RS57140B1 - Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga - Google Patents

Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga

Info

Publication number
RS57140B1
RS57140B1 RS20180484A RSP20180484A RS57140B1 RS 57140 B1 RS57140 B1 RS 57140B1 RS 20180484 A RS20180484 A RS 20180484A RS P20180484 A RSP20180484 A RS P20180484A RS 57140 B1 RS57140 B1 RS 57140B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid dispersion
certain embodiments
triazolo
yloxy
pyridin
Prior art date
Application number
RS20180484A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrice A Lee
Shannon L Winski
Kevin Koch
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48048296&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57140(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS57140B1 publication Critical patent/RS57140B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
OBLAST TEHNIKE
Pronalazak se uopšteno odnosi na N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin za korišćenje u lečenju lokalizovanog ili metastatskog raka mozga, koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2.
OPIS STANJA TEHNIKE
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (koji se, takođe, naziva "ARRY-380"), koji ima strukturu:
je selektivni ErbB2 (HER2) inhibitor, koji je opisan u WO 2007/059257. N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il) hinazolin-4,6-diamin je u kliničkim ispitivanjima na ljudima, testiran na hiperproliferativne bolesti, posebno maligne bolesti (vidi, Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting, April 3, 2011; koji se, takođe, može naći na: http://www.arraybiopharma.com /_documents/Publication/PubAttachment462.pdf). Victoria Dinkel i saradnici u ʺAbstract 852: ARRY-380, a potent, small molecule inhibitor of ErbB2, increases survival in intracranial ErbB2+ xenograft models in miceʺ, Cancer Research, US, (20120415), vol. 72, no. 8 Supplement, strane 852-852, prikazuju prekliničke i kliničke podatke, koji sugerišu da ARRY-380 može ispoljiti povoljno dejstvo kod pacijenata sa ErbB2+ MBC (metastatski rak dojke) metastazama na mozgu.
Pokazalo se da amplifikacija ili prekomerna ekspresija ErbB2 ima ulogu u patogenezi i progresiji određenih malignih bolesti, kao što su: rak dojke, jajnika, želuca, materice, kolorektalni kancer i ne-sitno ćelijski rak pluća.
Kod pacijenata sa rakom dojke, metastaze na mozgu su vodeći uzrok smrti pacijenata sa ErbB2+ rakom dojke i potrebe za ozbiljnim medicinskim tretmanom bez zadovoljavajućih rezultata. Pacijenti sa ErbB2+ rakom dojke imaju značajno povećanu učestalost metastaza na mozgu nakon terapije sa trastuzumabom. Povećana incidencija metastaza na mozgu nalazi se zbog dužeg života žena kao posledice boljih tretmana za sistemske bolesti.
Prema tome, opstaje potreba za tretmanom raka mozga.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje amorfnu čvrstu disperziju koja sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili amorfni (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol i disperzivni polimer, za korišćenje u lečenju raka mozga, koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodne primene tretmana za rak mozga ili dojke.
Ovo izlaganje opisuje, takođe, postupak lečenja raka mozga kod sisara koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola sisaru.
Ovo izlaganje, isto tako, opisuje postupak lečenja raka mozga kod pacijenta koji ima rak mozga, a koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola pacijentu.
Ovo izlaganje opisuje, takođe, postupak lečenja ili prevencije raka mozga kod sisara kome je takvo lečenje potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu navedenom sisaru terapeutski efektivne količine N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola.
Ovaj pronalazak opisuje, isto tako, korišćenje N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola u proizvodnji leka za lečenje raka mozga.
Ovaj pronalazak opisuje, takođe, farmaceutsku kompoziciju za lečenje raka mozga koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol ili njihove mešavine.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 prikazuje rezultate rasta NCI-N87 ćelija, koje su implantirane miševima intrakranijalno.
Slika 2 prikazuje rezultate studije rasta ksenografta NCI-N87 ćelija, implantiranih miševima intrakranijalno.
Slika 3 prikazuje rezultate studije rasta ksenografta NCI-N87 ćelija, implantiranih miševima intrakranijalno.
Slika 4 prikazuje plazmatske rezultate farmakokinetičke studije na mozgu miševa.
Slika 5 prikazuje rezultate u mozgu farmakokinetičke studije na mozgu miševa.
Slika 6 prikazuje rezultate studije rasta ksenografta BT474 ćelija, implantiranih miševima intrakranijalno.
Slika 7 prikazuje rezultate studije rasta ksenografta NCI-N87 ćelija, implantiranih miševima subkutano.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovde će biti detaljno navedene reference prema određenim ostvarenjima.
DEFINICIJE
Izraz "oko" ovde je korišćen kako bi značio: aproksimativno, u području od, približno ili otprilike. Kada je izraz "oko" korišćen u vezi sa brojčanim rasponom, on modifikuje taj raspon širenjem granica iznad i ispod navedenih brojčanih vrednosti. Uopšteno, izraz "oko" ovde je korišćen da bi se numerička vrednost modifikovala iznad i ispod navedene vrednosti sa varijancom od 20%.
Izraz "amorfan" označava čvrstu masu u čvrstom stanju koje nije kristalno stanje. Amorfne čvrste mase uopšteno poseduju molekularni raspored u kratkom rastojanju koji je poput kristala, ali ne poseduju redosled molekulskog pakovanja u dugom rastojanju kakav se nalazi u kristalnim čvrstim fazama. Forma čvrstog stanja čvrste mase može se utvrditi posredstvom mikroskopije sa polarizovanom svetlošću, difrakcije x-zraka praška, diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ili drugih standardnih tehnika, poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Izraz "amorfna čvrsta disperzija" označava čvrstu masu koja sadrži supstancu leka i disperzivni polimer. Ovde razmotrena amorfna čvrsta disperzija sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol kao komponentu supstance leka i disperzivni polimer, pri čemu amorfna čvrsta disperzija sadrži komponentu supstance leka u formi suštinski amorfnog čvrstog stanja. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja označava najmanje 80% amorfne komponente supstance leka. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja označava najmanje 85% amorfne komponente supstance leka. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja označava najmanje 90% amorfne komponente supstance leka. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja označava najmanje 95% amorfne komponente supstance leka.
Izraz "disperzivni polimer" označava polimer koji omogućuje da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol bude potpuno dispergovan, tako da se može obrazovati čvrsta disperzija. Disperzivni polimer je, poželjno, neutralan ili bazan. Disperzivni polimer može da sadrži mešavinu dva ili više polimera. Primeri disperzivnih polimera uključuju, ali bez ograničavanja na njih, vinil polimere i kopolimere, vinilpirolidin vinilacetat kopolimer ("PVP-VA"), polivinil alkohole, polivinil alkohol polivinil acetat kopolimere, polivinil pirolidin ("PVP"), akrilat i metakrilat kopolimere, kopolimer metilakrilne kiseline i metil metakrilata (kao što je Eudragit®), polietilen polivinil alkohol kopolimere, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere (označavaju se takođe kao poloksameri), graft kopolimer koji je sačinjen od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata (kao što je Soluplus®), celulozne polimere, kao što je hidroksipropil metil celuloza acetat ("HPMCA"), hidroksipropil metil celuloza ("HPMC"), hidroksipropil celuloza ("HPC"), metil celuloza, hidroksietil metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza acetat i hidroksietil etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat ("HPMCAS"), hidroksipropil metil celuloza ftalat ("HPMCP"), karboksimetiletil celuloza ("CMEC"), celuloza acetat ftalat ("CAP"), celuloza acetat sukcinat ("CAS"), hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat ("HPMCAP"), celuloza acetat trimelitat ("CAT"), hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat ("HPMCAT") i karboksimetilceluloza acetat butirat ("CMCAB").
Izraz ʺkomponenta supstance lekaʺ označava komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola čvrste disperzije.
Naziv "sisar" označava toplo-krvnu životinju koja ima ili je pod rizikom od razvijanja ovde opisane bolesti, a uključuje, ali bez ograničavanja na njih, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčkove i primate, uključujući ljude.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači da je supstanca ili kompozicija kompatibilna, hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koje sadrži formulacija, i/ili sa sisarom koji se podvrgava lečenju pomoću njih.
Izraz "čvrsta disperzija" označava sistem u čvrstom stanju, koji sadrži najmanje dve komponente, pri čemu je jedna komponenta dispergovana kroz drugu komponentu. Ovde razmotrena čvrsta disperzija sadrži jednu komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola, komponentu supstance leka, koja je dispergovana kroz drugu komponentu, određenije disperzivni polimer.
Izraz "sušenje raspršivanjem" označava procese koji su uključeni u razbijanje tečnih mešavina na sitne kapljice (atomizacija) i brzo odstranjivanje rastvarača iz mešavine u aparatu za sušenje raspršivanjem, gde postoji snažna pokretačka sila za uparavanje rastvarača iz kapljica. Izraz sušenje raspršivanjem je u uobičajenoj i širokoj upotrebi. Procesi sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem uopšteno su opisani u Perry, Robert H., i Don W. Green (eds.). Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007 (8. izdanje).
Izrazi "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količina" označavaju količinu ovde opisanog jedinjenja, koja je, kada se primenjuje sisaru kome je takvo lečenje potrebno, dovoljna za (i) lečenje ili prevenciju određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) slabljenje, ublažavanje ili eliminisanje jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) prevenciju ili odlaganje pojavljivanja jednog ili više simptoma pojedine bolesti, stanja ili poremećaja, koji su ovde opisani. Količina jedinjenja koja će odgovarati toj količini variraće u zavisnosti od faktora, kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena ozbiljnost, identitet (npr., težina) sisara kome je potrebno lečenje, ali količina ipak može biti rutinski utvrđena od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Izrazi "lečiti" ili "lečenje" odnose se na terapeutske, profilaktičke, palijativne ili preventivne mere. Povoljni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali bez ograničavanja na njih, ublažavanje simptoma, umanjivanje stepena bolesti, stabilizovano (t.j., bez pogoršavanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšavanje ili ublažavanje stanja bolesti, i remisiju (bilo da je parcijalna ili potpuna), bez obzira da li je detektibilna ili nedetektibilna. "Lečenje" može, isto tako, označavati produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem kada se lečenje ne primenjuje. Pojedinci kojima je potrebno lečenje obuhvataju one kod kojih već postoji stanje ili poremećaj, kao i one koji imaju sklonost razvijanju stanja ili poremećaja, ili one kod kojih bi stanje ili poremećaj trebalo prevenirati.
LEČENJE RAKA MOZGA
Ovde je opisan N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin za korišćenje u lečenju raka mozga.
Utvrđeno je da je (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol (koji se, takođe, naziva ʺAR00440993ʺ), koji ima strukturu:
aktivni metabolit ARRY-380. (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol ispoljava veću moždanu penetraciju od ARRY-380 ili od lapataniba (vidi Primer 1). Ovaj aktivni metabolit pomaže u održavanju neprekinutih nivoa leka u mozgu nakon oralnog doziranja ARRY-380, što može doprineti povećanoj aktivnosti.
U ovom pronalasku, opisan je N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin za korišćenje u lečenju raka mozga.
U ovom pronalasku, opisan je (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol za korišćenje u lečenju raka mozga.
U ovom pronalasku su opisani N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il) metanol ili njihove mešavine za korišćenje u lečenju raka mozga.
U ovom pronalasku, opisan je (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol za korišćenje u lečenju raka mozga, koje uključuje primenu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Rak mozga uključuje: anaplastični astrocitom, anaplastični mešani gliom, anaplastični oligoastrocitom, anaplastični oligodendrogliom, germinom, glioblastom multiforme, gliosarkom, astrocitom niskog stepena, mešani oligoastrocitom niskog stepena, oligodendrogliom niskog stepena, limfom centralnog nervnog sistema, meduloblastom, meningiom, pilocitični astrocitom, akustični neurom, hordom, kraniofaringiom, gliom moždanog stabla, ependimom, gliom optičkog živca, subependimom, metastatske tumore mozga, tumore hipofize, primitivne neuroektodermalne tumore i švanom.
U ovom pronalasku, rak mozga je lokalizovani ili metastatski rak mozga, koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodnog tretmana za rak mozga ili dojke. U određenim ostvarenjima, rak mozga je lokalizovani ili metastatski rak mozga, koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ErbB2. U određenim ostvarenjima, rak mozga je lokalizovani ili metastatski rak mozga, koji je uzrokovan amplifikacijom ErbB2. U određenim ostvarenjima, rak mozga je lokalizovani ili metastatski rak mozga, koji je ErbB2 pozitivan.
Rak mozga uključuje gliome, meningiome, adenome hipofize i tumore omotača nerava. Rak mozga uključuje, takođe, anaplastični astrocitom, anaplastični mešani gliom, anaplastični oligoastrocitom, anaplastični oligodendrogliom, germinom, glioblastom multiforme, gliosarkom, astrocitom niskog stepena, mešani oligoastrocitom niskog stepena, oligodendrogliom niskog stepena, limfom centralnog nervnog sistema, meduloblastom, meningiom (posebno, WHO gradus II i III) i pilocitični astrocitom. Rak mozga uključuje, isto tako, akustični neurom, pilocitični astrocitom (WHO gradus I), astrocitom niskog stepena (WHO gradus II), anaplastični astrocitom (WHO gradus III), glioblastom multiforme (WHO gradus IV), hordom, limfom centralnog nervnog sistema, kraniofaringiom, gliom moždanog stabla, ependimom, mešani gliom, gliom optičkog živca, subependimom, meduloblastom, meningiom, metastatske tumore mozga, oligodendrogliom, tumore hipofize, primitivne neuroektodermalne tumore i švanom. U određenim ostvarenjima, rak mozga je ErbB2 pozitivan. U određenim ostvarenjima, rak mozga je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija koja sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili amorfni (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil) amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol i disperzivni polimer za korišćenje u lečenju raka mozga koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodnog tretmana za rak mozga ili dojke, primenjuje se u količini od oko 0.1 do oko 2000 mg dnevno. Potrebno je da ukupna doza ne bude primenjena odjednom. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 25 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 100 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 800 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se 800 do 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 800 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se 800 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 1100 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se 1100 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 1200 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 1200 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1200 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1200 mg na dan.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija se primenjuje u količini od oko 400 do oko 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 400 do 800 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 400 do oko 650 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 400 do 650 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 550 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 550 do 650 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 600 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 600 do 650 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 600 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 600 mg dva puta na dan.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija se primenjuje u količini od oko 0.1 do oko 2000 mg dnevno. Potrebno je da ukupna doza ne bude primenjena odjednom. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 25 do oko 1800 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 25 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 100 do oko 1800 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 100 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se oko 800 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se 800 do 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se od oko 800 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se 800 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1100 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1100 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1200 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1200 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 1200 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1200 mg dnevno.
U određenim ostvarenjima, čvrsta amorfna disperzija se primenjuje u količini od oko 100 do oko 1000 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 750 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 600 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 200 do oko 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 400 do oko 800 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 400 do 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 400 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 400 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 550 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 550 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 600 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 600 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 600 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 600 mg dva puta na dan.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija koja sadrži mešavinu amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i amorfnog (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil) amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola i disperzivnog polimera za korišćenje u lečenju lokalizovanog ili metastatskog raka mozga koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodnog tretmana za rak mozga ili dojke, primenjuje se u količini od oko 0.1 do oko 2000 mg dnevno. Potrebno je da ukupna doza ne bude primenjena odjednom. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 25 do oko 1800 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 25 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 1800 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 100 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 800 do oko 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 800 do 1600 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 800 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 800 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1100 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1100 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1200 do oko 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1200 do 1300 mg na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 1200 mg dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 1200 mg dnevno.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija koja sadrži mešavinu amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i amorfnog (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil) amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola i disperzivnog polimera, za korišćenje u lečenju lokalizovanog ili metastatskog raka mozga koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodnog tretmana za rak mozga ili dojke, primenjuje se u količini od oko 100 do oko 1000 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 100 do oko 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 750 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 100 do oko 600 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 200 do oko 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 400 do oko 800 mg dva puta dnevno. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 400 do 800 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 400 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 400 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 550 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 550 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od oko 600 do oko 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od 600 do 650 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primena se vrši u količini od oko 600 mg dva puta na dan. U određenim ostvarenjima, primenjuje se količina od 600 mg dva puta na dan.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija se primenjuje u vidu oralnog doznog oblika.
Čvrste disperzije se uopšteno izrađuju rastvaranjem supstance leka i disperzivnog polimera u pogodnom rastvaraču, da bi se obrazovao napojni rastvor, nakon čega napojni rastvor može biti sušen raspršivanjem, da bi se obrazovala čvrsta disperzija (i odstranio rastvarač). Sušenje raspršivanjem je poznati proces. Sušenje raspršivanjem se uopšteno izvodi rastvaranjem komponente supstance leka i disperzivnog polimera u pogodnom rastvaraču, da bi se izradio napojni rastvor. Napojni rastvor može biti uvučen kroz atomizer u komoru za sušenje. Napojni rastvor može biti atomizovan posredstvom, u struci poznatih, konvencionalnih načina, kao što su: dvo-fluidni sonikacioni raspršivač, raspršivač pod pritiskom, rotacioni raspršivač i dvo-fluidni ne-sonikacioni raspršivač. Nakon toga, rastvarač se odstranjuje u komori za sušenje, da bi se obrazovala čvrsta disperzija. Uobičajena komora za sušenje koristi vruće gasove, kao što su: vazduh, azot, azotom-obogaćeni vazduh ili argon pod pritiskom, da bi se čestice osušile. Veličina komore za sušenje može biti podešena kako bi se postigle karakteristike ili protok čestica.
Premda se čvrsta disperzija poželjno priprema uobičajenim tehnikama sušenja raspršivanjem, mogu se koristiti i druge tehnike, poznate u struci, kao što je ekstruzija topljenjem, sušenje zamrzavanjem, rotaciono uparavanje, bubanj sušenje ili drugi postupci odstranjivanja rastvarača.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP, HPMCAS i HPMC i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP, HPMCAS i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grade M, HPMC i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragiat® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grade M i HPMC.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMCAS, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMCAS. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMCAS Grade M, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMCAS Grade M.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMC, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMC, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMC.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP i CAP, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP i CAP. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55 i CAP, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragita® L100, HPMCP H-55 i CAP.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je PVP-VA.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je kopolimer metilakrilne kiseline i metil metakrilata. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je Eudragit®. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je Eudragit® L100.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCP. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCP H-55.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je CAP.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCAS. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCAS Grade M.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je poželjno neutralan ili bazan. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od PVP-VA i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMC.
Pogodni rastvarači su rastvarač ili mešavina rastvarača u kojima i komponenta supstance leka i disperzivni polimer imaju odgovarajuću rastvorljivost (rastvorljivost veća od 1 mg/mL). Mešavina rastvarača može biti korišćena ukoliko svaka komponenta čvrste disperzije (t.j., komponenta supstance leka i disperzivni polimer) zahteva različite rastvarače, da bi se postigla željena rastvorljivost. Rastvarač može biti isparljiv sa tačkom ključanja od 150°C ili manje. Pored toga, rastvarač bi trebalo da ima relativno nisku toksičnost i trebalo bi da se iz disperzije odstranjuje do stepena koji je prihvatljiv za vodiče Internacionalnog Komiteta za harmonizaciju ili The International Committee on Harmonization ("ICH"). Odstranjivanje rastvarača do ovog stepena može zahtevati sledeći korak izrade, kao što je sušenje na nosačima. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali bez ograničavanja na njih, alkohole, kao što su: metanol ("MeOH"), etanol ("EtOH"), n-propanol, izopropanol ("IPA") i butanol; ketone, kao što su: aceton, metil etil keton ("MEK") i metil izobutil keton; estre, kao što su etil acetat ("EA") i propil acetat; i razne druge rastvarače, kao što su tetrahidrofuran ("THF"), acetonitril ("ACN"), metilen hlorid, toluen i 1,1,1-trihloroetan. Mogu biti korišćeni slabije isparljivi rastvarači, kao što je dimetil acetat ili dimetilsulfoksid ("DMSO"). Isto tako se mogu koristi mešavine rastvarača sa vodom, sve dotle dok su disperzivni polimer i supstanca leka dovoljno rastvorljivi da bi se postupak sušenja raspršivanjem mogao praktično izvesti. Uopšteno, zbog hidrofobične prirode lekova slabije rastvorljivosti, mogu biti korišćeni ne-vodeni rastvarači, što znači da rastvarač sadrži manje od oko 10 težinskih % vode.
U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je odabran od MeOH i THF, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je rastvarački sistem MeOH:THF u odnosu od oko 1:3. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača MeOH:THF u odnosu 1:3.
U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je odabran od: MeOH, THF i vode, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je odabran od: MeOH, THF i vode. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu od oko 80:10:10. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je rastvarački sistem THF:MeOH:voda u odnosu 80:10:10. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarač THF:MeOH:voda u odnosu od oko 82:8:10. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu 82:8:10. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu od oko 82.2:8.2:9.6. U određenim ostvarenjima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu 82.2:8.2:9.6.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 0.1% do oko 70% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 0.1% do 70% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće su u rasponu od oko 1% do oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 1% do 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 5% do oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 5% do 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 55% do oko 65% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 55% do 65% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 25% do oko 35% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 25% do 35% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je oko 30% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je 30% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 45% do oko 55% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 45% do 55% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je oko 50% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina komponente supstance leka u čvrstoj disperziji je 50% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, čvrsta disperzija je amorfna čvrsta disperzija. U određenim ostvarenjima, čvrsta disperzija se primenjuje oralno. U određenim ostvarenjima, čvrsta disperzija je u tableti. U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija je u tableti.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija se primenjuje u obliku tablete. U određenim ostvarenjima, lečenje raka mozga pomoću amorfne čvrste disperzije vrši se u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. Takva terapeutska sredstva su pogodno prisutna u kombinaciji u količinama koje su delotvorne za nameravanu svrhu. Jedinjenja se mogu primenjivati zajedno u jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji ili zasebno, a kada se primenjuju zasebno, primena se može vršiti istovremeno ili uzastopno bilo kojim redosledom. Takva uzastopna primena se može odvijati u bliskim vremenima ili u udaljenim vremenskim razmacima.
U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je odabrano od: trastuzumaba, kapecitabina, bevacizumaba i taksana. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je odabrano od: trastuzumaba, kapecitabina, bevacizumaba, paklitaksela i docetaksela. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je trastuzumab. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je kapecitabin. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je bevacizumab. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je paklitaksel. U određenim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo je docetaksel.
U određenim ostvarenjima, prethodni tretman je tretman za rak mozga. U određenim ostvarenjima, prethodni tretman za rak mozga je odabran od: hirurškog tretmana, zračne terapije i hemoterapije ili njihovih kombinacija. U određenim ostvarenjima, prethodni tretman za rak mozga je odabran od: hirurške intervencije, konvencionalne eksterne zračne terapije, trodimenzionalne konformacijske zračne terapije, zračne terapije moduliranog intenziteta, stereotaksične radio-hirurgije, frakcionisane stereotaksične zračne terapije, protonske zračne terapije, interne ili implant zračne terapije, temozolomida, bevacizumaba, karmustina, lomustina, prokarbazina, vinkristina, terapije tretiranja tumora električnim polja, everolimusa, prokarbazina, lomustina, cisplatina, karboplatina i metotreksata ili njihovih kombinacija.
U određenim ostvarenjima, prethodni tretman je tretman za rak dojke. U određenim ostvarenjima, prethodni tretman za rak dojke je odabran od: hirurške intervencije, biopsije limfnih čvorova ʺstražaraʺ, nakon koje je sledilo hirurško lečenje, zračne terapije, hemoterapije, hormonske terapije i ciljane terapije. U određenim ostvarenjima, prethodni tretman za rak dojke je odabran od: lumpektomije, parcijalne mastektomije, segmentne mastektomija, totalne mastektomije, modifikovane radikalne mastektomije, eksternog zračenja, internog zračenja, ado-trastuzumab emtanzina, anastrozola, bevacizumaba, kapecitabina, karboplatina, ciklofosfamida, darbepoetina alfa, daunorubicina, denosumaba, docetaksela, doksorubicina, epirubicina, epoetina alfa, eribulina, everolimusa, eksemestana, filgrastima, fluorouracila, fluoksimesterona, fulvestranta, gemcitabina, goserelina, iksabepilona, lapatiniba, letrozola, leukovorina, leuprolida, megestrola, metotreksata, mitoksantrona, mutamicina, paklitaksela, formulacije albuminom stabilizovanih nanočestica paklitaksela, pamidronata, pegfilgrastima, pertuzumaba, raloksifena, tamoksifena, tiotepe, toremifena, trastuzumaba, trastuzumab emtanzina, triptorelina, vinkristina, vinorelbina i zoledronske kiseline ili njihovih kombinacija. U određenim ostvarenjima, prethodni tretman za rak dojke je odabran od: bevacizumaba, kapecitabina, karboplatina, ciklofosfamida, daunorubicina, docetaksela, doksorubicina, epirubicina, eribulina, everolimusa, fluorouracila, gemcitabina, iksabepilona, metotreksata, mitoksantrona, mutamicina, paklitaksela, formulacije albuminom stabilizovanih nanočestica paklitaksela, tamoksifena, trastuzumaba, trastuzumab emtanzina, vinkristina i vinorelbina ili njihovih kombinacija.
U određenim ostvarenjima, efektivna količina je terapeutski efektivna količina.
Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, a detaljno su opisani u, npr., Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.
Farmaceutske kompozicije mogu, isto tako, da sadrže jednu ili više dodatnih komponenti, kao što su: puferi, disperzivna sredstva, surfaktanti, vlažeća sredstva, sredstva za lubrikaciju, emulgatori, sredstva za suspendovanje, konzervansi, antioksidansi, sredstva za zatamnjivanje, sredstva za klizanje, pomoćna sredstva za izradu, boje, zaslađivači, sredstva za miris, sredstva za ukus, razblaživači i drugi poznati aditivi, da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka, t.j., ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije, ili ispomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda, t.j., leka (vidi Ansel; Gennaro; i Rowe prethodno). Komponente farmaceutske kompozicije trebalo bi da budu farmaceutski prihvatljive.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 0.1 do oko 20 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 0.1 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 0.1 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Dalje ostvarenje opisuje farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 0.1 do 20 težinskih % dezintegratora;
(c) 0.1 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) 0.1 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 5 do oko 15 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Dalje ostvarenje opisuje farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 5 do 15 težinskih % dezintegratatora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 5 do oko 15 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
U daljem ostvarenju, amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 5 do 15 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja obezbeđuju amorfnu čvrstu disperziju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 0.1 do oko 20 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 0.1 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 0.1 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 0.1 do 20 težinskih % dezintegratora;
(c) 0.1 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) 0.1 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
Određena ostvarenja obezbeđuju amorfnu čvrstu disperziju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 1 do oko 10 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 1 do 10 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
Određena ostvarenja obezbeđuju amorfnu čvrstu disperziju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 1 do oko 10 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, čvrsta amorfna disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 1 do 10 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži čvrstu disperziju amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
U određenim ostvarenjima, amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži čvrstu disperziju amorfnog (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola.
U određenim ostvarenjima, osmogen je odabran od NaCl i KCl, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, lubrikans je magnezijum stearat.
U određenim ostvarenjima, sredstvo za klizanje je koloidni silikon dioksid.
U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo / razblaživač je mikrokristalna celuloza. U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo / razblaživač deluje i kao vezujuće sredstvo i kao razblaživač.
U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo je mikrokristalna celuloza.
U određenim ostvarenjima, razblaživač je mikrokristalna celuloza.
U određenim ostvarenjima, sredstva za dopunjavanje je laktoza.
U određenim ostvarenjima, dezintegrator je odabran od krospovidona i natrijum bikarbonata (NaHCO3), i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je odabran od krospovidona i natrijum bikarbonata. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je natrijum bikarbonat. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je krospovidon.
U određenim ostvarenjima, kompozicija sadrži natrijum bikarbonat. Razgradnja N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina može teći polagano, posredstvom hidrolize ili na druge načine, do karbamatnog onečišćenja:
Natrijum bikarbonat pomaže pri usporavanju razgradnje do karbamatnog onečišćenja. Natrijum bikarbonat je, isto tako, od pomoći, u obezbeđivanju konzistentne razgradnje tablete kada su tablete izložene različitim vlažnostima.
Određeni aspekti pronalaska opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga koja sadrži:
(a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol ili njihove mešavine; i
(b) natrijum bikarbonat.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) oko 0.1 do oko 30 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) 0.1 do 30 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 0.1 do oko 30 težinskih % natrijum bikarbonata; a
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 0.1 do 30 težinskih % natrijum bikarbonata; a
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata; a
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata; a
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina; i
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja opisuju farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata;
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju raka mozga prema patentnim zahtevima sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina;
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata;
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Amorfna čvrsta disperzija poželjno sadrži terapeutski efektivnu količinu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina. Međutim, u nekim ostvarenjima, svaka pojedinačna doza sadrži deo terapeutski efektivne količine N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina ili (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino) hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola ili njihovih mešavina, tako da mogu biti potrebne višestruke doze kompozicije (na primer, dve ili više tableta potrebno je za terapeutski efektivnu količinu). Sledstveno tome, kada se u ovoj prijavi navodi da farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efektivnu količinu, to znači da kompozicija može biti jedno-dozna (na primer, jedna tableta) ili više-dozna (na primer, dve tablete).
PRIMERI
U Primerima, koji su opisani u nastavku, ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa.
Primer 1
Rast NCI-N87 karcinoma želuca na golim miševima nakon intrakranijalne implantacije
Tumorske ćelije (ćelije NCI-N87 karcinoma želuca, NCI, Bethesda, MD) su implantirane ženkama golih BALB/c miševa (Charles River Laboratories International, Inc.) posredstvom intrakranijalnog injiciranja direktno u mozak. Miševi su razdvojeni u četiri grupe (N = 5), kojima su injicirani: vehikulum (slani rastvor), tumorske ćelije u količini od 1 X 10<5>, tumorske ćelije u količini od 2.5 X 10<5>ili tumorske ćelije u količini od 5 X 10<5>. Rezultati su prikazani na Slici 1. Opterećenost mozga tumorskim ćelijama povezana je sa smanjenim preživljavanjem na NCI-N87 modelu.
U pilot studiji uz korišćenje<14>C albumina kao obeleživača i manitola kao pozitivne kontrole za narušavanje krvno-moždane barijere (BBB), potvrđeno je da procedura intrakranijalne inokulacije nije mehanički narušavala krvno-moždanu barijeru.
Primer 2
Inhibicija rasta ksenografta NCI-N87 karcinoma želuca na miševima nakon intrakranijalne implantacije (referenca)
Anesteziranim ženkama golih BALB/c miševa (Taconic Laboratories Inc., Germantown, NY) su inokulisane humane tumorske ćelije (ćelije NCI-N87 karcinoma želuca, NCI, Bethesda, MD) preko lamda šava. 5 X 10<5>ćelija u slanom rastvoru implantirano je posredstvom intrakranijalne injekcije. Miševi su razdvojeni u tri grupe (N = 12), koje su primale: vehikulum (zakiseljen 30% CaptisolÒ, pH oko 4.5), PO BID lapatanib u dozi od 50 mg/kg (30% CaptisolÒ) i PO BID N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (zakiseljen 30% CaptisolÒ, pH oko 4.5) u dozi od 75 mg/kg. Doziranje je započelo dva dana nakon implantacije. Doza je, po potrebi, mogla biti redukovana ukoliko bi se zapazio gubitak težine, povezan sa lekom (približno 5%). Miševima je dva puta dnevno kontrolisano opšte zdravstveno stanje i praćeno je njihovo ponašanje i neurološki efekti, a telesne težine (BW) su merene dva puta nedeljno. Na prvi znak neurološkog problema ili gubitka telesne težine koji je veći od 20%, miševi su eutanazirani posredstvom inhalacije CO2. Uzorci mozga i plazme su uzeti za analize. Slika 2 prikazuje procenat preživljavanja miševa. Slika 3 pokazuje da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin značajno smanjuje odnos fosfo-ErbB2 / ukupni ErbB2 u mozgu.
Primer 3
Farmakokinetička studija (PK) na mozgu miševa (referenca)
Ženkama golih BALB/c miševa su primenjene pojedinačna PO doza (zapremina doze 10 mL/kg) lapataniba (50 mg/kg, 30% CaptisolÒ) i N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina (75 mg/kg, 30% CaptisolÒ, odmeriti jedinjenje i dodati 30% CaptisolÒ, da bi se dobio rastvor od 7.5 mg/mL, a nakon toga dodati 5N HCl u dodavanjima od 200 µL sve dok se ne obrazuje bistri, žuti rastvor). Miševi su razdvojeni u grupe, a njihova PK je ispitana u 4 vremenske tačke (nakon 0.5, 1, 2 i 4 sata, sa 4 miša po grupi po vremenskoj tački). Životinje su eutanazirane posredstvom inhalacije CO2u vremenskim tačkama. Uzorci pune krvi (300 µL) su uzeti posredstvom srčane punkcije i stavljeni su u ependorf epruvete koje sadrže etilendiamintetrasirćetnu kiselinu ("EDTA") (37.5 µL, 1.5%). Uzorci su centrifugirani, a plazma je dekantirana i zamrznuta na -20°C, dok se ne prenese na hemijsku analitiku. Sakupljeni su uzorci mozga. Izvršena je perfuzija životinja sa 5-10 mL slanog rastvora, a uzorci mozga su uzeti, izvagani su i stavljeni u fast prep epruvetu za DMPK analizu.
Moždana penetracija (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil) amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanola je bila značajno veća od penetracije lapataniba ili N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. Plazmatska koncentracija (µg/mL) jedinjenja je prikazana na Slici 4 i u Tabeli 1. Koncentracija jedinjenja (ng/g) u mozgu je prikazana na Slici 5 i u Tabeli 2. Rezultati odnosa mozak:plazma prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Primer 4
Inhibicija rasta ksenografta BT474 karcinoma dojke na miševima nakon intrakranijalne implantacije (referenca)
Ženke golih NCr miševa (Taconic Laboratories Inc., Germantown, NY) su podeljene u četiri grupe (N = 13).17b-estradiol (0.5 mg)/progesteron (10 mg) implant kuglice (35-dnevno oslobađanje) su implantirane 1 dan pre inokulacije BT-474 tumorskih ćelija. Tumorske ćelije (1 X 10<6>ćelija BT474 karcinoma dojke, ATCC, Manassas, VA) su miševima implantirane putem intrakranijalnog injiciranja direktno u mozak. Tretman sa vehikulumom ili lekovima započeo je 2 dana nakon implantacije tumorskih ćelija. Miševima su davani: vehikulum (zakiseljen 30% CaptisolÒ, pH oko 4.5, 10 mL/kg, PO BID), lapatanib (50 mg/kg, PO, BID, 30% CaptisolÒ), neratinib (40 mg/kg, QD, PO, zakiseljen 30% CaptisolÒ) i N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (75 mg/kg, PO, BID, 30% CaptisolÒ, odmeriti jedinjenje i dodati 30% CaptisolÒ, da bi se dobio rastvor od 7.5 mg/mL, a nakon toga dodati 5N HCl u dodavanjima od 200 µL dok se ne obrazuje bistri, žuti rastvor). Miševima je svakodnevno kontrolisano opšte zdravstveno stanje i praćeno je njihovo ponašanje i neurološki efekti, a telesne težine su merene dva puta nedeljno. Na prvi znak neurološkog problema ili gubitka telesne težine koji je veći od 20%, miševi su eutanazirani posredstvom inhalacije CO2. Uzorci mozga i plazme su uzeti za analize. Slika 6 prikazuje procenat preživljavanja miševa.
Primer 5
Anti-tumorska efikasnost na mišjem ksenograftskom modelu N87 humanog raka želuca (referenca)
Ženke golih nu/nu miševa (NCI, Bethesda, NY) su podeljene u pet grupa (N = 8). Tumorske ćelije (ćelije NCI-N87 karcinoma želuca, NCI, Bethesda, MD 1 X 10<7>) su miševima implantirane putem subkutanog injiciranja (100 µL) direktno u desnu butinu. Da bi se obezbedilo dobro prihvatanje tumora, održivost ćelija bi trebalo da bude veća od 90% (sledstveno tome, inicijalna suspenzija ćelija od 1 X 10<7>ćelija po mL je injicirana u količini od 1 X 10<6>injiciranih ćelija na 100 µL). Ostavljeno je da tumori narastu do 150 ± 50 mm<3>. Izmerena je veličina tumora, a miševima je izmerena težina. Miševima su dati: vehikulum (30% CaptisolÒ, 150 g u 500 mL DI vode, PO, BID), lapatanib (50 mg/kg, PO, BID, 30% CaptisolÒ), lapatanib (100 mg/kg, PO, BID, 30% CaptisolÒ), N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (50 mg/kg, PO, QD, 30% Captisol) i N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (100 mg/kg, PO, QD, 30% Captisol). Izmerena je zapremina tumora. Broj parcijalnih odgovora kod miševa bio je sledeći: lapatanib (50 mg/kg) 0, lapatanib (100 mg/kg) 1, ARRY-380 (50 mg/kg) 1, ARRY-380 (100 mg/kg) 4. Rezultati su prikazani na Slici 7.
Primer 6
30% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-VA
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 19.6 g (87.7% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 4 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5% THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 63.46 µg/mL, odnosno 245.05 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 52.50 µg/mL, odnosno 204.12 µg/mL*hr.
Primer 7
30% čvrsta disperzija uz korišćenje eudragita
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i eudragita L100, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 18.6 g (82.7% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 4 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala oko 4.5% THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 22.70 µg/mL, odnosno 71.06 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.26 µg/mL, odnosno 35.49 µg/mL*hr.
Primer 8
30% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCP
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCP H-55, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 20.3 g (90.3% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 4 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 25.00 µg/mL, odnosno 96.66 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 16.15 µg/mL, odnosno 56.81 µg/mL*hr.
Primer 9
30% čvrsta disperzija uz korišćenje CAP
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i CAP, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom, tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 20.0 g (90.4% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 4 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 11.62 µg/mL, odnosno 36.69 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 5.64 µg/mL, odnosno 20.58 µg/mL*hr.
Primer 10
30% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCAS
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCAS Grade M, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 163.19 mg (48.3% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 4 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 19.04 µg/mL odnosno 68.09 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 13.50 µg/mL, odnosno 51.74 µg/mL*hr.
Tabela 4
Primer 11
60% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-VA
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 135.0 mg (88.2% prinos) čvrste disperzije.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 34.80 µg/mL, odnosno 133.76 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 21.88 µg/mL, odnosno 84.43 µg/mL*hr.
Primer 12
60% čvrsta disperzija uz korišćenje eudragita
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i eudragit L100, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 88.1 mg (52.4% prinos) čvrste disperzije.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 26.82 µg/mL, odnosno 84.49 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.85 µg/mL, odnosno 34.89 µg/mL*hr.
Primer 13
60% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCP
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCP H-55, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 98.0 mg (58.0% prinos) čvrste disperzije.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 32.21 µg/mL, odnosno 38.28 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.96 µg/mL, odnosno 38.28 µg/mL*hr.
Primer 14
60% čvrsta disperzija uz korišćenje CAP
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i CAP, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 74.9 mg (44.6% prinos) čvrste disperzije.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 51.98 µg/mL, odnosno 144.91 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 15.07 µg/mL, odnosno 59.69 µg/mL*hr.
Primer 15
60% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCAS
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCAS Grade M, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 113.3 mg (67.2% prinos) čvrste disperzije.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 26.45 µg/mL, odnosno 96.21 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 10.96 µg/mL, odnosno 42.83 µg/mL*hr.
Primer 16
50% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-PA
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 50 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 3.9%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 30 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije je izvršeno na 50°C, pod vakuumom tokom približno 72 sata. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 28.7 g (72.7% prinos) čvrste disperzije.
Primer 17
Farmaceutska kompozicija 1
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 6 do 16 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 18
Farmaceutska kompozicija 2
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 2 do 12 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 19
Farmaceutska kompozicija 3
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 2 do 12 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 20
Ispitivanje stabilnosti
Ispitivanje stabilnosti disperzija sušenih raspršivanjem izvršeno je na 40°C, sa 75%-tnom relativnom vlažnošću pod otvorenim uslovima, u staklenim bočicama, tokom perioda od 8 dana. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5
Glavni zapaženi degradacioni proizvod bilo je karbamatno onečišćenje, verovatno zbog kisele prirode nekih od ovih polimera. XRPD analiza tokom trajanja studije nije pokazala prisustvo kristalizacije za bilo koju čvrstu disperziju iz Primera 6-9.
Primer 21
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin slobodna baza hemi-etanolat (referenca)
Korak 1: (E)-N’-(2-cijano-4-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tioureido)fenil)-N,N-dimetilformimidamid je kuplovan sa 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilanilinom u mešavini izopropil acetat:sirćetna kiselina (65:35 v/v), na 45°C, da bi se proizvela 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiourea (91%).
Korak 2: 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiourea je mućkana u tetrahidrofuranu pod baznim uslovima (2.5N NaOH), nakon čega je sledilo dodavanje p-toluensulfonil hlorida. Izvršeno je dopunjavanje vodom, da bi se proizveo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (96%) u vidu mešavine polimorfa (uopšteno mešavina koja sadrži jedan ili više od: Oblika C, Oblika G hemi-THF, Oblika G mono-THF, Oblika M ili Oblika P).
Korak 3: N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2il)hinazolin-4,6-diamin iz Koraka 2 je trituriran u etanolu na temperaturi višoj od 65°C, da bi se dobio N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin Oblik B etanol (89%).
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Kristali (čestice) su suspendovani u H2O i dodati su direktno u rastvor pufera na 37°C. Podaci za profil rastvaranja sakupljeni su tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 0.44 µg/mL, odnosno 5.49 µg/mL*hr.
Primer 22
In vivo farmakokinetika na psima rase bigl
Čvrsta disperzija Primera 6 testirana je prema formulaciji kristalne, mikronizovane suspenzije (d(v, 0.9) = 3.0 µm) Primera 21 pod uslovima normalnog uzdržavanja od hrane, kao i sa pre-tretmanom uz korišćenje pentagastrina ili famotidina. Čvrsta disperzija Primera 6 izrađena je kao suspenzija u vodi i primenjena je oralno. Mikronizovana suspenzija Primera 21 je izrađena u vidu suspenzije sa SyrSpend® SF Dry, rekonstituisana je sa vodom i primenjena oralno. Da bi se smanjila varijabilnost, bigl psi su prebacivani sa pentagastrina na famotidin nakon perioda ispiranja od 5 dana. Pentagastrin je modifikator pH koji modifikuje želučani pH do približno 2 do 3, a famotidin je modifikator pH koji menja želučani pH do približno 5 do 7.5 (Zhou, Rong, et al. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model." Pharm. Res. Vol.22, No.2 (Feb.2005): pp.188-192). Bila su četiri bigla po grupi. Na psima Grupe A je izvršen pretretman sa pentagastrinom, primanje mikronizovane suspenzije Primera 21, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, zatim pre-tretman sa famotidinom, a na kraju primanje mikronizovane suspenzije Primera 21. Na psima Grupe B je izveden pre-tretman pentagastrinom, primanje čvrste disperzije Primera 6, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, zatim pre-tretman sa famotidinom, a na kraju primanje čvrste disperzije Primera 6. Psi Grupe C su primali mikronizovanu suspenziju Primera 21, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, a na kraju primanje čvrste disperzije Primera 6. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6
Reči "sadrže", "sadržavati", "uključuju", "uključujući" i "uključuje", kada se koriste u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, navedene su kako bi specifično naznačile prisustvo utvrđenih karakteristika, celih brojeva, komponenti ili koraka, ali one ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenti, koraka ili njihovih grupa.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Amorfna čvrsta disperzija koja sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin ili amorfni (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol i disperzivni polimer, za korišćenje u lečenju lokalizovanog ili metastatskog raka mozga, koji je uzrokovan prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom ErbB2, pri čemu se amorfna čvrsta disperzija koristi nakon prethodnog tretmana za rak mozga ili dojke.
2. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 1, pri čemu se ista primenjuje u vidu oralnog doznog oblika.
3. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevima 2 ili 3, pri čemu se ona nalazi u tableti.
4. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, pri čemu se ona kombinuje sa drugim terapeutskim sredstvom.
5. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 4, pri čemu je terapeutsko sredstvo odabrano od: trastuzumaba, kapecitabina, bevacizumaba, paklitaksela i docetaksela.
6. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 1, pri čemu je prethodni tretman za rak mozga odabran od: hirurške intervencije, zračne terapije i hemoterapije ili njihovih kombinacija.
7. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 6, pri čemu je prethodni tretman za rak mozga odabran od: hirurškog tretmana, konvencionalne eksterne zračne terapije, trodimenzionalne konformacijske zračne terapije, zračne terapije moduliranog intenziteta, stereotaksične radio-hirurgije, frakcionisane stereotaksične zračne terapije, protonske zračne terapije, interne ili implant zračne terapije, temozolomida, bevacizumaba, karmustina, lomustina, prokarbazina, vinkristina, terapije tretiranja tumora električnim polja, everolimusa, prokarbazina, lomustina, cisplatina, karboplatina i metotreksata ili njihovih kombinacija.
8. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 1, pri čemu je prethodni tretman za rak dojke odabran od: hirurške intervencije, biopsije limfnih čvorova ʺstražaraʺ, nakon čega je sledila hirurška intervencija, zračne terapije, hemoterapije, hormonske terapije i ciljane terapije.
9. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 1, pri čemu je prethodni tretman za rak dojke odabran od: lumpektomije, parcijalne mastektomije, segmentne mastektomija, totalne mastektomije, modifikovane radikalne mastektomije, eksternog zračenja, internog zračenja, metotreksata, formulacije albuminom stabilizovanih nanočestica paklitaksela, ado-trastuzumab emtanzina, doksorubicina, fluorouracila, everolimusa, anastrozola, eksemestana, kapecitabina, ciklofosfamida, docetaksela, epirubicina, eksemestana, toremifena, fulvestranta, letrozola, gemcitabina, trastuzumaba, iksabepilona, lapatiniba, tamoksifena, pertuzumaba i toremifena ili njihovih kombinacija.
10. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 9, pri čemu je korišćen amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin.
11. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 10, pri čemu se amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin primenjuje u dozi od 550 do 650 mg dva puta na dan.
12. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 9, pri čemu je korišćen amorfni (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol.
13. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 12, pri čemu se amorfni (2-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)amino)-4-metil-4,5-dihidrooksazol-4-il)metanol primenjuje u dozi od oko 25 do oko 1800 mg dnevno.
14. Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, pri čemu je disperzivni polimer odabran od: vinil polimera i kopolimera, vinilpirolidin vinilacetat kopolimera (ʺPVP-VAʺ), polivinil alkohola, kopolimera polivinil alkohola i polivinil acetata, polivinil pirolidina ("PVP"), kopolimera akrilata i metakrilata, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata (kao što je Eudragit®), polietilen polivinil alkohol kopolimera, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera (označavaju se takođe kao poloksameri), graft kopolimera koji je sačinjen od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata (kao što je Soluplus®), celuloznih polimera, kao što je: hidroksipropil metil celuloza acetat ("HPMCA"), hidroksipropil metil celuloza ("HPMC"), hidroksipropil celuloza ("HPC"), metil celuloza, hidroksietil metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza acetat i hidroksietil etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat ("HPMCAS"), hidroksipropil metil celuloza ftalat ("HPMCP"), karboksimetiletil celuloza ("CMEC"), celuloza acetat ftalat ("CAP"), celuloza acetat sukcinat ("CAS"), hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat ("HPMCAP"), celuloza acetat trimelitat ("CAT"), hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat ("HPMCAT") i karboksimetilceluloza acetat butirat ("CMCAB") i mešavina dva ili više takvih polimera.
RS20180484A 2012-03-23 2013-03-25 Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga RS57140B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261615082P 2012-03-23 2012-03-23
EP13714497.8A EP2827900B1 (en) 2012-03-23 2013-03-25 Amorphous solid dispersion for use in the treatment of brain cancer
PCT/US2013/033751 WO2013142875A1 (en) 2012-03-23 2013-03-25 Treatment of brain cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57140B1 true RS57140B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=48048296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180484A RS57140B1 (sr) 2012-03-23 2013-03-25 Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20150110780A1 (sr)
EP (4) EP3400943B1 (sr)
JP (6) JP2015514075A (sr)
KR (3) KR102317166B1 (sr)
CN (2) CN109223791A (sr)
AU (4) AU2013234921A1 (sr)
CA (1) CA2867723C (sr)
CL (1) CL2014002497A1 (sr)
CO (1) CO7071139A2 (sr)
CY (2) CY1120204T1 (sr)
DK (2) DK3400943T3 (sr)
ES (2) ES2855142T3 (sr)
HR (1) HRP20180659T1 (sr)
HU (2) HUE037966T2 (sr)
IL (3) IL234627B (sr)
LT (1) LT2827900T (sr)
MX (1) MX354024B (sr)
MY (2) MY202114A (sr)
NZ (4) NZ756264A (sr)
PH (2) PH12021550360A1 (sr)
PL (2) PL3400943T3 (sr)
PT (2) PT3400943T (sr)
RS (1) RS57140B1 (sr)
RU (2) RU2018138976A (sr)
SG (1) SG11201405954YA (sr)
SI (2) SI2827900T1 (sr)
SM (1) SMT201800251T1 (sr)
TR (1) TR201808450T4 (sr)
UA (1) UA122044C2 (sr)
WO (1) WO2013142875A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012323890A1 (en) 2011-10-14 2014-05-29 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective ErbB2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
WO2013056108A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Solid dispersion
EP3400943B1 (en) 2012-03-23 2020-12-02 Array Biopharma, Inc. Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer
WO2018165015A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pediatric brain tumors with targeting of cd47 pathway
BR112019022280A2 (pt) 2017-04-28 2020-05-19 Seattle Genetics Inc tratamento de cânceres de her2 positivo
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
JP7139448B2 (ja) * 2018-04-09 2022-09-20 ノボキュア ゲーエムベーハー ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
CN111825604A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 宁波药腾医药科技有限公司 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022008103A (es) * 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
RU2255765C2 (ru) * 2000-01-21 2005-07-10 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов
WO2001091794A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Virginia Commonwealth University Vitamin d3 analogs as radiosensitizers for the treatment of cancer
DK1660090T3 (da) 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
JP2008501690A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド がんの治療方法
CN1989112A (zh) * 2004-06-03 2007-06-27 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
ATE446294T1 (de) * 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
BRPI0706788A2 (pt) 2006-01-31 2011-04-05 Novartis Ag anticorpos antagonistas il-17
WO2009042618A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
DK2644194T3 (en) * 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
WO2013056108A2 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Solid dispersion
AU2012323890A1 (en) * 2011-10-14 2014-05-29 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective ErbB2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
EP3400943B1 (en) 2012-03-23 2020-12-02 Array Biopharma, Inc. Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PT3400943T (pt) 2021-02-02
JP2015514075A (ja) 2015-05-18
HUE053156T2 (hu) 2021-06-28
PT2827900T (pt) 2018-06-14
CO7071139A2 (es) 2014-09-30
PL2827900T3 (pl) 2018-08-31
CN104203279B (zh) 2018-10-30
EP2827900A1 (en) 2015-01-28
JP2019081792A (ja) 2019-05-30
RU2018138976A (ru) 2018-12-06
CA2867723A1 (en) 2013-09-26
PL3400943T3 (pl) 2021-06-14
JP2022190126A (ja) 2022-12-22
EP3400943A1 (en) 2018-11-14
NZ630843A (en) 2017-01-27
CL2014002497A1 (es) 2014-11-14
MX354024B (es) 2018-02-08
LT2827900T (lt) 2018-05-10
WO2013142875A1 (en) 2013-09-26
US11504370B2 (en) 2022-11-22
AU2021261849A1 (en) 2021-12-02
HK1206276A1 (en) 2016-01-08
CN109223791A (zh) 2019-01-18
KR20210131426A (ko) 2021-11-02
DK2827900T3 (en) 2018-05-07
IL234627B (en) 2018-10-31
IL261659A (en) 2018-10-31
HRP20180659T1 (hr) 2018-06-01
ES2673165T3 (es) 2018-06-20
DK3400943T3 (da) 2021-02-08
AU2017272232C1 (en) 2019-08-15
CA2867723C (en) 2022-11-08
JP2017141302A (ja) 2017-08-17
KR20200115656A (ko) 2020-10-07
RU2672575C2 (ru) 2018-11-16
US20230190749A1 (en) 2023-06-22
UA122044C2 (uk) 2020-09-10
RU2018138976A3 (sr) 2022-04-08
AU2019203618B2 (en) 2021-08-05
SG11201405954YA (en) 2014-10-30
RU2014142700A (ru) 2016-05-20
AU2013234921A1 (en) 2014-10-02
EP3400943B1 (en) 2020-12-02
CY1123837T1 (el) 2022-05-27
HUE037966T2 (hu) 2018-09-28
PH12014502032A1 (en) 2014-11-24
SI3400943T1 (sl) 2021-03-31
KR102317166B1 (ko) 2021-10-26
JP2024019526A (ja) 2024-02-09
SI2827900T1 (en) 2018-06-29
MY202114A (en) 2024-04-04
CY1120204T1 (el) 2018-12-12
EP4252855A3 (en) 2023-11-15
IL269205A (en) 2019-11-28
EP2827900B1 (en) 2018-03-21
JP6898960B2 (ja) 2021-07-07
JP2021178820A (ja) 2021-11-18
CN104203279A (zh) 2014-12-10
PH12021550360A1 (en) 2023-04-03
AU2017272232A1 (en) 2018-01-04
NZ756264A (en) 2022-09-30
TR201808450T4 (tr) 2018-07-23
EP4252855A2 (en) 2023-10-04
KR102490961B1 (ko) 2023-01-19
ES2855142T3 (es) 2021-09-23
US20190255051A1 (en) 2019-08-22
IL269205B (en) 2020-06-30
AU2017272232B2 (en) 2019-02-28
JP7404485B2 (ja) 2023-12-25
KR102160462B1 (ko) 2020-09-28
MX2014011437A (es) 2014-11-10
NZ741615A (en) 2019-10-25
MY174883A (en) 2020-05-20
SMT201800251T1 (it) 2018-07-17
AU2019203618A1 (en) 2019-06-13
KR20140139009A (ko) 2014-12-04
US20150110780A1 (en) 2015-04-23
NZ724544A (en) 2018-05-25
EP3842044A1 (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230190749A1 (en) Treatment of brain cancer
HK40102024A (en) Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer
HK40055793A (en) Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer
HK40000406B (en) Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer
HK40000406A (en) Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer
HK1206276B (en) Amorphous solid dispersion for use in the treatment of brain cancer