RS56684B1 - Kompozicija za rektalnu upotrebu koja sadrži med i glicerin - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije za rektalnu upotrebu koje sadrže: med u težinskom procentu >50% tež./tež. i glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. za lečenje konstipacije kod subjekta kome je to potrebno. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na komplet delova koji sadrže takvu kompoziciju.

STANJE TEHNIKE

[0002] Problem konstipacije pogađa, sporadično ili hronično, veliki deo populacije dece i odraslih, i može da bude rezultat nedovoljne pokretljivosti creva ili posledica različitih patologija.

[0003] Konstipacija je izazvana preterano usporenim kretanjem materijala nastalog varenjem kroz debelo crevo, što dovodi do prekomerne apsorpcije vode u crevu.

[0004] Ovaj događaj se obično ispoljava u dobu odojčeta, dečijem i odraslom dobu.

[0005] Fenomen je uobičajen i tokom trudnoće i u periodu posle hirurške intervencije.

[0006] Mada mnogi laksativni proizvodi postoje, često je poželjno intervenisati na najblaži mogući način, izbegavajući korišćenje oralnih lekova koji imaju previše agresivno dejstvo, ili koji mogu da interaguju sa drugim lekovima koje može da koristi osoba koja pati od konstipacije.

[0007] Pogodno, mogu da se koriste supstance koje nisu farmakološki aktivne, tj. ne mogu da modifikuju metaboličke, fiziološke i biološke procese živog organizma kao rezultat neposredne molekularne interakcije. U stvari, poželjno se koriste supstance koje imaju "mehaničko" delovanje, kao što je glicerin i slično, a ne aktiviraju neposredno receptorske ili imunološke puteve ili metaboličke procese.

[0008] Kod beba, dece, trudnica i pacijenata u stadijumima pre i posle hirurške intervencije, poželjna je upotreba rektalno primenjenih mehaničkih nadražajnih sredstava, tj. klizme, što je termin koji se uobičajeno koristi kada je zapremina materijala uvedenog u rektum, npr., oko 50, 100, 200 ml i više, takođe označene kao "pedijatrijska klizma" (tipa Fleet) kada je zapremina nekoliko ml, i obično pripremljene i za pedijatrijsku ili neonatalnu upotrebu.

[0009] U ovom slučaju supstanca se uvodi rektalno, gde neposredno ispoljava svoje mehaničko dejstvo nadražajnog sredstva za pražnjenje.

[0010] U najrasprostranjenijoj praksi, koriste se klizme ili pedijatrijske klizme (tipa Fleet) u kojima je aktivni sastojak koji ispoljava mehaničko dejstvo na crevo glicerin ili slično.

[0011] Međutim, sam glicerin (ili kompozicije koje su uglavnom na bazi glicerina), iako efikasno indukuje peristaltičke pokrete creva, podstičući tako pražnjenje, proizvodi neželjena dejstva, kao što su grčevi u stomaku i dodatna iritacija i/ili dehidratacija sluzokože koja je, kod subjekata sa konstipacijom, već sama po sebi iritirana i dehidrirana. Drugim rečima, glicerin nema korisno i/ili zaštitno dejstvo na crevnu sluzokožu, što ima za posledicu da je upotreba glicerina kao glavnog sredstva koje deluje na pražnjenje često praćena niskom podnošljivošću kod subjekta koji pati od konstipacije.

[0012] Iz literature je poznato da med može da se koristi oralno kao laksativ, i da tradicionalna medicina takođe opisuje njegovu upotrebu u pripremi klizmi, ali samo u veoma velikim razblaženjima. Osim toga, prepoznata su dodatna korisna dejstva meda, kao, npr., zaštitno delovanje koje se ispoljava na sluzokoži i koži, antimikrobno dejstvo, stvaranje ožiljnog tkiva, dejstvo protiv kašlja za zaštitu faringealne sluzokože, antispastičko dejstvo kod sindroma iritabilnih creva. Georg Friedrich Most opisuje u "Honig. Mel", Enzyklopädie der Volksmedizin, 1. januar 1843, strane 1-2, supozitoriju koja sadrži 100% meda za lečenje konstipacije. U "Milk & Honey Enema", 26. decembar 2009, strane 1-2, opisana je klizma koja sadrži 226,8 g mleka, 226,8 g meda, i 1.4 L vode za lečenje konstipacije. CN-A-101057 638 opisuje supozitoriju napravljenu u potpunosti od meda za lečenje konstipacije. Supozitorije koje sadrže med i glicerol kao ekscipijense opisane su na stranici http://www.walaarzneimittel.de/english/medicines/ packageinsert/an-EndVerb-vs3-en-paldecarum-carvi-ksup-2011-11.pdf. Međutim, pokazalo se da korišćenje meda nije bez neželjenih dejstava. Zapravo, npr., nakon oralne upotrebe meda, kod koje se supstanca susreće sa prirodnom odbranom, kao što je pljuvačka i želudačni sokovi, pre kontakta sa crevnom sluzokožom, prijavljeni su slučajevi botulizma odojčeta, opisani već 70-ih godina u SAD i sa prvim zvanično zabeleženim slučajem u Italiji 80-ih godina. U skladu sa tim, u današnje vreme pedijatri izričito savetuju da se izbegne oralna primena meda kod beba i dece ispod 1 godine starosti.

[0013] Rektalna primena meda u svrhu stimulacije defekacije takođe nije lišena problema.

[0014] Naročito, kao što je prethodno naznačeno, rektalno primenjeni med se uvek koristi u veoma razblaženom obliku, tj. u formulaciji koju karakteriše niska viskoznost koja izaziva nižu tolerabilnost meda na nivou sluzokože creva, posebno rektalne. Poznato je, u stvari, da slabo viskozna kompozicija ima bržu kinetiku interakcije sa sluzokožom sa kojom je u dodiru, praćenu većom agresivnošću kompozicije prema sluzokoži sa kojom je u dodiru.

[0015] Prethodno rečenom treba dodati da razblaživanje meda za rektalnu upotrebu takođe podrazumeva opadanje njegove koncentracije u kompoziciji, a time i smanjenje njegove efikasnosti u stimulaciji refleksa defekacije i u zaštiti sluzokože.

[0016] Cilj predmetnog pronalaska je prevazilaženje problema prisutnih u stanju tehnike u vezi sa upotrebom kompozicija za rektalnu upotrebu za lečenje konstipacije.

SAŽETAK PRONALASKA

[0017] U predmetnom pronalasku opisana je kompozicija za rektalnu upotrebu koja sadrži:

- med u težinskom procentu >50% tež./tež.

- glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. za lečenje konstipacije kod subjekta kome je to potrebno.

[0018] U predmetnom pronalasku opisana je kombinacija meda i glicerina u gore navedenim koncentracijama koja obezbeđuje rešenje problema prisutnog u stanju tehnike, povezanog sa upotrebom supstanci koje deluju na pražnjenje i/ili rastvora koji ih sadrže, za rektalnu primenu.

[0019] Naročito, rektalne kompozicije koje deluju na pražnjenje koje sadrže med u veoma razblaženom obliku kao aktivnu supstancu, kao što je istaknuto u prethodnom odeljku "Stanje tehnike", odlikuju se niskom viskoznošću praćenom smanjenom efikasnošću meda kao sredstva koje deluje na pražnjenje i, istovremeno, kao sredstva koje štiti crevnu sluzokožu, posebno rektalnu.

[0020] Iz literature je poznato da i hemijska priroda aktivne supstance na kojoj se zasniva kompozicija, kao i kinetika interakcije te supstance sa sluzokožom, pripadaju aspektima kompozicije koji doprinose iritaciji sluzokože. Naročito, kao što je već prethodno istaknuto, na kinetiku interakcije snažno utiče viskoznost kompozicije, budući da se njena niska viskoznost prevodi u bržu kinetiku interakcije sa sluzokožom, i posledično u jače iritantno dejstvo kompozicije na sluzokožu sa kojom dolazi u dodir.

[0021] Autor predmetnog pronalaska je našao da dodatak određenih količina glicerina, kao razblaživača, u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. kompoziciji koja sadrži med u težinskom procentu >50% tež./tež. značajno povećava viskoznost kompozicije.

[0022] Takvo povećanje viskoznosti ima značajne posledice u vezi sa korisnim i zaštitnim dejstvima rektalnih kompozicija koje sadrže med i glicerin za lečenje konstipacije kao što je ovde opisano. Zapravo, veća viskoznost uslovljava, kao što je već pomenuto, nežniju interakciju i veću mukoadheziju pomenutih kompozicija na rektalnu sluzokožu, u poređenju sa istim kompozicijama koje sadrže med, ali bez glicerina. Naročito, povećanja viskoznosti i mukoadhezije kompozicija koje su predmet ovog pronalaska povoljno izazivaju veće lubrikantno dejstvo kompozicije, što je prednost koja se pokazuje relevantnom za delotvorno pražnjenje, a ipak bez iritantnog delovanja kompozicija, kao što je ovde opisano.

[0023] Prema tome, efekat barijere, tj. zaštitno dejstvo koje ovde opisane kompozicije ispoljavaju na sluzokožu creva, i naročito na rektalnu sluzokožu, usko je povezano sa gore navedenim aspektom.

[0024] U predmetnom opisu opisana je kompozicija koja sadrži: med u težinskom procentu >50% tež./tež. i glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. za lečenje konstipacije, koja je posebno pogodna za lečenje konstipacije budući da je dejstvo na pražnjenje koje je mehaničkog tipa (dakle dejstvo koje nije farmakološko, imunološko, metaboličko) praćeno zaštitnim i hidratantnim delovanjem na sluzokožu creva.

[0025] Osim toga, treba imati u vidu da se do sluzokože creva dospeva analno, bez odbrane od alergena i bakterija, kao i moguće prisustvo potencijalno alergenih polena, i/ili bakterija, u kompoziciji koja deluje na pražnjenje ili čak u supstancama koje su u njoj sadržane, kao npr. u medu, koji mogu da izazovu iritaciju crevne sluzokože.

[0026] Ovaj dodatni problem može da se prevaziđe upotrebom kompozicija ili meda u skladu sa načinom kako je ovde opisano, u kome su alergena sredstva kao što su poleni uklonjena (npr. postupcima za filtraciju meda) i/ili bakterijsko opterećenje delimično ili potpuno smanjeno, npr sterilizacijom kompozicije ili samog meda (npr., pomoću gama zračenja).

[0027] Dakle, u svetlu prethodno rečenog, korisno i zaštitno dejstvo ovde opisanih kompozicija na rektalnu sluzokožu može dodatno da se poboljša uklanjanjem alergena i/ili smanjenjem bakterijskog opterećenja, podvrgavanjem kompozicije i/ili njenih komponenti, uključujući med, mikrofiltraciji i/ili ultrafiltraciji i/ili postupcima sterilizacije. Cilj predmetnog pronalaska je:

- kompozicija za rektalnu upotrebu koja sadrži: med u težinskom procentu >50% tež./tež. i glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. za lečenje konstipacije kod subjekta kome je to potrebno;

- pakovanje koje sadrži najmanje dve rektalne kompozicije kao što je gore naznačeno;

- postupak za pripremu kompozicije kao što je ovde opisano, sa smanjenom količinom polena i/ili sa delimičnim ili potpunim smanjenjem bakterijskog opterećenja, koji obuhvata korak:

a. podvrgavanja pomenute kompozicije i/ili pomenutog meda jednom ili više koraka mikrofiltracije i/ili ultrafiltracije.

- komplet delova koji sadrži jednu ili više posuda koje sadrže ovde opisanu kompoziciju i jednu ili više dodatnih komponenti odabranu od sredstava za raspodelu pomenute kompozicije, uređaje za jednokratnu ili višekratnu upotrebu za rektalnu primenu pomenute kompozicije.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0028] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju za rektalnu upotrebu koja sadrži med u težinskom procentu >50% tež./tež. i glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. za lečenje konstipacije kod subjekta kome je lečenje potrebno.

[0029] Termin "konstipacija" se ovde koristi u njegovom uobičajenom medicinskom značenju, tj. da suštinski označi povećanje vremena zadržavanja fecesa u završnom delu creva. U ovom stanju, dolazi do nakupljanja suvog i tvrdog fekalnog materijala, zbog prekomerne reapsorpcije tečnosti, što vodi smanjenju zapremine fekalnog materijala i njegovom retkom izbacivanju (čak manje od 3 pražnjenja/nedelju dana) praćenom teškoćom i/ili bolom. U nekim slučajevima, konstipacija može takođe da se manifestuje osećajem nepotpunog pražnjenja, uprkos normalnoj učestalosti, ili potrebom za određenim naporom kod subjekta.

[0030] Kao što je prethodno istaknuto, inovacija na bazi kompozicije predmetnog pronalaska je kombinacija meda i glicerina u prethodno naznačenim procentima, koja omogućava rektalnu stimulaciju pražnjenja bez iritacije crevne sluzokože zahvaljujući dejstvu barijere koje takva kombinacija ispoljava na sluzokožu sa kojom je u dodiru.

[0031] Med je prisutan u težinskom procentu >50% tež./tež., ali poželjne će biti kompozicije u kojima je težinski procenat čak >60%, sve do 95% po težini.

[0032] Prema tome, prema nekim primerima izvođenja, kompozicija pronalaska može da sadrži 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% ili 95%, kao sastojka za stimulaciju pražnjenja i na taj način za lečenje konstipacije. Prema pronalasku, glicerin je prisutan u ovde opisanim kompozicijama u težinskom procentu između 10-25% tež./tež. Naročito, glicerin bi mogao da ima težinski procenat od 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25% tež./tež.

[0033] Glicerin korišćen u svrhu predmetnog pronalaska može da bude sintetski kao i prirodni glicerin.

[0034] U skladu sa sledećim primerom izvođenja, težinski procenat glicerina u kompoziciji može da bude između 14-20% tež./tež.

[0035] Naročito, primećeno je da, kada se glicerin u koncentraciji od 18% tež./tež. doda kao razblaživač kompoziciji koja sadrži 75% tež./tež. meda i 9% tež./tež. vode, uočava se povećanje viskoznosti polazne kompozicije, od vrednosti od oko 73 centipoaza (cP) do vrednosti od oko 570 cP, što iznosi oko 7.8 puta.

[0036] Med, koji može da se koristi u kombinaciji sa glicerinom prema ovde opisanom pronalasku, može da bude med od nektara ili med od medljike, ili smeša ova dva.

[0037] U jednom primeru izvođenja, ovde opisana kompozicija sadrži med od nektara u težinskom procentu između 60-85% tež./tež.

[0038] U dodatnom primeru izvođenja pronalaska, kompozicija sadrži med od medljike u težinskom procentu u pomenutoj kompoziciji između 5-70% tež./tež. Prema dodatnom primeru izvođenja ovde opisanih kompozicija, može da se obezbedi i zajedničko prisustvo meda od nektara i meda od medljike, redom u gore navedenim težinskim procentima. Kada je prisutna smeša meda od nektara i meda od medljike, procenat meda u kompoziciji će se izračunavati sabiranjem obe komponenete.

[0039] Kompozicija u skladu sa predmetnim opisom može dodatno da sadrži jedan ili više sastojaka kao što su ekscipijensi, biljni ekstrakti (npr., liofilizovani, suvi, itd.), biljna ulja, sredstva za razblaživanje, sredstva za očvršćavanje, sredstva za vlaženje, konzervanse, mukozna sredstva, polisaharidna sredstva.

[0040] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska pomenuti jedan ili više sastojaka su odabrani od esencijalnog ulja lavande, ekstrakata aloje, ekstrakata biljne sluzi sleza, ekstrakata nevena, ekstrakata kamilice, ekstrakata sleza, ekstrakata biljke roda Althaea, propolisa, limunovog soka, demineralizovane vode i hidromela.

[0041] Stručnjak u ovoj oblasti, pri izboru ekstrakata gore navedenih lekovitih biljaka ili drugih lekovitih biljaka, može da se upravlja najsavremenijim znanjem o lekovitim svojstvima biljaka, i biće u stanju da izabere, bez ikakvog napora koje ekstrakte da koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom.

[0042] Količina po težini svakog od dodatnih sastojaka sadržanih u kompoziciji prema predmetnom pronalasku, kao one prethodno naznačene u smislu primera, može da varira, ali će biti dozirana tako da omogući održavanje koncentracija meda i glicerina u prethodno definisanim težinskim procentima.

[0043] Prema nekim primerima izvođenja, kada se koriste ekstrakti, ekstrakt aloje (lišća) može da predstavlja 0.05-1% po težini, npr. 0.1-0.5% po težini, ekstrakt sleza može da bude ekstrakt lista i može da predstavlja 0.05-5% po težini, npr. 0.1-2% po težini, svaki od ekstrakata nevena, kao i kamilice (cvetova) može da predstavlja 0.05-5% po težini, npr. 0.1-2% po težini, ekstrakt biljke roda Althaea i propolis mogu da se koriste, redom, u procentu između oko 0.05-3%, uvek samo u smislu primera. U jednom primeru izvođenja, ulje biljnog porekla može da bude esencijalno ulje lavande, i može da predstavlja 0.05-2% po težini, npr.

0.1-1% po težini.

[0044] U dodatnom primeru izvođenja, limunov sok može da predstavlja 0.1-2% po težini.

[0045] Ovakvi težinski procenti su samo indikativni. Samo u smislu primera, kompozicije za rektalnu upotrebu za lečenje konstipacije u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu da budu:

kompozicija 1 (takođe označena kao "kompozicija AF"): med od nektara 65.7% tež./tež.; med od medljike 7.3% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt, 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 8.1% tež./tež.;

kompozicija 2 (takođe označena kao "kompozicija AE"): med od nektara 73% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 15% tež./tež.; prirodni ekstrakti 3% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 8.1% tež./tež.;

kompozicija 3 (takođe označena kao "kompozicija AD"): topljeni med od medljike 70% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; demineralizovana voda 11.6% tež./tež.;

kompozicija 4 (takođe označena kao "kompozicija AC"): med od medljike 70% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; hidromel 5% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 6.1 % tež./tež.

[0046] Pogodno, gore opisane kompozicije ispoljavaju, zajedno sa delovanjem na pražnjenje koje je u osnovi lečenja konstipacije, takođe bar jedno dejstvo na rektalnu sluzokožu odabrano od dejstva zaštitne barijere, posrednog hidratantnog dejstva i lubrikantnog i emolijantnog dejstva. Dodatak jednog ili više gore opisanih sastojaka može dodatno da ojača jedno ili više od dejstava barijere (zaštitnih), hidratantnih, lubrikantnih, emolijantnih dejstava.

[0047] Osim toga, gore navedeni dodatni sastojci mogu dodatno da obezbede posredna antiiritantna i antiinflamatorna dejstva.

[0048] Bilo koja vrsta meda korišćena u kompozicijama predmetnog pronalaska može, pored toga, da ima smanjen sadržaj polena i/ili da bude podvrgnuta delimičnom ili potpunom smanjenju bakterijskog opterećenja.

[0049] U svrhu predmetnog pronalaska pomenuta kompozicija i/ili pomenuti med, kao i bilo koji sastojak prisutan u kompoziciji, može da bude modifikovan filtracijom, ili na bilo koji drugi način poznat stručnjaku u ovoj oblasti, koji uklanja polene i/ili smanjuje njegovo bakterijsko opterećenje. Dodatno, tako obrađeni proizvod može da bude filtriran sa graničnom vrednošću membrana pri kojoj se uklanjaju i bakterije i njihove spore, ili sterilisan tako da se ostvari potpuno uklanjanje bakterijskog opterećenja, čime se omogućava upotreba dobijenog modifikovanog meda i kod dece starosti <1 godine.

[0050] Filtracija, npr. meda, može da se efikasno obavi tehnikama poznatim stručnjaku u oblasti, kao, samo u smislu primera, prema uputstvima navedenim kod Subramanian et al "International journal of food properties" 10: 127-143, 2007, na slici 1 i stranama 128,138,139.

[0051] U poređenju sa protokolom opisanim kod Subramanian et al, u svrhu predmetnog pronalaska, med može i da ne bude razblažen, ili manje razblažen u poređenju sa faktorom od 1:1 opisanom u navedenom dokumentu, pre izvođenja filtracije. Stručnjak u oblasti može lako da prepozna pogodne membrane za filtraciju prilagođene za uklanjanje polena i delimično smanjenje bakterijskog opterećenja, ili pogodne membrane za ultrafiltraciju koje takođe omogućavaju potpuno smanjenje bakterijskog opterećenja, kao što je opisano u literaturi (D’Ascenzi et al (2003) Rischio da botulismo infantile conseguente a consumo di miele. Annali della Facolta di Medicina veterinaria, LVI/20. pp. 63-74) (Lagrange V1991 Ultrafiltration of Honey American Bee Journal, 131, 453). Postupak može da se izvede uobičajenim tehnikama ultrafiltracije ili mikrofiltracije, izborno praćenim naknadnim postupkom sterilizacije ovde opisanih kompozicija i/ili samog meda, i uopštenije bilo kog sastojka sadržanog u pomenutim kompozicijama.

Kada se sprovodi ultrafiltracija, dobija se proizvod bez polena i sa potpunim smanjenjem bakterijskog opterećenja, koji može da se koristi i kod dece uzrasta <1 godine. U slučaju da se, umesto toga, sprovodi mikrofiltracija koja uklanja polen, dobija se proizvod sa smanjenjem bakterijskog opterećenja od najmanje 4 logaritamske jedinice, (Savas 2003 The effects of different technologies on Alicyclobacillus acidoterrestris during apple juice production European Food Research and Technology 217,3, 249-252; i Mukhopadhyay 2011, Removal of Bacillus anthracis Sterne spore from commercial unpasteurized liquid egg white, Journal of Food Processing and Preservation, Volume 35, 4, 550-562), koji može da se koristi kod dece starosti >1 godine i kod odraslih.

Takav mikrofiltrirani proizvod može dodatno da se steriliše (kao takav ili u kompozicijama koje ga sadrže) tako da se dobije potpuno smanjenje bakterijskog opterećenja, sa posledičnom pogodnošću za upotrebu proizvoda kod dece uzrasta <1 godine.

[0052] U specifičnom primeru izvođenja, med može da se modifikuje pomoću postupka filtracije koji predviđa prvi korak zagrevanja meda, njegovo izborno razblaživanje i naknadni korak na filtracionom sistemu sa membranama koje imaju graničnu vrednost od 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm.

[0053] Membrane mogu da budu spiralno uvijene membrane, keramičke membrane i druge membrane poznate stručnjaku u oblasti.

1

[0054] Takav postupak može da se sprovede neposredno na medu ili na kompozicijama koje sadrže med i jedan ili više dodatnih sastojaka, kao što je naznačeno u predmetnom opisu.

[0055] Bilo koji drugi postupak koji omogućava smanjenje sadržaja polena i/ili smanjenje bakterijskog opterećenja u kompoziciji i/ili jednom ili više od sastojaka sadržanih u njoj, uključujući med, pogodan je za pripremu kompozicije prema pronalasku.

[0056] Sterilizacija može, npr., da se izvede obradom gama zracima, ili termičkom obradom (termička sterilizacija), ili bilo kojom drugom pogodnom tehnikom sterilizacije koja je poznata stručnjaku u oblasti.

[0057] Samo u smislu primera, ovde opisane kompozicije mogu da se pripreme upotrebom mikrofiltriranog meda kako bi se uklonili poleni i smanjilo bakterijsko opterećenje najmanje u logaritamskim jedinicama (npr., najmanje 4, 5, 6, itd., logaritamskih jedinica) i mešanjem pomenutog meda sa bilo kojim dodatnim supstancama, ili mikrofiltracijom cele kompozicije, i tako dobijena kompozicija može izborno dodatno da se podvrgne postupcima sterilizacije.

[0058] Smanjenje u logaritamskim jedinicama je matematički termin za logaritamsko definisanje smanjenja broja živih bakterija. Ono označava relativni broj živih bakterija uklonjenih iz uzorka nakon obrade.

[0059] Smanjenje bakterijskog opterećenja jednako jednoj logaritamskoj jedinici označava da je broj bakterija u uzorku od interesa 10 puta niži nakon obrade, smanjenje od 2 jedinice označava smanjenje od 100 puta, od 3 jedinice označava 1000 puta, itd. Alternativno, kompozicija može da bude pripremljena pomoću ultrafiltracije meda tako da se uklone poleni i potpuno smanji bakterijsko opterećenje, i mešanjem pomenutog meda sa mogućim dodatnim supstancama, izborno sterilisanim, ili ultrafiltracijom cele kompozicije.

[0060] Tako dobijena kompozicija može izborno da se dodatno podvrgne postupcima sterilizacije.

[0061] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremu kompozicije prema patentnom zahtevu 8, koji sadrži korak:

a. podvrgavanja pomenute kompozicije i/ili jednog ili više od sastojaka sadržanih u njoj, uključujući med, jednom ili više koraka mikrofiltracije i/ili ultrafiltracije. Pomenuta mikrofiltracija može da se izvede na membranama koje imaju graničnu vrednost od oko 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm.

[0062] Pre koraka a. pomenuti med može pogodno da se razblaži sa vodom ili fiziološkim rastvorom, ili sa dodatnim pogodnim sastojcima, i/ili zagreje do temperature između oko 30 i 70°C.

[0063] Pomenuta ultrafiltracija može da se obavi na membranama koje imaju graničnu vrednost od oko 10.000, 20.000, 50.000, 80.000 ili 100.000 daltona.

[0064] Osim toga, postupak koji je prethodno opisan može takođe da sadrži korak:

b. podvrgavanja kompozicije i/ili jednog ili više sastojaka koji su sadržani u njoj, uključujući med, sterilizacionoj proceduri.

[0065] Sterilizacija može, npr., se obavi obradom gama zracima, ili termičkom obradom (termička sterilizacija) ili bilo kojom drugom pogodnom tehnikom sterilizacije koja je poznata stručnjaku u oblasti.

[0066] U jednom primeru izvođenja, sterilizacija se sprovodi zračenjem gama zracima.

[0067] Kompozicija za rektalnu upotrebu kao što je ovde opisano može da se koristi za pravljenje klizmi ili pedijatrijskih klizmi (tipa Fleet), koje u jednom primeru izvođenja mogu da budu za jednokratnu upotrebu, uvođenjem kompozicije pripremljene u odgovarajućim uređajima za jednokratnu upotrebu, pogodnim za njeno uvođenje u rektum.

[0068] Takvi uređaji će biti napravljeni tako da imaju šupljinu i izduženi deo, suštinski cilindričan, za uvođenje u anus, i spoljašnji kontejner povezan sa pomenutim delom koji omogućava potiskivanje u njemu sadržane kompozicije u rektum pacijenta.

[0069] Šupljina i izduženi deo mogu da budu različitih veličina, u zavisnosti od toga da li su predviđeni za korišćenje kod odraslih, dece ili beba.

[0070] Osim toga, u slučaju veterinarske upotrebe, pomenute komponente uređaja za jednokratnu upotrebu će biti proporcionalne pacijentima kojima su namenjene.

[0071] Rezervoar za pedijatrijske klizme (tipa Fleet) će obično sadržati količinu kompozicije između oko 1 i 20 ml, npr. između 5 i 15 ml, rezervoar za klizme može da sadrži zapremine između 20 ml i 500 ml i, kada je potrebno, čak i veće zapremine. Klizme ili pedijatrijske klizme kao što je ovde opisano su prema tome pogodne za pedijatrijsku upotrebu (bebe, deca) ili mogu takođe da budu pogodne za upotrebu kod odraslih pacijenata.

[0072] Samo u smislu primera, ako je pedijatrijska klizma namenjena za upotrebu kod odraslih, ona može da sadrži 10 g kompozicije prema predmetnom pronalasku. Alternativno, ako je pedijatrijska klizma namenjena za pedijatrijsku upotrebu ona može da sadrži 5g kompozicije prema predmetnom opisu.

[0073] Klizme ili pedijatrijske klizme pronalaska mogu da se dostave u pakovanjima koja sadrže dva ili više delova za jednokratnu upotrebu kao što je ovde opisano.

[0074] Pronalazak se takođe odnosi na komplet delova za upotrebu u lečenju konstipacije koji sadrži jednu ili više posuda koje sadrže kompoziciju pronalaska i jednu ili više dodatnih komponenti odabranih od sredstava za raspodelu pomenute kompozicije, sredstava za jednokratnu ili višekratnu upotrebu za rektalnu primenu pomenute kompozicije.

[0075] Kompozicija može prema tome da bude prisutna u kompletu u jednoj ili više posuda, kao što su flaskovi ili boce, i komplet može da sadrži graduisana sredstva kao što su špricevi ili pipete za raspodelu kompozicije u uređajima za primenu kompozicije u obliku pedijatrijskih klizmi (tipa Fleet) ili klizmi.

[0076] Takvi uređaji mogu da budu za jednokratnu ili višekratnu upotrebu i mogu da budu klasične klizme poznate u stanju tehnike, ili uređaji kao što su oni koji su prethodno opisani.

[0077] U specifičnom primeru izvođenja, uređaj za primenu kompozicije, ili bar suštinski cilindrični deo za uvođenje u anus može da bude od materijala koji omogućava njegovu sterilizaciju korišćenjem proizvoda ili postupaka za sterilizaciju za upotrebu u domaćinstvu. Takvi materijali mogu da budu, npr., plastike ili prirodna guma ili drugi materijali koji se uobičajeno koriste u pedijatrijskoj i nepedijatrijskoj medicini.

[0078] Alternativno, uređaji za primenu kompozicije ili njihovi delovi mogu da budu sterilni i pojedinačno pakovani.

[0079] Prema tome, opis se takođe odnosi na postupak za pripremu klizmi ili pedijatrijskih klizmi (tip Fleet) za jednokratnu upotrebu koje sadrže kompoziciju prema pronalasku ravnomerno raspoređenu u pogodnim kontejnerima.

[0080] Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju neke primere izvođenja pronalaska i eksperimentalne podatke o mukoadhezivnosti dobijene na oralnoj sluzokoži.

1

PRIMERI

PRIMER 1

Merenja viskoznosti

[0081] Ispitivanje interakcija med-glicerin je sprovedeno merenjem varijacije viskoznosti kompozicija datih u nastavku teksta:

kompozicija AF (takođe označena kao "kompozicija 1" u detaljnom opisu): med od nektara 65.7% tež./tež.; med od medljike 7.3% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 8.1% tež./tež.;

kompozicija AE (takođe označena kao "kompozicija 2" u detaljnom opisu): med od nektara 73% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 15% tež./tež.; prirodni ekstrakti 3% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 8.1 % tež./tež.;

kompozicija AD (takođe označena kao kompozicija 3 u detaljnom opisu): otopljeni med od medljike 70% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1% tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; demineralizovana voda 11.6% tež./tež.;

kompozicija AC (takođe označena kao "kompozicija 4" u detaljnom opisu): med od medljike 70% tež./tež.; Aloe vera, suvi ekstrakt 0.1 % tež./tež.; liofilizovani ekstrakti biljne sluzi sleza 0.1% tež./tež.; esencijalno ulje lavande 0.2% tež./tež.; biljni glicerin 18% tež./tež.; hidromel 5% tež./tež.; limunov sok 0.5% tež./tež.; demineralizovana voda 6.1% tež./tež.

[0082] Merenja viskoznosti su izvedena upotrebom viskozimetra prema Brookfield-u kao što je poznato stručnjaku u oblasti. U tabeli 1 u nastavku su prikazani rezultati izvedenih merenja, koji pokazuju kako uvođenje glicerina dovodi do značajnog povećanja viskoznosti kompozicija.

Tabela 1

U gore opisanim eksperimentima, primećeno je da smanjenjem sadržaja vode u korist glicerina viskoznost raste, ukazujući na taj način na to da postoji odnos između porasta viskoznosti i prisustva glicerina. Pomenuti podaci su sažeti u tabeli 2 ispod.

Tabela 2

Ovaj zaključak je dodatno potvrđen u bateriji eksperimenata čiji su rezultati prikazani u tabeli 3, u nastavku, u kojoj je istaknuto da pri održavanju količine vode stalnom i povećanju količine glicerina, viskoznost ispitivanih kompozicija raste.

Tabela 3

1

PRIMER 2

Postupak za pripremu modifikovanog meda ili kompozicija prema pronalasku

[0083] Medu od nektara, medu od medljike ili njihovoj smeši, dodata je voda u procentu u skladu sa time kako je ovde opisano, i tako razblaženi med podvrgnut je zagrevanju na temperaturi između 40 i 70°C.

[0084] Zatim, sproveden je jedan ili više koraka na filtracionom sistemu sa membranama koje imaju graničnu vrednost između 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm i izdvojen je permeat, koji predstavlja proizvod koji se koristi u formulaciji. Proizvod je pokazao smanjenje bakterijskog opterećenja jednako najmanje 4 logaritamske jedinice.

U ovoj tački, tako dobijeni proizvod može da se pomeša sa jednim ili više dodatnih sastojaka, uključujući glicerin u težinskim procentima kao što je definisano u predmetnom opisu.

Izborno, može da se sprovede postupak sterilizacije zračenjem gama zracima ili termička (UHT) obrada, u slučaju da bakterijsko opterećenje (to jest, opterećenje mikrobima i sporama) koje može da bude prirodno prisutno u medu treba da bude potpuno smanjena.

PRIMER 3

Postupak za pripremu modifikovanog meda ili kompozicija prema pronalasku

[0085] Pomešan je med od nektara, med od medljike ili njihova smeša i, po želji, jedan ili više od gore opisanih dodatnih sastojaka, uključujući glicerin, i tako dobijena smeša je obrađena u jednom ili više koraka na ultrafiltracionom sistemu sa membranom od 10.000 -20.000 - 50.000 - 80.000 - 100.000 daltona.

[0086] Izdvojen je permeat, koji predstavlja proizvod koji se koristi u formulaciji.

[0087] Proizvod je pokazao potpuno smanjenje bakterijskog opterećenja. Izborno, kada se dodatni sastojci, uključujući glicerin, za pripremu kompozicije ne dodaju pre ultrafiltracije, sterilizacioni postupak može da se obavi pomoću gama zračenja ili termičke (UHT) obrade, u slučaju da bakterijsko opterećenje (to jest, opterećenje mikrobima i sporama) koje može da bude prirodno prisutno u medu, treba potpuno da se smanji.

1

PRIMER 4

Korišćena ispitivanja mukoadhezije

[0088] Jednu od suštinskih razlika između strukture kože i strukture sluzokože predstavlja odsustvo, kod sluzokože, selektivne barijere kao što je stratum corneum. Stoga, kontakt oralne sluzokože sa štetnim ili iritantnim supstancama prisutnim u okruženju (zagađivači, patogeni mikroorganizmi, itd.) može da izazove značajno prodiranje pomenutih supstanci u sluzokožu i povezane vazdušne puteve (bronhije, pluća itd.), izazivajući inflamatorne i/ili alergijske patologije.

[0089] U predmetnom primeru, procenjena je sposobnost mukoadhezije kompozicija koje sadrže med i glicerin kao što je ovde opisano na oralnoj sluzokoži in vitro.

[0090] U modelu, mukoadhezivnost je određena ocenjivanjem procenta inhibicije vezivanja lektina/glikoproteina. U ovom modelu, npr., mogu da se koriste ćelije bukalne ili vaginalne sluzokože. Ćelije su obrađene biotinilizovanim lektinom (Con-A), koji ima visok afinitet za glukozidne i manozidne ostatke prisutne u glikoproteinima membrane. Mesta delovanja na glikoproteinima membrana sluzokože su na taj način zauzeta biotinilizovanim lektinom. Za sledeći korak neophodno je prisustvo biotina (vitamina H) u lektinu. Ćelije koje su već obrađene biotinilizovanim lektinom ispunjavaju se streptavidin peroksidazom, što čini mogućim obrazovanje kompleksa protein/glukoza/lektin/biotin/streptavidin peroksidaza zahvaljujući visokom afinitetu između biotina i streptavidina. U ovom trenutku, ćelije su oprane i kompleks protein-protein/glukoza/lektin/biotin/streptavidin peroksidaza je kvantitativno određen, zahvaljujući prisustvu peroksidaze, putem reakcije oksidacije ortofenilendiamina.

[0091] Kompleks protein/glukoza/lektin/biotin/streptavidin peroksidaza katalizuje reakciju polimerizacije:

[0092] Intenzitet žuto/narandžaste obojenosti rastvora (izmeren korišćenjem spektrofotometra na talasnoj dužini λ=450 nm) je proporcionalan količini veza glikoprotein-lektin i prema tome količini raspoloživih mesta (glikoproteina) za mukoadheziju. Tako utvrđena vrednost apsorbancije predstavlja "kontrolu".

1

[0093] U testu mukoadhezije prikazanom u nastavku tekstu, ćelije sluzokože su obrađene ispitivanim proizvodom na 30°C oko 15 minuta pre obrade lektinom. U prisustvu mukoadhezivnih proizvoda, oni će inhibirati vezivanje lektina, smanjujući jačinu signala u uzorku u odnosu na kontrolu kao što je gore opisano, proporcionalno svojoj sposobnosti mukoadhezije.

[0094] Procenat mukoadhezije proizvoda (%MA) može da se odredi kao

PRIMER 5

Procena sposobnosti mukoadhezije kompozicije koja sadrži 74% po težini meda i 18% po težini glicerina

[0095] Usna duplja 8-10 davalaca muškog i ženskog pola (starosti: 20-35 godina), bez hrane najmanje 60 minuta, je pažljivo sastrugana drvenom špatulom i ćelije su uronjene u 0.05 M TBS (Tris-om puferisan fiziološki rastvor) pH 7,6. Nakon brojanja pomoću 0.5% boje Tripan plava, ćelije su razblažene sa 0.9% NaCl do dobijanja finalne koncentracije od 480.000 ćelija za svaki uzorak koji će se koristiti u ispitivanju. Ćelije su čuvane na temperaturi od 4°C. Ćelijske suspenzije su centrifugirane na 2000 obr/min tokom 5 minuta i inkubirane sa 5 ml kompozicije koja sadrži 74% po težini meda i 18% po težini glicerina. Kao kontrola, ćelijske suspenzije su umesto toga inkubirane sa 5 ml 0.9% NaCl. Inkubacija je trajala 15 minuta na temperaturi od 30°C, uz pažljivo mešanje. Nakon 3 pranja sa TBS, bukalne ćelije su inkubirane sa 5 ml Con-A koncentracije 10 mg L-1 na 30°C tokom 30 minuta, oprane 3 puta sa TBS i zatim inkubirane na 30°C tokom 60 minuta sa 5 ml streptavidin peroksidaze koncentracije 5 mg L-1. Posle 3 pranja sa TBS, 240.000 ćelija po uzorku je dodato u 2.5 ml o-fenilendiamina (o-pd) u 0.05M fosfatno-citratnog pufera i H2O2i reakcija je zaustavljena nakon 5 minuta dodatkom 1M H2SO4.

[0096] Zatim su pomoću spektrofotometra očitane vrednosti apsorbancije za pojedinačna određivanja. Budući da je kompozicija imala obojenost koja može da interferira sa preciznim određivanjem vrednosti apsorbancije zabeležene na kraju protokola, za očitavanje uzorka korišćen je kao slepa proba (0.9%) rastvor NaCl (za kontrolu) ili rastvor proizvoda pogodno razblaženog sa 0.9% rastvorom NaCl. Pojedinačni uzorci su ispitivani 3 puta i rezultati prikazani predstavljanjem prosečnih vrednosti ± SEM svih izvedenih testova.

1

[0097] Dobijeni rezultati pokazuju da ispitivana kompozicija ima visoku mukoadhezivnu sposobnost u odnosu na sluzokožu usne šupljine. U svetlu dobijenih rezultata, moguće je potvrditi da kompozicija, koja pokazuje da ima visoku, stabilnu mukoadhezivnost, može da igra interesantnu zaštitnu ulogu prema ćelijama crevne sluzokože, uključujući ćelije rektalne sluzokože.

REFERENCE

[0098]

D’Ascenzi C et al. Rischio da botulismo infantile conseguente a consumo di miele. Annali della Facoltà di Medicina veterinaria, 2003 LVI/20. pp.63-74.

Mukhopadhyay 2011, "Removal of Bacillus anthracis sterne spore from commercial unpasteurized liquid egg white" Journal of Food Processing and Preservation Volume 35, 4, 550-562,

Savas 2003 "The effects of different technologies on Alicyclobacillus acidoterrestris during apple juice production" European Food Research and Technology 217, 3, 249-252;

Subramanian et al 2007: "International journal of food properties" 10: 127-143 "Processing honey: a review".

1

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za rektalnu upotrebu koja sadrži:

- med u težinskom procentu >50% tež./tež.

- glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež., za upotrebu u lečenju konstipacije kod subjekta kome je to potrebno.

2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je pomenuti glicerin prisutan u težinskom procentu između 14-20% tež./tež.

3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što pomenuti med predstavlja med od nektara, ili med od medljike, ili njihovu smešu.

4. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je med od nektara prisutan u težinskom procentu između 60-85% tež./tež. i pomenuti med od medljike je prisutan u težinskom procentu između 5-70% tež./tež.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačena time što je pomenuti med prisutan u težinskom procentu >60% tež./tež.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koja dodatno sadrži jedan ili više sastojaka odabranih od ekscipijenasa, biljnih ekstrakata, biljnih ulja, sredstava za razblaživanje, sredstava za očvršćavanje, sredstava za vlaženje, konzervansa, mukoznih sredstava, polisaharidnih sredstava.

7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je pomenuti jedan ili više sastojaka odabran od esencijalnog ulja lavande, ekstrakata aloje, ekstrakata biljne sluzi sleza, ekstrakata nevena, ekstrakata kamilice, ekstrakata sleza, ekstrakata biljke roda Althaea, propolisa, limunovog soka, demineralizovane vode i hidromela.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je u pomenutoj kompoziciji smanjen sadržaj polena i/ili je kompozicija podvrgnuta delimičnom ili potpunom smanjenju bakterijskog opterećenja.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, u obliku klizmi ili pedijatrijskih klizmi (tipa Fleet).

2

10. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što su pomenute klizme ili pedijatrijske klizme u formulacijama za jednokratnu upotrebu.

11. Postupak za pripremu kompozicije prema patentnom zahtevu 8, koji sadrži korak:

a. podvrgavanja pomenute kompozicije i/ili pomenutog meda jednom ili više koraka mikrofiltracije i/ili ultrafiltracije.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što se pomenuta mikrofiltracija obavlja pri graničnoj vrednosti membrane od oko 0.45 µm, 0.2 µm, 0.1 µm.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 11 ili 12, naznačen time što se pomenuta ultrafiltracija obavlja pri graničnoj vrednosti membrane od oko 10.000, 20.000, 50.000, 80.000 ili 100.000 daltona.

14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11-13, koji dodatno sadrži korak:

b. podvrgavanja pomenute kompozicije i/ili pomenutog meda postupku sterilizacije.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se pomenuti postupak sterilizacije sprovodi zračenjem gama zracima.

16. Pakovanje koje sadrži najmanje dve rektalne kompozicije od kojih svaka kompozicija sadrži:

- med u težinskom procentu >50% tež./tež.

- glicerin u težinskom procentu između 10-25% tež./tež.

17. Komplet delova za upotrebu u lečenju konstipacije kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži jednu ili više posuda koje sadrže kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, i jednu ili više dodatnih komponenti odabranih od sredstava za raspodelu pomenute kompozicije, uređaja za jednokratnu ili višekratnu upotrebu za rektalnu primenu pomenute kompozicije.

18. Komplet delova za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što pomenuti uređaji za jednokratnu ili višekratnu upotrebu predstavljaju klizme ili pedijatrijske klizme (tipa Fleet).