RS56902B1

RS56902B1 - Adsorbens koji sadrži aktivirana ugljenična vlakna za oralnu primenu

Info

Publication number: RS56902B1
Application number: RS20180154A
Authority: RS
Inventors: Yasumi Nishiwaki; Takashi Murakami; Nobuaki Eto; Keiichiro Imaizumi; Akihito Ohtaki; Kenji Shimazaki
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2018-05-31
Also published as: AU2012319495A1; IL231680A0; JPWO2013051680A1; CA2851215C; PL2772261T3; HRP20171970T1; SI2772261T1; AR088255A1; PT2772261T; AU2012319495B2; CY1119877T1; CN103841981B; US9682046B2; ES2655176T3; TWI625122B; RU2583934C2; LT2772261T; US20140242147A1; SG11201401320QA; TW201328700A

Description

Opis pronalaska

Polje pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na adsorbense za oralnu primenu i, konkretnije, na adsorbens za uremijske toksine za oralnu primenu koji sadrži aktivirana ugljenična vlakna (koja se ponegde u daljem tekstu označavaju sa ACF) kao aktivni sastojak za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti bubrega ili komplikacija dijalize.

Pozadina pronalaska

Bolesti bubrega, uopšteno posmatrano, obuhvataju patološka stanja u akutnim i hroničnim fazama, dok hronične bolesti bubrega, konkretno, pogađaju oko 11% odraslih u Japanu i taj broj iz godine u godinu raste (nepatentna referenca 1). Sa smanjenjem funkcije bubrega, hronične bolesti bubrega se pogoršavaju i dovode do uremije, usled akumulacije štetne toksične supstance (uremikskog toksina) u organizmu, odnosno krvi, koja bi načelno trebalo da se izluči iz organizma. Smatra se da sama uremija dovodi do dalje disfunkcije bubrega i da pospešuje napredovanje hronične bolesti bubrega, iako uremija može da dovede do slabosti mišića, abnormalnih osećaja, čak i do hipertenzije, anemije i srčane hipertrofije, uz nesanicu, glavobolju, halitozu i smanjenje apetita (nepatentna referenca 2).

Adsorbensi za oralnu primenu privukli su pažnju kao sredstvo koje može da ukloni toksine uremije iz organizma, kao i da leči disfunkciju bubrega i jetre. Specifično, adsorbens koji je opisan u patentnoj referenci 1 sadrži poroznu sferičnu ugljeničnu supstancu sa specifičnim funkcionalnim grupama (koja se ovde dalje ponekad naziva i „sferni aktivni ugalj”) i može da dovede do intestinalne apsorpcije i ekskrecije, kroz stolicu, uremijskih toksina i njihovih preukrsora (na primer, indolsirćetne kiseline) koji se akumuliraju in vivo; time se postiže smanjenje koncentracije uremijskih toksina (na primer, indoksilsumporne kiseline) u krvi. Kao sredstvo koje može da postigne takav cilj, do sada su razvijeni neki adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže sferni aktivni ugalj, a objavljeno je da upotreba takvih adsorbenasa može da suprimira oštećenje bubrega i odloži početak dijalize (patentna referenca 2, patentna referenca 3, nepatentna referenca 3, nepatentna referenca 4, nepatentna referenca 5, nepatentna referenca 6 i nepatentna referenca 7). JP-A-2006 008 602 opisuje upotrebu ugljeničnih nanocevčica kao oralnog sredstva za adsorpciju uremijskih toksina, za poboljšanje stanja/lečenje uremije, hroničnog otkazivanja bubrega i bubrežne insuficijencije. Međutim, adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže sferni aktivni ugalj imaju određene mane; ovi adsorbensi pokazuju nedovoljan učinak adsorpcije i shodno tome se koriste u velikim dnevnim dozama, što dovodi do gastrointestinalnih simptoma kao što su zatvor i anoreksija. Konkretnije, pacijenti sa hroničnom bolešću bubrega, koji moraju da kontrolišu svoj unos vode, moraju da progutaju visoku dozu od 6 g adsorbensa za oralnu primenu koji sadrži sferni aktivni ugalj dnevno sa malom količinom vode, što je veoma opterećujuće za pacijente.

U ovom trenutku, hemodijaliza omogućava pacijentima koji pate od hronične bolesti buberega, a koji su izgubili bubrežnu funkciju, da prežive u toku dužeg vremenskog perioda, a razvoj terapije dijalizom je doneo veliko poboljšanje mnogim ovakvim pacijentima. Međutim, osim ukoliko se ne izvrši transplantacija bubrega, dijaliza - koja podrazumeva hronične komplikacije kao što su svrab i anemija, mora da se nastavi tokom celog života i predstavlja veliko mentalno i fizičko opterećenje za pacijente. U radovima se često spominje da je akumulacija uremijskih supstanci u organizmu povezana sa razvojem komplikacija dijalize (nepatentna referena 8) te je stoga problem kako, u velikoj meri i brzo, smanjiti koncentracije štetnih supstaci koje se iz organizma ne mogu efikasno (ili uopšte) ukloniti dijalizom.

Uz to, drugi adsorbensi za oralnu primenu podrazumevaju medicinski ugalj (u daljem tekstu ponekad nazvan i „sprašeni aktivni ugalj”). Oralno primenjeni medicinski ugalj može da se koristi kao jedan od terapeutskih pristupa pri akutnom trovanju lekovima, do kojeg dolazi kada se poljoprivredna hemijska sredstva, kao što su insekticidi ili herbicidi, analgetici i hipnotici slučajno ili namerno unesu u visokim dozama u kratkom vremenskom periodu, što predstavlja patološko stanje koje dovodi do poremećaja svesti, respiratornih i(li) cirkulatornih poremećaja ili poremećaja organa kao što su bubreg i jetra. Medicinski ugalj može da adsorbuje ili istaloži otrov prisutan u digestivnom traktu, kako bi suprimirao apsorpciju tog otrova u organizam. Neophodno je da se medicinski ugalj koristi u količini od 40 do 60 g po kilogramu telesne mase kod odraslih, a kod dece čak i do 1 g (nepatentna referenca 9), što ukazuje da učinak apsorpcije medicinskog uglja kao adsorbensa za uremijski toksin nije baš jasan.

Spisak literature

Patentna literatura

[Patentna referenca 1] Japanska ispitana patentna objava br.62-11611

[Patentna referenca 2] Japanska ispitana patentna objava br.62-29368

[Patentna referenca 3] Japanska ispitana patentna objava br.63-60009

Nepatentna literatura

[Nepatentna referenca 1] Japanese Society of Nephrology CKD Shinryo gaido 2009, TOKYO IGAKUSHA

[Nepatentna referenca 2] Niwa T., Semin Nephrol., 16 (3), 1996

[Nepatentna referenca 3] Shozo Koshikawa et al., Jin to Touseki, 23 (2), 1987 [Nepatentna referenca 4] Keizo Koide et al., Rinsho Hyoka, 15 (3), 1998 [Nepatentna referenca 5] Tadao Akizawa et al., Jin to Touseki, 45 (3), 1998 [Nepatentna referenca 6] Hayashino Y. et al., Diabetes Res Clin Pract.90 (2), 2010 [Nepatentna referenca 7] Nakamura T. et al., Metabolism., 60 (2), 2011 [Nepatentna referenca 8] Goto S. et al., Ther Apher Dial., 15 (2), 2011

[Nepatentna referenca 9] Kyusei yakubutsu chudoku no shishin, Nihon sogo byoin seishin igakukai Chiryo senryaku kento iinkai, Seiwa shoten, 2008

[Nepatentna referenca 10] Masaaki Arakawa et al., Jinzo no saishiniryou, Sentan-Iiryou Gijutsu Kenkyusho, 2001

Kratak opis pronalaska

Problem koji pronalazak rešava

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi adsorbens za oralnu primenu koji sadrži ACF, a koji ima visok učinak adsorpcije ili uklanjana toksičnih supstanci in vivo, u značajnoj meri i brzo. Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi terapeutski ili profilaktički lek za bolesti bubrega ili komplikacije dijalize, a koji sadrži ACF. Način rešavanja problema Pronalazači predmetnog pronalaska marljivo su sprovodili istraživanja tražeći adsorbens za oralnu primenu koji bi imao učinak adsorpcije daleko bolji od onog koji nude adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže uobičajeni sferni aktivni ugalj, te su, kao posledica tog istraživanja, pronašli adsorbens za oralnu primenu koji ima izvrstan učinak adsorpcije i(li) da inicijalna brzina apsorpcije takođe može da se postigne primenom ACF-a kao aktivne supstance.

Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na: Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti bubrega ili komplikacija dijalize, gde se aktivirano ugljenično vlakno primenjuje oralno a postupak podrazumeva adsorpciju uremijskih toksina na aktivirano ugljenično vlakno. Konkretna rešenja definisana su u patentnim zahtevima 2-8.

Prednosti koje donos i predmetni pronalazak

U poređenju sa konvencionalnim adsorbensima za oralnu primenu, adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku odlikuje se boljim učinkom adsprpcije ili većom brzinom apsorpcije, te može brzo da adsorbuje štetne toksične supstance iz intestinalnog trakta in vivo, čime se posledično smanjuje doza. Uz to, adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku ima nisku adsorptivnost za jedinjenja velike molekulske mase, kao što su enzimi koji su od ključnog značaja za žive organizme, te samim tim pokazuje dovoljno selektivnu adsorptivnost. Uz to, adsorbens prema predmetnom pronalasku je lakši za gutanje jer je značajno manjih dimenzija u poređenju sa konvencionalnim adsorbensima za oralnu primenu. Kao što je prethodno pomenuto, adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku postaje superioran terapeutski ili profilaktički lek za bolesti bubrega i komplikacije dijalize, u poređenju sa konvencionalnim adsorbensima za oralnu primenu.

Kratak opis slika

Slika 1 je grafik koji predstavlja adsorptivnost uremijskih toksina u dijetetskim komponentama za navedene primere.

Slika 2 je grafik koji prikazuje efekat smanjenja koncentracije uremijskih toksina u serumu kod normalnog miša, za navedene primere.

Slika 3 je grafik koji pokazuje distribuciju dužine vlakana ACF nakon mlevenja u primeru 2.

Slika 4 je grafik koji pokazuje distribuciju dužine vlakana ACF u primeru 10.

Opis rešenja predmetnog pronalaska

ACF ACF prema predmetnom pronalasku, poznata i kao aktivirana ugljenična vlakna ili vlaknasti aktivni ugalj, dobijaju se oksidativnim tretmanom vlakana na bazi akrilnitrila, fenolnih vlakana i vlaknastih sporednih proizvoda koji se dobijaju iz nafte, uglja, katrana i sličnih, nakon čega sledi aktivacija.

ACF imaju sledeća svojstva:

(a) Sirovinske komponente se prečišćavaju u skladu sa visokim standardima, kako bi se uklonile nečistoće;

(b) Intenzivno rastegnuta duž jedne ose, u toku procesa predenja, ACF vlakna imaju izrazito orijentisanu strukturu, u poređenju sa sfernim aktivnim ugljem;

(c) Može se očekivati dobijanje materijala sa visokom specifičnom površinom i velikom zapreminom mikropore, pogodnih za adsorpciju malih molekula kao što su uremijski toksini;

(d) U poređenju sa sfernim aktivnim ugljem, vlakna imaju veoma jednobrazan presek (koji se u daljem tekstu označava i kao „prečnik vlakna”) (dimenzije);

(e) U poređenju sa konvencionalnim sfernim aktivnim ugljem, vlakna su tanja (prečnik im je jedna desetina ili manji) i može se očekivati da omoguće višu stopu adsorpcije.

ACF prema predmetnom pronalasku pokazuju prečnik poprečnog preseka vlakna (prosečni prečnik) od 5 do 50 μm, a još poželjnije je da to bude 5 do 30 μm. ACF koja imaju prečnik manji od 5 μm nisu poželjna, zbog eventualnih rezidualnih ACF in vivo i eventualnog unosa u ćelije, iako se količina adsorbovane supstance i brzina adsorpcije povećavaju. ACF sa prečnikom većim od 50 μm nisu poželjna zvog toga što se brzina adsorpcije usporava a dejstvo adsorbensa za oralnu primenu smanjuje. Izraz „prosečni prečnik”, kada se koristi u predmetnom pronalasku, se odnosi na Dv50 vrednost za prečnik poprečnog preseka vlakna, kao što je opisano u daljem tekstu.

Prečnik može da se menja u zavisnosti od čvrstine vlakana sirovina koje se koriste, od stepena izvlačenja i(li) skraćenja u procesu obrade, kao što je tretman kojim se postiže otpornost na plamen, i od stepena aktivacije.

Poprečni presek ACF prema predmetnom pronalasku može da bude bilo kog oblika, kao što su okrugli, ovalni, cvetasti i poligonalni, u zavisnosti od oblika poprečnog preseka sirovog vlakna koje se koristi.

ACF prema predmetnom pronalasku mogu da imaju vlakna bilo koje dužine. Poželjno je da je dužina vlakna od 10 do 5000 μm a još poželjnije je da to bude od 15 do 3000 μm. Još je poželjnije je da je dužina vlakna od 20 do 3000 μm a još poželjnije je da to bude od 90 do 3000 μm. ACF koja imaju dužinu veću od 5000 μm nisu poželjna, zbog toga što se takva ACF vlakna skupljaju u strukove i lako upliću. Delotvorno rešenje kojim se ovaj problem prevazilazi je skraćenje vlakana. Za skraćivanje vlakana mogu da se koriste obični mlinovi. Na primer, mlin sa kuglicama, mlazni mlin ili mehanička rotorna drobilica mogu da samelju ovakva vlakna. Dalje, kada se fibrozni oblik vlakna uništi mlevenjem, što dovodi do smanjenja sposobnosti adsorpcije, čestice koje se formiraju uništenjem vlakana mogu da se uklone propuštanjem kroz sito, ili u uređaju za klasifikaciju čestica. Prilagođavanje dužine vlakana postiže se sečenjem dugačkih vlakana ili podvrgavanjem ACF u obliku dugačkih vlakana, filca ili tkanine mlevenju. U cilju postizanja uniformne dužine vlakana, mogu da se upotrebe određeni tretmani kao što je prosejavanje kroz sito.

Poželjno je da ACF prema predmetnom pronalasku imaju specifičnu površinu od 250 do 4000 m<2>/g, još poželjnije je da to bude 800 do 4000 m<2>/g, a još poželjnije je da to bude od 600 do 3500 m<2>/g. ACF koja imaju specifičnu površinu manju od 250 m<2>/g nisu poželjna zbog toga što se smanjuje adsorbovana količina uremijskih toksina. ACF vlakna koja imaju specifičnu težinu koja prevazilazi 4000 m<2>/g nisu poželjna zbog toga što imaju uvećane pore, čime se smanjuje adsorbovana količina niskomolekulskih supstanci kao što su uremijski toksini, dok se povećava količina korisnih visokomolekulskih supstanci, kao što su enzimi, čime dolazi do smanjenja selektivne apsorptivnosti prema uremijskim toksinima. Poželjno je da specifična površina bude 900 do 300 m<2>/g, još poželjnije je da bude 1000 do 3000 m<2>/g, još poželjnije je da to bude 1400 do 2700 m<2>/g, još poželjnije je da to bude 1400 do 2500 m<2>/g, a još poželjnije je da to bude 1400 do 2200 m<2>/g.

Poželjno je da ACF prema predmetnom pronalasku imaju ukupnu zapreminu pora od 0,2 do 3,0 ml/g a još poželjnije je da to bude 0,4 do 2,0 ml/g. ACF koja imaju specifičnu površinu manju od 250 m<2>/g nisu poželjna zbog toga što se smanjuje adsorbovana količina uremijskih toksina. ACF vlakna koja imaju ukupnu zapreminu pore veću od 3,0 ml/g nisu poželjna zbog toga što imaju uvećane pore, čime se smanjuje adsorbovana količina niskomolekulskih supstanci kao što su uremijski toksini, dok se povećava količina korisnih visokomolekulskih supstanci, kao što su enzimi, čime dolazi do smanjenja selektivne apsorptivnosti prema uremijskim toksinima. Poželjnije je da je ukupna zapremina pore 0,5 do 1,8 ml/g, još poželjnije je da to bude 0,8 do 1,8 ml/g a dalje je poželjno da to bude 1,0 do 1,7 ml/g.

Poželjno je da ACF prema predmetnom pronalasku imaju ukupnu zapreminu mikropora od 0,1 do 2,0 ml/g a još poželjnije je da to bude 0,3 do 1,5 ml/g. ACF koja imaju zapreminu mikropore manju od 0,1 ml/g nisu poželjna zbog toga što se smanjuje adsorbovana količina malih molekula kao što su uremijski toksini. Poželjnije je da je ukupna zapremina pore 0,5 do 1,0 ml/g, još poželjnije je da to bude 0,6 do 0,8 ml/g.

Poželjno je da ACF prema predmetnom pronalasku imaju zapreminu mezopore od 0,8 ml/g ili manje, poželjnije je da to bude 0,7 ml/g ili manje, a još poželjnije je da to bude 0,5 ml/g ili manje. ACF vlakna koja imaju zapreminu mezopore veću od 0,8 ml/g nisu poželjna, zvog toga što se povećava količina adsorbovanih visokomolekulskih jedinjenja, kao što su enzimi.

Poželjno je da ACF prema predmetnom pronalasku imaju zapreminu makropora od 0,3 do 3,0 ml/g a još poželjnije je da to bude 0,2 ml/g ili manje.

Bilo koje vlakno koje je u uobičajenoj upotrebi kao sirovina za proizvodnju ACF može da se upotrebi kao sirovina za proizvodnju ACF prema predmetnom pronalasku, kao što su vlakna na bazi poliakrilnitrila (PAN), fenolna, vlakna na bazi katrana, rejona, celuloze, aramida, poliimida, poliamida, poliamidimida, polifenilenbenzobisoksazola, polivinil alkohola, polisulfon etra, polisulfona, polifenilen oksida i lignina. Konkretnije, ACF vlakna na bazi poliakrilonitrila (PAN), fenola, katrana i rejona su poželjnija zbog svog superiornog učinka u adsorpciji i(li) produktivnosti.

ACF prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju sledećim postupcima, koji su navedeni kao primeri i ni na koji način ne ograničavaju predmetni pronalazak. Takođe mogu da se koriste komercijalno dostupna ACF.

ACF na bazi poliakrilnitrila (PAN)

ACF na bazi poliakrilnitrila (PAN) mogu da se dobiju oksidovanjem vlakana na bazi poliakrilnitrila na vazduhu, nakon čega sledi aktivacija. Tretman oksidacije se izvodi na temperaturi od 220 do 300<o>C u toku 0,1 do 10 časova. Aktivacija može da podrazumeva gasnu aktivaciju ili hemijsku aktivaciju, a poželjnija je gasna aktivacija. Kao gas za aktivaciju mogu da se koriste para i(li) ugljen dioksid, ili smeša ovih gasova i nekog inertnog gasa, kao što je azot.

Fenolna ACF

Fenolna ACF mogu da se dobiju aktivacijom fenolnih novolak vlakana. Ukoliko se oksidacija prethodno izvrši u sistemu tečne faze ili u sistemu gasne faze, proizvodnja fenolnih ACF ne podrazumeva oksidativni tretman koji je neophodan za vlakna na bazi poliakrilnitrila, već može da podrazumeva samo štavljenje.

ACF na bazi katrana

ACF na bazi katrana mogu da se dobiju oksidacijom vlakana iz vedenih iz katranu-sličnih materijala iz nafte ili uglja, nakon čega sledi aktivacija.

AFC na bazi rejona

ACF na bazi rejona može da se dobije oksidovanjem rejona na vazduhu, nakon čega sledi aktivacija.

ACF prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u smeši jedna sa drugima, ili u smeši ili kombinaciji sa konvencionalnim, poznatim sfernim aktivnim ugljem (na primer, sa Kremezinom (registrovani žig)) kao terapeutski ili profilaktički lek za bolesti bubrega ili komplikacije dijalize.

Reaktivacija

Za ACF prema predmetnom pronalasku, ACF kao sirovine mogu ponovo da se aktiviraju (reaktivacija). Kao sirovina može da se koristi bilo koja vrsta ACF, kao što su, na primer, ACF na bazi PAN, fenolna, ACF na bazi katrana i ACF na bazi rejona. Za reaktivaciju mogu da se koriste ACF koja imaju specifičnu površinu od 300 m<2>/g ili više, ili, što je poželjno, 500 do 2500 m<2>/g. ACF koja imaju specifičnu površinu koja prelazi 2500 m<2>/g mogu da povećaju brzinu reaktivacije, što otežava kontrolu uslova aktivacije. Zbog toga može da dođe do sagorevanja itd, čime se smanjuje prinos aktivacije. Uslovi aktivacije (vrsta gasa za aktivaciju, temperatura, trajanje itd) slični su onim koji se koriste u proizvodnji ACF kao sirovine.

Desorpcija sa površine

U cilju smanjenja broja površinskih funkcionalnih grupa u ACF, ACF prema predmetnom pronalasku mogu da se podvrgnu desorpciji sa površine tretmanom toplotom u inertnom gasu na temperaturi od 400 do 1200<o>C u kasnom stadijumu procesa aktivacije ACF, ili nakon procesa aktivacije. Prilikom toplotnog tretmana, nije poželjna temperatura viša od 1200<o>C, jer se na toj temperaturi smanjuju pore, što dovodi do smanjenja specifične površine; stoga je poželjna temperatura 1200<o>C ili niža. ACF koja se koriste za toplotni tretman mogu da imaju bilo koju specifičnu površinu, a poželjno je da to bude 800 m<2>/g ili više.

Može da se koristi bilo koji inertni gas, kao što su azot, argon ili helijum. Dalje, toplotni tretman može da se izvede u redukujućem gasu, kao što je gasoviti vodonik, na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do 500<o>C.

Oblici u kojima sredstvo može da se primeni

Adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku, kao terapeutski ili profilaktički lek za bolesti bubrega ili komplikacije dijalize sadrži prethodno pomenute ACF kao aktivni sastojak. Kao dozni oblici mogući su prah, granule, tablete, tablete sa šećernom oblogom, kapsule, suspenzije, štapići, pojedinačna pakovanja, gel ili emulzije. Kada se adsorbens koristi u obliku kapsule, uz konvencionalne gel kapsule, mogu da se koriste i kapsule sa enteričnom oblogom, ukoliko je potrebno. Kada se adsorbens koristi u obliku tablete, potrebno je da se tableta raspada (dezintegriše) u originalni vlaknasti oblik. Adsorbens može da se koristi u obliku kompleksnih daljih preparata, u čiji sastav ulaze druga farmaceutska sredstva kao što su lantan karbonat i sevelamer hidrohlorid, ili sredstva za regulisanje elektrolitske ravnoteže kao što su Kalimat i Kajeksalat.

Adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku može da se koristi u bilo kom doznom obliku, kao što su čvrsti, polučvrsti i tečni preparati.

Preparat prema predmetnom pronalasku se dobija primenom aditiva koji su u uobičajenoj upotrebi u pripremi farmaceutskih sredstava. Takvi aditivi obuhvataju ekscipijense kao što su laktoza, šećer u prahu, glukoza, kukuruzni skrob, krompirov skrob, mikrokristalna celuloza, laka anhidrovana silicijumova kiselina, sintetski aluminijum silikat, magnezijum aluminometasilikat i kalcijum hidrogen fosfat; vezivna sredstva kao što su mikrokristalna celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksipropilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinil pirolidon; sredstva za dezintegraciju kao što su skrob, natrijum karboksimetil celuloza, karboksimetil celuloza kalcijum, kroskarmeloza natrijum i natrijum karboksimetil skrob; lubrikanse kao što su talk i stearinska kiselina; sredstva za oblaganje kao što su hidroksimetilpropilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza ftalat i etilceluloza; kao i boje za pripremu čvrstih preparata; baze kao što su beli vazelin za pripremu polučvrstih preparata i rastvarače kao što je etanol; sredstva za povećanje rastvorljivosti kao što je etanol; konzervanse kao što su estri p-hidroksibenzoeve kiseline, sredstva za postizanje izotoničnosti kao što je glukoza, pufere kao što je limunska kiselina, antioksidanse kao što je L-askorbinska kiselina, sredstva za heliranje kao što je EDTA i sredstva za suspendovanje/emulgaciju kao što je polisorbat 80, za pripremu tečnih preparata.

Doza aktivne komponente u adsorbensu za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku obično se kreće od oko 1 do 3000 mg/dan, poželjnije je da to bude oko 1 do 1000 mg/dan a učestalost doziranja obično je od jednom do tri puta dnevno. S druge strane, adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže konvencionalni sferni aktivni ugalj obično se primenjuju u dozi od oko 6000 mg/dan.

1

Sredstva za primenu u obliku napitaka i prehrambenih proizvoda, kao i aditiva za prehrambene proizvode

Adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku ne mora da se koristi isključivo kao farmaceutski adsorbens za uremijske toksine, već može da se koristi i u takvom obliku gde se adsorbens nalazi u napitku ili prehrambenom proizvodu, ili je aditiv za prehrambene proizvode, tj. kao napitak ili prehrambeni proizvod ili aditiv za prehrambene proizvode koji adsorbuje uremijske toksine. Kako bi se dobio napitak ili prehrambeni proizvod ili aditiv za prehrambene proizvode koji u svom sastavu ima adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku, adsorbens može da se formuliše, u pogodnim količinama, u obliku praha ili tečnosti u zavisnosti od vrste ili oblika osovnog napitka ili prehrambenog proizvoda ili aditiva za prehrambene proizvode. Napici i prehrambeni proizvodi u koje se dodaje adsorbens mogu da obuhvataju, na primer, konvencionalne čvrste prehrambene proizvode (na primer, keks, hleb ili rezance); tečne prehrambene proizvode (na primer, bezalkoholna pića i napitke za pospešivanje zdravlja) i polutečne prehrambene proizvode (na primer, puding ili žele), dok aditivi za prehrambene proizvode obuhvataju, na primer, konvencionalne konzervanse, antioksidanse, zaslađivače, boje, emulgatore, so i biber, začine i sredstva za podešavanje kiselosti.

Indikacije

Bolesti bubrega mogu da obuhvataju, na primer, hronične bolesti bubrega, akutno otkazivanje bubrega, hronični pijelonefritis, akutni pijelonefritis, hronični glomerulonefritis, brzo napredujući nefritični sindrom, nefrotični sindrom, nefrosklerozu, intersticijalni nefritis, dijabetsku nepfropatiju, fokalnu glomerulosklerozu, membransku nefropatiju, sindrom policističnih bubrega, renovaskularnu hipertenziju i hipertenzivni sindrom, kao i sekundarne bolesti bubrega koje se dovode u vezu sa prethodno pomenutim bolestima (nepatentna referenca 10). Uz to, u bolesti bubrega u širem smislu mogu da se uvrste i hiperfosfatemija, hiperurikemija i hipernatremija, koje prate hronične bolesti bubrega.

Komplikacije dijalize obuhvataju, na primer, pruritus, anemiju, sindrom nemirnih nogu, otkazivanje srca, arterosklerozu, amiloidozu uzrokovanu dijalizom, hiperfosfatemiju, hiperkalemiju i plućni edem.

Aktivirana ugljenična vlakna prema predmetnom pronalasku pokazuju odličnu apsorptivnost prema uremijskim toksinima in vivo, kao što su indoksilsumporna kiselina, indol, indolsirćetna kiselina i guanidinosirćetna kiselina, p-krezol, hipurinska kiselina, furandikarboksilna kiselina i homocistein, kao i niskomolekulske supstance koje su prekursori ovakvih supstanci. Dalje, aktivirana ugljenična vlakna pokazuju korisnu selektivnu adsorptivnost, pri čemu je adsorptivnost za supstance korisne za živi organizam, kao što su digestivni enzimi (npr. amilaza, tripsin i lipaza) niska.

Izraz „uremijski toksin” koristi se u predmetnoj prijavi da se označi štetna toksična supstanca koja je odgovorna za uremiju, uključujući, uz same uremijske toksine, i njihove prekursore.

Adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku teško može da dovede do neželjenih sporednih dejstava kao što je konstipacija, do koje bi došlo primenom visokih doza; odličan je za adsorpciju niskomolekulskih organskih supstanci koje izazivaju uremiju, pokazuje dovoljan učinak adsorpcije čak i u niskim dozama i suprimira adsorpciju visokomolekulskih supstanci kao što su enzimi od ključnog značaja za žive organizme.

Samim tim, adsorbens prema predmetnom pronalasku je delotvoran kao adsorbens za oralnu primenu, a konkretno, kod pacijenata koji pokazuju znake patoloških stanja kao što su hronične bolesti bubrega, kod kojih se toksini akumuliraju in vivo.

U predmetnoj prijavi, postupci merenja fizičkih svojstava su sledeći:

(A) Prečnik poprečnog preseka vlakna

Prečnik poprečnog preseka vlakna (prečnik vlakna) izračunat je sledećim postupkom. Pomoću instrumenta za merenje distribucije dimenzija i oblika čestica na bazi slika PITA-II (proizvođača SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD) sa sočivom sa uveličanjem od 4 x, izmereno je ukupno 4000 do 8000 oblika vlakana, ponavljanjem više merenja.

Numerička vrednost koja je dobijena deljenjem „površine” vlakna snimljene instrumentom za merenje „dužinom skeleta” (dužinom koja se dobija nakon što se snimljena slika podvrgne procesu stanjivanja) definisana je kao prečnik vlakna.

Zapremina vlakna izračunata je prema jednačini V= π(A/2)<2>•B, gde V predstavlja zapreminu vlakna, A predstavlja prečnik vlakna a B predstavlja dužinu vlakna. Podaci za pojedinačna vlakna sortirani su prema rastućem prečniku vlakna, zapremina svakog vlakna se dodaje redosledom rastućeg prečnika vlakna, a prečnici vlakna u trenutku kada zbir dostigne 10%, 50% i 90% ukupne zapremine definisani su kao kumulativnih 10%, 50% i 90% prečnika vlakna (u daljem tekstu, Dv10, Dv50 i Dv 90), redom. Vrednost Dv50 koja je izračunata definisana je kao prečnik poprečnog preseka vlakna (prosečni prečnik).

S druge strane, za komercijalno dostupne ACF, prikazani su prečnici vlakana koje su objavili proizvođači kao deo specifikacija proizvoda.

(B) Dužina vlakna

Dužina vlakna izračunata je na sledeći način. Pomoću instrumenta za merenje distribucije dimenzija i oblika čestica na bazi slika PITA-II (proizvođača SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD) sa sočivom sa uveličanjem od 4x, izmereno je ukupno 4000 do 8000 oblika vlakana, ponavljanjem više merenja.

„Maksimalna dužina” vlakna snimljenog mernim instrumentom definisana je kao dužina vlakna.

Zapremina vlakna izračunata je prema jednačini V= π(A/2)<2>•B, gde V predstavlja zapreminu vlakna, A predstavlja prečnik vlakna a B predstavlja dužinu vlakna. Podaci za pojedinačna vlakna sortirani su prema rastućoj dužini vlakna, zapremina svakog vlakna se dodaje redosledom rastuće dužine vlakna, a dužine vlakna u trenutku kada zbir dostigne 10%, 50% i 90% ukupne zapremine definisani su kao kumulativnih 10%, 50% i 90% dužine vlakna (u daljem tekstu, Dv10, Dv50 i Dv 90), redom. Vrednost Dv50 je definisana kao dužina vlakna (prosečna dužina).

(C) Specifična površina (BET postupak)

Pomoću instrumenta za merenje distribucije površine/veličine pore (AUTOSORB-1 proizvođača Quantachrome), meri se količina gasa koju adsorbuje ACF kako bi se odredila specifična površina iz BET jednačine. Konkretnije, uzorak ACF je ostavljen da adsorbuje azot na temperaturi -196<o>C te je meren odnos između parcijalnog pritiska azota i količine adsorpcije (adsorpciona izoterma). (Izraz 1)

BET jednačina 1

W: Količina azota koja se adsorbuje pri relativnom pritisku (P/P0) (g)

Wm: Količina azota kada se pokrije monomolekulskim slojem (g)

C: BET konstanta

Pomoću podataka u opsegu u kome je relativni pritisak (P/P0) 0,05 do 0,35 u adsorpcionoj izotermi izvedeno je plotovanje (BET plotovanje) P/P0i 1/W(P0/P-1). Količina azota

1

adsorbovana na monomolekulskom sloju (Wm (g)) je izračunata sa gradijentom BET plota (s) i mestom preseka (i).

(Izraz 2)

Iz BET jednačine (1) S = (C-1)/(WmC) ... (2) i = 1(WmC) ... (3) Iz (2) i (3) Wm = 1/(s+i) ... (4) Ukupna površina St (m<2>) = WmNAsc/M ... (5)

N: Avogadrov broj (6,02 x 10<23>/mol)

M: Molekulska masa azota

Acs: Površina poprečnog preseka atoma azota (16,2 A)

(D) Zapremina pore

Kao i u slučaju postupka za merenje specifične površine, zapremina pore je određena iz adsorpcione izoterme azota pomoću funkcionalne teorije gustine.

Ukupna zapremina pore: računata iz ukupne količine gasa koji se adsorbije na relativnom pritisku koji je skoro 1, pod pretpostavkom da su pore ispunjene tečnim azotom.

Zapremina mikropore: Prvo se pora koja ima prečnik pore od 20A ili manji definiše kao mikropora. Zatim se zapremina pora koje imaju prečnik od 20A ili manje računa iz veličine pore dobijene iz adsorpcione izoterme i kumulativne krive zapremina pora.

Zapremina mezopore: Pora koja ima prečnik pore od 20 do 100 A definiše se kao mezopora. Zatim se zapremina pora računa iz veličine pore dobijene iz adsorpcione izoterme i kumulativne krive zapremina pora.

Zapremina makropore: određuje se oduzimanjem zapremine mikropore i zapremine mezopore iz ukupne zapremine pore.

Primeri

Predmetni pronalazak biće konkretnije opisan u primerima koji slede. Prilikom merenja fizičkih svojstava i procene učinka adsorpcije ACF vlakana dobijenih prema primerima, vlakna velike dužine su uklonjena. Preostala vlakna su podvrgnuta mlevenju, nakon čega je usledilo sejanje kroz sita sa veličinom pore 150 μm, 75 μm, 38 μm i 20 μm, a materijal koji je zaostao na sitima sa veličinom pore od 75 μm, 38 μm i 20 μm je sakupljen i korišćen, kao bi se olakšala operacija merenja ili primena kod životinja.

Primer 1

Korišćena su ACF vlakna na bazi poliakrilnitrila (prečnik vlakna: 9 μm: trgovačko ime „FINEGARD: FW-510” proizvođača Toho Kako Kensetsu). Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 2

Korišćena su fenolna AFC (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD). Svojstva ovih ACF su prikazana u tabeli 1, izmerene dužine vlakana u tabeli 2, a distribucija dužine vlakana na slici 3.

Primer 3

Fenonovolak vlakna (prečnik vlakna 17 μm: trgovačko ime „KYNOL” proizvođača Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) aktivirana su parom na 950<o>C u toku 120 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva dobijenih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 4

Korišćena su ACF na bazi katrana (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „A-15” proizvođača AD’ALL). Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 5

Oksidovana vlakna na bazi poliakrilnitrila (prečnik vlakna 14 μm: trgovačko ime „Pyromex” proizvođača TOHO TENAX Co., Ltd.) aktivirana su parom na 950<o>C u toku 60 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva dobijenih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 6

Fenolna AFC (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD) zagrevana su na 900<o>C u struji azota i, nakon supstitucije azota parom, aktivirana parom u toku 60 minuta. U procesu hlađenja nakon završetka

1

aktivacije, reakcija je ponovo zaustavljena primenom struje azota kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 7

Fenolna AFC (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD) zagrevana su na 900<o>C u struji azota, nakon čega je usledila površinska desorpcija u toku 120 minuta. U procesu hlađenja sa prethodno zadate temperature, uz nastavak primene struje azota, reakcija je zaustavljena kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 8

Fenolna AFC (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD) zagrevana su na 800<o>C u struji azota, nakon čega je usledila površinska desorpcija u toku 30 minuta. U procesu hlađenja sa prethodno zadate temperature, uz nastavak primene struje azota, reakcija je zaustavljena kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 9

Osidovana vlakna na bazi poliakrilnitrila (prečnik vlakna 14 μm: trgovačko ime „Pyromex” proizvođača TOHO TENAX Co., Ltd.) aktivirana su parom na 950<o>C u toku 70 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva dobijenih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 10 (referentni)

ACF vlakna dobijena u primeru 2 podvrgnuta su klasifikaciji pomoću instrumenta za prosejavanje sa kružnim protokom gasa, sa promerom pore sita od 10 μm, nakon mlevenja. Materijal koji je prošao kroz sito prikupljen je kako bi se dobila ACF sa kraćim vlaknima. Svojstva ovih ACF su prikazana u tabeli 1, izmerene dužine vlakana u tabeli 2, a distribucija dužine vlakana na slici 4.

Primer 11

Korišćena su fenolna ACF (prečnik vlakna 16 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD). Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

1

Primer 12

Fenonovolak vlakna (prečnik vlakna 12 μm: trgovačko ime „KYNOL” proizvođača Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) aktivirana su parom na 900<o>C u toku 50 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1 a izmereni prečnici poprečnog preseka vlakana u tabeli 3.

Primer 13

Fenonovolak vlakna (prečnik vlakna 38 μm: trgovačko ime „KYNOL” proizvođača Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) aktivirana su parom na 900<o>C u toku 50 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1 a izmereni prečnici poprečnog preseka vlakana u tabeli 3.

Primer 14

Fenonovolak vlakna (prečnik vlakna 17 μm: trgovačko ime „KYNOL” proizvođača Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) aktivirana su parom na 500<o>C u toku 10 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Specifična površina ACF bila je manja od 600 m<2>/g.

Primer 15

Korišćena su ACF na bazi katrana (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „A-20” proizvođača AD’ALL). Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 16

Vlakna rejona (prečnik vlakna 31 μm) tretirana su vodenim rastvorom amonijum fosfata, nakon čega je usledio oksidativni tretman u vazduhu na 270<o>C u toku 2 časa, a potom je aktivacija izvedena parom na 900<o>C u toku 50 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Primer 17

Fenolna AFC (prečnik vlakna 15 μm: trgovačko ime „KURACTIVE” proizvođača KURARAY CHEMICAL CO., LTD) zagrevana su na 900<o>C u struji azota i, nakon supstitucije azota parom, aktivirana parom u toku 120 minuta. U procesu hlađenja nakon završetka

1

Primer 18

Fenonovolak vlakna (prečnik vlakna 17 μm: trgovačko ime „KYNOL” proizvođača Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) aktivirana su parom na 900<o>C u toku 10 minuta kako bi se dobila ACF prema predmetnom pronalasku. Svojstva ovih ACF prikazana su u tabeli 1.

Komparativni primer 1

Korišćen je KREMEZIN (registrovani žig KUREHA CORPORATION "KREMEZIN Fine Granule”).

Za odgovarajuće ACF koja su dobijena u primerima 1 do 13 i 15 do 18, kao i za sferni aktivni ugalj u komparativnom primeru 1, merena su određena fizička svojstva, tj. specifična površina i zapremina pora (ukupna zapremina pora, zapremina mikropora, zapremina mezopora i zapremina makropora). Ovi rezultati prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1

1

Tabela 2

Tabela 3

Sledi ocena učinka adsorpcije za ACF dobijena u skladu sa primerima, kako bi se ona uporedila sa učinkom adsorpcije konvencionalnih adsorbenasa za oralnu primenu.

Ocena učinka adsorpcije uremijskih toksina u dijetetskim sastojcima

Kako bi se izmerio učinak adsorpcije uremijskih toksina adsorbensa za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku pod uslovima koji odslikavaju stanje u kome se nalazi hrana u digestivnom traktu, za koji se smatra da je mesto na kome adsorbens ispoljava svoju aktivnost, te kako bi se uporedio učinak sa učinkom konvencionalnih adsorbenasa za oralnu primenu, meren je učinak adsorpcije u Ensure Liquid, enteralnom hranljivom sredstvu (poludigestiranom dijetetskom prehrambenom proizvodu) za adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku. U komparativnom primeru 1 korišćen je KREMEZIN (registrovani žig KUREHA CORPORATION "KREMEZIN Fine Granule”), terapeutski lek za hronično

1

otkazivanje bubrega koji sadrži sferni aktivni ugalj. Učinak adsorpcije u odnosu na indolsirćetnu kiselinu meren je sledećim postupkom, u toku vremena:

ACF iz primera 1 do 10 i sferni aktivni ugalj iz komparativnog primera 1 osušeni su na 115<o>C u toku 4 časa, te je po 25 mg od svakog uzorka precizno odmereno u odvojene polipropilenske epruvete. Uremijski toksin (indolsirćetna kiselina) rastvoren je u Ensure Liquid (proizvođača Abbott) kako bi se dobila koncentracija od 80 μg/ml, te je 10 ml tako dobijenog rastvora dodato u prethodno pomenute polipropilenske epruvete. Smeša je mućkaa na 37<o>C te je deo supernatanta smeše uzorkovan nakon 1, 3, 5 i 24 časa. Nakon toga je izvedena deproteinizacija pomoću acetonitrila (taloženje acetonitrilom), a koncentracija uremijskog toksina u rastvoru nakon deproteinizacije je određena tečnom hromatografjom – masenom spektrometrijom (LC-MS). Adsorptivnost je izračunata iz koncentracije uremijskog toksina koja je dobijena tečnom hromatografijom – masenom spektrometrijom, pri čemu je kao 0% uzeta adsorptivnost u datoj koncentraciji uremijskog toksina bez prisustva adsorbensa, a kao 100% adsorptivnost u odsustvu uremijskog toksina iz rastvora. Brzina adsorpcije izražena je kao vremenski period (h) potreban za adsorpciju 50%, pod pretpostavkom da je adsorpcija postignuta za 24 časa 100% adsorpcija. Ovi rezultati prikazani su u tabeli 4 i na slici 1.

Tabela 4

2

Kao što je prikazano u tabeli 4 i na slici 1, ACF prema predmetnom pronalasku pokazuju mnogo veće brzine adsorpcije i višu adsorptivnost za različite ACF iz različitih sirovina, u poređenju sa sfernim aktivnim ugljem iz komparativnog primera 1. Drugim rečima, ACF prema predmetnom pronalasku mogu da adsorbuju indolsirćetnu kiselinu, koja je uremijski toksin, brzo, u velikoj meri i perzistentno u organskom rastvoru koji je sličan stanju u kome se nalazi hrana kada je u digestivnom traktu.

Shodno tome, adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže ACF prema predmetnom pronalasku imaju daleko veći učinak adsorpcije uremijskih toksina u poređenju sa adsorbensima za oralnu primenu koji sadrže konvencionalni sferni aktivni ugalj.

Dalje, kao što je prikazano u tabelama 2 i 4, kao i na slikama 3 i 4, ACF iz primera 10 koji nastaju prikupljanjem kraćih vlakana, iz serije vlakana dobijene u primeru 2, pokazuju daleko manji učinak adsorpcije uremijskih toksina od ACF iz primera 2. Na osnovu ovih rezultata, smatra se da oblik vlakna, u kome je dužina veća od prečnika poprečnog preseka, što je odlika vlakana, važan za visok učinak adsorpcije. Adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže aktivni ugalj u obliku vlakana imaju daleko veći učinak adsorpcije u poređenju sa adsorbensima za oralnu primenu koji sadrže konvencionalni sferni aktivni ugalj.

Ocena efekta smanjenja koncentracije uremijskih toksina u serumu kod normalnog miša Za ACF dobijene u primerima 2, 3, 6, 7, 11 do 18, kao i za sferni aktivni ugalj iz komparativnog primera 1, ocenjivan je efekat smanjenja koncentracije uremijskih toksina u serumu kod miševa, nakon oralne primene. Mužjaci ICR miševa, stari 8 do 9 nedelja (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC. Japan SLC, Inc.) podeljeni su u grupu koja je tretirana nosiocem, grupu koja je tretirana preparatom iz komparativnog primera i grupu koja je tretirana preparatom iz primera (n = 6 do 7) na osnovu telesne maše miševa, tako da su grupe sadržale miševe ravnomerno raspoređene prema telesnoj masi. U grupi koja je tretirana preparatom iz komparativnog primera, sferni aktivni ugalj primenjen je u dozama od 5 mg, 15 mg i 30 mg jednom dnevno, dok su u grupi koja je tretirana preparatom iz primera, ACF davana u dozi od 5 mg, a primenjivana su gavažom. U nedelji nakon primene, uzimani su uzorci krvi iz abdominalne aorte, od miševa koji su bili anestezirani. Nakon deproteinizacije uzorkovanog seruma 85% acetonitrilom, merena je koncentracija indolsumporne kiseline pomoću LC-MS/MS (API4000 LC-MS/MS). Kako bi se jasno pokazala razlika u aktivnosti između komparativnog primera i primera, razlika u prosečnoj vrednosti koncentracija indolsumporne kiseline u serumu između svake od grupa i grupe tretirane nosiocem podeljena je prosečnom vrednošću koncentracije indolsumporne kiseline u serumu u grupi koja je tretirana nosiocem, kako bi se izračunala stopa smanjenja (%). Ovi rezultati prikazani su u tabeli 5 i na slici 2.

Tabela 5

U poređenju ACF prema predmetnom pronalasku i sfernog aktivnog uglja iz komparativnog primera 1, kao što je prikazano u tabeli 5 i na slici 2, ACF prema predmetnom pronalasku u dozi od 5 mg pokazala su visok efekat smanjenja koncentracije indolsumporne kiseline u serumu za različite ACF, iz različitih sirovina, dok je sferni aktivni ugalj iz komparativnog primera 1 jedva pokazao takav efekat pri istoj dozi. Dalje, ACF prema predmetnom pronalasku u dozi od 5mg pokazala su veći efekat smanjenja koncentracije indolsumporne kiseline u serumu za ACF iz primera 11, 17 i 18 nego sferni aktivni ugalj iz komparativnog primera 1 kada je primenjen u dozi od 15 mg, dok su druga ACF pokazala veći efekat smanjenja koncentracije indolsumporne kiseline u serumu od sfernog aktivnog uglja iz komparativnog primera 1 primenjenog u dozi od 30 mg. Shodno tome, adsorbensi za oralnu primenu koji sadrže ACF prema predmetnom pronalasku su izvrsni u tom smislu da su to adsorbensi sa značajno boljom aktivnošću adsorpcije uremijskih toksina u poređenju sa adsorbensima za oralnu primenu koji sadrže konvencionalni sferni aktivni ugalj, te mogu da razreše problem visokih doza koje se dovode u vezu sa adsorbensima za oralnu primenu koji sadrže konvencionalni sferni aktivni ugalj.

Industrijska primenljivost

Adsorbens za oralnu primenu prema predmetnom pronalasku može da se koristi za tretman ili prevenciju bolesti bubrega ili komplikacija dijalize.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti bubrega ili komplikacija dijalize, naznačeno time što se navedeno aktivirano ugljenično vlakno primenjuje oralno a postupak podrazumeva adsorpciju uremijskih toksina na aktivirano ugljenično vlakno.

2. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što navedeno aktivirano ugljenično vlakno ima zapreminu mikropore od 0,1 do 2,0 ml/g.

3. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što navedeno aktivirano ugljenično vlakno ima dužinu vlakna od 15 μm ili više, i zapreminu mikropore od 0,5 do 1,0 ml/g.

4. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što dati postupak podrazumeva selektivnu adsorpciju uremijskih toksina na aktivirano ugljenično vlakno.

5. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što se navedeni adsorbens primenjuje u dnevnoj dozi od 1 do 3000 mg.

6. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što navedeno aktivirano ugljenično vlakno ima prečnik poprečnog preseka od 5 do 50 μm, dužinu vlakna od 15 μm ili više, specifičnu površinu koja se određuje BET postupkom od 1400 do 2700 m<2>/g, ukupnu zapreminu pora od 0,8 do 1,8 ml/g i zapreminu mikropora od 0,5 do 1,0 ml/g.

7. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je bolest bubrega izabrana iz grupe koja sadrži hronične bolesti bubrega, akutno otkazivanje bubrega, hronični pijelonefritis, akutni pijelonefritis, hronični glomerulonefritis, brzo napredujući nefritični sindrom, nefrotični sindrom, nefrosklerozu, intersticijalni nefritis, dijabetsku nepfropatiju, fokalnu glomerulosklerozu, membransku nefropatiju, sindrom policističnih bubrega, renovaskularnu hipertenziju i hipertenzivni sindrom, kao i sekundarne bolesti bubrega koje se dovode u vezu sa prethodno pomenutim primarnim bolestima, hiperfosfatemiju, hiperkalemiju, hiperurikemiju i hipernatremiju koje prate hronične bolesti bubrega.

8. Aktivirano ugljenično vlakno za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što navedene komplikacije dijalize obuhvataju pruritus, anemiju, sindrom nemirnih nogu, otkazivanje srca, arterosklerozu, amiloidozu uzrokovanu dijalizom, hiperfosfatemiju, hiperkalemiju i plućni edem.