RS56486B1 - Aminopirimidin derivati za upotrebu kao modulatori aktivnosti kinaza - Google Patents

Aminopirimidin derivati za upotrebu kao modulatori aktivnosti kinaza

Info

Publication number
RS56486B1
RS56486B1 RS20171130A RSP20171130A RS56486B1 RS 56486 B1 RS56486 B1 RS 56486B1 RS 20171130 A RS20171130 A RS 20171130A RS P20171130 A RSP20171130 A RS P20171130A RS 56486 B1 RS56486 B1 RS 56486B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
amino
pyrimidin
ethyl
piperazin
Prior art date
Application number
RS20171130A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruoxi Lan
Bayard R Huck
Xiaoling Chen
Lizbeth Celeste Deselm
Yufang Xiao
Hui Qiu
Constantin Neagu
Igor Mochalkin
Theresa L Johnson
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS56486B1 publication Critical patent/RS56486B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na seriju jedinjenja heterocikličnih amina koja su korisna za tretman hiperproliferativnih bolesti, kao što je kancer, kod sisara. Sadašnjim pronalaskom su takođe obuhvaćena takva jedinjenja za upotrebu u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisara, posebno ljudi, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Stanje tehnike
Protein kinaze čine veliku familiju strukturalno povezanih enzima koji su odgovorni za kontrolu različitih procesa signalne transdukcije u okviru ćelije (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Konaze mogu biti kategorizovane u familije prema supstratima koje fosforilizuju (npr., protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, itd.). Za sekvencu motiva je identifikovano da generalno korespondira sa svakom od ovih familija kinaze (n.pr., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Protein kinaze mogu biti karakterisane prema njihovim mehanizmima regulacije. Ovi mehanizmi uključuju, na primer, autofosforilizaciju , transfosforilizaciju putem drugih kinaza, protein-protein interakcije, protein-lipid interakcije, i protein-polinukleotid interakcije. Pojedinačna protein kinaza može biti regulisana putem više od jednog mehanizma.
Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali ne ograničavajući na, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, motilitet (pokretljivost), transkripciju, translaciju i druge procese signaliziranja, dodavanjem fosfatnih grupa u ciljane proteine. Ovi događaji fosforilizacije su kao molekularni uključi/isključi prekidači koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljanog proteina. Fosforilizacija ciljanih proteina se događa kao odgovor na različite ekstracelularne signale (hormone, neurotransmitere, faktore rasta i diferencijacije, itd.), događaje u ćelijskom ciklusu, stresove izazvane spoljašnjom sredinom ili ishranom, itd. Odgovarajuća protein kinaza funkcioniše u signalnoj putanji da aktivira ili dezaktivira (bilo direktno ili indirektno), na primer, metabolitički enzim, regulatorni protein, receptor, citoskeletni protein, jon kanal ili pumpu, ili faktor transkripcije. Nekontrolisano davanje signala zbog defektne kontrole fosforilizacije proteina je umešano u brojne bolesti, uključujući, na primer, inflamaciju, kancer, alergiju/astmu, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema i angiogenezu.
Protein kinaza 70S6K, 70 kDa ribozomski protein kinaze p70S6K (takođe poznat kao SK6, p70/p85 S6 kinaza, p70/p85 ribozomska S6 kinaza i pp70S6K), je član AGC podfamilije protein kinaza. p70S6K je serin-treonin kinaza koja je komponenta putanje fosfatidilinositol 3 kinaze (PI3K)/AKT. p70S6K se nalazi niže od PI3K, i aktiviranje se događa kroz fosforilizaciju na brojnim položajima u odgovoru na brojne mitogene, hormone i faktore rasta. p70S6K aktivnost je takođe pod kontrolom kompleksa koji sadrži mTOR (TORC1) pošto rapamicin deluje tako što inhibira p70S6K aktivnost. p70S6K je regulisan od strane PI3K nizvodnim ciljevima AKT i PKCζ. Akt direktno fosforilizuju i dezaktiviraju TSC2, time aktivirajući mTOR. Dodatno tome, studije sa mutant alelama p70S6K koje su inhibirane Wortmannin-om ali ne od strane rapamicina sugerišu da PI3K putanja može da pokaže dejstva na p70S6K nezavisno od regulisanja mTOR aktivnosti.
Enzim p70S6K modulira sintezu proteina fosforilizacijom S6 ribozomskog proteina. S6 fosforilizacija je u korelaciji sa povećanom translacijom mRNK koje kodiraju komponente traslacionog aparata, uključujući ribozomske proteine i faktore translacione elongacije čija je povećana ekspresija esencijalna za ćelijski rast i proliferaciju. Ove mRNK sadrže oligopirimidin trakt na njihovom 5' transkripcionom početku (nazvano 5'TOP), za šta je pokazano da je esencijalno za njihovu regulaciju i translacioni nivo.
Dodatno njegovom uključivanju u translaciju, p70S6K aktivacija je takođe uključena u kontrolu ćelijskog ciklusa, neuronsku ćelijsku diferencijaciju, regulaciju ćelijskog motiliteta i ćelijskog odgovora koji je važan kod metastaza tumora, imuni odgovor i popravku tkiva. Antitela za p70S6K aboliraju mitogenski odgovor koji uvodi ulazak fibroblastova pacova u S fazu, ukazujući da je p70S6K funkcija esencijalna za progresiju od G1 do S faze u ćelijskom ciklusu. Šta više, inhibicija proliferacije ćelijskog ciklusa u G1 do S fazi ćelijskog ciklusa od strane rapamicina je identifikovana kao konsekvenca inhibicije proizvodnje hiperfosforilizovanog, aktiviranog oblika p70S6K.
Uloga p70S6K u proliferaciji ćelije tumora i zaštiti ćelija od apoptoze je preuzeta na osnovi njegove participacije u receptorskoj signalnoj transdukciji faktora rasta, prekomernoj ekspresiji i aktivaciji u tkivima tumora. Na primer, Northern (severna) i Western (zapadna) analize otkrivaju da je amplifikacija PS6K gena praćena korespondirajućim povećanjem u mRNK i ekspresiji proteina, svakom posebno (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of its Amplification in Breast Cancer).
Hromozom 17q23 je amplifikovan (pojačan) u do 20% primarnih tumora dojke, u 87% tumora dojke koji sadrže BRCA2 mutacije i u 50% tumora koji sadrže BRCA1 mutacije, kao i kod drugih tipova kancera kakvi su pankreasni, bešike i neuroblastoma (videti M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Pokazano je da 17q23 amplifikacije u kanceru dojke uključuju PAT1, RAD51C, PS6K i SIGMA1B gene (Cancer Res., (2000): 60, pp.5371-5375).
p70S6K gen je identifikovan kao cilj amplifikacije i prekomerne ekspresije u ovom regionu, i primećena je statistički značajna povezanost između amplifikacije i loše prognoze. Klinička inhibicija p70S6K aktivacije je primećena kod pacijenata sa renalnim karcinomom koji su tretirani sa CCI-779 (rapamicin estar), inhibitorom uzvodne kinaze mTOR. Postoje izveštaji o značajnoj linearnoj povezanosti između progresije bolesti i inhibicije p70S6K aktivnosti. U odgovoru na energetski stres, potiskivač tumora LKB1 aktivira AMPK koji fosforilizuje TSC1/2 kompleks i omogućava da se dezaktivira mTOR/p70S6K putanja. Mutacije u LKB1 izazivaju Peutz-Jeghers sindrom (PJS), gde pacijenti sa PJS imaju 15 puta veću izvesnost da razviju kancer u odnosu na generalnu populaciju. Dodatno tome, 1/3 adenokarcinoma pluća nosi inaktiviranje LKB1 mutacija. p70S6K je uključen u metabolitičke bolesti i poremećaje. Postoje izveštaji da odsustvo p70S6k štiti od starošću i nutriciono izazvane gojaznosti istovremeno pojačavajući osetljivost na insulin. Uloga p70S6K u metabolitičkim bolestima i poremećajima kao što su gojaznost, dijabetis, metabolitički sindrom, rezistencija na insulin, hiperglikemija, hiperaminoacidemija i hiperlipidimija je podržana na osnovu ovih nalaza.
Jedinjenja opisana kao pogodna za p70S6K inhibiciju su otkrivena u WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/093419, WO 10/056563, WO 12/013282, WO 12/016001 i WO 12/069146.
Opis pronalaska
Predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja moduliraju aktivnost kinaze. Ova protein kinaza modulacija uključuje, ali nije ograničena na, p70S6K inhibiciju i AKT inhibiciju korisnu u tretmanu hiperproliferativnih bolesti, posebno onih povezanih sa hiperaktivnošću gore pomenutih protein kinaza, kao što je kancer kod sisara, sa superiornim farmakološkim osobinama kako u pogledu njihove aktivnosti tako i u pogledu karakteristika rastvorljivosti, metabolitičkog čišćenja i biodostupnosti.
Kao rezultat, ovaj pronalazak obezbeđuje nova, heterociklična pirimidinil i piridinil amin jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, koji su inhibitori kinaze i korisni u tretmanu gore pomenutih bolesti.
Jedinjenja su definisana Formulom (I):
i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima, ili solvatima soli, pri čemu: X je N ili CH;
Y je N ili CR<2>;
E je naračvasti ili račvasti alkil linker koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili mono- ili disupstituisani sa Hal, OH, CN ili NH2, u kome jedna CH3 grupa može biti zamenjena sa Cyc<1>, Cyc<2>, CONH2, CF3, i u kome jedna, dve ili tri CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili -NH-, i u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa -N-; ili ukoliko Y predstavlja CNH2, E takođe može biti -CH(R<3>)-NH-CO- ili -CO-NH-CH(R<3>)-;
R<1>je CN, CONH2, Hal, LA, O(LA), Ar, Cyc<1>ili Cyc<2>;
R<2>je H, NH2, Hal ili CN;
R<3>je H ili LA;
Hal je F, Cl, Br ili I;
LA neračvasti ili račvasti, linearni zasićeni ili delimično zasićeni lanac ugljovodonika koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, pri čemu 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal ili OH;
Ar je mono- ili biciklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, O i/ili S atoma i 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono- ili disupstituisani sa Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO ili CO(LA), i/ili monosupstituisan sa Cyc<2>ili O-Cyc<2>;
Cyc<1>je 3, 4, 5 ili 6-to člani monociklični homo- ili heterocikl koji ima 0-2 heteroatoma, odabrana od O, S i N, koji može biti mono- ili disupstituisan sa Hal, LA, NH2, NH(LA), NH(LA)2, HO(LA)-;
Cyc<2>je 5 ili 6-to člani monociklični homo- ili heterocikl koji ima 0-3 heteroatoma, odabrana od O, S i N, koji može biti mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA; i
n je 1 ili 2.
U daljoj poželjnoj realizaciji jedinjenja ovog pronalaska su u skladu sa Podformulama 1 do 13 Formule (I), pri čemu
u Podformuli 1
X je N,
u Podformuli 2
Y je N ili CH,
u Podformuli 3
R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>,
u Podformuli 4
Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal,
LA ili O(LA),
u Podformuli 5
E je metil linker koji je supstituisan sa aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metil,
u Podformuli 7
X je N,
Y je N ili CH,
R<1>Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>,
u Podformuli 8
X je N,
Y je N ili CH,
Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA),
u Podformuli 9
X je N,
Y je N ili CH,
E je metil linker koji je supstituisan aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metilom,
u Podformuli 10
X je N,
Y je CNH2,
E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-,
R<1>je Hal, CONH2, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>,
R<3>je H, CH2CONH2 ili LA,
U Podformuli 11
X je N,
Y je CNH2,
E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-,
R<1>je Hal, CONH2, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>,
R<3>je H, CH2CONH2 ili LA,
Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA),
U Podformuli 12
X je N,
Y je CNH2,
E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-,
R<3>je H, CH2CONH2 ili LA,
Ar je fenil ili piridil, koji nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA),
U Podformuli 13
X je N,
Y je N ili CH,
E je metil linker koji je supstituisan aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metilom,
Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA),
R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili solvati soli.
U daljim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa R<1>, u Formuli (I), su dati u Tabeli 1.
Tabela 1: Poželjni supstituenti za R<1>u Formuli (I):
U drugim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa Ar, u Formuli (I), su dati u Tabeli 2.
Tabela 2: Poželjni supstituenti za Ar u Formuli (I):
U drugim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa E, u Formuli (I), su dati u Tabeli 3.
Tabela 3: Poželjni supstituenti za E u Formuli (I):
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da formiraju prolek jedinjenja.
„Prolek jedinjenje“ znači derivat koji je konvertovan u biološki aktivno jedinjenje prema sadašnjem pronalasku pod fiziološkim uslovima u živom telu, npr., oksidacijom, redukcijom, hidrolizom i slično, gde se svaka od njih obavlja enzimski, ili bez uključivanja enzima. Primeri proleka su jedinjenja, kod kojih je amino grupa u jedinjenju sadašnjeg pronalaska acilovana, alkilovana ili fosforilovana, npr., eikosanoilamino, alanilamino, pivaloiloksimetilamino ili gde je hidroksilna grupa acilovana, alkilovana, fosforilovana ili konvertovana u borat, npr., acetiloksi, palmitoiloksi, pivaloiloksi, sukciniloksi, fumariloksi, alaniloksi ili gde je karboksilna grupa esterifikovana ili amidovana, ili gde sulfhidril grupa formira disulfid most sa molekulom nosačem, npr., peptidom, koji isporučuje lek seletivno na cilj i/ili do citozola ćelije. Ova jedinjenja mogu biti proizvedena iz jedinjenja sadašnjeg pronalaska prema dobro poznatim postupcima. Drugi primeri prolekova su jedinjenja, kod kojih je karboksilat u jedinjenju sadašnjeg pronalaska na primer konvertovan u alkil-, aril-, holin-, amino, aciloksimetilestar, linolenoil-estar.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe da formiraju metabolite.
Tamo gde može doći do tautomerije, npr., keto-enol tautomerije, kod jedinjenja sadašnjeg pronalaska, za individualne oblike, npr., keto ili enol oblik, se traži zaštita odvojeno i zajedno kao smeše u bilo kom odnosu. Isto se primenjuje na stereoizomere, n.pr., entantiomere, cis/trans izomere, konformere i slično. Ukoliko se to želi, izomeri mogu biti odvojeni postupcima dobro poznatim u nauci, npr., tečnom hromatografijom. Isto se odnosi i na enantiomere, npr., upotrebom hiralnih stacionarnih faza. Dodatno tome, enenatiomeri mogu biti izolovani njihovim konvertovanjem u diastereomere, odnosno, spajanjem sa enantiomerno čistim pomoćnim jedinjenjem, uz potonje odvajanje rezultirajućih diastereomera i cepanja pomoćnog ostatka. Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja sadašnjeg pronalaska može biti dobijen iz stereoselektivne sinteze upotrebom optički čistih početnih materijala.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Pojam „farmacetuski prihvatljive soli“ upućuje na soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. U slučajevima gde jedinjenja sadašnjeg pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove korespondirajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove soli koje se mogu farmaceutski iskoristiti. Tako, jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže kisele grupe mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu biti iskorišćena prema ovom pronalasku, na primer, kao soli alkalnog metala, soli alkalno zemnih metala ili amonijum soli. Precizniji primeri ovakvih soli uključuju natrijum soli, kalijum soli, kalcijum soli, magnezijum soli ili soli sa amonijakom i organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili amino kiseline. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže jednu ili više baznih grupa, odnosno grupa koje mogu biti protonizovane, mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu biti iskorišćena prema ovom pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri odgovarajućih kiselina uključuju, hlorvodonik, bromvodonik, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-tolensulfonsku kiselinu, naftalendisulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, benzojevu kiselinu, mravlju kiselinu, propionsku kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, dietilsirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, pimelinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sulfaminsku kiselinu, fenilpropionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, izonikotinsku kiselinu, limunsku kiselinu, adipinisku kiselinu i druge kiseline poznate stručnjaku iz ove oblasti nauke. Ukoliko jedinjenja sadašnjeg pronalaska simultano sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak takođe uključuje, dodatno pomenutim oblicima soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjoni). Svaka posebna so može biti dobijena uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke, na primer kontaktiranjem ovih sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili sredstvu za dispergovanje, ili putem razmene anjona ili razmene katjona sa drugim solima. Sadašnji pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja sadašnjeg pronalaska koje, zahvaljujući niskoj fiziološkoj kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim sredstvima ali koje mogu biti upotrebljene, na primer, kao intermedijari za hemijske reakcije ili za pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli.
Pojam „supstituisan“ poželjno se odnosi na supstituciju gore pomenutim supstituentima, gde je moguće mnoštvo različitih stepena supstitucije, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Sve fiziološki prihvatljive soli, derivati, solvati, solvati soli, i stereoizomeri ovih jedinjenja, uključijući njihove smeše u svim odnosima, su takođe u skladu sa pronalaskom.
Jedinjenja Formule (I) mogu da imaju jedan ili više centara hiralnosti. U skladu sa tim mogu da se pojave u različitim enantiomernim oblicima i biti u racemskom ili optički aktivnom obliku. Pronalazak se prema tome odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.
Pošto se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema ovom pronalasku može razlikovati, može biti poželjno da se upotrebe enantiomeri. U ovim slučajevima, krajnji proizvod ili čak intermedijari mogu biti odvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke ili čak upotrebljena kao takva u sintezi.
U slučaju racemskih amina, diasteromeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim sredstvom za razlaganje. Primeri odgovarajućih sredstava za razlaganje su optički aktivne kiseline, kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, odgovarajuće N-zaštićene amino kiseline (na primer, N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin), ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je povoljno hromatografsko enantiomerno razlaganje uz pomoć optički aktivnog sredstva za razlaganje (na primer dinitrobenzoilfenilglicin, celuloza triacetat ili drugi derivati ugljenih hidrata ili hiralno izvedeni metakrilat polimera imobilisan na silika gelu). Odgovarajući eluenti u ovu svrhu su smeše vodenih ili alkoholnih rastvarača, na primer, heksan/izopropanol/acetonitril, na primer u odnosu 82:15:3. Postupak razdvajanja racemata koji sadrže estar grupe (na primer acetil estre) je korišćenje enzima, posebno esteraza.
Dalje, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje sadašnjeg pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
„Farmaceutska kompozicija“ znači jedan ili više aktivnih sastojaka, i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i bilo koji proizvod koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacije, kompleksacije ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. U skladu sa tim, farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju spravljenu mešanjem jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Farmaceutska kompozicija sadašnjeg pronalaska se može dodatno sastojati od jednog ili više drugih jedinjenja kao aktivnih sastojaka, kao što su jedno ili više dodatnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili prolek jedinjenje ili drugi p70S6K inhibitori. Farmaceutske kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralno, rektalno, mesno, parenteralno (uključujući potkožno, intramuskularno i intravenozno), okularno (ofatlmičko), pulmonalno (nazalna ili bukalna inhalacija), ili nazalno davanje, iako će najpogodniji put u svakom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira i od prirode aktivnog sastojka. Oni mogu povoljno biti prezentovani u ubliku jedinice doze i pripremljeni bilo kojim postupkom dobro poznatom u farmaceutskoj nauci.
U jednoj realizaciji, navedena jedinjenja i farmaceutska kompozicija se koriste za tretman kancera kao što je kancer mozga, pluća, debelog creva, epidermidoid, shvamozne ćelije, bešike, želudca, pankreasa, dojke, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, materice, rektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki, tiroidni kancer, melanom, hemotološke malignosti kao što su akutna mijelogena leukemija, multipla mijeloma, hronična mijelogena leukemija, leukemija mijeloidne ćelije, gliom, Kaposi-jev sarkom, ili bilo koji drugi tip čvrstih ili tečnih tumora. Pretpostavljeno, kancer koji se ima tretirati je odabran od kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera pluća, kancera prostate ili pankreatičnog kancera ili glioblastoma.
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremanje medikamenta za tretman hiperproliferativnih bolesti povezanih sa hiperaktivnošću p70S6K kao i bolesti moduliranih sa p70S6K kaskadom kod sisara, ili poremećaja posredovanih nenormalnom proliferacijom, kao što su kancer i inflamacija.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretiranju bolesti povezane sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara koje se sastoji od terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
U jednoj realizaciji, navedeno jedinjenje ili farmaceutska kompozicija služe za upotrebu u tretiranju bolesti odabranih od grupe koja se sastoji od angiogeneze tumora, hroničnih inflamatornih bolesti kao što su reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, ateroskleroza; bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem, i skleroderma; dijabetisa, dijabetske retinopatije, prevremene retinopatije i makularne degeneracije povezane sa starošću.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koje se sastoje od količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili proleka, u kombinaciji sa količinom drugog anti-kancernog terapetuskog sredstva, pri čemu su količine jedinjenja, soli, solvata ili proleka i hemoterapeutskog sredstva zajedno efektivne u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta. Mnoga anti-kancerna terapeutska sredstva su trenutno poznata u nauci. U jednoj realizaciji, anti-kancerno terapeutsko sredstvo je hemoterapeutsko sredstvo odabrano od grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, sredstava za alkilovanje, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, topoizomeraza inhibitora, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona, inhibitora angiogeneze i anti-androgena. U sledećoj realizaciji anti-kancerno terapeutsko sredstvo je antitelo odabrano od grupe koja sadrži bevacizumab, CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituksimab, ticilimumab, trastuzumab i cetuksimab. U još jednoj realizaciji anti-kancerno terapeutsko sredstvo je inhibitor druge protein kinaze, kao što su Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (takođe poznat kao Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src. TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 i Erk.
Dalje je otkriven postupak za inhibiranje abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara ili tretiranja hiperproliferativnog poremećaja koji se sastoji od davanja sisaru količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili proleka, u kombinaciji sa terapijom zračenja, pri čemu je količina jedinjenja, soli, solvata ili proleka, u kombinaciji sa terapijom zračenja efektivna u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta ili tretiranju hiperproliferativnog poremećaja kod sisara. Tehnike primene terapije zračenja su poznate u nauci, i ove tehnike mogu biti upotrebljene u kombinaciji sa terapijom koja je ovde opisana. Davanje jedinjenja ovog pronalaska u ovoj kombinacionoj terapiji može biti utvrđeno kako je ovde opisano. Veruje se da jedinjenja ovog pronalaska mogu da učine abnormalne ćelije osetljivijim na tretman zračenjem radi ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija.
U skladu sa tim, dalje je otkriven postupak za senzibilizoanje abnormalnih ćelija kod sisara na tretman zračenjem koji se sastoji od davanja sisaru količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, one količine koja je efektivna za senzibilizovanje abnormalnih ćelija na tretman zračenjem. Količina jedinjenja, soli ili solvata u ovom postupku može biti određena prema sredstvima za utvrđivanje efektivnih količina takvih jedinjenja koja su ovde opisana. Pronalazak takođe otkriva postupak inhibiranja abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koji se sastoji od količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, njegovog proleka, ili njegovog izotopnooznačenog derivata, i količine jedne ili više supstanci odabranih od antiangiogeneznih sredstava, inhibitora signalne transdukcije i antiproliferativnih sredstava.
U praktičnoj primeni, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama spravljanja jedinjenja. Nosač može da bude u različitim oblicima u zavisnosti od oblika željenog preparata za davanje, npr., oralnom ili parenteralnom (uključujući intravenozno). U pripremanju kompozicija za oralni oblik doze, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti upotrebljen, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za davanje arome, prezervativi, sredstva za davanje boje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti upotrebljen, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, rastvarači, granulirajuća sredstva, lubrikanti, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata kompozicija može uzeti oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrdi i meke kapsule i tablete, s tim što su čvrsti oralni preparati poželjniji od tečnih preparata.
Zbog njihove lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni oblik jedinice doze u kom slučaju se očigledno upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se to želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim i nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže bar 0,1 procenat aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može biti pogodno između oko 2 procenta do oko 60 procenata od težine cele jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da je će se dobiti efektivna doza. Aktivna jedinjenja mogu takođe biti data intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu da sadrže vezivno sredstvo kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; inertne punioce kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegrisanje kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i sredstvo za zaslađivanje kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Kada je oblik jedinice doze kapsula, ona može da sadrži, dodatno materijalima gore pomenutog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.
Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili da modifikuju fizički oblik jedinice doze. Na primer, tablete mogu biti obložene sa šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir može da sadrži, dodatno aktivnom sastojku, saharozu kao sredstvo za zaslađivanje, metil i propilparabene kao prezervative, boju i aromu kao što su aroma trešnje ili pomorandže.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti data parenteralno. Rastvori i suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljeni u vodi pogodno smešani sa površinskim sredstvom kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u glicerinu, tečnim poletilen glikolima i njihovim smešama u uljima. Pod običnim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže prezervativ da se spreči rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici pogodni za upotrebu ubrizgavanjem uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za nespremni preparat sterilnih rastvora ili disperzija koji se mogu ubrizgati. U svim ovim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti fluidan toliko da postoji laka mogućnost ubrizgavanja. Oblik mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminacije od strane mikroorganizama kao što su bakterije ili gljive. Nosač može biti rastvarač ili medijum disperzije koji sadrže, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerin, pripilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja.
Bilo koji pogodan put davanja može biti uposlen da bi se obezbedio sisar, posebno čovek, sa efektivnom dozom jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Na primer može se koristiti oralno, rektalno, mesno, parenteralno, okularno, pulmonalno, nazalno i slično davanje. Oblici doze uključuju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjno se jedinjenja sadašnjeg pronalaska daju oralno.
Efektivna doza aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina davanja, stanja koje se tretira i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Takva doza može biti lako utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.
Kada se tretiraju ili sprečavaju kancer, inflamacija ili druge proliferativne bolesti za koja su jedinjenja sadašnjeg pronalaska indikovana, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja sadašnjeg pronalaska daju pri dnevnoj dozi od oko 0,01 miligram do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, poželjno dato kao jedna dnevna doza. Za najveći broj velikih sisara, ukupna dnevna doza je od oko 0,2 miligram do oko 2000 miligrama, poželjno od oko 0,5 miligrama do oko 1000 miligrama. U slučaju da je u pitanju odrastao čovek težak 70 kilograma, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 0,5 miligrama do oko 1000 miligrama. Ovi prethodno pomenuti dozni režimi mogu biti podešeni da se obezbedi optimalni terapeutski odgovor.
Pronalazak se takođe odnosi na set (pribor) koji sadrže odvojena pakovanja
(a) efektivne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove fiziološki prihvatljive soli ili solvata, i
(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
Pribor sadrži odgovarajuće kontejnere, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Pribor može, na primer, da sadrži odvojene ampule, gde svaka sadrži efektivnu količinu jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski korisne solvate i stereoziomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i efektivnu količinu daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka u rastvorenom ili liofilisanom obliku.
Eksperimentalni deo
Neke skraćenice se mogu pojavljivati u ovoj prijavi i imaju značenje kako dalje sledi:
Skraćenice
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena prema postupcima praćenjem Šema i Primera, korišćenjem odgovarajućih materijala i dalje su data putem specifičnih primera koji slede.
Šta više, iskorišćavanjem postupaka koji su ovde opisani, zajedno sa uobičajenim znanjima iz nauke, dodatna jedinjenje sadašnjeg pronalaska za koji se ovde traži zaštita mogu biti lako pripremljena. Jedinjenja ilustrovana u primerima ne mogu se, ipak, tumačiti kao da formiraju jedini rod koji se smatra pronalaskom. Primeri dalje ilustruju detalje pripremanja jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će lako razumeti da se poznate varijacije uslova i postupaka sledećih pripreminih postupaka mogu upotrebiti radi pripremanja ovih jedinjenja.
Trenutna jedinjenja se generalno izoluju u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one koje su gore opisane. Baze bez amina korespondiraju sa izolovanim solima koje mogu biti generisane neutralizacijom sa odgovarajućom bazom, kao što su vodeni natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, i ekstrakcijom oslobođene baze bez amina u organskom rastvaraču, praćeno isparavanjem. Baza bez amina, izolovana na ovakav način, može biti dalje konvertovana u drugu farmaceutski prihvatljivu so rastvaranjem u organskom rastvaraču, praćeno dodavanjem odgovarajuće kiseline i potonjim isparavanjem, taloženjem i kristalizacijom.
Pronalazak će biti ilustrovan, ali ne i ograničen, upućivanjem na specifične realizacije opisane u sledećim šemama i primerima. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno u šemama, promenjljive imaju isto značenje kao što je opisano u gornjem tekstu.
Osim ukoliko nije drugačije specifikovano, svi početni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljih prečišćavanja. Osim ukoliko nije drugačije specifikovano, sve temperature su izražene u °C i sve reakcije se obavljaju na sobnoj temperaturi. Jedinjenja se prečišćavaju bilo silika hromatografijom ili preparativnom HPLC.
Analitička metodologija
Analitička LC/MS se obavlja korišćenjem sledeća tri postupka:
Postupak A: Discovery C<18>, 5 µm, 3 x 30 mm kolona se koristi pri brzini protoka od 400 µL/min, petlja uzorka 5 µL, mobilna faza: (A) voda sa 0,1% mravljom kiselinom, mobilna faza, (B) metanol sa 0,1% mravljom kiselinom; vremena zadržavanja su data u minutima. Detalji postupka: (I) vodi se na Quaternary Pump (kvaternarna pumpa) G1311A (Agilent) sa UV/VIS detektorom sa redno poređanim diodama G1315B (Agilent) i Finnigan LCQ Duo MS detektorom u ESI modus sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 15-95% (B) u 3,2 min linearnom gradijentu (II) držati 1,4 min na 95% (B) (III) smanjenje sa 95-15% (B) u 0,1 min linearnom gradijentu (IV) držati 2,3 min na 15% (B):
Postupak B: Waters Symmetry C<18>, 3,5 µm, 4,6 x 7,5 mm kolona pri brzini protoka od 1 mL/min, petlja uzorka 10 µL, mobilna faza (A) je voda sa 0,05% TFA, mobilna faza (B) je ACN sa 0,05% TFA; vremena zadržavanja su data u minutima. Detalji postupka: (I) vodi se na Binary Pump (binarna pumpa) G1312A (Agilent) sa UV/VIS detektorom sa redno poređanim diodama G1315B (Agilent) i Agilent G1956B (SL) MS detektorom u ESI mod sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 20-85% (B) u 10 min linearnom gradijentu (II) držati 1 min na 85% (B) (III) smanjenje od 20-85% (B) u 0,2 min linearnom gradijentu (IV) držati 3,8 min na 20% (B).
Postupak C: Gradijent: 4,2 min/ Protok: 2 ml/min 99:01 – 0:100 Voda 0,1%(Zapr.) TFA; Acetonitril 0,1% (Zapr.) TFA; 0,0 do 0,2 min: 99:01; 0,2 do 3,8 min: 99:01→ 0:100; 3,8 do 4,2 min: 0:100; Kolona: Chromolith Performance RP18e; 100 mm dugačka, 3 mm prečnik; Talasna dužina: 220 nm.
Analitička hiralna HPLC
Analitička hiralna HPLC se obavlja korišćenjem ChiralPak AD-H kolone (250 x 4,6 mm) od Daicel Chemical Industries, Ltd. na Agilent 1100 Series sistemu. Postupak koristi 5,0 µL zapreminu ubrizgavanja, sa brzinom protoka od 1 mL/min 100% metanola tokom 15 minuta na 25°C, i UV-detekciju na 254 i 280 nm.
Preparativna HPLC
Preparativna HPLC se obavlja korišćenjem bilo Waters Atlantis dC<18>OBD<TM>10 µM (30 x 250 mm) kolone ili Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 µM (30 x 250 mm) kolone. Kolone se koriste pri brzini protoka od 60 mL/min na Waters Prep LC 4000 System opremljenim sa petljom uzorka (10 mL) i ISCO UA-6 UV/Vis detektorom. Mobilna faza se izvadi iz dva rezervoara rastvarača koji sadrže (A) vodu i (B) HPLC-stepenovan acetonitril. Tipično preparativno vođenje koristi linearni gradijent (npr., 0-60% rastvarač B tokom 60 min).
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju jedinjenja Formule (I) u skladu sa u daljem tekstu opisanim šemama i radnim primerima.
Radni primeri koji su u donjem tekstu prezentovani imaju nameru da ilustruju određene realizacije ovog pronalaska, a ne da ograniče obim opisa ili zahteva na bilo koji način.
Sintetičke šeme koje opisuju intermedijare i krajnje proizvode jedinjenja
Pirimidin hlorid intermedijari su bilo komercijalno dostupni ili pripremljeni prema sintetičkim rutama koje su date u Šemi 1 i Šemi 2.
Šema 1
Formamidin acetat reaguje sa dietil-etilmalonatom u prisustvu natrijum etoksida u suvom etanolu da se dobije prinos 5-etilpirimidin-4,6-diola, koji se konvertuje u 4,6-dihloro-5-etilpirimidin sa POCI3 u prisustvu TEA u toluenu. 4,6-Dihloro-5-etilpirimidin onda reaguje sa vodenim amonijakom u n-butanolu na 100°C da se dobije 4-amino-5-etil-6-hloropirimidin.
Šema 2
4-amino-6-hloropirimidin-5-ol reaguje sa alkilovanim reagensom da se dobiju željeni pirimidin hlorid intermedijari.
Šema 3
Pirimidin hlorid intermedijari 1 reaguju sa sekundarnim aminima 2 u prisustvu baze da se dobiju jedinjenja 3. Suzuku sparivanje se obavlja ukoliko je R1 bromo jedinjenja 3 da se dobiju jedinjenja 4.
Šema 4
Terc-butil-4 oksopiperidon-1-karboksilat reaguje sa 2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilom pod baznim stanjem da se formira jedinjenje 5. Hidrogenovanje jedinjenja 5 korišćenjem Pd(OH)2 kao katalizatora da se redukuje dvoguba veza i Raney Ni kao katalizator da se konvertuje cijanid u amin, praćeno sa de-Boc generisanim intermedijarom 6, koji se sparuje sa 5-bromo-6-hloropirimidin-4-aminom da se dobije prinos jedinjenja 7. Primarni amin 7 se zaštiti sa Boc da se dobije intermedijar 8, koji obavlja Suzuki sparivanje, praćeno Boc deprotekcijom da se dobiju jedinjenja 9.
Šema 5
5-(4-fluorofenil)-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-amin reaguje sa aril aldehidima ili ketonima pod stanjem reduktivnog aminovanja da se generišu željena jedinjenja 10.
Šema 6
Premešatanje bromida 11 sa sekundarnim aminima 12 daje ketone 13, koji se redukuju do alkohola 14. Alkoholi 14 se konvertuju u korespondirajuće hlorida 15 tionil hloridom. Hloridi 15 reaguju sa piperazin intermedijarima 16 da se dobiju željeni proizvodi 17.
Šema 7
5-Bromo-6-hloro-pirimidin-4-ilamin reaguje sa sekundarnim aminima 18 u prisustvu baze da se dobiju bromid intermedijari 19. Suzuki sparivanje se obavlja sa bromid intermedijarima 19 i boronskom kiselinom ili estrom da se dobiju keton intermedijari 20. Reduktivno aminovanje keton intermedijara 20 sa aminima u prisustvu natrijum cijanoborohidrida daje željene proizvode 21. Redukcija keton intermedijara 20 sa natrijum borohidridom daje sekundarne alkohole 22 koji dalje mogu biti konvertovani do jedinjenja 23 alkilovanjem sa hloridima. Jedinjenja 25 se dobijaju putem intermedijara hlorida 24 od korespondirajućih alkohola 22.
Šema 8
Strecker-ova reakcija sa 4-heterociklik-6-aminopirimidinom 26, aril-aldehidima i trimetilsilil cijanidom daje nitrile 27. Redukcija nitrila daje primarni amin kao željene proizvode 28.
Šema 9
5-Bromo-6-hloro-pirimidin-4-ilamin reaguje sa sekundarnim aminima 29 u prisustvu baze da se dobiju bromidi 30. Suzuki sparivanje se onda obavlja sa bromidima 30 i boronskom kiselinom ili estrom da se dobiju jedinjenja 31.
Šema 10
Benzil Amidno sparivanje 1-(terc-butoksikarbonil)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-4-karboksilne kiseline sa aminima 32 praćeno Boc deprotekcijom generisanom amin intermedijarom 33, koji reaguje sa 6-amino-5-supstituisani-4-hloro pirimidinima dajući jedinjenja 34. Suzuki sparivanje se onda obavlja ukoliko je R1 jedinjenja 34 brom kako bi se dobila jedinjenja 35.
Primeri
Primeri 136 i 209-213 su namerno izostavljeni imajući u vidu administrativni diskontinuitet u označavanju brojeva ovih jedinjenja kako je opisano u trenutnoj prijavi.
Primeri (1) do (50) se pripremaju prema Šemi 3.
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamin
(„1“)
Intermedijar (1.1): 2-Piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamin hidrohlorid Smeša terc-butil estra 4-[2-amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-karboksilne kiseline (185 mg; 0,5 mmol; 1,0 ekv.) i 4M hlorvodonika u dioksanu (1,8 mL; 7,4 mmol; 15 ekv.) u metanolu (3,00 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se etar reakcionoj smeši. Talog se filtrira, opere sa etrom i osuši da se dobije prinos 2-piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamin hidrohlorid soli kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 67%.
Smeša 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina (51,6 mg; 0,24 mmol, 1,0 ekv.), intermedijara (1.1) (100,0 mg; 0,24 mmol, 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (97,5 mg; 0,7 mmol; 3,0 ekv.) u DMSO (2,00 mL) se zagreva na 60°C tokom 8 sati. Reakciona smeša se prečisti preparativnom HPLC (Waters, bazni uslov) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik u prinosu od 70%. LC-MS: (M+1=445, primećeno= 445).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („2“)
Smeša 6-{4-[2-amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina (110,00 mg; 0,25 mmol; 1,0 ekv.), (4-fluorofenil)boronske kiseline (103,7 mg; 0,74 mmol; 3,0 ekv.), paladijum(2+) acetata (5,5 mg; 0,02 mmol; 0,1 ekv.), dicikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (20,2 mg; 0,05 mmol; 0,2 ekv.) i cezijum karbonata (241,4 mg; 0,74 mmol; 3,0 ekv.) u dioksanu (5,00 mL) i vode (0,50 mL) u zapečaćenoj tubi se meša na 100°C preko noći. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom reverzne faze (Waters, bazni uslov) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik u prinosu od 75%. LC-MS: (M+1=461, primećeno = 461).
6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („3“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije Primera (2). LC-MS: (M+1=461, primećeno=461).
6-{4-[(R)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („4“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije Primera (2). LC-MS: (M+1=461, primećeno=461).
6-[4-(2-Amino-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-5-bromo-pirimidin-4-ilamin („5“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogni način kao u Primeru (1) korišćenjem terc-butil estra 4-[2-amino-1-feniletil]-piperazin-1-karboksilne kiseline umesto tercbutil estra 4-[2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-piperazin-1-karboksilne kiseline. LC-MS: (M+1=377, primećeno=377).
6-[4-(2-Amino-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („6“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogni način kao u Primeru (2) korišćenjem 6-{4-[2-amino-1-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina umesto 6-{4-[2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=393, primećeno=393).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („7“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS: (M+1=433, primećeno=433).
(S)-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („8“).
Jedinjenje iz naslova se dobija hiralnom separacijom sa SFC kolonom Primera (7). LC-MS: (M+1=433, primećeno=433).
(R)-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („9“).
Jedinjenje iz naslova se dobija hiralnom separacijom sa SFC kolonom Primera (7). LC-MS: (M+1=433, primećeno=433).
5-(4-fluorofenil)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-fenil)-etil)-piperazin-1-il)-pirimidin-4-amin („10“)
Intermedijar (10.1): -(2-(pirolidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin hidrohlorid so
U suvu mikrotalasnu posudu se doda terc-butil estar 4-[2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-piperazin-1-karboksilne kiseline (160,0 mg; 0,43 mmol; 1,0 ekv.), kalijum karbonat (296,1 mg; 2,14 mmol; 5,0 ekv.), 1,4-dibromo-butan (55,9 μl; 0,47 mmol; 1,1 ekv.) i . Posuda se poklopi i spoji sa vakuumom 10 sekundi pre influksa sa N2. Bela mutna smeša se meša na 83°C preko noći. Nije detektovan SM. Sirova smeša se filtrira, koncentriše i prečisti putem 10g KPNH kolone da se dobije 68 mg Boc zaštićenog Intermedijara (8.1). Bočici od 25 mL koja sadrži dobijeno Boc zaštićeno jedinjenje iz naslova u MeOH (5 mL) se doda polako hlorvodonik (0,8 mL; 1,61 mmol; 10,0 ekv.) na 0°. Dobijeni rastvor se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. LCMS nije detektovala bilo kakav SM. Sirova smeša se koncentriše i direktno koristi u sledećem koraku. LC-MS: (M+1=328, primećeno=328).
Intermedijar (10.2): 5-bromo-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-1-(4(trifluorometil)fenil)-etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amin
Intermedijar (10.2) se priprema na analogan način kao u Primeru (1) korišćenjem Intermedijara (10.1). LC-MS: (M+1=499, primećeno=499).
Primer (10) se priprema na analogan način kao u Primeru (2) korišćenjem Intermedijara (10.2). LC-MS: (M+1=515, primećeno=515).
5-bromo-6-(4-(2-(piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amin („11“)
Intermedijar (11.1): 1-(2-(piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin hidrohlorid so
Intermedijar (11.1) (315 mg) se priprema na nalogan način kao Intermedijar (10.1) korišćenjem 1,5-dibromo-pentana (120,38 μl; 0,88 mmol; 1,1 ekv.) umesto 1,4-dibromo butana. Koncentrovani sirovi proizvod se direktno koristi u sledećem koraku. LC-MS: (M+1=342, primećeno=342).
Primer (11) se priperam na analogan način kao u Primeru (1) korišćenjem Intermedijara (9.1). LC-MS: (M+1=513, primećeno=513).
5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[2-piperidin-1-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („12“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS: (M+1=529, primećeno=529).
5-(4-Fluoro-fenil)-6-[4-(4-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-ilamin („13“)
Intermedijar (13.1): Terc-butil estar 4-(6-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
Intermedijar (13.1) se priprema na analogni način kao u Primeru (1) korišćenjem tercbutil estra piperazin-1-karboksilne kiseline umesto 4-[2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-piperazina. LC-MS: (M+1=358, primećeno=358).
Intermedijar (13.2): Terc-butil estar 4-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
Intermedijar (13.2) se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS:
(M+1=374, primećeno=374).
Intermedijar (13.3): 5-(4-Fluoro-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamin Smeša Intermedijara (10.2) (370 mg; 1 mmol; 1,0 ekv.), 4M hlorvodonika u dioksanu (2,5 mL, 10 mmol, 10 ekv.) u MeOH (2,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša se razblaži sa etrom. Talog se filtrira i opere sa etrom da se dobije Intermedijar (10.3) kao HCL so. LC-MS: (M+1=274, primećeno=274).
Smeša Intermedijara (13.3) (60,0 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.), 1-bromometil-4-trifluorometilbenzena (52,48 mg; 0,22 mmol; 1,00 ekv.) i DIPEA (0,04 mL, 0,26 mmol; 1,2 ekv.) u THF (2,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentriše i prečisti preparativnom HPLC (Waters, bazni uslov) da se dobije prinos jedinjenja iz naslova kao beli čvrsti oblik u prinosu od 76%. LC-MS: (M+1=432, primećeno=432).
5-bromo-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amin („14“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1) korišćenjem N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina umesto 2-piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina. LC-MS: (M+1=474, primećeno=474).
6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil) pirimidin-4-amin („15“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2) korišćenjem 5-bromo-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4 (trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amina umesto 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-piperazin-1-il)-5-bromopiridin-4-amina. LC-MS (M+1=489, primećeno=489).
(S)-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil) pirimidin-4-amin („16“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije iz Primera (15). LC-MS: (M+1=489, primećeno=489).
(R)-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil) pirimidin-4-amin („17“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije iz Primera (15). LC-MS: (M+1=489, primećeno=489).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)-fenil)etil)piperazin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin („19“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2) korišćenjem 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=394, primećeno=394).
5-(6-aminopiridin-3-il)-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)-fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amin („20“)
Jedinjenje se priprema na analogan način kao u Primeru (15) korišćenjem (6-aminopiridin-3-il) boronske kiseline umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=487, primećeno=487).
6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin („21“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (15) korišćenjem 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=421, primećeno=421).
2-(4-(4-amino-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-piperazin-1-il) pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol („22“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (15) korišćenjem 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=529, primećeno=529).
Metil 4-(4-amino-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzoat („23“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (15) korišćenjem metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=529, primećeno=529).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(cikloheks-1-en-1-il)pirimidin-4-amin („24“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2) korišćenjem 2-(cikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=447, primećeno=447)
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(ciklopent-1-en-1-il)pirimidin-4-amin („25“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2) korišćenjem 2-(ciklopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=433, primećeno=433).
4-(4-amino-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzojeva kiselina („26“)
U okruglu bočicu koja sadrži metil estar (4-(4-amino-6-{4-[2-dimetilamino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-5-il)-benzojeve kiseline trifluorosirćetne kiseline (36,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 ekv.) u THF (2,00 mL) i vodu (2,00 mL) se doda 1N vodenog rastvora litijum hidroksid monohidrata. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata pre nego što se koncentriše i prečisti sa waters preparativnom HPLC. LC-MS: (M+1=515, primećeno=515).
6-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin („27“)
U mikrotalasnu posudu koja sadrži 1-[2-hloro-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-azetidin (32,26 mg; 0,12 mmol; 1,00 ekv.) iz poslednjeg koraka u acetonitrilu (2,00 mL) se doda 5-(4-fluoro-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamin (33,43 mg, 0,12 mmol; 1,00 ekv.), praćeno sa DIPEA (0,06 mL; 0,37 mmol; 3,00 ekv.). Bistri rastvor se meša na 60°C preko noći a onda na 75°C 3 sata pre nego što se smeša koncentriše i prečisti sa waters preparativnom HPLC. LC-MS: (M+1=501, primećeno=501).
5-Ciklopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-amin („28“)
U mikrotalasnu posudu koja sadrži 5-bromo-6-{4-[2-dimetilamino-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin (84,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 ekv.) u toluenu (3,00 mL; 28,23 mmol; 159,07 ekv.) i vodu (0,30 mL; 16,65 mmol; 93,84 ekv.) se doda paladijum(ii) acetat (3,98 mg; 0,02 mmol; 0,10 ekv.), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (52,52 mg; 0,35 mmol; 2,00 ekv.), cezijum karbonat (127,21 mg; 0,39 mmol; 2,20 ekv.) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (20,54 mg; 0,04 mmol; 0,20 ekv.). Smeša tretira mikrotalasno na 125°C 30 minuta pre nego što se filtrira, željeni proizvod se prečisti sa Waters preparativnom HPLC. LC-MS:
(M+1=435, primećeno=435).
5-Bromo-6-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin
Jedinjenje iz naslova se pripremi kao beli čvrsti oblik u prinosu od 67,7% na analogan način kao u Primeru (1) korišćenjem 1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metil]-piperazina umesto 2-piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina. LC-MS:
(M+1=429,3, primećeno=429,2).
5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („30“)
Jedinjenje iz naslova se pripremi kao beli čvrsti oblik u prinosu od 79% na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS: (M+1=443,5, primećeno=444,3).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin („31“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=397, primećeno=397).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („32“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=411, primećeno=411).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin („33“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=465, primećeno=465).
4-amino-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-ol („35“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=483, primećeno=483).
4-Amino-6-{4-[2-amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („36“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=392, primećeno=392).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirol-3-il)pirimidin-4-amin („37“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=432, primećeno=432).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(izoksazol-4-il)pirimidin-4-amin („38“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=434, primećeno=434).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („39“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=461, primećeno=461).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („40“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=447, primećeno=447).
6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („41“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje putem SFC hiralne separacije iz Primera (40). LC-MS: (M+1=447, primećeno=447).
6-{4-[(R)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („42“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje putem SFC hiralne separacije iz Primera (40). LC-MS: (M+1=447, primećeno=447).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ilamin („43“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=447, primećeno=447).
5-Bromo-6{4-(4-hlorobenzil)-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin (“46”)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=382, primećeno=382).
5-Bromo-6{4-(4-trifluorometilbenzil)-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („47“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (1). LC-MS (M+1=416, primećeno=416).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-trifluorometilbenzil)-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („48“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=431, primećeno=431).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-hlorobenzil)-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („49“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=398, primećeno=398).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-(4-fluorofenil)benzil)-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („50“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (2). LC-MS (M+1=457, primećeno=457).
Primeri (51) do (59) se pripremaju prema Sintetičkoj Šemi 4.
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamin („51“)
Intermedijar (51.1) terc-butil 4-(cijano(4-(trifluorometil)fenil)metilen)piperidin-1-karboksilat
Rastvoru 4-(trifluorometil)fenilacetonitrila (2560,9 mg; 13,83 mmol; 1,06 ekv.) u etanolu (50 mL), doda se ukapanjem na sobnoj temperaturi 21% natrijum etoksid (5,70 mL, 15,27 mmol; 1,17 ekv.) u etanolu. Nakon 30 minuta mešanja, doda se polako rastvor 1-boc-4-piperidona (2600,00 mg; 13,05 mmol; 1,00 ekv.) u etanolu (10 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcija se stiša sa 50 mL zasićenog vodenog NH4Cl i koncentriše se do polovine zapremine. Vodeni rastvor se ekstrakuje sa etrom tri puta. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše i onda koncentrišu da se dobije sirovi proizvod, koji se prečisti sa Biotage hromatografijom sa EtOAc/Heksan (5-30%) da se dobije prinos željenog proizvoda kao svetlo žuti čvrsti oblik (3200,00 mg, prinos 66,9%).
Intermedijar (51.2) 2-(piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin hidrohlorid so
Rastvor Intermedijara (51.1) (2000,0 mg; 5,46 mmol; 1,00 ekv.) u 50 mL metanola se ubrzano propusti na H-Qube-u kroz 20% Pd(OH)2 patraonu pri brzini od 1,5 mL/min i na sobnoj temperaturi jedan ciklus. LCMS pokazuje čist proizvod kao terc-butil 4-(cijano(4-(trifluorometil)fenil)metil)piperidin-1-karboksilat. Gornjem rastvoru se doda 10 mL 7,0N NH2 u metanolu i rastvor se onda postavi na H-Qube kroz Raney Ni kolonu kao patronu pri brzini od 1,5 mL/min i 45°C jedan ciklus. LCMS pokazuje čistu reakciju redukujućeg nitrila. Reakciona smeša se koncentriše da se dobije tercbutil 4-(2-amino-1-(4-trifluorometil)fenil)etil)-piperidin-1-karboksilat, kome se doda 10 mL 4,0M HCl u dioksanu i meša se na sobnoj temperaturi 4 sata. Talog se sakupi filtriranjem da se dobije prinos jedinjenja iz naslova kao beli čvrsti oblik (1600 mg, prinos 77,7%). LC-MS: (M+1=273, primećeno=273).
Smeša 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amin (317,78 mg; 1,45 mmol; 1,00 ekv.), Intermedijar (51.2) (500,00 mg, 1,45 mmol; 1,00 ekv.) i kalijum karbonat (600,48 mg; 4,34 mmol; 3,00 ekv.) u DMSO (5,00 m) se zagreje na 60°C 14 sati. Reakciona smeša se prečisti sa preparativnom HPLC (Waters, bazni uslov) da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=444, primećeno=444).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („52“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogni način kao u Primeru (2) korišćenjem 6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilaminom umesto 6-{4-[2-amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=460, primećeno=460).
6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („53“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije Primera (52). LC-MS: (M+1=460, primećeno=460).
6-{4-[(R)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („54“)
Jedinjenje iz naslova se dobija putem SFC hiralne separacije Primera (52). LC-MS: (M+1=460, primećeno=460).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („55“)
Intermedijar (55.1) terc-butil (2-(1-(6-amino-5-bromopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)karbamat
Smeša 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amina (1700 mg, 3,84 mmol; 1,00 ekv.) i di-terc-butil dikarbonata (837,62 mg; 3,84 mmol; 1,00 ekv.) u THF (50 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakciona smeša se koncentriše i podvrgne SNAP koloni (100 g), elutuje sa 30-80% etilacetatom u heksanu da se dobije jedinjenje iz naslova (1400 mg, prinos 67%). LC-MS: (M+1=544, primećeno=544).
Smeša Intermedijara (55.1) (280 mg, 0,51 mmol; 1,00 ekv.), terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline (226,93 mg; 0,77 mmol; 1,50 ekv.) i cezijum karbonata (335 mg, 1,03 mmol, 2,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) i vodi (0,25 mL) se degazifikuje, i onda se doda bis(tri-tbutilfosfin)paladijum(0) (39,43 mg; 0,08 mmol; 0,15 ekv.). Rezultirajuća smeša se meša na 50°C preko noći. Reakciona smeša se radi i prečisti SNAP kolonom, eluira sa 0-10% metanola u DCM da se dobije terc-butil 4-(4-amino-6-(4-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (280 mg, prinos 86%), kojoj se doda 4 mL metanola i 3 mL 4,0M HCl u dioksanu i meša se na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša se koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. LC-MS: (M+1=432, primećeno=432).
(S)-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („56“) (prikazano u jednom od enantiomera, apsolutna hiralnost je nepoznata).
Jedinjenje iz naslova se dobija hiralnom separacijom sa SFC kolonom Primera (55). LC-MS (M+1=432, primećeno=432).
(R)-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („57“) (prikazano u jednom od enantiomera, apsolutna hiralnost je nepoznata).
Jedinjenje iz naslova se dobija hiralnom separacijom sa SFC kolonom Primera (55). LC-MS (M+1=432, primećeno=432).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („58“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (55). LC-MS (M+1=446, primećeno=446).
6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(izoksazol-4-il)pirimidin-4-amin („59“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (55). LC-MS (M+1=433, primećeno=433).
Primeri (60) do (63) se pripremaju prema Sintetičkoj Šemi 5.
2-((4-(6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)-4,5-dihlorofenol („60“)
Reakciona smeša 5-(4-fluoro-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamina (400,0 mg; 1,46 mmol; 1,00 ekv.), 4,5-dihloro-2-hidroksi-benzaldehida (279,5 mg; 1,46 mmol; 1,00 ekv.), sirćetne kiseline (87,8 mg; 1,46 mmol; 1,00 ekv.) i natrijum triacetoksi borohidrida (926,1 mg; 4,39 mmol; 3,00 ekv.) u DCE (10 mL), se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona rastvor se razblaži sa DCM i opere sa slanim rastvorom. Organski sloj se osuši i koncentriše, i doda mu se 10 mL etra i meša se 5 minuta. Talog se filtrira da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik (528 mg, prinos 80,5%). LC-MS: (M+1=448, primećeno=448/450).
2-(1-(4-(6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etil)-5-hlorofenol („61“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (60) sa 5-(4-fluorofenil)-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-aminom koji reaguje sa 1-(4-hloro-2-hidroksifenil)etanonom. LC-MS: (M+1=428, primećeno=428/430).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („64“)
Intermedijar (64.1): 1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etanon
Smeša 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)-etanona (5,0 g; 23,04 mmol; 1,0 ekv.), piperidina (2,30 mL, 23,04 mmol; 1,0 ekv.) i DIEA (4,89 mL; 27,65 mmol; 1,20 ekv.) u CHCl3 (100 mL) se zagreva radi refluksa preko noći. Smeša se podeli u porcije između CHCl3 i zasićenog vodenog NaHCO3. Odvojeni organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti kroz fleš hromatografiju na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS: 222 (M+H).
Intermedijar (64.2): 1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etanol
Rastvoru 1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etana Intermedijara (64.1) (1,50 g; 6,78 mmol; 1,00 ekv.) u MeOH (15 mL) se doda natrijum borohidrid (0,38 g; 10,17 mmol; 1,50 ekv.) i 1 mL vode i jedna kap 10% NaOH. Onda se smeša meša na 50°C 5 sati. Reakciona smeša se odvoji u particije između CHCl3 i vode. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4 i koncentriše. Ostatak se prečisti kroz fleš hromatografiju na silika gelu da se dobije prinos 1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etanola. LC-MS: 224 (M+H).
Intermedijar (64.3): 1-[2-hloro-2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperidin
Rastvoru Intermedijara (64.2) (2,00 g; 8,96 mmol; 1,00 ekv.) u DCM (20 mL) se doda ukapanjem tionil hlorid (3,27 mL, 44,79 mmol, 5,00 ekv.) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja rastvarač, čvrsti oblik se suspenduje u EtOAc i čvrsti oblik se filtrira i osuši da se dobije prinos jedinjenja iz naslova. LC-MS: 242 (M+H).
Smeša Intermedijara (64.3) (50,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 ekv.), 5-(4-fluorofenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamina (80,12 mg; 0,21 mmol; 1,00 ekv.) i DIEA (0,18 mL; 1,03 mmol; 5,00 ekv.) u acetonitrilu (5 mL) se meša na 70°C preko noći. Smeša se pročisti kroz reverznu fazu HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS:
(M+1=479, primećeno=479).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(3-trufluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („65“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=529, primećeno=529).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („66“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=514, primećeno=514).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („67“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=479, primećeno=479).
5-Bromo-6{4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („68“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
5-Bromo-6{4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („69“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=499, primećeno=499).
5-Bromo-6{4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („70“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=513, primećeno=513).
5-Bromo-6{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („72“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-fluoro-pirimidin-4-ilamin („74“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=385, primećeno=385).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („75“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=465, primećeno=465).
5-Bromo-6{4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=449, primećeno=449).
6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-hloro-pirimidin-4-ilamin („80“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=401, primećeno=401).
5-Hloro-6{4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („81“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=405, primećeno=405).
(R)5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („82“)
Jedinjenje iz naslova se priprema u hiralnoj separaciji Primera (75). LC-MS (M+1=465, primećeno=465).
(S)-5-(4-Fluorofenil)-6{4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirolidin-1-il-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („83“)
Jedinjenje iz naslova se priprema u hiralnoj separaciji Primera (75). LC-MS (M+1=465, primećeno=465).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („84“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (3). LC-MS: (M+1=423, primećeno=423).
4-(1-{4-[6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzonitril („85“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
Metil estar 4-(1-{4-[6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzojeve kiseline („86“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
6-{4-[(S)-2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („87“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=423, primećeno=423).
4-((S)-1-{4-[6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-iletil)-benzonitril („88“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
Metil estar 4-((S)-1-{4-[6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzojeve kiseline („89“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („90“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=451, primećeno=451).
3-((R)-1-{4-[6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-iletil)-benzonitril („91“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („92“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=481, primećeno=481).
6-{4-[(R)-2-Azetidin-1-il-1-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („93“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=483, primećeno=483).
6-{4-[(R)-2-Azetidin-1-il-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („94“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („95“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=453, primećeno=453).
Metil estar 4-(1-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzojeve kiseline („96“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
3-((S)-1-{4-[6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
6-{4-[(S)-2-Azetidin-1-il-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („98“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („99“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2,3-difluoro-4-metil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („100“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („101“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[(S)-2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („102“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=451, primećeno=451).
6-{4-[(R)-2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („103“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=451, primećeno=451).
6-{4-[(R)-2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin („104“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=481, primećeno=481).
6-{4-[(S)-2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin („105“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=481, primećeno=481).
4-(1-{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzonitril („106“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=458, primećeno=458).
6-{4-[(R)-2-Azetidin-1-il-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („107“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
6-{4-[(S)-2-Azetidin-1-il-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („108“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=463, primećeno=463).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-3-metil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („109“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=453, primećeno=453).
Metil estar 4-((S)-1-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzojeve kiseline („110“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
Metil estar 4-((R)-1-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzojeve kiseline („111“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[3-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-fenil)-propil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („112“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=482, primećeno=482).
6-{4-[4-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-fenil)-butil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („113“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=496, primećeno=496).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-fluoro-3-trifluorometoksi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („114“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=507, primećeno=507).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamin („115“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=554, primećeno=554).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-imidazol-1-il-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin (“116”)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=499, primećeno=499).
6-(1-{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-3H-benzotiazol-2-on („118“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=506, primećeno=506).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2-fluoro-4-frifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („120“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („121“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („122“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=459, primećeno=459).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin („123“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=487, primećeno=487).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („124“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=441, primećeno=441).
3-((S)-1-{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzonitril („125“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=458, primećeno=458).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2,3-dihloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („126“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=474, primećeno=474).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („127“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=491, primećeno=491).
3-((R)-1-{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-azetidin-1-il-etil)-benzonitril („129“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=458, primećeno=458).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3,4-dihloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („131“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=474, primećeno=474).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („132“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=507, primećeno=507).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2-hloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („134“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=507, primećeno=507).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („135“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
6-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamin („137“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (64). LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
Primeri (138) do (151) se pripremaju prema Sintetičkoj Šemi 7.
1-6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-(hlorofenil)metanol („138“)
Intermedijar (138.1): [1-(6-Amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-(4-hloro-fenil)-metanon
Smeša 5-bromo-6-hloro-pirimidin-4-ilamina (2,0g, 9,59 mmol, 1,0 ekv.), 4-hlorofenilpiperidin-4-il-metanona (2,36 g, 10,55 mmol, 1,10 ekv.) i kalijum karbonata (6,63 g, 47,97 mmol, 5,0 ekv.) u DMF (5 mL) se meša na 50°C preko noći. Nakon sipanja reakcione smeše u vodu, talog se sakupi da se dobije Intermedijar (138.1). LC-MS (M+1: 396, primećeno: 396).
Intermedijar (138.2): {1-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-(4-hloro-fenil)-metanon
Smeša Intermedijara (84.1) (2,0 g, 5,05 mmol, 1,0 ekv.), 4-fluorofenil boronske kiseline (707,24 mg, 5,05 mmol, 1,0 ekv.), paladijum acetata (113,48 mg, 0,5 mmol, 1,0 ekv.), s-fosfina (415,01 mg, 1,01 mmol, 0,2 ekv.), i cezijum karbonata (3293,76 mg, 10,11 mmol, 2,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (1,0 mL) u zapečaćenoj posudi se meša na 50°C tokom noći. Nakon uobičajnog rada, sirovi proizvod se prečisti putem prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije prinos Intermedijara (138.2). LC-MS (M+1: 411, primećeno: 411).
Rastvoru Intermedijara (138.2) (500 mg, 1,22 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (15 mL) se doda natrijum borohidrid (70 mg, 1,85 mmol, 1,5 ekv.). Smeša se meša preko noći. Nakon koncentracije, smeša se razblaži sa etilacetatom i opere sa slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko MgSO4, koncentriše i prečisti fleš hromatografijom na silikon gelu da se dobije jedinjenje iz naslova. MS-LC (M+1: 414, primećeno: 414).
1-6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-(4-fluorofenil)fenil)metanol („139“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (138). LC-MS: (M+1=473, primećeno=473).
1-6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-(fluorofenil)metanol („140“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (138). LC-MS: (M+1=397, primećeno=397).
1-6-amino-5-(vinilpirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-(fluorofenil)metanol („141“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (138). LC-MS: (M+1=329, primećeno=329).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-amino(4-hlorofenil)metil-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („142“)
Rastvoru Intermedijara (138.2) (150 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) i amonijum acetata (337 mg, 4,3 mmol, 12 ekv.) u metanolu (5 mL) se doda natrijum cijanoborohidrid (1,90 mmol, 5 ekv.). Smeša se refluksuje 2 dana. Nakon koncentracije, smeša se razblaži sa etilacetatom i opere sa slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko MgSO4, koncentriše i prečisti kroz fleš hromatografiju na silikon gelu da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS (M+1=413, primećeno=413).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-amino(4-fluorofenil)metil-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin („143“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (142). LC-MS: (M+1=396, primećeno=396).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-amino(4-(4-fluorofenil)fenil)metil-piperidin-1-il}pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (142). LC-MS: (M+1=472, primećeno=472).
6-(4-((ciklopentilamino)(4-fluorofenil)metil)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin („145“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (142). LC-MS: (M+1=464, primećeno=464).
5-(4-fluorofenil)6-(4-((4-fluorofenil)(2-(pirolidon-1-il)etoksi)metil)-piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („146“)
Rastvoru iz Primera (138) (150 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (10 mL) se doda natrijum hidrid (75,67 mg, 1,89 mmol, 5,0 ekv.). Smeša se meša 10 minuta a onda se doda 1-(2-hloro-etil)pirolidin hidrohlorid (77,22 mg, 0,45 mmol, 1,2 ekv.). Smeša se meša na 70°C preko noći. Nakon standardnog rada, jedinjenje iz naslova se dobija kroz prečišćavanje reverznom fazom HPLC. LC-MS (M+1=494, primećeno=494).
5-(4-fluorofenil)6-(4-((4-fluorofenil)(2-(dimetilamino) etoksi)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („147“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (146). LC-MS: (M+1=468, primećeno=468).
5-(4-fluorofenil)-6-(4-((4-fluorofenil)(pirolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („148“)
Intermedijar (148.1): 6-{4-[hloro-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin
Rastvoru iz Primera (140) (700 mg, 1,77 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (10 mL) se doda ukapanjem tionil hlorid (0,32 mL, 4,41 mmol, 2,5 ekv.). Smeša se meša preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača, čvrsti oblik se suspenduje u etilacetatu i filtrira da se dobije Intermedijar (94.1). LC-MS (M+1: 415, primećeno: 415).
Smeša Intermedijara (148.1) (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekv.), pirolidina (17,14 mg, 0,24 mmol, 2 ekv.) i DIEA (77,88 mg, 0,60 mmol, 5 ekv.) u NMP (3 mL) se meša na 120°C preko noći. Jedinjenje iz naslova se dobija kroz prečišćavanje reverznom fazom HPLC. LC-MS (M+1=450, primećeno=450).
5-(4-fluorofenil)-6-(4-((4-fluorofenil)(3-difluoropirolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („149“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (148). LC-MS: (M+1=486, primećeno=486).
1-(6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)(4-((4-fluorofenil))metil)-dimetiletan-1,2-diamin („150“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (148). LC-MS: (M+1=467, primećeno=467).
5-(4-fluorofenil)-6-(4-fluorofenil)piperidin-4-ilmetil)amino) metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („151“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (148). LC-MS: (M+1=493, primećeno=493).
Primeri (152) do (194) se pripremaju prema Sintetičkoj Šemi 8.
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(3-trifluorometil-fenil)-acetonitril („152“)
U bočicu sa okruglim dnom opremljenom mešalicom se rastvori 5-(4-fluoro-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-ilamin (1 ekv.) i 3-trifluorometil-benzaldehid (1,05 ekv.) u acetonitrilu. Posuda se zapečati sa gumenom pregradom, onda se evakuiše i i ponovo napuni argonom. Ovoj zapečaćenoj posudi se doda trimetilsilil cijanid (1,05 ekv.) i reakciji se dopušta da se meša na sobnoj temperaturi sve dok se potpuno ne završi. Reakcija se stiša dodavanje jednake količine aminijum hlorida (zasićeni, vodeni rastvor) a onda se ekstrakuje se etilacetatom. Organski slojevi se onda osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
6-{4-[2-Amino-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („153“)
Mešanoj smeši Primera (152) (76,0 mg; 0,17 mmol; 1,0 ekv.) i kobalt hlorida (2,2 mg; 0,02 mmol; 0,1 ekv.) u metanolu (5,0 mL), doda se u porcijama na 0°C natrijum borohidrid (32,8 mg; 0,83 mmol; 5,0 ekv.). Reakcija se ostavi na sobnoj temperaturi nakon dodavanje i meša se dok se ne proceni sa LCMS da je obavljena. Smeša se prečisti kroz reverznu fazu HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS:
(M+1=461, primećeno=461).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acetonitril („154“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=475, primećeno=475).
6-{4-[2-Amino-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („155“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=479, primećeno=479).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(3,4-dihloro-fenil)-acetonitril („156“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
6-{4-[2-Amino-1-(3,4-dihloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („157“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=461, primećeno=461).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-acetonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=407, primećeno=407).
6-{4-[2-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („159“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=411, primećeno=411).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-acetonitril („160“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=441, primećeno=441).
6-{4-[2-Amino-1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („161“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=445, primećeno=445).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(4-hloro-fenil)-acetonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=423, primećeno=423).
6-{4-[2-Amino-1-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („163“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=427, primećeno=427).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-acetonitril („164“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=441, primećeno=441).
6-{4-[2-Amino-1-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („165“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=445, primećeno=445).
[4-(6-Amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-(3-trifluorometil-fenil)-acetonitril („166“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=442, primećeno=442).
[4-(6-Amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitril („167“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=442, primećeno=442).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitril („168“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=442, primećeno=442).
6-{4-[2-Amino-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=411, primećeno=411).
6-{4-[2-Amino-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („170“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=479, primećeno=479).
6[4-((1R,2R)-1-Aminometil-2-fenil-propil)-piperazin-1-il]-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („171“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=421, primećeno=421).
6[4-((1R,2S)-1-Aminometil-2-fenil-propil)-piperazin-1-il]-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („172“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153) a onda se izoluje SFC hiralnom separacijom. LC-MS: (M+1=421, primećeno=421).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(6-hloro-piridin-3-il)-acetonitril („173“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=424, primećeno=424).
6-{4-[2-Amino-1-(6-hloro-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („174“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=428, primećeno=428).
6-{4-[(R)-2-Amino-1-(6-hloro-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („175“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (174). LC-MS: (M+1=428, primećeno=428).
6-{4-[(S)-2-Amino-1-(6-hloro-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („176“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (174). LC-MS: (M+1=428, primećeno=428).
6-{4-[2-Amino-1-(6-hloro-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („177“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=362, primećeno=362).
6-{4-[2-Amino-1-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („178“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=361, primećeno=361).
6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („179“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (178). LC-MS: (M+1=361, primećeno=361).
6-{4-[(R)-2-Amino-1-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („180“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (178). LC-MS: (M+1=361, primećeno=361).
6-{4-[2-Amino-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („181“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=385, primećeno=385).
2-(4-(6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)acetonitril („182“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=420, primećeno=420).
6-(4-(2-amino-1-(6-metoksipiridin-3-il)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin („183“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=424, primećeno=424).
6-(4-(2-amino-1-(4-trifluorometoksi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („186“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=449, primećeno=449).
6-(4-(2-amino-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („187“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=417, primećeno=417).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetonitril („189“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=458,4, primećeno=458,2).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-piridin-3-il-acetonitril („190“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=390,4, primećeno=390,2).
{4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-cikloheksil-acetonitril („191“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (152). LC-MS: (M+1=395,5, primećeno=395,3).
6-{4-[2-Amino-1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („192“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=479,4, primećeno=479,3).
6-[4-(2-Amino-1-piridin-3-il-etil)-piperazin-1-il]-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin (“193”)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (153). LC-MS: (M+1=394,4, primećeno=394,2).
6-{4-[2-Amino-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („194“)
Jedinjenje iz naslova se dobija hidrogenacijom {4-[6-amino-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetonitrila (20,00 mg; 0,04 mmol; 1,00 ekv.) u 15 mL metanola i 50 mg Pd/C 10% mešanjem u Parr šejkeru preko noći na sobnoj temperaturi i prečišćavanje reverznom fazom hromatografije niskog pritiska (Yamazen, bazni pufer). LC-MS: (M+1=462,4, primećeno=462,5).
Primeri (195) do (208) su pripremljeni prema Sintetičkoj Šemi 9.
N-[3-Amino-1-(6-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ilmetil]-2,4-difluorobenzamid („195“)
Smeša 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina (272,7 mg; 1,24 mmol; 1,02 ekv.), N-[(3-aminopirolidin-3-il)-metil]-2,4-difluorobenzamid dihidrohlorida (400,0 mg; 1,22 mmol; 1,0 ekv.), kalijum karbonata (336,8 mg; 2,44 mmol; 2,0 ekv.) u DMSO (5,00 mL) se meša na 60°C preko noći. Reakciona smeša odradi i sirovi proizvod se prečisti reverznom fazom preparativne HPLC (waters, bazni uslov) da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 76%. LC-MS: (M+1=427, primećeno=427).
N-[3-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ilmetil]-2,4-difluorobenzamid („196“)
Smeša 4-amino-6-hloropirimidin-5-karbonitrila (72,0 mg; 0,47 mmol; 1,02 ekv.), N-[(3-aminopirolidin-3-il)-metil]-2,4-difluorobenzamid dihidrohlorida (150,0 mg; 0,46 mmol; 1,0 ekv.), kalijum karbonata (126,3 mg; 0,91 mmol; 2,0 ekv.) u DMSO (2,00 mL) se meša na 60°C 2 sata. Reakcina smeša odradi i sirovi proizvod se prečisti reverznom fazom preparativne HPLC (waters, acetonitril/0,1% NH4OH u vodi) da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 70%. LC-MS: (M+1=374, primećeno=374).
4-Amino-6-{3-amino-3-[(2,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-pirolidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid („197“)
Vodonikperoksid (0,38 mL; 4,29 mmol; 40,0 ekv.) se doda ukapanjem smeši N-{[3-amino-1-(6-amino-5-cijanopirimidin-4-il)pirolidin-3-il]metil}-2,4-difluorobenzamida (40,0 mg; 0,11 mmol, 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (118,45 mg; 0,86 mmol; 8,0 ekv.) u DMSO (3,0 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smeša se onda meša na 40°C 2 sata. Reakciona smeša odradi i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom reverzne faze (Yamazen, acetonitril/0,1% NH4OH u vodi) da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 40%. LC-MS: (M+1=392, primećeno=392).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluorobenzamid („198“)
Smeša N-{[3-amino-1-(6-amino-5-bromopirimidin-4-il)pirolidin-3-il]metil}-2,4-difluorobenzamida (70,0 mg; 0,16 mmol; 1,0 ekv.), 4-fluorofenilboronske kiseline (45,8 mg; 0,33 mmol; 2,0 ekv.), paladijum acetata (1,8 mg; 0,01 mmol; 0,05 ekv.), dicikloheksil(2’,6’-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (6,7 mg; 0,02 mmol; 0,10 ekv.) i cezijum karbonata (160,1 mg; 0,49 mmol; 3,0 ekv.) u dioksanu (4 mL) i vodi (0,5 mL) se zagreva u mikrotalasnoj posudi na 100°C 30 minuta. Reakciona smeša odradi i sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Waters, acetonitril/0,1% NH4OH u vodi) da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 61%. LC-MS: (M+1=443, primećeno=443).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(4-cijano-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluorobenzamid („199“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=450, primećeno=450).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid („200“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=517, primećeno=517).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid („201“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=456, primećeno=456).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid („202“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=493, primećeno=493).
N-[3-Amino-1-(6-amino-5-fenil-pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ilmetil]-2,4-difluoro-benzamid („203“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=425, primećeno=425).
N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluorobenzamid („204“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=443, primećeno=443).
N-[3-Amino-1-(6-amino-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ilmetil]-2,4-difluorobenzamid („205“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=426, primećeno=426).
N-[4-Amino-1-(6-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-2,4-difluorobenzamid („207“)
Intermedijar 207.1: N-(4-amino-piperidin-4-ilmetil)-2,4-difluoro-benzamid dihidrohlorid Rastvoru terc-butil estra 4-amino-4-aminometil-piperidin-1-karboksilne kiseline (250 mg; 1,1 mmol; 1,0 ekv.) u piridinu (12 mL) na sobnoj temperaturi polako se doda 0,1 M DCM rastvora 2,4-difluoro-benzoil hlorida (182,8 mg; 1,04 mmol, 0,95 ekv.).
Reakciona smeša se stiše dodavanjem 0,5 mL metanola kada LC-MS pokazuje da nije preostalo početnog materijala. Reakciona smeša se koncentriše do suvog stanja da se dobije terc-butil estar 4-amino-4-[(2,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-piperidin-1-karboksilne kiseline.
Smeša sirovog terc-butil estra 4-amino-4-[(2,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (300 mg; 0,82 mmol; 1,0 ekv.) i 4M hlorvodonika u 1,4-dioksanu (2,0 mL; 8,1 mmol; 10 ekv.) u metanolu (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. LC-MS pokazuje da je reakcija gotova. Doda se etar. Talog se filtrira, opere sa etrom i osuši da se dobije prinos Intermedijara (207.1) kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 68%.
Primer (207) se priprema na analogan načnik kao Primer (195) korišćenjem Intermedijara (207.1) umesto N-[(3-aminopirolidin-3-il)-metil]-2,4-difluorobenzamid dihidrohlorida. LC-MS: (M+1=441, primećeno=441).
N-{4-Amino-1-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-2,4-difluorobenzamid („208“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (198). LC-MS: (M+1=457, primećeno=457).
Primeri (214) do (247) se pripremaju prema Sintetičkoj Šemi 10.
4-Amino-1-(6-amino-5-etil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-3-hidroksi-propil]-amid („214“)
Intermedijar 214.1: (S)-4-amino-N-(1-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)piperidin-4-karboksamid
Mono terc-butil estru 4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1,4-dikarboksilne kiseline (1350.00 mg, 3,92 mmol; 1,00 ekv.) u DMF (10 mL) se doda HATU (1639,48 mg; 4,31 mmol; 1,10 ekv.) i meša se sobnoj temperaturi 40 minuta. Doda se DIEA (1,48 mL; 8,23 mmol; 2,10 ekv.), praćeno sa (S)-3-amino-3-(4-hloro-fenil)-propan-1-olom (1013,56 mg; 3,92 mmol; 1,00 ekv.). Reakciona smeša se meša narednih 3 sata. Reakcioni rastvor se sipa u vodu (100 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom. Odvojeni organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši i koncentriše. Ostatak se tretira sa etrom da se dobije beli čvrsti oblik, kome se doda 5 mL metanola, 10 ml 4,0 MHCL u dioksanu i meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Talog se filtrira i opere sa etrom da se dobije prinos Intermedijara (214.1) kao beli čvrsti oblik.
Reakciona smeša 6-hloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (50,0 mg; 0,32 mmol; 1,0 ekv.), Intermedijara (214.1) (140,3 mg; 0,33 mmol; 1,05 ekv.) i DIEA (131,54 mg; 0,95 mmol; 3,00 ekv.) u DMSO (1,5 mL) se meša na 120°C 24 sata. Sirovi proizvod se prečisti sa HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (prinos 31%) LC-MS (M+1=433, primećeno=433).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)--propil]-amid („215“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=424, primećeno=424).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(4-hloro-fenil)—2,2,2-trifluoroetil]-amid („216“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=464, primećeno=464).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)--etil]-amid („218“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=400, primećeno=400).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)--propil]-amid („219“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=414, primećeno=414).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(4-hloro-fenil)—2,2,2-trifluoroetil-amid („220“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=454, primećeno=454).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)- etil]-amid („222“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=410, primećeno=410).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amid („223“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=473, primećeno=473).
4-Amino-1-[6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-etil]-amid („224“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=441, primećeno=441).
4-Amino-1-[6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-propil]-amid („225“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=455, primećeno=455).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-fenil-propil]-amid („226“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=396, primećeno=396).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-p-tolil-propil]-amid („227“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=410, primećeno=410).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-fenil-propil]-amid („228“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=405, primećeno=405).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-(4-metoksi-fenil)-propil]-amid („229“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=426, primećeno=426).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amid („230“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=464, primećeno=464).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina ((S)-3-hidroksi-1-piridin-4-il-propil)-amid („231“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=397, primećeno=397).
4-Amino-6-[4-amino-4-((S)-3-hidroksi-1-p-tolil-propilkarbamoil)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („232“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=428, primećeno=428).
4-Amino-6-{4-amino-4-[(S)-3-hidroksi-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilkarbamoil]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („233“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=482, primećeno=482).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-3-hidroksi-propil]-amid („235“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=440, primećeno=440).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-amid („236“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=423, primećeno=423).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina ((S)-3-hidroksi-1-p-tolil-propil)-amid („237“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=419, primećeno=419).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-3-hidroksi-1-(4-metoksi-fenil)-propil]-amid („238“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=435, primećeno=435).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina((S)-3-hidroksi-1-piridin-4-il-propil)-amid („239“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=406, primećeno=406).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-3-hidroksi-propil]-amid („242“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=430, primećeno=430).
4-Amino-1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-amid („243“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=414, primećeno=414).
4-Amino-6-{4-amino-4-[(S)-1-(4-hloro-fenil))-etilkarbamoil]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („244“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=418, primećeno=418).
4-Amino-6-{4-amino-4-[(S)-1-(4-hloro-fenil))-propilkarbamoil]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („245“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=432, primećeno=432).
4-Amino-1-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(4-hloro-fenil)-2-metoksi-etil]-amid („247“)
Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao u Primeru (214). LC-MS: (M+1=448, primećeno=448).
N-{(R)-3-Amino-1-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid („248“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (198). LC-MS: (M+1=443, primećeno=443).
N-{(S)-3-Amino-1-[6-amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid („249“)
Jedinjenje iz naslova se izoluje SFC hiralnom separacijom Primera (198). LC-MS: (M+1=443, primećeno=443).
Biološka aktivnost
IC50 vrednosti o kojima se izveštava za jedinjenja u Eksperimentalnom delu su izvedeni iz sledećeg protokola za p70S6K enzimski ogled.
P70S6K enzimski ogled
P70S6K inhibitor jedinjenja se razblaže i postave na ploče sa 96 bazenčića. Reakciona smeša uključujući sledeće komponete se onda doda jedinjenju na ploči da se inicira enzimska reakcija; P70S6K (3 nM, T412 E mutant, Millipore) se smeša sa 24 µM ATP u oglednom puferu koji sadrži 100 mM Hepes (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,015% Brij i 1 µM supstrat peptida FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (izveden iz S6 sekvence ribozomskog proteina, FITC = fluorescein izotiocijanat, AHA = 6-aminokapronska kiselina). Reakcija se inkubira 90 minuta na 25°C, pre dodavanja 10 mM EDTA da se zaustavi reakcija. Proporcija supstrata i proizvoda (fosforilovanog) peptida se analizira na Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, korišćenjem pritiska od – 1,4 psi, i uzvodnim i nizvodnim naponima od – 3000 i – 700 svaka posebno. Pikovi proizvoda se razlože pre supstrat pikova na rezultirajućim hromatogramima.
Vrednosti za ogled inhibicije p70S6K enzima za jedinjenja data u Eksperimentalnom delu su prezentovane u Tabeli 4.
Tabela 4: Inhibicija p70S6K enzima jedinjenjima opisanim Formulom (I)

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I)
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili solvati soli, naznačeno time, što: X je N ili CH; Y je N ili CR<2>; E je naračvasti ili račvasti alkil linker koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili mono- ili disupstituisani sa Hal, OH, CN ili NH2, u kome jedna CH3 grupa može biti zamenjena sa Cyc<1>, Cyc<2>, CONH2, CF3, i u kome jedna, dve ili tri CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili -NH-, i u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa -N-; ili ukoliko Y predstavlja CNH2, E takođe može biti -CH(R<3>)-NH-CO- ili -CO-NH-CH(R<3>)-; R<1>je CN, CONH2, Hal, LA, O(LA), Ar, Cyc<1>ili Cyc<2>; R<2>je H, NH2, Hal ili CN; R<3>je H ili LA; Hal je F, Cl, Br ili I; LA neračvasti ili račvasti, linearni zasićeni ili delimično zasićeni lanac ugljovodonika koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, pri čemu 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal ili OH; Ar je mono- ili biciklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, O i/ili S atoma i 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono- ili disupstituisani sa Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO ili CO(LA), i/ili monosupstituisan sa Cyc<2>ili O-Cyc<2>; Cyc<1>je 3, 4, 5 ili 6-to člani monociklični homo- ili heterocikl koji ima 0-2 heteroatoma, odabrana od O, S i N, koji može biti mono- ili disupstituisan sa Hal, LA, NH2, NH(LA), NH(LA)2, HO(LA)-; Cyc<2>je 5 ili 6-to člani monociklični homo- ili heterocikl koji ima 0-3 heteroatoma, odabrana od O, S i N, koji može biti mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA; i n je 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što u njima ostaci koji nisu naznačeni detaljnije imaju značenje naznačeno za Formulu (I) ali u kojima u Podformuli 1 X je N, u Podformuli 2 Y je N ili CH, u Podformuli 3 R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>, u Podformuli 4 Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA), u Podformuli 5 E je metil linker koji je supstituisan sa aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metil, u Podformuli 7 X je N, Y je N ili CH, R<1>Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>, u Podformili 8 X je N, Y je N ili CH, Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA), u Podformuli 9 X je N, Y je N ili CH, E je metil linker koji je supstituisan aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metilom, u Podformuli 10 X je N, Y je CNH2, E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-, R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>, R<3>je H ili LA, u Podformuli 11 X je N, Y je CNH2, E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-, R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>, R<3>je H ili LA, Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA), u Podformuli 12 X je N, Y je CNH2, E je –CH(R<3>)-NH-CO- ili –CO-NH-CH(R<3>)-, R<3>je H ili LA, Ar je fenil ili piridil, koji nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA), ili u Podformuli 13 X je N, Y je N ili CH, E je metil linker koji je supstituisan aminometilom, pri čemu je amino grupa aminometila nesupstituisana, ili mono- ili disupstituisana sa LA, ili je E metil linker koji je supstituisan sa (azetidin-1-il)metilom, Ar je fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, LA ili O(LA), R<1>je Hal, LA, O(LA), Cyc<1>ili Cyc<2>, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili solvati soli.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja sadrži: 6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; 6-{4-[2-Amino-1-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin; 6-{4-[(R)-2-Amino-1-(6-hloro-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; 6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; {4-[6-Amino-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetonitril; 6-{4-[3-Azetidin-1-il-1-(4-hloro-fenil)-propil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; (S)-6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin; 6-{4-[2-Amino-1-(3-fluorofenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; 6-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-(4-fluorofenil) pirimidin-4-amin; 6-(4-(2-(dimetilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1il)-5-(4-fluorofenil) pirimidin-4-amin; 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin; N-{3-Amino-1-[6-amino-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ilmetil}-2,4-difluoro-benzamid; 6-{4-[2-Amino-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin; 6-{4-[(S)-2-Amino-1-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin; 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)-fenil)etil)piperazin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin; 6-(4-(2-amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin; 4-Amino-1-[6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-kaboksilna kiselina [(S)-1-(4-hloro-fenil)-propil]-amid; 6-{4-[2-Amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-5-hloro-pirimidin-4-ilamin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što se koristi kao medikament.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što se koristi za tretiranje kancera.
  7. 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za korišćenje u tretmanu kancera, naznačeno time, što je navedeni kancer odabran od grupe koja sastoji od kancera mozga, pluća, debelog creva, epidermidoid, skvamozne ćelije, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, materice, rektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki, tiroidni kancer, melanom, hemotološke malignosti kao što su akutna mijelogena leukemija, multipla mijeloma, hronična mijelogena leukemija, leukemija mijeloidne ćelije, gliom i Kaposi-jev sarkom.
  8. 8. Pribor, naznačen time, što se sastoji od odvojenih pakovanja a) efektivne količine jedinjenja prema jednom ili više od zahteva 1 do 3 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
RS20171130A 2011-09-12 2012-09-12 Aminopirimidin derivati za upotrebu kao modulatori aktivnosti kinaza RS56486B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533606P 2011-09-12 2011-09-12
PCT/US2012/054877 WO2013040044A1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56486B1 true RS56486B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=46964039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171130A RS56486B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Aminopirimidin derivati za upotrebu kao modulatori aktivnosti kinaza

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9321760B2 (sr)
EP (1) EP2755958B9 (sr)
JP (1) JP6082011B2 (sr)
KR (1) KR101992505B1 (sr)
CN (2) CN106946796B (sr)
AU (2) AU2012308681B2 (sr)
BR (1) BR112014005468A2 (sr)
CA (1) CA2844704C (sr)
DK (1) DK2755958T3 (sr)
EA (1) EA028057B1 (sr)
ES (1) ES2646759T3 (sr)
HR (1) HRP20171655T1 (sr)
HU (1) HUE034979T2 (sr)
IL (2) IL231381B (sr)
LT (1) LT2755958T (sr)
MX (1) MX347241B (sr)
NO (1) NO2639780T3 (sr)
PL (1) PL2755958T3 (sr)
PT (1) PT2755958T (sr)
RS (1) RS56486B1 (sr)
SG (1) SG2014009260A (sr)
SI (1) SI2755958T1 (sr)
WO (1) WO2013040044A1 (sr)
ZA (1) ZA201401007B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX354412B (es) 2011-06-10 2018-03-05 Merck Patent Gmbh Composiciones y metodos para la produccion de compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton.
US9321760B2 (en) * 2011-09-12 2016-04-26 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
US9580443B2 (en) 2012-11-16 2017-02-28 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity
AR095202A1 (es) * 2013-03-11 2015-09-30 Merck Patent Gmbh Heterociclos como moduladores de la actividad quinasa
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
MX2016010268A (es) * 2014-02-11 2016-10-13 Merck Patent Gmbh Pirimidinimidazolaminas como modulares de actividad de cinasa.
EP3942912B1 (en) 2014-04-30 2023-11-22 LG Electronics Inc. Lawn mower robot
MX2016015613A (es) * 2014-05-28 2017-04-13 Astrazeneca Ab Procesos para la preparacion de azd5363 e intermedios novedosos utilizados en el mismo.
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2904615T3 (es) * 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CA3048340A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
EP3962485A4 (en) * 2019-05-02 2022-12-28 University Of Virginia Patent Foundation SUBSTITUTED (PIPERIDINE-1-YL)ARYL ANALOGUES TO MODULATE AVILACTIVITY
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
CN116903592B (zh) * 2023-07-13 2025-08-01 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1670771A4 (en) 2003-09-30 2010-09-01 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING PROTEIN-KINASES
WO2005039506A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
PT1687305E (pt) 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
NZ590160A (en) * 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
ATE447957T1 (de) 2003-12-09 2009-11-15 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur unterdrückung einer immunantwort oder zur behandlung von proliferativen erkrankungen
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
JP5274842B2 (ja) * 2004-12-28 2013-08-28 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 免疫疾患、炎症疾患および増殖疾患の処置のためのセリン−スレオニンキナーゼモジュレーター（ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２）としての［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジンまたは［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン化合物
WO2006078992A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DK3421471T3 (da) * 2006-04-25 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd Purin- og deazapurinderivater som farmaceutiske forbindelser
WO2008012635A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
CA2669687C (en) * 2006-11-15 2013-09-10 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives
CA2672373C (en) * 2006-12-19 2011-08-30 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
SI2396307T1 (sl) 2009-02-11 2015-02-27 Merck Patent Gmbh Novi amino azaheterockliäśni karboksamidi
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
AU2011282684B2 (en) 2010-07-29 2015-05-21 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
LT2643313T (lt) 2010-11-24 2016-10-25 Merck Patent Gmbh Chinazolino karboksamido azetidinai
US9321760B2 (en) * 2011-09-12 2016-04-26 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
PT2755965T (pt) * 2011-09-12 2017-11-02 Merck Patent Gmbh Novas imidazol aminas como moduladores da atividade quinase
EP2920154B1 (en) * 2012-11-16 2017-10-11 Merck Patent GmbH Novel imidazol-piperidinyl derivatives as modulators of kinase activity
MX2016010268A (es) * 2014-02-11 2016-10-13 Merck Patent Gmbh Pirimidinimidazolaminas como modulares de actividad de cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012308681B2 (en) 2017-07-13
WO2013040044A1 (en) 2013-03-21
ZA201401007B (en) 2018-07-25
LT2755958T (lt) 2017-11-10
IL266510B (en) 2021-01-31
HRP20171655T1 (hr) 2017-12-15
US10080750B2 (en) 2018-09-25
CA2844704C (en) 2020-04-28
EP2755958B9 (en) 2018-02-28
AU2012308681A1 (en) 2014-02-27
HK1198168A1 (en) 2015-03-13
KR20140062494A (ko) 2014-05-23
JP2014527082A (ja) 2014-10-09
EP2755958B1 (en) 2017-08-09
BR112014005468A2 (pt) 2017-03-21
SG2014009260A (en) 2014-09-26
US9321760B2 (en) 2016-04-26
EP2755958A1 (en) 2014-07-23
MX2014002836A (es) 2014-05-28
KR101992505B1 (ko) 2019-06-24
JP6082011B2 (ja) 2017-02-15
SI2755958T1 (sl) 2017-12-29
ES2646759T3 (es) 2017-12-15
MX347241B (es) 2017-04-20
US9662330B2 (en) 2017-05-30
US20150126484A1 (en) 2015-05-07
US20160184308A1 (en) 2016-06-30
PL2755958T3 (pl) 2017-12-29
US20170217905A1 (en) 2017-08-03
CN106946796B (zh) 2020-05-08
EA201400338A1 (ru) 2014-12-30
CA2844704A1 (en) 2013-03-21
HUE034979T2 (en) 2018-05-02
NO2639780T3 (sr) 2018-06-23
CN103930407B (zh) 2019-02-26
EA028057B1 (ru) 2017-10-31
IL231381B (en) 2019-05-30
IL231381A0 (en) 2014-04-30
CN103930407A (zh) 2014-07-16
IL266510A (en) 2019-07-31
CN106946796A (zh) 2017-07-14
DK2755958T3 (en) 2017-09-25
PT2755958T (pt) 2017-11-14
AU2017245469A1 (en) 2017-11-02
AU2017245469B2 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017245469B2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
DK2643313T3 (en) Quinazolincarboxamidazetidiner
CN104080782B (zh) 用作激酶活性调节剂的咪唑胺
EP2598497B1 (en) Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
CA2902755C (en) 6-[4-(1h-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
DK2794571T3 (en) NEW HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS MODULATORS OF KINASE ACTIVITY
HK1240220A1 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
HK1198168B (zh) 用作激酶活性调节剂的氨基嘧啶衍生物