RS56323B1

RS56323B1 - Proces za masovnu proizvodnju monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h-indol dimezilata

Info

Publication number: RS56323B1
Application number: RS20170853A
Authority: RS
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Rama Sastri Kambhampati; Anil Karbhari Shinde; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2013-12-02
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2017-12-29
Also published as: PL3077375T3; CA2929309A1; JP6151453B2; SMT201700408T1; EP3077375B1; AU2014358682A1; HUE036008T2; BR112016010788B1; US20160297759A1; HRP20171245T1; BR112016010788A8; KR20160094945A; SI3077375T1; US9540321B2; PT3077375T; IN2013CH05537A; JP2016539133A; EA028038B1; CY1119298T1; AU2014358682B2

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak obuhvata postupak za sintezu monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilata, koji je pogodan za prilagodavanje za masovnu proizvodnju.

STANJE TEHNIKE.

[0002] 5-НТ6receptor jedan od potencijalnih terapijskih ciljeva za razvoj poboljšivača kognitivnih sposobnosti. 5-НТ6receptor se lokalizuje isključivo u centralnom nervnom sistemu, u područjima važnim za učenje i pamćenje. Poslednjih godina nekoliko studija je pokazalo da antagonist! 5-НТ6receptora pokazuju korisno dejstvo na učenje na nekoliko modela životinja. Nekoliko 5-НТ6natagonista je napredovalo do kliničkog ispitivanja.

[0003] 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol. dimezilat monohidrat je farmaceutski agens koji obećava, koji je selektivan antagonist 5-НТ6receptora predvideno za simptomatsko lečenje Alchajmerove bolesti i drugih poremećaja pamćenja i učenja kao što je poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), Parkinsonova bolest i šizofrenija.

[0004] T renutno monohidrat 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazin-1 -il)metil]-1 H-indol dimezilata prolazi klinička ispitivanja projektovana da potvrde njegovu efikasnost. Potražnja za monohidratom 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]- 5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilatom kao supstancom za lekje povećana u velikoj meri sa pojavom kliničkih ispitivanja. Buduća potreba za većim količinama se projektuje usled nameravane komercijalizacije monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata.

[0005] Stručnjaku iz ove oblasti je sasvim poznata činjenica da će se različiti parametri promeniti tokom masovne proizvodnje jedinjenja kada se uporedi sa sintetičkim procedurama koje su praktikovane u laboratoriji. Zbog toga, postoji potreba da se uspostavi i optimizuje proces masovne proizvodnje. 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1H-indola i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihove sinteze što su opisali Ramakrishna i saradnici u WO 2004/048330. Postupak za pripremu monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata ovde je potvrđen kao nezadovoljavajud za prilagodavanje za masovnu proizvodnju. Zato je postalo krajnje poželjno uspostaviti proces proizvodnje monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata. Samim tim, uspostavili smo i optimizovali proces proizvodnje monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata, koji je pogodan za sintezu velikih kolidna monohidrata 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006] Glavni cilj ovog pronalaska je da se obezbedi masovan, dobro optimizovan proces za proizvodnju monohidrata 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata.

[0007] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za dobijanje pretežno čistog monohidrata 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]- 5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata.

[0008] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se pokaže kompatibilnost postupka za masovnu proizvodnju monohidrata 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata korišćenjem standardne opreme za hemijski proces za velike količine.

[0009] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se dobije komercijalni postupak za masovnu proizvodnju monohidrata 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Proces masovne proizvodnje za pripremu monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata iz formule (I) iz ovog pronalaska je ilustrovan pomoću Šeme-1 kao što je dato dole u tekstu:

7

Scheme-1

Korak (i): Pretvaranje 1-metilpiperazina iz formule 1 u prisustvu sirćetne kiseline i vodenog formaldehida iz formule 2 da se dobije Manihov dodatak. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 15 °C do 35 °C i preporučljivo na temperaturi u opsegu od 20 °C do 30 °C. Trajanje reakcije može biti u opsegu od 1 ,5 sat do 2,5 sata, preporučljivo tokom perioda od 2 sata.

Korak (ii): Dovodenje u reakciju Manihovog dodatka, kako je dobijen gore, sa 5-metoksindolom iz formule 3_u prisustvu metanola da se dobije tehnička Manihova baza, 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 4. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 15 °C do 40 °C i preporučljivo na temperaturi u opsegu od 20 °C do 35 °C. Trajanje ove reakcije može biti u opsegu od 2,5 sata do 3,5 sata, preporučljivo tokom perioda od 3 sata.

Korak (iii): Gore dobijena tehnička Manihova baza, 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 4je kristlizovala u toluenu zagrevanjem rastvora do 85 °C - 95 °C tokom perioda od 1 sat, posle čega je usledilo hladenje rastvora do 10 °C - 15 °C tokom perioda od 3 sata.

Korak (iv): Gore dobijen kristalizovan, 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 4je rekristlizovan u toluenu zagrevanjem rastvora do 95 °C - 105 °C tokom perioda od 2 sata, posle čega je usledilo hladenje rastvora do 10 °C - 15 °C tokom perioda od 3 sata.

Korak (v): Reagovanje gore dobijenog kristala 5-metoksi-3-[(4-metiyl-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 4_sa 2-bromobenzensulfonil hloridom iz formule 5_u tetrahidrofuranu u prisustvu kalijum hidroksida da se dobije 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 6. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 20 °C do 40 °C i preporučljivo na temperaturi u opsegu od 25 °C do 35 °C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 3,5 sata do 4,5 sati, preporučljivo u periodu od 5 sati do 4 sata.

Korak (vi): Pretvaranje gode dobijenog 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 6_u prisustvu etanola i metansulfonske kiseline u dimezilat 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 7. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 15 °C do 35 °C i preporučljivo na temperaturi u opsegu od 25 °C do 30 °C. Trajanje ove reakcije može biti u opsegu od 18 sati do 22 sata, preporučljivo tokom perioda od 24 sata.

Korak (vii): Pretvaranje gore dobijenog dimezilata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 7_u prisustvu vodenog etanola i suspenzije ugljenika da se dobije monohidrat 1 -[(2-bromofenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilat iz formule (I). Temperatura reakcije može biti u opsegu od 75 °C do 85 °C i preporučljivo na temperaturi u opsegu od 75 °C do 80 °C. Trajanje ove reakcije može da bude u opsegu od 0,5 sata do 1 ,5 sati, preporučljivo u periodu od 45 minuta.

[0011] Pojedinosti iz ovog pronalaska su date na dole datom primeru. Sve operacije postupka su izvedene pod zaštitnim azotnim pokrivačem:

Primer 1: Priprema monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilata

Korak (i) i (ii): Priprema 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola

Korak (i):

[0012] 1-metilpiperazin (15 kg , 0,15 Kg mola) je dodat u reaktor. Ova masa je ohladena do 5 °C - 10 °C. Demineralizovana voda (12 kg ) je dodata u gornju masu polako, pri tome je održavana temperatura 10 °C - 20 °C, tokom perioda od 30 minuta. Zatim je dodata sirćetna kiselina (6,16 kg , 0,103 Kg mola) u gornju masu tokom 30 minuta, uz zadržavanje temperature mase na 10 °C - 20 °C. Ova masa je još mešana tokom još 15 - 20 minuta na 10 °C - 20 °C i dodatj je rastvor vodenog formaldehida (15,67 kg , 30 % w/v, 0,1567 kg mola) tokom 60 minuta uz održavanje temperature mase na 15 °C - 20 °C. Kao rezultat je dobijena gusta, crveno obojena reakciona masa mešana još 2 sata na 20 °C - 30 °C da se dobije manihov dodatak.

Korak (ii):

[0013] Istovremeno u odvojenom reaktoru 125 kg metanola je dodato na 25 °C - 35 °C. 5-metoksiindol (20 kg , 0,1359 kg mola) je dodat i ova masa je mešana da se dobije bistar rastvor. Ova masa je ohladena do 8 °C - 10 °C tokom 1 ,5 sat cirkulisanjem slanog rastvora u oplati reaktora. Manihov dodatak, pripremljen kako je gore navedeno, je dodat u reaktor koji sadrži ohlađeni metanolni rastvor 5-metoksindola iz rezervoara dodatka tokom perioda od 50 - 60 minuta, uz održavanje temperature reakcione mase na 8 °C - 16 °C. Posle završetka dodavanja, temperatura dodavanja je ostavljena da se podigne do 20 °C - 35 °C. Zatim je reakciona masa još mešana tokom 3 sata na 20 °C - 35 °C. Posle završetka reakcije (tankoslojna hromatografija), ova reakciona masa je ispražnjena u česte i suve posude.

[0014] Drugi reaktor je napunjen sa 400 L demineralizovane vode posle čega je sledilo dodavanje 20 kg rastvora lužine na 20 °C - 35 °C. Ovaj sadržaj je ohladen do 10 °C) - 15 °C pod mešanjem. Masa gornje reakcije u kontejnerima je dodata u ovaj reaktor, pri tome je održavana temperatura mase na 10 °C - 15 °C tokom 30 - 40 minuta. Krajnja pH ovog rastvora je podešena na 9 - 12, ako je potrebno dodavanjem još rastvora lužine. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (1 x 260 L i 4 x 160 L) održavana je temperatura mase na 10 °C - 15 °C tokom svih operacija. pH vodenog sloja je podešena na 9 - 12 pre svake ekstrakcije.

[0015] Kombinovani organski sloj je opran sa (2 x 170 kg ) slanog rastvora (slani rastvor je pripremljen dodavanjem 95 kg vakuum soli na 245 kg demineralizovane vode) na 20 °C - 35 °C. Svi dobijeni organski ekstrakti, dobijeni posle slanog rastvora, su osušeni iznad 35 kg anhidrovanog natrijum sulfata uz mešanje tokom 30 minuta na 20 °C - 35 °C.

[0016] Organski sloj je filtriran i sipan u drugi čisti reaktor. Rastvaračje potpuno uklonjen pod 500 - 600 mm Hg vakuum, na 20 °C - 45 °C.

[0017] Preostala masa, tako dobijena, je hladena do sobne temperature i dodato je 60 L toluena i mešani su sadržaji na 20 °C - 45 °C tokom 15 minuta. Rastvarač je izdestilovan pod smanjenim pritiskom (500 - 700 mm Hg vakuuma) na 45 °C - 65 °C. Ova operacija je ponovljena dodavanjem 60 L toluena i mešanjem sadržaja na 20 °C - 45 °C tokom 15 min. Rastvarač je destilovan pod smanjenim pritiskom (500 - 700 mm Hg vakuuma) na 45 °C - 65 °C ponovo da se osigura ukupno uklanjanje etilacetata da se izbegnu gubici tokom koraka rekristalizacije. Rezidualni tehnički proizvod, 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol, dobijen na taj način, je dvaput rekristalizovan, kao što se dole u tekstu detaljno navodi, da se dobije proizvod željene čistoće.

Korak (iii): Kristalizacija 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola

[0018] 61 kg toluena je dodato u gornji reaktor koji sadrži tehnički proizvod, 5-metoksi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1H-indol. Sadržaji su zagrejani do 85 °C - 95 °C i održavani tokom jedan sat na 85 °C - 95 °C. Dobijen je bistrar rastvor, na taj način, i ostavljen je da se hladi do 30 °C - 40 °C cirkulisanjem vode u oplati reaktora na sobnoj temperaturi. Masa je još ohlađena do 10 °C - 15 °C i održavana tokom 3 sata na istoj temperaturi. Kristalna čvrsta masa je filtrirana kroz nastavak za usisavanje i čvrsta supstanca na nastavku za usisavanje je oprana sa 18 L ohladenog (10 °C - 15 °C) toluena i dobro isisana. Ovaj materijal je još opran sa 20 L n-heksana i isisan suv da se dobije 22,7 kg kristalnog materijala.

Korak (iv): Rekristalizacija 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola

[0019] U reaktor je dodato 40 kg toluena posle čega je usledilo dodavanje 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indola (22,7 kg ) dobijenog u prvom koraku kristalizacije uz mešanje. Sadržaji su zagrejani do 95 °C - 105 °C i održavani tokom 2 sata da se dobije bistar rastvor. Masa je ostavljena da se hladi do 35 °C - 40 °C cirkulisanjem vode u oplati reaktora na sobnoj temperaturi. Masa je još ohlađena do 10 °C - 15 °C i održavana tokom 3 sata na 10 °C - 15 °C. Krstalna čvrsta masa je filtrirana kroz nastavak za usisavanje i čvrsta supstanca na nastavku za usisavanje je oprana sa 8 L ohladenog (10 °C - 15 °C) toluena i dobro isisana. Ovaj materijal je još opran sa 15 L n-heksana i usisan do suvog stanja. Ovaj materijal je još isušen na tacna-sušačima na 20 °C - 25 °C da se dobije proizvod iz naslova, kao be I i cast kristalni prah.

Težina kristalizovanog materijala: 19,95 kg ;

Prinos (na osnovu 5-metoksiindola koji je korišćen za punjenje): 56,6 %;

HPLC čistoća: 99,74 %;

Ukupne nečistoće: 0,26 %;

Ogled: 100,6 %;

Sadržaj vlage: 0,24 %;

Opseg topljenja (°C) 139 - 140,6;

IR spektri (cm<-1>): 3125, 2951 , 1875, 1622, 1585, 1492, 1351 , 1288, 1215, 1059, 930, 654;<1>H -NMR (CDCI3, δ ppm): 2.30 (3H, s), 2.5 (8H, bs), 3.71 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J =

8.81 , 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J =2.06 Hz), 7.18 - 7.20 (2H, m), 8.91 (1H, s);<13>C - NMR (CDCI3, δ ppm): 45.89, 52.79, 53.39, 55.11 , 55.83, 101.3, 111.39, 111.75, 111.81 , 124.88, 128.45, 131.48, 153.77;

Masa [M+H]<+>: 260,3.

Korak (v): Priprema 1 -[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1 H-indola

[0020] Tetrahidrofuran (85,78 kg ) je napunjen u reaktor na 20 °C - 35 °C. Zatim je napunjen kristalizovan 5- metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol (21 ,5 kg , 0,0829 kg mola) u reaktor na 20 - 35 °С i mešan na masi takođe. Masa je ostavljena da se hladi do 10 °C - 20 °C sa ohladenom vodom u oplati reaktora. Dodatje prah kalijum hidroksida (16,11 kg ) u gornju suspenziju na 10 °C - 20 °C tokom 10 minuta uz mešanje. Primećen je blagi eksoterm. Temperatura mase se podigla od 15,1 °C do 16,3 °C. Masa je još mešana tokom 60 minuta na 10 °C. 20 °C. Rastvor 2-bromobenzensulfonil hlorida (27,71 kg , 0,1084 kg mola) u 41 ,72 kg tetrahidrofurana je dodat kroz dodatni rezervoar pri konstatnoj brzini tokom 60 minuta na 10 °C - 30 °C. Ova reakcija je bila eksotermna i temperatura mase je porasla od 16 °C do 30 °C. Zatim je uklonjena ohladena ovda iz opiate reaktora i mešana je masa tokom 3 sata na 25 °C - 35 °C. Kako je reakcija napredovala masa se zgusnula usled formiranja kalijum hlorida. Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije (Sistem sa eluentom: hloroform i metanol u odnosu 8,2 i proizvod je relativno nepolarni). S obzirom da tankoslojna hromatografija pokazuje prisustvo početnog materijala (5-metoksi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1H-indol), još jedna partija 2-bromo benzensulfonil hlorida (4,5 kg , 0,0176 kg mola) je rastvorena u 13,71 kg tetrahidrofurana je dodato u reakcionu masu na 30 °C tokom 25 minuta. Nikakav eksoterm nije primećen. Reakciona masa je još mešana tokom 60 minuta na 30 °C - 35 °C. Kako je početni materijal bio odsutan što je slučaj kod tankoslojne hromatografije, ova masa je uzeta u dalji rad.

[0021] U meduvremenu se punio drugi reaktor sa 360 L demineralizovanom vodom i ohladio sadržaji do 10 °C - 15 °C. Gornja reakciona masa je ugašena u ohlađenoj vodi tokom 60 minuta (temperatura mase je bila 12,1 °C). pH vrednost ove reakcije je podešena na ~ 9,5 sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida. Ovaj proizvod je ekstrahovan sa (4 x 155 L) etil acetata uz održavanje temperature mase na 10 °C - 15 °C. pH vrednost vodenog sloja je podešena do ~ 9,5 pre svake ekstrakcije. Kombinovani organski sloj je uzet za ekstrakciju proizvoda u vodenoj sirćetnoj kiselini.

[0022] Sirćetna kiselina (8,69 kg , 0,1448 kg mola) je rastvorena u 137 L demineralizovane vode i ohladena je masa do 10 °C - 15 °C. Dopunjeni su gore navedeni organski ekstrakti i mešano je tokom 30 minuta na 10 °C - 15 °C. Ova masa je ostavljena da odstoji 20 minuta i odvojen je ekstrakt vodene sirćetne kiseline na dnu koji sadrži proizvod u sveže očišćen reaktor.

[0023] Dalje, postupak ekstracije i separacije sa svežim rastvorom vodene sirćetne kiseline je ponovljen tri puta korišćenjem 3 x 145 kg rastvora vodene sirćetne kiseline (pripremljenog rastvaranjem 25,74 kg , 0,429 kg mola sirćetne kiseline u 412 L demineralizovane vode) prema sličnom gore pomenutom postupku, uz održavanje temperature mase na 10 °C - 15 °C. Kombinovani ekstrakti vodene sirćetne kiseline (koji sadrže ovaj proizvod) su uneti u reaktor. Opran sa 44 L etil acetata mešanjem mase na 10 °C - 15 °C tokom 15 minuta, posle čega je usledilo taloženje u trajanju od 15 minuta. Sloj vodenog proizvoda je odvojen. Utvrdeno je da je pH vodenog rastvora bila 4,5. Masa je ohladena do 10 °C - 15 °C i pH ovog rastvora je podešena do ~ 9,5 sa ohladenim rastvorom kaustične lužine (31 kg ). Ovaj proizvod je ekstrahovan sa (4 x 155 L) etil acetata, održavanje temperature mase na 10 °C - 15 °C. pH vrednost vodenog sloja je podešena na ~ 9,5 pre svake ekstrakcije.

[0024] Organski sloj je opran sa (2 x 112 kg ) slanog rastvora (pripremljenog iz 51 ,6 kg vakuum soli i 175 L vode) na 10 °C - 15 °C. Ovaj organski sloj je osušen iznad 32 kg anhidrovanog natrijum sulfata na 20 °C - 35 °C i filtriran u drugi cist reaktor. Rastvarač je uklonjen pod 500 - 600 mm Hg cirkulisanjem 50 °C - 55 °C vode u oplati reaktora.

[0025] Preostaloj masi u reaktoru posle uklanjanja rastvarača, je dodato 36 L metanola posle čega je usledilo 72 L izopropanola. Ova reakciona masa je zagrejana do temperature refluksa (65 °C - 75 °C). Na emperaturi mase ~ 70 °C je dobijen bistar rastvor. Ova masa je ostavljena da se ohladi do 35 - 45 °C sa cirkulacijom vode na sobnoj temperaturi u oplati reaktora. Pored toga, ohlađena je do 15 °C - 20 °C cirkulisanjem slanog rastvora u oplati reaktora i održavana uz mešanje tokom 2 sata na 15 °C - 20 °C. Čvrste supstrance su filtrirane kroz nastavak za usisavanje i isistane su dobro pod vakuumom. Pogača je oprana sa 36 L izopropanola (15 °C - 20 °C) i dobro isisana. Vlažni materijal čvrste supstance (37,76 kg ) je stavljen na tacnu-sušač i osušen na vazduhu na 25 °C - 35 °C tokom 60 minuta. Pored toga, osušen je na 40 °C - 45 °C tokom 6 sati da se dobije 32,64 kg proizvoda iz naslova.

Ukupan prinos: 82,3 % (na bazi Manihove baze ased je dopunjen);

HPLC čistoća: 99,36 %;

Pojedinačna veća nečistoća: 0,29 %; Ukupne nečistoće: 0,64 %;

Ogled: 100,5 %;

Gubitak pri sušenju na 105 °C: 0,21 %; Opseg topljenja (°C): 128,1 - 129,2;

IR spektri (cm<-1>): 2931, 2786, 1607, 1474, 1369, 1222, 1178, 1032, 737, 597;

<1>H - NMR (CDCl3, δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.50 (8H, bs), 3.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.98, 2.46 Hz), 7.19 - 7.20 (1H, d, J = 2.42 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, dt, J = 7.68, 1.56 Hz), 7.45 - 7.47 (1H, t, J = 7.50 Hz), 7.53 - 7.55 (1H, d, J = 9.00, Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, dd, J = 7.89, 1.54 Hz);

<13>C - NMR (CDCl3, δ ppm): 45,94, 53,07, 53,33, 55,17, 55,60, 103,28, 113,20, 113,69, 117,83, 120,42, 127,05, 127.69, 129.57, 131.16, 131.57, 134.48, 135.90, 138.09, 156.12; Masa [M+H]<+>: 478.1, 480.1.

Korak (vi): Priprema dimezilata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola

[0026] Dopunjeno je 182,5 kg apsolutnog etanola u reaktor na 20 °C - 35 °C. Zatim je dopunen 1-[(2-bromofenil)sulfonil]- 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol (dobijen u gornjem koraku, 32,02 kg , 0,067 Kg mola) uz mešanje u jednoj partiji na 20 °C - 35 °C (temperature mase), je dodata metanesulfonskakiselina (13,9 kg , 0,1446 Kg mola) lagano u gore navedenu reakcionu masu iz rezervoara koji je sadrži tokom 60 minuta, održavanje temperature mase na 20 °C - 35 °C. Nije dobijen ni u jednoj fazi bistar rastvor. Ova masa je postala gusta, ali mešljiva. Reakciona masa je mešana rokom 24 sata uz održavanje temperature mase između 25 °C - 30 °C. Masa je filtrirana kroz nastavak za usisavanje pod atmosferom azota i usisana je takođe. Tako dobijena pogača, je oprana detalno sa 48 L etil alkohola (suspenzija za pranje), dobro isisana i pogača je ponovo oprana 18 L etil alkohola (pranje sprejom) je usledilo pranjem sa n-heksanom (27 L). Usisan je suvo da se dobije 70,23 kg vlažna pogača. Vlažna pogača je stavljena na tacna-sušač i osušena na 20 °C - 35 °C tokom 10 sati da se dobije 49,43 kg proizvoda (LOD: ~ 9,57 %).

Težina proizvoda na suvoj bazi: 44,65 kg

Prinos soli: Kvantitativno (zasnovano na 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol je dodat); HPLC čistoća: 99,69 %;

Ukupne nečistoće: 0,31 %;

Sadržaj soli: 27,39 %.

Korak (vii): Priprema monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilata

[0027] Dopunjeno je 415 kg vodenog etanola (95 % etanola i 5 % voda) u reaktor, posle čega je usledilo dodavanje dimezilata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola (44,65 kg , 0,0666 Kg mola, je dobijeno iz gornjeg koraka) na 20 °C - 35 °C. U međuvremenu suspenzija ugljenika je pripremljena nezavisno dodavanjem 6,7 kg praha ugljenika u 18 kg vodenog etanola (95 % etanola i 5 % vode). Zatim je suspenzija ugljenika je bila preneta u reaktor i reakcionu masu je zagrejana na 75 °C - 80 °C cirkulisanjem 80 °C - 90 °C vruće vode u oplati reaktora tokom 45 minuta. Masa je filtrirana vruća u drugi čist reaktor, oprano je ležište od ugljenika sa kg vodenog etanola (95% etanola i 5% vode) na 75 °C - 80 °C. Sadržaji reaktora su zagrejani na temperaturi refluksa (76 °C - 78 °C) tokom 30 minuta da se dobije bistar rastvor. Masa je ostavljena da se ohladi sama do 45 °C tokom 10 sati primenom komprimovanog vazduha u oplati reaktora. Još je ostavljna da se ohladi do 10 °C - 15 °C. sa ohlađenom vodom cirkulisanom u oplati i održavno uz mešanje tokom 3 sata. Filtriran je materijal kristala kroz centrifugiran i materijal na centrifugi je opran sa 18,6 kg vodenog etanola (95 % etanola i 5 % vode) (10 °C - 15 °C) i osušen je centrifugiranjem. Ceo materijal je osušen na vazduhu na tacni-sušaču tokom 14 sati na 20 °C - 35 °C. Materijal je samleven, prosejan i prikupljen u polimernoj vreći da se dobije 37,7 kg proizvoda iz naslova. Ravnomeran materijal je uzorak za analizu.

Težina proizvoda u suvom stanju: 37,7 kg ;

Prinos soli: 82,2 %;

HPLC čistoću: 99,7 %;

Pojedinačna veća nečistoća: 0,3 %;

Ogled: 99,9 %;

Sadržaj vlage: 2,61 %;

Sadržaj soli (Dimezilat): 27,56 %;

Opseg topljenja (°C) 218,0 - 220.0;

IR spektri (cm<-1>): 3148, 3012, 1611, 1590, 1471, 1446, 1439, 1382, 1220, 1194, 1180, 1045, 775, 596;

<1>H - NMR (D2O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 2.89 (3H, s), 3.52 (8H, bs), 3.70 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.75 -6.78 (1H, dd, J = 9.07, 2.02 Hz), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, dd, J = 7.79 Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, d, J = 7.94 Hz);

<13>C - NMR ( δ ppm): 38.42, 42.79, 48.19, 50.35, 55.80, 102.57, 108.20, 113.72, 114.07, 119.62, 128.25, 128.56, 130.17, 131.80, 132.15, 135.28, 135.95, 156.21;

Masa [M+H]<+>: 478.480.

Prednosti: [0028]

1. U ovoj prijavi patenta je opisan robustan i dobro optimizovan postupak za proizvodnju monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]- 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilata. Ovaj postupak je pogodan za masovnu proizvodnju monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H- indol dimezilata bez bilo kakvog ispitivanja i greške. 2. Farmaceutski prihvatljiva so dimezilata baze 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola je proizvedena korišćenjem komercijalno dostupnih i ekonomski održivih sirovina.

3. Ovaj postupak nudi prečišćavanje baze 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H- indola tretiranjem sa vodenom sirćetnom kiselinom posle čega je usledila rekristalizacija iz mešavine metanola i izopropanola da se oslobodimo blisko povezanih neželjenih nečistoća.

4. Postupak opisan u ovoj prijavi patenta ne obuhvata prečišćavanja na koloni ni u jednoj fazi. Postupci kristalizacije su razvijeni u ranoj fazi da se dobije čist proizvod, pri čemu se eliminišu problemi vezani za rukovanje materijalom.

5. Ovaj postupak obuhvata kristalne proizvode u svim fazama izolovanog intermedijara. Samim tim, ovde opisan postupak je pogodan za dalje uvećanje u razmeri do nivoa tone.

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak pogodan za masovnu proizvodnju monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazi-nil)metil]-1H-indol dimesilata iz fornule (I), koji obuhvata:

Korak (i): dovođenje u reakciju 1-metilpiperazina iz formule 1

u prisustvu sirćetne kiseline i vodenog formaldehida iz formule 2 na temperaturi u opsegu od 15 °C do 35 °C tokom perioda od 1,5 sati do 2,5 sata da se dobije Manihov dodatak;

Korak (ii): dovođenje u reakciju Manihovog dodatka sa 5-metoksiindolom iz formule 3

u prisustvu metanola na temperaturi u opsegu od 15 °C do 40 °C tokom perioda od 2,5 sata do 3,5 sata da se dobije 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol iz formule 4;

Korak (iii): kristalizacija 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 4 u toluenu zagrevanjem rastvora do 85 °C - 95 °C tokom perioda od 1 sat, posle čega sledi hlađenje rastvora do 10 °C - 15 °C tokom perioda od 3 sata; Korak (iv): rekristalizacija 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 4 u toluenu zagrevanjem rastvora do 95 °C - 105 °C tokom perioda od 2 sata, posle čega sledi hlađenje rastvora do 10 °C -15 °C tokom perioda od 3 sata; Korak (v): dovođenje u reakciju gore dobijenog kristalnog 5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 4 sa hloridom 2-bromobenzensulfonila iz formule 5;

u prisustvu tetrahidrofurana i kalijum hidroksida na temperaturi u opsegu od 20 °C do 40 °C na period od 3,5 sata do 4,5 sata da se dobije 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol iz formule 6;

Korak (vi): pretvaranje 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 6 u prisustvu etanola i metansulfonske kiseline na temperaturi u opsegu od 15 °C do 35 °C na period od 18 sati do 24 sata da se dobije 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat iz formule 7;

Korak (vii): pretvaranje dimezilata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola iz formule 7 u prisustvu suspenzije vodenog etanola i ugljenika na temperaturi u opsegu od 75 °C do 85 °C na period od 0,5 sata - 1,5 sat da se dobije monohidrat 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilata iz formule (I).
2. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je temperatura korišćena u Koraku (i) 20 °C do 30 °C.
3. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je trajanje reakcije u Koraku (i) 2 sata.
4. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je temperatura korišćena u Koraku (i) 20 °C do 35 °C.
5. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je trajanje reakcije u Koraku (i) 3 sata.
6. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je temperatura korišćena u Koraku (v) 25 °C do 35 °C.
7. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je trajanje reakcije u Koraku (v) 4 sata.
8. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je temperatura korišćena u Koraku (vi) 25 °C do 30 °C.
9. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je trajanje reakcije u Koraku (vi) 24 sata.
10. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je temperatura korišćena u Koraku (vii) 75 °C do 80 °C.
11. Postupak za koji se zaštita traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je trajanje reakcije u Koraku (vii) 45 minuta.
12. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je čistoća monohidrata 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indol dimezilata veća od 99 %.