RS56550B1 - Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova - Google Patents

Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova

Info

Publication number
RS56550B1
RS56550B1 RS20171154A RSP20171154A RS56550B1 RS 56550 B1 RS56550 B1 RS 56550B1 RS 20171154 A RS20171154 A RS 20171154A RS P20171154 A RSP20171154 A RS P20171154A RS 56550 B1 RS56550 B1 RS 56550B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
biodegradable
composition
drug delivery
copolymer
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
RS20171154A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Gaudriault
Original Assignee
Medincell
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45809329&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56550(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medincell filed Critical Medincell
Publication of RS56550B1 publication Critical patent/RS56550B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na biorazgradive sastave za isporuku lekova koji sadrže triblok kopolimer koji sadrži poliester, tačnije polilaktičnu kiselinu, i polietilen glikol i diblok kopolimer koji sadrži poliester, tačnije polilaktičnu kiselinu i polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem, kao i farmaceutski aktivni princip. Odnos triblok kopolimera i diblok kopolimera u ovoj formulaciji je 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19. Takođe su obelodanjeni postupci za proizvodnju ovih biorazgradivih sastava lekova koristeći organske rastvarače.
POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Sistemi za isporuku lekova, kao što su diblok i triblok kopolimeri, korišćeni su za isporuku različitih lekova i generalno su formulisani da isporučuju određene lekove bilo da su hidrofobni lekovi ili hidrofilni lekovi. U zavisnosti od rastvorljivosti leka, ove formulacije lekova se razlikuju u koncentracijama polimera, vrstama polimera koji se koriste, molekulskim težinama polimera i rastvaračima koji se koriste u formulacijama.
[0003] Takođe vrsta okruženja u kojoj je lek isporučen je važan faktor u formulisanju sistema isporuke lekova. Prema tome, postoje sastavi za isporuku lekova koje se pripremaju korišćenjem temperaturno osetljivih polimera, fazno osetljivih polimera, pH osetljivih polimera i fotosenzitivnih polimera. Pogledati, na primer, K. Al-Tahami and J. Singh „Smart Polimer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins,“ Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: pages: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD.2007.
[0004] U.S. Patent No.6,592,899 opisuje PLA/PLGA oligomer u kombinaciji sa blok kopolimerom radi poboljšanja rastvorljivosti hidrofobnog leka u hidrofilnom okruženju. Preciznije, ovaj polimerni sastav ima poliestarski oligomer koji ima molekulsku težinu između 400 i 10.000 daltona i biorazgradiv blok kopolimer tipa AB, tipa ABA ili tipa BAB.
Hidrofobni A deo je poliester, dok je hidrofilni B deo polietilen glikol koji ima molekulsku težinu između 2.400 i 4.999 daltona. Ovaj polimerni sastav je rastvorljiv u vodenoj sredini.
[0005] U.S. Patent 6,541,033 opisuje farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem zasnovan na termosenzitivnim, biorazgradivim hidrogelovima, koji se sastoje od blok kopolimera PLA ili PLGA i PEG, za kontinuiranu isporuku biološki aktivnih agenasa, kao što je leptin. Produženo oslobađanje je na period od sedam dana ili više, a poželjno do mesec dana.
[0006] Hidrogelovi koji sadrže triblok kopolimere opisani su u U.S. Patent 6,350,812. Ovi hidrogelovi zadržavaju vodenu težinu koja je najmanje jednaka vodenoj težini kopolimera i mekih hidrogelova. US2005/112170 A1 opisuje biorazgradive smeše za isporuku lekova koji sadrže diblok kopolimer, triblok kopolimer ili njihove smeše, ovi blok kopolimeri sadrže PEG blok od 500-30000 Da i poli (mlečna kiselina) blok od 1500-7500 Da.
[0007] Nijedan od patenata, niti gore pomenuta literatura, ne opisuje sastojke za isporuku lekova koji se injektiraju, in situ formiraju i biološki su razgradivi i pretvaraju se u čvrste implantate kada se injektiraju u telo. Biorazgradivi sastavi lekova iz ovog pronalaska obuhvataju triblok kopolimere i diblok kopolimere formulisane na takav način da diblok kopolimer služi kao rezervoar dok triblok kopolimer deluje kao okvir u formulacijama i povećava životni vek diblok kopolimera.
[0008] Osim toga, preparati za isporuku biorazgradivih lekova iz ovog pronalaska mogu biti dugotrajne formulacije, koje smanjuju početno ispuštanje leka i moduliraju brzinu puštanja leka tokom vremena. Ova pojava je ilustrovana u izjednačavanju krivih oslobađanja leka. SAŽETAK PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 ili 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0010] Predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0011] Predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 ili 7 do 371, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0012] Predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A poliester, specifično polilaktična kiselina, i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0013] A biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
PEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 ili 3 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:6 u navedenom biorazgradivom sastavu leka i gde PEG u dibloku ima krajnje ograničenje; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0014] A biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
PEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:6 u navedenom biorazgradivom sastavu leka i gde PEG u dibloku ima krajnje ograničenje; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0015] U još jednom aspektu dat je biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer prisutan u količini od 2,0% do 45% (w%/w%) ukupnog sastava koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer prisutan u količini od 8,0% do 50% (w%/w%) ukupnog sastava koji ima formulu:
PEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237, gde je odnos f biorazgradivi triblok kopolimer (a) i biorazgradivi diblok kopolimer (b) 1:4 ili 3:2 do 1:19 ili 1:1 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka i gde PEG u dibloku ima krajnje ograničenje i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip je prisutan u količini od 1% do 20% (w%/w%) ukupnog sastava ili barem jedan farmaceutski aktivan princip je prisutan u količini od 1 do 200 mg/ml.
[0016] U još jednom aspektu dat je biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer prisutan u količini od 3,0% do 45% (w%/w%) ukupnog sastava koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer prisutan u količini od 8,0% do 50% (w%/w%) ukupnog sastava koji ima formulu:
PEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:4 u navedenom biorazgradivom sastavu leka i gde PEG u dibloku ima krajnje ograničenje i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip je prisutan u količini od 1% do 20% (w%/w%) ukupnog sastava ili barem jedan farmaceutski aktivan princip je prisutan u količini od 1 do 200 mg/ml.
[0017] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0018] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:6 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0019] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:4 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0020] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:4 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0021] Biorazgradivi sastav za isporuku lekova pronalaska može da ima molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i između 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer.
[0022] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova pronalaska može da ima molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i između 0,8 do 13 za diblok kopolimer.
[0023] U još jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova pronalaska može da ima molarni odnos mlečne kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 2,5 za triblok kopolimer i između 3 do 5 za diblok kopolimer.
[0024] U jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka je injektabilna tečnost koja kada se umetne u telo životinje ili biljke postaje očvrsnuti implant.
[0025] U još jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka može da se koristi kao prostorna formulacija tako da može da se primeni na ili unutar tela životinje ili biljke. Na primer, može da se oslobodi tokom operacije kako bi se tretirala rana ili unutar biljke za tretman protiv virusa.
[0026] U drugom aspektu biorazgradivi sastav leka je pripremljen kao male čvrste čestice, koje se stavljaju direktno na povređeno mesto na telu životinje ili biljke.
[0027] U drugom aspektu biorazgradivi sastav leka je u obliku implant štapića.
[0028] Postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka pronalaska, gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 gde v=x ili v≠x; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 u odnosu od 1:3 do 1:8 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; i
(ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši, je još jedan aspekt pronalaska.
[0029] Postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka pronalaska, gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida gde v=x ili v≠x; and(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj
1
ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera u odnosu od 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; i
(ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši, je još jedan aspekt pronalaska.
[0030] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090 gde v=x ili v≠x; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 u odnosu od 1:4 u (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0031] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 gde v=x ili v≠x; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 u odnosu od 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0032] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida gde v=x ili v≠x; and(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, u odnosu od 1:4 (a):b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0033] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida gde v=x ili v≠x; and(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, u odnosu od 1:4 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0034] U gornjim postupcima organski rastvarač može da bude prisutan u količini od 40% do 74% (w%/w%) ukupnog sastava. Smeše rastvarača takođe mogu da se koriste.
[0035] Drugi aspekti i otelotvorenja su dati u nastavku, ili će biti jasni od narednih opisa poželjnih otelotvorenja.
KRATAK OPIS SKICA
[0036]
Slika 1 je grafik koji pokazuje in vitro stopu oslobađanja leka iz formulacija zasnovanih na 40% P6R1 (TB):dP2R4(DB) pri odnosima od 1:0 (-○-), 1:2 (-Δ-), 1:4 (-●-), 1:6 (-▼-) i 1:9 (-*-) tokom vremena u danima. Ovaj grafik pokazuje da formulacije zasnovane na TB:DB održavaju oslobađanje tokom više od 30 dana. Slika 2 je grafik koji pokazuje in vitro krivu kumulativnog procenta oslobađanja kandidat formulacija Slike 1 tokom vremena (dani). Ovaj grafik ilustruje da je početni talas smanjen i kriva oslobađanja leka je izravnata u kombinaciji sa triblok kopolimer i diblok kopolimer sastavima u poređenju sa samim triblok kopolimer sastavom. Treba napomenuti da 1:9 kriva je preklapa 1:4 kriva.
Slika 3 je grafik koji pokazuje mogućnost injektiranja formulacija zasnovanih na 40% P6R1 (TB);dP2R4(DB) u različitim odnosima u rasponu od 1:0 triblok kopolimer : diblok kopolimer do 0:1 triblok kopolimer : diblok kopolimer. Ovaj grafik ilustruje da su sve formulacije injektabilne koristeći klasične načine injekcija.
Slika 4 je grafik koji pokazuje in vitro krivu kumulativnog procenta oslobađanja kandidat formulacija tokom vremena (dani) različitih sastava pronalaska. Sastavi opisani kao brojevi 177, 246, 224, 225 i 250 su opisani u Tabeli1.
Slika 5 je grafik koji pokazuje in vitro stopu oslobađanja kandidat formulacija u mikrogramima po satu po gramu formulacije (µg/h/gr formulacije). Sastavi opisani
1
kao brojevi 177, 246, 224, 225 i 250 su opisani u Tabeli1.
Slika 6 je grafik koji pokazuje M53 koncentracije plazme u nanogramima po millilitru (ng/ml) tokom vremena u danima. Dan nule je dan kada je sastav primenjen potkožno. Sastavi označeni kao brojevi 177, 246, 224, 225 i 250 su opisani u Tabeli1.
Slika 7 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,2R5 (4 jedinice etilen oksida i 24 jedinice mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 8 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,2R14 (4 jedinice etilen oksida i 58 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 9 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,2R22 (4 jedinice etilen oksida i 89 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 10 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,4R4 (9 jedinica etilen oksida i 41 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 11 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,4R7 (9 jedinica etilen oksida i 67 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 12 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,6R1 (13 jedinice etilen oksida i 26 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 13 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,6R3 (13 jedinice etilen oksida i 40 jedinice mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 14 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P0,6R4 (13 jedinice etilen oksida i 55 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 15 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P1 R2 (22 jedinice etilen oksida i 47 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 16 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P1 R3 (22 jedinice etilen oksida i 68 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 17 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P1 R4 (22 jedinice etilen oksida i 88 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 18 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R2 (45 jedinica etilen oksida i 88 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 19 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R3 (45 jedinica etilen oksida i 157 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 20 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R5 (45 jedinica etilen oksida i 216 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 21 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P3R1 (68 jedinica etilen oksida i 66 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 22 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P3R2 (68 jedinica etilen oksida i 154 jedinice mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
1
Slika 23 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P3R3 (68 jedinica etilen oksida i 218 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 24 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P6R0,9 (136 jedinica etilen oksida i 125 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 25 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P6R1,6 (136 jedinica etilen oksida i 218 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 26 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P6R2 (136 jedinica etilen oksida i 272 jedinice mlečne kiseline) pomešano sa različitim diblok kopolimerima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 27 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R4 (45 jedinica etilen oksida i 157 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa diblok kopolimerom dP0,4R6 (7 jedinica etilen oksida i 42 jedinice mlečne kiseline) pri različitim odnosima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 28 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R4 (45 jedinica etilen oksida i 157 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa diblok kopolimerom dP0,6R5 (12 jedinice etilen oksida i 54 jedinice mlečne kiseline) pri različitim odnosima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 29 je grafik koji pokazuje in vitro kumulativni procenat oslobađanja acetaminofena tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok kopolimeru P2R5 (45 jedinica etilen oksida i 216 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa diblok kopolimerom dP0,2R13 (3 jedinice etilen oksida i 39 jedinica mlečne kiseline) pri različitim odnosima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 30 je grafik koji pokazuje in vitro stopu oslobađanja buprenorfina tokom vremena (dani) iz formulacija n°33 (10%BN/ 8%P2R2/ 32%dP0,4R10), n°47 (10%BN/ 8%P2R2/ 32%dP1 R3) i n°58 (10%BN/ 10%P0,4R8/ 40%dP1 R2).
1
Slika 31 je grafik koji pokazuje koncentracije plazme buprenorfina tokom vremena (dani) kod pacova kojima su injektirane formulacije n°33 (10%BN/ 8%P2R2/ 32%dP0,4R10), n°47 (10%BN/ 8%P2R2/ 32%dP1R3) i n°58 (10%BN/ 10%P0,4R8/ 40%dP1R2).
Slika 32 je grafik koji pokazuje in vitro stopu oslobađanja risperidona tokom vremena (dani) iz formulacija zasnovanih na triblok polimeru P2R5 (45 jedinica etilen oksida i 216 jedinica mlečne kiseline) pomešano sa diblok polimerom dP0,2R13 (3 jedinice etilen oksida i 39 jedinica mlečne kiseline) pri različitim odnosima (pogledati Tabelu 2 za detalje).
Slika 33 je grafik koji pokazuje koncentracije plazme risperidona i 9-OH risperidona tokom vremena (dani) kod pacova kojima su injektirane formulacije n°10 (5%RSP/ 16%P2R2/24%dP2R2/ DMSO), n°29 (10%RSP/ 24%P1R4/ 16%dP0,4R5/ DMSO) i n°31 (10%RSP/ 18%P2R4/ 12%dP0,4R5/ DMSO).
Slika 34 je grafik koji pokazuje koncentracije plazme ivermectina tokom vremena (dani) kod pasa kojima su injektirane formulacije n°7 (5%IVM/ 15%P3R3/ 25%dP0,4R5/ DMSO), n°9 (5%IVM/ 15%P2R4/ 25%dP2R3/ DMSO) i n°10 (5%IVM/ 15%P2R5/ 25%dP2R2/ DMSO).
OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA
[0037] Kad se ovde koristi, izraz „biorazgradiv“ znači da će triblok i diblok kopolimeri nakon nekog vremena erodirati ili degradirati in vivo kako bi se formirale manje netoksične komponente.
[0038] izraz „parentalna primena“ obuhvata intramuskularno, intraperitonealno, intraabdominalno, potkožno, intravenozno i intraarterijalno. Takođe obuhvata intradermalnu, intrakavernu, intravitrealnu, intracerebralnu, intratekalnu, epiduralnu i intraoznu primenu.
[0039] Izraz „životinje“ obuhvata sve članove carstva životinja.
[0040] Kad se ovde koristi, izraz „biljka“ obuhvata sve članove Carstva biljaka.
[0041] „Aktivni princip“ označava lek za lečenje različitih medicinskih bolesti. Tako se aktivni principi i lekovi koriste međusobno zamenjivo. izraz lek ili aktivni princip koji se ovde koristi uključuje bez ograničenja fiziološki ili farmakološki aktivne supstance koje
1
deluju lokalno ili sistemski u telu životinje ili biljke. Najmanje jedan aktivni princip je prisutan u biorazgradivom sastavu leka iz ovog pronalaska.
[0042] Kad se ovde koristi, „bolest“ označava bilo koji poremećaj kod čoveka, životinje ili biljke uzrokovan infekcijom, ishranom ili neispravnim funkcionisanjem procesa.
[0043] Izraz „implant“ znači da su sastavi za isporuku lekova injektabilni, formiraju se in situ i biološki su razgradivi i pretvaraju se u čvrste implantate kada se injektiraju u telo. Dakle, da su formulacije koje se sintetišu tečnosti koje se mogu lako injektirati kroz špric bez prekomerne sile.
[0044] Izraz „prostorne formulacije“ obuhvata sve formulacije koje se mogu primeniti na ili u telo životinja ili biljke i ne moraju se nužno primenjivati putem šprica.
[0045] Kad se ovde koristi, „ponovljene jedinice" su osnovne ponavljajuće jedinice polimera.
[0046] Izraz „krajnje ograničen polietilen glikol“ (cPEG) odnosi se na PEG u kom je jedna terminalna hidroksilna grupa reagovana i uključuje alkoksi-ograničen PEG, uretan-ograničen PEG, ester-ograničen PEG i slična jedinjenja. Ograničavajuća grupa je hemijska grupa koja ne sadrži hemijsku funkciju koja je osetljiva za reakciju sa cikličnim estrima kao što su laktid, glikolaktid, kaprolakton i slično ili drugi estri i njihove smeše. Reakcija krajnje ograničenog PEG polimera sa laktidom generiše diblok cPEG-PLA kopolimer.
[0047] Kad se ovde koristi polietilen glikol, kao skraćeni PEG u toku primene, ponekad se naziva poli (etilen oksid) ili poli (oksietilen), a izrazi se koriste izmenjivim u ovom pronalasku.
[0048] Skraćenica „PLA“ se odnosi na poli(mlečnu kiselinu).
[0049] Skraćenica „PLGA“ odnosi se na poli(mlečno-ko-glikolnu kiselinu).
[0050] Skraćenica „T“ ili „TB“ se odnosi na triblok kopolimere, dok se skraćenica „D“ ili „DB“ odnosi na diblok kopolimere.
1
[0051] Izraz „diblok“, kako se ovde koristi, odnosi se, na primer, na krajnje ograničen PEG-poliester kopolimer. „mPEG“ se odnosi na metoksi polietilen glikol.
[0052] Izraz „triblok“ odnosi se, na primer, na poliester-PEG-poliester kopolimer.
[0053] LA/EO odnos odnosi se na molarni odnos jedinice mlečne kiseline i jedinice etilen oksida koji je prisutan u biorazgradivom sastavu za isporuku leka. Određen je eksperimentalno pomoću NMR. LA/EO molarni odnos kombinovanog triblok kopolimera može biti u opsegu od 0,5 do 3,5. U drugom aspektu LA/EO molarni odnos u tribloku može biti u opsegu od 0,5 do 2,5 u biorazgradivom sastavu za isporuku leka opisanom ovde. U još jednom aspektu LA/EO odnos u tribloku može biti u opsegu od 0,5 do 22,3.
[0054] LA/EO odnos u dibloku može biti u opsegu od 2 do 6. U drugom aspektu LA/EO odnos u dibloku može biti u opsegu od 3 do 5 u biorazgradivom sastavu za isporuku leka. U drugom aspektu LA/EO odnos u dibloku može biti u opsegu od 0,8 do 13.
[0055] Stepen polimerizacije ili DP je broj ponovljene jedinice u prosečnom polimernom lancu u vreme t u reakciji polimerizacije. Na primer, stepen polimerizacije za PEG je oko 45 do 170 ili može biti 4 do 273 ili 3 do 45, dok za PLA može biti u opsegu od oko 84 do 327 ili može biti 24 do 682 ili 7 do 327.
[0056] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na biorazgradivi sastav leka koji obuhvata triblok kopolimer i diblok kopolimer. Biorazgradivi triblok kopolimer ima formulu: Av-Bw-Ax, gde je A poliester i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljene jedinice u opsegu, na primer, od 4 do 1090 ili od 6 do 1090 i v=x ili v≠x. w je stepen polimerizacije (broj ponovljene jedinice) za PEG. Stepen polimerizacije za DP-PEG je izračunat deljenjem PEG molekularne težine sa EO jedinicom molekularne težine (44 Da). v x znači stepen polimerizacije (broj ponovljene jedinice) za PLA. DP-PLA je izračunat množenjem DP-PEG sa LA/EO odnosom.
[0057] Međutim broj ponovljene jedinice od v, w i x u triblok sastavu može da varira usled ciljanog vremena oslobađanja aktivnog principa i tipa samog aktivnog principa. Stoga broj ponovljene jedinice u tribloku v, w i x može biti u opsegu od 8 do 1090, od 10 do 850, od 20 do 700, od 30 do 650 i v=x ili v≠x. Na primer, w može biti 273, dok x y može biti 682 i
1
v=x ili v≠x ili w može biti 136 i x y može biti 273 i v=x ili v≠x ili w može biti 45,5 i x y može biti 546 ili w može biti 273 i x y može biti 136.
[0058] Veličina PEG u tribloku može biti u opsegu od 194 Da do 12,000 Da.
[0059] Poliester u tribloku koji je korišćen je polilaktična kiselina.
[0060] Triblok kopolimer je zatim kombinovan sa biorazgradivim diblok kopolimerom koji ima formulu: Cy-Az, gde je A poliester i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili od 3 do 327. Ova kombinacija ima odnos triblok kopolimera i diblok kopolimera u opsegu od 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19.
[0061] Primeri polietilen glikola sa krajnjim ograničenjima uključuju alkoksi ograničene PEG kao što su metoksiPEG ili etoksiPEG, uretan-ograničen PEG's, ester-ograničen PEG's, aminograničen PEG's i amid-ograničen PEG's. Ova lista krajnje-ograničenih PEG nije isključiva i stručnjak u oblasti bi prepoznao dodatne krajnje-ograničene PEG koji nisu navedeni.
[0062] Međutim broj ponovljene jedinice (stepen polimerizacije (DP)) od y i z u diblok sastavu može takođe da varira. Stoga, y može, na primer, biti u opsegu od 7 do 43 ili 3 do 45 i z može biti u opsegu od 32 do 123 ili 7 do 327. Na primer, y može biti 25 i z može biti 123, y može biti 34,5 i z može biti 123 ili y može biti 45 i z može biti 32. Stepen polimerizacije za DP-PEG je izračunat deljenjem PEG molekularne težine ograničenog PEG sa EO jedinicom molekularne težine (44 Da). DP-PLA je izračunat množenjem DP-PEG sa LA/EO odnosom.
[0063] Poliester u dibloku koji je korišćen je polilaktična kiselina. Takođe je obelodanjen poliester koji je poli(mlečna-ko-glikolna kiselina).
[0064] U drugom aspektu predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u
2
opsegu od 4 do 1090 ili od 6 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1 :19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0065] U drugom aspektu predmetni pronalazak pruža biorazgradivi sastav za isporuku leka koji obuhvata biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu: PLAv-PEGw-PLAx, gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 i v=x ili v≠x; biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu: mPEGy-PLAz, gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 327, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera i biorazgradivog diblok kopolimera 1:6 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0066] U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
gde su v, w i x broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 i v=x ili v≠x; (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
mPEGy-PLAz
gde su y i z broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:4 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
[0067] Odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka. U jednom otelotvorenju, odnos biorazgradivog triblok kopolimera od i biorazgradivog CA diblok kopolimera je izabran iz grupe koju čine 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 i 1:8 ili 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 i 1:19. Takođe može biti 3:2. U drugom aspektu odnos tribloka i dibloka je 1:6.
[0068] Dužina poliester lanca je definisana svojim molarnim odnosom poliestera i etilen oksida, koji je između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 2,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok kopolimer i 3 do 5 ili 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok kopolimer. Stoga, za polilaktičnu kiselinu, dužina lanca je definisana molarnim odnosnom mlečna kiselina/etilen oksid.
[0069] Masa polietilen glikola sa krajnjim ograničenjem može biti u opsegu od 164 Da do 2,000 Da ili od 100 Da do 2 kDa. Može biti u nižem 100 do 300 Da opsegu ili u 1 kDa do 2 kDa opsegu.
[0070] Veličina lanca polietilen glikola je u opsegu od 200 Da do 12 kDa u biorazgradivom sastavu za isporuku leka ili može biti u opsegu od 400 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDA.
[0071] Polimeri su prisutni u količini od 20% do 50% (w%/w%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu ukupna težina polimera prisutnih u biorazgradivom sastavu leka je 30% do 50% (w%/w%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu polimeri su prisutni u biorazgradivom sastavu leka pri 40% do 50% (w%/w%) ukupne težine sastava.
[0072] Stoga, triblok kopolimer je prisutan u količini od 3,0% do 45% (w%/w%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu tribloku kopolimer je prisutan u količini od 6% do 10% (w%/w%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu tribloku kopolimer je prisutan u količini od 20% do 40 %(w%/w%) ukupne težine sastava.
[0073] Isto tako diblok kopolimer može biti prisutan u biorazgradivom sastavu leka u količini od 8% do 50% (w%/w%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu dibloku kopolimer je prisutan u količini od 10% do 20% (w%/w%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu dibloku kopolimer je prisutan u količini od 20% do 40% (w%/w%) ukupne težine sastava.
[0074] Barem jedan farmaceutski aktivni princip je upleten u triblok:diblok biorazgradivi sastav za isporuku leka. Reprezentativni lekovi i biološki aktivni agensi koji se koriste u ovom pronalasku obuhvataju, bez ograničenja, peptidne lekove, proteinske lekove, agense za desenzibilizaciju, antigene, vakcine, antigene vakcine, antiinfektive, antibiotike, antimikrobne antibiotike, anti-dijabetike, antihistaminike, antihistaminike, kardioaktivne agense, nesteroidne antidepresive, antihistaminike, antiholinergike, antihistaminike, kardioaktivne agense, ne-steroidne antidepresive, antihistaminike, antiholinergike, simpatikomimetike, sedative, hipnotike, psihičke energizatore, trankvilizatore, androgene steroide, estrogene, progestinske agense, humoralne agense, prostaglandine, analgetike, kortikosteroide, antispazmoidike, antimalarijale, antihistamine, kardioaktivne agense, nesteroidne anti-upalne agense, antiparkinsonske agense, antihipertenzivne agense, beta adrenergične blokatore, nutricione agense, agoniste koji sprovode gonadotropin, insekticide, anti-helmintičke agense i alkaloidi benzofenantridina.
[0075] Stoga kombinacije lekova mogu takođe biti korišćene u biorazgradivom sastavu za isporuku lekova ovog pronalaska. Na primer, ako je potrebno lečiti Lupus eritematozu, nesteroidni antiupalni agensi i kortikosteroidi mogu se davati zajedno u ovom pronalasku.
[0076] Veterinarski lekovi kao što su lekovi za lečenje crva ili vakcine za životinje takođe su deo ovog pronalaska.
[0077] Virusni lekovi za biljke poput onih virusa iz Potyviridae, Geminiviridae, roda Tospovirus od Bunyaviridiae i Banana streak virus takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Takođe, u biorazgradivom sastavu za isporuku lekova iz ovog pronalaska mogu se koristiti lekovi za virus mozaika duvana, crinkle repe, žuti patuljasti ječam, prstenaste lubenice i mozaika krastavca.
[0078] Za stručnjake u oblasti, drugi lekovi ili biološki aktivni agensi koji se mogu izdati u vodenoj sredini mogu se koristiti u opisanom sistemu isporuke. Takođe, mogu se koristiti razni oblici lekova ili biološki aktivnih agenasa. Oni uključuju bez ograničenja oblike kao što su molekuli koji nisu pod naponom, molekularni kompleksi, soli, etri, esteri, amidi itd., koji se biološki aktiviraju kada se injektiraju u životinju ili biljku ili se koriste kao prostorna formulacija tako da se može naneti na ili unutar telo životinje ili biljke ili kao implant.
[0079] Farmaceutski efikasna količina aktivnog principa može se razlikovati u zavisnosti od
2
aktivnog principa, stepena zdravstvenog stanja životinje ili biljke i vremena potrebnog za isporuku aktivnog principa. Ne postoji kritična gornja granica količine aktivnog principa ugrađenog u rastvor polimera izuzev onog prihvatljivog viskoziteta rastvora ili disperzije za injektiranje kroz iglu šprica i da može efikasno tretirati zdravstveno stanje bez podvrgavanja životinje ili biljke predoziranju. Donja granica aktivnog principa ugrađenog u sistem isporuke zavisi samo od aktivnosti aktivnog principa i dužine vremena potrebnog za lečenje.
[0080] Na primer, neki aktivni principi mogu biti prisutni u biorazgradivom sastojku za isporuku lekova od 10 do 200 mg/ml. U drugom aspektu lek mora biti prisutan u količini od 10 do 40 mg/ml. Za mali molekul, na primer, aktivni princip se može učitati do 100 do 200 mg po ml.
[0081] Generalno, farmaceutski aktivni princip je prisutan u količini od 1% do 20% (w%/w%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu aktivni princip je prisutan u 1% do 4% (w%/w%) ukupne težine sastava. U drugom aspektu aktivni princip je prisutan u 2% do 4% (w%/w%) ukupne težine sastava. U još jednom aspektu, aktivni princip, koji je mali molekul, prisutan je u količini od 10% do 20% (w%/w%) ukupne težine sastava.
[0082] U biorazgradivom sastojku za isporuku leka prema predmetnom pronalasku, farmaceutski efikasna količina se može pustiti postepeno tokom dužeg vremenskog perioda. Ovo sporo oslobađanje može biti kontinualno ili diskontinuirano, linearno ili nelinearno i može se razlikovati zbog sastava triblok kopolimera i diblok kopolimera. Tako što je veći sadržaj mlečne kiseline triblok i diblok kopolimera u poređenju sa sadržajem polietilen glikola, kao i količina triblok i diblok kopolimera prisutnih u biorazgradivom sastavu leka, duže je oslobađanje aktivnog principa ili leka. Drugim rečima, što je veći molarni odnos LA/EO i veći procenat težine triblok i diblok kopolimera, duže će trebati da se aktivni princip oslobodi iz sastava leka.
[0083] Aktivni princip se može oslobađati u trajanju od 7 dana do 1 godine ili duže, u zavisnosti od vrste lečenja potrebnog i korišćenog biorazgradivog preparata za isporuku leka. U jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova može isporučivati aktivni princip najmanje 7 dana. U drugom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova može isporučivati aktivni princip najmanje 30 dana. U jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova može isporučivati aktivni princip najmanje 90 dana. U još jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova može isporučivati aktivni princip tokom 1 godine ili duže.
[0084] Biorazgradivi sastav za isporuku lekova može biti injektibilna tečnost na sobnoj temperaturi i injektirati se kroz špric bez prekomerne sile. Međutim, ovi biološki razgradivi sastavi za isporuku lekova su takođe in situ formirani i biorazgradivi i pretvaraju se u čvrste implantate kada se injektiraju u životinju ili biljku. Alternativno, biorazgradiv sastav leka se proizvodi kao čvrsta supstanca, pripremljena kao male čestice i koristi se kao prašak koji je posut na povređeno mesto. U drugom aspektu, sastav za isporuku lekova je implant koji se implantira pod kožom ili u drugom odeljku u telu. U drugom aspektu preparat za isporuku lekova može se pripremiti i primeniti kao film. U još jednom aspektu biorazgradivi sastav za isporuku lekova može se koristiti kao prostorna formulacija tako da se može naneti na ili u telo životinje ili biljke. Može se primeniti bilo gde na telu, uključujući i oko.
[0085] Biorazgradivi sastav za isporuku leka dalje može sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili vozilo. Prihvatljiv nosač može biti fiziološki rastvor fiziološki, fiziološki rastvor i slično. Može se dodati u biorazgradivi sastav za isporuku leka nakon formulacije sa lekom i diblok kopolimerom i triblok kopolimerom.
[0086] Adjuvant se može formulisati istovremeno pri mešanju leka. U vezi s tim, adjuvansi koji se mogu koristiti su alum, aluminijum-fosfat, kalcijum-fosfat, MPL™, CpG motivi, modifikovani toksini, saponini, endogeni stimulativni adjuvansi kao što su citokini, kompletni i nepotpuni adjuvansi, adjuvansi ISCOM tipa, muramil peptidi i slično.
[0087] Nosač može biti bilo koji razređivač, dodatni rastvarač, punjač ili vezivo koji može da promeni isporuku aktivnog principa kada je potrebno u biorazgradivom sastavu za isporuku leka. Primeri uključuju male količine triglicerida kao što su triacetin ili tripropionin. Količina koja se može koristiti za predmetne biorazgradive sastave za isporuku leka predmetnog pronalaska može da varira od 12% do 20% (w%/w%). U jednom aspektu triacetin može biti dodat u formulaciju pri 17,0% (w%/w%). U drugom aspektu tripropionin (ovde pod skraćenicom Tripro) može biti dodat pri 16% (w%/w%).
[0088] Postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka pronalaska je takođe obuhvaćen pronalaskom. Ovaj postupak obuhvata: (i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a)
2
biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu: Av-Bw-Ax, gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu: Cy-Az, gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237 u odnosu od 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3,2 do 1:19 triblok do diblok kako bi formirali polimernu smešu; i dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši.
[0089] Postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka pronalaska, gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida gde v=x ili v≠x; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, u odnosu od 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; i (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši, je još jedan aspekt pronalaska.
[0090] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u
2
rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 gde v=x ili v≠x; i
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 137 u odnosu od 1:4 (a):b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0091] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka predmetnog pronalaska gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 6 do 1090, v i x su ponovljene jedinice estera i w su ponovljene jedinice etilen oksida gde v=x ili v≠x; and(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237, y je broj ponovljenih jedinica etilen oksida i z je broj ponovljenih jedinica estera, u odnosu od 1:4 (a):b) kako bi formirali polimernu smešu; (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i (iii) isparavanje navedenog rastvarača.
[0092] Drugo otelotvorenje pruža postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka pronalaska, gde navedeni postupak obuhvata:(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu: Av-Bw-Ax, gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090; i (b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu: Cy-Az, gde je A
2
polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237 u odnosu od 1:6 triblok do diblok kako bi formirali polimernu smešu; dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši; i isparavanje navedenog rastvarača. U ovom aspektu nije prisutan rastvarač u biorazgradivom sastavu za isporuku leka.
[0093] Organski rastvarač koji se može koristiti u ovde opisanom postupku je izabran iz grupe koju čine: benzil alkohol, benzil benzoat, dietilen glikol dimetil eter (Diglim), dietilen glikol monoetil eter (DEGMEE), dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil lactat, etilen glikol monoetil eter acetat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinone(NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin (tripro), ili trietilen glikol dimetil eter (triglim) i njihove smeše.
[0094] Organski rastvarač je prisutan u količini od 40% do 74% (w%/w%) ukupnog sastava. U drugom aspektu organski rastvarač korišćen u pripremi biorazgradivog sastava za isporuku leka je prisutan u količini od 50% do 60% (w%/w%) ukupnog sastava. U još jednom aspektu rastvarač korišćen u pripremi biorazgradivog sastava za isporuku leka je prisutan u količini od 60% do 70% (w%/w%) ukupnog sastava.
[0095] Neki mPEG-OH su zagađeni sa malom količinom OH-PEG-OH. Prateći postupke predmetnog pronalaska i koristeći zagađen mPEG-OH krajnji proizvod bi bio mPEG-PLA zagađen sa malom količinom PLA-PEG-PLA, što je obuhvaćeno predmetnim pronalaskom.
[0096] Drugi aspekt predmetnog pronalaska je primena diblok i triblok kopolimera za proizvodnju biorazgradivog sastava leka. U tom smislu, biorazgradivi triblok kopolimer ima formulu: Av-Bw-Ax, gde je A poliester i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 i v=x ili v≠x. Poliester koji je korišćen je poli(mlečna) kiselina.
[0097] Triblok kopolimer je zatim kombinovan sa biorazgradivim diblok kopolimerom koji ima formulu: Cy-Az, gde je A poliester i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 7 do 371 ili 3 do 237. Poliester koji je korišćen je poli(mlečna) kiselina.
2
[0098] Odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 u navedenom biorazgradivom sastavu leka. U jednom otelotvorenju odnos biorazgradivog triblok kopolimera od i biorazgradivog CA diblok kopolimera je izabran iz grupe koju čine 1:3, 1:4, 1 ;5, 1:6, 1:7 i 1:8. ili 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 i 1:19. U drugom aspektu odnos triblok i dibloka je 1:6. Takođe može biti 3:2.
[0099] Dužina poliester lanca je definisana svojim molarnim odnosom poliestera i etilen oksida, koji je između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 2,5 ili 0,5 do 22,3 za triblok i 3 do 5 ili 2 do 6 ili 0,8 do 13 za diblok.
[0100] Masa polietilen glikola sa krajnjim ograničenjem može biti u opsegu od 100 Da do 2 kDa ili 164 Da do 2 kDa. Može biti u opsegu 100 do 300 Da ili u 1 kDa do 2 kDa opsegu.
[0101] Veličina lanca polietilen glikola je u opsegu od 200 Da do 12 kDa u biorazgradivom sastavu za isporuku leka ili može biti u opsegu od 400 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa.
Primeri
Primer 1- Sinteza polimera
[0102] Kopolimeri su sintetizovani prema postupku opisanom u U.S. Patent No.6,350,812, sa manjim modifikacijama. Tipično, potrebna količina PEG (daje triblok kopolimer) ili metoksi-PEG (daje diblok kopolimer) je zagrejana na 65°C i osušena pod vakuumom tokom 2 sata u reaktor sudu. DL-laktid (koji odgovara ciljanom LA/EO molarnom odnosu) i cink laktat (1/1000 količina laktida). Reakciona smeša je prvo dehidrirana sa tri kratka vakuum/N2 ciklusa. Reakciona smeša se zagreva na 140 ° C i brzo se degazira pod vakuumom. Reakcija je sprovedena četiri dana na 140 ° C pod stalnim protokom azota (0,2 bara). Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i njen sadržaj je rastvoren u acetonu i zatim podvrgnut taloćenju etanolom. Dobijeni proizvod se zatim osuši pod sniženim pritiskom. Konačni proizvod je karakterisan sa<1>H NMR za sadržaj laktata. Triblok PLA-PEG-PLA polimeri opisani ovde su označeni PxRy gde x predstavlja veličinu PEG lanca u kDa, a y je molarni odnos LA/EO. Diblok mPEG-PLA polimeri opisani ovde su označeni dPxRy gde x predstavlja veličinu PEG lanca u kDa, a y je molarni odnos LA/EO.
Primer 2 - Priprema formulacije specifične za peptid M53
2
[0103] Formulacije koje su ovde opisane bazirane su na organskom rastvoru polimera koji sadrže kao lek, peptid M53, analog GLP-1. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvoreni su u 0,57 g biokompatibilnog rastvarača na sobnoj temperaturi preko noći pod stalnim magnetnim mešanjem. Rastvarač je bilo pojedinačni rastvarač ili kombinacija rastvarača. Sledećeg dana u rastvor polimera je dodato 20 mg leka i mešano do potpunog rastvaranja. Kada lek nije bio rastvorljiv u rastvaraču, dobijena je suspenzija u leku u rastvoru polimera. Alternativno, lek je rastvoren ili suspendovan u biokompatibilnom rastvaraču, i polimeri su naknadno dodati. Formulacije su pre upotrebe stavljene u špric.
Primer 3 - Formulacije koje su pripremljene
[0104] Sledeći Primere 1 i 2 pripremljene su razne formulacije koje su navedene u Tabeli 1 za peptid M53
Tabela 1
1
2
Primer 4-Priprema formulacija acetaminofena
[0105] Ovde opisane formulacije su zasnovane na organskom rastvoru polimera pripremljenom kao u Primeru 1, koji sadrži acetaminofen kao lek. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvore se u 0,55 grama dimetil sulfoksida na sobnoj temperaturi preko noći pod stalnim magnetnim mešanjem. Sledećeg dana u rastvor polimera je dodato 50 mg acetaminofena i mešano do potpunog rastvaranja. Formulacije su pre upotrebe stavljene u špric. Sastav različitih formulacija prikazan je u Tabeli 2 u daljem tekstu, gde je korišćen rastvarač DMSO.
[0106] Slike 7 do 26 ilustruju rezultate ovih formulacija koje pokazuju sve moguće kombinacije 15 triblok kopolimera sa 20 diblok kopolimera.
Tabela 2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
Primer 5 - Pripreme formulacija buprenorfina
[0107] Ovde opisane formulacije su bazirane na organskom rastvoru polimera pripremljenom kao u Primeru 1, koji sadrži buprenorfin kao lek. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvore se u 0,5 grama dimetil sulfoksida na sobnoj temperaturi preko noći pod stalnim magnetnim mešanjem. Sledećeg dana u rastvor polimera je dodato 100 mg buprenorfina i mešano do potpunog rastvaranja. Formulacije su pre upotrebe stavljene u špric.
[0108] Tri različite formulacije su odabrane za in vivo eksperimente. Sastav ovih formulacija je prikazan u tabeli 3 u nastavku. Formulacije su potkožno ubrizgane u intersakularni prostor muških pacova (200-250 gr) u konačnoj dozi buprenorfina od 100 mg/kg. Uzorci krvi su
4
periodično povišeni i analizirani za koncentracije buprenorfina pomoću LC/MS/MS.
[0109] Formulacije su prikazane u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3
1
[0110] Rezultati ovih formulacija ilustrovani su na Slikama 30 i 31.
Primer 6 - Priprema formulacija risperidona
[0111] Ovde opisane formulacije su bazirane na organskom rastvoru polimera pripremljenim kao u Primeru 1, koji sadrži risperidon kao lek. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvore se u 0,5 grama dimetil sulfoksida na sobnoj temperaturi preko noći pod stalnim magnetnim mešanjem. Sledećeg dana, u rastvor polimera je dodato 100 mg risperidona i mešano.
Formulacije su pre upotrebe stavljene u špric.
[0112] Tri različite formulacije su odabrane za in vivo eksperimente. Sastav ovih formulacija prikazan je u Tabeli 4 u daljem tekstu. Formulacije su potkožno ubrizgane u intersakularni prostor muških pacova (300 gr) u konačnoj dozi risperidona od 21 mg/kg. Uzorci krvi su periodično povišeni i analizirani za koncentracije risperidona i 9-OH risperidona pomoću LC/MS/MS.
[0113] Formulacije su prikazane u Tabeli 4 u nastavku.
Tabela 4
2
4
[0114] Rezultati ovih formulacija ilustrovani su na Slikama 32 i 33.
Primer 7 - Priprema formulacija ivermektina
[0115] Ovde opisane formulacije su bazirane na organskom rastvoru polimera pripremljenim kao u Primeru 1, koji sadrži ivermektin kao lek. Tipično, 0,4 grama polimera, što odgovara mešavini diblok kopolimera i triblok kopolimera u definisanom masenom odnosu, rastvore se u 0,55 grama dimetil sulfoksida na sobnoj temperaturi preko noći pod stalnim magnetnim mešanjem. Sledećeg dana 50 mg ivermektina je dodato u rastvor polimera i mešano do potpunog rastvaranja. Za in vivo eksperimente odabrane su tri različite formulacije. Sastav ovih formulacija prikazan je u Tabeli 5 u nastavku. Formulacije su potkožno injektirane u intersakularni prostor muških pasa (10 do 17 kg) u konačnoj dozi od 0,6 mg/kg ivermektina. Uzorci krvi povremeno se povlače i analiziraju za koncentracije ivermektina pomoću LC/MS/MS.
[0116] Formulacije su prikazane u Tabeli 5.
Tabela 5
[0117] Rezultati su ilustrovani na Slici 34.
Primer 8 – Mogućnost injektovanja različitih sastava
[0118] Različite formulacije su testirane za mogućnost injektovanja koristeći formulacije sa različitim odnosima tribloka (TB) i dibloka (DB). Pripremljeni su različiti rastvori u DMSO zasnovani na smeši triblok kopolimera P6R1(TB) i diblok kopolimer dP2R4(DB).
[0119] 50% %težine/%težine mase polimera/formulacije je korišćeno u ovim eksperimentima viskoziteta. %težine/%težine tribloka i dibloka koji su korišćeni u ovom eksperimentu bili su kako sledi: 50 wt. %:0 wt. %, 45 wt. %:5 wt. %, 20 wt. %:5 wt. %, 35 wt. %:15 wt. %, 15 wt. %:10 wt. %, 25 wt. %:25 wt. %, 10 wt. %:15 wt. %, 15 wt. %:35 wt. %, 5 wt. %:20 wt. %, 5 wt. %:45 wt. % i 0 wt. %:50 wt. %.
[0120] Rezultati mogućnosti injektiranja prikazani su na Slici 3.
Primer 9 - In vitro test oslobađanja
[0121] 100 do 500 mg formulacije je dodato u 20 do 50 ml fiziološkog pufera. Fiziološki pufer koji je korišćen bio je KRT koji sadrži 50 ml Krebs/Ringer/Tris (KRT) pufera pH 7,4, što je 143 mM natrijumhlorida, 5,1 mM kalijum hlorida, 2,7 mM kalcijum hlorida, 1,34 mM magnezijum sulfata, 25 mM Tris-Cl pH 7,4 i 0,1% natrijum azid. Nakon injektiranja, rastvarač se difuzirao dalje od formulacije, a preostali polimer je formirao čvrst biorazgradiv implant u vodenoj sredini.
[0122] U cilju održavanja uslova potapanja za oslobađanje leka, medijum za oslobađanje održava se pod stalnim tresenjem pri 180 obrtaja u minuti (Unimax 1010 aparat, Heidolph) na 37 ° C. U unapred određenim vremenskim intervalima, medijumi se sakupljaju i analiziraju pomoću HPLC. Količina GLP-1 analognog peptida M53, oslobođena iz formulacije, izračunava se iz krive kalibracije. Koncentracija M53 kretala se između 0 i 5 mg/ml ili je iznosila između 0 i 200 µg/ml.
[0123] Rezultati su prikazani na Slici 4 i Slici 5. Slika 5 ilustruje brzinu oslobađanja formulacija 177, 224, 225, 246 i 250 kao što je prikazano u Tabeli 1, dok Slika 4 prikazuje kumulativno oslobađanje leka iz naznačenih formulacija .
[0124] Kada je GPL-1 analog inkorporiran u rastvor polimera, bio je inkapsuliran u polimernoj matrici dok je ojačao. Lek je zatim oslobođen ili difuzijom unutar matrice ili biorazgradnjom matrice.
Primer 10- Farmakokinetičko ispitivanje
[0125] Nekoliko formulacija je testirano u farmakokinetičkom ispitivanju na pacovima. Sastavi koje sadrže 1 mg leka po životinji formulacija 177, 224, 225, 246 i 250, kako je navedeno u Tabeli 1, potkožno su dati pacovima. Uzorci krvi su sakupljani u EDTA epruvete na različitim vremenskim tačkama, centrifugirani, a plazma iz svake vremenske tačke je zadržana. Uzorci plazme su analizirani pomoću LC/MS/MS i kvantifikovani za sadržaj lekova. Rezultati su predstavljeni kao ng/ml plazme izmerene tokom vremena.
[0126] Rezultati jednog farmakokinetičkog ispitivanja su prikazani na Slici 6. Kao što je prikazano na ovoj Slici, tri od pet formulacija održavaju koncentraciju u plazmi veću od 0,1 ng/ml tokom više od 28 dana, dok daju umereno početno oslobađanje leka ispod 30 ng/ml.
Primer 11 - Nivoi glukoze u krvi
[0127] Nivoi glukoze u krvi kod pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2 se uzimaju pre lečenja. Za ovo ispitivanje koristi se kontrolna grupa koja nema tretman. Pacijenti bilo kog pola koriste se u ovoj studiji pod uslovom da imaju dijabetes tipa 2 i imaju između 35 i 60 godina.
[0128] Analog GPL-1 je formulisan u skladu sa Primerima 1 i 2 i ima hemijske karakteristike broja 230 u Tabeli 1. Injekciona tečnost koja se dobija zatim se injektira u nekoliko pacijenata u dozama od 8 mg/ml. Kontrolnoj grupi daje se PBS.
[0129] Količina nivoa šećera u krvi i fruktozamin se zatim mere tokom perioda od 30 dana, dva puta nedeljno, pre obroka i 2 sata posle obroka. Količina glukoze u krvi posle tretmana se meri i rezultati se uprosečuju. Vrednosti su prikazane u Tabeli 6:
Tabela 6
[0130] Normalni rezultati za nivo glukoze pre obroka variraju od 80 do 120 mmol/l.
Normalni rezultati za nivo glukoze posle obroka treba da budu 160 mmol/l ili manje.
Normalni nivoi fruktozamina su ispod 265. Između 265 i 280 pokazuje izvrsnu kontrolu glukoze u krvi; 280 i 500 pokazuju dobru kontrolu glukoze u krvi; između 320 i 340 ukazuje na fer kontrolu glukoze u krvi; a preko 350 pokazuje lošu kontrolu glukoze u krvi.
[0131] Pacijentu 4 je primenjen placebo.
[0132] Ovi rezultati pokazuju da, kada se primenjuju, biorazgradivi sastavi za isporuku leka iz ovog pronalaska su efikasni za lečenje dijabetesa tipa 2.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Biorazgradivi sastav za isporuku leka obuhvata:
(a) biorazgradivi triblok kopolimer koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090 i v=x ili v≠x;
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 ili 7 do 371, gde je odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog CA diblok kopolimera (b) 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3:2 do 1:19 u navedenom biorazgradivom sastavu leka; i (c) barem jedan farmaceutski aktivan princip.
2. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1, gde su v i x ester ponovljene jedinice i w su etilen oksid ponovljene jedinice i dalje obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je navedeni sastav injektabilna tečnost na sobnoj temperaturi i formira implant kad se injektira u telo ili su u pitanju male čestice ili šipkasti implanti ili prostorne formulacije.
4. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je navedeni polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem metoksi-polietilen glikol.
5. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je barem jedan farmaceutski aktivan princip prisutan u količini od 1 % do 20% (w%/w%) ukupnog sastava i polimeri su prisutni u količini od 20% do 50% (w%/w%) ukupnog sastava.
6. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je triblok kopolimer prisutan u količini od 3,0% do 45% (w%/w%) ukupnog sastava i diblok kopolimer je prisutan u količini od 8,0% do 50% (w%/w%) ukupnog sastava.
7. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je molarni odnos ponovljene jedinice polilaktične kiseline i etilen oksida u sastavu između 0,5 do 3,5 ili 0,5 do 22,3 u tribloku i 2 do 6 ili 0,8 do 13 u dibloku.
8. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1, gde navedeni biorazgradivi triblok kopolimer ima formulu:
PLAv-PEGw-PLAx
i navedeni biorazgradivi diblok kopolimer ima formulu:
mPEGy-PLAz.
i gde je navedeni odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:6 u navedenom biorazgradivom sastavu leka.
9. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1,
gde je navedeni biorazgradivi triblok kopolimer prisutan u količini od 3,0% do 45% (w%/w%) ukupnog sastava i v, w i x su u opsegu od 6 do 1090, gde je navedeni biorazgradivi diblok kopolimer prisutan u količini od 8,0% do 50% (w%/w%) ukupnog sastava i navedeni polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem je metoksi-polietilen glikol,
gde je navedeni odnos biorazgradivog triblok kopolimera (a) i biorazgradivog diblok kopolimera (b) 1:4 u navedenom biorazgradivom sastavu leka,
i gde je navedeni barem jedan farmaceutski aktivan princip prisutan u količini od 1 % do 20% (w%/w%) ukupnog sastava.
10. Biorazgradivi sastav za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 9, gde je veličina lanca polietilen glikola u opsegu od 200 Da do 12 kDa ili 194 Da do 12 kDa i veličina lanca polietilen glikola sa krajnjim ograničenjem je u opsegu od 100 Da do 2 kDa ili 164 do 2 kDA.
11. Postupak pripreme biorazgradivog sastava za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 gde navedeni postupak obuhvata:
(i) rastvaranje u organskom rastvaraču (a) biorazgradivog ABA tip blok kopolimera koji ima formulu:
Av-Bw-Ax
gde je A polilaktična kiselina i B je polietilen glikol i v, w i x su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 4 do 1090 ili 6 do 1090; i
(b) biorazgradivi diblok kopolimer koji ima formulu:
Cy-Az
gde je A polilaktična kiselina i C je polietilen glikol sa krajnjim ograničenjem i y i z su broj ponovljenih jedinica u rasponu od 3 do 237 ili 7 do 371 u odnosu od 1:3 do 1:8 ili 1:1 do 1:19 ili 3,2 do 1:19 (a):(b) kako bi formirali polimernu smešu; i (ii) dodavanje barem jednog farmaceutski aktivnog principa navedenoj polimernoj smeši.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, dalje obuhvata step od
(iii) isparavanje navedenog rastvarača.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, gde je organski rastvarač izabran iz grupe koju čine: benzil alkohol, benzil benzoat, dietilen glikol dimetil eter (Diglim), dietilen glikol monoetil eter (DEGMEE), dimetil izosorbid (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, etil benzoat, etil lactat, etilen glikol monoetil eter acetat, glicerol formal, metil etil keton, metil izobutil keton, N-etil-2-pirolidon, N-metil-2-pirolidinone(NMP), pirolidon-2, tetraglikol, triacetin, tributirin, tripropionin, ili trietilen glikol dimetil eter (triglyme) i njihove smeše.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, gde je organski rastvarač prisutan u količini od 40% do 74% (w%/w%) ukupnog sastava.
15. Primena biorazgradivog sastava za isporuku leka prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za proizvodnju leka za tretman bolesti kod životinja ili biljaka.
RS20171154A 2010-12-29 2011-12-29 Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova RS56550B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061428007P 2010-12-29 2010-12-29
EP11822867.5A EP2658525B1 (en) 2010-12-29 2011-12-29 Biodegradable drug delivery compositions
PCT/IB2011/003323 WO2012090070A2 (en) 2010-12-29 2011-12-29 Biodegradable drug delivery compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56550B1 true RS56550B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=45809329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171154A RS56550B1 (sr) 2010-12-29 2011-12-29 Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova

Country Status (36)

Country Link
US (9) US9023897B2 (sr)
EP (3) EP3586825B1 (sr)
JP (2) JP6134269B2 (sr)
KR (1) KR101741055B1 (sr)
CN (1) CN103491946B (sr)
AU (1) AU2011350898B2 (sr)
BR (1) BR112013016662B1 (sr)
CA (1) CA2822854C (sr)
CL (1) CL2013001942A1 (sr)
CO (1) CO6751290A2 (sr)
CU (1) CU24203B1 (sr)
CY (1) CY1119829T1 (sr)
DK (1) DK2658525T3 (sr)
EA (1) EA027046B1 (sr)
ES (3) ES2647614T3 (sr)
FI (1) FI3586825T3 (sr)
HR (1) HRP20171810T1 (sr)
HU (1) HUE037349T2 (sr)
IL (1) IL227235A (sr)
LT (1) LT2658525T (sr)
MA (1) MA34832B1 (sr)
ME (1) ME02915B (sr)
MX (1) MX347090B (sr)
MY (1) MY165655A (sr)
NO (1) NO2658525T3 (sr)
NZ (1) NZ612326A (sr)
PL (3) PL2658525T3 (sr)
PT (1) PT2658525T (sr)
RS (1) RS56550B1 (sr)
SG (2) SG191414A1 (sr)
SI (1) SI2658525T1 (sr)
SM (1) SMT201700550T1 (sr)
TN (1) TN2013000267A1 (sr)
UA (1) UA112069C2 (sr)
WO (1) WO2012090070A2 (sr)
ZA (1) ZA201304687B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201408658PA (en) * 2012-06-27 2015-02-27 Medincell Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions
ES2875957T3 (es) 2012-12-20 2021-11-11 Amgen Inc Agonistas del receptor APJ y usos de los mismos
EP2896402A1 (en) 2014-01-20 2015-07-22 Vect-Horus Activated neurotensin molecules and the uses thereof
US10251937B2 (en) 2014-01-27 2019-04-09 Medincell Retro-inverso analogs of spadin display increased antidepressant effects
FR3027522B1 (fr) 2014-10-27 2016-12-09 I Ceram Composition poreuse chargee en principe actif
CN107427610B (zh) * 2015-03-12 2021-09-17 库罗斯生物科学有限公司 无水生物相容性复合材料
CA2998504C (en) 2015-09-21 2023-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
EP4374861A3 (en) * 2015-11-16 2024-08-07 MedinCell S.A. A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
JP7101694B2 (ja) 2016-11-16 2022-07-15 ペルシカ ファーマシューティカルズ リミテッド 腰痛のための抗生物質製剤
WO2018172850A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulaitons
TWI795422B (zh) 2017-07-17 2023-03-11 法商麥迪榭爾公司 用於調節至少一種活性成份之藥物釋放動力學的可生物降解之藥物傳遞之組合物混合物
CN111372970A (zh) 2017-10-04 2020-07-03 时尚化学品股份有限公司 新的聚乳酸酯及其组合物
GB201900258D0 (en) * 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
LT4027973T (lt) * 2019-09-13 2026-01-26 Medincell S.A. Vaistų tiekimo kompozicijos
CN110638963A (zh) * 2019-11-01 2020-01-03 慧生医学科技(徐州)有限公司 一种可降解缓释药物组合物及制备方法
GB202010340D0 (en) * 2020-07-06 2020-08-19 Medincell Pharmaceutical composition
EP4262749A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Medincell S.A. Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19)
US20240100012A1 (en) 2021-01-18 2024-03-28 Mark Hasleton Pharmaceutical dosage form
EP4308077A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 MedinCell S.A. Long acting injectable formulation comprising risperidone and biodegradable polymers
CA3217538A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Medincell Sa New formulation
CA3227324A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
MX2024001681A (es) 2021-08-05 2024-03-04 Medincell S A Composicion farmaceutica.
WO2024052920A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Programmable stimuli-responsive polymeric formulations
DK4554562T3 (da) 2023-01-10 2025-12-01 Medincell Sa Olanzapinsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations
WO2025224317A1 (en) * 2024-04-25 2025-10-30 Medincell S.A. A method for targeting pharmaceutically active principle in total knee replacement
WO2026013080A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 InnoCore Technologies Holding B.V. Pharmaceutical composition based on biodegradable polymers comprising polyoxazoline

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
EP0343850B1 (en) * 1988-05-23 1994-07-20 The Procter & Gamble Company Absorbent structures from mixed furnishes
US5632727A (en) 1988-10-03 1997-05-27 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5221534A (en) * 1989-04-26 1993-06-22 Pennzoil Products Company Health and beauty aid compositions
US5077049A (en) 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
CN1074923C (zh) * 1993-11-19 2001-11-21 詹森药业有限公司 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类
KR0148704B1 (ko) 1994-01-10 1998-08-17 김상응 생체분해성 약물전달용 고분자
ATE317690T1 (de) 1994-04-08 2006-03-15 Qlt Usa Inc Flüssige zusammensetzungen zur arzneistoffabgabe
WO1996021427A1 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2741628B1 (fr) 1995-11-29 1998-02-06 Centre Nat Rech Scient Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
IL118235A0 (en) 1996-05-13 1996-09-12 Univ Ben Gurion Composition and method for forming biodegradable implants in situ and uses of these implants
US5711958A (en) * 1996-07-11 1998-01-27 Life Medical Sciences, Inc. Methods for reducing or eliminating post-surgical adhesion formation
US6541033B1 (en) 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
US6261583B1 (en) 1998-07-28 2001-07-17 Atrix Laboratories, Inc. Moldable solid delivery system
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
CN1290893C (zh) * 2002-05-03 2006-12-20 詹森药业有限公司 聚合物微乳状液
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US7160551B2 (en) 2002-07-09 2007-01-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Injectable system for controlled drug delivery
US20050112170A1 (en) * 2003-11-20 2005-05-26 Hossainy Syed F. Coatings for implantable devices comprising polymers of lactic acid and methods for fabricating the same
US7262253B2 (en) * 2003-12-02 2007-08-28 Labopharm, Inc. Process for the preparation of amphiphilic poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) block copolymers
US20060034889A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
CA2609268A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 University Of Utah Research Foundation Echogenic microbubbles and microemulsions for ultrasound-enhanced nanoparticle-mediated delivery of agents
WO2007061896A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Zogenix, Inc. Delivery of viscous formulations by needle-free injection
AR064286A1 (es) * 2006-12-13 2009-03-25 Quiceno Gomez Alexandra Lorena Produccion de dispositivos oftalmicos basados en la polimerizacion por crecimiento escalonado fotoinducida
US20090004243A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Pacetti Stephen D Biodegradable triblock copolymers for implantable devices
CL2008003305A1 (es) 2007-11-06 2009-06-05 M/S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer.
JP2010215562A (ja) 2009-03-17 2010-09-30 Kansai Univ 膨隆剤組成物および膨隆剤製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX347090B (es) 2017-04-11
US20230091533A1 (en) 2023-03-23
EP3586825A1 (en) 2020-01-01
SG191414A1 (en) 2013-08-30
JP2017039758A (ja) 2017-02-23
SMT201700550T1 (it) 2018-01-11
ME02915B (me) 2018-04-20
US20220202942A1 (en) 2022-06-30
DK2658525T3 (da) 2017-11-13
ES2733915T3 (es) 2019-12-03
NZ612326A (en) 2014-10-31
FI3586825T3 (fi) 2023-03-20
US20210038724A1 (en) 2021-02-11
KR101741055B1 (ko) 2017-05-29
MY165655A (en) 2018-04-18
US20190099495A1 (en) 2019-04-04
BR112013016662B1 (pt) 2021-08-03
PL2658525T3 (pl) 2018-02-28
CN103491946B (zh) 2016-08-10
SG10201508568VA (en) 2015-11-27
US20210154301A1 (en) 2021-05-27
EP3257498B1 (en) 2019-04-24
PL3257498T3 (pl) 2020-02-28
NO2658525T3 (sr) 2018-01-27
CU24203B1 (es) 2016-09-30
ZA201304687B (en) 2014-03-26
EA027046B1 (ru) 2017-06-30
ES2647614T3 (es) 2017-12-22
CO6751290A2 (es) 2013-09-16
BR112013016662A2 (pt) 2016-10-04
KR20130135294A (ko) 2013-12-10
JP6302983B2 (ja) 2018-03-28
CA2822854A1 (en) 2012-07-05
US20150157727A1 (en) 2015-06-11
EP2658525B1 (en) 2017-08-30
US20120172454A1 (en) 2012-07-05
PL3586825T3 (pl) 2023-04-11
JP2014502613A (ja) 2014-02-03
US9023897B2 (en) 2015-05-05
JP6134269B2 (ja) 2017-05-24
CY1119829T1 (el) 2018-06-27
WO2012090070A8 (en) 2013-08-08
WO2012090070A3 (en) 2012-11-01
CL2013001942A1 (es) 2014-07-04
EA201390783A1 (ru) 2013-12-30
AU2011350898A1 (en) 2013-07-11
UA112069C2 (uk) 2016-07-25
PT2658525T (pt) 2017-11-30
CA2822854C (en) 2020-01-07
CN103491946A (zh) 2014-01-01
SI2658525T1 (en) 2018-04-30
CU20130091A7 (es) 2013-08-29
EP3586825B1 (en) 2023-01-18
MA34832B1 (fr) 2014-01-02
AU2011350898B2 (en) 2016-09-08
HUE037349T2 (hu) 2018-08-28
WO2012090070A2 (en) 2012-07-05
EP3257498A1 (en) 2017-12-20
HRP20171810T1 (hr) 2017-12-29
IL227235A (en) 2016-05-31
LT2658525T (lt) 2017-12-11
MX2013007682A (es) 2013-10-30
EP2658525A2 (en) 2013-11-06
US20190192665A1 (en) 2019-06-27
TN2013000267A1 (en) 2014-11-10
US20160030581A1 (en) 2016-02-04
ES2939744T3 (es) 2023-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56550B1 (sr) Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova
US20220354956A1 (en) Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions
RS66643B1 (sr) Farmaceutska kompozicija
HK1248146A1 (en) Biodegradable drug delivery compositions
HK1248146B (en) Biodegradable drug delivery compositions
HK1190925A (en) Biodegradable drug delivery compositions
HK1190925B (en) Biodegradable drug delivery compositions