RS56787B1 - Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina - Google Patents

Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina

Info

Publication number
RS56787B1
RS56787B1 RS20180047A RSP20180047A RS56787B1 RS 56787 B1 RS56787 B1 RS 56787B1 RS 20180047 A RS20180047 A RS 20180047A RS P20180047 A RSP20180047 A RS P20180047A RS 56787 B1 RS56787 B1 RS 56787B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
inhibitors
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hbv
Prior art date
Application number
RS20180047A
Other languages
English (en)
Inventor
Evangelos Aktoudianakis
Gregory Chin
Richard L Mackman
Samuel E Metobo
Michael R Mish
Hyung-Jung Pyun
Jeff Zablocki
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS56787B1 publication Critical patent/RS56787B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001] Ova prijava patentnih zahteva prioritet američke privremene prijave br. 62/128397, koja je podneta 4. marta 2015 i 62/250403, podnete 3. novembra 2015.
OBLAST
[0002] Ova prijava se uglavnom odnosi na jedinjenja modulatore toll like receptora, uključujući diamino pirido[3,2 D] pirimidin jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje, izmedju ostalog, moduliraju toll-like receptore (npr. TLR-8) i postupke njihovog dobijanja i upotrebe.
STANJE TEHNIKE
[0003] Familija toll-like receptora (TLR) igra ključnu ulogu u prepoznavanju patogena i aktiviranju urodjenog imuniteta. Toll-like receptor 8 (TLR-8) uglavnom je izražen na mijeloidnim imunim ćelijama i aktivacija ovog receptora stimuliše širok imunološki odgovor. Agonisti TLR-8 aktiviraju mijeloidne dendritske ćelije, monocite, dendritske ćelije iz monocita i Kupffer-ove ćelije koje dovode do proizvodnje proinflamatornih citokina i hemokina, kao što su interleukin-18 (IL-18), interleukin- 12 (IL-12), faktor-alfa (TNF-α) nekroze tumora i interferon-gama (IFN-γ). Takvi agonisti takodje promovišu povećanu ekspresiju kostimulišućih molekula kao što su CD8<+>ćelije, glavni kompleksi molekula histokompatibilnosti (MAIT, NK ćelije) i receptori hemokina.
[0004] Kolektivno, aktiviranje ovih urodjenih i adaptivnih imunih odgovora indukuje imuni odgovor i obezbedjuje terapijsku korist u različitim uslovima koji uključuju autoimunost, upalu, alergiju, astmu, odbacivanje kalema, bolest kalema prema domaćinu (GvHD), infekciju, kancer i imunodeficijenciju. Na primer, u odnosu na hepatitis B, aktiviranje TLR8 na profesionalnoj antigen prezentirajućoj ćeliji (pAPCs) i drugim interhepatičkim imunim ćelijama je povezano sa indukcijom IL-12 i proinflamatornih citokina, od kojih se očekuje povećanje HBV-specifičnih T ćelijskih odgovora, aktiviranje intrahepatičkih NK ćelija i indukovanje obnove antiviralnog imuniteta. Videti npr. Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 1249-1258 (2006); Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) i Watashi, K. et al., JBiol Chem 288, 31715-31727 (2013).
[0005] S obzirom na potencijal za lečenje širokog spektra bolesti, ostaje potreba za novim modulatorima toll like receptora, na primer TLR-8. Posebno su poželjni snažni i selektivni modulatori TLR-8 koji imaju smanjeni potencijal za funkcije koje nisu meta delovanja (off target).
REZIME
[0006] Predmetni pronalazak obezbedjuje:
(1) jedinjenje odabrano od
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(2) jedinjenje iz (1), koje je odabrano od
(3) jedinjenje iz (1), koje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(4) jedinjenje bilo kog od (1) do (3), koje je
(5) jedinjenje iz (1), koje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(6) jedinjenje bilo kog od (1),(2) ili (5), koje je
(7) jedinjenje iz (1), koje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(8) jedinjenje bilo kog od (1),(2) ili (7), koje je
(9) jedinjenje iz (1), koje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(10) jedinjenje bilo kog od (1),(2) ili (9), koje je
(11) Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kog od (1) do (10) ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens;
(12) jedinjenje bilo kog od (1)-(10), ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u medicinskoj terapiji;
(13) jedinjenje bilo kog od (1)-(10), ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije hepatitisom B;
(14) jedinjenje ili so za upotrebu od (13), gde je upotreba u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa; i
(15) jedinjenje ili so za upotrebu od (14), gde je upotreba u kombinaciji sa jednim, dva, tri ili četiri dodatna terapijska agensa izabranih od grupe koja se sastoji od - inhibitori HBV DNK polimeraze, modulatori toll-like receptora 7, modulatori toll-like receptora 8, modulatori toll-like receptora 7 i 8, modulatori toll-like receptora 3, interferon alfa ligandi, HBsAg inhibitori, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilinski inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitori ulaska HBV virusa, NTCP inhibitori, antisens oligonukleotid koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), inhibitori E antigena hepatitis B virusa, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, agonisti timozina, citokini, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retinoinskom kiselinom, stimulatori NOD2, inhibitori rekombinantnog timozin alfa-1 i replikacije hepatitis B virusa, inhibitori sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitori sklapanja, IDO inhibitori, i njihove kombinacije.
DETALJAN OPIS
[0007] Sledeći opis je uradjen uz razumevanje da ova predmetna objava treba da se posmatra kao primer patentnog sadržaja i nije namenjena ograničavanju priloženih patentnih zahteva na specifične ilustrovane prikaze. Navodi koji se koriste kroz ovu predmetnu objavu su dati iz praktičnih razloga i ne treba da se tumače kako bi ograničili patentne zahteve na bilo koji način. Prikazi ilustrovani pod bilo kojim naslovom mogu se kombinovati sa prikazima ilustrovanim pod bilo kojim drugim zahtevom.
I. DEFINICIJE
[0008] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju opšte značenje koje obično razume prosečan poznavalac oblasti. Crtica ispred ili iza hemijske grupe je stvar pogodnosti koja ukazuje na tačku vezivanja sa ishodnom grupom; hemijske grupe mogu biti prikazane sa ili bez jedne ili više crtica a da se ne izgubi njihovo osnovno značenje. Prefiks kao što je "Cu-v" ili (Cu-Cv) označava da sledeća grupa ima atome ugljenika od u do v, gde su u i v celi brojevi. Na primer, "C1-6alkil" označava da alkil groupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0009] Kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata. Za potrebe ove predmetne objave, korisni ili željeni rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje simptoma i/ili smanjenje stepene simptoma i/ili prevenciju pogoršanja simptoma koji je povezan sa bolešću ili stanjem. U jednom tehničkom rešenju, "tretman" ili "lečenje" obuhvata jedno ili više od sledećeg: a) inhibiranje bolesti ili stanja (npr., smanjenje jednog ili više simptoma nastalih od bolesti ili stanja, i/ili smanjenje obima bolesti ili stanja); b) usporavanje ili zastoj razvoja jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem (npr., stabilizovanje bolesti ili stanja, odlaganje pogoršanja ili progresije bolesti ili stanja); i c) olakšavanje bolesti ili stanja, npr., izazivanje regresije kliničkih simptoma, ublažavanje stanja bolesti, odlaganje progresije bolesti, povećanje kvaliteta života, i/ili produžavanje preživljavanja.
[0010] Kako se ovde koristi, "odlaganje" razvoja bolesti ili stanja znači odgadjanje, ometanje, usporavanje, kašnjenje, stabilizovanje i/ili odlaganje razvoja bolesti ili stanja. Ovo kašnjenje može biti različitih vremenskih dužina, u zavisnosti od istorije bolesti i/ili pojedinca koji se leči. Kao što je očito prosečnom poznavaocu oblasti, dovoljno ili značajno kašnjenje može, zapravo, obuhvatiti prevenciju, kod pojedinca koji nije razvio bolest ili stanje. Na primer, postupak koji "odlaže" razvoj AIDS-a je postupak koji smanjuje verovatnoću razvoja bolesti u datom vremenskom okviru i/ili smanjuje razvoj bolesti u datom vremenskom okviru, u poredjenju sa onim kada se ne koristi postupak. Takva poredjenja mogu biti bazirana na kliničkim studijama, korišćenjem statistički značajnog broja ispitanika. Na primer, razvoj AIDS može biti otkriven korišćenjem poznatih metoda, kao što je potvrdjivanje HIV<+>statusa pojedinca i procena broja individualnih T-ćelija pojedinca ili druge indikacije razvoja AIDS-a, kao što su ekstremni zamor, gubitak težine, uporna dijareja, visoka groznica, otečeni limfni čvorovi na vratu pazuhu ili preponama, ili prisustvo oportunističkog stanja za koje se zna da je povezano sa AIDS-om (npr., stanje koje uopšte nije prisutno kod osoba sa funkcionalnim imunim sistemom, ali se javlja kod pacijenata sa AIDS-om). Razvoj takodje može da se odnosi na progresiju bolesti koja inicijalno može biti neprepoznatljiva i obuhvata pojavu, recidiv i početak.
[0011] Kako se ovde koristi, "prevencija" ili "sprečavanje" se odnosi na režim koji štiti od pojave bolesti ili poremećaja tako da se klinički simptomi bolesti ne razvijaju. Prema tome, "prevencija" se odnosi na primenu terapije (npr., administriranje terapijske supstance) subjektu pre nego što se znaci bolesti detektuju u subjektu (npr., administriranje terapijske supstance subjektu u odsustvu detektabilnog zaraznog agensa (npr., virus) u subjektu). Subjekat može biti osoba koja je u riziku od razvoja bolesti ili poremećaja, kao što je osoba koja ima jedan ili više faktora rizika za koje se zna da su povezani sa razvojem ili pojavom bolesti ili poremećaja. Prema tome, U odredjenim tehničkim rešenjima, termin "sprečavanje HBV infekcije" odnosi se na administriranje subjektu koji nema HBV infekciju koja se može detektovati anti-HBV terapijskom supstancom. Podrazumeva se da subjekat za anti-HBV preventivnu terapiju može biti pojedinac sa rizikom od sklapanja HBV virusa. Tako, U odredjenim tehničkim rešenjima, termin "sprečavanje HIV infekcije" se odnosi na administriranje subjektu koji nema HIV infekciju koja se može detektovati anti-HIV terapijskom supstancom. Podrazumeva se da subjekat za anti-HIV preventivnu terapiju može biti osoba koja je u riziku od sklapanja HIV virusa.
[0012] Kako se ovde koristi, "rizični" pojedinac je osoba koja je u riziku da razvije stanje koje treba ad se leči. Pojedina osoba "u riziku" može ili ne mora imati bolest ili stanje koje se može detektovati, i može ili ne mora pokazati otkrivenu bolest pre lečenja ovde opisanim metodama. "Rizični" označava da pojedinac ima jedan ili više takozvanih faktora rizika, merljivih parametara koji koreliraju sa razvojem bolesti ili stanja i poznati su u oblasti. Pojedinac koji ima jedan ili više ovih faktora rizika ima veću verovatnoću da razvije bolest ili stanje od pojedinca koji nema ove faktor(e) rizika. Na primer, osobe koje su u riziku od AIDS-a su one koje imaju HIV.
[0013] Kako se ovde koristi, termin "terapijski efikasna količina" ili "efektivna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna da izazove željeni biološki ili medicinski odgovor, uključujući količinu jedinjenja koja, kad se adinistrira za lečenje bolesti subjekta je dovoljna da izazove lečenje bolesti. Efektivna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i uzrasta, težine, itd., subjekta koji se leči. Efektivna količina može obuhvatiti opseg količina. Kao što je poznato u oblasti, efektivna količina može biti u jednoj ili više doza, t.j., pojedinačna doza ili višestruke doze mogu biti potrebne da se postigne željena krajnja tačka lečenja. Efektivna količina se može uzeti u obzir u kontekstu administriranja jednog ili više terapijskih agenasa, i može da se smatrata da se jedan agens daje u efikasnoj količini ako, zajedno sa jednim ili više drugih agenasa, može postići poželjni ili korisni rezultat. Odgovarajuće doze bilo kojih koadministriranih jedinjenja mogu se po izboru spustiti zahvaljujući kombinovanim dejstvom (npr., aditivni ili sinergistički efekti) jedinjenja.
[0014] Kako se ovde koristi, "agonist" je supstanca koja stimuliše svojvezujući parnjak, tipično receptor. Stimulacija je definisana u kontekstu odredjenog eseja, ili može biti definisana u literaturi iz diskusije ovde, koja vrši poredjenje sa faktorom ili supstancom koja je prihvaćena kao "agonist" ili "antagonist" odredjenog vezujućeg parnjaka pod značajno sličnim okolnostima koje cene prosečni poznavaoci oblasti. Stimulacija se može definisati u odnosu na povećanje odredjenog efekta ili funkcije koja je indukovana interakcijom agonista ili parcijalnog agonista sa vezujućim parnjakom i može uključiti alosterne efekte vezujućeg parnjaka.
[0015] Kako se ovde koristi, "antagonist" je supstanca koja inhibira svoj vezujući parnjak, tipično receptor. Inhibicija je definisana u kontekstu odredjenog eseja, ili može biti definisana u literaturi iz diskusije ovde koja vrši poredjenje sa faktorom ili supstancom koja je prihvaćena kao "agonist" ili "antagonist" odredjenog vezujućeg parnjaka pod značajno sličnim okolnostima koje cene prosečni poznavaoci oblasti. Inhibicija se može definisati u odnosu na smanjenje odredjenog efekta ili funkcije koja je indukovana interakcijom antagonista sa vezujućim parnjakom i može uključiti alosterne efekte vezujućeg parnjaka.
[0016] Kako se ovde koristi, "parcijalni agonist" ili "parcijalni antagonist" je supstanca koja redom obezbedjuje nivo stimulacije ili inhibicije za svog vezujućeg parnjaka koji nije u potpunosti ili kompletno agonističan ili antagonističan, redom. Biće prepoznato da je stimulacija, a time i inhibicija definisana suštinski za bilo koju supstancu ili kategoriju supstanci koje se definišu kao agonisti, antagonisti ili parcijalni agonisti.
[0017] Kako se ovde koristi, "unutrašnja aktivnost" ili "efikasnost" odnosi se na neke mere bioloških efikasnosti kompleksa vezujućeg parnjaka. Što se tiče farmakologije receptora, kontekst u kojem bi se definisala unutrašnja aktivnost ili efikasnost zavisila bi od konteksta kompleksa vezujućeg parnjaka (npr., receptor/ligand) i razmatranja aktivnosti relevantne za odredjeni biološki ishod. Na primer, u nekim okolnostima, unutrašnja aktivnost može varirati u zavisnosti od odredjenog sistema sekundarnog glasnika koji je uključen. Biće očigledno prosečnom poznavaocu oblasti, gde su relevantne takve kontekstualno specifične evaluacije, i kako one mogu biti bitne u kontekstu ove predmetne objave.
[0018] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bez ograničenja bilo koji adjuvans, nosač, ekscipijens, glidant, sredstvo za zasladjivanje, rastvarač, konzervans, boju/pigment, pojačivač ukusa, surfaktant, sredstvo za vlaženje, sredstvo za dispergovanje, suspendujući agens, stabilizator, izotonično sredstvo, rastvarač ili emulgator koji je odobrila Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (United States Food and Drug Administration) kao prihvatljiv za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.
[0019] Kako se ovde koristi, modulacija receptora obuhvata agonizam, parcijalni agonizam, antagonizam, parcijalni antagonizam ili inverzni agonizam receptora.
[0020] Nomenklatura koja se ovde koristi za nazivanje predmetnih jedinjenja ilustrovana je u Primerima i na drugim mestima ovde.
[0021] Kako se ovde koristi, "koadministriranje" obuhvata administriranje jediničnih doza jedinjenja stavljenih ovde na uvid javnosti pre ili posle administriranja jediničnih doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, na primer, administriranje jedinjenja stavljenih ovde na uvid javnosti u roku od nekoliko sekundi, minuta ili časova administriranja jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. Na primer, u nekim prikazima, prvo se administrira jedinična doza jedinjenja ove predmetne objave, nakon čega sledi u sekundama ili minutima administriranje jedinične doze jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. Alternativno, u drugim prikazima, se primenjuje prvo jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, nakon čega sledi u sekundama ili minutima administriranje jedinične doze jedinjenja ove predmetne objave. U nekim prikazima, jedinična doza jedinjenja ove predmetne objave je administrirana prvo, nakon čega sledi period od nekoliko sati (npr., 1-12 sati) administriranja jedinične doze jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. U drugim prikazima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa se administrira prvo, nakon čega sledi period od nekoliko sati (npr., 1-12 sati) administriranja jedinične doze jedinjenja ove predmetne objave.
[0022] Dati su takodje farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerne forme, polimorfi, i prolekovi jedinjenja opisani ovde. "Farmaceutski prihvatljiv" ili "fiziološki prihvatljiv" odnose se na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0023] Jedinjenja opisana ovde mogu biti dobijena i/ili formulisana kao farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli su netoksične soli slobodne bazne forme jedinjenja koje poseduje željenu farmakološku aktivnost slobodne baze. Ove soli mogu biti izvedene od neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Na primer, jedinjenje koje sadrži bazni azot može se dobiti kao farmaceutski prihvatljiva so dovodjenjem u vezu jedinjenja sa neorganskom ili organskom kiselinom. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monovodonik-fosfate, divodonik fosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, bezilate, ksilenosulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate i mandelate. Lista drugih pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli nalazi se u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. Izdanje, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfija, Pa., 2006.
[0024] Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" jedinjenja stavljenih na uvid javnosti ovde takodje uključuju soli izvedene od odgovarajuće baze, kao što su alkalni metal (na primer, natrijum, kalijum), zemno alkalni metal (na primer, magnezijum), amonijum i NX4<+>(gde X je C1-C4alkil). Takodje su uključene bazne adicione soli, kao što su natrijum ili kalijum soli.
[0025] Takodje su obezbedjena jedinjenja opisana ovde ili farmaceutski prihvatljive soli, izomeri, ili njihova smeša, u kojima od 1 do n atoma vodonika prikačenih za ugljenikov atom mogu biti zamenjeni atomom deuterijuma ili D, u kojem je n broj atoma vodonika u molekulu. Kao što je poznato u oblasti, atom deuterijuma je neradioaktivni izotop atoma vodonika. Takva jedinjenja mogu povećati metaboličku otpornost i stoga mogu biti korisna za povećanje polu-života jedinjenja opisanih ovde ili farmaceutski prihvatljivih soli, izomera, ili njihove smeše kada se administriraju sisaru. Videti, npr., Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu sredstvima dobro znanim u oblasti, na primer koristeći polazne supstance u kojima je jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeno deuterijumom.
[0026] Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetne objave takodje uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što je<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I, redom. Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama Pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom. Izotopski-obeležena jedinjenja, generalno mogu biti dobijena konvencionalnim tehnikama koej su poznate prosečnim poznavaocima oblasti ili procesima analognim onim opisanim u Primerima kako je navedeno dole koristeći odgovarajući izotopski-obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji je ranije korišćen.
[0027] Jedinjenja iz tehničkih rešenja stavljenih ovde na uvid javnosti, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i mogu tako dovesti do porasta enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih formi koje se mogu definisati u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za amino kiseline. Ova predmetna objave obuhvata sve moguće izomere, kao što su racemski i optički čisti oblici. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri mogu biti dobijeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom. Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanja racemata (ili racemat soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ako nije drugačije naznačeno, trebalo bi da jedinjenja uključuju oba E i Z geometrijska izomera. Isto tako, sve tautomerne forme takodje treba da budu uključene.
[0028] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenje sačinjeno od istih atoma vezanih istim vezama ali koje ima različite tro-dimenzionalne strukture, koje nisu izmenljive. Ova predmetna objava posmatra različite stereoizomere i njihove smeše i obuhvata "enantiomere", koji se odnose na dva stereoizomera čiji se molekuli odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti.
[0029] "Tautomer" se odnosi na protonsko pomeranje sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Ova predmetna objava uključuje tautomere bilo kojih pomenutih jedinjenja.
[0030] "Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Takodje su navedeni solvati soli jedinjenja opisanih ovde. Takodje su naedeni i hidrati jedinjenja opisanih ovde.
[0031] "Prolek" obuhvata bilo koje jedinjenje koje postaje jedinjenje opisano ovde kada se administrira subjektu, npr., nakon metaboličke obrade proleka.
[0032] Izrazi "kombinovana antiretroviralna terapija" ("cART") odnose se na kombinacije ili "koktele" antiretroviralnih lekova koji se koriste za lečenje humanih virusnih infekcija, uključujući HIV infekcije. Kako se ovde koristi, termini "kombinovana antiretroviralna terapija" i "cART uključuju kombinacije i režime često nazvane Visoko aktivna antiretroviralna terapija (HAART). Kombinacije i režimi HAART i cART obično uključuju više, često dva ili više, leka kao što su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs), ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitori proteaze (PIs), inhibitori fuzije, CCR5 agonisti, i/ili inhibitori integraze.
[0033] Termini "latenti HIV rezervoar", " HIV latentni rezervoar", "HIV rezervoar", "latenti rezervoar", i "latenta HIV infekcija" odnose se na stanje u kome miruju CD4+ T limfociti ili druge ćelije inficirane HIV-om ali aktivno ne izazivaju HIV. Trenutno neaktivne ćelije inficirane HIV-om nazivaju se "latentno inficirane ćelije". Antiretroviralna terapija (ART) može smanjiti nivo HIV-a u krvi do nivoa koji se ne može detektovati, dok latentni rezervoari HIV-a i dalje opstaju. Kada se latentno inficirana ćelija ponovo aktivira, ćelija počinje da proizvodi HIV (replikacija HIV-a).
II. JEDINJENJA
[0034] Predmetni pronalazak obezbedjuje jedinjenje odabrano od
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
III. KOMPOZICIJE
[0035] U odredjenim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0036] U odredjenim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa, što je detaljnije navedeno u nastavku.
[0037] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, može se dobiti sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji se mogu odabrati u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete mogu da sadržen ekscipijense uključujući glidante, punioce, veziva i slično. Vodene kompozicije mogu se pripremiti u sterilnom obliku, a kada su namenjene za isporuku drugačiju od oralnog administriranja, generalno mogu biti izotonične. Sve kompozicije mogu po izboru sadržati ekscipijense kao što su oni navedeni kod Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6-to izdanje, American Pharmacists Association, 2009. Ekscipijensi mogu uključiti askorbinsku kiselinu i druge antioksidanse, helirajuće agense kao što je EDTA, karbohidrate kao što je dekstrin, hidroksialkilcelulozu, hidroksialkilmetilcelulozu, stearinsku kiselinu i slično. U odredjenim tehničkim rešenjima, kompozicija je obezbedjena kao čvrst dozni oblik, uključujući čvrst oralni dozni oblik.
[0038] Kompozicije uključuju one pogodne za različite načine administriranja, uključujući oralno administriranje. Kompozicije mogu biti izvedene u jediničnoj doznoj formi i mogu biti dobijene bilo kojim od postupaka dobro poznatih u oblasti farmacije. Takvi postupci uključuju korak uključivanja aktivnog satojka (npr., jedinjenje ove predmetne objave ili njegova farmaceutska so) sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Kompozicije mogu biti dobijene ravnomerno i prisno dovodeći u vezu aktivni sastojak sa tečnim ekscipijensima ili finom podelom čvrstih ekscipijenasa ili oba, i onda, po potrebi, oblikovanjem proizvoda. Tehnike i formulacije se generalno nalaze u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Izdanje, Lippincott Wiliams i Wilkins, Filadelfija, Pa., 2006.
[0039] Kompozicije opisane ovde kao pogodne za oralno administriranje mogu se predstaviti kao izolovane jedinice (jedinični oblik doze) uključujući ali bez ograničenja kapsule, kesice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno odredjenu količinu aktivnog sastojka. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija je tableta.
[0040] Farmaceutske kompozicije ovde stavljene na uvid javnosti sadrže jedno ili više jedinjenja ovde stavljenih na uvid javnosti, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom i po izboru druge terapijske agense. Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za predvidjeni način administriranja. Kada se koriste za oralnu upotrebu na primer, mogu se pripremiti tablete, pilule, pastile, vodene ili uljane suspenzije, disperzivni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku poznatom u oblasti za dobijanje farmaceutske kompozicije i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više ekscipijenasa uključujući zasladjivače, agense ukusa, sredstva za bojenje i sredstva za čuvanje, kako bi se obezbedilo da ono što se dobije bude ukusno. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za izradu tebleta su prihvatljive. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegraciju, kao što je kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, kao što je celuloza, mikrokristalna celuloza, skrob, želatin ili akacija; i lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroenkapsulaciju da bi se odložila dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo neprekidno dejsto tokom dužeg perioda. Na primer, mogu se koristiti jedinjenja sa odloženim dejstvom kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat sam ili sa voskom.
[0041] Količina aktivnog sastojka, koja se može kombinovati sa neaktivnim sastojcima da se dobije dozni oblik, može se razlikovati u zavisnosi od predvidjenog tretmana subjektu i odredjenog načina administriranja. Na primer, u nekim prikazima, dozni oblik za oralno administriranje ljudima može da sadrži približno 1 do 1000 mg aktivne supstance formulisane odgovarajućom i pogodnom količinom farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. U odredjenim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens varira od oko 5 do oko 95% ukupne kompozicije (masa: masa).
[0042] U odredjenim tehničkim rešenjima, kompozicija koja sadrži jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja u jednoj varijaciji ne sadrži agens koje utiče na brzinu kojom se aktivni sastojak metaboliše. Prema tome, razume se da kompozicije koje sadrže jedinjenje ove predmetne objave u jednom aspektu ne sadrže agens koji bi uticao na (npr., usporavanje, ometanje ili kašnjenje) metabolizam jedinjenja ove predmetne objave ili bilo koji drugi aktivni sastojak administriran odvojeno, uzastopno ili istovremeno sa jedinjenjem ove predmetne objave. Takodje se shvata da bilo koji od postupaka, kitova, uputstva za dobijanje i slično opisanih detaljno ovde u jednom aspektu ne sadrže agens koji bi uticao na (npr., usporavanje, ometanje ili kašnjenje) metabolizma jedinjenja ove predmetne objave ili bilo koji drugi aktivni sastojak administriran odvojeno, uzastopno ili istovremeno sa jedinjenjem ove predmetne objave.
IV. METODE
[0043] Ovde su stavljeni na uvid javnosti načini lečenja bolesti ili stanja koja se odazivaju na modulaciju toll-like receptora (npr. TLR-8 receptori). Iako ne žele da budu vezani nijednom teorijom, veruje se da ovde stavljena na uvid javnosti jedinjenja moduliraju TLR-8 receptore kao agonisti. Kao što je poznato prosečnim poznavaocima oblasti, modulatori TLR-8 mogu, u odredjenoj meri, modulirati druge toll-like receptore (npr. TLR-7). Kao takva, U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti mogu takodje modulirati TLR-7 do merljivog stepena. U odredjenim tehničkim rešenjima, ova jedinjenja koja moduliraju TLR-8 u većem stepenu od TLR-7 smatraju se selektivnim modulatorima TLR-8. Primeri postupaka za merenje svakog jedinjenja odgovarajuće modulacije TLR-7 i TLR-8 opisani su u Primerima koji su ovde navedeni. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti su selektivni modulatori TLR-8.
[0044] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti način moduliranja TLR-8, koji obuhvata administriranje jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pojedincu (npr. čoveku).
[0045] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti metoda moduliranja TLR-8 in vitro.
[0046] U odredjenim tehničkim rešenjima, ova predmetna objava obezbedjuje jedinjenje predmetne objave ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, za primenu kao istraživačko sredstvo, npr., za primenu u identifikaciji modulatora TLR-8.
[0047] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti način lečenja ili prevencije bolesti ili stanja kod pojedinca kojima je potreban (npr. čoveka), koji obuhvata administriranje jedinjenja ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U odredjenim tehničkim rešenjima, načini sadrže administriranje jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. Tretman jedinjenjem ove predmetne objave obično rezultira stimulacijom imunog odgovora na odredjenu bolest ili stanje koja se tretira. Bolesti ili stanja predvidjena ovom predmetnom objavom uključuju ona koja su pogodjena modulacijom tolllike receptora (npr. TLR-8). U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti način lečenja ili prevencije bolesti ili stanja koji odgovara modulaciji TLR-8, koji obuhvata administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. Primeri bolesti, poremećaja ili stanja uključuju ali nisu ograničeni na stanja koja obuhvataju autoimunost, zapaljenje, alergiju astmu, odbacivanje kalema, bolest kalema prema domaćinu (GvHD), infektivne bolesti, kancer i imunodeficijenciju.
[0048] U odredjenim tehničkim rešenjima, infektivne bolesti uključuju bolesti kao što su hepatitis A, hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), HIV, humani papilomavirus (HPV), respiratorni sincicijalni virus (RSV), teški akutni respiratorni sindrom (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, denga, herpes simpleks virus-1, herpes simpleks virus-2, leishmania infekcija, i respiratorni sincicijski virus. U odredjenim tehničkim rešenjima, infektivne bolesti uključuju bolesti kao što su hepatitis A, hepatitis B (HBV), hepatitis D (HDV), HIV, humani papilomavirus (HPV), respiratorni sincicijalni virus (RSV), teški akutni respiratorni sindrom (SARS), influenca, parainfluenca, citomegalovirus, denga, herpes simpleks virus-1, herpes simpleks virus-2, leishmania infekcija, i respiratorni sincicijski virus.
[0049] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti način lečenja ili prevencije virusne infekcije, koji obuhvata davanje pojedincu (npr. čoveku) terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U jednom tehničkom rešenju, način se može primeniti da indukuje imuni odgovor na više epitopa virusne infekcije kod čoveka. Indukcija imunog odgovora na virusnu infekciju može se proceniti pomoću bolo koje tehnike, koja je poznata prosečnom poznavaocu oblasti, za odredjivanje da li je došlo do imunog odgovora. Odgovarajuće metode detektovanja imunog odgovora za ovu predmetnu objavu uključuju, izmedju ostalog, detektovanje smanjenja virusnog opterećenja ili antigena u serumu subjekta, detektovanje IFN-gama-sekretujućih peptidnih specifičnih T ćelija, i otkrivanje povišenih nivoa jednog ili više enzima jetre, kao što su alanin transferaza (ALT) i aspartat transferaza (AST). U jednom tehničkom rešenju, detektovanje IFN-gama-sekretujućih peptidnih specifičnih T ćelija se postiže korišćenjem ELISPOT eseja. Drugi prikaz uključuje smanjenje virusnog opterećenja povezanog sa HBV infekcijom, uključujući smanjenje mereno PCR testiranjem.
[0050] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti način za povećanje efikasnosti vakcine koadministriranjem sa vakcinom, terapijski efikasnom količinom jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, pojedincu (npr. čoveku). U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, mogu biti koadministrirane sa vakcinom da bi se povećao imuni odgovor omogućavanjem proizvodnje veće količine antitela ili omogućavanjem dugotrajne zaštite. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, mogu se koristiti kao adjuvansi vakcine da povećaju efikasnost i odgovor na imunizaciju sa odredjenim antigenom. U odredjenim tehničkim rešenjima, koadministriranje jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, sa vakcinom, može uticati na način kojim se vakcinski antigen prezentuje imunološkom sistemu i poboljšava efikasnost vakcine.
[0051] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, obezbedjeno je za primenu u medicinskoj terapiji. U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjeno je jedinjenje ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koja odgovaraju na modulaciju TLR-8. U odredjenim tehničkim rešenjima, bolest ili stanje je virusna infekcija kako je ovde navedeno.
[0052] U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjena je upotreba jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za pravljenje leka za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koje odgovara na modulaciju TLR-8.
[0053] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde stavljene na uvid javnosti su metode lečenja hepatitis B virusne infekcije, koji obuhvataju administriranje pojedincu (npr. čoveku) zaraženom hepatitis B virusom terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. Obično, pojedinac pati od hronične hepatitis B infekcije, iako je u okviru ove predmetne objave lečenje ljudi koji su akutno zaraženi HBV-om.
[0054] Takodje su ovde stavljene na uvid javnosti metode lečenja hepatitis C virusne infekcije, koji obuhvataju administriranje pojedincu (npr. čoveku) zaraženom hepatitis C virusom terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. Obično, pojedinac pati od hronične hepatitis C infekcije, iako je u okviru ove predmetne objave lečenje ljudi koji su akutno zaraženi HCV-om.
[0055] Lečenje HBV ili HCV u skladu sa ovom predmetnom objavom obično rezultira stimulacijom imunog odgovora na HBV ili HCV kod pojedinca (npr. čoveka) zaraženog HBV-om ili HCV-om, redom, i posledičnim smanjenjem virusnog opterećenja HBV ili HCV u zaraženom pojedincu. Primeri imunih odgovora uključuju proizvodnju antitela (npr., IgG antitela) i/ili proizvodnju citokina, kao što su interferoni, koji moduliraju aktivnost imunog sistema. Odgovor imunog sistema može biti novo indukovani odgovor, ili može biti podsticaj postojećeg imunog odgovora. Naročito, odgovor imunog sistema može biti serokonverzija protiv jednog ili više HBV ili HCV antigena.
[0056] Kao što je ovde detaljnije opisano, jedinjenja ove predmetne objave mogu biti administrirana sa jednim ili više dodatnih terapijskih agens(a) pojedincu (npr. čoveku) inficiranim HBV-om ili HCV-om. Dodatni terapijski agens(i) može biti administriran inficiranom pojedincu (npr. čoveku) u isto vreme kao jedinjenje ove predmetne objave ili pre ili posle administriranja jedinjenja ove predmetne objave. Na primer, u odredjenim tehničkim rešenjima, kada se koristi za lečenje ili prevenciju HCV, jedinjenje ove predmetne objave može biti administrirano sa jednim ili više dodatnih terapijskih agens(a) izabranih od grupe koja se sastoji od interferona, ribavirina ili njihovih analoga, HCV NS3 inhibitora proteaza, HCV NS4 inhibitora proteaza, HCV NS3/NS4 inhibitora proteaza, inhibitora alfaglukozidaze 1, hepatoprotektanata, nukleozida ili nukleotidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitora, TLR-7 agonista, ciklofilin inhibitora, HCV IRES inhibitora, farmakokinetičkih pojačivača, i drugih lekova za lečenje HCV ili njihovih smeša. Specifični primeri su detaljnije opisani ispod.
[0057] Dalje, U odredjenim tehničkim rešenjima, kada se koristi za lečenje ili prevenciju HBV, jedinjenje ove predmetne objave može biti administrirano sa jednim ili višea dodatnih terapijskih agens(a) izabranih od grupe koja se sastoji od - inhibitori HBV DNK polimeraze, toll-like receptor 7 modulatori, toll-like receptor 8 modulatori, Toll-like receptor 7 i 8 modulatori, Toll-like receptor 3 modulatori, interferon alfa ligandi, HBsAg inhibitori, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilin inhibitori, HBV terapeutske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitori ulaska HBV virusa, NTCP inhibitori, antisens oligonukleotid koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK)inhibitori E antigena hepatitis B virusa, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, agonisti timozina, citokini, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retnoinskom kiselinom, stimulatori NOD2, inhibitori rekombinantnog timozin alfa-1 i replikacije hepatitis B virusa i njihove kombinacije. Specifični primeri su detaljnije opisani ispod.
[0058] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti je metoda za olakšavanje simptoma povezanog sa HBV infekcijom ili HCV infekcijom, pri čemu metoda obuhvata administriranje pojedincu (npr. čoveku) inficiranom sa hepatitis B virusom ili hepatitis C virusom terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, pri čemu je terapijski efikasna količina dovoljna da poboljša simptom povezan sa HBV infekcijom ili HCV infekcijom. Takvi simptomi uključuju prisustvo čestice virusa HBV (ili čestice virusa HCV) u krvi, zapaljenje jetre, žuticu, bolove u mišićima, slabost i umor.
[0059] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za smanjenje stope progresije virusne infekcije hepatitisom B ili virusne infekcije hepatitisom C, kod pojedinca (npr. čoveka), pri čemu metoda obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, pojedincu (npr. čoveku) inficiranom virusom hepatitisa B ili virusom hepatitisa C, pri čemu je terapijski efikasna količina dovoljna da smanji stopu progresije virusne infekcije hepatitisom B ili virusne infekcije hepatitisom C. Stopa progresije infekcije može se pratiti merenjem količine čestica HBV virusa ili čestica HCV virusa u krvi.
[0060] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za smanjenje virusnog opterećenja povezanog sa HBV infekcijom ili HCV infekcijom, pri čemu metoda obuhvata administriranje pojedincu (npr. čoveku) inficiranom HBV-om ili HCV-om terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, pri čemu je terapijski efikasna količina dovoljna da smanji HBV virusno opterećenje ili HCV virusno opterećenje kod pojedinca.
[0061] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda indukovanja ili pojačanja imunog odgovora na virus hepatitisa B ili virus hepatitisa C kod pojedinca (npr. čoveka), pri čemu metoda obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, pojedincu, pri čemu se indukuje novi imuni odgovor na virus hepatitisa B ili virus hepatitisa C kod pojedinca, ili se kod pojedinca pojačava već postojeći imuni odgovor na virus hepatitisa B ili virus hepatitisa C. Serokonverzija u odnosu na HBV ili HCV može se indukovati kod pojedinca. Primeri imunih odgovora uključuju proizvodnju antitela, kao što su molekuli IgG antitela, i/ili proizvodnju molekula citokina koji moduliraju aktivnost jedne ili više komponenti humanog imunog sistema.
[0062] U odredjenim tehničkim rešenjima, imuni odgovor može biti indukovan protiv jednog ili više antigena HBV ili HCV. Na primer, imuni odgovor može biti indukovan protiv HBV površinskog antigena (HBsAg), ili protiv malog oblika HBV površinskog antigena (mali S antigen), ili protiv srednjeg oblika HBV površinskog antigena (srednji S antigen), ili protiv njihove kombinacije. Ponovo kao primer, imuni odgovor može biti indukovan protiv HBV površinskog antigena (HBsAg) i takodje protiv drugih HBV-izvedenih antigena, kao što su jezgra polimeraze ili x-protein.
[0062] Indukovanje imunog odgovora na HCV ili HBV može biti procenjena korišćenjem bilo kog postupka poznatog prosečnim poznavaocima oblasti za odredjivanje da li se desio imuni odgovor. Pogodni postupci detektovanja imunog odgovora za ovu predmetnu objavu uključuju, izmedju ostalog, otkrivanje smanjenja virusnog opterećenja u serumu pojedinca, kao što je merenje količine HBV DNK ili HCV DNK u krvi subjekta pomoću PCR eseja, i/ili merenjem količine anti-HBV antitela, ili anti-HCV antitela, u krvi subjekta koristeći metod kao što je ELISA.
[0063] U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjuje se jedinjenje jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u lečenju ili prevenciji HBV infekcije. U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjuje se jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u lečenju ili prevenciji HCV infekcije. U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjuje se jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za izradu leka za lečenje ili prevenciju HBV infekcije. U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjuje se jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za izradu leka ili prevenciju HCV infekcije.
[0064] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde su stavljeni na uvid javnosti postupci za lečenje Retroviridae virusne infekcije (npr., HIV virusne infekcije) kod pojedinca (npr., čoveka), koji obuhvataju administriranje pojedincu jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0065] U odredjenim tehničkim rešenjima, takodje su ovde stavljeni na uvid javnosti postupci za lečenje HIV infekcije (e.g HIV-1 infekcije), koji obuhvataju administriranje pojedincu (npr. čoveku) inficiranom HIV virusom terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kome je ovo potrebno je čovek koji je inficiran HIV-om. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kome je ovo potrebno je čovek koji je inficiran HIV-om ali koji nije razvio AIDS. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kome je ovo potrebno je osoba koja je u riziku da razvije AIDS. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kome je ovo potrebno je osoba koja je inficirana HIV-om i koja je razvila AIDS.
[0066] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje ili prevenciju HIV virusne infekcije kod pojedinca (npr., a human), koji obuhvata administriranje pojedincu jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0067] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za inhibiciju replikacije HIV virusa, lečenje AIDS-a ili odlaganje početka AIDS-a kod pojedinca (npr., čoveka), koji obuhvata administriranje pojedincu jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0068] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za prevenciju HIV infekcije kod pojedinca (npr., a human), koji obuhvata administriranje pojedincu jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac je u riziku od sklapanja HIV virusa, kao osoba koja ima jedan ili više faktora rizika za koje se zna da su povezani sa sklpanjem HIV virusa.
[0069] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje HIV infekcije kod pojedinca (npr., a human), koji obuhvata administriranje pojedincu jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0070] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje HIV infekcije kod pojedinca (npr., a human), koji obuhvata administriranje pojedincu kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih od grupe koja se sastoji od jedinjenja inhibitora HIV proteaze, HIV ne-nukleozid inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleozid inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleotid inhibitora reverzne transkriptaze, HIV integraznih inhibitora, gp41 inhibitora, CXCR4 inhibitora, gp120 inhibitora, CCR5 inhibitora, inhibitora polimerizacije kapsida, i drugih lekova za lečenje HIV-a i njihovih kombinacija.
[0071] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave je administrirano pacijentu kod koga je aktivna ekspresija gena HIV-a potisnuta administriranjem antiretroviralne terapije (uključujući kombinaciju antiretroviralne terapije" ili "cART").
[0073] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za smanjenje latentnog HIV rezervoara kod čoveka inficiranog HIV-om, postupak obuhvata administriranje čoveku farmaceutski efektivne količine jedinjenja ove predmetne objave. U odredjenim tehničkim rešenjima, postupak dalje obuhvata administriranje jednog ili više anti-HIV agensa. U odredjenim tehničkim rešenjima, postupak dalje obuhvata administriranje antiretroviralne terapije (uključujući kombinaciju antiretroviralne terapije" ili "cART"). U odredjenim tehničkim rešenjima, aktivna ekspresija HIV gena kod čoveka je potisnuta administriranjem antiretroviralne terapije (uključujući kombinaciju antiretroviralne terapije" ili "cART").
[0074] U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjeno je jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u medicinskoj terapiji HIV virusne infekcije (npr. HIV-1 ili replikacija HIV virusa (npr. HIV-1) ili AIDS-a ili odlaganje početka AIDS-a kod pojedinca (npr., čovek)).
[0075] U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjeno je jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u izradi leka za lečenje HIV virusne infekcije ili replikaciju HIV virusa ili AIDS-a ili odlaganje početka AIDS-a kod pojedinca (npr., čoveka). Jedan prikaz obezbedjuje jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, za primenu u profilaktičkom ili terapijskom lečenju HIV infekcije ili AIDS-a ili za primenu u terapijskom tretmanu ili odlaganju početka AIDS-a.
[0076] U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjena je primena jedinjenja predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za izradu leka za HIV virusnu infekciju kod pojedinca (npr., čoveka). U odredjenim tehničkim rešenjima, obezbedjeno je jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u profilaktičkom ili terapijskom lečenju HIV virusne infekcije.
[0077] U odredjenim tehničkim rešenjima, u postupcima primene je administriranje pojedincu (npr., čoveku) kome je potrebno lečenje. U odredjenim tehničkim rešenjima, u postupcima primene je administriranje pojedicu (npr., čoveku) koji je u riziku da razvije AIDS.
[0078] Ovde je obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u terapiji. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je za upotrebu u postupku lečenja HIV virusne infekcije ili replikacije HIV virusa ili AIDS-a ili odlaganje početka AIDS-a kod pojedinca (npr., čoveka).
[0079] Takodje je ovde obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u postupku lečenja ili prevencije HIV-a kod pojedinca kome je to potrebno. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kojem je to potrebno je čovek koji je bio inficiran HIV-om. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kojem je to potrebno je čovek koji je bio inficiran HIV-om ali koji nije razvio AIDS. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kojem je to potrebno je čovek koji je u riziku da razvije AIDS-a. U odredjenim tehničkim rešenjima, pojedinac kojem je to potrebno je čovek koji je bio inficiran HIV-om i koji je razvio AIDS.
[0080] Takodje je ovde obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u terapijskom lečenju ili odlaganju početka AIDS-a.
[0081] Takodje je ovde obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u u profilaktičkom ili terapijskom lečenju HIV infekcije.
[0082] U odredjenim tehničkim rešenjima, HIV infekcija je HIV-1 infekcija.
[0083] Dodatno, jedinjenja ove predmetne objave su korisna u lečenju kancera ili tumora (uključujući displazije, kao što je displazija materice). Ovo uključuje hematološke malignitete, oralne karcinome (na primer usne, jezika ili farinksa), digestivnih organa (na primer jednjaka, želudca, tankog creva, kolona, debelog creva, ili rektuma), peritoneuma, jetre i žučnih puteva, pankreasa, respiratornog sistema kao što je larinks ili pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski), kosti, vezivnog tkiva, kože (npr., melanom), dojke, reproduktivnih organa (jajovodna tubula, materica, cerviks, testisi, jajnik ili prostata), urinarnog trakta (npr., bešika ili bubreg), mozga i endokrinih žlezda kao što je tiroidea. Ukratko, jedinjenja ove predmetne objave koriste se za lečenje bilo koje neoplazme, uključujući ne samo hematološke malignitete već takodje i čvrste tumore svih vrsta. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja su korisna za lečenje oblika kancera izabranog od kancera jajnika, kancera dojke, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera bešike, hepatocelularnog kancera i kolorektalnog kancera.
[0084] Hematološki maligniteti su široko definisani kao proliferativni poremećaji krvnih ćelija i/ili njihovih predaka, u kojima ove ćelije proliferišu na nekontrolisan način. Anatomski, hematološki maligniteti se dele u dve glavne grupe: limfomi - maligne mase limfoidnih ćelija, pre svega ali ne isključivo u limfnim čvorovima, i leukemije - neoplazme nastale obično od limfoidnih ili miloidnih i prvenstveno utiču na koštanu srš i perifernu krv. Limfomi se mogu podeliti na Hodgkin-ovu bolest i Non-Hodgkin-ov limfom(NHL). Kasnija grupa sadrži nekoliko različitih entiteta, koji se mogu razlikovati klinički (npr. agresivni limfom, indolentni limfom), histološki (npr. folikularni limfom, mantle ćelijski limfom) ili na osnovu porekla maligne ćelije (npr. B limfocit, T limfocit). Leukemije i slične maligne bolesti obuhvataju akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL) i hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL). Ostali hematološki maligniteti uključuju diskraziju plazma ćelije uključujući višestruki mijelom, i mjielodisplazne sindrome.
[0085] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave su korisna u lečenju limfoma B-ćelija, limfoplazmacitoidnog limfoma, kancer jajovoda jajnika, kancera glave i vrata, kancera jajnika, i peritonealnog kancera.
[0086] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave su korisna u lečenju hepatocelularnog karcinoma, kancera želuca, i/ili kolorektalnog kancera. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave su korisna u lečenju kancera prostate, kancera dojke, i/ili kancera jajnika. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave su korisna u lečenju rekurentnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija.
[0087] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde stavljen na uvid javnosti je postupak za lečenje hiperproliferativne bolesti, koji obuhvata administriranje pojedincu (npr. čoveku) kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U odredjenim tehničkim rešenjima, hiperproliferativna bolest je kancer. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je solidan tumor. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je odabran od kancera jajnika, kancera dojke, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera bešike, hepatocelularnog kancera, i kolorektalnog kancera. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je limfom. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je Hočkinov limfom. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je ne-Hočkinov limfom. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je B-ćelijski limfom. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je odabran od B-ćelija limfoma; kancera jajovoda, kancera glave i vrata, kancera jajnika i peritonealnog kancera. U odredjenim tehničkim rešenjima, postupak dalje sadrži administriranje jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa kao što je ovde detaljnije opisano.
[0088] U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, hepatocelularni karcinom, kancer želudca, kolorektalni kancer i/ili recidiv ili metastatski karcinom skuamozne ćelije. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je kancer prostate, kancer jajnika, i/ili kancer jajnika. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je hepatocelularni karcinom, kancer želuca, i/ili kolorektalni kancer. U odredjenim tehničkim rešenjima, kancer je rekurentni ili metastatski karcinom skvamozne ćelije.
V. ADMINISTRIRANJE
[0089] Jedno ili više jedinjenja ove predmetne objave (takodje ovde pomenuti kao aktivni sastojci), mogu biti administrirani bilo kojim putem koji odgovara stanjima koja se leče. Pogodni putevi uključuju oralni, rektalni, nazalni, lokalni (ukljućujući bukalni i sublingvalni), transdermalni, vaginalni i parenteralni (ukljućujući subkutani, intramuskularni, intravenozni, intradermalni, intratekalni i epiduralni), i slično. Biće prihvaćeno da željeni put može da varira od na primer stanja primaoca. Prednost odredjenih jedinjenja ovde stavljenih na uvid javnosti je da su oralno biodostupna i mogu biti oralno dozirana.
[0090] Jedinjenje ove predmetne objave može biti administrirano pojedincu u skladu sa efikasnim režimom doziranja u željenom periodu vremena ili trajanja, kao što je najmanje oko oko mesec dana, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, ili najmanje oko 12 meseci ili duže. U jednoj varijaciji, jedinjenje je administrirano na dnevnom ili intermitentnom rasporedu tokom trajanja ljudskog života.
[0091] Doziranje ili frekvencija doziranja ove predmetne objave može se prilagoditi tokom terapije na osnovu procene lekara koji daje lek.
[0092] Jedinjenje može biti administrirano pojedincu (npr., čoveku) u efikasnoj količini. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje je administrirano jednom dnevno.
[0093] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde stavljeni na uvid javnosti su postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kod čoveka, koji obuhvataju administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri) dodatnih terapijskih agenasa. Kao modulatori TLR-8 mogu biti korišćeni u lečenju različitih bolesti ili stanja, poseban identitet dodatnih terapijskih agenasa zavisiće od odredjene bolesti ili stanja koji se leče.
[0094] Jedinjenje ove predmetne objave može biti administrirano bilo kojim korisnim putem ili sredstvom, kao što je oralno ili parenteralno (npr., intravenzno) administriranje. Terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave su od oko 0.00001 mg/kg telesne težine na dan do oko10 mg/kg telesne težine na dan, kao na primer od oko 0.0001 mg/kg telesne težine na dan do oko10 mg/kg telesne težine na dan, ili kao na primer od oko 0.001 mg/kg telesne težine na dan do oko1 mg/kg telesne težine na dan, ili kao na primer od oko 0.01 mg/kg telesne težine na dan do oko 1 mg/kg telesne težine na dan, ili kao na primer od oko 0.05 mg/kg telesne težine na dan do oko 0.5 mg/kg telesne težine na dan, ili kao na primer od oko 0.3 µg do oko30 mg na dan, ili kao što je od oko 30 µg do oko300 µg na dan.
[0095] Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja ove predmetne objave (npr., od 1 mg do 1000 mg jedinjenja). Terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, su od oko 0.01 mg po dozi do oko 1000 mg po dozi, na primer od oko 0.01 mg po dozi do oko 100 mg po dozi, ili kao što je od oko 0.1 mg po dozi do oko 100 mg po dozi, ili kao što je od oko 1 mg po dozi do oko 100 mg po dozi, ili kao što je od oko 1 mg po dozi do oko 10 mg po dozi. Ostale terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave su oko 1 mg po dozi, ili oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ili oko 100 mg po dozi. Ostale terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave su oko 100 mg po dozi, ili oko 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, ili oko 500 mg po dozi. Jedna doza može biti administrirana na sat, dnevno ili nedeljno. Na primer, pojedinačna doza se može administrirati jednom na 1 sat, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 ili jednom na svaka 24 sata. Jedna doza se takodje može administrirati jednom na 1 dan, 2, 3, 4, 5, 6, ili jednom na 7 dana. Jedna doza se takodje može administrirati jednom na 1 nedelju, 2, 3, ili jednom u 4 nedlje. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedna doza može biti administrirana jednom nedeljno. Jedna doza može biti administrirana jednom mesečno.
[0096] Učestalost dozuranja jedinjenja ove predmetne objave biće odredjeno potrebama pojedinog pacijenta i može biti, na primer, jednom ili dva puta dnevno, ili više puta dnevno. Administriranje jedinjenja se nastavlja onoliko dugo koliko je potrebno za lečenje HBV ili HCV infekcije. Na primer, Jedinjenje I može biti administrirano čoveku inficiranom a HBV ili HCV tokom perioda od 20 dana do 180 dana ili, na primer, tokom perioda od 20 dana do 90 dana ili, na primer, tokom perioda od 30 dana do 60 dana.
[0097] Administriranje može biti povremeno, sa periodom od nekoliko ili više dana tokom kojih pacijent dobija dnevnu dozu jedinjenja ove predmetne objave, nakon čega sledi period od nekoliko ili više dana tokom kojih pacijent ne dobija dnevnu dozu jedinjenja. Na primer, pacijent može da primi dozu jedinjenja svakog drugog dana, ili tri puta nedeljno. Ponovo kao primer, pacijent može primiti dozu jedinjenja svaki dan tokom perioda od 1 do 14 dana, nakon čega sedi period od 7 do 21 dan tokom kog pacijent ne dobija dozu jedinjenja, nakon čega sledi u narednom periodu (npr., od 1 do 14 dana) tokom kojeg pacijent ponovo prima dnevnu dozu jedinjenja. Izmenjeni periodi administriranja jedinjenja, nakon čega sledi period bez administriranja jedinjenja, mogu se ponoviti kako je klinički potrebno za lečenje pacijenta.
[0098] U jednom tehničkom rešenju, su obezbedjeni farmacutska kompozicije koja sadrži jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri) dodatnih terapijskih agenasa, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0099] U jednom tehničkom rešenju, su obezbedjeni kitovi koji sadže jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri) dodatnih terapijskih agenasa.
[0100] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa dva dodatna terapijska agensa. U drugim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa tri dodatna terapijska agensa. U daljim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa četiri dodatna terapijska agensa. Jedan, dva, tri, četri ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu biti različiti terapijski agensi izabrani od iste klase terapijskih agenasa, i/ili oni mogu biti izabrani od različitih klasa terapijskih agenasa.
[0101] U odredjenim tehničkim rešenjima, kada se jedinjenje ove predmetne objave u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa kao što je ovde objašnjeno, komponente kompozicije su administrirane kao simultani ili uzastopni režim. Kada je administrirano uzastopno, kombinacija može biti administrirana u dva ili više administriranja.
[0102] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave je kombinovano sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa u jedinstvenoj doznoj formi za istovremeno administriranje pacijentu, na primer kao čvrste dozne forme za oralno administriranje.
[0103] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave je administrirano sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Koadministriranje jedinjenja ove predmetne objave sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa generalno se odnosi na simultano ili uzastopno administriranje jedinjenja ove predmetne objave i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa, tako da su terapijski efikasne količine jedinjenja ovde stavljene na uvid javnosti i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa, oba prisutna u telu pacijenta.
[0104] Koadministriranje obuhvata administriranje jedinične doze jedinjenja ove predmetne objave pre ili posle administriranja jedinične doze jednog ili više dodatna terapijska agensa, na primer, administriranje jedinjenja ovde stavljenog na uvid javnosti tokom sekundi, minuta, ili sati administriranja jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. Na primer, u nekim prikazima, jedinična doza jedinjenja ove predmetne objave je administrirana prvo, posle čega sledi u sekundama ili minutima administriranje jedinične doze jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. Alternativno, u drugim prikazima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa je administrirana prvo, nakon čega sledi administriranje jedinične doze jedinjenja ove predmetne objave u sekundama ili minutima. U nekim prikazima, jedinična doza jedinjenja ove predmetne objave je administrirana prvo, praćeno, posle periodom u satima (npr., 1-12 sati), administriranja jedinične doze jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. U drugim prikazima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa je administrirana prvo, praćeno, posle periodom u satima (npr., 1-12 sati), administriranjem jedinične doze jedinjenja ove predmetne objave.
VI. KOMBINOVANATERAPIJA ZA HBV
[0105] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje ili prevenciju HBV infekcije kod čoveka koji ima ili je u riziku da ima infekciju, uključujući administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri) dodatnih terapijskih agenasa. U jednom tehničkom rešenju, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenjean HBV infekcija kod čoveka koji ima ili je u riziku da dobije infekciju, koji obuhvata administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri) dodatnih terapijskih agenasa.
[0106] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje HBV infekcije, koji obuhvata administriranje čoveku kome je potrebna terapijski efikasna količina jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa koji su pogodni za lečenje HBV infekcije. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa uključuju, na primer, jedan, dva, tri, četiri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri dodatnih terapijskih agenasa.
[0107] U gornjim prikazima, dodatni terapijski agens može biti anti-HBV agens. Na primer, u nekim prikazima, dodatni terapijski agens je izabran od grupe koja se sastoji od HBV kombinacije lekova, inhibitora HBV DNK polimeraze, imunomodulatora, modulatora tolllike receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), liganada za interferon alfa receptor, hijaluronidaza inhibitora, rekombinantnog IL-7, inhibitora hepatitis B površinskog antigena (HBsAg), jedinjenja koja ciljaju jezgro antigena hepatitisa B (HbcAg), ciklofilinskih inhibitora, HBV terapijske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitora HBV virusnog ulaska, NTCP (Na+-tauroholat kotransportovani polipeptid) inhibitora, antisens oligonukleotida koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agenasa za gensku terapiju, modulatora endonukleaze, inhibitora ribonukleotid reduktaze, inhibitora E antigena hepatitis B virusa, rekombinantnih skavendžer receptor A (SRA) proteina, Src kinaznih inhibitora, HBx inhibitora, cccDNK inhibitori, kratke šiljaste RNA (sshRNKs), HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B i bispecifičnih antitela i "antitelu-sličnih" terapijskih proteina (kao što su DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivati), CCR2 hemokin antagonista, agonista timozina, citokina, inhibitora nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatora gena 1 koji može biti indukovan retnoinskom kiselinom, stimulatora NOD2, stimulatora NOD1, Arginaza-1 inhibitora, STING agonista, PI3K inhibitora, limfotoksin beta receptor aktivatora, inhibitora 2B4 receptora ćelija prirodnih ubica, inhibitora gena 3 Limfocitne-aktivacije, CD160 inhibitora, citotoksičnih inhibitora proteina 4 povezanog sa T-limfocitom, CD 137 inhibitora, inhibitora čalana 1 podfamilije G receptora nalik lecitinu ćelija ubica, TIM-3 inhibitora, inhibitora B- i T-limfocitnog prigušivača, CD305 inhibitora, PD-1 inhibitora, PD-L1 inhibitora, PEG-Interferon Lambda, rekombinantnog timozin alfa-1, BTK inhibitora, modulatora TIGIT, modulatora CD47, modulatora SIRPalfa, modulatora ICOS, modulatora CD27, modulatora CD70, modulatora OX40, modulatora NKG2D, modulatora Tim-4, modulatora B7-H4, modulatora B7-H3, modulatora NKG2A, modulatora GITR, modulatora CD160, modulatora HEVEM, modulatora CD161, modulatora Axl, modulatora Mer, modulatora Tyro, modifikatora gena ili uredjivača kao što je CRISPR (uključujući CRISPR Cas9), cinkov prst nukleaza ili sintetičkih nukleaza (TALENs), inhibitora replikacije Hepatitis B virusa, jedinjenja kao što su ona stavljena na uvid javnosti u Američkoj objavi Br. 2010/0143301 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br. 2011/0098248 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br. 2009/0047249 (Gilead Sciences), Američkom panetu Br. 8722054 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br.
2014/0045849 (Janssen), Američkoj objavi Br. 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Američkoj objavi Br.
2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Američkoj objavi Br. 2008/0234251 (Array Biopharma), Američkoj objavi Br. 2008/0306050 (Array Biopharma), Američkoj objavi Br. 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br. 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br. 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br. 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br.
2014/0066432 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br. 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Američkoj objavi Br. 2014/0275167 (Novira Terapeutiks), Američkoj objavi Br.
2013/0251673 (Novira Terapeutiks), AM. Patent No.8513184 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br. 2014/0030221 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br. 2013/0344030 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br. 2013/0344029 (Gilead Sciences), Američkoj objavi Br.
2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Američkoj objavi Br. 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), Američkoj objavi Br. 2014/0330015 (Ono Farmacutska), Američkoj objavi Br. 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Američkoj objavi Br.
2013/0217880 (Ono Pharmaceutical) i ostalih lekova za lečenje HBV i njihovih kombinacija. U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je dalje odabran od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitora sklapanja, TCR-sličnih antitela, IDO inhibitora, cccDNK epigenetičkih modifikatora, IAPs inhibitora, SMAC mimetika i jedinjenja kao što su ona stavljena na uvid javnosti u US20100015178 (Incyte), [0108] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapeutik je izabran od grupe koja se sastoji od HBV kombinacije lekova, inhibitora HBV DNK polimeraze, modulatora toll-like receptora 7, modulatora toll-like receptora 8, modulatora toll-like receptora 7 i 8, modulatora Toll-like receptora 3, interferon alfa receptor liganada, HBsAg inhibitora, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilin inhibitora, HBV terapeutik vakcina, HBV profilaktičkih vakcina, Inhibitora HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitora, antisens oligonukleotida koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), inhibitora E antigena hepatitis B virusa, HBx inhibitora, cccDNK inhibitora, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, agonista timozina, citokina, inhibitora nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatora gena 1 indukovanog retinoinskom kiselinom, stimulatora NOD2, stimulatora NOD1, rekombinantninog timozin alfa-1, BTK inhibitora, i inhibitora replikacije virusa hepatitisa B i njihove kombinacije. U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapeutik je odabran od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitora sklapanja i IDO inhibitora.
[0109] U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenje ove predmetne objave je formulisano kao tableta, koja može po izboru da sadrži jedan ili više drugih jedinjenja korisnih za lečenje HBV. U odredjenim tehničkim rešenjima, tableta može da sadrži drugi aktivni sastojak za lečenje HBV, kao što su inhibitori HBV DNK polimeraze, imunomodulatori, modulatori tolllike receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), modulatori tlr7, modulatori tlr8, modulatori tlr7 i tlr8, interferon alfa receptor ligandi, hijaluronidaza inhibitori, inhibitori hepatitis B površinskog antigena (HBsAg), jedinjenja koja ciljaju jezgro hepatitisa B jezgro (HbcAg), ciklofilin inhibitori, Inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP (Na+-tauroholat kotransportni polipeptid) inhibitori, modulatori endonukleaze, inhibitori ribonukleotid reduktaze, inhibitori E antigena hepatitis B virusa, Src kinaze inhibitori, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, CCR2 hemokin antagonisti, agonisti timozina, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retnoinskom, stimulatori NOD2, stimulator NOD1, Arginaza-1 inhibitori, STING agonisti, PI3K inhibitori, limfotoksin beta receptor aktivatori, inhibitori 2B4 receptora ćelija prirodnih ubica, inhibitori Limfocitneaktivacije gena 3, CD160 inhibitori, inhibitori citotoksičnog T-limfocit-povezanog proteina 4, CD 137 inhibitori, inhibitori člana 1 podfamilije G receptora sličnih lecitinu ćelija ubica, TIM-3 inhibitori, inhibitori B- i T-limfocitnih prigušivača, CD305 inhibitori, PD-1 inhibitori, PD-L1 inhibitori, BTK inhibitori, modulatori TIGIT, modulatori CD47, modulatori SIRP alfa, modulatori ICOS, modulatori CD27, modulatori CD70, modulatori OX40, modulatori NKG2D, modulatori Tim-4, modulatori B7-H4, modulatori B7-H3, modulatori NKG2A, modulatori GITR, modulatori CD160, modulatori HEVEM, modulatori CD161, modulatori Axl, modulatori Mer, modulatori Tyro i inhibitori Hepatitis B virusne replikacije, i njihove kombinacije. U odredjenim tehničkim rešenjima, tableta može da sadrži drugi aktivni sastojak za lečenje HBV, kao što su inhibitori sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitori sklapanja, cccDNK epigenetski modifikatori, IAPs inhibitori, SMAC mimetici I IDO inhibitori.
[0110] U odredjenim tehničkim rešenjima, takve tablete su pogodne za doziranje jednom dnevno.
[0111] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran od jedne ili više:
(1) Kombinacija lekova izabranih od grupe koja se sastoji od tenofovira disoprolsil fumarat emtricitabin (TRUVADA®); adefovir klevudin i GBV-015, kao i kombinacije lekova izabranih od ABX-203+lamivudin+PEG-IFNalfa, ABX-203+adefovir+PEG-IFNalfa i INO-9112 RG7944 (INO-1800);
(2) inhibitora HBV DNK polimeraze izabran od grupe koja se sastoji od besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, tenofovir dipivoksil, tenofovir dipivoksil fumarat, tenofovir oktadeciloksietil estar, telbivudin (Tyzeka®), pradefovir, klevudin, emtricitabin (Emtriva®), ribavirin, lamivudin (Epivir-HBV®), fosfazid, famciklovir, SNC-019754, FMCA, fusolin, AGX-1009 i metakavir, kao inhibitor HBV DNK polimeraze i odabrani od AR-II-04-26 i HS-10234;
(3) Imunomodulatora izabranih od grupe koja se sastoji od rintatolimod, imidol hidrohlorid, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroksihlorokin), proleukin, hidroksiurea, mikofenolat mofetil (MPA) i njegov estar derivat mikofenolat mofetil (MMF), WF-10, ribavirin, IL-12, polimer polietilenimin (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559 i IR-103, kao imunomodulatori odabrani od INO-9112, polimer polietilenimin (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 i IR-103;
(4) modulatora toll-like receptora 7 izabranih od grupe koja se sastoji od GS-9620, GSK-2245035, imikvimod, resikvimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 i RG-7795;
(5) modulatora toll-like recetpora 8 izabranih od grupe koja se sastoji od motolimod, resikvimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463;
(6) modulatora toll-like recetpora 3 izabranih od grupe koja se sastoji od rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim i ND-1.1;
(7) Interferona alfa receptor liganada izabranih od grupe koja se sastoji od interferon alfa-2b (Intron A®), pegilovan interferon alfa-2a (Pegasys®), interferon alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradur, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gama), rSIFN-co (rekombinantni super jedinjenje interferon), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfanl(Humoferon®), interferon beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferon 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b i Interapo (Interapa);
(8) Inhibitora hijaluronidaze izabrani od grupe koja se sastoji od astodrimera;
(9) Modulatora IL-10;
(10) HBsAg inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP 9AC, REP-9C i REP 9AC', kao i HBsAg inhibitora izabranih od REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 i REP-006 i REP-9AC'
(11) Modulatora Toll like receptora 9 izabrani od CYT003, kao i modulatora Toll like receptora 9 odabrani od CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1179, AZD-1419, MGN-1703, i CYT-003-QbG10; (12) Ciklofilin inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od OCB-030, SCY-635 i NVP-018;
(13) HBV Profilaktičkih vakcina izabrane od grupe koje se sastoji od - Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, DTwP-HBV vakcine, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV vakcine, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, hepatitis B profilaktička vakcina (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vakcina za rekombinantni hepatitis B (intramuskularna, Kangtai Biological Products), vakcina za rekombinantni hepatitis B (Hansenual polimorfni kvasac, intramuskularna, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, DTP-Hib-HBV vakcine, DTP-HBV vakcine, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, DTwP-Hep B-Hib vakcina, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, rhHBsAG vakcina, i DTaP-rHB-Hib vakcina;
(14) HBV terapijske vakcine izabrane od grupe koja se sastoji od HBsAG-HBIG kompleksa, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenski), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, peptidne vakcine (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/antigen vakcine, Mega-CD40L-adjuvantne vakcine, HepB-v, NO-1800, rekombinantni VLP-bazirane terapijske vakcine (HBV infekcija, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, i Lm HBV, kao i HBV terapijske vakcine odabrane od FP-02.2 i RG7944 (INO-1800);
(15) Inhibitora HBV virusnog ulaska izabran od grupe koja se sastoji od Myrcludex B;
(16) Antisens oligonukleotida koji cilja virusnu iRNK izabran od grupe koja se sastoji od ISIS-HBVRx;
(17) male interferirajuće RNK (siRNK) izabrane od grupe koja se sastoji od TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi i ARC-520;
(18) Modulatora endonucleaze izabranih od grupe koja se sastoji od PGN-514;
(19) Inhibitora ribonukleotid reduktaze izabranih od grupe koja se sastoji od Trimidox;
(20) Inhibitora E antigena hepatitis B virusa izabranih od grupe koja se sastoji od vogonina;
(21) HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B izabranih od grupe koja se sastoji od GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003 i terapije potpuno humanog monoklonskog antitela (hepatitis B virusna infekcija, Humabs BioMed), kao i HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B odabrana od IV Hepabulin SN;
(22) HBV antitela koja uključuju monoklonska antitela i poliklonska antitela izabrana od grupe koja se sastoji od Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, hepatitis B imunoglobulin (intravenski, pH4, HBV infekcija, Shanghai RAAS Blood Products) i Fovepta (BT-088);
(23) CCR2 hemokin antagonista izabranih od grupe koja se sastoji od propagermanijuma;
(24) Agonista timozina izabranih od grupe koja se sastoji od Timalfasina;
(25) Citokina izabranih od grupe koja se sastoji od rekombinantnog IL-7, CYT-107, interleukin-2 (IL-2, Immunex); rekombinantnog humanog interleukina-2 (Shenzhen Neptunus) i celmoleukina, kao i citokina odabranih od IL-15, IL-21, IL-24;
(26) Inhibitora nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida) izabranih od grupe koja se sastoji od NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, morfotiadin mezilata i DVR-23;
(27) Stimulatora gena 1 indukovanog retnoinskom kiselinom izabranog od grupe koja se sastoji od SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 i ORI-7170;
(28) Stimulatora NOD2 izabrani od grupe koja se sastoji od SB-9200;
(29) Rekombinantnog timozin alfa-1 koji je izabran od grupe koja se sastoji od NL-004 i PEgilovanog timozina alfa 1;
(30) Inhibitora replikacije virusa Hepatitisa B izabrani od grupe koja se sastoji od izotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 i Xingantie;
(31) PI3K inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib natrijum, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, kopanlisib, CAI orotat, perifozin, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, pukvitinib mesilat, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 i CLR-1401;
(32) cccDNK inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od BSBI-25;
(33) PD-L1 inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 i BMS-936559;
(34) PD-1 inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108 i mDX-400;
(35) BTK inhibitora izabranih od grupe koja se sastoji od ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinib, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, AC-0025;
(36) Drugih lekova za lečenje HBV koji su izabrani od grupe koja se sastoji od gentiopikrin (gentiopikrozid), nitazoksanid, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotid, Mivotilat, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, oleanolna kiselina, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), pikrozid, GA5 NM-HBV, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B i ZH-2N, kao i drugih lekova za lečenje HBV izabranih od redukovanog glutationa i RO-6864018; i
(37) Jedinjenja stavljenih na uvid javnosti u US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/02381 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira terapeutiks), US20130251673 (Novira terapeutiks), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmacotherapy), i US20130217880 (Ono Pharmaceutical), i jedinjenja stavljenih na uvid javnosti u US20100015178 (Incyte).
[0112] Takodje uključeni u gornji spisak su:
(38) IDO inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od epakadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, i indoksimod;
(39) Arginaza inhibitori izabrani od CB-1158, C-201 i resminostat; i
(40) Citotoksični T-limfocit-vezani protein 4 (ipi4) inhibitori odabrani od ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, tremelimumab, i JHL-1155.
[0113] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa dva dodatna terapijska agensa. U drugim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa tri dodatna terapijska agensa. U daljim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa četiri dodatna terapijska agensa. Jedan, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu biti različiti terapijski agensi odabrani iz iste klase terapijskih agenasa, i/ili mogu biti izabrani iz različitih klasa terapijskih agenasa.
[0114] U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HBV DNK polimeraze. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa inhibitorom HBV DNK polimeraze i najmanje jednim dodatnim terapijski agensom odabranim od grupe koja se sastoji od: immunomodulatori, modulatori toll-like receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), interferon alfa receptor ligandi, hijaluronidaza inhibitori, rekombinanti IL-7, HBsAg inhibitori, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilinski inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, antisens oligonukleotid koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensi genske terapije, modulatori endonukleaze, inhibitori ribonukleotid reduktaze, Inhibitori E antigena hepatitis B virusa, rekombinantni skupljač receptor A (SRA) proteina, inhibitori src kinaze, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, kratke šiljaste RNKs (sshRNKs), HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B i biospecifična antitela i "antitelu-slični" terapeutski proteini (kao što su DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivati), CCR2 hemokin antagonisti, agonisti timozina, citokini, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retnoinskom kiselinom, stimulatori NOD2, stimulator NOD1, Arginaza-1 inhibitori, STING agonisti, PI3K inhibitori, aktivatori limfotoksin beta receptora, inhibitori prirodnih ubica receptors ćelija 2B4, inhibitori Limfocitne aktivacije gena 3, CD160 inhibitori, inhibitori citotoksičnog T-limfocit-vezanog proteina 4, CD 137 inhibitori, inhibitori člana 1 podfamilije G receptora sličnih lecitinu ćelija ubica, TIM-3 inhibitori, inhibitori grupe T-limfocitnih prigušivača, CD305 inhibitori, PD-1 inhibitori, PD-L1 inhibitori, PEG-Interferon Lambda, rekombinantni timozin alfa-1, BTK inhibitori, modulatori TIGIT, modulatori CD47, modulatori SIRPalfa, modulatori ICOS, modulatori CD27, modulatori CD70, modulatori OX40, modulatori NKG2D, modulatori Tim-4, modulatori B7-H4, modulatori B7-H3, modulatori NKG2A, modulatori GITR, modulatori CD160, modulatori HEVEM, modulatori CD161, modulatori Axl, modulatori Mer, modulatori Tyro, modifikatori gena ili uredjivači kao što je CRISPR (uključujući CRISPR Cas9), cinkov prst nukleaze ili sintetičke nukleaze (TALENs), i inhibitori replikacije Hepatitis B virusa. U odredjenim tehničkim rešenjima, najmanje jedan dodatni terapijski agens je dalje odabran od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitora sklapanja, TCR-like antitela, cccDNK epigenetskih modifikatora, IAPs inhibitora, SMAC mimetika i IDO inhibitora.
[0115] U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa inhibitorom HBV DNK polimeraze i najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom odabranim od grupe koja se sastoji od: Inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensi genske terapije, kratke RNK u vidu ukosnica (hairpin) (sshRNKs), i inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida).
[0116] U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa inhibitorom HBV DNK polimeraze, jednim ili dva dodatna terapijska agensa odabrana od grupe koja se sastoji od: imunomodulatori, modulatori toll-like receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), HBsAg inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B i bispecifična antitela i "antitelu slični" terapeutski proteini (kao što su DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivati), ciklofilinski inhibitori, stimulatori gena 1 indukovanog retnoinskom kiselinom, PD-1 inhibitori, PD-L1 inhibitori, Arginaza-1 inhibitori, PI3K inhibitori i stimulatori NOD2, i jednog ili dva dodatna terapijska agensa odabrana od grupe koja se sastoji od: Inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensi genske terapije, kratke RNK u vidu ukosnice (sshRNKs), i inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida). U odredjenim tehničkim rešenjima jedan ili dva dodatna terapijska agensa je dalje odabrano od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitora sklapanja, TCR-slična antitela, I IDO inhibitora.
[0117] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa odabranih od adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin (TRUVADA®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudine (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamide fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®), Klevudine®, emtricitabine (Emtriva®), peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferon alfa 1b (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), pegilovan interferon alfa-2a (Pegasys®), interferon alfa-nl (Humoferon®), ribavirin, interferon beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsur, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Prokviferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleukin-2 (IL-2, Immunex), rekombinantnini humani interleukin-2 (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon i celmoleukin.
[0118] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamide fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®)
[0119] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®).
[0120] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se kombinuje sa PD-1 inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se kombinuje sa PD-L1 inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se kombinuje sa IDO inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se kombinuje sa IDO inhibitorom i PD-1 inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa IDO inhibitorom i PD-L1 inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa TLR7 modulatorom, kao što je GS-9620.
[0121] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa TLR7 modulatorom i IDO inhibitorom. U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa TLR7 modulatorom kao što je GS-9620 i IDO inhibitorom kao što je epacadostat.
[0122] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa (4-amino-2-butoksi-8-({3-[(pirolidin-1-il)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-on) ili farmaceutski prihvatljivom soli tog jedinjenja.
[0123] Kako se ovde koristi, GS-9620 (4-amino-2-butoksi-8-({3-[(pirolidin-1-il)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-on), uključuje njihove farmaceutski prihvatljive soli. J. Med. Chem., 2013, 56 (18), str 7324-7333.
[0124] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, se kombinuje sa prvim dodatnim terapijskim agensom izabranim od grupe koja se sastoji od: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®) i najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom izabranim od grupe koja se sastoji od - imunomodulatori, modulatori toll-like receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), ligandi interferon alfa receptora, hijaluronidaza inhibitori, rekombinantnini IL-7, HBsAg inhibitori, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilinski inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, antisens oligonukleotid koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensi genske terapije, modulatori endonukleaze, inhibitori ribonukleotid reduktaze, Inhibitori E antigena hepatitis B virusa, skupljač rekombinantnog proteina receptora A (SRA, inhibitori src kinaze, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, kratke sintetičke heparin RNKs (sshRNKs), HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B i bispecifična antitela i "antitelu-slični" terapeutski proteini (kao što je DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivati), CCR2 hemokin antagonisti, agonisti timozina, citokini, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retinoinskom kiselinom, stimulatori NOD2, stimulatori NOD1, rekombinantni timozin alfa-1, Arginaza-1 inhibitori, STING agonisti, PI3K inhibitori, aktivatori limfotoksin beta receptora, inhibitori 2B4 receptora ćelija prirodnih ubica, inhibitori gena 3 limfocitne ativacije, CD160 inhibitori, inhibitori citotoksičnog T-limfocit vezanog proteina 4, CD137 inhibitori, inhibitori člana 1 subfamilije G receptora lectinu-sličnih ćelija ubica, TIM-3 inhibitori, inhibitori B- i T-limfocitnih prigušivača, CD305 inhibitori, PD-1 inhibitori, PD-L1 inhibitori, PEG-Interferon Lambd, BTK inhibitori, modulatori TIGIT, modulatori CD47, modulatori SIRPalfa, modulatori COS, modulatori CD27, modulatori CD70, modulatori OX40, modulatori NKG2D, modulatori Tim-4, modulatori B7-H4, modulatori B7-H3, modulatori NKG2A, modulatori GITR, modulatori CD160, modulatori HEVEM, modulatori CD161, modulatori Axl, modulatori Mer, modulatori Tyro, modifikatori gena ili uredjivači kao što je CRISPR (uključujući CRISPR Cas9), cinkov prst nukleaze ili sintetičke nukleaze (TALENs), i inhibitori replikacije Hepatitis B virusa. U odredjenim tehničkim rešenjima, bar jedan dodatni terapijski agens je dalje izabran od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitora sklapanja, TCR-slična antitela, IDO inhibitora, cccDNK epigenetičkih modifikatora, IAPs inhibitora, i SMAC mimetika.
[0125] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa prvim dodatnim terapijskim agensom odabranim od grupe koja se sastoji od: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®) i bar jednog dodatnog terapijskog agensa izabranog od grupe koja se sastoji od peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferon alfa 1b (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), pegilovan interferon alfa-2a (Pegasys®), interferon alfa-n1(Humoferon®), ribavirin, interferon beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleukin-2 (IL-2, Immunex), rekombinantni humani interleukin-2 (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon i celmoleukin.
[0126] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa prvim dodatnim terapijskim agensom odabranim od grupe koja se sastoji od: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®) i bar jednog dodatnog terapijskog agensa izabranog od grupe koja se sastoji od - inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensa genske terapije, kratke sintetičke “hairpin” RNKs (sshRNKs), i inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida).
[0127] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa prvim dodatnim terapijskim agensom izabranim od grupe koj se sastoji od: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir dizoproksil fumarat (Viread®), tenofovir alafenamid, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, telbivudin (Tyzeka®) ili lamivudin (Epivir-HBV®), jednog ili dva dodatnih terapijskih agenasa odabranih od grupe koja se sastoji od: imunomodulatori, modulatori toll-like receptora (modulatori TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), HBsAg inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B i bispecifičnih antitela i "antitelu-sličnih" terapeutikskih proteina (kao što su DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivati), ciklofilinski inhibitori, stimulatori gena 1 indukovanog retnoinskom kiselinom, PD-1 inhibitori, PD-L1 inhibitori, Arginaza-1 inhibitori, PI3K inhibitori i stimulatori NOD2, i jedan ili dva dodatna terapijska agensa odabrana od grupe koja se sastoji od: inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, male interferirajuće RNK (siRNK), miRNK agensi genske terapije, kratke sintetičke “hairpin” RNK (sshRNKs), i inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida). U odredjenim tehničkim rešenjima, jedan ili dva dodatna terapijska agensa je dalje izabrano od inhibitora sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili inhibitori sklapanja, TCR-like antitela, i IDO inhibitori.
[0128] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 5-30 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ili 10-30 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 10 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 25 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensom koji je ovde naveden u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 50 mg do 500 mg jedinjenja) isto kao da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensom koji je ovde naveden u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr. od oko 1 mg do oko 150 mg jedinjenja) isto kao da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena.
[0129] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 100-400 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 ili 300-400 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 300 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 250 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 150 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensom koji je ovde naveden u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 50 mg do 500 mg jedinjenja) isto kao da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensom koji je ovde naveden u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od oko 1 mg do oko 150 mg jedinjenja) isto kao da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena.
[0130] Takodje je ovde navedeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, i jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka za lečenje HBV, za primenu u postupku lečenja ili prevencije HBV-a.
[0131] Takodje je ovde navedeno jedinjenje ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u postupku lečenja ili prevencije HBV, gde je jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja administrirano istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje HBV.
VII. KOMBINOVANA TERAPIJA ZA HCV
[0132] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje ili prevenciju HCV infekcije kod čoveka koji ima ili je sa rizikom da ima infekciju, koji obuhvata administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa. U jednom tehničkom rešenju, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje ili prevenciju HCV infekcije kod čoveka koji ima ili je sa rizikom da ima infekciju, koji obuhvata administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa.
[0133] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje HCV infekcija, koji obuhvata administriranje pacijentu, kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa koji su pogodni za lečenje HCV infekcije.
[0134] U gore navedenim prikazima, dodatni terapijski agens može biti anti-HCV agens. Na primer, u nekim prikazima, dodatni terapijski agens je izabran od grupe koja se sastoji od interferona, ribavirina ili njegovih analoga, inhibitora HCV NS3 proteaze, inhibitora HCV NS4 proteaze, inhibitora HCV NS3/NS4 proteaze, alfa-glukozidaza 1 inhibitora, hepatoprotektanata, nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, nenukleozidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitora, TLR-7 agonista, ciklofilinskih inhibitora, HCV IRES inhibitora, i farmakokinetičkih pojačivača, jedinjenja kao što su ona stavljena na uvid javnosti u US2010/0310512, US2013/0102525 i WO2013/185093, ili njihovih kombinacija.
[0135] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave je formulisano kao tableta, koja može po izboru da sadrži jedan ili više drugih jedinjenja korisnih za lečenje HCV. U odredjenim tehničkim rešenjima, tableta može da sadrži još jedan aktivni sastojak za lečenje HCV, kao što su interferoni, ribavirin ili njegovi analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori HCV NS4 proteaze, HCV inhibitori NS3/NS4 proteaze, inhibitori alfaglukozidaze 1, hepatoprotektanti, nukleozid ili nukleotid inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozid inhibitori HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitori, TLR-7 agonisti, ciklofilinski inhibitori, HCV IRES inhibitori, i farmakokinetički pojačivači, ili njihove kombinacije.
[0136] U odredjenim tehničkim rešenjima, takve tablete su pogodne za doziranje jednom dnevno.
[0137] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran od jednog ili više:
(1) Interferoni izabrani od grupe koja se sastoji od pegilovan rIFN-alfa 2b (PEG-Intron), PEgilovan rIFN-alfa 2a (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferon, Alfanativ, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferonbeta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, glikozilovan interferon alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEgilovan interferon lambda (PEgilovan IL-29), ili belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa, infergen, rebif, PEgilovan IFN-beta, oralni interferon alfa, feron, reaferon, intermaks alfa, r-IFN-beta, i infergen aktimunribavirin i ribavirin analozi, npr., rebetol, copegus, VX-497, i viramidin (taribavirin);
(2) Ribavirin i njegovi analozi izabran od grupe koja se sastoji od ribavirin (Rebetol, Copegus), i taribavirin (Viramidine);
(3) NS5A inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od Jedinjenja A.1 (opisano ispod), Jedinjenja A.2 (opisano ispod), Jedinjenja A.3 (opisano ispod), ABT-267, Jedinjenja A.4 (opisano ispod), JNJ-47910382, daklatasvir (BMS-790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), i BMS-790052;
(4) NS5B polimeraza inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od sofosbuvira (GS-7977), Jedinjenja A.5 (opisano ispod), Jedinjenja A.6 (opisano ispod), ABT-333, Jedinjenja A.7 (opisano ispod), ABT-072, Jedinjenja A.8 (opisano ispod), tegobuvira (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvira (ANA-598), IDX-21437, filibuvira (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvira (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 i ACH-3422;
(5) Proteazni (NS3, NS3-NS4) inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od Jedinjenja A.9, Jedinjenja A.10, Jedinjenja A.11, ABT-450, Jedinjenja A.12 (opisano ispod), simeprevira (TMC-435), boceprevira (SCH-503034), narlaprevira (SCH-900518), vaniprevira (MK-7009), MK-5172, danoprevira (ITMN-191), sovaprevira (ACH-1625), neceprevira (ACH-2684), Telaprevira (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevira (BI-201335), asunaprevira (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, i BILN-2061;
(6) Alfa-glukozidaza 1 inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od celgosivira (MX-3253), Miglitola, i UT-231B;
(7) Hepatoprotektanti izabrani od grupe koja se sastoji od emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin i MitoQ;
(8) TLR-7 agonisti izabrani od grupe koja se sastoji od imikvimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) i SM-360320;
(9) Ciklofilin inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od DEBIO-025, SCY-635 i NIM811;
(10) HCV IRES inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od MCI-067;
(11) Farmakokinetički pojačivači izabrani od grupe koja se sastoji od BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 i roksitromicin; i
(12) Drugi anti-HCV agensi izabrani od grupe koja se sastoji od timozin alfa 1 (Zadaxin), nitazoksanid (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituksimab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanid, VX-497 (merimepodib) NIM811, benzimidazolski derivati, benzo-1,2,4-tiadiazin derivati, i fenilalaninski derivati;
[0138] Jedinjenje A.1 je inhibitor HCV NS5A proteina i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
(videti, npr., Objava američke prijave br..20100310512 A1).
[0139] Jedinjenje A.2 je NS5A inhibitor i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0140] Jedinjenje A.3 je NS5A inhibitor i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0141] Jedinjenje A.4 je NS5A inhibitor predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
(videti Objava američke prijave br..2013/0102525 i reference u njemu.)
[0142] Jedinjenje A.5 je NS5B inhibitor Tumb II polimeraze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0143] Jedinjenje A.6 je nukleotid inhibitor prolek dizajniran da inhibira replikaciju virusne RNK od strane HCV NS5B polimeraze, i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0144] Jedinjenje A.7 je inhibitor HCV polimeraze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
(videti Objava američke prijave br..2013/0102525 i reference u njemu).
[0145] Jedinjenje A.8 je inhibitor HCV polimeraze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
(videti Objava američke prijave br..2013/0102525 i reference u njemu).
[0146] Jedinjenje A.9 je, inhibitor HCV proteaze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0147] Jedinjenje A.10 je inhibitor HCV proteaze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0148] Jedinjenje A.11 je inhibitor HCV proteaze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
[0149] Jedinjenje A. 12 je inhibitor HCV proteaze i predstavljeno je sledećom hemijskom strukturom:
(videti Objava američke prijave br.2013/0102525 i reference u njemu).
[0150] U jednom tehničkom rešenju, dodatni terapijski agens korišćen u kombinaciji sa farmaceutskom kompozicijom kako je ovde objašnjeno je inhibitor HCV NS3 proteaze. Neogranićavajući primeri uključuju sledeće:
[0151] U drugom tehničkom rešenju, dodatni terapijski agens koji se koristi u kombinaciji sa farmaceutskom kompozicijom kao što je ovde opisano je ciklofilin inhibitor, uključujući na primer, ciklofilin inhibitor stavljen na uvid javnosti u WO2013/185093. Neograničavajući primeri kao dodatak onima gore nabrojanim uključuju sledeće:
i stereoizomere i smeše njihovih stereoizomera.
[0152] U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa inhibitorom HCV NS5B polimeraze. U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinuje se sa inhibitorom HCV NS5B polimeraze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS5B polimeraze, inhibitorom HCV NS3 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS5B polimeraze, inhibitorom HCV NS4 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS5B polimeraze, inhibitorom HCV NS3/NS4 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS3 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS4 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS3/NS4 proteaze i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS3 proteaze, farmakokinetičkim pojačivačem i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kombinovano je sa inhibitorom HCV NS4 proteaze, farmakokinetičkim pojačivačem i inhibitorom HCV NS5A. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa inhibitorom HCV NS3/NS4 proteaze, farmakokinteičkim pojačivačem i inhibitorom HCV NS5A.
[0153] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim, dva, tri, ćetiri ili više dodatnih terapijskih agenasa odabranih od: simeprevir, MK-8742, MK-8408, MK-5172, ABT-450, ABT-267, ABT-333, sofosbuvir, sofosbuvir ledipasvir, sofosbuvir GS-5816, sofosbuvir GS-9857 ledipasvir, ABT-450 ABT-267 ritonavir, ABT-450 ABT-267 ribavirin ritonavir, ABT-450 ABT-267 ribavirin ABT-333 ritonavir, ABT-530 ABT-493, MK-8742 MK-5172, MK-8408 MK-3682 MK-5172, MK-8742 MK-3682 MK-5172, daklatasvir interferon, PEgilovan interferon, ribavirin, samatasvir, MK-3682, ACH-3422, AL-335, IDX-21437, IDX-21459, tegobuvir, setrobuvir, valopicitabin, boceprevir, narlaprevir, vaniprevir, danoprevir, sovaprevir, neceprevir, telaprevir, faldaprevir, asunaprevir, ledipasvir, GS-5816, GS-9857, ACH-3102, ACH-3422 ACH-3102, ACH-3422 sovaprevir ACH-3102, asunaprevir, asunaprevir daklatasvir AL-516 i vedroprevir.
[0154] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa simeprevirom. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa MK-8742 ili MK-8408. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, koadministrirano sa MK-5172. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, koadministrirano sa ABT-450, ABT-267 ili ABT-333. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, koadministrirano sa Viekirat (kombinacija ABT-450, ABT-267 i ritonavir). U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa daklatasvirom. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa sofosbuvirom. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa Harvoni (sofosbuvir ledipasvir). U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa sofosbuvirom i GS-5816. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa sofosbuvir GS-9857 ledipasvir. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ABT-450 ABT-267 ribavirin ritonavir. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ABT-450 ABT-267 ribavirin ABT-333 ritonavir. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ABT-530 ABT-493. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa MK-8408 MK-3682 MK-5172. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa MK-8742 MK-5172. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa MK-3682. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ACH-3422. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa AL-335. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ACH-3422 ACH-3102. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ACH-3422 sovaprevir ACH-3102. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa GS-5816. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa GS-9857. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa IDX-21459. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa boceprevirom. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa ledipasvirom. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je koadministrirano sa AL-516.
[0155] U različitim postupcima, Jedinjenje A.1 je administrirano u količini koja se kreće od oko 10 mg/dan do oko 200 mg/dan. Na primer, količina Jedinjenja A.1 može biti oko 30 mg/dan, oko 45 mg/dan, oko 60 mg/dan, oko 90 mg/dan, oko 120 mg/dan, oko 135 mg/dan, oko 150 mg/dan, oko 180 mg/dan. U nekim postupcima, Jedinjenje A.1 je administrirano na oko 90 mg/dan. U različitim postupcima, Jedinjenje A.2 je administrirano u količini koja se kreće od oko 50 mg/dan do oko 800 mg/dan. Na primer, količina Jedinjenja A.2 može biti oko 100 mg/dan, oko 200 mg/dan, ili oko 400 mg/dan. U nekim postupcima, količina Jedinjenja A.3 je oko 10 mg/dan do oko 200 mg/dan. Na primer, količina Jedinjenja A.3 može biti oko 25 mg/dan, oko 50 mg/dan, oko 75 mg/dan, ili oko 100 mg/dan.
[0156] U različitim postupcima, sofosbuvir je administriran u količini rangiranoj od oko 10 mg/dan do oko 1000 mg/dan. Na primer, količina sofosbuvira može biti oko 100 mg/dan, oko 200 mg/dan, oko 300 mg/dan, oko 400 mg/dan, oko 500 mg/dan, oko 600 mg/dan, oko 700 mg/dan, oko 800 mg/dan. U nekim postupcima, sofosbuvir je administriran na oko 400 mg/dan.
[0157] Takodje ovde je obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje HCV, za upotrebu u postupku lečenja ili prevenciji HCV.
[0158] Takodje ovde je obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za upotrebu u postupku lečenja ili prevenciji HCV, gde je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja administrirano istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje HCV.
VIII. KOMBINOVANA TERAPIJA ZA HIV
[0159] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje ili prevenciju HIV infekcije kod čoveka koji ima ili je u riziku da dobije infekciju, koji obuhvata administriranje ćoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa. U jednom tehničkom rešenju, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje HIV infekcije kod čoveka koji ima ili je u riziku da dobije infekciju, koji obuhvata administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa.
[0160] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenjean HIV infekcije, koji obuhvata administriranje pacijentu, kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa koji su pogodni za lečenje HIV infekcije. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa uključuje, na primer, jedan, dva, tri, četri, jedan ili dva, jedan do tri ili jedan do četiri dodatnih terapijskih agenasa.
[0161] U gore navedenim prikazima, dodatni terapijski agens može biti anti-HIV agens. Na primer, u nekim prikazima, dodatni terapijski agens je izabran od grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, HIV ne-nukleozidni ili ne-nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, HIV nukleozid ili nukleotid inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori HIV ne-katalitičkog mesta (ili alosternog mesta) integraze, inhibitori ulaska HIV (npr., CCR5 inhibitori, gp41 inhibitori (t.j., inhibitori fuzije) i CD4 inhibitori vezivanja), CXCR4 inhibitori, gp120 inhibitori, G6PD i inhibitori NADH-oksidaze, HIV vakcine, HIV inhibitori sazrevanja, agensi reverzne latencije (npr., inhibitori histon deacetilaze, inhibitori proteozoma, aktivatori protein kinaze C (PKC) i BRD4 inhibitori), jedinjenja koja ciljaju HIV kapsid ("kapsid inhibitori"; npr., kapsid polymerization inhibitori ili kapsid disrupting jedinjenjes, HIV nucleokapsid p7 (NCp7) inhibitori, HIV p24 kapsidni proteinski inhibitori), farmakokinetički pojačivači, imuno-bazirane terapije (npr., Pd-1 modulatori, Pd-L1 modulatori, modulatori toll like receptora,, IL-15 agonisti, ), HIV antitela, bispecifična antitela i "antitelu-slični" terapeutski proteini (npr., DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, Fab derivati) uključujući one koji ciljaju HIV gp120 ili gp41, kombinaciju lekova za HIV, HIV p17 matriksni proteinski inhibitori, IL-13 antagonisti, modulatori Peptidil-prolil cis-trans izomeraze A, inhibitori Protein disulfid izomeraze, Komplement C5a receptor antagonisti, inhibitori DNK metiltransferaze, modulatori HIV vif gena, inhibitori HIV-1 virusnog infektivnog faktora, TAT protein inhibitori, modulatori HIV-1 Nef, modulatori Hck tirozin kinaze, inhibitori mešanih linija kinaze-3 (MLK-3), HIV-1 splajsing inhibitori, Rev protein inhibitori, Integrin antagonisti, Nukleoproteinski inhibitori, Splajsing faktor modulatori, modulatori COMM domena koji sadrži protein 1, inhibitori HIV Ribonukleaze H, modulatori retrociklina, CDK-9 inhibitori, dendristki ICAM-3 hvatajući neintegrin 1 inhibitori, HIV GAG protein inhibitori, HIV POL proteinski inhibitori, Komplement Faktor H modulatori, inhibitori ubikvitin ligaze, inhibitori deoksicitidin kinaze, inhibitori ciklin zavisne kinaze, proprotein konvertaza PC9 stimulatori, Inhibitori ATP zavisne RNK helikaze DDX3X, inhibitori prajmer kompleksa reverzne transkriptaze, PI3K inhibitori, jedinjenja kao što su ona stavljena na uvid javnosti u WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) i WO 2012/003498 (Gilead Sciences) i WO 2013/006792 (Pharma Resources) i drugi lekovi za lečenje HIV i njihove kombinacije. U nekim prikazima, dodatni terapijski agens je dalje odabran od antagonista Vif dimerizacije i HIV genske terapije.
[0162] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapeutik je izabran od grupe koja se sastoji od inhibitori HIV proteaze, HIV ne-nukleozid ili ne-nukleotid inhibitori reverzne transkriptaze, HIV nukleozid ili nukleotid inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori HIV nekatalitičkog mesta (ili alosternog mesta) integraze, farmakokinetički pojačivači i njihove kombinacije.
[0163] U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenje ove predmetne objave je formulisano kao tableta, koja može da sadrži po izboru jedan ili više drugih jedinjenja korisnih za lečenje HIV. U odredjenim tehničkim rešenjima, tableta može da sadrži drugi aktivni sastojak za lečenje HIV, kao što su inhibitori HIV proteaze, HIV ne-nukleozid ili ne-nukleotid inhibitori reverzne transkriptaze, HIV nukleozid ili nukleotid inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori HIV ne-katalitičkog mesta (ili alosternog mesta) integraze, farmakokinetički pojačivači i njihove kombinacije.
[0164] U odredjenim tehničkim rešenjima, takve tablete su pogodne za doziranje jednom dnevno.
[0165] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran od jednog ili više:
(1) Kombinacija lekova izabranih od grupe koja se sastoji od ATRIPLA® (efavirenz+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirin+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), STRIBILD® (elvitegravir+kobicistat+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), dolutegravir abakavir sulfat+lamivudin, TRIUMEQ® (dolutegravir abakavir lamivudin), lamivudin nevirapin zidovudin, dolutegravir+rilpivirin, atazanavir sulfat kobicistat, darunavir kobicistat, efavirenz lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat emtricitabin kobicistat elvitegravir, Vacc-4x romidepsin, darunavir tenofovir alafenamid hemifumarat+ emtricitabin kobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudin, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir+ritonavir), atazanavir sulfat ritonavir, COMBIVIR® (zidovudin+lamivudin, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, abakavir sulfat+lamivudin, ABC+3TC), TRIZIVIR® (abakavir sulfat+zidovudin+lamivudin, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin, TDF+FTC), tenofovir lamivudin i lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, kao I kombinacijas lekova odabranih od dolutegravir+rilpivirin hidrohlorid, atazanavir kobicistat, tenofovir alafenamid hemifumarat emtricitabin, tenofovir alafenamid emtricitabin, tenofovir alafenamid hemifumarat emtricitabin rilpivirin, tenofovir alafenamid emtricitabin rilpivirin, doravirin lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, doravirin lamivudin tenofovir dizoproksil;
(2) inhibitori HIV proteaze izabrani od grupe koja se sastoji od amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir kalcijuma, indinavir, indinavir sulfata, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir mezilat, sakvinavir, sakvinavir mezilat, tipranavir, brekanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) i TMC-310911;
(3) HIV ne-nukleozidni ili ne-nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze izabrani od grupe koja se sastoji od delavirdin, delavirdin mezilat, nevirapin, etravirin, dapivirin, doravirin, rilpivirin, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan i AIC-292;
(4) HIV nukleozidni ili nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze izabrani od grupe koja se sastoji od VIDEX® i VIDEX® EC (didanozin, ddl), zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudine, zalcitabin, lamivudin, censavudine, abakavir, abakavir sulfat, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitabin, amdoksovir , KP-1461, fosalvudin tidoksil, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir dizoproksil hemifumarat, tenofovir alafenamid, tenofovir alafenamid hemifumarat, tenofovir alafenamid fumarat, adefovir, adefovir dipivoksil i festinavir;
(5) inhibitori HIV integraze izabrani od grupe koja se sastoji od kurkumin, derivati kurkumina, cikorična kiselina, derivati cikorične kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5- dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafene kiseline, derivati fenetil estra kafene kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir i cabotegravir, kao i inhibitori HIV integraze odabrani od JTK-351;
(6) HIV ne-katalitičko mesto, ili alosterno, integraze inhibitori (NCINI) izabrani od grupe koja se sastoji od CX-05168, CX-05045 i CX-14442;
(7) HIV gp41 inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od enfuvirtid, sifuvirtid i albuvirtid;
(8) Inhibitori ulaska HIV izabrani od grupe koja se sastoji od cenikriviroka;
(9) HIV gp120 inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od Radha-108 (Receptol) i BMS-663068;
(10) CCR5 inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od apraviroka, vikriviroka, maraviroka, cenikriviroka, PRO-140, Adaptavira (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroka (TD-0232), TD-0680 i vMIP (Haimipu);
(11) CD4 inhibitori vezivanja izabrani od grupe koja se sastoji od ibalizumaba;
(12) CXCR4 inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od pleriksafor, ALT-1188, vMIP i Haimipu;
(13) Farmakokinetički pojačivači izabrani od grupe koja se sastoji od kobicistata i ritonavira;
(14) Imuno-bazirane terapije izabrane od grupe koja se sastoji od dermaVir, interleukin-7, plaquenil (hidroksihlorohin), proleukin (aldesleukin, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, PEgilovan interferon alfa, interferon gama, hidroksiuree, mikofenolat mofetil (MPA) i njegov estar derivat mikofenolat mofetil (MMF), WF-10, ribavirin, IL-2, IL-12, polimer polietilenimin (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS936559, modulatori toll-like receptora (TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 i TLR-13), rintatolimod i IR-103;
(15) HIV vakcine izabrane od grupe koja se sastoji od peptidnih vakcina, rekombinantne podjedinice protein vakcina, živih vektor vakcina, DNK vakcina, virususlične čestice vakcina (pseudovirion vakcina), CD4-izvedenih peptidnih vakcina, kombinacije vakcina, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, multikladni DNK rekombinantni adenovirus-5 (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, Tat Oyi vakcina, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poli-ICLC adjuvansne vakcine, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag vakcine, SeV-Gag vakcina, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 i DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), kao i HIV vakcina izabranih od monomerine gp120 HIV-1 podtipa C vakcine (Novartis), HIV-TriMix-mRNA, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401 i rcAd26.MOS1.HIV-Env;
(16) HIV antitela, bispecifična antitela i "antitelu-slični" terapeutski proteini (kao što je DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, Fab derivati) uključujući BMS-936559, TMB-360 i one koji ciljaju HIV gp120 ili gp41 izabran od grupe koja se sastoji od bavituksimab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117 , PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 i VRC07, kao I HIV antitela kao VRC-07-523;
(17) agensi reverzne latencije izabrani od grupe koja se sastoji od Inhibitora histon deacetilaze kao što su Romidepsin, vorinostat, panobinostat; Inhibitori proteozoma kao što su Velcade; aktivatori protein kinaze C (PKC) kao što su Indolactam, Prostratin, Ingenol B i DAG-laktoni, Ionomycin, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 inhibitori, IL-15, JQ1, disulfram, i amfotericin B;
(18) HIV nukleokapsid p7 (NCp7) inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od azodiugljenikamida;
(19) HIV inhibitori sazrevanja izabrani od grupe koja se sastoji od BMS-955176 i GSK-2838232;
(20) PI3K inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib natrijum, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotat, perifosin, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, pukvitinib mezilat, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 i CLR-1401;
(21) jedinjenja stavljena na uvid javnosti u WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) i WO 2012/003498 (Gilead Sciences); i
(22) drugi lekovi za lečenje HIV izabrani od grupe koja se sastoji od BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, 1,5-dikafeoilhininska kiselina, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF genska terapija, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrekson i PA-1050040 (PA-040); i drugi lekovi za lečenje HIV odabrani od AAV-eCD4-Ig genska terapija, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, deferipron i HS-10234.
[0166] U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je jedinjenje stavljeno na uvid javnosti u US 2014-0221356 (Gilead Sciences, Inc.) na primer (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (1S,4R,12aR)-N-(2,4difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (1R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (2R,5S,13aR)-8-hidroksi-7,9-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid i (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, US2015-0018298 (Gilead Sciences, Inc.) i US2015-0018359 (Gilead Sciences, Inc.),
[0167] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, su kombinovane sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovana sa dva dodatna terapijska agensa. U drugim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovana sa tri dodatna terapijska agensa. U daljim prikazima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, su kombinovani sa četiri dodatna terapijska agensa. Jedan, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu biti različiti terapijski agensi odabrani iz iste klase terapijskih agenasa, i/ili oni mogu biti odabrani od različitih klasa terapijskih agenasa.
[0168] U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa HIV nukleozid ili nukleotid inhibitorom reverzne transkriptaze i HIV ne-nukleozid inhibitorom reverzne transkriptaze. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa HIV nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, i HIV proteaze inhibirajuće jedinjenje. U daljem tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa HIV nukleozidni ili nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, HIV ne-nukleozid inhibitor reverzne transkriptaze i HIV proteaza inhibirajuće jedinjenje. U dodatnom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa HIV nukleozid ili nukleotid inhibitor reverzne transkriptaze, HIV ne-nukleozid inhibitor reverzne transkriptaze, i farmakokinetički pojačivač. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa odabranih od HIV nukleozid inhibitor reverzne transkriptaze, inhibitor integraze i farmakokinetički pojačivač. U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa dva HIV nukleozid ili nukleotid inhibitora reverzne transkriptaze.
[0169] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa odabrana od Triumeq® (dolutegravir+abakavir lamivudin), dolutegravir abakavir sulfat+ lamivudin, raltegravir, Truvada® (tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtid, Epzicom® (Livexa®, abakavir sulfat+lamivudin, ABC+3TC), Trizivir® (abakavir sulfat+zidovudin+lamivudin, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoksil, Stribild ® (elvitegravir+kobicistat+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), rilpivirin, rilpivirin hidrohlorid, Complera® (Eviplera®, rilpivirin+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabine), Kobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), atazanavir, atazanavir sulfat, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabin, atazanavir sulfat ritonavir, darunavir, lamivudin, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir kalcijum, efavirenz, Combivir® (zidovudin+lamivudin, AZT+3TC), etravirin, nelfinavir, nelfinavir mezilat, interferon, didanozin, stavudin, indinavir, indinavir sulfat, tenofovir lamivudin, zidovudin, nevirapin, sakvinavir, sakvinavir mezilat, aldesleukin, zalcitabin, tipranavir, amprenavir, delavirdin, delavirdin mezilat, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, efavirenz lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, fosfazid, lamivudin nevirapin zidovudin, abakavir, abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid i tenofovir alafenamid hemifumarat. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedan, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa su dalje odabrani od raltegravir lamivudin, atazanavir sulfat kobicistat, atazanavir kobicistat, darunavir kobicistat, darunavir kobicistat, atazanavir sulfat kobicistat, atazanavir kobicistat.
[0170] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapeutskih agenasa odabranih od Triumeq® (dolutegravir+abakavir+lamivudin), dolutegravir abakavir sulfat+ lamivudin, raltegravir, Truvada® (tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtid , Epzicom® (Livexa®, abakavir sulfat+lamivudin, ABC+3TC), Trizivir® (abakavir sulfat+zidovudin+lamivudin, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoksil, Stribild ® (elvitegravir+kobicistat+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), rilpivirin, rilpivirin hidrohlorid, Complera® (Eviplera®, rilpivirin+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), kobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir dizoproksil fumarat emtricitabin), atazanavir, atazanavir sulfat, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabin, atazanavir sulfat ritonavir, darunavir, lamivudin, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir kalcijum, efavirenz, Combivir® (zidovudin+lamivudin, AZT+3TC), etravirin, nelfinavir, nelfinavir mezilat, interferon, didanozine, stavudin, indinavir, indinavir sulfat, tenofovir lamivudin, zidovudin, nevirapin, sakvinavir, sakvinavir mezilat, aldesleukin, zalcitabin, tipranavir, amprenavir, delavirdin, delavirdin mezilat, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat, efavirenz lamivudin tenofovir dizoproksil fumarat , fosfazid, lamivudin nevirapin zidovudin, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (1R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (2R,5S,13aR)-8-hidroksi-7,9-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, i (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid abakavir, abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid i tenofovir alafenamid hemifumarat.
[0171] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir dizoproksil hemifumarat, tenofovir alafenamid ili tenofovir alafenamid hemifumarat.
[0172] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, ili tenofovir alafenamid hemifumarat.
[0173] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa prvim dodatnim terapijskim agensom odabranim od grupe koja se sastoji od: abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugim dodatnim terapijskim agensom izabranim od grupe koja se sastoji od emtricitabin i lamivudin.
[0174] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa prvim dodatnim terapijskim agensom odabranim oddgrupe koja se sastoji od: tenofovir, tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugim dodatnim terapijskim agensom, gde je drugi dodatni terapijski agens emtricitabin.
[0175] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 5-30 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida i 200 mg emtricitabina. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ili 10-30 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida i 200 mg emtricitabian. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 10 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida i 200 mg emtricitabina. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 25 mg tenofovir alafenamid fumarata, tenofovir alafenamid hemifumarata, ili tenofovir alafenamida i 200 mg emtricitabina. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensima obezvedjenim ovde u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 1 mg do 500 mg jedinjenja) isto kao i da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena.
[0176] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 200-400 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila i 200 mg emtricitabina. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; ili 250-400 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila i 200 mg emtricitabina. U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa 300 mg tenofovir dizoproksil fumarata, tenofovir dizoproksil hemifumarata, ili tenofovir dizoproksila i 200 mg emtricitabina. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensima obezvedjenim ovde u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 50 mg do 500 mg jedinjenja) isto kao i da je svaka kombinacija doziranja specifično i pojedinačno navedena. Jedinjenje ove predmetne objave može biti kombinovano sa agensima obezbedjenim ovde u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr. od oko 1 mg do oko 150 mg jedinjenja) isto kao i da je svaka kombinacija doziranja bila specifično i pojedinačno navedena.
[0177] U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (1R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid, (2R,5S,13aR)-8-hidroksi-7,9-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid, ili (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid.
[0178] Takodje je ovde navedeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje HIV, za primenu u postupku lečenja ili prevencije HIV.
[0179] Takodje je ovde navedeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u postupku lečenja ili prevencije HIV, gde je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja administrirano istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje HIV.
[0180] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što su kancer kod čoveka, koji sadrži administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom od jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa. U jednom tehničkom rešenju, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što su kancer kod čoveka, koji sadži administriranje čoveku terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom od jednog ili više (npr., jedan, dva, tri, jedan ili dva, ili jedan do tri) dodatnih terapijskih agenasa.
IX. KOMBINOVANA TERAPIJA ZA KANCER
[0181] U odredjenim tehničkim rešenjima, ovde je stavljen na uvid javnosti postupak za lečenje hiperproliferativnih poremećajima kao što su kancer, koji sadrži administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom od jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa koji su pogodni za lečenje hiperproliferativnih poremeća kao što je kancer.
[0182] U gore navedenim prikazima, dodatni terapijski agens može biti anti-kancerski agens. Na primer, u nekim prikazima, dodatni terapijski agens je izabran od grupe koja se sastoji od hemoterapijskih agensa, imunoterapijskih agenasa, radioterapijskih agenasa, antineoplastičnih agenasa, anti-hormonskih agenasa, anti-angiogenetskih agenasa, antifibrotičnih agenasa, terapeutskih antitela, inhibitora tirozin kinaze, JAK inhibitora, Hedgehog inhibitora, HDAC inhibitora, inhibitor diskoidnog domena receptora (DDR) inhibitora, MMP9 inhibitora, LOXL inhibitora, ASK1 inhibitora, PI3K inhibitora, BTK inhibitora, SYK inhibitora, mTOR inhibitora, AKT inhibitora, mitogenom ili ekstracelularno regulisana kinaza (MEK) inhibitora, blokator Raf kinaza (rafk), CDK inhibitora, JNK inhibitora, MAPK inhibitora, Raf inhibitora, ROCK inhibitora, Tie2 inhibitora, inhibitori Mio-inozitol signalnog puta, blokatora fosfolipaze C, anti-CD19 antitela, anti-CD20 antitela, anti-MN-14 antitela, Anti-TRAIL DR4 i DR5 antitela, anti-CD74 antitela, kancerske vakcine bazirane na genetičkom sklopu pojedinčnog tumora pacijenta, IDH1 inhibitora, BRD4 inhibitora, TPL2 inhibitora; A2B inhibitora; TBK1 inhibitora; IKK inhibitora; BCR inhibitora, agenasa inhibicije RAS/RAF/ERK puta, modulatora protein kinaze C (PKC), modulatora receptora faktora rasta kao što je receptor za epidermalni faktor rasta (EGFr), receptora faktora rasta koji je izveden iz trombocita (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptora vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGFr), tirozin kinaze sa imunoglobulinu-sličnim i domenima homolognih sa epidermalnim faktorom rasta (TIE-2), insulinski faktor rasta -I (IGFI) receptor, stimulatorni faktor makrofagne kolonije (cfms), BTK, ckit, cmet, receptori faktora rasta fibroblasta (FGF), Trk receptori (TrkA, TrkB, i TrkC), efrin (eph) receptori, ie RET protoonkogen, modulatori tirozin kinaza uključujući cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl, FAK (Fokalna adhezija kinaze) i Bcr-Abl, modulatore familije kinaza PKB, modulatore TGF beta receptor kinaza, inhibitore Ras onkogena koji uključuju inhibitore farnesiltransferaze, geranil-geranil transferaze i CAAX proteaza, anti-sens oligonukleotidi, ribozimi, Inhibitori Bcl-2 familije proteina, inhibitori proteozoma, inhibitori proteina toplotnoh šoka HSP90, kombinacija lekova i imunoterapija, i drugi lekovi za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što je kancer, i njihove kombinacije.
[0183] U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenje ove predmetne objave je formulisano kao tableta, koja može po izboru da sadrži jedan ili više drugih jedinjenja korisnih za lečenje kancera. U odredjenim tehničkim rešenjima, tableta može da sadrži drugi aktivni sastojak za lečenje kancera, kao što su hemoterapijski agensi, imunoterapijski agensi, radioterapijski agensi, anti-neoplastični agensi, anti-fibrotičan agensi, anti-hormonalni agensi, antiangiogenetski agensi, Tirozine kinazni inhibitori, JAK inhibitori, Hedgehog inhibitori, HDAC inhibitori, inhibitori diskoidnog domena receptora (DDR), MMP9 inhibitori, LOXL inhibitori, ASK1 inhibitori, PI3K inhibitori, BTK inhibitori, SYK inhibitori, mTOR inhibitori, AKT inhibitori, Mitogenom ili Ekstracelularno Regulisana Kinaza (MEK) inhibitori, blokatori Raf kinaza (rafk), CDK inhibitori, JNK inhibitori, MAPK inhibitori, Raf inhibitori, ROCK inhibitori, Tie2 inhibitori, inhibitori Mio-inozitol signalnog puta, blokatori fosfolipaze C, IDH1 inhibitori, BRD4 inhibitori, TPL2 inhibitori; A2B inhibitori; TBK1 inhibitori; IKK inhibitori; BCR inhibitori, agensi koji inhibiraju RAS/RAF/ERK puta, modulatore protein kinaze C (PKC), modulatore faktora rasta receptora kao što je epidermalni faktor rasta receptora (EGFr), poreklom iz trombocita faktor rasta receptora (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptora za vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGFr), tirozin kinaza sa imunoglobulin-sličnnim i domenima homolognim sa epidermalnim faktorom rasta (TIE-2), insulin faktor rasta-I (IGFI) receptor, stimulišući faktor makrofagne kolonije (cfms), BTK, ckit, cmet, fibroblast faktor rasta (FGF) receptori, Trk receptori (TrkA, TrkB, i TrkC), ephrin (eph) receptori, i RET protoonkogen, modulatori tirozin kinaze koji uključuju cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl, FAK (kinaza Fokalne adhezije) i Bcr-Abl, modulatori familije PKB kinaza, modulatori TGF beta receptor kinaza, inhibitori Ras onkogena koji uključuju inhibitore farnesiltransferaze, geranil-geranil transferaze i CAAX proteaze, antisens oligonukleotide, ribozime, Inhibitori Bcl-2 familije proteina, inhibitori proteozoma, Inhibitori proteina toplotnog šoka HSP90, kombinacije lekova i imunoterapija, i druge lekove za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što je kancer, i njihove kombinacije.
[0184] U odredjenim tehničkim rešenjima, takve tablete su pogodne za doziranje jednom dnevno. U odredjenim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran od jednog ili više:
(1) Hemoterapijski agensi odabrani od grupe koja se satoji od: anti-metaboliti/antikancer agensi, kao što su pirimidin analozi (floksuridin, capecitabin, i citarabin); purin analozi, folat antagonisti i povezani inhibitori, antiproliferativni/antimitotički agents uključujući prirodne proizvode kao što je vinca alkaloid (vinblastin, vinkristin) i mikrotubule kao što je taksan (paclitaksel, docetaksel), vinblastin, nokodazol, epotilones i navelbin, epidipodofilotoksini (etopozid, teniposide); Agensi koji oštećuju DNK (aktinomicin, amsacrin, busulfan, karboplatina, hlorambucil, cisplatina, ciklofosfamid, Cytoxan, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, ifosfamid, melfalan, merchlorehtamine, mitomycin, mitoksantron, nitrozourea, procarbazin, taxol, taksotera, teniposid, etopozid, trietilenetiofosforamid); antibiotici kao što su daktinomicin (aktinomicin D), daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), idarubicin, anthraciklini, mitoksantron, bleomicini, plicamicin (mitramicin) i mitomicin; enzimi (L-asparaginaza koja sistematski metaboliše L-asparagin i lišava ćelije koje nemaju kapacitet da sintetišu sopstveni asparagin); antitrombocitni agensi; antiproliferativni/antimitotički alkilirajući agensi kao što su azot mustardi ciklofosfamid i analozi, melfalan, hlorambucil), i (heksametilmelamin i tiotepa), alkil nitrozouree (BCNU) i analozi, streptozocin, trazeni-dakarbazinin (DTIC); antiproliferativni/antimitotički antimetaboliti kao što su analozi folne kiseline (metotreksat); koordinacioni kompleksi platine (cisplatina, oksiloplatinim, karboplatina), prokarbazin, hidroksiurea, mitotan, aminoglutetimid; hormoni, hormonski analozi (estrogen, tamoksifen, goserelin, bikalutamid, nilutamid) i inhibitori aromataze (letrozol, anastrozol); antikoagulansi (heparin, soli sintetičkog heparina i drugi inhibitori trombina); fibrinollitički agensi (kao što su aktivator tkivnog plazminogena, streptokinaza i urokinaza), aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel; antimigratorni agensi; antisekretorni agensi (breveldin); imunosupresivni takrolimus, sirolimus azatioprin, mikofenolat; jedinjenja (TNP-470, genistein) i inhibitori faktora rasta (inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela, inhibitori faktora rasta fibroblasta); blokator angiotenzin receptora, donori azot oksida; anti-sens oligonukleotidi; inhibitori ćelijskog ciklusa i diferencijalni induktori (tretinoin); inhibitori, topoizomeraza inhibitori (doksorubicin (adriamicin), daunorubicin, daktinomicin, eniposid, epirubicin, idarubicin, irinotecan i mitoksantron, topotecan, irinotecan), kortikosteroidi (kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilpednisolon, prednizon, i prednizolon); inhibitori faktora rasta kinaze signalnog prenosioca; induktori disfunkcije, toksini kao što je Kolera toksin, ricin, Pseudomonas eksotoksin, Bordetella pertussis toksin adenilat ciklaze, ili toksin difterije, i aktivatori kaspaze, hromatin, alkilirajući agensi kao što je tiotepa i ciklofosfamid (Cytoxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), alkil sulfonati kao što je busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridini kao što je benzodopa, karbokvuon, meturdopa, i uredopa; emilerumini i memilamelamini uključujući alfretamin, triemilenmelamin, trietilenefosforamid, trietilenetiofosforamid i trimemilolomelamin; acetogenini (posebno bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analog topotecan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegov adozelesin, carzelesin i bizelesin sintetičke analoge); kriptoficini (articularli kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duocarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CBI-TMI); eleuterobin; pankratistatin; sarkodictiin; spongistatin; azot mustardi kao što je hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil mustard; nitrozouree kao što su karmustin, hlorozotocin, foremustin, lomustin, nimustin, ranimustine; antibiotici kao što su enedin antibiotici (npr., kaliheamicin, naročito kaliheamicin gamaII i kaliheamicin phiI1, videti, npr., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicin, uključujući dinemicin A; bisfosfonati, kao što je clodronat; esperamicin; kao ineokarzinostatin hromofore i povezani hromoprotein enedin antibiotik hromomofore), aklacinomsini, aktinomicin, authramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karninomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin (uključujući morfolinodoksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin, PEgilovan lipozomski doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelularnimicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, helamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; antimetaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline kao što su demofterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analozi purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analozi pirimidina kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionate, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenalni kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; “replinišer” (replinisher) folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; hestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazihon; elformtine; eliftinium acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; leukovorin; lonidamin; maitanzinoidi kao što su maitanzin i ansamitokini; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrakrin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; fluoropirimidin; folinik kiselina; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK(r); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonik kiselina; triazihon; 2,2',2"-tricUorotriemilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiopeta; taksoidi, paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere); hlorambucil; gemcitabin (Gemzar); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analozi platine kao što su cisplatina i karboplatina; platina; ifosfamid; mitroksantron; vancristin; vinorelbin (Navelbine); novantron; teniposid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kseoloda; ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomere RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoidi kao što su retinoinsaka kiselina; kapecitabin i FOLFIRI (fluorouracil, leukovorin, i irinotekan);
(2) Anti-hormonski agensi odabrani od grupe koju čine: modulatori receptora antiestrogena i selektivnog estrogena (SERMs), uključujući, na primer, tamoksifen (uključuje Nolvadeks), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY1117018, onapriston, i toremifen; inhibitori aromataze enzima, koji reguliše produkciju estrogena u adrenalinskim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimidi, megestrol acetat, eksemestan, formestan, fadrozol, vorozol, letrozol i anastrozol, i anti-androgeni kao što je flutamid, nilutamid, bicalutamid, leuprolid, i goserelin;
(3) Anti-angiogenetski agensi odabrani od grupe koju čine: retinoidna kiselina i njeni derivati, 2-metoksiestradiol, ANGIOSTATIN, ENDOSTATIN, suramin, skvalamin, inhibitori tkivne metaloproteiinaza-1, inhibitori tkivne metaloproteinaze-2, plazminogen aktivator inhibitora-1, plazminogen aktivator inbibitora-2, inhibitori izvedeni iz hrskavice, paklitaksel (nab-paklitaksel), trombocitni faktor 4, protamin sulfat (clupein), sulfatni derivati citina (dobijeni od ljušture damskih kraba), sulfatni kompleks polisaharida peptidoglikana (sp-pg), staurosporin, modulatori metabolizma matriksa, uključujući na primer, analoge prolina ((1-azetidin-2-karboksilna kiselina (LACA), cishidroksiprolin, d,I-3,4-dehidroprolin, tiaprolin, .alfa.-dipiridil, beta-aminopropionitril fumarat, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oksazolon; metotreksat, mitoksantron, heparin, interferoni, 2 makroglobulin-serum, himp-3, himostatin, beta-ciklodekstrin tetradekasulfat, eponemicin; fumagilin, zlato natrijum tiomalat, d-penicilamin (CDPT), beta-1-antikolagenaza-serum, alpba-2-antiplazmin, bisantren, lobenzarit dinatrijum, n-2-karboksifenil-4-dinatrijum hloroantronilične kiseline ili "CCA", talidomid; angiostatski steroid, karboksiaminolmidazol; inhibitori metaloproteinaze kao što su BB94, antitela, poželjno monoklonska antitela protiv ovih angiogenetskih faktora rasta: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, VEGF izoforme, VEGF-C, HGF/SF, Ang-1/Ang-2 i jedinjenja stavljena na uvid javnosti u Ferrara N. i Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364;
(4) Anti-fibrotični agensi odabrani od grupe koju čine: beta-aminoproprionitril (BAPN), primarni amini reaguju sa karbonilnom grupom u aktivnom mestu lizil oksidaze, a naročito onih koji proizvode, nakon vezivanja za karbonil, proizvod rezonantno stabilizovan, kao što su sledeći primarni amini: etilenamin, hidrazie, fenilhidrazin, i njihovi derivati, semikarbazid, i derivati uree, aminonitrili, kao što su beta-aminopropionitril (BAPN), ili 2-nitroetilamin, nezasićeni ili zasićeni haloamini, kao što je 2-brom-etilamin, 2-hloretilamin, 2-trifluoretilamin, 3-brompropilamin, p-halobenzilamini, selenohomocistein lakton, bakar helatni agensi, indirektni inhibitori kao što su jedinjenja blokatori aldehid derivata originalno iz oksidativne deaminacije lizil oksidazama lizil i hidroksilizil ostataka, kao što su tiolamini, posebno D-penicilamin, ili njihovi analozi kao što su 2-amino-5-merkapto-5-metilheksanska kiselina, D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)buterna kiselina, p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)buterna kiselina, natrijum-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-karboksietil)ditio)butan sulfurat, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetantiol sulfanat, natrijum-4-merkaptobutansulfonat trihidrat, jedinjenja stavljena na uvid javnosti u Am. Pat. br.
4,965,288, Am. Pat. br. 4,997,854, Am. Pat. br. 4,943,593, Am. Pat. br. 5,021,456; Am. Pat. br. 5,5059,714; Am. Pat. br.5,120,764; Am. Pat. br.5,182,297; Am. Pat. br.5,252,608 i AM. Patentna Aplikacija Br.2004/0248871;
(5) Terapeutska antitela odabrana od grupe koja se sastoji od: abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuksimab, anatumomab, arcitumomab, bavituksimab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuksimab, cantuzumab, catumaksomab, cetuksimab, citatuzumab, ciksutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeksimab, elotuzumab, ensituksimab, ertumaksomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuksimab, ganitumab, gemtuzumab, girentuksimab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuksimab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, leksatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moksetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituksimab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituksimab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, alemtuzumab, veltuzumab, apolizumab, bevacizumab, epratuzumab, tositumomab, galiksimab, ibritumomab, lumiliksimab, milatuzumab, obinutuzumab, ofatumumab, CC49 i 3F8, gde antitelo može biti dalje obeleženo ili kombinovano sa česticom radioizotopa, kao što je indijum In 111, itrijum Y 90, jod I-131;
(6); JAK inhibitori odabrani od groupe koja se sastoji od: ruksolitinib, fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, momelotinib, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 i NS018;
(7) Hedgehog inhibitori izabrani od grupe koja se sastoji od: saridegiba;
(8) Inhibitori histonske deacetilaze (HDAC) odabrani od grupe koja se sastoji od: pracinostat, romidepsin, vorinostat i panobinostat;
(9) Inhibitori tirozin kinaze odabrani od grupe koja se sastoji od: lestaurtinib, gefitinib, erlotinib i sunitinib;
(10) Inhibitori receptora diskoidin domena (DDR) odabrani od grupe koja se sastoji od: inhibitora stavljenih na uvid javnosti u US2009/0142345, Ups2011/0287011, WO2013/027802, WO2013/034933 i US Privremena Aplikacija Br.61/705,044;
(11) MMP9 inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) i inhibitora opisanih u WO2012/027721;
(12) LOXL inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: antitela opisanih u WO2009/017833, antitela opisanih u WO2009/017833, WO2009/035791 i WO/2011/097513;
(13) ASK1 inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: jedinjenja opisanih u WO2011/008709 i WO/2013/112741;
(14) PI3K inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: jedinjenja opisanih u AM. Patent Br. 7,932,260, AM. Privremena prijava Br. 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; i 61/835,333, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, duvelisib, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, TGX221, RG-7666, CUDC-907, PQR-309, DS-7423, panulisib, AZD-8186, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib natrijum, EN-3342, UCB-5857, taselisib, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, puquitinib mezilat, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotate, alpelisib, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, RP-6530, AS252424, LY294002, TG100115, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), SAR-245409, GDC-0941, BKM120, CH5132799, XL756, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, GDC-0980, CLR-1401, perifozin i vortmanin;
(15) BTK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: ibrutinib, HM71224, ONO-4059 i CC-292;
(16) SYK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: tamatinib (R406), fostamatinib (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, i jedinjenja opisanih u AM. Patent Br.8,450,321;
(17) mTOR inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, deforolimus, OSI-027, AZD2014, CC-223, RAD001, LY294002, BEZ235, rapamicin, Ku-0063794, i PP242;
(18) AKT inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: perifozin, MK-2206, GDC-0068 i GSK795;
(19) MEK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: trametinib, selumetinib, cobimetinib, MEK162, PD-325901, PD-035901, AZD6244, i CI-1040;
(20) CDK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: AT-7519, alvocidib, palbociclib i SNS-032;
(21) JNK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: CC-401;
(22) MAPK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: VX-702, SB203580 i SB202190;
(23) Raf inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: PLX4720;
(24) ROCK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: Rho-15;
(25) Tie2 inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: AMG-Tie2-1;
(26) Myo-inozitol signalni inhibitori kao što su blokatori fosfolipaze C i Mioinozitol analozi opisani u Powis, G., I Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London;
(27) Inhibitori Bcl-2 familije proteina odabranih od grupe koja se sastoji od: ABT-263, ABT-199 i ABT-737;
(28) IKK inhibitori odabrani od grupe koja se sastoji od: BMS-345541;
(29) Inhibitori proteozoma odabrani od grupe koja se sastoji od: bortezomib;
(30) Inhibitori protein kinaza C (PKC) odabrani od grupe koja se sastoji od: briostatin 1 i enzastaurin;
(31) Inhibitori proteina toplotnog šoka HSP90 odabrani od grupe koja se sastoji od: Geldanamicin;
(32) Kombinacija lekova odabranih od grupe koja se sastoji od: FR (fludarabin, rituksimab), FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab), R-CHOP (rituksimab plus CHOP), R-CVP (rituksimab plus CVP), R-FCM (rituksimab plus FCM), R-ICE (rituksimab-ICE), CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), CVP (ciklofosfamid, vinkristin i prednizon), FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron), hiperCVAD (hiperfrakcionisani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin), ICE (ifosfamid, karboplatina i etopozid), MCP (mitoksantron, hlorambucil i prednizolon), i R MCP (R MCP); i
(33) drugi lekovi za lečenje kancera izabrani od grupe koja se sastoji od aldesleukin, alvocidib, CHIR-12.12, ha20, tiuksetan, PRO131921, SGN-40, WT-1 analog peptidne vakcine, WT1 126-134 peptidna vakcina, izvedeni autologni ljudski tumor HSPPC-96, GTOP-99 (MyVax®), antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, anti-timocit globulin, beta aletin, arsen trioksid, amifostin, aminokamptotecin, lenalidomid, caspofungin, klofarabin, iksabepilon, kladribin, hlorambucil, Kurkumin, vinorelbin, tipifarnib, tanespimicin, sildenafil citrat, denileukin diftitoks, simvastatin, epoetin alfa, fenretinid, filgrastim, mesna, mitoksantron, lenalidomid, fludarabin, mikofenolat mofetil, nelarabin, octreotide, oksaliplatina, pegfilgrastim, rekombinantni interleukin-12, rekombinantni interleukin-11, rekombinantni flt3 ligand, rekombinantni humani trombopoetin, sargramostim, limfokinom aktivirane ćelije ubice, omega-3 masne kiseline, rekombinantni interferon alfa, terapijski alogeni limfociti i ciklosporin analozi.
[0185] U odredjenom tehničkom rešenju, jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je kombinovano sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa odabranih od - ibrutinib, aldesleukin, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, anti-timocit globulin, amifostin trihidrat, aminokamptotecin, arsen trioksid, beta aletin, ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomib, briostatin 1, busulfan, karboplatina, campath-1H, CC-5103, karmustin, caspofungin acetat, klofarabin, cisplatina, Kladribin (Leustarin), Hlorambucil (Leukeran), Kurkumin, ciklosporin, Ciklofosfamid (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), denileukin diftitoks, deksametazon, DT PACE, docetaksel, dolastatin 10, Doksorubicin (Adriamycin®, Adriblastine), doksorubicin hidrohlorid, enzastaurin, epoetin alfa, etopozid, everolimus (RAD001), fenretinid, filgrastim, melfalan, mesna, flavopiridol, fludarabin (Fludara), Geldanamicin (17 AAG), ifosfamid, irinotecan hidrohlorid, iksabepilon, lenalidomid (Revlimid®), limfokinom aktivirane ćelije ubice, melfalan, metotreksat, mitoksantron hidrohlorid, moteksafin gadolinijum, mikofenolat mofetil, nelarabin, oblimersen Obatoklaks, oblimersen, octreotid acetat, omega-3 masne kiseline, oksaliplatina, paclitaxel, PD0332991, PEgilovan lipozomski doksorubicin hidrohlorid, pegfilgrastim, Pentstatin (Nipent), perifozin, Prednizolon, Prednizon, selicilib, rekombinantni interferon alfa, rekombinantni interleukin-12, rekombinantni interleukin-11, rekombinantni flt3 ligand, rekombinantni humani trombopoetin, rituksimab, sargramostim, sildenafil citrat, simvastatin, sirolimus, Stiril sulfoni, takrolimus, tanespimicin, temsirolimus, talidomid, terapeutski alogeni limfociti, tiotepa, tipifarnib, Vinkristin, vinkristin sulfat, vinorelbin ditartrat, Vorinostat (SAHA), vorinostat, FR (fludarabin, rituksimab), CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), CVP (ciklofosfamid, vinkristin i prednizon), FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron), FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab), hiperCVAD (hiperfrakcionisani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin), ICE (ifosfamid, karboplatina i etopozid), MCP (mitoksantron, hlorambucil i prednizolon), RCHOP (rituksimab plus CHOP), R-CVP (rituksimab plus CVP), R-FCM (rituksimab plus FCM), R-ICE (rituksimab-ICE) i R MCP (R MCP).
[0186] Bilo koji od postupaka lečenja ovde stavljenih na uvid javnosti može se koristiti za lečenje kancera u različitim stadijumima. Kao primer, kancer uključuje ali nije ograničen na rani, napredni, lokalno napredni, remisioni, refraktorni, ponovljeni nakon remisije i progresivni stadijum.
[0187] Pored toga, subjekat može biti čovek koji prolazi kroz jednu ili više standardnih terapija, kao što su hemoterapija, radioterapija, imunoterapija, hirurgija ili njihova kombinacija. Shodno tome, jedan ili više anti-kancerskih agenasa mogu biti administrirani pre, tokom, ili posle administriranja hemoterapije, radioterapije, imunoterapije, operacije ili njihove kombinacije.
[0188] Terapijska lečenja mogu biti dopunjena ili kombinovana sa bilo kojom od gore pomenutih terapija sa transplantacijom stem ćelija ili lečenjem istom. Jedan primer modifikovanog pristupa je radio imunoterapija, pri čemu je monoklonsko antitelo kombinovano sa česticom radioizotopa, kao što je indijum In 111, itrijum Y 90, jod I-131. Primeri kombinacija terapija uključuju, ali nisu ograničeni na, Jod-131 tositumomab (Bexxar®), Itrijum-90 ibritumomab tiuksetan (Zevalin®), Bexxar® sa CHOP.
[0189] Druge terapijske procedure uključuju presadjivanje stem ćelije periferne krvi, autologno presadjivanje hematopoetskih stem ćelija, autologno presadjivanje koštane srži, terapija antitelom, biološku terapiju, terapiju inhibitorima enzima, zračenje celog tela, infuziju stem ćelija, ablaciju koštane srži sa podrškom stem ćelija, transplantacija stem ćelija periferne krvi in vitro-tretiranih, presadjivanje krvi pupčane vrpce, imunoenzimske tehnike, farmakološke studije, terapija niskim-LET kobalt-60 gama zračenjem, bleomicin, konvencionalnu hirurgiju, radioterapija, i alogeno nemijeloablativno presadjivanje hematopoetskih stem ćelija.
[0190] Takodje je ovde obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje kancera, za primenu u postupku lečenja kancera.
[0191] Takodje je ovde obezbedjeno jedinjenje ove predmetne objave, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za primenu u postupku lečenja kancera, pri čemu je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja administrirano istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje kancera.
X. KOMPLETI
[0192] Ove predmetne objave obezbedjuju komplet koji sadrži jedinjenje ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja. Komplet može dalje da sadrži uputstva za upotrebu, npr., za primenu u modulaciji toll-like receptora (npr. TLR-8), kao što je primena u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. U odredjenim tehničkim rešenjima primena je u lečenju HIV, HBV ili HCV infekcije. U izvesnim prikazima koristi se za lečenje HBV infekcije. Uputstva za upotrebu su uglavnom pisana uputstva, iako su elektronski mediji za čuvanje (npr., magnetna disketa ili optički disk) koji sadrže uputstva takodje prihvatljivi.
[0193] Ove predmetne objave takodje obezbedjuju farmaceutski komplet koji sadrži jedan ili više kontejnera koji sadrže jedinjenje ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja. Opciono povezano sa takvim kontejnerom(ima) može biti obaveštenje u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, koristi ili prodaje lekove, a to obaveštenje odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za administriranje ljudima. Svaka komponenta (ako postoji više od jedne komponente) može biti upakovana u zasebne kontejnere ili neke komponente mogu biti kombinovane u jednom kontejneru u kojem postoji mogućnost unakrsne reaktivnosti i roka trajanja. Kompleti mogu biti u jediničnim doznim oblicima, pakovanjima u velikim količinama (npr., multi-dozna pakovanja) ili doznim subjedinicama. Kompleti mogu takodje da sadrže i više jediničnih doza jedinjenja i uputstva za upotrebu i mogu biti pakovani u dovoljnim količinama za skladištenje i primenu u apotekama (npr., bolničke apoteke i apoteke u kojima se spravljaju lekovi na osnovu pojedinačnih zahteva – “compounding pharmacies”).
XI. PRIPREMANJE JEDINJENJA
[0194] Takodje su obezbedjena uputstva za upotrebu koja sadže jediničnu doza jedinjenja ove predmetne objave ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, u odgovarajućem pakovanju za primenu u postupcima ovde opisanim. Odgovarajuće pakovanje je poznato u oblasti i obuhvata, na primer, bočice, posude, ampule, boce, tegle, fleksibilno pakovanje i slično. Uputstvo za upotrebu može dalje biti sterilisano i/ili zapečaćeno.
[0195] Tehnička rešenja su takodje usmerena na procese i intermedijere koji su korisni za dobijanje predmetnih jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli tih jedinjenja.
[0196] Na raspolaganju su mnoge opšte reference koje pružaju uobičajeno poznate hemijske sintetičke sheme i uslove koji su korisni za sintetisanje jedinjenja stavljenih na uvid javnosti (videti, npr., Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7-mo izdanje, Wiley-Interscience, 2013.)
[0197] Jedinjenja kao što je ovde opisano mogu biti prečišćena bilo kojim od sredstava poznatim u oblasti, uključujući hromatografska sredstva, kao što su tečna hromatografija visoke performanse (HPLC), preparativna tankoslojna hromatografija, fleš hromatografija na koloni i jonoizmenjivačka hromatografija. Može se koristiti bilo koja stacionarna faza, uključujući normalne i reverzne fazne kao jonske smole. Najčešće jedinjenja stavljena na uvid javnosti su prečišćena pomoću silika gela i/ili aluminijumskom hromatografijom. Videti, npr., Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2-go izdanje., ed. L. R. Snyder i J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; i Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969.
[0198] Tokom bilo kog postupka za dobijanje predmetnih jedinjenja, može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od odgovarajućih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa kako je opisano u standardnim radovima, kao što je T. W. Greene i P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4. izdanje., Wiley, New York 2006. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u zgodnoj kasnijoj fazi korišćenjem postupaka poznatim u oblasti.
XII. PRIMERI
[0199] Primeri hemijskih entiteta korisnih u postupcima izvodjenja prikaza sada će biti opisani uzimajući u obzir ovde ilustrovane sintetičke sheme za njihovo opšte dobijanje i specifične primere koji slede. Stručnjaci će prepoznati da, kako bi se ovde dobila različita jedinjenja, polazne supstance mogu biti pogodno odabrane tako da se ultimativno željeni supstituenti prenose dalje kroz reakcionu shemu sa ili bez zaštite kako bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti potrebno ili poželjno da se na mestu krajnjeg željenog supstituenta upotrebi pogodna grupa koja se može preneti kroz reakcionu shemu i zameniti po potrebi sa željenim supstituentom. Osim toga, prosečan poznavalac oblasti će prepoznati da se transformacije pokazane u shemama ispod mogu izvoditi bilo kojim redosledom koji je kompatibilan sa funkcionalnošću odredjenih privezanih grupa. Svaka od reakcija opisanih u opštim shemama je poželjno izvedena na temperaturi od oko 0 °C do temperature refluksa korišćenog organskog rastvarača. Osim ako nije drugačije naznačeno promenljive su definisane gore u odnosu na jedinjenja ove predmetne objave.
[0200] Reprezentativne sinteze jedinjenja ove predmetne objave su opisane u shemama ispod, i konkretnim primerima koji slede.
[0201] U Shemi 1, jedinjenja formule A1 (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je ovde definisano ili su odgovarajući zaštićeni derivati R<1>, R<2>i R<3>) prevode se u odgovarajući 4-amino, 2-hlor heterociklus reakcijom sa nuklefilnim aminom u prisustvu pogodne baze (kao što je DIPEA) na sobnoj temperaturi. Jedinjenje formule A2 je zatim tretirano sa 2,4-dimetoksibenzilaminom na povišenoj temperaturi što daje 2,4-diaminopirimidin formule A3. U slučajevima gde je R<1>, R<2>i R<3>hemijska grupa koja može biti raznovrsna (drugačija) kao što je Cl ili Br, dalja zamena R<1>, R<2>, i R<3>različitim postupcima uključujući cijanizaciju, nukleofilno aromatično premeštanje, i reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovanog metalom kao što je Suzuki kuplovanje se izvodi kako bi se obezbedili proizvodi formule A4. Tretiranje sa odgovarajućom kiselinom (kao što je trifluorosirćetna kiselina) dovodi do odredjenih jedinjenja ove predmetne objave. Gde je pogodno, mogu se koristiti druge odlazeće grupe umesto Cl grupe(a) u A1.
[0202] 2,4-dihlor pirido-pirimidini formule A1 (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je ovde definisano ili su odgovarajuće zaštićeni derivati R<1>, R<2>i R<3>) prevode se u odgovarajući 4-amino,2-hlor heterocikl reakcijom sa estrom amino kiseline (kao što je L-norvalin metil estar) u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je DIPEA) na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje formule B1, gde je G bočni lanac amino kiseline. Jedinjenje formule B1 se zatim tretira sa 2,4-dimetoksibenzilaminom u mikrotalasnom reaktoru na odgovarajućoj temperaturi (što je oko 135°C) dajući 2,4-diaminopirimidin formule B2. Hidroliza estarske grupe preko tretmana sa pogodnom bazom (kao što je vodeni KOH/THF) obezbedjuje proizvod formule B3 gde je Z hidroksil. Dalja reakcija dobijene karboksilne kiseline dovodi do modifikacije Z preko HATU-promovisane formacije amida sa različitim aminima. Uklanjanje zaštitne grupe sa odgovarajućom kiselinom (kao što je trifluorosirćetna kiselina) na sobnoj temperaturi zatim dovodi do odredjenih jedinjenja ove predmetne objave.
[0203] Amid formule C1 (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je ovde definisano ili su odgovarajuće zaštićeni derivati R<1>, R<2>i R<3>, i Z<1>je NH2ili O-alkil) prevodi se u odgovarajuće jedinjenje formule C2, pod odgovarajućim reakcionim uslovima. Na primer, jedinjenje formule C1 je dovedeno u kontakt sa hlorformamidin hidrohloridom pod odgovarajućim uslovima dajući C2. Hidroksilna grupa može se dalje modifikovati, na primer uvodjenjem bilo koje pogodne odlazeće grupe, kao što je tozil grupa, pre kontakta sa R<4>-NH2. Alternativno, R<4>-NH2može biti direktno kuplovan sa C2 u prisustvu pogodnog agensa kuplovanja, BOP reagensa, pod odgovarajućim uslovima.
[0204] Dodatno, jedinjenje Formule A1 (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je ovde definisano ili su odgovarajuće zaštićeni derivati R<1>, R<2>, and R<3>) može biti dobijeno kako je opisano u shemi ispod. Podrazumeva se da A1 može dalje da se modifikuje da se dobiju jedinjenja ove predmetne objave što je ovde opisano u potpunosti.
[0205] Kao što je gore opisano C1 se dovodi u kontakt sa pogodnim agensom, kao što su trifozgen i dioksan, dajući jedinjenje D1. Jedinjenje D1 može biti dalje halogenovano pod odgovarajućim uslovima, kao što je tretman sa POCl3i PCl5, dajući jedinjenje formule A1.
[0206] U odredjenim slučajevima, gore navedeni procesi dalje uključuju korak formiranja soli jedinjenja ove predmetne objave. Prikazi su usmereni na druge procese ovde opisane; i na proizvod koji je dobijen bilo kojim od postupaka opisanih ovde.
[0207] Osim ako nije drugačije naznačeno, postupci i tehnike datih prikaza su generalno izvodjeni prema konvencionalnim postupcima dobro znatim u oblasti i kao što je opisano u različitim opštim i više specifičnim referencama koje su citirane i diskutovane kroz ovu specifikaciju. Videti, npr., Loudon, Organic Chemistry, 5-to izdanje, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7-mo izdanje, Wiley-Interscience, 2013.
[0208] Primeri koji su ovde navedeni opisuju sintezu jedinjenja stavljenih na uvid javnosti ovde kao intermedijeri koji se koriste za dobijanje jedinjenja. Treba da se shvati da pojedinačni koraci opisani ovde mogu biti kombinovani. Takodje treba shvatiti da se odvojene serije jedinjenja mogu kombinovati i zatim izvesti u narednom sintetičkom koraku. U Primerima koji su ovde navedeni, jedinjenja 59, 61, 62, 65, 66, 80, 98, 101, 114, 116 i 117 su jedinjenja predmetnog pronalaska, a druga jedinjenja su za napomenu.
[0209] U sledećem opisu Primera, opisana su specifična tehnička rešenja. Ova tehnička rešenja su opisana dovoljno detaljno kako bi se posečnim poznavaocima oblasti omogućilo da izvode odredjena tehnička rešenja ove predmetne objave. Mogu se iskoristiti i druga tehnička rešenja i mogu se izvesti logičke i druge promene bez odstupanja od obima predmetne objave. Sledeći opis prema tome nije namenjen ograničavanju obima ove predmetne objave.
[0210] Postupci generalno daju specifični enantiomer ili dijastereomer kao željeni proizvod, iako stereohemija enantiomera ili dijastereomera nije odredjivana u svim slučajevima. Kada se ne odredjuje stereohemija specifičnog stereocentra u enantiomeru ili dijastereomeru, jedinjenje se crta bez pokazivanja bilo koje stereohemije tog specifičnog stereocentra iako jedinjenje može biti suštinski čisto enantiomerno ili dijastereomerno.
PRIMER 1
[0211]
[0212] Sinteza N<4>-butil-N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (1A): Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (CAS# 39551-54-7, snabdevač Astatech, Inc.) (50 mg, 0.25 mmol) u THF (2 mL) dodat je butan-1-amin (0.03 mL, 0.28 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 ml, 0.75 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodati su 2,4-dimetoksibenzilamin (0.19 ml, 1.25 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 ml, 0.75 mmol) i smeša je zagrejana do 100°C. Posle 16 sati, reakcija je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Proizvod (1A) je dobijen posle fleš hromatografije. MS (m/z): 368.14 [M+H]<+>.
[0213] Sinteza N<4>-butilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (1B): 1A je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (3 mL). Posle 30 minuta, reakcija je razblažena vodom i metanolom. Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim ko-uparen sa metanolom tri puta i filtriran u metanolu dajući proizvod iz naslova 1B kao so trifluorosirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 -1.62 (m, 2H), 1.43 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (m/z): 218.10 [M+H]<+>.<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6.
PRIMER 2
[0214]
[0215] Sinteza N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)-N<4>-(pentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (2A): 2A je sintetisan prema gore opisanom postupku za dobijanje 1A, zamenom butan-1-amina sa 2-aminopentanom. MS (m/z) 382.17 [M+H]<+>.
[0216] Sinteza N<4>-(pentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (2B): 2B je dobijen prema postupku opisanom za 1B dajući jedinjenje iz naslova (2B) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.61 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 1.74 (dtd, J = 13.5, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (m/z) 232.11 [M+H]<+>.<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ-77.5.
PRIMER 3
[0217]
[0218] Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpentan-1-ola (3A): 3A je sintetisan prema gore opisanom postupku za 1A, zamenom butan-1-amina sa (S)-(+)-leucinolom. MS (m/z) 412.19 [M+H]<+>.
[0219] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpentan-1-ola (3B): 3B je sintetisan prema gore opisanom postupku za dobijanje 1B dajući jedinjenje iz naslova (3B) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 3.71 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (tq, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 6.4 Hz, 6H). MS (m/z) 262.15 [M+H]<+>.<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6
PRIMER 4
[0220]
[0221] Sinteza (S)-3-ciklopropil-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1-ola (4A): 4A je dobijen prema gore opisanom postupku za dobijanje 1A, zamenom butan-1-amina sa HCl so (2S)-2-amino-3-ciklopropilpropan-1-ola. MS (m/z) 410.20 [M+H]<+>
[0222] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-ciklopropilpropan-1-ola (4B): 4B je sintetisan prema gore opisanom postupku za 1B dajući jedinjenje iz naslova (4B) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dq, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78 (dddd, J = 15.0, 10.1, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 0.45 (dddd, J = 11.1, 9.4, 7.9, 4.6 Hz, 2H), 0.19 - 0.07 (m, 2H). MS (m/z) 260.15 [M+H]<+>.<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6
PRIMER 5
[0223]
[0224] Sinteza (S)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanoata (5A): 5A je dobijen prema opštem postupku opisanom gore za 1A, zamenom butan-1-amina sa (S)-metil 2-aminopentanoatom. MS (m/z) 426.19 [M+H]<+>.
[0225] Sinteza (S)-metil 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanoata (5B): 5B je dobijen prema postupku opisanom gore za 1B dajući jedinjenje iz naslova (5B) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.66 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.13 -1.92 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (m/z) 276.13 [M+H]<+>.
<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.8.
PRIMER 6
[0226]
[0227] Sinteza (S)-2-((8-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (6A): 6A je dobijen prema posupku opisanom gore za 1A, zamenom butan-1-amina sa (S)-metil 2-aminopentanoatom, i osim što se umesto polaska od 2,4,8-trihlor-6-metilpirido[3,2-d]pirimidina polazi od 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina. MS (m/z) 446.20 [M+H]<+>.
[0228] Sinteza (S)-2-((2-amino-8-hlor-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (6B): 6B je dobijen prema postupku opisanom gore za 1B dajući jedinjenje iz naslova (6B) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.84 (s, 1H), 4.55 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 4H). MS (m/z) 296.18 [M+H]<+>.<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. PRIMER 7
[0229]
[0230] Jedinjenje 7, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-feniletanol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (S)-2-amino-2-feniletanolom da se dobije jedinjenje iz naslova (7) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.7. MS (m/z) 282.1 [M+H]<+>.
PRIMER 8
[0231]
[0232] Jedinjenje 8, (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol, je dobijeno prema postupku za sintezu jedinjenja 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (R)-2-aminopentan-1-olom da se dobije jedinjenje iz naslova (8) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (dq, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ-77.56. MS (m/z) 248.1 [M+H]<+>.
PRIMER 9
[0233]
[0234] Jedinjenje 9, (2S,3S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpentan-1-ol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (2S,3S)-2-amino-3-metilpentan-1-olom da se dobije jedinjenje iz naslova (9) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.97 -1.82 (m, 1H), 1.58 (dddd, J = 16.8, 11.2, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.71. MS (m/z) 262.1 [M+H]<+>.
PRIMER 10
[0235]
[0236] Jedinjenje 10, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-(metiltio)butan-1-ol, je dobijeno prema koraku 2 postupka za jedinjenje 1B gore objavljenom, zamenom butan-1-amina sa (S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-olom da se dobije jedinjenje iz naslova (10) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dq, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 5H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.63. MS (m/z) 280.1 [M+H]<+>.
PRIMER 11
[0237]
[0238] Jedinjenje 11, N<4>-pentilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin, je dobijen prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa n-pentilaminom dajući jedinjenje iz naslova (11) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 3H).
<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.58. MS (m/z) 232.1 [M+H]<+>.
PRIMER 12
[0239]
[0240] Jedinjenje 12, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etanol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa etanolaminom dajući jedinjenje iz naslova (12) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 3.82 (d, J = 2.3 Hz, 4H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.58. MS (m/z) 206.0 [M+H]<+>.
PRIMER 13
[0241]
[0242] Jedinjenje 13, 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1-ol, je dobijeno prema koraku 2 postupka za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa propanolaminom dajući jedinjenje iz naslova (13) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (td, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 11.7, 6.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.58. MS (m/z) 220.1 [M+H]<+>.
PRIMER 14
[0243]
[0244] Jedinjenje 14, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (S)-2-aminoheksan-1-olom dajući jedinjenje iz naslova (14) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.53 (dq, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.31 (m, 4H), 1.01 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.63. MS (m/z) 262.2 [M+H]<+>.
PRIMER 15
[0246] Jedinjenje 15, (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (R)-2-aminoheksan-1-olom dajući jedinjenje iz naslova (15) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.66 - 8.59 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.03 - 0.82 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.60. MS (m/z) 262.2 [M+H]<+>.
PRIMER 16
[0247]
[0248] Jedinjenje 16, N<4>-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa (tetrahidrofuran-2-il)-metanaminom dajući jedinjenje iz naslova (16) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (qd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 2.16 - 1.82 (m, 3H), 1.71 (ddt, J = 11.6, 8.0, 6.5 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.50. MS (m/z) 246.1 [M+H]<+>.
PRIMER 17
[0249]
[0250] Jedinjenje 17, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1,3-diol, je dobijeno prema postupku za jedinjenje 1B gore objavljenom, sa tim što je zamenjen butan-1-amin sa 2-aminopropan-1,3-diolom da se dobije jedinjenje iz naslova (17) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.54 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 4H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.66. MS (m/z) 236.1 [M+H]<+>.
PRIMER 18
[0251]
[0252] Sinteza 3-amino-5-bromopikolinamida (18B): Rastvoru 3-amino-5-bromopikolinske kiseline 18A (300 mg, 1.38 mmol, 1 ekviv.) u DMF (11 ml, 0.1 M) dodat je HATU (598 mg, 1.57 mmol, 1.1 ekviv.) praćeno DIPEA (0.48 mL, 2.76 mmol, 2 ekviv.) i amonijum hidroksidom (0.8 mL, 5.55 mmol, 4 ekviv.). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Dodata je voda (50 mL) i smeša je zatim ekstrahovana EtOAc (3 puta). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod (18B) je dobijen nakon fleš hromatografije. MS (m/z): 216.8 [M+H]<+>
[0253] Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (18C): U balon koji sadrži 3-amino-5-bromopikolinamid (18B) (205 mg, 0.1 mmol, 1 ekviv.) dodat je hlorformamadin hidrohlorid (140 mg, 1.3 ekviv.). Smeša je zagrevana do 165 °C preko noći. Dozvoljeno je da se ohladi do sobne temperature, zatim je filtrirana i isprana vodom i etil etrom. Ostatak je ostavljen da se osuši na vazduhu dajući 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (1C) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 239.9 [M+H]<+>
[0254] Sinteza N-(7-bromo-4-hidroksipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (18D): U balon koji sadrži 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (1C) (155 mg, 0.64 mmol, 1 ekviv.) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (3 mL). Smeša je zagrevana do 115 °C tokom 4 sata. Koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Filtrirana i isprana dietil etrom i heksanom i ostavljena da se osuši na vazduhu dajući N-(7-bromo-4-hidroksipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamid (18D). MS (m/z): 282.9 [M+H].<+>
[0255] Sinteza N-(7-bromo-4-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (18E): U rastvor N-(7-bromo-4-hidroksipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamid (18D) (200 mg, 0.71 mmol, 1ekviv.) dodat je acetonitril (2 ml) i POCl3(1 ml) praćeno DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol., 1 ekviv.). Smeša je refluktovana tokom 6 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovome je dodata voda (20 mL) zatim je ekstrahovano EtOAc (3 puta). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući proizvod iz naslova N-(7-bromo-4-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamid (18E). MS (m/z): 298.9 [M+H].<+>
[0256] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (18F): U rastvor N-(7-bromo-4-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamid (18E) (215 mg, 0.71 mmol, 1 ekviv.) dodat je DMF (1.5 ml) praćeno DIPEA (0.38 mL, 2.1 mmol, 3 ekviv.) i (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (55 mg, 3.6 mmol, 5 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Koncentrovano je pod sniženim pritiskom i prečišćeno reverzno faznom HPLC dajući jedinjenje iz naslova (18F) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.65 -3.53 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 5H).<19>F NMR (377 MHz, CD3OD) δ -77.52. MS (m/z): 368.2 [M+H].
PRIMER 19
[0257]
[0258] Sinteza 2,4,7-trihlorpirido[3,2-d]pirimidina (19B): U mikrotalasnu bočicu u kju je stavljen [3,2-d]pirimidin-2,4-diol (19A) (200 mg, 1.2 mmol, 1 ekviv.) dodat je POCl3(2.5 mL) i PCl5(1.53 g, 7.4 mmol, 6 ekviv.). Smeša je zagrejana do 160 °C tokom 3 sata u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su podeljeni, osušeni i uklonjeni u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 236.6[M+H]<+>.
[0259] Sinteza (S)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (19C): Rastvoru 2,4,7-trihlorpirido[3,2-d]pirimidin (19B) (160 mg, 0.68 mmol, 1 ekviv.) dodat je dioksan (4 ml) praćeno DIPEA (0.18 mL, 1.2 mmol, 1.5 ekviv.) i (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (85 mg, 0.82 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša tokom jednog sata. Koncentrovana je pod sniženim pritiskom i koristi se kao takva da obezbedi jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 301.1[M+H]<+>.
[0260] Sinteza (S)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (19D): Rastvoru (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19C) (206 mg, 0.68 mmol, 1ekviv.) dodat je dioksan (4 ml) praćeno DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol, 2 ekviv.) i 2,4-demetoksibenzilaminom (0.30 mL, 2.0 mmol, 3 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se zagreva na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su razdvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 432.2 [M+H].<+>
[0261] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19E): Rastvoru (S)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (35 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv.) dodat je DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon 3 sata reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (19E) kao TFA so tog jedinjenja.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 4H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ - 77.59 (d, J = 80.2 Hz). MS (m/z): 282.1 [M+H].<+>
PRIMER 20
[0262]
[0263] Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (19F): U bočicu koja sadrži (S)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) ( 25mg, 0.06 mmol, 1 ekviv.) dodata je metil boronska kiselina (8 mg, 0.14 mmol, 2.5 ekviv.), trobazni kalijum fosfat (37 mg, 0.17 mmol, 3 ekviv.), paladijum(0)-tetrakis(trifenilfosfin) (7 mg, 0.006 mmol, 0.1 ekviv.) zajedno sa dioksanom (2 mL) i vodom (2 mL). Smeša je zagrevana do 150 °C tokom 1 sat u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su odvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova koje je direktno korišćeno. MS (m/z): 474.3 [M+H].<+>
[0264] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (20): U balon koji sadrži 19F dodat je THF (2 mL), voda (2 mL) praćeno 2,3-dihlor-5,6-dicijanobenzohuinonom (26 mg, 20.11 mmol, 2 ekviv.) Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su odvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu. Prečišćavanje je izvedeno korišćenjem fleš hromatografije na koloni dajući jedinjenje iz naslova (20).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z): 262.1 [M+H].<+>
PRIMER 21
[0265]
[0266] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola: (21) je dobijen prema postupku koji se koristi za 20, sa tim što je korišćena etilboronska kiselina umesto metilboronske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.65 - 8.30 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.61 - 4.38 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (tdd, J = 8.3, 6.5, 2.2 Hz, 2H), 1.43 (dddd, J = 12.4, 7.4, 5.1, 2.5 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z): 276.2 [M+H]<+>.
PRIMER 22
[0267]
[0268] Sinteza (S)-2-amino-4-((1-hidroksipentan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbonitrila: (22) je dobijen prema dvostepenom postupku korišćenom za 20, sa tim što je korišćen Zn(CN)2umesto metilboronske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 3H), 0.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.02 (t, J = 7.4 Hz, 4H). MS (m/z): 273.3 [M+H].<+>
PRIMER 23
[0269]
[0270] Sinteza (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (23A): Rastvoru 2,4,7-trihlorpirido[3,2-d]pirimidin (19B) (45 mg, 0.19 mmol, 1 ekviv.) dodat je dioksan (4 ml) praćeno DIPEA (41 µL, 0.23 mmol, 1.2 ekviv.) i (R)-(-)-2-Amino-1-heksanolom 97% (24.7 mg, 0.21 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša tokom jednog sata. Koncentrovano je pod sniženim pritiskom i korišćeno kao takvo da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 316.2[M+H].<+>
[0271] Sinteza (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (23B): Rastvoru (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (23A) (60 mg, 0.19 mmol, 1 ekviv.) je dodat dioksan (4 ml) praćeno DIPEA (68 µL, 0.38 mmol, 2 ekviv.) i 2,4-demetoksibenzilaminom (85 µL, 3.0 mmol, 3 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se zagreva na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su odvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 446.9 [M+H].<+>
[0272] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (23C): Rastvoru (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (20B) (50 mg, 0.11 mmol, 1 ekviv.) dodat je DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon 3 sata reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (23C) kao TFA so tog jedinjenja.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 4.44 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 1.86 -1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 5H), 1.01 - 0.79 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.61. MS (m/z): 296.2 [M+H].<+>
PRIMER 24
[0273]
[0274] Sinteza metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropikolinata (24B): Rastvoru metil 3-amino-5-fluoropikolinata (24A) (270 mg, 0.22 mmol, 1 ekviv.) dodat je acetonitril (5 mL) i N-bromosukcinimid (310 mg, 0.24 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su odvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 250.2 [M+H].<+>Sinteza 2-amino-6-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (24C):
[0275] U balon koji sadrži metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropikolinat (24B) (200 mg, 0.80 mmol, 1 ekviv.) dodat je hlorformamadin hidrohlorid (185 mg, 1.61 mmol, 2 ekviv.). Smeša je zagrejana do 165 °C preko noći. Dozvoljeno je da se ohladi do sobne temperature i filtrirana je i isprana vodom i etil etrom. Ostatak je ostavljen da se osuši na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (24C). Približno, 25% proizvoda je odgovarajući sporedni proizvod 2-amino-6-bromo-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol. Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 260.0 [M+H].<+>
[0276] Sinteza 2-amino-6-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (24D): U balon sa 2-amino-6-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (24C) (50 mg, 0.23 mmol, 1 ekviv.) dodat je (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat 97% (BOP Reagens) (123 mg, 0.28 mmol, 1 .2 ekviv.), (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol, 97% (48 mg, 0.47 mmol, 2 ekviv.) i DBU (105µL, 0.70 mmol, 3 ekviv.) i DMF (3 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena je reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (24D) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.86 - 7.63 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.56 -1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ - 77.54, -110.63 (d, J = 8.2 Hz). MS (m/z): 300.2 [M+H]<+>.
PRIMER 25
[0277]
Sinteza N<4>-butil-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (25E).
[0278] Počevši od intermedijera 25A, tretman sa 1.05 ekviv butan-1-amina u THF/DIPEA na ST (sobnoj temperaturi) dao je 25B, koji je koncentrovan do ostatka i direktno prenet dalje. Zagrevanje sa viškom 2,4-dimetoksibenzilamina u THF/DIPEA dovelo je do jedinjenja 25C, sa karakterističnim MS (m/z): 416.2 [M+H].<+>Praćenjem postupka koji je objavio Hasnik et. al u Synthesis, 2009, 1309-1317, umesto očekivane 6-metilacije preko kalijum metil trifluoroborata, protonoliza intermedijera heteroaril-Pd kompleksa dovela je uglavnom do izolovanja 25D, i konačno do N<4>-butil-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin 25E nakon tretmana 25D viškom TFA i konačnim prečišćavanjem pomoću HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (25E) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.1Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.75 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. MS (m/z): 232.1 [M+H].<+>
PRIMER 26
[0279]
[0280] Sinteza (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (26E): Počevši od intermedijera 25A i praćenjem sintetičke sekvence navedene gore za sintezu 25E, ali sa tim što je korišćen L-norvalinol umesto butan-1-amin, 26E je dobijen kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.50 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.63 (dq, J= 4.5, 0.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.52 -1.34 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.7. MS (m/z): 262.2 [M+H]<+>
PRIMER 27
[0281]
[0282] Sinteza (S)-2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (27C): Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (160 mg, 0.68 mmol, 1 ekviv.) je dodat THF (4 ml) praćeno DIPEA (0.18 mL, 1.2 mmol, 1.5 ekviv.) i (S)-(+)-2-amino-1-pentanol (85 mg, 0.82 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša tokom 1h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena kao takva da obezbedi 27A. MS (m/z): 267.1[M+H].<+>
[0283] Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (27B): Rastvoru (S)-2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27A) (206 mg, 0.68 mmol, 1 ekviv.) je dodat THF (4 ml) praćeno sa DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol, 2 ekviv.) i 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.30 mL, 2.0 mmol, 3 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 135 °C preko mikrotalasnog reaktora tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski delovi su odvojeni, osušeni i uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući 27B. MS (m/z): 398.2 [M+H].<+>
[0284] Sinteza (S)-2-((2-amino-[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (27C): U rastvor (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27B) (35 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv.) dodat je DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon 3 sata reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena reverzno faznom HPLC dajući jedinjenje iz naslova (27C) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.65 (dd, J= 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 1.77 -1.66 (m, 2H), 1.44 (td, J = 7.3, 4.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. MS (m/z): 248.2 [M+H]<+>
PRIMER 28
[0285]
[0286] Prema opštem postupku opisanom gore za sintezu 1B, 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin je umesto toga reagovao sa 1.1 ekviv (S)-1,1,1-trifluoropentan-2-amin umesto 1-butan-amina i zatim se prenosi kroz korake kao što je gore opisano u Primeru 1 dajući (S)-N<4>-(1,1,1-trifluoropentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin (28).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 5.13 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 1.44 - 1.3 6 (m, 1H), 1.27 (dq, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -73.9, -74.1. MS (m/z): 286.1 [M+H]<+>.
PRIMER 29
[0287]
[0288] Prema opštem postupku opisanom gore za sintezu 1B, 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin je umesto toga reagovao sa 1.1 ekviv 4,4,4-trifluorobutilaminom umesto 1-butanamina i zatim se prenosi kroz korake kao što je gore opisano u primeru 1 dajući N<4>-(4,4,4-trifluorobutil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin (29), nakon HPLC prečišćavanja, kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 7.50 (m, 2H), 3.62 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.93 -1.84 (m, 1H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -65.5, 75.6. MS (m/z): 272.1 [M+H]<+>PRIMER 30
[0289]
[0290] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanamida (30B). Počevši od 50 mg intermedijera jedinjenja 5A ranije opisanog gore, tretman sa 1 ekviv. vod. KOH u THF/MEOH (4mL) tokom 1h dao je, nakon uklanjanja rastvarača, intermedijer 30A, MS (m/z): 399.1 [M+H]<+>.30A je tretiran sa 1.5 ekviv HATU i 3 ekviv DIPEA u 2 mL DMF, sa kvenčovanjem viškom 2,4-dimetoksibenzilamina (DMB) dajući intermedijerni amid. Posle globalnog uklanjanja DMB putem TFA tretmana, HPLC prečišćavanje ostatka proizvoda obezbedilo je jedinjenje iz naslova 30B kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (ddd, J = 9.2, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 4.00 - 3.59 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.22 - 1.79 (m, 2H), 1.48 (tt, J = 9.8, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. MS (m/z): 261.1 [M+H]<+>.
PRIMER 31
[0291]
[0292] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N metilpentanamid (31).50 mg 30A je tretirano sa 1.5 ekviv HATU i 3 ekviv DIPEA u 2 mL DMF, sa kvenčovanjem 1.0 M metilaminom u THF dajući intermedijer metilamid. Posle standardnog uklanjanja DMB putem TFA tretmana, HPLC prečišćavanja ostatka proizvoda obezbedilo je jedinjenje iz naslova 31 kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.45 (dddd, J = 16.5, 13.8, 11.5, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.9. MS (m/z): 275.1 [M+H]<+>
PRIMER 32
[0293]
[0294] Sinteza N<4>-butil-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (32). Počevši od 10 mg jedinjenja 1B, čija je sinteza opisana u Primeru 1, i postupkom sa hemijom opisanom od strane Yining et al. u PNAS, 2011, 108, 14411, 1B je zagrevan na 55°C u DMSO u prisustvu 10 ekvivalenata cink trifluormetan sulfinata i 10 ekviv 70% vod. rastvora tbutilhidroperoksida. Nakon 24h, reakciona smeša je direktno ubrizgana u HPLC za konačno prečišćavanje da se dobije jedinjenje iz naslova (32) kao odgovarajuća TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ - 69.0 , -77.6. MS (m/z): 286.1 [M+H]<+>.
PRIMER 33
[0295]
[0296] Sinteza (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (33). 50 mg jedinjenja 6B, (0.11 mmol, 1 equiv) u 10 mL (1:1 EtOH/EtOAc) je reagovalo sa 28 mg 5% Pd/C na 70°C pod 1 atm H2. Posle noći, reakcija je filtrirana da se ukloni katalizator i proizvod hromatografiše na silika gelu, eluira sa 25% MeOH/75% EtOAc dajući jedinjenje iz naslova (33) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (ddt, J = 14.6, 7.4, 4.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.7. MS (m/z) 262.14 [M+H]<+>.
PRIMER 34
[0297]
[0298] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroksietil)pentanamida (34): Jedinjenje iz naslova je sintetisano na sličan način kao 30B kao što je opisno u Primeru 30, sa tim što je zamenjen metanolni amonijak sa etanolaminom dajući jedinjenje iz naslova (34) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.5. MS (m/z) 305.21 [M+H]<+>. PRIMER 35
[0299]
[0300] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)pentanamida (35): Jedinjenje (35) je sintetisano na sličan način kao 30B kao što je opisano u Primeru 30, sa tim što je zamenjen metanolni amonijak sa 1-amino-2-metil-2-propanolom dajući jedinjenje iz naslova (35) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.61 (td, J = 5.9, 5.5, 1.5 Hz, 2H), 2.09 -1.85 (m, 2H), 1.48 (dddd, J = 18.0, 13.7, 9.7, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.5. MS (m/z) 333.25 [M+H]<+>
PRIMER 36
[0301]
[0302] Sinteza (S)-N-(2-aminoetil)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanamida (36): Jedinjenje 36 je sintetisano na sličan način ka 30B, sa tim što je zamenjen metanolni amonijak sa sa N-Boc-etilendiaminom. Globalna deprotekcija sa TFA dala je jedinjenje iz naslova (36) kao bis-TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 13.9, 12.8, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (hept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. MS (m/z) 304.05 [M+H]<+>.
PRIMER 37
[0303]
[0304] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil)pentanamida (37): Jedinjenje 37 je sintetisano na sličan način kao 30B, sa tim što je zamenjen metanolni amonijak sa 2-pikolilaminom dajući jedinjenje iz naslova (37) kao bis TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.22 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.8. MS (m/z) 352.04 [M+H]<+>.
PRIMER 38
[0305]
[0306] Sinteza (R)-2-((8-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (38A): 38A je sintetisan na sličan način kao 6A, zamenom (S)-norvalinola sa (R)-2-aminopentanolom i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina sa 2,4,8-trihlor-6-metilpirido[3,2-d]pirimidinom. MS (m/z) 446.24 [M+H]<+>.
[0307] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (38B): 38B je sintetisan na sličan način kao 6B. MS (m/z) 412.22 [M+H]<+>.
[0308] Sinteza (R)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (38C): Jedinjenje 38C je sintetisano na sličan način kao 33, dajući jedinjenje iz naslova (38C) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (qd, J = 7.9, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 -1.33 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.3. MS (m/z) 262.15 [M+H]<+>.
PRIMER 39
[0309]
[0310] Sinteza (R)-2-((8-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (39A): 39A je sintetisan na sličan način kao 1A, zamenom butan-1-amina sa (R)-2-aminoheksanolom i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina sa 2,4,8-trihlor-6-metilpirido[3,2-d]pirimidinom. MS (m/z) 460.21 [M+H]<+>.
[0311] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (39B): 39B je sintetisan na sličan način kao 33. MS (m/z) 426.24 [M+H]<+>.
[0312] Sinteza (R)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (39C): Jedinjenje 39C je sintetisano na sličan način kao 1B dajući jedinjenje iz naslova (39C) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.80 -1.67 (m, 2H), 1.44 -1.32 (m, 5H), 0.93 - 0.86 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.3. MS (m/z) 276.17 [M+H]<+>.
PRIMER 40
[0313]
[0314] Sinteza (S)-2-((8-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (40A): 40A je sintetisan na sličan način kao 1A, zamenom butan-1amina sa (S)-2-aminoheksanolom i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina sa 2,4,8-trihlor-6-metilpirido[3,2-d]pirimidinom. MS (m/z) 460.26[M+H]<+>.
[0315] Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (40b): 40b je sintetisan na sličan način kao 33. MS (m/z) 426.24 [M+H]<+>.
[0316] Sinteza (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (40C): Jedinjenje 40C je sintetisano na sličan način kao 1B. dajući jedinjenje iz naslova (40C) kao TFA so tog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (dq, J = 8.5, 6.1, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.84 -1.65 (m, 3H), 1.38 (qd, J = 8.0, 6.4, 2.9 Hz, 5H), 0.95 - 0.87 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.6. MS (m/z) 276.16 [M+H]<+>.
PRIMER 41
[0317]
[0318] N<4>-butil-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin (41). Jedinjenje 41 je sintetisano prema postupku opisanom gore za dobijanje 19E, sa tim što je reagovao intermedijer 19B sa 1-butan-aminom i nastavljeno je sa prijavljenom sekvencom da se dobije jedinjenje iz naslova (41) kao TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 (s, 0H), 1.43 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.55. MS (m/z) 252.2 [M+H]<+>.
PRIMER 42
[0319]
[0320] (S)-2-((2-amino-7-metoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (42B) je dobijen prema sledećoj shemi:
[0321] (S)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-methoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (42A): U bočicu koja sadrži (S)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (50 mg, 0.11 mmol, 1 ekviv.) dodat je NaOMe (65 µL, 1.1 mmol, 10 ekviv.) i Metanol (2 mL). Smeša je zagrevana do 150 °C tokom 30 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, osušen i uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 428.2 [M+H].<+>
[0322] Jedinjenje 42B je sintetisano putem TFA tretmana 42A da se dobije jedinjenje iz naslova (42B) kao TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 1.80 -1.63 (m, 2H), 1.50 -1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.52. MS (m/z) 278.2 [M+H]<+>.
PRIMER 43
[0323]
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (43C):
0324]
[0325] Metil 3-amino-5-fluoropikolinat (43A) (830 mg, 4.88 mmol), hlorformamidin hidrohlorid (1121.64 mg, 9.76 mmol), dimetil sulfon (4592.09 mg, 48.78 mmol) i šipka za mešanje su stavljeni u zatopljenu cev pod proitiskom i zagrevani na 160°C tokom 1 sata. U to vreme je reakciji dozvoljeno da se ohladi, dodato je 50 mL vode i rastvor je mešan uz zagrevanje tokom 30 minuta. Precipitati su filtrirani i matična tečnost je prečišćena reverzno faznom HPLC korišćenjem ACN / H2O sa 0.1 % TFA kao eluentom na Hidro-RP koloni sa gradijentom 2 do 5 % ACN. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je azeotropiran 2x sa metanolom, 2x sa DCM pre sonikacije u etru. Precipitati su filtrirani i osušeni na vazduhu da se dobije 210 mg (23.9%) 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (43B) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.15 , -119.96 . MS (m/z) 181.0 [M+H]<+>.
[0326] Jedinjenje 43C je sintetisano putem BOP-Cl unapredjenog kuplovanja 43B sa (S)-norvalinolom, što je dalo jedinjenje iz naslova (43C) kao njegovu TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.56 (dq, J = 12.7, 6.4, 6.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 18.8, 11.4, 3.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.64 , -118.17 (d, J = 8.8 Hz). MS (m/z) 266.2 [M+H]<+>.
PRIMER 44
[0327]
[0328] (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (44). Jedinjenje 44 je sintetisano prema postupku opisanom gore za dobijanje 43C, sa tim što je reagovao intermedijer 43B sa (R)-norleucinolom i nastavljeno je sa gore prijavljenom sekvencom da se dobije jedinjenje iz naslova (44) kao TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dq, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.28 (m, 4H), 1.04 - 0.82 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.60, -118.13 (d, J = 8.6 Hz). MS (m/z) 280.2 [M+H]<+>.
PRIMER 45
[0329]
[0330] (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (45). Jedinjenje 45 je sintetisano prema postupku opisanom gore za dobijanje 43C, sa tim što je reagovao intermedijer 43B sa (S)-norleucinolom i nastavljeno je sa gore prijavljenom sekvencom da se dobije jedinjenje iz naslova (45) kao TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dq, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.28 (m, 4H), 1.04 - 0.82 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.60 , -118.13 (d, J = 8.6 Hz). MS (m/z) 280.2 [M+H]<+>.
PRIMER 46
[0331]
Sinteza (R)-2-((2-amino-6,7-difluorohinazolin-4-il)amino)heksan-1-ol (46C):
[0332]
[0333] 2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-ol (46B) je sintetisano prema postupku opisanom gore za dobijanje 43B, sa tim što je reagovao intermedijer 46A umesto 43A i nastavljeno je sa gore prijavljenom sekvencom da se dobije jedinjenje iz naslova (46C) kao TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (s, 1H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.93, -128.78 , -144.35.MS (m/z) 198.0 [M+H]<+>.
[0334] Jedinjenje (46C) je sintetisano putem BOP-Cl unapredjenog kuplovanja 46B sa (R)-norleucinolom, što je dalo jedinjenje iz naslova (46C) kao njegovu TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.29 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 4H), 0.91 (td, J = 7.0, 6.3, 2.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.71 , -127.97 (ddd, J = 21.5, 10.6, 7.9 Hz), -142.27 (ddd, J = 21.4, 11.0, 6.9 Hz). MS (m/z) 297.2 [M+H]<+>.
PRIMER 47
[0335]
[0336] (R)-2-((2-aminohinazolin-4-il)amino)heksan-1-ol (47B) je sintetisan putem BOP-Cl unapredjenog kuplovanja 47A sa (R)-norleucinolom, što je dalo jedinjenje iz naslova (47B) kao njegovu TFA so nakon finalnog HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.22 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (h, J = 3.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.69. MS (m/z) 261.1 [M+H]<+>. PRIMER 48
[0337]
[0338] Sinteza (S)-2-((2-aminohinazolin-4-il)amino)heksan-1-ol: (48) je dobijen na sličan način kao 47B, sa tim što je korišćen (S)-norleucinol umesto (R)-norleucinola.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.22 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (h, J = 3.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.69 . MS (m/z) 261.1 [M+H]<+>.
PRIMER 49
[0339]
[0340] Sinteza (S)-terc-butil (2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propil)karbamata (49A). Rastvor 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0.5 mmol) u THF (2 mL) je tretiran sa (S)-terc-butil (2-aminopropil)karbamat hidrohlorid butan-1-aminom (CAS# 959833-70-6, Fluorochem Ltd. UK), (0.03 mL, 0.56 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.25 mL, 1.15 mmol). Smeša je mešana na st tokom 30 minuta, 2,4dimetoksibenzilamin (0.19 ml, 1.25 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.75 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 100°C. Nakon 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući, nakon uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, jedinjenje 49A. LCMS (m/z): 469.18[M+H]<+>.
[0341] Sinteza (S)-N<4>-(1-aminopropan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin (49). 49A (50 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je razblažena vodom i metanolom. Nakon 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim rastvoren u metanolu i filtriran dajući, nakon uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, jedinjenje 49 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (ddd, J = 9.0, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 1.39 (d, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.8. LCMS (m/z): 219.03 [M+H]<+>; tR= 0.29 min. (LC/MS HPLC metod B).
PRIMER 50
[0342]
[0343] Sinteza (R)-2-(2-aminoheksil)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (50a). U ftalimid 51c (180 mg, 0.53 mmol) dodat je 4N HCl u dioksanu (20 mL). Reakcija je mešana na st tokom 6 h i zatim su isparljive supstance uklonjene u vakuumu dajući sirov 50a koji je direktno prebačen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 246.93 [M+H]<+>.
[0344] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksanoata (50b). Rastvor 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0.5 mmol) u THF (2 mL) je tretiran sa 50a, (150 mg, 0.53 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.25 mL, 1.15 mmol). Smeša je mešana na st tokom 30 minuta, i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.38 mL, 2.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.75 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 125°C. Nakonr24 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući, nakon uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, jedinjenje 50b.
[0345] Sinteza (R)-N<4>-(1-aminoheksan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (50). 50b (15 mg, 0.04 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL). Nakon 60 minuta smeša je koncentrovana do ostatka u vakuumu praćeno ko-uparavanjem sa MeOH, dajući jedinjenje iz naslova 50 kao njegovu bis-TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68 (m, 1H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m,1H) 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.9. LCMS (m/z): 261.14 [M+H]<+>; tR= 0.30 min.
PRIMER 51
[0346]
[0347] (R)-norleucinol (0.5 g, 4.3 mmol) je tretiran sa Boc2O (1.2 equiv, 5.2 mmol) i viškom N,N-diizopropiletilamina u DCM (20 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 3h i zatim filtrirana kroz čep silika gela. Uklanjanjem isparljivih supstanci dobijen je 51b kao sirovi ostatak koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 218.23 [M+H]<+>.
[0348] Jedinjenje 51b (0.7 g, 3.22 mmol) je reagovalo sa PPh3(1.1 g, 3.9 mmol), ftalimid (573 mg, 3.9 mmol) i DIAD (810 mg, 4.0 mmol) u THF (30 mL). Smeša je mešana tokom 3 h i zatim podeljena izmedju EtOAc (200 mL) i vode (200 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografoji na silika gelu uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući 51c. LCMS (m/z): 347.24 [M+H]<+>.
[0349] Imid 51c (300 mg, 0.87 mmol) je tretiran sa viškom hidrazin hidrata (0.2 mL, 6.25 mmol) u EtOH (30 mL) i refluktovan tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu dajući intermedijer 51d kao sirovi ostatak koji je direktno prenet dalje. Intermedijer 51d (0.87 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) i tretiran sa AcCl (0.1 mL, 1.2 mmol), praćeno TEA (0.26 mL, 1.8 mmol). Smeša je mešana tokom 3 h i onda je reakcija razblažena sa DCM (50 mL). Smeša je zatim isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 51e. LCMS (m/z): 259.21 [M+H]<+>.
[0350] Intermedijer 51e (0.3 g) je tretiran sa 4N HCl u dioksanima (20 mL) i mešano je tokom 4 h na st. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu dajući hidrohlorid 51f koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 159.45 [M+H]<+>.
[0351] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksil)acetamida (51a). Rastvor 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0.5 mmol) u THF (2 mL je tretiran sa 51f, (200 mg, 0.53 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.25 mL, 1.15 mmol). Posle je smeša mešana tokom 30 minuta, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.38 mL, 2.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.75 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 115°C. Nakon zagrevanja tokom 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznadNa2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut fleš silika gel hromatografiji eluiranjm sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući 51a. LCMS (m/z): 453.33 [M+H]<+>.
[0352] Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksil)acetamida (51).
51a (60 mg, 0.133 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL). Nakon 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prenet u MeOH, filtriran i koncentrovan u vakuumu, dajući jedinjenje iz naslova 51 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.65 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 4H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.39 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.4 Hz, 4H), 0.91 (ddt, J = 8.3, 4.7, 3.0 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.7. LCMS (m/z): 303.15 [M+H]<+>; tR= 0.68 min. (LC/MS HPLC postupak B).
PRIMER 52
[0353]
[0354] N-Boc-zaštićeni intermedijer 51d (188 mg, 0.87 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) i tretiran sa metansulfonil hloridom (0.78 µL, 114 mg, 1 mmol) i TEA (0.26 mL, 1.8 mmol). Nakon 3 h, dodat je EtOAc (100 mL) I dobijena smeša je isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 52b. LCMS (mlz): 295.24 [M+H]<+>.
[0355] Praćenjem sinteza 51f od 51e, intermedijer 52b (0.87 mmol) je pretvoren u sirovu hidrohloridnu so 52c koja je zatim preneta dalje bez prečišćavanja.
[0356] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksil)metansulfonamida (52A). Rastvor 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (50 mg, 0.25 mmol) u THF (2 mL) je tretiran sirovim 52c, (85 mg, 0.43 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.25 mL, 1.15 mmol). Smeša je mešana na st tokom 30 minuta, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.19 mL, 1.25 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.75 mmol) su dodati, i smeša je zagrevana do 115°C. Posle 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa dejonizovanom vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući 52A. LCMS (m/z): 489.25 [M+H]<+>.
[0357] Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksil)metansulfonamida (52). 52A (30 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim razblažen sa MeOH, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući proizvod iz naslova 52 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.65 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 1.39 (td, J = 8.5, 7.6, 3.5 Hz, 4H), 0.91 (m,3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.7. LCMS (m/z): 339.21 [M+H]<+>; tR= 0.83 min. (LC/MS HPLC postupak B).
PRIMER 53
[0358]
[0359] Jedinjenje 61C (0.22 g, 0.69 mmol) je zamrznuto prema postupku za formiranje 61D ali sa tim što je zamenjen acetil hlorid sa metansulfonil hloridom (0.06 mL, 0.8 mmol) dajući kvantitativni prinos odgovarajućeg zamrznutog intermedijera. Dobijeni sulfonamid je onda podvrgnut Pd/C hidrogenizaciji praćeno uklanjanjem N-BOC, kako je opisano u dobijenju 61E od 61D dajući sirovi proizvod 53A kao njegovu so hidrohlorida. LCMS (m/z): 209.1 [M+H]<+>.
[0360] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)metansulfonamida (53B). Rastvor 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0.5 mmol) u THF (4 mL) je tretiran sa sirovim 53A (0.69 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.3 mmol). Posle zagrevanja na 75°C tokom 4 h, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.4 mL, 2.5 mmol) i dodatni N,N-diizopropiletilamin (0.26 mL, 1.5 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 115°C. Posle 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa dejonizovanom vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc dajući 53B. LCMS (m/z): 503.28 [M+H]<+>.
[0361] Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)metansulfonamida (53). 53B (75 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH, filtriran i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu dajući proizvod iz naslova 53, kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.63 (dd, J= 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.25 (m,1H), 1.82 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (td, J = 8.4, 7.5, 3.4 Hz, 4H), 0.93 (m,3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.6. LCMS (m/z): 353.18 [M+H]<+>; tR= 0.83 min. (LC/MS HPLC postupak B).
PRIMER 54
[0362]
[0363] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksanoata (54A). Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (CAS# 39551-54-7, dobavljač Astatech, Inc.) (500 mg, 2.5 mmol) u THF (10 mL) dodat je D-norleucin metil estar hidrohlorid (454 mg, 2.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.3 mL, 7.5 mmol). Posle mešanja na st tokom 30 minuta, 2,4-dimetoksibenzilamin (1.9 mL, 12.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.3 mL, 7.5 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 100°C. Posle 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 54A.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.33 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.04 -1.95 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.40 (dddd, J = 26.8, 15.8, 6.9, 2.6 Hz, 5H), 0.91 (t, J= 7.1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 440.49 [M+H]<+>; tR= 0.77 min. na LC/MS Postupak A.
[0364] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksanske kiseline (54B). Rastvoru 54A (750.7 mg, 1.71 mL) u THF (3.6 mL) i MeOH (3.6 mL) dodat je 1N KOH(vod)(3.6 mL). Posle 4 h, reakcija je neutralisana do pH 7 korišćenjem 1M HCl(vod). Koncentrovanjem smeše u vakuumu dobijen je sirov proizvod 54B.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 0.84 (s, 3H). LCMS (m/z): 426.16 [M+H]<+>; tR= 0.67 min. na LC/MS Postupak A.
[0365] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroksietil)heksanamida (54C). Rastvoru sirovog 54B (50 mg, 0.12 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.15 mL, 0.86 mmol) i 2-aminoetanol (0.05 mL, 0.59 mmol) u NMP (12 mL) dodat je HATU (96 mg, 0.25 mmol). Posle 16 h smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 54C kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 469.23 [M+H]<+>; tR= 0.70 min. na LC/MS Postupak A.
[0366] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroksietil)heksanamida (54). U 54C (10 mg, 0.02 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 4 h, smeši su dodati MeOH (2 mL) i voda (2 mL). Posle 16 h, smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim kouparena sa MeOH tri puta. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 60% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 54 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.12 -1.90 (m, 2H), 1.49 -1.36 (m, 4H), 0.98 -0.89 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.83. LCMS (m/z): 319.23 [M+H]<+>; tR= 0.49 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 55
[0367]
[0368] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (55A). Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (500 mg, 2.5 mmol) u THF (15 mL) dodat je (R)-norleucinol (293 mg, 2.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.3 mL, 7.5 mmol). Posle mešanja na st tokom 30 minuta, 2,4-dimetoksibenzilamin (1.9 mL, 12.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.3 mL, 7.5 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 100°C. Posle 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 55A.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.49 -6.37 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.79 (s, 5H), 1.55 (s, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 4H). LCMS (m/z): 412.20 [M+H]<+>; tR= 0.89 min. na LC/MS Postupak A.
[0369] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksanala (55B). Rastvoru 55A (100 mg, 0.24 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je Des-Martinov perjodinan (248 mg, 0.58 mmol). Reakcija je zagrejana do st i mešana tokom 24 h. Reakcija je razblažena sa DCM (5 mL) i zatim kvenčovana sa smešom zasić. Na2S2O3(vod)(5 mL) i zasić. NaHCO3(vod)(5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski delovi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 55B. LCMS (m/z): 410.19 [M+H]<+>; tR= 0.97 min. ne LC/MS Postupak A.
[0370] Sinteza (R)-N<4>-(1-(1H-imidazol-2-il)pentil)-N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin (55C). Rastvoru 55B (50 mg, 0.12 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je dihidrat glioksalnog trimera (12 mg, 0.06 mg) i amonijak u MeOH (2M, 0.28 mL, 0.55 mmol). Posle 24 h, dodatni dihidrat glioksalniog trimera (12 mg, 0.06 mg) i amonijak u MeOH MeOH (2M, 0.28 mL, 0.55 mmol) su dodati. Posle 18 h, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (4 x 10 mL). Spojeni organski delovi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući sirovi 55C. LCMS (m/z): 448.15 [M+H]<+>; tR= 0.62 min. na LC/MS Postupak A.
[0371] Sinteza (R)-N<4>-(1-(1H-imidazol-2-il)pentyl)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (55). U 55C (50 mg, 0.11 mmol) dodat je TFA (2 mL). Posle 90 minuta, smeši su dodati MeOH (2 mL) i voda (2 mL). Posle 16 h, smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (x 3). Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 60% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 55 kao TFA so<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.92 - 5.71 (m, 1H), 2.30 (td, J = 9.3, 8.7, 4.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.73. LCMS (m/z): 298.05[M+H]<+>; tR= 0.46 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 56
[0372]
[0373] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksanamida (56A). Rastvoru 54B (50 mg, 0.12 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.57 mmol), i amonijak u dioksanu (0.5 M, 1.2 mL, 0.59 mmol) u NMP (6 mL) dodat je HATU (174 mg, 0.46 mmol). Posle 4 h smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 56A kao TFA so. LCMS (m/z): 425.18 [M+H]<+>; tR= 0.69 min. na LC/MS Postupak A.
[0374] Sinteza (R)-N<4>-(1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentil)-N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (56B). Smeša 56A (70 mg, 0.17 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetal (2 mL, 16 mmol) je zagrevana do 120°C. Posle 2 h, smeša je ohladjena do st i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je rastvoren u AcOH (2 mL) i tretiran sa hidrazin monohidratom (0.02 mL, 0.42 mmol). Smeša je zagrevana do 90°C tokom 24 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu dajući sirovi 56B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja . LCMS (m/z): 449.23 [M+H]<+>; tR= 0.83 min. na LC/MS Postupak A.
[0375] Sinteza (R)-N<4>-(1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (56). Sirovom 56B dodat je TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen sa MeOH (3.5 mL) i vodom (3.5 mL). Posle 90 min., smeša je koncentrovana i zatim podvrgnuta preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 60% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 56 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.67 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 4H), 0.96 - 0.89 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.98. LCMS (m/z): 299.15 [M+H]<+>; tR= 0.62 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 57
[0376]
[0377] 2-Hlor-4-metil-5-nitropiridin (10.0 g, 57.8 mmol) je rastvoren u EtOH (100 mL) i dodat je Ranejev nikal (3 g). Reakciona smeša je mešana pod H2preko noći. Smeša je filtrirana, koncentrovana pod vakumom, i isprana sa petrolej etrom/EtOAc = 5:1 (50 mL) dajući sirovi 6-hlor-4-metilpiridin-3-amin.
[0378] 6-Hlor-4-metilpiridin-3-amin (22.0 g, 154.9 mmol) je rastvoren u DMF (150 mL) i tretiran sa NIS (41.8 g, 185.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je dodata voda (200 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Spojeni organski delovi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je podvrgnut fleš silika gel hromatografiji eluiranjem sa Et2O-EtOAc dajući 6-hlor-2-jodo-4-metilpiridin-3-amin.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.11 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.15 (s,3H) ppm.
[0379] Rastvoru 6-hlor-2-jodo-4-metilpiridin-3-amina (30.0 g, 111.7 mmol) u MeOH (200 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(4.09 g, 5.5 mmol), Et3N (45.1 g, 447 mmol) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa Et2OEtOAc dajući 6-hlor-2-jodo-4-metilpiridin-3-amin.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.33 (d, J = 0.8, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (d, J = 0.4, 3H) ppm.
[0380] Rastvoru 6-hlor-2-jodo-4-metilpiridin-3-amin (18.8 g, 94 mmol) u NH4OH (180 mL) dodat je MeOH (10 mL) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. Smeša je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca isprana sa petroleum etrom/EtOAc (5:1, 50 mL) dajući 3-amino-6-hlor-4-metilpikolinamid.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (s,1H), 6.92 (s, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm.
[0381] Rastvor 3-amino-6-hlor-4-metilpikolinamida (10 g, 54.1 mmol) i CDI (8.02 g; 27.02 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) je mešan na 110°C tokom 30 minuta. Smeša je filtrirana i sakupljene čvrste supstance su isprane sa EtOAc (30 mL). Organski delovi su koncentrovani u vakuumu dajući sirovi 6-hlor-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 0.8 Hz, 3H) ppm.
[0382] Sinteza 2,4,6-trihlor-8-metilpirido[3,2-d]pirimidina (25A). Rastvor 6-hlor-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (32 g, 151.6 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (50 mL) u POCl3(320 mL) je mešan na 125°C preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut fleš silika gel hromatografiji eluiranjem sa Et2O-EtOAc dajući 25A.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 0.8 Hz, 3H) ppm.
[0383] Sinteza (R)-2-((6-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (57A). Rastvoru 25A (50 mg, 0.20 mmol) u THF (15 mL) dodat je D-norleucinol (24 mg, 0.20 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.1 mL, 6.0 mmol). Posle mešanja na st tokom 30 minuta, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.2 mL, 1.1 mmol) i dodatni N,Ndiizopropiletilamin (0.26 mL, 1.5 mmol) je dodat i smeša je zagrevana do 100°C. Posle 16 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 57A.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.57(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.68 (q, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72 -1.60 (m, 3H), 1.46 -1.30 (m, 5H), 0.95 - 0.86 (m, 4H). LCMS (m/z): 460.25 [M+H]<+>; tR= 1.26 min. na LC/MS Postupak A.
[0384] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (57B). Rastvor 57A (35 mg, 0.08 mmol) u EtOAc (4 mL) i EtOH (4 mL) je očišćen sa Ar, i zatim je dodat Pd/C (Degussa 10 tž%, 25 mg). Smeša je onda očišćena sa H2i zagrevana do 70°C. Posle 1 h, reakcija je ohladjena, očišćena sa Ar, filtrirana kroz Celit, i Celit je ispran sa EtOAc. Organski delovi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa EtOAc-MeOH dajući 57B. LCMS (m/z): 426.16 [M+H]<+>; tR= 1.18 min. na LC/MS Postupak A.
[0385] Sinteza (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (57). U 57B (21 mg, 0.05 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeši su dodati MeOH (5 mL) i voda (5 mL). Posle 4 h, smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (x 3). Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 57 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (dq, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 5H), 0.97 - 0.87 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.78. LCMS (m/z): 276.26 [M+H]<+>; tR= 0.88 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 58
[0386]
[0387] Sinteza (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (58).
58 je sintetisan postupkom u 3 koraka sličnom onom opisanom za Primer 57, sa tim što je zamenjen D-norleucinol sa L-norleucinolom (24 mg, 0.204 mmol), dajući 58 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H), 4.52 (dq, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 1.47 -1.32 (m, 5H), 0.95 - 0.86 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.64. LCMS (m/z): 276.17 [M+H]<+>; tR= 0.88 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 59
[0388]
[0389] Sinteza (R)-2-amino-2-metilheksan-1-ola (59A). U (2R)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid (250 mg, 1.4 mmol, snabdevač Astatech) u THF (5 mL) dodat je u kapima rastvor komleksa boran-tetrahidrofurana u THF (1M, 5.5 mL) preko 5 minuta. Posle 24 h, reakcija je kvenčovana sa MeOH (1 mL) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi 59A koji je direktno prenesen u sledeći korak. LCMS (m/z): 131.92 [M+H]<+>; tR= 0.58 min. na LC/MS Postupak A.
[0390] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (59B). Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (50 mg, 0.25 mmol) u THF (10 mL) dodat je 59A (50 mg, 0.38 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.75 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (0.19 mL, 1.25 mmol) i smeša je zagrevana do 100°C. Posle 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 59B. LCMS (m/z): 426.21 [M+H]<+>; tR= 0.91 min. na LC/MS Postupak A.
[0391] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (59). U 59B je dodat TFA (3 mL). Posle 2 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 59 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.98. LCMS (mlz): 276.13 [M+H]<+>; tR= 0.65 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 60
[0392]
[0393] Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (60). Jedinjenje 60 je sintetisanino postupkom sličnim onom objavljenom za 59, zamenom (2R)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid sa (2S)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid (250 mg, 1.38 mmol, dobavljač Astatech, Inc.). Finalno prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) daje 60 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.01 -1.88 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.98. LCMS (m/z): 276.10 [M+H]<+>; tR= 0.65 min. na LC/MS Postupak A. PRIMER 61
[0395] Sinteza (R)-terc-butil (1-hidroksi-2-metilheksan-2-il)karbamata (61A). Rastvoru 59A (1 g, 7.6 mmol) u THF (35 mL) je dodat zasić. NaHCO3(vod)(35 mL) praćeno di-terc-butil dikarbonatom (3.33 g, 15.24 mmol). Posle 24 h, organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji primenom ELSD eluiranja sa heksanima-EtOAc dajući 61A. LCMS (m/z): 231.61 [M+H]<+>; tR= 1.09 min. na LC/MS Postupak A.
[0396] Sinteza (R)-terc-butil (2-metil-1-oksoheksan-2-il)karbamata (61B). Rastvoru 61A (2.1 g, 9.0 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Des-Martinov perjodinan (5.7 g, 14 mmol). Posle 2 h reakcija je kvenčocana sa zasić. Na2S2O3(aq)(75 mL). Smeša je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (100 mL). Spojeni organski delovi su isprani vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, zatim filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji primenom ELSD eluiranja sa heksanima-EtOAc dajući 61B. LCMS (m/z): 173.75 [M+H-(t-Bu)]<+>; tR= 1.18 min. na LC/MS Postupak A.
[0397] Sinteza (R)-terc-butil (1-(benzilamino)-2-metilheksan-2-il)karbamata (61C). Rastvoru 61B (1.9 g, 8.4 mmol) u suvom MeOH (50 mL) dodat je benzilamin (1.0 mL, 8.35 mmol). Posle 18 h, natrijum borhidrid (500 mg, 13 mmol) je dodat u porcijama. Na 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran sa 1M NaOH(vod)(50 mL), vodenim rastvorom 10% Rochelle-ove soli (50 mL, snabdevač čvrste supstance Sigma-Aldrich), i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen iznad Na2SO4, zatim filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 61C. LCMS (m/z): 321.03 [M+H]<+>; tR= 0.94 min. na LC/MS Postupak A.
[0398] Sinteza (R)-terc-butil (1-(N-benzilacetamido)-2-metilheksan-2-il)carbamata (61D). Rastvoru 61C (2.2 g, 6.9 mmol) u THF (50 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2.4 mL, 14 mmol) praćeno acetil hloridom (0.75 mL, 11 mmol). Posle 60 minuta, smeša je razblažena sa EtOAc (150 mL), isprana sa zasić. NaHCO3(vod)(100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 61D. LCMS (m/z): 362.82 [M+H]<+>; tR= 1.32 min. na LC/MS Postupak A.
[0399] Sinteza (R)-N-(2-amino-2-metilheksil)acetamida (61E). Rastvoru 61D (2.0 g, 5.4 mmol) u EtOH (55 mL) i rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (4M , 2 mL) koji je očišćen sa Ar, dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku (20 tž%, 2.0 g). Smeša je očišćena sa H2i zagrevana do 60°C. Posle 24 h, reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, isprana sa EtOAc, i koncentrovana u vakuumu dajući 61E kao HCl so. LCMS (m/z): 172.92 [M+H]<+>; tR= 0.50 min. na LC/MS Postupak A.
[0400] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamid (61F). Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (30 mg, 0.15 mmol) u THF (10 mL) dodat je 61E (25 mg, 0.15 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.08 mL, 0.44 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.1 mL, 0.73 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do 100°C. Posle 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa EtOAc-MeOH dajući 61F.<\>LCMS (m/z): 467.24 [M+H]<+>; tR= 1.02 min. na LC/MS Postupak A.
[0401] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4il)amino)-2-metilheksil)acetamid (61). U 61F (33 mg, 0.07 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (x 3). Ostatak je suspendovan u MeOH, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 61 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.63 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 4H), 0.95 - 0.90 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.77. LCMS (m/z): 317.24 [M+H]<+>; tR= 0.71 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 62
[0402]
[0403] Sinteza (R)-N-(2-((6-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (62A). Rastvoru 25A (37 mg, 0.15 mmol) u THF (5 mL) dodat je 61E (25 mg, 0.15 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.4 mL, 0.43 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (0.1 mL, 0.63 mmol) i smeša je zagrejana do 100°C. Posle 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc, isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa EtOAc-MeOH dajući 62A (49 mg, 75%). LCMS (m/z): 515.17 [M+H]<+>; tR= 0.86 min. na LC/MS Postupak A.
[0404] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (62B). Rastvoru 62A (49 mg, 0.1 mmol) u EtOAc (4 mL) i EtOH (4 mL) koji je očišćen sa Ar, dodat je Pd/C (Degussa 10 tž%, 25 mg). Smeša je očišćena sa H2i zagrejana do 70°C. Posle 1 h, reakcija je ostavljena da se ohladi do st, očišćena je sa Ar, filtrirana kroz Celit, isprana sa EtOAc (50 mL), i koncentrovana u vakuumu dajući 62B (46 mg, 100%). LCMS (m/z): 481.25 [M+H]<+>; tR= 1.10 min. na LC/MS Postupak A.
[0405] Sinteza (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (62). U 62B (46 mg, 0.1 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 18 h, smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (3x 10 mL). Ostatak je suspendovan u 10 mL MeOH, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 62 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.18 (ddd, J = 13.5, 11.3, 4.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (ddd, J = 13.5, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 5H), 0.96 - 0.89 (m, 4H).
<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.85. LCMS (m/z): 331.16 [M+H]<+>; tR= 0.79 min. on LC/MS Postupak A.
PRIMER 63
[0406]
[0407] Sinteza metil 2-amino-2-metilheksanoata (63A). U smešu (2R)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid (50 mg, 0.28 mmol) i (2S)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid (50 mg, 0.28 mmol) u MeOH (5.0 mL) dodat je u kapima (trimetilsilil) diazometan u heksanima (2 M, 0.41 mL, 0.83 mmol). Posle 6 h, reakcija je kvenčovana sa AcOH (100 µL). Smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 63A koji je korišćen bez daljeg izolovanja. LCMS (m/z): 159.91 [M+H]<+>; tR= 0.57 min. na LC/MS Postupak A.
[0408] Sinteza metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksanoata (63B). Rastvoru 84E (120 mg, 0.55 mmol) u THF (5 mL) dodat je 63A (88 mg, 0.55 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.3 mL, 1.7 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je zatim razblažen sa THF (10 mL) i 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.4 mL, 2.6 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.3 mL, 1.7 mmol) je dodat. Posle mešanja na 100°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 63B.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.1 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.34 -1.23 (m, 5H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -121.51 (d, J = 422.9 Hz). LCMS (m/z): 472.21 [M+H]<+>; tR= 0.91 min. na LC/MS Postupak A.
[0409] Sinteza 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ol (63C). Rastvoru 63B (104 mg, 0.22 mmol) u THF (5 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid u Et2O (2M, 0.30 mL, 0.60 mmol). Posle 5 h reakcija je kvenčovana sa H2O (1 mL) i 2M NaOH(vod), i zatim filtrirana. Matična tečnost je zatim razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa zasić. rastvorom Rochelle-ove soli (25 mL), H2O (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 63C.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.1 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 1.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 3H), 1.32 (td, J = 13.4, 12.4, 6.3 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
<19>F NMR (377 MHz, Hlorform-d) δ -121.34. LCMS (m/z): 444.20 [M+H]<+>; tR= 0.94 min. na LC/MS Postupak A.
[0410] Sinteza 2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (63). U 63C (22 mg, 0.05 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (5 mL). Posle mešanja tokom 18 h, smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Kouparavanjem sa MeOH (x3) obezbedjen je 63 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 10.9, 5.3Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.42 -1.28 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ 77.47, -118.23 (d, J = 8.6 Hz). LCMS (m/z): 294.12 [M+H]<+>; tR= 0.68 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 64
[0411]
[0412] Sinteza (S)-2-amino-2-metilheksan-1-ol (64A). U (2S)-2-amino-2-metilheksanska kiselina hidrohlorid (250 mg, 1.4 mmol, snabdevač Astatech) u THF (5 mL) dodat je u kapima rastvor kompleksa boran-tetrahidrofurana u THF (1M, 5.5 mL) preko 5 minuta. Posle 24 h, reakcija je kvenčovana sa MeOH (1 mL) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prenet u DCM (10 mL), filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi 64A. LCMS (mlz): 131.92 [M+H]<+>; tR= 0.57 min. na LC/MS Postupak A.
[0413] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (64). Rastvoru 43B (140 mg, 78 mmol) i 64A (125 mg, 0.95 mmol) u NMP (7.5 mL), dodat je DBU (0.35 mL, 2.4 mmol) praćeno BOP-om (419 mg, 0.95 mmol). Posle 16 h, reakciona smeša je podvrgnuta prep HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 50% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući, posle uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, 64 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.6, 10.9, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.40 - 1.31 (m, 5H), 1.00 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.62, -118.22 (d, J = 8.7 Hz). LCMS (m/z) 294.09 [M+H]<+>; tR= 0.79 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 65
[0414]
[0415] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (65A). Rastvoru 19B (112 mg, 0.48 mmol) u THF (5 mL) dodat je 61E (100 mg, 0.48 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.25 mL, 1.4 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, 2,4-dimetoksibenzilamin (0.75 mL, 5.0 mmol) je dodat i smešaje zagrevana do 100°C. Posle 18 h, reakcija je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 65A LCMS (m/z): 509.30[M+H]<+>; tR= 0.89 min. na LC/MS Postupak A.
[0416] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (65). U 65A (21 mg, 0.04 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 30 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak kouparen sa MeOH (10 mL x 3). Dobijeni ostatak je suspendovan u MeOH (10 mL), filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 65 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 5H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.91. LCMS (m/z): 351.29 [M+H]<+>; tR= 0.69 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 66
[0417]
[0418] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (66A). U 65A (128 mg, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (10 mL) dodata je metilboronska kiselina (61 mg, 1.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (51 mg, 0.05 mmol) i trobazni kalijum fosfat (163 mg, 0.77 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Spojeni organski delovi su isprani vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa EtOAc-MeOH, dajući 66A. LCMS (m/z): 481.30[M+H]<+>; tR= 0.89 min. na LC/MS Postupak A.
[0419] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida(66). U 66A (54 mg, 0.11 mmol) je dodat TFA (3 mL). Posle 60 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (10 mL x3). Dobijeni ostatak je suspendovan u MeOH (10 mL), filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 66 kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 13.4, 11.4, 4.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (ddd, J = 16.1, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 4H), 0.97 -0.86 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.86. LCMS (m/z): 331.34 [M+H]<+>; tR= 0.93 min. na LC/MS Postupak A.
PRIMER 67
[0420]
[0421] Sinteza metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropikolinata (67B). Rastvoru metil 3-amino-5-fluoropikolinata 67A (270 mg, 2 mmol, 1.0 ekviv., nabavljač Astatech, Inc.) u acetonitrilu (2 mL, 0.1M rastvor) dodat je NBS (311 mg, 2.2 mmol, 1.1 ekviv.) preko 2 minuta na st. Posle 18 h, reakcija je kvenčovana vodom (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim osušena iznad Na2SO4, filtrirana i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući 67B. LCMS (m/z): 250.1 [M+H]<+>; tR= 0.71 min. na LC/MS Postupak A.
[0422] Sinteza metil 3-amino-5-fluoro-6-metilpikolinata (67C). Metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropikolinat 67B (50 mg, 0.2 mmol, 1 ekviv.) u mikrotalasnoj bočici je tretiran sa dioksanom (2 mL) i vodom (2 mL), zajedno sa metilboronskom kiselinom (36.05 mg, 0.06 mmol, 3 ekviv.), trobaznim kalijum fosfatom (85.23 mg, 0.4 mmol, 2 ekviv.) i paladijum(0) tetrakis(trifenilfosfin) (46.4 mg, 0.04 mmol, 0.2 ekviv.). Smeša je zagrevana do 120 °C tokom 20 min. i reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (20 mL) i H2O (20 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad MgSO4zatim filtrirani i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući 67C. LCMS (m/z): 184.88 [M+H]<+>; tR= 0.54 min. na LC/MS Postupak A.
[0423] Sinteza 2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (67D). Balon koji sadrži metil 3-amino-5-fluoro-6-metilpikolinat 67C (95 mg, 0.52 mmol) je tretiran sa hlorformamidin hidrohloridom (118 mg, 1.03 mmol, snabdevač Oakwood Scientific, Inc.).
Smeša je zagrevana do 160°C preko noći. Smeša je ostavljena da se ohladi do st, razblažena sa EtOAc (100 mL), filtrirana i zatim su sakupljene čvrste supstance isprane vodom (50 mL) i dietil etrom (50 mL). Čvrsta supstanca je ostavljena da se osuši na vazduhu dajući 67D koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 195.03 [M+H]<+>; tR= 0.31 min. na LC/MS Postupak A.
[0424] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ola (67). U balon koji sadrži 2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 67D (5 mg, 0.026 mmol) dodat je DMF (2 mL) zajedno sa rastvorom 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en 1M u THF (0.01 mL, 0.08 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (22.78 mg, 0.05 mmol) i (S)-(+)-2-amino-1-pentanol, (10.63 mg, 0.1 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša preko noći i zatim je podvrgnuta HPLC-u (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, posle uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, 67 kao njegovu TFA so.; tR= 0.57 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.73 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 1.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.29 (s, 5H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.42; LCMS (m/z): 280.1 [M+H]<+>
PRIMER 68
[0425]
[0426] Sinteza (R)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-4-((1-hidroksiheksan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ola (68A). U mikrotalasnu bočicu koja sadrži (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol 70B (22 mg, 0.049 mmol, 1 ekviv.) dodat je 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil (2.35 mg, 0.01 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.9 mg, 0.005 mmol, 20 mol%) zajedno sa dioksanom (2.5 mL) i KOH(vod)(1 mL, 0.08M). Smeša je zagrevana do 150 °C tokom 30 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 ml) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal 68A je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 428.2 [M+H]<+>; tR= 0.78 min. na LC/MS Postupak A.
[0427] Sinteza (R)-2-amino-4-((1-hidroksiheksan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ola (68). Rastvor (R)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-4-((1-hidroksiheksan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol 68A (21 mg, 0.05 mmol, 1 ekviv.) u DCM (2 mL) je tretiran sa TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, posle frakcionog sakupljanja proizvoda i uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, 68 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 278.3 [M+H]<+>; tR= 0.55 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 - 8.34 (m, 1H), 8.19 - 7.98 (m, 1H), 4.39 (ddd, J = 18.0, 9.2, 5.3 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 6H), 1.34 - 1.09 (m, 10H), 0.79 (tt, J = 6.9, 1.3 Hz, 6H), 0.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.55
PRIMER 69
[0428]
[0429] Sinteza 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (69B). Metil 3-amino-5-(trifluorometil)pikolinat 69A (300 mg, 0.001 mol, 1 ekviv., snabdevač J&W Pharmlab, LLC) je tretiran sa hlorformamadin hidrohloridom (390 mg, 0.003 mmol, 2.5 ekviv.) i dimetil sulfonom (1.28 g, 0.014 mol, 10 ekviv.). Smeša je zagrevana do 200°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, filtrirana i isprana vodom (50 mL) i dietil etrom (50 mL). Ostatak je ostavljen da se osuši na vazduhu dajući 69B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja . LCMS (m/z): 231 [M+H]<+>; tR= 0.48 min. na LC/MS Postupak A.
[0430] Sinteza (S)-2-((2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (69). 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol, 69B (100 mg, 0.44 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa rastvorom 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en 1M u THF (0.19 mL, 1.3 mmol, 3 ekviv.). (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (249.83 mg, 0.56 mmol, 1.3 ekviv.) je dodat nakon čega su dodati (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (112.06 mg, 1.09 mmol, 2.5 ekviv.)) i DMF (5 mL). Posle mešanja 16 h, reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, jedinjenje iz naslova 69 kao njegova TFA so. LCMS (m/z): 316.16 [M+H]<+>; tR= 0.59 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.94 - 8.53 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.59 (td, J = 8.2, 6.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 4H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -64.83, -77.69.
PRIMER 70 & PRIMER 71
[0431]
[0432] Sinteza (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (70A). Rastvor 2,4,7-trihlorpirido[3,2-d]pirimidin 19B (250 mg, 1.06 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (4 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.22 mL, 1.2 mmol, 1.5 ekviv.) i (R)-(-)-2-amino-1-heksanolom (312.38 mg, 3.02 mmol, 2.5 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša tokom 1 h i proizvod tako formiran, 70A, je prenesen direktno u sledeću reakciju bez izolovanja.
[0433] Sinteza (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (70B). Rastvor (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol 70A (315 mg, 1.06 mmol, 1 ekviv.) dobijen kako je opisano, je tretiran sa dioksanom (4 mL) nakon čega i N,N-diizopropiletilaminom (0.38 mL, 2 mmol, 2 ekviv.) i 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.47 mL, 3.1 mmol, 3 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, zatim filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje iz naslova 70B . LCMS (m/z): 446.9 [M+H]<+>; tR= 0.78 min. na LC/MS Postupak A.
[0434] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (70C). Mikrotalasna bočica koja sadrži (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol 70B (50 mg, 0.11 mmol, 1 ekviv.) je tretirana sa kalijum viniltrifluoroboratom (26.59 mg, 0.28 mmol, 2.5 ekviv.), trobaznim kalijum fosfatom (71.4 mg, 0.34 mmol, 3 ekviv.), paladijum(0) tetrakis(trifenilfosfin) (25.91 mg, 0.02 mmol, 0.2 ekviv.), dioksanom (2.0 mL) i vodom (2 mL). Smeša je zagrevana do 150°C tokom 60 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući sirov materijal 70C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 438.27 [M+H]<+>; tR= 0.82 min. na LC/MS Postupak A.
[0435] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-d] pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (70). Rastvor (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol, 70C (49 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv.) u DCM (2 mL) je tretiran sa TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 70 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 288.17 [M+H]<+>; tR= 0.61 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 -7.62 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 1.77 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 5H), 0.93 - 0.71 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.60.
[0436] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (71). (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol, 70 (25 mg, 0.09 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa Pd/C (Degussa 10 tž%, 50 mg) i EtOH (5 mL) i smeša je mešana pod vodonikom. Nakon nekoliko časova čvrsta supstanca je odfiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (10% do 50% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Gemini C18 kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 71 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 290.42 [M+H]<+>; tR= 0.70 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 - 8.42 (m, 1H), 7.63 (td, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.46 - 1.15 (m, 9H), 0.97 - 0.81 (m, 4H).<19>F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.47.
PRIMER 72
[0437]
[0438] Sinteza (3R,5R,6S)-terc-butil3-(but-3-en-1-il)-2-okso-5,6-difenilmorfolin-4-karboksilata (72B). Počev od rastvora (2S,3R)-terc-butil 6-okso-2,3-difenilmorfolin-4-karboksilat 72A (1500 mg, 4 mmol, 1 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) koji se meša i 4-jodobutena (3862.41 mg, 0.02 mol, 5 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) u anhidrovanom THF (24 mL) i HMPA (2.5 mL), ohladjeno do -78 °C, dodat je u kapima 1M natrijum bis(trimetilsilil) amid u THF (6.37 mL, 6.37 mmol, 1.5 ekviv.) pod argonom. Posle 10 min. reakciona smeša je mešano na -40 °C tokom 4 h. Reakcija je kvenčovana sa EtOAc (50 mL) i sipana u smešu EtOAc (50 mL) i vodenog rastvora 1M NH4Cl (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen sa Na2SO4, filtriran i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu dajući ostatak. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova 72B. LCMS (m/z): 307.98 [M+H-Boc]<+>; tR= 1.28 min. na LC/MS Postupak A.
[0439] Sinteza (R)-metil 2-aminoheks-5-enoata (72C). Dvogrli balon koji sadrži litijum (91.98 mg, 13.25 mmol, 15 ekviv.) je ohladjen do -40 °C pre nego što je dodat tečni amonijak (15 mL) u balon putem kondenzovanja upotrbom aparata cold-finger. Intermedijer 72B (360 mg, 0.88 mmol, 1 ekviv.) u THF (2 mL) je zatim dodat. Reakcija je održavana na -40°C tokom 1 h, i zatim polako kvenčovana sa rastvorom NH4Cl (5 mL), nakon čega je ostavljena da se zagreje do st. Reakcija je onda razblažena sa dietil etrom (50 mL) i vodom (50 mL) i dietil etarski sloj je odvojen. Vodenom sloju je zatim dodat 1 N HCl do pH 5 a zatim je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Svaki od organskih slojeva je ispran zasićenim NH4Cl (50 mL) odvojeno, i zatim spojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatku je dodat DCM (10 mL) nakon čega sledi MeOH (1 mL), (trimetilsilil)diazometan (2.0M rastvor u heksanima) (0.29 mL, 2.20 mmol, 12 ekviv.). Posle mešanja tokom 1 h reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je tretiran sa DCM (5 mL) i TFA (5 mL). Posle mešanja tokom 2 h, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 72C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0440] Sinteza (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (72D). Rastvor 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (110 mg, 0.55 mmol, 1.1 equiv) u dioksanu (4 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.14 mL, 0.9 mmol, 2 ekviv.) i zatim sirovim (R)-metil 2-aminopent-4-enoatom 72C (112 mg, 0.46 mmol, 1 ekviv.). Reakcija je ostavljena da se meša tokom 1 h dajući 72D koji je direktno korišćen u rastvoru. LCMS (m/z): 307.80 [M+H]<+>; tR= 1.09 min. na LC/MS Postupak A.
[0441] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-enoata (72E). Sirovi rastvor koji sadrži (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol 72D (128 mg, 0.42 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa dodatnim N,N-diizopropiletilaminom (0.15 mL, 0.84 mmol, 2 ekviv.) i zatim 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.47 mL, 0.85 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je zatim podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje iz naslova 72E. LCMS (m/z): 438.52 [M+H]<+>; tR= 0.91 min. na LC/MS Postupak A.
[0442] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-en-1-ola (72F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-enoat 72E (43 mg, 0.1 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u THF (5 mL) i dodat je 1M litijum aluminijum hidrid u dietil etru (0.29 mL, 0.29 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i onda koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak 72F (40 mg) je zatim korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 410.52 [M+H]<+>; tR= 0.85 min. na LC/MS Postupak A.
[0443] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-en-1-ola (72). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-en-1-ol 72F (40 mg, 0.09 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznom HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 72 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 260.14 [M+H]<+>; tR= 0.58 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.66 (ddd, J = 10.3, 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.65 (m, 2H), 5.86 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 2H), 2.00 -1.71 (m, 2H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.31, -77.69.
PRIMER 73
[0444]
[0445] Sinteza (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoroheksanoat (73A). Gvoždje(III) oksalat heksahidrat (172 mg, 0.36 mmol, 2 ekviv.) je mešano u vodi (10 mL) dok se potpuno nije rastvorilo (obično 1-2 h). Bistar žuti rastvor je ohladjen do 0°C i degaziran tokom 10 min. Selektfluor (126 mg, 0.36 mmol, 2 ekviv.) i MeCN (5 mL) su dodati reakcionoj smeši. Rastvor (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heks-5-enoat 72E (78 mg, 0.18 mmol, 1 ekviv.) u MeCN (5 mL) dodat je u reakcionu smešu praćeno natrijum borhidridom (23.6 mg, 0.62 mmol, 3.5 ekviv.) na 0°C. Posle 2 min, reakciona smeša je tretirana sa dodatnom porcijom NaBH4(24 mg, 0.62 mmol, 3.5 ekviv.). Nastala smeša je mešana tokom 30 min. i onda je kvenčovana dodatkom 28-30% vodenog NH4OH (4 mL). Smeša je ekstrahovana sa 10% MeOH u CH2Cl2i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima, dajući 73A. LCMS (m/z): 458.63 [M+H]<+>; tR= 0.91 min. na LC/MS Postupak A.
[0446] Sinteza (2R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoroheksan-1-ola (73B). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoroheksanoat 73A (43 mg, 0.1 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.29 mL, 0.29 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st tokom 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski delovi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal 73B je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 430.19 [M+H]<+>; tR= 0.82 min. na LC/MS Postupak A.
[0447] Sinteza (2R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoroheksan-1-ola (73). (2R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoroheksan-1-ol 73B (40 mg, 0.09 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut reverzno faznom HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 73 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 280.12 [M+H]<+>; tR= 0.59 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 2H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.66, - 220.85 (ddd, J = 47.6, 25.5, 22.1 Hz).
PRIMER 74
[0448]
[0449] Sinteza (3R,5R,6S)-terc-butil 3-(4-fluorobutil)-2-okso-5,6-difenilmorfolin-4-karboksilat (74B). Rastvor koji se meša (2S,3R)-terc-butil 6-okso-2,3-difenilmorfolin-4-karboksilat 72A (1000 mg, 2.8 mmol, 1 ekviv.) i 1-bromo-4-fluorobutan (2.57 g, 13.5 mmol, 4.5 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) u anhidrovanom THF (10 mL) i HMPA (1 mL) je ohladjen do -78°C i tretiran u kapima sa 1M Litijum bis(trimetilsilil) amidom u THF (4.2 mL, 4.2 mmol, 1.5 ekviv.) pod argonom. Posle 10 min. reakciona smeša je mešana na -40°C zokom 4 h. Reakcija je kvenčovana sa EtOAc i sipana u smešu EtOAc (50 mL) i vodenog rastvora NH4Cl (50 mL, 1 M). Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi ostatak koji je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima, dajući jedinjenje iz naslova 74B LCMS (m/z): 328.9 [M+H-Boc]<+>; tR= 1.38 min. na LC/MS Postupak A.
[0450] Sinteza (R)-metil 2-amino-6-fluoroheksanoata (74C). Dvogrli balon koji sadrži litijum (170 mg, 24.5 mmol, 15 ekviv.) je ohladjen na -40°C pre nego što je dodat tečni amonijak (15 mL) preko “cold-finger” – elemnat laboratorijske opreme koji služi za stvaranje lokalizovane hladne površine. Tamno plavoj smeši (3R,5R,6S)-terc-butil 3-(4-fluorobutil)-2-okso-5,6-difenilmorfolin-4-karboksilat 74B (700 mg, 1.6 mmol, 1 ekviv.) je dodat. Reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi tokom 1 h i zatim ostavljena da se zagreje do st. Reakcija je polako kvenčovana sa rastvorom NH4Cl i razblažena sa dietil etrom i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je podešen na pH 5 sa 1N HCl i zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa zasićenim NH4C1, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Organski ostaci su spojeni i tretirani sa DCM (10 mL) i MeOH (1 mL) zajedno sa (trimetilsilil)diazometan (2.0M rastvor u heksanima, 0.50 mL, 3.2 mmol, 4 ekviv.). Posle 1 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi zaostali materijal je tretiran sa DCM (5 mL) i TFA (5 mL). Smeša je mešana tokom 2 h I onda koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi 74C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0451] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksanoata (74D). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (163 mg, 0.82 mmol, 1.1 ekviv.) je rastvoren u dioksanu (6 mL), N,N-diizopropiletilamin (0.53 mL, 2.9 mmol, 4 ekviv.) i (R)-metil 2-amino-6-fluoroheksanoat 74C (205 mg, 0.74 mmol, 1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 1h i zatim je 74D smeša korišćena direktno. LCMS (m/z): 326.80 [M+H]<+>; tR= 1.04 min. na LC/MS Postupak A.
[0452] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksanoat (74E). Rastvor (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksanoat 74D (243 mg, 0.74 mmol, 1 ekviv.) dobijen kako je objašnjeno, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.22 mL, 1.49 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući 74E. LCMS (m/z): 445.61 [M+H]<+>; tR= 0.87 min. na LC/MS Postupak A.
[0453] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksan-1-ola (74F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksanoat 74E (236 mg, 0.52 mmol, 1 equiv) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (1.5 mL, 1.54 mmol, 3 ekviv.). Reakcija je mešana na st. Posle 2 h, reakcija je kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal 74F je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 430.52 [M+H]<+>; tR= 0.79 min. na LC/MS Postupak A.
[0454] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksan-1-ola (74). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoroheksan-1-ol 74F (80 mg, 0.18 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 74 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 280.15 [M+H]<+>; tR= 0.56 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 2H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.66, -220.85 (ddd, J = 47.6, 25.5, 22.1 Hz).
PRIMER 75
[0455]
[0456] Sinteza (3R,5R,6S)-terc-butil 2-okso-3-pentil-5,6-difenilmorfolin-4-karboksilata (75B). Rastvor koji se meša (2S,3R)-terc-butil 6-okso-2,3-difenilmorfolin-4-karboksilat 72A (1000 mg, 2.8 mmol, 1 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) i 1-jodpentan (1.8 mL, 14.2 mmol, 5 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) u anhidrovanom THF (15 mL) i HMPA (1.5 mL) ohladjen do -78°C, je u kapima tretiran 1M litijum bis(trimetilsilil) amidom u THF (4.2 ml, 1.5 ekviv.) pod argonom. Posle 10 min. reakciona smeša je mešana na -40°C tokom 4 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa EtOAc i sipana je u smešu EtOAc (50 mL) i vodenog rastvora NH4Cl (50 mL, 1 M). Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu dajući sirov ostatak koji je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući 75B. LCMS (m/z): 310.08 [M+H]<+>; tR= 0.1.33 min. na LC/MS Postupak A.
[0457] Sinteza (R)-metil 2-aminoheptanoata (75C). Dvogrli balon koji sadrži lizijum (110 mg, 15.9 mmol, 15 ekviv.) je ohladjen na -40°C pre nego što je dodat tečni amonijak (15 mL) preko “cold-finger”. Tamno plavoj smeši dodat je (3R,5R,6S)-terc-butil 2-okso-3-pentil-5,6-difenilmorfolin-4-karboksilat 75B (450 mg, 1.06 mmol, 1 ekviv.). Reakcija je održavana na ovoj temperaturi tokom 1h i onda je ostavljena da se zagreje do st. Reakcija je polako kvenčovana sa rastvorom NH4Cl (5 mL) i razblažena sa etrom (50 mL) i razdvojena. Vodenom sloju je dodat 1N HCl do pH 5 koji se zatim ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Svaki od organskih slojeva je zatim odvojeno ispran sa zasićenim NH4Cl, zatim spojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa DCM (10 mL) i MeOH (1 mL) zajedno sa (trimetilsilil)diazometanom, 2.0M rastvor u heksanima (1.1 mL, 2.1 mmol, 4 ekviv.). Posle 1 h reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i TFA (5 mL). Smeša je mešana tokom 2 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovi 75C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0458] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoata (75D). Rastvor 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (89 mg, 0.44 mmol, 1.2 ekviv.) u THF (5 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.26 mL, 1.76 mmol, 4 ekviv.) i (R)-metil 2-aminoheptanoatome 75C (71 mg, 0.44 mmol, 1 ekviv., TFA salt). Reakcija je mešana tokom 1 h i zatim je smeša koja sadrži 75D korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 323.8 [M+H]<+>; tR= 1.32 min. na LC/MS Postupak A.
[0459] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoata (75E). U rastvor koji sadrži (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoat 75D (120 mg, 0.37 mmol, 1 ekviv.) dobijen kako je opisano, dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (0.17 mL, 1.1 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje iz naslova 75E. LCMS (m/z): 454.6 [M+H]<+>; tR= 1.02 min. na LC/MS Postupak A.
[0460] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ola (75F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoat 75E (169 mg, 0.37 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u THF (5 mL) i tretiran sa 1M litijum aluminijum hidridom u etru (1.1 mL, 1.1 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na st. Posle 2 h, reakcija je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski delovi su odvojeni, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod 75F je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 426.4 [M+H]<+>; tR= 0.95 min. na LC/MS Postupak A.
[0461] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ola (75). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol 75F (20 mg, 0.05 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 75 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 276.4 [M+H]<+>; tR= 0.71 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.65 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 2H), 4.66 - 4.43 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.20 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.55.
PRIMER 76 I PRIMER 77
[0462]
[0463] Sinteza (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-jodopropanoata (76B). (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-hidroksipropanoat 76A (6 g, 27.37 mmol, snabdevač Sigma-Aldrich) je tretiran sa DMF (100 mL) i ohladjen do 0°C pre nego što je polako dodat metiltrifenoksifosfonijum jodid (16.1 g, 35.58 mmol, 1.3 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich). Reakciona smeša je mešana preko noći i reakciji su dodati čvrst NaHCO3(14 g) i voda (100 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 15 min. i zatim je smeša ekstrahovana sa heksanima u dietil etru, (1:1) (2 x 250 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 0.5M rastvorom NaOH (3x 75 mL) i zasićenim NH4Cl (75 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 76B. LCMS (m/z): 331.13 [M+H]<+>; tR= 1.16 min. na LC/MS Postupak A.
[0464] Sinteza (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilheks-5-enoata (76C). Prah cinka (2.4 g, 36.4 mmol, 4 ekviv.) je dodat jodu (93 mg, 0.37 mmol, 0.04 ekviv.) u trogrlom balonu sa okruglim dnom i grejano je pod vakumom tokom 10 min. Balon je ispran azotom i evakuisan tri puta. (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-jodpropanoat 76B (3000 mg, 9.11 mmol) je rastvoren u suvom DMF (5 mL) i dodat u smešu cinka na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Kompleks bakar (I) bromid-dimetilsulfida (187.39 mg, 0.91 mmol, 0.1 ekviv., snabdevač Sigma-Aldrich) stavljen je u zaseban trogrli balon i lagano osušen pod vakumom sve dok nije uočena promena boje od bele do zelene. Suvi DMF (4 mL) i 3-hlor-2-metilpropen (1.34 mL, 13.67 mmol, snabdevač Sigma-Aldrich) su dodati, i reakcija je ohladjena do -15 °C. Kada je ubacivanje cinka u prvom koraku kompletirano zaustavljeno je mešanje i cink je ostavljen da se ustali. Supernatant je uklonjen špricom i dodat je u kapima elektrofilu i katalitičkoj smeši Cu na -15 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na st tokom 2 dana. EtOAc (100 mL) je dodat i reakcija je mešana tokom 15 min. Reakciona smeša je isprana sa 1M Na2S2O3(100 mL), vodom (2 × 100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući 76C. LCMS (m/z): 157.95 [M+H-Boc]<+>; tR= 1.16 min. na LC/MS Postupak A.
[0465] Sinteza (R)-metil 2-amino-5-metilheks-5-enoata (76D). (R)-metil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)heptanoat 76C (655 mg, 3 mmol) je tretiran sa DCM (5 mL) i TFA (5 mL) i mešan tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 76D koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0466] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-enoata (76E). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (466 mg, 2 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (10 mL) praćeno N,N-diizopropiletilaminom (1.66 mL, 9 mmol, 4 ekviv.) i zatim (R)-metil 2-amino-5-metilheks-5-enoat 76D (593 mg, 2 mmol, 1 ekviv., TFA so). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h i onda je proizvod 76E korišćen direktno. LCMS (m/z): 321.2 [M+H]<+>; tR= 1.19 min. na LC/MS Postupak A.
[0467] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-enoata (76F). Rastvor (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-enoat 76E (748 mg, 2 mmol, 1 ekviv.) dobijen kako je opisano, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.69 mL, 5 mmol, 2 ekviv.) i N,N-diizopropiletilaminom (1.66 mL, 9 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući jedinjenje iz naslova 76F (LCMS (m/z): 452.55 [M+H]<+>; tR= 0.97 min. na LC/MS Postupak A.
[0468] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheksanoata (76G). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhels-5-enoat 76F (35 mg, 0.08 mmol) je tretiran sa Pd/C (50 mg) i EtOH (5 mL) i onda mešan pod vodonikom. Posle 4 h čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak 76G je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 454.24 [M+H]<+>; tR= 1.06 min. na LC/MS Postupak A.
[0469] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheksan-1-ola (76H). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheksanoat 76G (32 mg, 0.37 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum alumiijum hidridom u etru (0.2 mL, 0.2 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i zatim kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal 76H je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 426.23 [M+H]<+>; tR= 0.96 min. na LC/MS Postupak A.
[0470] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheksan-1-ola. (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheksan-1-ol (76). Jedinjenje 76H (25 mg, 0.05 mmol, 1 ekviv.) je tretirano sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 76. LCMS (m/z): 276.13 [M+H]<+>; tR= 0.70 min. na LC/MS Postupak A.
[0471] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-en-1-ola (77A). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-enoat 76F (40 mg, 90 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.27 mL, 0.27 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i onda kvenčovana sa vodoma (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni i koncentrovani u vakuumu dajući ostatak 77A koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 424.20 [M+H]<+>; tR= 0.88 min. na LC/MS Postupak A.
[0472] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-en-1-ola (77). 77A (40 mg, 0.095 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, jedinjenje uz naslova 77 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 274.43 [M+H]<+>; tR= 0.65 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 - 8.42 (m, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 2.30 (dq, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 2.01 -1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 4H), 1.26 - 1.05 (m, 6H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.52.
PRIMER 78
[0473]
[0474] Sinteza (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-oksoheksanoat (78A). (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilheks-5-enoate76C (775 mg, 3.01 mmol) je tretiran sa DCM (20 mL) i MeOH (5 mL) pre hladjenja do -78 °C. Ozon je propušten kroz reakcionu smešu. Posle 10 min., smeša je kvenčovana sa dimetil sulfidom (0.90 mL, 12 mmol, 4 ekviv.) i ostavljena je da se zagreje do st. Dodat je EtOAc (100 mL) i reakcija je mešana tokom 15 min. Smeša je isprana sa 1M Na2S2O3(100 mL), vodom (2 × 100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušena iznad MgSO4. Organski rastvor je filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 78A<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.42 (s, 13H).
[0475] Sinteza (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5,5-difluoroheksanoata (78B). (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-oksoheksanoat 78A (235 mg, 0.91 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL), zatim tretiran sa DAST 95% (0.36 mL, 2.72 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 h. Dodati su EtOAc (50 mL) i rastvor NaHCO3(5 mL) i reakcija je mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je isprana sa 1M Na2S2O3(100 mL), vodom (2 × 100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušena iznad MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanima dajući 78B.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 5.04 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.76 (s, 5H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 5H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.44 (s, 16H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 1H).<19>F NMR (377 MHz, Hlorform-d) δ -92.14 (dq, J = 50.1, 17.0 Hz).
[0476] Sinteza (R)-metil 2-amino-5,5-difluoroheksanoata (78C). (R)-metil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-5,5-difluoroheksanoat 78B (36 mg, 0.13 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod 78C je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0477] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksanoata (78D). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (33 mg, 0.16 mmol, 1.25 ekviv.) je tretiran sa THF (10 mL) zatim sa N,N-diizopropiletilaminom (0.18 mL, 1.0 mmol, 8 ekviv.) i (R)-metil 2-amino-5,5-difluoroheksanoatom 78C (36 mg, 0.13 mmol, 1 ekviv., TFA so). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h da se dobije 78D i zatim je ova smeša direktno korišćena. LCMS (m/z): 345.13 [M+H]<+>; tR= 1.08 min. na LC/MS Postupak A.
[0478] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksanoata (78E). (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-diftuoroheksanoat 78D (45 mg, 0.13 mmol, 1 ekviv.) rastvor kako je opisano, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.077 mL, 0.52 mmol, 4 ekviv.). Reakcija je zagrevan na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (100 mL) i H2O (100 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući jedinjenje uz naslova 78E. LCMS (m/z): 476.13 [M+H]<+>; tR= 0.99 min. na LC/MS Postipak A.
[0479] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksan-1-ola (78F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksanoat 78E (26 mg, 0.055 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.2 mL, 0.2 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal 78E je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 448.12 [M+H]<+>; tR= 0.91 min. na LC/MS Postupak A.
[0480] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksan-1-ola (78). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksan-1-ol 78F (24 mg, 0.055 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 78. LCMS (m/z): 298.10 [M+H]<+>; tR= 0.60 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.66 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 5H), 7.86 - 7.73 (m, 10H), 4.55 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 5H), 4.30 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 12H), 3.34 (s, 3H), 2.05 -1.85 (m, 23H), 1.58 (t, J = 18.5 Hz, 17H), 1.41 - 1.26 (m, 17H), 1.14 (s, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 4H), 0.87 (s, 2H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.67, -92.96 (p, J = 17.4 Hz).
PRIMER 79
[0481]
[0482] Sinteza (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksoheksanoata (79A). Prašina cinka (1.58 g, 24.3 mmol, 4 ekviv.) je dodata jodu (61 mg, 0.24 mmol, 0.04 ekviv.) u trogrlom balonu sa okruglim dnom three-neck round-bottomed flask i zagrevano je pod vakumom tokom 10 min. Balon je ispran azotom i evakuisan tri puta. Posle hladjenja, dodati su benzen (10 mL) i DMA (1 mL). 1,2-brometan (0.05 mL, 0.61 mmol) i hlortrimetilsilan (33.01 mg, 0.3 mmol) su zatim uzastopno dodati i ovaj proces je ponavljan tri puta u toku jednog sata. (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-jodpropanoat 76B (2400 mg, 0.6 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u benzenu (10 mL) i DMA (1 mL) i dodat je smeši cinka. Posle oko 1 h, bis(trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid, (106.62 mg, 0.025 ekviv.) i Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (175.68 mg, 0.025 ekviv.) su dodati praćeno propionil hloridom (0.8 mL, 0.01 mol, 1.5 ekviv.). Reakciona smeša je zagrejana na 70°C i mešana tokom 1 h. Dodat je EtOAc (100 mL) i reakciona smeša je filtrirana preko podloge Celita. Filtrat je ispran vodom (2 × 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad MgSO4filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 79A.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 5.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 18.0, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 17.9, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 10H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0483] Sinteza (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4,4-difluoroheksanoata (79B). (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksoheksanoat 79A (475 mg, 1.8 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DAST (0.97 mL, 7.3 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Dodati su EtOAc (50 mL) i rastvor NaHCO3(5 mL) i reakcija je mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je isprana sa 1M Na2S2O3(100 mL), vodom (2 × 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 79B.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.75 (d, J = 0.5 Hz, 5H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 3H), 1.89 (ddt, J = 24.1, 16.8, 7.5 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 0.6 Hz, 15H), 1.23 - 1.13 (m, 4H), 1.00 (dt, J = 10.7, 7.5 Hz, 6H).<19>F NMR (377 MHz, Hlorform-d) δ 93.56 - -109.28 (m).
[0484] Sinteza (R)-metil 2-amino-5,5-difluoroheksanoata. (R)-metil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-4,4-difluoroheksanoat (79C). Jedinjenje 79B (98 mg, 0.35 mmol, 1 ekviv.) je tretirano sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod 79C kao njegova TFA so je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0485] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksanoat (79D). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (80 mg, 0.39 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (10 ml) nakon toga sa N,N-diizopropiletilaminom (0.28 mL, 1.5 mmol, 4 ekviv.) i zatim (R)-metil 2-amino-5,5-difluoroheksanoatom 79C (110 mg, 0.39 mmol, 1 ekviv., TFA salt). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h da nastane 79D I onda je ovaj rastvor direktno korišćen. LCMS (m/z): 345.11 [M+H]<+>; tR= 1.09 min. na LC/MS Postupak A.
[0486] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksanoata (79E). (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoroheksanoat 79D rastvor dobijen kako je objašnjeno, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.077 mL, 0.52 mmol, 4 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 79E. LCMS (m/z): 476.32 [M+H]<+>; tR= 0.96 min. na LC/MS Postuppak A.
[0487] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksan-1-ola (79F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksanoat 79E (35 mg, 0.074 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.29 mL, 0.29 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešano tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal 79F je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 448.20 [M+H]<+>; tR= 0.86 min. na LC/MS Postupak A.
[0488] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksan-1-ola (79). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoroheksan-1-ol 79F (24 mg, 0.055 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 79 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 298.11 [M+H]<+>; tR= 0.63 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.51 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.80, -98.15, -105.45 (m).
PRIMER 80 I PRIMER 81
[0489]
[0490] Sinteza (R)-metil 2-amino-2-metilpent-4-enoata (80B). (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-2-metilpent-4-enojeva kiselina 80A (1 g, 2.8 mmol, 1 ekviv., obezbeđen od strane Okeanos Inc.) je tretiran sa DCM (10 mL) i MeOH (1 mL) zajedno sa (trimetilsilil)diazometan (2.0M rastvor u heksanima, 2.3 mL, 5.6 mmol, 2.5 ekviv.). Posle 1 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući ostatak. Ostatak je tretiran sa THF (10 mL) praćeno piperidinom (0.56 mL, 0.006 mol, 2 ekviv.). Smeša je mešana tokom 2 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 80B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0491] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoata (80C). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (540 mg, 2.71 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa dioksanom (15 ml) praćeno N,N-diizopropiletilaminom (1.9 mL, 10.8 mmol, 4 ekviv.) i zatim (R)-metil 2-amino-2-metilpent-4-enoatom 80B (486 mg, 2.71 mmol, 1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 15 minuta, onda je dodato više 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (250 mg, 1.25 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći da nagradi 80C koji je onda direktno korišćen. LCMS (m/z): 307.12 [M+H]<+>; tR= 1.14 min. na LC/MS Postupak A.
[0492] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoata (80D). Rastvor (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoat 80C dobijen kao što je opisano je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.80 mL, 5.0 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 80D. LCMS (m/z): 438.20 [M+H]<+>; tR= 1.04 min. na LC/MS Postupak A.
[0493] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-en-1-ola (80E). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoat 80D (634 mg, 1.44 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (20 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (3.6 mL, 3.62 mmol, 2.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiran sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 80E. LCMS (m/z): 410.17 [M+H]<+>; tR= 0.97 min. na LC/MS Postupak A.
[0494] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ola (80F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilheks-5-enoat 80E (35 mg, 0.09 mmol) je tretiran sa Pd/C (60 mg) i EtOH (5 mL) i onda je mešan pod vodonikom. Posle 24 h, čvrsta supstnca je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak 80F je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 454.24 [M+H]<+>; tR= 1.06 min. na LC/MS Postupak A.
[0495] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ola (80). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ol 80F (35 mg, 0.09 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 80 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 262.13 [M+H]<+>; tR= 0.64 min. na LC/MS Postupak A.
[0496] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-en-1-ola (81). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5metilheks-5-enoat 80E (40 mg, 0.10 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 4 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 81 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 260.10 [M+H]<+>; tR= 0.63 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 17.5, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.33 -4.94 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 13.9, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.56. PRIMER 82
[0497]
[0498] Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (82A). Smeša 3-amino-5-brompiridin-2-karboksamid (3.0 g, 13.9 mmol, 1 ekviv., snabdevač Combi-Blocks Inc.), hlorformamidin hidrohlorid (3192.9 mg, 27.8 mmol, 2 ekviv.), metil sulfon (13.1 g, 139 mmol, 10 ekviv.) u sulfolanu (1 mL) u zaptivenoj cevi, je zagrevan na 165°C. Posle 24 h, smeša je razblažena vodom i zatim ohladjena do st. Reakcija je podešena na pH 12 korišćenjem NH4OH i mešana tokom 20 minuta. Talozi su zatim filtrirani, isprani vodom, heksanima, i etrom i osušeni u vakum pećnici na 100°C preko noći dajući 82A koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 242.92 [M+H]<+>; tR= 0.55 min. na LC/MS Postupak A.
[0499] Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il 4-metilbenzenesulfonata (82B).
2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 82A (1000 mg, 4.2 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa acetonitrilom (40 mL) praćeno kalijum karbonatom (1433.4 mg, 10.37 mmol, 2.5 ekviv.) i ptoluenesulfonil hloridom (1186.38 mg, 6.22 mmol, 1.5 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C i mešana preko noći. Smeša je ostavljena da se ohladi i zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodom i zasićenim NH4Cl. Organski sloj je osušen iznad MgSO4filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 82B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 396.98 [M+H]<+>; tR= 1.15 min. na LC/MS Postupak A.
[0500] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (82).
2-Amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il 4-metilbenzenesulfonat 82B (50 mg, 0.13 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa acetonitrilom (5 mL), N,N-diizopropiletilaminom (0.07 mL, 0.38 mmol, 3 ekviv.) i (R)-(-)-2-amino-1-heksanolom (44.48 mg, 0.38 mmol, 3 ekviv.). Posle 16 h, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 82 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 342.1 [M+H]<+>; tR= 0.90 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.52 (dq, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 2H), 1.95 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.29 (m, 5H), 1.11 - 0.76 (m, 3H).
<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.42.
PRIMER 83
[0501]
[0502] Sinteza (R)-metil 2-amino-2-metilheks-5-enoata (83B). (R)-metil 2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-2-metilheks-5-enoat 83A (2 g, 5.5 mmol, 1 ekviv., obezbedjen od Okeanos Inc.) je tretiran sa DCM (20 mL) i MeOH (4 mL) zajedno sa (trimetilsilil)diazometan (2.0M rastvor u heksanima, 4.4 mL, 11.0 mmol, 2.5 ekviv.). Posle 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući ostatak. Ostatak je tretiran sa THF (33 mL) praćeno piperidinom (1.9 mL, 0.02 mol, 3.5 ekviv.). Smeša je mešana tokom 3 dana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 20% MeOH u DCM dajući 83B. LCMS (m/z): 157.91 [M+H]<+>; tR= 0.59 min. na LC/MS Postupak A.
[0503] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoata (83C). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (55 mg, 0.28 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa dioksanom (15 ml) praćeno N,N-diizopropiletilaminom (0.25 mL, 1.4 mmol, 4 ekviv.) i zatim (R)-metil 2-amino-2-metilheks-5-enoatom 83B (47.6 mg, 0.30 mmol, 1 ekviv.). Smeša je mešana na 80°C preko noći da nagradi 83C koji je korišćen direktno. LCMS (m/z): 321.14 [M+H]<+>; tR= 1.21 min. na LC/MS Postupak A.
[0504] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoata (83D). Rastvor (R)-metil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoat 83C dobijen kako je opisano, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.10 mL, 0.69 mmol, 2.5 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 83D. LCMS (m/z): 452.21 [M+H]<+>; tR= 1.22 min. na LC/MS Postupak A.
[0505] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ola (83E). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoat 83D (25 mg, 0.06 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (20 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.14 mL, 0.14 mmol, 2.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu dajući 83E koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 424.14 [M+H]<+>; tR= 1.12 min. na LC/MS Postupak A.
[0506] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ola (83). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ol 83E (23 mg, 0.05 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije proizvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 83 (10 mg, 65%) kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 274.7 [M+H]<+>; tR= 0.73 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.09 (m, 2H), 6.23 (ddt, J = 16.4, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 29.2, 14.7, 8.4 Hz, 3H), 2.42 (dq, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.19 (d, J = 144.5 Hz).
PRIMER 84
Sinteza Intermedijera Jedinjenja 84E
[0507]
[0508] Sinteza 3-amino-5-fluoropikolinonitrila (84B). 3-amino-2-bromo-5-fluoropiridin 84A (25 g, 131 mmol, Astatech Chemical, Inc) je tretiran sa ZnCN2(16.9 g, 1.1 ekviv., 144 mmol), Pd(Ph3)4(11.3 g, 0.075 ekviv., 9.8 mmol) i DMF (200 mL) i zatim zagrevan na 115°C. Posle 6 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom do čvrstog ostatka. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani vodom (3 x 100 mL), zasićenim rastvorom NH4Cl (100 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 84B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 138.87 [M+H]<+>; tR= 0.59 min. na LC/MS Postupku A.
[0509] Sinteza 3-amino-5-fluoropikolinamida (84C). Jedinjenje 84B (2.6 g, 19.0 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DMSO (10 mL) i ohladjen do 0°C pre nego što je dodat K2CO3(524 mg, 0.2 ekviv., 3.8 mmol). Zatim je lagano dodat H2O2(2.3 mL, 1.2 ekviv., 22.8 mmol, 30% voda). Kupatilo na kojem je hladjena je uklonjeno i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3 x 500) i zasićenim rastvorom NH4Cl (500 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov materijal 84C je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 155.87 [M+H]<+>; tR= 0.62 min. na LC/MS Postupak A.
[0511] Sledeći postupak je prilagodio De Jonghe, WO 2006/1359931.
[0510] Sinteza 7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diola (84D). Karboksamid 84C (1 g, 1 ekviv., 6.4 mmol) je tretiran sa trifozgenom (1.9 g, 1.0 ekviv., 6.4 mmol) i dioksanom (20 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi čvrsti ostatak je ispran sa DCM i dietil etarom i ostavljen da se osuši na vazduhu da se dobije 84D. LCMS (m/z): 181.95 [M+H]<+>; tR= 0.62 min. na LC/MS Postupak A.
[0512] Sinteza 2,4-dihlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina (84E). Dion 84D (13.7 g, 75.6 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa fosfor pentahloridom (63.0 g, 302.6 mmol, 4 ekviv.) i fosfor (V) oksihloridom (141 mL, 20 ekviv.) i zagrevan do110 °C uz refluks kondenzator tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropirana sa toluenom. Dobijena čvrsta supstanca je tretirana sa EtOAc (500 mL) i ledenom-vodom (500 mL). Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(500 mL), vodom (500 mL) i zasićenim NH4Cl (500 mL). Organski rastvor je osušen iznad MgSO4filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod 84E. LCMS (m/z): 213.9 [M+H+2(OMe)-2C1]<+>; tR= 0.82 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 9.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H).<19>F NMR (377 MHz, Hlorform-d) δ -111.79 (d, J = 7.9 Hz).
Sinteza Jedinjenja 84
[0513]
[0514] Sinteza (R)-metil 2-((2-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoata (84F). 2,4-dihlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin 84E (75 mg, 0.34 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa dioksanom (15 ml) praćeno N,N-diizopropiletilaminom (0.31 mL, 1.7 mmol, 5 ekviv.) i zatim (R)-metil 2-amino-2-metilheks-5-enoatom 83B (59.5 mg, 0.38 mmol, 1 ekviv.). Smeša je mešana na 80°C preko noći da nagradi 84F u rastvoru koji je onda korišćen direktno. LCMS (m/z): 339.1 [M+H]<+>; tR= 1.23 min. na LC/MS Postupak A.
[0515] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoata (84G). Rastvor (R)-metil 2-((2-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoat 84F dobijen kako je opisano, je tretiran sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.10 mL, 0.69 mmol, 2.5 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 84G. LCMS (m/z): 470.25 [M+H]<+>; tR= 1.12 min. na LC/MS Postupak A.
[0516] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ola (84H). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-enoat 83G (85 mg, 0.18 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (5 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.54 mL, 0.54 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu dajućie 84H koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 442.16 [M+H]<+>; tR= 1.07 min. na LC/MS Postupak A.
[0517] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ola (84). (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheks-5-en-1-ol 84H (35 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 3 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 292.13 [M+H]<+>; tR= 0.62 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.83 (ddt, J = 16.6, 10.2, 6.2 Hz, 1H), 5.02 (dq, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.92 (ddt, J = 10.2, 2.1, 1.1 Hz, 8H), 4.08 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 -1.90 (m, 4H), 1.56 (s, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.54, -118.17 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz).
PRIMER 85
[0518]
[0519] Sinteza etil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksanoata (85B). 2,4,-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (1068 mg, 5.34 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa dioksanom (10 ml) praćeno N,N-diizopropiletilaminom (5.7 mL, 32.0 mmol, 6 ekviv.) i zatim etil estrom 2-amino-2-etil-heksanske kiseline 85A (1000 mg, 5.34 mmol, 1 ekviv., snabdevač J&W Pharmlab, LLC). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu dajući 85B koji se zatim koriste direktno. LCMS (m/z): 351.23 [M+H]<+>; tR= 1.43 min. na LC/MS postupak A.
[0520] Sinteza etil 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksanoata (85C). Etil 2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksanoat 85B dobijen kako je opisano, tretiran je sa dioksanom (10 mL), N,N-diizopropiletilaminom (1.7 mL, 9.5 mmol, 3 ekviv.) i 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.94 mL, 6.3 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmedju EtOAc (50 mL) i H2O (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 85C. LCMS (m/z): 482.27 [M+H]<+>; tR= 1.02 min. na LC/MS Postupak A.
[0521] Sinteza 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksan-1-ola (85D). Etil 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksanoat 85C (111 mg, 0.23 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa THF (10 mL) i 1M litijum aluminijum hidridom u etru (0.92 mL, 0.92 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i zatim je reakcija kvenčovana sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 100% EtOAc u heksanu dajući 85D. LCMS (m/z): 440.24 [M+H]<+>; tR= 0.94 min. na LC/MS Postupak A.
[0522] Sinteza 2-((2-aminopirido[3,2-d]lpirimidin-4-il)amino)-2-etilheksan-1-ola (85). 2-((2-((2,4-Dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilheksan-1-ol 85D (16 mg, 0.04 mmol, 1 ekviv.) je tretiran sa DCM (2 mL) i TFA (0.5 mL). Posle 6 h reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta reverzno faznoj HPLC (10% do 70% MeCN u vodi sa 0.1% TFA korišćenjem Hidro-RP kolone) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, 85 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 290.15 [M+H]<+>; tR= 0.73 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.61 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.46 - 1.20 (m, 4H), 1.10 - 0.71 (m, 5H).<19>F NMR (377 MHz, Metanold4) δ -77.69 (d, J = 231.2 Hz).
PRIMER 86
[0523]
[0524] Sinteza (R)-2-(Dibenzilamino)heksan-1-ola (86b). (R)-norleucinol (86a, 2046.4 mg, 17.46 mmol) je tretiran sa acetonitrilom (40 mL) i K2CO3(4842.4 mg, 35.04 mmol) praćeno benzil bromidom (6.222 mL, 52.39 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na st. Posle 18 h, Talog je filtriran i čvrste supstance su isprane sa EtOAc (30 mL). Filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije 86b LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C20H28NO: 298.22; nadjeno: 298.16; tR= 0.82 min na LC/MS Postupak A.
[0525] Sinteza (R)-2-(dibenzilamino)heksanala (86c). Oksalil hlorid (0.18 mL, 2.10 mmol) u DCM (3 mL) je ohladjen u aceton-suvom ledenom kupatilu i zatim je tretiran sa DMSO (0.3 mL, 4.22 mmol) u DCM (1 mL) u kapima preko 2 minuta. Posle 10 min, rastvor jedinjenja 86b (503.5 mg, 1.69 mmol) u DCM (2 mL) je dodat nastala smeša je ostavljena da se meša tokom 30 min. pre nego što je dodat trietilamin (1.2 mL, 8.61 mmol). Posle 1 h na -70 - -55 °C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do st, razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana vodom (30 mL x 2). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc (x 1) i spojene organske frakcije su onda osušene (MgSO4), koncentrovane pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod vakumom da se dobije jedinjenje 86c, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C20H26NO: 296.20; nadjeno: 296.16; tR= 1.12 min na LC/MS Postupak A.
[0526] Sinteza (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ola (86d) i (2R,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ola (86e). Jedinjenje 86c (134.87 mg, 0.457 mmol) u dietil etru (4 mL) je mešano na -15 °C i dodat je 1.6 M rastvor metil litijuma u dietil etru (4.2 mL, 6.72 mmol). Posle 0.5 h, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (10 mL) i vodom (10 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 2). Organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL x 1), spojeni, osušeni (MgSO4) i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 5-30% EtOAc u heksanima dajući 86d (prvo ekuirano jedinjenje) i jedinjenje 86e drugo eluirano jedinjenje.
[0527] (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86d):<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.37 - 7.17 (m, 10H), 4.33 (s, 1H), 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 1.9H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 0.1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.45 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.8 Hz, 0.05H), 2.33 (dt, J = 9.3, 5.5 Hz, 0.95H), 1.72 (ddd, J = 14.8, 12.0, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.20 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 0.15H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 2.85H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H30NO: 312.23; nadjeno: 312.16; tR= 0.98 min na LC/MS Postupak A.
[0528] (2R,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86e):<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.44 - 7.13 (m, 10H), 3.88 (dt, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.73 (td, J = 11.0, 9.8, 5.8 Hz, 1H), 1.50 -1.22 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H30NO: 312.23; nadjeno: 312.16; tR= 0.93 min na LC/MS Postupak A.
[0529] Sinteza (2S,3R)-3-aminoheptan-2-ola (86f). Dijastereomer 86d (108.9 mg, 0.349 mmol) i 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (25.3 mg) u EtOH (4 mL) je mešano u H2atmosferi tokom 16 h. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje 86f zaprljano sa nešto EtOH, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3.51 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 8.2, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 1.57 - 1.20 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 3H).
[0530] Sinteza (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (86g). Jedinjenje 86f dobijeno kak je opisano i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (73.2 mg, 0.350 mmol, Astatech, Inc.) u THF (3 mL) su tretirani sa N,Ndiizopropiletilamin (0.19 mL, 1.091 mmol) i nastala smeša je mešana tokom 1.5 h. Dodatni THF (3 mL), N,N-diizopropiletilamin (0.19 mL, 1.091 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.27 mL, 1.797 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 15.5 h i onda ohladjena do st. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL), isprana vodom (30 mL x 2). Vodene frakcije su zatim ekstrahovane sa DCM (20 mL x 1), i spojene su organske frakcije, osušene (MgSO4), i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0 - 20% Metanol u DCM dajući sirovi 86g. Sirovi 86g je dalje podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Spojene frakcije su neutralisane sa NaHCO3pre koncentrovanja. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, osušen (MgSO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje 86g. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H32N5O3: 426.25; nadjeno: 426.14; tR= 1.23 min na LC/MS Postupak A.
[0531] Sinteza (2S,3R)-3-(2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (86). Jedinjenje 86g (76.0 mg, 0.179 mmol) je rastvoreno u TFA (2 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i kouparena sa Metanolom (10 mL x 1). Dobijeni ostatak je rastvoren u Metanolu (2 mL) i koncentrovan amonijum hidroksid (0.2 mL) je dodat u rastvor. Posle 10 min. na st, smeša je koncentrovana do suva, i ostatak je rastvoren u Metanolu (3 mL) i vodi (3 mL). Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom, i filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1 % TFA, preko 20 min. gradijent) dajući, nakon što su sakupljene frakcije prouzvoda i uklonjene isparljive supstance u vakuumu, jedinjenje 86 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.37 (td, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.99 (qd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 1.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 -0.82 (m, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22N5O: 276.18; nadjeno: 276.15; tR= 0.67 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 87
[0532]
[0533] Sinteza (2S,3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (87). Rastvor 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (43B, 20.0 mg, 0.068 mmol), jedinjenje 86f (27.2 mg, 0.207 mmol), i (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP, 58.9 mg, 0.133 mmol) u DMF (3 mL) je mešan na st i dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU, 0.05 mL, 0.333 mmol). Posle 24 h mešanja na st, reakciona smeša je razblažena vodom (2 mL) i 1 N HCl (1 mL), i dobijeni rastvor je filtriran. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Koncentrovane frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane, kouparene sa metanolom (10 mL x 3) i zatim osušene u vakuumu dajući jedinjenje 87 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (tddd, J = 12.8, 10.3, 7.7, 5.0 Hz, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.82, -117.98 (d, J = 8.8 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H21FN5O: 294.17; nadjeno: 294.13; tR= 0.71 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 88
[0534]
[0535] Sinteza (3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ola (88a). Rastvor fluorometil fenil sulfon (935.6 mg, 5.371 mmol) u THF (3 mL) je mešan u aceton-suvom ledenom kupatilu i dodat je 2.5 M n-butillitijum u heksanu (2.15 mL). Posle 30 min, sirovo jedinjenje 86c (393.9 mg, 1.333 mmol) u THF (2 mL) je dodato i dobijeni rastvor je mešan uz hladjenje na aceton-suvom ledenom kupatilu. Posle 30 minuta, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim NH4Cl (15 mL), razblažena sa EtOAc (30 mL), i zagrevana do st pre nego što su odvojene dve frakcije. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 1), i organske frakcije su onda isprane vodom (30 mL x 1), pre nego što su spojene, osušene (MgSO4), i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 88a, kao smešu 4 dijastereomera. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C27H33FNO3S: 470.22; nadjeno: 470.24; tR= 1.40 - 1.45 min.
[0536] Sinteza (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoroheptan-2-ola i (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoroheptan-2-ola (88b i 88c). Suspenzija jedinjenja 88a (635.4 mg, 1.333 mmol) i Na2HPO4(1325.9 mg, 9.340 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana u kupatilu -30∼-40 °C i natrijum-živin amalgam (1853.9 mmol, 8.060 mmol) je dodat. Reakciona smeša je polako zagrejana do ∼5 °C tokomr 2 h i onda je mešana 1 h na∼5 °C. Smeša je zatim filtrirana kroz Celit podlogu i filtrat je koncentrovan u vakumu u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi (20 mL each), i odvojene su dve frakcije. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 1). Organske frakcije su isprane vodom (30 mL x 1), zatiim spojene, osušene (MgSO4), i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut ponovljenoj silika gel hromatografiji eluiranjem sa 5-20% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 88b, kao prva eluirajuća frakcija, i jedinjenje 88c kao druga eluirajuća frakcija.
[0537] Jedinjenje 88b:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.63 - 6.91 (m, 10H), 4.53 - 4.27 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 22.5, 5.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.39 (tdd, J = 12.6, 8.2, 5.5 Hz, 5H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -230.59 (td, J = 47.8, 23.5 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H29FNO: 330.22; nadjeno: 330.17; tR= 0.96 min na LC/MS Postupak A.
[0538] Jedinjenje 88c:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.54 - 6.94 (m, 10H), 4.54 (ddd, J = 47.2, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 48.2, 9.4, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 2.68 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.21 (m, 5H), 1.00 - 0.80 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -228.21 (td, J = 47.7, 18.4 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H29FNO: 330.22;; nadjeno: 330.13; tR= 1.07 min na LC/MS Postupak A.
[0539] Sinteza (3R)-3-amino-1-fluoroheptan-2-ola (88d). Smeša jedinjenja 88b (38.25 mg, 0.116 mmol) i 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (15.61 mg) u EtOH (2 mL) je mešana pod atmosferom H2. Posle 20.5 h, reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa EtOH (10 mL). Nakon koncentrovanja filtrata i rastvora dobijenog ispiranjem, ostatak je kouparen sa toluenom (5 mL x 2) da se dobije jedinjenje 88d. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H17FNO: 150.13; nadjeno: 149.97; tR= 0.40 min na LC/MS Postupak A.
[0540] Sinteza (3R)-3-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ola (88e). Rastvoru jedinjenja 88d (14.9 mg, 0.100 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (11.6 mg, 0.158 mmol) u THF (2 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.574 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1.5 h I na 50 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 20-70% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 88e. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H19ClFN4O: 313.12; nadjeno: 313.14; tR= 1.06 min na LC/MS Postupak A.
[0541] Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ola (88f). U rastvor jedinjenja 88e (22.0 mg, 0.070 mmol) u dioksanu (2 mL), dodati su N,N-diizopropiletilamin (0.06 mL, 0.344 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.04 mL, 0.266 mmol). Dobijeni rastvor je refluktovan na 110 °C tokom 19 h. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana, ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima - EtOAc dajući sirov proizvod 88f. Sirovi proizvod je zatim podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Spojene frakcije proizvoda su neutralisane dodatkom zasićenog vodenog NaHCO3(1 mL), koncentrovane da se ukloni acetonitril, i zatim ekstrahovane sa EtOAc (20 mL x 2). Organski ekstrakti su isprani vodom (x 1), spojeni, osušene (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje 88f LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C2H4]<+>izračunato za C23H31FN5O3: 444.24; nadjeno: 444.18; tR= 0.95 min na LC/MS Postupak A.
[0542] Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ola (88). Jedinjenje 88f (8.7 mg, 30.44 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) ai mešano je na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa Metanolom (10 mL). Ostatak je rastvoren u Metanolu (1 mL) i dodat je koncentrovan amonijum hidroksid (0.1 mL). Dobijena smeša je mešana na st tokom 10 min, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituiran u 1 N HCl (0.5 mL) i Metanolu (2 mL), filtriran, i razblažen vodom (3 mL) pre nego što je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane u vakuumu, kouparene sa metanolom (10 mL x 3) i osušene u vakuumu da se dobije jedinjenje 88 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 8.0, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.04 (dddd, J = 16.2, 6.1, 4.9, 3.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.39 (dtd, J = 10.4, 6.9, 6.3, 3.4 Hz, 4H), 0.96 - 0.84 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.56, -231.26 (td, J = 47.3, 16.2 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H21FN5O: 294.17; nadjeno: 294.15; tR= 0.69 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 89
[0543]
[0544] Sinteza (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89a) i (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89b). Rastvor jedinjenja 86c (492.7 mg, 1.668 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (TBAF, 21.8 mg, 0.083 mmol) u THF (4 mL) je mešan na 0°C i dodat je trimetil(trifluorometil)silan (0.76 mL, 5.17 mmol). Posle mešanja dobijene smeše na 0°C tokom 30 min, dodatni TBAF (87.2 mg, 0.334 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 1h na st. Reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim NH4Cl (10 mL). Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc (20 mL) i odvojena su dva sloja. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3) i organske frakcije su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), spojene, osušene (MgSO4) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je onda podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 89a, kao prvi eluirajući proizvod i jedinjenje 89b kao drugi eluirajući proizvod.
[0545] Jedinjenje 89a:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.36 - 7.26 (m, 10H), 5.30 (s, 1H), 3.90 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.94 -1.80 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.38 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -76.57 (d, J = 6.3 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H27F3NO: 366.20; nadjeno: 366.15; TR = 1.46 min.
[0546] Jedinjenje 89b:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 10H), 4.22 (s, 1H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 1.79 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.35 - 1.11 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -76.53 (d, J = 8.3 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H27F3NO: 366.20; nadjeno: 366.15; tR= 1.49 min na LC/MS Postupak A.
[0547] Sinteza (2R,3R)-3-amino-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89c). U rastvor koji se meša jedinjenja 89a (121.35 mg, 0.332 mmol) u EtOH (4 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na ugljeniku (52 mg, 0.074 mmol). Dobijena smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana sa etanolom (10 mL). Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu da se dobije jedinjenje 89c. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H15F3NO: 186.11; nadjeno: 185.96; tR= 0.55 min na LC/MS Postupak A.
[0548] Sinteza (2R,3R)-3-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89d). Rastvoru jedinjenja 89c (53.4 mg, 0.288 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (57.68 mg, 0.288 mmol) u THF (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.151 mL, 0.865 mmol) i smeša je zagrejana do 80°C. Posle 2 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st i zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 89d.
[0549] Sinteza (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89e). Rastvoru jedinjenja 89d (106.7 mg, 0.346 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.160 mL, 0.918 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.230 mL, 1.530 mmol). Dobijeni rastvor je refluktovan na 110°C i mešan tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim ohladjena do st i razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana vodom (20 mL x 3) i fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), osušena (MgSO4), filtrirana i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 89e. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C2H4]+ izračunato za C23H29F3N5O3: 480.22; nadjeno: 480.17; tR= 1.03 min na LC/MS Postupak A.
[0550] Sinteza (2R,3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ola (89). Jedinjenje 89e (12 mg, 25.0 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa Metanolom (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u vodenom Metanolu (1 mL), filtriran kroz Celit membranski filter da se ukloni nerastvorni materijal, i filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Spojene frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, i ostatak je kouparen sa Metanolom (10 mL x 3), i osušen u vakumu preko noći dajući jedinjenje 89 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.65 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J = 8.3, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 4H), 0.96 -0.87 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.56, -79.32 (d, J = 7.3 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H19F3N5O: 330.15; nadjeno: 330.15; tR= 0.77 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 90
[0551]
[0552] Sinteza (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ola i (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ola (90a i 90b). Rastvor jedinjenja 86c (235.6 mg, 0.798 mmol) i difluorometil fenil sulfona (153.3 mg, 0.80 mmol) u THF (5 mL) je mešano na -78 °C i zatim je polako dodat 1.0 M LHMDS u THF (1.60 mL, 1.60 mmol). Reakciona smeša je mešanq tokom 2 h na -78°C, i zagrejanq do st. pre kvenčovanja sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL). Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc (25 mL) i odvojena su dva sloja. Odvojena vodena frakcija je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 2). Odvojene organske frakcije su isprane vodom (25 mL x 2), fiziološkim rastvorom (25 mL), zatim spojene, osušene iznad MgSO4filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 90a kao prvi eluirajući izomer, i jedinjenje 90b kao drugi eluirajući izomer.
[0553] Jedinjenje 90a. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C27H32F2NO3S: 488.21; nadjeno: 488.20; tR= 1.50 min na LC/MS Postupak A.
[0554] Jedinjenje 90b. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C27H32F2NO3S: 488.21; nadjeno: 488.23; tR= 1.52 min na LC/MS Postupak A.
[0555] Sinteza (3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoroheptan-2-ola (90c). Rastvoru jedinjenja 90a (132.9 mg, 0.273 mmol) u Metanolu (2 mL) na -40°C dodat je Na2HPO4(236.3 mg, 1.664 mmol) i 5% natrijum živa-amalgamskih perli (646.1 mg, 1.41 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 2 h u ledenom kupatilu, i zatim filtrirana kroz Celit podlogu. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je tretiran sa EtOAc (20 mL) i vodom (20 mL). Dva sloja su odvojena i vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Organske frakcije su isprane vodom (20 mL x 1), onda spojene, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 90c. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H28F2NO: 348.21; nadjeno: 348.16; tR= 1.26 min na LC/MS Postupak A.
[0556] Sinteza (3R)-3-amino-1,1-difluoroheptan-2-ola (90d). Rastvoru jedinjenja 90c (27.2 mg, 0.078 mmol) u EtOH (1 mL) je dodat 20% paladijum hidroksid na ugljeniku (15.9 mg, 0.023 mmol). Dobijena smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana sa EtOH (5 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije jedinjenje 90d. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H116F2NO: 168.12; nadjeno: 167.94; tR= 0.49 min on LC/MS Postupak A.
[0557] Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1-difluoroheptan-2-ola (90e). Rastvoru jedinjenja 90d (12.4 mg, 0.074 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (11.8 mg, 0.059 mmol) u THF (1 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.039 mL, 0.222 mmol). Smeša je mešana tokom 2 h na st, zatim dodatni THF (1 mL), N,N-diizopropiletilamin (0.039 mL, 0.222 mmol), i 2,4-dimetoksibenzilamine (0.056 mL, 0.371 mmol) su dodati, i dobijena smeša je zagrevana na 100 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ohladjena do st, razblažena sa EtOAc (∼20 mL), isprana sa vodom (20 mL x 3) i fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se izoluje nečist 90e. Nečist materijal je zatim podvrgnut preparativnom HPLC prečišćavanju (kolona, Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući jedinjenje 90e LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C23H30F2N5O3: 462.23; nadjeno: 462.17; tR= 1.00 min na LC/MS Postupak A.
[0558] Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1-difluoroheptan-2-ola (90). Jedinjenje 90e (16 mg, 34.67 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st. Posle 1 h, smeša je koncentrovana u vakuumu, i ostatak je trituiran u metanolu (1 mL x 3), filtriran i razblažen vodom (∼6 mL). Smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Spojene frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje 90 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.73 (td, J = 55.6, 4.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 -3.82 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 4H), 1.00 - 0.82 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.78, -129.57 (ddd, J = 289.8, 55.1, 8.6 Hz), -132.42 (ddd, J = 290.1, 56.0, 12.5 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H20F2N5O: 312.16; nadjeno: 312.15; tR= 0.74 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 91
[0559]
[0560] Sinteza (3R)-3-amino-1-fluoroheptan-2-ola (91a). Smeša jedinjenja 88b (300.1 mg, 0.911 mmol) i 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (30.9 mg) u EtOH (5 mL) je mešana pod H2. Reakciona smeša je mešana tokom 20 h, filtrirana i čvrste supstance su isprane sa EtOH (10 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je kouparen sa toluenom (10 mL x 2) da se dobije jedinjenje 91a. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H17FNO: 150.13; nadjeno: 149.95; tR= 0.47 min na LC/MS Postupak A.
[0561] Sinteza (3R)-3-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ola (91b). Rastvor 91a (133.7 mg, 0.896 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (201.6 mg, 1.008 mmol) u THF (6 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilamin (0.48 mL, 2.756 mmol). Smeša je mešana na st tokom 2.75 h. Reakciona smeša je koncentrovan u vakuumu i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 20-70% EtOAc u heksanima da se dobije, nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu, jedinjenje 91b. LCMS-ESI<+>(mlz): [M+H-C2H4]<+>izračunato za C14H19ClFN4O: 313.12; nadjeno: 313.14; tR= 1.04 min na LC/MS Postupak A.
[0562] Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (91c). Rastvoru jedinjenja 91b (233.6 mg, 0.747 mmol) u dioksanu (7 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.64 mL, 3.674 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.45 mL, 2.995 mmol). Dobijeni rastvor je refluktovan na od 110 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM (30 mL) i ispran vodom (30 mL x 1). Vodena frakcija je ekstrahovana sa DCM (30 mL x 1) i organske frakcije su spojene, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 20-100% EtOAc u heksanima. Sakupljene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% aq. acetonitril - 80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Sakupljene frakcije proizvoda su spojene, neutralisane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 mL), delimično koncentrovane u vakuumu da se ukloni acetonitril i zatim ekstrahovane sa EtOAc (20 mL x 2). Organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL), sakupljeni, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje 91c. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C2H4]<+>izračunato za C23H31FN5O3: 444.24; nadjeno: 444.19; tR= 0.97 min na LC/MS Postupak A.
[0563] Sinteza 2-((3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)izoindolin-1,3-diona (91d). Rastvoru jedinjenja 91c (654 mg, 1.475 mmol), ftalimida (347.1 mg, 2.359 mmol) i trifenilfosfina (874.8 mg, 3.359 mmol) u THF (24 mL) na 0 °C dodat je diizopropil azodikarboksilat (0.697 mL, 3.539 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do st i mešana tokom 2 h. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije, posle uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, jedinjenje 91d. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C31H34FN6O4: 573.26; nadjeno: 573.20; tR= 1.27 min na LC/MS Postupak A.
[0564] Sinteza N<4>-((3R)-2-amino-1-fluoroheptan-3-il)-N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (91e). Rastvoru jedinjenja 91d (489.3 mg, 0.854 mmol) u EtOH (5 mL) dodatje hidrazin hidrat (0.07 mL, 1.28 mmol) na st. Reakciona smeša je refluktovana tokom 3.5 h, talozi su uklonjeni filtracijom i zatim je čvrsta supstanca isprana sa EtOH (15 mL). Filtrati su koncentrovani u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM (30 mL), isprani vodom (30 mL x 2), osušeni iznad MgSO4filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje 91e. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H32FN6O2: 443.26; nadjeno: 443.20; tR= 0.79 min na LC/MS Postupak A.
[0565] Sinteza N-((3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)acetamida (91f). Rastvoru 91e (395.3 mg, 0.893 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.311 mL, 1.787 mmol) u THF (8 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.127 mL, 1.340 mmol) i reakcija je mešana tokom 30 min. na st. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena iznad MgSO4, filtriran i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima, praćeno eluiranjem sa 0-20% Metanola u EtOAc. Sakupljene frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu i zatim podvrgnute preparativnom HPLC prečišćavanju (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) da se dobije, posle uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu, jedinjenje 91f. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C25H34FN6O3: 485.27; nadjeno: 485.23; tR= 1.28 min na LC/MS Postupak A.
[0566] Sinteza N-((3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)acetamida (91). Jedinjenje 91f (50 mg, 0.103 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL) i mešan na st tokom 11 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je trituiran sa Metanolom (1 mL x 3). Nakon što su uklonjene nerastvorne materije filtracijom i filtrat razblažen vodom (3 mL), dobijeni rastvor je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1 % TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom do suva, kouparene sa Metanolom (x3), i konačno osušene pod visokim vakumom dajući 91 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (ddd, J = 4.3, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.69 (m, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (dq, J = 21.7, 5.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.78 (td, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.48 -1.24 (m, 4H), 0.90 (tt, J = 5.5, 2.3 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C16H27FN6O: 335.19; nadjeno: 335.19; tR= 0.82 min on LC/MS Postupak A.
PRIMER 92
[0677]
[0568] Sinteza (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilheksanoata (92b). Suspenziji (S)-2-amino-2-metilheksanske kiseline 92a (2018.9 mg, 11.11 mmol, Asiba Pharmatech Inc.) u Metanolu (30 mL) dodat je tionil hlorid (1.62 mL) u kapima, i dobijeni rastvor je refluktovan tokom 41 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je kouparen sa Metanolom (30 mL x 2). Ostatak je tretiran sa NaHCO3(4.6964 g, 55.90 mmol) u vodi (30 mL) i Metanolu (5 mL) i mešano je na st. Di-terc-butil dicarbonate (2932 mg, 13.43 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 4 h. Dodatni NaHCO3(1014.6 mg, 12.08 mmol) i di-terc-butil dicarbonate (1234.0 mg, 5.654 mmol) su zatim dodati dobijenoj suspenziji i mešano je na st preko noći. Reakciona smeša je onda razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Organski ekstrakti su isprani vodom (100 mL), zatim spojeni, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 92b. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C4H8]<+>izračunato za C9H18NO4: 204.12; nadjeno: 203.68; tR= 1.24 min na LC/MS Postupak A.
[0569] Sinteza (S)-terc-butil (1-hidroksi-2-metilheksan-2-il)karbamata (92c). Rastvoru jedinjenja 92b (2515.4 mg, 9.699 mmol) u THF (20 mL) i metanolu (2.8 mL) koji se meša na 0°C, dodat je 2.0 M LiBH4u THF (9.7 mL, 19.4 mmol). Rastvor je mešan na st tokom 5 h, zatim je razblažen vodom (100 mL) na 0°C i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 2). Spojeni ekstrakti su isprani vodom (100 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 92c LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C4H8]<+>izračunato za C12H26NO3: 232.19; nadjeno: 231.60; tR= 1.07 min na LC/MS Postupak A.
[0570] Sinteza (S)-terc-butil (2-metil-1-oksoheksan-2-il)carbamata (92d). Rastvoru jedinjenja 92c (543.3 mg, 2.349 mmol) u DCM (20 mL) je dodat Des-Martinov Perjodinan (1495.1 mg, 3.525 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL) i filtrirana kroz podlogu Celita. Filtrat je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(50 mL), vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Vodena frakcija je ponovo ekstrahovana sa DCM (30 mL x 2) i spojene organske frakcije su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografijiceluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 92d. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C4H8]<+>izračunato za C8H16NO3: 174.11; nadjeno: 174.76, tR= 1.28 min na LC/MS Postupak A.
[0571] Sinteza terc-butil ((3S)-2-hidroksi-3-metilheptan-3-il)karbamata (92e). Rastvoru jedinjenja 92d (511.8 mg, 2.232 mmol) u dietil etru (5 mL) ohladjenom u ledeno-slanom kupatilu (-15 °C), dodat je 1.6 M rastvor MeLi u dietil etru (5.58 mL, 8.927 mmol) u kapima preko 5 min. Posle 30 min, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL). Dobijena smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL x 2). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je zatim podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 92e kao smešu dava dijastereomera. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H28NO3: 246.21; nadjeno: 245.63; tR= 1.28 min na LC/MS Postupak A.
[0572] Sinteza (3S)-3-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (92f). Jedinjenje 92e (347 mg, 1.414 mmol) je rastvoreno u 4M HCl u dioksanu (3.1 mL) i mešano na st tokom 4 h. Reakciona smeša je onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak u THF (10.5 mL) je tretiran sa 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidinom (259.1 mg, 1.295 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (1.18 mL, 6.77 mmol) i stavljen je u kupatilo na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohladjena do st, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 92f. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H21ClN4O: 309.15; nadjeno: 309.12; tR= 1.32 min na LC/MS Postupak A.
[0573] Sinteza (2R,3S)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola i (2S,3S)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (92g i 92h). Rastvoru jedinjenja 92f (331.8 mg, 1.074 mmol) u dioksanu (11 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.561 mL, 3.223 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.807 mL, 5.372 mmol). Dobijena smeša je refluktovana na kupatilu od 110°C tokom 17 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran vodom (50 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organske frakcije su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i zatim koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Sakupljeni proizvod je zatim koncentrovan u vakuumu i ponovo podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u DCM dajući smešu jedinjenj 92g i 92h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut preparativno hiralnoj SFC (SFC IC-5 um-4.6X100 mm, 40% EtOH-amonijak) dajući posle uklanjanja isparljivih supstanci u vakuumu jedinjenje 92g prvo eluirano i jedinjenje 92h drugo eluirano.
[0574] Jedinjenje 92g:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.29 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.13 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 12.9, 9.7, 5.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H34N5O3: 440.27; nadjeno: 440.18; tR= 1.29 min na LC/MS Postupak A.
[0575] Jedinjenje 92h:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.29 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (qd, J = 7.2, 6.7, 4.0 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H34N5O3: 440.27; nadjeno: 440.18; tR= 1.28 min na LC/MS Postupak A.
[0576] Sinteza (3S)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (92). Jedinjenje 92g (74.1 mg, 0.169 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL) i mešano na st tokom 0.75 h. Reakciona smeša je pažljivo koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva. Ostatak je trituiran sa 50% vod. Metanola i filtriran kroz Celit-membranski filter. Filtrat je zatim podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane u vakuumu, zatim kouparene sa metanolom (10 mL x 3) i osušeni pod vakumom dajući jedinjenje 92 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.61 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.46 -1.29 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.60. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24N5O: 290.20; nadjeno: 290.14; tR= 0.82 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 93
[0577]
[0578] Sinteza (4R)-etil 4-fenil-2-(trifluorometil)oksazolidin-2-karboksilate (93c). Rastvor (R)-N-Boc-fenilglicinol 93a (522.4 mg, 2.249 mmol, Combi-Blocks, Inc.), etil trifluoropiruvat 93b (0.328 mL, 2.474 mmol, Oakwood Products) i piridinijum ptoluenesulfonat (113.1 mg, 0.450 mmol) u toluenu (20 mL) je refluktovan sa Dean-Stark aparatom tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim ohladjena do 0°C korišćenjem ledenog vodenog kupatila i filtrirana kroz Celit podlogu. Nakon što je filtrat koncentrovan u vakuumu, ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 93c. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H15F3NO3: 290.10; nadjeno: 289.84; tR= 1.21 min na LC/MS Postupak A.
[0579] Sinteza ((4R)-4-fenil-2-(trifluorometil)oksazolidin-2-il)Metanol (93d). Rastvoru jedinjenja 93c (384.9 mg, 1.331 mmol) u MeOH (6 mL) na 0 °C dodat je natrijum borhidrid (50.3 mg, 1.331 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do st i mešana tokom 30 min. pre nego što je kvenčovana sa vodenim zasićenim NH4Cl (15 mL). Posle uklanjanja Metanola pod sniženim pritiskom, dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL x 3). Organski ekstrakti su isprani vodom (25 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (25 mL), spojeni, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i onda koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranju sa 0-40% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 93d LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C11H13F3NO2: 248.09; nadjeno: 247.90; tR= 0.96 min na LC/MS Postupak A.
[0580] Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroksi-1-feniletil)amino)-2-(trifluorometil)heksan-1-ola (93e). Rastvoru jedinjenja 93d (264.7 mg, 1.071 mmol) u THF (13 mL) na -78 °C dodat je u kapima n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 1.713 mL, 4.283 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u ledenom kupatilu tokom 2 h pre negošto je kvenčovan sa vodenim zasičenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3) i ekstrakti su isprani vodom (30 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (30 mL x 1). Organske frakcije su spojene, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 93e LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H23F3NO2: 306.17; nadjeno: 305.90, tR= 1.13 min na LC/MS Postupak A.
[0581] Sinteza (R)-2-amino-2-(trifluorometil)heksan-1-ol hidrohlorida (93f). Rastvoru jedinjenja 93e (146.5 mg, 0.480 mmol) u EtOH (1 mL) i koncentrovanoj HCl (0.3 mL) dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku (67.4 mg) i dobijena smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit podlogu i zatim su čvrste supstance isprane sa EtOH (25 mL). Eluenti su koncentrovani pod sniženim pritiskom, razblaženi vodom (20 mL) i onda ekstrahovani sa EtOAc (20 mL x 2). Organski ekstrakti su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje 93f kao njegovu HCl so. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H15F3NO: 186.11; nadjeno: 185.95; tR= 0.51 min na LC/MS Postupak A.
[0582] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(trifluorometil)heksan-1-ola (93h). Rastvoru jedinjenja 93f (123.84 mg, 0.480 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (96.0 mg, 0.480 mmol) u THF (4 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.251 mL, 1.439 mmol). Reakciona smeša je mešana i zagrejana na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak podvrgnut je silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 93g (109.9 mg, 66%). Rastvoru jedinjenja 93g (109.9 mg, 0.315 mmol) u dioksanu (3.5 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.165 mL, 0.945 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.237 mL, 1.576 mmol). Smeša je refluktovana na 110°C tokom 20 h, ostavljena da se ohladi do st, razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana vodom (30 mL x 3) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak podvrgnut je silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Sakupljene frakcije su koncentrovane u vakuumu do ostatka koji je podvrgnut preparativnom HPLC prečišćavanju (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril -80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući jedinjenje 93h LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H29F3N5O3: 480.22; nadjeno: 480.17; tR= 0.96 min na LC/MS Postupak A.
[0583] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(trifluorometil)heksan-1-ola (93). Jedinjenje 93h (7.8 mg, 16.27 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je kouparen sa metanolom (5 mL x 3). Ostatak je trituiran sa 50% vod. Metanolom i filtriran kroz Celitmembranski filter. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradient). Frakcije proizvoda su sakupljene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa metanolom (10 mL x 3) i osušene pod vakumom da se dobije 93 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.8, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -75.96 (s, 3F), -77.39(s, 3F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato zaC14H19F3N5O: 330.15; nadjeno: 330.16; tR= 0.76 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 94
[0584]
[0585] Sinteza (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oksazin-2-ona (94c) i 3-metil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oksazin-2-ona (94d). U smešu (R)-(-)-2-fenilglicinol 94a, (Sigma-Aldrich, 98%, 99% ee, 3.6296 g, 172.25 mmol) i molekularnih sita (86.03 g) u 2,2,2-trifluoroetanolu (500 mL) dodat je etil piruvat 94b (19.2 mL, 172.29 mmol) i dobijena smeša je zagrejana do temperature refluksa. Posle 24 h, smeša je ohladjena do st, filtrirana kroz podlogu Celita, i isprana sa EtOAc (50 mL). Narandžasti filtrat i rastvori dobijeni ispiranjem EtOAc su odvojeni u dva balona i svaki je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Svaki od dobijenih ostataka je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda koje potiču od dva hromatografiranja su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom i osušene u vakuumu dajući jedinjenje 94c kao kasnije eluirano jedinjenje 94d.
[0586] Jedinjenje 94c:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 4.85 (ddd, J = 10.9, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.6, 10.9 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C11H12NO2: 190.09; nadjeno: 189.92; tR= 0.88 min na LC/MS Postupak A.
[0587] Jedinjenje 94d:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 16.0, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (qdd, J = 7.1, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C11H12NO2: 190.09; nadjeno: 189.94; tR= 0.83 min na LC/MS Postupak A.
[0588] Sinteza (3R,5R)-3-butil-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (94e). Rastvor jedinjenja 94c (14.84 g, 78.43 mmol) u THF (500 mL) je mešan na kupatilu od -78 °C pod argonom i dodat je polako preko 30 min. boron trifluorid dietil eterat (20.5 mL, 161.11 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 1.5 h. Rastvor 2M butilmagnezijum hlorid 2.0 M u THF (83.0 mL) je dodat polako preko ∼30 min. i reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 2h pre nego što je dodat zasićeni amonijum hlorid (300 mL) praćeno zagrevanjem do st. Smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3). Organski ekstrakti su isprani vodom (500 mL x 3), fiziološkim rastvorom (300 mL), kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Nakon što je ostatak rastvoren u DCM (150 mL, zagrevanje), nerastvorna materija je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do male zapremine, i podvrgnut je silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 94e. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H22NO2: 248.17; nadjeno: 248.02; tR= 1.07 min na LC/MS Postupak A.
[0589] Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroksi-1-feniletil)amino)-2-metilheksan-1-ola (94f). U rastvor jedinjenja 94e (14.01 g, 56.64 mmol) u THF (100 mL), koji se meša na 0 °C dodat je 2.0 M LiBH4u THF (57 mL, 114 mmol). Rastvor je mešan na st tokom 2 h, ohladjen na ledenom kupatilu i kvenčovan sa vodom (500 mL). Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (300 mL x 3) i ekstrakti su isprani vodom (500 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 94f LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C15H26NO2: 252.20; nadjeno: 252.05; tR= 0.68 min na LC/MS Postupak A.
[0590] Sinteza (R)-2-amino-2-metilheksan-1-ol hidrohlorida (94g). U smešu jedinjenja 94f (14.24 g, 56.65 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (2.847 g) u EtOH (210 mL) dodata je 4 N HCl u dioksanu (21.5 mL, 86.0 mmol). Dobijena smeša je prečišćena sa H2gasom (3 puta) i zatim mešana pod H2atmosferom na 70 °C tokom 8 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i dodatni 20% Pd(OH)2na ugljeniku (0.71 g) je dodat. Dobijena smeša je prečišćena sa H2gasom (3 puta) i zatim mešana pod H2atmosferom na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana kroz Celite podlogu i uklonjene čvrste supstance isprane sa EtOH (50 mL). Filtrat i rastvori dobijeni ispiranjem EtOH su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen sa DCM (100 mL x 3) i osušen pod vakumom dajući jedinjenje 94g. Ostatak je trituran sa DCM (50 mL) i toluenom (50 mL) i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen sa toluenom (50 mL x 1) i osušen pod vakumom na 40 °C tokom 1 h i st preko noći dajući jedinjenje 94g kao njegovu HCl so. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H18NO: 132.14; nadjeno: 131.90; tR= 0.42 min na LC/MS Postupak A.
[0591] Sinteza (R)-terc-butil (1-hidroksi-2-metilheksan-2-il)karbamata (94h). Rastvoru 94g (3.1403 g, 16.01 mmol) u metanolu (7 mL) i vodi (45 mL) dodat je natrijum bikarbonat (4.05 g, 48.21 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (Boc2O, 4.25 g, 19.47 mmol). Dobijena smeša je mešana na st tokom 3 h i zatim su dodatni natrijum bikarbonat (0.68 g, 8.095 mmol) i di-tercbutil dikarbonat (1.752 g, 8.028 mmol) dodati. Smeša je mešana tokom 48 h i zatim su dodatni natrijum bikarbonat (0.808 g, 9.618 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (1.92 g, 8.797 mmol) dodati. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h, razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Ekstrakti su isprani vodom (100 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 94h LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C12H26NO3: 232.19; nadjeno: 231.65; tR= 1.08 min na LC/MS Postupak A.
[0592] Sinteza (R)-terc-butil (2-metil-1-oxoheksan-2-il)karbamat (94i). Rastvoru jedinjenja 94h (446.7 mg, 1.931 mmol) u DCM (15 mL) dodat je Des-Martinov Perjodinan (1230.6 mg, 2.901 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu Celita, i filtrat ke onda ispran sa zasićenim vodenim Na2S2O3(30 mL) praćeno vodom (30 mL x 2). Vodene frakcije su ponovo ekstrahovane sa DCM (30 mL), i sve organske frakcije su zatim spojene, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 94i. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H-C4H8]<+>izračunato za C8H16NO3: 174.11; nadjeno: 173.77; tR= 1.17 min na LC/MS Postupak A.
[0593] Sinteza terc-butil ((3R)-2-hidroksi-3-metilheptan-3-il)karbamata (94j). Rastvoru jedinjenja 94i (322.4 mg, 1.406 mmol) u dietil etru (5 mL) na ledenom-NaCl kupatilu dodat je 1.6 M MeLi u dietil etru (3.6 mL, 5.76 mmol) u kapima preko 2 min. Posle 30 min, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL). Dve faze su odvojene i vodena frakcija je ekstrahovana sa DCM (30 mL). Organske frakcije su isprane vodom (30 mL), spojene, osušene iznad MgSO4, filtrirane i zatim koncentrovane u vakuumu. Ostatak je zatim podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 94j. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H28NO3: 246.21; nadjeno: 245.70; tR= 1.14 min. i tR= 1.16 min na LC/MS Postupak A.
[0594] Sinteza (3R)-3-((2-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (94k). Jedinjenje 94j (119.8 mg, 0.488 mmol) je rastvoreno u 4M HCl u dioksanu (3 mL) i mešano je na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je zatim tretiran sa THF (10.5 mL) praćeno 2,4-dihlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidinom 84E (110.9 mg, 0.508 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.36 mL, 2.067 mmol). Smeša je zagrevana na kupatilu od 80 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st rt, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 94k kao smeša dva diastereomera (∼2:3 ratio).<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.55 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 3.97 (q, J = 6.1 Hz, 0.4H), 3.91 (q, J = 6.4 Hz, 0.6H), 2.09 (ddd, J = 13.8, 12.3, 4.4 Hz, 0.6H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 0.4H), 1.51 (s, 1.2H), 1.43 (s, 1.8H), 1.49 - 1.136 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 1.8H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 1.2H), 0.99 - 0.91 (m, 1.2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 1.8H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -117.38 (t, J = 8.9 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H21ClFN4O: 327.14; nadjeno: 327.11; tR= 1.23 min na LC/MS Postupak A.
[0595] Sinteza (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola i (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (941 i 94m). Rastvoru jedinjenja 94k (128.5 mg, 0.416 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.22 mL, 1.263 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.16 mL, 1.065 mmol) i dobijena smeša je refluktovana na kupatilu od 110 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, razblažena sa EtOAc (30 mL) i zatim isprana vodom (30 mL x 2). Vodene frakcije su ponovo ekstrahovane sa EtOAc (30 mL). Organske frakcije su spojene, osušene iznad MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije smeša jedinjenja 94l i 94m. Smeša jedinjenja je dalje podvrgnuta preparativno hiralnoj SFC (SFC IC-5 um-4.6X100 mm, 30% EtOH-amonijak, protok = 3 mL/min) dajući, jedinjenje 94l, eluirano prvo, i jedinjenje 94m, eluirano drugo.
[0596] Jedinjenje 94l:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.0-3.7 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -121.41. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H33FN5O3: 458.26; nadjeno: 458.17; tR= 1.19 min na LC/MS Postupak A.
[0597] Jedinjenje 94m:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.9-3.6 (m, 1H), 2.09 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Hlorform-d) δ -121.40. LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C24H33FN5O3: 458.26; nadjeno: 458.16; tR= 1.22 min na LC/MS Postupak A.
[0598] Sinteza (3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (94). Jedinjenje 94m (9.0 mg, 20.5 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je pažljivo koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva i ostatak je zatim trituiran sa 50% vod. Metanolom i filtriran kroz Celit-membranski filter. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene pod vakumom dajući jedinjenje 94 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 2.29 (dt, J= 15.7, 6.7 Hz, 1H), 1.84 (dt, J= 16.0, 6.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ - 77.53 (s, 3F), -118.19 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H23FN5O: 308.19; nadjeno: 308.12; tR= 1.46 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 95
[0599]
[0600] Sinteza (2R,3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (95). Jedinjenje 941 (10.3 mg, 23.4 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom 1 h. Nakon što je reakciona smeša pažljivo koncentrovana do suva u vakuumu, ostatak je trituiran sa 50% vod. Metanola i filtriran kroz Celit-membranski filter. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1 % TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3), i osušene pod vakumom preko noći da se dobije jedinjenje 95 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.5 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 15.0, 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 14.3, 5.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.52 (s, 3F), -118.31 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C15H23FN5O: 308.19; nadjeno: 308.12; tR= 1.47 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 96
[0601]
[0602] Sinteza (3R)-3-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (96a). Jedinjenje 94j (195.7 mg, 0.798 mmol) je rastvoreno u 4M HCl u dioksanu (3 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je tretiran sa 2-metiltetrahidrofuranom (5 mL), 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidinom (160 mg, 0.525 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.57 mL, 3.272 mmol) i zagrevano u kupatilu na 80 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohladjena do st, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 96a kao smeša dva dijastereomera (∼ 2:3 odnos). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H22ClN4O: 309.15; nadjeno: 309.08; TR = 1.41 min na LC/MS Postupak A.
[0603] Sinteza (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola i (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (96b i 96c). Rastvoru jedinjenja 96a (132.6 mg, 0.429 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.23 mL, 1.320 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.16 mL, 1.065 mmol), i dobijena smeša je refluktovana na 110 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana vodom (30 mL x 2). Vodene frakcije su ponovo ekstrahovane sa EtOAc (50 mL). Organske frakcije su spojene, osušene iznad MgSO4, filtrirane i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije smeša jedinjenja 96b i 96c. Smeša je dalje podvrgnuta hiralnoj SFC (SFC IC-5 um-4.6X100 mm, 40% EtOH-amonijak, protok= 3 mL/min) da se dobije jedinjenje 96b, eluirano prvo i jedinjenje 96c, eluirano drugo.
[0604] Jedinjenje 96b:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.28 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.3 (br, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H34N5O3: 440.27; nadjeno: 440.25; TR = 0.99 min na LC/MS Postupak A.
[0605] Jedinjenje 96c:<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 8.29 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.13 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H34N5O3: 440.27; nadjeno: 440.25; tR= 1.00 min na LC/MS Postupak A.
[0606] Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (96). Jedinjenje 96b (8.7 mg, 19.79 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva i zatim kouparena sa Metanolom (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u Metanolu (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidom (0.1 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva i kouparena sa Metanolom (10 mL). Ostatak je trituiran sa 50% vod. MeOH (10 mL) i filtriran kroz Celit-membranski filter. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene pod visokimvakumom dajući jedinjenje 96 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.61 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m,1H), 1.56 (s, 3H), 1.43 -1.30 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24N5O: 290.20; nadjeno: 290.11; tR= 0.74 min na LC/MS Postupak A.
PRIMER 97
[0607]
[0608] Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ola (97). Jedinjenje 96c (9.0 mg, 20.5 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je pažljivo koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva i kouparena sa Metanolom (10 mL). Ostatak je rastvoren u Metanolu (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidu (0.1 mL). Reakciona smeša je mešano tokom 10 min. i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva i zatim kouparena sa Metanolom (10 mL). Dobijeni ostatak je trituiran sa 50% vod. Metanola i filtriran kroz Celit-membranski filter. Filtrat je zatim podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3), i osušene pod visokim-vakumom dajući jedinjenje 97 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.61 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J = 24.9, 19.8, 12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24N5O: 290.20; nadjeno: 290.10; tR= 0.74 min na LC/MS Postupak A. PRIMER 98
[0609]
[0610] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (98). Intermedijer 43B (101 mg, 0.56 mmol) i (R)-α-Me-norleucinol 59A (109 mg, 0.83 mmol) su dodati u NMP (5.5 mL) praćeno BOP reagensom (0.36 g, 0.83 mmol) i DBU (0.25 mL, 1.67 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h, i onda razblažena sa EtOH (2 mL) i vodom (2 mL). Dobijena smeša je podvrgnuta direktno HPLC prečišćavanju (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 80% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući, posle sakupljanja frakcija proizvoda i uklanjanja rastvarača u vakuumu, jedinjenje 98 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s,1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.00 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.68, -118.20 (d, J = 8.8 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C14H20FN5O: 293.34; nadjeno: 294.1; tR= 0.68 min.
PRIMER 99
[0611]
[0612] Sinteza (3R,5R,6S)-terc-butil 2-okso-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-karboksilata (99a). Imidazol (1.75 g, 0.03 mol) i trifenilfosfin, 99+% (6.08 g, 0.02 mol) su mešani u DCM (100 mL) pod argonom i ohladjeni do 0°C tokom 10 minuta. Jod (5.94 g, 0.02 mol) je dodavan preko 5 minuta i reakcija je mešana na 0°C tokom 20 minuta. Rastvor 4,4,4-trifluoro-1-butanol, 97% (2.48 mL, 0.02 mol) je polako dodat. Reakcija je mešana i ostavljena da se zagreje do st. Posle 16 h, dodat je pentan (200 mL) i dobijene čvrste supstance su odfiltrirane. Rastvarač je delimično uklonjen pod sniženim pritiskom, i onda je dodatni hladni pentan (50 mL) dodat. Čvrste supstance su filtrirane i eluent je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 1,1,1-trifluoro-4-jodbutan.
[0613] (2S,3R)-terc-butil 6-okso-2,3-difenilmorfolin-4-karboksilat, 72A (1 g, 2.83 mmol) i 1,1,1-trifluoro-4-jodbutan (2.02 g, 8.49 mmol) su rastvoreni u THF (24 mL) i HMPA (2.5 mL) i smeša je zatim ohladjena do -78°C pod argonom. 1M litijum heksametildisilazid (1.0M THF u THF, 4.24 mL) je dodat i reakcija je premeštena u kupatilo od -40°C bath. Hladno kupatilo je ponovo napunjeno suvim ledom i reakcija je ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature sa mešanjem preko noći. Reakcija je kvenčovana sa EtOAc (25 mL) i sipana u smešu EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (50 mL). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući (3R,5R,6S)-terc-butil2-okso-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-karboksilat 99a.
[0614] Sinteza (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-6,6,6-trifluoroheksanske kiseline (99b). Litijum (granularni), (157.24 mg, 22.65 mmol) je ohladjen u kupatilu od -40°C. Gas amonijaka je polako kondenzovan preko cold finger u reakciji tokom 15-20 minuta. Nakon dodatnih 20 minuta dodat je (3R,5R,6S)-terc-butil 2-okso-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-karboksilat, 99a (700 mg, 1.51 mmol) u THF (10 mL) i EtOH (0.5 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do st, i tečni amonijak je ostavlje da upari uz mešanje preko noći. Dobijeni ostatak je tretiran sa THF (50 mL) i vodom (50 mL) i mešan dok se sve čvrste supstance nisu rastvorile. Zasićeni vod. rastvor amonijum hlorida (50 mL) je dodat praćeno 1N NaOH da bi se podesio pH do baznog. Reakciona smeša je isprana sa dietil etrom (100 mL) i vodenom sloju je zatim podešen pH sa 1N HCl do ∼ pH 4. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL). Spojeni organski delovi su zatim isprani sa amonijum hloridom (50 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 99b.
[0615] Sinteza (R)-metil2-amino-6,6,6-trifluoroheksanoata (99c). Jedinjenje 99b (230 mg, 0.81 mmol) je rastvoreno u DCM (10 mL) i MeOH (1 mL). Rastvoru 2M (Trimetilsilil) Diazometan, 2M rastvor u heksanima (0.6 mL, 1.2 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je ostavljena da se meša tokom 20 minuta i zatim su dodate 2 kapi sirćetne kiseline. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak tretiran sa DCM (5 mL) i TFA (5 mL). Smeša je mešano tokom 90 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen sa DCM (20 mL x 2) dajući 99c kao njegovu TFA so.
[0616] Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluoroheksanoata (99d). 99d je sintetisan na sličan način kao jedinjenje 63B, sa tim što je zamenjen 63A sa (R)-metil 2-amino-6,6,6-trifluoroheksanoat TFA so 99c (100 mg, 0.75 mmol), da se dobije 99d. MS (m/z) 494.2 [M+H]<+>; tR= 0.95 min.
[0617] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluoroheksan-1-ola (99e). Jedinjenje 99d (100 mg, 0.2 mmol) je tretirano sa THF (15 mL) i ohladjeno do 0°C pod argonom. Ovom rastvoru je dodat 1M LiAlH4u THF (0.61 mL, 0.61 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C. Posle završetka, reakcija je razblažena u EtOAc / H2O i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski delovi su zatim isprani sa vod. amonijum hloridom (50 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 99e. LCMS (m/z) 466.1 [M+H]<+>. tR= 1.14 min
[0618] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluoroheksan-1-ola (99). Jedinjenje 99e (75 mg, 0.16 mmol) je rastvoreno u TFA (5 mL) i ostavljeno da se meša tokom 1 h. TFA je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je MeOH (10 mL). Smeša je mešana tokom 1 h i zatim filtrirana. Eluent je uklonjen u vakuumu i ostatak je tretiran sa MeOH (10 mL). Smeša je mešana tokom 16 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen sa MeOH (10 mL, x 3) i dobijeni ostatak osušen pod visokim vakumom dajući jedinjenje 99 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.65 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (ddt, J = 10.9, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.40 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (dddd, J = 19.0, 16.1, 8.7, 5.9 Hz, 2H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ - 68.49 (t, J = 11.0 Hz), -77.91. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H16F3N5O: 315.29; nadjeno: 316.2; tR= 0.82 min.
PRIMER 100
[0619]
[0620] Sinteza (E)-terc-butil hept-2-enoata (100a). Rastvoru valeraldehida (2.82 mL, 26.57 mmol) u THF (50 mL) dodat je (terc-butoksikarbonilmetilene)trifenilfosforan (10 g, 26.57 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st. Rastvarači su zatim uklonjeni pod sniženim pritiskom, i ostatak umešan u dietil etru i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 100a.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 6.85 (dt, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 13H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0621] Sinteza (R)-terc-butil 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoata (100b). 2.5M Butillitijum (2.5M u Heksanima, 14.33 mL) je dodat rastvoru koji se meša (R)-(+)-N-benzilalfa-metilbenzilamin (7.99 mL, 38.2 mmol) u THF (100 mL) na -78°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, i zatim je dodat polako 100a (4.4 g, 23.88 mmol) u THF (50 mL) reakcionoj smeši. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C tokom 2 h, kvenčovana sa zasić. vod. Rastvorom NH4Cl (100 mL) i ostavljena da se zagreje do st. EtOAc (200 mL) i voda (100 mL) su dodati, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL) i spojeni organski delovi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak podvrgnut je silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 100b.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.10 (m, 8H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 14.4, 9.4 Hz, 1H), 1.57 -1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 8H), 1.33 - 1.12 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Sinteza (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanske kiseline (100c).
[0622] (R)-terc-butil 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoat 100b (6.4 g, 16.18 mmol) je rastvoren u DCM (40 mL) i trtiran sa TFA (20 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 40°C tokom 24 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 100c. LCMS (m/z) 340.0 [M+H]<+>. tR= 0.94 min
[0623] Sinteza (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ola (100d). (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanska kiselina 100c (5.5 g, 16.2 mmol) je rastvorena u THF (100 mL) pod argonom, i polako je dodat 1M boran-tetrahidrofuran u THF (64.81 mL, 64.81 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša tokom nekoliko sati na st. MeOH je polako dodat da kvenčuje reakciju i smeša je otavljena da se meša tokom dodatnih 20 minuta. Rastvor 2N HCl (vod) (14 mL) je dodat i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući belu čvrstu supstancu. Čvrsta materija je suspendovana u DCM (100 mL) i filtrirana. Filtriran kolač je ispran sa DCM (25 mL). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući svetlo žuto ulje koje je podvrgnuto silika gel hromatografiji eluiranjem sa DCM-MeOH dajući 100d. MS (m/z) 326.1 [M+H]<+>; tR=0.82 min
[0624] Sinteza (R)-3-aminoheptan-1-ola (100e). (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ola 100d (0.78 g, 2.4 mmol) je tretiran sa EtOH (25 mL) i 20% Pd(OH)2/ C (300 mg, 0.43 mmol). Reakcioni sud je očišćen 3x gasom H2i zatim ostacljen da se meša tokom 2 dana pod H2. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom dajući 100e.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3.90 - 3.68 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 1.98 -1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.39 (h, J = 4.5, 4.0 Hz, 4H), 1.03 - 0.86 (m, 3H).
[0625] Sinteza (R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ola (100). 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0.5 mmol) je reagovao sa 100e (65.6 mg, 0.5 mmol) a zatim sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (150.21 µl, 1 mmol) kao što je opisano za sintezu 59B iz 59A, da se dobije 100f. Jedinjenje 100f je zatim podvrgnut TFA (3 mL) tokom 1h kao što je opisano u dobijanju jedinjenja 59 iz 59B da se dobije, 100 kao njegova TFA so. MS (m/z) 276.1 [M+H]<+>; tR= 0.64 min;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (tt, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.46 - 1.29 (m, 4H), 0.97 -0.82 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.56.
PRIMER 101
[0626]
[0627] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksil)acetamida (101). Jedinjenje 101 je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 84, korišćenjem 2,4-dihlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina 84E (30 mg, 0.14 mmol) i reagujući uzastopno sa (R)-N-(2-amino-2-metilheksil)acetamid hidrohloridom 61E (28.72 mg, 0.14 mmol) praćeno 2,4-dimetoksibenzilaminom (82.69 µl, 0.55 mmol). Dobijeni proizvod je zatim podvrgnut TFA tretmanu kao što je opisano u dobijanju 84 iz 84G, da se dobije 101 kao njegova TFA so. MS (m/z) 335.2 [M+H]<+>; tR=0.64 min;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.54 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 0.99 - 0.80 (m, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -78.04 , -118.27 (d, J = 8.8 Hz). PRIMER 102
[0628]
[0629] Sinteza (3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ola (102). Rastvor jedinjenja 43B (131.5 mg, 0.730 mmol), jedinjenje 88d (212.2 mg, 1.415 mmol) i BOP (392.7 mg, 0.888 mmol) u DMF (7 mL) je mešan na st i dodat je kao DBU (0.33 mL, 2.209 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 17.5 h, razblažena vodom (7 mL), i onda je smeša filtrirana. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) i frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod je ponovo podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1 % TFA, preko 20 min. gradijent), i spojene frakcije proizvoda su koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa Metanolom (10 mL x 4) i osušene dajući jedinjenje 102 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (d, J = 9.6 Hz, 0H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.03 (dddd, J = 16.5, 6.0, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.49 -1.28 (m, 4H), 0.98 - 0.83 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.71, -117.85 (d, J = 8.3 Hz), -231.37 (td, J = 47.3, 16.5 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H20F2N5O: 312.16; nadjeno: 312.16; tR= 0.70 min.
PRIMER 103
[0630]
[0631] Sinteza (R)-benzil (1-hidroksiheksan-2-il)karbamata (103a). Rastvor (R)-2-aminoheksan-1-ola (1.853 g, 15.81 mmol) i natrijum bikarbonata (1961.6 mg, 31.63 mmol) u vodi (80 mL) je mešan na st i dodat je benzil hlorformat (2.7 mL, 95% čitoća, 18.98 mmol). Posle mešanja tokom 1 h na st, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 1, 80 mL x 2).
Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije 103a.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.44 - 7.18 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 5.07 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.58 (dq, J = 14.0, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 1.35 (dq, J = 14.3, 7.4, 6.4 Hz, 5H), 0.91 (t, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22NO3: 252.16; nadjeno: 251.80; tR= 0.90 min.
[0632] Sinteza benzil (1-oksoheksan-2-il)karbamata (103b). U rastvor oksalil hlorida (0.125 mL, 1.432 mmol) u DCM (10 mL) ohladjen na kupatilu od -78 °C, koji se meša, dodat je DMSO (0.203 mL, 2.865 mmol) in DCM (2 mL) preko 8 min. Posle 15 min, rastvor jedinjenja 103a (300 mg, 1.194 mmol) u DCM (4 mL) je dodat reakcionoj smeši. Smeša je mešana na -78°C tokom 30 min. i zatim je dodat trietilamin (0.832 mL, 5.968 mmol) uz energično mešanje. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do st, razblažena sa DCM (20 mL), isprana vodom (30 mL x 3), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanima da se dobije 103b.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.41 (d, J = 80.7 Hz, 0H), 7.51 - 7.06 (m, 5H), 5.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 1.46 -1.20 (m, 5H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H20NO3: 250.14; nadjeno: 249.83; tR= 0.93 min.
[0633] Sinteza benzil (2-hidroksiheptan-3-il)karbamata (103c). Rastvoru jedinjenja 103b (277.0 mg, 1.111 mmol) rastvorenom u dietil etru (10 mL) i ohladjenom do -78°C dodat je u kapima 1.57 M metillitijum u dietil etru (1.557 mL, 2.444 mmol). Posle 10 min, zasićeni amonijum hlorid (10 mL) je dodat reakcionoj smeši i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do st tokom 45 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3), spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušene iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 103c kao smeša 4 dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 1.76 - 1.41 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 6H), 1.12 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24NO3: 266.18; nadjeno: 265.81; tR= 0.93 min.
[0634] Sinteza 3-aminoheptan-2-olA (103d). Jedinjenje 103c (59.6 mg, 0.225 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (15.2 mg) su rastvoreni u EtOH (2 mL) i mešano je pod atmosferom H2. Posle 2 h, reakciona smeša je filtrirana kroz Celit podlogu i odstranjen čvrsta supstanca je isprana sa EtOH (10 mL). Filtrat i rastvor su koncentrovani pod sniženim pritiskom i sirovo jedinjenje, 103d, je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C7H18NO: 132.14; nadjeno: 131.91; tR= 0.37 min.
[0635] Sinteza 3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (103e). Rastvoru jedinjenja 103d (29.5 mg, 0.225 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (37.4 mg, 0.187 mmol) u dioksanu (2 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.05 mL, 0.281 mmol). Posle 20 min, dodatni N,N-diizopropiletilamin (0.080 mL, 0.449 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.10 mL, 0.674 mmol) su dodati i dobijena smeša je zagrevana na kupatilu od 115 °C tokom 7 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa DCM (25 mL x 2). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (25 mL x 2), osušene iznad MgSO4, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 103e.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.31 (dt, J = 4.3, 1.0 Hz, 0.85H), 8.05 (s, 0.15H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.83 (two s, 3H), 3.76 (two s, 3H), 3.35 (s, 1H), 1.90 - 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 1.16 (m, 3H), 0.97 - 0.78 (m, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H34N5O3: 426.25; nadjeno: 426.17; tR= 1.00 min.
[0636] Sinteza 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (103). Jedinjenje 103e (17.4 mg, 40.9 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i kouparena sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidu (0.1 mL). Smeša je mešana tokom 10 min. na st i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva. Ostatak je rastvoren u DMF-voda (1:1,5 mL) i filtriran kroz Celit/membranski filter. Filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparene sa Metanolom (10 mL x3) i osušene pod visokim vakumom da se dobije jedinjenje 103 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dt, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.99 (tq, J = 6.5, 3.5 Hz,0.5H), 3.94 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 0.5H), 1.95 - 1.82 (m, 0.5H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 0.5H), 1.48 - 1.25 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.89 (dva d, J = 6.9, Hz each, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22N5O: 276.18; nadjeno: 276.15; tR= 0.68 min.
PRIMER 104
[0637]
[0638] Sinteza (S)-benzil (1-hidroksiheksan-2-il)karbamat (104a). Smeši (S)-2-aminoheksan-1-ola (504.4 mg, 4.30 mmol) i natrijum bikarbonata (533.9 mg, 8.61 mmol) u vodi (20 mL) dodat je benzil hlorformat (0.74 mL, 95% čistoća, 5.17 mmol). Dobijena smeša je energično mešana na st preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena sa EtOAc (75 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (75 mL x 2). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući belu čvrstu supstancu. Čvrste supstance su podvrgnute silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 104a.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 - 7.22 (m, 5H), 5.07 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 15.4, 11.8, 7.3 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22NO3: 252.16; nadjeno: 251.78; tR= 0.88 min.
[0639] Sinteza benzil (1-oksoheksan-2-il)karbamat (104b). U rastvor oksalil hlorida (0.052 mL, 0.602 mmol) u DCM (1.5 mL) na -78 °C, koji se meša, dodat je DMSO (0.086 mL, 1.205 mmol) u DCM (2 mL) preko 8 min. Posle 15 min, rastvor jedinjenja 104a (108.1 mg, 0.430 mmol) u DCM (1.5 mL) dodat je reakcionoj smeši. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. i onda je dodat trietilamin (0.174 mL, 1.248 mmol) uz energično mešanje. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do st preko 45 min. Smeša je razblažena sa DCM (30 mL), isprana vodom (30 mL x 3), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije smeša104b. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H20NO3: 250.14; nadjeno: 249.79; tR= 0.91 min.
[0640] Sinteza benzil (2-hidroksiheptan-3-il)karbamat (104c). Rastvoru jedinjenja 104b (107.3 mg, 0.430 mmol), rastvorenom u dietil etru (4 mL) i ohladjenom do -78°C dodat je u kapima 1.57 M metillitijum u dietil etru (0.685 mL, 1.076 mmol). Posle 10 min, zasićeni vod. amonijum hlorid (7 mL) je dodat reakcionoj smeši i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do st tokom 45 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (25 mL x 2) i spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima dajući jedinjenje 104c kao smešu 4 dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.42 - 7.20 (m, 5H), 6.63 (dd, J = 102.5, 9.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.80 -3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 1.75 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 5H), 1.12 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 3.5 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24NO3: 266.18; nadjeno: 265.81; tR= 1.06 min.
[0641] Sinteza 3-aminoheptan-2-ola (104d). Jedinjenje 104c (71.68 mg, 0.270 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (19 mg) su rastvoreni u EtOH (2 mL) i mešano je pod atmosferom H2. Posle 2 h, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite podlogu i odstranjena čvrsta supstanca je isprana EtOH (5 mL). Filtrat i rastvori dobijeni ispiranjem su koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 104d koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C7H18NO: 132.14; nadjeno: 131.91; tR= 0.51 min.
[0642] Sinteza 3-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (104e). Rastvoru jedinjenja 104d (35.45 mg, 0.270 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (5.02 mg, 0.225 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.06 mL, 0.338 mmol). Posle 20 min. dodatni N,N-diizopropiletilamin (0.096 mL, 0.540 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.120 mL, 0.811 mmol) su dodati i dobijena smeša je zagrevana na kupatilu od 115 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohladjena do st, razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Organski ekstrakti su spojeni, isprani vodom (30 mL x 2), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 104e.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.31 (ddd, J = 4.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.60 - 6.37 (m, 2H), 4.84 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 1.88 - 1.52 (m, 2H), 1.46 -1.28 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 3H), 0.86 (td, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H34N5O3: 426.25; nadjeno: 426.19; tR= 0.97 min.
[0643] Sinteza 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ola (104). Jedinjenje 104e (27.3 mg, 64.2 umol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i kouparena sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidu (0.1 mL). Reakciona smeša je mešana na st, i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom do suva. Ostatak je tretiran sa DMF-voda (1:1,5 mL). Nerastvorne materije su uklonjene putem filtriranja kroz Celit/membranski filter, i filtrat je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom, kouparen sa Metanolom (10 mL x 3), i osušen u vakumu preko noći da se dobije 104 kao njegova TFA so.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dt, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m,0.5H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 0.5H), 3.97 - 3.88 (m, 0.5H), 1.88 (m, 0.5H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 0.5H), 1.48 - 1.25 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.89 (dva t, J = 6.8 Hz each, 3H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22N5O: 276.18; nadjeno: 276.15; tR= 0.68 min.
PRIMER 105
[0644]
[0645] Sinteza 2,4,7-trihlorpirido[3,2-d]pirimidina (105a). Smeša pirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona 19A (snabdevač Astatech, Inc., 2.00 g, 12.26 mmol), fosfor pentahlorida (15.32 g, 73.56 mmol) i fosfor oksihlorida (22.86 mL, 245.20 mmol) u zatopljenoj, reakcionoj cevi sa debelim zidovima, je mešana na 160 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM (100 mL). Organski rastvor je ispran vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad MgSO4, filtriran i onda koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 105a.<1>H NMR (400 MHz, Hlorform-d) δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 21H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 21H). LCMS-ESI<+>(m/z): tR= 0.86 min.
[0646] Sinteza (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (105b). Rastvoru jedinjenja 105a (336 mg, 1.066 mmol) i (R)-2-aminoheksan-1-ola 86a (137.5 mg, 1.173 mmol) u dioksanu (4 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.23 mL, 1.292 mmol). Smeša je mešana tokom 40 min. i zatim su dodati dodatni N,N-diizopropiletilamin (0.38 mL, 2.132 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.473 mL, 3.198 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 115°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohladjen do st, razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL). Organski ekstrakti su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa 100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 105b. LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C22H29ClN5O3: 446.20; nadjeno: 446.23, tR= 0.80 min.
[0647] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (105c). Rastvoru jedinjenja 105b (50 mg, 0.113 mmol) u dioksanu (2 mL) dodat je natrijum metoksid (25 tž.%, 0.064 mL, 0.280 mmol) u mikrotalasnoj bočici. Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 45 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvorena u Metanol (2 mL) i natrijum metoksidu (25 tž.%, 0.2 mL, 0.874 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 150 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL x 2). Spojeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim amonijum hloridom (25 mL), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje 105c. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H32N5O4: 442.25; nadjeno: 442.23; tR= 0.82 min.
[0648] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-metoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (105). Jedinjenje 105c je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i kouparena sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 5% vod. acetonitril - 50% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene pod vakumom da se dobije 105 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 1.72 (dtd, J = 14.7, 8.5, 8.0, 5.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 5H), 1.00 - 0.80 (m, 4H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.51. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22N5O2: 292.18; nadjeno: 292.19; tR= 0.45 min.
PRIMER 106
[0649]
[0650] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-etoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ol (106a). Rastvoru jedinjenje 105c (40 mg, 0.090 mmol) u EtOH (3 mL) dodat je natrijum etoksid (21 tž.%, 0.335 mL, 0.897 mmol) u mikrotalasnoj bočici. Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 45 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je zatim rastvoren u vodi (25 mL) i EtOAc (25 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, osušen iznad MgSO4, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu da se dobije sirovo jedinjenje 106a. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C24H34N5O4: 456.26; nadjeno: 456.23; tR= 0.76 min.
[0651] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-etoksipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (106). Jedinjenje 106a je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidom (0.1 mL). Smeša je mešana na 50°C tokom 10 min. i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 5% vod. acetonitril - 50% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i zatim osušene pod visokim vakumom da se dobije jedinjenje 106 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.30 - 1.15 (m, 4H), 0.91 - 0.63 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.50. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C15H24N5O2: 306.19; nadjeno: 306.20; tR= 0.51 min.
PRIMER 107
[0652]
[0653] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (107a). Smeša jedinjenja 105c (35 mg, 0.078 mmol), metilboronske kiseline (18.8 mg, 0.314 mmol), trobaznog kalijum fosfata (50.0 mg, 0.235 mmol) i paladijum tetrakis(trifenilfosfin (18.14 mg, 0.016 mmol) u vodi (2 mL) i dioksanu (2 mL) je mešana na 150 °C tokom 45 min. u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL). Organski sloj je ispran vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen iznad MgSO4filtriran i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje 107a. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H32N5O3: 292.18; nadjeno: 426.22; tR= 0.70 min.
[0654] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heksan-1-ola (107). Jedinjenje 107a je rastvoreno u TFA (1 mL) i mešano na st tokom1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak kouparen sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i koncentrovanom amonijum hidroksidu (0.1 mL). Smeša je mešana tokom 10 min. na 50°C i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 5% vod. acetonitril - 50% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene pod visokimvakumom da se dobije jedinjenje 107 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dtd, J = 9.0, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 4H), 0.98 0.86 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.52. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C14H22N5O: 276.18; nadjeno: 276.16; tR= 0.50 min.
PRIMER 108
[0655]
[0656] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pent-4-en-1-ola (108b). Rastvoru 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (50 mg, 0.250 mmol) i (R)-2-aminopent-4-en-1-ol hidrohlorid 108a (26.6 mg, 0.280 mmol, Chiralix B.V., Holandija) u dioksanu (2 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.09 mL, 0.500 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim su dodati dodatni N,N-diizopropiletilamin (0.09 mL, 0.500 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.403 mL, 2.727 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st, razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL x 3). Organski ekstrakti su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni iznad MgSO, filtrirani i onda koncentrovani u vakuumu da se dvije sirovo jedinjenje 108b. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H26N5O3: 396.20; nadjeno: 396.14, tR= 0.69 min.
[0657] Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pent-4-en-1-ola (108). Jedinjenje 108b (99 mg) je rastvoreno u TFA (3 mL) i mešano na st tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i kouparena sa MeOH (10 mL). Dobijeni ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Gemini 10u C18110A, AXIA; 5% vod. acetonitril - 50% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, kouparene sa Metanolom (10 mL x 3) i osušene pod visokim vakumom da se dobije jedinjenje 108 kao njegova TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 2H), 6.02 - 5.70 (m, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 1H), 3.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.35 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.49. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C12H16N5O: 246.14; nadjeno: 246.09, tR= 0.45 min.
PRIMER 110
[0658]
[0659] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ola (110). U 77A (40 mg, 0.09 mmol) je dodat TFA (3 mL) i smeša je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 110 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 292.12 [M+H]<+>; tR= 0.50 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.63 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.34 (m, 1H), 3.76 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ - 77.52.
PRIMER 111
[0660]
[0661] Sinteza (3R,5R)-3-metil-3-pentil-5-fenilmorfolin-2-ona (111A). Rastvoru 94c (2 g, 10.57 mmol) u THF (50 ml) na -78°C je dodat 2M boron trifluorid dietil etarat u THF (2.76 ml, 22.39 mmol, 2.1 ekviv.) prko 10 minuta. Posle 90 minuta, polako je dodat rastvor 2M pentilmagnezijum hlorida THF (11.19 ml, 2.38 mmol, 2.1 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 2 h i zatim kvenčovana sa zasić. NH4Cl (200 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do st i onda razblažena vodom (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL) i spojeni ekstrakti isprani vodom (3 x 500 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL), osušeni iznad NaSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 111A. LCMS (m/z): 262.06 [M+H]<+>; tR= 1.14 min. na LC/MS Postupak A.
[0662] Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroksi-1-feniletil)amino)-2-metilheptan-1-ola (111B). Rastvoru 111A (1.65 g, 6.31 mmol) u THF (100 ml) na 0°C dodat je 2M litijum borhidrid u THF (6.35 ml, 12.7 mmol, 2 ekviv.). Reakcija je zagrejana do st i mešana preko noći. Smeša je zatim kvenčovana sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Spojeni organski delovi su isprani vodom (500 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 111B koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 266.05 [M+H]<+>; tR= 0.64 min. na LC/MS Postupak A.
[0663] Sinteza (R)-2-amino-2-metilheptan-1-ol (111C). Rastvoru 111B (1.66 g, 6.25 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je Pd(OH)2/C (20% tž%, 0.92 g) i 4M HCl u dioksanu (2.37 ml, 9.50 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je mešana pod atmosferom H2na 70°C preko noći. Reakcija je filtrirana kroz Celit i koncentrovana dajući 111C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 145.95 [M+H]<+>; tR= 0.57 min. na LC/MS Postupak A.
[0664] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ola (111D). U 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin (118.89 mg, 0.59 mmol) u dioksanu (12 mL)dodat je 111C (135 mg, 0.74 mmol, 1.25 ekviv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.78 ml, 4.46 mmol, 7.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C preko noći. Dodat je 2,4-dimetoksibenzilamin (0.27 ml, 1.85 mmol, 3.1 ekviv.) i smeša je zagrevana do 100°C tokom 6 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), zasićenim NH4Cl (50 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 111D. LCMS (m/z): 440.30 [M+H]<+>; tR= 0.93 min. na LC/MS Postupak A.
[0665] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ola (111). U 111D (155 mg, 0.35 mmol) je dodat TFA (3 mL). Posle 1 h, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1 % TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 111 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 290.15 [M+H]<+>; tR= 0.72 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.92 (tt, J = 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 7H), 0.93 - 0.85 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.58.
PRIMER 112
[0666]
[0667] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ola (112A). Rastvoru 84E (119.98 mg, 0.55 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 111C (125 mg, 0.69 mmol, 1.25 ekviv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.72 ml, 4.13 mmol, 6 ekviv.). Smeša je mešana na 80°C preko noći.2,4-dimetoksibenzilamin(0.2 ml, 1.38 mol, 2.5 ekviv.) je dodat i reakcija zagrevana na 100°C tokom 6 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), zasić. NH4Cl (50 mL), osušena iznad MgSO4filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc dajući 112A. LCMS (m/z): 458.26 [M+H]<+>; tR= 1.00 min. na LC/MS Postupak A.
[0668] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ola (112). U 112A (105 mg, 0.23 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 1 h, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podvrgnuta preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) dajući 112 kao njegovu TFA so. LCMS (m/z): 308.14 [M+H]<+>; tR= 0.75 min. on LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.54 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.7, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 7H), 0.93 - 0.84 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.56, -118.19 (dd, J= 8.7, 4.2 Hz).
PRIMER 113
[0669]
[0670] Sinteza N-(7-fluoro-4-hidroksipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (113a). Anhidrid sirćetne kiseline je ohladjen do 0°C pod azotom i dodat je 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 43B (200 mg, 1.11 mmol; Snabdevač Medicilon, Shanghai). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 110°C tokom 4 h. Smeša je ohladjena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituiran sa DCM (20 mL), i čvrste supstance su uklonjene filtracijom i osušen na vazduhu da se dobije jedinjenje 113a kao čvrsta supstanca. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C9H7FN4O2: 223.06; nadjeno: 222.96 ; tR= 0.58 min.
[0671] Sinteza N<4>-(terc-butil)-7-metoksipirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (113). 113a je suspendovan u POCl3(5 mL) i zagrevan na 110°C tokom 1 h. Reakcija je zatim ohladjena i POCl3uklonjen pos sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen sa toluenom (15 mL) i zatim tretiran sa THF (5 mL). Dodat je terc-butilamin (70 µL, 0.66 mmol) i smeša je mešana na st tokom 15 minuta. 25% Natrijum metoksid u Metanolu (100 µL, 0.45 mmol) je dodat i reakciona smeša zagrevana u zatopljenoj posudi na 80°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st i direktno je podvrgnuta preparativnoj HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% vod. acetonitril - 70% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu dajući 113 kao njegovu TFA so.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.51. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C12H17N5O: 248.14; nadjeno: 248.09; tR= 0.81 min.
PRIMER 114
[0672]
[0673] Sinteza (R)-2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (114A). Rastvoru 94G (75 mg, 0.30 mmol) i 19B (51 mg, 0.30 mmol) u THF (5 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.16 mL, 0.90 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 23 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, onda filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (0-75%) dajući 114A. LCMS (m/z): 329.11 [M+H]<+>; tR= 1.27 min. na LC/MS Postupak A.
[0674] Sinteza (R)-2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (114B). Rastvoru 114A u THF (5 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.16 mL, 0.90 mmol) praćeno 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.25 mL, 1.5 mmol). Posle mešanja na 100°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (15-100%) da se dobije 114B. LCMS (m/z): 460.29 [M+H]<+>; tR= 0.94 min. na LC/MS Postupak A.
[0675] Sinteza (R)-2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (114). U 114B (11 mg, 0.02 mmol) je dodat TFA (3 mL). Posle 4 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (3 x 20 mL). Ostatak je suspendovan u MeOH (20 mL) i filtriran. Posle mešanja preko noći, rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije 114 kao TFA so. LCMS (m/z): 310.12 [M+H]<+>; tR= 0.98 min. on LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J= 2.1Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 10.9, 5.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (qt, J= 6.8, 2.8 Hz, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.61.
PRIMER 115
[0676]
[0677] Sinteza (R)-2-((2-hlor-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (115A). Rastvoru 94G (55 mg, 0.30 mmol) i 84E (65 mg, .30 mmol) u THF (5 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.16 mL, 0.90 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc da se dobije 115A. LCMS (m/z): 313.08 [M+H]<+>; tR= 1.19 min. na LC/MS Postupak A.
[0678] Sinteza (R)-2-((2,7-bis((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (115B). Rastvoru 115A u THF (5 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.16 mL, 0.90 mmol) praćeno 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.25 mL, 1.5 mmol). Posle mešanja na 140°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (0-100%) da se dobije 115B. LCMS (m/z): 444.23 [M+H]<+>; tR= 0.90 min. na LC/MS Postupak A.
[0679] Sinteza (R)-2-((2,7-diaminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksan-1-ola (115). U 115B (14 mg, 0.02 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 4 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (3 x 20 mL). Ostatak je suspendovan u MeOH (20 mL) i filtriran. Posle mešanja preko noći, rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije 115 kao bis-TFA so. LCMS (m/z): 291.19 [M+H]<+>; tR= 0.93 min. on LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 13 .4, 11.0, 5.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (td, J= 7.4, 4.2 Hz, 4H), 0.92 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.58.
PRIMER 116
[0680]
[0681] Sinteza terc-butil (R)-(1-hidroksi-2-metilheptan-2-il)karbamata (116A). U 111C (315 mg, 2.17 mmol) u THF (30 mL) dodat je 1M vodeni NaOH (2.2 mL) praćeno sa DIPEA (1.7 mL, 9.76 mmol) i Boc2O (2.17 g, 9.94 mmol). Posle 18 sati, smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski delovi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom opremljenom sa ELSD korišćenjem heksan-EtOAc (0-50%) da se dobije 116A. LCMS (m/z): 245.77 [M+H]<+>; tR= 1.15 min. na LC/MS Postupak A.
Sinteza terc-butil (R)-(2-metil-1-oksoheptan-2-il)karbamata (116B).
[0682] Rastvoru 116A (378 mg, 1.54 mmol) u DCM (15 mL) dodat je Des-Martinov perjodinan (981 g, 2.31 mmol). Posle 90 min, reakcija je kvenčovana zas. Na2S2O3(vod)(20 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni su ekstrahovani sa DCM (25 mL). Spojeni organski delovi su isprani vodom (50 mL) fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom opremljenom sa ELSD korišćenjem heksan-EtOAc (0-50%) da se dobije 116B. LCMS (m/z): 143.95 [M+H]<+>; tR= 1.23 min. na LC/MS Postupak A.
[0683] Sinteza terc-butil (R)-(1-(benzilamino)-2-metilheptan-2-il)karbamata (116C). Rastvoru 116B (351 mg, 1.44 mmol) u MeOH (6 mL) dodat je benzilamin (0.16 mL, 1.44 mmol). Posle 18 h, reakciji je dodat natrijum borhidrid (91 mg, 2.17 mmol). Posle 90 min, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc (25 mL), ispran sa 1 M NaOH(vod)(20 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi 116C koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 335.02 [M+H]<+>; tR= 0.95 min. na LC/MS Postupak A.
[0684] Sinteza terc-butil (R)-(1-(N-benzilacetamido)-2-metilheptan-2-il)karbamata (116D). Rastvoru 116C (519 mg, 1.55 mmol) u THF (15 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.54 mL, 3.10 mmol) praćeno acetil hloridom (0.17 mL, 2.33 mmol). Posle 60 min, reakcija je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (30 mL), zasić. NaHCO3(vod)(30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Materijal je prečišćeno fleš hromatografijom opremljenom sa ELSD korišćenjem heksan-EtOAc (0-100%) da se dobije 116D. LCMS (m/z): 376.82 [M+H]<+>; tR= 1.36 min. na LC/MS Postupak A.
[0685] Sinteza (R)-N-(2-amino-2-metilheptil)acetamida (116E). Rastvoru 116D (584 mg, 1.55 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je rastvor HCl (0.78 mL, 3.10 mmol, 4 M u 2,4-dioksanu). Rastvor ke zatim prečišćen sa Ar i dodat je Pd(OH)2(441 mg). Smeša je prečišćena sa H2i zagrevana do 75°C. Posle18 h, smeša je ohladjena do ambijentalne temperature, prečišćena sa Ar, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući sirovi 116E (288 mg) kao HCl so. LCMS (m/z): 186.96 [M+H]<+>; tR= 0.52 min. na LC/MS Postupak A.
[0686] Sinteza (R)-N-(2-((2-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (116F). Rastvoru 116E (50 mg, 0.22 mmol) i 2,4-dihlorpirido[3,2-d]pirimidina (45 mg, 0.22 mmol) u THF (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.67 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (25 mL), isprana vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (0-100%) dajući 116F. LCMS (m/z): 350.06 [M+H]<+>; tR= 1.09 min. na LC/MS Postupak A
[0687] Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (116G). Rastvoru 116F (58 mg, 0.17 mmol) u 2-MeTHF (3 mL) dodat je kalijum karbonat (46 mg, 0.33 mmol) praćeno 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.05 mL, 0.33 mmol). Posle mešanja na 85°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (25 mL), isprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (20-100%) dajući 116G. LCMS (m/z): 481.27 [M+H]<+>; tR= 0.94 min. na LC/MS Postupak A.
[0688] Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (116). U 116G (53 mg, 0.11 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 2 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (3x 20 mL). Ostatak je suspendovan u MeOH i filtriran. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije 116 kao TFA so. LCMS (m/z): 331.25 [M+H]<+>; tR= 0.72 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.63 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J= 8.5, 4.4, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, J= 6.3 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.86.
PRIMER 117
[0689]
[0690] Sinteza (R)-N-(2-((2,7-dihlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (117A). Rastvoru 116E (50 mg, 0.22 mmol) i 19B (53 mg, 0.22 mmol) u THF (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.67 mmol). Posle mešanja na 80°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (25 mL), isprana vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (0-100%) dajući 117A. LCMS (m/z): 384.01 [M+H]<+>; tR= 1.77 min. na LC/MS Postupak A.
[0691] Sinteza (R)-N-(2-((7-hlor-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido [3,2-d] pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (117B). Rastvoru 117A (33 mg, 0.09 mmol) u 2-MeTHF (3 mL) dodat je kalijum karbonat (24 mg, 0.17 mmol) praćeno 2,4-dimetoksibenzilaminom (0.05 mL, 0.17 mmol). Posle mešanja na 85°C tokom 18 h, reakcija je ohladjena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena iznad Na2SO4, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji eluiranjem sa heksanima-EtOAc (0-100%) zatim EtOAc-MeOH (0-25%) dajući 117B. LCMS (m/z): 515.26 [M+H]<+>; tR= 1.06 min. na LC/MS Postupak A.
[0692] Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamida (117). U 117B (38 mg, 0.07 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 2 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i kouparena sa MeOH (3 x 20 mL). Ostatak je suspendovan u MeOH i filtriran. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije 117 kao TFA so. LCMS (m/z): 632.22 [M+H]<+>; tR= 0.89 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.59 (dd, J= 3.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (dd, J = 17.6, 5.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, Metanol-d4) δ -77.80.
PRIMER 118
[0693]
[0694] Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheksanala (118A). Rastvoru 59B (548 mg, 1.29 mmol) u DCM (24 mL) dodat je Des-Martinov perjodinan (829 mg, 1.93 mmol). Posle 60 min, reakcija je kvenčovana sa zasić. Na2S2O3(aq)(20 mL), slojevi su odvojeni i vodeni je ekstrahovan sa DCM (25 mL). Spojeni organski delovi su isprani vodom (50 mL), zasić. NaHCO3(vod)(50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom koristeći heksan-EtOAc (25-100%) praćeno EtOAc-MeOH (0-20%) da se dobije 118A. LCMS (m/z): 424.18 [M+H]<+>; tR= 1.04 min. na LC/MS Postupak A.
Sinteza N<2>-(2,4-dimetoksibenzil)-N<4>-((R)-2-metil-1-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)heksan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina.
[0695] (118B). Rastvoru 118A (70 mg, 0.17 mmol) u MeOH (1 mL) dodat je (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (39 mg, 0.33 mmol, snabdevač Oakwood Chemical). Posle 5 h, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa THF (2 mL) i dodat je rastvor litijum aluminijum hidrid (0.82 mL, 0.82 mmol, 1 M u THF). Posle 30 min, reakcija je kvenčovana vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski delovi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirov 118B. LCMS (m/z): 521.24 [M+H]<+>; tR= 1.26 min. na LC/MS Postupak A.
[0696] Sinteza N<4>-((R)-2-metil-1-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)heksan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (118). U 118B (66 mg, 0.13 mmol) dodat je TFA (3 mL). Posle 4 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je suspendovan u 50% EtOH(vod)(6 mL) i filtriran. Rastvor je prečišćen preparativnom HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 20% vod. acetonitril - 60% vod. acetonitril sa 0.1% TFA, preko 20 min. gradijent) da se dobije 122 kao bis-TFA so. LCMS (m/z): 371.10 [M+H]<+>; tR= 1.14 min. na LC/MS Postupak A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.75 (hept, J= 7.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.6, 11.4, 4.6 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 16.1, 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -76.47 (d, J = 7.1 Hz), -77.87.
[0697] Ukoliko nije drugačije navedeno, LC/MS vreme zadržavanja (tR) gore objavljeno mereno je koristeći LC/MS Postupak A.
[0698] Postupak za LC/MS HPLC (Postupak A): HPLC LC/MS hromatogrami su generisani koristeći Thermo Scientific LCQ LC/MS sistem eluiranja sa Kinetex 2.6u C18100 A, 5x30 mm HPLC kolonom, koristeći 1.85 minutni gradijent eluiranja sa 2% vod. acetonitril - 98% vod. acetonitril sa 0.1% modifikatorom mravljom kiselinom.
[0699] Postupak za LC/MS HPLC (Postupak B): HPLC LC/MS hromatogrami su generisani koristeći Thermo Scientific LCQ LC/MS sistem eluiranja sa Kinetex 2.6u C18100 A, 5x30 mm HPLC kolpnom, koristeći 2.85 minutni gradijent eluiranja sa 2% vod. acetonitril - 98% vod. acetonitril sa 0.1% modifikatorom mravljom kiselinom.
Biološki Primer 1 - PBMC IFNα, IL12-p40 i TNFα eseji
[0700] Neka jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti su testirana prema postupku opisanom ispod. Dodatno, neka referentna jedinjenja su dobijena i testirana zajedno sa jedinjenjima ove predmetne objave. Na primer, Jedinjenje X je dobijeno na način sličan onom stavljenom na uvid javnosti u PCT Aplikaciji Publikacije Br. WO2012/156498 (gde je jedinjenje identifikovano kao Jedinjenje 72). Jedinjenje Y je dobijeno na način sličan onom stavljenom na uvid javnosti u PCT Aplikaciji Publikacije Br. WO2015/014815 (gde je jedinjenje identifikovano kao Jedinjenje 6).
[0701] Jedinjenja su rastvorena i čuvana u DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) pri 10mM koncentraciji.
Ćelije i Reagensi
[0702] Krioprezervirani humani PBMC izolovani od zdravih donora su kupljeni od Stemcell Technologies (Vancouver, Kanada). Korišćen medijum ćelijske kulture je RPMI sa L-Glutaminom (Mediatech, Manassas, VA) obogaćen sa 10% fetalnog govedjeg seruma (Hyclone, GE Healthcare, Logan, UT) i Penicilin-Streptomicinom (Mediatech). Humani TNFα, IL12p40 i IFNα2a esejna ploča za “hvatanje” (capture plates) sa 384-bunara, standardi, puferi i reagensi za opreradu su dobijeni od MesoScale Discovery Technologies (MSD; Rokvil, MD).
[0703] Krioprezervirani humani PBMC (1x10e8 ćelije/ml) su odmrznuti na 37°C i ponovo suspendovani u 25 mL vrućeg medijuma ćelijske kulture. Ćelije su istaložene na 200Xg (Beckman Avanti J-E) tokom 5 min i resuspendovane u 20 mL svežeg medijuma za kulturu. Ćelije su brojane koristeći Cellometer (Nexcelcom Bioscience), podešene na 2x10e6 ćelije i inkubirane tokom 2 sata u inkubatoru podešenom na 37°C, 5%CO2da se oporave od krioprezerviranja. Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO pri polu-log koracima da generišu opseg doze od 10-tačaka. Koristeći Bravo pipetu opremljenu sa glavom za 384 bunara (Agilent), 0.4 µL jedinjenja je prebačeno u svaki bunar od 384 crnih bunara, sa providnim dnom (Greiner Bio-One, Nemačka) koji sadrže 30 µL medijuma ćelijske kulture. Obnovljeni PBMC su zatim podeljeni u ploču za testiranje od 50 µL po bunaru (100k ćelije/bunar) pomoću višekanalnog MicroFlow dozatora (Biotek). Finalna DMSO koncentracija je bila 0.5%. DMSO je korišćen kao negativna kontrola. Ploče su inkubirane tokom 24 sata na 37°C. PBMC u esejnoj ploči su istaloženi centrifugiranjem (Beckman Avanti J-E) na 200Xg tokom 5 min.
[0704] Korišćenjem Biomek FX 384 bunara pipetirajućih stanica (Beckman), kondicionirani medijum za kulture (CCM) je prenet sa esejne ploče na MSD ploče za hvatanje prilagodjene za svaki citokin. Za detekciju IFNα i IL12-p40, dodati su redom 25 µL i 20 µL CCM direktno u svaku ploču za hvatanje. Za detekciju TNFα, CCM je razblažen 1:9 u svežem medijumu za kulturu, i korišćeno je 20µL razblaženog CCM. Serijski razblaženi standardi za kalibraciju za svaki citokin korišćeni su za generisanje standardnih kriva i uspostavljanje linearnosti eseja. Ploče su zatvorene i inkubirane preko noći na 4°C u šejkeru za ploče (Titer Plate) podešenom na 200rpm. Sutradan, specifična antitela za svaki citokin su razblažena 1:50 u MSD Diluent 100 puferu za razblaživanje antitela. Razblažena antitela su dodata odgovarajućim pločama za hvatanje pri 10 µL /bunar, i inkubirana na ST tokom 1-2 sata u šejkeru. Ploče su isprane sa PBST puferom (3X, 60 µl/bunar) korišćenjem Biotek Multiflow perača ploče. MSD Pufer za čitanje je razblažen do 2X u dejonizovanoj vodi i 35 µL/bunar je dodato pomoću Biomek FX instrumenta. Ploče su odmah očitane na MSD6000 čitaču. Podaci su normalizovani do pozitivnih i negativnih kontrola u svakoj esejnoj ploči. Vrednosti AC50predstavljaju koncentracije jedinjenja na pola maksimalnog efekta na osnovu normalizovane procentne aktivacije i izračunate su nelinearnom regresijom pomoću Pipeline Pilot softvera (Accelrys, San Diego, CA).
[0705] Rezultati eseja profila citokina su navedeni u Tabeli 1, Tabeli 2 i Tabeli 3 ispod.
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
[0706] U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za TNFα koja je manja od oko 100 µM, manja od oko 50 µM, manja od oko 40 µM, manja od oko 30 µM, manja od oko 25 µM, manja od oko 20 µM, manja od oko 15 µM, manja od oko 10 µM, manja od oko 5 µM, manja od oko 4 µM, manja od oko 3 µM, manja od oko 2 µM ili manja od oko 1 µM. U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za TNFα koja je veća od oko 25 µM ili veća od oko 50 µM. U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za TNFα koja je manja od oko 0.75 µM, manja od oko 0.5 µM, ili manja od oko 0.25 µM. Kao što je poznato prosečnim poznavaocima u oblasti, indukovanje TNFα je povezano sa agonizmom TLR8.
[0707] U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za IL12p40 koja je manje od oko 100 µM, manja od oko 50 µM, manja od oko 40 µM, manja od oko 30 µM, manja od oko 25 µM, manja od oko 20 µM, manja od oko 15 µM, manja od oko 10 µM, manja od oko 5 µM, manja od oko 4 µM, manja od oko 3 µM, manja od oko 2 µM, manja od oko 1 µM ili manja od oko 0.5 µM. U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za IL12p40 koja je veća od oko 25 µM ili veća od oko 50 µM. Kao što je poznato prosečnim poznavaocima u oblasti, indukovanje IL12p40 je povezano sa agonizmom TLR8.
[0708] U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za IFNα koja je manja od oko 200 µM, manja od oko 100 µM, manja od oko 50 µM, manja od oko 40 µM, manja od oko 30 µM, manja od oko 25 µM, manja od oko 20 µM, manja od oko 15 µM, manja od oko 10 µM, manja od oko 5 µM, manja od oko 4 µM, manja od oko 3 µM, manja od oko 2 µM ili manja od oko 1 µM. U odredjenim tehničkim rešenjima, neka jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti imaju AC50za IFNα koja je veća od oko 25 µM, koja je veća od oko 50 µM, koja je veća od oko 100 µM, koja je veća od oko 150 µM ili veća od oko 200 µM. Kao što je razumljivo prosečnim poznavaocima u oblasti, indukovanje IFNα je povezano sa agonizmom TLR7.
[0709] U odredjenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ove predmetne objave su selektivni TLR8 agonisti. Jedinjenja koja su selektivni TLR8 agonisti proizvode efekat citokina povezan sa indukcijom TLR8 (npr. TNFα i IL12p40) na nižim koncentracijama od onih koji su povezani sa indukcijom TLR7 (npr. IFNα). U nekim prikazima, kada je analizirano u eseju profila citokina, jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 2 puta većoj od koncentracije pri kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 4 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 6 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 8 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 10 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 20 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 30 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 40 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 50 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje oko 75 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 100 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 125 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 150 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 175 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/ili IL12p40; i U odredjenim tehničkim rešenjima jedinjenja indukuju IFNα na koncentraciji najmanje od oko 200 puta većoj od koncentracije na kojoj se indukuje TNFα i/iliIL12p40.
[0710] Kao što je razumljivo prosečnim poznavaocima u oblasti, svako jedinjenje ove predmetne objave može imati AC50vrednosti za svaki testirani citokin (npr. TNFα, IL12p40, i IFNα) koji uključuju različite kombinacije opisa gore stavljenih na uvid javnosti. Kao takva, ova predmetna objava obezbedjuje za takve kombinacije. Dalje, sposobnost bilo kojeg odredjenog jedinjenja ili grupe jedinjenja koja selektivno moduliraju odredjeni receptor može se ekstrapolirati iz podataka AC50koji su ovde stavljeni na uvid javnosti. Prosečan poznavalac oblasti će svakako ceniti različite selektivnosti bilo kojeg odredjenog jedinjenja ili grupe jedinjenja.
Biološki Primer 2 – Studija efikasnosti kod WHV-zaraženih mrmota
[0711] In vivo antiviralna efikasnost jedinjenja ovde stavljenih na uvid javnosti je odredjena u modelu CHB mrmota. Mrmoti koji su hronično zaraženi sa hepatitis virusom mrmota (WHV) (n=23) bili su stratifikovani u placebo grupu (n=11), 1 mg/kg dozna grupa (n=6), i 3 mg/kg dozna grupa (n=6) na osnovu polnih i osnovnih antiviralnih parametara. Životinje sa visokim nivoom gama glutamiltransferaze (GGT) (koji korelira sa povećanim rizikom od hepatocelularnog karcinoma (HCC)) i/ili sa tumorima jetre primećenih na skriningu biopsije pre studije, uključeni su u placebo grupu. Ova stratifikacija je izvedena tako da neželjeni dogadjaji (uključujući smrt) koji su povezani sa HCC ne bi svodili utvrdjenu procenu sigurnosti doznih grupa koje primaju jedinjenje ovde stavljeno na uvid javnosti. Plan za ovu studiju je bio sledeći: životinje su dozirane sa jedinjenjem ili nosačem PO jednom nedeljno tokom 8 nedelja, nakon čega sledi period od 24 nedelje. Životinje su praćene za parametre sigurnosti i životnog veka (hemija krvi/hematologija/temperatura), farmakokinetika (serum PK), farmakodinamika (MARCO iRNK cele krvi i odgovori WHV-specifičnih T ćelija) i antiviralna efikasnost (serum WHV DNK, hepatitis površinski antigen glodara (WHsAg) i anti-sAg antitela, i WHV jetre cccDNK, DNK i RNK).
[0712] Interim analiza (međuanaliza) ove tekuće studije otkrila je da životinje dozirane sa nosačem ili 1 mg /kg tokom 8 nedelja nisu imale bilo kakve promene u serumu WHV DNK ili nivoima WHsAg. Nasuprot tome, došlo je do jakog opadanja u obema virusnim krajnjim tačkama u 4/6 životinja u 3 mg/kg doznoj grupi. Nivoi WHV DNK i WHsAg u serumu za tri od ovih životinja nisu se povukli u 12.j nedelji, četiri nedelje nakon prestanka tretmana. Napomena, tri životinje su imale detektibilne nivoe anti-WHsAg počev od 4. nedelje koji su se i dalje povećavali, stabilizovali, ili opadali do 12. nedelje. Ovi interim podaci (međupodaci) pokazuju da jedinjenje ove predmetne objave ima antiviralnu i anti-HBsAg aktivnost kao i sposobnost da indukuje anti-HBsAg antitelo in vivo u modelu CHB glodara.
Biološki Primer 3 –“ Off target” toksičnost
[0713] Da bi se procenila potencijalna “off-target” toksičnost (izvan mete/van okvira/neželjena toksičnost) odredjenih jedinjenja ovde stavljenih na uvid javnosti, in vitro citotoksičnost ovih jedinjenja je profilisana korišćenjem panela od 5ćelijskih linija sa različitim tkivnim poreklom. Citotoksičnost jedinjenja je je ispitana kod Huh-7 i HepG2 ćelija izvedenih iz hepatoma, PC-3 ćelija izvedenih iz karcinoma prostate, MT-4 ćelija izvedenih iz limfoma i normalne plućne diploidne ćelijske linije MRC-5. Korišćene su HepG2 i PC-3 ćelije prilagodjene da rastu u medijumu koji sadrži galaktozu bez glukoze. Ove ćelije imaju relativno veću osetljivost na inhibitore mitohondrijalne oksidativne fosforilacije u poredjenju sa istim ćelijama koje se održavaju u standardnom medijumu kulture koji sadrži glukozu (Marroquin et al., Toxicol. Sci. 2007;97 (2):539-47). Ćelijska vijabilnost je odredjena merenjem intracelularnih nivoa ATP nakon pet dana od kontinuirane inkubacije sa testiranim jedinjenjima.
Kulture Ćelija
[0714] Humana ćelijska linija hepatoma Huh-7 je dobijena od ReBLikon GmbH (Mainz, Germany) {20879}. Ćelijska linija The MT-4 (HTLV-1 transformisana, ćelije humanog T limfoblastoida) je dobijena iz programa NIH AIDS Reagens (Bathesda, MD). Humana hepatoblastomska ćelijska linija HepG2, humana ćelijska linija PC-3 karcinoma prostate, i normalne ćelije MRC-5 dobijene iz fetalnih pluća dobijene su iz Američke kolekcije tipova kultura - American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).
[0715] Huh-7 ćelije su održavane u Dulbeko Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) koji je obogaćen sa 10% fetalnog govedjeg seruma (FBS, Hyclone, Logan, UT), 1% neesencijalnim amino kiselinama (Gibco, Carlsbad, CA). PC-3 i HepG2 ćelije su prilagodjene da rastu u Dulbeko Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) koji sadrži 0.2% galaktoze, Dulbeko Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) bez glukoze dopunjenim sa 10% fetalnog govedjeg seruma (FBS, Hyclone, Logan, UT), 1% neesencijalnim amino kiselinama (Gibco, Carlsbad, CA), 1% Piruvatom (Cellgro), 1% Glutamaksom (Invitrogen, Carlsbad, CA). Galaktozi-prilagodjene ćelije su održavane u istom medijumu za kulturu. MRC-5 ćelije su održavane u Eagle's Minimalnom Osnovnom Medijumu (EMEM) koji je obogaćen sa 10% fetalnog govedjeg seruma (FBS, Hyclone, Logan, UT). MT-4 ćelije su održavane u RPMI-1640 dopunjene sa 10% fetalnog govedjeg seruma (FBS, Hyclone, Logan, UT). Svi medijumi ćelijskih kultura bili su takodje dopunjeni sa 100 Jedinica/mL penicilina, 100 µg/mL streptomicina (Gibco).
Testovi citotoksičnosti
[0716] Korišćenjem Biotek uFlow Workstation (Biotek, Winooski, VT), 1500 HepG2, 1500 PC-3, 500 Huh7 ili 1500 MRC-5 ćelija u 90 µL medijumu za kulturu su izdvojene u svakom bunaru crne polistirenske ploče sa 384-bunara za tretiranje kulture tkiva. Pokrivene čelije su inkubirane tokom 24 sata u inkubatoru na 37°C, 5% CO2i 90% vlažnosti. Serijska razblaženja jedinjenja su izvedena u 100% DMSO u polipropilenskim pločama (visokog oporavka) na radnoj stanici Biomek FX (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Posle 3-stukih serijskih razblaženja, 0.4 µL jedinjenja su preneseni u ploče sa 384-bunara koje sadrže ćelije korišćenjem Velocity 11 sistema opremljene sa Bravo pipetorom za 384-bunara. Koncentracija DMSO u finalnim pločama za esej iznosila je 0.44% (v/v). Ćelije su inkubirane sa jedinjenjem(ima) tokom pet dana na 37°C. Puromicin (44 µM finalne koncentracije) i DMSO (0.44%, v/v) su korišćeni redom kao pozitivne i negativne kontrole.
[0717] Na kraju inkubacionog vremena test citotoksičnosti je izveden na sledći način: Medijumi iz ploča za kulturu ćelija sa 384-bunara su aspirirani sa Biotek EL405 peračem ploča (Biotek) i ćelije su isprane jednom sa 100 µL PBS. Dvadeset mikrolitara Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) je dodato u svaki bunar ploča sa Biotek uFlow dispenserom za tečnost. Ploče su inkubirane tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je merena luminescencija sa Perkin Elmer Envision Čitačem Ploča (Perkin Elmer, Waltham, MA).
[0718] Za MT-4 testcitotoksičnosti, 0.4 µL serijskih razblaženja jedinjenja su dodati u 40 µl medijuma za održavanje ćelija u crnoj ploči, čvrstog DNK sa 384-bunara, pomoću radne stanice Biomek FX (Beckman Coulter). Dve hiljade ćelija u 35 µL dodato je u svaki bunar koristeći radnu stanicu Biotek uFlow (Biotek). Svaka ploča za esej sadrži 10 µM Puromicina (finalne koncentracije) i 0.5% DMSO u RPMI-1640 kao pozitivne i negativne kontrole, redom. Ploče za test su inkubirane tokom pet dana na 37°C u inkubatoru podešenom na 5% CO2 i 90% vlažnosti. Posle pet dana, dodato je 22 µL Cell Titer Glo reagensa (Promega) pločama za test sa radnom stanicom Biotek uFlow Workstation. Ploče su naknadno postavljene na na Perkin Elmer Envision Čitač Ploča tokom pet minuta pre čitanja luminescentnog signala.
Analiza podataka
[0719] CC50vrednosti su definisane kao koncentracija jedinjenja koja uzrokuje 50% smanjenja signala luminescencije, i izračunato je ne-linearnom regresijom pomoću Pipeline Pilot softvera primenom četiri parametara fit jednačine (Accelrys, San Diego, CA). Rezultati su sumirani u donjoj tabeli. Pojedinačne CC50 vrednosti su navedene kao µM koncentracije.
[0720] Kao što će prosečan poznavalac oblasti shvatiti, visok odnos CC50iz eseja citotosičnosti prema AC50(npr. TNFα i/ili IL12p40) ukazuje na potencijalno dobre sigurnosne margine in vivo.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje odabrano od
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je odabrano od
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, koje je
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je
  6. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 6. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1, 2 ili 5, koje je
  7. 7. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je
  8. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 8. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1, 2 ili 7, koje je
  9. 9. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je
  10. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1, 2 ili 9, koje je
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u medicinskoj terapiji.
  13. 13. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije hepatitisom B.
  14. 14. Jedinjenje ili so za primenu iz patentnog zahteva 13, gde je primena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa.
  15. 15. Jedinjenje ili so za primenu iz patentnog zahteva 14, gde je primena u kombinaciji sa jednim, dva, tri ili četiri dodatna terapijska agensa koji su odabrani od grupe koja se sastoji od - inhibitori HBV DNK polimeraze, modulatori toll-like receptora 7, modulatori toll-like receptora 8, modulatori toll-like receptora 7 i 8, modulatori toll-like receptora 3, interferon alfa ligandi, HBsAg inhibitori, jedinjenja koja ciljaju HbcAg, ciklofilinski inhibitori, HBV terapijske vakcine, HBV profilaktičke vakcine, inhibitori HBV virusnog ulaska, NTCP inhibitori, antisens oligonukleotid koji cilja virusnu iRNK, male interferirajuće RNK (siRNK), inhibitori E antigena hepatitis B virusa, HBx inhibitori, cccDNK inhibitori, HBV antitela koja uključuju HBV antitela koja ciljaju površinske antigene virusa hepatitisa B, agonisti timozina, citokini, inhibitori nukleoproteina (inhibitori proteina HBV jezgra ili kapsida), stimulatori gena 1 indukovanog retinoinskom kiselinom, stimulatori NOD2, inhibitori rekombinantnog timozin alfa-1 i replikacije hepatitis B virusa, inhibitori sekrecije površinskog antigena hepatitisa B (HbsAg) ili inhibitori sklapanja, IDO inhibitori, i njihove kombinacije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180047A 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina RS56787B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562128397P 2015-03-04 2015-03-04
US201562250403P 2015-11-03 2015-11-03
PCT/US2016/020499 WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EP16711723.3A EP3097102B1 (en) 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56787B1 true RS56787B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=55590135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180047A RS56787B1 (sr) 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina

Country Status (43)

Country Link
US (4) US9670205B2 (sr)
EP (3) EP3321265B1 (sr)
JP (4) JP6182278B2 (sr)
KR (3) KR102394917B1 (sr)
CN (2) CN112174960B (sr)
AU (4) AU2016216673B2 (sr)
BR (1) BR102016004764B1 (sr)
CA (1) CA2978188C (sr)
CL (1) CL2017002225A1 (sr)
CO (1) CO2017009032A2 (sr)
CR (1) CR20170395A (sr)
CU (2) CU20180011A7 (sr)
CY (2) CY1120143T1 (sr)
DK (2) DK3321265T3 (sr)
DO (1) DOP2017000203A (sr)
EA (1) EA035093B1 (sr)
EC (1) ECSP17058129A (sr)
ES (2) ES2656225T3 (sr)
HR (2) HRP20172003T1 (sr)
HU (2) HUE050029T2 (sr)
IL (1) IL254164B (sr)
LT (2) LT3321265T (sr)
MA (2) MA51081A (sr)
MD (2) MD3097102T2 (sr)
ME (1) ME02893B (sr)
MX (2) MX2020012049A (sr)
MY (3) MY188211A (sr)
NZ (1) NZ735176A (sr)
PE (1) PE20180031A1 (sr)
PH (2) PH12021551982A1 (sr)
PL (2) PL3097102T3 (sr)
PT (2) PT3321265T (sr)
RS (1) RS56787B1 (sr)
SA (1) SA517382248B1 (sr)
SG (1) SG11201606876RA (sr)
SI (2) SI3321265T1 (sr)
SM (1) SMT201800023T1 (sr)
SV (1) SV2017005528A (sr)
TW (1) TWI705964B (sr)
UA (1) UA123090C2 (sr)
UY (1) UY36577A (sr)
WO (1) WO2016141092A1 (sr)
ZA (3) ZA201705958B (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
HK1257270A1 (zh) * 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗hiv的toll样受体(tlr)调节剂
UA125819C2 (uk) 2015-12-15 2022-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CN109923106B (zh) * 2016-09-02 2022-09-13 吉利德科学公司 toll样受体调节剂化合物
AU2017332771A1 (en) * 2016-09-23 2019-04-04 Abbvie Inc. Dose adjustment
CN109729716B (zh) * 2016-09-23 2022-03-15 拜耳制药股份公司 Pi3k-抑制剂的组合产品
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
GB201700814D0 (en) * 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
KR101899773B1 (ko) 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
WO2018233648A1 (zh) * 2017-06-21 2018-12-27 南京明德新药研发股份有限公司 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
WO2019057158A1 (zh) * 2017-09-22 2019-03-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合杂芳基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019078246A1 (ja) 2017-10-19 2019-04-25 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤
CN108069963B (zh) * 2017-11-17 2020-01-14 清华大学 吡啶并嘧啶衍生物或其盐及其制法、药物组合物和用途
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
WO2019118884A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
TW202415645A (zh) * 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
MX2020013785A (es) * 2018-07-03 2021-03-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de la pirido-pirimidina, metodo de preparacion del mismo y uso medico del mismo.
HRP20250618T1 (hr) 2018-07-03 2025-07-18 Gilead Sciences, Inc. Protutijela koja ciljaju na hiv gp120 i postupci za uporabu
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4512407A3 (en) 2018-07-13 2025-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG Oligonucleotides for modulating rtel1 expression
CN120053445A (zh) 2018-07-16 2025-05-30 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020029968A1 (zh) * 2018-08-07 2020-02-13 中国科学院生物物理研究所 活化cd4+t细胞的方法
US20210323977A1 (en) * 2018-08-28 2021-10-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease
SG11202102641RA (en) * 2018-09-19 2021-04-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Tlr8 agonist
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
EP3875451B1 (en) * 2018-10-19 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tlr8 agonist
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
CN109336740B (zh) * 2018-11-27 2021-08-17 湖南有色郴州氟化学有限公司 一种4,4,4-三氟-1-丁醇的制备方法
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) * 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
EP3976610A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
ES2951169T3 (es) * 2019-06-18 2023-10-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de quinazolina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
WO2020255039A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
MX2021015533A (es) 2019-06-19 2022-02-10 Silverback Therapeutics Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados de los mismos.
TWI879779B (zh) * 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112174903B (zh) 2019-07-01 2022-07-12 清华大学 Tlr8的小分子调节剂
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4019517A4 (en) * 2019-08-19 2023-01-18 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. 2-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
TWI854067B (zh) 2019-11-26 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN114828852A (zh) 2019-12-24 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗hbv的靶向hbv的抗病毒药剂和/或免疫调节剂的药物组合
MX2022008286A (es) 2020-01-02 2022-08-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristalina del derivado de piridopirimidina y metodo de preparacion de la misma.
JP7811014B2 (ja) 2020-03-02 2026-02-04 プロジェニア インコーポレイテッド 病原菌外壁成分基盤の生病原体模倣ナノ粒子及びその製造方法
EP4122931B1 (en) * 2020-03-18 2025-07-02 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline form of tlr8 agonist
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
PL4172157T3 (pl) 2020-06-25 2026-03-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory kapsydu w leczeniu hiv
WO2022017408A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
US20230355750A1 (en) 2020-08-04 2023-11-09 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
WO2022094262A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Avacta Life Sciences Limited Fap-activated serum extended half-life therapeutic conjugates
TWI838670B (zh) 2020-12-22 2024-04-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之吲哚化合物
CN112763609B (zh) * 2020-12-25 2022-08-26 新疆医科大学第四附属医院 一种针对洋甘菊抗哮喘活性成分筛选提取工艺的研究方法
CN114907337B (zh) * 2021-02-08 2023-06-02 四川大学 靶向cdk4或cdk6的共价抑制剂及其应用
JP7717832B2 (ja) 2021-04-10 2025-08-04 ジェンマブ エー／エス Ｆｏｌｒ１結合剤、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
CN113125602A (zh) * 2021-04-16 2021-07-16 山东铂源药业有限公司 一种哌柏西利中残留溶剂的检测方法
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
KR20240056747A (ko) 2021-09-10 2024-04-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 티에노피롤 화합물
CN116472047B (zh) * 2021-11-05 2025-06-17 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
DK4445900T3 (da) 2021-12-03 2025-08-18 Gilead Sciences Inc Terapeutiske forbindelser til hiv-virusinfektion
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN116789671B (zh) * 2022-03-22 2025-12-02 维申医药(南通)有限公司 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物
CN120677156A (zh) * 2023-03-27 2025-09-19 西安新通药物研究股份有限公司 炔基取代的吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物及其作为tlr8激动剂的用途
AU2024353316A1 (en) 2023-09-26 2026-03-26 Genmab A/S Ptk7 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
DE267495C (de) 1913-09-07 1913-11-20 Max Schreiber Sicherheitsschloss für schmucksachen
CH231852A (de) 1940-08-09 1944-04-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsproduktes.
US2581889A (en) 1948-07-07 1952-01-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing pyrimidopyrazines
US2665275A (en) 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
GB677342A (en) 1949-08-19 1952-08-13 Ici Ltd New pyrimidine derivatives and their use in the manufacture of pteridin derivatives
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
GB763044A (en) 1952-04-18 1956-12-05 Ici Ltd Pteridin derivatives
GB785353A (en) 1953-01-30 1957-10-30 Merck & Co Inc Substituted pteridine derivatives
US2740784A (en) 1954-05-03 1956-04-03 Merck & Co Inc Process for preparing pteridines
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US2939882A (en) 1958-07-21 1960-06-07 Shell Oil Co Stabilized alpha, beta-unsaturated aldehydes
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
US3071587A (en) 1961-07-25 1963-01-01 American Cyanamid Co Cyanoethyl-pteridines
US3159628A (en) 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3122546A (en) 1962-12-03 1964-02-25 American Home Prod 4, 7-diamino-2-(substituted)-n-substituted-6-pteridinecarboxamides
US3162635A (en) 1962-08-06 1964-12-22 Searle & Co 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
NL131481C (sr) 1965-04-15
DE1921308A1 (de) 1969-04-25 1971-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Herzwirksame Zubereitungen
GB1301319A (sr) 1970-07-13 1972-12-29
US3859287A (en) 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU572792B2 (en) 1982-09-20 1988-05-19 Wellcome Foundation Limited, The 2-amino, 4-oxo-pteridine derivatives
DE3323932A1 (de) 1983-07-02 1985-01-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US5149705A (en) 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
IT1204612B (it) 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
DE3833393A1 (de) 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
GB8910722D0 (en) 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2015981A1 (en) * 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
DE4009941A1 (de) 1990-03-28 1991-10-02 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur sensibilisierung resistenter plasmodien bei der malaria-chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0632038B1 (en) 1992-01-27 2001-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methotrexate derivative
WO1993025712A1 (en) 1992-06-15 1993-12-23 The Regents Of The University Of California Screening assay for the identification of immunosuppressive drugs
HU214331B (hu) 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2145192A1 (en) 1992-09-22 1994-03-31 Gail Underiner Novel epoxide-containing compounds
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5473070A (en) 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
WO1994014065A1 (en) 1992-12-14 1994-06-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for identifying and using immunosuppressant compounds
IL108630A0 (en) 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
US5641783A (en) 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
US5670506A (en) 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5281603A (en) 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5521190A (en) 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
US6043228A (en) 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
EP0728003A1 (en) 1993-11-12 1996-08-28 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
JPH07138238A (ja) 1993-11-16 1995-05-30 Kanebo Ltd 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
DE4418097A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418096A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US5929046A (en) 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5843943A (en) 1994-12-29 1998-12-01 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
DE69534438T2 (de) 1994-12-29 2006-06-29 The Regents Of The University Of California, Oakland Verbindungen für Ceramid-vermittelter Signalübertragung
US6207144B1 (en) 1995-12-22 2001-03-27 Roche Diagnostics, Gmbh Polypeptides with interleukin-16 activity, process for the preparation and use thereof
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5663335A (en) 1996-03-01 1997-09-02 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressive compounds and methods
WO1997039358A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services In vitro prognostic test for progressors and non-progressors after hiv infection
WO1998004558A1 (en) 1996-07-31 1998-02-05 Artemis, Inc. Active oxygen scavengers containing pterin derivatives
DE69725721T3 (de) 1996-08-30 2007-10-31 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Vorbeugende oder heilende mittel für krankheiten, die durch mangel an stickoxid-synthase (nos) ausgelöst sind
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6203723B1 (en) 1998-03-12 2001-03-20 Ying Yen Hsu Microencapsulated liquid crystal having multidomains induced by the polymer network and method
WO1999050264A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinazoline derivatives
ES2189079T3 (es) 1998-04-24 2003-07-01 Leuven K U Res & Dev Efectos inmunosupresores de derivados de xantina 8-sustituidos.
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US5992713A (en) 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments
ES2229803T3 (es) 1998-12-28 2005-04-16 4 Aza Bioscience Nv Efectos inmunosupresivos de derivados de pteridina.
WO2005021003A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
CA2361561A1 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
EP1409487A1 (en) 1999-09-15 2004-04-21 Warner-Lambert Company Llc Pteridinones as kinase inhibitors
DE19944767A1 (de) 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
US7074801B1 (en) 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2003001887A2 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Essential Therapeutics, Inc. Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
EP1578722A4 (en) 2001-10-12 2006-09-06 Irm Llc KINASEINHIBITOR SCAFFOLD AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE10202468A1 (de) 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP1511738A4 (en) 2002-05-17 2007-05-09 Scios Inc TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISEASES USING TGF BETA INHIBITORS
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
KR20120032574A (ko) 2002-10-03 2012-04-05 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EP2359833A1 (en) 2003-04-25 2011-08-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB2405793A (en) 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders
WO2005025574A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 4 Aza Bioscience Nv PTERIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SEPTIC SHOCK AND TNF-α-RELATED DISEASES.
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2537224A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 4 Aza Bioscience Nv Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy
AU2004289303A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
WO2005063752A1 (en) 2003-12-30 2005-07-14 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
EP1709021B1 (en) 2004-01-22 2010-08-04 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms
WO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2005105761A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
SI2612862T1 (sl) 2004-05-13 2017-04-26 Icos Corporation Kinazolini kot inhibitorji humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
CN1583747A (zh) 2004-05-26 2005-02-23 中国药科大学 蝶呤类一氧化氮合酶抑制剂
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
GB0417905D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US7730363B2 (en) 2004-09-30 2010-06-01 Toshiba Solutions Corporation Reliability evaluation system, reliability evaluating method, and reliability evaluation program for information system
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
WO2006050843A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoquinazolines compounds
DE102004057645A1 (de) 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
RU2007128961A (ru) * 2004-12-30 2009-02-10 4 Аза Ип Ив (Be) ПИРИДО(3,2-d)ПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
US20090264415A2 (en) 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0503506D0 (en) 2005-02-21 2005-03-30 4 Aza Bioscience Nv Substituted pyrido(2,3-d) pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US7418747B1 (en) 2005-06-13 2008-09-02 Myers Jason D Furniture
US8232278B2 (en) 2005-06-24 2012-07-31 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-D)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
WO2007093901A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
CA2652840C (en) 2006-05-24 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
EP2029600B1 (de) 2006-05-24 2012-03-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
EP1870400A1 (en) 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
WO2008003149A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Gilead Sciences , Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009079A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
DE102006033718B4 (de) 2006-07-20 2017-10-19 Siemens Aktiengesellschaft Elektrische Maschine mit schräg verlaufenden Magnetpolgrenzen
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
JP2010501593A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 セレネックス， インコーポレイテッド イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
WO2008077649A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
CA2693310C (en) 2007-08-02 2018-11-27 Arresto Biosciences, Inc. Lox and loxl2 inhibitors, antibodies and uses thereof
MX2010005334A (es) 2007-11-16 2010-05-27 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana.
EP2231648A1 (en) 2007-12-05 2010-09-29 BIAL - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
WO2010014913A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
US20110281908A1 (en) 2008-10-06 2011-11-17 Emory University Aminoquinoline Derived Heat Shock Protein 90 Inhibitors, Methods Of Preparing Same, And Methods For Their Use
GB0819593D0 (en) 2008-10-24 2008-12-03 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2467108T3 (es) 2008-12-09 2014-06-11 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores tipo toll
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
PT3309157T (pt) 2009-05-13 2019-12-02 Gilead Pharmasset Llc Compostos antivirais
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EP2467380B1 (en) 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
CA2771609C (en) 2009-08-18 2018-10-02 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
US8962652B2 (en) 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
EP2521724B1 (en) 2009-12-11 2016-11-23 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
US8680246B2 (en) 2010-02-04 2014-03-25 Gilead Biologics, Inc. Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (LOXL2)
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
FR2959510B1 (fr) 2010-04-28 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
BR112012030711B1 (pt) 2010-05-31 2020-10-13 Ono Pharmaceutical Co. Ltd derivado de purinona
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
KR20130124291A (ko) 2010-07-02 2013-11-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체
KR101930179B1 (ko) 2010-08-27 2018-12-17 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
JP5951615B2 (ja) 2010-10-01 2016-07-13 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｌｒアゴニストの治療用途および組み合わせ治療
US20120082658A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the Treatment of Allergic Diseases
WO2012058601A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Southern Research Institute Small molecule inhibitors of bacterial motility and a high throughput screening assay for their identification
JP2013545749A (ja) * 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
DK2663550T3 (en) 2011-01-12 2017-03-27 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
CN103562201B (zh) 2011-01-12 2016-10-19 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
EA028659B1 (ru) 2011-02-12 2017-12-29 Глоубиммьюн, Инк. Терапевтическое средство на основе дрожжей для лечения хронического гепатита b
US8664230B2 (en) 2011-03-17 2014-03-04 The Asan Foundation Pyridopyrimidine derivatives and use thereof
HUE055286T2 (hu) 2011-04-08 2021-11-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirimidinszármazékok vírusfertõzések kezelésére
BR112013027096A2 (pt) 2011-04-21 2016-12-27 Gilead Sciences Inc compostos de benzotiazol e seu uso farmacêutico
SG194852A1 (en) * 2011-05-18 2013-12-30 Janssen R & D Ireland Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013027802A1 (ja) 2011-08-23 2013-02-28 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013060881A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
WO2013090840A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2013096744A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
DK2812331T3 (en) 2012-02-08 2019-04-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
JP2015522546A (ja) 2012-05-23 2015-08-06 ステマージ バイオテクノロジー エスエー ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ｉｉｉ）の活性の阻害剤およびその使用
PT2859009T (pt) 2012-06-08 2018-01-18 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos dos vírus flaviviridae
EA026235B1 (ru) 2012-06-08 2017-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
CN104781239B (zh) 2012-08-10 2019-03-01 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
EA026957B1 (ru) 2012-08-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
EA038942B1 (ru) 2012-08-28 2021-11-12 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
MX2015002954A (es) 2012-09-10 2015-06-05 Hoffmann La Roche Nuevas 6-aminoacido-heteroarilhidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b.
LT2906563T (lt) 2012-10-10 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolo[3,2-d]pirimidino dariniai virusinių infekcijų ir kitų ligų gydymui
WO2014078778A2 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral azasugar-containing nucleosides
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
WO2014116755A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
DK2950649T3 (da) 2013-02-01 2020-05-04 Wellstat Therapeutics Corp Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet
WO2014128189A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Janssen R&D Ireland 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN105209470B (zh) 2013-05-17 2018-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6‑桥连的杂芳基二氢嘧啶
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
SI3019503T1 (sl) 2013-07-12 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje HIV infekcij
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
JP6484253B2 (ja) 2014-05-01 2019-03-13 ノバルティス アーゲー Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストとしての化合物および組成物
HK1231477A1 (zh) 2014-06-13 2017-12-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
CA2960436C (en) 2014-09-16 2021-01-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
HK1257270A1 (zh) 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗hiv的toll样受体(tlr)调节剂
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CN109923106B (zh) 2016-09-02 2022-09-13 吉利德科学公司 toll样受体调节剂化合物
IL312120B2 (en) 2017-06-23 2025-06-01 Birdie Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
PH12021551982A1 (en) 2022-09-05
US20190282576A1 (en) 2019-09-19
US9670205B2 (en) 2017-06-06
HK1226062B (en) 2017-09-22
HRP20172003T1 (hr) 2018-02-23
AU2016216673A1 (en) 2016-09-22
AU2018282291A1 (en) 2019-01-17
HUE038059T2 (hu) 2018-10-29
EP3321265B1 (en) 2020-05-06
AU2016216673B2 (en) 2017-02-02
US10285990B2 (en) 2019-05-14
KR102394917B1 (ko) 2022-05-09
TWI705964B (zh) 2020-10-01
AU2020286178B2 (en) 2022-11-17
CA2978188C (en) 2020-05-12
MX377388B (es) 2025-03-10
ECSP17058129A (es) 2017-10-31
JP7268064B2 (ja) 2023-05-02
JP2023083474A (ja) 2023-06-15
CY1123226T1 (el) 2021-10-29
PH12017501590B1 (en) 2024-05-15
PT3097102T (pt) 2018-01-22
BR102016004764A2 (pt) 2016-09-06
MD20170081A2 (ro) 2018-03-31
CN107108615B (zh) 2020-11-20
NZ735176A (en) 2022-04-29
JP2021046456A (ja) 2021-03-25
DOP2017000203A (es) 2017-10-15
MX2020012049A (es) 2022-10-03
PE20180031A1 (es) 2018-01-09
ES2656225T3 (es) 2018-02-26
JP2017203033A (ja) 2017-11-16
PT3321265T (pt) 2020-07-07
CO2017009032A2 (es) 2017-11-10
KR20210151993A (ko) 2021-12-14
US20220218709A1 (en) 2022-07-14
SV2017005528A (es) 2018-11-29
EA035093B1 (ru) 2020-04-27
ZA201705958B (en) 2022-10-26
EP3321265A1 (en) 2018-05-16
MY199988A (en) 2023-12-02
JP2017509667A (ja) 2017-04-06
UY36577A (es) 2016-09-30
CN112174960B (zh) 2023-10-10
MA39601A (fr) 2016-11-30
CL2017002225A1 (es) 2018-04-13
PH12017501590A1 (en) 2018-02-05
CY1120143T1 (el) 2018-12-12
HK1254205A1 (en) 2019-07-12
HRP20201075T1 (hr) 2020-10-30
SI3321265T1 (sl) 2020-07-31
ZA202106538B (en) 2024-12-18
MA51081A (fr) 2020-10-14
SG11201606876RA (en) 2016-10-28
LT3097102T (lt) 2018-01-25
PL3321265T3 (pl) 2020-11-16
HUE050029T2 (hu) 2020-11-30
JP6182278B2 (ja) 2017-08-16
SMT201800023T1 (it) 2018-03-08
CU20170115A7 (es) 2018-03-13
MX2017011307A (es) 2017-10-20
KR102335970B1 (ko) 2021-12-07
AU2017202755A1 (en) 2017-05-18
SI3097102T1 (en) 2018-02-28
AU2017202755C1 (en) 2019-01-17
CU20180011A7 (es) 2018-06-05
IL254164A0 (en) 2017-10-31
MY188211A (en) 2021-11-24
MY199989A (en) 2023-12-02
US20160289229A1 (en) 2016-10-06
EP3097102A1 (en) 2016-11-30
US12377100B2 (en) 2025-08-05
DK3321265T3 (da) 2020-06-08
SA517382248B1 (ar) 2022-10-30
MD3097102T2 (ro) 2018-02-28
CR20170395A (es) 2017-11-07
KR20160113243A (ko) 2016-09-28
ZA201806702B (en) 2022-10-26
EP3097102B1 (en) 2017-10-18
JP6820241B2 (ja) 2021-01-27
UA123090C2 (uk) 2021-02-17
TW201639841A (zh) 2016-11-16
AU2017202755B2 (en) 2018-09-20
PL3097102T3 (pl) 2018-04-30
EP3722297A1 (en) 2020-10-14
KR101756050B1 (ko) 2017-07-07
CA2978188A1 (en) 2016-09-09
WO2016141092A1 (en) 2016-09-09
IL254164B (en) 2021-05-31
CN107108615A (zh) 2017-08-29
DK3097102T3 (en) 2018-01-22
AU2020286178A1 (en) 2021-01-07
AU2018282291B2 (en) 2020-09-10
LT3321265T (lt) 2020-07-27
ES2801380T3 (es) 2021-01-11
EA201791782A1 (ru) 2018-05-31
KR20170114273A (ko) 2017-10-13
BR102016004764B1 (pt) 2020-07-14
ME02893B (me) 2018-04-20
US20170281627A1 (en) 2017-10-05
CN112174960A (zh) 2021-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12377100B2 (en) Toll like receptor modulator compounds
HK40038889A (en) Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
HK1254205B (en) 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds and their utilisation as modulators of toll-like receptors
HK1226062A1 (en) Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EA041413B1 (ru) 4,6-ДИАМИНОПИРИДО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
OA18435A (en) Toll like receptor modulator compounds
HK1243060B (zh) Toll样受体调节性4，6-二氨基-吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物