RS56810B1 - Indolkarbonitrili kao selektivni modulatori androgen receptora - Google Patents

Indolkarbonitrili kao selektivni modulatori androgen receptora

Info

Publication number
RS56810B1
RS56810B1 RS20180119A RSP20180119A RS56810B1 RS 56810 B1 RS56810 B1 RS 56810B1 RS 20180119 A RS20180119 A RS 20180119A RS P20180119 A RSP20180119 A RS P20180119A RS 56810 B1 RS56810 B1 RS 56810B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
trifluoromethyl
compounds
muscle
disease
Prior art date
Application number
RS20180119A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Stewart Turnbull
Rodolfo Cadilla
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49117887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56810(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Publication of RS56810B1 publication Critical patent/RS56810B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na ne-steroidna jedinjenja koja su modulatori androgen receptora i na postupke za njihovu upotrebu u tretmanu.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Poznato je da steroidni ligandi nuklearnog receptora (NR) igraju važne uloge u održavanju zdravlja i muškaraca i žena. Testosteron (T) i dihidrotestosteron (DHT) su endogeni steroidni ligandi za androgen receptor (AR) za koje se zna da imaju ulogu u svakom tipu tkiva nađenom u telu sisara. U toku razvoja fetusa, androgeni učestvuju u seksualnoj diferencijaciji i razvoju seksualnih organa muškaraca. U daljem seksualnom razvoju, androgeni posreduju u toku puberteta. Androgeni imaju različite uloge kod odraslih, uključujući stimulaciju i održavanje pratećih seksualnih organa muškaraca i održavanje mišićno skeletnog sistema. Kognitivna funkcija, seksualnost, agresija i raspoloženje su neki od aspekata ponašanja posredovanih androgenima. Androgeni imaju fiziološki efekat na kožu, kosti i skeletne mišiće, kao i na krv, lipide i krvne ćelije (Chang, C. and Whipple, G.
Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002)
[0003] Brojne kliničke studije sa testosteronom su pokazale značajno povećanje mišićne mase i funkcije uz smanjenje visceralne masti. Videti, na primer, Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.58:1002-8, i Ferrando, A. A. i saradnici (2002) Am. J. Phys. Endo. Met.
282: E601-E607. Terapija zamene androgena (ART) kod muškaraca poboljšava parametre telesne kompozicije kao što su mišićna masa, snaga i mineralna gustina kostiju, videti, na primer, Asthana, S. i saradnici (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci.59: 461-465).
Takođe je zabeleženo smanjenje manje značajnih parametara, kao što su libido i raspoloženje. Andrologisti i drugi specijalisti sve više koriste androgene za tretman simptoma deficijencije androgena. ART, uz korišćenje T i njegovih kongenera, je raspoloživ u transdermalnim, injekcionim i oralnim doznim oblicima. Sve opcije savremenog tretmana imaju kontraindikacije (na primer, kancer prostate) i neželjena dejstva, kao što su povećanje hematokrita, toksičnost za jetru i sleep apnoea. Neželjena dejstva terapija androgenom kod žena uključuju: akne, maljavost i smanjenje vrednosti lipoproteina velike gustine (HDL) holesterola, navedena neželjena dejstva su takođe uočena kod muškaraca.
[0004] Sredstva koja bi selektivno omogućila benefite androgena i značajno smanjila profil neželjenog dejstva bi imala veliku terapeutsku vrednost. Zanimljivo je da neki NR ligandi ispoljavaju selektivni način delovanja u tkivu (videti, na primer, Smith i saradnici (2004) Endoc. Rev.2545-71). Ova selektivnost potiče od određene sposobnosti ovih liganda da funkcionišu kao agonisti u nekim tkivima, dok u drugim tkivima nemaju nikakav efekat ili imaju čak efekat antagonista. Ovim molekulama je dat naziv "selektivni modulator receptora" (SRM). Sintetičko jedinjenje koje se vezuje za intracelularni receptor i imitira efekte prirodnog hormona je označeno kao agonist. Jedinjenje koje inhibira efekat prirodnog hormona je označeno kao antagonist. Naziv "modulatori" se odnosi na jedinjenja koja imaju spektar aktivnosti u rasponu od potpunog agonizma do delimičnog agonizma i do potpunog antagonizma.
[0005] SARMi (selektivni modulatori androgen receptora) predstavljaju novu grupu farmakoterapeutskih sredstava male molekule koja imaju potencijal da obezbede važne benefite u terapiji androgenom bez neželjenih sporednih efekata. Brojni SARMi koji ispoljavaju efekte na određenom tkivu su u ovom trenutku u ranim fazama razvoja. Videti, na primer, Mohler, M. L. i saradnici (2009) J. Med. Chem.52(12): 3597-617. Za jednu značajnu SARM molekulu, Ostarine™, su nedavno završene faza I i II kliničkih studija. Videti, na primer, Zilbermint, M. F. and Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20. Čini se da Ostarine™ povećava ukupnu mišićnu masu organizma i povećava funkcionalne performanse. Zbog svojih visoko selektivnih anaboličkih osobina i pokazanih androgenično-pratećih aktivnosti, SARMi bi mogli da budu korisni za prevenciju i/ili tretman brojnih oboljenja i kod muškaraca i kod žena, uključujući, ali bez ograničenja na sarkopeniju, kaheksije (uključujući one u vezi sa kancerom, insuficijencijom srca, hroničnim opstruktivnim oboljenjem pluća (COPD) i završnom fazom bubrežne bolesti (ESRD), urinarnom inkontinencijom, osteoporozom, bolešljivošću, suvim očima i drugim stanjima povezanim sa starošću i deficijencijom androgena. Videti, na primer, Ho i saradnici (2004) Curr Opin Obstet Gynecol.
16:405-9; Albaaj i saradnici (2006) Postgrad Med J 82:693-6; Caminti i saradnici (2009) J Am Coll Cardiol.54(10):919-27; Lellamo i saradnici (2010) J Am Coll Cardiol.56(16):1310-6; Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.17(3):257-61, i Mammadov i saradnici (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8. SARMi takođe pružaju nadu za upotrebu u unapređenju obnavljanja i regeneracije mišića (videti, na primer, Serra i saradnici (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/gls083), u oblastima hormonalne kontracepcije za muškarce i benigne hiperplazije prostate (BPH) i u zaceljivanju rana (videti, na primer, Demling (2009) ePlasty 9:e9). Dalja referenca može da bude WO2008/042571 i WO2010/118287. Prekliničke studije i dobijeni klinički rezultati pokazuju terapeutski potencijal SARMi da ispune nezadovoljene medicinske potrebe brojnih pacijenata. Iskazane prednosti ove grupe jedinjenja u poređenju sa steroidnim androgenima (na primer, aktivnost na selektivna tkiva, oralna primena, AR selektivnost i nedostatak androgeničnog efekta) predskazuju SARMi svetlu budućnost u terapeutskim primenama. U skladu sa tim, u tehnici ostaje potreba za novim SARM za terapeutsku upotrebu.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0006] Ovo otkriće se odnosi na ne-steroidna jedinjenja koja su modulatori androgen receptora i takođe, na upotrebu ovih jedinjenja u terapiji.
[0007] Otkrivena su jedinjenja formule (I):
ili njihova so, pri čemu:
pokazuje jednostruku ili dvostruku vezu;
R<1>je -CF3, -C≡N ili halo;
R<2>je H, C1-3alkil ili -CHF2grupa;
R<3>je H ili C1-3alkil grupa;
R<4>je -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3ili fenil ili piridinil grupa, pri čemu je navedena fenil ili piridinil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe izabrane od -C≡N i halo; i R<5>je H ili metil grupa.
Jedan aspekt pronalaska je jedinjenje formule (Ia)
(R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril.
[0008] Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuju jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0009] Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu kao aktivne terapeutske supstance.
[0010] Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u ubrzanju zaceljivanja rana i rana od opekotina i u tretmanu hipogonadizma, sarkopenije, osteoporoze, slabljenja mišića, bolesti mršavljenja, kaheksije (uključujući kaheksije u vezi sa kancerom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD), poslednjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD), insuficijencije srca, HIV bolesti, HIV tretmana i dijabetes melitusa tip 1 i tip 2), bolešljivosti, suvih očiju, hiperplazije prostate, kancera prostate, kancera dojke, vazomotornih stanja u menopauzi i andropauzi, seksualne disfunkcije, erektične disfunkcije, depresije, fibroidnog oboljenja materice, endometrioza, urinarne inkontinencije (uključujući urinarnu inkontinenciju povezanu sa slabljenjem mišića i/ili tkiva donjeg zida karlice), akni, maljavosti, muške kontracepcije, impotencije i u upotrebi u terapiji zamene muških i ženskih hormona, kao stimulans hematopoize i kao anabolično sredstvo.
[0011] Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska u proizvodnji medikamenta za upotrebu u zaceljivanju rana i rana od opekotina i u tretmanu hipogonadizma, sarkopenije, osteoporoze, slabljenja mišića, bolesti mršavljenja, kaheksije (uključujući kaheksije u vezi sa kancerom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD), poslednjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD), insuficijencije srca, HIV bolesti, HIV tretmana i dijabetes melitusa tip 1 i tip 2), bolešljivosti, suvih očiju, hiperplazije prostate, kancera prostate, kancera dojke, vazomotornih stanja u menopauzi i andropauzi, seksualne disfunkcije, erektične disfunkcije, depresije, fibroidnog oboljenja materice, endometrioza, urinarne inkontinencije (uključujući urinarnu inkontinenciju povezanu sa slabljenjem mišića i/ili tkiva donjeg zida karlice), akni, maljavosti, muške kontracepcije, impotencije i u upotrebi u terapiji zamene muških i ženskih hormona, kao stimulans hematopoize i kao anabolično sredstvo
[0012] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska u tretmanu oštećenja mišića ili u ubrzanju obnove mišića. Pored toga je uključena upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska u proizvodnji medikamenta za tretman oštećenja mišića ili ubrzanja obnove mišića.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia):
(R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0014] Kako se ovde koristi, naziv "halo" ili "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0015] Kako se ovde koristi, naziv "alkil" se odnosi na ravan ili račvast lanac ugljovodonika, koji preferirano ima određen broj atoma ugljenika. Primeri "alkil", kako se ovde koriste, uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, propil, izopropil.
[0016] Kako se ovde koristi kroz celu specifikaciju, preferirani broj atoma, kao što su atomi ugljenika, su predstavljeni na primer izrazom "Cx-Cy alkil," koji se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja sadrži navedeni broj atoma ugljenika.
[0017] Jedinjenje je (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril.
[0018] Veruje se da jedinjenje iz ovog pronalaska modulira funkciju jednog ili više receptora nuklearnog hormona. Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska modulira androgen receptor ("AR"). Ovo otkriće uključuje jedinjenja koja su selektivni agonisti, delimični agonisti, antagonisti ili delimični antagonisti AR. Jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno u tretmanu AR povezanih bolesti i stanja, na primer, bolesti i stanja koja mogu da se spreče, ublaže ili izleče modulacijom funkcije ili aktivnosti AR. Ovakva modulacija može da bude izdvojena u okviru određenog tkiva ili široko rasprostranjena u telu subjekta koji se tretira.
[0019] Kako se ovde koristi, naziv "tretman" se odnosi na ublažavanje određenog stanja, eliminaciju ili smanjenje simptoma stanja, usporavanje ili eliminaciju progresije stanja.
[0020] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da bude korisno u prevenciji ili odlaganju inicijalnog slučaja stanja kod subjekta ili ponovnog slučaja stanja kod prethodno obolelog subjekta.
[0021] Jedno otelotvorenje ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u medicinskoj terapiji. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje tretman poremećaja posredovanih aktivnošću androgena. Još preciznije, ovaj pronalazak obezeđuje tretman poremećaja odgovornih za anaboličku i/ili androgeničnu aktivnost u određenim tkivima.
[0022] Jedno otelotvorenje ovog pronalaska je jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu različitih poremećaja uključujući, ali se ne ograničava samo na, osteoporoze i/ili prevenciju smanjenja mase, gustine ili rasta kostiju, osteoartritisa, ubrzanja obnavljanja i zaceljivanja frakture kostiju, ubrzanja zarastanja oštećenja zglobova, peridontalne bolesti, ubrzanja obnavljanja ili rasta zuba, Paget-ove bolesti, osteohondrodisplazije, slabljenja mišića, održavanje i jačanje snage i funkcije mišića, funkcionalna opadanja povezana sa godinama ili bolešljivošću (ARFD), suve oči, sarkopeniju, završno stanje bubrežne bolesti (ESRD), sindrom hroničnog zamora, hroničnu mialgiju, sindrom akutnog zamora, sepse, ubrzanje zaceljivanja rana, održavanje senzorne funkcije, hroničnu bolest jetre, AIDS, gubitak težine, oporavak od opekotina i trauma, trmbocitopeniju, sindrom kratkih creva, sindrom nadraženih creva, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, gojaznost, poremećaje u ishrani uključujući anoreksiju povezanu sa kaheksijom ili starošću, hiperkortizolizam i Cushing-ov sindrom, kardiovaskularne bolesti ili srčanu disfunkciju, kongestivnu insuficijenciju srca, visok krvni pritisak, ćelije malignog tumora koje sadrže androgen receptor uključujući dojke, mozak, kožu, jajnik, bešiku, limfu, jetru, bubreg, matericu, pankreas, endometrijum, pluća, kolon i prostatu, prostatičnu hiperplaziju, maljavost, akne, seboreju, androgeničnu alopeciju, anemiju, hiperpilozu, adenome i neoplazme prostate, hiperinsulinemiju, rezistenciju na insulin, dijabetes, sindrom X, dislipidemiju, vazomotorna stanja u menopauzi, urinarnu inkontinenciju, aterosklerozu, pojačani libido, seksualnu disfunkciju, depresiju, nervoze, nadraženost, stres, smanjenu mentalnu energiju i nisko samopoštovanje, poboljšanje kognitivne funkcije, endometrioze, sindrom policističnih jajnika, suzbijanje preenklampsije, premenstrualni sindrom, kontracepciju, fibroidno oboljenje materice, proliferaciju ćelija glatkih mišića aorte, zamenu muških hormona ili ADAM.
[0023] Takođe je otkriven postupak za tretman sisara kojima je potreban tretman različitih poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja samo na, osteoporoze i/ili prevenciju smanjenja mase, gustine ili rasta kostiju, osteoartritisa, ubrzanja obnavljanja i zaceljivanja frakture kostiju, ubrzanja zarastanja oštećenja zglobova, peridontalne bolesti, ubrzanja obnavljanja ili rasta zuba, Paget-ove bolesti, osteohondrodisplazije, slabljenja mišića, održavanje i jačanje snage i funkcije mišića, funkcionalna opadanja povezana sa godinama ili bolešljivošću (ARFD), suve oči, sarkopeniju, završno stanje bubrežne bolesti (ESRD), sindrom hroničnog zamora, hroničnu mialgiju, sindrom akutnog zamora, sepse, ubrzanje zaceljivanja rana, održavanje senzorne funkcije, hroničnu bolest jetre, AIDS, gubitak težine, oporavak od opekotina i trauma, trmbocitopeniju, sindrom kratkih creva, sindrom nadraženih creva, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, gojaznost, poremećaje u ishrani uključujući anoreksiju povezanu sa kaheksijom ili starošću, hiperkortizolizam i Cushing-ov sindrom, kardiovaskularne bolesti ili srčanu disfunkciju, kongestivnu insuficijenciju srca, visok krvni pritisak, ćelije malignog tumora koje sadrže androgen receptor uključujući dojke, mozak, kožu, jajnik, bešiku, limfu, jetru, bubreg, matericu, pankreas, endometrijum, pluća, kolon i prostatu, prostatičnu hiperplaziju, maljavost, akne, seboreju, androgeničnu alopeciju, anemiju, hiperpilozu, adenome i neoplazme prostate, hiperinsulinemiju, rezistenciju na insulin, dijabetes, sindrom X, dislipidemiju, vazomotorna stanja u menopauzi, urinarnu inkontinenciju, aterosklerozu, pojačani libido, seksualnu disfunkciju, depresiju, nervoze, nadraženost, stres, smanjenu mentalnu energiju i nisko samopoštovanje, poboljšanje kognitivne funkcije, endometrioze, sindrom policističnih jajnika, suzbijanje preenklampsije, premenstrualni sindrom, kontracepciju, fibroidno oboljenje materice, proliferaciju ćelija glatkih mišića aorte, zamenu muških hormona ili ADAM.
Preferirirano, jedinjenje iz ovog pronalaska se koristi u terapiji zamene muških i ženskih hormona ili za tretman ili prevenciju hipogonadizma, osteoporoze, slabljenja mišića, bolesti slabljenja, kaheksije od kancera, bolešljivosti, hiperplazije prostate, kancera prostate, kancera dojke, vazomotornih stanja u menopauzi i andropauzi, urinarne inkontinencije, seksualne disfunkcije, eretične disfunkcije, depresije, bolesti zadebljanja materice i/ili endometrioza, tretmanu akni, maljavosti, stimulaciji hematopoieze, muške kontracepcije, impotencije i kao anabolička sredstva, čija upotreba uključuje primenu na subjektu efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0024] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obuhvata jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u tretmanu povrede mišića. U posebnim otelotvorenjima, povreda mišića je povreda mišića povezana sa hirurškom intervencijom, traumatska povreda mišića, povreda skeletnih mišića povezanih sa poslom ili povreda mišića kao posledica prekomernog treninga.
[0025] U ne-ograničavajuće primere povrede mišića u vezi sa hirurškom intervencijom spada oštećenje muskulature zbog zamene kolena, oporavka prednjeg ukrštenog ligamenta (ACL), plastične hirurgije, operacije zamene kuka, operacije zamene zgloba, operacije tetiva, hirurškog isceljenja obolele ili oštećene rotatorne manžetne i amputacije.
[0026] U ne-ograničavajuće primere traumatične povrede mišića spadaju povrede mišića na ratištu, povrede mišića u automobilskim nesrećama i sportske povrede mišića. Traumatična povreda mišića može da obuhvati posekotine, kontuzije tupim predmetom, rane od šrapnela, istegnuće ili pucanje mišića, opekotine, akutna naprezanja, hronična naprezanja, povrede nasilnim delovanjem težine ili sile, povrede od ponavljajućeg nasilja, povrede otkidanjem dela mišića i kompartment sindrom.
[0027] U jednom otelotvorenju, povreda mišića je traumatična povreda mišića i postupak tretmana uključuje primenu najmanje jedne velike doze jedinjenja iz pronalaska neposredno nakon traumatične povrede (na primer, u toku prvog dana povrede) a nakon toga periodičnu primenu male doze jedinjenja iz pronalaska u toku perioda oporavka.
[0028] Ne-ograničavajući primeri povrede mišića na radu uključuju povrede izazvane često ponavljajućim pokretima, snažnim pokretima, neprirodnim položajima, produženim i snažnim mehaničkim spojem između tela i objekta i vibracijom.
[0029] Povrede mišića usled prekomernog treniranja uključuju neoporavljene ili nedovoljno oporavljene povrede mišića do kojih dolazi zbog nedovoljnog oporavka ili nedovoljne fizičke pripreme.
[0030] U još jednom otelotvorenju, povreda mišića je oštećenje mišića kao rezultat treninga ili bavljenja sportom uključujući odloženu upalu mišića (DOMS) izazvanu vežbanjem.
[0031] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju degenerativnog poremećaja mišića.
[0032] U posebnim otelotvorenjima, degenerativni poremećaj mišića je mišićna distrofija, miotonična distrofija, polimiozitis ili dermatomiozitis.
[0033] Na primer, jedinjenje iz pronalaska može da se koristi za lečenje poremećaja distrofije mišića izabranih od Duchenne MD, Becker MD, Congenital MD (Fukuyama), Emery Dreifuss MD, Limb girdle MD, i Fascioscapulohumeral MD.
[0034] Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se koristi za lečenje miotonične distrofije tip I (DM1 ili Steinert-ove), miotonične distrofije tip II (DM2 ili proksimalne miotonične miopatije) ili kongenitalne miotonije.
[0035] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obuhvata terapeutsku kombinaciju u kojoj se jedinjenje iz pronalaska primenjuje na subjektu u kombinaciji sa implantacijom biološkog skafolda (na primer skafold koji uključuje ekstracelularni matriks) što pomaže regeneraciji mišića. Ovakvi skafoldi su poznati u tehnici. Videti, na primer, Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res.347(3):759-74 i US Patent No.6.576,265. Preferirani su skafoldi koji sadrže ekstracelularni matriks od materijala koji nije unakrsno povezan.
[0036] Takođe je otkriven postupak za lečenje oštećenih tetiva gde postupak uključuje primenu jedinjenja iz pronalaska na subjektu kome je to potrebno. U posebnom otelotvorenju, otkriće uključuje postupak za pojačavanje formiranja stabilne veze tetiva-kost. U povezanom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje postupak povećavanja sile na oštećenja tetiva, na primer hirurški oporavljene tetive. U još jednom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje postupak za smanjenje fibroza na mestu oporavka za hirurški oporavljene tetive. U posebnom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje postupak za lečenje oštećene tetive u vezi sa povredom rotatorne manžetne ili oštećene tetive u vezi sa hirurškim isceljenjem oštećene rotatorne manžetne. Sisari koji se podvrgavaju tretmanu sa jedinjenjem iz ovog pronalaska su obično ljudi.
[0037] U jednom preferiranom otelotvorenju, poremećaj koji se tretira je slabljenje mišića u vezi sa hroničnim opstruktivnim oboljenjem pluća (COPD).
1
[0038] U još jednom preferiranom otelotvorenju, poremećaj koji se tretira je slabljenje mišića u vezi sa hroničnim oboljenjem bubrega (CKD) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD).
[0039] U alternativnom preferiranom otelotvorenju, poremećaj koji se tretira je slabljenje mišića u vezi sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF).
[0040] U još jednom preferiranom otelotvorenju, jedinjenje se koristi za ubrzanje obnavljanja i zaceljenja frakture kostiju, na primer za ubrzanje obnavljanja i zaceljenja frakture kuka.
[0041] I u još jednom preferiranom otelotvorenju, jedinjenje se koristi u lečenju urinarne inkontinencije (uključujući urinarnu inkontinenciju u vezi sa slabljenjem mišića i/ili tkiva na donjem delu karlice).
[0042] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da kristališu u više od jednog oblika, karakteristika poznata kao polimorfizam, i takvi polimorfni oblici ("polimorfi") su obuhvaćeni formulom (I). Polimorfizam generalno može da se javi kao odgovor na promene u temperaturi, pritisku ili u oba. Polimorfizam može takođe da nastane iz promena u procesu kristalizacije. Polimorfi mogu da se razlikuju po različitim fizičkim karakteristikama poznatim u tehnici, kao što su oblici difrakcije X-zraka, rastvorljivost i tačka topljenja.
[0043] Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili mogu na drugi način da budu sposobna da egzistiraju kao višestruki stereoizomeri. Okvir ovog pronalaska uključuje smeše stereoizomera kao i prečišćene enantiomere ili enantiomerno/diastereomerno obogaćene smeše. Okvirom ovog pronalaska su takođe obuhvaćeni pojedinačni izomeri jedinjenja predstavljenih formulom (I), kao i bilo koje ukupno ili delimično uravnotežene njihove smeše. Ovaj pronalazak takođe uključuje pojedinačne izomere jedinjenja predstavljenog gore datim formulama kao smeše sa njihovim izomerima u kojima su jedan ili više asimetričnih centara invertovani.
[0044] Obično, ali ne apsolutno, soli iz ovog pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli. Soli obuhvaćene nazivom "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na ne-toksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obuhvate soli nastale dodatkom kiseline. Reprezentativne soli uključuju acetatne, benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bisulfatne, bitartaratne, boratne, bromidne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, klavulanatne, citratne, dihidrohloridne, edetatne, edisilatne, estolatne, esilatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glutamatne, glikolilarsanilatne, heksilrezorcinatne, hidrabraminne, hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, lauratne, malatne, maleatne, mandelatne, mesilatne, metilbromidne, metilnitratne, metilsulfatne, monokalijum maleatne, mukatne, napsilatne, nitratne, N-metilglukaminne, oksalatne, pamoatne (embonatne), palmitatne, pantotenatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, kalijumove, salicilatne, natrijumove, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, tanatne, tartaratne, teoklatne, tosilatne, tretjodidne, trimetilamonijumove i valeratne soli. Druge soli, koje nisu farmaceutski prihvaltjive, mogu da budu korisne u izradi jedinjenja iz ovog pronalaska i ovo treba posmatrati kao naredni aspekt pronalaska.
[0045] Kako se ovde koristi, naziv "solvat" se odnosi na kompleks promenljivih stehiometrija formiranih od rastvorka (u ovom pronalasku, jedinjenje formule (I),) i rastvarača. Ovakvi rastvarači, u svrhu ovog pronalaska, ne treba da utiču na biološku aktivnost rastvorka. U neograničavajuće primere pogodnih rastvarača spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, voda, metanol, etanol i sirćetna kiselina. Preferirano, upotrebljeni rastvarač je farmaceutski prihvatljiv rastvarač. U ne-ograničavajuće primere pogodnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača spadaju voda, etanol i sirćetna kiselina. Najpogodniji korišćeni rastvarač je voda.
[0046] Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog sredstva koje će da podstakne biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili ljudi koji se traži, na primer, od strane istraživača ili kliničara. Biološki ili medicinski odgovor može da se smatra profilaktičkim odgovorom ili terapeutskim odgovorom. Naziv "terapeutski efektivna količina" označava bilo koju količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio tu količinu, dovodi do poboljšanja tretmana, zaceljivanja ili popravljanja bolesti, poremećaja ili neželjenog dejstva ili smanjenja u brzini napredovanja bolesti ili poremećaja. Naziv takođe obuhvata količine efikasne za pojačavanje normalne fiziološke funkcije. Za upotrebu u terapiji, terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) mogu da se primene kao čiste supstance. Pored toga, aktivni sastojak može da bude prisutan kao farmaceutska kompozicija.
[0047] Prema tome, pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. Jedinjenja iz ovog pronalaska su kako je ovde opisano. Nosač(i), razblaživač(i) ili ekscipijent(i) moraju da budu prihvatljivi u smislu da budu kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca farmaceutske kompozicije.
[0048] U skladu sa narednim aspektom pronalaska, takođe je obezbeđen proces za izradu farmaceutske formulacije koji ukljčuje mešanje jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
[0049] Terapeutski efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska će da zavisi od brojnih faktora. Na primer, faktori koji se razmatraju su vrsta, starost i telesna težina primaoca, precizno stanje koje zahteva tretman i njegova težina, priroda formulacije i način primene. Terapeutski efektivna količina je u svakom slučaju diskreciono pravo ordinirajućeg lekara ili veterinara. Efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska za tretman ljudi koji boluju od poremećaja kao što je bolešljivost, generalno treba da bude u rasponu od 0.01 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) po danu. Mnogo češće, efektivna količina treba da bude u rasponu od 0.001 do 1 mg/kg telesne težine po danu. Prema tome, za odraslog sisara težine 70 kg aktuelna količina po danu bi uobičajeno bila od 0.07 do 70 mg, kao što je 0.1-20 mg, na primer 1-10 mg. Ova količina može da se da kao pojedinačna dnevna doza ili u nekoliko (kao što su dve, tri, četiri, pet ili više) sub-doza dnevno, tako da je ukupna dnevna doza ista.
Efektivna količina soli, solvata može da se odredi u odnosu na efektivnu količinu jedinjenja formule (I), kao takvog. Slične doze bi trebalo da budu odgovarajuće za tretman drugih stanja koja su ovde navedena.
[0050] Farmaceutske formulacije mogu da budu prisutne u jediničnim doznim oblicima koji sadrže prethodno određenu količnu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Ovakva jedinica može da sadrži, kao ne-ograničavajući primer, od 0.1 mg do 100 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je 0.1-50 mg, na primer 0.5-15 mg, u zavisnosti od stanja koje se tretira, načina primene i starosti, težine i stanja pacijenta. Preferirane jedinično dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu, kako je ovde prethodno navedeno, ili njihov odgovarajući deo aktivnog sastojka. Ovakve farmaceutske formulacije mogu da se izrade bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj tehnici.
[0051] Farmaceutske formulacije mogu da se prilagode za primenu bilo kojim odgovarajućim načinom, na primer, oralno (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalno, nazalno, topično (uključujući bukalno, sublingvalno ili transdermalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno). Ovakve formulacije mogu da se izrade bilo kojim postupkom poznatim u farmaceutskoj tehnici, na primer dovođenjem u kontakt aktivnog sastojka sa nosačem(ima) ili ekscipijentom(ima).
[0052] Farmaceutske formulacije namenjene za oralnu primenu mogu da budu u obliku odvojenih jedinica kao što su kapsule ili tablete; u obliku praškova ili granula; rastvora ili
1
suspenzija, i sa vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestivih pena ili kremova; ili kao tečne emulizije tipa ulju-u-vodi ili tečne emulzije tipa voda-u-ulju. Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna lekovita komponenta može da se kombinuje sa nekim oralno, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Generalno, praškovi se izrađuju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće veličine i mešanjem sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem kao što su jestivi ugljovodonici, kao, na primer, skrob ili manitol. Korigensi ukusa, konzervansi, disperziona sredstva i sredstva za bojenje mogu takođe da budu prisutna.
[0053] Kapsule mogu da se izrade pripremom praška, tečnosti ili suspenzione smeše i enkapsuliranjem sa želatinom ili nekim drugim odgovarajućim šel materijalnom. Glidansi i lubrikansi kao što su koloidni silicijum dioksid, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili čvrsti polietilen glikol mogu da se dodaju u smešu pre enkapsuliranja. Sredstvo za raspadanje ili solubilizaciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat ili natrijum karbonat, mogu takođe da se dodaju za poboljšanje raspoloživosti medikamenta kada se kapsula proguta. Osim toga, kada je poželjno ili potrebno, u smešu mogu takođe da se inkorporidaju pogodna vezivna sredstva, lubrikansi, sredstva za raspadanje i sredstva za bojenje. U primere pogodnih vezivnih sredstava spadaju skrob, želatin, prirodni šećeri kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakanta ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikansi korisni u ovim doznim oblicima uključuju, na primer, natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.
[0054] Tablete mogu da se formulišu, na primer, izradom praškaste smeše, granulacijom ili mešenjem, dodavanjem lubrikansa i dezintegratora i presovanjem u tablete. Praškasta smeša može da se izradi mešanjem jedinjenja, odgovarajuće usitnjenog, sa razblaživačem ili podlogom kako je prethodno opisano. U opcione sastojke spadaju vezivana sredstva kao što su karboksimetil-celuloza, aliginati, želatina ili polivinil pirolidon, sredstva za povećanje viskoziteta rastvora kao što je parafin, sredstva za ubrzanje resorpcije kao što je kvaternarna so i/ili apsorpciona sredstva kao što su bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Praškasta smeša može da se granulira vlaženjem sa vezivom kao što su sirup, skrobna pasta, akacija mucilaga ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granuliranju, praškasta smeša može da se propusti kroz tablet mašinu da se dobiju neprecizno formirane pločice usitnjene u granule. Granulama može da se doda lubrikans da se spreči lepljenje u kalupima za izradu tableta dodavanjem stearinske kiseline, stearatne soli, talka ili mineralnog ulja. Smeša sa lubrikansom se nakon toga komprimuje u tablete. Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se kombinuje sa inertnim nosačem slobodnog protoka i komprimuje u tablete direktno, bez prolaska kroz faze granuliranja ili mešenja. Može da se primeni bezbojan ili mutan zaštitni omotač koji se sastoji od izlivenog omotača od šelaka, oblaganje šećerom ili polimernim materijalom i poliranje omotača voskom. U ove omotače mogu da se dodaju sredstva za bojenje kako bi se razdvojile različite dozne jedinice.
[0055] Tečnosti kao što su rastvori, sirupi i eliksiri mogu da se izrade u jediničnom doznom obliku tako da određena količina sadrži prethodno odmerenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu da se izrade, na primer, rastvaranjem jedinjenja u odgovarajućem ukusnom vodenom rastvoru, dok se eliksiri izrađuju upotrebom netoksičnog alkoholnog vehikuluma. Suspenzije mogu generalno da se formulišu dispergovanjem jedinjenja u ne-toksičnom vehikulumu. Mogu da se dodaju solubilizatori i emulgatori kao što su etoksilirani izostearil alkoholi i polioksi etilen sorbitol etri. Solubilizatori koji mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom uključuju Cremophor EL, vitamin E, PEG, i Solutol. Mogu takođe da se dodaju konzervansi i/ili aditivi za korigovanje ukusa kao što je pepermint ulje ili prirodni zaslađivači, saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično.
[0056] Tamo gde to odgovara, formulacije jedinične doze za oralnu primenu mogu da se mikroenkapsuliraju. Formulacije mogu takođe da se izrade za produženo ili kontinuirano oslobađanje kao što je na primer, oblaganjem ili ubacivanjem čestica materijala u polimere, vosak ili slično.
[0057] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se primeni u obliku lipozom sistema za oslobađanje, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu da se formiraju od različitih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
[0058] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se oslobodi upotrebom monoklonalnih antitela kao pojedinačnih nosača sa kojima su molekule jedinjenja udvojene.
[0059] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da bude udvojeno sa rastvorljivim polimerima kao ciljanim nosiocima leka. Ovakvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon (PVP), piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ili polietilenoksidepolilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Osim toga, jedinjenja mogu da budu udvojena sa grupom biorazgradivih polimera pogodnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, sa polilaktatnom kiselinom, poliepsilon
1
kaprolaktonom, polihidroksi buternom kiselinom, poliortoestrima, poliacetalima, polidihidropiranima, policijanoakrilatima i unakrsno vezanim ili amfipatično blokiranim kopolimerima hidrogela.
[0060] Farmaceutske formulacije prilagođene za transdermalnu primenu mogu da budu u obliku odvojenih flastera namenjenih za zadržavanje u bliskom kontaktu sa epidermisom primaoca duži vremenski period. Na primer, aktivni sastojak može da se oslobodi iz flastera hemijskim pojačivačima, jontoforezom, nekavitacionim ultrazvukom, mikroiglicama, toplotnom ablacijom, mikrodermabrazijom i elektroporacijom, kako je generalno opisano u Nature Biotechnology, 26 (11), 1261-1268 (2008), ovde inkorporirano kao referenca koja se odnosi na ovakve sisteme za oslobađanje.
[0061] Farmaceutske formulacije prilagođene za topičnu primenu mogu da se formulišu kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, geli, sprejovi, aerosoli ili ulja.
[0062] Za tretmane očiju ili drugih spoljašnjih tkiva, na primer, usta i kože, formulacije mogu da se nanesu kao topična mast ili krem. Kada je formulisan kao mast, aktivni sastojak može da se koristi ili sa parafinskom ili sa masnom bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može da bude formulisan kao krem sa krem podlogom ulje-u-vodi ili podlogom voda-u-ulju.
[0063] Farmaceutske formulacije namenjene za topičnu primenu na očima uključuju kapi za oči u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
[0064] Farmaceutske formulacije namenjene za topičnu primenu u ustima uključuju lozenge, pastile i vode za usta.
[0065] Farmaceutske formulacije namenjene za nazalnu primenu, gde je nosač u čvrstom stanju, uključuju krupan prašak koji ima čestice veličine, na primer, u rasponu od 20 do 500 mikrona. Prašak se primenjuje ušmrkavanjem to jest, brzom inhalacijom kroz nazalni prolaz od kontejnera u kome je prašak zatvoren do nosa. Odgovarajuće formulacije u kojima je nosač tečan, za primenu u obliku nazalnog spreja ili nazalih kapi, uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka.
[0066] Farmaceutske formulacije prilagođene za primenu inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili magle, koje mogu da se generišu različitim tipovima aerosola pod pritiskom, nebulizera ili insuflatora sa odmerenom dozom.
[0067] Farmaceutske formulacije namenjene za rektalnu primenu mogu da budu u obliku supozitorija ili kao eneme.
1
[0068] Farmaceutske formulacije namenjene za vaginalnu primenu mogu da budu u obliku pesara, tampona, krema, gela, pasti, pena ili sprej formulacija.
[0069] Farmaceutske formulacije namenjene za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže anti-oksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvarače koji obezbeđuju da formulacija bude izotonična sa krvlju primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključe sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu da budu prisutne u jednodoznim ili više-doznim kontejnerima, na primer, zatvorenim ampulama i bočicama i mogu da se čuvaju u uslovima sušenja zamrzavanjem (liofilizirani) kojima je potrebno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori i suspenzije za ekstemporalnu upotrebu mogu da se izrade od sterilnih praškova, granula i tableta.
[0070] Pored sastojaka koji su posebno prethodno navedeni, formulacije mogu da uključe druga sredstva uobičajena u tehnici u zavisnosti od tipa formulacije koja se izrađuje. Na primer, formulacije pogodne za oralnu primenu mogu da uključe sredstva za korigovanje ukusa ili sredstva za bojenje.
[0071] Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove soli i njihovi solvati mogu da se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za tretman prethodno navedenih stanja. Na primer, u terapiji slabosti, kombinacija može da bude sa drugim anaboličnim ili osteoporoznim terapeutskim sredstvima. Kao jedan primer, kombinovana terapija osteoporoze u skladu sa ovim pronalaskom bi prema tome uključila primenu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska i najmanje jednog drugog sredstva za terapiju osteoporoze, kao što su, na primer, Boniva® (ibandronat natrijum), Fosamax® (alendronat), Actonel® (risedronat natrijum) ili Prolia™ (denosumab). Jedinjenje(a) iz ovog pronalaska i drugo farmaceutski aktivno sredstvo(a) mogu da se primene zajedno ili odvojeno a, kada se primenjuju odvojeno, primena može da bude istovremena ili po redu, po bilo kom redosledu. Količine jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog farmaceutski aktivnog sredstva(ava) i odgovarajuća vremena primene će da budu izabrane tako da se postigne željeni terapeutski efekat kombinacije.
Primena kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim sredstvima za tretman može da bude kombinacija istovremenom primenom: (1) jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži oba jedinjenja; ili (2) odvojenih farmaceutskih kompozicija od kojih svaka sadrži jedno od jedinjenja. Alternativno, kombinacija može da se primeni odvojeno na sekvencijalan način, pri čemu se jedno sredstvo za tretman primenjuje prvo a drugo drugo ili obrnuto. Ovakva
1
sekvencijalna primena može da bude u kratkom vremenskom intervalu ili u dužem vremenskom intervalu.
[0072] Druge potencijalne terapeutske kombinacije uključuju jedinjenje iz ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim jednjenjima iz ovog pronalaska, sredstvima koja promovišu rast, sekretagogima hormona rasta (na primer, grelin), faktorom oslobađanja hormona rasta i njegovim analozima, humanim hormonom rasta i njegovim analozima (na primer, Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®), somatomedinima, alfa-adrenergičnim agonistima, serotonin 5-HTDagonistima, sredstvima koja inhibiraju somatostatin ili njegovo oslobađanje, inhibitorima 5-α-reduktaze, inhibitorima aromataze, GnRH agonistima i antagonistima, paratiroidnim hormonom, estrogenom, testosteronom, SERMima, agonistima ili antagonistima progesteron receptora i/ili sa drugim modulatorima receptora nuklearnog hormona.
[0073] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u tretmanu različitih poremećaja i stanja i kao takvo, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa različitim drugim pogodnim terapeutskim sredstvima korisnim u tretmanu tih poremećaja ili stanja. Neograničavajući primeri uključuju kombinacije ovog pronalaska sa anti-dijabetičnim sredstvima, anti-osteoporoznim sredstvima, sredstvima protiv gojaznosti, anti-inflamatornim sredstvima, anti-anksioznim sredstvima, anti-depresantima, anti-hipertenzivnim sredstvima, anti-plateletnim sredstvima, anti-trombotičnim i trombolitičnim sredstvima, kardijačnim glikozidima, sredstvima za snižavanje vrednosti holesterola ili lipida, antagonistima mineralnokortikoidnog receptora, inhibitorima fosfodiesteraze, inhibitorima kinaze, mimeticima tiroidee, anaboličnim sredstvima, virusnim terapijama, terapijama kognitivnog poremećaja, terapijama poremećaja spavanja, terapijama seksualne disfunkcije, kontraceptivima, citotoksičnim sredstvima, radiološkom terapijom, antiproliferativnim sredstvima i anti-tumornim sredstvima. Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se kombinuje sa nutritivnim suplementima kao što su amino kiseline, trigliceridi, vitamini (uključujući vitamin D; videti, na primer Hedstrom i saradnici (2002) J Bone Joint Surg Br.
84(4):497-503), minerali, kreatin, piloitna kiselina, karnitin ili koenzim Q10.
[0074] Preciznije, veruje se da je jedinjenje iz ovog pronalaska korisno, ili samo ili u kombinaciji sa drugim sredstvima u ubrzanju zaceljivanja rana i u tretmanu hipogonadizma, sarkopenije, osteoporoze, slabljenja mišića, bolesti mršavljenja, kaheksije (uključujući kaheksije u vezi sa kancerom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD), poslednjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD), insuficijencije srca, HIV bolesti, HIV tretmana i dijabetes
1
melitusa tip 1 i tip 2), slabosti, suvih očiju, hiperplazije prostate, kancera prostate, kancera dojke, vazomotornih stanja u menopauzi i andropauzi, seksualne disfunkcije, erektične disfunkcije, depresije, fibroidnog oboljenja materice, endometrioza, urinarne inkontinencije, akni, maljavosti, muške kontracepcije, impotencije i u upotrebi u terapiji zamene muških i ženskih hormona, kao stimulans hematopoize i kao anabolično sredstvo.
[0075] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se izradi različitim postupcima, uključujući dobro poznate standardne postupke sinteze. Niže su dati opšti postupci sinteze kao ilustracija a nakon toga su specifična jedinjenja iz pronalaska izrađena u Primerima izrade.
[0076] U svim niže opisanim šemama, zaštitne grupe za osetljive i reaktivne grupe su korišćene gde je to potrebno u skladu sa opštim principima hemijske sinteze. Zaštitne grupe su korišćene u skladu sa standardnim postupcima organskih sinteza (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, koje su ovde inkorporidane kao reference u vezi sa zaštitnim grupama). Ove grupe se uklanjaju u pogodnom stadijumu sinteze jedinjenja koristeći postupke koji su lako prihvatljivi stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Izbor procesa kao i uslovi reakcija i redosled njihovog sprovođenja treba da bude konzistentan sa izradom jedinjenja formule (I).
[0077] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da li u jedinjenjima formule (I) postoji stereocentar. U skladu sa tim, ovaj pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere i uključuje ne samo racematna jedinjenja već i pojedinačne enantiomere kao takve. Kada se želi jedinjenje kao pojedinačni enantiomer, ono može da se dobije stereospecifičnim sintezama ili rezolucijom finalnog produkta ili bilo kog podognog međuproizvoda. Rezolucija finalnog produkta, međuproizvoda ili početnog materijala može da se izvrši bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici. Videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen i L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), ovde inkorporiana kao referenca u vezi sa stereohemijom.
1
Šema 1
[0078] Jedinjenja formule (I) mogu da se sintetišu alkilacijom visoko supstituisanih indola sa alfa haloestrima (Šema 1). Početni indoli mogu da se izrade u skladu sa publikovanim procedurama (videti, na primer, US2008139631A1). Respektivni estri se nakon toga podvrgnu adiciji Grignardovog reagensa, kao što je metilmagnezijum jodid, da se dobije smeša metilketona i tercijernih alkohola.
Šema 2
[0079] Dalje strukturne promene za dobijanje jedinjenja formule (I) polaze od redukcije istog estra koji se nalazi na indolima Šeme 1 (Šema 2). Dobijeni primarni alkoholi se nakon toga tretiraju sa mesil hloridom a zatim sa natrijum tiometoksidom da se dobiju tioetri.
Oksidacijom sa oksonom se dobijaju odgovarajući metil sulfoni.
2
Šema 3
[0080] Naredni postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) polazi od visoko supstituisanih aril fluorida nastalih jednostavnom aril litiacijom komercijalno raspoloživih 4-fluorbenzonitrila a nakon toga neutralizacijom sa jodom (Šema 3). Odgovarajući jodoareni se nakon toga udvajaju sa TMS-acetilenom standardnim postupcima sinteze posredstvom paladijuma. Dobijeni alkilareni se nakon toga tretiraju sa aminima da se dobiju sekundarni anilin međuproizvodi, nakon tretmana sa bazom se vrši ciklizacija u odgovarajuće indole. Amin partneri za fazu nukleofilne supstitucije nisu raspoloživi na tržištu već se sintetišu standardnim postupcima.
SKRAĆENICE
Kako se ovde koriste, simboli i konvencije korišćene u ovim procesima, šemama i primerima su konzistentni sa istim koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry. Posebno, niže date skraćenice mogu da se koriste u primerima i kroz celu specifikaciju:
g (grami); mg (miligrami);
L (litri); mL (mililitri);
µL (mikrolitri); N (normal);
M (molar); mM (milimolar);
Hz (Herc); MHz (megaherc);
mol (moli); mmol (milimoli);
rt (sobna temperatura); min (minut);
h (sat); d (dan);
MS (maseni spektar; LCMS (tečna hromatografija maseni spektar);
GCMS (gasna hromatografija maseni spektar); ESI (elektrosprej jonizacija);
HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija);
psi (funta po kvadratnom inču); H2(vodonik gas)
Pd(C) paladijum na ugljeniku; ee (enantiomerni višak);
NH4Cl (amonijum hlorid); THF (tetrahidrofuran);
MeCN (acetonitril); CH2Cl2(metilen hlorid);
Pd(PPh3)4(paladijum tetrakistrifenil fosfin);
NaOH (natrijum hidroksid); TFA (trifluorsirćetna kiselina); CDCl3(deuterisani hlorform); CD3OD (deuterisani metanol);
SiO2(silicijum dioksid); DMSO (dimetilsulfoksid);
EtOAc (etil acetat); Na2SO4(natrijum sulfat);
HCl (hlorovodonična kiselina); CHCl3(hlorform);
DMF (N,N-dimetilformamid); PhMe (toluen);
Cs2CO3(cezijum karbonat); Me (metil);
Et (etil); EtOH (etanol);
MeOH (metanol); t-Bu (terc-butil);
Et2O (dietil etar); N2(azot);
sat’d (zasićen); NaHCO3(natrijum bikarbonat); K2CO3(kalijum karbonat); Zn(CN)2(cink cijanid);
NMP (N-metil-2-pirolidon); DIEA (diizopropiletil amin);
LiBH4 (litijum borhidrid); Et3N (trietilamin);
Okson (kalijum peroksomonosulfat); LDA (litijum diizopropilamid); Na2S2O3(natrijum tiosulfat); DIPA (diizopropilamin);
PTFE (politetrafluoretilen); KOtBu (kalijum t-butoksid); hex (heksani); semiprep (semipreparativna);
NaCNBH3(natrijum cijanoborhidrid); CuI (bakar jodid);
Pd(PPh3)2Cl2(bis(trifenilfosfin)paladijumhlorid);
anhyd (anhidrid); DMAC (dimetiacetamid); dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen);
Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0);
PMHS (polimetilhidrosiloksan); MsCl (mesil hlorid);
Aq (vodeni); TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid) n-BuLi (n-butillitijum); TsOH (tosilna kiselina);
MTBE (metil t-butil etar); Boc2O (di-t-butil dikarbonat).
[0082] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su izražene u °C (stepeni Celzijusa). Sve reakcije su izvedene u inertnoj atmosferi, na sobnoj temperaturi, ukoliko nije drugačije navedeno. Korišćeni reagensi bez sintetikih detalja su komercijalno raspoloživi ili su izrađeni u skladu sa procedurama iz literature.
[0083] UPLC-MS analize su izvedene na Waters Acquity UPLC sistemu koristeći Waters BEH C18 kolonu dimenzija 2.1 X 50 mm na 40°C. Izrađena je parcijalna petlja sa iglom zapremine 0.5 uL za injekciono punjenje a UV detekcija je vršena na 210 do 350 nm uz skeniranje na 40 Hz na Waters Acquity PDA detektoru. Gradijent voda 0.2% mravlja kiselina v/v (rastvarač A)/acetonitril 0.15% mravlja kiselina v/v (rastvarač B) je implementiran sa početnim uslovima 95/5 % (A/B) do 1/99 % u toku 1.10 min i zadržavanje do 1.5 min. Korišćena je brzina protoka od 1 mL/min. Analiza masenog spektra je vršena na Waters Acquity SQD sa naizmeničnom pozitivnom/negativnom elekstrosprej jonizacijom uz skeniranje od 125-1000 amu, sa vremenom skeniranja od 105 msec i pauzom između skeniranja od 20 msec.
<1>H NMR spektar je dobijen na Varian Inova 400 MHz NMR spektrometru. Uzorci su rastvoreni u 99.9% deuterisanom Chloroform-D, DMSO-d6 ili d4-Metanolu, kako je navedeno za svaki uzorak. Hemijske promene su izražene u delovima po milion (ppm, δ jedinica). Udvajajuće konstante su u jedinicama herca (Hz). Razdvajajući uzorci opisuju jasne multiplikacije i označeni su kao s (singlet), d (dablet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) ili b (široko).
PRIMERI
[0084] U svrhu narednih primera, kada je navedeno da je jedinjenje "sintetisano kako je opisano " u drugom primeru, to pokazuje da je jedinjenje sintetisano u osnovi kako je opisano u drugom primeru uz date modifikacije kako su prethodno date u tehnici.
Referentni Primer 1
2
Metil 2-[5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il]propanoat
[0086] Smeša 2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitrila (videti, na primer, US2008139631A1) (0.300 g, 1.338 mmol), cezijum karbonata (0.654 g, 2.007 mmol) i metil 2-brompropanoata (0.223 mL, 2.007 mmol) u DMF (3 mL) se zagreva 1 h na 90 °C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se podeli između Et2O (30 mL) i vode (25 mL). Organska faza se ispere sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Kombinovane vodene faze se isperu sa Et2O (2x 25 ml). Organske faze se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 5-40% EtOAc-heksan gradijentom da se dobije metil 2-[5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il]propanoat (0.419 g, 94% prinos): MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Referentni Primeri 2 i 3
[0087]
2-Metil-1-(1-metil-2-oksopropil)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer. 2) i 1-(2-hidroksi-1,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer. 3)
[0088] U ledeno hladan rastvor metil magnezijum jodida (3M rastvor u Et2O) (0.322 ml, 0.967 mmol) u Et2O (1 mL) se doda rastvor metil 2-[5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il]propanoata (Referentni Primer 1) (0.100 g, 0.322 mmol) u Et2O (1 mL). Heterogena smeša se meša 5 min u ledenom kupatilu, 10 min na rt a nakon toga ∼ 1 h na 38°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (5 mL) i tretira sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL). Smeša se podeli između EtOAc (25 mL) i vode (15 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje po redu sa 50%, 75% i 100% CH2Cl2-heksani da se dobije 2-metil-1-(1-metil-2-oksopropil)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (0.008 g, 8% prinos, manje polarni produkt) (MS (ESI): m/z 295 (MH+)) i 1-(2-hidroksi1,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (0.069 g, 60% prinos, više polarni produkt) (MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Referentni Primer 4
[0089]
1-(1-hidroksipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0090] U ledeno hladan rastvor metil 2-(5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propanoata (Referentni Primer 1) (0.263 g, 0.848 mmol) u THF (5 mL) se u kapima doda LiBH4(2M rastvor u THF) (1.695 mL, 3.39 mmol). Nakon završenog dodavanja redukcionog sredstva, ledeno kupatilo se ukloni i smeša se meša na rt. Nakon 2 h, reaktivna smeša se
2
ohladi u ledenom kupatilu i polako se doda zasićen vodeni NH4Cl rastvor (15 mL). Smeša se nakon toga razblaži sa EtOAc (40 mL) i polako tretira sa 1N rastvorom HCl (10 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa EtOAc (20 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent 20-60% EtOAc-heksan da se dobije 1-(1-hidroksipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (0.212 g, 83% prinos) kao bela čvrsta supstanca: MS (ESI): m/z 283 (MH+).
Referentni Primer 5
[0091]
2-Metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0092]
A. 2-(5-Cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propil metansulfonat
[0093] U rastvor 1-(1-hidroksipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitrila (Referentni Primer 4) (0.110 g, 0.390 mmol) i Et3N (0.068 mL, 0.487 mmol) in CH2Cl2(4 mL) se u kapima doda metansulfonil hlorid (0.038 mL, 0.487 mmol). Nakon 2 h mešanja na rt, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se podeli između EtOAc (30 mL) i
2
0.2N rastvora HCl (15 mL). Organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje.
[0094] Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent 25-60% EtOAcheksan da se dobije 2-(5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propil metansulfonat (0.145 g, 97% prinos) kao bezbojno ulje: MS (ESI): m/z 361 (MH+).
B. 2-Metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0095] U rastvor 2-(5-cijano-2-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propil metansulfonata (0.145 g, 0.402 mmol) u DMF (3 mL) se u jednoj porciji doda natrijum tiometoksid (0.056 g, 0.805 mmol). Nakon 90 min, doda se nova količina natrijum tiometoksida (2 eq) i smeša meša još 1 h.
[0096] Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL).
Organska faza se ispere sa 0.1N rastvorom HCl (1x20 mL) i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent 0-30% EtOAc-heksan da se dobije 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (0.094 g, 71% prinos) kao bezbojno ulje: MS (ESI): m/z 313 (MH+).
Referentni Primer 6
[0097]
2
2-Metil-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0098] U ledeno hladan rastvor 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitrila (Referentni Primer 5) (0.045 g, 0.144 mmol) u MeOH (4 mL) se doda rastvor oksona (0.133 g, 0.216 mmol) u vodi (2 mL). Nakon 1 h, doda se nova količina oksona (0.100 g, 0.163 mmol) i smeša se meša na rt. Nakon 30 min, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Phenomenex Luna kolona; gradijent: 10-100% MeCN-voda sa 0.1 % TFA). Frakcije sa produktom se zaalkališu sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3, a nakon toga vodena faza ponovo koncentruje i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije 2-metil-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril: MS (ESI): m/z 345 (MH+).
Referentni Primeri 7 i 8
[0099]
1-(3-Oksobutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer. 7) i 1-(3-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer.8)
[0100]
2
A. Metil 2-(5-cijano-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propanoat
[0101] Sintetiše se na sličan način sa Referentnim Primerom 1 koristeći 4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (videti, na primer, US2008139631A1) i metil 2-brompropanoat: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
B. 1-(3-Oksobutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer. 7) i 1-(3-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer. 8)
[0102] Sintetiše se na sličan način sa Referentnim Primerima 2 i 3 koristeći metil 2-(5-cijano-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propanoat.
Referentni Primer 7 (8% prinos): 1-(3-oksobutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril: MS (ESI): m/z 281 (MH+).
Referentni Primer 8 (53% prinos): 1-(3-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
2
Referentni Primer 9
[0103]
1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0104] Sintetisano u 3 faze, počevši od metil 2-(5-cijano-4-(trifluormetil)-1H-indol-1-il)propanoata (Referentni Primer 7A) koristeći postupke slične opisanim za Referentne Primere 4 i 5: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
Primer 10
[0105]
1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0106] Sintetiše se na sličan način kao Referentni Primer 6 koristeći 1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril (Referentni Primer 9): MS (ESI): m/z 331 (MH+).
Opis A:
4-Fluoro-3-jod-2-(trifluormetil)benzonitril
[0108] U sveže izrađen rastvor LDA (119 mmol) u anhidrovanom THF (250 mL) se na -45°C u kapima doda rastvor komercijalno raspoloživog 4-fluor-2-(trifluormetil)benzonitrila (21.5 g, 114 mmol) u THF (30 mL) takvom brzinom da unutrašnja temperatura ostane < -40°C (postaje tamno braon tokom dodavanja). Smeša se meša 30 min na -45°C, ohladi na -70°C i u jednoj porciji se doda jod (31.7 g, 125 mmol) (-70°C → -52°C). Smeša se meša 1 h, ukloni iz kupatila za hlađenje i neutrališe dodavanjem 10% rastvora Na2S2O3(ca.250 mL) i 1N rastvora HCl (ca.125 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi se isperu (voda, slani rastvor), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti tečnom hromatografijom pod malim pritiskom (silika gel, EtOAc / heksani, gradijent eluacije) a nakon toga rekristalizacijom iz heptana (30 mL), dva puta, da se dobije 4-fluor-3-jod-2-(trifluormetil)benzonitril (15.79 g, 50.1 mmol, 44.1 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 8.6, 5.1, 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.6, 0.5 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 315 ([M]<+>, 100%).
4-Fluoro-2-(trifluormetil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitril
[0109] Bočica zapremine 20 mL se napuni sa 4-fluor-3-jod-2-(trifluormetil)benzonitrilom, (0.315 g, 1.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.014 g, 0.020 mmol) i CuI (0.0076 g, 0.040 mmol), i zatvori sa gumenim zapušačem. Špricem se dodaju anhidrovani PhMe (5 mL) i DIPA (0.210 mL, 1.500 mmol) i smeša se degasira 10 min uvođenjem N2uz uranjanje u ultrasonično
1
kupatilo. U kapima se špricem doda etinilsilan (0.155 mL, 1.100 mmol) i zapušač se zameni sa PTFE-iskrivljenog vrha. Smeša se meša u bloku za zagrevanje na 60°C. Nakon hlađenja, smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira kroz Celite. Filtrat se ispere (zasićeni NH4Cl, voda, slani rastvor), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti tečnom hromatografijom pod malim pritiskom (silika gel, EtOAc / heksani, gradijent eluacije) da se dobije 4-fluor-2-(trifluormetil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitril (0.231 g, 81 % prinos) kao svetlo narandžasto ulje:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (ddd, J = 8.7, 5.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.8, 0.5 Hz, 1 H), 0.28 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 285 ([M]+, 15%), 270 ([M-CH3]+, 100%).
Primer 11
[0110]
(R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0111]
A. (R)-1-(Metiltio)propan-2-amin
Faza 1
[0112] U rastvor komercijalno raspoloživog (R)-2-aminopropan-1-ola (5 g, 66.6 mmol) u MeCN (20 mL), u ledenom kupatilu, se u kapima veoma polako dodaje hlorovodonična
2
kiselina (4.46 mL, 66.6 mmol) (jako egzotermna). Formira se gumasti bež precipitat.
Reaktivna smeša se ostavi ∼10 min u ledenom kupatilu, a nakon toga još ∼ 30 min na rt. Reaktivna smeša se zagrebe sa špatulom da se proveri čvrstina gumastog precipitata. Nakon nekoliko minuta, formira se bež čvrsta supstanca. Nakon mešanja narednih ∼ 10 minuta, čvrste susptance se sakupe filtriranjem, isperu po redu sa MeCN (40 mL) i heksanom (100 mL) i suše sukcijom vazduhom ∼ 40 min. Međuproizvod ((R)-2-aminopropil vodonik sulfat, težina 0.46 g (∼ 96% prinos).
Faza 2:
[0113] U rastvor natrijum tiometoksida (5.60 g, 80 mmol) u vodi (20 mL) se u jednoj porciji u toku ∼ 10 min dodaje čvrst NaOH (2.66 g, 66.6 mmol). Nakon toga se u toku ∼ 5 min dodaje međuproizvod iz faze 1 kao čvrsta supstanca. Smeša se nakon toga ∼10 h zagreva na 90 °C. Reaktivna smeša je dvofazna. Nakon hlađenja, doda se MTBE (20 mL) i organska faza (braonkaste boje) se izdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa MTBE (2 x 20 mL). Originalna organska faza se ispere sa 1N rastvorom NaOH (15 mL) (ovim se ukloni najveći deo boje). Bazna vodena faza se ponovo ekstrahuje sa MTBE (2 x 20 mL). Sve etarske faze se kombinuju, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju (pažljivo, pošto je proizvod isparljiv) da se dobije sirovi produkt kao svetlo žuto ulje:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.43-2.31 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
Alternativna sinteza primera 11A:
[0114]
(R)-1-(Metiltio)propan-2-amin hidrohlorid
[0115]
A. (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propil metansulfonat
Faza 1
[0116] Komercijalno raspoloživi (R)-2-aminopropan-1-ol (135 g, 1797 mmol) se rastvori u MeOH 1350 mL). Rastvor se ohladi na 5°C u ledenom kupatilu, nakon toga se doda Boc2O (392 g, 1797 mmol) kao rastvor u MeOH (1000 mL). Temperatura reakcije se održava ispod 10°C. Nakon dodavanja, kupatilo za hlađenje se ukloni i smeša se meša 3 h. MeOH se ukloni pod vakuumom (kupatilo sa rotacionim uparavanjem: 50°C). Dobijeni ostatak je bezbojno ulje koje u toku noći očvrsne u belu čvrstu supstancu. Ovaj materijal se koristi kao takav za sledeću fazu.
Faza 2
[0117] Ostatak se rastvori u CH2Cl2(1200 mL) i doda se NEt3(378 mL, 2717 mmol), a nakon toga se smeša ohladi u ledenom kupatilu. Sledeće, u toku ∼2 h se dodaje MsCl (166.5 mL, 2152 mmol), održavajući temperaturu reakcije ispod 15°C. Smeša se meša 1 h u ledenom kupatilu, a nakon toga se kupatilo ukloni. Smeša se meša 3 d, a zatim ispere sa 10% rastvorom NaOH (500 mL 3 x), zatim sa vodom. Organska faza se suši sa MgSO4, filtrira, a nakon toga izdvoji (rota, 50°C vodeno kupatilo). Nečisti ostatak se rastvori u 500mL smeše EtOAc (500 mL) i MTBE (500 mL) i nakon toga ekstrahuje sa vodom da se uklone sve soli rastvorljive u vodi. Organska faza se suši sa MgSO4, filtrira, nakon toga izdvoji da se dobije beli čvrsti ostatak:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.92 (m, 1 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.78-3.71 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
B. (R)-terc-butil (1-(metiltio)propan-2-il)karbamat
[0118] NaSMe (30 g, 428 mmol) se meša sa DMF (200 mL) da se dobije suspenzija. Sledeće, u porcijama se doda (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propil metansulfonat (97 g, 383 mmol) održavajući temperaturu ispod 45°C (egzotermno). Nakon dodavanja, smeša se meša 2 h, a nakon toga se doda toluen (100 mL). Smeša se ispere sa vodom (500 mL, 4 x), zatim suši
4
sa MgSO4i filtrira. Filtrat se izdvoji (rotavap) da se dobije bledo žuto ulje:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77-6.75 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.08 (d, J = 7.8 Hz, 3 H).
C. (R)-1-(Metiltio)propan-2-amin hidrohlorid
[0119] Acetil hlorid (150 mL,) se doda u izmešani rastvor MeOH (600 mL) ohlađen u ledenom kupatilu. Smeša se meša 30 min u ledenom kupatilu, a nakon toga doda u (R)-tercbutil (1-(metiltio)propan-2-il)karbamat (78 g, 380 mmol). Smeša se meša 2 h na rt, (CO2, (CH3)2C=CH2izdvajanje) i nakon toga izdvoji kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (bs, 3 H), 3.36-3.29 (m, 1 H), 2.80-2.75 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.27 (d, J =6.6 Hz, 3 H).
D. (R)-1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0120] Smeša 4-fluor-2-(trifluormetil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila 1.16 g, 4.07 mmol), (R)-1-(metiltio)propan-2-amina (0.599 g, 5.69 mmol) i DIEA (1.42 mL, 8.13 mmol) u DMSO (7 mL) se zagreva (zatvorena epruveta) 50 min na 100°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i ispere sa vodom (30 mL). Organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije anilin kao međuproizvod. Ovaj međuproizvod se rastvori u NMP (7 mL), tretira sa KOtBu (1 M rastvor u THF) (5.69 mL, 5.60 mmol) i zagreva na 50°C. Reakcija se prati pomoću LCMS, i smatra završenom nakon 40 min. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (40 mL) i ispere sa vodom (30 mL). Organska faza se ispere sa novom količinom vode i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent 5-40% EtOAc-heksan da se dobije tioetar kao međuproizvod: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
E. (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril [0121] U ledeno hladan rastvor (R)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitrila (0.560 g, 1.88 mmol) u MeOH (10 mL) se doda rastvor Oksona (4.04 g, 6.57 mmol) u vodi (10 mL). Nakon 50 min, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (30 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 100% CH2Cl2da se dobije (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril kao bela pena koja kristališe iz smeše CH2Cl2/heksani da se dobije bela čvrsta supstanca (0.508 g, 79% prinos):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 5.43-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
Referentni Primer 12
[0122]
(S)-1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0123] Sintetiše se na sličan način kao u Primeru 11D koristeći (S)-1-(metiltio)propan-2-amin koji je izrađen na sličan način kao u Primeru 11C: MS (ESI): m/z 299 (M+H).
Referentni Primer 13
[0124]
(S)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril
[0125] Sintetiše se na sličan način kao u Primeru 11 koristeći (S)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.85-6.84 (m, 1 H), 5.40-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
BIOLOŠKI ODELJAK
[0126] Jedinjenja iz ovog pronalaska su modulatori androgenog receptora. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu korisna kao modulatori glukokortikoidnog receptora, mineralokortikoidnog receptora i/ili progesteron receptora. Aktivnost praćena preko oksosteroidnih nuklearnih receptora je određena preko sledećih in vitro i in vivo ispitivanja.
In Vitro ispitivanja:
[0127] Korišćene su sledeće skraćenice i izvori materijala
Fluormone PL Red - komercijalno raspoloživ PR fluoroproba (Invitrogen, P2964) Fluormone GS Red - komercijalno raspoloživ GR fluoroproba (PanVera Corp, Produkt broj P2894)
Fluormone AL Red - komercijalno raspoloživ AR fluoroproba (Invitrogen, PV4294,) MBP-hPR-LBD - maltoza vezujući protein. Prečišćeni domen vezujućeg humanog progesteron liganda (izrađen na licu mesta)
GR - prečišćeni humani glukokortikoidni receptor (PanVera Corp, Produkt broj P2812) MBP-hAR-LBD- maltoza vezujući protein Domen vezujućeg prečišćenog androgen liganda pacova (izrađen na licu mesta)
PR Screening Buffer - 100 mM kalijum fosfat (pH 7.4), 100 /lG/ml gama globulin govečeta, 15% etilen glikol, 10% glicerol sa 2mM CHAPS, 1mM DTT sveže dodati i 4% DMSO sveže dodati (finalno 5% DMSO u analizi sa 1% koncentracijom dobijenom od rastvorenog jedinjenja).
AR Screening Buffer - 50mM Tris pH 7.5, 100mM amonijum sulfat, 20% glicerol, 3% ksilitol sa 5mM Chaps, 2mM DTT sveže dodati i 4% DMSO sveže dodati (finalno 5% DMSO u analizi sa 1% koncentracijom dobijenom od rastvorenog jedinjenja).
GR Screening Buffer - 100 mM kalijum fosfat (pH 7.4), 200 mM Na2MoO2, 1 mM EDTA, 20% DMSO (PanVera Corp Produkt broj P2814) sa GR stabilizujućim peptidom (100 mM) (PanVera Corp Produkt broj P2815)
DTT - ditiotreitol (PanVera Corp Produkt broj P2325)
Discovery Analyst - je FP čitač
DMSO - dimetilsulphoksid
Ispitivanje fluorescentne polarizacije progesteron receptora:
[0128] Ispitivanje fluorescentne polarizacije progesteron receptora se koristi za istraživanje interakcije jedinjenja sa progesteron receptorom.
[0129] Jedinjenja se dodaju u crne ploče sa 384 otvora male zapremine do finalne zapremine od 0.1 µL. Neposredno pre započinjanja analize, DTT i DMSO se dodaju u ledeni pufer za analizu. Dovoljne količine Fluormone PL Red i PR-LBD se odmrznu na ledu i dodaju u ledeni pufer u staklenoj epruveti da se dobije finalna koncentracija od 2 nM i 8 nM, tim redom. Zapremina od 10 µL smeše za analizu se u više kapi doda u ploče sa jedinjenjem. Analiza se ostavi da se inkubira 2-3 sata na 20-22°C (sobna temperatura). Ploče se broje u Discovery Analyst sa umetnutim pogodnim filterima za ekscitaciju na 535 nM i emisiju na 590 nM (Dichroic 561nM). Jedinjenja koja stupaju u interakciju sa PR pokazuju manju očitanu fluorescentnu polarizaciju. Jedinjenja se rastvore i razblaže u DMSO. Jedinjenja se ispituju na pojedinačnim krivima dobijenim od 4 parametra uz primenu naredne formule
gde je a minimum, b je vrh nagiba, c je IC50i d je maksimum. Maksimum i minimum vrednosti se porede sa adhezijom bez prisustva jedinjenja i u prisustvu 10<-5>M progesterona. Rezultati su dati kao prosečna pIC50sa standardnom prosečnom greškom za n eksperimente.
Ispitivanje fluorescentne polarizacije androgen receptora:
[0130] Analiza fluorescentne polarizacije androgen receptora se koristi za istraživanje interakcije jedinjenja sa androgen receptorom.
[0131] Jedinjenja se dodaju u crne ploče sa 384 otvora male zapremine do finalne zapremine od 0.1 µL. Neposredno pre započinjanja analize, DTT i DMSO se dodaju u ledeni pufer za analizu. Dovoljne količine Fluormone PL Red i PR-LBD se odmrznu na ledu i dodaju u ledeni pufer u staklenoj epruveti da se dobije finalna koncentracija od 1 nM i 100 nM (za tekuću seriju), tim redom. Zapremina od 10 µL smeše za analizu se u više kapi doda u ploče sa jedinjenjem. Analiza se ostavi da se inkubira 2-3 sata na 20°C. Ploče se broje u Discovery Analyst sa umetnutim pogodnim filterima za ekscitaciju na 535 nM i emisiju na 590 nM (Dichroic 561nM). Jedinjenja koja stupaju u interakciju sa AR pokazuju manju očitanu fluorescentnu polarizaciju. Jedinjenja se rastvore i razblaže u DMSO. Jedinjenja se ispituju na pojedinačnim krivima dobijenim od 4 parametra uz primenu naredne formule
gde je a minimum, b je vrh nagiba, c je IC50i d je maksimum. Maksimum i minimum vrednosti se porede sa adhezijom bez prisustva jedinjenja i u prisustvu 10<-5>M kontrolnog jedinjenja, 2-((4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)(222-trifluoroetil)amino)acetamida.
[0132] Rezultati su dati kao prosečna pIC50sa standardnom prosečnom greškom za n broj eksperimenata. Rezultati za izabrane primere su pokazani u Tabeli 1.
Ispitivanje fluorescentne polarizacije glukokortikoidnog receptora
[0133] Analiza fluorescentne polarizacije glukokortikoidnog receptora se koristi za istraživanje interakcije jedinjenja sa glukokortikoidnim receptorom.
[0134] Jedinjenja se dodaju u crne ploče sa 384 otvora male zapremine do finalne zapremine od 0.5 µL. Neposredno pre započinjanja analize, DTT i DMSO se dodaju u ledeni pufer za analizu. Dovoljne količine Fluormone PL Red i PR-LBD se odmrznu na ledu i dodaju u finalnoj koncentraciji od 1 nM i 4 nM, tim redom. GR Screening pufer se ohladi na 4°C pre dodavanja DTT da se dobije finalna koncentracija od 1mM. Fluormone GS Red i GR u GR Screening puferu se dodaju u ploče sa jedinjenjem da se dobije finalna zapremina od 10 µL. Analiza se ostavi da se inkubira 12 sati na 4°C. Ploče se broje u Discovery Analyst sa umetnutim pogodnim filterima za ekscitaciju na 535 nM i emisiju na 590 Nm. Jedinjenja koja stupaju u interakciju sa GR pokazuju manju očitanu fluorescentnu polarizaciju. Test jedinjenja se rastvore i razblaže u DMSO. Jedinjenja se ispituju na pojedinačnim krivima dobijenim od 4 parametra uz primenu naredne formule
gde je a minimum, b je vrh nagiba, c je IC50i d je maksimum. Maksimum i minimum vrednosti se porede sa adhezijom bez prisustva jedinjenja i u prisustvu 10<-5>M deksametazona. Rezultati su dati kao prosečna pIC50sa standardnom prosečnom greškom za n broj eksperimenata.
4
Funkcionalno ispitivanje AR:
Izrada DNK AR
[0135] Plazmid koji sadrži skraćeni N-završetak humanog AR gena je dobijen od ATCC koji nema 154 ostatka sa N-završetka proteina. Region N-završetka AR gena iz DNK biblioteke humane jetre generisan u laboratoriji je kloniran pomoću PCR tehnike. Delovi N-završetaka i C-završetaka su zajedno podvrgnuti PCR tehnici i subklonirani u pSG5 vektor na BamHI položaju duž Kozak sekvence. Sekvenca se razlikuje u dva regiona velike varijabilnosti u okviru receptora u odnosu na objavljene sekvence. Ovaj klon ima 1 dodatni glutamin ostatak (ostatak 79) i 3 dodatna glicin ostatka (položaj 475).
Izrada DNK MMTV
[0136] pGL3-bazni vektor se digestuje sa SmaI i XhoI. pMSG se digestuje sa HindIII tupim završetkom a nakon toga digestuje sa XhoI da se ukloni pMMTV-LTR. pMMTV-LTR fragment se nakon toga veže za SmaI i XhoI položaje pGL3-baznog vektora. Dobijeni plazmid sadrži MMTV promoter sa položaja 26 na XhoI položaju, praćeno luciferazom koja se nalazi između NcoI i SalI (pozicija 3482) položaja.
Protokol analize
[0137] CV-1 ćelije bubrega majmuna (ECACC No.87032605) se privremeno transfektuju sa Fugene-6 reagensom u skladu sa protokolom proizvođača. Ukratko, T175 boca CV-1 ćelija gustine od 80% popunjenosti se transfektuje sa 25g smeše DNK i 75l Fugene-6. DNK smeša (1.25 µg pAR, 2.5 µg pMMTV Luciferase i 18.75 µg pBluescript (Stratagene)) se inkubira sa Fugene u 5 ml OptiMEM-1 u toku 30 min a nakon toga razblaži do 20 ml u transfekcionom medijum (DMEM koji sadrži 1% Hyclone, 2mM L-Glutamin i 1% Pen/Strep) pre dodavanja u ćelije. Nakon 24h, ćelije se isperu sa PBS, izvade iz boce pomoću 0.25% tripsina i broje na Sysmex KX-21N. Transfektovane ćelije se razblaže u medijumu za analizu (DMEM koji sadrži 1% Hyclone, 2mM L-Glutamin i 1% Pen/Strep) do 70 ćelija/µL.70 µL ćelijske suspenzije se prenese u svaki otvor bele Nunc ploče sa 384-otvora, u kojima se nalaze jedinjenja u traženoj koncentraciji. Nakon 24h, u svaki otvor ploče se doda po 10 µL Steady Glo. Ploče se inkubiraju 10 minuta bez prisustva svetlosti, a nakon toga očitavaju na Viewlux čitaču.
Analize
[0138] Svi rezultati su usklađeni sa prosekom od 16 najviših i 16 najnižih kontrolnih otvora na svakoj ploči. Kriva od četiri parametra je dobijena po sledećoj jednačini
[0139] Gde je a minimum, b je vrh nagiba, c je XC50 i d je maksimum. Rezultat je izražen kao srednja pXC50 sa standardnom prosečnom devijacijom za n broj eksperimenata.
[0140] Jedinjenja pokazana u Primerima i Referentnim Primerima od 1 do 13 su ispitana u AR funkcionalnoj analizi i sva su imala pIC50≥ 5.01 u modelu agonista ovog ispitivanja.
[0141] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da zna da su analiza vezivanja in vitro i analiza zasnovana na ćelijama za funkcionalnu aktivnost podložne promenama. Prema tome, razumljivo je da su prethodno navedene vrednosti za pIC50samo primeri.
Model kastriranog mužjaka pacova (ORX pacov)
[0142] Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska kao modulatora androgen receptora je ispitana koristeći model kastriranog mužjaka pacova (ORX) kako je opisano u C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B1(2), 149-177 (1975); C. Tobin i Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J. Antonio, J. D. Wilson i F. W. George, J Appl. Physiol.87(6) 2016-2019 (1999)) otkrića koja su ovde uključena kao reference.
[0143] Utvrđeno je da androgeni igraju važne uloge u održavanju i rastu mnogih tkiva i kod životinja i kod ljudi. Mišići, kao što su podizač anusa i bulbokavernozus i prateći seksualni organi, kao što su žlezde prostate i semene kesice imaju visoke vrednosti ekspresije androgenog receptora i poznato je da brzo reaguju na egzogeno dodavanje androgena ili smanjenje androgena zbog testikularne ablacije. Kastracija dovodi do dramatične atrofije mišića i pratećih seksualnih organa; dok primena egzogenih androgena na kastrirane životinje dovodi do efektivne hipertrofije ovih mišića i pratećih seksualnih organa. Mada mišić podizač anusa, takođe poznat kao dorzalni bulbokavernozus, nije ’pravi skeletni mišić’ i nije definitivno povezan sa seksom, opravdana je upotreba ovih mišića za praćenje anaboličke aktivnosti test jedinjenja na mišiće zbog njihovog odgovora na androgen i jednostavnog uklanjanja.
[0144] Mužjaci Sprague-Dawley pacova težine 160-180 grama su korišćeni u ovom ispitivanju. Pacovi su pojedinačno smešteni u kavez nakon prijema i uključivanja u studiju. Bilateralna orhidektomija je izvršena pod sterilnim hirurškim uslovima uz anesteziju izofluranom. Anteroposterior rez je načinjen u skrotumu. Testisi su izvađeni a spermatična arterija i semenovod su vezani sa 0.5 cm svile 4.0 proksimalno od mesta vezivanja. Testisi su nakon toga uklonjeni hirurškim makazama distalno od mesta vezivanja. Ostataci tkiva su vraćeni u skrotum, skrotum i okolna koža se zatvore hirurškim spajalicom. Sham-ORX pacovi se podvrgavaju svim procedurama izuzev vezivanja i sečenja makazama. Svi pacovi su nasumice podeljeni u studijske grupe 7-10 dana nakon operacije na osnovu telesne težine.
[0145] Dihidrotestosteron (DHT) i standardni SARM, S-22, (J. Pharma. Exper. Thera. Vol 315, p.230) su korišćeni kao pozitivna kontrola (1-10 mg/kg s.c. za DHT i 0.1 do 3 mg/kg p.o. za S-22). Jedinjenja iz ovog pronalaska su primenjivana subkutano ili oralno u toku 4-28 dana. Alternativno, neka jedinjenja iz ovog pronalaska su primenjivana subkutano ili oralno u toku 7-49 dana. Težina pacova je kontrolisana svakog dana i doze su podešavane u skladu sa tim. Opšte stanje životinja je praćeno kroz ceo tok studije.
[0146] Po završetku studije, pacovi su usmrćeni u komori sa CO2. Ventralne žlezde prostate (VP), semene kesice (SV), podizač mišića anusa (LA) i bulbokavernozus (BC) su pažljivo isečeni. Tkiva su osušena; težine su zabeležene a nakon toga sačuvana za histološke i molekularne analize. Težine VP i SV služe kao androgenični indikatori a LA i BC kao anabolički indikatori. Odnos anaboličke i androgenične aktivnosti se koristi za procenu test jedinjenja. Takođe su analizirane anaboličke aktivnosti serum luteinizirajućeg hormona (LH), folikula stimulišućeg hormona (FSH) i drugih potencijalnih serum markera.
[0147] Generalno, preferirana jedinjenja pokazuju hipertrofiju podizača anusa i veoma malu stimulaciju prostate.
[0148] Jedinjenja pokazana u Referentnom Primeru 6 i Primeru 11 su testirana na modelu kastriranog mužjaka pacova potpuno isto kako je prethodno opisano. Test jedinjenja su korišćena kao slobodna ili u obliku soli. Jedinjenja pokazana u Referentnom Primeru 6 i Primeru 11 pokazuju povoljnu hipertrofiju podizača anusa uz poštedu prostate. Jedinjenja koja dovode do povoljne hipertrofije podizača anusa su definisana kao ona koja ispoljavaju
4
30% ili veće povećanje težine podizača anusa u poređenju sa kastratima tretiranih vehikulumom i uz oralnu dozu do 10 mg/kg/dan. Pošteda prostate se definiše kao odnos od najmanje 2:1 ED50podizača anusa i ED5. prostate. ED50se definiše kao 50% maksimalnog odgovora iznad vrednosti kastrata tretiranih vehikulumom. Za kratkotrajnije studije (4-7 dana), maksimalni odgovor se definiše kao maksimalni odgovor na tretman pozitivnom kontrolom (DHT ili standardni SARM, S-22). Za dugotrajnije studije (7-49 dana), ED50se definiše kao 50% eugonadnog stanja.
[0149] Sva istraživanja su bila u skladu sa principima brige o laboratorijskim životinjama (NIH publikacija broj 85-23, revizija 1985) i GlaxoSmithKline stava o korišćenju životinja.
[0150] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da su in vivo studije na modelu životinja kao što su studije na modelu kastriranih mužjaka pacova, koje su prethodno opisane, podložne promenama. U skladu sa tim, jasno je da su prethodno navedene vrednosti za povoljnu hipertrofiju podizača anusa i poštedu prostate samo kao primer.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje
    (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-indol-5-karbonitril 2. Enantiomerno obogaćena smeša, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je u kristalnom obliku. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 do patentnog zahteva 3, naznačeno time što je za upotrebu kao aktivna terapeutska supstanca. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 do patentnog zahteva 3, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu poremećaja izabranog od slabljenja mišića povezanog sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), slabljenja mišića povezanog sa hroničnim oboljenjem bubrega (CKD), slabljenja mišića povezanog sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) i urinarnom inkontinencijom. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 do patentnog zahteva 3, naznačeno time što je za upotrebu u ubrzanju obnove i zaceljivanju frakture kuka. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 do patentnog zahteva 3, naznačeno time što je za upotrebu u ubrzanju zaceljivanja opekotina. 4 8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 do patentnog zahteva 3 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. 9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što navedena kompozicija uključuje 0.1-50 mg jedinjenja. 10. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 5 do 7,naznačeno time što se primenjuje 0.1-50 mg jedinjenja. 11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. 12. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu poremećaja izabranog od slabljenja mišića povezanog sa hroničnim opstruktivnim oboljenjem pluća (COPD), slabljenja mišića povezanog sa hroničnim oboljenjem bubrega (CKD), slabljenja mišića povezanog sa hrnoničnom srčanom insuficijencijom (CHF) i urinarnom inkontinencijom. 13. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je za upotrebu u ubrzanju obnove i zaceljivanja frakture kuka. 14. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je za upotrebu u ubrzanju zaceljivanja opekotina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20180119A 2012-07-17 2013-07-15 Indolkarbonitrili kao selektivni modulatori androgen receptora RS56810B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672455P 2012-07-17 2012-07-17
US201361748874P 2013-01-04 2013-01-04
EP13758975.0A EP2875013B1 (en) 2012-07-17 2013-07-15 Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
PCT/IB2013/001530 WO2014013309A1 (en) 2012-07-17 2013-07-15 Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56810B1 true RS56810B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=49117887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180119A RS56810B1 (sr) 2012-07-17 2013-07-15 Indolkarbonitrili kao selektivni modulatori androgen receptora

Country Status (39)

Country Link
US (5) US8957104B2 (sr)
EP (1) EP2875013B1 (sr)
JP (1) JP6106746B2 (sr)
KR (1) KR102127939B1 (sr)
CN (1) CN104619693B (sr)
AR (1) AR091770A1 (sr)
AU (1) AU2013291721B2 (sr)
BR (1) BR112015000940B1 (sr)
CA (1) CA2879104C (sr)
CL (1) CL2015000119A1 (sr)
CO (1) CO7240378A2 (sr)
CR (1) CR20150008A (sr)
CY (1) CY1120064T1 (sr)
DK (1) DK2875013T3 (sr)
DO (1) DOP2015000004A (sr)
EA (1) EA026371B8 (sr)
ES (1) ES2657912T3 (sr)
HR (1) HRP20180061T1 (sr)
HU (1) HUE036238T2 (sr)
IL (1) IL236448A (sr)
IN (1) IN2014KN02993A (sr)
JO (1) JO3384B1 (sr)
LT (1) LT2875013T (sr)
ME (1) ME02996B (sr)
MX (1) MX349943B (sr)
MY (2) MY173845A (sr)
NZ (1) NZ703129A (sr)
PE (1) PE20150371A1 (sr)
PH (1) PH12015500104B1 (sr)
PL (1) PL2875013T3 (sr)
PT (1) PT2875013T (sr)
RS (1) RS56810B1 (sr)
SG (1) SG11201408493WA (sr)
SI (1) SI2875013T1 (sr)
SM (1) SMT201800115T1 (sr)
TW (1) TWI574946B (sr)
UY (1) UY34911A (sr)
WO (1) WO2014013309A1 (sr)
ZA (1) ZA201500096B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10155099B2 (en) 2009-09-21 2018-12-18 Cook Regentec Llc Method for infusing stem cells
KR102127939B1 (ko) * 2012-07-17 2020-06-29 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌카르보니트릴
EP3097077A1 (en) * 2014-01-21 2016-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Crystalline forms of (r)-1 -(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile
MX2017004819A (es) * 2014-10-16 2018-06-12 Gtx Inc Metodos de tratamiento de transtornos urológicos usando sarm.
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
CN110437125B (zh) * 2019-09-06 2021-03-12 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
WO2022204235A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators
CN115010574B (zh) * 2022-06-06 2024-01-05 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 1-溴-2-氯-4-氟-2碘苯的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200000486A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaasensüümide inhibiitorid, neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod põletikulise reaktsiooni raviks imetajal
BR9911365A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof
ES2471240T3 (es) 2002-05-24 2014-06-25 Bayer Cropscience Ag Procedimiento de preparación de derivados de tioalquilamina
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
CN1960973A (zh) * 2004-03-30 2007-05-09 惠氏公司 作为去甲肾上腺素(ne)与血清素(5－h t)活性和单胺重摄取的调控剂以治疗血管舒缩症状(vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(4－甲基哌嗪－1－基)－1－苯基丙烷－2－醇衍生物和相关化合物
CN1980917B (zh) 2004-05-03 2014-02-12 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的吲哚衍生物
CN1980891B (zh) 2004-05-03 2011-03-09 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
US7427682B2 (en) 2004-05-03 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
ES2340180T3 (es) * 2004-06-01 2010-05-31 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.
BRPI0613876A2 (pt) * 2005-07-29 2011-02-15 Pfizer Prod Inc derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidina; seus intermediários e sìntese
GB0526246D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0709612A2 (pt) * 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
CN101426778A (zh) * 2006-03-15 2009-05-06 惠氏公司 作为组胺-3拮抗剂的n-经取代-氮杂环基胺
ES2452343T3 (es) * 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
JP4884570B2 (ja) * 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2010118287A1 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
CA2776028C (en) * 2009-10-15 2015-12-01 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
ES2461967T3 (es) * 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
RU2598842C2 (ru) * 2011-01-20 2016-09-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Антагонисты рецептора минералокортикоидов
KR102032934B1 (ko) * 2011-12-21 2019-10-16 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 의약 용도
KR102127939B1 (ko) * 2012-07-17 2020-06-29 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌카르보니트릴
EP3097077A1 (en) * 2014-01-21 2016-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Crystalline forms of (r)-1 -(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201500096B (en) 2017-07-26
JP2015522603A (ja) 2015-08-06
AU2013291721B2 (en) 2016-02-25
MX349943B (es) 2017-08-21
EP2875013A1 (en) 2015-05-27
AU2013291721A1 (en) 2015-02-26
PH12015500104A1 (en) 2015-03-02
US20140024694A1 (en) 2014-01-23
HRP20180061T1 (hr) 2018-02-23
US20190127326A1 (en) 2019-05-02
SI2875013T1 (en) 2018-03-30
AR091770A1 (es) 2015-02-25
CN104619693B (zh) 2019-08-13
US20200270210A1 (en) 2020-08-27
CN104619693A (zh) 2015-05-13
CO7240378A2 (es) 2015-04-17
US20150080449A1 (en) 2015-03-19
PL2875013T3 (pl) 2018-06-29
MX2015000825A (es) 2015-07-17
KR20150032333A (ko) 2015-03-25
US10196353B2 (en) 2019-02-05
US8957104B2 (en) 2015-02-17
KR102127939B1 (ko) 2020-06-29
IL236448A0 (en) 2015-02-26
PT2875013T (pt) 2018-02-28
MY198512A (en) 2023-09-01
SG11201408493WA (en) 2015-02-27
ME02996B (me) 2018-10-20
BR112015000940B1 (pt) 2022-05-17
CA2879104C (en) 2020-08-25
US10710963B2 (en) 2020-07-14
CY1120064T1 (el) 2018-12-12
UY34911A (es) 2014-02-28
CA2879104A1 (en) 2014-01-23
JO3384B1 (ar) 2019-03-13
ES2657912T3 (es) 2018-03-07
US20170073309A1 (en) 2017-03-16
US9533948B2 (en) 2017-01-03
DOP2015000004A (es) 2015-03-15
EA201492237A1 (ru) 2015-06-30
IN2014KN02993A (sr) 2015-05-08
LT2875013T (lt) 2018-02-26
EA026371B1 (ru) 2017-03-31
CL2015000119A1 (es) 2015-04-24
SMT201800115T1 (it) 2018-03-08
PH12015500104B1 (en) 2015-03-02
CR20150008A (es) 2015-03-09
PE20150371A1 (es) 2015-03-27
NZ703129A (en) 2017-06-30
TW201416349A (zh) 2014-05-01
US11299457B2 (en) 2022-04-12
BR112015000940A2 (pt) 2017-06-27
EP2875013B1 (en) 2017-11-29
HUE036238T2 (hu) 2018-06-28
MY173845A (en) 2020-02-24
DK2875013T3 (en) 2018-01-22
WO2014013309A1 (en) 2014-01-23
IL236448A (en) 2016-10-31
JP6106746B2 (ja) 2017-04-05
TWI574946B (zh) 2017-03-21
HK1208867A1 (en) 2016-03-18
EA026371B8 (ru) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11299457B2 (en) Chemical compounds
JP5603327B2 (ja) テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールアンドロゲン受容体調節物質
US11001556B2 (en) Crystalline forms
ES2461520T3 (es) Modulador de receptores de andrógenos y sus usos
HK1208867B (en) Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
UA112898C2 (uk) Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора