RS56720B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje parazitskih oboljenja - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje parazitskih oboljenja

Info

Publication number
RS56720B1
RS56720B1 RS20171296A RSP20171296A RS56720B1 RS 56720 B1 RS56720 B1 RS 56720B1 RS 20171296 A RS20171296 A RS 20171296A RS P20171296 A RSP20171296 A RS P20171296A RS 56720 B1 RS56720 B1 RS 56720B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridine
pyrazolo
carboxamide
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
RS20171296A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnab Kumar Chatterjee
Advait Suresh Nagle
Prasuna Paraselli
Ravinder Reddy Kondreddi
Seh Yong Leong
Pranab Kumar Mishra
Robert Joseph Moreau
Jason Thomas Roland
Wei Lin Sandra Sim
Oliver Simon
Liying Jocelyn Tan
Bryan Ks Yeung
Bin Zou
Venkatataiah Bollu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56720B1 publication Critical patent/RS56720B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak obezbedjuje klasu jedinjenja, farmacutske kompozicije koja obuhvata takva jedinjenja i primenu tih jedinjenja u lečenju ili prevenciji malarije.
Osvrt na stanje u oblasti
[0002] Malarija je infektivna bolest koju uzrokuju četiri parazita protozoa: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; i Plasmodium malaria. Ova četiri parazita se tipično prenose ujedom zaražene ženke Anopheles mosquito. Malarija je problem u mnogim delovima sveta i tokom nekoliko proteklih decenija opterećenje malarijom se povećalo. Procenjeno je da 1-3 miliona ljudi svake godine umre zbog malarije - uglavnom dece ispod 5 godina starosti. Povećanje smrtnosti usled malarije je delimično zbog toga što je Plasmodium falciparum, najsmrtonosniji malarijski parazit, stekao rezistentnost na skoro sve dostupne antimalarijske lekove, osim na derivate artemisinina. Dalje, za pravu profilaksu i prekidanje transmisije bolesti, prevencija u njenom razvoju u stadijumu jetre bila bi krucijalna, jer bi razvitak gametocita u stadijumu zaraženih krvnih zrnaca bio blokiran. Lek koji je efikasan protiv hepaticipnozoita, primakin, je dostupan, ali je njegova primena ograničena zbog potencijalnih sporednih efekata.
[0003] Lišmanijaza je uzrokovana jednom ili više od 20 varijacija parazitskih protozoa koje pripadaju rodu Leishmania i prenosi se ujedom ženke peskovitih mušica. Lišmanijaza je endemska u oko 88 zemalja, uključujući mnoge tropske i suptropske oblasti.
[0004] Postoje četiri glavna oblika Lišmanijaze. Visceralna lišmanijaza, poznata takodje kao kala-azar, je najozbiljniji oblik i uzrokovana je parazitom Leishmania donovani.
[0005] Pacijenti kod kojih se razvije visceralna lišmanijaza mogu umreti za nekoliko meseci ukoliko ne dobiju lečenje. Dve glavne terapije za visceralnu lišmanijazu su derivati antimona, natrijum-stiboglukonat (Pentostam®) i meglumin antimonijat (Glucantim®). Natrijum-stiboglukonat se koristi već oko 70 godina i reizistentnost na ovaj lek je rastući problem. Takodje, lečenje je relativno dugotrajno i bolno i može izazvati neželjene sporedne efekte.
[0006] Humana Afrička Tripanozomijaza, takodje poznata kao bolest spavanja, je vektorska parazitska bolest. Paraziti su protozoe koje pripadaju Trypanosoma Genus. Oni se prenose na ljude ujedom muve cece (Glossina Genus) koje su dobile infekciju od ljudi ili od životinja koje su nosioci ljudskih patogenih parazita.
[0007] Šagasova bolest (takodje poznata kao američka tropanozomijaza) je druga ljudska parazitska bolest koja je endemska medju siromašnom populacijom američkog kontinenta. Bolest je uzrokovana protozoanskim parazitom Trypanosoma cruzi, koja se prenosi na ljude insektima koji sisaju krv. Bolest se kod ljudi javlja u dva stadijuma: akutni stadijum, koji nastaje kratko posle infekcije i hronični stadijum, koji se razvija tokom mnogo godina. Hronična infekcija rezultuje u različitim neurološkim poremećajima, koji uključuju demencija, oštećenje srčanog mišića i ponekad dilataciju digestivnog trakta, kao i gubitak težine. Nelečena, hronična bolest je često fatalna.
[0008] Lekovi za lečenje Šagasove bolesti su Nifurtimox i benzindazol. Medjutim, problemi sa ovom trenutnom terapijom uključuju različite sporedne efekte, dužinu lečenja i potreba za medicinskim nadzorom tokom lečenja. U nastavku, lečenje je realno jedino efikasno kada se primenjuje tokom akutnog stadijuma bolesti. Rezistentnost na dva leka prvog izbora se već javila. Antifungalni agens Amphotericin b je predložen kao druga linija leka, ali je lek skup i relativno toksičan.
[0009] S obzirom na gore navedeno, poželjno je razviti nova jedinjenja kao antiparazitske agense.
[0010] WO2011/006143 stavlja na uvid javnosti 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin i imidazo[1,2-a]pirazin jedinjenja i lečenje parazitskih oboljenja.
REZIME PRONALASKA
[0011] Pronalazak stoga obezbedjuje jedinjenje formule (I):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, gde
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2 ili 3;
L je izabran iz grupe koju čine *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, gde *predstavlja mesto na kome se L vezuje za pirazolo[1,5-a]piridin fuzionisani prsten prikazan u Formuli I;
svaki R2je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, R-C0-4alkilen i R-C0-4alkilen-C(O)-, pri čemu je R izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil,i C5-6heteroaril, pri čemu C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril od R su svaki nesuptituisani ili supstituisani sa 1-2 supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril; i
svaki R3je nezavisnoizabran iz grupe koju čine vodonika i C1-4alkila; Prsten A je izabran iz grupe koju čine C6-10aril i C5-10heteroaril;
Prsten C je selektovan od grupe koja se sastoji od C6-10aril, C5-10heteroaril, C5-
7ciklloalkil, C5-7heterocikloalkil i fuzionisani biciklil koji se sastoji od C5-
6heterocikloalkila fuzionisanog na fenil; svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, cijano, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksil, halo-C1-4alkil, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, fenil, i C5-6heteroaril; pri čemu
fenil i C5-6heteroaril od R1su svaki nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 supstituentima nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od C1-4alkil, amino, halo i C1-4alkilamino;
R7i R8su svaki nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodonika, C1-
4alkil ili haloC1-4alkil;
R11je C1-6alkil nesupstitutuisana ili supstituisana sa 1-2 supstituenta nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od amino, C3-6cikloalkil i C4-6heterocikloalkil; R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, halo-C1-4alkil, okso, C3-
6cikloalkil i -SO2-C1-4alkil.
[0012] U drugom aspektu, predstavljeni pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje odabrano od Formule I, IA ili N-oksidni derivat; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pomešanu sa jednim ili više pogodnih ekscipijenasa.
[0013] Jedinjenje ovog pronalaska može da se primeni u lečenju oboljenja kod životinja da bi se prevenirala, inhibirala, ublažila ili iskorenila patologija, i/ili simptomologija bolesti izazvana parazitom (kao što je, na primer, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi ili parazit Leishmania genus kao, na primer, Leishmania donovani) kada se metod sastoji od administriranja životinji terapijski efikasne količine jedinjenja odabrane od Formula I, IA, ili N-oksidnog derivata ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014] U trećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbedjuje jedinjenje za lečenje, preveniranje, inhibiranje, ublaženje ili iskorenjenje patologije i/ili simptomologije bolesti izazvane parazitom (kao, na primer, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi ili paraziti Leishmania genus, kao, na primer, Leishmania donovani). Konkretno, parazit je Plasmodium koji može biti u stadijumu u krvi ili u stadijumu u jetri i bolest je malarija.
[0015] Jedinjenje odabrano od Formule I ili Formule 1a može da se koristi u proizvodnji medikamenata za lečenje bolesti izazvanih parazitima kod životinja. Bolest može biti malarija, lišminijazis i/ili Šagasova bolest.
[0016] Na uvid javnosti, stavljen je postupak dobijanja jedinjenja odabranih od Formule I, Formule 1a i N-oksidnih derivata i njihove farmaceutski prihvatljivih soli.
[0017] Ukoliko nije drugačije naglašeno, termin “jedinjenje predstavljenog pronalaska” se odnosi na jedinjenja Formule (I) i njihove subformule, soli jedinjenja, hidrate ili solvate jedinjenja, soli, kao i sve stereoizomere (uključujući diajstereoizomere i enantiomere), tautomere i izotopski obeležena jedinjena (uključujući supstitucije deuterijumom). Jedinjenja predstavljenog pronalaska dalje obuhvataju polimorfe jedinjenja formule I (ili njihove subformule) i njihove soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] U svrhu interpretiranja ove specifikacije, sledeće definicije će se primenjivati i kad god je svrsishodno, termin primenjen u jednini će takodje uključivati i množinu i obrnuto.
[0019] “Acil” kako se ovde koristi se odnosi na radikal –C(=O)Ra, gde je Ravodonik ili nevodonični supstituent na karbonilnom ugljeniku, formirajući različite grupe koje sadrže ugljenik, uključujući, mada ne isključivo, kiseline, halide kiselina, aldehide, amide, estre i ketone.
[0020] “Alkoksi” kako se ovde koristi se odnosi na –O-alkil radikal, pri čemu je alkil ovde definisan. CXalkoksi i CX-Yalkoksi kako se ovde koriste, opisuju grupe gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u alkilnom lancu. Reprezentativni primeri C1-10alkoksi uključuju, ali ne isključivo, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloski i deciloski. Alkil deo alkoksija može biti opciono supstituisan i supstituenti uključuju one opisane za alkil grupe ispod.
[0021] “Alkil” kako se ovde koristi se odnosi na potpuno zasićeni razgranati ili nerazgranati ugljovodonični niz koji sadrži do deset ugljenikovih atoma. CXalkil i CX-Yalkil kako se ovde koriste, opisuju grupe gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u alkilnom nizu. Na primer, C1-10alkil se odnosi na alkil radikal kao što je gore definisano koji sadrži od jednog do deset ugljenikovih atoma. C1-10alkil uključuje, ali ne isključivo, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2- dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, nnonil, n-decil i slično. Alkil predstavljen sa drugim radikalom kao arilalkil, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksialkil, alkilamino, gde alkil deo ima isto značenje kao što je opisano za alkil i vezan je za drugi radikal. Na primer, (C6-10)aril(C1-3)alkil uključuje, benzil, feniletil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil i slično.
[0022] Ukoliko nije drugačije specificirano u specifikaciji, alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata do stepena da takva supstitucija ima hemijskog smisla. Tipični supstituenti uključuju, ali ne isključivo, halo, hidroksil, alkoksi, cijano, amino, acil, aril, arilalkil i ciklloalkil, ili heterooblike jedne od ovih grupa i svaki može biti suptituisan supstituentima koji su pogodni za datu grupu.
[0023] "Alkenil" kako se ovde koristi, odnosi se na ravan ili razgranati, ugljovodonični niz koji sadrži do deset ugljenikovih atoma i bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. CXalkenil i CX-Yalkenil, kako se ovde koriste, opisuju alkenil grupe gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u alkenil nizu. Primeri C2-7alkenil uključuju, alil, izopropenil, pentenil, heksenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil i slično. Alkenil može biti opciono supstituisan i supstituenti uključuju one opisane ovde za alkil grupe.
[0024] "Alkinil" kako se ovde koristi, odnosi se na ravan ili razgranati ugljovodonični niz koji sadrži do 10 ugljenikovih atoma i bar jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. CXalkenil i CX-Yalkenil, kako se ovde koriste opisuju alkinil grup, gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u alkinil nizu. Na primer, C2-7alkenil uključuje, ali ne isključivo, etinil, propargil, 3-metil-1-pentinil, 2-heptinil i slično. Alkinil može biti opciono supstituisan i supstituenti uključuju one opisane ovde za alkil grupe.
[0025] “Alkilen” kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentne alkil grupe definisane ovde. Primeri C1-10alkilena ukjučuju, ali ne isključivo, metilen, etilen, n-propilen, izopropilen, n-butilen, sec-butilen, izo-butilen, tert-butilen, n-pentilen, izopentilen, neopentilen, n-heksilen, 3-metilheksilen, 2,2- dimetilpentilen, 2,3-dimetilpentilen, nheptilen, n-oktilen, n-nonilen i n-decilen. Alkilen grupa može biti opciono supstituisana i supstituenti uključuju one opisane ovde za alkil grupe.
[0026] "Alkenilen" kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentne alkenil grupe definisane ovde. Primeri C1-3alkenilena uključuju, ali ne isključivo, eten-1,2-diil, propen-1,3-diil, i metilen-1,1-diil. Alkenilen može biti opciono supstituisan i supstituenti uključuju one opisane ovde za alkil grupe.
[0027] "Alkinilen" kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentne alkinil grupe definisane ovde. Primeri alkinilena uključuju etin-1,2-diilen, propin-1,3-dilene i slično. Alkinilen može biti opciono supstituisan i supstituenti uključuju one opisane ovde za alkil grupe.
[0028] “Amino” kako se ovde koristi odnosi se na radikal -NH2. Kada je amino opisan kao “supstituisan” ili “opciono supstituisan”, termin uključuje NR’R” gde su svaki R’ i R” nezavisno H, ili alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, aril, cikloalkil, arilalkil, cikcloalkilalkil grupa ili heterooblik jedne od ovih grupa i svaka od alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, arilalkil ili grupa heterooblika jedne od ovih grupa, svaka opciono supstituisana supstituentima opisanim ovde kao pogodni za odgovarajuću grupu.
[0029] Termin “amino” takodje uključuje oblike gde su R’ i R” povezani zajedno obrazujući 3-8 člani prsten koji može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični i koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S kao članova prstenova i koji je opciono supstituisan supstituentom opisanim pogodnim za alkil grupe ili, ako je NR’R” aromatična grupa, onda je opciono supstituisana supstituentom opisanim kao tipičnim za heteroaril grupe.
[0030] Ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja pronalaska koji sadrže amino delove mogu uključivati njihove derivate. Pogodne zaštitne grupe za amino delove uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično.
[0031] “Alkilamino” kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –NRaRb, gde je bar jedna ili su obe Rai Rbalkil grupe kako je ovde opisano. C1-4alkilamino grupa uključuje –NHC1-
4alkil i –N(C1-4alkil)2; t.j., –NHCH3, –N(CH3)2, –NH(CH2CH3), –N(CH2CH3)2i slično.
[0032] "Aromatični" kako se ovde koristi odnosi se na deo gde konstituentni atomi formiraju nezasićeni prstenasti sistem, gde su svi atomi prstena sp<2>hibridizovani i ukupan broj pi elektrona iznosi 4n+2. Aromatični prsten može biti takav da su atomi prstena samo ugljenikovi atomi ili mogu da sadrže i neugljenikove atome.(videti Heteroaril).
[0033] "Aril" kako se ovde koristi, odnosi se na 6-14 člani monociklični ili policiklični aromatični presten gde su svi atomi ugljenikovi atomi. Tipično, aril je šestočlani monociklični, 10-12 člani je biciklični ili 14-člani fuzionisani aromatični prsten. CXaril i CX-
Yaril kako se ovde koriste, opisuju aril grupe gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u prstenastom sistemu. C6-14aril uključuju, ali ne isključivo, fenil, bifenil, naftil, azulenil i antracenil.
[0034] Aril može biti nesuptituisan ili supstituisan sa 1-5 (kao što je jedan, dva ili tri) supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, tiol, cijano, nitro, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4alkoksi, tioC1-4alkil, C1-4alkeniloksi, C1-4alkiniloksi, halogen, C1-
4alkilkarbonil, karboksi, C1-4alkoksikarbonil, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, C1-
4alkilaminokarbonil, di-C1-4alkilaminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilkarbonil(C1-
4alkil)amino, sulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, C1-4alkilaminosulfonil, aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil, gde gore-pomenuti supstitutenti mogu biti dalje supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, alkil, hidroksil ili C1-
4alkoksi grupa.
[0035] Kada je “aril” predstavljen zajedno sa drugim radikalom kao što je “arilalkil”, “ariloksialkil”, “ariloksikarbonil”, “ariloksi-karbonilalkil”, aril deo treba da ima isto značenje kao što je opisano u gore-pomenutoj definiciji “arila”.
[0036] “Ariloksi” kako se ovde koristi, odnosi se na radikal -O-aril, gde je aril kao što je ovde definisano.
[0037] “Biciklični” ili “biciklo” kako se ovde koristi, odnosi se prstenasti sistem od dva prstena gde su dva prstena zajedno fuzionisana, povezana prostom vezom ili povezana sa dva mostna atoma. Prstenovi mogu biti karbociklični, heterociklični ili njihova kombinacija.
[0038] “Mostni prsten” kako se ovde koristi, odnosi se na policiklični prstenasti sistem gde dva atoma prstena koja su zajednička za dva prstena nisu direktno vezana jedan za drugi. Jedan ili više prstenastih Sistema mogu takođe sadržavati heteroatome kao atome prstena. Ne-ekskluzivni primeri mostnih prstenova uključuju noroboronanil, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil, adamantanil, i slično.
[0039] "Karbamoil" kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –C(O)NRa- gde Raje H, ili je alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, ili arilalkil grupu ili heterooblik jedne od tih grupa, i svaki od alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, arilalkil ili heterooblike jedne od tih grupa je opciono supstituisan supstituentom ovde opisanim kao pogodan za odgovarajuće grupe.
[0040] "Cikloalkil", kako se ovde koristi, znači radikal koji sadrži ne-aromatičan, zasićen ili delimično nezasićen monociklični, biciklični, triciklični, fuzionisani, mostni ili spiro policiklični ugljovodonični prstenasti sistem od 3-20 ugljenikovih atoma. CXcikloalkil i CX-Ycikloalkil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u prstenastom delu. Na primer, C3-6cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil.
[0041] Standardni monociklični cikloalkil uključuje, ali ne isključivo, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil i slično.
[0042] Standardni biciklični cikloalkili uključuju boronil, noroboronanil, indil, heksahidroindil, tetrahidronaftil, dekahidronaftil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil. Standardne triciklične cikloalkil grupe uključuju, na primer, adamantil.
[0043] Cikloalkil može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim, dvoma, trima ili više supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksil, tiol, cijano, nitro, okso, alkilamino, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4tioalkil, C1-4alkeniloksi, C1-4alkiniloksi, halogen, C1-4alkilkarbonil, karboksi, C1-4alkoksikarbonil, amino, C14alkilamino, di-C1-4alkilamino, C1-4alkilaminokarbonil, di-C1-4alkilaminokarbonil, C1-
4alkilkarbonilamino, C1-4alkilkarbonil(C1-4alkil)amino, sulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, C1-
4alkilaminosulfonil gde svaka od gore pomenutih ugljovodoničnih grupa (t.j., alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ostaci) mogu biti dalje supstituisani jednim ili više ostataka nezavisno odabranih u svakom slučaju od halogena, hidroksil ili C1-4alkoksi grupe.
[0044] "Cikloalkilen", kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentni radikal koji se sastoji od cikloalkilnog prsenastog sistema kao što je ovde definisano.
[0045] “Cikloalkoksi", kako se ovde koristi, odnosi –O-cikloalkil, gde je cikloalkil ovde definisan. Reprezentativni primeri C3.12cikloalklioksi uključuju, ali ne isključivo, monociklične što su ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi, ciklopenteniloksi, cikloheksiloksi i ciklohekseniloksi i slično. Primeri bicikličnih ugljovodiničnih grupa uključuju borniloksi, indiloksi, heksahidroindiloksi, tetrahidronafthiloksi, dekahidronaftiloksi, biciklo[2.1.1]heksiloksi, biciklo[2.2.1]heptiloksi, biciklo[2.2.1]hepteniloksi, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptiloksi, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptiloksi, biciklo[2.2.2]oktiloksi i slično. Primeri tricikličnih ugljovodoničnih grupa uključuju, na primer, adamantiloksi.
[0046] "Cijano", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –CN.
[0047] "EC50", se odnosi na molarne koncentracije inhibitora ili modulatora koji daje 50% efikasnosti.
[0048] “Fuzionisani prsten”, kako se ovde koristi, odnosi se na multi-prstenastu strukturu gde se prstenovi sastoje od prstenova povezanih da su atomi prstena koji su zajednički za oba prstena direktno vezani jedan za drugi. Fuzionisane prstenaste strukture mogu biti zasićene, parcijalno zasićene, aromatične, karbociklične, heterociklične i slično. Neekskluzivni primeri uobičajenih fuzionisanih prstenova uključuju dekalin, naftalen, antracen, fenantren, indol, benzofuran, purin, hinolin i slično.
[0049] “Halo” ili “halogen” kako se ovde koristi, odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0050] “Haloalkil” ili “halo-supstituisani-alkil” kako se ovde koristi, odnosi se na alkil kako je ovde definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više halo atoma ovde definisanih. Haloalkil može biti mono-haloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može imati jod, brom, hlor ili fluor u okviru alkil grupe. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu da imaju jedan ili više istih halogenih atoma ili kombinaciju različitih halogena u okviru jednog alkila. CXhaloalkil i CX-Yhaloalkil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u alkilnom lancu. Neograničavajući primeri C1-
4haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil,
[0051] hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil.
C1-4perhaloalkil grupa se odnosi na C1-4alkil grupe koje imaju vodonikov atom zamenjen halogenim atomom.
[0052] “Heteroaril”, kako se ovde koristi, odnosi se na 5-14-člani prstenasti sistem (t.j., 5-7-člani monociklični, 8-10-člani biciklični ili 13-14-člani triciklični prstenasti sistem) koji imaju od 1 do 8 heteroatoma odabranih iz N, O i S kao atoma prstena a preostali atomi iz prstena su ugljenikovi atomi. Azotovi atomi ovakvih heteroarilskih prstenova mogu biti opciono kvaternizovani i atomi sumpora ovakovog heteroarila mogu biti opciono oksidovani. CXheteroaril i CX-Yheteroaril kako se ovde koriste opisuju heteroarile gde X i Y označavaju broj atoma u prstenu heteroarilnog prstena. Tipične C5-7heteroarilne grupe uključuju tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, pirolil, pirolinil, tiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, izotiazolil, oksazolil, oksadiazol izoksazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirazinil, pirimidinil i slično. Biciklični ili triciklični C8-14heteroarili uključuju, ali ne isključivo, derivate benzo[b]furana, benzo[b]tiofena, benzimidazola, imidazo[4,5-c]piridina, hinazolina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[2,3-b]piridina, hiinazolinila, pteridinila, indolizina, imidazo[1,2a]piridina, hinolina, hinolinila, izohiinolina, ftalazina, hinoksalina, naftiridina, naftiridinila, hinolizina, indolila, indola, izoindola, indazola, indolina, benzoksazola, benzopirazola, benzotiazola, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, imidazo[1,2-a]primidina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,5-c]pirimidina, pirolo[2,3-b]piridina, pirolo[2,3-c]piridina, pirolo[3,2-c]piridina, pirolo[3,2-b]piridina, pirolo[2,3-d]pirimidina, pirolo[3,2-d]pirimidina, pirolo[2,3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a]piridina, pirolo[1,2-b]piridazina, pirolo[1,2-c]pirimidina, pirolo[1,2-a]pirimidina, pirolo[1,2-a]pirazina, triazo[1,5-a]piridina, pteridina, purina, purinila, karbazola, akridina, fenazina, fenotiazena, fenoksazina, 1,2-dihidropirolo[3,2,1-hi]indola, indolizina, pirido[1,2-a]indola i 2(1H)-piridinona.
[0053] Heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hidroksil, tiol, cijano, nitro, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-
4alkoksi, tioC1-4alkil, C1-4alkeniloksi, C1-4alkiniloksi, halogen, C1-4alkilkarbonil, karboksi, C1-4alkoksikarbonil, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, C1-4alkilaminokarbonil, di-C1-
4alkilaminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilkarbonil(C1-4alkil)amino, sulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, C1-4alkilaminosulfonil gde svaki od gore pomenutih ugljovodoničnih grupa (t.j., alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ostatak) može biti dalje supstituisan jednim ili više ostataka nezavisno odabranih, u svakom slučaju, od halogena, hidroksil ili C1-4alkoksi grupa.
[0054] Kada je heteroaril predstavljen zajedno sa drugim radikalom kao “heteroariloksi”, “heteroariloksialkil”, “heteroariloksikarbonil”, heteroarilni deo treba da ima isto značenje kao što je gore opisana definicija “heteroarila”.
1
[0055] “Heteroariloksi”, kako se ovde koristi, odnosi se na O-heteroaril grupu, gde je heteroaril kao što je definisano u Prijavi.
[0056] "Heteroatom", kako se ovde koristi, odnosi se na atom koji nije ugljenikov atom. Odredjeni primeri uključuju, ali nisu ograničeni, na azot, kiseonik i sumpor.
[0057] “Heterocikloalkil”, kako se ovde koristi, odnosi se na 4-20-člani, nearomatičan, zasićen ili delimično nezasićen, monociklični ili policiklični sistem prstenova, koji se sastoje od 1-8 heteroatoma kao atoma prstena i ostalih atoma prstena koji su ugljenikovi atomi. Heteroatomi su odabrani od N, O i S poželjno O i N. Atomi azota kod heterocikloalkila mogu biti opciono kvaternizovani i atomi sumpora heterocikloalkila mogu biti opciono oksidovani. Heterocikloalkil može da uključi fuzionisane ili mostne prstenove kao i spirociklične prstenove. CXheterocikloalkil i CX-Yheterocikloalkil se tipično koriste, gde X i Y označavaju broj atoma u prstenu.Tipično, heterocikloalkil je 4-8-člani monociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, 7 do 12-člani biciklični sistem prstenova sadrži 1-5 heteroatoma ili 10-15-člani triciklični sistem prstenova sadrži 1 do 7 heteroatoma. Primeri C4-6heterocikloalkila uključuju azetidinil, tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1, 4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirazolidinil, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin i slično.
[0058] Heterocikloalkil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata (kao što je jedan, dva ili tri) svaki nezavisno odabran od hidroksil, tiol, cijano, nitro, okso, alkoromino, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4tioalkil, C1-4alkeniloksi, C1-
4alkiniloksi, halogen, C1-4alkilkarbonil, karboksi, C1-4alkoksikarbonil, amino, C1-
4alkilamino, di- C1-4alkilamino, C1-4alkilaminokarbonil, di-C1-4alkilaminokarbonil, C1-
4alkilkarbonilamino, C1-4alkilkarbonil(C1-4alkil)amino, sulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, C1-
4alkilaminosulfonil gde svaka od gore-navedenih ugljovodoničnih grupa (t.j., alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ostaci) mogu biti dalje supstituisani jednim ili više ostataka nezavisno odabranih u svakom slučaju od halogena, hidroksil ili C1-4alkoksi grupa.
[0059] Kada je heterocikloalkil oblik deo drugih grupa kao “heterocikloalkil-alkil”, “heterocikloalkoksi”, “heterocikloalkil-aril”, heteroaril deo treba da ima isto značenje kao što je opisano u gorepomenutoj definiciji “heteroarila”.
[0060] "Heterocikloalkilen", kako se ovde koristi, odnosi se na cikloalkilene, kako je definisano u Prijavi, pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma iz prstena zamenjeno heteroatomom.
[0061] “Heterocikloalkil fuzionisan na fenil” kako se ovde koristi, odnosi se na biciklični fuzionisani sistem prstenova kada je jedan prsten heterocikloalkil kao što je gore definisano i drugi prsten je fenil. Heterocikloalkil fuzionisan na fenil uključuje, ali ne isključivo, benzo[b][1,4]oksazinil, okso-benzo[b][1,4]oksazinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrohinolinil, indolinil, benzo[d]imidazolil i slično.
[0062] “Heterociklični”, “heterocikl” ili “heterociklo”, kako se ovde koristi, odnosi se na 3-20-člani, monociklični ili policiklični sistem prstenova koji sadrže najmanje jedan heteroatomski motiv odabran iz grupa koje se sastoje od N, O, SO, SO2, (C=O) i S i poželjno N, O, S, opciono sadrži jedan do četiri heteroatoma u svakom prstenu. CXheterociklil i CX-Yheterociklil se tipično koriste gde X i Y označava broj atoma u prstenu prstenastog sistema. Ukoliko nije drugačije specificirano, heterociklill može biti zasićen, parcijalno nezasićen, aromatičan ili parcijalno aromatičan.
[0063] Hidroksi, kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –OH.
[0064] “Hidroksialkil” ili “hidroksil-supstituisan alkil” kako se ovde koristi, odnosi se na alkil kako je ovde definisan, koji ima jedan ili više postojećih vodonika alkila zamenjenih hidroksil grupom. Na primer, hidroksiC1-4alkil uključuje, ali ne isključivo, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH2OH, - CH(OH)CH2CH(OH)CH3.
[0065] "Nitro", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –NO2.
[0066] “Okso", kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentni radikal =O
[0067] "Zaštićeni derivati" označavaju derivate inhibitora gde su reaktivno mesto ili mesta blokirani zaštitnom grupom. Zaštićeni derivati su korisni u dobijanju inhibitora ili sami mogu da budu aktivni kao inhibitori. Primeri zaštitinih grupa uključuju, ali ne isključivo, acetil, tetrahidropiran, metoksimetil etar, β-metoksietoksimetil etar, ρ-metoksibenzil, metiltiometil etar, pivaloil, silil etar, karbobenziloksi, benzil, terc-butoksikarbonil, ρmetoksifenil, 9-fluoroenilmetiloksikarbonil, acetale, ketale, acilale, ditiane, metilestre, benzil estre, terc-butil estre i silil estre. Obimna lista pogodnih zaštitnih grupa može se naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.1999.
[0068] "Nesupstituisan ili supstituisan” ili “opciono supstituisan" kako se ovde koristi označava sutstituenta vezanog na raspoloživu valencu imenovane grupe ili radikala. “Nesupstituisan” kako se ovde koristi označava da imenovana grupa ili radikal neće imati dodatne nevodonične supstituente. "Supstituisan" ili "opciono supstituisan" kako se ovde koristi označava da je bar jedan dostupan vodonikov atom imenovane grupe ili radikala zamenjen (ili može biti) zamenjen nevodoničnim supstituentom.
[0069] “Terminalno supstituisan” kako se ovde koristi, znači da je na terminalnom položaju ishodnog molekula vodonik zamenjen supstutuentom. Na primer, C1-4alkil terminalno supstituisan aminom znači -C1-4alkilene-amino, koji uključuje –(CH2)-NH2, – (CH2)2-NH2, –(CH2)3-NH2, –(CH2)CH2(CH2-NH2), –(CH2)4-NH2, -C(CH2)(CH2CH2-NH2) -– C(CH3)2(CH2-NH2) i slično.
[0070] Ukoliko nije drugačije naglašeno, primeri supstituenata mogu da uključe, ali ne isključivo, halo, nitro, cijano, tio, oksi, hidroksi, karboniloksi, C1-6alkoksi, C6-10ariloksi, heteroC5-10ariloksi, karbonil, oksikarbonil, aminokarbonil, amino, C1-6alkilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, hidroksiC1-6alkil, karbonilC1-6alkil, tiokarbonilC1-10alkil, sulfonilC1-6alkil, sulfinilC1-6alkil, C1-10azaalkil, iminoC1-6alkil, C3-12cikloalkilC1-6alkil, C4-15heterocikloalkilC1-6alkil, C6-10arilC1-6alkil, C5-10heteroarilC1-6alkil, C10-12bicikloarilC1-6alkil, C9-12heterobicikloarilC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C4-12heterocikloalkil, C9-12bicikloalkil, C3-12heterobicikloalkil, C4-12aril, heteroC1-10aril, C9-12bicikloaril i C4-12heterobicikloaril.
[0071] “Sulfamoil” kako se ovde koristi, odnosi se na radikal -S(O)2NRaRbgde su Rai Rbnezavisno H ili alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, aril, cikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil grupa ili heterooblik jedne od ovih grupa i svaki od alkil, alkenil, alkinil, acil, aril, arilalkil grupa ili heterooblika jedne od ovih grupa je opciono supstituisan supstituentom opisanim ovde kao pogodnim za odgovarajuću grupu.
[0072] “Sulfanil” kako se ovde koristi, znači radikal –S–.
[0073] "Sulfinil" kako se ovde koristi, znači radikal –S(O)–. Treba zapaziti da termin “sulfinil” kada se odnosi na monovalentni supstituent može alternativno da se odnosi na supstituisanu sulfinil grupu, -S(=O)R, gde je R vodonik ili nevodonični supstituent na atomu sumpora obrazujući različite sulfinil grupe uključujući sulfinsku kiselinu, sulfinamide, sulfinil estre i sulfokside.
[0074] "Sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –S(O)2–. Treba zapaziti da termin “sulfonil” kada se odnosi na monovalentni supstituent može alternativno da se odnosi na supstituisanu sulfonil grupu, -S(=O)2R, gde je R vodonik ili nevodonični supstituent na atomu sumpora obrazujući različite sulfonil grupe uključujući sulfonski kiselinu, sulfonamide, estre sulfonata i sulfone.
[0075] "Tiokarbonil", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal –C(=S)–. Treba zapaziti da termin tiokarbonil kada se odnosi na monovalentni supstituent može alternativno da se odnosi na supstituisanu tiokarbonil grupu, -C(=S)R, gde je R vodonik ili nevodonični supstituent na atomu ugljenika pri tom obrazujući različite tiokarbonil grupe uključujući tiokiseline, tioamide, tioestre i tioketone.
su simboli koji označavaju tačku vezivanja X za drugi deo molekula.
[0076] Bilo koja definicija ovde može da se primeni u kombinaciji sa drugom definicijom da bi se opisala složena strukturna grupa. Po dogovoru, repni element bilo koje ovakve definicije je onaj koja se vezuje za ishodni deo. Na primer, složena grupa alkoksialkila predstavlja alkoksi grupu vezanu za ishodni molekul preko alkil grupe.
1
[0077] Treba zapaziti, da u odnosu na ovde date definicije, definicije treba da se interpretiraju otvorene u smislu da pored ovde navedenih, i drugi supstituenti mogu da budu uključeni. Stoga, C1alkil označava da je tu jedan ugljenikov atom ali ne označava šta su supstituenti na ugljenikovom atomu. Stoga C1alkil obuhvata metil (odnosno, –CH3) kao i –CRaRbRc, gde Ra, Rb, i Rcmogu nezavisno da budu vodonik ili neki drugi supstituent gde atom vezan za ugljenikov atom nije atom vodonika. Stoga, –CF3, -CH2OH i –CH2CN su, na primer, svi C1alkili.
[0078] Bilo koja definicija ovde može da se primeni u kombinaciji sa drugom definicijom da bi se opisala kompozitna strukturna grupa. Po dogovoru, repni element bilo koje ovakve definicije je ona koja se vezuje za ishodni deo. Na primer, kompozitna grupa alkoksialkila predstavlja alkoksi grupu vezanu za ishodni molekul preko alkil grupe. Treba zapaziti, da u odnosu na ovde date definicije, definicije treba da se interpretiraju otvorene u smislu da pored ovde navedenih, i drugi supstituenti mogu da budu uključeni. Stoga, C1alkil označava da je tu jedan ugljenikov atom ali ne označava šta su supstituenti na ugljenikovom atomu. Stoga C1alkil obuhvata metil (odnosno, –CH3) kao i –CRaRbRcgde Ra, Rb, i Rc, mogu nezavisno da budu vodonik ili neki drugi supstituent gde atom vezan za ugljenikov atom nije atom vodonika. Stoga, –CF3, -CH2OH i –CH2CN su, na primer, svi C1alkili.
Opis Preferiranih Prikaza
[0079] Pronalazak obezbedjuje novu klasu jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju takva jedinjenja i metode primene takvih jedinjenja za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja povezanih sa parazitima. Konkretno, jedinjenja mogu da se koriste za lečenje malarije, lišmanijazisa i/ili Šagasove ove bolesti. Jedinjenja pronalaska su efikasna u inhibiranju, ublaženju ili iskorenjenje patologije i/ili simptomologije parazita u stadijumu krvi i stadijumu jetre.
[0080] U jednom prikazu, jedinjenja pronalaska su Formule I:
,
Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili tautomer ili stereoizomer gde
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2 ili 3;
L je izabran iz grupe koju čine *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)2-, *-S(O)2N(R2)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, gde
*predstavlja tačku vezivanja L za pirazolo[1,5-a]piridin fuzionisani prsten prikazan u Formuli I; svaki R2je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, R-C0-4alkilen i R-C0-4alkilen-C(O)-, gde je R izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, gde u C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil, i C5-6heteroaril od R je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso, i C5-6heteroaril; i,
svaki R3je nezavisno nezavisno izabranim iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkila,
Prsten A je izabran iz grupe koju čine C6-10aril i C5-10heteroaril;
Prsten C je izabran iz grupe koju čine C6-10aril, C5-10heteroaril, C5-7cikloalkil, C5-
7heterocikloalkil i fuzionisanog bicikličnog prstena koji se sastoji od C5-
6heterocikloalkila fuzionisanog za fenil;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, cijano, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksil, halo-C1-4alkil, C1-4alkilsulfonil, -C(O)ORO7, -NR7R8, -S(O)2NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, fenil i C5-6heteroaril; gde
su fenil i C5-6heteroaril od R1, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituentima nezavisno nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-
4alkil, amino, halo i C1-4alkilamino;
su R7i R8svaki nezavisno nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, aminoC1-4alkil, C1-4alkilaminoC1-4alkil, hidroksiC1-
4alkil, C1-4alkilsulfonil, heteroC4-6cikloalkil, C3-6cikloalkil i haloC1-4alkil; R11je C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan 1-2 supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine amino, C3-6cikloalkil i C4-
6heterocikloalkil;
R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, halo-C1-4alkil, okso, C3-
6cikloalkiil, C1-4alkoksi, aminoC1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkoksi, -C(O)OH, -C(O)NH2i -SO2-C1-4alkil.
[0081] U jednom prikazu jedinjenja pronalaska, pozivajući se na Formulu I, L jeizabran iz grupe koju čine *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-,
1
gde je svaki R2nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, R-C0-4alkilene, i R-C0-4alkilene-C(O)-, gde je svaki R nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil, i C5-6heteroaril, gde pomenuti C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-
6heteroaril su svaki nesupstituisan ili supstituisan 1-2 supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, amino, hidroksil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril.
[0082] U drugoj varijaciji, L je izabran iz grupe koju čine *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, gde je svaki R2nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, R-C0-4alkilene, gde je R izabran iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, gde C3-
6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril od R-a su svaki nesuptituisani i supstituisani sa 1-2 supstituentima nezavisno nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroarila.
[0083] U drugoj varijaciji, L je izabran iz grupe koju čine *-C(O)N(R2)- i *-N(R2)C(O)-, gde je svaki R2nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil i R-C0-4alkilene i gde je R izabran iz grupe koju čine C1-4alkilamin, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril.
[0084] U još jednoj varijaciji L je izabran iz grupe koju čine *-CH(CH3)-, *- CH2CH2-, *-CH2N(CH3)-, *-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-, *-CH2N((C(O)-(CH2)1-2N(CH3)2)-, *-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-, *-CH(CH3)N(CH3)-, *-CH2O-, *-CH2S-, *-CH2S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(C(CH3)3)-, *-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-, *-C(O)N(CH2CH2OCH3)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, *-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-, *-C(O)N(CH3)CH2-, *-NHCH2-, *-N(CH3)CH2-, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-,*-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopropil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklobutil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopentil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-cikloheksil)-, *-C(O)N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N((CH2)2-(1,1-dioksidotiomorfolino-4-il))-, *-C(O)N(CH2-1,1-dioksidotiomorfolino-4-il)-, *-C(O)N((CH2)2-tetrahidropiran-4-il))-, *-C(O)N((CH2)1-2-morfolin-4-il)-, *-C(O)N(oksetan-3-il)-, *-C(O)N(CH2-oksetan-3-il)-, *-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-pirazoli-1-il)-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-morfolinil))-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-metilpiperizin-1-il)), *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-tetrahidropiran-4-il)-, i *-CH2N(C(O)(CH2)1-2-oksetan-3-il)-.
[0085] U još jednoj varijaciji L je izabran iz grupe koju čine *-CH(CH3)-, *- CH2CH2-, *-CH2N(CH3)-, *-CH(CH3)N(CH3)-, *-CH2O-, *-CH2S-, *-CH2S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH3)CH2-, *-C(O)N(CH2CH2OCH3)-, *-
1
C(O)N(NH(CH3))-, *-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-, *-NHCH2-, *-N(CH3)CH2-, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-,*-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopropil)-, *-C(O)N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N(oksetan-3-il)-, i *-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-pirazoli-1-il))-.
[0086] U narednoj varijaciji, L je izabran iz grupe koju čine *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(C(CH3)3)-, *-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopropil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklobutil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopentil)-, i *-C(O)N((CH2)0-1-cikloheksil)-.
[0087] U još jednoj narednoj varijaciji, L je izabran iz grupe koju čine *-C(O)N(CH3)- *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, i *-N(CH3)C(O)-.
[0088] U odredjenoj varijaciji, L je *- C(O)N(CH3)- ili *-N(CH3)C(O)-. U odredjenoj varijaciji, L je *-C(O)N(CH3)-. U drugoj odredjenoj varijaciji, L je *-N(CH3)C(O)-. U drugoj odredjenoj varijaciji L je *-C(O)N(CH2CH3)-. U drugoj odredjenoj varijaciji L je *-C(O)N(CH(CH3)2)-. U drugoj odredjenoj varijaciji L je *-C(O)N(NH(CH3))-. U drugoj odredjenoj varijaciji L je *-N((CH2)0-2)-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-. U pak drugoj odredjenoj varijaciji L je *-C(O)-. U još jednoj odredjenoj varijaciji, L je –CH(CH3)-. U još jednoj odredjenoj varijaciji, L je *-C(O)N(CH2-ciklopropil)-. U još jednoj odredjenoj varijaciji, L je *-C(O)N(CH2-ciklopropil)-.
[0089] U još jednom prikazu jedinjenja pronalaska, s obzirom na bilo koji prikaz i varijaciju, Prsten A je izabran iz grupe koju čine fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolopiridinil, indazolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n.
[0090] U jednoj varijaciji, Prsten A je izabran iz grupe koju čine
svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n.
[0091] U drugoj posebnoj varijaciji Prsten A je izabran iz grupe koju čine
svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 2 R1grupa.
[0092] U odredjenoj varijaciji, -Prsten A-R1je formule
1
U drugoj odredjenoj varijaciji, Prsten A je formule
.
U pak drugoj odredjenoj varijaciji, -Prsten A-R1je formule
.
U pak drugoj odredjenoj varijaciji, Prsten A je formule
.
[0093] U drugom prikazu pronalaska, u vezi sa bilo kojim od gore navedenih prikaza i varijacija, Prsten je C je izabran iz grupe koju čine
svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
[0094] U jednoj varijaciji, Prsten C je izabran iz grupe koju čine fenil i piridinil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
[0095] U drugoj varijaciji, -Prsten C-R17je formule
.
U pak drugoj varijaciji, -Prsten C-R17je formule
.
[0096] U pak drugoj varijaciji, -Prsten C-R17je formule
1
[0097] U još jednom prikazu jedinjenja pronalaska, s obzirom na gornje prikaze i varijacije, svaki R1je nezavisno odabran iz grupe koje se sastoje od fluoro, hloro, cijano, metil, trifluorometil, metoksi, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -
(cikloheksil), -
[0098] U jednoj varijaciji, svaki R1ije nezavisno izabran iz grupe koju čine trifluorometil, cijano, -NH2-, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, i -NHC(O)CH(NH2)(CH3). U drugoj varijaciji, R1je trifluorometil. U drugoj varijaciji, R1je –NH2. U pak drugoj varijaciji, R1je -C(O)NH2. U pak drugoj varijaciji, R1je -C(O)NHCH3. U pak drugoj varijaciji, R1je -C(O)N(CH3)2. U pak drugoj varijaciji, R1je NH2.
[0099] U drugom prikazu jedinjenja pronalaska s obzirom na gornje prikaze i varijacije, svaki R17je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, haloC1-4alkil, -SO2-C1-4alkil i C3-6cikloalkil.
[0100] U jednoj varijaciji, svaki R17je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, fluoro, hloro, metil, trifluorometil, 1,1-difluoroetil, metilsulfonil i ciklopropil.
[0101] U drugoj varijaciji, svaki R17je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, hloro, fluoro, metilsulfonil i trifluorometil.
[0102] U jednoj odredjenoj varijaciji, najmanje jedan R17je cijano. U drugoj odredjenoj varijaciji, najmanje jedan R17je trifluorometil. U drugoj odredjenoj varijaciji, R17je hloro ili fluoro. U pak drugoj varijaciji, R17je metilsulfonil. U pak drugoj varijaciji, R17je metil ili fluoro. U pak drugoj varijaciji, R17je cijano.
[0103] U drugom prikazu jedinjenja pronalaska u skladu sa bilo kojim od gornjih prikaza i varijacija, n je 1 ili 2. U drugoj varijaciji, n je 1. U drugoj varijaciji, n je 2.
[0104] U drugom prikazu jedinjenja pronalaska s obzirom na gornje prikaze i varijacije, p je 1, 2 ili 3. U drugoj varijaciji p je 1. U pak drugoj varijaciji, p je 1. U pak drugoj varijaciji, p je 3.
[0105] U odredjenom prikazu jedinjenja pronalaska, ili njihovih farmaceustski prihvatljivih soli, tautomera ili stereozomera, jedinjenja Formule Ia je:
1
gde
n je1 ili 2;
Prsten A je fenil, piridinil ili pirimidinil;
Prsten C je fenil ili piridinil;
L je *-C(O)NR2- ili *-NR2C(O)-, gde je R2odabran od vodonika, C1-4alkil, C1-
4alkilamino-(C0-4)alkilen, C3-6cikloalkil-(C0-4)alkilen, C4-6heterocikloalkil-(C0-4)alkilen, gde C4-6heterocikloalkil je izabran iz grupe koju čine piperazinil, morfolinil, tiomorpfolinil, tetrahidropiranil i oksetanil i gde je C3-6cikloalkil je odabran od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil;
svaki R1je nezavisno -C(O)NR7R8ili –NH2-, gde R7i R8su svaki nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i
R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, –NH2-, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) i -C(O)N(CH3)2.
[0106] U jednoj varijaciji jedinjenja predstavljenog pronalaska, u skladu sa odredjenim prikazom gore, -Prsten A-R1je formule.
.
U drugoj varijaciji, -Prsten A-R1je formule
.
U drugoj varijaciji jedinjenja predstavljenog pronalaska, u skladu sa odredjenim prikazom gore i bilo kojom varijacijom gore, -Prsten C-R17je formule
.
U drugoj varijaciji, -Prsten C-R17je formule
.
2
U pak drugoj varijaciji jedinjenja predstavljenog pronalaska, u skladu sa odredjenim prikazom gore i bilo kojom varijacijom gore, L je *-C(O)N(CH3)- ili *-N(CH3)C(O)-. U drugoj varijaciji, L je *-C(O)NH(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, ili *-NH(CH3)C(O)-. U drugoj varijaciji, L is *-C(O)N(CH3)-. U drugoj varijaciji, L je *-N(CH3)C(O)-. U drugoj varijaciji, L je *-C(O)N(CH2CH3)-. U drugoj varijaciji, L je *-C(O)N(CH(CH3)2)-. U drugoj varijaciji, L je *-C(O)N(NH(CH3))-. U pak drugoj varijaciji L je *-C(O)N(CH2-ciklopropil)-. U pak drugoj varijaciji, L je *-C(O)N(ciklopropil)-.
[0107] U pak drugoj varijaciji jedinjenja predstavljenog pronalaska, u skladu sa odredjenim prikazom gore i bilo kojom varijacijom gore, R1je –NH2-. U drugoj varijaciji, R1je -C(O)NH2. U pak drugoj varijaciji, R1je -C(O)NCH3.
[0108] U pak drugoj varijaciji jedinjenja predstavljenog pronalaska, u skladu sa odredjenim prikazom gore i bilo kojom varijacijom gore, R17je cijano. U drugoj varijaciji, R17je halo.
[0109] Odredjeni primeri jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, u skaldu sa predstavljenim pronalaskom uključuju, ali ne isključivo: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-fluoro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-metilpridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin; N,5-dimetil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)piridin-2-amine; 5-((4-fluorofenoksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(((5-metilpiridin-2-il)oksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(4-fluorofenetil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(((4-fluorofenil)tio)metil)-3-(4(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(((4-fluorofenil)sulfinil)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(5-(trifluoroometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluoroometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin; N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin; N-metil-6-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; N-metil-5-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pridin-5-il)pikolinamid; 4-cijano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-aminofenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-(2-aminoacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-3-metilbutanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-2-cikloheksilacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-fluorofenil)-1-metil-1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)urea; 6-(1,1-difluoroetil)-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; 6-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; 4-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 5-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; N-metil-4-(metilsulfonil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(3-(4-karbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(5-metoksipiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(1-(7-fluoro-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)acetamid; 3-(4-acetamidofenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-karbamoillfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanocikloheksil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-cijanopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-metoksipiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin- 5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(5-(1-(4-
2
cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilpikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-amino-6-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-hlorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-((5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzoeva kiselina; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-hidroksietil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-((2-aminoetil)karbamoil)fenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-hloro-5-(metilsulfonamido) piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-(2-aminoetoksi)piridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(piperidin-4-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-((2-(metilamino)etil)karbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(ciklopropilmetil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(tert-butil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(izopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(6-metoksipiridin-3-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4(ciklopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5a]piridin-5-karboksamid; N-(5-hloropiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-ciklopropil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5 a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopentil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(etilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 6-(N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido) nikotinska kiselina; N-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(oksetan-3-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-karbamoilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-[N-metilsulfamoil]fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-cijano-N-ciklopropil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijano-6-metoksipiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamol)fenil)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(6-[metilckrbamoil]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(5-
2
(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N, N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijano-6-(2-hidroksietoksi)piridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil benzamid; 4-(5-(N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; 4-(5-(N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid.
[0110] Odredjeni primeri jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, u skladu sa predstavljenim pronalaskom, uključuju, ali nisu ograničeni na: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-i)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; i 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid.
[0111] Drugi odredjeni primeri jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, u skladu sa predstavljenim pronalaskom, uključuju, ali nisu ograničeni na: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin- 5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil pikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; i N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid.
2
[0112] Treba zapaziti da jedinjenja predstavljenog pronalska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, treba zapaziti da jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu biti smeša stereoizomera ili se jedinjenje može sastojati od jednog stereoizomera.
[0113] Sledeća jedinjenja pronalaska su detaljno prikazana u Primerima, ispod.
[0114] U drugom aspektu, predstavljeni pronalazak je usmeren ka farmaceutskim kompozicijama koje uključuju aktivni sastojak jedinjenja u skladu sa gore datim prikazima i varijacijama u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom.
[0115] U jednom prikazu, farmaceutska kompozicija dalje uključuje drugi agens koji može biti inhibitor kinaze, antimalarijski lek ili antiinflamatorni agens.
[0116] U drugom prikazu, farmaceutska kompozicija uključuje antimalarijski lek kao drugi agens. Izbor antimalarijskog leka može uključiti, ali ne isključivo, artemisinin, artemetar, artesunat, arteflen, dihidroartemisinin, hloroproguanil, trimetoprim, hlorokin, kinina, meflokin, amodiakina, atovakuon, proguanil, lumefantrin, piperakin, pironaridin, halofantrin, pirimetamin-sulfadoksin, kinakrin, pirimetiamin-dapson, kinidin, amopirokin, sulfonamid, primakin, ferokin, tafenokin, arterolan i pironaridin.
[0117] U drugom prikazu, farmaceutska kompozicija je čvrsta formulacija prilagodjena za oralnu primenu. U drugom prikazu, kompozicija je tečnost prilagodjena za oralnu primenu. U drugom pak prikazu, kompozicija je tableta. U nekom već drugom prikazu, kompozicija je tečna formulacija prilagodjena za parenteralnu primenu.
[0118] U pak drugom prikazu, farmaceutska kompozicija je prilagodjenja za administriranje načinom, izabranim iz grupe koju čine oralni, parenteralni, intraperitonealni, intravenozni, intraarterijalni, transdermalni, sublingvalni, intramuskularni, rektalni, transbukalni, intranazalni, lipozomalni, inhalacijom, vaginalni, intraokularni, lokalnom isporukom (na primer, kateterom ili stentom) subkutano, intraadipozalno, intraarticularno i intratekalno.
[0119] U drugom prikazu, predstavljena aplikacija je usmerena ka jedinjenju ili farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa bilo kojim od gornjih prikaza i varijacija za primenu u terapijskom apliciranju.
[0120] U drugom prikazu, predstavljena aplikacija je usmerena ka jedinjenju ili farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa bilo kojim od gornjih prikaza i varijacija za primenu kao leka.
[0121] U drugom prikazu, pronalazak je usmeren ka jedinjenju, njegovoj soli, stereoizomeru ili farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa bilo kojim od gornjih prikaza i varijacija za lečenje, prevenciiju, ublažavanju ili iskorenjivanju patologije i/ili simptomologije bolesti izazvane Plasmodium parazitom. U jednom prikazu, bolest je malarija izazvana Plasmodium parazitom Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,
2
Plasmodium ovale, ili Plasmodium malaria; naročito, the parazitom Plasmodium falciparum. Dalje, Plasmodium parazit može biti u stadijumu krvi ili Plasmodium parazit može biti u hepatičnom stadijumu.
[0122] Jedinjenje, ili njegova so, stereoizomer, ili farmaceutska kompozicija, u skladu sa bilo kojim od gornjih prikaza ili varijacija može se koristiti u proizvodnji leka za lečenje, prevenciju, ublažavanje ili iskorenjivanje patologije i/ili simptomologije bolesti izazvane Plasmodium parazitom. U jednoj varijaciji, lek je za lečenje malarije izazvane parazitom Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale ili Plasmodium malaria; naročito, parazitom. Plasmodium falciparum. Dalje, Plasmodium parazit može biti u stadijumu krvi ili u hepatičnom stadijumu.
[0123] Lek, uz jedinjenje pronalaska, može dodatno uključivati drugi agens. Drugi agens može biti inhibitor kinaze, antimalarijski lek ili antiinflamatorni agens. U jednoj odredjenoj varijaciji, drugi agens je antmalarijski lek odabran od artemisinina, artemetra, artesunata, arteflena, dihidroartemisinina, hloroproguanila, trimetoprima, hlorokina, kinina, meflokina, amodiakina, atovakuona, proguanila, lumefantrina, piperakina, pironaridina, halofantrina, pirimetamin-sulfadoksina, kinakrina, pirimetiamin-dapsona, kinidina, amopirokina, sulfonamida, primakina, ferokina, tafenokina, arterolana i pironaridina.
[0124] Komplet koga čini bilo koje jedinjenje gornjih prikaza i varijacija i opciono drugi terapijski agens može biti obezbedjen. U jednoj odredjenoj varijaciji, komplet čine jedinjenje u obIiku više doza.
Navedeni Prikazi
[0125] Ovde su opisani različiti navedeni prikazi pronalaska. Biće prepoznato da specifične karakteristike svakog prikaza mogu biti kombinovane sa drugim specifičnim karakteristikama kako bi se obezbedili dalji prikazi ovog pronalaska.
[0126] U prvom prikazu, pronalazak obezbedjuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer ili stereoizomer tog jedinjenja,
gde:
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2 ili 3;
L je izabran iz grupe koja se sastoji od *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-
2
C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)- i *-N(R2)S(O)2-, gde
* predstavlja tačku vezivanja L za pirazolo[1,5-a]piridin fuzionisani prsten prikazan u Formuli I;
svaki R2je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, R-C0-4alkilen, i R-C0-4alkilen-C(O)-, gde je R izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil, i C5-6heteroaril, gde C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil, i C5-6heteroaril od R su svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-
6heteroaril; i
svaki R3je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil,
Prsten A je izabran iz grupe koju čine C6-10aril i C5-10heteroaril;
Prsten C je izabran iz grupe koju čine C6-10aril, C5-10heteroaril, C5-7cikloalkil, C5-
7heterocikloalkil, i fuzionisani biciklil koji sadrži C5-6heterocikloalkil fuzionisan za fenil; svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, cijano, amino, C1-4alkil, C1-
4alkoksil, halo-C1-4alkil, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, fenil i C5-6heteroaril; gde su fenil i C5-6heteroaril svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, amino, halo i C1-4alkilamino; R7i R8svaki nezavisno izabran od vodonika, C1-4alkil i haloC1-4alkil; R11je C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine amino, C3-6cikloalkil i C4-6heterocikloalkil; i R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, halo-C1-4alkil, okso, C3-
6cikloalkil, i -SO2-C1-4alkil.
[0127] Prikaz 2. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L izabran iz grupe koju čine *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, gde je svaki R2nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, R-C0-4alkilen, gde je R izabran iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, gde su C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril od R svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril.
[0128] Prikaz 3. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu Prikaz 1, gde je L izabran iz grupe koju čine *-C(O)N(R2)-, i *-N(R2)C(O)-, gde je svaki R2nezavisno izabran od vodonika, C1-4alkil, i R-C0-4alkilen, gde je R izabran iz grupe koju čine C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, svaki
2
nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril.
[0129] Prikaz 4. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L izabran iz grupe koju čine *-CH(CH3)-, *- CH2CH2-, *-CH2N(CH3)-, *-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-, *-CH2N((C(O)-(CH2)1-
2N(CH3)2)-, *-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-, *-CH(CH3)N(CH3)-, *-CH2O-, *-CH2S-, *-CH2S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(C(CH3)3)-, *-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-, *-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-, *-C(O)N(CH2CH2OCH3)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, *-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-, *-C(O)N(CH3)CH2-, *-NHCH2-, *-N(CH3)CH2-, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-,*-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopropil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklobutil)-, *-C(O)N((CH2)0-
1-ciklopentil)-, *-C(O)N((CH2)0-1-cikloheksil)-, *-C(O)N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N((CH2)2-(1,1-dioksidotiomorfolino-4-il))-, *-C(O)N(CH2-1,1-dioksidotiomorfolino-4-il)-, *-C(O)N((CH2)2-tetrahidropiran-4-il))-, *-C(O)N((CH2)1-2-morfolin-4-il)-, *-C(O)N(oksetan-3-il)-, *-C(O)N(CH2-oksetan-3-il)-, *-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-pirazoli-1-il)-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-morfolinil))-, *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-metilpiperizin-1-il)), *-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-tetrahidropiran-4-il)- i *-CH2N(C(O)(CH2)1-2-oksetan-3-il)-.
[0130] Prikaz 5. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L izabran iz grupe koju čine *-CH(CH3)-, *- CH2CH2-, *-CH2N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-CH(CH3)N(CH3)-, *-CH2O-, *-CH2S-, *-CH2S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH3)CH2-, *-C(O)N(CH2CH2OCH3)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, *-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-, *-NHCH2-, *-N(CH3)CH2-, *-N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-C(O)-,*-N(CH3)C(O)-, *-N(CH3)C(O)NH-, *-N(CH3)S(O)2-, *-C(O)N((CH2)0-1-ciklopropil)-, *-C(O)N(CH2-tetrahidropiran-4-il)-, *-C(O)N(oksetan-3-il)- i *-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-pirazoli-1-il))-.
[0131] Prikaz 6. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))- ili *-N(CH3)C(O)-.
[0132] Prikaz 7. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L *-C(O)N(ciklopropil)-.
[0133] Prikaz 8. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je L *-C(O)- or –CH(CH3)-.
[0134] Prikaz 9. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 1 do 8, gde je Prsten A izabran iz grupe koju čine fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolopiridinil i indazolil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n.
[0135] Prikaz 10. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu 1 do 8, gde je Prsten A izabran iz grupe koju čine
,
Svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n.
[0136] Prikaz 11. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 to 8, gde je -Prsten A-R1formule
.
[0137] Prikaz 12. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 8, gde je -Prsten A-R1formule
.
[0138] Prikaz 13. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 8, gde je -Prsten A-R1formule
.
[0139] Prikaz 14. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 8, gde je Prsten A formule
.
[0140] Prikaz 15. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 14, gde je Prsten C izabran iz grupe koju čine
1
,
Svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
[0141] Prikaz 16. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 7 i 9-14, gde je Prsten C izabran iz grupe koju čine fenil i piridinil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
[0142] Prikaz 17. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 7 i 9-14, gde je -Prsten C-R17formule
.
[0143] Prikaz 18. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 7 i 9-14, gde je -Prsten C-R17formule
[0144] Prikaz 19. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-2, 4-5 i 8-14, gde je –Prsten C-R17formule
[0145] Prikaz 20. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1nezavisno izabran iz grupe koju čine fluor, hlor, cijano, metil, trifluorometil, metoksi, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH(NH2)(CH3), -NHC(O)CH(NH2)(cikloheksil), -NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)2,
2
[0146] Prikaz 21. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine trifluorometil, cijano, -NH2-, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3i -C(O)N(CH3)2,
[0147] Prikaz 22. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1trifluorometil.
[0148] Prikaz 23. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1–NH2.
[0149] Prikaz 24. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1-C(O)NH2.
[0150] Prikaz 25. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1-C(O)NHCH3.
[0151] Prikaz 26. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 19, gde je R1-NHC(O)CH(NH2)(CH3).
[0152] Prikaz 27. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 26, gde je svaki R17nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, haloC1-4alkil, -SO2-C1-4alkil i C3-6cikloalkil.
[0153] Prikaz 28. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1 do 26, gde je svaki R17nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, fluoro, hloro, metil, trifluorometil, 1,1-difluoroetil, metilsulfonil i ciklopropil.
[0154] Prikaz 29. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-7, 9-18 i 20-26, R17je cijano.
[0155] Prikaz 30. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-7, 9-18 i 20-26, R17je trifluorometil Prikaza 31. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-7, 9-18 i 20-26, gde je R17fluor ili hlor.
[0156] Prikaz 32. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-7, 9-18 i 20-26, gde je R17metilsulfonil.
[0157] Prikaz 33. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema bilo kom Prikazu od 1-2, 4-5, 8-15 i 19, gde je svaki R17metil.
[0158] Prikaz 34. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je jedinjenje Formule Ia
gde
n je 1 ili 2;
Prsten A je fenil, piridinil, ili pirimidinil;
Prsten C je fenil ili piridinil;
L je *-C(O)NR2- ili *-NR2C(O)-, gde je R2izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-
4alkilamino-(C0-4)alkilen, C3-6cikloalkil-(C0-4)alkilen, C4-6heterocikloalkil-(C0-4)alkilen, gde je C4-6heterocikloalkil izabran iz grupe koju čine piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, i oksetanil, I gde je C3-6cikloalkil izabran od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksila;
svaki R1je nezavisno -C(O)NR7R8ili –NH2-, gde R7i R8su svaki nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i
R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, –NH2-, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) i -C(O)N(CH3)2.
[0159] Prikaz 35. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 34, gde je -Prsten A-R1formule.
[0160] Prikaz 36. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 34, gde je -Prsten A-R1formule.
[0161] Prikaz 37. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 34-36, gde je -Prsten C-R17formule.
[0162] Prikaz 38. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 34-36, gde je -Prsten C-R17formule.
4
[0163] Prikaz 39. Jedinjenje formule (I) ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-38, gde je L *-C(O)NH(CH3)-, *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))-, ili *-NH(CH3)C(O)-.
[0164] Prikaz 40. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-38, gde je L *-C(O)N(ciklopropil)-.
[0165] Prikaz 41. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-40, gde je R1–NH2-.
[0166] Prikaz 42. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-40, gde je R1-C(O)NH2ili -C(O)NCH3.
[0167] Prikaz 43. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-42, gde je R17cijano.
[0168] Prikaz 44. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazima 36-42, gde je R17halogen.
[0169] Prikaz 45. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je jedinjenje izabranu iz grupe koju čine: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-fluoro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-il)metil)anilin; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridine-5-il)metil)anilin; N,5-dimetil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridine-5-il)metil)iridin-2-amin; 5-((4-fluorofenoksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-metil-N-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 5-(((5-metilpiridin-2-il)oksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(4-fluorofenetil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-Nmetilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 5-(((4-fluorofenil)tio)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(((4-fluorofenil)sulfinil)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; (S)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-il)benzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-il)benzamid; 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)iridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-amine; N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-amin; N-metil-6-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-il)nikotinamid; N-metil-5-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]iridin-5-il)pikolinamid; 4-cijano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-aminofenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-(2-aminoacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-3-metilbutanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-2-cikloheksilacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-fluorofenil)-1-metil-1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)urea; 6-(1,1-difluoroetil)-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; 6-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; 4-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 5-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; N-metil-4-(metilsulfonil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(3-(4-karbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(5-metoksipiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(1-(7-fluoro-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)acetamid; 3-(4-acetamidofenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamide; 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanocikloheksil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-cijanopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(6-amino-5-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(6-amino-5-metoksipiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin- 5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil pikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; i N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pridin-5-karboksamid.
[0170] Prikaz 46. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid.
[0171] Prikaz 47. Jedinjenje formule (I), ili njegova so, tautomer ili stereoizomer, prema Prikazu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin- 5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil pikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; i N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid.
[0172] Prikaz 48. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje bilo kog od Prikaza 1 do 47 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0173] Prikaz 49. Farmaceutska kompozicija prema Prikazu 48 dodatno sadrži drugi agens.
[0174] Prikaz 50. Farmaceutska kompozicija prema Prikazu 49, gde je drugi agens antimalarijski lek izabran iz grupe koju čine artemisinin, artemeter, artesunat, arteflen, dihidroartemisinin, hlorproguanil, trimetoprim, hlorokin, hinin, meflohin, amodiakin, atovakon, proguanil, lumefantrin, piperakin, pironaridin, halofantrin, pirimetaminsulfadoksin, kinakrin, pirimetamin-dapson, kinidin, amopirokin, sulfonamidi, primakin, ferokin, tafenokin, arterolan i pironaridin.
[0175] Prikaz 51. Jedinjenje prema bilo kom od prikaza 1 do 47 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prikaza 48-50 za upotrebu kao lek.
[0176] Prikaz 52. Jedinjenje prema bilo kom od prikaza 1 do 47 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prikaza 48-50 za primenu u lečenju, prevenciji, inhibiranju, poboljšanju ili iskorenjivanju patologije i/ili simptomologije bolesti izazvane Plasmodium parazitom, gde upotreba može biti u kombinaciji sa drugim agensom.
[0177] Prikaz 53. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema prikazu 52, gde je bolest malarija.
[0178] Prikaz 54. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema prikazima 52-53, gde je Plasmodium parazit u krvnim stadijumima.
[0179] Prikaz 55. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema prikazima 52-53, gde je Plasmodium parazit u hepatičnim stadijumima.
[0180] Prikaz 56. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema prikazima 52-55, gde je Plasmodium parazit izabran iz grupe koju čine Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale i Plasmodium malaria.
[0181] Prikaz 57. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema Prikazima 52-55, gde Plasmodium parazit je Plasmodium falciparum.
[0182] Prikaz 58. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema Prikazima 52-57, gde je drugi agens izabran od inhibitora kinaze, antimalarijskog leka i antiinflamatornog sredstva.
[0183] Prikaz 59. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema Prikazu 58, gde je antimalarijski lek izabran iz grupe koju čine artemisinin, artemeter, artesunat, arteflen, dihidroartemisinin, hlorproguanil, trimetoprim, hlorokine, kinin, meflokine, amodiakvin, atovakon, proguanil, lumefantrine, piperakin, pironaridin, halofantrin, pirimetaminsulfadoksin, kinakrin, pirimetamin-dapson, kinidin, amopirokin, sulfonamide, primakin, ferokin, tafenokin, arterolan i pironaridin.
[0184] Prikaz 60. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu, prema Prikazima 52-59, gde se jedinjenje primenjuje pre, istovremeno sa ili posle drugog agensa.
[0185] Kako se ovde koristi, termin “optički izomer” ili “stereoizomer” odnosi se na bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu postojati za dato jedinjenje ovog pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Razumljivo je da se supstituent može vezati za hiralni centar ugljenikovog atoma. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji se ne mogu preklopiti sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji se preklapaju sa svojim likom u ogledalu. Prema tome, pronalazak uključuje enantiomere, dijastereomere ili racemate jedinjenja. “Enantiomeri” su par stereoizomera koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 je "racemska” smeša. Termin se koristi da označi racemsku smešu kada je potrebno. "Dijastereoizomeri” su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimterična atoma, ali koji se ne odnose medjusobno kao predmet i lik u ogledalu. Apsolutna stereohemija se odredjuje prema Cahn- lngold- Prelog R-S pravilu. Kada je jedinjenje čist enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti bilo R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata može biti označeno (+) ili (-) u zavisnosti od smera (desno- ili levookrećući) okretanja ravni polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Neka jedinjenja ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osi i na taj način predstavljaju enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike koji mogu biti definisani u smislu apsolutne stereohemije kao (R)-ili (S)-.
[0186] U zavisnosti od izbora početnih materijala i postupaka jedinjenja mogu biti prisutna u formi jednog od mogućih izomera ili kao smeše njihovih izomera, na primer kao čist optički izomer, ili kao smeše izomera kao što su racemati i smeše dijastereomera, u zavisnosti od broja asimetričnih ugljenikovih atoma. Ovaj predmetni pronalazak podrazumeva uključivanje svih takvih mogućih izomera uključujući racemske smeše, smeše dijastereomera i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu biti dobijeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracije. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkil supstituent može imati cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici treba takodje da budu uključeni.
[0187] Kako se ovde koristi, termini “so” ili “soli” odnose se na dodatak kiseline ili dodatak baze soli jedinjenja pronalaska. “Soli” uključuju naročito “farmaceutski prihvatljive soli”. Termin “farmaceutski prihvatljive soli” se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja ovog pronalaska i koje obično nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja ovog pronalaska sposobna su da nagrade kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino ili/i karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima.
[0188] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu nastati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, npr., acetat, aspartat, benzoat, bezilat bromid/hidrobromid, bikarbonat/karbonat, bisulfate/sulfate, kamforsulfonat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilat, citrat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hipurat hidrojodid/jodid, isetionat, laktat, laktobionat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metilsufat, naftoat, napsilat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat,
4
poligalakturonat, propionat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, tartarat, tozilat i trifluoroacetat soli.
[0189] Neorganske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli, uključuju na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično.
[0190] Organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluenesulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama.
[0191] Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju na primer, amonijum soli i metale iz I do XII grupe periodnog sistema. U odredjenim prikazima, soli se dobijaju iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka i bakra; naročito pogodne soli uključuju amonijum, kalijum, natrijum, kalcijum i magnezijum soli.
[0192] Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine koji uključuju prirodne supstituisane amine, ciklične amine, bazne jon-izmenjivačke smole i slično. Odredjeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0193] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz baznog ili kiselog ostatka, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično) ili reakcijom slobodnih baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva. Generalno, poželjna je upotreba nevodenih sredina kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, kada je izvodljivo. Liste dodatnih pogodnih soli mogu se naći, npr. u “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0194] Svaka formula koja je data ovde takodje teži da predstavlja neobeležene formule kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane formulama datim ovde, izuzev kada su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti inkorpoprirani u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<125>I, redom. Pronalazak obuhvata razna izotopski obeležena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer ona u kojima su prisutni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi kao što su<2>H i<13>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), kinetičkim proučavanjima reakcija (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili imidžing tehnikama, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili single-foton emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući eseje distribucije leka ili supstrata u tkivima, ili radioaktivno tretiranje pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje može biti naročito poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski-obeležena jedinjenja formule (I) mogu se generalno dobiti konvencionalnim metodama znanim stručnjacima u oblasti ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima koristeći odgovarajuće izotopski-obeležene reagense označene sa izotopima umesto neobeleženog reagensa ranije korišćenog.
[0195] Nadalje, supstitucija sa težim izotopima, posebno deuterijumom (i.e.,<2>H or D) može da obezbedi odredjene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećano in vivo polu-života, ili smanjenje potrebnih doza ili poboljšanje terapeutskog indeksa. Razume se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom izotopskog obogaćivanja. Termin "faktor izotopskog obogaćivanja" kako se ovde koristi označava odnos izmedju izotopske zastupljenosti i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označen deuterijumom takvo jedinjenje ima faktor izotopskog obogaćenja za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% uključivanje deuterijuma na svaki odredjeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% uključivanje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% uključivanje deuterijuma), najmanje 5000 (75% uključivanje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% uključivanje deuterijuma), najmanje 6000 (90% uključivanje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% uključivanje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% uključivanje deuterijuma), najmanje 6600 (99% uključivanje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% uključivanje deuterijuma).
[0196] Farmaceutsi prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0197] Jedinjenja pronalaska, t.j. jedinjenja formule (I) koja sadrže grupe sposobne da deluju kao donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu biti sposobni da formiraju kokristale sa pogodnim kokristalnim oblicima. Ovi kokristali mogu se dobiti iz jedinjenja formule (I) poznatim procedurama za formiranje kokristala. Ovakve procedure uključuju usitnjavanje, grejanje, kosublimiranje, kootapanje ili dovodjenje u dodir u rastvoru, jedinjenja formule (I) sa nekim sa nekim kokristalnim oblika u uslovima kristalizacije i izolovanje kokristala na ovaj način formiranih. Pogodni kokristalni oblici uključuju one opisane u WO 2004/078163. Otuda pronalazak dalje obezbedjuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0198] Kao što je ovde korišćeno, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzioni sredstvo, prevlake, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr. t.j.,antibakterijski agensi, antifungalni agensi), izotonična sredstva, sredstva za odlaganje apsorpcije, ili, konzervanse stabilizatore lekova, veziva, ekscipijense, agense za dezintegraciju, lubrikante, sredstva za zasladjivanje, sredstva ukusa, boje i slično i njihove kombinacije, kao što bi bilo poznato stručnjacima u oblasti (videti, na primer, Remington's Farmaceutska Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Iako je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0199] Termin "terapijski efikasna količina" jedinjenja ovog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor subjekta, na primer, redukciju ili inhibiciju enzima ili aktivnosti proteina ili ublažavanje simptoma, ublažavanje uslova, usporavanje ili odlaganje napredovanja bolesti, ili prevencije bolesti itd. U jednom neograničavajućem prikazu, termin “terapapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, koja kada se administrira subjektu, efikasna je, da (1) barem delimično ublaži inhibira, spreči i/ili poboljša stanje ili poremećaj ili bolest (i) uzrokovane Plasdmodium-om ili (ii) povezanu sa aktivnošću Plasdmodiuma ili (iii) karakteristične za njenu aktivnost (normalnu ili abnormalnu) Plasdmodium-a ili (2) smanjuje ili inhibira aktivnost Plasdmodium-a; ili (3) smanjuje ili inhibira rast Plasdmodium-a. U drugom neograničavajućem prikazu termin “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja kad se administrira ćeliji ili tkivu ili nećelijskom biološkom materijalu ili medijumu je efikasna da bar delimično redukuje ili inhibira aktivnost Plasdmodiuma; ili bar delimično redukuje ili inhibira rast Plasdmodiuma.
[0200] Kako se ovde koristi termin “subjekat” se odnosi na životinju. Tipično je životinja sisar Subjekat se takodje odnosi na primer na, primate (npr., ljudi, muškarci i žene) krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice i slično. U odredjenim prikazima, subjekat je primat. U još nekim prikazima, subjekat je čovek.
[0201] Kako se ovde koristi termin “inhibirati”, "inhibicija" ili “inhibirajući” odnosi se na redukciju ili supresiju datih stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti ili značajnog smanjenja bazalne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0202] Kako se ovde koristi termin, “lečiti”, “lečenje" ili "tretman lečenja" bilo koju od bolesti ili poremećaja se odnosi na jedan prikaz, na poboljšanje bolesti ili poremećaja (t.j.,
4
usporavanje ili hvatanje ili smanjivanje razvoja bolesti ili bar jednog od njihovih kliničkih simptoma). U drugom prikazu “lečiti”, “lečenje" ili "tretman lečenja" odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje bar jednog fizičkog parametra ukjučujući one koje pacijent ne može otkriti. U još jednom prikazu, “lečiti”, “lečenje" ili "tretman lečenja" odnosi se na modulaciju bolesti ili poremećaja bilo fizičkog (t.j., stabilizaciju vidljivog simptoma), fiziološkog, (t.j., stabilizaciju fizičkog parametra), ili oboje. U još jednom prikazu, “lečiti”, “lečenje" ili "tretman lečenja" odnosi se na sprečavanje ili odlaganje pojave ili razvoja ili progresije bolesti ili poremećaja.
[0203] Kako se ovde koristi termin, subjektu “je potrebno” lečenje ako će imati biološke, medicinske koristi ili koristi u kvalitetu života od takvog lečenja.
[0204] Kako se ovde koristi termin, izrazi "a,” "an,” "the” i slični pojmovi korišćeni u tekstu ovog pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili u kontekstu jasno kontradiktorno.
[0205] Svi postupci koji su ovde opisani mogu se izvoditi u bilo kom odgovarajućem redosledu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili u kontekstu jasno kontradiktorno. Upotreba bilo kog i svih primera ili jezika primera (npr. "kao što je”) predvidjena je samo da bi se bolje osvetlio pronalazak i ne predstavlja ograničenje u pogledu obima pronalaska po drugoj tvrdnji
[0206] Bilo koji asimetrični atom (t.j., ugljenik ili slično) jedinjenje(a) ovog pronalaska može biti prisutan u racemskom ili enantiomernom pretežnom obliku na primer (R)-, (S)-ili (R,S)- konfiguracija. U odredjenim prikazima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)-konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0207] Shodno tome kao što se ovde koristi jedinjenje ovog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih suštinski čistih dijastereomera, optičkih izomera (antipoda), racemata ili njihovih smeša.
[0208] Sve nastale smeše izomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičko hemijskih razlika sastojaka u čiste ili suštinski čiste optičke izomere dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0209] Svi dobijeni racemati finalnih proizvoda ili intermedijera mogu se razdvojiti u optičke antipode poznatim metodama, t.j., razdvajanje njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom i izdvajanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazna grupa može da se upotrebi da se razdvoje jedinjenja predmetnog pronalaska u njihove optičke antipode, t.j. frakcionom kristalizacijom soli nastale sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinska kiselina, dibenzoil vinska kiselina, diacetil vinska kiselina, di-O,O'-p-toluoil vinska kiselina, bademova mandelinska kiselina, jabučna kiselina ili kamfor-10-sulfonska kiselina. Racemski proizvod može takodje biti razdvojen hiralnom hromatografijom, t.j., tečnom hromatografijom pod visokim (HPLC) koristeći hiralni adsorbens.
[0210] Osim toga jedinjenja ovog pronalaska uključujući njihove soli takodje se mogu dobiti u formi njihovih hidrata ili uključivanjem drugih rastvarača korišćenih za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja ovog pronalaska mogu inicijalno ili dizajnirano formirati solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); stoga, namera je da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane forme. Termin "solvat" odnosi se na molekularni kompleks jedinjenja ovog pronalaska (uključujući njihovu farmaceutski prihvatljivu so) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekulu rastvarača su oni koji se najčešće koriste u farmaceutskoj struci, za koje se zna da su neškodljivi za primaoca, t.j., voda, etanol i slično. Termin "hidrat" odnosi se na kompleks gde je molekul rastvarača voda.
[0211] Jedinjenja ovog pronalaska ukjlučujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu inicijalno ili dizajnirano formirati polimorfe.
FARMAKOLOGIJA I ADMINISTRACIJA
[0212] Jedinjenja su korisna u lečenju i/ili sprečavanju infekcija kao što su one izazvane Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; i Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi i paraziti Leishmania roda, kao što je, na primer, Leishmania donovani.
[0213] Plasmodia spp. koja uzrokuje malariju pripada filumu, Apicomplexa, koja je velika i raznolika grupa protista koji su ljudski ili životinjski paraziti. Ovi paraziti su jednoćelijski, sporeformirajući i poseduju pokretne strukture kao što su flagele ili pseudopodije na odredjenim stadijumima gameta. Većina ovih parazita poseduje jedinstvenu organelu nazvanu apikoplast, apikalnu složenu strukturu uključenu u penetraciju u ćeliju domaćina. Patogeneza je povezana sa bolestima uzrokovanim ovim parazitima zbog ponovljenih ciklusa invazije na ćelije domaćina, intraćelijske replikacije i lize ćelije domaćina. Stoga je, razumevanje proliferacije parazita od suštinskog značaja za razvoj novih lekova i vakcina, na primer, za lečenje malarije.
[0214] U domaćinima vertebrata, parazit prolazi kroz dve glavne faze razvoja, hepatocitnih i eritrocitnih faza, ali je eritrocitna faza njegovog životnog ciklusa ta koja
4
uzrokuje ozbiljnu patologiju. Tokom eritrocitne faze, parazit prolazi kroz složenu, ali dobro sinhronizovanu seriju faza, što ukazuje na postojanje tesno regulisanih signalnih puteva.
[0215] Kalcijum služi kao intracelularni glasnik koji kontroliše sinhronizaciju i razvoj u fazi života eritrocita. Plasmodium spp. genomi otkrivaju mnoge identične sekvence sa kalcijum vezujućim/osetljivim proteinskim motivima koji uključuju Pf39, kalmodulin, i kalcijum zavisne protein kinaze (CDPKs). Plazmodijum CDPK kinaze, Plazmodijum CDPK3 i 4, pokazano je da su uključeni u infekciju komarca. Pokazano je da je CDPK4 od suštinskog značaja za seksualnu reprodukciju u stomaku komarca prevodjenjem signala kalcijuma u ćelijski odgovor i regulisanjem napredovanja ćelijskog ciklusa u muškom gametocitu. CDPK3 reguliše pokretljivost i penetraciju sloja koji pokriva epitel srednjeg stomaka. P. falciparum CDPK1 (PfCDPK1) je izražen tokom kasne šizogonije stadijuma krvi i u stadijumu zarazne sporozoitne faze i sekretuje se u parazitofornu vakuolu mehanizmom koji zavisi od acilacije. Može biti miristoilovan i obilno je rasprostranjen u membranskim frakcijama otpornim na deterdžente izolovane iz faze parazitne šizogonije. Identifikaciona analiza zasnovana na ontologiji otkriva da je PfCDPK1 grupisan sa genomima ili povezan sa izumiranjem parazita ili sa invazijom eritrocita. Direktna inhibicija PfCDPK1 može zaustaviti progresiju životnog ciklusa eritrocita parazita u kasnoj fazi šizogonije.
[0216] Zbog toga, aktivnost kinaze je rasporedjena u svim fazama sazrevanja parazita P. falciparum i inhibitori kinaze ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti povezanih sa Plasmodium-om.
[0217] In vitro ćelijski esej, ispod, može se koristiti za procenu aktivnosti jedinjenja pronalaska prema različitim sojevima malarijskih parazita.
[0218] U skladu sa prethodno navedenim, stavljanjem na uvid javnosti dalje se obezbedjuje postupak za prevenciju ili lečenje malarije kod subjekta kome je potreban takav tretman, a postupak obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja odabranog od Formule I i Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera. Potrebno doziranje varira u zavisnosti od načina administriranja, specifičnog stanja koje treba lečiti i željenog efekta.
[0219] Generalno, jedinjenja pronalaska biće administrirana u terapijski efikasnim količinama preko bilo kojeg od uobičajenih i prihvatljivih režima poznatih u oblasti pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapijski agenasa. Terapijski efikasna količina može da varira u velikoj meri u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, potencijala jedinjenja koje se koristi i drugih faktora. U opštem slučaju, naznačeni su zadovoljavajući rezultati koji se dobijaju sistemski u dnevnim dozama od oko 0.03 do 2.5mg/kg po telesnoj težini. Naznačena dnevna doza kod većeg sisara, npr
4
čoveka, je u opsegu od oko 0.5mg do oko 100mg, konvencionalno administrirana, npr. u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u odloženoj formi. Pogodni jedinični dozni oblici za oralno administriranje sadrže od oko 1 do 50 mg aktivnog sastojka.
[0220] Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana kao farmaceutske kompozicije bilo kojim konvenconalnim načinom, naročito načinom unutrašnje upoterbe, npr. oralno, npr. u obliku tableta ili kapsula, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijonih rastvora ili suspenzija, površinski, npr. u formi losiona, gelova, masti ili krema, ili u nazalnom ili supozitorijskom obliku. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska u slobodnom obliku ili u formi farmaceutski prihvatljive soli povezane sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem mogu biti proizvedene na konvencionalan način metodama mešanja, granulacije ili premazivanja. Na primer, oralne kompozicije mogu biti tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa a) razblaživačima, t.j.,laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, t.j.,silicijum, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumova ili kalcijumova so i/ili polietilenglikol; za tablete takodje c) veziva, t.j., magnezijum aluminijum silikat, skrobne paste, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji d) dezintegransi, t.j., skrob, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova salt, ili šumeće smeše; i/ili e) apsorbense, boje, ukuse i zasladjivače.
[0221] Injektabilne kompozicije mogu biti vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije se mogu pripremiti od masnih suspenzija ili emulzija. Kompozicije mogu biti sterilisane i/ili sadrže adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, agensi vlaženja ili emulgovanja, rastvor promotera, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili pufere. Pored toga, oni mogu da sadrže druge terapijski vredne supstance. Pogodne formulacije za transdermalno aplikovanje uključuju efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska sa nosačem. Nosač može uključiti apsorbujuće farmakološki prihvatljive rastvore da potpomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalni uredjaji su u formi zavoja koji sadrži podlogu, rezervoar koji sadrži jedinjenje po izboru sa nosačima, po izboru barijeru za kontrolu brzine isporuke jedinjenja na kožu domaćina sa kontrolisanom i unapred odredjenom brzinom tokom produženog perioda, i sredstvo kojim se drži za kožu. Takodje se mogu koristiti formulacije transdermalnog matriksa. Pogodne formulacije za površinsku primenu t.j., na koži i očima, poželjno su vodeni rastvori, masti, kreme ili gelovi dobro poznate u oblasti. One mogu sadržati solubilizatore, stabilizatore, agense za poboljšavanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0222] Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana u terapijski efikasnoj količini u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih agenasa (farmaceutske kombinacije). Neograničavajući primeri jedinjenja koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska su poznati anti-malarijski lekovi, na primer, artemisinin, artemeter, artesunat,
4
arteflen, dihidroartemisinin, hlorproguanil, trimetoprim, hlorokin, hinin, meflohin, amodiakin, atovakon, proguanil, lumefantrin, piperakin, pironaridin, halofantrin, pirimetamin-sulfadoksin, kinakrin, pirimetamin-dapson, kinidin, amopirokin, sulfonamidi, primakin, ferokin, tafenokin, arterolan i pironaridin itd.
[0223] Gde su jedinjenja pronalaska administrirana u kombinaciji zajedno sa drugim terapijama, dozama koadministriranim jedinjenjima koja će naravno zavisiti od vrste upotrebljenog koleka, od specifičnog primenjenog leka, od stanja koje se tretira i tako dalje.
[0224] Pronalazak takodje obezbedjuje farmaceutske kombinacije, npr. komplet koji sadrži a) prvi agens koji je jedinjenje stavljeno na uvid javnosti ovde, u slobodnoj formi ili formi farmaceutski prihvatljive soli i b) najmanje jedan koagens. Komplet može da sadrži uputstva za njegovo administriranje.
[0225] Izrazi “koadministriranje” ili “kombinovano administriranje” ili slično kako je ovde korišćeno su namenjeni da obuhvate administriranje odabranih terapijski agenasa jednom pacijentu, imaju za cilj da uključe režim lečenja u kome agensi nisu nužno administrirani istim načinom administriranja ili istovremeno.
[0226] Izraz “farmaceutska kombinacija” kao što se ovde koristi znači proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuju i fiksirane i ne-fiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz “fiksirana kombinacija” označava da su aktivni sastojci, npr. jedinjenje Formule I i koagens, administrirani pacijentu zajedno u obliku jedinstvenog entiteta ili doze. Izraz “nefiksirana kombinacija” znači da su aktivni sastojci, npr. jedinjenje Formule I i koagens, administrirani pacijentu kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno ili uzastopno bez posebnih vremenskih ograničenja, pri čemu takvo administriranje obezbedjuje terapijski efikasne nivoe dva jedinjenja u organizmu pacijenta. Takodje ovo važi i za koktel terapiju, npr. administriranje tri ili više aktivnih sastojaka.
BIOLOŠKI ESEJ
[0227] Aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku za inhibiciju parazitemija u inficiranim krvnim ćelijama i ćelijama jetre može biti procenjena sledećim esejima. Podrazumeva se da eseji ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničenja obima pronalaska.
Esej proliferacije P. falciparum u inficiranim ćelijama humane krvi
[0228] Jedinjenja pronalaska mogu biti analizirana da bi se izmerio njihov kapacitet da inhibiraju proliferaciju P. falciparum parazitemije u inficiranim crvenim krvnim zrncima.
4
Ovo ispitivanje proliferacije parazita meri povećanje DNK sadržaja parazita pomoću DNK interkalirajuće boje, SYBR Green<®>(INVITROGEN®) koja ima visoki afinet za dvolančanu DNK.
[0229] NF54 ili 3D7 P. falciparum soj se uzgaja u kompletnom medijumu za kulturu dok parazitemija postigne 3% do 8% kod O+ humanih eritrocita. Izbor bilo kog soja je pogodan (3D7 je klon NF54) i ne pravi razliku za esej. 20 µl skrining medijuma je podeljeno na ploči za esej sa 384 bunara.50 nl jedinjenja pronalaska (u DMSO), uključujući antimalarijske kontrole (meflokine, pirimetamin i artemisinin), se zatim prenose na ploče za esej, kao i sam DMSO koji služi kao negativna kontrola inhibicije. Zatim se 30 µl suspenzije inficiranih eritrocita sa NF54 ili 3D7 P. falciparum u medijumu za skrining podeli na ploče za esej tako da je finalni hematokrit 2.5% sa konačnom parazitemijom od 0.3%. Ploče se postavljaju u inkubator na 37 ºC tokom 72 sata u okruženju sa niskim kiseonikom koje sadrži 93% N2, 4% CO2i 3% O2gasne smeše. 10 µl pufera za lizu (saponin, triton-X, EDTA) koji sadrži 10X rastvora SYBR Green I<®>u RPMI medijumu je podeljenio na ploče. Ploče se pokrivaju i čuvaju na sobnoj temperaturi preko noći da se izvrši liza inficiranih ćelija crvenih krvnih zrnaca. Intenzitet fluorescencije je izmeren (ekscitacija 425nm, emisija 530nm) korišćenjem sistema Envision<TM>(Perkin Elmer). Procenat inhibicije od 50%, EC50, je izračunat za svako jedinjenje.
[0230] Korišćenjem P. falciparum Eseja Proliferacije pomenutog gore, jedinjenja pronalaska pokazuju inhibitornu efikasnost (EC50) od tipično 10µM ili manje, tipičnije manje od 1µM, najtipičnije manje od 200nM. Jedinjenja pronalaska mogu značajno odložiti porast u P. falciparum parazitemiji. Na primer, 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 32), N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 40), 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 41), (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 44), N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 53), N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 75), i 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 83) svi imaju vrednosti EC50manje od 5 nM.
[0231] Inhibitorna efikasnost jedinjenja pronalaska u odlaganju povećanja parazitemije P. falciparum u inficiranim humanim ćelijama krvi data je u Tabeli 1.
Tabela 1. Inhibitorna efikasnost jedinjenja pronalaska u odlaganju povećanja parazitemije P. falciparum u inficiranim humanim ćelijama krvi
4
Esej proliferacije parazita kod inficiranih ćelija
[0232] Jedinjenja pronalaska se mogu analizirati merenjem njihovog kapaciteta da inhibiraju proliferaciju parazita u ćelijama jetre. Proliferacija se kvantifikuje odredjivanjem broja zaraženih ćelija imunofluorescencijom.
Paraziti
[0233] Usled poteškoća oko uspešnog inficiranja imortalizovane humane ćelijske linije jetre sa ljudskim malarijski sporozoitima (parazit stadijuma jetre), sporozoiti malarije glodara iz Plasmodium yoelii (17XNL) i P. berghei (ANKA) su poželjni surogati. Sporozoiti su dobijeni od Anopheles stephensi komaraca koje isporučuje New York University Insectary, koji isporučuju komarce zaražene malarijom 10-13 dana nakon ingestije infektivnog krvnog obroka.
Ćelijska linija
[0234] Transgenska HepG2 ćelijska linija koja eksprimira tetraspanin CD81 receptor (HepG2-A16-CD81<EGFP>) je korišćena za povećanje stope infektivnosti sporozota malarije
1
glodara u humanim ćelijama. HepG2-A16-CD81<EGFP>ćelije su stabilno transformisane da eksprimiraju GFP-CD81 fuzioni protein. Kontinuirana in vitro kultura ove linije je održavana na 37 °C u 4% CO2u kompletnom medijumu (CM) koji sadrži: DMEM (Invitrogen, Carlsbad, USA) dopunjen sa 10% FCS, 0.29 mg/ml glutamina, 100 jedinica penicilina i 100 μg/ml streptomicina (SigmaAldrich, USA).
Esej invazije sporozoita P. yoelii u stadijumu jetre
[0235] Dvadeset do dvadeset šest sati pre infekcije sporozoita, 7.5x10<3>HepG2-A16-CD81<EGFP>ćelije se zaseju na ploče sa 384-bunara (Aurora 384 IQ-EB crne ploče sa providnim dnom; 50 μl od 1.5x10<5>celije/ml u CM). Ove ploče se inkubiraju na 37 °C sa 4% CO2tokom noći. Dva sata pre infekcije, 50nl jedinjenja rastvorenog u DMSO-u (0.1% finalne koncentracije DMSO po bunaru) je prebačeno sa PinTool (GNF Systems) na ploče za esej (10 μM finalna koncentracija). Serijski razblaženi 1:3 atavakuoni (10 μM u najvećoj finalnoj koncentraciji) i bunari se tretiraju samo sa DMSO koji je služio kao pozitivna i negativna kontrola, redom.
[0236] Sveže isečene pljuvačne žlezde inficiranih komaraca su homogenizovane u staklenom blenderu za tkiva, filtrirane dva puta kroz Nylon cell strainers (40 μm veličina pore, BD Falcon) i prebrojane korišćenjem hemocitometra. Ploča za esej sa HepG2-A16-CD81<EGFP>ćelijama i jedinjenje su zatim inficirani sa 8x10<3>sporozoita po bunaru i ploče su izložene centrifugalnoj sili od 650xg da se istalože sporozoiti tako da ćelije jetre budu u jednom sloju. Ploča za esej je inkubirana na 37 °C tokom 2 sata da se omogući sporozoitna invazija, zatim je medijum aspiriran iz ploče za medijum i zamenjen sa 50 µl CM (sadrži 5x koncentracije penicilin/streptomicin; 500 jedinica penicilina i 0.5 mg streptomicina po ml) po bunaru. 50 nl jedinjenja je ponovo uvedeno pomoću PinTool i ploča za esej je inkubirana tokom 48 sati na 37 °C pre kvantifikacije inficiranih ćelija pomoću imunofluoroscencije. Povećana koncentracija antibiotika ne ometa rast parazita ili rast HepG2-A16-CD81<EGFP>.
[0237] Atavakuon i neinficirani bunari su korišćeni kao kontrole na svakoj ploči. Dve replike ploče se testiraju po svakom eseju.
[0238] Nakon fiksiranja ćelija dodatkom 12.5 µl 20% rastvora paraformaldehida (EMS, Hatfield, USA) u svaki esejni bunar (4% finalni koncentracija formaldehida), membrane su permeabilizovane sa 0.5% Triton-X-100 (Thermo Fisher Scientific) i EEFs obojene su korišćenjem poliklonalnog mišjeg seruma odgajanog protiv Plasmodium yoelii-a proteina toplotnog šoka 70 (PyHSP70), DyLight 649 kozjeg antimišjeg IgG, Fc(gama) fragmenta specifičnog sekundarnog antitela (Jackson Immuno Research, Cat# 115-495-071) i Hoechst 33342 boje nukleinske kiseline (Invitrogen, Carlsbad, USA). Obojeni EEFs su onda kvantifikovani korišćenjem Opera Confocal High Content Screening System
2
(PerkinElmer, Waltham, USA). Slike su sakupljene korišćenjem 20x sočiva objektiva (20x/0.45 NA, LWD Plan Fluor, Olympus) pri biningu od 2, korišćenjem 365 nm Xeon arc iluminacione lampe da se detektuje Hoechst-obeleženo jedro i laserska linija na 635 nm da se pobude DyLight649-obeleženi paraziti Rezolucija slike je bila približno 0.66 µm/piksela (~0.43 µm 2/pixel). Sve slike su analizirane korišćenjem prilagodjene Acapella™ (PerkinElmer) skripte parametrizovane za ovaj esej. Ukratko, slike iz polja unutar bunara su najpre odbačene kao izvan fokusa, kada je intenzitet u kanalu jedra bio suviše slab. Zatim, HepG2-A16-CD81<EGFP>ćelije su prebrojane, detekcijom obeleženog jedra sa Hoechst-om, koristeći biblioteke detekcije jedara dostuone u Acapella™. Paraziti su kasnije segmentirani korišćenjem αPyHSP70 imuno-obeleženog signala, pomoću uobičajene skripte biblioteke. Jednom kada su objekti segmentirani na slici, mereni su na osnovu morfoloških karakteristika (npr. veličina, okruglost, itd) i na osnovu intenzitetom zavisnih osobina za svaki objekat otkriven na slici (t.j. jedro i parazit). Odnos infekcije postavljen je kao odnos izmedju broja parazita i broja jedara prebrojanih na slikama, smatranih “u fokusu”. EC50vrednosti su dobijene korišćenjem površine parazita i uobičejenog modela fitovanja krive i standardni model logistične regresije je primenjen za fitovanje krive.
[0239] Korišćenjem eseja invazije P. yoelii Sporozoita, jedinjenja pronalaska pokazuju inhibitornu efikasnost (EC50) tipično 500nM ili manje, još tipičnije manje od 200nM, najtipičnije manje od 10nM. Jedinjenja pronalaska pokazuju značajno odlaganje proliferacije P. yoelii u ćelijama jetre. Na primer N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 1), 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 19), 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 32), 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 67), i N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 75) svi imaju EC50manje od 10 nM.
[0240] Inhibitorna efikasnost izabranih jedinjenja u odlaganju proliferacije P. yoelii Sporozoita u ćelijama jetre navedena je u Tabeli 2.
Luciferazni esej proliferacije P. berghei u stadijumu jetre
[0241] CD81-GFP-HepG2 ćelije (dobijene iz laboratorije Dominique Mazier) su zasejane u GNF prilagodjene Greiner ploče (1536-bunara, bela, TC-tretirana, čvrstog dna). Finalna gustina od 3000 ćelije/bunaru je postignuta podelom 5 ul po bunaru od 600,000 ćelije /mL resuspendovanih u esejnom medijumu (AM; fenol-crveno slobodan DMEM, 2% FBS, 5xPSG) putem MicroFlo (Biotek; 5 ul podeljen po kaseti). Zasejane ploče za esej su inkubirane tokom noći na 37 ºC u inkubatoru sa 5% CO2. Sledećeg dana, 10 nL zapremine jedinjenja prebačeno akustično (ECHO 525, Labcyte Inc.) u svaki bunar ploče za esej. Sporozoitni oblici Plasmodium berghei linije koja eksprimira luciferazu (Pb-luc) su isecani i prečišćeni od zaraženih Anopheles stephensi komaraca (obezbedjenih od NYU insektarijuma) kao što je prethodno opisano od strane Meister et al. (Science, 2011). Prečišćeni sporozoiti (spz) su čuvani na 250 spz/uL u rashladjenom PBS-om dopunjenim sa 3% BSA. 3 uL Pb-luc spz rastvora je podeljeno u svaki esejni bunar korišćenjem Bottlevalve opreme sa prilagodjenim, glava sa jednim vrhom (GNF Systems). Ploče za esej su cenrifugirane na 330 xg tokom 3 minuta da se istaloži spz, Zatim su ploče za esej vraćene u incubator na 37 ºC tokom 48 h. Signal luciferase, koji odgovara proliferaciji parazita, je detektovan dodavanjem 2 uL BrightGlo (Promega) svakom bunaru korišćenjem MicroFlo (Biotek; 1 ul kaseta). Luminescencija je odmah izmerena na Envision MultiLabel Plate Reader (PerkinElmer). Bunari tretirani samo DMSO-om ili atavakuonom (moćni inhibitor parazita u stadijumu jetre) su korišeni za normlizovanje ovih podataka.
[0242] Korišćenjem P. berghei luciferaze eseja proliferacije, četiri jedinjenja, 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil pikolinamid (Primer 92), 5-cijano-N-metil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid (Primer 94), N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 95), i N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 96) svi pokazuju inhibitornu efikasnost (EC50) od 20 nM ili manje. Inhibitorna efikasnost četiri jedinjenja u odlaganju proliferacije P. berghei Sporozoite u ćelijama jetre navedena je u Tabeli 2 (identifikovana sa “*”).
Tabela 2. Inhibitorna efikasnost jedinjenja pronalaska Esejem invazije sporozoita P. yoelii ili Luciferaznim esejem proliferacije P. berghei
4
* analizirano P. berghei luciferaza esejom proliferacije
DOBIJANJE JEDINJENJA PRONALASKA
[0243] Predstavljeno stavljanje na uvid javnosti takodje uključuje postupke dobijanja jedinjenja pronalaska. U opisanim reakcijama, može biti neophodno zaštiti reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, u cilju izbegavanja njihovog neželjenog učešća u reakciji, kada su te grupe poželjne u konačnom proizvodu. Konvencionalne zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom, na primer, videti T.W. Greene i P. G. M. Wuts u “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1991.
[0244] Tipično, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema sintetičkim propisima od 1-6 datim ispod, gde su Prsten A, Prsten C, R1, R2, R17, n i p definisani u Rezimeu Pronalaska. Reakcione sheme koje slede su date da bi ilustrovale, bez ograničenja, opise sinteza jedinjenja pronalaska. Detaljni opisi sinteza jedinjenja pronalaska su dati u Primerima, ispod.
Opšti sintetički postupak I
[0245]
[0246] Reakcioni uslovi:
a. umereno zagrevanje u polarnim, aprotičnim rastvaračima kao DMF, NMP, DMA ili DMSO;
b. baze kao K2CO3ili Na2CO3u polarnim organskim rastvaračima kao DMF, NMP ili DMSO;
c. estri mogu biti hidrolizovani pri uobičajenim kiselim ili baznim uslovima; do dekarboksilacije dolazi kada se di-kiselina zagreva na 50-100<o>C;
d. esterifikacija može biti izvedena u alkoholu (MeOH, EtOH) koristeći kiselu katalizu (AcCl ili TMSCl da bi se generisala HCl ili katalitička H2SO4ili toluensulfonska kiselina, na primer);
e. N-bromsukcinimid (NBS) ili sličan agens za bromovanje u CH2Cl2, CHCl3ili CCl4na -78<o>C do sobne temperature;
f. uobičajena bazno-katalizovana hidroliza u vodenom rastvoru alkohola;
g. karboksilna kiselina može biti aktivirana različitim poznatim metodama, na primer, obrazovanjem acil-hlorida koristeći oksalil-hlorid ili tionil-hlorida i DMF, praćeno
acilovanjem amina formule u nereaktivnom rastvaraču koristeći aminske baze kao Et3N, DIEA (Hunig-ova baza) ili DMAP (dimetilaminopiridin). Različiti amidni kuplujući reagensi kao dicikloheksilkarbodiimid može se takodje koristiti; i
h. Pd-katalizovano Suzuki kuplovanje.
Opšti sintetički postupak 2
[0247]
[0248] Reakcioni uslovi:
a. umereno zagrevanje u polarnim, aprotičnim rastvaračima kao DMF, NMP, DMA ili DMSO;
b. baze kao K2CO3ili Na2CO3u polarnim organskim rastvaračima kao DMF, NMP ili DMSO;
c. uobičajena hidroliza katalizovana bazom u vodenom rastvoru alkohola.
[0249] Prsten C se može dodati koristeći poznate metode, kao što je formiranje amida u
cilju povezivanja karboskilne kiseline i amina formule .
Opšti sintetički postupak 3
[0250]
[0251] Reakcioni uslovi:
a. Curtius premeštanje karboksilne kiseline koristeći difenilfosforilazid, t-butil alkohol i odgovarajuću bazu.
b. opciono zamenjen vodonik na karbamatu sa R2grupom reakcijom sa R2X grupom gde je X odlazeća grupa (kao Cl), u baznom DMF na sobnoj temperaturi ili blago povišenoj temperaturi tokom nekoliko časova;
c. Kiselo raskidanje t-butilkarbamata
d. acilovanje hloridom kiseline u dihlorometanu/trietilaminu na sobnoj temperaturi.
Opšti sintetički postupak 4
[0252]
[0253] Prsten A se može dodati poznatim metodama kao što je Suzuki kuplovanje ilustrovano u Sintetičkom postupku 1.
Opšti sintetički postupak 5
[0254]
[0255] Aminski intermedijer (Korak c Sintetičkog postupka 3) može se alkilovati sa Prsten C delom (gde je X odlazeća grupa, kao Cl, Br ili I ili sulfonatni estar kao MeSO3<->TsO<->i slično) u organskom rastvaraču, u prisustvu katalitičke količine DMAP i ne-nukleofilne baze, na 0<o>C do umerenog zagrevanja. Tipični organski rastvarači uključuju halogenovane rastvarače kao DCM ili CHCl3; etarski rastvarači kao THF, dioksan, MTBE, dietil-etar. Tipične ne-nukleofilne baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum-tbutoksid, kalijum-karbonat i slično.
Opšti sintetički postupak 6
[0256]
[0257] Prsten A se može dodati poznatim metodama kao što je Suzuki kuplovanje ilustrovano u Sintetičkom postupku 1.
Opšti Postupci Sinteze Boronskih estara
[0258]
Postupak A sinteze boronskih estara: PdCl2(dppf)‧CH2Cl2;
[0259] Smeša jedinjenja broma (1.0 ekv.) i bis(pinakolato)diborona (1.1 ekv.) i kalijumacetata (2.0 ekv.) rastvorena u 1,4-dioksanu (10 vol) je degazirana argonom tokom 15 min. Posle toga, dodat je PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(0.05 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 85-100 °C tokom 16h. Reakciona smeša (obično crne boje) je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujuća crna smeša je dalje korišćena bez prečišćavanja.
Postupak B sinteze boronskih estara: Pd(PPh3)4;
[0260] Smeša jedinjenja broma (1.0 ekv.) i bis(pinakolato)diborona (1.1 ekv.) i kalijumacetata (2.0 ekv.) rastvorena u 1,4-dioksanu (10 vol) je degazirana argonom tokom 15 min. Posle toga, dodati su Pd2(dba)3(0.05 ekv.) i tricikloheksil-fosfin (0.05 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 90-110 °C tokom 16h. Reakciona smeša (obično crne boje) je procedjena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je dalje korišćen bez prečišćavanja.
Opšti postupci Suzuki Kuplovanja
[0261]
Suzuki Postupak A: SiliaCat® DPP-Pd i K2CO3:
[0262] Smeša jedinjenja broma (51 mg, 0.2 mmol, 1.0 ekviv.), boronske kiseline (0.22 mmol, 1.1 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd (0.25 mmol/g punjenja, 34 mg, 0.01 mmol, 0.05 ekviv.) je tretirana sa 660 µL dioksana i 220 µL 1 M aq. K2CO3i rezultujuća smeša je ostavljena da se greje tokom noći na 100 °C u zatvorenoj bočici. Dobijena crna smeša je suvo naneta na silika gel i prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dobijen je željeni proizvod.
Suzuki Postupak B: Pd(dppf)Cl2 i K2CO3u mikrotalasnom reaktoru:
[0263] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.5 ekviv.), K2CO3(2.5 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/voda je zagrevana na 140 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40 minuta. Prečišćavanjem HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom ili hromatografijom na silika gelu dobijen je željeni proizvod.
Suzuki Postupak C: SiliaCat® DPP-Pd/Pd(dppf)Cl2i K2HPO4u mikrotalasnom reaktoru:
[0264] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.5 ekviv.), KH2PO4(3.5 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/voda je zagrevana na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Prečišćavanjem HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom ili hromatografijom na silika gelu dobijen je željeni proizvod.
Suzuki Postupak D: Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DME-VODA:
[0265] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.5 ekviv.), K2CO3(3.0 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u DME/voda je zagrevana na 110 °C tokom dva časa. Nakon ekstrakcije reakcione smeše sa CH2Cl2, spojeni organski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dobijen je željeni proizvod.
Suzuki Postupak E: Pd2(dba)3, P(O-tolil)3, 2M KF rastvor u toluen/etanol:
[0266] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.2-2.0 ekviv.), 2 M aq KF (3 ekviv.) i Pd2(dba)3(0.1 ekviv.), P(o-tolil)3(0.1 ekviv.) u toluen:etanolu (7:3) je degazirana i grejana na 100°C tokom 1-5h. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC ili hromatografijom na silika gelu, pri čemu je dobijen željeni proizvod.
Suzuki Postupak F: Pd(PPh3)4, 1N Na2CO3, dioksan:
[0267] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.2-2.0 ekviv.), 1 N Na2CO3(2.0 ekviv.) i Pd(PPh3)4(0.2 ekviv.) u 1,4-dioksanu je degazirana i zagrevana u zatopljenoj tubi na 100 °C (mikrotalasno ili konvencionalno zagrevanje) tokom 2-6h. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC ili hromatografijom na silika gelu pri čemu je dobijen željeni proizvod.
Suzuki Postupak G:
1
[0268] Rastvor smeše bromo jedinjenja (1.0 ekvivalent), boronske kiseline (1.3 ekviv) i vodeni rastvor 1N Na2CO3(2.0 ekvivalent) u 1, 4-dioksanu (0.1 M) uzet u zatopljenoj tubi je degaziran argonom tokom oko 20 min. Pd(PPh3)4(0.1 equivalent) je dodat u atmosferi argona. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 90 - 100 °C tokom 2-16 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i procedjena preko celita. Filtrat je prenet u u vodu i etil-acetat. Etil-acetatni sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 1-2% metanola u hloroformu. U nekim slučajevima, jedinjenja su dalje prečišćavana praparativnim TLC ili preparativnim HPLC i dobijene su žute čvrste supstance.
Suzuki Postupak H:
[0269] Rastvor smeše bromo jedinjenja (1.0 ekvivalent), boronske kiseline (1.3 ekviv) i vodeni 2M KF (3.0 ekvivalenta) u toluen:etanolu (7:3) (0.1 M) je degaziran argonom oko 15 min. Dodat je Pd2(dba)3(0.1 ekvivalent) i P(o-tolil)3(0.1 ekvivalent) u atmosferi argona. Rezultujuća reakciona smeša je održavana na 100 °C tokom 2-16 h. Reakciona smeša je ostavljena do sobne temperature i procedjena preko celita. Filtrat je raspodeljen u vodi i etil-acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 1-2% metanola u hloroformu i dobijen je proizvod.
Suzuki Postupak I:
[0270] Rastvor smeše bromo jedinjenja (1.0 ekvivalent), boronske kiseline (1.5 ekvivalent) i NaHCO3(2.5 ekvivalent) u acetonitril:vodi (9:1) (0.1 M) je degaziran argonom tokom oko 30 min. Dodati su Pd2(dba)3.CHCl3adukt (0.1 ekvivalent) i X-fos (0.1 ekvivalent) u struji argona. Rezultujuća reakciona smeša je održavana na 100 °C tokom 2 h i ostavljena do sobne temperature i procedjena preko celita. Filtrat je raspodeljen u vodi i etil-acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na kolini silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 80-100 % EA u cikloheksanu ili 1-2% metanola u dihlorometanu kao rastvaraču da bi se dobio žuti čvrsti proizvod. Čvrste supstance su ponovo taložene u smeši hlorometan-pentan da bi se dobila čista jedinjenja.
2
Opšti postupci amidnog kuplovanja
Metod 1 Amidnog Kuplovanja:
[0271] U rastvor karboksilne kiseline (1.0 ekvivalent) u dihlorometanu (0.2 M), dodat je oksalil-hlorid (2.8 ekvivalent), praćeno katalitičkom količinom N,N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi i mešano tokom 0.5-2 h. Dobijene isparljive komponente su odvojene destilacijom pod sniženim pritiskom, ostavljajući sirovi acil-hlorid. Acil-hloridu u dihlormetanu (0.2 M) dodat je odgovarajući amin (1.0 ekvivalent) i DIPEA (2.8 ekvivalent) u dihlormetanu (1 M) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1-16 h. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (50 mL). Organski sloj je ispran sa 1N HCl, zasićenim NaHCO3, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći gradijent rastvarača od 25%-100% etil-acetata u petrol-etru.
Metod 2 Amidnog Kuplovanja:
[0272] Rastvor smeše kiseline (1.0 ekvivalent), amina (3.0 ekvivalenta), HATU (1.0 ekvivalent) i DIPEA (3.0 ekvivalenta) u suvom THF (0.1 M) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Isparljive komponente su odvojene destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil-acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača etil-acetata u hloroformu.
[0273] Stavljanje na uvid javnosti dalje uključuje bilo koju varijantu predstavljenih postupaka, u kojoj se intermedijerni proizvod dobijen u bilo kojoj fazi, koristi kao polazni materijal u preostalim koracima koji se izvode, ili u kojoj je polazni materijal formiran in situ pod reakcionim uslovima, ili u kojoj se reakcione komponente koriste u obliku soli ili optički čistog materijala.
[0274] Jedinjenja pronalaska i intermedijeri mogu takodje biti prevedeni jedni u druge u skladu sa Metodama koje su opšte poznate stručnim osobama u oblasti.
[0275] Predstavljeni pronalazak je dalje obogaćen primerima, ali nije ograničavajući, sledećim primerima i intermedijerima koji ilustruju dobijanje jedinjenja pronalaska. Razumljivo je, da ukoliko postoji neslaganje izmedju imena i strukture odredjenog jedinjenja, strukturu treba smatrati tačnom pošto su nazivi jedinjenja izvedeni iz strukture.
[0276] Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ukoliko nije drugačije rečeno, sva isparavanja se odvijaju pod sniženim pritiskom, obično izmedju oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukture finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih materijala su potvrdjene standardnim analitičkim metodama, odnosno, mikroanalizom i spektroskoposkom karakterizacijom odnosno, MS, IR, NMR. Korišćene skraćenice su one uobičajene u oblasti.
[0277] Sve polazne supstance, izgradjivačke jedinice, reagensi, kiseline, baze, dehidrataciona sredstva, rastvarači i katalizatori korišćeni u sintezana jedinjenja predstavljenog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili mogu biti dobijeni organskim sintetičkim metodama poznatim prosečnom stručnjaku iz oblasti. (Houben-Weyl 4th Ed.
1952, Metods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu biti dobijena organskim sintetičkim metodama poznatim prosečnom stručnjaku iz oblasti kako je prikazano u sledećim primerima.
LC-MS Metode
Metod 1:
[0278] Waters Acquity Binarna Gradijentna Pumpa; Waters Acquity PDA Detektor. Waters Auto sampler; Waters Quattro mikro API Maseni Spektrometar sa ESI i APCI jonskim izvorom; UPLC Kolona: Waters Acquity; BEH; C181.7um 50x2.1mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.025%TFA i (B) Acetonitril 0.025%TFA. Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 15% B do 95% B tokom 3.0 minuta, onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti do 15 %B na 4.1 minuta do kraja, tada uravnotežiti kolonu tokom 2.0 minuta; MS Sken: 100 do 1000 amu u 0.5 sekundi po kanalu; Diodni Detektor Snopa: 200nm i 400nm.
Metod 2:
[0279] Waters Acquity Binarna Gradijentna Pumpa; Waters Acquity PDA Detektor. Waters Auto sampler; Waters Quattro mikro API Maseni Spektrometar sa ESI i APCI jonskim izvorom; UPLC Kolona: Waters Acquity; BEH; C181.7um 50x2.1mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.025%TFA i (B) Acetonitril 0.025%TFA. Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 20% B do 90% B tokom 2.0 minuta, onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti do 20% B na 4.1 minuta do kraja snimanja, tada uravnotežiti kolonu tokom 2.0 minuta; MS Sken: 100 do 1000 amu u 0.5 sekundi po kanalu; Diodni Detektor Snopa: 200nm i 400nm.
Metod 3:
4
[0280] Waters Acquity Binarna Gradijentna Pumpa; Waters Acquity PDA Detektor. Waters Auto sampler; Waters Acquity Evaporativni Detektor Skretanja Svetlosti; Waters Quattro mikro API Maseni Spektrometar sa ESI i APCI jonskim izvorom; UPLC Kolona: Waters Acquity; BEH; C181.7um 100x2.1mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.025%TFA i (B) Acetonitril 0.025%TFA. Gradijent: 0.3mL/minut, inicijalna 10% B do 80% B tokom 4.0 minuta, onda zadržati do 6.0 minuta, vratiti do 10% B na 6.1 minuta do kraja, tada uravnotežiti kolonu tokom 2.5 minuta; MS Sken: 100 do 1000 amu u 0.5 sekundi po kanalu; Diodni Detektor Snopa: 200nm i 400nm. Drift temperatura tube: 50°C i N2gas tok: 40Psi za ELSD Detektor.
Metod 4:
[0281] Waters Acquity Binarna Gradijentna Pumpa; Waters Acquity PDA Detektor. Waters Auto sampler; Waters Quattro mikro API Maseni Spektrometar sa ESI i APCI jonskim izvorom; UPLC Kolona: Waters Acquity; BEH; C18 1.7um 50x2.1mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.025%TFA i (B) Acetonitril 0.025%TFA. Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 20% B do 80% B tokom 2.0 minuta, onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti do 20 %B na 4.1 minuta do kraja, tada uravnotežiti kolonu tokom 2.0 minuta; MS Sken: 100 do 1000 amu u 0.5 sekundi po kanalu; Diodni Detektor Snopa: 200nm i 400nm.
Metod 5:
[0282] Waters Acquity Binarna Gradijentna Pumpa; Waters Acquity PDA Detektor. Waters Auto sampler; Waters Quattro mikro API Maseni Spektrometar sa ESI i APCI jonskim izvorom; UPLC Kolona: Waters Acquity; BEH; C18 1.7um 50x2.1mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.025%TFA i (B) Acetonitril 0.025%TFA. Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 10% B do 80% B tokom 3.0 minuta, onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti do 20 %B na 4.1 minuta do kraja, tada uravnotežiti kolonu tokom 2.0 minuta; MS Sken: 100 do 1000 amu u 0.5 sekundi po kanalu; Diodni Detektor Snopa: 200nm i 400nm.
Metod 6:
[0283] Agilent G1379A Degazer; Agilent G1312A Binarna Pumpa; Agilent G1315C Diodni Detektor Oblasti; Agilent G1367A Auto sampler; Agilent Ion Trap Maseni Spektrometar sa ESI izvorom; HPLC Kolona: Waters X-Terra; MS;C18; 2.5um 50x4.6mm; Mobilna Faza: (A) 0.01M Amonijum-bikarbonata u Vodi i (B) Acetonitril; Gradijent: 1mL/minut, inicijalna 50% B, do 80% B tokom 4.0 minuta i zadržati do 6.0 minuta, vratiti na 50% B u 6.1 minutu do kraja. Kolona se reekvilibriše tokom 3 minuta. MS Sken: 100 do 1200 amu; Diodni Detektor Snopa: 200nm – 400nm.
Metod 7:
[0284] Agilent G1379A Degazer; Agilent G1312A Binarna Pumpa; Agilent G1315C Diodni Detektor Snopa; Agilent G1367A Auto sampler; Agilent Ion Trap Mass Spektrometar sa ESI izvorom; HPLC Kolona: Waters X-Terra; MS;C18; 2.5um 50x4.6mm; Mobilna Faza: (A) 0.01M Amonijum-bikarbonata u Vodi i (B) Acetonitril; Gradijent: 1mL/minut, inicijalna 20% B, do 80% B tokom 4.0 minuta i zadržati do 8.0 minuta, vratiti na 20% B u 8.1 minutu do kraja. Kolona se reekvilibriše tokom 3 minuta. MS Sken: 100 do 1200 amu; Diodni Detektor Snopa 200nm – 400nm.
Metod 8:
[0285] Agilent G1379A Degazer; Agilent G1312A Binarna Pumpa; Agilent G1315C Diodni Detektor Snopa; Agilent G1367A Auto sampler; Agilent Ion Trap Mass Spektrometar sa ESI izvorom; HPLC Kolona: Waters Simetrija; C18; 3.5um 75x4.6mm; Mobilna Faza: (A) H2O 0.1% Mravlja kiselina i (B) Acetonitril 0.1% Mravlja kiselina; Gradijent: 1mL/minut, inicijalna 20% B, do 80% B tokom 4.0 minuta i zadržati do 7.0 minuta, vratiti na 20% B u 7.1 minutu do kraja. Kolona se reekvilibriše tokom 3 minuta. MS Sken: 100 do 1200 amu; Diodni Detektor Snopa: 200nm – 400nm.
PRIMERI
Intermedijer I-1: Metil 3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilat
[0286]
[0287] U rastvor metil-izonikotinata (500 µL, 4.23 mmol, 1.0 ekviv.) u 2 mL DMF, dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1 g, 5.02 mmol, 1.2 ekviv.) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša tokom noći na 40 °C, tokom kog vremena je reakcija postala heterogena.
Smeša je ostavljena da se ohladi do st (sobne temperature) pre nego što je razblažena sa 10 mL DMF, a onda tretirana 4-etinil-α,α,α-trifluorotoluenom (863 µL, 5.29 mmol, 1.25 equiv.) i kalijum-karbonatom (877 mg, 6.35 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je ostavljena da se meša preko noći na 100 °C. Dobijena smeša je ostavljena da se ohladi do st i onda je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i vodeni sloj ekstrahovan pet puta sa EtOAc. Spojeni EtOAc ekstrakti su jednom isprani vodom, jednom fiziološkim rastvorom, a onda osušeni pomoću MgSO4, procedjeni i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc (Rf = 0.26 u 5:1 heksan/EtOAc) dajući 335 mg (25% prinos) I-1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J = 1.59, 7.50 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Intermedijer I-2: 3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina
[0288]
[0289] Rastvor estra (320 mg, 1 mmol, 1.0 ekviv.) u 3 mL 1:1 MeOH-dioksanu je tretiran sa 1 N aq. NaOH (1.5 mL, 1.5 mmol, 1.5 ekviv.) u kapima tokom nekoliko minuta, tokom kojih je reakcija postala heterogena. Mutna smeša je ostavljena da se dobro meša na sobnoj temperaturi do završetka (otprilike tri časa). Kako je reakcija napredovala, postajala je homogenija. Dobijeni rastvor je razblažen sa 6 mL vode, zatim tretiran sa 1 N aq. HCl (1.5 mL, 1.5 mmol, 1.5 ekviv.) u kapima tokom nekoliko minuta i ostavljen da se meša tokom nekoliko minuta da se razbiju sve grudvice. Smeša je procedjena i talog ispran vodom, a zatim heksanom. Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom dajući I-2 (kvant.).
Intermedijer I-3: 3-etil 5-metil pirazolo[1,5-a]piridin-3,5-dikarboksilat
[0290]
[0291] U rastvor metilizonikotinata (500 µL, 4.23 mmol, 1.0 ekviv.) u 2mL DMF, dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidrokslamin (1 g, 5.02 mmol, 1.2 ekviv.) i rastvor ostavljen da se meša tokom noći na 40 °C, tokom koje je reakcija postala heterogena. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pre nego što je razblažena sa 10 mL DMF, zatim tertirana etil-propiolatom (536 µL, 5.29 mmol, 1.25 ekviv.) i kalijum-karbonatom (877 mg, 6.35 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je ostavljena da se meša tokom noći na st. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen vodom i vodeni sloj ekstrahovan pet puta sa EtOAc. Spojeni EtOAc ekstrakti su jednom isprani vodom i jednom fiziološkim rastvorom, onda osušeni pomoću MgSO4, procedjeni i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući 778 mg (74% prinos) I-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 0.9, 1.8,1H), 8.55 (dd, J = 0.9, 7.2, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 4.42 (q, J = 7.1, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1, 3H).
Intermedijer I-4: Pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina
[0292]
[0293] Suspenzija diestra (8.5 g, 34.2 mmol, 1.0 ekviv.) u 150 mL 40% H2SO4je zagrevana na 100 °C preko noći u bočici zatvorenoj septumom sa iglenim ispustom u prazan balon u koji ulazi izdvojeni gas. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do st, a zatim stavljen u kupatilo sa hladnom vodom, a onda mu je pH podešen na približno 2 pomoću NaOH. Tokom podešavanja pH, istaložila se kiselina koja je izdvojena cedjenjem. Čvrsta supstanca je isprana vodom, a onda sušena pod visokim vakuumom preko noći, dajući I-4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.5 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 7.3, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.3, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 7.3, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 2.3, 1H).
Intermedijer I-5: Metil pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilat
[0294]
[0295] Rastvor kiseline (200 mg, 1.23 mmol, 1.0 ekviv.) u 3.7 mL MeOH je ostavljen da se ohladi do 0 °C, onda je u kapima dodat AcCl (370 µL) uz efikasno mešanje. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje do st, a onda zagrevan na 65 °C tokom noći u zatvorenoj bočici. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do st, a onda je isparen rastvarač. Ostatak je razblažen sa EtOAc i onda ispran zasićenim aq. NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, procedjen i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 110 mg željenog estra I-5, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer I-6: Metil 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilat
[0296]
[0297] Rastvor estra (110 mg, 0.62 mmol, 1.0 ekviv.) u 6.3 mL CH2Cl2je ohladjen na -78 °C, zatim je dodat NBS (110 mg, 0.62 mmol, 1.0 ekviv.) u jednoj porciji. Dobijena smeša je zagrejana do st i onda mešana na istoj temperaturi tokom jednog časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijena supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući I-6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.43 (dd, J = 0.80, 7.28, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.83, 7.30 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Intermedijer I-7: 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina
[0298]
[0299] Rastvor estra (195 mg, 0.764 mmol, 1.0 ekviv.) u 4 mL MeOH, je tretiran sa 1 N aq. NaOH (2 mL, 2.0 mmol, 2.6 ekviv.) na st i onda ostavljen da se meša na st tokom jednog časa. Koncentrovan je pod sniženim pritiskom, onda razblažen vodom i zakišeljen sa 4 N aq. HCl. Ekstrahovan 3 x 10 mL EtOAc, spojeni organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući željenu kiselinu I-7, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer I-8: 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0300]
[0301] Rastvor kiseline (1.0 ekviv.) u CH2Cl2(~0.05-0.1 M) je tretiran sa oksalil-hloridom (2.0-3.0 ekviv.) i katalitičkom količinom DMF. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na st od pet minuta do jednog časa, onda koncentrovan i kratko osušen pod visokim vakuumom. Dobijeni hlorid kiseline je razblažen sa CH2Cl2(~0.05-0.1 M) i onda je u ovaj rastvor dodat 4-cijano-N-metilanilin (1.1-3.0 ekviv.) i bilo DIEA ili Et3N (3.0 ekviv.). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi do potpune konverzije (generalno manje od tri časa). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu.
Intermedijer I-9: 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0302]
[0303] Intermedijer I-9 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 6-(metilamino)nikotinonitrilom.
[0304] Alternativno, I-9 je dobijen opštim postupkom amidnog kuplovanja-Metod 1. Prinos: 45%. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).
Intermedijer I-10: 3-bromo-N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0305]
[0306] Intermedijer I-10 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N-metil-5-(metilsulfonil)piridin-2-aminom.
Intermedijer I-11: 3-bromo-N-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0307]
[0308] Intermedijer I-11 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-aminom.
Intermedijer I-12: 3-bromo-N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0309]
1
[0310] Intermedijer I-12 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N,5-dimetilpiridin-2-aminom.
Intermedijer I-13: 3-bromo-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 64)
[0311]
[0312] Intermedijer I-13 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-fluoro-N-metilanilinom.<1>H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 3.49 (s, 3 H) 6.80 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.38 (d, J = 7.28 Hz, 1 H); ESI-LC/MS (m/z): [M-H]<+>349.
Intermedijer I-14: 3-bromo-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid
[0313]
[0314] Intermedijer I-14 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 5-hloro-2-(metilamino)benzaldehidom.<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 10.21 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.45 - 8.48 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 2 H), 7.44-7.46 (m, 2 H), 7.09 - 7.11 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H); ESI-LC/MS (Metod 1) (m/z): [M+H]<+>392.89 [M+2H]<+>394.90 & [M+4H]<+>396.92.
Intermedijer I-15: 3-bromo-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0315]
2
[0316] Intermedijer I-15 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim za sintezu Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 5-hloro-2-(metilamino)benzaldehidom.<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 10.04 (s, 1 H), 8.18-8.28 (m, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 3.49 (s, 3H); ESI-LC/MS (Metod 1) (m/z): [M+H]<+>391.94 & [M+2H]<+>393.89 & [M+4H]<+>395.91.
Intermedijer I-16: 3-(4-aminofenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0317]
[0318] Smeša aril-bromida (1.0 ekviv.), arilboronske kiseline (1.5 ekviv.), K2CO3(2.5 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 equiv.) u THF/vodi je zagrevana na 140 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40 minuta. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu dajući I-16.
Intermedijer I-17: 3-bromo-5-etilpirazolo[1,5-a]piridin
[0319]
[0320] U rastvor 5-etilpirazolo[1,5-a]piridina (1.1 g, 0.008 mmol) koji se meša u dihlorometanu (10 mL) na 0°C, dodat je NBS (1.75 g, 0.009 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Posle toga, dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 10 mL). Organski slojevi su isprani vodom (1 x 30 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(1 x 10 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani dajući 2.1 g (84%) 3-bromo-5-etilpirazolo[1,5-a]piridin (I-17) u obliku braonkaste jako viskozne tečnosti. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>225.0, [(M+2)+H]<+>227.0, RT 2.50 min.
Intermedijer I-18: 3-bromo-5-(1-bromoetil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0321]
[0322] U rastvor 3-bromo-5-etilpirazolo[1,5-a]piridina (I-17, 2.1 g, 0.0094 mmol) u CCl4(20 mL) koji se meša na st, dodat je NBS (2 g, 0.01 mmol), a zatim benzoilperoksid (1.1 g, 0.004 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 77°C. Nakon 2 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, nakon čega je dodata voda (20 mL), a zatim ekstrahovana dihlorometanom (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (1 x 20 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(1 x 10 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroletar/EtOAc, 0–5% EtOAc) dajući 820 mg (29%) 3-bromo-5-(1-bromoetil)pirazolo[1,5-a]piridin (I-18) u obliku braon čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 6.90-6.92 (dd, J = 1.76, 5.71 Hz, 1H), 5.19-5.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.04 Hz, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>302.9, [(M+2)+H]<+>304.9, [(M+4)+H]<+>306.9, RT 2.65 min
Intermedijer I-19: N-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)ethil)-N,5-dimetilpiridin-2-amin
[0323]
4
[0324] Suspenzija 3-bromo-5-(1-bromoetil)pirazolo[1,5-a]piridina (I-18, 400 mg, 1.32 mmol), N,5-dimetilpiridin-2-amina (230 mg, 1.98 mmol) i K2CO3(546 mg, 3.96 mmol) u acetonitrilu je zagrejana na 90°C u zatvorenoj tubi preko noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i dodata je voda (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil-acetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/EtOAc, 0–4% EtOAc) dajući 210 mg (46%) N-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etil)-N,5-dimetilpiridin-2-amina (I-19) u obliku žute čvrste supstance. ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>345.2, [(M+2)+H]<+>347, RT 3.31min.
Intermedijer I-20: (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metanon
[0325]
[0326] U rastvor 3-bromoprazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilne kiseline (I-7, 250 mg, 1.040 mmol) u dihlormetanu (10 mL) dodat je oksalil-hlorid (0.25 mL), a zatim katalitička količina DMF (0.1 M) na st i smeša je mešana tokom 30 min. Dobijene isparljive supstance su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom ostavljajući kao ostatak hlorid kiseline. U ovaj ostatak, dodat je 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (191 mg, 1.25 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL), zatim DIPEA (0.5 mL) i smeša mešana na st tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL). Reakciona smeša je isprana 1N HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 300 mg (77%) of (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metanona (I-20) u obliku braon čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.92 (m, 2H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>376.0, [(M+2)+H]<+>378.0, RT 2.37 min.
Intermedijer I-21: 2-hloro-N-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetamid
[0327]
[0328] U rastvor 2-amino-5-fluorofenola (1.0 g, 7.87 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na 0<o>C dodat je 2-hloroacetil-hlorid (978 mg, 8.66 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h, a zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor NaOH. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 550 mg (35%) of 2-hloro-N-(4-fluoro-2-hidroksfenil)acetamida (I-21) u obliku baron čvrste supstance. ESI-LC/MS (m/z): (M-H)<->201.6, RT 2.65 min.
Intermedijer I-22: 7-fluoro-4a,5-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0329]
[0330] U rastvor 2-hloro-N-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetamida (5.5 g, 27 mmol) u acetonitrilu (40 mL) dodat je DIPEA (7 g, 54 mmol) i reakcioni rastvor je mešan na 80<o>C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je raspodeljen izmedju dihlorometana (50 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 3.5 g (78%) of 7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br. s, 1 H) 6.67-6.77 (m, 3 H) 4.62 (s, 2 H).
Intermedijer I-23: 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin
[0331]
[0332] U rastvor 7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (I-22, 1 g, 5.98 mmol) u THF (25 mL) koji se meša na 0<o>C, doda se 3M CH3MgBr (8 mL, 24 mmol). Nakon dodatka, ukloni se kupatilo za hladjenje i smeša zagreva na 65<o>C tokom 4h. Reakciona smeša se kvenčuje sirćetnom kiselinom (10 mL) na 0<o>C i NaBH4(568 mg, 15 mmol) se doda u rastvor. Dobijeni rastvor se meša na st tokom noći. Nakon toga, 3N vodeni rastvor NaOH se oprezno dodaje dok se pH vrednost smeše ne podesi na 10.0. Bazan rastvor se ekstrahuje etil-acetatom (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi se isperu vodom, fiziološkim rastvorom, suše preko Na2SO4i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni neutralnog alumina (petrol etar/EtOAc, 0–15% EtOAc) dajući 135 mg (14%) 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (I-23) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.45-6.55 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.34 Hz, 3H).
Intermedijer I-24: (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-3-metil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metanon
[0333]
[0334] Intermedijer I-24 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazinom (I-23, 350 mg, 2.1 mmol). Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (hloroform/EtOAc, 0–30% EtOAc) dajući 150 mg (20%) (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(7-fluoro-3-metil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)-metanon (I-24) kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.676.78 (m, 3H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Intermedijer I-25: 6-(oksetan-3-ilamino)nikotinonitril
[0335]
[0336] U bočici za mikrotalasni reaktor, oksetan-3-amin (125 mg, 1.736 mmol), trietilamin (526 mg, 5.21 mmol) su dodati u rastvor 2-bromo-5-cijanopiridina (317 mg, 1.736 mmol) u izopropanolu (3 mL). Bočica je zatvorena i bila zračena u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je raspodeljena izmedju etil-acetata (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela. (hloroform/MeOH, 0–5% EtOAc) dajući 75 mg (25%) 6-(oksetan-3-ilamino)nikotinonitril (I-25) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.58-7.61 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 (br. s, 1H), 4.91-5.06 (m, 3H), 4.54-4.57 (m, 2H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>176.2, RT 1.65 min.
Intermedijer I-26: 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0337]
[0338] U rastvor 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboskilne kiseline (I-7, 240 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je oksalil-hlorid (0.25 mL) i katalitička količina anhidrovanog dimetilformamida na st. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. U zaostali hlorid kiseline, dodat je rastvor 6-(oksetan-3-ilamino)nikotinonitrila (I-25, 175 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Dobijena reakciona smeša je brzo prebačena u bočicu za mikroatalsni reaktor i dodat je NaH (60% mineralno ulje) (191 mg, 5 mmol). Bočica je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (15 mL) i posle toga isprana vodom, zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/MeOH, 0–10% EtOAc) dajući 75 mg (20%) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (I-26) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H); ESI-LC/MS (m/z):
[M+H]<+>398.13, [(M+2)+H]<+>400.08, RT 1.25 min.
Intermedijer I-27: N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0339]
[0340] Intermedijer I-27 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-7zamenjujući 6-(oksetan-3-ilamino)nikotinonitril sa 6-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-ilamino)nikotinonitrilom (283 mg, 1.25 mmol). Mikrotalasno zračenje 85 °C tokom 5h. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC dajući 180 mg (32%) N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (I-27) kao svetlo braon jako viskozno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>450.2, RT 3.73 min.
Intermedijer I-28: (5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamik-hlorid
[0341]
[0342] U rastvor bis(trihlorometil)karbonata (50 mg, 0.17 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL), dodat je piridin (0.04 mL, 0.510 mmol) u kapima uz ledeno hladjenje. Posle mešanja uz ledeno hladjenje tokom 30 min, 6-(metilamino)nikotinonitril (68 mg, 0.510 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 časa. Istaložena čvrsta supstanca je procedjena. Filtrat koji sadrži (5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamik-hlorid (I-28) je direktno korišćen u sledećem koraku.
Intermedijer I-29: 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksamid
[0343]
[0344] U rastvor (5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamikhlorida (I-28) u THF (2.0 mL) dodati su 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (137 mg, 0.680 mmol), trietilamin (0.14 mL, 1.021 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (2.0 mg, 0.017 mmol). Smeša se meša na 60°C tokom 1 h. Posle toga, doda se voda (25 mL) i smeša ekstrahuje etil-acetatom. Organski sloj se ispere fiziološkim rastvorom, suši preko Na2SO4i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC dajući 60 mg (44%) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksamida (I-29) kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H) ; ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>360.91, [(M+2)+H]<+>362.93, RT 1.63 min.
Intermedijer I-30: 4-(hlorometil)-N-metilbenzamid
[0346] U rastvor 4-(hlorometil)benzoilhlorida (1.0 g, 5.29 mmol) i metilamin‧HCl (1.0 g, 5.80 mmol) u dihlorometanu (40 mL) doda se DIPEA (2.01 g, 15.6 mmol) na 0 °C i meša tokom 1h. Reakciona smeša se ekstrahuje vodom (1 x 50 mL). Organski sloj se ekstrahuje fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL), suši preko Na2SO4i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom dajući 1.0 g (kvantitaivno) 4-(hlorometil)-N-metilbenzamida (I-30) kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>184.2, RT 2.46 min.
Intermedijer I-31: N-metil-4-((trimetilstanil)metil)benzamid
[0347]
[0348] Rastvor 4-(hlorometil)-N-metilbenzamida (I-30, 200 mg, 1.092 mmol) i heksametildikalaja (0.26 mL, 1.20 mmol) u toluenu (5 mL) je degaziran argonom tokom 15 min, a zatim je dodat Pd(PPh3)4(63.05 mg, 0.054 mmol). Smeša je zagrevana uz refluktovanje tokom 8 h. Reakciona smeša je procedjena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 200 mg (58%) N-metil-4-((trimetilstanil)metil)benzamida (I-31) u obliku braon polučvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 0.04 (s, 9H); MS (m/z): [M+H]<+>314.0.
Intermedijer I-32: 4-(metilamino)cikloheksankarbonitril
[0349]
1
[0350] U rastvor 4-cijanocikloheksanona (200 mg, 1.626 mmol) i CH3NH2(2M in THF) (0.8 mL, 1.626 mmol) u THF:CH2Cl2(1:1) (4.0 mL) na 0°C, dodat je NaBH(OAc)3(689 mg, 3.252 mmol) i dobijena smeša se mešala na st tokom 48 h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil-acetatu, ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan dajući 200 mg (89%) 4-(metilamino)cikloheksankarbonitrila kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.91 & 2.61 (dva signala, 1 H) 2.23-2.24 (m, 3 H) 1.02 - 1.99 (m, 9 H); ELSD/MS (Metod 3) (m/z): [M+H]<+>139.06.
Intermedijer I-33: 3-bromo-N-(4-cijanocikloheksil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid (Primer 84)
[0351]
[0352] Intermedijer I-33 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim kod sinteze Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-(metilamino)cikloheksankarbonitrilom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77-8.79 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.58 (br.s, 1 H) 6.95-6.97 (m, 1 H) 4.30 & 3.50 (dva signala, 1 H) 2.76-3.19(m, 4 H) 1.48-1.98 (m, 8 H); ESI-LC/MS (Metod 1) (m/z): [M+H]<+>361 & [M+2H]<+>363.
Intermedijer I-34: 2-amino-5-bromonikotinonitril
[0353]
2
[0354] U rastvor 2-aminonikotinonitrila (1.5 g, 12.5 mmol, 1.0 ekv.) u AcOH (30 mL) dodat je Na2CO3(1.3 g, 12.5 mmol). Brom (0.7 ml, 13.8 mmol) je dodavan u kapima u dobijenu suspenziju i reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Nastali narandžasti talog je odvojen cedjenjem, ispran vodom i osušen dajući 2.0 g (80%) of I-34 u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.12 (brs, 2H).
Intermedijer I-35: 2-amino-5-bromonikotinonitril
[0355]
[0356] U rastvor 2-amino-5-bromopiridin (3 g, 17.3 mmol, 1.0 ekv.) rastvorenog u DMF (10 ml) dodat je NCS (2.54 g, 19.07 mmol, 1.1 ekv.) i dobijena smeša je mešana na st tokom 2 h. Posle toga, pH reakcione smeše je podešen na 7-8 pomoću 5N NaOH, a zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 2.0 g (55%) I-35 kao žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>206.96, [(M+2)+H]<+>208.91, RT 1.59min.
Intermedijer I-36: 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnikotinamid
[0357]
U rastvor 2-amino-5-bromo-3-karboksipiridina (1.0 g, 4.60 mmol, 1.0 ekv.), dimetilamina (0.227 g, 5.06 mmol, 1.1 ekv.) i TEA (1.2 ml, 9.20 mmol, 2.0 eq.) rastvorenih u THF (20 mL), koji se meša, u kapima je dodat dietilcijanofosfat (0.8 ml, 5.06 mmol, 1.1 ekv.). Mešanje na st je produženo tokom 4 h. Reakciona smeša je raspodeljenja izmedju vode i etil-acetata (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 4% MeOH u DCM dajući 500 mg (44%) I-36 kao bež čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.20 (brs, 2H), 2.90 (brs, 6H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>244.01, [(M+2)+H]<+>246.01, RT 0.84 min.
Intermedijer I-37: 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin
[0359]
[0360] Intermedijer I-37 je dobijen u skladu sa postupkom A opšte sinteze boronskih estara koristeći 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amin (reakciono vreme: 16 h, temperatura: 85 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>239.1, RT 5.60 min.
Intermedijer I-38: 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0361]
4
[0362] Intermedijer I-38 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 4-bromo-2,6-dimetilanilin (reakciono vreme: 16 h, temperatura: 85 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>248.1, RT 6.67 min.
Intermedijer I-39: 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin
[0363]
[0364] Intermedijer I-39 je dobijen u skladu sa opštim postupkom B sinteze boronskih estara koristeći 2-amino-3-metil-5-bromopiridin (reakciono vreme: 16 h, temperatura: 90 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>235.1, RT 1.26 min.
Intermedijer I-40: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin
[0365]
[0366] Intermedijer I-40 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 5-bromopirimidin-2-amin (reakciono vreme: 5 h, temperatura: 100 °C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H), 5.43 (brs, 2H), 1.32 (s, 12H);
Intermedijer I-41: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0367]
[0368] Intermedijer I-41 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-amin (reakciono vreme: 5 h, temperatura: 100 °C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 1.27 (s, 12H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>289.1, RT 4.83 min.
Intermedijer I-42: 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitril
[0369]
[0370] Intermedijer I-42 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 2-amino-5-bromonikotinonitril (I-34) (reakciono vreme: 5 h, temperatura: 100 °C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.27 (s, 12H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>246.1, RT 5.05 min.
Intermedijer I-43: 3-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin
[0372] Intermedijer I-43 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 5-bromo-3-hloropiridin-2-amin (I-35) (reakciono vreme: 16 h, temperatura: 100 °C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.37 (s, 12H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>256.5, RT 1.67 min.
Intermedijer I-44: 2-amino-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinamid
[0373]
[0374] Intermedijer I-44 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A opšte sinteze boronskih estara koristeći 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnikotinamid (I-36) (reakciono vreme: 16 h, temperatura: 100 °C). ESI-LC/MS (m/z): [M-boronska kiselina]<+>210.1, RT 0.42 min.
Intermedijer I-45: 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin
[0375]
[0376] Intermedijer I-45 je dobijen u skladu sa opštim postupkom A sinteze boronskih estara koristeći 2-amino-3-metoksi-5-bromopiridin (reeakciono vreme: 5 h, temperatura: 100 °C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
Intermedijer I-46: Metil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilat
[0377]
[0378] Rastvor pirazolopiridina (100 mg, 0.568 mmol, 1.0 ekviv.) i bis(pinakolato)diborona (158.75 mg, 0.625 mmol, 1.1 ekviv.) u 1 mL THF je tretiran 2,2’-bipiridinom (0.6 mg, 0.00224 mmol, 0.04 ekviv.) i (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridijum(I) dimerom (0.75 mg, 0.00113 mmol, 0.02 equiv.) na st. Balon je zasićen azotom i dobijena smeša je ostavljena da se meša na 50 °C tokom tri časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa CH2Cl2/EtOAc dajući I-46.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J = 0.6, 7.2, 1H), 8.60 – 8.57 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 7.3, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
[0379] Alternativno, rastvor pirazolopiridina (750 mg, 4.26 mmol, 1.0 ekviv.) i bis(pinakolato)diborona (1.19 g, 4.69 mmol, 1.1 ekviv.) u 10 mL 1:1 THF/heksanu je tretiran sa (1,5-ciklooktadien)(metoski)iridijum(I) dimerom (84 mg, 0.128 mmol, 0.03 ekviv.) i 4,4’-di-tert-butil-2,2’-bipiridinom (68 mg, 0.256 mmol, 0.06 ekviv.) na st. Balon je zasićen azotom i dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc dajući Intermedijer I-46.
Intermedijer I-47: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina
[0380]
[0381] Rastvor estra (400 mg, 1.32 mmol, 1.0 ekviv.) u 3 mL MeOH je tretiran sa 1 N aq. NaOH (3 mL, 3.0 mmol, 2.26 ekviv.) na st, a onda ostavljen da se meša na st tokom 30 minuta. Reakciona smeša je onda neutralizovana sa 3 mL 1 N aq. HCl i dobijena bela čvrsta supstanca je odvojena fltriranjem. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti su koncentrovani. Čvrsti proizvodi su spojeni i razblaženi sa 22 mL 10:1 CH2Cl2/THF pre nego što su pinakol (157 mg, 1.32 mmol, 1.0 ekviv.) i 1 g MgSO4dodati. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom 20 minuta, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je usitnjena heksanom dajući kiselinu I-47, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer I-48: Metil 3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilat
[0382]
[0383] Smeša 2hloro-5-(trifluorometil)piridina (1.5 ekviv.), arilboronskog estra (1.0 ekviv.), K2HPO4(3.5 ekviv.), i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/voda je ostavljena da se greje na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Nakon hladjenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom ili hromatografijom na silika gelu dajući Intermedijer I-48.
Intermedijer I-49: 3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina
[0384]
[0385] Intermedijer I-49 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-7.
Intermedijer I-50: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0386]
[0387] Intermedijer I-50 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-8.
Intermedijer I-51 & I-52: (3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metanol
[0388]
[0389] Rastvor kiseline (450 mg, 1.47 mmol, 1.0 ekviv.) u 8 mL MeOH je tretiran sa SOCl2(300 µL, 4.14 mmol, 2.8 ekviv.) u kapima i dobijeni rastvor je ostavljen da se greje na 50 °C tokom noći. Rastvor je razblažen sa 10 mL CH2Cl2, onda ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući željeni estar (I-1), koji se dalje koristio bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J = 1.59, 7.50 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
[0390] Rastvor estra (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 ekviv.) u 3 mL CH2Cl2je ohladjen na -78 °C, a onda je u kapima dodavan rastvor DIBAL-H (1.0 M u toluenu, 1.24 mL, 1.24 mmol, 4.0 ekviv.). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na -78 °C tokom 90-120 minuta i onda kvenčovan sa Na2SO4•10H2O. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom 30 minuta, a onda filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc dajući željeni alkohol (I-51), kao i malu količinu odgovarajućeg aldehida (I-52).
Intermedijer I-53: 5-(bromometil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0391]
1
[0392] Rastvor alkohola (160 mg, 0.546 mmol, 1.0 ekviv.) u 3 mL CH2Cl2je tretiran sa PBr3(27 µL, 0.273 mmol, 0.5 ekviv.) u kapima na st, a onda ostavljen da se meša na st tokom dva časa. Rastvor je razblažen sa 20 mL CH2Cl2, a onda ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, sušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući željeni bromid (I-53), koji je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer I-54: 3-bromo-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0393]
[0394] Intermedijer I-54 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-fluoro-N-metilanilinom.
Intermedijer I-55: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0395]
[0396] Intermedijer I-55 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 6-(metilamino)nikotinonitrilom.
Intermedijer I-56: terc-butil (3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)karbamat
2
[0398] Smeša pirazolopiridina (153 mg, 0.50 mmol), DPPA (0.129 mL, 0.60 mmol), t-BuOH (0.5 mL) i toluena (2.0 mL) je zagrevana na 80<o>C tokom noći. Nakon hladjenja do sobne temperature, voda je dodata reakcionoj smeši i ekstrahovana dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen,a proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6, 1H), 8.40 (d, J = 7.8, 1H), 8.30 – 8.07 (m, 1H), 7.91 – 7.64 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 2.1, 7.5, 1H), 1.59 – 1.41 (m, 9H).
Intermedijer I-57: terc-butil metil(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)karbamat
[0399]
[0400] NaH (7 mg, 0.15 mmol) je dodat u rastvor pirazolopiridina u DMF (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Metil-jodid (0.018 mL, 0.12 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i susptanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 – 7.59 (m, 5H), 6.94 (d, J = 5.3, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Intermedijer I-58: N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin
[0401]
[0402] U rastvor pirazolopiridina (30 mg, 0.80 mmol) u dioksanu (1.0 mL), dodat je 4N HCl u dioksanu i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Dobijena HCl so je filtrirana i osušena dajući željeni proizvod. Nije neophodno dodatno prečišćavanje.
Intermedijer I-59: terc-butil 4-fluorobenzil(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)karbamat
[0403]
[0404] Intermedijer I-59 je je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-57 zamenjujući metil-jodid sa 4-fluorobenzil-bromidom.
Intermedijer I-60: terc-butil ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)karbamat
[0405]
[0406] Intermedijer I-60 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-25 zamenjujući metil-jodid sa 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piranom.
4
Intermedijer I-61: N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin
[0407]
[0408] Intermedijer I-29 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-57.
Intermedijer I-62: terc-butil (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)karbamat
[0409]
[0410] U smešu pirazolopiridina (240 mg, 1.00 mmol), diizopropiletilamina (0.160 mL, 1.00 mmol), t-BuOH (1.00 mL) i toluena (4.00 mL) dodata su suva 4-angstremna molekulska sita. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je DPPA (0.260 mL, 1.20 mmol) i reakcija je zagrevana na 80<o>C tokom noći. Nakon hladjenja do sobne temperature, materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.
Intermedijer I-63: terc-butil (3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)(metil)karbamat
[0411]
[0412] Intermedijer I-63 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-57.
Intermedijer I-64: 3-bromo-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-amin
[0413]
[0414] Intermedijer I-64 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-58.
Intermedijer 1-65: N-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid
[0415]
[0416] U rastvor pirazolopiridina (22.6 mg, 0.10 mmol) u dihlorometanu (2.0 mL), dodat je trietillamina (0.042 mL, 0.30 mmol) i katalitička količina DMAP. Reakcija je ohladjena na 0<o>C i dodat je 4-fluorobenzoil-hlorid. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.
Intermedijer I-66: 3-bromo-N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0417]
[0418] Intermedijer I-66 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-8 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N-metil-5-(metilsulfonil)piridin-2-aminom.
Intermedijer I-67: 4-(1-(3-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etil)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0419]
[0420] Kalijum terc-butoksid (75 mg, 0.666 mmol) je dodat u rastvor 7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin3(4H)-on (I-22, 100 mg, 0.606 mmol) u suvom THF, koji se meša, na st. Nakon 5 min, rastvor 3-bromo-5-(1-bromoetil)pirazolo[1,5-a]piridina (I-18, 202 mg, 0.666 mmol) u suvom THF je dodat u kapima reakcionoj smeši na st. Dobijena reakciona smeša je zagrevana uz refluktovanje tokom noći i posle toga ohladjena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana etilacetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/EtOAc, 0–4% EtOAc) dajući 110 mg (42%) 4-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etil)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on I-67 kao žutu čvrstu supstancu. ESI-LC/MS (Metod 1) (m/z): [M+H]<+>389.9, [(M+2)+H]<+>391.9.
Intermedijer I-68: 6-(Etilamino)nikotinonitril:
[0421]
[0422] Rastvor 2-bromo-5-cijanopiridina (75.0 g, 409.8 mmol), rastvor etilamina (2 M in THF) (300 mL) je mešan na 100 °C tokom 6h u zatvorenoj tubi. Onda je rastvarač uklonjen destilacijom, a ostatak raspodeljen izmedju dihlorometana (1000 mL) i vode (2 x 500 mL). Odvojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovo jedinjenje je propušteno preko kolone silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent, gradijent rastvarača 15% etilacetata u petrol etru, dajući 52.0 g (86%) 6-(etilamino)nikotinonitril I-68 kao bež kristalnu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ESI/LC-MS: m/z 148.14 (M+H), r.t. = 0.85 [Waters Acquity UPLC sa 3100 SQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x50mm kolona; gradijent of 97:3 H2O (0.05% TFA):CH3CN (0.05% TFA) do 2:98 H2O (0.05% TFA):CH3CN (0.05% TFA) tokom 4 minuta sa protokom 0.6 mL/min].
Intermedijer 1-69: 3-Bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0423]
[0424] U rastvor 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilne kiseline I-7 (25.0 g, 103.71 mmol) u dihlorometanu (500 mL), dodat je oksalil-hlorid (25 mL, 290 mmol) praćeno dodatkom katalitičke količine dimetilformamida (0.1 mL) na st i mešano tokom 60 min. Dobijene isparljive supstance su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom. Rezultujući sirovi hlorid kiseline je rastvoren u dihlorometanu (500 mL) i u dobijeni rastvor su dodati, rastvor 6-(etilamino)nikotinonitrila I-68 (15.3 g, 103.71 mmol) u dihlorometanu (100 mL) a zatim DIPEA (50 mL, 286.4 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na st i razblažena dihlorometanom (500 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika-gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 20-30% etil-acetata u petroletru dajući čvrstu supstancu kao proizvod. Ova čvrsta supstanca je isprana 20% etil-acetatom u petroletru i sušena dajući 24.0 g (63%) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida I-69 kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-LC/MS: m/z 372.12 [(M+2)+H]; r.t. = 1.85 [Waters Acquity UPLC sa 3100 SQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x50mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% mravlja kiselina):CH3CN (0.1% mravlja kiselina) do 10:90 H2O (0.1% mravlja kiselina):CH3CN (0.1% mravlja kiselina) tokom 5 minuta sa protokom 0.4 mL/min].
Intermedijer I-70: 6-(izopropilamino)nikotinonitril
[0425]
[0426] Rastvor 2-bromo-5-cijanopiridina (20 g, 109.29 mmol) i izopropilamina (12.9 mL, 150.15 mmol) je održavan na 80 °C tokom 16h u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 500 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći gradijent rastvarača 20% etil-acetata i petroletra dajući 14 g (79%) 6-(izopropilamino)nikotinonitrila 1 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (br. s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Intermedijer I-71: 3-Bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0427]
[0428] U rastvor 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilne kiseline I-7 (6 g, 25.0 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je oksalil-hlorid (6.0 mL, 69.5 mmol) praćeno dodatkom katalitičke količine dimetilformamida (0.01 mL) na st i mešano tokom 30 min. Dobijene isparljive supstance su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni hlorid kiseline je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i u rastvor je dodat DIPEA (12 mL, 68.73 mmol) i 6-(izopropilamino)nikotinonitril I-70 (4 g, 24.8 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st i razblažena dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača od 30 % etil-acetata u petroletru dajući 4 g (42%) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida I-71 kao žutu čvrstu supstancu<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (m, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-LC/MS: m/z 386.09 [(M+2)+H]; r.t. = 1.71. [Waters Acquity UPLC sa QuattroMicro; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x50mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do10:90 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025%TFA) tokom 3 minuta sa protokom 0.4 mL/min].
Intermedijer I-72: tercButil 2-(4-cijanofenil)-1-metilhidrazinkarboksilat
[0429]
[0430] U rastvor 4-cijanofenilboronske kiseline (2.0 g, 13.62 mmol), terc-butil-1-metil hidrazinkarboksilat (2.0 g, 13.48 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL), dodati su bakaracetata (2.71 g, 13.6 mmol) i TEA (1.85 mL, 13.3 mmol) i mešani na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je raspodeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (2 x 50 mL). Etilacetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4
1
i koncentrovan pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent od 20 % etil-acetata u hloroformu dajući 1.2 g (36 %) terc-butil 2-(4-cijanofenil)-1-metilhidrazinikarboksilata I-72 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). ESI/LC-MS: m/z: 248.08, (M+H), 97.78 %<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); ESI-LC/MS m/z 248.08 (M+H); r.t. = 2.76 [Waters Acquity UPLC sa QuattroMicro; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x50mm kolona; gradijent od 98:2 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 0:100 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) tokom 5 minuta sa protokom 0.4 mL/min].
Intermedijer I-73: terc-Butil 2-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karbonil)-2-(4-cijanofenil)-1-metilhidrazinikarboksilat
[0431]
[0432] U rastvor 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboskilne kiseline I-7 (1.0 g, 4.16 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je oksalil-hlorid (1.5 mL, 17.37 mmol) praćeno dodatkom katalitičke količine N,N-dimetilformamida (0.01 mL) na st i mešano tokom 30 min. Dobijene isparljive supstance su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom. Sirovi hlorid kiseline je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i u dobijeni rastvor su dodati DIPEA (3.0 mL, 17.18 mmol), terc-butil 2-(4-cijanofenil)-1-metilhldrazinkarboksilat I-72 (800 mg, 3.24 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 48 h na 50 °C i razblažena dihlorometanom (150 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh), koristeći kao eluent gradijent rastvarača od 40 % etil-acetata u petrol etru dajući 700 mg (36%) terc-butil-2-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karbonil)-2-(4-cijanofenil)-1-metil hidrazin karboskilat I-73 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
1 1
Intermedijer I-74: 6-(ciklopropilamino)nikotinonitril
[0433]
[0434] Intermedijer I-74 se može dobiti reakcijom 2-bromo-5-cijanopiridina sa ciklopropilaminom, sledeći postupak sinteze Intermedijera I-70.
Intermedijer I-75: 3-Bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0435]
[0436] Intermedijer I-75 se može dobiti reakcijom Intermedijera I-7 sa Intermedijerom I-74 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-71.
Intermedijer I-76: N-etil-5-fluoropiridin-2-amin
[0437]
[0438] Intermedijer I-76 se može dobiti reakcijom 2-bromo-5-fluoropiridina sa etilaminom u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-68.
1 2
Intermedijer I-77: 3-bromo-N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0439]
[0440] Intermedijer I-77 se može dobiti reakcijom Intermedijer I-7 sa Intermedijerom I-76 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-69.
Intermedijer I-78: N-etil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0441]
[0442] Intermedijer I-78 se može dobiti reakcijom 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina sa etilaminom u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-68.
Intermedijer I-79: 3-bromo-N-etil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0443]
[0444] Intermedijer I-79 se može dobiti reakcijom Intermedijera I-7 sa Intermedijerom I-78 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-69.
Intermedijer I-80: N-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-cijano-N-metilpikolinamid
[0445]
1
[0446] Intermedijer I-80 se može dobiti reakcijom Intermedijera I-64 sa 5-cjanopikolinoilhloridom u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Intermedijera I-65.
Primer 1: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0447]
[0448] Rastvor kiseline (1.0 ekviv.) u CH2Cl2(~0.05-0.1 M) je tretiran oksalil-hloridom (2.0-3.0 ekviv.) i katalitičkom količinom DMF. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na st tokom pet minuta do jednog časa, a onda koncentrovan i kratko osušen pod visokim vakuumom. Dobijeni hlorid kiseline je razblažen sa CH2Cl2(~0.05-0.1 M) i u ovaj rastvor je dodat 4-(metilamino)benzonitril (1.1-3.0 ekviv.) i bilo DIEA ili Et3N (3.0 ekviv.). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na st do potpune konverzije (generalno manje od tri časa). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/etil-acetatom dajući 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 0.7, 7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.60 (d, J = 8.6, 2H), 7.47 (d, J = 8.1, 2H), 7.23 (preklopljeno sa CDCl3pikom, 2H), 6.64 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 3.54 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 421.1 (M+H)+; r.t. = 1.871.
Primer 2: 4-fluoro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin
[0449]
1 4
[0450] Rastvor N-metilanilina (18.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 ekviv.) u 0.5 mL THF je ostavljen da se ohladi na 0 °C, a zatim je u kapima dodat rastvor NaHMDS (1.0 M u THF, 150 µL, 0.15 mmol, 1.5 ekviv.). Nakom mešanja dobijenog rastvora na 0 °C tokom 10 minuta, rastvor bromida (35.4 mg, 0.10 mmol, 1.0 ekviv.) u 0.5 mL THF je dodat u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0 °C dodatnih 10-20 minuta, i onda je reakcija prekinuta vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen MeOH-DMSO i dobijeni rastvor je je prečišćen HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući 2 u obliku TFA soli.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>400.2, RT 2.409 min.
Primer 3: N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0451]
[0452] Primer 3 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-hloro-N-metilanilinom. ESI-LC/MS m/z 430.1 (M+H)+; r.t. = 2.275.
Primer 4: N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0453]
1
[0454] Primer 4 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-fluoro-N-metilanilinom. ESI-LC/MS m/z 414.1 (M+H)+; r.t. = 2.165.
Primer 5: N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0455]
[0456] Primer 5 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N,5-dimetilpiridin-2-aminom. ESI-LC/MS m/z 411.2 (M+H)+; r.t. = 2.005.
Primer 6: 4-hloro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin
[0457]
[0458] Primer 6 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 2 zamenjujući 4-fluoro-N-metilanilin sa 4-hloro-N-metilanilinom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 2H), 7.62 – 7.55 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.1, 2H), 6.74 – 6.65 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>416.1, RT 2.5357 min.
Primer 7: N,5-dimetil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)piridin-2-amin
1
[0460] Primer 7 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 2 zamenjujući 4-fluoro-N-metilanilin sa N,5-dimetilpiridin-2-aminom (2.0 ekviv) i koristeći 2.0 ekviv NaHMDS.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.2, 3H), 6.82 (d, J = 9.2, 1H), 6.66 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>397.2, RT 1.5837 min.
Primer 8: 5-((4-fluorofenoksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0461]
[0462] Smeša pirazolopiridinalkilbromida (I-53) (17.7 mg, 0.05 mmol, 1.0 ekviv.), 4-fluorofenola (11.2 mg, 0.1 mmol, 2.0 ekviv.) i Cs2CO3(48 mg, 0.15 mmol, 3.0 ekviv.) u acetonu je ostavljena da se meša na st tokom jednog časa. Smeša je filtrirana i prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući 8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 7.2, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6, 4H), 7.05 – 6.82 (m, 5H), 5.07 (s, 2H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>387.1, RT 2.5104 min.
Primer 9: N-(4-cijanofenil)-N-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0463]
1
[0464] Primer 9 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-((2-metoksietil)amino)benzonitrilom. ESI-LC/MS m/z 465.2 (M+H)+; r.t. = 2.098.
Primer 10: N-(4-cijanofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0465]
[0466] Primer 10 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-((2-(dimetilamino)etil)amino)benzonitrilom. ESI-LC/MS m/z 478.2 (M+H)+; r.t. = 1.550.
Primer 11: N-(4-cijanofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0467]
[0468] Primer 11 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzonitrilom. ESI-LC/MS m/z 505.2 (M+H)+; r.t. = 1.997.
Primer 12: N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0469]
1
[0470] Primer 12 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 4-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)anilinom. ESI-LC/MS m/z 558.2 (M+H)+; r.t. = 1.828.
Primer 13: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0471]
[0472] Primer 13 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa 6-(metilamino)nikotinonitrilom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/etil-acetatom dalo je željeni proizvod (13).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 0.8, 2.3, 1H), 8.41 (dd, J = 0.7, 7.2, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 7.69 (d, J = 8.2, 2H), 7.59 (d, J = 8.1, 2H), 7.35 (dd, J = 0.8, 8.7, 1H), 6.73 (dd, J = 1.9, 7.2, 1H), 3.62 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>422.1, RT 1.9712 min. Mikro analiza, Izračunato: C22H14F3N5O 0.2H2O: C, 62.18; H, 3.42; N, 16.48. Nadjeno: C, 62.26, 62.26; H, 3.39, 3.38; N, 16.40, 16.38.
Primer 14: N-metil-N-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0473]
1
[0474] Primer 14 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N,5-dimetilpiridin-3-aminom. Reakciona smeša je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenom spektrometrom dajući željeni proizvod, 14. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>411.2, RT 1.5164 min.
Primer 15: 5-(((5-metilpiridin-2-il)oksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0475]
[0476] Primer 15 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 8 zamenjujući 4-fluorofenol sa 1.5 ekviv. 5-metilpiridin-2-ola i koristeći 2.0 ekviv. Cs2CO3u acetonitrilu (da se zameni aceton). Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenom spektrometrom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 7.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2, 2H), 7.74 (d, J = 8.3, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5, 9.2, 1H), 6.94 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.57 (d, J = 9.2, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>384.1, RT 1.8029 min.
Primer 16: 5-(4-fluorofenetil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0477]
[0478] Smeša pirazolopiridin aldehida (I-52) (48 mg, 0.165 mmol, 1.0 ekviv.) i Wittig-ova so (74 mg, 0.18 mmol, 1.1 ekviv.) u acetonitrilu je tretirana sa DBU (28 mg, 0.18 mmol, 1.1 ekviv.). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 50 °C tokom dva časa i onda je reakciona smeša koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc dajući željeni olefin. Rastvor olefina (22 mg, 0.0575 mmol, 1.0
11
equiv.) u 5 mL EtOH je prečišćen azotom, a onda je dodat 10% Pd/C (5 mg). Dobijena smeša je prečišćena gasom vodonikom, a onda ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika. Smeša je onda filtrirana preko Celite® i prečišćena HPLC-om povezanim sa masenom spektrometrom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.6, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 2H), 7.59 (d, J = 8.2, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.4, 8.6, 2H), 6.96 (t, J = 8.7, 2H), 6.63 (dd, J = 1.8, 7.1, 1H), 2.95 (s, 4H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>385.2, RT 2.5863 min.
Primer 17: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0479]
[0480] Smeša arilbromida (I-8) (1.0 ekviv.), (1-metil-1H-indazol-5-il)boronske kiseline (1.5 ekviv.), KH2PO4(3.5 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/vodi je ostavljena da se greje na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 0.8, 7.4, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6, 2H), 7.44 (d, J = 8.6, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 8.6, 1H), 7.22 (preklopljeno sa CDCl3pikom, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 7.3, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>407.1, RT 1.6596 min. Mikroanaliza: Izračunato: C24H18N6O 0.1H2O: C, 70.61; H, 4.49; N, 20.59. Nadjeno: C, 70.59, 70.57; H, 4.43, 4.43; N, 20.57, 20.57.
Primer 18: 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0481]
[0482] Smeša arilbromida (I-8) (1.0 ekviv.), (6-acetamidopiridin-3-il)boronske kiseline (1.5 ekviv.), K2CO3(3.0 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u DME/vodi je ostavljena da se greje na 110 °C tokom dva časa. Nakon ekstrakcije reakcione smeše sa CH2Cl2, spojeni organski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (dd, J = 0.8, 7.0, 1H), 8.35 (d, J = 2.4, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6, 2H), 7.48 (d, J = 8.6, 2H), 6.87 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>411.2, RT 1.2806 min.
Primer 19: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0483]
[0484] Primer 19 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (4-karbamoilfenil)boronskom kiselinom. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući 19 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6, 2H), 7.53-7.46 (2d, J = 8.6, 4H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>397.2, RT 1.3648 min. Mikroanaliza, Izračunato: C23H17N5O2+ 0.5H2O: C, 68.31; H, 4.49; N, 17.32. Nadjeno: C, 68.61, 68.54; H, 4.46, 4.40; N, 17.07, 16.99.
Primer 20: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0486] Smeša arilbromida (I-54) (1.0 ekviv.), (4-karbamoilfenil)boronske kiseline (1.5 ekviv.), KH2PO4(3.5 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/vodi je ostavljena da se greje na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući 20 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 2.0, 8.4, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 – 7.08 (m, 2H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 1.8, 7.4, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>389.1, RT 1.4322 min. Mikroanaliza, Izračunato: C22H17FN4O2+ 0.4H2O: C, 66.79; H, 4.54; N, 14.16. Nadjeno: C, 66.97, 66.74; H, 4.49, 4.43; N, 14.20, 14.16.
Primer 21: 5-(((4-fluorofenil)tio)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0487]
[0488] Rastvor pirazolopiridinalkilbromida (I-53) (45 mg, 0.127 mmol, 1.0 ekviv.) i 4-fluorobenzentiola (24 mg, 0.19 mmol, 1.5 ekviv.) u CH2Cl2je teretiran sa DIEA (33 mg, 0.254 mmol, 2.0 ekviv.) i dobijeni rastvor je je ostavljen da se meša na st tokom 20 minuta. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući 21 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 2H), 7.50 (d, J = 8.1, 2H), 7.36 – 7.27
11
(m, 3H), 6.96 (t, J = 8.7, 2H), 6.78 (dd, J = 1.9, 7.2, 1H), 4.00 (s, 2H). ESI-MS (m/z):
[M+H]<+>403.1, RT 2.5275 min.
Primer 22: 5-(((4-fluorofenil)sulfinil)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin
[0489]
[0490] Rastvor sulfida (21) (30 mg, 0.75 mmol, 1.0 ekviv.) u 1 mL CH2Cl2je tretiran sa m-CPBA (77% čistoće, 16.6 mg, 0.75 mmol, 1.0 ekviv.) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom 20 minuta. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc dajući 22 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.53 (d, J = 8.0, 2H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J = 0.7, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 1.8, 7.1, 1H), 4.12 (d, J = 12.9, 1H), 3.95 (d, J = 12.9, 1H). ESI-MS (m/z):
[M+H]<+>419.1, RT 2.0051 min.
Primer 23: 3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0491]
[0492] Primer 23 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (4-(1H-pirazol-5-il)fenil)boronskom kiselinom. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući 23 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 0.9, 7.3, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.3, 1H), 7.64 – 7.59 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.25 – 7.21 (m, 2H), 6.70 – 6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>419.2, RT 1.5585 min.
Primer 24: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0493]
[0494] Smeša 2-hloro-5-(trifluorometil)piridina (1.0 ekviv.), I-50 (1.5 ekviv.), KH2PO4(3.5 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/vodi je ostavljena da se greje na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etila-cetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 0.8, 2.0, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, 1H), 7.56 (dt, J = 2.1, 8.7, 2H), 7.25 (izgled dt, preklopljen sa CDCl3pikom, 2H), 6.79 (dd, J = 1.9, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>422.1, RT 1.8535 min.
Primer 25: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0495]
[0496] Smeša 2-hloro-5-(trifluorometil)piridina (1.0 ekviv.), I-50 (1.5 ekviv.), KH2PO4(3.5 ekviv.) i SiliaCat® DPP-Pd ili Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/vodi je ostavljena da se greje na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40-60 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 – 8.84 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 0.8, 2.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.2, 2.4, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 7.2,
11
1H), 8.09 – 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.5, 1H), 7.53 (dd, J = 0.8, 8.5, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 7.2, 1H), 3.65 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>423.0, RT 1.8535 min.
Primer 26: (S)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0497]
[0498] Rastvor anilina (30 mg, 0.082 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2Cl2je tretiran sa N-Boc-L-Ala-OH (18.5 mg, 0.098 mmol, 1.2 ekviv.), a zatim HATU (34.3 mg, 0.0902 mmol, 1.1 ekviv.) i DIEA (21 mg, 0.16 mmol, 2.0 ekviv.). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom dva časa, a onda prečišćena hromatografijom na silika gelu, elutiranjem sa CH2Cl2/EtOAc dajući željeni N-Boc kuplovani proizvod. N-Bocalaninamid (35 mg) je rastvoren u 1 mL CH2Cl2i dodato je 1 mL TFA. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na st tokom 30 minuta i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je uzet u 2 mL EtOAc i dodato je 3 mL heksana da bi se istaložio proizvod u obliku TFA soli, koja je odvojena filtracijom i sušena pod visokim vakuumom. Rastvor TFA soli (16 mg) u 20% MeOH/CH2Cl2je propušten preko 100 mg punjenja Varian Stratospheres<TM>PL-HCO3 MP smole. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u 10% MeOH/CH2Cl2i propuštan preko 200 mg punjenja Varian Stratospheres<TM>PL-HCO3 MP smole. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 26 u obliku slobodne baze.
<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.6, 2H), 7.47 (d, J = 8.6, 2H), 7.32 (d, J = 8.6, 2H), 6.87 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 3.61 (q, J = 6.9, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>439.1, RT 1.1711 min.
Primer 27: 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0499]
11
[0500] Primer 27 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 25 zamenjujući 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin sa 6-hloronikotinamidom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc, a onda 5% MeOH/CH2Cl2dalo je željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (dd, J = 0.8, 2.3, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.3, 8.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3, 1H), 7.81 (d, J = 8.7, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6, 2H), 6.85 (dd, J = 1.9, 7.2, 1H), 3.47 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>397.1, RT 1.2047 min.
Primer 28: 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0501]
[0502] U rastvor pirazolopiridina (15 mg, 0.05 mmol) u CH2Cl2koji je sadržao trietilamin (0.020 mL, 3.00 mmol) na 0<o>C, dodat je 4-cijanobenzoil-hlorid (14 mg, 1.50 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešala se tokom 1 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen, a ostatak prečišćen HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 12.9, 29.8, 9H), 6.92 (dd, J = 2.2, 7.4, 1H), 3.56 (s, 3H); MS m/z 421.0 (M H)<+>.
Primer 29: 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0503]
11
[0504] Primer 29 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 28 zamenjujući 4-cijanobenzoil-hlorid sa 4-fluorobenzoil-hloridom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 7.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 – 7.84 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3, 2H), 7.50 (d, J = 8.5, 3H), 7.40 (dd, J = 5.3, 8.8, 2H), 7.08 (t, J = 8.8, 1H), 6.96 (t, J = 8.8, 2H), 6.78 (d, J = 7.4, 1H), 3.45 (s, 3H); MS m/z 414.1 (M H)<+>.
Primer 30: 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid
[0505]
[0506] U rastvor pirazolopiridina (15 mg, 0.05 mmol) i katalitičke količine DMAP u piridinu (1.0 mL) na 0<o>C, dodat je 4-cijanobenzen-1-sulfonil-hlorid (18 mg, 0.08 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešala se tokom 1 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom CuSO4i fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal prečišćen HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 7.6, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3, 2H), 7.83 (d, J = 8.4, 2H), 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.5, 1H), 3.32 (s, 3H, preklopljen sa MeOD pikom); MS m/z 457.0 (M H)<+>.
Primer 31: 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid
[0507]
11
[0508] Primer 31 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 30 zamenjujući 4-cijanobenzen-1-sulfonil-hlorid sa 4-fluorobenzen-1-sulfonil-hloridom. ESI-LC/MS m/z 450.0 (M+H)+; r.t. = 1.954.
Primer 32: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0509]
[0510] Primer 32 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (4-karbamoilfenil)boronskom kiselinom. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem dihlormetan/etilacetatom a onda 5% metanol/dihlorometanom dajući 32 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (dd, J = 0.6, 2.2, 1H), 8.72 (dd, J = 0.7, 7.2, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 – 7.91 (m, 3H), 7.67 – 7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z):
[M+H]<+>398.1, RT 1.2637 min.
Primer 33: N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0511]
11
[0512] Primer 33 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-aminom. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući 33 kao željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>465.1, RT 2.0724 min.
Primer 34: N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0513]
[0514] Primer 33 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 1 zamenjujući 4-(metilamino)benzonitril sa N-metil-5-(metilsulfonil)piridin-2-aminom. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksan/EtOAc, praćeno pečišćavanjem HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući 34 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (d, J = 2.4, 1H), 8.56 (d, J = 7.2, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.5, 8.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3, 2H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.56 (d, J = 8.6, 1H), 6.94 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>475.1, RT 1.7860 min.
Primer 35: N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin
[0515]
12
[0516] U rastvor (25 mg, 0.05 mmol) u dioksanu (1.0 mL), dodat je 4N HCl u dioksanu (1.0 mL). Reakcija je praćena LCMS i kada je završena, dobijena HCl so je filtrirana i sušena dajući 35. ESI-LC/MS m/z 386.1 (M+H)+; r.t. = 2.167.
Primer 36: N-(4-fluorobenzil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin
[0517]
[0518] NaH (5 mg, 0.08 mmol) je dodat u rastvor pirazolopiridina (19 mg, 0.05 mmol) u DMF (1.0 mL). MeI (0.020 mL, 0.06 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodatkom H2O. Rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 8.7, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (q, J = 8.7, 4H), 7.19 (dd, J = 5.4, 8.5, 2H), 6.98 (t, J = 8.8, 2H), 6.78 – 6.63 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); MS m/z 400.2 (M H)<+>.
Primer 37: N-metil-6-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid
[0519]
[0520] Primer 37 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 28 zamenjujući 4-cijanobenzoil-hlorid sa 6-(trifluorometil)nikotinoil-hloridom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 24.5, 5H), 7.48 (d, J = 8.1, 2H), 6.86 (dd, J = 2.2, 7.4, 1H), 3.48 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 465.1 (M+H)+; r.t. = 1.696.
Primer 38: N-metil-5-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid
[0521]
[0522] Primer 38 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 28 zamenjujući 4-cijanobenzoil-hlorid sa 5-(trifluorometil)pikolinoil-hloridom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.9, 1H), 7.81 (d, J = 8.2, 1H), 7.59 (d, J = 8.2, 2H), 7.40 (d, J = 7.8, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 465.1 (M+H)+; r.t. = 1.740.
Primer 39: 4-cijano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0523]
[0524] Primer 39 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 28.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 7.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 2H), 7.52 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (d, J = 8.5, 2H), 7.29 (d, J = 8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 7.4, 1H), 3.97 – 3.81 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 9.8, 11.7, 2H), 1.96 (d, J = 13.1, 1H), 1.55 (d, J = 18.6, 2H), 1.45 – 1.29 (m, 2H). ESI-LC/MS m/z 505.1 (M+H)+; r.t. = 1.689.
Primer 40: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0525]
[0526] Smeša aril-bromida (I-8) (1.0 ekviv.), (1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)boronske kiseline (1.5 ekviv.), K2HPO4(2.5 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) iu THF/vodi je ostavljena da se greje na 80 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc, zatim 5% MeOH/CH2Cl2dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 0.7, 7.2, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1, 1H), 7.88 (d, J = 2.0, 1H), 7.84 (d, J = 8.6, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.4, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>393.1, RT 1.1533 min.
Primer 41: 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0527]
12
[0528] Primer 41 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 40 zamenjujući (1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)boronsku kiselinu sa (6-aminopiridin-3-il)boronskom kiselinom. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc, zatim 5% MeOH/CH2Cl2, praćeno prečišćavajem HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom, a obrada sa NaHCO3/EtOAc dala je željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 0.7, 7.3, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6, 1H), 7.72 (d, J = 8.6, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 8.6, 2H), 6.83 (dd, J = 1.8, 7.3, 1H), 6.69 (d, J = 8.6, 1H), 3.54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>369.1, RT 0.8592 min.
Primer 42: 3-(4-aminofenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0529]
[0530] Smeša aril-bromida (I-8) (1.0 ekviv.), (4-aminofenil)boronske kiseline (1.5 ekviv.), K2HPO4(2.5 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15 ekviv.) u THF/vodi je ostavljena da se greje na 110 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi ostatak je nakon hromatografije na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc dao željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>368.1, RT 1.0446 min.
Primer 43: 3-(4-(2-aminoacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0531]
[0532] Rastvor Primera 42 (1.0 ekviv.) u CH2Cl2(~0.1M) je tretiran sa 2-((tercbutoksikarbonil)amino)sirćetnom kiselinom (1.2 ekviv.), praćeno HATU (1.1 ekviv(2.5 ekviv.). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom dva časa i onda je filtrirana i tretirana jednom zapreminom TFA. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na st tokom 30 minuta i rastvarač je ukolnjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>425.1, RT 1.1033 min.
Primer 44: (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0533]
[0534] Primer 44 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 43 zamenjujući 2-((terc-butoksikarbonil)amino)sirćetnu kiselinu sa (R)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propanskom kiselinom. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>439.2, RT 1.0950 min.
Primer 45: (S)-3-(4-(2-amino-3-metilbutanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0535]
[0536] Primer 45 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 43 zamenjujući 2-((terc-butoksikarbonil)amino)sirćetnu kiselinu sa (S)-2-((terc-
12
butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanskom kiselinom. ESI-LC/MS m/z 467.2 (M H)<+>; RT = 1.230.
Primer 46: (S)-3-(4-(2-amino-2-cikloheksilacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0537]
[0538] Primer 46 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 43 zamenjujući 2-((terc-butoksikarbonil)amino)sirćetnu kiselinu sa (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-cikloheksilsirćetnom kiselinom. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>507.2, RT 1.4154 min.
Primer 47: 3-(4-fluorofenil)-1-metil-1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)urea
[0539]
[0540] NaH (8 mg, 0.15 mmol) je dodat u rastvor pirazolopiridina (30 mg, 0.10 mmol) i DMF (2.0 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dodat je izocijanat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi narednih 4 časa. Reakcija je prekinuta dodatkom vode i ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (dd, J =
12
8.5, 25.1, 5H), 7.19 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.5, 2H), 6.76 (d, J = 7.3, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.33 (s, 3H).
Primer 48: 6-(1,1-difluoroetil)-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid
[0541]
[0542] U rastvor 6-(1,1-difluoroetil)nikotinske kiseline (28 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (1.00 mL) dodat je trietilamin (0.042 mL, 0.30 mmml) i katalitička količina DMF. Reakcija je ohladjena na 0<o>C. Dodat je oksalil-hlorid u kapima i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen i čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom tokom 15 minuta. U sirovi hlorid kiseline, dodat je dihlorometan (1.00 mL) i trietilamin (0.042 mL, 0.30 mmol), praćeno aminom (29 mg, 0.10 mmol) na 0<o>C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom dva časa. Reakcija je prekinuta vodom, ekstrahovana dihlorometanom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil-acetatom i heksanom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1, 1H), 7.69 (d, J = 8.1, 2H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.41 (d, J = 7.9, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.3, 1H), 3.60 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 461.1 (M+H)+; r.t. = 1.993.
Primer 49: 6-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid
[0543]
12
[0544] Primer 49 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 48 zamenjujući 6-(1,1-difluoroetil)nikotinsku kiselinu sa 6-ciklopropilnikotinskom kiselinom. ESI-LC/MS m/z 437.1 (M+H)+; RT = 1.640.
Primer 50: 4-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0545]
[0546] Primer 50 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 48 zamenjujući 6-(1,1-difluoroetil)nikotinsku kiselinu sa 4-ciklopropilbenzoevom kiselinom. ESI-LC/MS m/z 436.0 (M+H)+; RT = 2.408.
Primer 51: 5-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid
[0547]
[0548] Primer 51 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 48 zamenjujući 6-(1,1-difluoroetil)nikotinsku kiselinu sa 5-fluoropikolinskom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.4, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 – 6.78 (m, 6H), 6.08 (d, J = 7.4, 1H), 2.80 (d, J = 38.0, 3H). ESI-LC/MS m/z 415.0 (M+H)+; r.t. = 2.158.
Primer 52: N-metil-4-(metilsulfonil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0549]
12
[0550] Primer 52 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 48 zamenjujući 6-(1,1-difluoroetil)nikotinsku kiselinu sa 4-(metilsulfonil)benzoevom kiselinom. ESI-LC/MS m/z 474.1 (M+H)+; RT = 2.071
Primer 53: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0551]
[0552] Primer 53 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 32 zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)boronskom kiselinom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranje heksan/EtOAc i onda 5% EtOH/EtOAc dalo je željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 0.6, 2.3, 1H), 8.70 (dd, J = 0.8, 7.2, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.1, 1H), 8.26 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 7.99 (d, J = 2.0, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 0.5, 8.6, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.4, 1H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>394.0, RT 1.4237 min.
Primer 54: 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0553]
12
[0554] Primer 54 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 32 zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (6-aminopiridin-3-il)boronskom kiselinom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc i onda 10% EtOH/EtOAc dalo je željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 2.3, 1H), 8.63 (dd, J = 0.7, 7.3, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 8.09 (d, J = 2.2, 1H), 7.86 – 7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 8.5, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 7.2, 1H), 6.54 (d, J = 8.6, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>370.0, RT 1.2469 min.
Primer 55 4-hloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0555]
[0556] Primer 25 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 28 zamenjujući 4-cijanobenzoil-hlorid sa 4-fluorobenzoil-hloridom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.5, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2, 2H), 7.42 – 7.26 (m, 4H), 7.26 – 7.12 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.4, 1H), 3.47 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 430.0 (M+H)+; r.t. = 2.376.
Primer 56: N-(3-(4-karbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid
[0557]
[0558] Primer 56 je dobijen iz Intermedijera I-54 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (4-karbamoilfenil)boronskom kiselinom. ESI-LC/MS m/z 389.1 (M+H)+; r.t. = 1.603.
1
Primer 57: 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid
[0559]
[0560] Primer 57 je dobijen iz Intermedijera I-54 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)boronskom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4, 2H), 7.66 – 7.45 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.8, 2H), 6.90 (dd, J = 2.3, 7.5, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). ESI-LC/MS m/z 459.0 (M+H)+; r.t. = 1.708.
Primer 58: N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0561]
[0562] Primer 58 je dobijen iz Intermedijera I-66 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 17 zamenjujući (1-metil-1H-indazol-5-il)boronsku kiselinu sa (1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)boronskom kiselinom. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>447.0, RT 1.3983 min. ESI-LC/MS m/z 447.0 (M+H)+; r.t. = 1.398.
Primer 59: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0563]
1 1
[0564] Primer 29 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 25 zamenjujući 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin sa 2-hloro-5-metilpiridinom. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>369.1, RT 1.3394 min.
Primer 60: N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(5-metoksipiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0565]
[0566] Primer 60 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 25 zamenjujući 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin sa 2-hloro-5-metoksipiridinom. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>385.1, RT 1.5073 min.
Primer 61: 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0567]
[0568] Primer 61 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 25 zamenjujući 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin sa 6-hloronikotinamidom. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>398.1, RT 1.4232 min.
1 2
Primer 62: 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0569]
[0570] Primer 62 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 32. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>440.0, RT 1.7179 min.
Primer 63: 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0571]
[0572] Primer 63 je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 32. Reakcija je prečišćena HPLC-om povezanim sa masenim spektrometrom dajući željeni proizvod. ESI-MS (m/z): [M+H]<+>386.1, RT 1.4742 min.
Primer 64: N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0573]
1
[0574] Smeša aril-bromida (I-54, 1.0 ekviv.), (4-(metilkarbamoil)fenil)boronske kiselina (2.0 ekviv.), KF (2.0 ekviv.) i Pd(PPh)3(0.05 ekviv.) u 1,4-dioksan/DME/voda je ostavljena da se zagreva na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 5 minuta. Nakon ekstrakcije reakcione smeša etil-acetatom, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom dajući 64 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δδ ppm 8.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 2H) 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.00 Hz, 2H) 7.32 – 7.35 (m, 2H) 7.12 (t, J = 8.00 Hz, 2H) 6.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 2.96 (s, 3H); ESI-MS (m/z): [M+H]<+>403.
Primer 65: 4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid
[0575]
[0576] Primer 65 je dobijen iz Intermedijera I-19 u skladu sa opštim Suzuki postupkom E. Smeša aril-bromida (I-19, 1.0 ekviv.), (4-karbamoilfenil)boronske kiseline (1.5 ekviv.), 2 M aq KF (3 ekviv.) i Pd2(dba)3(0.1 ekviv.), P(o-tolil)3(0.1 ekviv.) u toluen:etanolu (7:3) je degazirana i grejana na 90°C tokom 4h. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom dajući 65 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.9 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): [M+H]<+>386.1.
Primer 66: 4-(5-(1-(7-fluoro-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid
[0577]
1 4
[0578] Primer 66 je dobijen iz Intermedijera I-67 u skladu sa opštim Suzuki postupkom E. Smeša aril-bromida (I-67, 1.0 ekviv.), (4-karbamoilfenil)boronske kiseline (1.5 ekviv.), 2 M aq KF (3 ekviv.) i Pd2(dba)3(0.1 ekviv.), P(o-tolil)3(0.1 ekviv.) u toluen:etanolu (7:3) je degaziran i zagrevan na 90°C tokom 7h. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 2% MeOH/DCM dajući 4-(5-(1-(7-fluoro-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid 66 kao željeni proizvod (37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) . δ 8.69 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (br. s, 1H), 7.02 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.73 (dt, J = 3.0, 8.6, Hz, 1H), 6.16-6.21 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-LC/MS (Metod 1) (m/z): [M+H]<+>431.
Primer 67: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0579]
[0580] Primer 67 je dobijen iz Intermedijera I-8 u skladu sa opštim Suzuki postupkom F. Smeša aril-bromid (I-8) (1.0 ekviv.), (4-(metilkarbamoil)fenil)boronske kiseline (1.2 ekviv.), Na2CO3(2.0 ekviv.) i Pd(PPh3)4(0.1 ekviv.) u dioksanu je ostavljena da se zagreva na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 40 minuta. Reakcija je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksan/EtOAc dajući 67 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.48 (s, 2 H) 7.91 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.81 -
1
7.88 (m, 3 H) 7.54 (t, J=7.78 Hz, 4 H) 6.83 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.02 Hz, 3 H). ESI-MS (m/z): [M+H]<+>410.
Primer 68: N-(4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)acetamid
[0581]
[0582] Primer 68 je dobijen iz Intermedijera I-19 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupka E) zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa 4-acetamidofenil)boronskom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom dajući 68 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-LC/MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>400.
Primer 69: 3-(4-acetamidofenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0583]
[0584] Primer 69 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E) zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (4-acetamidofenil)boronskom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CH2Cl2, 0–2% MeOH) dajući 68 kao željeni proizvod.<1>H NMR
1
(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 1.6,7.3 Hz, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); ESI-MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>411.21.
Primer 71: 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid
[0585]
[0586] Primer 71 je dobijen iz Intermedijera I-20 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/hloroform, 0–5% MeOH) dajući 71 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6na 80°C): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>445.
Primer 72: 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid
[0587]
[0588] Primer 72 je dobijen iz Intermedijera I-24 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/Chloroform, 0 – 5% MeOH) dajući 72 kao željeni
1
proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6 at 80°C): δ 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>431.
Primer 73: 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid
[0589]
[0590] Primer 73 je dobijen iz Intermedijera I-20 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E) zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (4-(metilkarbamoil)fenil)boronskom kiselinom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/hloroform, 0–2% MeOH) dajući 73 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.31 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H); ESI-MS (Metod 1) (m/z):
[M+H]<+>431.15.
Primer 74: 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid
[0591]
[0592] Primer 74 je dobijen iz Intermedijera I-24 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E) zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku
1
kiselinu sa (4-(metilkarbamoil)fenil)boronskom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/hloroform, 0–5% MeOH) dajući 74 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6 at 80°C): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): [M+H]<+>445.
Primer 75: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0593]
[0594] Primer 75 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E) zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (4-(metilkarbamoil)fenil)boronskom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/hloroform, 0 – 2% MeOH) dajući 74 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 0.7, 7.3 Hz, 1H), [8.53 (s), 8.49 (d, J = 4.6 Hz) 2H], 8.26 (dd, J = 2.3,8.7 Hz, 1H), [7.99 (d, J = 0.7 Hz), 7.92 (d, J = 8.5 Hz) 3H],7.65 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 1.9,7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H)ESI-MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>411.2.
[0595] Razlika u Metodi 2, ovde korišćenoj je Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 20% B do 80% B tokom 2.0 minuta, (umesto do 90% tokom 2.0 minuta u Metodi 2), onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti na 20% B u 4.1 minutu do kraja.
Primer 76: N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0596]
1
[0597] Primer 76 je dobijen iz Intermedijera I-26 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 64 zamenjujući (4-karbamoilfenil)boronsku kiselinu sa (4-(metilkarbamoil)fenil)boronskom kiselinom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil-acetatom i heksanom dajući 76 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 8.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.91, 1.88 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 4.46 (d, J=1.00 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=11.92, 7.15 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H); ESI-MS (m/z): [M+H]<+>443.
Primer 77: N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0598]
[0599] Primer 77 je dobijen iz Intermedijer I-27 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E). Ostatak je prečišćen preparativnim TLC (silika gel GF 254) koristeći kao eluent 3% metanol u hloroformu dajući 77 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-LC/MS (Metod 2) (m/z): [M+H]<+>491.3, RT 1.32 min.
[0600] Razlika u Metodi 2, ovde korišćenoj je Gradijent: 0.4mL/minut, inicijalna 20% B do 80% B tokom 2.0 minuta, (umesto do 90% tokom 2.0 minuta u Metodi 2), onda zadržati do 4.0 minuta, vratiti na 20% B u 4.1 minutu do kraja.
14
Primer 79: 3-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0601]
[0602] Smeša 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida (I-8; 400 mg, 1.10 mmol 1.0 ekv), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (I-37, 550 mg, 2.20 mmol 2.0 ekv ) i 1N rastvora Na2CO3(4.0 mL) u 1,4-dioksanu (10 mL) je degazirana gasom argonom tokom 10 min. Nakon toga, dodat je tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) (250 mg, 0.22 mmol 0.2 ekv) i reakciona smeša je mešana u zatopljenoj tubi na 100 °C tokom 2.5 h (cf. opšti Suzuki Postupak F). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 79 kao željeni proizvod (37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>387.10, RT 1.71 min.
Primer 80: 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0603]
[0604] Primer 80 je dobijen iz Intermedijera I-8 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom (I-38).
Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 80 kao željeni proizvod (34%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)I-37, 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (s, 6H); ESI-LC/MS (m/z):
[M+H]<+>396.16, RT 1.51 min.
Primer 81: 3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0605]
[0606] Primer 81 je dobijen iz Intermedijera I-8 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-aminom (I-39). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 81 kao željeni proizvod (44%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>383.07, RT 1.66 min.
Primer 82: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanocikloheksil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0607]
[0608] Primer 82 je dobijen iz Intermedijera I-33 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E). Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 3% MeOH/CHCl3dajući 82 kao željeni proizvod (30%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.42 & 3.62 (dva široka signala, 1H), 3.30 (m, 3H), 1.50-2.59 (m, 8H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>402.14, RT 1.02 min.
Primer 83: 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0609]
[0610] Primer 83 je dobijen iz Intermedijera I-8 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-aminom (I-40). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 83 kao željeni proizvod (27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.52 (d, J = 7.90 Hz, 2H), 6.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>370.10, RT 0.93 min.
Primer 84: 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0611]
[0612] Primer 84 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)piridin-2-aminom (I-41). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 1% MeOH/CHCl3dalo je željeni proizvod (41%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 1.2
14
Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 2.2, 6.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 3.52 (s, 1H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>438.08, RT 1.37 min.
Primer 85: 3-(6-amino-5-cijanopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0613]
[0614] Primer 85 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrilom (I-42). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 85 kao željeni proizvod (23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.78 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>395.09, RT 1.45min.
Primer 86: 3-(6-amino-5-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0615]
[0616] Primer 86 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 3-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-aminom (I-43). Prečišćavanjem preparativnom TLC dalo je 86 kao željeni proizvod (41%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>404.09, RT 1.27 min.
Primer 87: 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0617]
[0618] Primer 87 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 2-amino-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinamidom (I-44). Prečišćavanje preparativnom TLC dalo je 87 kao željeni proizvod (10%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.97 (s, 6H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>441.11, RT 1.54 min.
Primer 88: 3-(6-amino-5-metoksipiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0619]
[0620] Primer 88 je dobijen iz Intermedijera I-9 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 79 zamenjujući 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (I-37) sa 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin-2-aminom (I-45). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2dalo je 88 kao željeni proizvod (36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.20 (dd, J = 2.2, 6.60 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),
14
7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z): [M+H]<+>400.06, RT 1.11 min.
Primer 89: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0621]
[0622] Primer 89 je dobijen iz Intermedijera I-15 u skladu sa postupkom opisanim u sintezi Primera 65 (opšti Suzuki postupak E). Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC dajući 89 kao željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); ESI-LC/MS (m/z):
[M+H]<+>433.2, RT 4.75 min.
Primer 90: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0623]
[0624] Rastvor 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida I-69 (25.0 g, 67.53 mmol), 4-(N-metilaminokarbonil)fenilboronske kiseline (18.19 g, 101.62 mmol) i NaHCO3(11.24 g, 135.5 mmol) u acetonitril:vodi (9: 1) (500 mL) je degaziran argonom oko 30 min. U ovaj rastvor dodat je Pd2(dba)3.CHCl3adukt (7.0 g, 6.77 mmol), X-phos (9.69 g, 20.32 mmol) u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je održavana na 100 °C tokom 2 h, onda ostavljena do st i filtrirana preko celita. Filtrat je
14
raspodeljen izmedju vode (2.5 L) i etil-acetata (2.5 L). Etil-acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao rastvarač gradijent od 1% metanola u dihlorometanu da se dobije navedeno jedinjenje. Ovo jedinjenje je ponovo taloženo koristeći smešu dihlorometana i n-pentana dajući 17.2 g (60%) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 90 žutu čvrstu supstancu. H-NMR (DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 425 (M+H); r.t. = 3.17 [Agilent LC1200 sa SQD; XBridge C18, 2.5µm, 4.6x50mm kolona; gradijent od 95:5 H2O (5 mM amonijum-bikarbonat):CH3CN do 2:98 H2O (5 mM amonijum-bikarbonat):CH3CN tokom 6 minuta sa protokom 1.3 mL/min]. HPLC čistoća: 97.52% na 254 nm s.t. = 4.68. [Waters HPLC; Waters XBridge C18, 3.5µm, 4.6x100mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (10 mM amonijum-acetat):CH3CN do 5:95 H2O (10 mM amonijum-acetat):CH3CN tokom 15 minuta sa protokom 1.0 mL/min].
Primer 91: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0625]
[0626] U rastvor 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida I-71 (2 g, 5.22 mmol) u acetonitril:H2O (9:1) (40 mL), 4-(N-metilaminokarbonil)fenilboronske kiseline (1.4 g, 7.8 mmol) i NaHCO3(860 mg, 10.23 mmol) je dodato i smeša je degazirana argonom tokom 15 min. U ovu smešu dodat je Pd2(dba)3hloroform adukt (540 mg, 0.52 mmol), X-Phos (740 mg, 1.55 mmol) u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je održavana na 100 °C tokom 2.5 h a onda ostavljena na st i razblažena dihlorometanom, filtrirana preko celita. Filtrat je ekstrahovan vodom (100 mL) i dihlorometanom (2 x 100 mL). Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 80% etil-acetata i petrol-etra dajući 1.4 g (61%) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-
14
izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 91 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.27 - 8.23 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 6.75-6.72 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz ,6H). ESI-LC/MS: m/z 439 (M+H); r.t. = 3.61 [Shimadzu Nexera sa LCMS 2020; Pheonomenex Kinetex C18, 5µm, 100x4.6mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (10 mM amonijum-bikarbonat):CH3CN do 0:100 H2O (10 mM amonijumbikarbonat):CH3CN tokom 8 minuta sa protokom 0.8 mL/min]. HPLC čistoća: 97.31% at 254 nm; s.t. = 7.34 [Waters HPLC; Waters XBridge C18 5µm, 4.6x250mm kolona; gradijent 90:10 H2O (10 mM amonijum-acetat): CH3CN do 10:90 H2O (10 mM amonijumacetat):CH3CN tokom 20 minut sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 92: 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinekarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilpikolinamid
[0627]
[0628] Smeša terc-butil 2-(3-bromopirazolo[1, 5-a]piridin-5-karbonil)-2-(4-cijanofenil)-1-metilhidrazinkarboksilata (500 mg, 1.06 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamida (558 mg, 2.13 mmol) i K2CO3(323 mg, 2.34 mmol) u dioksan:voda (3:1) (10 mL) je degazirana argonom tokom 10 min. U dobijeni rastvor je dodat PdCl2(dppf).CH2Cl2(174 mg, 0.213 mmol) i reakciona smeša je održavana na 90 °C tokom16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i celit je ispran etil-acetatom (50 mL). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača od 1% metanola u hloroformu dajući 200 mg (36%) terc-butil 2-(4-cijanofenil)-1-metil-2-(3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karbonil)hidrazinkarboksilat 92a kao žutu čvrstu supstancu.<1>H
14
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); ESI-LC/MS m/z 526.03 (M+H); r.t. = 2.81 [Waters Acquity UPLC sa QuattroMicro; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x50mm kolona; gradijent 98:2 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025%TFA) do 0:100 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025%TFA) tokom 5 minuta sa protokom 0.4 mL/min].
[0629] 4.0 M HCl u dioksanu (3.0 mL) je dodat terc-butil 2-(4-cijanofenil)-1-metil-2-(3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karbonil)hidrazinkarboksilat (3) (150 mg, 0.28 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je mešana tokom 6h na st. Reakciona smeša je raspodeljena izmedju vode (20 mL) i etil-acetata (2 x 20 mL). Etil-acetatni sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno Preparativnom Tankoslojnom Hromatografijom (Prep TLC) koristeći 4% metanol u dihlormetanu dajući 80 mg (66 %) 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilpikolinamid 92 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.17 (q, J = 5.6, 5.3 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 3.6 Hz, 3H); ESI-LC/MS m/z 424.3 (M-H); r.t. = 3.29 [Agilent 1200 HPLC; XBridge C18, 3.5µm, 4.6x75mm kolona; gradijent 80:20 H2O (5 mM amonijum-bikarbonat):CH3CN do 20:80 H2O (5 mM amonijumbikarbonat):CH3CN tokom 7 minuta sa protokom 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 98.94% na 254 nm; s.t. = 2.74 [Waters Acquity UPLC; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x100mm kolona; gradijent 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 10:90 H2O (0.05% TFA):CH3CN (0.05% TFA) tokom 6 minuta sa protokom 0.3 mL/min].
Primer 93: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin -5-karboksamid
Korak 1
[0630]
14
[0631] Rastvor smeše 2-bromo-5-cijanopiridina (5.0 g, 27.32 mmol) i ciklopropilamina (40 mL) u zatvorenoj tubi na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je raspodeljena izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (150 mL). Odvojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika-gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača 5% etil-acetata u pet-etru a onda 5% etil-acetatom u hloroformu dajući 3.5 g (81%) 6-(ciklopropilamino)nikotinonitril 93-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.44-0.48 (m, 2H).
Korak 2
[0632]
[0633] Jedinjenje 93-2 je je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Metodi Kuplovanja Amida 1 sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 41%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 381.95 (M+H) & 383.95 [(M+2)+H]; Rt= 2.72 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro micro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) zadržano 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržano 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0634] Jedinjenje 93 je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 41%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR
1
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 437.14 (M+H); Rt= 2.28 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) zadržano 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržano tokom 2 min sa protokom 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 2.15 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržano 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 94: 5-Cijano-N-metil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid
Korak 1
[0636]
[0637] U rastvor 4-bromopiridina (64.0 g, 40.5 mmol) u DMF (200 mL) koji se meša na 0 °C, dodavan je u porcijama O-(mezitilsulfonil)hidroksilamin (80.0 g, 37.1 mmol) tokom perioda 20 min. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i održavana na 40°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohladjena na 0 °C, razblažena sa DMF (200 mL), K2CO3(128 g, 92.7 mmol), praćeno dodatkom etilpropiolate (43.07 mL, 42.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 6h. Reakciona smeša je preneta u ledom hladjenu vodu, ekstrahovana etil-acetatom (2 x 1000 mL). Etil-acetatni sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100–200 mesh) koristeći kao eluent, gradijent smeše rastvarača 7% etil-acetata u pet-etru dajući 3.5 g (3%) etil 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat 94-1 kao svetlo braon čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 269.2 (M+H) & 271.2 [(M+2)+H]; Rt= 3.46 min [Agilent LC sa Ion Trap Detektorom; Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) do10:90 H2O
1 1
(0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 4.0 min i držano tokom 3.0 min sa protokom 1.0 mL/min].
Korak 2
[0638]
[0639] Suspenzija etil 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata 94-1 (1.6 g, 5.94 mmol) u 70% aq. H2SO4(15 mL) je održavana na 110 °C tokom 16 h. Reakciona smeša was je ohladjena do sobne temperature i prebačena u vodu hladjenu ledom. pH je podešen na 7.0 koristeći aq. 1N NaOH rastvor, istaložena čvrsta supstanca je procedjena, isprana vodom, pet-etrom i sušena pod vakuumom dajući 700 mg (60%) of 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin 94-2 kao bež čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 196.74 (M+H) & 198.71 & [(M+2)+H]; Rt= 2.39 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) držan 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i držano tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0640]
[0641] Rastvor smeše 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina 94-2 (500 mg, 2.537 mmol) i t-BuONa (367 mg, 3.822 mmol) u toluenu (10 mL) je degaziran argonom tokom 10 min. U ovu smešu dodat je Pd2(dba)3(46.7 mg, 0.051 mmol), BINAP (63.4 mg, 0.102 mmol) i 2.0 M metilamin u THF (2 mL, 4.081 mmol) u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je održavana na 100°C tokom 4h uz mikrotalasno zračenje. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je propušten kroz kolonu silika gela (100-200 mesh) koristeći kao gradijent rastvarača 25% etil-acetat u pet-etru dajući 110 mg (sirovog) N-
1 2
metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-amina 94-3 kao bež čvrste supstance. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 147.48 (M+H); Rt. = 1.53 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-micro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržano 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržano tokom 1.5 min sa protokom 0.4 mL/min].
Korak 4
[0642]
[0643] Jedinjenje 94-4 je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Metodi 1 Kuplovanja Amida sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 13% (iz dva koraka) Bež čvrsta supstanca. ESI-LC/MS: m/z 278.3 (M+H); Rt= 2.88 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 4.0 min i držano tokom 3.0 min sa brzinom protoka 1.0 mL/min].
Korak 5
[0644]
[0645] U rastvor 5-cijano-N-metil-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamida 94-4 (70 mg, 0.252 mmol) u acetonitrilu (6 mL) koji se meša, dodat je NBS (49.4 mg, 0.277 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 16 h. Etil-acetat (30 mL) je dodat reakcionoj smeši, isprano vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 ml), sušeno preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana dajući 90 mg (sirovog) N-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-cijano-N-metilpikolinamida 94-5 kao braon čvrste supstance. Sirovi proizvod je korišćen u
1
sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68-6.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 356.26 (M+H)+ & 358.24 [(M+2)+H] Rt= 2.32 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-micro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent of 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) zadržano 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržano tokom 1.5 min sa protokom 0.4 mL/min].
Korak 6
[0646]
[0647] Jedinjenje 94 je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 29% (iz dva koraka). Svetla žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40-8.46 (m, 3H), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 411.42 (M+H); Rt= 1.97 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent of 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) držan 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržano tokom 1.5 min sa brzinom protoka od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 91.9% na 227 nm; Rt= 1.64 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržano tokom 2.0 min sa brzinom protoka od 0.3 mL/min].
Primer 95: N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Step 1
[0648]
1 4
[0649] Rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (3.0 g, 17.04 mmol) i t-BuONa (2.4 g, 25.00 mmol) u toluenu (60 mL) je degaziran argonom tokom oko 10 min. Pd2(dba)3(155 mg, 0.169 mmol), BINAP (318 mg, 0.510 mmol) i etilamin (2M in THF) (30 mL) su dodati u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je održavana na 90 °C tokom 1h u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je raspodeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (100 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) koristeći kao eluent gradijent rastvarača od 5% etilacetata u petrol etru dajući 1.5 g (63 %) N-etil-5-fluoropiridin-2-amina 95-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 6.39 (br.s, 1H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 141.4 (M+H); Rt= 3.10 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN u 4.0 min i držano na 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Step 2
[0650]
[0651] Jedinjenje 95-2 je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Metodi 1 Kuplovanja Amida sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 83%. Bledožuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (td, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 9.6 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 369.92 (M+H) & 364.92 [(M+2)+H]; Rt= 2.75 min [Waters Acquity UPLC sa SQD; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 98:02 H2O (0.025%
1
TFA):CH3CN (0.025% TFA) držano tokom 0.8 min i do 45:55 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025%TFA) u 2.0 min i držano 1.0 min i do 0:100 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025%TFA) u 0.5 minuta i držano tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Step 3
[0652]
[0653] Jedinjenje 95 je dobijeno primenjujući opšti postupak opisan u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim polaznim materijalom. Prinos 52%. Bledožuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 4.0 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 418.1 (M+H); Rt= 3.22 min [Agilent LC sa Ion trap Detektor; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijumbikarbonat):CH3CN do 20:80 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i držano tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 98.9% na 254 nm; Rt= 2.75 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i držano tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 96: N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0654]
1
[0655] Smeša rastvora 2-bromo-5-trifluorometilpiridin (3.0 g, 13.274 mmol), 2.0 M etilamin u THF (10 mL) i K2CO3(3.6 g, 26.05 mmol) su mešani u zatvorenoj tubi na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (200 mL). Sloj etil-acetata je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući 1.6 g (63 %) N-etil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin 1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Korak 2
[0656]
[0657] Jedinjenje 96-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 64%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 412.95 (M+H) & 414.95 [(M+2)+H]; Rt= 3.34 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.8 min i do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa brzinom protoka od 0.4 mL/min].
1
Korak 2
[0658]
[0659] Jedinjenje 96 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 60%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.82 (m, 1H), 8.70 (dd, J=0.69, 7.22 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J=2.32, 8.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.84 (d, J=0.72 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 6.83 (dd, J=1.82, 7.22 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.52 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.09 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 467.5 (M+H); Rt= 0.95 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 1.64 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom]. Primer 97: N-(4-Cijanofenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0660]
1
[0661] Jedinjenje I-8 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 51%. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.52 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 355.05 (M+H) & 357.03 [(M+2)+H]; Rt= 2.64 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0662]
[0663] Jedinjenje 97 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.9 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 411.20 (M+H); Rt= 2.41 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.3% na 254 nm; Rt= 3.05 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 98: 3-(5-Amino-6-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
1
Korak 1
[0664]
[0665] 5-Bromo-2-hloropiridin-3-amin (500 mg, 2.410 mmol), bis(pinakolato)diboron (672.9 mg, 2.649 mmol) i kalijum-acetat (467 mg, 4.765 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) su degazirani gasom argona tokom 15 min. PdCl2(dppf)dihlormetan kompleks (98 mg, 0.120 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je isprana etil-acetatom, filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan dajući 800 mg (sirov) 2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amin 98-1 kao tamno braon čvrstu supstancu. Sirov proizvod je korišćen kao takav u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 254.9 (M+H) & 256.9 [(M+H)+2]; Rt= 3.14 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0666]
[0667] Smeša rastvora 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 1 (150 mg, 0.42 mmol), 2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina 98-1 (106.9 mg, sirov) i 1N Na2CO3rastvora (0.42 mL, 0.84 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je degazirana gasom argona tokom 10 min. PdCl2(dppf)dihlormetan
1
kompleks (34.4 mg, 0.042 mmol) je dodat i mešan na 100 °C tokom 3 h u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i raspodeljena u vodi i etil-acetatu. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog rastvora Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 2% metanola u hloroformu kao eluenta dajući 25 mg (20% preko dva koraka) 3-(5-amino-6-hlorpiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 98 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H ), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 8.44 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 7.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 404.09 (M+H) & 406.04 [(M+2)H+]; Rt= 1.65 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 85:15 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 5:95 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 1.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.1% na 254 nm; Rt= 2.452 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 99: N-(4-Hlorfenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0668]
[0669] Jedinjenje 99-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 50%. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48
1 1
(s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 6.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 363.94 (M+H) & 365.92 [(M+2)+H]; Rt= 3.01 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0670]
[0671] Jedinjenje 99 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 32%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.45-8.52 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.40 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 419.13 (M+H) & 421.11 [(M+2)+H]; Rt= 2.52 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.6% na 278 nm; Rt= 3.42 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 100: 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(4-hlorfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0672]
1 2
[0673] Jedinjenje 100 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 15%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 5H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.41 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 405.12 (M+H) & 407.04 [(M+2)H+]; Rt= 2.41 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 99.4% na 254 nm; Rt= 3.25 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 101: 4-(5-((5-Cijanopiridin-2-il)(metil)karbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzojeva kiselina
[0674]
1
[0675] Jedinjenje 101 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 72%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 398.15 (M+H) & 399.05 [(M+2)+H]; Rt= 2.36 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min. HPLC Čistoća: >99% na 297 nm; Rt= 2.30 min. Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 102: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-hidroksietil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0676]
[0677] Smeša rastvora 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoeva kiselina (1.0 g, 4.03 mmol), HOBT (925.3 mg, 6.85 mmol) i EDC.HCl (1.15 g, 5.98 mmol) u dihlormetanu (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min i dodati su etanolamin (270.5 mg, 4.42 mmol) i TEA (1.15 mL, 8.19 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode i etil-acetata. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije 1.0 g (sirov) (4-((2-hidroksietil)karbamoil)fenil)boronska kiselina 102-1 kao bež čvrsta supstanca. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 209.95 (M+H); Rt= 0.72 min [Waters Acquity UPLC sa
1 4
Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0678]
[0679] Jedinjenje 102 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 10% (preko dva koraka). Svetlo žuta sipstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50-3.53 (s, 5H), 3.37-3.39 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 441.19 (M+H); Rt= 2.09 min [Waters Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC Čistoća: 98.1% na 254 nm; Rt= 1.63 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 103: N-Metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0680]
1
[0681] Jedinjenje 103-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 27%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 397.96 (M+H) & 400.01 [(M+2)+H]; Rt= 2.77 min [Waters Acquity UPLC sa Quattromikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0682]
[0683] Jedinjenje 103 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 22%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 453.16 (M+H); Rt= 2.60 min [Waters Acquity UPLC sa Quattromikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od
1
0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.7% na 281 nm; Rt= 2.74 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 104: 3-(4-((2-Aminoetil)karbamoil)fenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0684]
[0685] Smeši rastvora 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina (1.0 g, 4.03 mmol), HOBT (925.3 mg, 6.85 mmol) i EDC.HCl (1.15 g, 5.98 mmol) u dihlormetanu (20 mL) uz mešanje na sobnoj temperature tokom 5 min i dodati su tercbutil (2-aminoetil)karbamat (645 mg, 4.03 mmol) i TEA (1.15 mL, 8.19 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode i etil-acetata. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da se dobije 1.0 g (sirov) terc-Butil (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamido)etil)karbamat 104-1 kao bela čvrsta supstanca. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0686]
1
[0687] Jedinjenje 104-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Gumeni sirovi proizvod žute boje je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 540.13 (M+H); Rt= 2.67 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0688]
[0689] Smeša rastvora terc-butil 2-(4-(5-((5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamoil)pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)benzamido)etilkarbamata 104-2 (400 mg, sirov) u dioksanu.HCl (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Isparljive supstance su uklonjene destilacijim pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-TLC dajući 19 mg (4% preko tri koraka) 3-(4-((2-aminoetil)karbamoil)fenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 104 kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O Izmena): δ 8.53-8.85 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84-8.00 (m, 3H), 7.39-7.77 (m, 3H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 5H), 3.02 (s, 2H).
1
ESI-LC/MS: m/z 440.17 (M+H); Rt= 1.85 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 94.9% na 294 nm; Rt= 2.36 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 105: 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0690]
[0691] Jedinjenje 105 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 14%. Svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 426.16 (M+H); Rt= 2.51 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.0% na 285 nm; Rt= 2.542 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
1
Primer 106: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0692]
[0693] Jedinjenje 106-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Svetlo braon čvrsti sirovi proizvod (900 mg) je koršćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 343.41 [(M+2)H+]; Rt= 2.60 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0694]
[0695] Jedinjenje 106 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 9% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 397.13 (M+H); Rt= 2.39 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN
1
(0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.3% na 294 nm; Rt= 2.28 min [Waters HPLC sa PDA; Xterra RP18, 5.0 µm, 4.6 X 150 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min.
Primer 107: 3-(6-Hlor-5-(metilsulfonamido) piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid(NVP-LMX045)
[0696]
[0697] U rastvor koji se meša 3-(5-amino-6-hlorpiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 98 (50 mg, 0.123 mmol) u dihlormetanu dodat je uz mešanje piridin (0.019 mL, 0.236 mmol), metansulfonil hlorid (0.01 mL, 0.129 mmol) i održavano je na sobnoj temperature tokom 48 h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog rastvora Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečićeno prep-TLC da se dobije 7 mg (12%) 3-(6-hlor-5-(metilsulfonamido) piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid 107 kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 482.13 (M+H) & 483.99 [(M+2)+H]; Rt= 2.30 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 96.1% na 254 nm; Rt= 2.19 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
1 1
Primer 108: 3-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0698]
[0699] Smeša rastvora 4-bromopiridin-2-amin (1.0 g, 5.78 mmol), bis(pinakolato)diboron (1.6 g, 6.299 mmol) i kalijum acetat (1.12 g, 11.42 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je degazirana pomoću gasa argona tokom 15 min. Pd2(dba)3(265.9 mg, 0.290 mmol) i X-phos (277 mg, 0.580 mmol) su dodati. Nastala reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 4h, ohladjena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 500 mg 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin 108-1 kao čvrstu supstancu braon boje. Sirovi proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0700]
[0701] Rastvor koji se meša 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid I-9 (300 mg, 0.84 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin 108-1 (223 mg, sirov), K3PO4(1.12 g, 5.28 mmol) u dioksan/voda (9: 1) (10 mL) je degaziran argonom tokom otprilike 10 min. Pd2(dba)3(38.65 mg, 0.042 mmol) je dodat u atmosferi azota. Nastala reakciona smeša je održavana na 90-100°C tokom 16 h. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je
1 2
podeljen izmedju vode (10 mL) i etil-acetata (20 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 1-2% metanola u hloroformu dajući 120 mg (9% preko dva koraka) 3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 108 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 6.18 (brs, 2H), 3.53 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 370.14 (M+H); Rt= 1.97 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.0% na 298 nm; Rt= 1.93 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 109: N-(4-Hlorfenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0702]
[0703] Jedinjenje 109 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 15%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.91 (s, 1H) 7.37-7.44 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 420.15 (M+H) & 422.13 [(M+2)+H]; Rt= 2.76 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.4% na 254 nm; Rt= 2.68 min [Waters Acquity UPLC sa
1
PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 110: N-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0704]
[0705] Smeša 4-fluorobenzonitril (2.0 g, 16.52 mmol), 2-aminoetanol (1.21 mL, 20.16 mmol) i kalijum-karbonat (2.76 g, 20.00 mmol) u DMSO (16 mL) je mešana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (4 x 200 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je propušten kroz kolonu silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 30% etil-acetata u pet-etru kao eluenta dajući 1.2 g (44 %) 4-((2-hidroksietil)amino)benzonitril 110-1 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H). ESI-LC/MS: m/z 163.4 (M+H); Rt= 2.71 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 3 min i zadržan tokom 4 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0706]
[0707] Rastvoru 4-(2-hidroksietilamino)benzonitrile 110-1 (1.0 g, 6.17 mmol) u dihlormetanu (20 mL) je dodat TBDMS-Cl (930 mg , 6.17 mmol), TEA (1.78 mL, 12.76
1 4
mmol) i DMAP (6 mg, 0.049 mmol) i nastala reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 200 mL). Organski sloj je odvojen i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je propušten kroz kolonu silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 3% metanola u hloroformu kao eluent i dajući 900 mg (53%) 4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etilamino)benzonitril 110-2 kao bezbojnu tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 4.3, 10.6 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Korak 3
[0708]
[0709] Jedinjenje 110-3 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 64%. Bež čvrsta supstanca. ESI-LC/MS: m/z 499.08 (M+H) & 501.07 [(M+2)+H]; Rt= 3.92 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 4
[0710]
[0711] Rastvoru 3 (700 mg, 1.40 mmol) u THF-u (20 mL) dodat je TBAF (2M rastvor u THF) (10 mL) i mešan je na st tokom 1 h. Reakciona smeša je isprana vodom,
1
koncentrovana da se ukloni rastvarač i ostatak je ekstrahovan dva puta etil-acetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je isprano pentanom dajući 270 mg (50%) 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 110-4 kao bež čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.3, 11.0 Hz, 2H). ESI-LC/MS: m/z 385.04 (M+H) & 387.02 [(M+2)H+]; Rt= 3.00 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 5
[0712]
[0713] Jedinjenje 110 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 15%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50-8.61 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.0 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 440.17 (M+H); Rt= 2.73 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 96.8% na 284 nm; Rt= 2.775 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
1
Primer 111: N-(5-(2-Aminoetoksi)piridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0714]
[0715] Suspenzija 2-bromo-5-hidroksipiridin (250 mg g, 1.43 mmol), terc-butil (2-bromoetil)karbamat (321.8 g, 1.43 mmol) i kalijum karbonat (592 mg, 4.31 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 70 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača 25% etil-acetata u pet-etru kao eluentom dajući 90 mg (20%) terc-butil 2-(6-bromopiridin-3-iloksi)etilkarbamat 111-1 kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). ESI-LC/MS: m/z 319.2 [(M+2)+H]; Rt= 2.72 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) to 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 3 min i zadržan tokom 4 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0716]
[0717] Smeša rastvora terc-butil 2-(6-bromopiridin-3-iloksi)etilkarbamat 111-1 (1.0 g, 3.16 mmol), 40% metilamin u vodi (10 mL) i CuSO4.5H2O (236 mg, 0.94 mmol) u zatvorenoj cevi je mešana na 70 °C tokom 1 h a zatim ostavljena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrovan dajući 700 mg (83%) terc-butil 2-(6-(metilamino)piridin-3-iloksi)etilkarbamat 111-2 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.28 (br s,
1
1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). ESI-LC/MS: m/z 268.16 (M+H); Rt= 1.76 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0718]
[0719] Jedinjenje 111-3 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirov proizvod (100 mg) je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 490.5 (M+H); Rt= 4.08 [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 4
[0720]
[0721] Jedinjenje 111-4 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirov proizvod (200 mg) je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 545.31 (M+H); Rt= 2.33 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
1
Korak 5
[0722]
[0723] Smeša rastvora terc-butil 2-(6-(N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamido)piridin-3-iloksi)etilkarbamat 111-4 (200 mg, 0.36 mmol) u 1,4-dioksanu HCl (4.0 M, 5 mL) je mešana na st tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i načinjena baznom (pH: 8.0) zasićenim rastvorom NaHCO3i zatim ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-HPLC dajući 80 mg (4 % preko tri koraka) N-(5-(2-aminoetoksi)piridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 111 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.75-2.80 (m, 6H). ESI-LC/MS: m/z 445.20 (M+H); Rt= 1.58 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.5% na 254 nm; Rt= 2.11 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 112: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0724]
1
[0725] Smeša rastvora 2-bromo-5-cijanopiridin (10.0 g, 54.64 mmol), ciklobutilamin (9.36 mL, 109.6 mmol) u dioksanu (100 mL) je mešana na 100 °C tokom 16h u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (200 mL) i etil-acetata (100 mL). Sloj etilacetata je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 20% etil-acetata u pet-etru kao eluenta dajući 7.0 g (74 %) 6-(ciklobutilamino)nikotinonitril 112-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 172.0 (M-H); Rt= 4.28 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 20:80 H2O (0.005 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0726]
[0727] Jedinjenje 112-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 33%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 4H), 1.60-1.66 (m, 2H). ESI-LC/MS m/z 396.10 (M+H) & 397.99 [(M+2)+H]; Rt= 2.88 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O
1
(0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0728]
[0729] Jedinjenje 112 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 22%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 451.18 (M+H); Rt= 2.42 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; Gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.0 % na 282 nm; Rt= 2.293 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity HSS T3, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 113: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(piperidin-4-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0730]
1 1
[0731] Jedinjenje 113-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 2 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Bezbojni sirovi gumeni proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 431.29 (M+H); Rt= 3.27 min [Waters Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0732]
[0733] Jedinjenje 113-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirovo žuto jedinjenje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 580.19 (M+H); Rt= 2.85 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0734]
1 2
[0735] Smeša rastvora terc-butil 4-(4-(5-((5-cijanopiridin-2-il)(metil)karbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamido)piperidin-1-karboksilat 113-2 (450 mg, sirov) i 1,4-dioksan (10 mL) su mešani na sobnoj temperature tokom 1 h. Dietil-etar je dodat reakcionoj smeši i filtriran. Prikupljena čvrsta supstanca je rastvorena u vodi, načinjena baznom do pH 10 zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa 10% metanolom u hloroformu. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-TLC praćeno prep-HPLC dajući 70 mg (13%) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(piperidin-4-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 113 kao čvrtstu supstancu žute boje.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 480.40 (M+H); Rt= 2.55 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Simterija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 97.5% na 294 nm; s.t. = 3.27 min [Waters HPLC sa PDA; Xterra RP18, 5.0 µm, 4.6 X 150 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijumbikarbonat): CH3CN u 5.0 min i zadržan tokom 10.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. Primer 114: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-((2-(metilamino)etil)karbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0736]
1
[0737] Jedinjenje 114-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 2 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Polučvrsta svetlo crvena sirova supstanca je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 405.29 (M+H); Rt= 3.14 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0738]
[0739] Jedinjenje 114-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Polučvrsta žuta sirova supstanca je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 554.12 (M+H); Rt= 2.68 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0740]
1 4
[0741] Smeša rastvora N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(2-(metilamino)etilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 6 (350 mg) i dioksan. HCl (4M) (3.0 mL) u dioksanu (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je razblažena vodom, načinjena baznom do pH 10 zasićenim NaHCO3i ekstrahovana 10% metanolom u hloroformu. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-TLC da se dobije 60 mg (17% preko tri koraka od SM) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(2-(metilamino)etilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 114 kao čvrsta supstanca žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.59-3.61 (m, 5H), 2.90-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 454.18 (M+H); Rt= 1.85 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 minuta i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 95.2% na 295 nm; Rt= 2.40 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 115: N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0742]
1
[0743] Jedinjenje 115-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 59%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). ESI-LC/MS: m/z 270.99 (M+H) & 273.07 [(M+2)+H]; Rt= 1.64 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0744]
[0745] Rastvor koji se meša 4-bromo-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamid 115-1 (1.0 g, 3.703 mmol), bis(pinakolato)diboron (1.12 g, 4.44 mmol), KOAc (1.08 g, 11.109 mmol) u N, N-dimetilacetamidu (40 mL) je degaziran argonom za oko 15 min. PdCl2(dppf)CH2Cl2(91 mg, 0.111 mmol) je dodat u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je održavana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, voda (50 mL) je dodata reakcionoj masi i filtrirana kroz celit. Filtrat je destilovan pod sniženim pritiskom dajući 1.8 g (sirov) 4-(2-(dimetilamino)etilkarbamoil)fenilboronska kiselina 115-3 kao polučvrstu braon supstancu. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećoj reakciji.
Korak 3
[0746]
1
[0747] Jedinjenje 115 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 3% (preko dva koraka). Čvrsta supstanca žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (br. s, 1H), 8.25 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (br s, 6H). ESI-LC/MS: m/z 468.18 (M+H); Rt= 1.86 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: >99% na 254 nm; Rt= 1.34 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 116: N-(4-Hlorfenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0748]
[0749] Smeša rastvora 1-bromo-4-hlorbenzena (300 mg, 1.57 mmol) i t-BuONa (226 mg, 2.35 mmol) u toluenu (3.0 mL) je degazirana sa argonom za oko 10 min. Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol), BINAP (29 mg, 0.04 mmol) i ciklopropilamin (0.179 mL, 2.58 mmol) su dodati u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je održavana na 80 °C tokom 24h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 mL). Spojeni
1
organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 0.5% etil-acetata u pet-etru dajući 50 mg (19%) 4-hlor-N-ciklopropilanilin 116-1 kao svetlo žutu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (br. s, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H).
Korak 2
[0750]
[0751] Jedinjenje 116-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 37%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 0.73-0.74 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 391.6 (M+H); Rt= 3.14 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min]
Korak 3
[0752]
[0753] Jedinjenje 116 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 20%. Žuta čvrsta
1
supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 445.14 (M+H) & 446.92 [(M+2)H+]; Rt= 2.61 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC Čistoća: 97.3% na 254 nm; Rt= 2.87 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 117: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-(ciklopropilmetil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0754]
[0755] Smeša rastvora 2-bromo-5-cijanopiridina (1.0 g, 5.46 mmol), ciklopropilmetilamina (0.939 mL, 10.95 mmol) u dioksanu (20 mL) je mešana na 100 °C tokom 16h u zatvorenoj tubi. Isparljive supstance su uklonjene destilacijom i sirov ostatak je propušten kroz silikagel (100-200 mesh) kolonu sa 20% etil-acetata u pet-etru kao eluentom dajući 900 mg (95%) 6-(ciklopropilmetilamino)nikotinonitril 117-1 kao bež čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 174.0 (M+H); Rt= 3.52 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0756]
1
[0757] Jedinjenje 117-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirovo (500 mg) jedinjenje je korišćeno direktno u sledećoj reakciji. ESI-LC/MS: m/z 396.00 (M+H) & 398.00 [(M+2)+H]; Rt= 2.98 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0758]
[0759] Jedinjenje 117 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisane u Suzuki Postupak H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 20% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 1.8, 5.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.17-0.21 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 451.28 (M+H); Rt= 2.49 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.2% na 254 nm; Rt= 1.30 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom;
1
Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 118: N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0760]
[0761] Smeša 4-fluorobenzonitril (1.0 g, 8.264 mmol), ciklopropilamin (20 mL) i K2CO3(3.42 g, 24.745 mmol) u DMSO (10 mL) je mešana na 120 °C tokom 90 min pod mikro talasnim zračenjem. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (100 mL). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovanto dajući 650 mg (50%) 4-(ciklopropilamino)benzonitril 118-1 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H).
Korak 2
[0762]
[0763] Jedinjenje 118-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Žuta čvrsta supstanca. ESI-LC/MS: m/z 380.99 (M+H) & 382.97 [(M+2)+H]; Rt= 2.77 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm
1 1
kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0764]
[0765] Jedinjenje 118 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 44%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42-8.50 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 436.11 (M+H); Rt= 2.35 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.0% na 254 nm; Rt= 2.15 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 119: N-(terc-Butil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0766]
1 2
[0767] Smeša rastvora 2-bromo-5-cijanopiridin (1.0 g, 5.46 mmol) i t-butilamin (2.0 g, 27.39 mmol) u THF (10 mL) je mešana na 100 °C tokom 20 h u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući 400 mg sirovog 6-(terc-butilamino)nikotinonitril 119-1 kao belu čvrstu supstancu. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0768]
[0769] Jedinjenje 119-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 30% (preko dva koraka). Braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). ESI-LC/MS: m/z 398.06 (M+H) & 400.04 [(M+2)+H]; Rt= 2.94 min. [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 minuta do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 minuta i zadržan tokom 2 minuta sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0770]
1
[0771] Jedinjenje 119 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 30%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). ESI-LC/MS: m/z 453.19 (M+H); Rt= 2.43 min. [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.4% na 282 nm; Rt= 2.492 min. [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 120: 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0772]
[0773] Jedinjenje 120 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 29%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.1 Hz,
1 4
1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 0.85-90 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 423.25 (M+H); Rt= 2.39 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 98.4% na 254 nm; Rt= 1.72 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity HSS C18, 1.8 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 121: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(izopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0774]
[0775] Jedinjenje 121-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 220 mg (sirov). Bež čvrsta supstanca. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 290.22 (M+H); Rt= 2.88 min. [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0776]
1
[0777] Jedinjenje 121 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 1% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.96-1.00 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 465.19 (M+H); Rt= 2.73 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 98.4% at 290 nm; Rt= 1.41 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity HSS C18, 1.8 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 122: N-(6-Metoksipiridin-3-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0778]
[0779] Rastvor 5-bromo-2-nitropiridin (5.0 g, 24.63 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat natrijum metoksid (2.67 g, 49.44 mmol) i mešano je na 75 °C tokom 2h. Reakciona smeša je razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 200 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na
1
koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 5% etilacetata u pet-etru kao eluenta dajući 2.5 g (54%) 5-bromo-2-metoksipiridin 122-1 kao bezbojnu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 190.13 [(M+2)H+]; Rt= 3.13 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0780]
[0781] Smeša rastvora 5-bromo-2-metoksipiridina (1.2 g, 6.38 mmol), 40% metilamin u vodi (20 mL) i CuSO4.5H2O (320 mg, 1.28 mmol) u etanolu (10 mL) je mešana na 100 °C tokom 5h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (3 x 50 mL). Spojeni sloj etil-acetata je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući 800 mg (91%) 6-metoksi-N-metilpiridin-3-amin 122-2 kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (br.s, 1H), 2.87 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 139.06 (M+H); Rt= 0.59 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0782]
1
[0783] Jedinjenje 122-3 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 87%. Svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.36 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 360.98 (M+H) & 363.05 [(M+2)+H]; Rt= 2.47 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min.
Korak 4
[0784]
[0785] Jedinjenje 122 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.65 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 6.83-6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 416.20 (M+H); Rt= 2.28 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.9% na 290 nm; Rt= 1.81 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O
1
(0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 123: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(ciklopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0786]
[0787] Jedinjenje 123-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 2 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirovi gumenasti bezbojni proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 288.4 (M+H); Rt= 4.47 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 1 minuta do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0788]
[0789] Jedinjenje 123 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 6.5% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 0.89-0.90 (m, 2H), 0.55-0.74 (m, 6H). ESI-LC/MS: m/z 463.21 (M+H); Rt= 2.40 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro
1
mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97.1% na 234 nm; Rt= 2.46 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 124: N-(5-Hlorpiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0790]
[0791] Smeša 2-bromo-5-hloropiridin (2.0 g, 10.392 mmol), cikclopropilamin (3.62 mL, 52.249 mmol) i DIPEA (9.12 mL, 52.36 mmol) u NMP (20 mL) je mešana na 160 °C tokom 2 h pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (2 x 100 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetat je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 4% etil-acetata u hloroformu kao eluenta dajući 400 mg (23%) 5-hlor-N-ciklopropilpiridin-2-amin 124-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.38-0.41 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 169.0 (M+H) & 171.0 [(M+2)+H]; Rt= 3.73 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 95:5 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat): CH3CN do 20:80 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat): CH3CN u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0792]
2
[0793] Jedinjenje 124-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 61%. Svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 0.83-0.84 (m, 2H), 0.63-0.66 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 393.2 [(M+2)+H]; Rt= 5.02 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min.
Korak 3
[0794]
[0795] Jedinjenje 124 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 18%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 446.13 (M+H); Rt= 2.35 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa
2 1
protokom od 0.4 mL/min. HPLC čistoća: 98.7% na 284 nm; Rt= 1.153 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity HSS C18, 1.8 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 125: N-Ciklopropil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5 a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0796]
[0797] Smeša rastvora 2-bromo-5-fluoropiridin (2.0 g, 11.36 mmol), t-BuONa (1.65 g, 17.17 mmol) i toluen (20.0 mL) u zatvorenoj tubi je degazirana argonom tokom 15 min. Zatim su dodati Pd2(dba)3(105 mg, 0.114 mmol), BINAP (214 mg, 0.343 mmol) i konačno ciklopropilamin (1.59 mL, 22.98 mmol). Reakciona smeša je održavana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil-acetatom (50 mL). Filtrat je koncentrovan in-vacuo. Dobijeno sirovo jedinjenje je propušteno kroz kolonu silika-gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 10% etil-acetata u pet-etru kao eluenta dajući 1.4 g sirovog N-ciklopropil-5-fluoropiridin-2-amin 125-1 kao ulje crvene boje. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 153.4 (M+H); Rt= 4.00 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0798]
2 2
[0799] Jedinjenje 125-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 19% (preko dva koraka). Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (td, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.18-3.31(m, 1H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 377.2 [(M+2)+H]; Rt= 2.44 min [Agilent LC sa Ion Trap Detektorom; Waters Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 3
[0800]
[0801] Jedinjenje 125 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 35%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.44- 8.49 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.82 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 430.24 (M+H); Rt= 2.21 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 96.4 % at 254 nm; Rt= 2.00 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025%
2
TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 126: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopentil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0802]
[0803] Smeša rastvora 2-bromo-5-cijanopiridin (2.0 g, 10.92 mmol), ciklopentilamin (2.17 mL, 21.99 mmol) u dioksanu (20 mL) je mešan na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetat je ispran fiziološkim raastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je propušteno kroz silika-gel (100-200 mesh) dajući 1.9 g (93%) 6-(ciklopentilamino)nikotinonitril 126-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (br.s, 1H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 188.18 (M+H); Rt= 2.11 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0804]
2 4
[0805] Jedinjenje 126-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 59%). Svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 4H). ESI-LC/MS: m/z 410.06 (M+H) & 412.11 [(M+2)+H]; Rt= 2.44 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0806]
[0807] Jedinjenje 126 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 21%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 4H). ESI-LC/MS: m/z 465.26 (M+H); Rt= 2.58 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 99.3% na 292 nm; Rt= 1.57 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
2
Primer 127: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(etilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0808]
[0809] Jedinjenje 127-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 2 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 276.1 (M+H); Rt= 3.86 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Xterra C18, 2.5 µm, 4.6 X 150 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0810]
[0811] Jedinjenje 127 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 1.3% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.36 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H) 3.32 (m, 2H), 1.14 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 451.29 (M+H); Rt= 2.38 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od
2
90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min to 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97% at 214 nm; Rt= 1.27 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 128: 6-(N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido) nikotinska kiselina
Korak 1
[0812]
[0813] Rastvoru 6-hlornikotinska kiselina (2.0 g, 12.69 mmol) u dihlormetanu (20 mL) dodat je oksalil-hlorid (2.0 mL, 23.27 mmol) praćeno katalitičkom količinom N, N-dimetilformamida na st i mešano tokom 2h. Nastale isparljive supstance su odvojene destilacijom pod sniženim pritiskom ostavljajući hlorid kiseline. Hlorid kiseline je rastvoren u dihlormetanu (20 mL) i dodat je benzil alkohol (1.44 mL, 13.92 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (100 mL) isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) sa gradijentom smeše rastvarača od 10% etil-acetata u pet-etru dajući 1.2 g (sirov) benzil 6-hloronikotinat 128-1 kao bež čvrstu supstancu. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 248.4 (M+H); Rt= 5.12 min [Agilent LC sa Ion trap Detektor; Simetrija C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 4.0 min i zadržan okom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0814]
2
[0815] Smeša rastvora benzil 6-hlornikotinat 128-1 (1.20 g, 4.84 mmol), ciklopropilamin (0.68 mL, 9.83 mmol) i K2CO3(1.34 g, 9.71 mmol) u DMSO (12 mL) je mešana na 100 °C tokom 6h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (150 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 10% etil-acetata u hloroformu kao eluent dajući (700 mg, 20% preko dva koraka) benzil 6-(ciklopropilamino)nikotinat 128-2 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.60 (br.s, 1H), 0.66-0.80 (m, 2H), 0.40-0.51 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 269.14 (M+H); Rt= 2.07 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0816]
[0817] Jedinjenje 128-3 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 36%. Bež čvrsta supstanca. ESI-LC/MS: m/z493.02 [(M+2)+H]; Rt= 3.32 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90
2
H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 4
[0818]
[0819] Jedinjenje 128-4 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Procudure H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 45%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42-8.55 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 546.18 (M+H); Rt= 2.88 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 5
[0820]
[0821] Suspenzija benzil 6-(N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido)nikotinata 128-4 (200 mg, 0.366 mmol) i Pd(OH)2(40 mg, 20% w/w) u
2
etanolu (4.0 mL) je hidrogenizovana Parr hidrogenizacijom na 50 psi pritisku gasa H2tokom 5 h na st. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana je etanolom i zatim je rastvarač destilovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 5-10% metanola u hloroformu kao eluenta dajući 50 mg (30%) 6-(N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido)nikotinik kiselinu 128 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (br.s, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 456.16 (M+H); Rt= 1.94 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97.9% at 285 nm; Rt= 1.57 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 129: N-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
[0822]
[0823] Suspenzija 6-(N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido)nikotinska kiselina 128 (200 mg, 0.439 mmol), NH4Cl (200 mg 3.739 mmol), HATU (183 mg, 0.481 mmol) i DIPEA (0.337 mL, 1.938 mmol) u DMF (6.0 mL) je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (75 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 30 mL). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-TLC i zatim prep-HPLC dajući (70 mg, 35%) N-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-
21
(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 129 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 455.23 (M+H); Rt= 1.82 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 2.30 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 130: N-Ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0824]
[0825] Smeša rastvora 1-bromo-3,4-difluorobenzen (2 g, 10.362 mmol) i t-BuONa (1.5 g, 15.62 mmol) u toluenu (20 mL) je degazirana argonom za oko 10 min. Pd2(dba)3(95 mg, 0.103 mmol), BINAP (194 mg, 0.311 mmol), ciklopropilamin (1.18 mL, 17.05 mmol) su dodati u atmosferi argona u zatvorenom reakcionom sudu. Nastala reakciona smeša je oddržavana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i podeljena izmedju etil-acetata (2 x 100 mL) i vode (100 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući 2 g (kvantitativno) N-ciklopropil-3,4-difluoroanilin 130-1 kao smolastu braon tečnost. Sirovi materijal je dalje korišćen bez prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 170.13 (M+H); Rt= 2.99 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0826]
[0827] Jedinjenje 130-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 7.4% (preko dva koraka). Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H) 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 392.06 (M+H) & 394.04 [(M+2)H+]; Rt= 3.06 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0828]
[0829] Jedinjenje 130 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 15%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.45-8.51 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 447.19 (M+H); Rt= 2.55 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min. HPLC čistoća: 95.4% at 254 nm; Rt= 2.60 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity; UPLC; HSS-T3, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijenta od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 131: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(oksetan-3-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0830]
[0831] Jedinjenje 131-1 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirovi (bež čvrsta supstanca) proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0832]
[0833] Jedinjenje 131 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 4% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.83 (d,
21
J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.36 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.62-0.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 479.24 (M+H); Rt= 2.22 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 98.9% at 214 nm; Rt= 1.90 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity HSS T3, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 132: N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0834]
[0835] Rastvor 2-bromo-5-trifluorometilpiridin (500 mg, 2.21 mmol) i Cs2CO3(216 mg, 0.662 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degaziran argonom za oko 10 min. Pd(OAc)2(29 mg, 0.129 mmol), BINAP (55 mg, 0.883 mmol) i ciklopropilamin (0.18 mL, 2.60 mmol) su dodati u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je držana na 100 °C tokom 4h. Reakciona smeša je razblažena vodom (1 X 50 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 X 100 mL). Spojeni organski slojevi je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je propušten kroz kolonu silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 15% etil-acetata u pet-etru dajući 200 mg (11%) N-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin 132-1 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.58-0.65 (m, 2H); ESI-LC/MS: m/z 203.3 (M+H); Rt= 2.87 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Symmetry C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 1 min do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min]
Korak 2
[0836]
[0837] Jedinjenje 132-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Sirov proizvod (250 mg) je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 425.03 (M+H) & 427.01 [(M+2)+H]; Rt= 3.09 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0838]
[0839] Jedinjenje 132 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 3.7 % (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 480.23 (M+H); Rt= 2.55 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters
21
Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 99.0 % na 292 nm; Rt= 2.61 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity HSS T3, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) to 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Primer 133: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0840]
[0841] Smeša rastvora 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 93-2 (1.0 g, 2.617 mmol), bis(pinakolato)diborona (3.33 g, 13.110 mmol) i KOAc (900 mg, 9.183 mmol) u dioksanu (80.0 mL) je prebačena u zatvorenu tubu i degazirana argonom tokom oko 30 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4(727 mg, 0.629 mmol) i reakciona smeša je držana na 110 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil-acetatom (100 mL). Filtrat je ispran vodom (50 ml), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo dajući 1.7 g (sirov) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 131-1 kao braon polučvrstu supstancu. Sirov proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 430.31 (M+H); Rt= 2.93 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0842]
21
[0843] Rastvor N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid 133-1 (900 mg, sirov), N-metil 6-bromonikotinamid (225 mg, 1.046 mmol) i 2M K2CO3(4.194 mL, 4.194 mmol) u dioksanu (80 mL) su degazirani argonom tokom 30 min, dodat je trans-PdCl2(PPh3)2(140 mg, 0.209 mmol) i mešano je na 90 °C u zatvorenoj tubi tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana je etil-acetatom (100 mL). Spojeni filtrat je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača 5% metanola u hloroformu kao eluenta dajući polučist proizvod. Polučisto jedinjenje je dalje prečišćeno prep-HPLC dajući 25 mg (1% preko dva koraka) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 133 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.64-8.75 (m, 1H), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 438.29 (M+H); Rt= 2.25 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97.2% at 254 nm; Rt= 1.94 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 134: 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0844]
21
[0845] Jedinjenje 134 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 24%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 422.20 (M+H); Rt= 2.44 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.3% na 254 nm; Rt= 2.19 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 135: 3-(4-Karbamoilfenil)-N-ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0846]
[0847] Jedinjenje 135 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 18%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 0.76-0.80 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 433.21 (M+H); Rt= 2.62 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent
21
od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.2% na 254 nm; Rt= 2.55 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min.
Primer 136: N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0848]
[0849] Smeša rastvora 2-bromo-5-metilpiridin (500 mg, 2.906 mmol), t-BuONa (418 mg, 4.354 mmol) u toluenu (20.0 mL) u zatvorenoj tubi je degazirana argonom tokom 15 min. Pd2(dba)3(26 mg, 0.028 mmol), BINAP (54 mg, 0.086 mmol) i ciklopropilamin (0.40 mL, 5.77 mmol) su dodati. Reakciona smeša je držana na 100 °C tokom 4h i ohladjena do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil-acetatom (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 450 mg sirovog N-ciklopropil-5-metilpiridin-2-amin 136-1 kao svetlo crveno ulje. Ovaj materijal je korišćen dalje bez prečišćavanja. ESI-LC/MS: m/z 149.0 (M+H); Rt= 3.44 min [Agilent LC with Ion trap Detector; Xterra MS C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0850]
21
[0851] Jedinjenje 136-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 42% (preko dva koraka). Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22-8.26 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 371.1 (M+H) & 373.08 [(M+2)+H]; Rt= 2.55 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0852]
[0853] Jedinjenje 136 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 35%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.80-0.84 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 426.28 (M+H); Rt= 1.84 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 96.2% na 230 nm; Rt= 2.91 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 137: N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
[0854]
22
[0855] Jedinjenje 137 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 31%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): i 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H)8.72-8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 1.3, 5.7 Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 437.16 (M+H); Rt= 2.38 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.0% na 214 nm; Rt= 1.27 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 138: 3-(6-Karbamoilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0856]
[0857] Jedinjenje 138 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 7%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.600.62 (m, 2H).
ESI-LC/MS: m/z 423.1 (M+H); Rt= 2.37 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Agilent Zorbax RRHT SB C18, 1.8 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% FA): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 99.7% na 254 nm; Rt= 2.09 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 139: 3-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0858]
[0859] Rastvor N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid 133-1 (2.0 g, sirov), 6-bromonikotinamid (400 mg, 2.00 mmol) i 2M K2CO3(8.0 mL, 8.0 mmol) u dioksanu (80 mL) je degaziran argonom tokom 30 min, dodat je trans-PdCl2(PPh3)2(280 mg, 0.40 mmol) i mešano je na 90 °C u zatvorenoj tubi tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil-acetatom (100 mL). Spojeni filtrat je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 5% metanola u hloroformu kao eluent dajući polučist proizviod. Ovo polučisto jedinjenje je dalje prečišćeno prep-HPLC dajući 10 mg (1.5% preko dva koraka) 3-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 139 kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 424.34 (M+H); Rt= 2.02 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97.8% na 254 nm; Rt= 2.75 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 140: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-[N-metilsulfamoil]fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0860]
[0861] Smeša 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamidI-69 (100 mg, 0.270 mmol) u DME: H2O (3:1) (4 mL), (4-[N-metilsulfamoil]fenil)boronska kiselina (87 mg, 0.405 mmol) i NaHCO3(68 mg, 0.810 mmol) su dodati u 10 mL mikrotalasnu vajlu i smeša je degazirana argonom tokom oko 10 min. Ovoj smeši je dodat PdCl2(dppf) dihlormetan adukt (11 mg, 0.014 mmol) i zatvorena je, izložena je mikrotalasnom zračenju na 140 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (20 mL) i filterirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan na uparivaču da se dobije braon ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijiom na koloni (ISCO sistem za prečišćavanje, 12 g silika gel kolona) sa gradijentom smeše rastvarača od 95 % etil-acetata u cikloheksanu do 100% etil-acetata kao eluenta dajući 14 mg (11 %) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 140 kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (dd, J=0.63, 2.26 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=0.82, 7.22 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J=0.63, 8.53 Hz, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.78 (dd, J=1.76, 7.15 Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.94 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 461.1 (M+H); Rt= 0.82 min [Waters Acquity UPLC zajedno sa MS waters ZQ 2000; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1x50mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 minuta vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = 97.6% na 254 nm; Rt= 1.53 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm;
22
gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok].
Primer 141: N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
[0862]
[0863] Rastvor koji se meša 6-bromo-N-metilnikotinamid (200 mg, 0.93 mmol), heksametilditin (0.193 mL, 0.93 mmol) u 1,2-dimetoksietan (20 mL) je degaziran argonom tokom oko 15 min. Pd(PPh3)4(54 mg, 0.04 mmol) je dodat u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je držana na 80 °C tokom 16 h, dovedena do sobne temperature i dobijeni rastvor je dodat smeši 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamida 118-2 (354 mg, 0.93 mmol) i Pd(PPh3)4(54 mg, 0.04 mmol). Nastala reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakcija je ohladjena i razblažena etil-acetatom (50 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromaatografijom na koloni silika gela (100-200) mesh sa gradijentom smeše rastvarača od 1% metanola u hloroformu kao eluentom i zatim prep-HPLC dajući 20 mg (5%) N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 141 kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 437.2 (M+H); Rt= 2.36 min [Agilent LC-MS Infinity; Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.05% HCOOH+3.75 mM amonijum-acetat): CH3CN (0.05% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.05% HCOOH+3.75 mM amonijum-acetat):CH3CN (0.05% HCOOH) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.2% na 254 nm; Rt= 3.08 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 142: 3-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0864]
[0865] Rastvor koji se meša 6-bromonikotinamid (200 mg, 1.00 mmol), heksametilditin (0.189 mL, 0.100 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) je degaziran argonom za oko 15 min. Pd(PPh3)4(54 mg, 0.04 mmol) je dodat u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je držana na 80 °C tokom 16 h, dovedena do sobne temperature i dodata je smeša 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid 118-2 (380 mg, 1.00 mmol) i Pd(PPh3)4(54 mg, 0.04 mmol). Nastala reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona masa je razblažena etil-acetatom (50 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200) mesh sa gradijentom smeše rastvarača od 1% metanola u hloroformu kao eluentom i zatim prep-HPLC dajući 25 mg (6%) 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 142 kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 0.79-0.83 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 422.79 (M+H); Rt= 2.13 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.8% na 254 nm; Rt= 2.93 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
22
Primer 143: N-(4-Hlorofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid
[0866]
[0867] Jedinjenje 143 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 11%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.73-8.78 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 446.46 (M+H) & 448.50 [(M+2)+H]; Rt= 2.63 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.5% na 254 nm; Rt= 1.90 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 144: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0868]
22
[0869] Smeša rastvora 3-bromo-N-(4-cijanofenil)-N-ciklobutilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 112-2 (3.0 g, 7.57 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamida (3.99 g, 15.229 mmol), K2CO3(2.3 g, 16.66 mmol) u dioksanu: voda (3:1) (60.0 mL) su degazirani argonom za tokom 15 min. PdCl2(dppf).CH2Cl2kompleks (1.24 g, 1.518 mmol) je dodat reakcionoj smeši u atmosferi argona. Reakciona smeša je držana na 100 °C tokom 2 h, ohladjena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je podeljen izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetatni sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvaraća od 70 % etil-acetata u pet-etru kao eluenta dajući 1.8 g (53 %) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 144 kao čvrstu supstancu svetlo žute boje.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 2.13 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 452.39 (M+H); Rt= 2.25 min [Waters Acquity UPLC sa SQD; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 95:05 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min i do 50:50 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 1.7 min i do 0:100 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 98.5% na 254 nm; Rt= 2.05min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 98:02 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 3.5 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 145: N-(4-Cijanofenil)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0870]
22
[0871] Smeša rastvora 4-fluorobenzonitril (2.0 g, 16.52 mmol), ciklobutilamin (1.69 mL, 19.79 mmol) i K2CO3(4.56 g, 33.00 mmol) u DMSO (20 mL) je mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Sloj etil-acetata je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušen iznad anhid. Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika-gela (100-200 mesh) sa gradijentom smeše rastvarača od 5% etil-acetata u hloroformu kao eluentom dajući 1.5 g (53%) 4-(ciklobutilamino)benzonitril 145-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H). Korak 2
[0872]
[0873] Jedinjenje 145-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 41%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 394.57 (M+H) & 396.61 [(M+2)+H]; Rt= 2.97 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0874]
22
[0875] Jedinjenje 145 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Čvrsta supstanca žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 451.54 (M+H); Rt= 2.53 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 97.5% na 233 nm; Rt= 1.71 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 146: N-(4-Cijanofenil)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0876]
[0877] Smeša rastvora 4-fluorobenzonitril (3.0 g, 24.79 mmol), izopropilamin (10 mL, 122.14mmol) i K2CO3(3.41 g, 24.72 mmol) u DMSO (10 mL) je mešana na 100 °C tokom 16h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (50 mL) i etil-acetata (2 x 50 mL). Etilacetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4
22
i koncentrovano dajući 1.2 g (30 %) 4-(izopropilamino)benzonitril 146-1 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Korak 2
[0878]
[0879] Jedinjenje 146-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 34%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 4.85-4.88 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 383.38 (M+H) & 385.42 [(M+2)+H]; Rt= 2.81 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025%
Korak 3
[0880]
[0881] Jedinjenje 146 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 20%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 439.59 (M+H); Rt= 2.42 min. [Waters
2
Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = 97.49% na 233 nm; Rt= 1.53 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 50:50 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 147: 5-Cijano-N-ciklopropil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) pikolinamid
Korak 1
[0882]
[0883] Smeša rastvora 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin 94-2 (900 mg, 4.59 mmol) i t-BuONa (661.2 mg, 6.88 mmol) u toluenu (10 mL) je degazirana argonom tokom oko 10 min. Ovoj smeši su dodati Pd2(dba)3(84 mg, 0.091 mmol), BINAP (114.2 mg, 0.102mmol) i ciklopropilamin (2 mL, 28.87 mmol) u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je držana na 90°C tokom 2 h pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 25% etil-acetata u pet-etru dajući 500 mg (62%) N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-amin 147-1 kao braon čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15-6.18 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 1H). ESI-LC/MS: m/z 173.75 (M+H); Rt= 1.99 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0884]
2 1
[0885] Jedinjenje 147-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 57%. Bež čvrsta supstanca. ESI-LC/MS: m/z 304.1 (M+H); Rt= 3.04 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 3
[0886]
[0887] U rastvor koji se mesa 5-cijano-N-ciklopropil-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid 147-2 (700 mg, 2.3 mmol) u aceotonitrilu (10 mL) dodat je NBS (650 mg, 3.6 mmol) na sobnoj temperature i mešano je tokom 16 h. Etil-acetat (50 mL) je dodat reakcionoj smeši i organski sloj je ispran vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad anhid. Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (100-200 mesh) sa gradijentom smeše rastvarača od 25% etil-acetata u pet-etru dajući 500 mg (56%) N-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-cijano-N-ciklopropilpikolinamid 147-3 kao bež čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 381.65 (M+H) & 383.69 [(M+2)+H]; Rt= 2.57 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 4
[0888]
2 2
[0889] Jedinjenje 147 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 9%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 4H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 437.1 (M+H); Rt= 3.90 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; Waters Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 95:5 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4 min i zadržan tokom 3 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća = 90.1% na 226 nm; Rt= 7.97 min [Waters HPLC sa PDA; Xtimate C-18, 5.0 µm, 4.6 X 250 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-acetat): CH3CN do 20:80 H2O (0.01 M amonijum-acetat):CH3CN in 20.0 minuta sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 148: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0890]
[0891] Jedinjenje 148 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 12%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 2H), 8.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 440.52 (M+H); Rt= 2.36 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro mikro TQD; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA)
2
zadržan tokom 0.5 min do 10:90 H2O (0.025% TA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 2.49 min [Waters Acquity UPLC sa PDA detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7µm, 2.1x100mm kolona; Gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4 minuta i zadržan tokom 2 minuta sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 149: N-(5-Cijano-6-metoksipiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0892]
[0893] Smeša rastvora 2,6-dihlornikotinonitril (1 g, 5.78 mmol) i ciklopropilamin (1.82 mL, 26.27 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je mešana na sobnoj temperature tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 5% etil-acetata u pet-etru dajući 500 mg (45%) 2-hlor-6-(ciklopropilamino)nikotinonitril 149-1 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68 (br. s, 1H), 2.57-2.58 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 2H), 0.59-0.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 194.0 (M+H) & 196.0 [(M+2)+H]; Rt= 2.69 min [Agilent LC-MS Infinity; ZORBAX RRHT SB-C18, 1.8 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0894]
2 4
[0895] Smeša rastvora 2-hlor-6-(ciklopropilamino)nikotinonitril (350 mg, 1.807 mmol) i natrijum metoksid (979 mg, 18.13 mmol) u metanolu (20 mL) je držan na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 150 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i sirov koncentrovan dajući 200 mg (58%) 6-(ciklopropilamino)-2-metoksinikotinonitril 149-2 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (br.s, 1H), 6.24 (br.s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (br.s, 1H), 0.71-0.76 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 189.69 (M+H); Rt= 2.66 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak3
[0896]
[0897] Rastvor 3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksilna kiselina I-7 (500 mg, 2.074 mmol) u dihlormetanu (10 mL) je dodat oksalil-hloridu (0.5 mL, 5.82 mmol) praćeno katalitičkom količinom dimetilformamida na sobnoj temperaturi i mešano tokom 30 min. Nastale isparljive supstannce su destilovane pod sniženim pritiskom ostavljajući hlorid kiseline. Hlorid kiseline je rastvoren u dihlormetanu (5 mL) dodat smeši NaH (60%) (829 mg, 20.708 mmol) i 6-(ciklopropilamino)-2-metoksinikotinonitril 149-2 (395 mg, 2.087 mmol) u THF na 0° C. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperature i razblažena etil-acetatom (50 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta smeše rastvarača od 30% etil-acetata u pet-etru dajući 300 mg (35%) 3-bromo-N-(5-cijano-6-metoksipiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 149-3 kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 412.41 (M+H) & 414.46 [(M+2)+H]; Rt= 2.94 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O
2
(0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 4
[0898]
[0899] Jedinjenje 149 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 23%. Čvrsta supstanca žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.51 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.95-0.99 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 467.50 (M+H); Rt= 2.46 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 95.6% na 254 nm; Rt= 2.63 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 70:30 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 150: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(6-[metilkarbamoil]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0900]
2
[0901] Jedinjenje 150 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 63%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83-8.91 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 8.53 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.76, 7.15 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 425.8 (M+H); Rt= 0.85 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = >99% at 254 nm; Rt= 1.44 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok].
Primer 151: N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0902]
[0903] Smeša rastvora 2-bromo-5-fluoropiridin (5.0 g, 28.40 mmol), t-BuONa (4.13 g, 43.02 mmol) u toluenu (150 mL) je degazirana argonom tokom 15 min. BINAP (622 mg, 0.999 mmol), Pd2(dba)3(263 mg, 0.287 mmol) i izopropilamin (3.75 mL, 45.93 mmol) su dodati I mešana je reakciona smeša na 90 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je podeljena izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i osušen iznad anhid. Na2SO4i koncentrovan. Sirov je
2
prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) sa gradijentom smeše rastvarača od 10% etil-acetata u pet-etru kao eluentom dajući (3.5 g, 80%) 5-fluoro-N-izopropilpiridin-2-amin 151-1 kao ulje crvene boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 155.0 (M+H); Rt= 3.56 min [Agilent LC sa Ion trap Detector; Xterra MS-C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 5.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 2
[0904]
[0905] Jedinjenje 151-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 85%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 377.1 (M+H) & 379.1 [(M+2)+H]; Rt= 2.85 min [Agilent LC-MS Infinity; Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.05% HCOOH+3.75 mM amonijum- acetat): CH3CN (0.05% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.05% HCOOH 3.75 mM amonijum-acetat):CH3CN (0.05% HCOOH) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0906]
2
[0907] Jedinjenje 151 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku H Suzuki Kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 17%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (td, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 432.40 (M+H); Rt= 2.16 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) zadržan tokom 0.5 min i do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća: 98.8% na 254 nm; Rt= 1.97 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 98:02 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 2.5 min i zadržan tokom 3.5 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 152: N-Izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0908]
[0909] Rastvor 2-bromo-5-(trifluorometil)piridin (6.0 g, 26.55 mmol) i izopropilamin (9.08 mL, 106.18 mmol) u zatvorenoj tubi je držan na 100 °C tokom 8h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 150 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100 - 200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 20% etil-acetata u pet-etru dajući 5.0 g (92 %) N-izopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin 152-1 kao bež čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 205.0 (M+H); Rt= 4.57 min [Agilent LC sa Ion trap Detector; Xterra MS- C18, 2.5 µm, 4.6 X 50 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
2
Korak 2
[0910]
[0911] Jedinjenje 152-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 56%. Bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Korak 3
[0912]
[0913] Jedinjenje 152 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.67 - 8.78 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H4), 6.80 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz , 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz , 6H). ESI-LC/MS: m/z 483.3 (M+H); Rt= 3.92 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge- C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.005 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 6.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća = 98.9% na 230 nm; Rt= 9.04 min [Waters HPLC sa PDA; Simetrijski Šild RP-18, 5.0 µm, 4.6 X 250 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.01%TFA): Metanol zadržan tokom 2.0 min i do 30:70 H2O (0.01%TFA):Metanol u 3.0 min i do 10:90 H2O (0.01%TFA):Metanol u 3.0 min i zadržan tokom 10.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
24
Primer 153: N-Izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0914]
[0915] Jedinjenje 153 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku H sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 13%. Svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz , 6H). ESI-LC/MS: m/z 482.3 (M+H); Rt= 3.84 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge- C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 6.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 8.95 min [Waters HPLC sa PDA; Simetrijski Šild RP-18, 5.0 µm, 4.6 X 250 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.01%TFA): CH3CN zadržan tokom 2.0 min i do 10:90 H2O (0.01%TFA):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 12.0 minuta sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 154: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0916]
[0917] Rastvor koji se meša 6-bromo-N-metilpikolinamid (200 mg, 0.930 mmol), heksametilditin (0.191 mL, 0.933 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (20.0 mL) je degaziran argonom za oko 15 min. Pd(PPh3)4(107.8 mg, 0.094 mmol) je dodat u atmosferi argona. Dobijena reakciona smeša je držana na 80 °C tokom 16 h, dovedena do sobne temperature i dodata je smeši 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 148-2 (357 mg, 0.929 mmol) i Pd(PPh3)4(107.8 mg, 0.094 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C za oko 18 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, ekstrahovana etil-acetatom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na kolni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijent rastvarača od 1–2% metanola u hloroformu kao eluent praćeno prep-TLC dajući 45 mg (11 %) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 154 kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 440.3 (M+H); Rt= 3.25 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge- C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.005 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 6.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 95.5% na 292 nm; Rt= 4.29 min [Waters HPLC with PDA; XBridge C-18, 5.0 µm, 4.6 X 150 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 6.0 min i zadržan tokom 6.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 155: N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0918]
[0919] Rastvor koji se meša 6-bromo-N-metilpikolinamid (500 mg, 2.325 mmol), heksametilditin (0.483 mL, 2.331 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (50.0 mL) je degaziran argonom za oko 15 min. Pd(PPh3)4(270 mg, 0.236 mmol) je dodat u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je držana na 80 °C tokom 16 h, dovedena do sobne temperature i dodata je smeši 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutilpirazolo [1, 5-a] piridin-5-karboksamid 112-2 (922 mg, 2.328 mmol) i Pd(PPh3)4(270 mg, 0.236 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 18h. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature, ekstrahovana etil-acetatom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 1–2% metanola u hloroformu kao eluentom praćeno prep-TLC dajući 60 mg (6%) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 155 kao čvrstu supstancu žute boje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.60 (m, 1H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz,, 3H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 452.3 (M+H); Rt= 3.32 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.005 M amonijumbikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 98.2 % na 254 nm; Rt= 1.78 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 20:80 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 3.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 156: N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0920]
[0921] Jedinjenje 156 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak G sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 2%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-LC/MS: m/z 431.3 (M-H); Rt= 3.41 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum
24
bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 94.6% na 234 nm; Rt= 5.29 min [Waters HPLC sa PDA; XBridge-C18, 5.0 µm, 4.6 X 150 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat): CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 6.0 min i zadržan tokom 12.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 157: N-etil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0922]
[0923] Jedinjenje 157 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 58%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81-8.88 (m, 2H), 8.70-8.77 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.26, 8.66 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.76, 7.28 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.15 Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89 Hz, 3H), 1.22 (t, J=6.96 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 468.7 (M+H); Rt= 0.97 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = 98.7% na 254 nm; Rt= 1.68 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolonom, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Primer 158: N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0924]
[0925] Jedinjenje 158 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 53%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.15 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.63, 7.28 Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.99 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 445.8 (M+H); Rt= 0.89 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom]. HPLC čistoća = 98.1% na 254 nm; Rt= 1.57 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Primer 159: N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0926]
[0927] U rastvor koji se meša 3-bromo-N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida 95-2 (500 mg, 1.377 mmol) u dioksan:vodi (3:1) (10.0 mL), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamid (723.3 mg, 2.762 mmol), K2CO3
24
(419 mg , 3.036 mmol) su dodati i degazirani argonom za oko 15 min. PdCl2(dppf)CH2Cl2kompleks (225.3 mg, 0.275 mmol) je dodat u atmosferi argona. Nastala reakciona smeša je držana na 80 °C tokom 2 h, ohladjena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je podeljen izmedju vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Etil-acetatni sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 60-70 % etil-acetata u pet-etru kao eluent dajući 300 mg (52 %) N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 159 kao čvrstu supstancu svetlo žute boje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (td, J = 3.3, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 417.3 (M-H); Rt= 3.23 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum bikarbonat): CH3CN do 20:80 H2O (0.01 M amonijum bikarbonat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća: 98.1% na 254 nm; Rt= 1.92 min [Waters Acquity UPLC sa PDA; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.025% TFA): CH3CN (0.025% TFA) do 10:90 H2O (0.025% TFA):CH3CN (0.025% TFA) u 4.0 min i zadržan tokom 2.0 min sa protokom od 0.3 mL/min].
Primer 160: N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0928]
[0929] Rastvoru 2-bromo-5-(trifluorometil)piridin (10.0 g, 44.24 mmol), K2CO3(8.3 g, 60.05 mmol) u DMSO (50 mL) je dodat ciklobutilamin (4.51 mL, 52.82 mmol) i držano je na 100 °C tokom 16 h u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 150 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 20 % etil-acetata u pet-etru dajući 8.0 g (84 %) N-ciklobutil-5-
24
(trifluorometil)piridin-2-amin 160-1 kao čvrstu belu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 6.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 217.06 (M+H); Rt= 2.85 min [Waters Acquity UPLC sa SQD; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 98:02 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.8 min i do 45:55 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.0 min i zadržan tokom 1.0 min i do 0:100 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 0.5 min i zadržan tokom 1.5 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 2
[0930]
[0931] Jedinjenje 160-2 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodu 1 amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 69%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 – 8.87 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 13.08, 16.92 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.36, 8.46 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.36 – 7.32 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 1.77, 7.23 Hz, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 2.28 – 2.19 (m, 2H), 2.09 (pd, J = 2.59, 9.80 Hz, 2H), 1.74 – 1.55 (m, 2H).
Korak 3
[0932]
[0933] Jedinjenje 160 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 72%. Žuta čvrsta supstanca.
24
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.27 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.61 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.04 – 4.91 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 2.16 – 2.03 (m, 3H), 1.75 – 1.56 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 494 (M+H); Rt= 1.01 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = 99.7% na 254 nm; Rt= 1.74 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Primer 161: N N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
[0934]
[0935] Jedinjenje 161 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 42%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 – 8.92 (m, 1H), 8.81 (dd, J = 0.86, 2.31 Hz, 1H), 8.76 – 8.69 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.52, 8.52 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 0.85, 8.18 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.25, 8.17 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.97, 1.87 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.81, 7.25 Hz, 1H), 5.03 – 4.90 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.85 Hz, 3H), 2.29 – 2.18 (m, 2H), 2.16 – 2.03 (m, 2H), 1.75 – 1.56 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 494.6 (M+H); Rt= 1.01 min [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 1.78 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok].
24
Primer 162: N-(5-cijano-6-(2-hidroksietoksi)piridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid
Korak 1
[0936]
[0937] U rastvor 2,6-dihlornikotinonitrila (500 mg, 2.89 mmol) u acetonitrilu, dodat je 2M etanamin u THF (3.61 mL, 7.23 mmol) u 20 mL mikrotalasnoj vajli. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperature tokom 16 h. Rastvarač je uparen pod vakumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 50% etil-acetata u cikloheksanu kao eluent dajući 371mg (71%) žute čvrste supstance. Željeni izomer je potvrdjen 2D NOESY.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.37 (p, J = 6.86 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
Korak 2
[0938]
[0939] Kalijum terc-butoksid (458 mg, 4.08 mmol) je dodat u 2-(benziloksi)etanol (0.726 ml, 5.10 mmol) u 15.0 mL dioksana u mikrotalasne vajle i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Posle toga, 2-hlor-6-(etilamino)nikotinonitril (370.7 mg, 2.041 mmol) u 15.0 mL dioksana je dodat reakcionoj smeši i to je mešano na 80 °C tokom 16 h. Reaciona smeša je ohladjena do sobne temperature i razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (2 X 50 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), 1M hlorovodoničnom kiselinom (25 mL), zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (25 mL), zasićenim NaCl (25 mL) i osušen sa anhidrovanim natrijum-sulfatom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 50% etil-acetata u cikloheksanu kao eluenta dajući 228mg (75%) 2-(2-
24
(benziloksi)etoksi)-6-(etilamino)nikotinonitril 162-2. ESI-LC/MS: m/z 299.7 [(M+2)+H]; Rt= 1.13 min. [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Korak 3
[0940]
[0941] Jedinjenje 162-3 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Metodi I amidnog kuplovanja sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 18%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.49 Hz, 4H), 6.62 – 6.56 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (t, J = 11.35, 12.39 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 10.27, 12.81 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H).
Korak 4
[0942]
[0943] Jedinjenje 162-4 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 55%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 7.39 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.34 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 3.78 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 1.65, 7.30 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.44, 8.70 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 4.71, 9.43 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.79 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.05
2
Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 575 (M+H); Rt= 1.08 min. [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Korak 5
[0944]
[0945] N-(6-(2-(benziloksi)etoksi)-5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4 (metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 162-4 (95 mg, 0.165 mmol) i paladijum na ugljeniku (1.759 mg, 0.017 mmol) su dodati u etanol u vajli od 8ml. Gas vodonika je propuštan kroz reakcionu smešu tokom 16 h uz konstatno mešanje. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je uparen da se dobije žuti ostatak. Ostatak je prečišćen auto-prep (sistem rastvarača: 35-95% ACN u 8mins, LOW pH SUNFIRE). Frakcije su koncentrovane i lipofilisane dajući 9.6 mg (12%) N-(5-cijano-6-(2-hidroksietoksi)piridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 162 kao fluorescentnu žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.70, 7.22 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.35 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.98, 11.12 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.82 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 5.18 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.48 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.99 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 485.8 (M+H); Rt= 0.81 min. [Agilent UHPLC 1290 zajedno sa API 3200; Acquity UPLC BEH C18 kolona, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm; gradijent od 98:2 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protok]. HPLC čistoća = 98% na 254 nm; Rt= 1.44 min [Waters Acquity UPLC opremljen sa Acquity UPLC HSS T3 kolona, 1.8 µm, 2.1 X 50mm; gradijent od 95:5 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN do 2:98 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN tokom 2 min vreme snimanja sa 1.0 mL/min protokom].
Primer 163: 4-(5-(N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil benzamid
Korak 1
2 1
[0947] Smeša rastvora terc-butil piridin-4-ilkarbamata (23.0 g, 118.55 mmol) je trertirana sa O-(mesitilsulfonil)hidroksilaminom (25.49 g, 118.55 mmol) u acetonitrilu (180 mL) na sobnoj temperaturi preko noći u zatvorenoj tubi i onda je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno sirovo jedinjenje je rastvoreno u DMF (250 mL), dodato je smeši K2CO3(40.9 g, 296.37 mmol) i etil-propiolata (11.99 mL, 118.55 mmol). Nastala reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana ledenom vodom, čvrst talog je sakupljen filtracijom i osušen. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silica gel koloni (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 20-30% etil-acetata u pet-etru kao eluenta dajući 10.5 g (29%) etil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat 163-1 kao bež čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Korak 2
[0948]
[0949] Etil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat 163-1 (10.0 g, 32.751 mmol) je tretiran sa 40% H2SO4(80 mL) na temperature refluksa tokom 4 h. Reakciona smeša je prebačena u water (100 mL), pH je podešen do 8.0 vodenim rastvorom 20% NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan etil-acetatom (3x 100 mL). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (2 X 50 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani dajući 2.5 g (57%) pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin 162-2 kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz,
2 2
1H), 5.56 (s, 2H). ESI-LC/MS: m/z 133.9 (M+H); Rt= 1.53 min. [Agilent LC sa Ion trap Detector; XBridge-C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 80:20 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN do 10:90 H2O (0.01 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.0 minuta i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Korak 3
[0950]
[0951] Rastvor NaNO2(114 mg, 1.652 mmol) u vodi (0.3 mL) je dodat u kapima suspenziji pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina 163-2 (200 mg, 1.503 mmol) u konc. HCl: CH3COOH (3:1) (1.0 mL) na -10°C i reakciona smeša je držana izmedju -15 °C do -5 °C tokom 45 min. CuCl (37 mg, 0.373 mmol) je dodat u rastvor gasa SO2u sirćetnoj kiselini (1.0 mL) (pripremljen propuštanjem gasa SO2u sirćetnoj kiselini tokom 20 min) i dalje pročišćavanje gasom SO2je nastavljeno dodatnih 10 minuta. Ovom nastalom rastvoru je dodat gore pripremljen rastvor (diazonijum so od 163-2) u kapima na 0 °C i nastala reakciona smeša je mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je presuta u hladnu vodu (25 mL), proizvod je ekstrahovan iz etil-acetata (2 X 20 mL) i organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 130 mg (sirov) pirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonil hlorid 163-3 kao braon gumastu masu. ESI-LC/MS: m/z 217.02 (M+H) & 218.97 [(M+2)+H]; Rt= 1.88 min [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektor; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.6 min i do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 4
[0952]
2
[0953] U suspenziju NaH (60%) (16.5 mg, 0.413 mmol) u THF (2.0 mL) na 0°C je dodat 6-(metilamino)nikotinonitril (50 mg, 0.375 mmol) i mešana je 5 min i onda je dodat rastvor pirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonil hlorid 163-3 (97 mg, 0.447 mmol) u THF (1.0 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem fiziološkog rastvora (10 mL), proizvod je ekstrahovan iz etil-acetata 2 X 25 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodom ( 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 ML), osušeni iznad anhid. Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovo sirovo jedinjenje je prečišćeno prep-TLC dajući 15 mg (13% preko dva koraka) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonamid 164-4 kao bež čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 314.06 (M+H); Rt= 1.85 min. [Waters HPLC sa SQD; Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 3.0 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.05% TFA): CH3CN (0.05% TFA) zadržan tokom 0.6 min i do 10:90 H2O (0.05% TFA):CH3CN (0.05% TFA) u 2.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 0.7 mL/min].
Korak 5
[0954]
[0955] NBS (28.4 mg, 0.159 mmol) je dodat rastvoru pirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonil hlorid 163-4 (50 mg, 0.159 mmol) u DMF (1.0 mL) na st i mešan je tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan u etil-acetatu (2 x 20 mL). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnom-TLC dajući 45 mg (72%) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonamida 163-5 kao bež
2 4
čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). ESI-LC/MS: m/z 392 (M+H) & 394 [(M+2)+H]; Rt= 2.59 min. [Agilent RRLC; Waters Acquity CSH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 98:02 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.5 min i do 55:45 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 1.2 min i do 25:75 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.5 min i do 0:100 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) in 3.2 min zadržan for 1.8 min sa protokom of 0.4 mL/min].
Korak 6
[0956]
[0957] Jedinjenje 163 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupak I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 49%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-LC/MS: m/z 447.18 (M+H); Rt= 1.81 min. [Waters Acquity UPLC sa Quattromikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.6 min i do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 0.4 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 3.83 min [Waters HPLC sa PDA; XBridge C-18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.01 M amonijum-acetat): CH3CN do 05:95 H2O (0.01 M amonijum-acetat): CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 8.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 164: 4-(5-(N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid
Korak 1
[0958]
2
[0959] U suspenziju NaH (60%) (384 mg, 9.615 mmol) u THF (5.0 mL) je dodat rastvor 6-(ciklopropilamino)nikotinonitrila (913 mg, 5.73 mmol) na 0°C i mešano je tokom 10 min. Ovoj reakcionoj smeši je dodat rastvor pirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonil hlorid 163-3 (630 mg, 2.86 mmol) u THF (20.0 mL) i nastala reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana dodatkom fiziološkog rastvora (25 mL), proizvod je ekstrahovan iz etil-acetata (2 X 25 mL). Spojeni ekstrakti su isprani 2N HCl (25 mL), vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je propušteno kroz kolonu silika gela (100-200 mesh) korišćenjem gradijenta rastvarača od 30% etil-acetata u pet-etru kao eluenta i dobijeno je 200 mg (sirov) N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonamida 164-1 kao gumaste čvrste supstance braon boje. Sirovi proizvod je korišćen kao takav u koraku bez daljeg prečišćavanja .
Korak 2
[0960]
[0961] NBS (105 mg, 0.589 mmol) je dodat u rastvor N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-sulfonamid 164-1 (200 mg, 0.589 mmol) u DMF (2.0 mL) na st i mešano je tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan iz etil-acetata (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući 300 mg (17% preko tri Koraka) 3-bromo-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-
2
5-sulfonamid 164-2 kaao bež čvrstu supstancu. ESI-LC/MS: m/z 418.09 (M+H) & 420.09 [(M+2)+H]; Rt= 2.14 min. [Waters Acquity UPLC sa Quattro-mikro detektorom; Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.1% HCOOH): CH3CN (0.1% HCOOH) zadržan tokom 0.6 min i do 10:90 H2O (0.1% HCOOH):CH3CN (0.1% HCOOH) u 2.0 min i zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 0.4 mL/min].
Korak 3
[0962]
[0963] Jedinjenje 164 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 21%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.935-0.949 (m, 2H), 0.68-0.699 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 473.0 (M+H); Rt= 6.10 min [Agilent LC sa Ion trap Detektorom; XBridge- C18, 3.5 µm, 4.6 X 75 mm kolona; gradijent od 95:05 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat): CH3CN zadržan tokom 1.0 min i do 85:15 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 2.0 min i do 45:55 H2O (0.005 M amonijum-bikarbonat):CH3CN u 4.5 min i do 0:100 H2O (0.005 M Amonijum bikarbonat):CH3CN u 6.0 min zadržan tokom 3.0 min sa protokom od 1.0 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 4.30 min [Waters HPLC sa PDA; XBridge C-18, 3.5 µm, 4.6 X 100mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.01 M amonijumacetat): CH3CN do 05:95 H2O (0.01 M amonijum-acetat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 11.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
Primer 165: 4-(5-(N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid
[0964]
2
[0965] Jedinjenje 165 je dobijeno korišćenjem opšteg postupka opisanog u Suzuki Postupku I sa odgovarajućim početnim supstancama. Prinos 46%. Žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.4, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H). ESI-LC/MS: m/z 459.21 (M+H); Rt= 1.54 min [Waters Acquity UPLC sa SQD; Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 X 50 mm kolona; gradijent od 97:03 H2O (0.05% TFA): CH3CN (0.05% TFA) zadržan tokom 0.2 min i do 65:35 H2O (0.05% TFA): CH3CN (0.05%TFA) u 1.0 min i do 02:98 H2O (0.05% TFA):CH3CN (0.05%TFA) u 2.0 min i zadržan tokom 1.85 min sa protokom od 0.6 mL/min]. HPLC čistoća = >99% na 254 nm; Rt= 4.14 min [Waters HPLC sa PDA; XBridge C-18, 3.5 µm, 4.6 X 100 mm kolona; gradijent od 90:10 H2O (0.01 M amonijumacetat): CH3CN do 05:95 H2O (0.01 M amonijum-acetat):CH3CN u 4.0 min i zadržan tokom 11.0 min sa protokom od 1.0 mL/min].
2

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje Formule I,
    Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, gde n je 0, 1, 2 ili 3; p je 0, 1, 2 ili 3; L je izabran iz grupe koja se sastoji od *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, gde *predstavlja mesto na kome se L vezuje za pirazolo[1,5-a]piridin fuzionisani prsten prikazan u Formuli I; svaki R2je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, R-C0-4alkilen i R-C0-4alkilen-C(O)-, gde je R izabran iz grupe koju čine hidroksil, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C3- 6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril, gde C3-6cikloalkil, C4- 6heterocikloalkil i C5-6heteroaril od R su svaki nesuptituisani ili supstituisani sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril; i svaki R3je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil; Prsten A je izabran iz grupe koju čine C6-10aril i C5-10heteroaril; Prsten C je izabran iz grupe koju čine C6-10aril, C5-10heteroaril, C5-7cikloalkil, C5- 7heterocikloalkil i fuzionisani biciklični prstenovi koje čine C5-6heterocikloalkil fuzionisan na fenil; svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, cijano, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksil, halo-C1-4alkil, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, fenil i C5-6heteroaril; gde fenil i C5-6heteroaril od R1su svaki nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, amino, halo i C1- 4alkilamino; R7i R8su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-4alkil ili haloC1-4alkil; R11je C1-6alkil nesupstitutuisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine amino, C3-6cikloalkil i C4-6heterocikloalkil; 2 R17je izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, halo-C1-4alkil, okso, C3-6cikloalkil i -SO2-C1-4alkil.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je L izabran iz grupe koju čine *-C(O)N(R2)- i *-N(R2)C(O)-, gde je svaki R2nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, I R-C0-4alkilen i gde je R izabran iz grupe koju čine C1-4alkilamino, C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5- 6heteroaril, gde C3-6cikloalkil, C4-6heterocikloalkil i C5-6heteroaril su svaki nezavisno izabrani iz grupe sa 1-2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, okso i C5-6heteroaril.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je L izabran iz *-C(O)N(CH3)- *-C(O)N(CH2CH3)-, *-C(O)N(CH(CH3)2)-, *-C(O)N(NH(CH3))- i *-N(CH3)C(O)-.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je Prsten A izabran iz grupe koju čine fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolopiridinil i indazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je Prsten C izabran iz grupe koju čine
    od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je Prsten C izabran iz grupe koju čine fenil i piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R17)p.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je svaki R1nezavisno izabran iz grupe koju čine trifluorometil, cijano, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2i -NHC(O)CH(NH2)(CH3).
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde je svaki R17nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, C1-4alkil, haloC1-4alkil, -SO2-C1-4alkil i C3-6cikloalkil.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje Formule Ia:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, gde n je 1 ili 2; Prsten A je fenil, piridinil ili pirimidinil; Prsten C je fenil ili piridinil; L je*-C(O)NR2- ili *-NR2C(O)-, gde je R2izabran od vodonika, C1-4alkil, C1- 4alkilamino-(C0-4)alkilen, C3-6cikloalkil-(C0-4)alkilen, C4-6heterocikloalkil-(C0-4)alkilen, gde je C4-6heterocikloalkil izabran iz grupe koju čine piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil i oksetanil i gde C3-6cikloalkil je izabran od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; svaki R1je nezavisno -C(O)NR7R8ili –NH2, gde R7i R8su svaki nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i R17je zabran iz grupe koju čine cijano, halo.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, izabrano iz grupe koju čine: N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-fluoro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamide; N-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)anilin; 2 1 N,5-dimetil-N-((3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)piridin-2-amin; 5-((4-fluorofenoksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-N-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(((5-metilpiridin-2-il)oksi)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(4-fluoropfenetil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4- karbamoilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(((4-fluorofenil)tio)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 5-(((4-fluorofenil)sulfinil)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin; 3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (S)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 2 2 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 4-cijano-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzensulfonamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amine N-(4-fluorobenzil)-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-amin; N-metil-6-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)nikotinamid; N-metil-5-(trifluorometil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; 4-cijano-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-aminofenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-(2-aminoacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; (R)-3-(4-(2-aminopropanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-3-metilbutanamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; (S)-3-(4-(2-amino-2-cikloheksilacetamido)fenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5- karboksamid; 3-(4-fluorofenil)-1-metil-1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)urea; 6-(1,1-difluoroetil)-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) nikotinamid; 2 6-ciklopropil-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) nikotinamid; 4- ciklopropil -N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; 5-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; N-metil-4-(metilsulfonil)-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-hloro-N-metil-N-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamid; N-(3-(4-karbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid; 4-fluoro-N-metil-N-(3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzamide; N-metil-N-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(5-metoksipiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-karbamoilpiridin-2-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)ethyl)pirazolo[1,5-a]piridin-3-yl)benzamide; 4-(5-(1-(7-fluoro-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)ethyl)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; N-(4-cijanofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-(5-(1-(metil(5-metilpiridin-2-il)amino)etil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)acetamid; 2 4 3-(4-acetamidofenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzamid; 4-(5-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; 4-(5-(7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-karbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-yl)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanocikloheksil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-cijanofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-cijanopiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-amino-5-metoksipiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 2 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-hloro-2-formilfenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ethyl-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-(5-(1-(4-cijanofenil)-2-metilhidrazinkarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil pikolinamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 5-Cijano-N-metil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)pikolinamid; N-etill-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-Amino-6-hloropiridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(4-hlorofenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-hidrokisetil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-((2-Aminoetil)karbamoil)fenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(6-hloro-5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; 2 3-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-metil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-(piperidin-4-ilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metil-3-(4-((2-(metilamino)etil)karbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)fenil)-N-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-(ciklopropilmetil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(terc-Butil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-Karbamoilfenil)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5 karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(izopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(ciklopropilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5a]piridin-5-karboksamid; N-(5-hloropiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Ciklopropil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5 a] piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopentil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(etilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 2 N-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(oksetan-3-illkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo [1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-karbamoilfenil)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(4-Karbamoilfenil)-N-ciklopropil-N-(3,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; 3-(6-Karbamoilpiridin-3-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 3-(5-Karbamoilpiridin-2-yl)-N-(5-cijanopiridin-2-yl)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-yl)-N-ethyl-3-(4-[N-metilsulfamoyl]fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-ciklopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; 3-(5-Karbamoilpiridin-2-il)-N-(4-cijanofenil)-N-ciklopropilpirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(4-Cijanofenil)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 2 5-Cijano-N-ciklopropil-N-(3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) pikolinamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(6-[metilkarbamoil]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-Izopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-yl)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-izopropil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklobutil-3-(5-(metilkarbamoil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-N-izopropil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etill-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-etil-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N-ciklobutil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; N N-ciklobutil-3-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamid; 4-(5-(N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-metilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metil benzamid; 4-(5-(N-(5-Cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-metilbenzamid; i 4-(5-(N-(5-cijanopiridin-2-il)-N-ciklopropilsulfamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-l)benzamid.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je: 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je:
    , 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10 koje je:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje koje je izabrano od: 4-(5-((5-Cijanopiridin-2-il)(metil)karbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)benzoeve kiseline; N-(5-(2-Aminoetoksi)piridin-2-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida; N-(6-Metoksipiridin-3-il)-N-metil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida; 6-(N-Ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamido)nikotinske kiseline; N-(5-Cijano-6-metoksipiridin-2-il)-N-ciklopropil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida; i N-(5-cijano-6-(2-hidroksietoksi)piridin-2-il)-N-etil-3-(4-(metilkarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-karboksamida, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17 koje je: 2 1
    Ili njegova farmaceustki prihvatljiva so.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koju čine najmanje jedno jedinjenje nekog od patentnih zahteva od 1 do 18 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceustki prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa nekim od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, za primenu samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensom u lečenju, prevenciji, inhibiciji, ublažavanju ili iskorenjivanju patologije i/ili simptomologije bolesti izazvane Plasmodium parazitom.
  21. 21. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 20, u slučaju bolesti malarije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 2
RS20171296A 2012-11-19 2013-11-18 Jedinjenja i kompozicije za lečenje parazitskih oboljenja RS56720B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728018P 2012-11-19 2012-11-19
US201361847860P 2013-07-18 2013-07-18
EP13795977.1A EP2925757B1 (en) 2012-11-19 2013-11-18 Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
PCT/US2013/070601 WO2014078802A1 (en) 2012-11-19 2013-11-18 Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56720B1 true RS56720B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=49667630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171296A RS56720B1 (sr) 2012-11-19 2013-11-18 Jedinjenja i kompozicije za lečenje parazitskih oboljenja

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9556169B2 (sr)
EP (1) EP2925757B1 (sr)
JP (1) JP6298472B2 (sr)
CN (1) CN105164124B (sr)
AR (1) AR093532A1 (sr)
CY (1) CY1119727T1 (sr)
DK (1) DK2925757T3 (sr)
ES (1) ES2655030T3 (sr)
HR (1) HRP20171998T1 (sr)
HU (1) HUE037600T2 (sr)
LT (1) LT2925757T (sr)
ME (1) ME03042B (sr)
PL (1) PL2925757T3 (sr)
PT (1) PT2925757T (sr)
RS (1) RS56720B1 (sr)
SI (1) SI2925757T1 (sr)
TW (1) TWI600654B (sr)
UY (1) UY35146A (sr)
WO (1) WO2014078802A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41338B1 (fr) * 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN108495853A (zh) 2016-01-21 2018-09-04 诺华股份有限公司 用于治疗隐孢子虫病的化合物和组合物
AR108222A1 (es) * 2016-05-05 2018-08-01 Elanco Tiergesundheit Ag Compuestos heteroaril-1,2,4-triazol y heteroaril-tetrazol
WO2018011163A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
CN110023312A (zh) * 2016-10-13 2019-07-16 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法
MA52337A (fr) 2017-03-01 2021-03-03 Anacor Pharmaceuticals Inc Nouveaux analogues d'oxaborole et utilisations de ces derniers
SG11201908691PA (en) * 2017-03-20 2019-10-30 Broad Inst Inc Compounds and methods for the treatment of parasitic diseases
KR102816969B1 (ko) 2017-03-27 2025-06-10 하이드로-퀘벡 전해질 조성물에서 또는 전극 첨가제로서 사용하기 위한 염
CN107037148B (zh) * 2017-04-07 2019-11-19 上海药明康德新药开发有限公司 卤泛曲林的高效液相检测方法
JOP20190278A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag مركبات 5، 6-ثنائية الحلقة مندمجة وتركيبات لعلاج الأمراض الطفيلية
US11628593B2 (en) 2017-10-02 2023-04-18 Dal-Tile, Llc Method for manufacturing an engineered stone and an engineered stone
US12269822B2 (en) * 2018-07-09 2025-04-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic heterocyclic compounds
GB201811695D0 (en) * 2018-07-17 2018-08-29 Salvensis Compounds for use in the treatment of fascioliasis
AR117788A1 (es) * 2019-01-14 2021-08-25 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina 3-sustituida, preparación y uso
MX2021011302A (es) 2019-03-19 2022-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelminticos.
US12448391B2 (en) 2019-06-07 2025-10-21 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives for treating endoparasites
RU2019123849A (ru) * 2019-07-29 2021-02-01 Дзе Брихэм Энд Уимен`З Хоспитал, Инк. Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофагов
KR20230028268A (ko) 2020-05-29 2023-02-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 헤테로시클릭 화합물
WO2022079616A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of cryptosporidiosis
WO2023275590A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Detection of phosphoinositides in blood cells as a biomarker for alpha synuclein associated pathologies and a method of treatment of parkinson's disease and the related neurodegenerations
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
US11999742B2 (en) 2021-11-01 2024-06-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics
CA3181279A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-24 Bloom Energy Corporation Fuel cell stack assembly including heat sink inserts
US12358305B2 (en) 2022-06-30 2025-07-15 Dal-Tile, Llc Method for manufacturing a decorative element comprising an engineered stone and a decorative element comprising an engineered stone
US12338188B2 (en) 2022-06-30 2025-06-24 Dal-Tile, Llc Method for manufacturing a decorative element comprising an engineered stone and a decorative element comprising an engineered stone
US20250388603A1 (en) * 2022-07-01 2025-12-25 The Scripps Research Institute Antimalarial compounds
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors
WO2024196989A1 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anti-malarial therapy
AR132354A1 (es) * 2023-04-13 2025-06-18 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazolo[1,5-a]piridina
EP4667535A1 (en) 2024-06-17 2025-12-24 SilOriX GmbH Nonlinear optical dyes with improved stability

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
AU745081B2 (en) 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
JP2001139575A (ja) 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
GB0002336D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2003525291A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
AU2001259242A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Glaxo Group Limited Process for the preparation of chemical compounds
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US7074801B1 (en) 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
AUPR916301A0 (en) 2001-11-29 2001-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1543001B1 (en) 2002-09-17 2007-08-15 Eli Lilly And Company Pyrazolopyridine derivatives as tgf beta signal transduction inhibitors for the treatment of cancer
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
KR20070032787A (ko) * 2004-07-16 2007-03-22 쉐링 코포레이션 염증 질환 치료용 히단토인 유도체
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
JP2008508358A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
JP4935357B2 (ja) 2004-11-08 2012-05-23 Ｍｓｄ株式会社 新規縮環イミダゾール誘導体
ES2325035T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-24 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.
WO2006070943A1 (ja) 2004-12-28 2006-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
US7713975B1 (en) 2005-01-12 2010-05-11 Alcon, Inc. 3,6-substituted imidazol[1,2-b]pyridazine analogs for treating allergic and inflammatory diseases
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2407459A1 (en) 2005-09-27 2012-01-18 Shionogi & Co., Ltd. Synthetic intermediate in the production of a sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
WO2007067537A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
CA2629743A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
WO2007086080A2 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited NOVEL IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP2009528289A (ja) 2006-02-27 2009-08-06 ミシャロウ、アレクサンダー 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
RU2008152776A (ru) 2006-06-06 2010-07-20 Эвиджен Инк. (Us) СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
DE102006029447A1 (de) 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2062048A4 (en) 2006-09-12 2009-12-02 Gen Hospital Corp METHOD FOR IDENTIFYING CELL SIGNALING MODULATING COMPOUNDS AND METHOD FOR USING SUCH COMPOSITES
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008072682A1 (ja) 2006-12-15 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
HRP20150642T1 (hr) 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
KR20090112732A (ko) 2007-01-26 2009-10-28 아이알엠 엘엘씨 플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물
AU2008266856A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
CA2692653A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Auckland Uniservices Limited Pyrazolo[1,5-.alpha.]pyridines and their use in cancer therapy
HRP20151052T1 (xx) 2007-07-19 2015-11-06 H. Lundbeck A/S Peteroäślani heterocikliäśki amidi i srodne tvari
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
UY31676A1 (es) 2008-02-28 2009-09-30 "derivados de 3-metil-imidiazo-[1,2-b]-piridazina"
JP5638961B2 (ja) * 2008-03-13 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
JP2009298710A (ja) 2008-06-11 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体含有医薬組成物
EP2942392B1 (en) 2008-06-30 2018-10-03 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US8518911B2 (en) 2008-08-05 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyridines as MARK inhibitors
JP2011530511A (ja) 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2346335B1 (en) 2008-09-24 2018-11-14 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2376490B1 (en) 2008-12-04 2013-01-23 Proximagen Limited Imidazopyridine compounds
WO2010074586A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pathway Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use in cancer therapy
WO2010090716A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
JP2012521354A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
WO2010117787A2 (en) 2009-03-30 2010-10-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibiting eph b-3 kinase
US8591943B2 (en) 2009-04-09 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
AR077463A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Irm Llc Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
RU2421455C2 (ru) 2009-07-14 2011-06-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 7-АРИЛКАРБАМОИЛ-6-БЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТОВ
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
US8865726B2 (en) 2009-09-03 2014-10-21 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as mTOR inhibitors
JP2013506624A (ja) 2009-09-23 2013-02-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． ５−リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター
GB201002911D0 (en) 2010-02-19 2010-04-07 Medical Res Council Compound
EP2920177A1 (en) 2012-11-19 2015-09-23 Novartis AG Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AR093532A1 (es) 2015-06-10
CN105164124B (zh) 2017-03-15
US20180230145A1 (en) 2018-08-16
CY1119727T1 (el) 2018-06-27
CN105164124A (zh) 2015-12-16
EP2925757B1 (en) 2017-10-04
WO2014078802A1 (en) 2014-05-22
HRP20171998T1 (hr) 2018-02-09
US9926314B2 (en) 2018-03-27
JP6298472B2 (ja) 2018-03-20
TWI600654B (zh) 2017-10-01
TW201429967A (zh) 2014-08-01
DK2925757T3 (en) 2018-01-15
EP2925757A1 (en) 2015-10-07
ES2655030T3 (es) 2018-02-16
UY35146A (es) 2014-06-30
ME03042B (me) 2018-10-20
LT2925757T (lt) 2017-12-27
US9556169B2 (en) 2017-01-31
PT2925757T (pt) 2018-01-09
PL2925757T3 (pl) 2018-06-29
US20150344471A1 (en) 2015-12-03
US20160333012A1 (en) 2016-11-17
SI2925757T1 (en) 2018-01-31
JP2016505529A (ja) 2016-02-25
HUE037600T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2925757B1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
TWI440639B (zh) 作為ｔｒｐｖ１調節劑之四氫-嘧啶并氮呯類
WO2014078813A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
HRP970432A2 (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
TW201307292A (zh) 經取代之６，６－稠合含氮雜環化合物及其用途
JP2011510004A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用
WO2014151630A2 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
KR20220070229A (ko) 아자-퀴놀린 화합물 및 그의 용도
KR20180102587A (ko) 크립토스포리디움증의 치료를 위한 화합물 및 조성물
RS58053B1 (sr) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidin derivati kao proteazomski inhibitori protozoa za tretman parazitskih bolesti kao što je lišmanijaza
US8871754B2 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CN107759620B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
JP6849668B2 (ja) ピリジン又はピリミジン誘導体
CN108299437B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
JP7791184B2 (ja) クリプトスポリジウム症の治療のための化合物及び組成物
CN107922426B (zh) 四氢噁庚英吡啶化合物