RS56433B1 - Oksazol supstituisani indazoli kao inhibitori pi3-kinaze - Google Patents

Oksazol supstituisani indazoli kao inhibitori pi3-kinaze

Info

Publication number
RS56433B1
RS56433B1 RS20171020A RSP20171020A RS56433B1 RS 56433 B1 RS56433 B1 RS 56433B1 RS 20171020 A RS20171020 A RS 20171020A RS P20171020 A RSP20171020 A RS P20171020A RS 56433 B1 RS56433 B1 RS 56433B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
methyl
compound
oxazol
Prior art date
Application number
RS20171020A
Other languages
English (en)
Inventor
Julie Nicole Hamblin
Paul Spencer Jones
Suzanne Elaine Keeling
Joelle Le
Charlotte Jane Mitchell
Nigel James Parr
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS56433B1 publication Critical patent/RS56433B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na određene kombinacije novih jedinjenja koji su inhibitori aktivnosti kinaze, farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije, i upotrebu kombinacija u tretmanu različitih poremećaja. Specifičnije, jedinjenja kombinacije pronalaska su inhibitori aktivnosti ili funkcije familije fosfoinozitid 3’OH kinaza (ovde nadalje PI3-kinaze), na primer PI3Kδ, PI3Kα, PI3Kβ i/ili PI3Kγ. Jedinjenja koja su inhibitori aktivnosti ili funkcije PI3-kinaza mogu biti korisna u tretmanu poremećaja kao što su respiratorne bolesti uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD) i idiopatsku plućnu fibrozu (IPF); virusne infekcije uključujući virusne infekcije respiratornog trakta i virusna pogoršanja respiratornih bolesti kao što je astma i COPD; ne-virusne respiratorne infekcije uključujući aspergilozu i lajšmanijazu; alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis i atopijski dermatitis; autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis i multiplu sklerozu; inflamatorne poremećaje uključujući inflamatornu bolest creva; kardiovaskularne bolesti uključujući trombozu i aterosklerozu; hematološke malignitete; neurodegenerativne bolesti; pankreatitis; insuficijenciju više organa; bolesti bubrega; agregaciju trombocita; kancer; pokretljivost spermatozoida; odbacivanje kod transplantacije; odbacivanje grafta; povrede pluća; i bol uključujući bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti i nflamatorni bol, post hepatičku neuralgiju, dijabetsku neuropatiju, inflamatorni neuropatski bol (trauma), trigeminalnu neuralgiju i centralni bol.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Ćelijske membrane predstavljaju veliko skladište sekundarnih glasnika koji se mogu pripisati mnoštvu puteva prenosa signala. U odnosu na funkciju i regulaciju efektornih enzima u signalnim putevima fosfolipida, klasa I PI3-kinaza (npr. PI3Kdelta) stvaraju sekundarne glasnike iz pulova memebranskih fosfolipida. Klasa I PI3Ks pretvara membranski fosfolipid PI(4,5)P2 u PI(3,4,5)P3, koji funkcioniše kao sekundarni glasnik. PI i PI(4)P su takođe supstrati PI3K i mogu biti fosforilovani i pretvoreni u PI3P i PI(3,4)P2, respektivno. Dodatno, ovi fosfoinozitidi se mogu pretvoriti u druge fosfoinozitide sa 5’-specifičnim i 3’-specifičnim fosfatazama. Stoga, PI3K enzimska aktivnost rezultuje ili direktno ili indirektno u stvaranju dva 3’-fosfoinozitid podtipa koji funkcionišu kao sekundarni glasnici u intracelularnim putevima prenosa signala (Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997) od Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev.101(8) p.2365-80 (2001) od Leslie et al.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol.17 p.
615-75 (2001) od Katso et al.; i Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761-79 (2002) od Toker). Do danas, identifikovano je osam sisarskih PI3Ks, podaljenih u tri glavne klase (I, II, i III) na osnovu homologije sekvenci, strukture, vezujućih partnera, načina aktivacije, i preferencije supstrata. In vitro, klasa I PI3Ks može fosforilisati fosfatidilinozitol (PI), fosfatidilinozitol-4-fosfat (PI4P), i fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat (PI(4,5)P2) da bi se proizveli fosfatidilinozitol-3-fosfat (PI3P), fosfatidilinozitol-3,4-bisfosfat (PI(3,4)P2, i fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat (PI(3,4,5)P3, respektivno. Klasa II PI3Ks može fosforilisati PI i PI4P. Klasa III PI3Ks može fosforilisati samo PI (Vanhaesebroeck et al. (1997), prethodno; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res.253(1) p.239-54 (1999); i Leslie et al. (2001), prethodno).
[0003] Klasa I PI3K je heterodimer koji se sastoji od p110 katalitičke podjedinice i regulatorne podjedinice, i familija je dalje podeljena na klasu Ia i klasu Ib enzima na osnovu regulatornih partnera i mehnaizama regulacije. Enzimi klase Ia sastoje se od tri različite katalitičke podjedinice (p110α, p110β, i p110δ) koje dimerizuju sa pet različitih regulatornih podjedinica (p85α, p55α, p50α, p85β, i p55γ), pri čemu su sve katalitičeke podjedinice sposobne da interaguju sa svim regulatornim podjedinicama da bi stvorili mnoštvo heterodimera. Klasa Ia PI3K se generalno aktiviraju kao odgovor na stimulaciju faktorom rasta receptora tirozin kinaza, preko interakcije SH2 domena regulatorne podjedinice sa specifičnim fosfotirozin ostacima aktiviranog receptora ili adapterskih proteina kao što su IRS-1. Male GTPaze (ras kao primer) takođe su uključene u aktivaciju PI3K zajedno sa aktivacijom receptora tirozin kinaze. I p110α i p110β su konstitutivno eksprimirane u svim tipovima ćelija, dok je ekspresija p110δ više ograničena na populacije leukocita i neke epitelne ćelije. Nasuprot tome, pojedinačni enzim klase Ib se sastoji od p110γ katalitičke podjedinice koja interaguje sa p101 regulatornom podjedinicom. Dodatno, enzim klase Ib je aktiviran kao odgovor na G-protein kuplovane receptorne (GPCR) sisteme i izgleda da je njegova ekspresija ograničena na leukocite.
Šema A: Pretvaranje PI(4,5)P2 u PI(3,4,5)P3
[0004] Kao što je ilustrovano u Šemi A prethodno, fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) fosforilišu hidroksil trećeg ugljenika inozitol prstena. Fosforilacija fosfoinozitida da bi se stvorili PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2 i Ptdlns(3)P, proizvodi sekundarne glasnike za mnoštvo puteva prenosa signala, uključujući one esencijalne za proliferaciju ćelije, diferencijaciju ćelije, rast ćelije, veličinu ćelije, preživljavanje ćelije, apoptozu, adheziju, pokretljivost ćelije, migraciju ćelije, hemotaksiju, invaziju, rearanžman citoskeleta, promene oblika ćelije, prenos vezikule i metabolički put (Katso et al. (2001), prethodno; i Mol. Med. Today 6(9) p.347-57 (2000) od Stein et al.).
[0005] Aktivnost PI3-kinaza odgovornih za generisanje ovih fosforilisanih proizvoda je originalno identifikovana kao povezana sa virusnim onkoproteinima i receptornim tirozin kinazama faktora rasta koji fosforilišu fosfatidilinozitol (PI) i njegove fosforilisane derivate na 3’-hidroksil inozitolu prstena (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). Međutim, novije biohemijske studije su otkrile da su PI3-kinaze klase I (npr. izoforma PI3Kδ klase IA) dvostruko-specifični enzimi kinaze, što znači da ispoljavaju aktivnost lipid kinaze (fosforilacija fosfoinozitida) kao i protein kinaze, za koje je pokazano da su sposobni za fosforilaciju drugog proteina kao supstrata, uključujući auto-fosforilaciju kao intramolekularni regulatorni mehanizam (EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999) od Vanhaesebroeck et al.). Ćelijski procesi u kojima PI3Ks imaju esencijalnu ulogu obuhvataju supresiju apoptoze, prepoznavanje skeleta aktina, rast srčane miocite, stimulaciju glikogen sintaze insulinom, TNFα-posredovan prajming neutrofila i generisanje superoksida, i migraciju leukocita i adheziju endotelijalnih ćelija.
[0006] Veruje se da je aktivacija PI3-kinaze uključena u široki opseg ćelijskuh odgovora uključujući ćelijski rast, diferencijaciju i apoptozu (Parker, Current Biology 5(6) p. 577-79 (1995); i Yao et al. Science 267(5206) p.2003-06 (1995)). Izgleda da je PI3-kinaza uključena u određeni broj aspekata aktivacije leukocita. Pokazano je da je p85-povezana PI3-kinaza fizički povezana sa citoplazmatičnim domenom CD28, koji je važan kostimulatorni molekul za aktivaciju T-ćelija kao odgovor na antigen (Pages et al. Nature 369 p. 327-29 (1994); i Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). Aktivacija T ćelija preko CD28 snižava prag za aktivaciju antigenom i povećava magnitudu i trajanje proliferatuvnog odgovora. Ovi efekti su povezani sa povećanjima u transkripciji broja gena uključujući interleukin-2 (IL2), važan T ćelijski faktor rasta (Fraser et al. Science 251(4991) p.313-16 (1991)).
[0007] PI3Kγ je identifikovan kao posrednik G beta-gama zavisne regulacije aktivnosti JNK, i G betagama su podjedinice heterotrimernih G proteina (Lopez-Ilasaca et al. J. Biol. Chem.
273(5) p. 2505-8 (1998)). Nedavno, (Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)) opisano je da PI3Kγ prenose inflamatorne signale preko različitih G(i)-spojenih receptora i centralna je za funkciju mastocita, stimuluse u kontekstu leukocita i imunologiju uključujući citokine, hemokine, adenozine, antitela, integrine, faktore agregacije, faktore rasta, viruse ili hormone na primer (J. Cell Sci.114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001) od Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), u prethodnom tekstu; i Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) od Stephens et al.).
[0008] Specifični inhibitori protiv pojedinačnih članova familije enzima obezbeđuju neprocenjiva sredstva za dešifrovanje funkcija svakog enzima. Dva jedinjenja, LY294002 i vortmanin (ovde u daljem tekstu), široko su korišćeni kao inhibitori PI3-kinaze. Ova jedinjenja su nespecifični inhibitori PI3K, jer se ne razlikuju između četiri člana PI3-kinaza klase I. Na primer, IC50vrednosti vortmanina protiv svake od različitih PI3-kinaza klase I su u opsegu od 1-10 nM. Slično, IC50vrednosti za LY294002 protiv svake od ovih PI3-kinaza je oko 15-20 mM (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507 (1998)), takođe 5-10 mikroM na CK2 protein kinazi i izvesna inhibitorna aktivnost na fosfolipaze. Vortmanin je gljivični metabolit koji nepovratno inhibira aktivnost PI3K kovalentnim vezivanjem za katalitički domen ovog enzima. Inhibicija aktivnosti PI3K vortmaninom eliminiše kasniji ćelijski odgovor na ekstracelularni faktor. Na primer, neutrofili imaju odgovor na hemokin fMet-Leu-Phe (fMLP) putem stimulacije PI3K i sinteze PtdIns (3, 4, 5)P3. Ova sinteza je u korelaciji sa aktivacijom respiratoronog praska uključenog u uništavanje neutrofila od strane invazivnih mikrooganizama. Tretman neutrofila vortmaninom sprečava fMLP-indukovani odgovor respiratornog praska (Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960-64 (1994)). Zaista, ovi eksperimenti sa vortmaninom, kao i drugi eksperimentalni dokazi, pokazuju da je aktivnost PI3K u ćelijama hematopoetske linije, naročito neutrofilima, monocitima i drugim tipovima leukocita, uključena u mnoge nememorijske imune odgovore povezane sa akutnom i hroničnom inflamacijom.
LY294002 Vortmanin
[0009] Na bazi studija upotrebom vortamina, postoji dokaz da je funkcija PI3-kinaze takođe potrebna za neke aspekte prenosa signala leukocita preko G-protein spojenih receptora (Thelen et al. (1994), u prethodnom tekstu). Pored toga, pokazano je da vortmanin i LY294002 blokiraju migraciju neutrofila i oslobađanje superoksida.
[0010] Sada je dobro poznato da deregulacija onkogena i tumorskih supresor gena doprinosi formiranju malignih tumora, na primer preko povećanog ćelijskog rasta i proliferacije ili povećanog ćelijskog preživljavanja. Sada je takođe poznato da putevi prenosa signala posredovani preko PI3K familije imaju centralnu ulogu u određenom broju ćelijskih procesa uključujući proliferaciju i preživljavanje, i deregulacija ovih puteva je uzročni faktor širokog spektra humanih kancera i drugih bolesti (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615-675 i Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040). PI3K efektorni proteini započinju puteve i mreže prenosa signala translokacijom do plazma membrane preko konzervativnog plekstrinkog homolognog (PH) domena, koji specifično interaguje sa PtdIns(3,4,5)P3(Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602). Efektorni proteini koji prenose signale preko PtdIns(3,4,5)P3 i PH domena obuhvataju Serin/treonin (Ser/Thr) kinaze, tirozin kinaze, Rac ili Arf GEFs (Guanin nukleotidni faktori izmene) i Arf GAPs (aktivirajući proteini GTPaze).
[0011] U B i T ćelijama PI3Ks imaju važnu ulogu preko aktivacije Tec familije protein tirozin kinaza koje obuhvataju Bruton-ovu tirozin kinazu (BTK) u B ćelijama i Interleukin-2-inducibilnu T-ćelijsku kinazu (ITK) u T ćelijama. Posle aktivacije PI3K, BTK ili ITK se translocira do plazma membrane gde se kasnije fosforilišu pomoću Src kinaza. Jedan od glavnih ciljnih mesta aktivirane ITK je fosfolipaza C-gama (PLCγ1), koja hidrolizuje PtdIns(4,5)P2u Ins(3,4,5)P3i započinje intracelularno povećanje u nivoima kalcijuma i diacilglicerola (DAG) koji može da aktivira protein kinaze C u aktiviranim T ćelijama.
[0012] Za razliku od p110α i p110β klase IA, p110δ je eksprimirana na tkivno ograničeni način. Njen visok nivo ekspresije u limfocitima i limfoidnim tkivima sugeriše ulogu u PI3K-posredovanom prenosu signala u imunom sistemu. p110δ kinase „dead knock-in“ miševi su takođe vijabilni i njihov fenotip je ograničen na defekte u imunom prenosu signala (Okkenhaug et al. Science (2002) 297 p. 1031-4). Ovi transgeni miševi su ponudili uvid u funkciju PI3Kδ u B-ćelijskom i T-ćelijskom prenosu signala. Naročito, p110δ je potreban za formiranje PtdIns(3,4,5)P3nishodno od prenosa signala CD28 i/ili T ćelijskog receptora (TCR). Ključni efekat PI3K prenosa signala nishodno od TCR je aktivacija Akt, koji fosforiliše antiapoptotične faktore kao i različite transkripcione faktore za proizvodnju citokina. Kao posledica, T ćelije sa neaktivnim p110δ imaju defekte u proliferaciji i izlučivanju Th1 i Th2 citokina. Aktivacija T ćelija preko CD28 snižava prag za TCR aktivaciju antigenom i povećava magnitudu i trajanje proliferativnog odgovora. Ovi efekti su posredovani preko PI3Kδ-zavisnog povećanja u transkripciji brojnih gena uključujući IL2, značajnog T ćelijskog faktora rasta.
[0013] Prema tome, od inhibitora PI3K se očekuje da obezbeđuju terapeutsku korist preko njegove uloge u modulaciji T-ćelijski posredovanih inflamatornih odgovora povezanih sa respiratornim bolestima kao što su astma, COPD i cistična fibroza. Pored toga, postoji indikacija da T-ćelijski usmerene terapije mogu da obezbede osobine štednje kortikosteroida (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8) što sugeriše da one mogu da obezbede korisnu terapiju bilo samostalno ili u kombinaciji sa inhaliranim ili oralnim glukokortikosteroidima kod respiratornih bolesti. Inhibitor PI3K bi takođe mogao da se koristi zajedno sa drugim konvencionalnim terapijama kao što su beta-agonisti (LABA) sa dugotrajnim dejstvom kod astme.
[0014] U vaskulaturi, PI3Kδ je eksprimiran od strane endotelijalnih ćelija i učestvuje u prenosu neutrofila putem modulacije proadhezivnog stanja ovih ćelija kao odgovor na TNFalfa (Puri et al. Blood (2004) 103(9) p. 3448-56.). Uloga za PI3Kδ u TNFalfaindukovanom prenosu signala endotelijalnih ćelija je pokazana preko farmakološke inhibicije fosforilacije Akt i aktivnosti PDK1. Pored toga, PI3Kδ je uključen u vaskularnu permeabilnost i edem tkiva disajnih puteva preko VEGF puta (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403-9). Ova zapažanja sugerišu dodatne koristi inhibicije PI3Kδ kod astme preko kombinovane redukcije ekstravazacije leukocita i vaskularne permeabilnosti povezane sa astmom. Pored toga, aktivnost PI3Kδ je potrebna za funkciju mastocita kako in vitro tako i in vivo (Ali et al. Nature (2004) 431 p. 1007-11; i Ali et al. J. Immunol. (2008) 180(4) p.2538-44) što dalje sugeriše da bi inhibicija PI3K trebalo da je od terapeutske koristi za alergijske indikacije kao što su astma, alergijski rinitis i atopijski dermatitis.
[0015] Uloga PI3Kδ u proliferaciji B ćelija, izlučivanju antitela, prenosu signala B-ćelijskog antigena i IL-4 receptora, funkciji predstavljanja B-ćelijskog antigena je takođe dobro ustanovljena u Okkenhaug et al. (2002), u prethodnom tekstu; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p.2328-35; i Bilancio et al. Blood (2006) 107(2) p.642-50) i ukazuje na ulogu u autoimunim bolestima kao što su reumatoidni artritis ili sistemski eritemski lupus. Prema tome, inhibitori PI3K takođe mogu biti korisni za ove indikacije.
[0016] Farmakološka inhibicija PI3Kδ inhibira fMLP-zavisnu hemotaksu neutrofila na ICAM obloženom agaroznom matriksnom integrin-zavisnom subjektivnom sistemu (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54.). Inhibicija PI3Kδ reguliše aktivaciju, adheziju i migraciju neutrofila bez delovanja na neutrofilima posredovanu fagocitozu i baktericidnu aktivnost na Staphylococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9). Ukupno, podaci sugerišu da inhibicija PI3Kδ ne bi trebalo da globalno inhibira funkcije neutrofila potrebne za urođenu imunu odbranu. Uloga PI3Kδ u neutrofilima nudi dodatni obim za lečenje inflamatornih bolesti koje uključuju remodelovanje tkiva kao što je COPD ili reumatoidni artritis.
[0017] Pored toga, postoji takođe dobar dokaz da enzimi PI3K klase Ia takođe doprinose tumourigenezi u širokom nizu različitih humanih kancera, bilo direktno ili indirektno (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p.489-501). Na primer, inhibicija PI3Kδ može imati terapeutsku ulogu za lečenje malignih hematoloških poremećaja kao što je akutna mijeloidna leukemija (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p.6648-59). Pored toga, aktivirajuće mutacije unutar p110α (PIK3CA gen) povezane su sa različitim drugim tumorima kao što su oni debelog creva i dojke i pluća (Samuels et al. Science (2004) 304(5670) p.554).
[0018] Takođe je pokazano da je PI3K uključen u uspostavljanje centralne senzitizacije kod bolnih inflamatornih stanja (Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p.4261-4270).
[0019] Široki niz različitih retrovirusa i virusa na bazi DNK aktiviraju PI3K put kao način za sprečavanje smrti ćelije domaćina u toku virusne infekcije i konačno koriste sintetičku mašineriju ćelije domaćina za svoju replikaciju (Virology 344(1) p. 131-8 (2006) by Vogt et al.; i Nat. Rev. Microbiol.6(4) p.265-75 (2008) by Buchkovich et al.). Prema tome inhibitori PI3K mogu da imaju anti-virusne osobine kao dodatak ustanovljenim onkolitičkim i antiinflamatornim indikacijama. Ovi antivirusni efekti daju zanimljive perspektive kod virusom indukovanih inflamatornih pogoršanja. Na primer, humani rinovirus (HRV) obične prehlade je odgovoran za više od 50% infekcija respiratornog trakta, ali komplikacije ovih infekcija mogu biti značajne kod određenih populacija. Ovo je naročito slučaj kod respiratornih bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Rinovirusne infekcije epitelijalnih ćelija dovode do PI3K zavisnog izlučivanja citokina i hemokina (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p. 36952 od Newcomb et al.). Ovaj inflamatorni odgovor je u korelaciji sa pogoršanjem respiratornih simptoma u toku infekcije. Prema tome inhibitori PI3K mogu da umanje preuveličani imuni odgovor na inače benigni virus. Većina HRV sojeva inficiraju bronhijalne epitelijalne ćelije početnim vezivanjem za ICAM-1 receptor. HRV-ICAM-1 kompleks je zatim dalje internalizovan endocitozom i pokazano je da ovaj događaj zahteva aktivnost PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) p. 870-880 od Lau et al.). Prema tome, inhibitori PI3K takođe mogu da blokiraju virusne infekcije inhibicijom ulaska virusa u ćelije domaćina.
[0020] Inhibitori PI3K mogu biti korisni u redukciji drugih tipova respiratornih infekcija uključujući gljivičnu infekciju aspergilozu (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p. 193-205 od Bonifazi et al.). Pored toga, miševi deficijentni u PI3Kδ su otporniji prema infekcijama parazita protozoe Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3) p. 1921-1933 od Liu et al.). Uzeti sa efektima na virusne infekcije, ovi izveštaji sugerišu da inhibitori PI3K mogu biti korisni za lečenje širokog niza različitih infekcija.
[0021] Takođe je pokazano da inhibicija PI3K stimuliše diferencijaciju regulatornih T ćelija (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008) 105(22) p. 7797-7802 od Sauer et al.) što sugeriše da inhibitori PI3K mogu da služe terapeutskim svrhama kod autoimunih ili alergijskih indikacija indukcijom imuno-tolerancije prema auto-antigenu ili alergenu. Nedavno je izoforma PI3Kδ takođe bila povezana sa neosetljivošću na glukokortikoid indukovan dimom (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p. 542-548 od Marwick et al.). Ovo zapažanje sugeriše da pacijenti sa COPD, koji inače imaju slab odgovor na kortikosteroide, mogu da imaju koristi od kombinacije inhibitora PI3K sa kortikosteroidom.
[0022] PI3K je takođe uključen u druga respiratorna stanja kao što su idiopatska plućna fibroza (IPF). IPF je fibrotička bolest sa progresivnim opadanjem plućne funkcije i povećanim mortalitetom kao posledica respiratorne insuficijencije. Kod IPF, cirkulatorni fibrociti su usmereni na pluća preko hemokinskog receptora CXCR4. PI3K je potreban za oba, prenos signala i ekspresiju CXCR4 (Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41 p.1708-1718 od Mehrad et al.). Prema tome, redukcijom ekspresije CXCR4 i blokiranjem njegove efektorne funkcije, inhibitor PI3K bi trebalo da inhibira regrutovanje fibrocita do pluća i posledično uspori fibrotički proces koji je u osnovi IPF, bolesti sa visokom neispunjenom potrebom.
[0023] Činjeni su pokušaji za pripremu jedinjenja koja inhibiraju aktivnost PI3-kinaze i brojna takva jedinjenja su otkrivena u stanju tehnike. Međutim, u pogledu broja patoloških odgovora koji su posredovani preko PI3-kinaza, ostaje kontinuirana potreba za inhibitorima PI3-kinaze koji bi mogli biti korišćeni u lečenju različitih stanja.
[0024] Predmetni pronalazači su otkrili nova jedinjenja koja su inhibitori aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti PI3-kinaze. Jedinjenja koja su inhibitori PI3-kinaze mogu biti korisna u lečenju poremećaja povezanih sa neodgovarajućom aktivnošću kinaze, naročito neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze, na primer u lečenju i prevenciji poremećaja posredovanih preko mehanizama PI3-kinaze. Takvi poremećaji obuhvataju respiratorne bolesti uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i idiopatsku plućnu fibrozu (IPF); virusne infekcije uključujući virusne infekcije respiratornog trakta i virusna pogoršanja respiratornih bolesti kao što su astma i COPD; nevirusne respiratorne infekcije uključujući aspergilozu i lajšmanijazu; alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis i atopijski dermatitis; autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis i multiplu sklerozu; inflamatorne poremećaje uključujući inflamatornu bolest creva; kardiovaskularne bolesti uključujući trombozu i aterosklerozu; hematološke malignitete; neurodegenerativne bolesti; pankreatitis; insuficijenciju više organa; bolesti bubrega; agregaciju trombocita; kancer; pokretljivost spermatozoida; odbacivanje transplanta; odbacivanje grafta; povrede pluća; i bol uključujući bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti inflamatorni bol, post-hepatičnu neuralgiju, dijabetičku neuropatiju, inflamatorni neuropatski bol (traumu), trigeminalnu neuralgiju i centralni bol.
[0025] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu da pokažu selektivnost za PI3-kinaze u odnosu na druge kinaze.
[0026] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu biti potentni inhibitori PI3Kδ.
[0027] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu da pokazuju selektivnost za PI3Kδ u odnosu na druge PI3-kinaze.
REZIME PRONALASKA
[0028] Pronalazak je usmeren na određene kombinacije novih jedinjenja. Specifično, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenje formule (I)
u kome R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u daljem tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
[0029] Jedinjenja su inhibitori aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti PI3-kinaze. Jedinjenja koja su inhibitori PI3-kinaze mogu biti korisna u lečenju poremećaja povezanih sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Prema tome, pronalazak je dalje usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatjive soli zajedno sa drugim terapeutski aktivnim sredstvom. Pronalazak je dalje usmeren na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava za upotrebu u inhibiciji aktivnosti PI3-kinaze i lečenje poremećaja povezanih sa njom. Opis je dalje usmeren ka postupcima za pripremu jedinjenja kombinacije prema pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0030] U jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenje formule (I):
u kome
R<1>je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril u kome 9- ili 10-člani biciklični heteroaril sadrži od jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika i azota i izborno je supstituisan sa C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo, -CN ili - NHSO2R<5>, ili
piridinil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, -OR<6>, halo i -NHSO2R<7>;
R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6- ili 7-člani heterociklil u kome 6- ili 7-člani heterociklil izborno sadrži atom kiseonika ili dodatni atom azota i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil; R<4>je vodonik ili metil;
R<6>je vodonik ili C1-4alkil; i
R<5>i R<7>su svaki nezavisno C1-6alkil, ili fenil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od halo;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so zajedno sa jednim ili više terapeutski aktivnih sastojaka.
[0031] U jednom primeru izvođenja, R<1>je 9-člani biciklični heteroaril u kome 9-člani biciklični heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota, ili piridinil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izzabrana od -OR<6>i -NHSO2R<7>. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril u kome 9- ili 10-člani biciklični heteroaril sadrži od jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika i azota i izborno je supstituisan sa C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo, -CN ili -NHSO2R<5>. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril u kome 9- ili 10-člani biciklični heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota i izborno je supstituisan sa C1-6alkil ili halo. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je 9-člani biciklični heteroaril u kome 9-člani biciklični heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je indolil, na primer 1H-indol-4-il. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je piridinil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, -OR<6>, halo i -NHSO2R<7>. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je piridinil izborno upstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od -OR<6>i -NHSO2R<7>. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je piridinil supstituisan sa -OR<6>i -NHSO2R<7>.
[0032] U jednom primeru izvođenja, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil izborno sadrži atom kiseonika ili dodatni atom azota i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil. U sledećem primeru izvođenja, R<2>and R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju a 6-člani heterociklil, pri čemu 6-člani heterociklil izborno sadrži atom kiseonika ili dodatni atom azota i supstituisan je sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkil, na primer metil. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži atom kiseonika i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkil, na primer metil. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži atom kiseonika i supstituisan je sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži dodatni atom azota i izborno je supstituisan sa C1-4alkil, na primer izopropil. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži dodatni atom azota i supstituisan je sa C1-4alkil, na primer izopropil.
[0033] U jednom primeru izvođenja, R<4>je vodonik.
[0034] U jednom primeru izvođenja, R<5>je C1-4alkil kao što je metil.
[0035] U jednom primeru izvođenja, R<6>je C1-4alkil kao što je metil.
[0036] U jednom primeru izvođenja, R<7>je C1-6alkil. U sledećem primeru izvođenja, R<7>je C1-
4alkil kao što je metil. U dodatnom primeru izvođenja, R<7>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, na primer fluoro.
[0037] Podrazumeva se da predmetni pronalazak pokriva sve kombinacije grupa supstituenata opisane ovde u prethodnom tekstu.
[0038] U jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenje formule (IA)
u kome
R<1>je piridinil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od -OR<6>i -NHSO2R<7>;
R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži atom kiseonika i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je C1-4alkil; i
R<7>je C1-4alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
[0039] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenje formule (IB)
u kome
R<1>je indolil;
R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6-člani heterociklil u kome 6-člani heterociklil sadrži dodatni atom azota i izborno je supstituisan sa C1-4alkil; i
R<4>je vodonik;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
[0040] Jedinjenja kombinacije prema pronalasku obuhvataju jedinjenja Primera 1 do 9 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0041] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzensulfonamid;
2,4-difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]benzensulfonamid;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol;
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oksazol-2-il]-1H-indazol;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazo1-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oksazol-2-il]-1H-indazol;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0042] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzensulfonamid;
2,4-difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]benzensulfonamid;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol;
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol; 6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oksazol-2-il]-1H-indazol;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0043] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
ili njegova so.
[0044] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0045] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat.
[0046] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid.
[0047] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0048] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid.
[0049] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje kombinacije prema pronalasku je:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol.
Termini i definicije
[0050] "Alkil" označava zasićeni ugljovodonični lanac koji ima naznačeni broj atoma članova. Na primer, C1-6alkil označava alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma članova, na primer 1 do 4 atoma članova. Alkil grupe mogu biti linearne ili granate. Reprezentativne alkil grupe imaju jednu, dve, ili tri grane. Alkil obuhvata metil, etil, propil (n-propil i izopropil), butil (n-butil, izobutil i t-butil), pentil (n-pentil, izopentil i neopentil), i heksil.
[0051] "Cikloalkil" označava zasićeni ugljovodonični prsten koji ima naznačeni broj atoma članova. Cikloalkil grupe su monociklični sistemi prstena. Na primer, C3-6cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima od 3 do 6 atoma članova. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil grupe imaju 3 ili 4 atoma članova. U sledećem primeru izvođenja, cikloalkil grupe imaju 5 ili 6 atoma članova. Cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0052] "Enantiomerno obogaćen" označava proizvode čiji je enantiomerni višak veći od nula. Na primer, enantiomerno obogaćen označava proizvode čiji je enantiomerni višak veći od 50% ee, veći od 75% ee, i veći od 90% ee.
[0053] "Enantiomerni višak" ili "ee" je višak jednog enantiomera u odnosu na drugi izražen u procentima. Kao rezultat, s obzirom na to da su oba enantiomera prisutna u istim količinama u racemskoj smeši, enantiomerni višak je nula (0% ee). Međutim, ako je jedan enantiomer obogaćen tako da on čini 95% proizvoda, tada bi enantiomerni višak bio 90% ee (količina obogaćenog enantiomera, 95%, minus količina drugog enantiomera, 5%).
[0054] "Enantiomerno čist" označava proizvode čiji enantiomerni višak je 99% ee ili veći.
[0055] "Polu-život" (ili "polu-životi") označava vreme potrebno da se polovina količine supstance prevede u drugu hemijski različitu vrstu in vitro ili in vivo.
[0056] "Halo" označava halogeni radikal fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0057] "Heteroaril", osim ukoliko nije drugačije defiisan, označava aromatičnu grupu koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma kao atome članove. Heteroaril grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome. Heteroaril grupe mogu biti izborno supstituisane kao što je ovde definisano. Heteroaril grupe ovde su fuzionisani biciklični sistemi prstena. Biciklični heteroaril prstenovi imaju 9 ili 10 atoma članova. Biciklični heteroaril obuhvata indolil, izoindolil, indolizinil, benzofuranil, izobenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirolopirimidinil, hinolil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, benzopiranil, benzoksazolil, furopiridinil i naftridinil.
[0058] "Heteroatom" označava atom azota, sumpora ili kiseonika.
[0059] "Heterociklil", osim ukoliko nije drugačije definisan, označava zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma kao atome članove u prstenu. Međutim, heterociklil prstenovi nisu aromatični. U određenim primerima izvođenja, heterociklil je zasićen. U drugim primerima izvođenja, heterociklil je nezasićen, ali nije aromatičan. Heterociklil grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome. Heterociklil grupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani. Heterociklil grupe su ovde monociklični sistemi prstena koji imaju 6 ili 7 atoma članova. Monociklični heterociklil obuhvata piperidinil, piperazinil, morfolinil i heksahidro-1,4-oksazepinil.
[0060] "Atomi članovi" označava atom ili atome koji formiraju lanac ili prsten. Tamo gde je više od jednog atoma člana prisutno u lancu i unutar prstena, svaki atom član je kovalentno vezan za susedni atom član u lancu ili prstenu. Atomi koji grade grupu supstituent na lancu ili prstenu nisu atomi članovi u lancu ili prstenu.
[0061] "Izborno supstituisan" označava da grupa, kao što je heteroaril, može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani.
[0062] "Supstituisan" u vezi sa grupom označava da je atom vodonika vezan za atom član unutar grupe zamenjen. Podrazumeva se da termin "supstituisan" obuhvata implicitnu odredbu da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju (tj. onom koje ne prolazi kroz spontanu transformaciju kao što je preko preuređenja, ciklizacije ili eliminacije). U određenim primerima izvođenja, jedan atom može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom atoma. Pogodni supstituenti su definisani ovde za svaku supstituisanu ili izborno supstituisanu grupu.
[0063] "Farmaceutski prihvatljiv" označava ona jedinjenja, soli, materijale, kompozicije i oblike doze koji su, unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkvima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugog problema ili komplikacije, u skladu sa razumnim odnosom koristi/rizika.
[0064] Kao što su ovde korišćeni simboli i konvencije korišćeni u ovim postupcima, šemama i primerima su u skladu sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry. Standardne skraćenice od jednog slova ili tri slova su generalno korišćene za označavanje aminokiselinskih ostataka, za koje se pretpostavlja da su u L-konfiguraciji osim ukoliko je drugačije naznačeno. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svi početni materijali su dobijeni od komercijalnih nabavljača i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Specifično, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u primerima i u specifikaciji:
DCM Dihlorometan
DMF Dimetilformamid
DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahido-2-(1H)-pirimidinon
DMSO Dimetilsulfoksid
EtOAc Etil acetat
g grami
h čas(ovi)
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
LCMS Tečna hromatografija masena spektroskopija
L litar
M Molarni
MDAP Masena usmerena automatska preparativna HPLC
Me Metil
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
mg miligrami
mins minuti
ml mililitri
mmol milimoli
Rt Vreme zadržavanja
RT sobna temperatura
SCX snažna katjonska izmena
SPE ekstrakcija čvrste faze
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
UPLC Tečna hromatografija ultra visokog učinka
UV ultraljubičasto
[0065] Sva pozivanja na fiziloški rastvor se odnose na zasićeni vodeni rastvor NaCl.
[0066] Jedinjenja kombinacije prema pronalasku uključena unutar obima su svi solvati (uključujući hidrate), kompleksi, polimorfi, prolekovi, radioaktivno obeleženi derivati, stereoizomeri i optički izomeri jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0067] Jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu da postoje u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom obliku, jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu da postoje u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Za jedinjenja kombinacije prema pronalasku koja su u kristalnom obliku, stručnjak iz date oblasti će razumeti da mogu biti formirani farmaceutski prihvatljivi solvati u kojima su molekuli rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku u toku kristalizacije. Solvati mogu da obuhvataju nevodene rastvarače kao što su etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin i EtOAc, ili mogu da obuhvataju vodu kao rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku su tipično označeni kao "hidrati". Hidrati obuhvataju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže varijabilne količine vode. Pronalazak obuhvata sve takve solvate.
[0068] Stručnjak iz date oblasti tehnike će dalje razumeti da određena jedinjenja kombinacije pronalaska koja postoje u kristalnom obliku, uključujući različite njegove solvate, mogu da ispoljavaju polimorfizam (tj. kapacitet da se jave u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su tipično poznati kao "polimorfi". Pronalazak obuhvata sve takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav, ali se razlikuju u pakovanju, geometrijskom rasporedu i drugim deskriptivnim osobinama kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu imati različite fizičke osobine kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i osobine rastvaranja. Polimorfi tipično ispoljavaju različite tačke topljenja, IR spektre, i obrasce rentgenske difrakcije praha, koji mogu biti korišćeni za identifikaciju. Stručjak iz date oblasti tehnike će razumeti da je moguće proizvesti različite polimorfe, na primer, promenom ili podešavanjem reakcionih uslova ili reagenasa, korišćenih u pripremi jedinjenja. Na primer, promene u temperaturi, pritisku ili rastvaraču mogu da rezultuju u polimorfima. Pored toga, jedan polimorf može spontano da se prevede u drugi polimorf pod određenim uslovima.
[0069] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kristalnom obliku.
[0070] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid u kristalnom obliku.
[0071] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronaloazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid okarakterisan time što daje XRPD obrazac (rentgenske difrakcije praha) koji ima pikove (°2θ) na oko 4.5, oko 11.7 i/ili oko 12.9.
[0072] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid okarakterisan time što daje XRPD obrazac koji sadrži pikove značajno kao što su navedeni u tabeli 2.
[0073] U sledećem primeru izvođenja, predmetni ipronalazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid okarakterisan time što daje XRPD obrazac značajno u skladu sa slikom 2.
[0074] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kristalnom obliku.
[0075] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid u kristalnom obliku.
[0076] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid okarakterisan time što daje XRPD obrazac (rentgenske difrakcije praha) koji ima pikove (°2θ) na oko 5.2, oko 10.3 i/ili oko 12.8.
[0077] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid okarakterisan time što daje XRPD obrazac koji sadrži pikove značajno kao što su navedeni u tabeli 1.
[0078] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinaciju koja sadrži kristalni 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid okarakterisan time što daje XRPD obrazac značajno u skladu sa slikom 1.
[0079] Kada je ovde naznačeno da postoji pik u XRPD obrascu na datoj vrednosti, on tipično označava da je pik unutar ± 0.2 navedene vrednosti.
[0080] Pronalazak takođe obuhvata kombinacije koje sadrže izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična jedinjenjima formule (I) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, ali zbog toga što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomasku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u pridodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika i fluora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<14>C i<18>F.
[0081] Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara (takođe označen kao hiralni centar) i mogu, prema tome, da postoje kao pojedinačni izomeri, diastereomeri li drugi stereoizomerni oblici, ili kao njihove smeše. Hiralni centri, kao što su hiralni atomi ugljenika, takođe mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Tamo gde stereohemija hiralnog centra prisutnog u formuli (I), ili bilo koja hemijska struktura koja je ovde ilustrovana, nije naznačena namera je da struktura obuhvata bilo koji stereoizomer i sve njegove smeše. Na taj način, jedinjenja prema formuli (I) koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu biti horišćena kao racemske smeše, enantiomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0082] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema formuli (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu biti razloženi pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, takvo razlaganje se može izvesti (1) formiranjem diastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa reagensom specifičnim za stereoizomer, na primer enzimatskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) pomoću gasno-tečne ili tečne hromatografije u hiralnoj sredini, na primer, na hiralnoj podlozi kao što je silika sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da je tamo gde je željeni stereoizomer preveden u drugi hemijski entitet pomoću jednog od postupaka razdvajanja opisanih u prethodnom tekstu, dodatni korak potreban za oslobađanje željenog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu biti sintetisani pomoću asimetrične sinteze upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.
[0083] Jedinjenja prema formuli (I) takođe mogu da sadrže centre geometrijske asimetrije. Tamo gde stereohemija centra geometrijske asimetrije prisutnog u formuli (I), ili u bilo kojoj hemijskij strukturi ilustrovanoj ovde, nije naznačena, namera je da struktura obuhvata trans geometrijski izomer, cis geometrijski izomer i sve njihove smeše. Slično, svi tautomerni oblici su takođe obuhvaćeni u formuli (I) bilo da takvi tautomeri postoje u ravnoteži ili pretežno u jednom obliku.
[0084] Trebalo bi razumeti da pozivanje ovde na jedinjenja formule (I) i njihove soli pokriva jedinjenja formule (I) kao slobodne kiseline ili slobodne baze, ili kao njihove soli, na primer kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenja formule (I) kao slobodnu kiselinu ili slobodnu bazu. U sledećem primeru izvođenja, opis je usmeren na jedinjenja formule (I) i njihove soli. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0085] Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da mogu biti pripremljene farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I). Zaista, u određenim primerima izvođenja prema pronalasku, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I) mogu biti poželjne u odnosu na odgovarajuću slobodnu bazu ili slobodnu kiselinu zbog toga što takve soli mogu da daju molekulu veću stabilnost ili rastvorljivost na taj način olakšavajući prevođenje formulacije u oblik doze. Prema tome, pronalazak je dalje usmeren na kombinacije koje sadrže jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0086] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i ispoljavaju neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene in situ u toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili posebnom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku slobodne kiseline ili slobodne baze, ili nefarmaceutski prihvatljive soli, sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno.
[0087] Soli i solvati koji imaju nefarmaceutski prihvatljive protiv-jone ili povezani rastvarači su, na primer, za upotrebu kao intermedijeri u pripremi drugih jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljviih soli. Na taj način jedan primer izvođenja opisa obuhvata jedinjenja formule (I) i njihove soli.
[0088] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli (I) mogu da sadrže kiselu funkcionalnu grupu. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli takvih kiselih funkcionalnih grupa. Reprezentativne soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli metala kao što su soli natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma i cinka; karbonati i bikarbonati farmaceutski prihvatljivog katjona metala kao što je natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum i cink; farmaceutski prihvatljive organske primarne, sekundarne i tercijarne amine uključujući alifatične amine, aromatične amine, alifatične diamine, i hidroksi alkilamine kao što su metilamin, etilamin, 2-hidroksietilamin, dietilamin, TEA, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin i cikloheksilamin.
[0089] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli (I) mogu da sadrže baznu funkcionalnu grupu i prema tome su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pomoću tretmana sa pogodnom kiselinom. Pogodne kiseline obuhvataju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli obuhvataju hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenilacetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, maleat, hidroksimaleat, akrilat, fumarat, malat, tartrat, citrat, salicilat, p-aminosalicilat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat, oksalat, sukcinat, benzoat, o-acetoksibenzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, naftoat, hidroksinaftoat, mandelat, tanat, format, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (azilat), 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), p-aminobenzensulfonat, p-toluensulfonat (tozilat), i naftalen-2-sulfonat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva adiciona so je hidrohlorid. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva adiciona so je mandelat kao što je (R)-mandelat.
[0090] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kombinaciju koja sadrži jedinjenje koje je:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0091] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kombinaciju koja sadrži jedinjenje koje je:
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Priprema jedinjenja
[0092] Jedinjenja kombinacija prema pronalasku mogu biti pripremana pomoću različitih postupaka, uključujući standardnu hemiju. Bilo koja prethodno definisana promenljiva će nastaviti da ima prethodno definisano značenje osim ukoliko nije drugačije definisana. Ilustrativni opšti sintetički postupci su navedeni u daljem tekstu i zatim su specifična jedinjenja kombinacija prema pronalasku pripremljena u delu sa primerima.
Postupak A
[0093] Jedinjenja formule (I), gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani u prethodnom tekstu, ili njihove soli, mogu biti pripremljeni od jedinjenja formule (II)
gde su R<2>i R<3>kao što su definisani u prethodnom tekstu i R<4a>je metil ili pogodna zaštitna grupa kao što je benzensulfonil, tretmanom sa pogodnom bornom kiselinom ili boronatnim estrom kao što je 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (komercijalno dostupan), u prisustvu pogodnog paladijumskog katalizatora kao što je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil] paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo [2.2.1] hept-2-il]fosfan, u pogodnom rastvaraču kao što je smeša 1,4-dioksana i vode u pogodnom odnosu, na primer oko 4:1, u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum bikarbonat, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 80°C do oko 150°C, na primer oko 120°C.
[0094] R<1>grupa uvedena preko boronske kiseline ili boronat estra može se zaštiti sa pogodnom zaštitnom grupom kao što je terc-butildimetilsilil grupa i može biti neophodan dodatni korak deprotekcije, na primer tretman sa pogodnim flluoridom kao što je tetra-nbutilamonijum fluorid, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, i na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temperatura, na primer oko 20°C.
[0095] Ukoliko je neophodno, za jedinjenja formule (II) gde R<4a>je pogodna zaštitna grupa, zaštitna grupa kao što je benzensulfonil može se naknadno ukloniti tretmanom sa pogodnim vodenim rastvorom neorganske baze kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida, u pogodnom rastvaraču kao što je izopropanol, i na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temperatura, na primer oko 20°C.
[0096] Jedinjenja formule (II), gde R<2>, R<3>i R<4a>su kao što je definisano prethodno, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (III)
gde R<4a>je prethodno definisan i X<1>je pogodna odlazeća grupa kao što je Br, preko tretmana sa aminom formule HNR<2>R<3>, gde R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano, u pogodnom rastavaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temepraturi kao što je sobna temepratura, na primer oko 20°C.
[0097] Jedinjenja formule (III), gde R<4a>je kao što je prethodno definisano i X<1>je Br, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (IV)
gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim bromujućim agensom kao što je ugljentetrabromid i pogodnim fosfinom kao što je trifenilfosfin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 0°C do oko 50°C, na primer oko 0°C sa zagrevanjem do oko 20°C nakon dodavanja.
[0098] Ili, alternativno, jedinjenja formule (III), gde R<4a>je kao što je definisano prethodno i X<1>je Br, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (IV) gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim bromujućim agensom kao što je trifenilfosfin dibromid, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 0°C do oko 50°C, na primer oko 0°C.
[0099] Jedinjenja formule (IV), gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (V)
gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim redukujućim agensom kao što je diizobutilaluminijum hidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko -50°C do oko 0°C, na primer oko 0°C.
[0100] Jedinjenja formule (V), gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (VI)
gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim halidom kao što je etil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (komercijalno dostupan), u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu pogodnog jodida kao što je natrijum jodid, i pod mikrotalasnim zračenjem na pogodnoj temepraturi kao što je oko 80°C do oko 150°C, na primer oko 100°C.
[0101] Ili, alternativno, jedinjenja formule (V), gde R<4a>je kao što je prethodno definisano, mogu se pripremiti od jedinjenja formul (VII) kao što je definisano u nastavku, preko tretmana sa pogodnim stananima kao što je heksametildikalaj, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i pogodne baze kao što je trietilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen, i na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 100°C do oko 200°C, na primer oko 120°C, praćeno tretmanom sa pogodnim halidom kao što je metil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (komercijalno dostupan), u prisustvu pogodnog jodida kao što je bakar (I) jodid, i pogodni paladijum katalizator kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), u pogodnom rastvaraču kao što je 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon, na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 50°C do oko 150°C, na primer oko 85°C.
[0102] Jedinjenja formule (VI), gde R<4a>je kao što je definisano prethodno, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (VII)
gde R<4a>je kao što je definisano prethodno, preko tretmana sa pogodnim stananom kao što je heksametildikalaj, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), u pogodnom rastvaraču kao što je ksilen, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 100°C do oko 200°C, na primer oko 150°C.
[0103] Jedinjena formule (VII), gde R<4a>je metil, mogu se pripremiti od jedinjenja kao što je jedinjenje formule (VIII)
metilacijom korišćenjem pogodne baze kao što je natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, i na pogodnoj temperaturi kao što je oko 0°C, nakon čega sledi dodavanje alkilujućeg agensa kao što je jodometan i mešanje na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temperatura, na primer oko 20°C.
[0104] Jedinjenje formule (VIII) je komercijalno dostupno.
[0105] Jedinjenja formule (VII), gde R<4a>je pogodna zaštitna grupa kao što je benzensulfonil, mogu se pripremiti od jedinjenja sa formulom (VIII) kao što je definisano prethodno, tretmanom sa pogodnom bazom kao što je natrijum hidrid u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 0°C do oko 20°C, na primer oko 0°C, praćeno sa tretmanom sa pogodnim sulfonilujućim agensom kao što je benzensulfonil hlorid, na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 0°C do oko 50°C, na primer oko 0°C sa zagrevanjem do oko 20°C nakon dodavanja.
[0106] Ili, alternativno, jedinjenja formule (VII), gde R<4a>je pogodna zaštitna grupa kao što je benzensulfonil, mogu se pripremiti od jedinjenja sa formulom (VIII) kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnom bazom, kao što je natrijum hidroksid i pogodnim fazno prenosnim katalizatorom kao što je tetra-n-butilamonijum bisulfat, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko 0°C do oko 20°C, na primer oko 20°C, nakon čega sledi tretman sa pogodnim sulfonilujućim agensom kao što je benzen sulfonil hlorid, na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 0°C do oko 50°C, na primer oko 25°C.
Postupak B
[0107] Jedinjenja formule (I), gde R<1>, R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano i R<4>je vodonik, ili njihove soli, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (IX)
gde R<1>, R<2>, R<3>su kao što je prethodno definisano i R<4b>je pogodna zaštitna grupa kao što je benzensulfonil, preko tretmana sa pogodnim vodenim rastvorom neorganske baze kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, i na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temperatura, na primer oko 20°C.
[0108] Jedinjenja formule (IX), gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4b>su kao što je prethodno definisano, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (X)
gde, R<1>i R<4b>su kao što je prethodno definisano i X<2>je pogodna odlazeća grupa kao što je Br, preko tretmana sa aminom formule HNR<2>R<3>, gde R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temperatura, na primer oko 20°C.
[0109] Jedinjenja formule (X), gde R<1>i R<4b>su kao što je prethodno definisano i X<2>je Br, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (XI)
gde R<1>i R<4b>su kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim bromujućim agensom kao što je ugljentetrabromid i pogodni fosfin kao što je trifenilfosfin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 0°C do oko 50°C, na primer oko 0°C sa zagrevanjem do sobne temperature nakon dodavanja.
[0110] Jedinjenja formule (XI), gde R<1>i R<4b>su kao što je prethodno definisano, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (XII)
gde R<1>i R<4b>su kao što je prethodno definisano, preko tretmana sa pogodnim redukujućim agensom kao što je diizobutilaluminijum hidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i na pogodnoj temperaturi kao što je od oko -50°C do oko 0°C, na primer oko -20°C.
[0111] Jedinjenja formule (XII), gde R<1>i R<4b>su kao što je definisano prethodno, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (XIII)
gde R<4b>je kao što je prethodno definisnao, preko tretmana sa pogodnom boronskom kiselinom ili boronat estrom kao što je {1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}boronska kiselina (komercijalno dostupna), u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan, u pogodnom rastvaraču kao što je smeša 1,4-dioksana i vode u pogodnom odnosu, na primer oko 10:1, u prisustvu pogodne baze kao što je trikalijum fosfat, i na pogodnoj temperaturi kao što je oko 80°C do oko 150°C, na primer oko 100°C. Alternativno, ovaj proces se može izvesti pod mikrotalasnim zračenjem, i na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 80°C do oko 150°C, na primer oko 120°C.
[0112] Boronat estri formule (XIV), gde R<7>je kao što je prethodno definisano, R<8>je C1-6alkyl, -OR<6>ili halo, gde R<6>je kao što je definisano prethodno i n = 0 ili 1, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (XV)
gde R<8>je kao što je prethodno definisano i n = 0 ili 1, preko tretmana sa pogodnim sulfonil hloridom formule R<7>SO2Cl kao što je metansulfonil hlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je piridin, i na pogodnoj temperaturi kao što je sobna temepratura, na primer oko 20°C.
[0113] Jedinjenja formule (XV) gde R<8>je kao što je prethodno definisano i n = 0 ili 1, mogu se pripremiti od jedinjenja formule (XVI)
gde R<8>je kao što je prethodno definisano, za koji je opseg analoga komercijalno dostupan, preko tretmana sa pogodnim borolanom kao što je 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometan adukt, u prirsustvu pogodne baze kao što je kalijum acetat, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, i na pogodnoj temepraturi kao što je od oko 50°C do oko 120°C, na primer oko 80°C.
[0114] Stoga, u jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja kombinacije pronalaska koji sadrži:
a) reakciju jedinjenja formule (II)
gde R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano i R<4a>je metil ili pogodna zaštitna grupa, sa pogodnom boronskom kiselinom ili boronat estrom, nakon čega je izvršena gde je potrebno deprotekcija; ili
b) za jedinjenje formule (I) gde R<1>, R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano i R<4>je vodonik, reakciju jedinjenja formule (IX)
gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4b>su kao što je definisano prethodno, sa pogodnim vodenim rastvorom neorganske baze.
Postupci upotrebe
[0115] Jedinjenja kombinacije pronalaska su inhibitori aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti PI3-kinaze. Jedinjenja koja su inhibitori PI3-kinaze mogu biti korisna u tretmanu poremećaja gde se patologija u osnovi (najmanje delimično) može pripisati neodgovarajućoj aktivnosti PI3-kinaze, kao što je astma i hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). "Neodgovarajuća aktivnost PI3-kinaze" odnosi se na bilo koju aktivnost PI3-kinaze koja odstupa od normalne aktivnosti PI3-kinaze koja se očekuje kod određenog pacijenta. Neodgovarajuća aktivnost PI3-kinaze može biti u obliku, na primer, abnormalno povećane aktivnosti, ili aberaciju u tajmingu i/ili kontroli aktivnosti PI3-kinaze. Takva neodgovarajuća aktivnost može zatim biti rezultat, na primer, prekomerne ekspresije ili mutacije protein kinaze što dovodi do neodgovarajuće ili nekontrolisane aktivacije. Shodno tome, u drugom aspektu pronalazak je usmeren na upotrebu u tretiranju takvih poremećaja.
[0116] Takvi poremećaji uključuju respiratorne bolesti uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i idiopatsku plućnu fibrozu (IPF); virusne infekcije uključujući virusne infekcije respiratornog trakta i virusna pogoršanja respiratornih bolesti kao što je astma i COPD; ne-virusne respiratorne infekcije uključujući aspergilozu i lajšmanijazu; alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis i atopijski dermatitis; autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis i multiplu sklerozu; inflamatorne poremećaje uključujući inflamatornu bolest creva; kardiovaskularne bolesti uključujući trombozu i aterosklerozu; hematološke malignitete; neurodegenerativne bolesti; pankreatitis; insuficijenciju više organa; bolesti bubrega; agregaciju trombocita; kancer; pokretljivost spermatozoida; odbacivanje kod transplantacije; odbacivanje grafta; povrede pluća; i bol uključujući bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti i inflamatorni bol, post hepatičku neuralgiju, dijabetsku neuropatiju, inflamatorni neuropatski bol (trauma), trigeminalnu neuralgiju i centralni bol. U jednom primeru izvođenja, takvi poremećaji uključuju respiratorne bolesti uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis i atopijski dermatitis; autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis i multiplu sklerozu; inflamatorne poremećaje uključujući inflamatornu bolest creva; kardiovaskularne bolesti uključuući trombozu i aterosklerozu; hematološke malignitete; neurodegenerativne bolesti; pankreatitis; insuficijenciju više organa; bolesti bubrega; agregaciju trombocita; kancer; pokretljivost spermatozoida; odbacivanje kod transplantacije; odbacivanje grafta; povrede pluća; i bol uključujući bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti inflamatorni bol, post hepatičku neuralgiju, dijabetsku neuropatiju, inflamatorni neuropatski bol (trauma), trigeminalnu neuralgiju i centralni bol.
[0117] Upotrebe opisa sadrže primenu bezbedne i efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljve soli na pacijenta kome je to potrebno. Pojedinačni primeri izvođenja opisa uključuju upotrebu u tretiranju bilo kojeg od prethodno pomenutih poremećaja primenom bezbedne i efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta kome je to potrebno.
[0118] Kao što je ovde korišćeno, "tretirati" u odnosu na poremećaj znači: (1) ublažiti ili sprečiti poremećaj ili jednu ili više bioloških manifestacija poremećaja, (2) da utiče na (a) jednu ili više tačaka u biološkoj kaskadi koja dovodi do ili je odgovorna za poremećaj ili (b) jednu ili više bioloških manifestacija poremećaja, (3) da ublažava jedan ili više simptoma ili efekata povezanih sa poremećajem, ili (4) da usporava napredovanje poremećaja ili jedne ili više bioloških manifestacija poremećaja.
[0119] Kao što je prethodno naznačeno, "tretman" poremećaja uključuje prevenciju poremećaja. Stručnjak će shvatiti da "prevencija" nije apsolutni termin. U medicini, se podrazumeva da se "prevencija" odnosi na profilaktičku primenu leka da se u značajnom stepenu smanji verovatnoća ili težina poremećaja ili njegove biološke manifestacije, ili da odloži pojavu takvog poremećaja ili njegove biološke manifestacije.
[0120] Kao što je ovde korišćeno, "bezbedna ili efikasna količina" u odnosu na jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili drugog farmaeutski aktivnog agensa označava količinu jedinjenja dovoljnu da tretira stanje pacijenta ali dovoljno nisku da se izbegnu ozbiljni sporedni efekti (u razumnom odnosu benefit/rizik) unutar obima racionalne medicinske procene. Bezbedna i efikasna količina jedinjenja će varirati sa određenim izabranim jedinjenjem (npr. uzimanje u obzir potencije, efikasnosti, i polu-života jedinjenja); izabranog puta primene; poremećaja koji se tretira; težine poremećaja koji se tretira; starosti, veličine, težine, i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira; istorije bolesti pacijenta koji se tretira; trajanja tretmana; prirode istovremene terapije; željenog terapeutskog efekta; i sličnih faktora, ali se ipak može rutinski odrediti od strane stručnjaka.
[0121] Kao što je ovde korišćeno, "pacijent" se odnosi na čoveka (uključujući odrasle i decu) ili drugu životinju. U jednom primeru izvođenja, "pacijent" se odnosi na čoveka.
[0122] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem primene, uključujući i sistemsku primenu i topikalnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu i rektalnu primenu. Parenteralna primena se odnosi na puteve primene koja nije enteralna ili transdermalna, i tipično je injekcijom ili infuzijom. Parenteralna primena uključuje intravensku, intramuskularnu, i potkožnu injekciju ili infuziju. Topikalna primena uključuje primenu na kožu kao i intraokularnu, otičku, intravaginalnu, inhaliranu i intranazalnu primenu. Inhalacija se odnosi na primenu u pluća pacijenta ili inhalirano preko usta ili preko nazalnih puteva. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti oralno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti inhalacijom. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti intranazalno.
[0123] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti jednom ili prema doznom režimu gde je određen broj doza primenjen u različitim vremenskim intervalima u datom vremenskom periodu. Na primer, doze mogu biti primenjene jednom, dva, tri, ili četiri puta dnevno. U jednom primeru izvođenja, doza je primenjena jednom na dan. U sledećem primeru izvođenja, doza je primenjena dva puta na dan. Doze se mogu primeniti dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili neograničeno da bi se održao željeni terapeutski efekat. Pogodni dozni režimi za jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što je apsorpcija, distribucija, i polu-život, koji se može odrediti od strane stručnjaka. Dodatno, pogodni dozni režimi, uključujući trajanje takvih primenjenih režima, za jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski priihvatljivu so zavise od poremećaja koji se tretira, težine poremećaja koji se tretira, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, istorije bolesti pacijenta koji se tretira, prirode istovremene terapije, željenog terapeutskog efekta, i sličnih faktora unutar znanja i ekspertize stručnjaka. Dalje će se podrazumevati od strane stručnjaka da pogodni dozni režimi mogu zahtevati podešavanje uzimajući u obzir odgovor pojedinačnog pacijenta na dozni režim ili tokom vremena kako je pojedinačnom pacijentu potrebna promena.
[0124] Tipične dnevne doze mogu varirati od izabranog određenog puta primene. Tipične dnevne doze za oralnu primenu su od opsegu od 0.001 mg do 50 mg po kg ukupne telesne težine, na primer od 1 mg do 10 mg po kg ukupne telesne težine. Na primer, dnevne doze za oralnu primenu mogu biti od 0.5 mg do 2 g po pacijentu, kao što je 10 mg do 1 g po pacijentu.
[0125] Dodatno, jedinjenja formule (I) mogu se primeniti kao prolekovi. Kao što je ovde korišćeno, "prolek" jedinjenja formule (I) je funkcionalni derivat jedinjenja koje, po primeni na pacijenta, konačno oslobađa jedinjenje formule (I) in vivo. Primena jedinjenja formule (I) kao proleka može omogućiti stručnjaku da uradi jedno od sledećeg: (a) modifikuje pojavu aktivnosti jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje aktivnosti jedinjenja in vivo; (c) modifikuje transport ili distribuciju jedinjenja in vivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevaziđe neželjeni efekat ili drugi problem sa jedinjenjem. Tipični funkcionalni derivati koji se koriste za pripremu prolekova uključuju modifikacije jedinjenja koje se hemijski ili enzimatski mogu seći in vivo. Takve modifikacije, koje uključuju pripremu fosfata, amida, estar, tioestara, karbonata, i karbamata, dobro su poznati stručnjacima.
[0126] U jednom aspektu, opis stoga obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju poremećaja posredovanog neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze koja sadrži primenu bezbedne i efikasne doze na pacijenta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju poremećaja posredovanog neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze koja obuhvata primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat za upotrebu u tretiranju poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze koja obuhvata primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze koja obuhvata primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid za upotrebu u tretiranju poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze koja obuhvata primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0127] U jednom primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze je izabran iz grupe koja se sastoji od respiratornih bolesti (uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i idiopatsku plućnu fibrozu (IPF)); virusne infekcije (uključujući virusne infekcije respiratornog trakta i virusna pogoršanja respiratornih bolesti kao što je astma i COPD); ne-virusne respiratorne infekcije (uključujući aspergilozu i lajšmanijazu); alergijske bolesti (uključujući alergijski rinitis i atopijski dermatitis); autoimune bolesti (uključujući reumatoidni artritis i multiplu sklerozu); inflamatorne poremećaje (uključujući inflamatornu bolest creva); kardiovaskularne bolesti (uključuući trombozu i aterosklerozu); hematološke malignitete; neurodegenerativne bolesti; pankreatitis; insuficijenciju više organa; bolesti bubrega; agregaciju trombocita; kancer; pokretljivost spermatozoida; odbacivanje kod transplantacije; odbacivanje grafta; povrede pluća; i bol (uključujući bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti i inflamatorni bol, post hepatičku neuralgiju, dijabetsku neuropatiju, inflamatorni neuropatski bol (trauma), trigeminalnu neuralgiju i centralni bol.
[0128] U jednom primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze je respiratorna bolest. U sledećem primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću P13-kinaze je astma. U sledećem primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). U sledećem primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze je idiopatska plućna fibroza (IPF).
[0129] U jednom primeru izvođenja, poremećaj posredovan sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze je bol.
[0130] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil] metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju respiratorne bolesti koja sadrži primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil] metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju astme koja sadrži primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0132] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil] metansulfonamid (R)-mandelat za upotrebu u tretiranju respiratorne bolesti koja sadrži primenu bezbedne i efikasen količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0133] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil] metansulfonamid (R)-mandelat za upotrebu u tretiranju astme koja sadrži primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0134] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju respiratorne bolesti koja sadrži primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0135] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju astme koja sadrži primenu bezbedne i efikasne količine na pacijenta kome je to potrebno.
[0136] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid za upotrebu u tretiranju respiratorne bolesti koja sadrži bezbednu i efikasnu količinu na pacijenta kome je to potrebno.
[0137] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid za upotrebu u tretiranju astme koja sadrži bezbednu i efikasnu količinu na pacijenta kome je to potrebno.
[0138] U jednom aspektu, opis obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicinskoj terapiji. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicinskoj terapiji. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat za upotrebu u medicinskoj terapiji. U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicinskoj terapiji. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid za upotrebu u medicinskoj terapiji.
[0139] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farkmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil] metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid za upotrebu u tremanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze.
[0140] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje upotrebu N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju medikamenta za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil] metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tremanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tremanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil} -1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tremanu poremećaja posredovanog sa neodgovarajućom aktivnošću PI3-kinaze.
Kompozicije
[0141] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli će normalno, ali ne neophodno, biti formulisani u farmaceutskim kompozicijama pre primene na pacijenta.
[0142] Prema tome, u jednom aspektu opis je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0143] U jednom primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0144] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R) mandelat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0145] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1Hindazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0146] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0147] U sledećem aspektu opis je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže 0.05 do 1000 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 0.1 do 2 g jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0148] U sledećem aspektu opis je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili profilaksu poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti PI3-kinaze koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
[0149] U jednom primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili profilaksu poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti PI3-kinaze koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0150] U jednom primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili profilaksu poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti PI3-kinaze koja sadrži N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R) mandelat.
[0151] U jednom primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili profilaksu poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti PI3-kinaze koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0152] U dodatnom primeru izvođenja, predmetni opis daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili profilaksu poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti PI3-kinaze koja sadrži 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid.
[0153] Farmaceutske kompozicije opisa mogu biti pripremljene i pakovane u većoj količini gde se bezbedna i efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može ekstrahovati i zatim dati pacijentu kao što je sa praškovima ili sirupima. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema opisu mogu biti pripremljene i pakovane u obliku jedinične doze pri čemu svaka fizički posebna jedinica sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Kada su pripremljene u obliku jedinične doze, farmaceutske kompozicije opisa tipično mogu da sadrže, na primer, od 0.5 mg do 1 g, ili od 1 mg do 700mg, ili od 5 mg do 100 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0154] Farmaceutske kompozicije opisa tipično sadrže jedno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0155] Kao što je ovde korišćen, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač uključene u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada su pomešani tako da se izbegavaju interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada je primenjeno na pacijenta i interakcije koje bi rezultovale u farmaceutskim kompozicijama koja nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijens mora naravno biti farmaceutski prihvatljiv npr. dovoljno visoke čistoće.
[0156] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili ekscipijensi tipično će biti formuliusani u obliku doze prilagođene za primenu na pacijenta željenim putem primene. Na primer, oblici doze obuhvataju one prilagođene za (1) oralnu primenu kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, lozenge, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice i skrobne kapsule; (2) parenteralnu primenu kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalnu primenu kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalnu primenu kao što su supozitorije; (5) inhalaciju kao što su aerosolovi, rastvori i suvi praškovi; i (6) topikalnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi.
[0157] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi će varirati u zavisnosti od određenog izabranog oblika doze. Pored toga, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani za određenu funkciju kojoj mogu da služe u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani za njihovu sposobnost da olakšaju proizvodnju ujednačnih oblika doze. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da olakšaju proizvodnju stabilnih oblika doze. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani za njihovu sposobnost da olakšaju nošenje ili transport jednog ili više jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli pošto su primenjeni na pacijenta iz jednog organa, ili dela tela, na drugi organ ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da pojačaju komplajans pacijenta.
[0158] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju sledeće tipove ekscipijenasa: razblaživače, punioce, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikante, klizajuća sredstva, granulaciona sredstva, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, suspendujuća sredstva, emulgatore, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv zgrušavanja, humektante, helatirajuća sredstva, plastifikatore, sredstva za povećanje viskoznosti, antioksidante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i puferujuća sredstva. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da imaju više od jedne fukcije i mogu imati alternativne funkcije u zavisnosti od toga koliko ekscipijensa je prisutno u formulaciji i koji su drugi ekscipijensi prisutni u formulaciji.
[0159] Stručnjaci iz date oblasti tehnike poseduju znanje i iskustsvo u tehnici koje im omogućava da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoji određeni broj izvora koji su dostupni stručnjaku iz date oblasti tehnike koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijense i mogu biti korisni u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri obuhvataju Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0160] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su pripremljene upotrebom tehnika i postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Neki od postpaka uobičajeno korišćenih u tehnici opisani su u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0161] Prema tome, u sledećem aspektu opis je usmeren na postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji sadrži mešanje sastojaka. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so može biti pripremljena pomoću, na primer, mešanja na temperaturi sredine i atmosferskom pritisku.
[0162] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli biće formulisani za oralnu primenu. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli biće formulisani za inhalacionu primenu. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli biće formulisani za intranazalnu primenu.
[0163] U jednom aspektu, opis je usmeren na čvrsti oralni oblik doze kao što je tableta ili kapsula koja sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i razblaživač ili punilac. Pogodni razblaživač i punioci obuhvataju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, skrob od krompira i pre-želatinizirani skrob), celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu), kalcijum sulfat i dvobazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži vezujuće sredstvo. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju skrob (npr. kukuruzni skrob, skrob od krompira i pre-želatinizirani skrob), želatin, akaciju, natrijum alginat, alginsku kiselinu, tragakant, guar gumu, povidon i celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu). Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži sredstvo za raspadanje. Pogodna sredstva za raspadanje obuhvataju krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži lubrikant. Pogodni lubrikanti obuhvataju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
[0164] Tamo gde je odgovarajuće, jedinične formulacije doze za oralnu primenu mogu biti mikroinkapsulirane. Kompozicija takođe može biti pripremljena za produženje ili održavanje oslobađanja kao na primer putem oblaganja ili ugradnje čestičnog materijala u polimerima, vosku ili slično.
[0165] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe mogu biti spojeni sa rastvorljivim polimerima kao ciljni nosači leka. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Pored toga, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti spojeni sa klasom biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečnom kiselinom, polepsilon kaprolaktonom, polihidroksi buternom kiselinom, poliortoestrima, poliacetalima, polidihidropiranima, policijanoakrilatima i unakrsno vezanim ili amfipatičnim blok kopolimerima hidrogelovima.
[0166] U sledećem aspektu, opis je usmeren na tečni oralni oblik doze. Oralne tečnosti kao što su rastvor, sirupi i eliksiri mogu biti pripremljene u obliku jedinične doze tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pogodno aromatizovanom vodenom rastvoru, dok su eliksiri pripremljeni preko upotrebe netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u netoksičnom nosaču. Mogu se dodati solubilizatori i emulgatori kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksi etilen sorbitol etri, konzervansi, aditivi za poboljšanje ukusa kao što je ulje nane ili prirodni zaslađivači ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično.
[0167] U sledećem aspektu, opis je usmeren na oblik doze prilagođen za primenu na pacijenta putem inhalacije, na primer kao kompozicija suvog praha, aerosola, suspenzije ili rastvora. U jednom primeru izvođenja, opis je usmeren na oblik doze prilagođen za primenu na pacijenta putem inhalacije kao suvi prah. U dodatnom primeru izvođenja, opis je usmeren na oblik doze prilagođen za primenu na pacijenta putem inhalacije preko nebulizatora.
[0168] Kompozicije suvog praha za isporuku do pluća putem inhalacije tipično sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao fino podeljeni prašak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao fino podeljenih praškova. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi naročito pogodni za upotrebu u suvim praškovima su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i obuhvataju laktozu, skrob, manitol i mono-, di- i polisaharide. Fino podeljeni prašak može biti pripremljen pomoću, na primer, mikronizacije i mlevenja. Generalno, jedinjenje smanjene veličine (npr. mikronizovano) može biti definisano sa D50vrednošću od oko 1 do oko 10 mikrona (na primer kao što je mereno upotrebom laserske difrakcije).
[0169] Suvi prašak može biti primenjivan na pacijenta preko inhalatora suvog praška sa rezervoarom (RDPI) koji ima rezervoar pogodan za čuvanje više (neodmerene doze) leka u obliku suvog praha. RDPIs tipično obuhvataju sredstva za merenje doze svakog leka iz rezervoara do položaja za isporuku. Na primer, sredstva za merenje mogu da sadrže čašu za merenje, koja je pokretna iz prvog položaja gde čaša može biti napunjena lekom iz rezervoara do drugog položaja gde je izmerena doza leka učinjena dostupnom pacijentu za inhalaciju.
[0170] Alternativno, suvi prah može biti predstavljen u kapsulama (npr. želatinske ili plastične), kertridžima ili blister pakovanjima za upotrebu u inhalatoru suvog praha za višestruke doze (MDPI). MDPIs su inhalatori u kojima je lek sadržan unutar pakovanja za višestruke doze koji sadrži (ili inače koje nosi) višestruke definisane doze (ili njihove delove) leka. Kada je suvi prah predstavljen kao blister pakovanje, ono sadrži višestruke blistere za sadržanje leka u obliku suvog praha. Blisteri su tipično uređeni na pravilan način radi lakoće oslobađanja leka iz njih. Na primer, blisteri mogu biti uređeni na generalno kružan način na blister pakovanju kružnog oblika, ili blisteri mogu biti izduženog oblika, na primer koji sadrže prugu ili traku. Svaka kapsula, kertridž ili blister mogu, na primer, da sadrže između 20 mg-10 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0171] Aerosoli mogu biti formirani suspendovanjem ili rastvaranjem jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u tečnom propelantu. Pogodni propelanti obuhvataju halokarbone, ugljovodonike i druge gasove pretvorene u tečnost. Reprezentativni propelanti obuhvataju: trihlorofluorometan (propelant 11), dihlorofluorometan (propelant 12), dihlorotetrafluoroetan (propelant 114), tetrafluoroetan (HFA-134a), 1,1-difluoroetan (HFA-152a), difluorometan (HFA-32), pentafluoroetan (HFA-12), heptafluoropropan (HFA-227a), perfluoropropan, perfluorobutan, perfluoropentan, butan, izobutan i pentan. Aerosoli koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so tipično će biti primenjeni preko inhalatora sa merenjem doze (MDI). Takvi uređaji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0172] Aerosol može da sadrži dodatne farmaceutski prihvatljive ekscipijense tipično korišćene sa MDIs kao što su surfaktanti, lubrikanti, korastvarači i drugi ekscipijensi za poboljšanje fizičke stabilnosti formulacije, za poboljšanje učinka ventila, za poboljšanje rastvorljivosti ili za poboljšanje ukusa.
[0173] Na taj način obezbeđen je kao dodatni aspekt opisa farmaceutska aerosol formulacija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fluorokarbon ili hlorofluorokarbon koji sadrži vodonik kao propelant, izborno u kombinaciji sa surfaktantom i/ili korastvaračem.
[0174] Prema sledećem aspektu opisa, data je farmaceutska aerosol formulacija u kojoj je propelant izabran od 1,1,1,2-tetrafluoroetana, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propana i njihovih smeša.
[0175] Formulacije opisa mogu bioti puferisane dodavanjem pogodnih puferujućih sredstava.
[0176] Kapsule i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, na primer želatina, mogu biti formulisane tako da sadrže mešavinu praha za inhalaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pogodne baze u prahu kao što je laktoza ili skrob. Svaka kapsula ili kertridž može generalno da sadrži od 20 mg do 10 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Alternativno, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti predstavljeno bez ekscipijenasa kao što je laktoza.
[0177] Porporcija aktivnog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u lokalnim kompozicijama prema opisu zavisi od tačnog tipa formulacije koja se priprema, ali će generalno biti unutar opsega od 0.001 do 10 težinskih %. Generalno, za većinu tipova preparata, korišćena proporcija će biti unutar opsega od 0.005 do 1%, na primer od 0.01 do 0.5%. Međutim, u prahu za inhalaciju ili insuflaciju korišćena proporcija će normalno biti unutar opsega od 0.1 do 5%.
[0178] Formulacije aerosola su poželjno uređene tako da svaka izmerena doza ili "puf" aerosola sadrži od 20 mg do 10 mg, poželjno od 20 mg do 2000 mg, poželjnije od oko 20 mg do 500 mg jedinjenja formule (I). Primena može biti jednom dnevno ili nekoliko puta na dan, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primer 1, 2 ili 3 doze svaki put. Ukupna dnevna doza sa aerosolom će biti unutar opsega od 100 mg do 10 mg, poželjno od 200 mg do 2000 mg. Ukupna dnevna doza i izmerena doza isporučena preko kapsula i kertridža u inhalatoru ili insuflatoru će generalno biti dvostruka od one isporučene sa formulacijama aerosola.
[0179] U slučaju formulacija suspenzije aerosola, veličina čestica čestičnog (npr., mikronizovanog) leka bi trebalo da bude takva da se omogući inhalacija značajno svog leka u plućima posle primene formulacije aerosola i biće na taj način manja od 100 mikrona, poželjno manja od 20 mikrona, i naročito u opsegu od 1 do 10 mikrona, kao što je od 1 do 5 mikrona, poželjnije od 2 do 3 mikrona.
[0180] Formulacije opisa mogu biti pripremljene dispergovanjem ili rastvaranjem leka i jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u izabranom propelantu u odgovarajućem spremniku, na primer, uz pomoć ultrazvučne obrade ili „high-shear“ miksera. Postupak se poželjno izvodi pod kontrolisanim uslovima vlage.
[0181] Hemijska i fizička stabilnost i farmaceutska prihvatljivost aerosol formulacija prema pronalasku mogu biti određene pomoću tehnika koje su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na taj način, na primer, hemijska stabilnost komponenti može biti određena pomoću HPLC analize, na primer, posle dužeg čuvanja proizvoda.
[0182] Podaci o fizičkoj stabilnosti mogu biti dobijeni iz drugih konvencionalnih analitičkih tehnika kao što su, ma primer, pomoću testiranja curenja, pomoću analize primene preko ventila (prosečne težine doze po aktuaciji), pomoću analize ponovljivosti doze (aktivni sastojci po uključivanju) i analize raspodele spreja.
[0183] Stabilnost aerosol formulacija suspenzije prema pronalasku može biti merena pomoću konvencionalnih tehnika, na primer, merenjem raspodele veličine flokulacije upotrebom instrumenta za rasipanje pozadinske svetlosti ili merenjem raspodele veličine čestica preko kaskandnog impaktora ili sa"twin impinger" analitičkim postupkom. Kao što je ovde korišćeno pozivanje na "twin impinger" analizu označava "Određivanje taloženja emitovane doze u inhalacijama pod pritiskom upotrebom aparata A" kao št je definisano u British Pharmacopaeia 1988, strane A204-207, Appendix XVII C. Takve tehnike omogućavaju izračunavanje "respirabilne frakcije" aerosol formulacija. Jedan postupak koji je korišćen za izračunavanje "respirabilne frakcije" je u vezi sa "frakcijom finih čestica" koja je količina aktivnog sastojka sakupljena u donjoj udarnoj komori po aktuaciji izražena kao procenat ukupne količine aktivnog sastojka primenjen po aktuaciji upotrebom twin impinger postupka opisanog u prethodnom tekstu.
[0184] Termin "inhalator za izmerenu dozu" ili MDI označava jedinicu koja sadrži konzervu, sigurnosni poklopac koji pokriva konzervu i ventil za merenje formulacije koji se nalazi u poklopcu. MDI sistem obuhvata pogodan uređaj za kanalisanje. Pogodni uređaji za kanalisanje sadrže na primer, aktuator ventila i cilindrični ili konusni prolaz kroz koji se lek može primeniti iz napunjenog kanistra preko mernog ventila do nosa ili usta pacijenta kao što je aktuator sa delom koji se postavlja u usta.
[0185] MDI kanisteri generalno sadrže spremnik sposoban da izdrži pritisak pare propelanta korišćenog kao što je plastična ili plastikom obložena staklena boca ili poželjno metalna konzerva, na primer, aluminijumska ili od njene legure koji izborno može biti anodiziran, obložen lakom i/ili obložen plastikom (na primer obuhvaćen ovde referencom WO96/32099 gde su deo ili sve unutrašnje površine obložene sa jednim ili više fluorougljenik polimera izborno u kombinaciji sa jednim ili više ne-fluorougljenik polimera), pri čemu je spremnik zatvoren mernim ventilom. Poklopac može biti postavljen na konzervu preko ultrazvučnog zavarivanja, pričvršivanjem vijcima ili presovanjem. MDIs koji su ovde navedeni mogu biti pripremljeni pomoću postupaka iz stanja tehnike (npr. videti Byron, u prethodnom tekstu i WO96/32099). Poželjno kanister je opremljen sklopom poklopca, gde je ventil za merenje leka postavljen u poklopac, i navedeni poklopac je utisnut na mesto.
[0186] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku metalna unutrašnja površina konzerve je obložena fluoropolimerom, poželjnije pomešanim sa ne-fluoropolimerom. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku metalna unutrašnja površina konzerve je obložena polimernom mešavinom politetrafluoroetilena (PTFE) i polietarsulfona (PES). U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku cela metalna unutrašnja površina konzerve je obložena polimernom mešavinom politetrafluoroetilena (PTFE) i polietarsulfona (PES).
[0187] Merni ventili su dizajnirani tako da isporučuju izmerenu dozu formulacije po aktuaciji i obuhvataju zaptivač da bi se sprečilo curenje propelanta preko ventila. Zaptivač može da sadrži bilo koji pogodni elastomerni materijal kao što je, na primer, polietilen niske gustine, hlorobutil, bromobutil, EPDM, crna i bela butadien-akrilonitril guma, butil guma i neopren. Pogodni ventili su komercijalno dostupni od proizvođača dobro poznatih u industriji aerosola, na primer, iz Valois, France (npr. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (npr. BK300, BK357) i 3M-Neotechnic Ltd, UK (npr. Spraymiser™).
[0188] U različitim primerima izvođenja, MDIs takođe mogu biti korišćeni zajedno sa drugim strukturama kao što su, bez ograničenja, umotani paketi za čuvanje i koji sadrže MDIs, uključujući one opisane u SAD patentima br. 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; i 6,679,374, kao i jedinice sa brojačem doze kao što su, ali bez ograničenja na, one opisane u SAD patentima br.6,360,739 i 6,431,168.
[0189] Konvencionalni postupci proizvodnje u velikoj količini i mašinerija dobro poznati stručnjacima u oblasti tehnike proizvodnje farmaceutskog aerosola mogu se koristiti za pripremu velikih serija za komercijalnu proizvodnju napunjenih kanistera. Na taj način, na primer, u jednom postupku za proizvodnju u velikoj količini za pripremu suspenzionih aerosol formulacija merni ventil je utisnut na aluminijumsku konzervu tako da se formira prazan kanister. Čestični lek je dodat u posudu za punjenje i tečni propelant zajedno sa izbornim ekscipijensima je punjen pod pritiskom preko posude za punjenje u proizvodnu posudu. Suspenzija leka je mešana pre recirkulacije u mašinu za punjenje i alikvota suspenzije leka je zatim punjenja preko mernog ventila u kanister. U jednom primeru postupka za proizvodnju u velikoj količini za pripremu formulacija rastvora aerosola merni ventil je utisnut na aluminijunsku konzervu tako da se formira prazan kanister. Tečni propelant zajedno sa izbornim ekscipijensima i rastvorenim lekom je punjen pod pritiskom preko posude za punjenje u proizvodnu posudu.
[0190] U alternativnom postupku, alikvota tečne formulacije je dodata u otvoreni kanister pod uslovima koji su dovoljno hladni da bi se osiguralo da formulacija ne isparava, i zatim je merni ventil utisnut na kanister.
[0191] Tipično, u serijama pripremljenim za farmaceutsku upotrebu, svakom napunjenom kanisteru je proverena težina, kodiranim serijskim brojem i pakovanim u posudu za čuvanje pre testiranja oslobađanja.
[0192] Suspenzije i rastvori koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so takođe mogu biti primenjene na pacijenta preko nebulizatora. Rastvarač ili suspenziono sredstvo korišćeno za nebulizaciju može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva tečnost kao što je voda, vodeni rastvor soli, alkoholi ili glikoli, npr., etanol, izopropilalkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, itd. ili njihove smeše. Rastvori soli koriste soli koje ispoljavaju malu ili ne ispoljavaju farmakološku aktivnost posle primene. Za ovu svrhu se mogu koristiti obe organske soli, kao što su soli alkalnih metala ili amonijum halogen soli, npr., natrijum hlorid, kalijum hlorid ili organske soli, kao što su soli kalijuma, natrijuma i amonijuma ili organskih kiselina, npr., askorbinske kiseline, limunske kiseline, sirćetne kiseline, vinske kiseline, itd.
[0193] Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi se mogu dodati u suspenziju ili rastvor. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti stabilizovani dodavanjem neorganske kiseline, npr., hlorovodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i/ili fosforne kiseline; organske kiseline, npr., askorbinske kiseline, limunske kiseline, sirćetne kiseline i vinske kiseline, itd., sredstva za formiranje kompleksa kao što je EDTA ili limunska kiselina i njene soli; ili antioksidanta kao što je antioksidant kao što je vitamin E ili askorbinska kiselina. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili zajedno za stabilizaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Konzervansi se mogu dodati kao što su benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina i njene soli. Surfaktant se može dodati naročito za poboljšanje fizičke stabilnosti suspenzija. Oni obuhvataju lecitin, dinatrijum dioktilsulfosukcinat, oleinsku kiselinu i sorbitan estre.
[0194] U sledećem aspektu, opis je usmeren na oblik doze prilagođen za intranazalnu primenu.
[0195] Formulacije za primenu na nos mogu da obuhvataju formulacije aerosola pod pritiskom i vodene formulacije primenjene na nos pomoću pumpe pod pritiskom. Formulacije koje nisu pod pritiskom i prilagođene za topikalnu primenu na nazalnu šupljinu su od naročitog interesa. Pogodne formulacije sadrže vodu kao razblaživač ili nosač za ovu svrhu. Vodene formulacije za primenu na pluća ili nos mogu biti obezbeđene sa konvencionalnim ekscipijensima kao što su puferujuća sredstva, srestva za modifikaciju toničnosti i slično. Vodene formulacije takođe mogu biti primenjene na nos putem nebulizacije.
[0196] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisani kao fluidna formulacija za primenu iz dispenzera fluida, na primer dispenzera fluida koji ima mlaznicu za primenu ili otvor za primenu preko koga se odmerena doza fluidne formulacije primenjuje po primeni sile od strane korisnika na mehanizam pumpe dispenzera fluida. Takvi dispenzeri fluida su generalno obezbeđeni rezervoarom višestrukih izmerenih doza fluidne formulacije, pri čemu su doze primenljive po uzastopnim pokretanjima pumpe. Mlaznica ili otvor za primenu mogu bit konfigurisani za umetanje u nozdrve korisnika za primenu spreja fluidne formulacije u nazalnu šupljinu. Dispenzer fluida gore navedenog tipa je opisan i ilustrovan u WO05/044354, čiji je ceo sadržaj ovde obuhvaćen referencom. Dispenzer ima kućište u kome je smešten uređaj za oslobađanje fluida koji ima kompresionu pumpu montiranu na spremniku za smeštanje fluidne formulacije. Kućište ima najmanje jednu bočnu polugu kojom se operiše pomoću prsta koja je pokretna ka unutra u odnosu na kućište da bi se spremnik pomerio na gore u kućištu da bi se izazvalo da pumpa kompresuje i pumpa odmerenu dozu formulacije izvan stuba pumpe preko nazalne mlaznice kućišta. U jednom primeru izvođenja, dispenzer fluida je opštog tipa ilustrovanog na Slikama 30-40 iz WO05/044354.
[0197] Farmaceutske formulacije prilagođene za intranazalnu primenu gde je nosač čvrsta supstanca obuhvataju sirov prah koji ima veličinu čestica na primer u opsegu 20 do 500 mikrona koji je primenjen brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza iz spremnika praška držanog blizu nosa. Pogodne kompozicije u kojima je nosač tečan, za primenu kao nazalni sprej ili nazalne kapi, obuhvataju vodene ili uljane rastvore jedinjenja formule (I) ili njegove faraceutski prihvatljive soli.
[0198] Farmaceutske kompozicije prilagođene za transdermalnu primenu mogu biti predstavljene kao posebni flasteri namenjeni da ostanu u intimnom kontaktu sa epidermisom pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, aktivni sastojak može biti primenjen iz flastera jontoforezom kao što je generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[0199] Farmaceutske kompozicije prilagođene za topikalnu primenu mogu biti formulisane kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.
[0200] Masti, kreme i gelovi, mogu, na primer, biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom uz dodavanje pogodnog sredstva za zgušnjavanje i/ili gelirajućeg sredstva i/ili rastvarača. Takve baze mogu na taj način, na primer, da obuhvataju vodu i/ili ulje kao što je tečni parafin ili biljno ulje kao što je arašidonsko ulje ili ricinusovo ulje, ili rastvarač kao što je polietilen glikol. Sredstva za zgušnjavanje i gelirajuća sredstva koja mogu biti korišćena prema prirodi baze obuhvataju mekani parafin, aluminijum stearat, cetostearil alkohol, polietilen glikole, lanolin, pčelinji vosak, karboksipolimetilen i celulozni derivati, i/ili gliceril monostearat i/ili nejonska emulgujuća sredstva.
[0201] Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom i generalno će takođe sadržati jedno ili više emulgujućih sredstava, stabilizujućih sredstava, dispergujućih sredstava, sredstava za stvaranje suspenzije ili sredstava za zgušnjavanje.
[0202] Praškovi za spoljašnju primenu mogu biti formirani uz pomoć bilo koje baze u prahu, na primer, talka, laktoze ili skroba. Kapi mogu biti formulisane sa vodenom ili nevodenom bazom koja takođe sadrži jedan ili više dispergujućih sredstava, solubilizujućih sredstava, suspendujućih sredstava ili konzervanasa.
[0203] Topikalni preparati mogu biti primenjeni pomoću jedne ili više primena na dan na zahvaćenu površinu; preko površina kože povoljno mogu se koristiti okluzivni zavoji. Kontinuirana ili produžena primena može se postići pomoću adhezivnog sistema rezervoara.
[0204] Za tretmane oka ili druga spoljašnja tkiva, na primer usta i kožu, kompozicije mogu biti primenjene kao topikalna mast ili krema. Kada je formulisano u masti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti korišćeno sa parafinskom ili bazom masti koja može da se meša sa vodom. Alternativno, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti formulisano u kremi sa bazom kreme ulje-u-vodi ili bazom voda-uulju.
[0205] Farmaceutske kompozicije prilagođene za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene rastvore za injekciju koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i supstance koje se rastvaraju koje čine formulaciju izotoničnom sa krvi nameravanog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju suspendujuća sredstva i sredstva za zgušnjavanje. Kompozicije mogu biti predstavljene u spremnicima za jediničnu dozu ili spremnicima za višestruke doze, na primer hermetički zatvorene ampule i bočice, i mogu biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koji zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe. Ex tempore rastvori i suspenzije za injekcije mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta.
[0206] Jedinjenje i farmaceutske formulacije prema opisu mogu biti korišćšeni u kombinaciji sa ili obuhvataju jedan ili više drugih terapeutskih sredstava, na primer izabrani od antiinflamatornih sredstava, antiholinergičkih sredstava (naročito antagonista M1/M2/M3 receptora), agonista β2-adrenoreceptora, anti-infektivnih sredstava, kao što su antibiotici ili antivirusna sredstva ili antihistamini. Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava, na primer izabranih od antiinflamatornog sredstva, kao što je kortikosteroid ili NSAID, antiholinergičko sredstvo, agonist β2-adrenoreceptora, anti-infektivno sredstvo, kao što je antibiotik ili antivirusno sredstvo, ili antihistamin. Jedan primer izvođenja prema pronalasku obuhvata kombinacije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa agonistom β2-adrenoreceptora i/ili antiholinergik, i/ili inhibitor PDE-4, i/ili antihistamin.
[0207] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obuhvata kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više terapeutski aktivnih sredstava za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog neodgovarajućom aktivnošću P13-kinaze koje sadrži primenu bezbedne i efikasne količine.
[0208] Određena jedinjenja kombinacije prema pronalasku mogu da pokažu selektivnost za PI3Kδ u odnosu na druge PI3-kinaze. Pronalazak na taj način obezbeđuje, u dodatnom aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja je selektivna za PI3Kδ zajedno sa jedinjenjem ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli koji su selektivni za drugu PI3-kinazu, na primer PI3Kγ.
[0209] Jedan primer izvođenja prema pronalasku obuhvata kombinacije koje sadrže jedan ili dva druga terapeutska sredstva.
[0210] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da, gde je odgovarajuće, drugi terapeutski sastojak (sastojci) mogu biti korišćeni u obliku soli, na primer kao soli alkalnih metala ili amina ili kisele adicione soli, ili prolekovi ili kao estri, na primer niži alkil estri, ili kao solvati, na primer hidrati za optimizaciju aktivnosti i/ili stabilnosti i/ili fizičkih karakteristika, kao što su rastvorljivost, terapeutskog sastojka. Takođe će biti jasno da, gde je odgovarajuće, terapeutski sastojci mogu biti korišćeni u optički čistom obliku.
[0211] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obuhvata kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa agonistom β2-adrenoreceptora.
[0212] Primeri agonista β2-adrenoreceptora obuhvataju salmeterol (koji mogu biti racemat ili pojedinačni enantiomer kao što je R-enantiomer), salbutamol (koji može biti racemat ili jedan enantiomer kao što je R-enantiomer), formoterol (koji može biti racemat ili jedan diastereomer kao što je R,R-diastereomer), salmefamol, fenoterol, karmoterol, etanterol, naminterol, klenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indakaterol, terbutalin i njihove soli, na primer ksinafoat (1-hidroksi-2-naftalenkarboksilat) so salmeterola, sulfatna so ili slobodna baza salbutamola ili fumaratna so formoterola. U jednom primeru izvođenja, poželjni su dugotrajno delujući agonisti β2-adrenoreceptora, na primer, jedinjenja koja daju efikasnu bronhodilataciju oko 12 časova ili duže.
[0213] Drugi agonisti β2-adrenoreceptora obuhvataju one opisane u WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 i WO03/042160.
[0214] Primeri agonista β2-adrenoreceptora obuhvataju:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)heksil]oksi}butil) benzensulfonamid;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-hidroksimetil)fenil]etil}-amino)heptil]oksi} propil) benzensulfonamid;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil) fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciklopentilsulfonil)fenil]butoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol;
N-[2-hidroksil-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroksi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamid;
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoksifenil)aminofenil]etil}-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2(1H)-hinolin-5-il)etilamin;
i
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on.
[0215] Agonist β2-adrenoreceptora može biti u obliku soli formirane sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom izabranom od sumporne, hlorovodonične, fumarne, hidroksinaftojeva (na primer 1- ili 3-hidroksi-2-naftojeva), cimetna, supstituisana cimetna, trifenilsirćetna, sulfaminska, sulfanilna, naftalenakrilna, benzoeva, 4-metoksibenzojeva, 2- ili 4-hidroksibenzoeva, 4-hlorobenzoeva i 4-fenilbenzoeva kiseline.
[0216] Pogodna anti-inflamatorna sredstva obuhvataju kortikosteroide. Pogodni kortikosteroidi koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima su oni oralni i inhalirani kortikosteroidi i njihovi prolekovi koji imaju anti-inflamatornu aktivnost. Primeri obuhvataju metil prednizolon, prednizolon, deksametazon, flutikazon propionat, S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16αmetil-17α-[(4-metil-1,3-tiazol-5-karbonil)oksi]-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline, S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16αmetil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline (flutikazon furoat), S-(2-oksotetrahidro-furan-3S-il) estar 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-propioniloksiandrosta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline, S-cijanometil estar 6α,9α-difluoro-11βhidroksi-16α-metil-3-okso-17α-(2,2,3,3-tetrameticiklopropilkarbonil)oksi-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline i S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-17α-(1-meticiklopropilkarbonil)oksi-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotionske kiseline, beklometazon estre (na primer 17-propionat estar ili 17,21-dipropionat estar), budezonid, fluniolid, mometazon estre (na primer mometazon furoat), triamcinolon acetonid, rofleponid, ciklezonid (16α,17-[[(R)-cikloheksilmetilene]bis(oksi)]-11β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion), butiksokort propionat, RPR-106541 i ST-126. Poželjni kortikosteroidi obuhvataju flutikazon propionat, S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-17α-[(4-metil-1,3-tiazol-5-karbonil)oksi]-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline, S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline, S-cijanometil estar 6α,9α-difluoro-11βhidroksi-16α-metil-3-okso-17α-(2,2,3,3-tetrameticiklopropilkarbonil)oksi-androsta-1,4-dien17β-karbotioinske kiseline i S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-17α-(1-meticiklopropilkarbonil)oksi-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline. U jednom primeru izvođenja kortikosteroid je S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17a-[(2-furanylkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinske kiseline.
[0217] Primeri kortikosteroida mogu da obuhvataju one opisane u WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451, WO2005/005452, WO2006/072599 i WO2006/072600.
[0218] Nesteroidna jedinjenja koja imaju agonizam glukokortikoida koja mogu da poseduju selektivnost za transrepresije u odnosu na transaktivaciju i koja se mogu koristiit u kombinovanoj terapiji obuhvataju one pokrivene u sledećim patentima: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 i WO03/08277. Dodatna nesteroidna jedinjenja su pokrivena u: WO2006/000401, WO2006/000398 i WO2006/015870.
[0219] Primeri anti-inflamatornih sredstava obuhvataju nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAID’s).
[0220] Primeri NSAID’s obuhvataju natrijum kromoglikat, nedokromil natrijum, inhibitore fosfodiesteraze (PDE) (na primer, teofilin, inhibitore PDE4 ili mešane inhibitore PDE3/PDE4), antagoniste leukotriena, inhibitore sinteze leukotriena (na primer montelukast), inhibitore iNOS, inhibitore triptaze i elastaze, antagonsite beta-2 integrina i agoniste ili antagoniste receptora za adenozin (npr. agoniste adenozina 2a), antagoniste citokina (na primer antagoniste hemokina, kao što je antagonist CCR3) ili inhibitore sinteze citokina ili inhibitore 5-lipoksigenaze. iNOS (inhibitor inducibilne azot oksid sintaze) je poželjno za oralnu primenu. Primeri iNOS inhibitora obuhvataju one navedene u WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 i WO99/62875. Primeri inhibitora CCR3 obuhvataju one opisane u WO02/26722.
[0221] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze 4 (PDE4), naročito u slučaju formulacije prilagođene za inhalaciju. PDE4-specifičan inhibitor koristan u ovom aspektu pronalaska može biti bilo koje jedinjenje za koje je poznato da inhibira PDE4 enzim ili za koje je otkriveno da deluje kao inhibitor PDE4, i koji su samo inhibitori PDE4, ne jedinjenja koja inhibiraju druge članove familije PDE, kao što su PDE3 i PDE5, kao i PDE4.
[0222] Jedinjenja obuhvataju cis-4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilnu kiselinu, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-on i cis-[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol]. Takođe, cis-4-cijano-4-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]cikloheksan-1-karboksilna kiselina (takođe poznata kao cilomilast) i njene soli, estri, prolekovi ili fizički oblici, koja je opisana u SAD patentu 5,552,438 objavljenom 03.09.1996.; ovaj patent i jedinjenja koja on opisuje su ovde obuhvaćena u potpunosti referencom.
[0223] Druga jedinjenja obuhvataju AWD-12-281 iz Elbion (Hofgen, N. et al.15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referentni br. 247584020-9); 9-benziladenin derivat pod nazivom NCS-613 (INSERM); D-4418 iz Chiroscience and Schering-Plough; benzodiazepin inhibitor PDE4 identifikovan kao Cl-1018 (PD-168787) i pripisan Pfizer-u; benzodioksol derivat opisan od strane Kyowa Hakko in WO99/16766; K-34 iz Kyowa Hakko; V-11294A iz Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referentni br. 162401-32-3) i ptalazinon (WO99/47505, čiji je opis ovim obuhvaćen preko reference) iz Byk-Gulden; Pumafentrin, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a,10bheksahidro-8-metoksi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamid koji je mešani inhibitor PDE3/PDE4 koji je pripremljen i objavljen od strane Byk-Gulden, sada Altana; arofilin u razvoju od strane Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 iz Vernalis; ili T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162) i T2585.
[0224] Dodatna jedinjenja su opisana u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) i WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (npr. Primer 399 ili 544 koji su ovde opisani). Dodatna jedinjenja su takođe opisana u WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353 i WO2005/090354, svi u ime Glaxo Group Limited.
[0225] Primeri antiholinergičkih sredstava su ona jedinjenja koja deluju kao antagonisti na muskarinskim receptorima, naročito ona jedinjenja koja su antagonisti M1 ili M3 receptora, dvostruki antagonisti M1/M3 ili M2/M3 receptora ili pan-antagonisti M1/M2/M3 receptora. Primeri jedinjenja za primenu preko inhalacije obuhvataju ipratropijuum (na primer, kao bromid, CAS 22254-24-6, koji se prodaje pod nazivom Atrovent), oksitropijum (na primer, kao bromid, CAS 30286-75-0) i tiotropijum (na primer, kao bromid, CAS 136310-93-5, koji se prodaje pod nazivom Spiriva). Od ineteresa su takođe revatropat (na primer, kao hidrobromid, CAS 262586-79-8) i LAS-34273 koji je opisan u WO01/04118. Primeri jedinjenja za oralnu primenu obuhvataju pirenzepin (CAS 28797-61-7), darifenacin (CAS 133099-04-4 ili CAS 133099-07-7 za hidrobromid koji se prodaje pod nazivom Enablex), oksibutinin (CAS 5633-20-5, koji se prodaje pod nazivom Ditropan), terodilin (CAS 15793-40-5), tolterodin (CAS 124937-51-5 ili CAS 124937-52-6 za tartrat, koji se prodaje pod nazivom Detrol), otilonijum (na primer, kao bromid, CAS 26095-59-0, koji se prodaje pod nazivom Spasmomen), trospijum hlorid (CAS 10405-02-4) i solifenacin (CAS 242478-37-1, ili CAS 242478-38-2 za sukcinat takođe poznat kao YM-905 i koji se prodaje pod nazivom Vesicare).
[0226] Dodatna jedinjenja su opisana u WO 2005/037280, WO 2005/046586 i WO 2005/104745, obuhvaćenim ovde putem reference. Predmetne kombinacije obuhvataju, ali bez ograničenja na:
(3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan jodid;
(3-endo)-3-(2-cijano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid;
4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid; i (1R,5S)-3-(2-cijano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
[0227] Druga antiholinergička sredstva obuhvataju jedinjenja koja su opisana u SAD patentnoj prijavi 60/487981 uključujući, na primer:
(3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid;
(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid;
(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan 4-metilbenzensulfonat; (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid; i/ili (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-pyridinyl)etenil]-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
[0228] Dodatna antiholinergička sredstva obuhvataju jedinjenja koja su opisana u SAD patentnoj prijavi 60/511009 uključujući, na primer:
(endo)-3-(2-metoksi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propionitril;
(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propionamid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propionska kiselina;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan bromid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;
N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propionamid; (endo)-3-(2-karbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
1-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamid;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitril;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzensulfonamid;
[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-metansulfonamid; i/ili (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonijabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
[0229] Dodatna jedinjenja obuhvataju:
(endo)-3-(2-metoksi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid; (endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan bromid;
(endo)-3-(2-karbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonija-biciklo[3.2.1]oktan jodid; i/ili (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonijabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
[0230] U jednom primeru izvođenja pronalazak daje kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa H1 antagonistom. Primeri H1 antagonista obuhvataju, bez ograničenja, ameleksanoks, astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, levocetirizin, efletirizin, hlorfeniramin, klemastin, ciklizin, karebastin, ciproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksiloratadin, doksilamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, feksofenadin, hidroksizin, ketotifen, loratadin, levokabastin, mizolastin, mekvitazin, mianserin, noberastin, meklizin, norastemizol, olopatadin, picumast, pirilamin, prometazin, terfenadin, tripelenamin, temelastin, trimeprazin i triprolidin, naročito cetirizin, levocetirizin, efletirizin i feksofenadin. U dodatnom primeru izvođenja pronalazak daje kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa H3 antagonistom (i/ili inverznim agonistom). Primeri H3 antagonista obuhvataju, na primer, ona jedinjenja opisana u WO2004/035556 i u WO2006/045416. Drugi antagonisti receptora za histamin koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju antagoniste (i/ili inverzne agoniste) H4 receptora, na primer, jedinjenja opisana u Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
[0231] Pronalazak na taj način daje, u dodatnom aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa inhibitorom PDE4.
[0232] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa agonistom β2-adrenoreceptora.
[0233] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa kortikosteroidom.
[0234] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa ne-steroidnim GR agonistom.
[0235] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa antiholinergikom.
[0236] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa antihistaminom.
[0237] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa inhibitorom PDE4 i agonistom β2-adrenoreceptora.
[0238] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa antiholinergikom i inhibitorom PDE-4.
[0239] Kombinacije navedene u prethodnom tekstu mogu biti pogodno predstavljene za upotrebu u obliku farmaceutske kompozicije i na taj način farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju definisanu u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem predstavljaju dodatni aspekt pronalaska.
[0240] Pojedinačna jedinjenja takvih kombinacija mogu biti primenjivana bilo uzastopno ili istovremeno u posebnim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama. U jednom primeru izvođenja, pojedinačna jedinjenja će biti primenjivana istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji. Odgovarajuće doze poznatih terapeutskih sredstava biće lako shvaćene od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0241] Pronalazak na taj način daje, u dodatnom aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa drugim terapeutski aktivnim sredstvom.
[0242] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa inhibitorom PDE4.
[0243] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa agonistom β2-adrenoreceptora.
[0244] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa kortikosteroidom.
[0245] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa ne-steroidnim GR agonistom.
[0246] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa antiholinergikom.
[0247] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa antihistaminom.
[0248] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa inhibitorom PDE4 i agonistom β2-adrenoreceptora.
[0249] Pronalazak na taj način daje, u sledećem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa antiholinergikom i inhibitorom PDE4.
[0250] Opis će sada biti ilustrovan pomoću sledećih neograničavajućih primera.
PRIMERI
[0251] Sledeći primeri ilustruju opis. Ovi primeri nisu određeni tako da ograničavaju obim predmetnog pronalaska, već pre tako da obezbeđuju vodič za stručnjaka iz date oblasti tehnike za pripremu i upotrebu jedinjenja, kompozicija i upotrebe predmetnog pronalaska. Dok su opisani određeni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da je moguće napraviti različite promene i modifikacije bez udaljavanja od duha i obima pronalaska.
[0252] Kada je naziv komercijalnog dobavljača dat posle naziva jedinjenja ili reagensa, na primer "jedinjenje X (Aldrich)" ili "jedinjenje X/Aldrich", ovo označava da se jedinjenje X može dobiti od komercijalnog nabavljača, kao što je imenovani komercijalni dobavljač. Ako se ovde ne navodi jedinjenje ili reagens oni mogu biti kupljeni od standardnog nabavljača kao što je Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI itd.
[0253] Nazivi Primera su dobijeni upotrebom programa za imenovanje jedinjenja koji slaže strukturu sa nazivom (npr. ACD/Name Batch v 9.0).
Opšti eksperimentalni detalji
Postupci tečne hromatografije masene spektroskopije (LCMS)
[0254] LCMS analiza je izvedena upotrebom jednog od postupaka navedenih u daljem tekstu.
Postupak A:
[0255] Instrumenti za LCMS se sastoje od sledećih:
Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm 2.1mm x 50mm. Peć za kolonu podešena na 40 stepeni Celzijusa
Rastvarač A: voda 0.1% mravlja ksielina 10mM amonijum acetat
Rastvarač B: MeCN: voda 95:5 0.05% mravlja kiselina
Zapremina injekcije: 0.5 µl
Tehnika injektiranja: Delimično preopterećenje petlje
UV detekcija: 220 do 330 nm
Stopa UV uzorkovanja: 40 tačaka u sekundi
Opseg MS skeniranja: 100 do 1000 amu
Stopa MS skeniranja: 0.2 sekundi skeniranje sa pauzom između skeniranja od 0.1 sekundi Funkcija MS skeniranja: Eletrosprej sa poz/neg preklapanjem
Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1.7µm 2.1mm x 50mm. Peć za kolonu podešena na 40 stepeni Celzijusa
Rastvarač A: Voda 0.1% mravlja kiselina 10mM amonijum acetat
Rastvarač B: MeCN: voda 95:5 0.05% mravlja kiselina
Vreme ciklusa: 2 minuta i 30 sekundi
Gradijent:
Postupak B:
[0256] HPLC analiza je izvedena na Sunfire C18 koloni (30mm x 4.6mm i.d. 3.5µm prečnik pakovanja) na 30 stepeni Celzijusa.
Rastvarač A = 0.1 % zapr./zapr. rastvora mravlje kiseline u vodi.
Rastvarač B = 0.1% zapr./zapr. rastvora mravlje kiseline u acetonitrilu.
[0257] Korišćeni gradijent je bio:
[0258] UV detekcija je srednja vrednost signala od talasnih dužina od 210 nm do 350 nm i maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom naizmeničnim pozitivnim i negativnim sken modom elektrosprej jonizacije.
Postupak C:
[0259] HPLC analiza je izvedena na Phenomenex Luma C18(2) (50mm x 2mm i.d. 3µm prečnika pakovanja, ili validirani ekvivalent) na 40 stepeni Celzijusa.
Rastvarač A = 0.05% zapr./zapr. rastvora TFA u vodi.
Rastvarač B = 0.05% zapr./zapr. rastvora TFA u acetonitrilu.
[0260] Korišćeni gradijent je bio:
[0261] Talasna dužina UV detekcije bila je zavisna od analita i maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom pozitivnog jon elektrospreja.
Postupka D:
[0262] HPLC analiza je izvedena na Phenomenex Luma C18(2) (50mm x 2mm i.d. 3µm prečnik pakovanja, ili validirani ekvivalent) na 60 stepeni Celzijusa.
Rastvarač A = 0.05% zapr./zapr. rastvora TFA u vodi.
Rastvarač B = 0.05% zapr./zapr. rastvora TFA u acetonitrilu.
[0263] Korišćeni gradijent je bio:
[0264] Talasna dužina UV detekcije bila je zavisna od analita i maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom pozitivnog jon elektrospreja.
Postupci automatske preparativne HPLC usmerene ka masi
[0265] Postupci za automatsku preparativnu HPLC usmerenu na masu korišćeni za prečišćavanje jedinjenja su opisani u daljem tekstu:
Postupak A – Visoki pH
[0266] Detalji kolone: Waters_XBRIDGE Prep C18 column 5um OBD (30 x 150 mm)
[0267] Korišćeni rastvarači su bili:
A=10 mM amonijum bikarbonat u vodi podešenom do pH 10 sa vodenim rastvorom amonijaka
B= Acetontril 0.1 % vodeni rastvor amonijaka
[0268] Sakupljanje je pokretno sa uv, ms ili kombinacijom ta dva. UV detekcija je bila srednja vrednost signala od talasne dužine od 210 nm do 350 nm. Maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom naizmeničnim pozitivnim i negativnim sken modom elektrosprej jonizacije.
Postupak B – Niska pH
[0269] Detalji kolone: SUNFIRE C18 kolona (30 x 150 mm id 5 uM prečnik pakovanja)
[0270] Korišćeni rastvarači su bili:
A=0.1 % zapr./zapr. rastvor mravlje kiseline u vodi.
B= 0.1 % zapr./zapr. rastvor mravlje kiseline u acetontrilu.
[0271] Sakupljanje je pokrenuto pomoću uv, ms ili kombinacije ta dva. UV detekcija je bila srednja vrednost signala od talasne dužine od 210 nm do 350 nm. Maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom naizmeničnim pozitivnim i negativnim sken modom elektrosprej jonizacije.
Postupak C
[0272] Detalji kolone: XBRIDGE Shield RP18 kolona (100 x 19mm, 5 uM prečnik pakovanja)
[0273] Korišćeni rastvarači su bili:
A=10 mM amonijum bikarbonat u vodi podešen do pH 10 sa vodenim rastvorom amonijaka B= Metanol
[0274] Sakupljaje je pokrenuto pomoću uv, ms ili kombinacije ta dva. UV detekcija je bila srednja vrednost signala od talasne dužine od 210 nm do 350 nm. Maseni spektri su beleženi na masenom spektrometru upotrebom naizmeničnim pozitivnim i negativnim sken modom elektrosprej jonizacije.
Intermedijeri i primeri
Intermdijer 1
6-Hloro-4-jodo-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
[0275]
Postupak A
[0276] 6-Hloro-4-jodo-1H-indazol (30 g, 108 mmol, dostupan iz Sinova) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (300 ml) i hlađen u ledenom vodenom kupatilu pod azotom. Natrijum hidrid (5.17 g, 129 mmol) je dodavan u porcijama, održavajući temperaturu ispod 10°C. Posle zavšenog dodavanja reakciona smeša je mešana 20 min, zatim je ukapavanjem dodavan benzensulfonil hlorid (16.5 ml, 129 mmol) tokom 15 min. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći, zatim je sipana u ledenu vodu (2 L). Istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom (oko 400 ml) i sušen u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43.3 g).
LCMS (Postupak A): Rt 1.38 mins, MH<+>419.
Postupak B
[0277] U mešani rastvor 6-hloro-4-jodo-1H-indazola (633.6 g) u THF (5.7L) dodat je natrijum hidroksid (227.4 g), a zatim tetra-n-butilamonijum bisulfat (38.0 g) na 20±3°C, pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 20±3°C u trajanju od 1 časa i 3 min, zatim je dodavan benzensulfonil hlorid (319 ml) pri takvoj stopi da se održava unutrašnja temperatura na <25°C. Rezidualni benzensulfonil hlorid je ispiran u posudu sa THF (630 mL), zatim je smeša mešana 1 čas i 10 min. Smeša je hlađena do <5°C i dodavana je voda (12.7 L) pri takvoj stopi da se održava unutrašnja temperatura ispod 5±3°C, zatim je smeša mešana na 0-5°C u trajanju od 1 časa i 20 min. Čvrste supstance su sakupljene vakuumskom filtracijom, isprane vodom (2x 1.9 L), suv usisan i zatim dalje sušen pod vakuumom sa ispuštanjem azota na 40°C±3°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (780.8 g).
LCMS (Postupak C): Rt 6.28 min, MH<+>419.
Intermedijer 2
6-Hloro-1-(fenilsulfonil)-4-(trimetilstananil)-1H-indazol
[0278]
[0279] 6-Hloro-4-jodo-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (30 g, 71.7 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (8.1 g, 7.01 mmol), ksilen (200 ml), trietilamin (19.98 ml, 143 mmol) i heksametildikalaj (21.8 ml, 105 mmol) su zagrevani na 150°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana vrela kroz celit, isprana dodatnim ksilenom i rastvarač je isparavan in vacuo. Ostatak je triturisan cikloheksanom i talog je sakupljen filtracijom i osušena u vakuum peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.4 g).
LCMS (Postupak A): Rt 1.51 min, MH<+>457.
Intermedijer 3a
Etil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilat
[0280]
[0281] U 4 serije, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (3.37 g, 2.92 mmol), etil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (6.65 g, 37.9 mmol, dostupan iz Apollo Scientific) i bakar (I) jodid (1.11 g, 5.83 mmol) su dodati u rastvor 6-hloro-1-(fenilsulfonil)-4-(trimetilstananil)-1H-indazola (13.28 g, 29.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (52 ml). U 3 od serija, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.03 g, 0.89 mmol), etil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (2.03 g, 11.59 mmol) i bakar (I) jodid (0.34 g, 1.78 mmol) su dodati u rastvor 6-hloro-1-(fenilsulfonil)-4-(trimetilstananil)-1H-indazol (4.06 g, 8.91 mmol) u N,N-dimetilformamid (16 ml). U četvrtu seriju, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.28 g, 0.24 mmol), etil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (0.55 g, 3.14 mmol) i bakar(I) jodid (0.09 g, 0.48 mmol) su dodati u rastvor 6-hloro-1-(fenilsulfonil)-4-(trimetilstananil)-1H-indazola (1.10 g, 2.42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml). Svakla serija je zagrevana i mešana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 30 min. Smeše su ostavljene da se hlade do sobne temperature i kombinovani istaloženi proizvod je suspendovan u dietil etru i sakupljen filtracijom, ispiranjem sa dodatnim dietil etrom i zatim sušenjem u vakuumskoj peći u trajanju od 72 časa. Približno 5.2 g dobijene čvrste supstance je rastvoreno u dihlorometanu i propušteno kroz celit, eluiranjem sa dodatnim dihlorometanom. Rastvarač je isparavan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (4.95 g). LCMS (Postupak A): Rt 1.38 min, MH<+>432.
Intermedijer 3b
Metil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilat
[0282]
[0283] U mešani rastvor 6-hloro-4-jodo-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (549.8 g) u toluenu (1.43 L) dodat je trietilamin (380 ml) na 20±3°C pod atmosferom azota. Dodat je heksametildikalaj (385 ml) u toluenu (825 ml), a zatim toluen (275 ml) nakon toga tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (154.7 g). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je ostavljena da se hladi do 20±3°C, filtrirana, zatim ispirana toluenom (4.95 L). Filtrat je prebačen u čistu posudu preko 5µm Dominick hunter rednog filtera, ispiranjem dodatnim toluenom (550 ml). Serija je zatim ispirana sa 50% vodenim rastvorom KF (5.5 L), vodena suspenzija je filtrirana i filtrat rekombinovan sa organskom fazom. Vodena faza je odvojena i organska faza je ispirana redom sa 50% vodenim KF (5.5 L), a zatim vodom (5.5 L). Organski sloj je razblažen sa DMPU (2.75 L), zatim koncentrovan vakuumskom destilacijom do oko 5.4 zapremina. U dobijeni rastvor dodat je bakar (I) jodid (25.5 g), a zatim metil 2-hloro-1,3-oksazol-5-karboksilat (279 g, dostupan iz Apollo Scientific) na 20±3°C. Rastvor je degaziran preko vakuuma i ispiranja azotom (x3). Dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (78 g), smeša je degazirana (x3) i zatim zagrevana do 85-90°C u trajanju od 10 časova. Smeša je razblažena sa DMSO (13.75 L) i hlađena do 20±3°C, zatim je dodata voda (2.75 L) u porcijama od oko 1 zapr. tokom oko 15 min sve dok nije započeta kristalizacija. Dobijena suspenzija je ostavljena da stari na 20°C±3°C u trajanju od 1.5 časa. Čvrste supstance su sakupljene vakuumskom filtracijom, isprane vodom (2x2.75 L), suve usisane i zatim dalje sušene in vacuo sa ispuštanjem azota na 45°C±5°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (341.1 g). LCMS (Postupak C): Rt 6.08 min, MH<+>418
Intermedijer 4
{2-[6-Hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanol
[0284]
Postupak A
[0285] Rastvor etil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilata (5.11 g, 11.8 mmol) u dihlorometanu (80 ml) je hlađen do -25°C u posudi sa okruglim dnom osušenoj u peći. Ukapavanjem je dodavan diizobutilaluminijum hidrid (25 ml, 37.5 mmol, 1.5M rastvor u toluenu) i reakcija je mešana na -20°C u trajanju od 3 časa. Dodat je 10% vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata (80 ml) i reakciona smeša je mešana 5 min. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i podeljena između etil acetata (500 ml) i vode (500 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dalje ispran etil acetatom (3x 150 ml). Kombinovane organske materije su sušene i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.1 g).
LCMS (Postupak A): Rt 1.09 min, MH<+>390.
[0286] Preostali filtrat je velikim delom koncentrovan in vacuo i ostatak je podeljen između etil acetata (500 ml) i vode (500 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (3x 150 ml). Kombinovane organske materije su isprane vodom (2x 150 ml), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparavane da bi se dobilo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.9 g).
LCMS (Postupak A): Rt 1.09 min, MH<+>390.
Postupak B
[0287] U rastvor etil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilata (1.15 g) u THF (17.25 ml), mešan pod azotom u ledenom kupatilu je dodat rastvor diizobutilaluminijum hidrida (5.08 ml, 5.64 mmol) u toluenu. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (2.5 g), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, zatim filtrirana, isprana sa THF (2x 5 zapremine) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.98 g).
LCMS (Postupak D): Rt 2.20 min, MH<+>390.
Intermedijer 5
4-[5-(Bromometil)-1,3-oksazol-2-il]-6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
[0288]
Postupak A
[0289] {2-[6-Hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanol (1.626 g, 4.17 mmol) je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (20 ml) i dodat je ugljenik tetrabromidu (2.77 g, 8.34 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavan rastvor trifenilfosfina (2.188 g, 8.34 mmol) u dihlorometanu (20 ml). Posle ostavljanja da se zagreje do sobne temperature i mešanja dodatna 3 časa, rastvarač je delimično uklonjen in vacuo i rastvor je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem čvrsta supstanca (1.16 g).
LCMS (Postupak B): Rt 3.70 min, MH<+>454.
Postupak B
[0290] Trifenilfosfin dibromid (20.60 g, 48.8 mmol) je dodat u suspenziju {2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanol (9.06 g, 23.2 mmol) u dihlorometanu (181 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C do završetka. Dodati su voda (91 ml) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (91 ml) i smeša je mešana, zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim dihlorometanom (45 ml) i organske materije su kombinovane i isprane vodom (91 ml). Slojevi su razdvojeni i organski je koncentrovan do sušenja, zatim ponovo rastvoren u metanolu (136 ml). Posle mešanja od 30 min dobijena bela suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.58 g). LCMS (Postupak D): Rt 2.57min, MH<+>452/454.
Intermedijer 6a
6-Hloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
[0291]
[0292] 4-[5-(Bromometil)-1,3-oksazol-2-il]-6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (0.580 g, 1.28 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 ml) i dodat je (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin (0.317 ml, 2.56 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, zatim je rastvarač uklonjen pod strujom azota. Dobijena žuta čvrsta supstanca je rasvorena u dihlorometanu (5 ml) i isprana vodom (2x 2.5 ml). Slojevi su radvojeni (hidrofobna frita) i organski sloj je uparavan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.60 g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.86 min, MH<+>487.
<1>H NMR (400MHz, Hloroform-d) δ (ppm) 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 2 H), 2.79 - 2.72 (m, 2 H), 1.86 (dd, J= 10.5, 11.0 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
[0293] Slično pripremljen upotrebom odgovarajućeg amina:
Intermedijer 7
2-(Metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinamin
[0294]
[0295] U 5-bromo-2-(metiloksi)-3-piridinamin (18.93 g, 93 mmol, dostupan iz Asymchem International) u posudi sa okruglim dnom od 1 L dodat je azotom prečišćen 1,4-dioksan (500 ml), a zatim 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan (47.4 g, 186 mmol), kalijum acetat (27.5 g, 280 mmol) i dihloro{1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (7.61 g, 9.32 mmol). Smeša je zatim mešana na 80°C pod azotom u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i zatim podeljena između etil acetata i vode i filtrirana kroz čep od celita. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2X) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, fiziološkim rastvorom i sušeni preko magnezijum sulfata preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila tamno braon čvrsta supstanca. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem u 0-50% etil acetatu/dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i isparavane do sušenja i ostatak je triturisan sa cikloheksanom. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo roze čvrsta supstanca (11.1 g).
LCMS (Postupak A) Rt 0.91 min, MH<+>251.
Intermedijer 8
N-[2-(Metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]metansulfonamid
[0296]
[0297] U rastvor 2-(metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinamina (0.5 g, 1.999 mmol) u piridinu (5 ml) dodat je metansulfonil hlorid (0.309 ml, 4.00 mmol) i smeša je mešana na 20°C u trajanju od 18 časova zatim je rastvarač uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (10 ml) i dihlorometana (20 ml), razdvojen pomoću hidrofobne frite i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i metanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.46g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.98 min, MH<+>329.
Intermedijer 9
2,4-Difluoro-N-[2-(metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]benzensulfonamid
[0298]
[0299] U mešani rastvor 2-(metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinamina (3 g, 12.00 mmol) u piridinu (12 ml), dodat je 2,4-difluorobenzensulfonil hlorid (1.774 ml, 13.19 mmol) i reakciona smeše je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodati su 2 N hlorovodonik (vodeni) (20 ml) i dihlorometan (20 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je je ispran dodatnim dihlorometanom (2x 15 ml) i organski slojevi su kombinovani, sušeni (hidrofobna frita) i isparavani in vacuo da bi se dobilo braon ulje. Još uvek je bilo izvesne količine piridina u reakcionoj smeši tako da su dodati 2M hlorovodonik (vodeni) i dihlorometan (15 ml) da bi se još jednom izvršila ekstrakcija. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (4.3g).
LCMS (Postupak A): Rt 1.20 min, MH<+>427 [NB. Takođe zabeležiti Rt 0.73 min, MH<+>345 u skladu sa bornom kiselinom (proizvod hidrolize zbog HPLC eluenta)].
Intermedijer 10
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzensulfonamid
[0300]
[0301] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (0.2 g, 0.411 mmol) i 2,4-difluoro-N-[2-(metoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]benzensulfonamida (0.228mg, 0.534 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (11.5 mg, 0.021 mmol), trikalijum fosfat (0.262 g, 1.23 mmol) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C uz mešanje u trajanju od 3 časa pod mikrotalasnim zračenjem, zatim je filtrirana kroza silika SPE, eluiranjem metanolom. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između dihlorometana (5 ml) i vode (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim dihlorometanom (2x 2.5 ml). Kombinovane organske materije su koncentrovane pod strujom azota i ostatak je rastvoren u DMSO i pet kapi dihlorometana (3 ml) i prečišćen pomoću MDAP (Postupak A) u 3 injekcije. Odogavarajuće frakcije su isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.105 g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.93 mins, MH<+>751.
Intermedijer 11
2,4-Difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]benzensulfonamid
[0302]
[0303] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (0.2 g, 0.40 mmol) i 2,4-difluoro-N-[2-(metoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]benzensulfonamida (0.222 g, 0.52 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (11.2 g, 0.020 mmol), trikalijum fosfat (0.255 g, 1.20 mmol) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C uz mešanje u trajanju od 3 časa pod mikrotalasnim zračenjem, zatim filtrirana kroz silika SPE, eluiranjem sa metanolom. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između dihlorometana (5 ml) i vode (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim dihlorometanom (2 x 2 ml). Kombinovane organske materije su koncentrovane pod strujom azota i ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% metanolom u dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.081 g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.85 min, MH<+>764.
Intermedijer 12
Etil 2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilat
[0304]
[0305] U rastvor etil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilata (1.5 g, 3.47 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) i vodi (1.5 ml) dodata je {1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}borna kiselina (1.243 g, 4.52 mmol, dostupna iz Combi-Blocks Inc.), hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (0.097 g, 0.174 mmol) i trikalijum fosfat (2.212 g, 10.42 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 3 časa, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između dihlorometana (20 ml) i vode (10 ml). Dodat je zasićeni rastvor natrijum hlorida (100 ml) i organska faza je odvojena i sušena preko anhidroavnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa cikloheksanom i etil acetatom. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.846 g), za koju je pomoću LCMS utvrđeno da sadrži određeni neodreagovali početni materijal.
LCMS (Postupak A): Rt 1.71 mins, MH<+>627 (i Rt 1.39 min, MH<+>432 u skladu sa etil 2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilat).
Intermedijer 13
{2-[6-{1-[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il)metanol
[0306]
[0307] U rastvor etil 2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilata (sadrži nečistoću u skladu sa etil 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-karboksilatom)(0.84 g) u dihlorometanu (10 ml) na -20°C dodat je diizobutilaluminijum hidrid (2.68 ml, 2.68 mmol, 1 M u heksanima). Reakciona smeša je mešana na -20°C u trajanju od 2 časa, zatim je dodat 10% rastvor amonijum hlorida (10 ml). Smeša je mešana 5 min zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (10 ml), slojevi su razdvojeni (hidroforbna frita) i organski je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranja gradijentom cikloheksana i etil acetata. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.36 g), za koju je pomoću LCMS određeno da sadrži nečistoću u skladu sa 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanolom.
LCMS (Postupak A): Rt 1.55 min, MH<+>585 (and Rt 1.11 min, MH<+>390 u skladu sa {2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanol nečistoćom).
Intermedijer 14
6-Hloro-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
[0308]
[0309] U rastvor 4-[5-(bromometil)-1,3-oksazol-2-il]-6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (750 mg, 1.657 mmol) u dihlorometanu (50 mL) mešan na vazduhu na sobnoj temperaturi, dodat je čist 2,6-dimetilmorfolin (191 mg, 1.657 mmol, dostupan iz Aldrich kao smeša izomera). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 20 časova. Isparljive materije su uklonjene upotrebom rotacionog uparivača zatim je sirovi materijal pre-apsorbovan na Fluorosil™ i prečišćen hrmatografijom na koloni silike (100g) upotrebom gradijenta 0-100% etil acetata-cikloheksana tokom 60 min. Izolovana su dva dijastereoizomera. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (226 mg).
<1>H NMR potvrdila je strukturu kao trans izomer.<1>H NMR (400MHz, Hloroform-d) δ (ppm) 8.92 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 4.08 - 3.99 (m, J = 3.5, 6.0, 6.5, 6.5, 6.5 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 2 H), 2.23 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Intermedijer 15
1,1-Di metiletil 4-({2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metil)-1-piperazinkarboksilat
[0310]
[0311] 1,1-Dimetiletil 1-piperazinkarboksilat (185 mg, 0.994 mmol) je rastvoren u 1 ml DCM i ukapavanjem je dodavan trietilamin (0.185 mL, 1.325 mmol). Smeša je mešana 1 čas, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ovo je rastvoreno u vodi/DCM (1:1, 50ml) i organska faza je sakupljena, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta guma (347mg).
LCMS (Postupak A) Rt 1.16 min (slaba jonizacija, (M+MeCN)<+>599 zabeleženo).
Primer 1
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid
[0312]
Postupak A
[0313] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (0.20 g, 0.411 mmol) i N-[2-(metoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]metansulfonamida (0.175 g, 0.534 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (11.5 mg, 0.021 mmol), trikalijum fosfat (0.262 g, 1.23 mmol) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana i mešana na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 časa. Dodati su hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (11.5 mg, 0.021 mmol) i trikalijum fosfat (80 mg) i reakcija je zagrevana do 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 časa. Dodata je nova količina trikalijum fosfata (80 mg) i reakcija je zagrevana pod istim uslovima dodatno 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana kroz silika SPE i eluirana sa metanolom. Rasvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između dihlorometana (5 ml) i vode (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim dihlorometanom (2x 2 ml). Kombinovane organske materije su koncentrovane pod strujom azota i ostatak je rastvoren u MeOH:DMSO (3ml, 1:1, zapr./zapr.) i prečišćen pomoću MDAP (Postupak A) u 3 injekcije. Odgovarajuće frakcije su spojene da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je rastvorena u MeOH:DMSO (1ml, 1:1, zapr./zapr.) i dalje prečišćena pomoću MDAP (Postupak B). Odgovarajuće frakcije su bazifikovane do pH 6 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovane sa etil acetatom (2x 25 ml).
Kombinovane organske materije su sušene i isparavane in vacuo da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je dalje osušena pod azotom na 40°C u trajanju od 3 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (26 mg).
LCMS (Postupak A): Rt 0.53 mins, MH<+>513.
Postupak B
[0314] N-[2-(Metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]metansulfonamid (101 g, 308 mmol), 6-hloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (83.3 g, 154 mmol) i natrijum bikarbonat (38.8 g, 462 mmol) suspendovani su u 1,4-dioksanu (1840 ml) i vodi (460 ml) pod azotom i zagrevani do 80°C. Dodat je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (8.63 g, 15.40 mmol) i smeša je mešana preko noći na 80°C.
[0315] Reakciona smeša je hlađena do 45°C, dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida 2M (770 ml, 1540 mmol) i reakcija je zagrevana do 45°C u trajanju od 4 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom (610 mL). Dodat je dihlorometan (920 mL) i smeša je filtrirana dva puta kroz celit (isprana sa 200 mL 1,4-dioksana/DCM 2:1 svaki put). Faze su razdvojene i vodena je isprana sa 1,4-dioksanom/DCM 2:1 (500 mL). Vodena faza je neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom do pH ∼7 i ekstrahovana sa 1,4-dioksanom/DCM 2:1 (1 L), zatim 1,4 dioksanom/DCM 1:1 (2x500 mL). Organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (500 mL), i filtrirane kroz celit (isprane sa 200 mL 1,4 dioksanom/DCM 2:1), i isparavane da bi se proizvela tamno crna čvrsta supstanca, koja je prečišćena u 4 serije:
Serija 1: 28g je rastvoreno u toleunu/etanolu/amonijaku 80:20:2 (100 mL) i prečišćeno hromatografijom na koloni (1.5 kg silika kolona), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (14.78 g).
Serija 2: 30g je rastvoreno u metanolu i mešano sa fluorisilom. Rastvarač je zatim uklonjen isparavanjem i čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (1.5 kg silika kolone, modul injekcije za čvrsti uzorak), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.44 g).
Serija 3: 31g je rastvoreno u toleunu/etanolu/amonijaku 80:20:2 (100 mL) i prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (1.5 kg silika kolone), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (17 g).
Serija 4: 29g je rastvoreno u toleunu/etanolu/amonijaku 80:20:2 (100 mL) i prečišćeno hromatografijom na koloni (1.5 kg silika kolone), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (21 g).
[0316] Mešane frakcije iz 4 kolone su kombinovane i isparavane da bi se proizvelo 19 g što je rastvoreno u 200 mL toluena/etanola/amonijaka 80:20:2 (+ dodatnih 4ml 0.88 NH3da bi se pomogla rastvorljivost) zatim prečišćene hromatografijom na koloni (1.5 kg silika kolone), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (6.1 g).
[0317] Sve čiste serije su kombinovane (68 g) i rekristalizovane iz etanola (1200 mL). Suspenzija je zagrevana do refluksa i formiran je rastvor. Dobijeni rastvor je zatim hlađen do sobne temperature preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, isprana umereno etanolom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (56 g). Ovaj materijal je ponovo rekristalizovan iz etanola (1100 mL). Suspenzija je zagevana do refluksa i formiran je rastvor. Dobijeni rastvor je zatim hlađen do sobne temperature preko noći uz mešanje. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i umereno oprana etanolom. Čvrsta supstanca je sušena in vacuo na 60°C u trajanju od 5 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (45.51 g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.61 min, MH<+>513.
[0318] Filtrat iz dve rekristalizacije je isparavan da bi se proizvelo -23 g čvrstog ostatka koji je rastvoren u 200 mL toluena/etanola/amonijaka 80:20:2 (+ dodatnih 4ml 0.88 NH3 da bi se povećala rastvorljivost) zatim prečišćen hromatografijom na koloni (1.5 kg silika kolone), eluiranjem sa toluenom/etanolom/amonijakom 80:20:2 da bi se dobio dodatni prinos jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (18.5 g). Ova čvrsta supstanca je zatim rekristalizovana iz etanola (370 mL). Suspenzija je zagrevana do refluksa, zatim je dobijeni rastvor mešan 20 min pre ostavljanja da se hladi do sobne temperature prirodno preko noći. Čvrsta supstanca je zatim sušena in vacuo na 65°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (11.90 g).
LCMS (Postupak A): Rt 0.62 mins, MH<+>513.
Primer 2
N-[5-[4-(5-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid
[0319]
[0320] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (200 mg, 0.400 mmol) i N-[2-(metoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]metansulfonamid (171 mg, 0.520 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-1(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-bicyclo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (11.2 mg, 0.020 mmol), trikalijum fosfat (255 mg, 1.20 mmol) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana i mešana na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz silika SPE i eluirana metanolom. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između dihlorometana (5 ml) i vode (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan dodatnim dihlorometanom (2x 2 ml). Kombinovane organske materije su koncentrovane pod strujom azota i ostatak je rastvoren u MeOH:DMSO (2ml, 1:1, zapr./zapr.) i prečišćen pomoću MDAP (Postupak A) u 2 injekcije. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane i ostatak je rastvoren u MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, zapr./zapr.) i dalje prečišćen pomoću MDAP (Postupak B). Odgovarajuće frakcije su bazifikovane do pH 7 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovane sa dihlorometanom (2x 20 ml). Kombinovane organske materije su sušene (hidrofobna frita) i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22 mg).
LCMS (Postupak A): Rt 0.51 min, MH<+>526.
Primer 3
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzensulfonamid
[0321]
[0322] N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzensulfonamid (105 mg, 0.140 mmol) je suspendovan u izopropanolu (2 ml) i dodat je 2M natrijum hidroksid (vodeni) (0.699 ml, 1.399 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, rastvarač je uklonjen pod strujom azota i ostatak je rastvoren u vodi (1 ml) i zakišeljen do pH∼6 dodavanjem 2M hlorovodonika (vodeni) (fomirani crni talog). Suspenzija je ekstrahovana dihlorometanom (3x 2 ml) i kombinovane organske materije su sušene da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Ovo je kombinovano sa crnim talogom koji je ostao nerastvorljiv u ekstrakciji, rastvoren u MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, zapr./zapr.) i prečišćen pomoću MDAP (Postupak A). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg).
LCMS (Postupak A): Rt 0.69 min, MH<+>611.
Primer 4
2,4-Difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]benzenesulfonamid
[0323]
[0324] 2,4-Difluoro-N-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]benzensulfonamid (81 mg, 0.106 mmol) je suspendovan u izopropanolu (2 ml) i dodat je 2M natrijum hidroksid (vodeni) (0.53 ml, 1.060 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u vodi (1 ml) i zakišeljen do pH∼6 dodavanjem 2M hlorovodonika (vodeni). Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3x 2 ml), organski sloj je odvojen (hidrofobna frita) i koncentrovan in vacuo da bi se dobila braon čvrsta supstanca koja je rastvorena u MeOH:DMSO (1ml, 1:1, zapr./zapr.) i prečišćena pomoću MDAP (Postupak A). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (45 mg).
LCMS (Postupak A): Rt 0.65 min, MH<+>624.
Primer 5
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol
[0325]
[0326] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (50 mg, 0.103 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 ml) i vodi (0.15 ml) dodata je {1-[1,1,-dimetiletil)(dimetl)silil]1-H-indol-4-il}borna kiselina (37 mg, 0.133 mmol), hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (5.75 mg, 10.27 mmol) i trikalijum fosfat (65 mg, 0.308 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 40 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u 10% metanolu u dihlorometanu (2 ml) i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentim cikloheksana i etil acetata. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane da bi se dobila braon guma koja je tretirana direktno sa tetra-n-butilamonijum fluoridom (0.2 ml, 0.2 mmol, 1M u tetrahidrofuranu) i ostavljena da odstoji na 20°C u trajanju od 18 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (1 ml) i tretiran sa 2M natrijum hidroksidom (1 ml) i ostavljen da odstoji na 20°C u trajanju od 48 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je triturisan sa 10% metanolom u dihlorometanu, zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i metanola da bi se dobila svetlo braon čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena pomoću SCX SPE (1 g), eluiranjem sa 0.5M amonijakom u 1,4-dioksanu. Rastvarač je uklonjen i ostatak je dalje prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg).
LCMS (Postupak A): Rt 0.70 min, MH<+>428.
Primer 6
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol [0327]
Postupak A
[0328] 6-Hloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (97 mg, 0.194 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (61.3 mg, 0.252 mmol, dostupan iz Frontier Scientific Europe), hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (10.87 mg, 0.019 mmol) i trikalijum fosfat (124 mg, 0.582 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (1 ml) i vodi (0.1 ml) i zagrevani u Biotage Initiator microwave na 100°C u trajanju od 30 min. Dodata je nova količina 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksabotolan-2-il)-1H-indola (61.3 mg, 0.252 mmol) i hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfana (5 mg) i reakcija je zagrevana na 110°C u trajanju od 30 min, zatim 140°C u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% metanolom u dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobila braon čvrsta supstanca koja je rastvorena u MeOH:DMSO (1ml, 1:1, zapr./zapr.) i prečišćena pomoću MDAP (postupak A). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (postupak A): Rt 0.57 mins, MH<+>441.
Postupak B
[0329] 6-Hloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (75.17 g, 150 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (73.1 g, 301 mmol), natrijum bikarbonat (37.9 g, 451 mmol) i hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (8.43 g, 15.03 mmol) su suspendovani u azotom prečišćeni 1,4-dioksan (1200 mL) i vodu (300 mL). Reakciona posuda je postavljena pod naizmenični vakuum i azot pet puta sa visećom mešalicom, zatim je konačno postavljena pod atmosferu azota i zagrevana do 120°C u trajanju od 2.5 časa.
[0330] Reakciona smeša je hlađena do 45°C i zatim tretirana sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (376 mL, 752 mmol). Posle mešanja na 45°C preko noći (~ 13h), smeša je hlađena do sobne temperature i dodati su DCM (600 ml) i voda (400 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM:1,4-dioksanom (1:1). Dodat je fiziološki rastvor i smeša je filtrirana kroz celit, ispiranjem sa DCM:1,4-dioksanom (1:1). Slojevi su razdvojeni i 2M HCl (1000 ml) je dodata u organski sloj. Smeša je ponovo filtrirana kroz celit ispiranjem sa 500 ml 2M HCl održavanjem ostataka od ispiranja razdvojenim. Filtrirani slojevi su zatim razdvojeni i organski sloj je ispran kiselim ostacima od ispiranja iz celita. Slojevi su razdvojeni i kiseli vodeni slojevi su spojeni. Ovo je zatim ponovo ispirano sa 2x500 ml DCM; svako ispiranje zahteva filtraciju kroz celit. Kiseli vodeni sloj je zatim finalno filtriran kroz celit ispiranjem čepa od celita sa 150 ml 2M HCl.
[0331] Kiseli vodeni sloj je prebačen u čašu (5000 ml) i uz snažno mešanje 2M NaOH je dodat da bi se bazifikovala smeša do pH 10-11. Smeša je zatim ekstrahovana upotrebom 1,4-dioksana:DCM (1:1) (5 x 500 ml). Kombinovane organske supstance su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i isparavane da bi se proizvela braon pena koja je sušena in vacuo na 50°C preko noći.
[0332] Ovaj materijal je podeljen u tri serije i svaka je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno faznoj koloni (3x 1.9 kg C18 kolona), punjenjem u DMF/TFA (1:1, 30 ml) zatim eluiranjem sa 3-40% MeCN u vodi 0.25% TFA (Napomena: za kolone 2 & 3 korišćen je različiti gradijent počevši sa 10% MeCN).
[0333] Odgovarajuće frakcije su spojene, acetotnitril je uklonjen in vacuo i kiseli vodeni sloj je bazifikovan do pH10 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata u mešani rastvor. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, zatim sušena in vacuo na 65°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.82 g) kao svetlo braon pena.
LCMS (postupak A): Rt 0.68 mins, MH<+>441.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 13.41 (br. s., 1 H), 11.35 (br. s., 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 6.61 - 6.58 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 2 H), 2.64 - 2.36 (m, 9 H), 0.97 - 0.90 (m, 6 H)
Primer 7
6-(1H-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oksazol-2-il]-1H-indazol trifluoroacetat [0334]
[0335] U rastvor {2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-1H-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanola (koji sadrži nečistoću u skladu sa 2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metanolom) (350 mg) u dihlorometanu (10 ml) dodat je ugljenik tetrabromid (397 mg, 1.197 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavan trifenilfosfin (314 mg, 1.197 mmol) kao rastvor u dihlorometanu (2 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, zatim je rastvarač delimično uklonjen i rastvor je prečišćen direktno pomoću hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i etil acetata. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobila braon čvrsta supstanca (37 mg).
[0336] U rastvor čvrste supstance (30 mg, 0.056 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je morfolin (9.8 mg, 0.112 mmol) i smeša je mešana na 20°C u trajanju od 18 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 ml) i dodat je 2M rastvor natrijum hidroksida (1 ml, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 18 časova, zatim je rastvarač uklonjen i ostatak je triturisan sa 10% metanolom u dihlorometanu (1 ml) i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i dihlorometana 1% amonijaka u metanolu. Željene frakcije su koncentrovane i prečišćene pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (3 mg).
LCMS (postupak A): Rt 0.65 min, MH<+>400.
Primer 8
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid
[0337]
[0338] U rastvor 6-hloro-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazola (109.5 mg, 0.225 mmol), *N-[2-(metiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridinil]metansulfonamida (148 mg, 0.450 mmol) i natrijum bikarbonata (56.7 mg, 0.675 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (1.5mL) mešan na vazduhu na sobnoj temperaturi dodat je čvrst Solvias katalizator (12.60 mg, 0.022 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. Nakon ovog vremena, dodat je rastvor natrijum hidroksida (2N, 0.5 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi dva časa. Prilikom hlađenja, reakciona smeša je propuštana kroz kertridž od celita (10 g) i ispirana etil acetatom. Dobijeni rastvor je isparavan i sirovi ostatak je prečišćen pomoću MDAP (postupak C). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg).
LCMS (postupak A) Rt 0.63 min, MH<+>513.
Primer 9
6-(1H-Indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oksazol-2-il]-1H-indazol
[0339]
[0340] 1,1-Dimetiletil 4-({2-[6-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oksazol-5-il}metil)-1-piperazinkarboksilat (303mg, 0.543 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (172 mg, 0.706 mmol, dostupan iz Frontier Scientific), hloro[2’-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladijum-(1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il]fosfan (1:1) (30 mg, 0.054 mmol, dostupan iz Fluka) i trikalijum fosfat (346 mg, 1.629 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (2.5 mL). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrevana u Biotage Initiator microwave na 150°C u trajanju od 30 min. Vodeni 2M NaOH (5 ml) je zatim dodat i smeša je mešana 2 časa. Dodata je dodatna porcija vodenog 2M NaOH (3 ml) i mešanje je nastavljeno dok deprotekcija nije završena što je utvrđeno pomoću LCMS analize. DCM je zatim dodat i smeša je propuštena kroz fazni separator. Organska faza je sakupljena. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM zatim su organske faze spojene i isparavane da bi se dobilo braon ulje. Ovo je rastvoreno u 5 ml 4M HCl u 1,4 dioksanu i ostavljeno da se meša. Smeša je koncentrovana in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je podeljena između DCM i 2M vodenog HCl. Vodena faza je bazifikovana sa 2M vodenim NaOH, zatim isprana sa DCM. Organska faza je koncentrovana in vacuo, zatim je ostatak rastvoren u 2 ml DMSO/MeOH (1:1) i prečišćen pomoću MDAP (postupak A). Spajanjem odgovarajućih frakcija i koncentrovanjem izduvavanjem pod azotom na 40°C, dobijeno je jedinjenje iz naslova (43 mg).
LCMS (postupak A) Rt 0.62 min, MH<+>399.
Primer 10
6-(1H-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol hidrohlorid
[0341]
[0342] Rastvor 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1 H-indazola u tetrahidrofuranu (THF) (7.5 mL) zagrevan je do 60°C pod azotom. 2M hlorovodonična kiselina u dietil etru (0.567 mL, 1.135 mmol) i tetrahidrofuranu (THF) (0.5 mL) su mešani i dodavani preko levka za dodavanje. Rastvor je mešan na 60°C u trajanju od 30 min pre laganog hlađanja do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min čvrsta supstanca je otfiltrirana, zatim rekombinovana sa tečnostima i ispravana do sušenja. Dodat je THF (10 mL) i suspenzija je ciklično menjana od sobne temperature do refluksa 3 puta (30 min zadržavanje na višoj/nižoj temp). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas, zatim filtrirana pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći na 50°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (322 mg).
LCMS (postupak A): Rt 0.66 min, MH<+>441.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 13.53 (s, 1 H), 11.44 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28 - 7.19 (m, 2 H), 6.60 (br. s., 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.41 - 3.32 (m, 3 H<+>, zatamnjen sa H2O), 3.10 - 2.93 (m, 4 H), 2.71 - 2.58 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Primer 11
6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol dihidrohlorid
[0343]
[0344] 6-(1H-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol (19.4 mg, 0.044 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (0.5 ml) i dodat je 4M HCl u dioksanu (0.022 ml, 0.088 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim je formirani krem talog otfiltriran i sušen u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (15.5 mg).
LCMS (postupak A): Rt 0.65 min, MH<+>441.
<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) d = 13.47 (br. s., 1 H), 11.38 (br. s., 1 H), 10.17 (br. s., 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.49 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 6.60 (ddd, J = 1.0, 2.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.50 - 3.39 (m, 3 H), 3.35 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.11 (m, 2 H), 2.99 - 2.76 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Primer 12
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil)-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (R)-mandelat
[0345]
Postupak A
[0346] N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (113 mg, 0.220 mmol) je suspendovan u vodi (18 ml) i dodata je (R)-bademova kiselina (0.33M rastvor u vodi, 735 µl, 0.242 mmol). Smeša je mešana na sobnoj tenperaturi preko noći zatim koncentrovana i sušena u vakuumskoj peći na 50°C preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (133 mg). LCMS (postupak A): Rt 0.60 min, MH<+>513.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 13.53 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J =2.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 - 7.24 (m, 5 H), 5.01 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.63 - 3.52 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.78 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Napomena - mandelat prisutan samo u molarnom odnosu od 0.8.
Postupak B
[0347] N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid (3.17 mg) je suspendovan u 5% dekstrozi/vodi (3 ml). Dodat je 100 mg/ml vodeni rastvor (R)-bademove kiseline (10 ml) i smeša je mešana 45 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistar rastvor.
EKSPERIMENTALNI POLIMORF
Primer 10
Rentgenska difrakcija praha (XRPD)
[0348] Podaci su dobijeni na PANalytical X’Pert Pro difraktometru praha, model PW3040/60, serijski broj DY1850 upotrebom X’Celerator detektora. Uslovi dobijanja podataka su bili: zračenje: Cu Kα, napon generatora: 40 kV, struja generatora: 45 mA, početni ugao: 2.0 °2θ, krajnji ugao: 40.0°2θ, veličina koraka: 0.0167 °2θ, vreme po koraku: 31.75 sekundi. Uzorak je pripremljen postavljanjem nekoliko miligrama uzorka na Si vaferu (nula pozadina) ploče, rezultujući u tankom sloju praha.
[0349] Podaci o rentgenskoj difrakciji praha (XRPD) su prikazani na slici 1.
[0350] Karakteristični pikovi za oblik čvrstog stanja su rezimirani u tabeli 1 sa izračunatim razmacima rešetke. Položaji pikova su mereni upotrebom Highscore softvera.
Tabela 1
Primer 1
Rentgenska difrakcija praha (XRPD)
[0351] Podaci su dobijeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u prethodnom tekstu.
[0352] Podaci o rentgenskoj difrakciji praha (XRPD) su prikazani na slici 2.
[0353] Karakteristični pikovi za oblik čvrstog stanja su rezimirani u tabeli 2 sa izračunatim razmacima rešetke. Položaji pikova su mereni upotrebom Highscore softvera.
Tabela 2
BIOLOŠKI PODACI
Analize PI3K alfa, beta, delta i gama
Princip analize
[0354] Očitavanje analize koristi specifično i visoko afinitetno vezivanje PIP3 za izolovani plekstrin homologi (PH) domen u generisanju signala. Ukratko, PIP3 proizvod je detektovan izmeštanjem biotinilovanog PIP3 oblika kompleksa transfera energije koji se sastoji od europijumom(Eu)-obeleženog anti-GST monoklonskog antitela, GST-obeleženog PH domena, biotin-PIP3 i streptavidin-APC. Ekscitacija Eu dovodi do transfera energije do APC i senzitizovane fluorescentne emisije na 665nm. PIP3 formiran pomoću aktivnosti PI3kinaze je u kompeticiji za vezujuće mesto na PH domenu, rezultujući u gubitku transfera energije i smanjenju signala.
Protokol analize
[0355] Čvrsta jedinjenja su tipično postavljena u ploču sa 0.1 ml 100% DMSO u sve komorice (osim kolone 6 i 18) 384-komorne Greiner ploče niske zapremine sa dnom oblika slova v. Jedinjenja su serijski razblažena (4-puta u 100% DMSO) preko ploče od kolone 1 do kolone 12 i kolone 13 do kolone 24 i ostavljajući kolonu 6 i 18 koja sadrži samo DMSO da bi se proizvelo 11 koncentracija za svako test jedinjenje.
[0356] Analize su izvođene upotrebom specifičnih kompleta PI3 kinaze iz Millipore (Cat# 33-001)
Komplet za analizu se sastoji od sledećih:
• 4x PI3K reakcioni pufer (sadrži 200 mM Hepes pH 7, 600mM NaCl, 40mM MgCl2, <1% holat (tež./zapr.), <1% Chaps (tež./zapr.), 0.05% natrijum azid (tež./zapr.))
• PIP2 (1 mM)
• 3xBiotin PIP3 (50 µM)
• Detekciona mešavina C (sadrži 267 mM KF)
• Detekciona mešavina A (sadrži 60 µg/ml streptavadina-APC)
• Detekciona mešavina B (sadrži 36 µg/ml europeijum-anti-GST(Anti-GST-K) i 90 µg/ml GST-GRP1-PH-domena i 1 mM DTT)
• Stop rastvor (sadrži 150 mM EDTA)
[0357] Ručno dodati 3 µl reakcionog pufera (koji sadrži 1 mM DTT) u kolonu 18 samo za kontrolu 100% inhibicije (bez aktivnosti).
Ručno dodati 3 µl 2X rastvora enzima u sve komorice osim kolone 18. Preinkubirati sa jedinjenjem u trajanju od 15 minuta.
Ručno dodati 3 µl 2X rastvora supstrata u sve komorice (kolona 6 predstavlja kontrolu 0% inhibicije)
Ostaviti ploču na 1 čas (zaštitit od svetlosti) (u slučaju gama potrebno je samo 50 min inkubacije)
Ručno dodati 3 µl Stop/detekcionog rastvora u sve komorice
Ostaviti ploču na 1 čas (zaštiti od svetlosti)
Analiza je očitavana pošto su BMG Rubystar i podaci u odnosima korišćeni za izračunavanje krivih od 11 tačaka.
NB Rastvor supstrata (koncentracije) se razlikuje od svake izoforme (videti u daljem tekstu)
Alfa
[0358] 2x rastvor supstrata koji sadrži 500 µM ATP, 16 µM PIP2 i 0.030 µM 3X biotin-PIP3.
Beta
[0359] 2x rastvor supstrata koji sadrži 800 µM ATP, 16 µM PIP2 i 0.030 µM 3X biotin-PIP3.
Delta
[0360] 2X rastvor supstrata koji sadrži 160 µM ATP, 10 µM PIP2 i 0.030 µM 3X biotin-PIP3.
Gama
[0361] 2X rastvor supstrata koji sadrži 30 µM ATP, 16 µM PIP2 i 0.030 µM 3X biotin-PIP3.
Postupak analize
[0362] Podaci obrađeni preko algoritma za aproksimaciju XC50 4-parameterske logističke krive u Activity Base.
[0363] Normalizovati do % inhibicije između visokih i niskih kontrola (0% i 100% inhibicija respektivno)
Aproksimacija primarnog modula: nagib, Min i Max asimptote variraju
Aproksimacije sekundarnog modula: (1) Podesiti Min asimptotu, (2) Podesiti Max asimptotu, (3) Podesiti Min i Max asimptote
Aproksimacija krive QC: pXC5095% CL odnos >10
-20 < Min asimptota < 20
80 < Max asimptota < 120
[0364] Jedinjenja i soli iz Primera 1 do 10 i 12 su testirani u gore navedenim analizama PI3K alfa, beta, delta i/ili gama ili sličnim analizama i nađeno je da imaju srednju plC50 u PI3K Delta analiza od najmanje 7 ili više.
[0365] Nađeno je da jedinjenja i soli od najmanje Primera 1, 2, 5 do 10 i 12 imaju najmanje deset puta veću selektivnost za PI3K delta u odnosu na PI3K alfa, beta i/ili gama.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I):
    u kome R<1>je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril u kome 9- ili 10-člani biciklični heteroaril sadrži od jednog do tri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika i azota i izborno je supstituisan sa C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo, -CN ili -NHSO2R<5>, ili piridinil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, -OR<6>, halo i -NHSO2R<7>; R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, vezani su tako da formiraju 6- ili 7-člani heterociklil u kome 6- ili 7-člani heterociklil izborno sadrži atom kiseonika ili dodatni atom azota i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil; R<4>je vodonik ili metil; R<6>je vodonik ili C1-4alkil; i R<5>i R<7>su svaki nezavisno C1-6alkil, ili fenil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
  2. 2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što jedinjenje formule (I) je: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamid
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što jedinjenje formule (I) je: 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1H-indazol
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačena time što jedan ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava je anti-inflamatorno sredstvo, antiholinergičko sredstvo, agonist β2-adrenoreceptora, anti-infektivno sredstvo ili antihistamin.
  5. 5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 4 naznačena time što anti-inflamatorno sredstvo je kortikosteroid ili NSAID.
  6. 6. Kombinacija prema patentnom zahtevu 5 naznačena time što anti-inflamatorno sredstvo je kortikosteroid.
  7. 7. Kombinacija prema patentnom zahtevu 6 naznačena time što kortikosteroid je flutikazon furoat.
  8. 8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 4 naznačena time što anti-infektivno sredstvo je antibiotik ili antivirusno sredstvo.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule (I) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa drugim terapeutski aktivnim sredstvom.
  10. 10. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
  11. 11. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze.
  12. 12. Upotreba kombinacije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze.
  13. 13. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 naznačena time što poremećaj posredovan preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze je respiratorna bolest, virusna infekcija, ne-virusna respiratorna infekcija, alergijska bolest, autoimuna bolest, inflamatorni poremećaj, kardiovaskularna bolest, hematološki malignitet, neurodegenerativna bolest, pankreatitis, insuficijencija više organa, bolest bubrega, agregacija trombocita, kancer, pokretljivost sprermatozoida, odbacivanje transplanta, odbacivanje grafta, povreda pluća ili bol.
  14. 14. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 naznačena time što poremećaj posredovan preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), idiopatska plućna fibroza (IPF), virusne infekcije respiratornog trakta, virusno pogoršanje respiratornih bolesti, aspergiloza, lajšmanijaza, alergijski rinits, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, tromboza, ateroskleroza, hematološki malignitet, neurodegenerativna bolest, pankreatitis, insuficijencija više organa, bolest bubrega, agregacija trombocita, kancer, pokretljivost sprematozoida, odbacivanje transplanta, odbacivanje grafta, povreda pluća, bol povezan sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom, bol u leđima, opšti inflamatorni bol, posthepatička neuralgija, dijabetička neuropatija, inflamatorni neuropatski bol (trauma), trigeminalna neuralgija ili centralni bol.
  15. 15. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 naznačena time što poremećaj posredovan preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze je astma.
  16. 16. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 naznačena time što poremećaj posredovan preko neodgovarajuće aktivnosti Pl3-kinaze je COPD.
RS20171020A 2009-04-30 2010-04-28 Oksazol supstituisani indazoli kao inhibitori pi3-kinaze RS56433B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17403309P 2009-04-30 2009-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56433B1 true RS56433B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=42225106

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150107A RS53830B1 (sr) 2009-04-30 2010-04-28 Indazoli supstituisani oksazolom kao inhibitori pi3-kinaze
RS20171020A RS56433B1 (sr) 2009-04-30 2010-04-28 Oksazol supstituisani indazoli kao inhibitori pi3-kinaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150107A RS53830B1 (sr) 2009-04-30 2010-04-28 Indazoli supstituisani oksazolom kao inhibitori pi3-kinaze

Country Status (39)

Country Link
US (14) US8580797B2 (sr)
EP (3) EP2424864B1 (sr)
JP (1) JP5570589B2 (sr)
KR (2) KR101771193B1 (sr)
CN (1) CN102459253B (sr)
AR (2) AR076435A1 (sr)
AU (1) AU2010243613B2 (sr)
BR (1) BRPI1016219B8 (sr)
CA (1) CA2759476C (sr)
CL (1) CL2011002706A1 (sr)
CO (1) CO6390057A2 (sr)
CR (1) CR20110603A (sr)
CY (1) CY1119515T1 (sr)
DK (2) DK2899191T3 (sr)
DO (1) DOP2011000328A (sr)
EA (1) EA021056B1 (sr)
ES (3) ES2531274T3 (sr)
HR (2) HRP20150173T1 (sr)
HU (1) HUE034724T2 (sr)
IL (1) IL215803A (sr)
JO (1) JO3025B1 (sr)
LT (1) LT2899191T (sr)
MA (1) MA33304B1 (sr)
ME (2) ME02900B (sr)
MX (1) MX2011011534A (sr)
MY (1) MY160454A (sr)
NZ (1) NZ596071A (sr)
PE (1) PE20120321A1 (sr)
PL (2) PL2424864T3 (sr)
PT (2) PT2424864E (sr)
RS (2) RS53830B1 (sr)
SG (2) SG175782A1 (sr)
SI (2) SI2899191T1 (sr)
SM (2) SMT201700481T1 (sr)
TW (3) TWI466884B (sr)
UA (1) UA101098C2 (sr)
UY (1) UY32585A (sr)
WO (1) WO2010125082A1 (sr)
ZA (1) ZA201107878B (sr)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2383246T3 (es) * 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147188A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
LT2899191T (lt) 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
CN102372675B (zh) * 2010-08-14 2013-12-18 王娜 6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用
RS54286B1 (sr) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
US9102668B2 (en) 2010-09-08 2015-08-11 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
JP6242868B2 (ja) 2012-05-08 2017-12-06 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用のためおよび疾患の処置のためのテトラヒドロ［１，８］ナフチリジンスルホンアミドおよび関連化合物
WO2013169704A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
CN104703604A (zh) * 2012-07-16 2015-06-10 神经孔疗法股份有限公司 作为蛋白质聚集抑制剂的二-和三-杂芳基衍生物
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
JPWO2014098232A1 (ja) * 2012-12-21 2017-01-12 学校法人東京理科大学 Ｐｉ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ビタミンｄ受容体に作用する化合物を含む医薬組成物、凍結乾燥組成物、凍結乾燥組成物の製造方法、及び経肺投与用医薬組成物
RU2016112268A (ru) * 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
EP3097091A1 (en) * 2014-01-24 2016-11-30 AbbVie Inc. 6-phenyl- or 6-(pyridin-3-yl)indazole derivatives and methods of use
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
US11376152B2 (en) 2014-03-19 2022-07-05 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
US10390989B2 (en) 2014-03-19 2019-08-27 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
US11806266B2 (en) 2014-03-19 2023-11-07 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
US10226376B2 (en) 2014-03-19 2019-03-12 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
US10952889B2 (en) 2016-06-02 2021-03-23 Purewick Corporation Using wicking material to collect liquid for transport
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
EP3140291A4 (en) 2014-05-05 2018-01-10 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
US9127069B1 (en) * 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CN104086538B (zh) * 2014-06-13 2016-07-06 南京药石科技股份有限公司 一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
US10421751B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
GB201509492D0 (en) * 2015-06-02 2015-07-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel processes
AU2016276947A1 (en) 2015-06-11 2017-12-14 Lycera Corporation Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
JP2018535958A (ja) 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
HK1254892A1 (zh) * 2016-01-14 2019-08-02 韩德株式会社 拮抗a3腺苷受体的化合物、其制备方法、及其医学用途
US10376406B2 (en) 2016-07-27 2019-08-13 Purewick Corporation Male urine collection device using wicking material
US20190161480A1 (en) * 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2018144463A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
AU2019262939A1 (en) 2018-05-01 2020-11-26 Purewick Corporation Fluid collection devices, systems, and methods
US11944740B2 (en) 2018-05-01 2024-04-02 Purewick Corporation Fluid collection devices, related systems, and related methods
AU2019262945B2 (en) 2018-05-01 2022-08-25 Purewick Corporation Fluid collection devices and methods of using the same
JP7072084B2 (ja) 2018-05-01 2022-05-19 ピュアウィック コーポレイション 流体収集装置、関連システム、及び関連方法
EP4559443A3 (en) 2020-01-03 2025-06-18 Purewick Corporation Urine collection devices having a relatively wide portion and an elongated portion and related methods
WO2021188817A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including one or more movement enhancing features
US12521288B2 (en) 2020-03-26 2026-01-13 Purewick Corporation Multi-layer urine capture device and related methods
US12465514B2 (en) 2020-04-17 2025-11-11 Purewick Corporation Fluid collection devices, systems, and methods securing a protruding portion in position for use
US12472090B2 (en) 2020-04-17 2025-11-18 Purewick Corporation Female external catheter devices having a urethral cup, and related systems and methods
WO2021211801A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including a fluid impermeable barrier having a sump and a base
US12491104B2 (en) 2020-04-20 2025-12-09 Purewick Corporation Fluid collection devices adjustable between a vacuum-based orientation and a gravity-based orientation, and related systems and methods
US12048643B2 (en) 2020-05-27 2024-07-30 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including at least one inflation device and methods and systems of using the same
US12440371B2 (en) 2020-08-06 2025-10-14 Purewick Corporation Fluid collection system including a garment and a fluid collection device
US12350187B2 (en) 2020-08-11 2025-07-08 Purewick Corporation Fluid collection assemblies defining waist and leg openings
EP4210643A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Purewick Corporation Fluid collection devices, systems, and methods
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
US11801186B2 (en) 2020-09-10 2023-10-31 Purewick Corporation Urine storage container handle and lid accessories
US12042423B2 (en) 2020-10-07 2024-07-23 Purewick Corporation Fluid collection systems including at least one tensioning element
US12208031B2 (en) 2020-10-21 2025-01-28 Purewick Corporation Adapters for fluid collection devices
US12569365B2 (en) 2020-10-21 2026-03-10 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including at least one shape memory material disposed in the conduit
US12257174B2 (en) 2020-10-21 2025-03-25 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including at least one of a protrusion or at least one expandable material
US12440370B2 (en) 2020-10-21 2025-10-14 Purewick Corporation Apparatus with compressible casing for receiving discharged urine
US12048644B2 (en) 2020-11-03 2024-07-30 Purewick Corporation Apparatus for receiving discharged urine
US12599495B2 (en) 2021-01-05 2026-04-14 Purewick Corporation Male external catheter with attachment interface configured to bias against penis
US12268627B2 (en) 2021-01-06 2025-04-08 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including at least one securement body
JP2024503636A (ja) 2021-01-07 2024-01-26 ピュアウィック コーポレイション 車椅子に固定可能な尿収集システムおよび関連する方法
EP4349306A3 (en) 2021-01-19 2024-06-05 Purewick Corporation Variable fit fluid collection devices
EP4274524B1 (en) 2021-02-26 2024-08-28 Purewick Corporation A male fluid collection device configured as a male urine collection device
US12551385B2 (en) 2021-03-05 2026-02-17 Purewick Corporation Fluid collection assembly including a tube having porous wicking material for improved fluid transport
US12029677B2 (en) 2021-04-06 2024-07-09 Purewick Corporation Fluid collection devices having a collection bag, and related systems and methods
US12251333B2 (en) 2021-05-21 2025-03-18 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including at least one inflation device and methods and systems of using the same
US12324767B2 (en) 2021-05-24 2025-06-10 Purewick Corporation Fluid collection assembly including a customizable external support and related methods
US12150885B2 (en) 2021-05-26 2024-11-26 Purewick Corporation Fluid collection system including a cleaning system and methods
US12575960B2 (en) 2021-06-24 2026-03-17 Purewick Corporation Urine collection systems having one or more of volume, pressure, or flow indicators, and related methods
US12551366B2 (en) 2021-08-02 2026-02-17 Purewick Corporation Fluid collection devices having multiple fluid collection regions, and related systems and methods
US12594062B2 (en) 2021-09-08 2026-04-07 Purewick Corporation Fluid collection assemblies including an extension
MX2024008003A (es) 2021-12-28 2024-07-12 Nippon Shinyaku Co Ltd Compuesto de indazol y composicion farmaceutica.
EP4472638A4 (en) * 2022-01-31 2026-03-11 Intra Cellular Therapies Inc SALT CRYSTALS
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
HU219900B (hu) 1995-04-14 2001-09-28 Glaxo Wellcome Inc. Mért dózist adagoló inhalálóberendezés
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
TW533865U (en) 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
SI1070056T1 (en) 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
WO2000066590A2 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002067683A1 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
CZ20032829A3 (cs) 2001-04-16 2005-03-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Heterocyklické sloučeniny
KR100831534B1 (ko) 2001-04-30 2008-05-22 글락소 그룹 리미티드 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
EP1407770B1 (en) 2001-06-26 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tgf-beta superfamily production/secretion promoter
KR20090057477A (ko) 2001-09-14 2009-06-05 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
WO2003051847A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
AU2003202216A1 (en) 2002-01-14 2003-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2473886C (en) 2002-01-22 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2478156C (en) 2002-03-26 2011-02-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1496892B1 (en) 2002-04-11 2011-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1519723A1 (en) 2002-06-27 2005-04-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
EP1534273A4 (en) 2002-07-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AND METHOD
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7074809B2 (en) 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
TW200424183A (en) 2002-08-09 2004-11-16 Nps Pharma Inc New compounds
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006503108A (ja) 2002-09-16 2006-01-26 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ATE411996T1 (de) * 2002-09-30 2008-11-15 Bayer Healthcare Ag Kondensierte azolpyrimidinderivate
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1554264B1 (en) 2002-10-22 2007-08-08 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
AR044519A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2528938A1 (en) 2003-06-13 2005-02-24 Zentaris Gmbh Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005037280A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Muscarinic acetycholine receptor antagonists
EP1679308B1 (en) 2003-10-15 2013-07-24 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
CN1901958B (zh) 2003-11-03 2011-03-09 葛兰素集团有限公司 流体分配装置
PE20050489A1 (es) 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
AU2004299277A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
JP2007520527A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式アリール誘導体
US20080275078A1 (en) 2004-03-16 2008-11-06 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-B] Pyridine Compounds and Their Use as Pde4 Inhibitors
GB0405937D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
US20060013540A1 (en) 2004-07-19 2006-01-19 Chao Zhang Single fiber optical transceiver module
WO2006135383A2 (en) 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007004465A (es) 2004-10-19 2007-05-07 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina.
CN101103016A (zh) 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
JP2008521831A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006089076A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
AU2006277679B2 (en) 2005-03-31 2012-08-02 Ronen Kahana Creating poultry and other animals resistant to viral disease
US20060264433A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
TW200800946A (en) 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA2619881A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
CA2644910C (en) 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008020229A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
CA2661898A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
US7948877B2 (en) * 2006-09-07 2011-05-24 Via Technologies, Inc. Systems and methods for packet forward control
AU2007301607A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Mutabilis Sa Substituted heterocyclylcarbonylamino-acetic-acid-derivatives as inhibitors of bacterial heptose synthesis, methods for their preparation and biological applications of said inhibitors
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
TWI454262B (zh) 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
US20100210644A1 (en) 2007-06-25 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
JP5470557B2 (ja) 2007-07-26 2014-04-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
CA2704711C (en) 2007-09-24 2016-07-05 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
JP2009127226A (ja) * 2007-11-21 2009-06-11 Seiji Ohara 温水プールに雪を落し込む手段を持つ融雪装置
US8242111B2 (en) 2008-05-01 2012-08-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
RU2531272C2 (ru) 2008-05-01 2014-10-20 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5696037B2 (ja) 2008-05-01 2015-04-08 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
WO2009147188A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
DE112009001347T5 (de) 2008-06-11 2011-04-21 Hamamatsu Photonics K.K., Hamamatsu Schmelzverbindungsprozess für Glas
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8245111B2 (en) * 2008-12-09 2012-08-14 Intel Corporation Performing multi-bit error correction on a cache line
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US20120039905A1 (en) 2009-01-13 2012-02-16 The Babraham Institute The Role of p110 delta Signaling in Morbidity and Lung Pathology Induced by Influenza Virus Infection
JP5656880B2 (ja) * 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
BRPI1014641A2 (pt) 2009-04-30 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag arilpirrolidinas pesticidas
GEP20156309B (en) 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2010243585B2 (en) 2009-04-30 2014-08-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
LT2899191T (lt) 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9102668B2 (en) 2010-09-08 2015-08-11 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
RS54286B1 (sr) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US10642898B1 (en) * 2017-04-11 2020-05-05 Northrop Grumman Systems Corporation Three-dimensional graph

Also Published As

Publication number Publication date
SI2424864T1 (sl) 2015-03-31
AU2010243613A1 (en) 2011-11-17
SMT201700481T1 (it) 2017-11-15
EP2424864B1 (en) 2014-12-03
RS53830B1 (sr) 2015-06-30
PL2424864T3 (pl) 2015-05-29
CY1119515T1 (el) 2018-03-07
ME02900B (me) 2018-04-20
KR20120079852A (ko) 2012-07-13
PL2899191T3 (pl) 2018-01-31
BRPI1016219B8 (pt) 2021-05-25
UY32585A (es) 2010-11-30
SMT201500043B (it) 2015-05-05
US20170015656A1 (en) 2017-01-19
SG10201401881QA (en) 2014-07-30
EA201190227A1 (ru) 2012-05-30
EP2424864A1 (en) 2012-03-07
TWI466884B (zh) 2015-01-01
CN102459253A (zh) 2012-05-16
MX2011011534A (es) 2012-02-28
CL2011002706A1 (es) 2012-04-09
US10624898B2 (en) 2020-04-21
TW201103927A (en) 2011-02-01
JP2012525349A (ja) 2012-10-22
EP2899191B1 (en) 2017-08-09
US20100280029A1 (en) 2010-11-04
IL215803A (en) 2014-11-30
ME02053B (me) 2015-05-20
HRP20150173T1 (hr) 2015-05-22
KR20160135852A (ko) 2016-11-28
PE20120321A1 (es) 2012-04-19
UA101098C2 (xx) 2013-02-25
DK2899191T3 (da) 2017-11-13
EA021056B1 (ru) 2015-03-31
US20150328226A1 (en) 2015-11-19
US20190328744A1 (en) 2019-10-31
US20190175608A1 (en) 2019-06-13
US8586590B2 (en) 2013-11-19
MY160454A (en) 2017-03-15
HK1209102A1 (en) 2016-03-24
US20140080830A1 (en) 2014-03-20
MA33304B1 (fr) 2012-05-02
US8586583B2 (en) 2013-11-19
ES2531274T3 (es) 2015-03-12
AU2010243613B2 (en) 2015-05-07
HK1165801A1 (en) 2012-10-12
US20200206237A1 (en) 2020-07-02
TW201604192A (zh) 2016-02-01
US20180325911A1 (en) 2018-11-15
US10946025B2 (en) 2021-03-16
US20100280045A1 (en) 2010-11-04
US8575162B2 (en) 2013-11-05
DOP2011000328A (es) 2016-12-30
KR101679642B1 (ko) 2016-11-25
CN102459253B (zh) 2015-03-25
AR108388A2 (es) 2018-08-15
JO3025B1 (ar) 2016-09-05
BRPI1016219A2 (pt) 2016-04-26
TW201444832A (zh) 2014-12-01
TWI516487B (zh) 2016-01-11
ES2644724T3 (es) 2017-11-30
US10383879B2 (en) 2019-08-20
PT2424864E (pt) 2015-02-27
EP3260453B1 (en) 2021-03-31
HRP20171450T1 (hr) 2017-11-17
ZA201107878B (en) 2013-04-24
HUE034724T2 (hu) 2018-02-28
ES2876933T3 (es) 2021-11-15
SI2899191T1 (sl) 2017-11-30
CR20110603A (es) 2012-02-28
NZ596071A (en) 2013-12-20
JP5570589B2 (ja) 2014-08-13
US20120046286A1 (en) 2012-02-23
US20130029985A1 (en) 2013-01-31
SG175782A1 (en) 2011-12-29
US20170157136A1 (en) 2017-06-08
PT2899191T (pt) 2017-11-14
CO6390057A2 (es) 2012-02-29
US8609657B2 (en) 2013-12-17
LT2899191T (lt) 2017-10-25
CA2759476A1 (en) 2010-11-04
CA2759476C (en) 2018-10-09
KR101771193B1 (ko) 2017-09-05
EP2899191A1 (en) 2015-07-29
US20130131080A1 (en) 2013-05-23
IL215803A0 (en) 2012-01-31
TWI562992B (en) 2016-12-21
AR076435A1 (es) 2011-06-08
BRPI1016219B1 (pt) 2020-09-01
EP3260453A1 (en) 2017-12-27
DK2424864T3 (en) 2015-02-23
US20130096117A1 (en) 2013-04-18
US8580797B2 (en) 2013-11-12
WO2010125082A1 (en) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10946025B2 (en) Compounds
US20120245171A1 (en) Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
RS54286B1 (sr) Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
RS58072B1 (sr) Polimorfi i soli 6-(1h-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazola kao pi3k inhibitori za upotrebu u tretmanu na primer respiratornih poremećaja
HK1209102B (en) Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
HK1240915A1 (en) Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
HK1165801B (en) Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors