RS56344B1 - Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na višeslojne farmaceutske dozne oblike koji su otporni na zloupotrebu i poželjno obezbeđuju oslobađanje aktivnog sredstva koje je u njima sadržano kinetikom suštinski nultog reda.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Farmaceutski proizvodi su ponekad predmet zloupotrebe. Na primer, određena doza opioidnog agonista može da deluje snažnije kada se primeni parenteralno u poređenju sa istom dozom primenjenom oralno. Neke formulacije mogu da budu izmenjene da bi se opioidni agonist koga sadrže koristio na nedozvoljen način. Zavisnici od narkotika nekada zdrobe ili ekstrahuju rastvaračima (npr., etanolom) formulacije opioidnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem da bi obezbedili trenutno oslobađanje opioida sadržanog u njima nakon oralne ili parenteralne primene.

[0003] Dozni oblici opioidnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem koji mogu da oslobode porciju opioida nakon izlaganja etanolu mogu takođe da dovedu do toga da pacijent primi dozu brže nego što je planirano, ako pacijent ne poštuje uputstva za upotrebu i istovremeno sa doznim oblikom koristi alkohol.

[0004] Patentna aplikacija SAD publikacija br. 2009/0081290 opisuje dozne oblike otporne na zloupotrebu koji su, u određenim primerima izvođenja, usmereni na čvrsti, oralni, farmaceutski dozni oblik sa produženim oslobađanjem koji sadrži matriksnu formulaciju sa produženim oslobađanjem u obliku tablete ili u višečestičnom obliku. Tableta ili pojedinačni višečestični oblici mogu da budu bar spljošteni bez lomljenja, tako da debljina tablete ili pojedinačnih multičestičnih oblika nakon što su spljošteni predstavlja ne više od oko 60% debljine tablete ili pojedinačnih višečestičnih oblika pre nego što su spljošteni, i gde spljoštena tableta ili spljošteni višečestični oblici obezbeđuju in vitro brzinu rastvaranja, mereno u aparaturi 1 (korpa), prema farmakopeji SAD (USP), na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, takvu da procentualna količina aktivne supstance oslobođena za 0.5 časova rastvaranja ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja referentne tablete ili referentnih višečestičnih oblika koji nisu spljošteni.

[0005] I dalje postoji potreba u stanju tehnike za farmaceutskim oralnim doznim oblicima koji su otporni na zloupotrebu, pri čemu pomenuti dozni oblici poželjno obezbeđuju profil oslobađanja aktivnog sredstva koji je suštinski nultog reda.

[0006] US 2009/0081290 A1 se odnosi na farmaceutske dozne oblike, na primer na dozne oblike otporne na zloupotrebu koji sadrže opioidne analgetike, i postupke za proizvodnju, upotrebe i metode lečenja sa njima.

[0007] US 2004/0241234 A1 se odnosi na formulaciju obloženu presovanjem koja obuhvata kompoziciju jezgra koja sadrži aktivno sredstvo rastvorljivo u vodi i materijal sličan vosku, i kompoziciju prevlake koja sadrži aktivno sredstvo i polimer, pri čemu je jezgro obloženo kompozicijom prevlake presovanjem.

[0008] Sve reference i publikacije citirane u ovom tekstu ovde su inkorporirane referencom u celosti za sve namene.

CILJEVI I REZIME PRONALASKA

[0009] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži aktivno sredstvo (npr., opioidni analgetik), koji je otporan na zloupotrebu.

[0010] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži aktivno sredstvo (npr., opioidni analgetik), koji je otporan na drobljenje.

[0011] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži opioidni analgetik, koji je predmet manje zloupotreba parenteralnim putem od drugih doznih oblika.

[0012] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži opioidni analgetik, koji je predmet manje zloupotreba intranazalnim putem od drugih doznih oblika.

[0013] Cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži opioidni analgetik, koji je predmet manje zloupotreba oralnim putem od drugih doznih oblika.

[0014] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži opioidni analgetik, koji je predmet manje diverzija od drugih doznih oblika.

[0015] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi metod za lečenje bola kod humanih pacijenata čvrstim doznim oblikom sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži opioidni analgetik uz smanjenje mogućnosti zloupotrebe doznog oblika.

[0016] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je lečenje bolesti ili stanja (npr., bola) primenom čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je ovde opisano, na pacijenta kome je to potrebno.

[0017] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi metod za proizvodnju oralnog doznog oblika aktivnog sredstva (npr., opioidnog analgetika) kao što je ovde opisano.

[0018] Sledeći cilj određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska je da se obezbedi upotreba medikamenta (npr., opioidnog analgetika) u proizvodnji doznog oblika za lečenje bolesnog stanja (npr., bola).

Ovi i ostali ciljevi su postignuti predmetnim pronalaskom, koji je usmeren na čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem i na metod za pripremu istog prema priloženim patentnim zahtevima. Naročito, predmetni pronalazak u određenim primerima izvođenja je usmeren na čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži jezgro koje sadrži prvi deo hidrokodon bitartarata kao aktivnog sredstva raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 3 000 000; i omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo hidrokodon bitartarata raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4000 000 do oko 10 000 000; pri čemu je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5; pri čemu je količina aktivnog sredstva oslobođenog iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, količina opioidnog analgetika (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, u saglasnosti je sa jednačinama (1a) i (1b):

[0019] U izvesnim drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 30% proteklom vremenu u najmanje jednom od perioda (i) od 4 do 24 časa, (ii) od 8 do 24 časa, (iii) od 12 do 24 časa, (iv) od 18 do 24 časa, (v) od 4 do 8 časova, (vi) od 4 do 12 časova, (vii) od 4 do 18 časova, (viii) od 8 do 12 časova, (ix) od 8 do 18 časova, ili (x) od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U alternativnim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 30% proteklom vremenu u svakom od perioda (i) od 8 do 24 časa, (ii) od 8 do 12 časova, i (iii) od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0020] U izvesnim drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 25% proteklom vremenu u najmanje jednom od perioda (i) od 4 do 24 časa, (ii) od 8 do 24 časa, (iii) od 12 do 24 časa, (iv) od 18 do 24 časa, (v) od 4 do 8 časova, (vi) od 4 do 12 časova, (vii) od 4 do 18 časova, (viii) od 8 do 12 časova, (ix) od 8 do 18 časova, ili (x) od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U alternativnim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 25% proteklom vremenu u svakom od perioda (i) od 8 do 24 časa, (ii) od 8 do 12 časova, i (iii) od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0021] U izvesnim drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu u najmanje jednom od perioda (i) od 4 do 24 časa, (ii) od 8 do 24 časa, (iii) od 12 do 24 časa, (iv) od 18 do 24 časa, (v) od 4 do 8 časova, (vi) od 4 do 12 časova, (vii) od 4 do 18 časova, (viii) od 8 do 12 časova, (ix) od 8 do 18 časova, ili (x) od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U alternativnim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu u svakom od perioda (i) od 8 do 24 časa, (ii) od 8 do 12 časova, i (iii) od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0022] U izvesnim drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu u najmanje jednom od perioda (i) od 4 do 24 časa, (ii) od 8 do 24 časa, (iii) od 12 do 24 časa, (iv) od 18 do 24 časa, (v) od 4 do 8 časova, (vi) od 4 do 12 časova, (vii) od 4 do 18 časova, (viii) od 8 do 12 časova, (ix) od 8 do 18 časova, ili (x) od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U alternativnim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu u svakom od perioda (i) od 8 do 24 časa, (ii) od 8 do 12 časova, i (iii) od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0023] U izvesnim drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu u najmanje jednom od perioda (i) od 4 do 24 časa, (ii) od 8 do 24 časa, (iii) od 12 do 24 časa, (iv) od 18 do 24 časa, (v) od 4 do 8 časova, (vi) od 4 do 12 časova, (vii) od 4 do 18 časova, (viii) od 8 do 12 časova, (ix) od 8 do 18 časova, ili (x) od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U alternativnim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu u svakom od perioda (i) od 8 do 24 časa, (ii) od 8 do 12 časova, i (iii) od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0024] U određenim primerima izvođenja, jezgro predstavlja komprimovano jezgro koje sadrži prvi deo hidrokodon bitartarata raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 3000 000; a omotač je kompresiona prevlaka koja oblaže jezgro i koja sadrži drugi deo hidrokodon bitartarata raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4000 000 do oko 10000 000; pri čemu je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5.

[0025] U određenim primerima izvođenja, u čvrstom doznom obliku sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 2 časa je manja od oko 25%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0026] U određenim primerima izvođenja, u čvrstom doznom obliku sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 2 časa je manja od oko 20%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 30% do oko 60%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 50% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 80%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0027] U određenim primerima izvođenja, u čvrstom doznom obliku sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska, količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 2 časa je manja od oko 15%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 8% do oko 20%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 50%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 70%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%; i količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 24 časa je veća od oko 90%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži terapijski efikasnu količinu hidrokodon bitartarata i ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je ovde definisano; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i dozni oblik može da se spljošti bez lomljenja, tako da debljina doznog oblika nakon što je spljošten predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre nego što je spljošten; i količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten, mereno u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0028] U određenom primeru izvođenja, u predmetnom pronalasku čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži terapijski efikasnu količinu hidrokodon bitartarata, i ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je ovde definisano; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i dozni oblik može da se spljošti bez lomljenja, tako da debljina doznog oblika nakon što je spljošten predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre nego što je spljošten; i količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten, mereno u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0029] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska sadrži terapijski efikasnu količinu hidrokodon bitartarata raspršenog u ekscipijensu sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je ovde definisano; pri čemu unutrašnjih 60% doznog oblika sadrži najmanje 80% hidrokodon bitartarata; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođenog iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0030] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod za pripremu čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata pripremu jezgra koje sadrži prvi deo hidrokodon bitartarata raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 3000 000; i omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo hidrokodon bitartarata raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4000 000 do oko 10 000 000; pri čemu je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0031] U određenim primerima izvođenja, metod predmetnog pronalaska obuhvata pripremu komprimovanog jezgra koje sadrži prvi deo hidrokodon bitartarata raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid, kao što je ovde definisano; i oblaganje jezgra kompresionim prevlačenjem drugom porcijom hidrokodon bitartarata raspršenom u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid, kao što je ovde definisano.

[0032] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod za pripremu čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata pripremu jezgra koje sadrži prvi deo hidrokodon bitartarata kao aktivnog sredstva raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300 000 do oko 3 000 000; i oblaganje jezgra omotačem koji sadrži drugi deo hidrokodon bitartarata kao aktivnog sredstva raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4000 000 do oko 10000 000; pri čemu je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5; pri čemu je količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 4 časa od oko 10% do oko 30%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 8 časova od oko 20% do oko 60%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 12 časova od oko 40% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 18 časova veća od oko 70%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C

[0033] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata kombinovanje terapijski efikasne količine hidrokodon bitartarata i ekscipijensa sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je ovde definisano; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 4 časa od oko 10% do oko 30%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 8 časova od oko 20% do oko 60%; količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 12 časova od oko 40% do oko 90%; i količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i dozni oblik može da se spljošti bez lomljenja, tako da debljina doznog oblika nakon što je spljošten predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre nego što je spljošten; i gde količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten, mereno u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0034] U određenom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata kombinovanje terapijski efikasne količine hidrokodon bitartarata i ekscipijensa sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je ovde definisano; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođenog iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu, u bilo koje dve vremenske tačke od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i dozni oblik može da se spljošti bez lomljenja, tako da debljina doznog oblika nakon što je spljošten predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre nego što je spljošten; i gde količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten, mereno u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0035] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata raspršivanje terapijski efikasne količine hidrokodon bitartarata u ekscipijensu sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je ovde definisano; pri čemu unutrašnjih 60% doznog oblika sadrži najmanje 80% hidrokodon bitartarata; pri čemu je količina hidrokodon bitartarata oslobođenog iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0036] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na metod lečenja bola kod pacijenta ili subjekta koji obuhvata primenu čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži hidrokodon bitartarat kao što je ovde opisano.

[0037] U poželjnim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na dozni oblik predmetnog pronalaska sa kinetikom oslobađanja suštinski nultog reda nakon primene kod pacijenta ili subjekta.

[0038] Termin "kinetika oslobađanja nultog reda" se odnosi na brzinu oslobađanja aktivnog sredstva iz doznog oblika koja je nezavisna od koncentracije preostalog aktivnog sredstva u doznom obliku, tako da je brzina relativno konstantna tokom vremenskog perioda. Dozni oblik koji ispoljava kinetiku oslobađanja nultog reda bi pokazao relativno pravu liniju na grafičkom prikazu procenta oslobođenog aktivnog sredstva nasuprot vremenu. U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, oslobađanje kinetikom suštinski nultog reda se definiše kao oslobođanje aktivnog sredstva iz doznog oblika u količini koja je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa ili 4 do 12 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Na primer, količina oslobođena iz doznog oblika in vitro za 8 časova od 20%, i količina oslobođena za 24 časa od 60% (±12) bi doslovce odgovarala definiciji proporcionalnog, u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa. Ovo je pokazano time što se drugo proteklo vreme (24 časa) i drugo oslobađanje (60%) dobijaju množenjem istim faktorom (3) prvog vremena (8 časova) i prvog oslobađanja (20%). Da bi se ispunila definicija proporcionalnog u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa (ili bilo kom drugom vremenskom periodu) neophodno je samo razmotriti krajnje tačke brojčanih vrednosti, iako definicija ne poriče da druge vremenske tačke u okviru krajnjih tačaka mogu takođe da budu proporcionalne.

[0039] U drugim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, kinetika oslobađanja suštinski nultog reda se definiše kao dozni oblik u kome je količina aktivnog sredstva oslobođena za 2 časa manja od oko 25%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 4 časa od oko 10% do oko 30%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 8 časova od oko 20% do oko 60%; količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 12 časova od oko 40% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva oslobođena iz doznog oblika za 18 časova veća od oko 70%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0040] Termin "polietilen oksid" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska kao kompozicija polietilen oksida (PEO) koja ima molekulsku težinu od najmanje 25 000, mereno kao što je uobičajeno u stanju tehnike, i poželjno ima molekulsku težinu od najmanje 100 000. Kompozicije sa nižom molekulskom težinom su obično označene kao polietilen glikoli.

[0041] Termin "polietilen oksid (PEO) velike molekulske težine" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska kao onaj koji ima približnu molekulsku težinu od najmanje 1 000 000, na osnovu reoloških merenja.

[0042] Termin "polietilen oksid (PEO) male molekulske težine" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska kao onaj koji ima približnu molekulsku težinu manju od 1 000 000, na osnovu reoloških merenja.

[0043] Termin "direktno komprimovanje" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska tako da se odnosi na postupak u kome se dozni oblik pravi postupkom koji sadrži korake mešanja sastojaka i komprimovanja smeše da bi se obrazovao dozni oblik, npr., korišćenjem difuzionog mešanja i/ili konvekcijskim postupkom mešanja (npr., Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum).

[0044] Termin "spljoštavanje" i povezani termini, kako se koristi u kontekstu spljoštavanja doznog oblika shodno predmetnom pronalasku, znači da je dozni oblik podvrgnut sili primenjenoj iz pravca koji se suštinski poklapa sa najmanjim prečnikom (tj., debljinom) doznog oblika kada oblik nije sferni, i iz bilo kog pravca kada je oblik doznog oblika sferni.

[0045] Termin "otporan na drobljenje" je definisan u svrhu određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska tako da se odnosi na dozne oblike koji mogu bar da se spljošte stonom presom, kao kao što je ovde opisano, a da se ne polome.

[0046] U svrhu predmetnog pronalaska, termin "opioidni analgetik" uopšteno označava jedno ili više jedinjenja odabranih od osnovnih opioidnih agonista, mešanih opioidnih agonistaantagonista, delimičnih opioidnih agonista, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kompleksa, stereoizomera, etara, estara, hidrata i solvata i njihovih smeša.

[0047] Termin "simulirani želudačni fluid" ili "SGF" kako se ovde koristi, odnosi se na vodeni rastvor koji se u ispitivanjima rastvaranja koristi da imitira uslove u želucu, npr., rastvor 0.1 N HCl.

[0048] Termin "procentni poeni" u kontekstu, npr., "količina aktivnog sredstva oslobođena za 0.5 časova nakon spljoštavanja doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od one za dozni oblik koji nije spljošten" znači da razlika u % oslobađanja pre spljoštavanja i % oslobađanja posle spljoštavanja nije veća od 20 (tj., 20 ili manje). Na primer, 60% oslobađanja iz doznog oblika koji je spljošten je ne više od oko 20%-nih poena od 40% oslobađanja iz doznog oblika koji nije spljošten.

[0049] Termin "procenat" ili upotreba "%" bez reference na "procentne (ili %-ne) poene" predstavlja uobičajeno značenje procenta. Na primer, 48% oslobađanja je u okviru 20% od 60% oslobađanja, dok 40% nije bukvalno u okviru 20% od 60% oslobađanja.

[0050] Termin "pacijent" označava subjekt (poželjno čoveka) koji je ispoljio kliničku manifestaciju određenog simptoma ili određenih simptoma sugerišući potrebu za lečenjem, kome se stanje leči preventativno ili profilaktički, ili kome je dijagnostikovano stanje koje treba da se leči.

[0051] Termin "subjekt" uključuje definiciju termina "pacijent" i uključuje termin "zdrav subjekt" (tj., pojedinac (npr., čovek)) koji je potpuno normalan u svim pogledima ili u pogledu određenog stanja.

[0052] Kako se ovde koristi, termin "stereoizomeri" je opšti termin za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo po orjentaciji svojih atoma u prostoru. On uključuje enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koja nisu slike u ogledalu jedno drugog (dijastereomeri).

[0053] Termin "hiralni centar" se odnosi na atom ugljenika za koji su vezane četiri različite grupe.

[0054] Termin "enantiomer" ili "enantiomerni" se odnosi na molekul koji ne može da se preklopi sa svojom slikom u ogledalu i stoga je optički aktivan pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovanog svetla u jednom smeru, a njegova slika u ogledalu rotira ravan polarizovanog svetla u suprotnom smeru.

[0055] Termin "racemski" se odnosi na smešu enantiomera.

[0056] Termin "razdvajanje" se odnosi na odvajanje ili koncentrovanje ili osiromašivanje jednog od dva enantiomerna oblika molekula.

[0057] "Hidrokodon" je definisan u svrhu pronalaska tako da uključuje hidrokodon u slobodnom obliku, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, stereoizomere, etre, estre, hidrate i solvate i njihove smeše. U predmetnom pronalasku, naročito se koristi hidrokodon bitartarat.

[0058] Termin "metod sa lopaticom ili korpom prema USP" je metod sa lopaticom ili korpom opisan, npr., u Farmakopeji SAD XII (1990).

[0059] Termin "pH-zavisno" u svrhu predmetnog pronalaska je definisan kao nešto što ima osobine (npr., rastvaranje) koje variraju u skladu sa pH okruženja.

[0060] Termin "pH-nezavisno" u svrhu predmetnog pronalaska je definisan kao nešto što ima osobine (npr., rastvaranje) na koje suštinski ne utiče pH.

[0061] Termin "bioraspoloživost" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska kao relevantni stepen do koga se lek (npr., hidrokodon) apsorbuje iz jediničnih doznih oblika. Bioraspoloživost se takođe označava kao AUC (tj., površina ispod krive koncentracija u plazmi/vreme).

[0062] Termini "kontrolisano oslobađanje", "produženo oslobađanje" ili "neprekidno oslobađanje" su međusobno zamenljivi i definišu se u svrhu predmetnog pronalaska kao oslobađanje leka (npr., hidrokodona) takvom brzinom da se koncentracije u krvi (npr., plazmi) održavaju u terapijskom opsegu ali ispod toksičnih koncentracija tokom perioda vremena od najmanje oko 12 časova ili duže, ili najmanje 24 časa ili duže. Poželjno, dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem može da obezbedi doziranje jednom ili dva puta dnevno.

[0063] Termin "Cmax" označava najvišu koncentraciju u plazmi postignutu tokom intervala doziranja.

[0064] Termin "C24" kako se ovde koristi, predstavlja koncentraciju leka u plazmi 24 časa nakon primene.

[0065] Termin "Tmax" označava vreme do najviše koncentracije u plazmi (Cmax).

[0066] Termin "odnos C24/Cmax" je definisan u svrhu predmetnog pronalaska kao odnos koncentracije leka u plazmi 24 časa nakon primene prema najvišoj koncentraciji leka u plazmi postignutoj tokom intervala doziranja.

[0067] Termin "Tlag" označava vremensku tačku neposredno pre prve merljive koncentracije u plazmi.

[0068] Termin "T1/2" označava polu-život u plazmi termininalne faze. Ovo je vreme potrebno bilo kojoj koncentraciji u termininalnoj fazi da opadne na pola. Termin "minimalna efikasna analgetička koncentracija" ili "MEAC" u odnosu na koncentracije opioida kao što je hidrokodon je veoma teško kvantifikovati. Međutim, postoji uopšteno minimalna efikasna analgetička koncentracija hidrokodona u plazmi ispod koje nema analgezije. Dok postoji indirektna veza između, npr., nivoa hidrokodona u plazmi i analgezije, viši i produženi nivoi u plazmi su uopšteno povezani sa superiornim oslobađanjem od bola. Postoji kašnjenje (ili histereza) između vremena pika nivoa hidrokodona u plazmi i vremena pika efekata leka. Ovo važi za lečenje bola opioidnim analgeticima uopšteno.

[0069] U svrhu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "pacijent" ili "subjekt" označava da je diskusija (ili patentni zahtev) usmerena na farmakokinetičke parametere pojedinačnog pacijenta ili subjekta.

[0070] Termin "populacija pacijenata", ili "populacija subjekata", ili "populacija zdravih subjekata" označava da je diskusija (ili patentni zahtev) usmerena na srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara najmanje dva pacijenta, subjekta, ili zdrava subjekta; najmanje šest pacijenata, subjekata, ili zdravih subjekata; ili najmanje dvanaest pacijenata, subjekata, ili zdravih subjekata.

[0071] U svrhu predmetnog pronalaska, ovde opisane formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su poželjno proporcionalne dozi. U dozno-proporcionalnim formulacijama, farmakokinetički parametri (npr., AUC i Cmax) i/ili in vitro oslobađanje rastu linearno od jedne jačine doze do druge. Stoga, o farmakokinetičkim i in vitro parametrima određene doze može se izvesti zaključak na osnovu parametara druge doze iste formulacije.

[0072] Termin "prva primena" označava jednu dozu predmetnog pronalaska na početku terapije datu individualnom subjektu, pacijentu, ili zdravom subjektu ili populaciji subjekata, populaciji pacijenata, ili populaciji zdravih subjekata.

[0073] Termin "stabilno stanje" znači da je količina leka koji dospeva u sistem približno ista kao količina leka koja napušta sistem. Stoga, u "stabilnom stanju", telo pacijenta eliminiše lek približno istom brzinom kao što je brzina kojom lek postaje dostupan organizmu pacijenta kroz apsorpciju u krvotok.

KRATAK OPIS SLIKA

[0074] SLIKA 1 je grafikon koji prikazuje rastvaranje kompozicija iz primera 1-4.

[0075] SLIKA 2 je grafikon koji prikazuje rastvaranje kompozicija iz primera 5 i 6.

[0076] SLIKA 3 je grafikon koji prikazuje rastvaranje kompozicija iz primera 7-12.

[0077] SLIKA 4 je grafikon koji prikazuje krivu srednje koncentracije u plazmi nasuprot vremenu u iteraciji 1 primera 13.

[0078] SLIKA 5 je grafikon koji prikazuje krivu srednje koncentracije u plazmi nasuprot vremenu u iteraciji 2 primera 13.

[0079] SLIKA 6 je grafikon koji prikazuje krivu srednje koncentracije u plazmi nasuprot vremenu u iteraciji 3 primera 13.

[0080] SLIKA 7 je grafikon koji prikazuje koncentracije u plazmi kompozicija iz primera 14-20.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0081] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje u određenim primerima izvođenja sadrže višu koncentraciju leka u unutrašnjoj oblasti doznog oblika u poređenju sa spoljašnjom oblašću. Poželjno, unutrašnja i spoljašnja oblast su konfigurisane kao unutrašnje jezgro (npr., komprimovana tableta) i omotač koji oblaže jezgro (npr., kompresiona prevlaka). Aktivno sredstvo (hidrokodon bitartarat) je sadržano i u jezgru i u omotaču. U poželjnim primerima izvođenja, oslobađanje aktivnog sredstva iz doznog oblika ima kinetiku suštinski nultog reda, što obezbeđuje sigurnost doziranja i smanjene fluktuacije u plazmi u poređenju sa alternativnim tretmanima (npr., dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem).

[0082] Dozni oblici predmetnog pronalaska su poželjno otporni na zloupotrebu s obzirom da ih je teško zdrobiti ili smrviti (npr., u skladu sa ovde opisanim kriterijumom spljoštavanja). Ova osobina ih čini posebno pogodnim za proizvode sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrže opioidne analgetike, koji imaju veliku dozu opioidnog analgetika namenjenu za oslobađanje u određenom vremenskom periodu iz svake dozne jedinice. Zavisnici od droga obično mogu da uzmu proizvod sa kontrolisanim oslobađanjem i da ga drobe, uvrću, melju, žvaću, rastvaraju, zagrevaju, ekstrahuju ili na drugi način oštećuju proizvod tako da veliki deo ili celokupni sadržaj doznog oblika postane dostupan za trenutnu apsorpciju injekcijom, inhalacijom, i/ili oralnim uzimanjem.

[0083] Poželjno je da se omotač doznog oblika predmetnog pronalaska teško fizički odvaja od jezgra. Ovo je naročito korisno u primerima izvođenja koji imaju povećanu količinu aktivnog sredstva u jezgru u poređenju sa omotačem, budući da će to otežavati onima koji zloupotrebljavaju lek da pristupe većem delu količine leka koji se nalazi u jezgru.

[0084] Predmetni pronalazak je usmeren na čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata: jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 3 000 000; omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršenog u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4 000 000 do oko 10000 000; pri čemu težinski odnos jezgra i omotača uznosi između oko 1:1.2 do oko 1:1.5, i pri čemu je opioidni analgetik u prvom i u drugom delu hidrokodon bitartarat.

[0085] Jezgro doznog oblika može da bude obrazovano, npr., direktnim komprimovanjem, ekstruzijom ili izlivanjem u kalupe. Unutrašnje jezgro obezbeđuje ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem i poželjno je u obliku komprimovane tablete.

[0086] Omotač doznog oblika može da bude obrazovan, npr., kompresionim oblaganjem, izlivanjem u kalupe, nanošenjem prskanjem jednog ili više slojeva na jezgro, nanošenjem jednog ili više slojeva na jezgro potapanjem ili njihovom kombinacijom. Omotač sadrži ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem i poželjno je nastao oblaganjem komprimovanjem.

[0087] Težinski odnos jezgra i omotača ovde opisanih doznih oblika je od oko 1:1.2 do oko 1:1.5.

[0088] U poželjnim primerima izvođenja, jezgro i omotač se vizuelno ne mogu razlikovati (npr., po boji) i ne postoji jasna granica između komponenti. Ovo doprinosi otpornosti na zloupotrebu doznog oblika ometanjem napora da se pristupi jezgru, koje će u određenim primerima izvođenja sadržati najveći deo aktivnog sredstva. Merenje koje može da se koristi u cilju procene boje omotača i jezgra je određivanje vrednosti CIE L*A*B*. Poželjno, vrednosti CIE L*A*B* za jezgro i omotač su u okviru 10% jedna od druge. Još jedno merenje za procenu boje podrazumeva upotrebu kruga boja RYB ili RGB, pri čemu jezgro i omotač poželjno odgovaraju istoj nijansi ili susednim nijansama.

[0089] Prvi matriksni materijal sadrži PEO i drugi matriksni materijal sadrži PEO. Molekulska težina PEO u prvom matriksnom materijalu je različita od prosečne molekulske težine u drugom matriksnom materijalu.

[0090] U predmetnom pronalasku, molekulska težina polietilen oksida korišćenog u prvom matriksu (u jezgru) je niža od molekulske težine polietilen oksida korišćenog u drugom matriksu (u omotaču). Polietilen oksid u prvom matriksnom materijalu ima molekulsku težinu od oko 300000 do oko 3 000 000, a polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu ima molekulsku težinu od oko 4 000 000 do oko 10 000 000. U poželjnim primerima izvođenja, polietilen oksid u prvom matriksnom materijalu može da ima molekulsku težinu od oko 500 000 do oko 1 000 000, a polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu može da ima molekulsku težinu od oko 6000 000 do oko 8000 000.

[0091] Aktivno sredstvo (opioidni analgetik, naročito hidrokodon bitartarat) u prvom delu (u jezgru) je isto kao aktivno sredstvo u drugom delu (u omotaču).

[0092] U određenim primerima izvođenja, odnos aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) u jezgru prema odnosu aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) u omotaču je od oko 1:1 do oko 10:1; od oko 2:1 do oko 8:1; od oko 2:1 do oko 5:1 ili oko 4:1.

[0093] U određenim primerima izvođenja, težinski odnos prvog dela aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) prema polietilen oksidu u prvom matriksnom materijalu je od oko 1:0.25 do oko 1:30; od oko 1:0.5 do oko 1:100; od oko 1:0.5 do oko 1:20; od oko 1:1 do oko 1:10; od oko 1:15 do oko 1:20; od oko 1:1.5 do oko 1:4; oko 1:18 ili oko 1:2.

[0094] U alternativnim primerima izvođenja, težinski odnos drugog dela aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) prema polietilen oksidu u drugom matriksnom materijalu je od oko 1:1 do oko 1:200; od oko 1:1 do oko 1:125; od oko 1:2 do oko 1:100; od oko 1:5 do oko 1:50; od oko 1:12 do oko 1:25; oko 1:98 ili oko 1:15.

[0095] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, u određenim primerima izvođenja, količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, u saglasnosti je sa jednačinama (1a) i (1b):

Poželjno, količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je u saglasnosti sa jednačinama (1a`) i (1b`):

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, u određenim primerima izvođenja, količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je u saglasnosti sa jednačinama (2a) i (2b):

i količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je poželjno u saglasnosti sa jednačinama (2a`) i (2b`):

i poželjnije u saglasnosti sa jednačinama (2a``) i (2b``):

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 12 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, u određenim primerima izvođenja, količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je u saglasnosti sa jednačinama (3a) i (3b):

i količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je poželjno u saglasnosti sa jednačinama (3a`) i (3b`):

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 12 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, u određenim primerima izvođenja, količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je u saglasnosti sa jednačinama (4a) i (4b):

i količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je poželjno u saglasnosti sa jednačinama (4a`) i (4b`):

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 12 do 18 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Drugačije izraženo, u određenim primerima izvođenja, količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je u saglasnosti sa jednačinama (5a) i (5b):

i količina oslobođenog hidrokodon bitartarata je poželjno u saglasnosti sa jednačinama (5a`) i (5b`):

i poželjnije u saglasnosti sa jednačinama (5a``) i (5b``):

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0096] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 4 do 20 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0097] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 4 do 15 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0098] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 4 do 10 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[0099] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 20 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00100] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20%, ili u okviru 10%, ili u okviru 5% proteklom vremenu od 10 do 15 časova, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00101] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena za 2 časa je manja od oko 25%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00102] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena za 2 časa je manja od oko 15%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 20%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 30% do oko 45%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 50% do oko 70%; i količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 90%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00103] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena za 2 časa je manja od oko 10%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 20% do oko 30%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 45% do oko 60%; količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 70% do oko 90%; i količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 95%; mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00104] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, i pokazalo se najmanje jedno od sledećeg: (i) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 2 časa je manja od oko 20%, (ii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 4 časa je od oko 10% do oko 30%, (iii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 8 časova je od oko 30% do oko 60%, (iv) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 12 časova je od oko 50% do oko 90%, ili (v) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 18 časova je veća od oko 80%.

[00105] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, i pokazalo se najmanje jedno od sledećeg: (i) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 2 časa je manja od oko 15%, (ii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 4 časa je od oko 10% do oko 20%, (iii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 8 časova je od oko 30% do oko 45%, (iv) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 12 časova je od oko 50% do oko 70%, ili (v) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 18 časova je veća od oko 90%.

[00106] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, i pokazalo se najmanje jedno od sledećeg: (i) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 2 časa je manja od oko 10%, (ii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 4 časa je od oko 20% do oko 30%, (iii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 8 časova je od oko 45% do oko 60%, (iv) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 12 časova je od oko 70% do oko 90%, ili (v) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 18 časova je veća od oko 95%.

[00107] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (hidrokodon bitartarata) oslobođena iz doznog oblika je proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, i pokazalo se najmanje jedno od sledećeg: (i) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 2 časa je manja od oko 15%, (ii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 4 časa je od oko 8% do oko 20%, (iii) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 8 časova je od oko 20% do oko 50%, (iv) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 12 časova je od oko 40% do oko 70%, (v) količina hidrokodon bitartarata oslobođena za 18 časova je veća od oko 70% ili (vi) količina hidrokodon bitartarata oslobođena iz doznog oblika za 24 časa je veća od oko 90%.

DOZNI OBLICI

[00108] U određenim primerima izvođenja, jezgro može da se pripremi suvim mešanjem materijala sa kontrolisanim oslobađanjem, aktivnog sredstva, i izborno drugih ekscipijenasa, praćenim granulacijom smeše do dobijanja odgovarajuće granulacije. Postupak može da se izvede metodama suve ili vlažne granulacije. Tipično, kada je u pitanju vlažna granulacija, vlažne granule se suše u sušaču tipa fluidizirajućeg sistema, i prosejavaju i melju do odgovarajuće veličine. Sredstva za podmazivanje se tipično mešaju sa granulatom da se dobije konačna formulacija jezgra.

[00109] U čvrstim doznim oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku polietilen oksid, kako je ovde opisano, je sadržan u matriksnom materijalu. Neograničavajuća lista dodatnih pogodnih materijala sa kontrolisanim oslobađanjem koji mogu da se izaberu za uključivanje u formulaciju prema predmetnom pronalasku, uključuje hidrofilne i hidrofobne materijale kao što su polimeri sa produženim oslobađanjem, gume, akrilne smole, materijali izvedeni iz proteina, voskovi, šelaci i ulja, kao što su hidrogenizovano ricinusovo ulje i hidrogenizovano biljno ulje. Specifičnije, materijali sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da budu, npr., alkilceluloze kao što je etilceluloza, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, i celulozni etri, kao što su hidroksialkilceluloze (npr., hidroksipropilmetilceluloza) i karboksialkilceluloze. Voskovi uključuju, npr., prirodne i sintetičke voskove, masne kiseline, masne alkohole, i njihove smeše (npr., pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinsku kiselinu i stearil alkohol). Određeni primeri izvođenja koriste smeše dva ili više gore pomenutih materijala sa kontrolisanim oslobađanjem u matriksu jezgra. Međutim, bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrofobni ili hidrofilni materijal sa kontrolisanim oslobađanjem koji ima sposobnost da omogući kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva može da se koristi prema predmetnom pronalasku.

[00110] Jezgra mogu takođe da sadrže pogodne količine dodatnih ekscipijenasa, npr., sredstava za podmazivanje, sredstava za vezivanje, sredstava koja pomažu granulaciju, razblaživača, sredstava za bojenje, aroma (npr., gorka sredstva) i glidanasa, koja su sva uobičajena u farmaceutskoj struci.

[00111] Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih razblaživača i ekscipijenasa koji mogu da se koriste u formulisanju jezgara su opisani u knjizi Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), koja je ovde inkorporisana po referenci.

[00112] Matriksi doznih oblika predmetnog pronalaska uključuju polietilen oksid (npr., PEO velike i/ili male molekulske težine).

[00113] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 1 000 000 kada 2%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br.1, na 10 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 400 do 800 mPa-s (cP).

[00114] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 2 000 000 kada 2%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br. 3, na 10 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 2000 do 4000 mPa-s (cP).

[00115] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 4 000 000 kada 1%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br. 2, na 2 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 1 650 do 5500 mPa-s (cP).

[00116] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 5 000 000 kada 1%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br. 2, na 2 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 5500 do 7500 mPa-s (cP).

[00117] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 7 000 000 kada 1%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br.2, na 2 o/min, na temperaturi od 25°C, pokazuje opseg viskoznosti od 7500 do 10 000 mPa-s (cP).

[00118] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 8 000 000 kada 1%-ni (tež.) vodeni rastvor PEO korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br. 2, na 2 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 10 000 do 15 000 mPa-s (cP).

[00119] Što se tiče polietilen oksida sa manjom molekulskom težinom, smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 100000 kada 5%-ni (tež.) vodeni rastvor polietilen oksida korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br.1, na 50 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 30 do 50 mPa-s (cP).

[00120] Smatra se da polietilen oksid ima približnu molekulsku težinu od 900000 kada 5%-ni (tež.) vodeni rastvor polietilen oksida korišćenjem viskozimetra po Brookfield-u, model RVF, vreteno br. 2, na 2 o/min, na temperaturi od 25°C pokazuje opseg viskoznosti od 8800 do 17600 mPa-s (cP).

DOZNI OBLICI OBLOŽENI KOMPRIMOVANJEM

[00121] U primerima izvođenja koji koriste oblaganje komprimovanjem, poželjno je da svi ili deo farmaceutski prihvatljivog(ih) ekscipijenasa u prevlaci pružaju dovoljnu kompresibilnost da obezbede farmaceutski prihvatljiv proizvod. Oblaganje komprimovanjem prethodno obrazovanog jezgra delimično zavisi od pojedinačnih osobina odabranih ekscipijenasa i aktivnog sredstva, npr., u smislu rastvorljivosti polimera, tečljivosti, temperature staklastog prelaza, itd.

[00122] Dozni oblici obloženi komprimovanjem mogu da se pripreme, npr., korišćenjem prethodno proizvedenog jezgra ili pripremom jezgra (npr., komprimovanjem) pre oblaganja. Unutrašnje jezgro može da se pripremi vlažnom ili suvom granulacijom aktivnog sredstva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima; praćenom sušenjem i mlevenjem neophodnim za dobijanje granulata; dodavanjem po izboru ekstragranularnih ekscipijenasa i/ili aktivnog sredstva uz odgovarajuće mešanje; dodavanjem sredstava za podmazivanje ako je potrebno; i komprimovanjem granulata presom za tablete. Tako nastalo komprimovano jezgro može da se, po izboru, obloži funkcionalnom prevlakom ili filmom pre kompresionog oblaganja.

[00123] Mešavina za oblaganje komprimovanjem može da se pripremi sličnim postupkom kao smeša za jezgro korišćenjem bilo kojih prethodno opisanih materijala sa kontrolisanim oslobađanjem. Poželjno, kompresiona prevlaka uključuje polietilen oksid. Mešavina može da se obloži oko jezgra postupkom komprimovanja. Za komprimovanje jezgra i/ili prevlake može da se koristi Killion ili Fette rotaciona presa sa kompresionom silom, npr., od oko 1 do oko 20 kilonjutna.

[00124] U određenim primerima izvođenja može da se koristi Manesty Dry-Cota presa (npr., model 900). Ovaj aparat se sastoji od dve međusobno bočno povezane prese za tablete pri čemu se jezgro pravi u jednoj presi i zatim mehanički prebacuje u sledeću presu za oblaganje komprimovanjem. Svaka presa ima nezavisan mehanizam za napajanje prahom tako da se mešavina za jezgro ubacuje u jednu mašinu, a smešom za prevlaku se puni druga mašina. Mehaničke ručice za prenos rotiraju između mašina da bi uklonile jezgra iz prese za jezgra i premestile ih do prese za oblaganje. Druge prese koje mogu da se koriste za pripremu doznih oblika predmetnog pronalaska uključuju Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C; Killian RLUD; i Fette PT 4090, od kojih svaka ima dvostruki sistem napajanja za mešavinu za oblaganje i unapred pripremljena jezgra. Upotreba ovih presa omogućava da se postigne kompresiono oblaganje sa više slojeva ponovnim vraćanjem tableta koje su već obložene komprimovanjem. Sve ove prese imaju mehanizme za centriranje tablete u okviru smeše za oblaganje vertikalno i radijalno.

[00125] U određenim primerima izvođenja, kompresiona obloga se ne nanosi u istoj debljini na svim tačkama oko unutrašnjeg jezgra, već se umesto toga nanosi u različitim debljinama oko unutrašnjeg jezgra. Tanji delovi prevlake će dati oblasti komprimovanog doznog oblika koje će oslobađati lek iz unutrašnjeg jezgra pre drugih oblasti. Ovo se može postići jednostavno, npr., tako što jezgro na koje se nanosi kompresiona prevlaka nije centrirano u presi u trenutku oblaganja.

[00126] U određenim primerima izvođenja, dozni oblik obložen komprimovanjem može dalje da se preko toga obloži hidrofobnim ili enteričkim materijalom za oblaganje. U drugim primerima izvođenja, dozni oblici obloženi komprimovanjem mogu da se oblože hidrofilnom prevlakom dodatno, ili umesto hidrofobne ili enteričke prevlake.

[00127] U sledećim primerima izvođenja, izborni omotač (npr., hidrofobni, hidrofilni ili enterički) može alternativno ili dodatno da se nanese kao međusloj između jezgra i kompresione prevlake.

AKTIVNA SREDSTVA

[00128] Opioidni analgetik koji se koristi u saglasnosti sa predmetnim pronalaskom je hidrokodon bitartarat. Pronalazak takođe sadrži druge opioidne analgetike koji uključuju, ali bez ograničenja, alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i derivate, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse (npr., sa ciklodekstrinom), stereoizomere, etre, estre, hidrate, solvate i njihove smeše.

[00129] Opisani opioidi mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu da dovedu do pojave enantiomera, dijastereomera, ili drugih stereoizomernih oblika. Predmetni pronalazak je namenjen da obuhvati upotrebu svih takvih mogućih oblika, kao i njihovih racemskih i razdvojenih oblika i njihovih kompozicija. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, namera je da se uključe oba, i E i Z, geometrijska izomera. Svi tautomeri su namenjeni da takođe budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

[00130] Farmaceutski prihvatljive soli opisanih opioida uključuju, ali bez ograničenja, neorganske kisele soli kao što je hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i slično; organske kisele soli kao što je format, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartarat i slično; sulfonate kao što je metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i slično; soli aminokiselina kao što je arginat, asparaginat, glutamat i slično; soli metala kao što je natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; zemnoalkalnih metala kao što je kalcijumova so, magnezijumova so i slično; i soli organskih amina kao što je so trietilamina, so piridina, so pikolina, so etanolamina, so trietanolamina, so dicikloheksilamina, so N,N’-dibenziletilendiamina i slično.

[00131] Dodatno, opisana su aktivna sredstva koja nisu opioidni analgetici, a koja potencijalno mogu biti predmet zloupotrebe. Takva sredstva uključuju, npr., sredstva za smirenje, depresante CNS-a, stimulatore CNS-a, sedative, hipnotike, stimulatore (uključujući supresore apetita kao što je fenilpropanolamin) i kanabinoide, između ostalih. Konkretno, aktivno sredstvo može da bude odabrano od barbiturata kao što je fenobarbital, sekobarbital, pentobarbital, butabarbital, talbutal, aprobarbital, mefobarbital, butalbital, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i slično; benzodiazepina kao što je diazepam, hlordiazepoksid, alprazolam, triazolam, estazolam, klonazepam, flunitrazepam, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i slično; stimulatora kao što je gama-hidroksibutirat, dekstroamfetamin, metilfenidat, sibutramin, metilendioksimetamfetamin, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i slično; drugih sredstava kao što je marinol, meprobamat i karisoprodol; i svih farmaceutski prihvatljivih soli, kompleksa, stereoizomera, etara, estara, hidrata, solvata, i njihovih smeša.

[00132] U sledećim primerima izvođenja, druga terapijska aktivna sredstva mogu da se koriste u saglasnosti sa predmetnim pronalaskom, samostalno ili u kombinaciji sa hidrokodon bitartaratom. Primeri takvih terapijski aktivnih sredstava uključuju antihistamine (npr., dimenhidrinat, difenhidramin, hlorfeniramin i dekshlorfeniramin maleat), nesteroidna antiinflamatorna sredstva (npr., naproksen, diklofenak, indometacin, ibuprofen, sulindak, inhibitore Cox-2), acetaminofen, anti-emetike (npr., metoklopramid, metilnaltrekson), antiepileptike (npr., feniloin, meprobmat i nitrazepam), vazodilatatore (npr., nifedipin, papaverin, diltiazem i nikardipin), sredstva protiv kašlja i ekspektoranse, anti-astmatike (npr. teofilin), antacide, antispazmotike (npr., atropin, skopolamin), antidijabetike (npr., insulin), diuretike (npr., etakrinska kiselina, bendroflutiazid), antihipotenzive (npr., propranolol, klonidin), antihipertenzive (npr., klonidin, metildopa), bronhodilatatore (npr., albuterol), steroide (npr., hidrokortizon, triamcinolon, prednizon), antibiotike (npr., tetraciklin), sredstva protiv hemoroida, psihotropna sredstva, sredstva protiv dijareje, mukolitike, sredstva za smanjenje kongestije (npr., pseudoefedrin), laksative, vitamine i farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, stereoizomere, etare, estre, hidrate, solvate i njihove smeše.

PRIMERI IZVOĐENJA SA HIDROKODONOM

[00133] Oralni dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska poželjno uključuju od oko 0.5 mg do oko 1250 mg hidrokodon bitartarata. U drugim primerima izvođenja, dozni oblici sadrže od oko 2 mg do oko 200 mg hidrokodon bitartarata, ili od oko 16 mg do oko 120 mg hidrokodon bitartarata. U određenim poželjnim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 80 mg, oko 100 mg, ili oko 120 mg hidrokodon bitartarata.

[00134] Dalje su ovde opisane, a da se za njih ne traži zaštita, druge farmaceutski prihvatljive soli hidrokodona uključujući hidrokodon hidrohlorid, hidrokodon p-toluensulfonat, hidrokodon fosfat, hidrokodon tiosemikarbazon, hidrokodon sulfat, hidrokodon trifluoroacetat, hidrokodon hemipentahidrat, hidrokodon pentafluoropropionat, hidrokodon pnitrofenilhidrazon, hidrokodon o-metiloksim, hidrokodon semikarbazon, hidrokodon hidrobromid, hidrokodon mucat, hidrokodon oleat, dibazni hidrokodon fosfat, monobazni hidrokodon fosfat, neorgansku so hidrokodona, organsku so hidrokodona, hidrokodon acetat trihidrat, hidrokodon bis(heptafuorobutirat), hidrokodon bis(metilkarbamat), hidrokodon bis(pentafluoropropionat), hidrokodon bis(piridin karboksilat), hidrokodon bis(trifluoroacetat), hidrokodon hlorhidrat i hidrokodon sulfat pentahidrat.

[00135] Dozni oblik hidrokodon bitartarata predmetnog pronalaska može dalje da uključuje jedan ili više dodatnih lekova, koji mogu, ili ne moraju da deluju sinergistički sa hidrokodon bitartaratom sadržanim u ovim doznim oblicima. Primeri takvih dodatnih lekova uključuju nesteroidna antiinflamatorna sredstva, uključujući ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensku kiselinu, fluprofen, bukloksičnu kiselinu, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, okspinak, mefenaminsku kiselinu, meklofenaminsku kiselinu, flufenaminsku kiselinu, nifluminsku kiselinu, tolfenaminsku kiselinu, diflurisal, flufenisal, piroksikam, sudoksikam, izoksikam i farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, stereoizomere, etre, estre, hidrate, solvate i njihove smeše. Takva nesteriodna antiinflamatorna sredstva takođe uključuju inhibitore ciklooksigenaze kao što je celekoksib, meloksikam, nabumeton, nimesulid i farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, stereoizomere, etre, estre, hidrate, solvate i njihove smeše.

[00136] Drugi dodatni lekovi koji mogu da budu ko-formulisani sa hidrokodon bitartaratom uključuju antagoniste NMDA receptora kao što je dekstrorfan, dekstrometorfan, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfonometil)-L-fenilalanin, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfonometil)-DL-fenilalanin, 1-(3,5-dimetilfenil)naftalen, 2-(3,5-dimetilfenil) naftalen, 2SR,4RS-4-(((1H-Tetrazol-5-il)metil)oksi) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-((((1H-Tetrazol-5-il)metil) oksi)metil) piperidin-2-karboksilna kiselina, E i Z 2SR-4-(O-(1H-Tetrazol-5-il)metil)ketoksimino) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-((1H-Tetrazol-5-il)tio) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-((1H-Tetrazol-5-il)tio) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-(5-merkapto-1H-Tetrazol-1-il) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-(5-merkapto-2H-Tetrazol-2-il) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-(5-merkapto-1H-Tetrazol-1-il) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-(5-merkapto-2H-Tetrazol-2-il) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-(((1H-Tetrazol-5-il)tio)metil) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-((5-merkapto-1H-Tetrazol-1-il)metil) piperidin-2-karboksilna kiselina, 2SR,4RS-4-((5-merkapto-2H-Tetrazol-2-il)metil) piperidin-2-karboksilna kiselina i farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, stereoizomere, etre, estre, hidrate, solvate i njihove smeše.

[00137] Drugi pogodni lekovi koji mogu da budu uključeni u dozne oblike hidrokodon bitartarata predmetnog pronalaska uključuju acetaminofen i aspirin.

[00138] U poželjnim primerima izvođenja, formulacije hidrokodon bitartarata predmetnog pronalaska su pogodne za primenu jednom dnevno i obezbeđuju relativno ravan profil u plazmi, što znači da nivo hidrokodona u plazmi obezbeđuje odnos C24/Cmaxod oko 0.55 do oko 1.0 nakon primene. U određenim primerima izvođenja, odnos C24/Cmaxje oko 0.55 do oko 0.85, oko 0.55 do oko 0.75 ili oko 0.60 do oko 0.70, nakon primene doznog oblika.

[00139] U poželjnim primerima izvođenja, formulacije hidrokodon bitartarata predmetnog pronalaska obezbeđuju Tmax(h) hidrokodona od oko 4 do oko 20 časova nakon primene. U određenim primerima izvođenja, Tmaxje oko 6 do oko 12 časova, oko 8 do oko 10 časova, oko 4 do oko 10 časova, oko 8 do oko 14 časova, ili oko 14 do oko 20 časova nakon primene doznog oblika.

[00140] U sledećim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 200 do 450 ili oko 250 do 400, na svakih 20 mg hidrokodon bitartarata uključenog u dozni oblik.

[00141] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži 20 mg hidrokodon bitartarata obezbeđuje AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 200 do oko 450, oko 250 do oko 400, oko 275 do oko 350, oko 300 do 330 ili oko 280 do oko 320.

[00142] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži 120 mg hidrokodon bitartarata obezbeđuje AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 1000 do oko 3000, oko 1500 do oko 2400, oko 1700 do oko 2200, oko 1800 do oko 2100 ili oko 1900 do oko 2100.

[00143] U drugim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 5 do oko 40, oko 10 do oko 30, na svakih 20 mg hidrokodon bitartarata uključenog u dozni oblik.

[00144] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži 20 mg hidrokodon bitartarata obezbeđuje Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 5 do oko 40, oko 10 do oko 30, oko 12 do oko 25, oko 14 do oko 18 ili oko 12 do oko 17.

[00145] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži 120 mg hidrokodon bitartarata obezbeđuje Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 30 do oko 120, oko 60 do oko 180, oko 100 do oko 160, oko 110 do oko 150 ili oko 100 do oko 140.

[00146] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje Tmax(h) hidrokodona nakon primene od oko 7 do oko 22, 10 do oko 20, oko 12 do oko 18, oko 13 do oko 17 ili oko 14 do oko 16.

[00147] U drugim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje T1/2(h) hidrokodona nakon primene od oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 9, oko 7, ili oko 8.

[00148] U drugim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje Tlag(h) hidrokodona nakon primene od oko 0.01 do oko 0.2, oko 0.1 do oko 0.18, oko 0.3 do oko 0.17 ili oko 0.06 do oko 0.15.

[00149] U drugim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem predmetnog pronalaska obezbeđuje odnos C24/Cmaxhidrokodona od oko 0.2 do oko 0.8, oko 0.3 do oko 0.7 ili oko 0.4 do oko 0.6.

[00150] U određenim primerima izvođenja, bilo koji ili svi od gore navedenih in vivo srednjih vrednosti parametara su postignuti nakon primene u uslovima gladovanja.

[00151] U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost AUC (ng*h/mL) hidrokodona nakon primene po uzimanju obroka je manje od 20% viša, manje od 16% viša, ili manje od 12% viša od AUC (ng*h/mL) hidrokodona nakon primene u uslovima gladovanja.

[00152] U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost Cmax(ng/mL) hidrokodona nakon primene po uzimanju obroka je manje od 80% viša, manje od 70% viša, ili manje od 60% viša od Cmaxhidrokodona nakon primene u uslovima gladovanja.

[00153] U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost Tmax(h) hidrokodona nakon primene po uzimanju obroka je u okviru 25%, u okviru 20% ili u okviru 15% od Tmaxhidrokodona nakon primene u uslovima gladovanja.

[00154] U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost T1/2(h) hidrokodona nakon primene po uzimanju obroka je u okviru 8%, u okviru 5%, ili u okviru 2% od T1/2nakon primene u uslovima gladovanja.

[00155] U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost Tlaghidrokodona nakon primene po uzimanju obroka je manje od 150% viša, manje od 125% viša, ili manje od 100% viša od T1/2nakon primene u uslovima gladovanja.

[00156] U određenim primerima izvođenja, bilo koji ili svi od gore navedenih in vivo parametara su postignuti nakon prve primene doznog oblika kod humanog subjekta, pacijenta, ili zdravog subjekta (pojedinačni podaci) ili kod populacije humanih subjekata, pacijenata ili zdravih subjekata (podaci o srednjoj vrednosti).

[00157] U određenim alternativnim primerima izvođenja, bilo koji ili svi od gore navedenih in vivo parametara su postignuti nakon primene doznog oblika u stabilnom stanju kod humanog subjekta, pacijenta, ili zdravog subjekta ili kod populacije humanih subjekata, pacijenata ili zdravih subjekata.

OČVRSNUTE FORMULACIJE

[00158] U određenim primerima izvođenja, postupak predmetnog pronalaska dalje sadrži korak očvršćavanja finalnog doznog oblika.

[00159] Korak očvršćavanja može da obuhvata bar delimično topljenje polietilen oksida u formulaciji. U određenim primerima izvođenja, najmanje oko 20% ili najmanje oko 30% polietilen oksida u formulaciji se topi. Poželjno, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, ili najmanje oko 60%, ili najmanje oko 75%, ili najmanje oko 90% polietilen oksida u formulaciji se topi tokom koraka očvršćavanja. U poželjnom primeru izvođenja, oko 100% polietilen oksida se topi.

[00160] U drugim primerima izvođenja, korak očvršćavanja obuhvata podvrgavanje formulacije povišenoj temperaturi tokom određenog perioda vremena. U tim primerima izvođenja, temperatura očvršćavanja je visoka najmanje kao temperatura omekšavanja polietilen oksida. Prema određenim primerima izvođenja, temperatura očvršćavanja je najmanje oko 60°C, najmanje oko 62°C, u opsegu od oko 62°C do oko 90°C, od oko 62°C do oko 85°C, od oko 62°C do oko 80°C, od oko 65°C do oko 90°C, od oko 65°C do oko 85°C, ili od oko 65°C do oko 80°C. Temperatura očvršćavanja poželjno je u opsegu od oko 68°C do oko 90°C, od oko 68°C do oko 85°C, od oko 68°C do oko 80°C, od oko 70°C do oko 90°C, od oko 70°C do oko 85°C, od oko 70°C do oko 80°C, od oko 72°C do oko 90°C, od oko 72°C do oko 85°C ili od oko 72°C do oko 80°C. Temperatura očvršćavanja može da bude najmanje oko 60°C, najmanje oko 62°C, manje od oko 90°C ili manje od oko 80°C. Poželjno, nalazi se u opsegu od oko 62°C do oko 72°C ili od oko 68°C do oko 72°C. Poželjno, temperatura očvršćavanja je najmanje visoka kao donja granica temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, ili najmanje oko 62°C, ili najmanje oko 68°C. Poželjnije, temperatura očvršćavanja je u okviru temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, ili najmanje oko 70°C. U sledećim primerima izvođenja, temperatura očvršćavanja je najmanje visoka kao gornja granica temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, ili najmanje oko 72°C. U sledećim primerima izvođenja, temperatura očvršćavanja je viša od gornje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, ili najmanje oko 75°C, ili najmanje oko 80°C.

[00161] U ovim primerima izvođenja u kojima korak očvršćavanja uključuje podvrgavanje formulacije povišenoj temperaturi tokom određenog perioda vremena, ovaj period vremena je u daljem tekstu označen kao vreme očvršćavanja. Za merenje vremena očvršćavanja, početna tačka i krajnja tačka koraka očvršćavanja su definisane. U svrhu predmetnog pronalaska, početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka postizanja temperature očvršćavanja.

[00162] U određenim primerima izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou između početne tačke i krajnje tačke očvršćavanja. U takvim primerima izvođenja, krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka kada je zagrevanje zaustavljeno ili bar smanjeno, npr. završavanjem ili smanjenjem zagrevanja i/ili započinjanjem narednog koraka hlađenja, i temperatura zatim pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, na primer, ispod oko 62°C. Kada se temperatura očvršćavanja dostigne i korak očvršćavanja time započne, odstupanja od temperature očvršćavanja u toku koraka očvršćavanja mogu da se dogode. Takva odstupanja se tolerišu sve dok ne prelaze vrednost od oko ± 10°C, poželjno oko ± 6°C, i poželjnije oko ± 3°C. Na primer, ukoliko treba održavati temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 75°C, izmerena temperatura može privremeno da se poveća do vrednosti od oko 85°C, oko 81°C, ili oko 78°C, i izmerena temperatura može takođe privremeno da padne do vrednosti od oko 65°C, oko 69°C ili oko 72°C. U slučaju većeg pada temperature i/ili u slučaju da temperatura padne ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, na primer ispod oko 62°C, korak očvršćavanja je prekinut, tj. krajnja tačka je dostignuta. Očvršćavanje može opet da se započne ponovnim dostizanjem temperature očvršćavanja.

[00163] U drugim primerima izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje parabolični ili trougaoni oblik između početne tačke i krajnje tačke očvršćavanja. To znači da posle početne tačke, tj., vremenske tačke kada je dostignuta temperatura očvršćavanja, temperatura dalje raste da bi dostigla maksimum, i zatim opada. U takvim primerima izvođenja, krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj temperatura opada ispod temperature očvršćavanja.

[00164] U zavisnosti od aparature koja se koristi za očvršćavanje (tj., uređaja za očvršćavanje), različite temperature u uređaju za očvršćavanje mogu da se mere kako bi se okarakterisala temperatura očvršćavanja.

[00165] U određenim primerima izvođenja, korak očvršćavanja može da se sprovede u pećnici. U takvim primerima izvođenja, meri se temperatura u pećnici. Na osnovu toga, kada se korak očvršćavanja odigrava u pećnici, temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljna unutrašnja temperatura pećnice i početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka kada temperatura u unutrašnjosti pećnice dostigne temperaturu očvršćavanja. Krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao (1) vremenska tačka kada je zagrevanje prekinuto ili bar smanjeno i temperatura u okviru pećnice zatim je opala ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida velike molekulske težine, na primer ispod oko 62°C, u temperaturnom profilu nalik platou ili (2) vremenska tačka kada temperatura u okviru pećnice pada ispod temperature očvršćavanja u paraboličnom ili trougaonom temperaturnom profilu. Poželjno, korak očvršćavanja počinje kada temperatura u okviru pećnice dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnim primerima izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. temperatura u unutrašnjosti pećnice iznosi najmanje oko 68°C, oko 70°C, oko 72°C, oko 73°C, ili se nalazi u okviru opsega od oko 70°C do oko 75°C, i vreme očvršćavanja je poželjno u opsegu od oko 30 minuta do oko 20 časova, od oko 30 minuta do oko 15 časova, od oko 30 minuta do oko 4 časa, ili od oko 30 minuta do oko 2 časa. U određenim primerima izvođenja, vreme očvršćavanja je u opsegu od oko 30 minuta do oko 90 minuta.

[00166] U izvesnim drugim primerima izvođenja, očvršćavanje se izvodi u uređajima za očvršćavanje koji se zagrevaju protokom vazduha i sadrže izvor zagrejanog vazduha (ulaz) i izduvni odvod, npr., u bubnju za oblaganje ili uređaju tipa fluidizirajućeg sistema. Ovakvi uređaji za očvršćavanje će u nastavku teksta biti nazvani konvekcijski uređaji za očvršćavanje. U takvim uređajima za očvršćavanje, moguće je meriti temperaturu vazduha na ulazu, tj., temperaturu zagrejanog vazduha koji ulazi u konvekcijski uređaji za očvršćavanje i/ili temperaturu izduvnog vazduha, tj., temperaturu vazduha koji napušta konvekcijski uređaji za očvršćavanje. Takođe je moguće odrediti, ili bar proceniti, temperaturu formulacije u konvekcijskom uređaju za očvršćavanje tokom koraka očvršćavanja, npr., korišćenjem instrumenata za merenje temperature sa infracrvenim zračenjem (kao što je IC pištolj) ili merenjem temperature korišćenjem temperaturne probe koja je smeštena u uređaju za očvršćavanje blizu formulacije. Na osnovu toga, kada se korak očvršćavanja odvija u konvekcijskom uređaju za očvršćavanje, temperatura očvršćavanja može da se definiše i vreme očvršćavanja može da se meri kao što sledi.

[00167] U jednom primeru izvođenja (metoda 1), temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljna temperatura vazduha na ulazu i početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj temperatura vazduha na ulazu dostiže temperaturu očvršćavanja. Krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao (1) vremenska tačka u kojoj je zagrevanje prekinuto ili bar smanjeno i temperatura vazduha na ulazu zatim pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida velike molekulske težine, na primer ispod oko 62°C, u temperaturnom profilu nalik platou, ili (2) vremenska tačka u kojoj temperatura vazduha na ulazu pada ispod temperature očvršćavanja u paraboličnom ili trougaonom temperaturnom profilu. Poželjno, korak očvršćavanja počinje prema metodi 1, kada temperatura vazduha na ulazu dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnom primeru izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. ciljna temperatura vazduha na ulazu iznosi najmanje oko 72°C, na primer oko 75°C, i vreme očvršćavanja koje se meri prema metodi 1 je poželjno u opsegu od oko 15 minuta do oko 2 časa, na primer oko 30 minuta do oko 1 čas.

[00168] U drugom primeru izvođenja (metoda 2), temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljna temperatura izduvnog vazduha, a početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj temperatura izduvnog vazduha dostiže temperaturu očvršćavanja. Krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao (1) vremenska tačka u kojoj je zagrevanje prekinuto ili bar smanjeno i temperatura izduvnog vazduha zatim pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida velike molekulske težine, na primer ispod oko 62°C, u temperaturnom profilu nalik platou, ili (2) vremenska tačka u kojoj temperatura vazduha na ulazu pada ispod temperature očvršćavanja u paraboličnom ili trougaonom temperaturnom profilu. Poželjno, korak očvršćavanja počinje prema metodi 2, kada temperatura izduvnog vazduha dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnim primerima izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. ciljna temperatura izduvnog vazduha iznosi najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C ili najmanje oko 72°C, na primer ciljna temperatura izduvnog vazduha iznosi oko 68°C, oko 70°C, oko 72°C, oko 75°C ili oko 78°C, i vreme očvršćavanja koje se meri prema metodi 2 je poželjno u opsegu od oko 1 minuta do oko 2 časa ili od oko 5 minuta do oko 90 minuta, na primer, vreme očvršćavanja je oko 5 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 30 minuta, oko 60 minuta, oko 70 minuta, oko 75 minuta ili oko 90 minuta. U poželjnijem primeru izvođenja, vreme očvršćavanja koje se meri prema metodi 2 je u opsegu od oko 15 minuta do oko 1 čas.

[00169] U sledećem primeru izvođenja (metoda 3), temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljna temperatura formulacija i početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj temperatura formulacija, koja može da se meri, na primer pomoću IC pištolja, dostigne temperaturu očvršćavanja. Krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao (1) vremenska tačka u kojoj je zagrevanje prekinuto ili bar smanjeno i temperatura formulacija zatim pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida velike molekulske težine, na primer ispod oko 62°C, u temperaturnom profilu nalik platou, ili (2) vremenska tačka u kojoj temperatura formulacija pada ispod temperature očvršćavanja u paraboličnom ili trougaonom temperaturnom profilu. Poželjno, korak očvršćavanja, prema metodi 3, počinje kada temperatura formulacija dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C.

[00170] U još jednom primeru izvođenja (metoda 4), temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljna temperatura merena korišćenjem temperaturne probe, kao što je žičani termoelement, smeštene u okviru uređaja za očvršćavanje u blizini formulacija, i početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj temperatura merena korišćenjem temperaturne probe dostigne temperaturu očvršćavanja. Krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao (1) vremenska tačka u kojoj je zagrevanje prekinuto ili bar smanjeno i temperatura merena korišćenjem temperaturne probe zatim pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice temperaturnog opsega omekšavanja polietilen oksida, na primer ispod oko 62°C, u temperaturnom profilu nalik platou, ili (2) vremenska tačka u kojoj temperatura merena korišćenjem temperaturne probe pada ispod temperature očvršćavanja u paraboličnom ili trougaonom temperaturnom profilu. Poželjno, korak očvršćavanja počinje kada temperatura merena korišćenjem temperaturne probe zabeleži temperaturu u uređaju za očvršćavanje od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnom primeru izvođenja, temperaturni profil tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu je temperatura očvršćavanja najmanje oko 68°C, na primer, oko 70°C, i vreme očvršćavanja koje se meri prema metodi 4 je poželjno u opsegu od oko 15 minuta do oko 2 časa ili oko 60 minuta ili oko 90 minuta.

[00171] Ako se očvršćavanje obavlja u konvekcijskom uređaju za očvršćavanje, vreme očvršćavanja može da se meri bilo kojom od gore opisanih metoda.

[00172] U određenim primerima izvođenja, temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljni temperaturni opseg, na primer, temperatura očvršćavanja je definisana kao ciljni opseg temperature vazduha na ulazu ili kao ciljni opseg temperature izduvnog vazduha. U takvim primerima izvođenja, početna tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj je dostignuta donja granica ciljnog opsega temperature, i krajnja tačka koraka očvršćavanja je definisana kao vremenska tačka u kojoj se zagrevanje prekida ili bar smanjuje, i temperatura zatim pada ispod donje granice ciljnog opsega temperature za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen oksida, na primer, ispod oko 62°C.

[00173] Vreme očvršćavanja, tj., vremenski period tokom koga se formulacija podvrgava temperaturi očvršćavanja, koje može, na primer, da se meri prema metodama koje su prethodno opisane, je najmanje oko 1 minut ili najmanje oko 5 minuta. Vreme očvršćavanja može da varira od oko 1 minut do oko 24 časa, od oko 5 minuta do oko 20 časova, od oko 10 minuta do oko 15 časova, od oko 15 minuta do oko 10 časova, ili od oko 30 minuta do oko 5 časova zavisno od specifične formulacije i temperature očvršćavanja. Prema određenim primerima izvođenja, vreme očvršćavanja varira od oko 15 minuta do oko 30 minuta. Prema sledećim primerima izvođenja, kada je temperatura očvršćavanja najmanje oko 60°C, najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C, ili varira od oko 62°C do oko 85°C, ili od oko 65°C do oko 85°C, tada je vreme očvršćavanja poželjno najmanje oko 15 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 60 minuta, najmanje oko 75 minuta, najmanje oko 90 minuta, ili najmanje oko 120 minuta. U poželjnim primerima izvođenja, u kojima je temperatura očvršćavanja, na primer, najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C, ili u opsegu od oko 62°C do oko 80°C, od oko 65°C do oko 80°C, od oko 68°C do oko 80°C, od oko 70°C do oko 80°C ili od oko 72°C do oko 80°C, vreme očvršćavanja je poželjno najmanje oko 1 minut, najmanje oko 5 minuta, najmanje oko 10 minuta, najmanje oko 15 minuta ili najmanje oko 30 minuta. U određenim takvim primerima izvođenja, vreme očvršćavanja može da se izabere da bude toliko kratko koliko je moguće, a da se pri tome i dalje postiže željeni rezultat (npr., povećana otpornost na zloupotrebu). Na primer, vreme očvršćavanja poželjno ne prelazi oko 5 časova, ne prelazi oko 3 časa, ili ne prelazi oko 2 časa. Poželjno, vreme očvršćavanja je u opsegu od oko 1 minut do oko 5 časova, od oko 5 minuta do oko 3 časa, od oko 15 minuta do oko 2 časa, ili od oko 15 minuta do oko 1 čas. Bilo koja kombinacija temperatura očvršćavanja i vremena očvršćavanja, kao što je ovde opisano, nalazi se u okviru oblasti predmetnog pronalaska.

[00174] U određenim primerima izvođenja, kompozicija se podvrgava temperaturi očvršćavanja samo dok polietilen oksid prisutan u formulaciji ne dostigne svoju temperaturu omekšavanja i/ili se bar delimično istopi. U određenim takvim primerima izvođenja, vreme očvršćavanja može da bude manje od oko 5 minuta, na primer vreme očvršćavanja može da varira od više od 0 minuta do oko 3 časa, od oko 1 minut do oko 2 časa ili od oko 2 minuta do oko 1 čas. Trenutno očvršćavanje je moguće izborom uređaja za očvršćavanje koji omogućava trenutno zagrevanje polietilen oksida u formulaciji do najmanje njegove temperature omekšavanja, tako da se polietilen oksid velike molekulske težine bar delimično istopi. Takvi uređaji za očvršćavanje su, na primer, mikrotalasne pećnice, ultrazvučni uređaji, aparati sa svetlosnim zračenjem kao što je aparat sa UV zračenjem, polja ultra-visokih frekvencija (UHF) ili bilo koja druga aparatura poznata stručnjaku u ovoj oblasti.

[00175] Veličina formulacije može da određuje potrebno vreme očvršćavanja i temperaturu očvršćavanja da bi se postigla željena otpornost na zloupotrebu.

[00176] U određenim primerima izvođenja, korak očvršćavanja vodi snižavanju gustine formulacije, tako da je gustina formulacije koja je podvrgnuta očvršćavanju niža od gustine formulacije pre koraka očvršćavanja. Poželjno, gustina formulacije koja je podvrgnuta očvršćavanju u poređenju sa gustinom formulacije koja nije podvrgnuta očvršćavanju smanjuje se za najmanje oko 0.5%. Poželjnije, gustina formulacije koja je podvrgnuta očvršćavanju u poređenju sa gustinom formulacije koja nije podvrgnuta očvršćavanju smanjuje se za najmanje oko 0.7%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 2.0% ili najmanje oko 2.5%.

[00177] U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem se očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida tokom najmanje 1 minut, najmanje 5 minuta ili najmanje 15 minuta.

[00178] U drugim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem se očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida od oko 1 minut do oko 48 časova, od oko 5 minuta do oko 24 časa, od oko 15 minuta do oko 1 čas ili oko 30 minuta.

[00179] Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem može da bude podvrgnut očvršćavanju, npr., na temperaturi od najmanje oko 60°C, najmanje oko 65°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 75°C ili na temperaturi od oko 72°C.

[00180] U alternativnim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem može da bude podvrgnut očvršćavanju na temperaturi od oko 60°C do oko 90°C, od oko 62°C do oko 72°C, od oko 65°C do oko 85°C, od oko 70°C do oko 80°C, od oko 75° C do oko 80°C ili od oko 70° C do oko 75°C.

POSTUPCI SPLJOŠTAVANJA

[00181] U određenim primerima izvođenja, dozni oblici predmetnog pronalaska mogu se spljoštiti bez značajnog ugrožavanja oslobađanja aktivne supstance ili celovitosti doznog oblika. Spljoštenost se opisuje u smislu debljine doznog oblika po najmanjem prečniku spljoštenog oblika u odnosu na debljinu po najmanjem prečniku oblika koji nije spljošten. Ovo poređenje se izražava u % debljine, u odnosu na (i) debljinu po najmanjem prečniku oblika koji nije spljošten kada početni oblik nije sferan ili (ii) debljinu po prečniku kada je početni oblik sferan. Debljina može da se meri instrumentom za merenje debljine (npr., digitalnim instrumentom za merenje debljine ili digitalnim nonijusom). Sila spljoštavanja može da se primeni bilo kojom mogućom metodom. U svrhu ispitivanja doznih oblika predmetnog pronalaska, može da se koristi stona presa nalik sečivu (ukoliko nije drugačije naznačeno) da bi se postigla ciljna spljoštenost ili smanjena debljina. Prema određenim primerima izvođenja pronalaska, spljoštavanje ne dovodi do lomljenja doznog oblika na odvojene komade; međutim, može doći do krunjenja i nastanka pukotina po ivicama.

[00182] U određenim primerima izvođenja pronalaska, za spljoštavanje doznog oblika može da se koristi čekić. U takvom postupku, udarci čekićem mogu da se izvedu ručno iz pravca koji je suštinski vertikalan na dimenziju u kojoj je dozni oblik najdeblji. Spljoštenost se tada opisuje na isti način kao što je prethodno opisano.

[00183] U drugim primerima izvođenja, spljoštavanje može da se meri u odnosu na jačinu na lomljenje ili testove čvrstine, kao što je opisano u „Remington’s Pharmaceutical Sciences“, 18. izdanje, 1990, poglavlje 89, "Oral Solid Dosage Forms", stranice 1633-1665, korišćenjem aparata Schleuniger. U takvom primeru izvođenja, dozni oblik se pritiska između dve paralelno postavljene ravne ploče tako da je primenjena sila suštinski vertikalna na dimenziju u kojoj je dozni oblik najdeblji, spljoštavajući na taj način dozni oblik. Spljoštavanje doznog oblika može da se opiše u smislu % spljoštavanja, u odnosu na debljinu po dimenziji koja je spljoštena pre izvođenja testa jačine na lomljenje. Jačina na lomljenje (ili čvrstina) se definiše kao sila pri kojoj se ispitivani dozni oblik lomi. Dozni oblici koji se ne lome, ali se deformišu pod uticajem primenjene sile se smatraju otpornim na lomljenje pri toj konkretnoj sili.

[00184] Sledeći test za kvantitativno ispitivanje jačine doznih oblika je test utiskivanja korišćenjem uređaja Texture Analyzer, kao što je TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, N.Y. 10583). U ovoj metodi, dozni oblik se postavlja na vrh postolja od nerđajućeg čelika sa blago konkavnom površinom i probija pomoću padajuće probe aparata Texture Analyzer, kao što je proba TA-8A u obliku kugle prečnika 1/8 inča od nerđajućeg čelika. Pre početka merenja, dozni oblik se postavi direktno ispod probe, tako da padajuća proba probije tabletu centralno, tj., u sredinu doznog oblika, i tako da se sila padajuće probe primenjuje suštinski vertikalno na prečnik i suštinski u istoj ravni sa debljinom doznog oblika. Prvo, proba uređaja Texture Analyzer počinje da se kreće prema uzorku doznog oblika brzinom koja se primenjuje pre ispitivanja (pre-test brzinom). Kada proba dođe u dodir sa površinom doznog oblika i dostigne se podešena pokretačka sila, proba nastavlja kretanje ispitujućom brzinom i prodire kroz dozni oblik. Za svaku dubinu prodiranja ili udaljenost probe, meri se odgovarajuća sila. Kada proba dostigne željenu maksimalnu dubinu prodiranja, ona menja pravac i vraća se brzinom koja se primenjuje posle ispitivanja (post-test brzinom), dok se merenje nastavlja. Sila lomljenja se definiše kao sila prvog lokalnog maksimuma koji je dostignut u odgovarajućem dijagramu sile nasuprot rastojanju i izračunava se korišćenjem, na primer, kompjuterskog programa za Texture Analyzer "Texture Expert Exceed, Version 2.64 English".

[00185] Termin "otporni na drobljenje" je definisan u svrhu određenih primera izvođenja predmetnog pronalaska tako da se odnosi na dozne oblike koji mogu bar da se spljošte stonom presom, kao što je prethodno opisano, a da se ne slome, do ne više od oko 60% debljine, poželjno ne više od oko 50% debljine, poželjnije ne više od oko 40% debljine, čak poželjnije ne više od oko 30% debljine i najpoželjnije ne više od oko 20% debljine, 10% debljine ili 5% debljine.

[00186] U određenim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva (opioidnog analgetika) oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 10%-nih poena, 15%-nih poena, ili 20%-nih poena od količine oslobođene za 0.5 časova iz doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

[00187] U alternativnim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem može da se spljošti bez lomljenja, dok debljina doznog oblika nakon spljoštavanja predstavlja ne više od oko 60% debljine doznog oblika pre spljoštavanja, ne više od oko 50% debljine doznog oblika pre spljoštavanja, ne više od oko 40% debljine doznog oblika pre spljoštavanja, ne više od oko 30% debljine doznog oblika pre spljoštavanja, ili ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

[00188] Primeri koji slede su dati da pomognu u razumevanju pronalaska i ne treba ih tumačiti kao posebno ograničavajuće za pronalazak koji je opisan u ovom tekstu i za koji se traži patentna zaštita. Treba smatrati da se takve varijacije pronalaska, uključujući zamenu svih ekvivalenata dosada poznatih ili naknadno razvijenih, koje bi bile u okviru u nadležnosti stručnjaka u ovoj oblati, i promene u formulaciji ili manje promene u dizajnu eksperimenta, nalaze u okviru ovde obuhvaćene oblasti pronalaska.

PRIMERI

[00189] Predmetni pronalazak će u nastavku teksta biti potpunije opisan sa referencom na prateće primere. Treba razumeti, međutim, da je opis koji sledi samo ilustrativan, i ne treba ga smatrati na bilo koji način ograničavajućim za pronalazak.

[00190] U primerima koji slede, tablete A do F, H, I, K i L nisu u saglasnosti sa predmetnim pronalaskom za koji se traži zaštita u priloženim patentnim zahtevima. Ovi primeri su stoga referentni primeri. Tablete G, J, i M do S su u skladu sa pronalaskom za koji se traži zaštita.

PRIMER 1

[00191] Tableta od 400 mg (tableta A) koja uključuje 20 mg hidrokodon bitartarata je pripremljena korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7000 000), kao što je prikazano u tabeli 1 u nastavku teksta.

Tabela 1 (tableta A)

[00192] Da bi se pripremilo jezgro, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 7.94 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 1, je odmeren do ciljne težine od 200 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete A.

[00193] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 10.32 mm.100 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 1, je smešteno u kalup. Jezgro tablete, kako što je prethodno pripremljeno, je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i dodatnih 100 mg smeše za omotač je dodato na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta A obložena komprimovanjem.

[00194] Nekoliko tableta A obloženih komprimovanjem, pripremljenih kao što je prethodno navedeno, postavljeno je na nosač, koji je stavljen u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00195] Rastvaranje očvrslih tableta A je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 2-4 na slici 1.

PRIMER 2

[00196] Tableta od 500 mg (tableta B) koja uključuje 20 mg hidrokodon bitartarata je pripremljena korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7000 000), kao što je prikazano u tabeli 2 u nastavku teksta.

Tabela 2 (tableta B)

[00197] Za pripremu jezgra, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 8.73 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 2, odmeren je do ciljne težine od 300 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete B.

[00198] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 11.11 mm. Prvi deo od 200 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 2, je stavljen u kalup. Jezgro tablete kao što je prethodno pripremljeno je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i preostali deo od 200 mg smeše za omotač je dodat na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta B obložena komprimovanjem.

[00199] Nekoliko tableta B obloženih komprimovanjem, pripremljenih kao što je prethodno navedeno, postavljeno je na nosač, koji je stavljen u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00200] Rastvaranje očvrslih tableta B je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 1 i 3-4 na slici 1.

PRIMER 3

[00201] Tableta od 500 mg (tableta C) koja uključuje 20 mg hidrokodon bitartarata je pripremljena korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7000 000), kao što je prikazano u tabeli 3 u nastavku teksta.

Tabela 3 (tableta C)

[00202] Za pripremu jezgra, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 9.53 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 3, je odmeren do ciljne težine od 300 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete C.

[00203] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 11.11 mm. Prvi deo od 200 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 3, je stavljen u kalup. Jezgro tablete kao što je prethodno pripremljeno je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i preostali deo od 200 mg smeše za omotač je dodat na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta C obložena komprimovanjem.

[00204] Nekoliko tableta C obloženih komprimovanjem, pripremljenih kao što je prethodno navedeno, postavljeno je na nosač, koji je smešten u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00205] Rastvaranje očvrslih tableta C je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 1-2 i 4 na slici 1.

PRIMER 4

[00206] Tableta od 475 mg (tableta D) koja uključuje 20 mg hidrokodon bitartarata je pripremljena korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7 000 000), kao što je prikazano u tabeli 4 u nastavku teksta.

Tabela 4 (tableta D)

[00207] Za pripremu jezgra, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 7.94 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 4, odmeren je do ciljne težine od 175 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete D.

[00208] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 11.11 mm. Prvi deo od 300 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 4, je stavljen u kalup. Jezgro tablete kao što je prethodno pripremljeno je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i preostali deo od 300 mg smeše za omotač je dodat na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta D obložena komprimovanjem.

[00209] Nekoliko tableta D obloženih komprimovanjem, pripremljenih kao što je prethodno navedeno, postavljeno je na nosač, koji je stavljen u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00210] Rastvaranje očvrslih tableta D je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 1-3 na slici 1.

PRIMER 5

[00211] Tableta od 500 mg (tableta E) koja uključuje 120 mg hidrokodona je pripremljena korišćenjem polietilen oksida male molekulske težine (PEO 205 - MT 600 000) za jezgro i korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7 000 000) za omotač, kao što je prikazano u tabeli 5 u nastavku teksta.

Tabela 5 (tableta E)

[00212] Za pripremu jezgra, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 8.73 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 5, je odmeren do ciljne težine od 300 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete E.

[00213] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 11.11 mm. Prvi deo od 200 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 5, je stavljen u kalup. Jezgro tablete kao što je prethodno pripremljeno je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i preostali deo od 200 mg smeše za omotač je dodat na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta E obložena komprimovanjem.

[00214] Nekoliko tableta E obloženih komprimovanjem pripremljenih kao što je prethodno navedeno je postavljeno na nosač, koji je stavljen u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00215] Rastvaranje očvrslih tableta E je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 5 i 6 na slici 2.

PRIMER 6

[00216] Tableta od 500 mg (tableta F) koja uključuje 120 mg hidrokodona je pripremljena korišćenjem polietilen oksida velike molekulske težine (PEO 303 - MT 7000 000), kao što je prikazano u tabeli 6 u nastavku teksta.

Tabela 6 (tableta F)

[00217] Za pripremu jezgra, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 8.73 mm. Alikvot smeše za jezgro u prahu, kao što je prikazano u tabeli 6, odmeren je do ciljne težine od 300 mg, sipan u kalup, i komprimovan da bi se obrazovalo jezgro tablete F.

[00218] Da bi se pripremio omotač, presa za tablete Manesty, tip F 3 sa jednom stanicom, opremljena je sa okruglim, standardnim konkavnim ravnim alatom od 11.11 mm. Prvi deo od 200 mg smeše za omotač, kao što je prikazano u tabeli 6, je stavljen u kalup. Jezgro tablete kao što je prethodno pripremljeno je ručno centrirano u kalupu (na vrhu praškastog sloja), i preostali deo od 200 mg smeše za omotač je dodat na vrh tablete u kalupu. Materijali su zatim ručno komprimovani okretanjem točka za komprimovanje da bi se obrazovala tableta F obložena komprimovanjem.

[00219] Nekoliko tableta F obloženih komprimovanjem, pripremljenih kao što je prethodno navedeno, postavljeno je na nosač, koji je stavljen u pećnicu Hotpack, model 435304, i podvrgnuto očvršćavanju na ciljnoj temperaturi od 72°C, u toku 30 minuta.

[00220] Rastvaranje očvrslih tableta F je zatim ispitivano u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C. Rezultati su prikazani nasuprot rezultatima za formulacije iz primera 5 i 6 na slici 2.

PRIMERI 7-12

[00221] Šest različitih tableta obloženih komprimovanjem (označenih kao tablete G-L) koje sadrže ukupno ili 20 mg hidrokodon bitartarata (tablete G, H i I) ili 120 mg hidrokodon bitartarata (tablete J, K i L) su pripremljene prema tabeli 7 (20 mg) ili tabeli 8 (120 mg) u nastavku.

Tabela 7 (tablete G, H, I)

Tabela 8 (tablete J, K, L)

[00222] Granulator sa visokim smicanjem (Collette 75 L) je napunjen hidrokodon bitartaratom, mikrokristalnom celulozom i hidroksipropil celulozom. Smeši je dodata voda (npr., 8-15%) dok su propeler i sekač bili uključeni. Vlažni granulat je propušten kroz grubo sito uređaja za mlevenje Quadro Comil. Prosejani vlažni granulat je osušen u sušaču tipa fluidizirajućeg sistema Vector VFC-3. Suvi granulat je propušten kroz fino sito uređaja za mlevenje Quadro Comil.

[00223] Mešalica 16 Q "V" je napunjena sa PEO POLYOX WSR 205 i mlevenim granulatom, i smeša je mešana 5 minuta. Prosejani magnezijum stearat je dodat smeši i mešan 1 minut da bi se pripremila smeša za jezgro.

[00224] Mešalica 16 Q "V" je napunjena sa PEO POLYOX WSR 303, bojom D&C Red No.

30 aluminum lake, i mlevenim granulatom, i smeša je mešana 5 minuta. Prosejani magnezijum stearat je dodat smeši i mešan 1 minut da bi se pripremila smeša za suvi omotač.

[00225] Smeša za jezgro i smeša za suvi omotač su komprimovane u tablete sa suvim omotačem u uređaju DryCota Press. Smeša za jezgro je sipana u kontejner sa jedne strane i težina jezgra je podešena na ciljnih 300 mg. Zatim je smeša za suvi omotač sipana u kontejner sa druge strane i ukupna težina tablete je podešena na ciljnu težinu. Nakon podešavanja težine, ciklus komprimovanja je pokrenut i presa je radila na, npr., 6 o/min.

[00226] Približno 10 kg tableta obloženih komprimovanjem je odmereno i obloženo raspršivanjem suspenzijom za oblaganje Opadry do ciljnog dobitka na težini od oko 1.0% (tež.) u perforiranom bubnju za oblaganje Compu-Lab prečnika 24 inča. Oblaganje raspršivanjem je sprovedeno kao što sledi. Sloj tableta je zagrejan podešavanjem temperature ulaznog vazduha na 55°C. Kada je temperatura izduvnog vazduha dostigla 39°C, oblaganje filmom je započelo pri brzini bubnja za oblaganje od 12 o/min i brzini raspršivanja od približno 44 mL/min. Oblaganje filmom je nastavljeno dok ciljni dobitak na težini od 1% nije postignut (ovo je bilo delimično oblaganje pre očvršćavanja u koraku x, budući da bi finalna prevlaka od 4% dobitka na težini u koraku xii postala lepljiva tokom očvršćavanja).

[00227] Delimično obložene tablete su podvrgnute očvršćavanju u perforiranom bubnju za oblaganje. Ulazna temperatura je bila podešena na 85°C, a brzina suda na približno 10 o/min. Tablete su bile podvrgnute očvršćavanju na temperaturi izduvnog vazduha od 72°C približno 30 minuta.

[00228] Nakon očvršćavanja, tablete su ohlađene u rotirajućem bubnju podešavanjem ulazne temperature na 22°C. Hlađenje je nastavljeno dok temperatura izduvnog vazduha nije bila manja od 28°C.

[00229] Tablete podvrgnute očvršćavanju su zatim bile obložene raspršivanjem dodatnom suspenzijom za oblaganje da bi se postigao ciljni finalni dobitak na težini od 4.0% (tež., uključujući prethodnu prevlaku od 1%) u perforiranom bubnju za oblaganje pri brzini bubnja od 12 o/min i brzini raspršivanja od približno 44 mL/min.

[00230] Tablete obložene filmom su premeštene u izmereni bubanj obložen polietilenom.

[00231] Rezultati rastvaranja (% aktivne supstance oslobođene tokom vremena) za ove tablete obložene komprimovanjem od 20 mg i 120 mg su prikazani na slici 3 i u tabelama 9 i 10 u nastavku.

[00232] Kao što pokazuje rastvaranje u prethodno prikazanim primerima, faktori koji utiču na rastvaranje aktivnog sredstva iz doznih oblika su težinski odnos jezgro:omotač i težina tablete. Dalje, gore prikazani podaci o rastvaranju pokazuju da formulacije predmetnog pronalaska ispoljavaju oslobađanje aktivne supstance kinetikom suštinski nultog reda kao što je ovde opisano.

PRIMER 13

[00233] Sa formulacijama hidrokodona (HYD) iz primera 7-12 sprovedeno je nasumično, otvoreno obeleženo, unakrsno ispitivanje na zdravim, odraslim subjektima muškog i ženskog pola. Ispitivanje je bilo sastavljeno od iteracija (postupak ponavljanja dizajna ispitivanja svaki put sa jedinstvenom grupom subjekata podvrgnutih setu unapred određenih tretmana). Sledeće iteracije su sprovedene:

Iteracija 1:

N=36

Nasumična, jednodozna, 3 tretmana, 3 unakrsna perioda.

• HYD 20 mg, tableta sa sporim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta G)

• HYD 20 mg, tableta sa srednjim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta H)

• HYD 20 mg, tableta sa brzim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta I)

Iteracija 2:

N=36

Nasumična, jednodozna, 3 tretmana, 3 unakrsna perioda.

• HYD 120 mg, tableta sa sporim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta J)

• HYD 120 mg, tableta sa srednjim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta K)

• HYD 120 mg, tableta sa brzim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta L) Iteracija 3:

N=16

Nasumična, jednodozna, 2 tretmana, 2 unakrsna perioda.

• HYD 120 mg, tableta sa sporim oslobađanjem, u uslovima gladovanja (tableta J)

• HYD 120 mg, tableta sa sporim oslobađanjem, nakon uzimanja obroka (tableta J)

[00234] Svaka od formulacija je primenjena oralno sa 8 oz. (240 mL) vode kao pojedinačna doza u uslovima gladovanja ili nakon uzimanja obroka, kao što je navedeno.

[00235] Kako je ovo ispitivanje sprovedeno na zdravim humanim subjektima, primenjen je opioidni antagonist naltrekson hidrohlorid da bi se smanjila neželjena dejstva vezana za opioide.

Postupci skrininga

Sledeći postupci skrininga su sprovedeni za sve potencijalne subjekte tokom skrining posete izvedene u okviru 28 dana pre primene prve doze:

- Informisani pristanak.

- Informisani pristanak za izborno farmakogenomsko uzorkovanje.

- Informisani pristanak za izborno uzorkovanje kose.

- Težina, visina, indeks telesne mase (BMI), i demografski podaci.

- Procena kriterijuma za uključivanje/isključivanje.

- Medicinska i medikamentozna istorija, uključujući istovremenu primenu lekova. - Vitalni znaci (sistolni/dijastolni krvni pritisak, brzina pulsa, brzina disanja, oralna temperatura) nakon sedenja tokom približno 5 minuta i SpO2.

- Dodatni vitalni znaci (sistolni/dijastolni krvni pritisak i brzina pulsa) nakon stajanja tokom približno 2 minuta.

- „Kako se osećate?“- pitanje je postavljeno u isto vreme dok su mereni vitalni znaci.

- Rutinski fizički pregled.

- Procene rezultata kliničke laboratorije nakon najmanje 4 časa gladovanja (uključujući biohemiju, hematologiju i analize urina).

-12-kanalni EKG. QTcF ne prelazi 450 msec.

- Provere na hepatitis (uključujući površinski antigen hepatitisa B [HBsAg], antitelo na hepatitis C [anti-HCV]).

- Provere na alkohol, kotinin i zloupotrebu odabranih lekova.

- Test trudnoće iz seruma, samo za subjekte ženskog pola; Serumski folikulostimulirajući hormon (FSH) samo za žene u postmenopauzi.

- Test trudnoće iz seruma, (samo za subjekte ženskog pola).

- Serumski folikulo-stimulirajući hormon (FSH) samo za žene u postmenopauzi.

Kriterijumi za uključivanje

- Subjekti koji su ispunjavali sledeće kriterijume su bili uključeni u ispitivanje.

- Obezbedili su pisani informisani pristanak.

- Muškarci i žene starosti 18 do 50, uključujući granične vrednosti.

- Telesne težine u opsegu od 50 do 100 kg (110 do 220 lbs) i BMI 18 do 34 (kg/m<2>), uključujući granične vrednosti.

- Zdravi i bez značajnih abnormalnih nalaza što je određeno medicinskom istorijom, fizičkim pregledom, vitalnim znacima i EKG-om.

- Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajući i pouzdan metod kontracepcije (tj, barijeru sa dodatnom spermicidnom penom ili gelom, intra-uterine uloške, hormonalnu kontracepciju). Žene koje su u postmenopauzi su morale da budu u postmenopauzi ≥ 1 godine i da imaju povišen serumski FSH.

- Voljni da jedu hranu datu tokom ispitivanja.

- Uzdržavaće se od intenzivnog vežbanja tokom čitavog ispitivanja. Subjekti neće započeti novi program vežbanja niti učestvovati u bilo kakvom neobično jakom fizičkom naporu.

Kriterijumi za isključivanje

Sledeći kriterijumi su isključivali potencijalne subjekte iz ispitivanja.

- Žene koje su trudne (pozitivan test na beta humani horionski gonadotropin) ili doje.

- Tekuća ili skorašnja (u okviru 5 godina) istorija zloupotrebe lekova ili alkohola. - Istorija ili bilo koja tekuća stanja koja mogu da utiču na apsorpciju leka, raspodelu, metabolizam ili izlučivanje.

- Upotreba lekova koji sadrže opijate u proteklih 30 dana pre inicijalne doze u ovom ispitivanju.

- Istorija poznate osetljivosti na hidrokodon, naltrekson ili srodna jedinjenja.

- Bilo kakva istorija učestale mučnine ili povraćanja bez obzira na etiologiju.

- Bilo kakva istorija konvulzija ili povrede glave sa posledicama.

- Učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka tokom 30 dana koji prethode inicijalnoj dozi u ovom ispitivanju.

- Bilo koja značajna bolest u toku 30 dana koji prethode inicijalnoj dozi u ovom ispitivanju.

- Korišćenje bilo kakvih lekova uključujući tiroidnu hormonsku terapiju (hormonska kontracepcija je dozvoljena), vitamine, biljne i/ili mineralne suplemente tokom 7 dana koji prethode inicijalnoj dozi.

- Abnormalna srčana stanja uključujući bilo koja od sledećih:

• QTc interval ≥ 450 msec (izračunato korišćenjem Fridericia korekcije) pri skriningu.

• QTc interval ≥ 480 msec (izračunato korišćenjem Fridericia korekcije) tokom perioda tretmana.

- Odbijanje da se uzdržava od hrane 10 časova pre i 4 časa nakon primene ispitivanog leka i da se uzdržava pića koja sadrže kofein ili ksantin u potpunosti tokom svake izolacije.

- Odbijanje da se uzdržava od konzumiranja alkoholnih pića 48 časova pre prve primene ispitivanog leka (dan 1) i bilo kada tokom ispitivanja.

- Istorija pušenja ili upotrebe nikotinskih proizvoda u okviru 45 dana od primene ispitivanog leka ili pozitivan kotininski test urina.

- Davanje krvi ili proizvoda krvi u okviru 60 dana pre primene ispitivanog leka ili bilo kada tokom ispitivanja i 30 dana nakon završetka ispitivanja, osim ako to zahteva ovaj protokol.

- Davanje plazme u okviru 14 dana pre primene ispitivanog leka ili bilo kada tokom ispitivanja, osim ako to zahteva ovaj protokol.

- Pozitivni rezultati pregleda urina na drogu ili alkohol.

- Pozitivni rezultati HBsAg, anti-HCV.

- Pozitivan test provokacije nalokson HCL-om.

- Prisustvo Gilbertovog sindroma, ili bilo kojih poznatih hepatobilijarnih abnormalnosti.

- Samo za izborni deo ispitivanja sa uzorkovanjem kose, nedovoljna količina kose glave za obezbeđivanje odgovarajućeg uzorka.

- Ubeđenje istraživača da bi subjekt bio neodgovarajući iz razloga koji nije (nisu) posebno navedeni u ovim kriterijumima za isključivanje.

[00236] Subjekti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i ne ispunjavaju ni jedan kriterijum za isključivanje su nasumično raspoređeni u ovom ispitivanju.

[00237] Svakom subjektu je dodeljen jedinstveni broj subjekta prilikom skrininga. Brojevi dodeljeni subjektima su činili rastući niz i nijedan broj nije preskočen. Brojevi subjekata su korišćeni u svoj dokumentaciji ispitivanja.

POSTUPCI PRIJAVLJIVANJA

[00238] Na dan -1, samo u periodu 1, subjekti su bili primljeni u jedinicu za ispitivanje i podvrgnuti su testu provokacije nalokson HCl-om. Bilo je neophodno da rezultati testa budu negativni da bi subjekti nastavili učešće u ispitivanju. Vitalni znaci i SPO2su mereni pre i nakon testa provokacije nalokson HCl-om.

[00239] Sledeći postupci su takođe bili sprovedeni za sve subjekte pri prijavljivanju za svaki period:

- Potvrda kriterijuma za uključivanje/isključivanje, uključujući potvrdu spremnosti da se pridržavaju kriterijuma ograničenja kofeina i ksantina.

- Vitalni znaci (posle sedenja od približno 5 minuta) i SpO2.

- Kako se osećate (HDYF) ? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci.

- Procene rezultata kliničke laboratorije (dan -1, samo za period 1) uključujući biohemiju (bez uzimanja hrane najmanje 4 časa), hematologija i analize urina) su sakupljene nakon što su vitalni znaci i SpO2bili izmereni.

- Provera na alkohol (putem alkohola u urinu ili krvi ili testom analize daha), kotinin, i zloupotrebu odabranih lekova (putem ispitivanja urina).

- Test na trudnoću iz urina (za sve subjekte ženskog pola).

- Praćenje istovremene primene lekova i beleženje.

- Praćenje i beleženje AE.

[00240] Da bi subjekti nastavili učešće u ispitivanju, rezultati provere na lekove (uključujući alkohol i kotinin) su morali da budu dostupni i negativni pre primanja doze. Osim toga, nastavak usaglašenosti sa istovremenom primenom lekova i druga ograničenja su potvrđena pri prijavljivanju i tokom ispitivanja u odgovarajućoj izvornoj dokumentaciji.

POSTUPCI U PERIODU TRETMANA

Tretmani koji će se ispitivati su unapred određeni za svaku iteraciju. U okviru iteracije, kada podaci postanu dostupni, tretmani su bili izostavljani između kohorti. Izostavljeni tretmani su bili zamenjeni ponavljanjem preostalih tretmana.

- Pre prve doze u periodu 1, subjekti su nasumično raspoređeni za niz tretmana.

- Subjekti su primili naltrekson HCl tablete (50 mg) sa 240 mL vode u - 12 h pre davanja doze ispitivanog leka.

- Pre primene ispitivanog leka (osim u periodu 1), subjektima su obavljena hemijska (bez uzimanja hrane najmanje 4 časa), hematološka i ispitivanja urina.

- Kod subjekata je primenjen ispitivani lek sa 240 mL vode kao što sledi:

• Za tretman u uslovima gladovanja:

Nakon 10-časovnog gladovanja preko noći, kod subjekata je primenjen ispitivani lek sa 240 mL vode. Subjekti koji su primili tretman u uslovima gladovanja nisu uzimali hranu još 4 časa nakon primene doze.

• Za tretman nakon uzimanja obroka:

Nakon 10-časovnog gladovanja preko noći, subjekti su nahranjeni standardnim obrokom (doručak sa visokim sadržajem masti prema FDA) 30 minuta pre primene ispitivanog leka sa 240 mL vode. Hrana nije bila dozvoljena najmanje 4 časa nakon primene doze. Subjektima je jasno stavljeno do znanja da svi obroci treba da budu uzimani u okviru predviđenog vremenskog okvira.

• Subjekti su stajali ili sedeli u uspravnom položaju za vreme primanja doze ispitivanog leka.

• Uzdržavanje od hrane nije zahtevano u danima ispitivanja kada nije bilo primene doze.

- Subjekti su primili tablete od 50 mg naltrekson HCl sa 240 mL vode u -12, 0, 12, 24 i 36 časova u odnosu na svako doziranje ispitivanog leka.

- Kod subjekata koji su primili doze hidrokodona od 60 mg ili više, SpO2je praćen neprekidno počevši pre davanja doze i nastavljajući tokom 24 časa posle davanja doze.

- Vitalni znaci (nakon sedenja tokom otprilike 5 minuta) i SpO2su dobijeni pre davanja doze i u 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 časa posle davanja doze za svaki period.

- Kako se osećate? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci. - Subjektima su urađena ispitivanja biohemije (posle gladovanja od najmanje 4 časa), hematologije, i analize urina 24 časa posle davanja doze.

- Osim toga, 12-kanalna EKG ispitivanja su urađena svakom subjektu pre davanja doze i približno 12, 24 i 48 časova posle davanja doze. Ukoliko je QTcF prelazio 480 msec, subjekt je isključen iz ispitivanja zbog neželjenih efekata.

- Za svakog subjekta, uzorci krvi za određivanje koncentracije hidrokodona u plazmi su uzimani pre davanja doze i u 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36, 48 i 72 časa posle davanja doze za svaki period.

- Subjekti su bili izolovani u jedinici za izvođenje ispitivanja od prijavljivanja u jedinicu na dan pre primene doze, do trenutka kada je procedura predviđena za 48 časova završena. Subjekti su se vratili u jedinicu za obavljanje procedura predviđenih za 72 časa.

- Tokom ispitivanja, rezultati AE i istovremena primena lekova su zabeležavani.

[00241] Pored toga, subjekti su obavešteni da je veoma važno da odmah prijave bilo koji/sve slučajeve povraćanja osoblju koje obavlja ispitivanje i da je ova informacija odlučujuća za pravilno sprovođenje i ishod ispitivanja. Subjekti su obavešteni da neće imati negativne posledice ni u kom smislu zbog prijavljivanja slučajeva povraćanja. Osoblje koje obavlja ispitivanje je dobilo uputstvo da pažljivo zabeleži bilo koji/sve slučajeve povraćanja.

POSTUPCI ZAVRŠAVANJA ISPITIVANJA

[00242] Sledeći postupci su sprovedeni na mestu izvođenja ispitivanja za sve subjekte na kraju ispitivanja (završetak ispitivanja), 7 do 10 dana nakon primanja poslednje doze ispitivanog leka ili nakon ranog prekida ispitivanja.

- Procena istovremeno primenjivanih lekova.

- Vitalni znaci (nakon sedenja od otprilike 5 minuta) i SpO2.

- Kako se osećate ? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci. - Fizički pregled.

- 12-kanalni EKG.

- Procene kliničke laboratorije (uključujući biohemiju [posle gladovanja od najmanje 4 časa], hematologiju i analizu urina).

- Procene AE.

- Test na trudnoću iz seruma (samo za subjekte ženskog pola).

[00243] Nacrt rezultata je prikazan na slikama 4-6 i u tabeli 13 u nastavku teksta:

Tabela 13 Rezime nacrta farmakokinetičkih parametara hidrokodona u plazmi

PRIMERI 14-20

[00244] Sedam tazličitih tableta obloženih komprimovanjem (označenih kao tablete M-S) koje sadrže ukupno 20, 30, 40, 60, 80, 100 ili 120 mg hidrokodon bitartarata, redom, su bile pripremljene prema tabelama 14 (tablete M, N, O, P) i 15 (tablete Q, R, S) u nastavku teksta.

Tabela 14 (tablete M, N, O, P)

Tabela 15 (tablete Q, R, S)

[00245] Mešalica sa visokim smicanjem je napunjena hidrokodon bitartaratom, mikrokristalnom celulozom i hidroksipropil celulozom.

[00246] Suva smeša je mešana u toku jednog (1) minuta malom brzinom i sa isključenim sekačem, a zatim mešana velikom brzinom sa uključenim sekačem. Mešavini je dodavana voda dok željena količina vode nije dodata, čime je proizveden vlažni granulat.

[00247] Vlažni granulat je zatim propušten kroz mlin za prosejavanje da bi se uklonile grumuljice, i prebačen u sušač tipa fluidizirajućeg sistema da se osuši.

[00248] Suva smeša je zatim propuštena kroz sito sa finim porama dok nije dostignuta ciljna veličina čestica (< 1.0%).

[00249] Suvi prosejani granulat je zatim propušten kroz mlin za prosejavanje i aktivni granulat je sakupljen u kontejnere od nerđajućeg čelika. V-mešalica je napunjena sa otprilike pola polietilen oksida (POLYOX WSR-205); odgovarajućom količinom aktivnog granulata (prilagođenog za test); bojom aluminum lake; i ostatkom polietilen oksida (POLYOX WSR-205), i smeša je mešana 10 minuta.

[00250] V-mešalica je zatim napunjena magnezijum stearatom i smeša je mešana 2 minuta i ispražnjena u bubnjeve od nerđajućeg čelika.

[00251] V-mešalica je napunjena sa otprilike pola polietilen oksida (POLYOX WSR-303); odgovarajućom količinom aktivnog granulata (prilagođenog za test); i preostalim polietilen oksidom (POLYOX WSR-303), i smeša je mešana 10 minuta.

[00252] V-mešalica je zatim napunjena magnezijum stearatom i smeša je mešana 2 minuta i ispražnjena u bubnjeve od nerđajućeg čelika.

[00253] Na levu stranu prese namešten je okrugli, plitki konkavni alat prečnika 8.75 mm, a na desnu stranu prese okrugli, plitki konkavni alat sa nagnutom ivicom prečnika 12 mm.

[00254] Smeša za jezgro (obojena) je zatim sipana u kontejner sa leve strane (sistem gravitacionog napajanja) da bi se započelo komprimovanje jezgra.

[00255] Težina jezgra je podešena na ciljnu težinu (300 mg, /- 5%).

[00256] Smeša za suvi omotač (bela do beličasta) je zatim sipana u kontejner sa desne strane (sistem gravitacionog napajanja) da bi se započelo komprimovanje tableta.

[00257] Početno punjenje suvog omotača i naredna punjenja suvog omotača su podešena nakon postavljanja jezgra na ciljnu ukupnu težinu tablete od 700 mg (300 mg jezgro 400 mg suvi omotač).

[00258] Za disperziju boje Opadry (ciljno 20% čvrste supstance), sud za mešanje je napunjen odgovarajućom količinom prečišćene vode i brzina mešalice je podešena da stvara vrtlog. Prah boje Opadry je dodavan u posudu tokom perioda od 2-5 minuta, i mešan dok nije proizvedena homogena disperzija (najmanje 1 čas).

[00259] Za bezbojnu disperziju Opadry (ciljano 7.5% čvrste supstance) poseban sud za mešanje je napunjen odgovarajućom količinom prečišćene vode i brzina mešalice je podešena da stvara vrtlog. Bezbojan prah Opadry je dodavan u posudu tokom perioda od 2-5 minuta (ciljano 3 minuta), i mešan dok nije proizvedena homogena disperzija (najmanje 1 čas).

[00260] Tablete obložene komprimovanjem su zatim prebačene u perforirani bubanj za oblaganje i obložene filmom sa Opadry disperzijom boje do ciljnog dobitka na težini od 0.7% - 1.5%.

[00261] Temperatura zagrevanja je povećana do ciljne temperature izduvnog vazduha od 72°C i tablete su podvrgnute očvršćavanju u toku otprilike 30 minuta, a zatim su ohlađene.

[00262] Oblaganje tableta je nastavljeno disperzijom boje Opadry do ciljnog dobitka na težini od 3% uključujući težinu dobijenu prethodnim oblaganjem.

[00263] Tablete su zatim obložene filmom sa bezbojnom disperzijom Opadry do finalnog ciljnog dobijanja na težini od 5%.

[00264] Rezultati rastvaranja (% aktivne supstance oslobođen tokom vremena) za ove tablete obložene komprimovanjem od 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg i 120 mg su prikazani u tabeli 16 u nastavku teksta.

Tabela 16

Rezultati rastvaranja tableta obloženih komprimovanjem od 20, 40, 60, 80, 120 mg (SGF, n=12)

PRIMER 21

[00265] Formulacije hidrokodona (HYD) iz primera 14-20 su ispitane sprovođenjem nasumičnih, otvoreno obeleženih, jednodoznih, unakrsnih ispitivanja sa 5 tretmana u 4 perioda, nekompletnog bloka, na zdravim odraslim subjektima ženskog i muškog pola. Ispitivanja su bila sačinjena od najviše 5 tretmana, kroz 4 perioda.

[00266] Jačina tableta HYD, ili ispitivane doze, bile su:

• 1x 20 mg tableta HYD

• 1x 40 mg tableta HYD

• 1x 60 mg tableta HYD

• 1x 80 mg tableta HYD

• Ix 120 mg tableta HYD

[00267] Svaki od tretmana je bio primenjen oralno sa 8 oz. (240 mL) vode kao jedna doza u uslovima gladovanja.

[00268] Kako je ovo ispitivanje izvedeno na zdravim humanim subjektima, opioidni antagonist naltrekson hidrohlorid je bio primenjen da bi se umanjila neželjena dejstva povezana sa opioidima.

IZBOR SUBJEKATA

Postupci skrininga

Sledeći postupci skrininga su sprovedeni za sve potencijalne subjekte tokom skrining posete izvedene u okviru 28 dana pre primene prve doze:

- Informisani pristanak.

- Informisani pristanak za izborno farmakogenomsko uzorkovanje.

- Informisani pristanak za izborno uzorkovanje kose.

- Težina, visina, indeks telesne mase (BMI), i demografski podaci.

- Procena kriterijuma za uključivanje/isključivanje.

- Medicinska i medikamentozna istorija, uključujući istovremenu primenu lekova. - Vitalni znaci (sistolni/dijastolni krvni pritisak, brzina pulsa, brzina disanja, oralna temperatura) nakon sedenja tokom približno 5 minuta i SpO2.

- Dodatni vitalni znaci (sistolni/dijastolni krvni pritisak i brzina pulsa) nakon stajanja tokom približno 2 minuta.

- „Kako se osećate?“- pitanje je postavljeno u isto vreme dok su mereni vitalni znaci.

- Rutinski fizički pregled.

- Procene rezultata kliničke laboratorije nakon najmanje 4 časa gladovanja (uključujući biohemiju, hematologiju i analize urina).

-12-kanalni EKG. QTcF ne prelazi 450 msec.

- Provere na hepatitis (uključujući površinski antigen hepatitisa B [HBsAg], antitelo na hepatitis C [anti-HCV]).

- Provere na alkohol, kotinin i zloupotrebu odabranih lekova.

- Test trudnoće iz seruma, samo za subjekte ženskog pola; Serumski folikulostimulirajući hormon (FSH), samo za žene u postmenopauzi.

- Test trudnoće iz seruma, (samo za subjekte ženskog pola).

- Serumski folikulo-stimulirajući hormon (FSH), samo za žene u postmenopauzi.

Kriterijumi za uključivanje

Subjekti koji su ispunjavali sledeće kriterijume su bili uključeni u ispitivanje.

- Obezbedili su pisani informisani pristanak.

- Muškarci i žene starosti 18 do 50, uključujući granične vrednosti.

- Voljni da jedu hranu datu tokom ispitivanja.

- Telesne težine u opsegu od 50 do 100 kg (110 do 220 lbs) i BMI 18 do 30 (kg/m<2>), uključujući granične vrednosti.

- Voljni da se uzdrže se od intenzivnog vežbanja do kraja ispitivanja. Subjekti neće započeti novi program vežbanja niti učestvovati u bilo kakvom neobično jakom fizičkom naporu.

- Zdravi i bez abnormalnih nalaza što je određeno medicinskom istorijom, fizičkim pregledom, vrednostima kliničke laboratorije, vitalnim znacima i EKG-om.

- Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajući i pouzdan metod kontracepcije (tj, barijeru sa dodatnom spermicidnom penom ili gelom, intra-uterine uloške, hormonalnu kontracepciju). Žene koje su u postmenopauzi su morale da budu u postmenopauzi ≥ 1 godine i da imaju povišen serumski FSH.

Kriterijumi za isključivanje

Sledeći kriterijumi su isključivali potencijalne subjekte iz ispitivanja.

- Žene koje su trudne (pozitivan test na beta humani horionski gonadotropin) ili doje.

- Tekuća ili skorašnja (u okviru 5 godina) istorija zloupotrebe lekova ili alkohola. - Istorija ili bilo koja tekuća stanja koja mogu da utiču na apsorpciju leka, raspodelu, metabolizam ili izlučivanje.

- Upotreba lekova koji sadrže opijate u proteklih 30 dana pre inicijalne doze u ovom ispitivanju.

- Istorija poznate osetljivosti na hidrokodon, naltrekson ili srodna jedinjenja.

- Bilo kakva istorija učestale mučnine ili povraćanja bez obzira na etiologiju.

- Bilo kakva istorija konvulzija ili povrede glave sa posledicama.

- Učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka tokom 30 dana koji prethode inicijalnoj dozi ispitivanog leka u ovom ispitivanju.

- Bilo koja značajna bolest u toku 30 dana koji prethode inicijalnoj dozi ispitivanog leka u ovom ispitivanju.

- Korišćenje bilo kakvih lekova uključujući tiroidnu hormonsku terapiju (hormonska kontracepcija i zamenska hormonska terapija u obliku estrogena sa ili bez progestina je dozvoljena), vitamine, biljne i/ili mineralne suplemente tokom 7 dana koji prethode inicijalnoj dozi ispitivanog leka.

- Lična ili porodična istorija produženog QT intervala ili poremećaji srčanog ritma. - Abnormalna srčana stanja uključujući bilo koja od sledećih:

• QTc interval ≥ 450 msec (izračunato korišćenjem Fridericia korekcije) pri skriningu.

• QTc interval ≥ 480 msec (izračunato korišćenjem Fridericia korekcije) tokom perioda tretmana.

- Odbijanje da se uzdržava od hrane 10 časova pre i 4 časa nakon primene leka u ispitivanju i da se uzdržava od pića koja sadrže kofein ili ksantin u potpunosti tokom svake izolacije.

- Odbijanje da se uzdržava od konzumiranja alkoholnih pića 48 časova pre prve primene ispitivanog leka (dan 1) i bilo kada do završetka poseta u okviru ispitivanja.

- Davanje krvi ili proizvoda krvi u okviru 30 dana pre prve primene leka u ispitivanju ili bilo kada do završetka poseta u okviru ispitivanja, osim ako to zahteva ovaj protokol.

- Istorija pušenja ili upotrebe nikotinskih proizvoda u okviru 45 dana od prve primene leka u ispitivanju ili pozitivan kotininski test urina.

- Pozitivni rezultati pregleda urina na lekove ili alkohol.

- Pozitivni rezultati HBsAg, anti-HCV.

- Pozitivan test provokacije nalokson HCL-om.

- Prisustvo Gilbertovog sindroma, ili bilo kojih poznatih hepatobilijarnih abnormalnosti.

- Ubeđenje istraživača da bi subjekt bio neodgovarajući iz razloga koji nije (nisu) posebno navedeni u ovim kriterijumima za isključivanje.

[00269] Subjekti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i ne ispunjavaju ni jedan kriterijum za isključivanje su nasumično raspoređeni u ovom ispitivanju.

[00270] Svakom subjektu je dodeljen jedinstveni broj subjekta prilikom skrininga. Brojevi dodeljeni subjektima su činili rastući niz i nijedan broj nije preskočen. Brojevi subjekata su korišćeni u svoj dokumentaciji ispitivanja.

POSTUPCI PRIJAVLJIVANJA

[00271] Na dan -1, samo u periodu 1, subjekti su bili primljeni u jedinicu za ispitivanje i podvrgnuti su testu provokacije nalokson HCl-om. Bilo je neophodno da rezultati testa budu negativni da bi subjekti nastavili učešće u ispitivanju. Vitalni znaci i SPO2su mereni pre i nakon testa provokacije nalokson HCl-om.

[00272] Sledeći postupci su takođe bili sprovedeni za sve subjekte pri prijavljivanju za svaki period:

- Potvrda kriterijuma za uključivanje/isključivanje, uključujući potvrdu spremnosti da se pridržavaju kriterijuma ograničenja kofeina i ksantina.

- Vitalni znaci (posle sedenja od približno 5 minuta) i SpO2.

- Kako se osećate (HDYF) ? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci.

- Procene rezultata kliničke laboratorije (dan -1, samo za period 1) uključujući biohemiju (bez uzimanja hrane najmanje 4 časa), hematologiju i analize urina) su sakupljene nakon što su vitalni znaci i SpO2bili izmereni.

- Provera na alkohol (putem alkohola u urinu ili krvi ili testom analize daha), kotinin, i zloupotrebu odabranih lekova (putem ispitivanja urina).

- Test na trudnoću iz urina (za sve subjekte ženskog pola).

- Praćenje istovremene primene lekova i beleženje.

- Praćenje i beleženje AE.

[00273] Da bi subjekti nastavili učešće u ispitivanju, rezultati provere na lekove (uključujući alkohol i kotinin) su morali da budu dostupni i negativni pre primanja doze. Osim toga, nastavak usaglašenosti sa istovremenom primenom lekova i druga ograničenja su potvrđena pri prijavljivanju i tokom ispitivanja u odgovarajućoj izvornoj dokumentaciji.

POSTUPCI U PERIODU TRETMANA

Tretmani koji će se ispitivati su unapred određeni za svaku iteraciju. U okviru iteracije, kada podaci postanu dostupni, tretmani su bili izostavljani između kohorti. Izostavljeni tretmani su bili zamenjeni ponavljanjem preostalih tretmana.

- Pre prve doze u periodu 1, subjekti su nasumično raspoređeni za redosled tretmana.

- Subjekti su primili naltrekson HCl tablete (50 mg) sa 240 mL vode u - 12 h pre davanja doze ispitivanog leka.

- Kod subjekata je primenjen ispitivani lek sa 240 mL vode nakon 10-časovnog gladovanja preko noći. Subjekti nisu uzimali hranu još 4 časa nakon primene doze.

• Subjekti su stajali ili sedeli u uspravnom položaju za vreme primanja doze ispitivanog leka.

• Uzdržavanje od hrane nije zahtevano u danima ispitivanja kada nije bilo primene doze.

- Subjekti su primili tablete od 50 mg naltrekson HCl sa 240 mL vode u -12, 0, 12, 24 i 36 časova u odnosu na svako doziranje ispitivanog leka.

- Kod subjekata koji su primili doze hidrokodona od 60 mg ili više, SpO2je praćen neprekidno počevši pre davanja doze i nastavljajući tokom 24 časa posle davanja doze.

- Vitalni znaci (nakon sedenja tokom otprilike 5 minuta) i SpO2, su dobijeni pre davanja doze i u 1, 2.5, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 časa posle davanja doze za svaki period.

- Kako se osećate ? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci. - 12-kanalna EKG ispitivanja su urađena svakom subjektu pre davanja doze i približno 12, 24 i 48 časova posle davanja doze.

- Za svakog subjekta, uzorci krvi za određivanje koncentracije hidrokodona u plazmi su uzimani pre davanja doze i u 0.5, 1, 2.5, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 24, 36, 48 i 72 časa posle davanja doze za svaki period.

- Subjekti su bili izolovani u jedinici za izvođenje ispitivanja od prijavljivanja u jedinicu na dan pre primene doze, do trenutka kada je procedura predviđena za 72 časa završena.

- Tokom ispitivanja, rezultati ispitivanja AE i istovremena primena lekova su zabeležavani.

[00274] Pored toga, subjekti su obavešteni da je veoma važno da odmah prijave bilo koji/sve slučajeve povraćanja osoblju koje obavlja ispitivanje i da je ova informacija odlučujuća za pravilno sprovođenje i ishod ispitivanja. Subjekti su obavešteni da neće imati negativne posledice ni u kom smislu zbog prijavljivanja slučajeva povraćanja. Osoblje koje obavlja ispitivanje je dobilo uputstvo da pažljivo zabeleži bilo koji/sve slučajeve povraćanja.

POSTUPCI ZAVRŠAVANJA ISPITIVANJA

[00275] Sledeći postupci su sprovedeni na mestu izvođenja ispitivanja za sve subjekte na kraju ispitivanja (završetak ispitivanja), 7 do 10 dana nakon primanja poslednje doze ispitivanog leka ili nakon ranog prekida ispitivanja.

- Procena istovremeno primenjivanih lekova.

- Vitalni znaci (nakon sedenja od otprilike 5 minuta) i SpO2.

- Kako se osećate ? Pitanje je postavljano u isto vreme dok su mereni vitalni znaci. - Fizički pregled.

- 12-kanalni EKG.

- Procene kliničke laboratorije (uključujući biohemiju [posle gladovanja od najmanje 4 časa], hematologiju i analizu urina).

- Procene AE.

- Test na trudnoću iz seruma (samo za subjekte ženskog pola).

[00276] Nacrt rezultata je prikazan na slici 7 i u tabeli 17 u nastavku teksta:

Tabela 17 Rezime nacrta farmakokinetičkih parametara hidrokodona u plazmi

[00277] Predmetni pronalazak nije ograničen u obimu specifičnim primerima izvođenja opisanim u primerima koji su namenjeni da ilustruju nekoliko aspekata pronalaska i bilo koji primeri izvođenja koji su funkcionalno ekvivalentni su u okviru oblasti ovog pronalaska. Zaista, različite modifikacije pronalaska pored ovde prikazanih i opisanih će postati očigledni stručnjaku u oblastii i namenjeni su da se nalaze u okviru obima priloženih patentnih zahteva.

[00278] U ovom tekstu je dalje opisano, bez traženja zaštite, sledeće:

1. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu; i

omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu;

pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

2. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 1, pri čemu jezgro predstavlja komprimovanu tabletu.

3. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 1 ili 2, pri čemu omotač predstavlja kompresionu prevlaku.

4. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 3, pri čemu prvi matriksni materijal sadrži polietilen oksid.

5. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 4, pri čemu drugi matriksni materijal sadrži polietilen oksid.

6. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 3, pri čemu oba, i prvi matriksni materijal i drugi matriksni materijal sadrže polietilen oksid. 7. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu ima veću viskoznost od polietilen oksida u prvom matriksnom materijalu.

8. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 4, pri čemu prvi matriksni materijal sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 10 000 000.

9. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 8, pri čemu prvi matriksni materijal sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 500000 do oko 1 000 000.

10. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 5, pri čemu drugi matriksni materijal sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 1000 000 do oko 10000 000.

11. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 10, pri čemu drugi matriksni materijal sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 6000 000 do oko 8000 000.

12. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 4000 000 do oko 10 000 000 i polietilen oksid u prvom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 300000 do oko 3000 000.

13. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 6000 000 do oko 8 000 000 i polietilen oksid u prvom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 500000 do oko 1000 000.

14. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 13, pri čemu težinski odnos jezgra prema omotaču iznosi od oko 1:0.5 do oko 1:5.

15. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 14, pri čemu težinski odnos jezgra prema omotaču iznosi od oko 1:0.6 do oko 1:1.5.

16. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 15, pri čemu težinski odnos jezgra prema omotaču iznosi od oko 1:0.8 do oko 1:1.2.

17. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 4, pri čemu težinski odnos prvog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u prvom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:0.5 do oko 1:100.

18. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 17, pri čemu težinski odnos prvog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u prvom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:1 do oko 1:10.

19. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 18, pri čemu težinski odnos prvog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u prvom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:1.5 do oko 1:4.

20. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 5, pri čemu težinski odnos drugog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u drugom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:2 do oko 1:200.

21. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 20, pri čemu težinski odnos drugog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u drugom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:5 do oko 1:50.

22. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 21, pri čemu težinski odnos drugog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u drugom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:12 do oko 1:25.

23. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 22, pri čemu je opioidni analgetik u prvom delu isti kao opioidni analgetik u drugom delu.

24. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 22, pri čemu je opioidni analgetik u prvom delu različit u odnosu na opioidni analgetik u drugom delu.

25. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 24, pri čemu odnos opioidnog analgetika u jezgru prema odnosu opioidnog analgetika u omotaču iznosi od oko 1:1 do oko 10:1.

26. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 25, pri čemu odnos opioidnog analgetika u jezgru prema odnosu opioidnog analgetika u omotaču iznosi od oko 2:1 do oko 8:1.

27. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 25, pri čemu odnos opioidnog analgetika u jezgru prema odnosu opioidnog analgetika u omotaču iznosi od oko 2:1 do oko 5:1.

28. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 27, pri čemu je opioidni analgetik izabran iz grupe koja se sastoji od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila i derivata, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, sufentanila, tilidina, tramadola, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih hidrata, njihovih solvata, i njihovih smeša.

29. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 28, pri čemu je opioidni analgetik izabran iz grupe koja se sastoji od kodeina, hidrokodona, hidromorfona, morfina, oksikodona, oksimorfona, tramadola, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih hidrata, njihovih solvata i njihovih smeša.

30. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 29, pri čemu je opioidni analgetik izabran iz grupe koja se sastoji od hidrokodona, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih hidrata, njegovih solvata i njihovih smeša.

31. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je opioidni analgetik hidrokodon bitartarat.

32. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 31, pri čemu je ukupna količina hidrokodon bitartarata u doznom obliku od oko 0.5 mg do oko 1250 mg. 33. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 31, pri čemu je ukupna količina hidrokodon bitartarata u doznom obliku od oko 2 mg do oko 200 mg.

34. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 31, pri čemu je ukupna količina hidrokodon bitartarata u doznom obliku od oko 16 mg do oko 120 mg.

35. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 34, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu od 8 do 24 časa.

36. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 35, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 24 časa.

37. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 34, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 18 časova.

38. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 34, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 12 časova.

39. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 34, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 12 do 24 časa.

40. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 34, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 12 do 18 časova.

41. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 37, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu od 8 do 18 časova.

42. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 38, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu od 8 do 12 časova.

43. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 39, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu od 12 do 24 časa.

44. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 40, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 10% proteklom vremenu od 12 do 18 časova.

45. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 37, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 18 časova.

46. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 38, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu od 8 do 12 časova.

47. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 39, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu od 12 do 24 časa.

48. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 40, pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika proporcionalna u okviru 5% proteklom vremenu od 12 do 18 časova.

49. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 48, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 25%.

50. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 49, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 10% do oko 30%. 51. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 50, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 20% do oko 60%.

52. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 51, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 40% do oko 90%.

53. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 52, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 70%.

54. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 53, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 20%.

55. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 54, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 10% do oko 20%. 56. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 55, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 20% do oko 40%.

57. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 56, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 40% do oko 65%.

58. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 57, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 80%.

59. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 58, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 15%.

60. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 59, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 20% do oko 30%. 61. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 60, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 45% do oko 60%.

62. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 61, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 70% do oko 90%.

63. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 62, pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 90%.

64. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida bar 1 minut.

65. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida bar 5 minuta.

66. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida bar 15 minuta.

67. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida od oko 1 minut do oko 48 časova.

68. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida od oko 5 minuta do oko 24 časa.

69. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 6, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida od oko 15 minuta do oko 1 čas.

70. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od najmanje oko 60°C.

71. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od najmanje oko 65°C.

72. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od najmanje oko 70°C.

73. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od najmanje oko 75°C.

74. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 72°C.

75. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 60°C do oko 90°C.

76. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 65°C do oko 85°C.

77. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 70°C do oko 80°C.

78. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 75°C do oko 80°C.

79. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 64-69, pri čemu se dozni oblik očvršćava na temperaturi od oko 70°C do oko 75°C.

80. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 79, pri čemu su jezgro i omotač vizuelno neodvojivi.

81. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 79, pri čemu jezgro i omotač imaju vrednost CIE L*A*B* u okviru 10% jedan od drugog.

82. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1 do 81, pri čemu dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 60% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

83. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 82, pri čemu dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 50% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

84. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 82, pri čemu dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 40% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

85. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 82, pri čemu dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 30% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

86. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 82, pri čemu dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.

87. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 82-86, pri čemu količina opioidnog analgetika oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

88. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 82-86, pri čemu količina opioidnog analgetika oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 15%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

89. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 82-86, pri čemu količina opioidnog analgetika oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 10%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

90. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje odnos C24/Cmaxza hidrokodon od oko 0.55 do oko 1.0 nakon primene.

91. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 90, pri čemu je odnos C24/Cmaxoko 0.55 do oko 0.85.

92. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 90, pri čemu je odnos C24/Cmaxoko 0.55 do oko 0.75.

93. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 90, pri čemu je odnos C24/Cmaxoko 0.60 do oko 0.70.

94. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje Tmax(h) za hidrokodon od oko 4 do oko 20 časova nakon primene.

95. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 94, pri čemu je Tmax(h) oko 6 do oko 12 časova.

96. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 94, pri čemu je Tmax(h) oko 8 do oko 10 časova.

97. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 94, pri čemu je Tmax(h) oko 4 do oko 10 časova.

98. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 94, pri čemu je Tmax(h) oko 8 do oko 14 časova.

99. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 94, pri čemu je Tmax(h) oko 14 do oko 20 časova nakon primene doznog oblika.

100. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 90-99, pri čemu je primena prva primena kod zdravog subjekta.

101. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 90-99, pri čemu je primena prva primena kod populacije zdravih subjekata.

102. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 90-99, pri čemu primena predstavlja primenu u stabilnom stanju kod zdravog subjekta.

103. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 90-99, pri čemu primena predstavlja primenu u stabilnom stanju kod populacije zdravih subjekata.

104. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji sadrži oko 20 mg hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

105. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji sadrži oko 120 mg hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

106. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 250 do 400 na svakih 20 mg hidrokodona uključenog u dozni oblik.

107. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 104, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 250 do oko 400, oko 275 do oko 350, oko 300 do 330 ili oko 280 do oko 320.

108. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 105, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 1500 do oko 2400, oko 1700 do oko 2200, oko 1800 do oko 2100 ili oko 1900 do oko 2100.

109. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 10 do oko 30 na svakih 20 mg hidrokodona uključenog u dozni oblik.

110. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 104, koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 10 do oko 30, oko 12 do oko 25, oko 14 do oko 18 ili oko 12 do oko 17.

111. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 105, koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 60 do oko 180, oko 100 do oko 160, oko 110 do oko 150 ili oko 100 do oko 140.

112. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje srednju vrednost Tmax(h) nakon primene od oko 10 do oko 20, oko 12 do oko 18, oko 13 do oko 17 ili oko 14 do oko 16.

113. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje srednju vrednost T1/2(h) nakon primene od oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 9, oko 7 ili oko 8.

114. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, koji obezbeđuje srednju vrednost Tlag(h) nakon primene od oko 0.01 do oko 0.2, oko 0.1 do oko 0.18, oko 0.3 do oko 0.17 ili oko 0.06 do oko 0.15.

115. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednos odnosa C24/Cmaxoko 0.2 do oko 0.8, oko 0.3 do oko 0.7 ili oko 0.4 do oko 0.6.

116. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 106-115, pri čemu je primena u uslovima gladovanja.

117. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene po uzimanju obroka manje od 20% viša, manje od 16% viša, ili manje od 12% viša od AUC (ng*h/mL) nakon primene u uslovima gladovanja.

118. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene po uzimanju obroka manje od 80% viša, manje od 70% viša, ili manje od 60% viša od Cmaxnakon primene u uslovima gladovanja.

119. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednost Tmax(h) nakon primene po uzimanju obroka u okviru 25%, u okviru 20%, ili u okviru 15% od Tmax(h) nakon primene u uslovima gladovanja.

120. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednost T1/2(h) nakon primene po uzimanju obroka u okviru 8%, u okviru 5%, ili u okviru 2% od T1/2nakon primene u uslovima gladovanja.

121. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 30, pri čemu je srednja vrednost Tlag(h) nakon primene po uzimanju obroka manje od 150% viša, manje od 125% viša, ili manje od 100% viša od T1/2nakon primene u uslovima gladovanja.

122. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid; i

omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid.

123. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

komprimovano jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid; i

kompresionu prevlaku koja oblaže jezgro i koja sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid.

124. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu; i

omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu;

pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%;

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

125. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

terapijski efikasnu količinu hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i

dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja; i količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

126. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

terapijski efikasnu količinu hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i ekscipijens sa kontrolisanim oslobađanjem;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%;

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i

dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja; i količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

127. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži:

terapijski efikasnu količinu hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli raspršene u ekscipijensu sa kontrolisanim oslobađanjem; pri čemu unutrašnjih 60% doznog oblika sadrži najmanje 80% hidrokodona ili njegove soli;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

128. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema stavci 127, pri čemu unutrašnjih 50% doznog oblika sadrži najmanje 80% hidrokodona ili njegove soli.

129. Metod lečenja bola kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu kod subjekta čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojoj od stavki 1-128.

130. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

pripremu jezgra koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu; i

oblaganje jezgra omotačem koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu;

pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

131. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

pripremu jezgra koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid; i

oblaganje jezgra omotačem koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid.

132. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži: pripremu komprimovanog jezgra koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid; i

oblaganje jezgra kompresionim prevlačenjem drugog dela opioidnog analgetika raspršenog u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid preko jezgra.

133. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

pripremu jezgra koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu; i

oblaganje jezgra omotačem koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu preko jezgra;

pri čemu je količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%;

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i

količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%,

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

134. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

kombinovanje terapijski efikasne količine hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ekscipijensa sa kontrolisanim oslobađanjem;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu, u bilo koje dve vremenske tačke od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i

dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja; i količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

135. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

kombinovanje terapijski efikasne količine hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ekscipijensa sa kontrolisanim oslobađanjem;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 2 časa manja od oko 25%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 4 časa je od oko 10% do oko 30%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 8 časova je od oko 20% do oko 60%;

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 12 časova je od oko 40% do oko 90%; i

količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika za 18 časova je veća od oko 70%;

mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C; i

dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja; i količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena od doznog oblika koji nije spljošten mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

136. Metod pripreme čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata:

raspršivanje terapijski efikasne količine hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u ekscipijensu sa kontrolisanim oslobađanjem; pri čemu unutrašnjih 60% doznog oblika sadrži najmanje 80% hidrokodona ili njegove soli;

pri čemu je količina hidrokodona ili njegove soli oslobođena iz doznog oblika proporcionalna u okviru 20% proteklom vremenu od 8 do 24 časa, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.

Claims (37)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži: jezgro koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 300000 do oko 3 000 000; i omotač koji oblaže jezgro i koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid prosečne molekulske težine od oko 4000 000 do oko 10000 000; naznačen time što je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5, i naznačen time što je opioidni analgetik u prvom i drugom delu hidrokodon bitartarat.
2. 2. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena iz doznog oblika, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C, u saglasnosti sa jednačinama (1a) i (1b):

   (1b).
3. 3. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što jezgro predstavlja komprimovanu tabletu.
4. 4. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što omotač predstavlja kompresionu prevlaku.
5. 5. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što polietilen oksid u drugom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 6000 000 do oko 8000 000 i polietilen oksid u prvom matriksnom materijalu ima prosečnu molekulsku težinu od oko 500000 do oko 1000 000.
6. 6. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što težinski odnos prvog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u prvom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:0.5 do oko 1:100, poželjno od oko 1:1 do oko 1:10, poželjnije od oko 1:1.5 do oko 1:4.
7. 7. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što težinski odnos drugog dela opioidnog analgetika prema polietilen oksidu u drugom matriksnom materijalu iznosi od oko 1:2 do oko 1:200, poželjno od oko 1:5 do oko 1:50, poželjnije od oko 1:12 do oko 1:25.
8. 8. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je ukupna količina hidrokodon bitartarata u doznom obliku od oko 0.5 mg do oko 1250 mg, ili od oko 2 mg do oko 200 mg, ili od oko 16 mg do oko 120 mg.
9. 9. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je količina oslobođenog opioidnog analgetika u saglasnosti sa jednačinama (1a`) i (1b`):

   (1a`)

   (1b`), i poželjno u saglasnosti sa jednačinama (1a``) i (1b``):

   (1a``)

   (1b``).
10. 10. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je količina oslobođenog opioidnog analgetika u saglasnosti sa jednačinama (2a) i (2b):

    (2a)

    (2b), pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika poželjno u saglasnosti sa jednačinama (2a`) i (2b`):

    (2a`)

    (2b`), ili u saglasnosti sa jednačinama (2a``) i (2b``):

    (2a``)

    (2b``).
11. 11. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je količina oslobođenog opioidnog analgetika u saglasnosti sa jednačinama (3a) i (3b):

    (3a)

    (3b), pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika poželjno u saglasnosti sa jednačinama (3a`) i (3b`):

    (3a`)

    (3b`), ili u saglasnosti sa jednačinama (3a``) i (3b``):

    (3a``)

    (3b``).
12. 12. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je količina oslobođenog opioidnog analgetika u saglasnosti sa jednačinama (4a) i (4b):

    (4a)

    (4b), pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika poželjno u saglasnosti sa jednačinama (4a') i (4b'):

    (4a')

    (4b'), ili u saglasnosti sa jednačinama (4a") i (4b"):

    (4a")

    (4b").
13. 13. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je količina oslobođenog opioidnog analgetika u saglasnosti sa jednačinama (5a) i (5b):

    (5a)

    (5b), pri čemu je količina oslobođenog opioidnog analgetika poželjno u saglasnosti sa jednačinama (5a') i (5b'):

    (5a')

    (5b'), ili u saglasnosti sa jednačinama (5a") i (5b"):

    (5a")

    (5b").
14. 14. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 25%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 10% do oko 30%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 20% do oko 60%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 40% do oko 90%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 70%.
15. 15. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 20%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 10% do oko 20%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 20% do oko 40%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 40% do oko 65%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 80%.
16. 16. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 2 časa manja od oko 15%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 4 časa od oko 20% do oko 30%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 8 časova od oko 45% do oko 60%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 12 časova od oko 70% do oko 90%, i/ili naznačen time što je količina opioidnog analgetika oslobođena za 18 časova veća od oko 90%.
17. 17. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji može da se dobije očvršćavanjem doznog oblika na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida u trajanju od najmanje 1 minuta, najmanje 5 minuta, ili najmanje 15 minuta.
18. 18. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji može da se dobije očvršćavanjem doznog oblika na temperaturi najmanje jednakoj tački omekšavanja polietilen oksida u trajanju od oko 1 minut do oko 48 časova, ili od oko 5 minuta do oko 24 časa, ili od oko 15 minuta do oko 1 čas.
19. 19. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 17 ili 18, koji može da se dobije očvršćavanjem doznog oblika na temperaturi od najmanje oko 60°C, najmanje oko 65°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 75°C, ili oko 72°C.
20. 20. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 17 ili 18, koji može da se dobije očvršćavanjem doznog oblika na temperaturi od oko 60°C do oko 90°C, ili od oko 65°C do oko 85°C, ili od oko 70°C do oko 80°C, ili od oko 75°C do oko 80°C, ili od oko 70°C do oko 75°C.
21. 21. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, naznačen time što su jezgro i omotač vizuelno neodvojivi, ili naznačen time što jezgro i omotač imaju vrednosti CIE L*A*B* u okviru 10% jedan od drugog.
22. 22. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, naznačen time što dozni oblik može da bude spljošten bez lomljenja, pri čemu debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 60% debljine doznog oblika pre spljoštavanja, poželjno debljina doznog oblika posle spljoštavanja predstavlja ne više od oko 50%, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20% debljine doznog oblika pre spljoštavanja.
23. 23. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što količina opioidnog analgetika oslobođena za 0.5 časova iz spljoštenog doznog oblika ne odstupa za više od oko 20%-nih poena, ili za više od oko 15%-nih poena, ili za više od oko 10%-nih poena, od doznog oblika koji nije spljošten, mereno in vitro rastvaranjem u aparaturi 1 (korpa), prema USP, na 100 o/min u 900 ml simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SGF) na 37°C.
24. 24. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji obezbeđuje odnos C24/Cmaxhidrokodona od oko 0.55 do oko 1.0 nakon primene, poželjno odnos C24/Cmaxje oko 0.55 do oko 0.85, ili oko 0.55 do oko 0.75, ili oko 0.60 do oko 0.70.
25. 25. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji obezbeđuje Tmax(h) hidrokodona od oko 4 do oko 20 časova nakon primene, poželjno Tmax(h) je oko 6 do oko 12 časova, ili oko 8 do oko 10 časova, ili oko 4 do oko 10 časova, ili oko 8 do oko 14 časova, ili oko 14 do oko 20 časova nakon primene doznog oblika.
26. 26. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 24 ili 25, naznačen time što primena predstavlja prvu primenu kod zdravog subjekta ili kod populacije zdravih subjekata, ili naznačen time što primena predstavlja primenu u stabilnom stanju kod zdravog subjekta ili kod populacije zdravih subjekata.
27. 27. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži oko 20 mg hidrokodon bitartarata.
28. 28. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži oko 120 mg hidrokodon bitartarata.
29. 29. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 250 do 400 na svakih 20 mg hidrokodona uključenog u dozni oblik, i/ili koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 10 do oko 30 na svakih 20 mg hidrokodona uključenog u dozni oblik.
30. 30. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 27, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 250 do oko 400, oko 275 do oko 350, oko 300 do 330 ili oko 280 do oko 320, i/ili koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 10 do oko 30, oko 12 do oko 25, oko 14 do oko 18, ili oko 12 do oko 17.
31. 31. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 28, koji obezbeđuje srednju vrednost AUC (ng*h/mL) nakon primene od oko 1500 do oko 2400, oko 1700 do oko 2200, oko 1800 do oko 2100 ili oko 1900 do oko 2100, i/ili koji obezbeđuje srednju vrednost Cmax(ng/mL) nakon primene od oko 60 do oko 180, oko 100 do oko 160, oko 110 do oko 150, ili oko 100 do oko 140.
32. 32. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, koji obezbeđuje srednju vrednost Tmax(h) nakon primene od oko 10 do oko 20, oko 12 do oko 18, oko 13 do oko 17 ili oko 14 do oko 16, i/ili koji obezbeđuje srednju vrednost T1/2(h) nakon primene od oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 9, oko 7 ili oko 8, i/ili koji obezbeđuje srednju vrednost Tlag(h) nakon primene od oko 0.01 do oko 0.2, oko 0.1 do oko 0.18, oko 0.3 do oko 0.17 ili oko 0.06 do oko 0.15, i/ili naznačen time što je srednja vrednost odnosa C24/Cmaxoko 0.2 do oko 0.8, oko 0.3 do oko 0.7, ili oko 0.4 do oko 0.6.
33. 33. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 29-32, naznačen time što se primena obavlja u uslovima gladovanja.
34. 34. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je srednja vrednost AUC (ng*h/mL), nakon primene po uzimanju obroka, manje od 20% viša, manje od 16% viša, ili manje od 12% viša od AUC (ng*h/mL) nakon primene u uslovima gladovanja, i/ili naznačen time što je srednja vrednost Cmax(ng/mL), nakon primene po uzimanju obroka, manje od 80% viša, manje od 70% viša, ili manje od 60% viša od Cmaxnakon primene u uslovima gladovanja.
35. 35. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je srednja vrednost Tmax(h), nakon primene po uzimanju obroka, u okviru 25%, u okviru 20%, ili u okviru 15% od Tmax(h) nakon primene u uslovima gladovanja, i/ili naznačen time što je srednja vrednost T1/2(h), nakon primene po uzimanju obroka, u okviru 8%, u okviru 5%, ili u okviru 2% od T1/2nakon primene u uslovima gladovanja, i/ili naznačen time što je srednja vrednost Tlag(h), nakon primene po uzimanju obroka, manje od 150% viša, manje od 125% viša, ili manje od 100% viša nego T1/2nakon primene u uslovima gladovanja.
36. 36. Čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-35 za upotrebu u metodi za lečenje bola kod subjekta kome je to potrebno.
37. 37. Metod za pripremu čvrstog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata: pripremu jezgra koje sadrži prvi deo opioidnog analgetika raspršen u prvom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid srednje molekulske težine od oko 300 000 do oko 3000 000; i oblaganje jezgra omotačem koji sadrži drugi deo opioidnog analgetika raspršen u drugom matriksnom materijalu koji sadrži polietilen oksid srednje molekulske težine od oko 4 000 000 do oko 10000 000; naznačen time što je težinski odnos jezgra prema omotaču od oko 1:1.2 do oko 1:1.5, i nazančen time što je opioidni analgetik u prvom i drugom delu hidrokodon bitartarat.