RS57090B1 - Derivat piridina - Google Patents

Derivat piridina

Info

Publication number
RS57090B1
RS57090B1 RS20180390A RSP20180390A RS57090B1 RS 57090 B1 RS57090 B1 RS 57090B1 RS 20180390 A RS20180390 A RS 20180390A RS P20180390 A RSP20180390 A RS P20180390A RS 57090 B1 RS57090 B1 RS 57090B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
carboxylic acid
imidazole
methyl
dichlorobenzyl
Prior art date
Application number
RS20180390A
Other languages
English (en)
Inventor
Akinobu Maruyama
Hirofumi Kamada
Mika Fujinuma
Susumu Takeuchi
Hiroshi Saitoh
Yoshimasa Takahashi
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of RS57090B1 publication Critical patent/RS57090B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Beans For Foods Or Fodder (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na derivat piridina koji je koristan kao farmaceutsko sredstvo. Konkretnije, odnosi se na derivat piridina koji ima inhibitornu aktivnost prema URAT1 i koji je koristan u tretmanu ili prevenciji bolesti koje se dovode u vezu sa URAT1, kao što su giht, hiperurikemija, hipertenzija, bubrežne bolesti kao što je intersticijalni nefritis, dijabetes, arteroskleroza, ili Leš-Nihanov sindrom, kao i na prekursor leka, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat takvog jedinjenja.
Pozadina pronalaska
Mokraćna (urinska) kiselina je konačan proizvod razgradnje purina u jetri. Bubrezi predstavljaju primarni put kojim se mokraćna kiselina luči iz tela. Oko dve trećine ove kiseline izluči se urinom, dok se ostatak izluči putem stolice. Iako se koncentracija mokraćne kiseline kod zdravih ljudi održava na stalnom nivou, kada dođe do preterane sinteze mokraćne kiseline ili smanjene ekskrecije mokraćne kiseline, javlja se hiperurikemija.
Hiperurikemija, kod koje je koncentracija mokraćne kiseline u krvi povećana, jedan je od faktora koji dovode do gihta i urinarne kalcifikacije, a smatra se i da doprinosi nefropatiji i arteriosklerozi. Uz to, nedavno je objavljen veći broj radova koji pokazuju da što je viša koncentracija mokraćne kiseline u krvi, to je veća incidencija bolesti koje se dovode u vezu sa načinom života, kao što su metabolički sindrom i hipertenzija, hronične bolesti bubrega i slične, dok se hiperurikemija prepoznaje kao faktor rizika za ove bolesti. Stoga se očekuje da poboljšanje hiperurikemije dovede do poboljšanja kod različitih bolesti (nepatentni dokument 1).
Nedavno je identifikovan gen (SLC22A12) koji kodira humani renalni transporter za urat. Ovaj transporter (uratni transporter 1, URAT1) koji kodira ovaj gen predstavlja molekul sa 12 transmembranskih segmenata koji pripada OAT porodici. Njegova iRNK se specifično eksprimira u bubregu, te je, dalje, uočena njegova lokalizacija na apikalnoj strani proksimalne tubule u presecima humanog bubrežnog tkiva. Vezivanje mokraćne kiseline u kome posreduje URAT1 dokazano je eksperimentima u kojima je korišćen ekspresioni sistem iz oocita žabe Xenopus. Dalje, u literaturi je objavljeno da je probenecid ili benzbromaron, koji inhibira URAT1, koristan kao terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za hiperurikemiju, giht i slično (nepatentni dokument 2).
Dokumenti iz relevantnog stanja tehnike
Patentni dokumenti
Dokumenti US 2010/056542 A1 i WO 2011/159839 A2 opisuju jedinjenja korisna u modulaciji koncentracije mokraćne kiseline u krvi, formulacije koje sadrže takva jedinjenja i postupke za njihovo dobijanje. Navodi se da se ta jedinjenja koriste u lečenju ili prevenciji poremećaja koji su u vezi sa poremećenim koncentracijama mokraćne kiseline.
Nepatentni dokumenti
Nepatentni dokument 1: The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, ed., Guideline for the management of hyperuricemia and gout, drugo izdanje, Medical Review (2010).
Nepatentni dokument 2: Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002).
Kratak opis pronalaska
Problem koji se rešava pronalaskom
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema URAT1.
Uz to, još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, ili prekursor leka takvog jedinjenja, ili farmaceutski preparat za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti koja se dovodi u vezu sa URAT1, kao što su giht, hiperurikemija, hipertenzija, renalna bolest kao što je intersticijalni nefritis, dijabetes, arterioskleroza ili Leš-Nihanov sindrom.
Predmetni pronalazak definisan je priloženim patentnim zahtevima.
Način za rešavanje problema
Sprovođenjem revnosnih ispitivanja sa prethodno navedenim ciljevima, pronalazači predmetnog pronalaska došli su do sledećeg otkrića.
Predmetni pronalazak je derivat piridina predstavljen formulom (I) koja sledi ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja:
Hemijska formula 1
gde: A predstavlja prostu vezu, atom kiseonika, atom sumpora, NH ili CH2;
R1predstavlja atom azota ili CH;
jedan od X1do X5predstavlja atom azota a ostala četiri predstavljaju CR2;
R2, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkilsulfonil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, nitro grupu, amino grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, formil grupu, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), uz uslov da kada su dva CR2jedan pored drugog, ta dva R2mogu opciono da grade prsten;
R3predstavlja vodonikov atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja opciono može da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinov prsten (koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa i halogeni atom), alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkilsulfinil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), piridil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), karoboksilnu grupu ili -CO2R5;
R4predstavlja karboksilnu grupu, tetrazolil grupu, -CONHSO2R5, -CO2R5, ili bilo koji od supstituenata koji slede:
Hemijska formula 2
pod uslovom da kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, te kada je R4karboksilna grupa, onda R3i R4mogu opciono da se fuzionišu gradeći laktonski prsten;
R5u R3i R4, svaki nezavisno, predstavlja alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma;
Z predstavlja bilo koji od sledećih supstituenata, označenih kao Z1do Z7: Hemijska formula 3
gde:
R6i R7, svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, trifluormetil grupu, trifluormetoksi grupu ili cijano grupu, pod uslovom da je isključena mogućnost da i R5i R7budu istovremeno atomi vodonika;
R8predstavlja atom vodonika, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
R9predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
R10predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
R11i R12, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
R13i R14, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
R15predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu;
Y predstavlja vodonikov atom ili alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; a W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu).
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prekursor leka za derivat piridina predstavljen formulom (I) iznad, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja. Uz to, predmetni pronalazak obezbeđuje: farmaceutski preparat koji sadrži derivat piridina predstavljen formulom (I) iznad, ili prekursor leka takvog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja i, opciono, farmaceutski prihvatljiv nosilac; derivat piridina predstavljen formulom (I) iznad, ili prekursor leka takvog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja za upotrebu kao farmaceutsko sredstvo; i derivat piridina predstavljen formulom (I) iznad, ili prekursor leka takvog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti koje se dovode u vezu sa URAT1, kao što su giht, hiperurikemija, hipertenzija, bubrežne bolesti kao što je intersticijalni nefritis, dijabetes, arteroskleroza ili Leš-Nihanov sindrom.
U predmetnoj prijavi takođe su opisana jedinjenja predstavljena formulom (II) i formulom (III) koje slede, koja su korisna u sintezi derivata piridina predstavljenih formulom (I) iznad, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili solvata takvog jedinjenja.
Hemijska formula 4
gde su:
R1i R3kao što je definisano za formulu (I);
R17predstavlja atom hlora, atom broma, ili atom joda;
R18predstavlja formil grupu ili -CO2R5;
R5u R3i R18predstavlja, nezavisno, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; a Z predstavlja bilo koji od sledećih supstituenata, koji su označeni sa Z1do Z7:
Hemijska formula 5
gde R6do R15, Y, i W imaju značenja kao u formuli (I), uz uslov da su isključeni 2-hlor-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-pirol-5-karbaldehid, etil 2-brom-1-(4-metilbenzil)-1H-pirol-5-karboksilat i dimetil 2-brom-1-(2-hlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat.
Hemijska formula 6
gde je: R3kao što je definisano za formulu (I);
R19predstavlja -CO2R5;
R5u R3i R19, nezavisno, predstavljaju alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; i
Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
Efekti predmetnog pronalaska
Predmetnim pronalaskom obezbeđen je nov derivat piridina, ili prekursor leka takvog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, koji je koristan kao sredstvo za tretman ili prevenciju bolesti koje se dovode u vezu sa URAT1, kao što su giht, hiperurikemija, hipertenzija, renalna bolest kao što je intersticijalni nefritis, dijabetes, arterioskleroza ili Leš-Nihanov sindrom.
Način realizacije predmetnog pronalaska
Definicije izraza, za potrebe predmetnog pronalaska, su sledeće.
Alkil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava ravnolančanu, račvastu ili cikličnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu. Specifični primeri alkil grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, izobutil grupu, terc-butil grupu, pentil grupu, izopentil grupu, heksil grupu, ciklopropil grupu, ciklopropilmetil grupu, ciklopentil grupu ili cikloheksil grupu.
Alkenil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava ravnolančanu, račvastu ili cikličnu nezasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik. Specifični primeri alkenil grupa koje imaju 2 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, etenil grupu, 1-propenil grupu, 2-propenil grupu, 2-metil-1-propenil grupu, 1-butenil grupu, 2-butenil grupu, 3-butenil grupu, 3-metil-2-butenil grupu, 1-pentenil grupu, 2-pentenil grupu, 3-pentenil grupu, 4-pentenil grupu, 4-metil-3-pentenil grupu, 1-heksenil grupu, 3-heksenil grupu, 5-heksenil grupu, 1-ciklopenten-1-il grupu, 3-ciklopenten-1-il grupu, 2-cikloheksen-1-il grupu, 3-cikloheksen-1- il grupu, i slične.
Alkinil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava ravnolančanu ili račvastu nezasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik. Specifični primeri alkinil grupa koje imaju 2 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, etinil grupu, 1-propinil grupu, 2-propinil grupu, 1-butinil grupu, 2-butinil grupu, 3-butinil grupu, 1-pentinil grupu, 2-pentinil grupu, 3-pentinil grupu, 4-pentinil grupu, 1-heksinil grupu, 2-heksinil grupu, 3-heksinil grupu, 4-heksinil grupu, 5-heksinil grupu itd.
Alkilkarbonil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava prethodno definisanu alkil grupu vezanu preko karbonilne grupe. Specifični primeri alkilkarbonil grupa koje imaju 2 do 7 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, acetil grupu, propanoil grupu, butanoil grupu, izobutanoil grupu, sek-butanoil grupu, terc-butanoil grupu, pentanoil grupu, izopentanoil grupu, heksanoil grupu, ciklopropilkarbonil grupu, cikloheksilkarbonil grupu, itd.
Alkilsulfonil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava prethodno definisanu alkil grupu vezanu preko sulfonilne grupe. Specifični primeri alkilsulfonil grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, metilsulfonil grupu, etilsulfonil grupu, izopropilsulfonil grupu, ili ciklopropilsulfonil grupu.
Alkilsulfinil grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava prethodno definisanu alkil grupu vezanu preko sulfinilne grupe. Specifični primeri alkilsulfonil grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, metilsulfinil grupu, etilsulfinil grupu, izopropilsulfinil grupu, ili ciklopropilsulfinil grupu.
Alkoksi grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava ravnolančanu, račvastu ili cikličnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu-oksi grupu. Specifični primeri alkoksi grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, butoksi grupu, izobutoksi grupu, pentiloksi grupu, izopentiloksi grupu, heksiloksi grupu, ciklopropoksi grupu, ciklopropilmetoksi grupu, ili cikloheksiloksi grupu.
Alkiltio grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava ravnolančanu, račvastu ili cikličnu zasićenu alifatičnu ugljovodonik-sulfidnu grupu. Specifični primeri alkiltio grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma mogu da obuhvataju, na primer, metiltio grupu, etiltio grupu, propiltio grupu, izopropiltio grupu, butiltio grupu, izobutiltio grupu, pentiltio grupu, izopentiltio grupu, heksiltio grupu, ciklopropiltio grupu, ciklopropilmetiltio grupu, ili cikloheksiltio grupu.
Dialkilamino grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava amino grupu supstituisanu dvema identičnim ili različitim prethodno definisanim alkil grupama. Dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava amino grupu supstituisanu dvema identičnim ili različitim alkil grupama koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma. Dialkilamino grupa, u kontekstu predmetnog pronalaska, može opciono da gradi prsten sa alkilnim grupama. Specifični primeri dialkilamino grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma, a koje opciono mogu da grade prsten, mogu da obuhvataju, na primer, dimetilamino grupu, dietilamino grupu, pirolidin-1-il grupu ili piperidin-1-il grupu.
Halogeni atom, u kontekstu predmetnog pronalaska, označava atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz „kada se dva CR2nalaze jedan pored drugog, navedena dva CR2međusobno su spojena, tako da grade prsten”, znači da su dva R2spojena i da, zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezana na piridinovom prstenu, grade nearomatični ili aromatični prsten. Spajanje dva R2kako bi se dobio prsten dovodi do nastanka bicikličnog prstena, u kome je dati prsten fuzionisan sa piridinskim prstenom. Takvi nearomatični ili aromatični prstenovi mogu da budu ugljovodonični prstenovi ili
1
heterociklični prstenovi koji imaju atom kiseonika, atom azota ili atom sumpora kao atom koji gradi prsten.
U kontekstu predmetnog pronalaska, „supstituisan imidazolovim prstenom, pirazolovim prstenom, pirolidinovim prstenom, piperidinovim prstenom, morfolinovim prstenom ili piperazinovim prstenom” je izraz koji označava supstituciju bilo kojom grupom koja je izvedena iz ovih prstenova, udaljavanjem jednog njegovog vodonikovog atoma.
Hemijska formula 7
U prethodnoj formuli (I), A predstavlja prostu vezu, atom kiseonika, atom sumpora, NH ili CH2. Poželjno je da A bude prosta veza ili atom kiseonika, a još poželjnije je da bude prosta veza.
R1predstavlja atom azota ili CH, a poželjno je da predstavlja atom azota.
Jedan od X1do X5predstavlja atom azota, a preostala četiri predstavljaju CR2. Poželjno je da su X1ili X2atomi azota, a još poželjnije je da X2bude atom azota.
R2, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkilsulfonil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, nitro grupu, amino grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, formil grupu, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), uz uslov da kada su dva CR2jedan pored drugog, ta dva R2mogu opciono da grade prsten. Poželjno je da prsten koji grade dva susedna CR2bude aromatični ugljovodonični prsten, a još poželjnije je da to bude benzenov prsten. Poželjno je da R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma). Još poželjnije je da R2predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, ciklopropil grupu, metoksi grupu, etoksi grupu, metiltio grupu, atom fluora, atom hlora, atom broma, cijano grupu, hidroksil grupu, pirolidin-1-il grupu, trifluorometil grupu, difluorometil grupu, nitro grupu, fenil grupu, ili fenoksi grupu. Još poželjnije je da R2predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, ciklopropil grupu, atom fluora, atom hlora, atom broma, metoksi grupu, etoksi grupu, metiltio grupu, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, nitro grupu ili fenil grupu.
Kada su tri od četiri CR2CH, poželjni položaj preostalog CR2može da bude X4. Kada su tri od četiri CR2CH, poželjno je da kombinacija položaja azotovog atoma i preostalog CR2bude takva kombinacija u kojoj je X2azotov atom a X4je CR2.
Kada su dva od četiri CR2CH, kombinacija položaja azotovog atoma i preostalih CR2može da obuhvata, na primer, kombinaciju u kojoj je X2azotov atom a X1i X3su CR2, i kombinaciju u kojoj je X2azotov atom a X3i X4su CR2.
R3predstavlja vodonikov atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja opciono može da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinov prsten (koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa i halogeni atom), alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkilsulfinil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), piridil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), karoboksilnu grupu ili -CO2R5.Poželjno je da R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5.Još poželjnije je da R3predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, izopropil grupu, ciklopropil grupu, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, atom hlora, atom broma, atom joda, metoksi grupu, metiltio grupu, etiltio grupu, cijano grupu, fenil grupu, karboksilnu grupu, -CO2R5, hidroksimetil grupu, 2-hidroksipropan-2-il grupu, 3-hidroksipentan-3-il grupu ili morfolin-4-ilmetil grupu.
1
R4predstavlja karboksilnu grupu, tetrazolil grupu, -CONHSO2R5, -CO2R5, ili bilo koji od supstituenata koji slede:
Hemijska formula 8
pod uslovom da kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, te kada je R4karboksilna grupa, onda R3i R4mogu opciono da se fuzionišu gradeći laktonski prsten. Poželjno je da je R4karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5.
R5u R3i R19, nezavisno, predstavljaju alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Dalje, Z u formuli (I) iznad predstavlja bilo koji od sledećih supstituenata, označenih kao Z1do Z7.
Hemijska formula 9
U Z1, R6i R7, svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, trifluormetil grupu, trifluormetoksi grupu ili cijano grupu, pod uslovom da je isključena mogućnost da i R6i R7budu istovremeno atomi vodonika. Poželjno je da R6i R7oba budu metil grupa, atom fluora, atom hlora, atom broma ili trifluormetil grupa. Još poželjnije je da R6i R7oba budu atom hlora, metil grupa ili trifluormetil grupa. Poželjni položaji za supstituciju R6i R7na benzenovom prstenu su 2,5-disupstitucija i 3,5-disupstitucija, dok je poželjnija 2,5-disupstitucija. Poželjna kombinacija R6i R7i njihovog položaja supstitucije na benzenovom prstenu je 2,5-dihlor supstitucija, 3,5-dihlor supstitucija, 2,5-dimetil supstitucija, 2,5-bis(trifluormetil) supstitucija ili 2-hlor-5-metil supstitucija.
Y predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Poželjno je da je Y atom vodonika.
U Z2, R8predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. Poželjna kombinacija R8sa njegovim položajem supstitucije na naftalenskom prstenu obuhvata vodonikov atom, 2-metil grupu, 4-metil grupu, 8-metil grupu ili 8-brom grupu.
U Z3, R9predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu), a poželjno je da to bude atom sumpora.
Poželjna kombinacija R9sa njegovim položajem supstitucije na benzotiofenovom, benzofuranovom ili indolovom prstenu obuhvata atom vodonika, 4-metil grupu, 4-hlor grupu, 4-brom grupu, 4-trifluormetil grupu, 5-metil grupu, 5-hlor grupu ili 5-trifluormetil grupu.
U Z4, R10predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu), a poželjno je da to bude atom sumpora. Poželjna kombinacija R10sa njegovim položajem supstitucije na benzotiofenovom, benzofuranovom ili indolovom prstenu obuhvata atom vodonika ili 5-fluor grupu.
U Z5, R11i R12, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu), a poželjno je da to bude atom sumpora. Poželjna kombinacija R11i R12i njihovog položaja supstitucije na tiofenovom, furanovom ili pirolovom prstenu je 2,5-dihlor supstitucija.
U Z6, R13i R14, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu), a poželjno je da to bude atom sumpora. Poželjna kombinacija R13i R14i njihovog položaja supstitucije na tiofenovom, furanovom ili pirolovom prstenu je 2,4-dihlor supstitucija.
U Z7, R15predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu. Poželjno je da je R15atom vodonika.
Poželjni u grupi koja se sastoji od Z1do Z7su Z1do Z6, a još poželjniji su Z1do Z4.
1
Poželjno je da Z konkretno predstavlja, na primer, 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu, a još poželjnije je, na primer, da Z predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, ili benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, a još poželjnije Z je, na primer, 2,5-dihlorbenzil grupa, 2,5-dimetilbenzil grupa, naftalen-1-ilmetil grupa, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupa ili benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupa.
Poželjne kombinacije A, X1-X5, R1-R4i Z predstavljene u formuli (I) prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvataju sledeće kombinacije označene kao 1) do 11).
1) A je prosta veza; R1je atom azota; X1je atom azota; X4je CR2, a X2, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja opciono gradi prsten sa alkil grupama, od kojih svaka ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem
1
supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Z predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
2) A je prosta veza; R1je atom azota; X2je atom azota; X4je CR2, a X1, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa,
1
dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
3) A je prosta veza; R1je CH; X1je atom azota; X4je CR2a X2, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja
1
ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Z predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
4) A je prosta veza; R1je CH; X2je atom azota; X4je CR2a X1, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih
1
atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Z predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
5) A je atom kiseonika; R1je atom azota; X1je atom azota; X4je CR2a X2, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe,
2
fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogeni atom), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Z predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
6) A je atom kiseonika; R1je atom azota; X2je atom azota; X4je CR2a X1, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
7) A je atom kiseonika; R1je CH; X1je atom azota; X4je CR2a X2, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-
2
(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
8) A je atom kiseonika; R1je CH; X2je atom azota; X4je CR2a X1, X3i X5su CH; R2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma); R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkilamino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinski prsten (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5; R4je karboksilna grupa (koja, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5; i Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
9) U kombinacijama 1) do 8) iznad, R2predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, ciklopropil grupu, atom fluora, atom hlora, atom broma, metoksi grupu, etoksi grupu, metiltio grupu, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, nitro grupu ili fenil grupu.
10) U kombinacijama 1) do 9) iznad, R3predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, izopropil grupu, ciklopropil grupu, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, atom hlora, atom broma, atom joda, metoksi grupu, metiltio grupu, etiltio grupu, cijano grupu, fenil grupu, karboksilnu grupu, -CO2R5, hidroksimetil grupu, 2-hidroksipropan-2-il grupu, 3-hidroksipentan-3-il grupu ili morfolin-4-ilmetil grupu.
11) U kombinacijama 1) do 10) iznad, Z je 2,5-dihlorbenzil grupa, 2,5-dimetilbenzil grupa, naftalen-1-ilmetil grupa, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupa ili benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupa.
Sintetski međuproizvodi koji su korisni u sintezi derivata piridina predstavljenih formulom (I) iznad, ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, ili solvati takvih jedinjenja, opisani su u predmetnoj prijavi i mogu da obuhvataju jedinjenja predstavljena sledećim formulama (II) i (III).
Hemijska formula 10
2
gde: R1i R3su kao što je definisano za formulu (I);
R17predstavlja atom hlora, atom broma ili atom joda;
R18predstavlja formil grupu ili -CO2R5;
R5u R3i R18, nezavisno, predstavljaju alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; i
Z predstavlja bilo koji od sledećih supstituenata, označenih kao Z1do Z7:
Hemijska formula 11
gde R6do R15, Y, i W imaju značenja kao u formuli (I), uz uslov da su isključeni 2-hlor-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-pirol-5-karbaldehid, etil 2-brom-1-(4-metilbenzil)-1H-pirol-5-karboksilat i dimetil 2-brom-1-(2-hlorbenzil)-1H-imidazoli-4,5-dikarboksilat.
Poželjno je da R3bude atom vodonika, alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednom ili većim brojem hidroksilnih grupa), halogeni atom, trifluormetil grupa ili -CO2R5. Još poželjnije je da R3bude atom vodonika, metil grupa, etil grupa, izopropil grupa, ciklopropil grupa, trifluormetil grupa, atom hlora, atom broma ili -CO2R5.
Poželjno je da je R17atom broma ili atom joda.
Poželjno je da je R18formil grupa, -CO2CH3ili -CO2C2H5.
Hemijska formula 12
2
gde:
R3je kao što je definisano za formulu (I);
R19predstavlja -CO2R5;
R5u R3i R19, nezavisno, predstavljaju alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; i
Za predstavlja 2,5-dihlorbenzil grupu, 3,5-dihlorbenzil grupu, 2,5-dimetilbenzil grupu, 2,5-bis(trifluormetil)benzil grupu, 2-hlor-5-metilbenzil grupu, naftalen-1-ilmetil grupu, (2-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (4-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-metilnaftalen-1-il)metil grupu, (8-bromonaftalen-1-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-3-ilmetil grupu, (4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, (5-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-3-il)metil grupu, benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupu, (5-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)metil grupu, (2,5-dihlortiofen-3-il)metil grupu, (2,4-dihlortiofen-5-il)metil grupu, ili kvinolin-8-ilmetil grupu.
Poželjno je da R3bude atom vodonika, alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem hidroksilnih grupa), halogeni atom, trifluormetil grupa ili -CO2R5. Još poželjnije je da R3bude atom vodonika, metil grupa, etil grupa, izopropil grupa, ciklopropil grupa, trifluormetil grupa, atom hlora, atom broma ili -CO2R5.
Poželjno je da je R19-CO2CH3ili -CO2C2H5.
Poželjno je da je Za 2,5-dihlorbenzil grupa, 2,5-dimetilbenzil grupa, naftalen-1-ilmetil grupa, (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil grupa ili benzo[b]tiofen-7-ilmetil grupa. Konkretni primeri derivata piridina predstavljenog formulom (I) prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvataju sledeća jedinjenja.
2
Hemijska formula 13
2
Hemijska formula 14
2
Hemijska formula 15
Hemijska formula 16
1
2 Hemijska formula 17
Hemijska formula 18
4 Hemijska formula 19
Hemijska formula 20
Hemijska formula 21
Hemijska formula 22
Hemijska formula 23
Hemijska formula 24
4
Hemijska formula 25
Hemijska formula 26
4 Hemijska formula 27
Hemijska formula 28
4
Hemijska formula 29
4
Hemijska formula 30
4
Hemijska formula 31
4
Hemijska formula 32
4
Hemijska formula 33
Hemijska formula 34
1 Hemijska formula 35
2 Hemijska formula 36
Hemijska formula 37
4 Hemijska formula 38
Hemijska formula 39
Među ovima, poželjna jedinjenja su navedena u tabelama koje slede.
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
1 Tabela 6
2 Tabela 7
Tabela 8
4 Tabela 9
Tabela 10
Tabela 11
Tabela 12
Još poželjnija su jedinjenja A1, A2, A7, A13, A14, A15, A18, A19, A25, A26, A37, A38, A39, A43, A45, A71, A78, A81, A85, A86, A88, A89, A90, A91, A92, A93, A96, A98, A99, A100, A101, A104, A105, A108, A119, A121, A134, A135, A136, A137, A139, A140, A142, A143, A144, A145, A146, A147, A149, A150, A151, A154, A155, A156, A157, A166, A167, A168, A169, A171, A173, A174, A176, A177, A179, A180, A181, A182, A183, A185, A188, A191, A193, A194, A195, A196, A197, A200, A202, A204, A205, A206, A207, A208, A209, A210, A211, A212, A213, A214, A215, A216, A217, A218, A219, A220, A221, A225, A226, A227, A231, A232, A233, A235, A236, A237, A245, A248, A250, A251, A252, A253, A254, A255, A256, A257, A258, B1, B2, B3, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B31, B32, B33, B34 i B35. Čak još poželjnija su jedinjenja A1, A2, A7, A13, A14, A15, A19, A26, A81, A119, A121, A134, A135, A137, A139, A147, A156, A169, A233, B1 i B11.
Derivat piridina predstavljen formulom (I) iznad može da se prevede u svoje prekursore lekova na uobičajeni način. Prekursor leka označava jedinjenje koje se prevodi u derivat piridina predstavljen formulom (I) unutar organizma, pomoću enzima, želudačne kiseline itd. Prekursori leka derivata piridina predstavljenog formulom (I) obuhvataju jedinjenja u kojima je karboksilna grupa u derivatu piridina esterifikovana ili amidovana. Prekursori lekova koji se koriste prema predmetnom pronalasku su oni u kojima je karboksilna grupa C1-6alkil esterifikovana, fenil esterifikovana, karboksimetil esterifikovana, dimetilaminometil esterifikovana, pivaliloksimetil esterifikovana, etoksikarboniloksietil esterifikovana, ftalidil esterifikovana, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikovana, cikloheksilkarboniletil esterifikovana ili metilamidovana. U predmetnoj prijavi takođe su opisana jedinjenja u kojima je hidroksilna grupa u derivatu piridina acilovana, alkilovana, fosforilovana ili borovana (kao ona u kojima je hidroksilna grupa acilovana, palmitoilovana, propanoilovana, pivalolilovana, sukcinilovana, fumarilovana, alanilovana, dimetilaminometilkarbonilovana, ili tetrahidropiranilovana), ili jedinjenja u kojima je amino grupa u derivatu piridina acilovana, alkilovana ili fosforilovana (kao što su ona jedinjenja u kojima je amino grupa eikozalilovana, alanilovana, pentilaminokarbonilovana, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovana, tetrahidrofuranilovana, tetrahidropiranilovana, pirolidilmetilovana, pivaloiloksimetilovana ili terc-butilovana). Uz to, prekursori leka derivata piridina predstavljenog formulom (I) mogu da budu jedinjenja koja se prevode u derivat piridina predstavljen formulom (I) pod fiziološkim uslovima, kao što su ona jedinjenja opisana na stranama 163 do 198 "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]," tom 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], objavljenom 1990 od strane izdavača Hirokawa Shoten. Treba obratiti pažnju da, među derivatima piridina predstavljenim formulom (I), jedinjenja u kojima su R3i(li) R4-CO2R5ili jedinjenja u kojima su R3i R4fuzionisani kako bi dali laktonski prsten takođe mogu da budu prekursori leka koji u organizmu daju jedinjenje u kome su R3i(li) R4karboksilne kiseline ili jedinjenja u kojima je R3alkil grupa supstituisana hidroksilnom grupom a R4je karboksilna grupa. Takvi derivati piridina predstavljeni formulom (I) koji takođe mogu da budu prekursori leka obuhvataju A3, A221, A267, A268, A269, A270, A271, A272, A273, A274, A275, A276, A277, A278, A279, A280, A281 ili A282.
Ukoliko je neophodno, derivat piridina predstavljen formulom (I) ili njegov prekursor leka prema predmetnom pronalasku mogu da se prevedu u njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli obuhvataju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i ugljena kiselina; soli sa organskim kiselinama, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, ftalna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina; soli sa aminokiselinama, kao što su lizin, arginin, ornitin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina; soli sa alkalnim metalima, kao što su natrijum, kalijum i litijum; soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcijum i magnezijum; soli sa metalima, kao što su aluminijum, cink i gvožđe; soli sa organskim bazama, kao što su metilamin, etilamin, dietilamin, trimetilamin, trietilamin, etilendiamin, piperidin, piperazin, piridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, N-metil glukamin i N,N’-dibenziletilendiamin; amonijumove soli, i slične.
Ukoliko je neophodno, derivat piridina predstavljen formulom (I) ili njegov prekursor leka mogu da se prevedu u njihove solvate. Takvi rastvarači obuhvataju vodu, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, t-butanol, acetonitril, aceton, metiletilketon, hloroform, etilacetat, dietil etar, t-butilmetil etar, benzen, toluen, DMF, DMSO itd. Konkretnije, voda, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitril, aceton, metiletil keton i etilacetat mogu da se pomenu kao poželjni.
Iako sinteza derivata piridina predstavljenih predstavljenih formulom (I) iznad može da se izvede pomoću bilo kog postupka, predmetni detivati mogu da se sintetišu kao što je prikazano na šemi A ispod, kada je A prosta veza; R1je atom azota; R3je alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupa; a R4je karboksilna grupa, -CO2R5ili -CONHSO2R5. Dakle, nakon što se derivat imidazola (IV) bromuje kako bi dao jedinjenje (V), izvodi se N-alkilovanje reakcijom u kojoj se koristi baza i halidno jedinjenje, ili Micunobuova reakcija pomoću alkohola, kako bi se dobilo jedinjenje (II-1). Jedinjenje (I-1) se dobija u reakciji Suzukijevog kuplovanja jedinjenja (II-1) i derivata boronata. Jedinjenje (1-2) može da se dobije hidrolizom estarske grupe. Dalje, ukoliko je neophodno, acilsulfonamid (1-3) takođe može da se dobije izvođenjem reakcije kondenzacije sa alkilsulfonamidom.
Odgovarajući reagensi za bromovanje jedinjenja (IV) u jedinjenje (V) na šemi A mogu da obuhvataju brom, n-bromsukcinimid (NBS) itd. Rastvarači u ovoj reakciji obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, na primer, etre kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili 1,2-dietoksietan, halogenovane rastvarače kao što su dihlormetan ili ugljentetrahlorid, acetonitril, smeše takvih rastvarača i sl. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 0<o>C do 100<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od sobne temperature do 50<o>C.
N-alkilovanje jedinjenja (V) u jedinjenje (II-1) odvija se u reakciji u kojoj se koriste baza i halidno jedinjenje, ili u Micunobuovoj reakciji u kojoj se koristi alkohol. Kada se koriste baza i halid, baza može da podrazumeva kalijum karbonat, cezijum karbonat, trietilamin, diizopropiletilamin, natrijum hidrid itd, među kojima su poželjne baze kalijum karbonat, cezijum karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin. Halidno jedinjenje obuhvata hloride, bromide ili jodide, među kojima su poželjni halidi hloridi ili bromidi. Poželjno je da se temperatura za reakciju u prisustvu baze i jedinjenja halida kreće od sobne temperature do 150<o>C, a još poželjnije je da to bude od 50<o>C do 120<o>C. Rastvarači u ovoj reakciji obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, na primer, etre kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili 1,2-dietoksietan, amide kao što su dimetilformamid ili N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid (DMSO), toluen, ksilen, smeše takvih rastvarača i sl. N-alkilovanje jedinjenja (V) u jedinjenje (II-1) takođe se odvija u Micunobuovoj reakciji sa alkoholom. Kada je reč o uslovima za Micunobuovu reakciju, fosfinsko jedinjenje, sredstvo za kondenzovanje, alkohol i jedinjenje (V) reaguju u inertnom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje (II-1). Fosfin obuhvata tributilfosfin, trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin itd., ali je poželjno da to bude trifenilfosfin. Poželjno sredstvo za kondenzaciju je dietilazodikarboksilat (DEAD) ili diizopropilazodikarboksilat (DIAD). Reakciona temperatura za ovu Micunobuovu reakciju može da se kreće u opsegu od 0<o>C do 100<o>C, ali je poželjna reakciona temperatura u opsegu od sobne temperature do 80<o>C. Rastvarači u Micunobuovoj reakciji obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, na primer, etre kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili 1,2-dietoksietan, amide kao što su dimetilformamid ili N-metilpirolidon, halogenovane rastvarače kao što je dihlormetan, toluen, ksilen, smeše takvih rastvarača i sl.
Suzukijeva reakcija kuplovanja jedinjenja (II-1) u jedinjenje (I-1) izvodi se zagrevanjem jedinjenja (II-1), derivata bora, paladijumskog katalizatora i baze u rastvaraču koji je za ovu reakciju inertan. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa. Poželjni primeri derivata bora mogu da obuhvataju bornu kiselinu i pinakol estar borne kiseline. Poželjno je da se kao paladijumski katalizator koriste [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (PdCl2(dppf)), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4), ili slični. Kao poželjne baze mogu se navesti kalijum karbonat, cezijum karbonat ili kalijum fosfat. Iako rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen, poželjno je da se koriste, na primer, etri kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili
1
1,2-dietoksietan, amidi kao što su dimetilformamid ili N-metilpirolidon, alkoholi kao što su etanol, 2-propanol ili butanol, toluen, ksilen, voda ili smeše takvih rastvarača. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 50<o>C do 150<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 80<o>C do 120<o>C.
Reakcija hidrolize jedinjenja (I-1) u jedinjenje (1-2) odvija se reakcijom jedinjenja (I-1) sa ekvivalentnom količinom ili neznatnim viškom baze u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od rastvarača inertnog za reakciju i vode. Poželjne baze mogu da obuhvataju natrijum hidroksid ili litijum hidroksid. Iako rastvarač nije posebno ograničen, poželjno je za ovu reakciju koristiti, na primer, smešu organskog rastvarača, kao što su tetrahidrofuran (THF) ili alkohol (kao što su metanol ili etanol) i vode. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 0<o>C do 100<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od sobne temperature do 60<o>C.
Reakcija kondenzacije jedinjenja (1-2) u jedinjenje (1-3) odvija se u reakciji jedinjenja (1-2) sa alkilsulfonamidom u prisustvu baze i sredstva za kondenzovanje u inertnom rastvaraču. Rastvarač obuhvata, na primer, etre kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili 1,2-dietoksietan, halogenovane rastvarače kao što su dihlormetan ili ugljentetrahlorid, acetonitril, smeše takvih rastvarača i sl. Poželjni rastvarač je tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid ili dihlormetan. Baza može da podrazumeva kalijum karbonat, cezijum karbonat, trietilamin, diizopropiletilamin, natrijum hidrid itd, ali su poželjne baze trietilamin ili diizopropiletilamin. Sredstvo za kondenzovanje obuhvata dicikloheksilkarbodiimid (DCC), difenilfosforilazid (DPPA), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCl ili WSC), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TATU) itd, ali poželjno je da to bude WSC. Reakciona temperatura može da se kreće u opsegu od 0<o>C do 100<o>C, ali je poželjna reakciona temperatura u opsegu od sobne temperature do 50<o>C.
Treba imati u vidu da jedinjenje sa formulom (II) koje je razmatrano iznad može da se koristi kao jedinjenje (II-1) na šemi A iznad.
Derivati prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se sintetišu prema šemi B koja sledi, na primer, kada je A prosta veza, R1je azotov atom, R3je alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a R4je karboksilna grupa, -CO2R5ili -CONHSO2R5. Dakle, nakon što se jedinjenje (VIII) dobije u reakciji u kojoj se formira prsten imidazola pomoću jedinjenja (VI) i jedinjenja (VII), izvodi se N-alkilovanje reakcijom u kojoj se koristi baza i halidno jedinjenje, ili Micunobuova reakcija pomoću alkohola, kako bi se dobilo jedinjenje (I-1). Na šemi A, jedinjenje (1-2) može da se dobije hidrolizom estarske grupe. Dalje, ukoliko je
2
neophodno, acilsulfonamid (1-3) takođe može da se dobije izvođenjem reakcije kondenzacije sa alkilsulfonamidom.
Ovde se reakcija izgradnje imidazolovog prstena upotrebom jedinjenja (VI) i jedinjenja (VII) odvija, na primer, zagrevanjem jedinjenja (VI) i jedinjenja (VII) u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od toluena i vode u prisustvu 2 ili više ekvivalenata, a poželjno je da to bude 10 ili više ekvivalenata, amonijum acetata. Poželjno je da reakciona temperatura za ovu reakciju bude u opsegu od sobne temperature do 150<o>C, a još poželjnije je da to bude od 50<o>C do 120<o>C. Poželjno je da se reakcija N-alkilovanja jedinjenja (VIII) u jedinjenje (I-1), reakcija hidrolize jedinjenja (I-1) u jedinjenje (1-2) i reakcija kondenzacije jedinjenja (1-2) u jedinjenje (1-3) odvijaju pod uslovima koji su opisani za šemu A.
Derivati prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu prema šemi C koja sledi, na primer, kada je A prosta veza, R1je azotov atom, R3je vodonikov atom ili alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a R4je karboksilna grupa ili -CO2R5. Dakle, nakon što se jedinjenje (III-1) dobije u reakciji N-alkilovanja derivata imidazola (IV), jedinjenje (II-1) se dobija bromovanjem. U šemi A, izvodi se Suzukijevo kuplovanje jedinjenja (II-1) za derivat bora, kako bi se dobilo jedinjenje (I-1). Dalje, jedinjenje (1-2) može da se dobije hidrolizom estarske grupe. Uz to, kao alternativni put kada je R3atom vodonika, jedinjenje (I-1) takođe može da se dobije u reakciji N-alkilovanja jedinjenja (IX) koje se lako sintetiše, dajući jedinjenje (X), koju prati reakcija bromovanja u kojoj se dobija jedinjenje (XI), nakon čega sledi reakcija insercije CO grupe u alkoholu pomoću paladijuma.
Za reakciju N-alkilovanja jedinjenja (IV) u jedinjenje (III-1) na šemi C, poželjno je da se koriste uslovi opisani u šemi A. Za bromovanje jedinjenja (III-1) u jedinjenje (II-1), poželjni su uslovi koji su opisani u šemi A, a još poželjnije je da se, uz date uslove, doda i katalitička količina 2,2’-azobis(izobutironitrila) (AIBN). Poželjno je da se reakcija Suzukijevog kuplovanja jedinjenja (II-1) u jedinjenje (I-1), koju prati reakcija hidrolize, izvede pod uslovima koji su opisani za šemu A. Poželjno je da se reakcija N-alkilovanja jedinjenja (IX) u jedinjenje (X), te bromovanje jedinjenja (X) u jedinjenje (XI) izvode pod uslovima opisanim za šemu A. Reakcija insercije CO grupe u jedinjenje (XI) kako bi se dobilo jedinjenje (I-1) izvodi se uz upotrebu paladijumskog katalizatora, baze i jedinjenja u alkoholnom rastvaraču i u atmosferi CO. Kao alkoholni rastvarač poželjni su metanol ili etanol. Poželjno je da se kao paladijumski katalizator koriste [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (PdCl2(dppf)), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4), ili slični. Poželjno je da baza bude trietilamin ili diizopropiletilamin. Poželjno je da reakciona temperatura za ovu reakciju bude u opsegu od sobne temperature do 150<o>C, a još poželjnije je da to bude od 50<o>C do 90<o>C.
Treba imati u vidu da jedinjenje (II) koje je opisano iznad može da se koristi kao jedinjenje (III-1) na šemi C iznad, dok jedinjenje sa formulom (III) opisano iznad može da se koristi kao jedinjenje (III-1) na gornjoj šemi C.
Derivat prema predmetnom pronalasku može da se sintetiše prema šemi D koja sledi kada je A prosta veza, R1je azotov atom, R3je atom hlora a R4je karboksilna grupa. U tom slučaju, amidin hidrohlorid (XII) i dihidroksiaceton-dimer se koriste kako bi se formirao imidazolov prsten i dobilo alkoholno jedinjenje (XIII). Nakon što se jedinjenje (XIV) dobije hlorovanjem, aldehidno jedinjenje (XV) se dobija oksidacijom. Jedinjenje (1-4) može da se dobije N-alkilovanjem, dajući jedinjenje (XVI), nakon čega sledi dalja oksidacija. Uz to, kao alternativni put, jedinjenje (1-4) takođe može da se dobije hlorovanjem jedinjenja (I-5) koje
4
odgovara jedinjenju (I-1) na šemi C iznad, gde je R3atom vodonika, kako bi se dobilo jedinjenje (1-6), nakon čega sledi hidroliza.
Poželjno je da se reakcija formiranja imidazolovog prstena iz jedinjenja (XII) u jedinjenje (XIII) izvodi u uslovima u kojima se koriste amonijum hlorid i dihidroksiacetondimer u vodenom rastvoru amonijaka. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 50<o>C do 100<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 80<o>C do 100<o>C. Sredstva za hlorovanje za jedinjenje (XIII) mogu da obuhvataju N-hlorsukcinimid (NCS), hlor itd, ali je poželjno da se koristi N-hlorsukcinimid (NCS). Ova reakcija odvija se na temperaturi od sobne temperature do 50<o>C, ali je poželjnije da se ova reakcija izvodi na sobnoj temperaturi kako bi se smanjio uticaj sporednih reakcija. Poželjno je da se oksidovanje jedinjenja (XIV) u jedinjenje (XV) izvodi uz upotrebu mangan dioksida, dok je poželjno da reakcioni rastvarač bude halogenovani rastvarač kao što je dihlormetan. Poželjno je da se N-alkilovanje jedinjenja (XV) u jedinjenje (XVI) izvodi pod uslovima opisanim za šemu A. Za reakciju oksidacije jedinjenja (XVI) u jedinjenje (1-4), Pinikova reakcija je dobro poznata, a poželjno je da se izvodi u uslovima u kojima se koriste natrijum hlorit i natrijum dihidrogenfosfat u prisustvu 2-metil-2-butena. Poželjno je da se, kao reakcioni rastvarač, koristi mešoviti rastvarač koji se sastoji od tetrahidrofurana (THF) ili alkohola kao što su t-butanol ili propanol, i vode. Poželjno je da reakciona temperatura bude u opsegu od sobne temperature do 50<o>C. Kada je reč o hlorovanju jedinjenja (I-5) u jedinjenje (1-6), poželjno je da se reakcija izvodi uz upotrebu N-hlorsukcinimida (NCS) u acetonitrilu. Ova reakcija odvija se na temperaturi od sobne temperature do 100<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 50<O>C do 80<o>C. Poželjno je da se hidroliza jedinjenja (1-6) u jedinjenje (1-4) izvodi pod uslovima opisanim za šemu A.
Derivati prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu u skladu sa šemom E koja sledi, gde je A prosta veza, R1je atom azota, R3je alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksilna grupa, amino grupa, dialkil amino grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, imidazolov prsten, pirazolov prsten, pirolidinov prsten, piperidinov prsten, morfolinov prsten i piperazinov prsten (koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem alkil grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupa koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma)), acetil grupa, difluormetil grupa, ili etinil grupa, dok je R4karboksilna grupa. Tako se diestarsko jedinjenje (XVII) prevodi u jedinjenje (XVIII) reakcijom bromovanja, a potom u jedinjenje (II-2) reakcijom N-alkilovanja. Nakon što se, posle ovih reakcija, jedinjenje (1-7) dobije u reakciji Suzukijevog kuplovanja, hidroksimetil jedinjenje (1-8), redukovano samo u položaju 4, se dobija reakcijom selektivne redukcije pomoću diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL-H). Jedinjenje (1-2) može da se sintetiše prevođenjem hidroksimetil ostatka u različite R3ostatke, pomoću različitih reakcija konverzije uobičajenih u organskoj sintezi, nakon čega konačno sledi reakcija hidrolize.
Na šemi E, poželjno je da se bromovanje jedinjenja (XVII) u jedinjenje (XVIII), reakcija N-alkilovanja jedinjenja (XVIII) u jedinjenje (II-2) i reakcija Suzukijevog kuplovanja jedinjenja (II-2) u jedinjenje (1-7) izvode pod uslovima koji su opisani na šemi A. Kada je reč o reakciji redukcije jedinjenja (1-7) u jedinjenje (1-8), poželjno je da se izvede reakcija redukcije u tetrahidrofuranu (THF) kao rastvaraču, pomoću diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL-H). Ova reakcija odvija se na temperaturi od -50<o>C do 50<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od -40<o>C do sobne temperature. Kada je reč o konverziji hidroksimetil ostatka jedinjenja (1-8), dalja konverzija u različite R3ostatke se omogućava konverzijom alkoholnog ostatka u aldehidni ostatak, oksidovanjem pomoću mangan dioksida, ili prevođenjem alkoholnog ostatka u bromo grupu pomoću tribromosfina, nakon čega slede dalje transformacije ovih aldehidnih i bromo grupa u R3ostatke. Poželjno je da se hidroliza izvodi pod uslovima opisanim za šemu A.
Treba imati u vidu da jedinjenje sa formulom (II) koje je razmatrano iznad može da se koristi kao jedinjenje (II-2) na šemi E iznad.
Derivati prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu u skladu sa šemom F koja sledi, kada je A prosta veza, R1je azotov atom, R3je atom joda, fenil grupa, piridil grupa, fenoksi grupa, cijano grupa, alkoksi grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili alkenil grupa koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, dok je R4karboksilna grupa. Na taj način, jedinjenje (X) dobijeno na šemi (C) se joduje kako bi se dobilo jedinjenje (XIX), nakon čega sledi selektivno formilovanje kako bi se dobilo jedinjenje (XX). Nakon što se, posle ovog koraka, jedinjenje (XXI) dobije Suzukijevim kuplovanjem, cijanovanjem ili eterifikacijom uvođenjem alkohola, tiola, fenola i sličnih pod uslovima koji podrazumevaju upotrebu paladijuma, jedinjenje (1-2) može da se dobije izvođenjem Pinikove oksidacije. Kada je R3atom joda, jedinjenje (XX) se direktno oksiduje dajući jedinjenje (1-2).
Poželjno je da se reakcija jodovanja jedinjenja (X) u jedinjenje (XIX) na šemi F izvodi u metanolu, uz upotrebu joda i srebro sulfata. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 0<o>C do 100<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od sobne temperature do 50<o>C. Kada je reč o selektivnom formilovanju jedinjenja (XIX) u jedinjenje (XX), poželjno je da se reakcija izvodi uz upotrebu Grinjarovog reagensa kao što je EtMgBr ili litijumovog reagensa, kao što je nBuLi, u DMF-u ili mešovitom rastvaraču koji se sastoji od tetrahidrofurana (THF) i DMF-a. Ova reakcija odvija se na temperaturi od -50<o>C do 50<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 0<o>C do sobne temperature. Poželjno je da se reakcija Suzukijevog kuplovanja, kojom se izvodi konverzija jedinjenja (XX) u jedinjenje (XXI), izvede pod uslovima koji su opisani za šemu A. Poželjno je da se cijanovanje izvodi u uslovima u kojima se paladijumski katalizator, kao što su [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (PdCl2(dppf)) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4) i ZnCN2zagrevaju u DMF-u. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 50<o>C do 150<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 80<o>C do 100<o>C. Za esterifikaciju uvođenjem alkoholne, tiolne, fenolne grupe ili sličnih, poželjni su uslovi u kojima se koristi CuI, 1,10-fenantrolin i cezijum karbonat u prisustvu jedinjenja (XX) i bilo kog od alkoholnih, tiolnih, fenolnih reagenasa i sličnih, u toluenu kao rastvaraču. Poželjno je da reakciona temperatura bude u opsegu od 50<o>C do 100<o>C. Poželjno je da se reakcija Pinikove oksidacije jedinjenja (XX) u jedinjenje (XXI), izvede pod uslovima koji su opisani za šemu D.
Derivati prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu u skladu sa šemom G koja sledi, kada je A prosta veza, R1je atom azota, R3je vodonikov atom, R4je tetrazolil grupa, akrilna kiselina ili tiometilpropanska kiselina. Tako, za tetrazolno jedinjenje, jedinjenje (1-9) može da se dobije uvođenjem cijano grupe, uz upotrebu paladijuma, u jedinjenje (XI) dobijeno na šemi C iznad, kako bi se dobilo jedinjenje (XXII), a potom konverzijom cijano grupe u tetrazolil grupu pomoću natrijum azida. Za akrilnu kiselinu, jedinjenje (I-10) može da se dobije izvođenjem Hekove reakcije sa jedinjenjem (XI) kako bi se dobilo jedinjenje (XXII), nakon čega sledi reakcija hidrolize. Za tiometilpropansku kiselinu, jedinjenje (I-11) može da se dobije uvođenjem SH grupe pomoću paladijuma, kako bi se dobilo jedinjenje (XXIV), nakon čega sledi S-alkilovanje kako bi se dobilo jedinjenje (XXV), nakon čega sledi hidroliza kao konačni korak.
Poželjno je da se cijanovanje jedinjenja (XI) u jedinjenje (XXII) izvodi u uslovima u kojima se paladijumski katalizator, kao što su [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (PdCl2(dppf)) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4) i ZnCN2zagrevaju u DMF-u. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 50<o>C do 150<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 80<o>C do 100<o>C. Poželjno je da se konverzija jedinjenja (XXII) u jedinjenje (1-9) izvodi upotrebom trietilamin hidrohlorida i natrijum azida u DMF-u. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 100<o>C do 170<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 120<o>C do 150<o>C. Hekova reakcija za konverziju jedinjenja (XI) u jedinjenje (XXIII) odvija se uz upotrebu [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (PdCl2(dppf)) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4), baze kao što su kalijum karbonat, kalijum acetat, trietilamin ili diizopropiletilamin, jedinjenja (XI) i estra akrilne kiseline u acetonitrilnom ili amidnom rastvaraču kao što su DMF ili DMA, uz zagrevanje. Ova reakcija odvija se na temperaturi do 150<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 80<o>C do 140<o>C. Poželjno je da se hidroliza izvodi pod uslovima opisanim za šemu A. Kada je reč o uvođenju SH grupe u jedinjenje (XI) kako bi se dobilo jedinjenje (XXIV), alkiltiol ostatak se uvodi zagrevanjem jedinjenja (XI), 2-etilheksil-3-merkaptopropionata, Pd2(dba)3, Ksantofosa i diizopropiletilamina u 1,4-dioksanu u atmosferi azota, nakon čega se izvodi reakcija βeliminacije u baznim uslovima kako bi se dobilo jedinjenje (XXIV), kao što je navedeno u dokumentu: Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590; ili Org. Lett. 2007, 9, 3687-3689. Za reakciju βeliminacije, poželjni su uslovi u kojima se koristi blagi višak KOtBu u DMF-u na sobnoj temperaturi. Poželjno je da se S-alkilovanje jedinjenja (XXIV) u jedinjenje (XXV) izvodi pod uslovima koji su slični onima za N-alkilovanje na šemi A, a još poželjnije je da to bude pod uslovima u kojima se koriste baza i halidno jedinjenje. Poželjno je da se hidroliza izvodi pod uslovima opisanim za šemu A.
Derivati prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu prema šemi H koja sledi, na primer, kada je A atom kiseonika, R1je azotov atom, R3je alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a R4je karboksilna grupa. Drugim rečima, jedinjenje (1-13) može da se sintetiše izvođenjem reakcije supstitucije uz upotrebu fenola i baze, sa jedinjenjem (II-1) dobijenim na šemi A iznad, kako bi se dobilo jedinjenje (1-12), a zatim izvođenjem reakcije hidrolize.
Reakcija supstitucije jedinjenja (II-1) u jedinjenje (1-12) odvija se tako što jedinjenje (II-1) reaguje sa fenolom u DMF-u, u prisustvu baze, kao što su kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Ova reakcija odvija se na temperaturi od 50<o>C do 150<o>C, ali je poželjno da se odvija na temperaturi od 90<o>C do 130<o>C. Poželjno je da se hidroliza jedinjenja (1-12) u jedinjenje (1-13) izvodi pod uslovima opisanim za šemu A.
Treba imati u vidu da jedinjenje sa formulom (II) koje je razmatrano iznad može da se koristi kao jedinjenje (II-1) na šemi H iznad.
Derivat prema predmetnom pronalasku može da se sintetiše prema šemi I koja sledi kada je A prosta veza, R1je CH, R3je atom vodonika a R4je karboksilna grupa ili akrilna kiselina. Dakle, ako je reč o karboksilnoj kiselini, nakon što se derivat pirola (XXVI) N-alkiluje u jedinjenje (II-3), jedinjenje (XXVII) se dobija u reakciji Suzukijevog kuplovanja sa derivatom bora. Ciljno jedinjenje (1-14) može da se dobije u reakciji oksidacije koja sledi. Za akrilnu kiselinu, jedinjenje (I-15) može da se dobije izvođenjem Horner-Emonsove reakcije sa jedinjenjem (XXVII) kako bi se dobilo jedinjenje (XXVIII), nakon čega sledi reakcija hidrolize.
Poželjno je da se reakcija N-alkilovanja jedinjenja (XXVI) u jedinjenje (II-3) na šemi I i reakcija Suzukijevog kuplovanja jedinjenja (II-3) koja sledi, izvedu pod uslovima koji su opisani za šemu A. Poželjno je da se reakcija oksidacije jedinjenja (XXVII) u jedinjenje (XXVII), izvede pod uslovima koji su opisani za šemu D. Horner-Emonsova reakcija jedinjenja (XXVII) kojom se dobija jedinjenje (XXVIII) odvija se reakcijom jedinjenja (XXVII) sa etil dietilfosfonoacetatom u THF-u, u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid ili nBuLi. Poželjno je da reakciona temperatura bude u opsegu od 0<o>C do sobne temperature. Poželjno je da se hidroliza, koja sledi, izvodi pod uslovima opisanim za šemu A.
Treba imati u vidu da jedinjenje sa formulom (II) koje je razmatrano iznad može da se koristi kao jedinjenje (II-3) na šemi I iznad.
Farmaceutski preparat za tretman ili prevenciju gihta, hiperurikemije i sličnih bolesti, koji sadrži derivat piridina ili njegov prekursor leka, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, prema predmetnom pronalasku, kao aktivni sastojak opciono se priprema sa nosiocima, ekscipijensima i drugim aditivima koji su u uobičajenoj upotrebi u formulaciji farmaceutskih preparata. Nosioci i ekscipijensi za formulisanje farmaceutskih preparata mogu da budu bilo čvrsti ili tečni i obuhvataju, na primer, laktozu, magnezijum stearat, skrob, talk, želatin, agar, pektin, gumu arabiku, maslinovo ulje, susamovo ulje, kakao buter, etilen glikol itd, kao i druge koji su u uobičajenoj upotrebi. Primena može da obuhvata oralnu primenu, na primer, putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova ili tečnih preparata, ili parenteralnu primenu, na primer, injekcijama, kao što su intravenske injekcije i intramuskularne injekcije, ili supozitorije, ili transdermalnu primenu.
U kontekstu predmetnog pronalaska, „prevencija” se odnosi na sprečavanje dobijanja ili razvoja bolesti kod pojedinca koji još uvek nije dobio ili razvio tu bolest, a „lečenje” ili „tretman” podrazumeva izlečenje, supresiju ili poboljšanje stanja bolesti ili simptoma kod pojedinca koji je već dobio ili razvio posmatranu bolest.
Delotvorna doza aktivnog sastojka u URAT1-inhibitoru ili sredstvu za lečenje ili prevenciju prema predmetnom pronalasku može da varira u zavisnosti od puta primene, starosti i pola pacijenta, stepena bolesti i sličnih faktora, ali se generalno kreće u opsegu od oko 0,1 do oko 100 mg dnevno. Učestalost doziranja je obično 1 do 3 puta dnevno, ili 1 do 7 puta nedeljno. Poželjno je da farmaceutski preparati budu pripremljeni tako da ispunjavaju ove uslove.
1
Primeri
U tekstu koji sledi, predmetni pronalazak biće detaljnije opisan pomoću radnih primera, koji ga ni na koji način ne ograničavaju. Skraćenice u predmetnoj prijavi su sledeće:
DMF = N,N-dimetilformamid
THF = tetrahidrofuran
NBS = N-bromsukcinimid
NCS = N-hlorsukcinimid
DEAD = dietil azodikarboksilat
DIAD = diizopropil azodikarboksilat
PdCl2(dppf) = [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) PdCl2(dppf)·CH2Cl2= kompleks [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) dihlormetan
BSA = N,O-bis(trimetilsilil)acetamid
AIBN = 2,2’-azobis(izobutironitril)
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat WSC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
DMAP = N,N-dimetilamino-4-aminopiridin
DIBAL-H = diizobutilaluminijum hidrid
DAST = dietilaminosumpor trifluorid
Strukture izolovanih, novih jedinjenja potvrđene su<1>H-NMR i(li) masenom spektrometrijom pomoću kvadropolnog instrumenta opremljenog izvorom elektrospreja, i drugim pogodnim analitičkim postupcima.
Za jedinjenja čiji su<1>H-NMR spektri (400 MHz, DMSO-d6, CDCl3, ili CD3OD) izmereni, data su hemijska pomeranja ( δ: ppm) i konstante kuoplovanja (J: Hz). Kada je reč o rezultatima masene spektroskopije, prikazana je izmerena vrednost kao M<+>+H, tj. vrednost molekulske mase jedinjenja (M) plus masa protona (H<+>). Skraćenice u tekstu koji sledi imaju sledeće značenje: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, brs = široki singlet, m = multiplet.
Jedinjenja sintetisana prema postupcima iz primera koji slede takođe su analizirana tečnom hromatografijom visokog učinka (HPLC) i masenom spektroskopijom koja koristi maseni spektrometar zasnovan na vremenu leta (TOF-MS: Time of Flight Mass Spectroscopy) opremljenom izvorom elektrospreja.
2
Retenciono vreme (u minutima) za jedinjenje u okviru HPLC analize pod sledećim analitičkim uslovima prikazano je kao retenciono vreme za HPLC. Uslovi merenja za HPLC:
Instrument: Hewlett-Packard 1100HPLC
Kolona: Imtakt Cadenza CD-C18100 mm<x>4,6 mm 3 μm
UV: PDA detekcija (254 nm)
Temperatura kolone: 40 °C
Uslovi gradijenta:
Rastvarači:
A: H2O/acetonitril = 95/50,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina)
B: H2O/acetonitril = 5/950,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina)
Protok: 1,0 ml/min
Gradijent: 0 do 1 minut, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
1 do 14 minuta, rastvarač B: 2% - 100%, rastvarač A: 98%-0%
14 do 17 minuta, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
17 do 19 minuta, rastvarač B: 100% - 2%, rastvarač A: 0% - 98% Za rezultate masene spektroskopije, prikazane su vrednosti „M<+>+H” uočene pomoću aparata i analitičkih uslova navedenih u tekstu koji sledi (izm. masa, tj. izmerena vrednost molekulske mase jedinjenja (M) plus proton (H+)) i izračunata (predviđena) vrednost za „M<+>+H” (pred. masa), kao i molekulska formula izračunata iz izmerene vrednosti za „M<+>+H”.
Uslovi merenja za TOF-MS
Maseni spektrometar:
Shimadzu Corporation LCMS-IT-TOF
LC: Prominence
Kolona: Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0 mm<x>20 mm 2,5 μm
UV: PDA detekcija (254 nm)
Protok: 0,6 ml/min
Temperatura kolone: 40 °C
Napon detekcije: 1,63 kV
Uslovi gradijenta:
Rastvarači:
A: H2O/acetonitril = 95/50,1% HCO2H
B: H2O/acetonitril = 5/950,1% HCO2H
Protok: 0,5 ml/min
Gradijent: 0 do 0,2 minuta, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
0,2 do 2,5 minuta, rastvarač B: 2% - 100%, rastvarač A: 98%-0% 2,5 do 3,8 minuta, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
3,8 do 4,0 minuta, rastvarač B: 100% - 2%, rastvarač A: 0% - 98% 4,0 do 5,0 minuta, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
Primer 1:
Dobijanje 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A2) (šema A)
Hemijska formula 49
(1) Etil 4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (7,5 g, 48,7 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (120 ml), te je tom rastvoru dodat N-bromsukcinimid (10,4 g, 58,4 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon reakcije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, te je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (3,6 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,51 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 233 (M<+>+H).
4
(2) Etil 2-brom-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (5 g, 21,45 mmol) je rastvoren u DMF-u (40 ml), te su rastvoru dodati kalijum karbonat (5,93 g, 42,9 mmol) i 1-(hlormetil)naftalen (4,56 g, 25,8 mmol) nakon čega je smeša mešana na 80<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (3,25 g):
<1>H-NMR (CDCl3) ™: 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63-7,53 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 6,07 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,58 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 373 (M<+>+H).
(3) Etil 2-brom-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (1,5 g, 4,0 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (0,74 g, 6,0 mmol), cezijum karbonat (2,62 g, 8,0 mmol) i PdCl2(dppf) (0,3 g, 0,4 mmol) su rastvoreni u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od dioksana (15 ml) i vode (3 ml), nakon čega je rastvor zagrevan i mešan na 100<o>C 6 sati u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u ostatak je dodat etilacetat a rastvor je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A3, 1,46 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,93-7,85 (2H, m), 7,82-7,77 (2H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,24-7,20 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,03 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,67 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 372 (M<+>+H).
(4) Etil 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (1,46 g, 3,93 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (10 ml) i metanola (10 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 ml, 8,0 mmol) te je smeša zagrejana i mešana na 50<o>C 1 čas. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je 2M hlorovodonična kiselina (4 ml, 8,0 mmol) te je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen u skladu sa uobičajenim postupcima kako bi se dobila 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina (jedinjenje A2, 0,88 g):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,05-8,01 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,93 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60-7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,09 (2H, s), 2,56 (3H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,40 min;
Pred. masa = 344,1394 (M<+>+H, C21H17N3O2);
Izm. masa = 344,1391 (M<+>+H).
Primer 2:
Dobijanje 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A7) (šema A)
Hemijska formula 50
(1) Etil 2-brom-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (1,52 g, 6,0 mmol), (4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metanol (1,79 g, 9,0 mmol) dobijen u skladu sa postupkom objavljenim u literaturi (npr. u WO 2002/066457) i trifenilfosfin (2,36 g, 9,0 mmol) rastvoreni su u THF-u (15 ml), te im je dodat 1,9M rastvor DIAD u toluenu (4,73 ml, 9,0 mmol) u kapima uz hlađenje na 0<o>C, nakon čega je smeša mešana na 30<o>C 10 časova. Rastvarač je udaljen destilacijom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (1,73 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41-7,24 (3H, m), 6,15 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,57 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 413 (M<+>+H).
(2) Etil 2-brom-1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (800 mg, 1,93 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (366 mg, 3,0 mmol), cezijum karbonat (1,06 g, 3,0 mmol) i PdCl2(dppf)•CH2Cl2(245 mg, 0,3 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od dioksana (19 ml) i vode (1 ml), te je rastvor zagrejan i mešan na 100<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon hlađenja, u reakcionu smešu je dodat etilacetat radi ekstrakcije, organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A267, 0,63 g): ESI-MS m/z = 412 (M<+>+H).
(3) Etil 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (0,63 g, 1,53 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (6 ml), metanola (6 ml) i vode (3 ml), nakon čega je u rastvor dodat 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 ml, 3,0 mmol) te je smeša mešana na 60<o>C 3 časa. Nakon hlađenja, reakciona smeša je neutralisana dodatkom 1 M hlorovodonične kiseline (3 ml, 3,0 mmol) te je organski rastvarač udaljen destilacijom. Ostatak je estrahovan etilacetatom, pa je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen konvencionalnim postupkom kako bi se dobila 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A7, 0,26 g):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,99-7,93 (2H, m), 7,47-7,44 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,05 (2H, s), 2,60 (3H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,76 min:
Pred. masa = 384,0568 (M<+>+H, C19H14ClN3O2S);
Izm. masa = 384,0564 (M<+>+H).
Primer 3:
Dobijanje 4-hlor-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A9) (šema D)
Hemijska formula 51
(1) 3-amidinopiridin hidrohlorid (10 g, 63,5 mmol), dihidroksiaceton-dimer (11,43 g, 63,6 mmol) i amonijum hlorid (17 g, 317 mmol) su rastvoreni u 28% vodenom rastvoru amonijaka (100 ml), pa je rastvor mešan na 80<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (50 ml) pa je vodeni sloj estrahovan tri puta mešovitim rastvaračem koji se sastoji od etilacetata i THF-a. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon toga ispran acetonitrilom i heksanom kako bi se dobio (2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (3 g): ESI-MS m/z = 176 (M<+>+H).
(2) U mešovitom rastvaraču koji se sastoji od etanola (30 ml) i 1,4-dioksana (30 ml) rastvoren je (2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (2,1 g, 12 mmol), u rastvor je dodat N-hlorsukcinimid (1,6 g, 12 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 48 časova. Nakon reakcije, dodati su voda (50 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta mešovitim rastvaračem koji se sastoji od etilacetata i THF-a. Nakon što je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, organski sloj je koncentrovan i ostatak prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio (4-hlor-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (600 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,16 (1H, s), 9,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,24 (1H, dt, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 5,31 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,45 (2H, d, J = 4,9 Hz);
ESI-MS m/z = 210 (M<+>+H).
(3) U 7 ml dihlormetana suspendovan je (4-hlor-(2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (600 mg, 2,86 mmol), u rastvor je dodat mangan dioksid (4 g, 46 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Nakon reakcije, reakciona smeša je proceđena kroz celit a potom je filtrat koncentrovan, kako bi se dobio 4-hlor-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (460 mg). Dobijena supstanca je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 14,22 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz);
ESI-MS m/z = 208 (M<+>+H).
(4) U 1 ml DMF-a rastvoren je 4-hlor-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (50 mg, 0,241 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (66,6 mg, 0,482 mmol) i 1-(hlormetil)naftalen (51,0 mg, 0,289 mmol) pa je smeša zagrejana i mešana na 80<o>C 5 časova. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata a potom koncentrovan kako bi se dobio 4-hlor-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (100 mg). Dobijena supstanca je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja:
ESI-MS m/z = 348 (M<+>+H).
(5) 4-hlor-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (100 mg) i 2-metil-2-buten (141 mg, 2 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i t-butanola (1 ml); dodat im je vodeni rastvor (2 ml) natrijum hlorita (221 mg, 2,44 mmol) i natrijum dihidrogen fosfata (292 mg, 1,87 mmol) u kapima, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 4-hlor-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A9, 2,53 mg):
HPLC retenciono vreme = 8,52 min:
Pred. masa = 364,0847 (M<+>+H, C20H14ClN3O2);
Izm. masa = 364,0847 (M<+>+H).
Primer 4:
Dobijanje 4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A11) (šema B)
Hemijska formula 52
(1) Etil 2-(trifenilfosforaniliden)acetat (16,3 g, 47 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (160 ml), te su rastvoru dodati ciklopropankarbonil hlorid (5,4 g, 51 mmol) i N,O-bis(trimetilsilil)acetamid (BSA) (11,9 g, 58 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (100 ml) pa je vodeni sloj estrahovan dva puta dihlormetanom. Nakon što je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobio etil 3-ciklopropil-3-okso-2-(trifenilfosforaniliden)propanoat (19,0 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,67-7,40 (15H, m), 3,74 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,35-3,33 (1H, m), 0,85-0,81 (2H, m), 0,71-0,67 (2H, m), 0,65 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESI-MS m/z = 417 (M<+>+H).
(2) Etil 3-ciklopropil-3-okso-2-(trifenilfosforaniliden)propanoat (19,0 g, 47 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od tetrahidrofurana (300 ml) i vode (200 ml), zatim mu je dodat okson (34,7 g, 56 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon reakcije, nerastvorna supstanca je odvojena filtracijom, te je čvrsta supstanca isprana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan a rastvarač udaljen destilacijom. Vodeni sloj je estrahovan dva puta etilacetatom (100 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem organskog sloja prečišćen je hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 3-ciklopropil-2,3-dioksopropanoat (7,47 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,16-2,11 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25-1,22 (2H, m), 1,15-1,10 (2H, m).
(3) Etil 3-ciklopropil-2,3-dioksopropanoat (500 mg, 2,9 mmol), nikotin aldehid (315 mg, 2,9 mmol) i amonijum acetat (2,26 g, 29 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od toluena (4 ml) i vode (2 ml), pa je smeša zagrejana i mešana na 70<o>C 3 časa. Nakon reakcije, ostatak koji je dobijen udaljavaljem toluena destilacijom prečišćen je uobičajenim postupkom kako bi se dobio etil 4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (416 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,07 (1H, brs), 9,16 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,33 (1H, brs), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 4,30 (2H, brs), 2,59 (1H, brs), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (4H, brs); ESI-MS m/z = 258 (M<+>+H).
(4) U 1 ml DMF-a rastvoren je etil 4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (50 mg, 0,194 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (53,7 mg, 0,389 mmol) i 1-(hlormetil)naftalen (41,2 mg, 0,233 mmol) pa je smeša zagrejana i mešana na 90<o>C 3 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A268, 40 mg):
ESI-MS m/z = 398 (M<+>+H).
(5) Etil 4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (40 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A11, 30 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,05-7,95 (2H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,60-7,56 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,05 (2H, s), 2,78-2,71 (1H, m), 1,04-0,96 (4H, m);
HPLC retenciono vreme = 8,28 min:
Pred. masa = 370,1550 (M<+>+H, C23H19N3O2);
Izm. masa = 370,1548 (M<+>+H).
1
Primer 5:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A13) (šema A)
Hemijska formula 53
(1) U 20 ml DMF-a rastvoren je etil 2-brom-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (2,75 g, 11,81 mmol) opisan u primeru 1 (1), u rastvor su dodati kalijum karbonat (3,26 g, 23,62 mmol) i 2,5-dihlorbenzil bromid (3,4 g, 14,17 mmol) pa je smeša mešana na 90<o>C 3 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (1,72 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,60 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 391 (M<+>+H).
(2) Etil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (1 g, 2,55 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (627 mg, 5,1 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(467 mg, 0,64 mmol) i cezijum karbonat (1,66 g, 5,1 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od 1,4-dioksana (7 ml) i vode (1,5 ml), te je rastvor mešan na 100<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A269, 565 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,69-8,66 (2H, m), 7,82-7,78 (1H, m), 7,37-7,33 (2H, m), 7,26-7,22 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,53 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,65 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 391 (M<+>+H).
2
(3) Etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (859 mg, 2,2 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (8 ml) i metanola (3 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,2 ml, 4,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2,2 ml, 4,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen konvencionalnim postupkom kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A13, 393 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,01 (1H, s), 8,64-8,61 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,44 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,55 (2H, s), 2,49 (3H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,33 min:
Pred. masa = 362,0458 (M<+>+H, C17H13Cl2N3O2);
Izm. masa = 362,0455 (M<+>+H).
Primer 6:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A19) (šema A)
Hemijska formula 54
(1) Etil 4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (5,73 g, 27 mmol), koji je poznat iz literature (npr. Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 7621-7638) je rastvoren u acetonitrilu (100 ml), te mu je dodat N-bromsukcinimid (5,88 g, 33 mmol), pa je smeša mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon završetka reakcije, acetonitril je udaljen destilacijom, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom magnezijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (5,71 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz); ESI-MS m/z = 287 (M<+>+H).
(2) U 11 ml DMF-a rastvoren je etil 2-brom-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (1,57 g, 5,47 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (1,51 g, 10,9 mmol) i 2,5-dihlorbenzil bromid (1,58 g, 6,56 mmol), pa je smeša mešana na 90<o>C 3 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (2,07 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,23 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,66 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 445 (M<+>+H).
(3) Etil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (2,05 g, 4,6 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (847 mg, 6,89 mmol), PdCl2(dppf) (673 mg, 0,92 mmol) i cezijum karbonat (2,99 g, 9,19 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od 1,4-dioksana (13 ml) i vode (3 ml), te je rastvor zagrejan i mešan na 100<o>C 3 časa u atmosferi azota. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A270, 1,42 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,72 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,85-7,81 (1H, m), 7,41-7,35 (2H, m), 7,28-7,25 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,60 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 444 (M<+>+H).
(4) Etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilat (1,42 g, 3,2 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (13 ml) i metanola (3 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,2 ml, 6,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je
4
neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (3,2 ml, 6,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen konvencionalnim postupkom kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-trifluormetil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A19, 683 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 14,13 (1H, s), 8,70-8,66 (2H, m), 7,92 (1H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,53-7,47 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,60 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 9,32 min;
Pred. masa = 416,0175 (M<+>+H, C17H10Cl2F3N3O2);
Izm. masa = 416,0175 (M<+>+H).
Primer 7:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A45) (šema C)
Hemijska formula 55
(1) Metil 1H-imidazol-4-karboksilat (1 g, 7,93 mmol), (2,5-dihlorfenil)metanol (1,68 g, 9,52 mmol) i trifenilfosfin (3,12 g, 11,89 mmol) rastvoreni su u THF-u (15 ml), nakon čega je dodat toluenski rastvor DIAD (2,4 g, 11,89 mmol) u kapima, te je smeša mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (4 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,83 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,61 (2H, s), 3,83 (3H, s);
ESI-MS m/z = 285 (M<+>+H).
(2) Metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (2,4 g) i 2,2’-azobis(izobutironitril) (AIBN) (69 mg, 0,421 mmol) rastvoreni su u ugljen tetrahloridu (20 ml), te im je dodat N-bromsukcinimid (3 g, 16,83 mmol), nakon čega je smeša mešana na 50<o>C 20 časova. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta dihlormetanom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (890 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,83 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,66 (2H, s), 3,82 (3H, s); ESI-MS m/z = 363 (M<+>+H).
(3) Metil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg, 0,275 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (67,5 mg, 0,55 mmol), PdCl2(dppf) (40,2 mg, 0,055 mmol) i cezijum karbonat (179 mg, 0,55 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od 1,4-dioksana (1 ml) i vode (0,2 ml), te je rastvor mešan na 100<o>C 20 časova u atmosferi azota. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A271, 15 mg):
ESI-MS m/z = 362 (M<+>+H).
(4) Metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (15 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A45, 9,43 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (2H, s), 7,98 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57-7,49 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,65 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,25 min:
Pred. masa = 348,0301 (M<+>+H, C16H11Cl2N3O2);
Izm. masa = 348,0296 (M<+>+H).
Primer 8:
Dobijanje 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A88) (šema D)
Hemijska formula 56
(1) 3-(1H-imidazol-2-il)piridin (10 g, 68,9 mmol), koji je poznat iz literature, je rastvoren u DMF-u (70 ml), rastvoru su dodati kalijum karbonat (19 g, 138 mmol) i 2,5-dihlorbenzil bromid (19,83 g, 83 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 7 časova. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (100 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (12,49 g):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,52-7,36 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,41 (2H, s); ESI-MS m/z = 304 (M<+>+H).
(2) U 65 ml dihlormetana rastvoren je 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (6,4 g, 21,1 mmol), u rastvor je dodat N-bromsukcinimid (3,76 g, 21,1 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Nakon reakcije, dodata je voda, pa je smeša estrahovana dva puta dihlormetanom (100 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 3-(5-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (3,5 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,67-8,63 (2H, m), 7,80 (1H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,40-7,33 (3H, m), 7,30-7,26 (1H, m), 6,64 (1H, s), 5,28 (2H, s); ESI-MS m/z = 382 (M<+>+H).
(3) U atmosferi azota, 3-(5-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (1,74 g, 4,54 mmol), PdCl2(dppf) (500 mg, 0,68 mmol) i trietilamin (5,4 ml, 39,1 mmol) rastvoreni su u etanolu (10 ml) pa je, nakon što je atmosfera azota zamenjena gasovitim CO, rastvor mešan na 70<o>C 16 časova. Nakon reakcije, rastvarač je udaljen destilacijom, u ostatak je dodata voda (20 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (30 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A272, 1,2 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,72-8,67 (2H, m), 8,03 (1H, s), 7,82 (1H, td, J = 5,0, 2,8 Hz), 7,39-7,34 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,61 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz); ESI-MS m/z = 376 (M<+>+H).
(4) Etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg, 0,266 mmol) je rastvoren acetonitrilu (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat N-hlorsukcinimid (71 mg, 0,532 mmol) te je smeša mešana na 60<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A273, 100 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,72-8,67 (2H, m), 7,83 (1H, dt, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,40-7,35 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,58 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESI-MS m/z = 410 (M<+>+H).
(5) Etil 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A88, 71 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,57 (1H, s), 8,69-8,64 (2H, m), 7,88 (1H, dt, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,53-7,48 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,57 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,74 min;
Pred. masa = 381,9911 (M<+>+H, C16H10Cl3N3O2);
Izm. masa = 381,9908 (M<+>+H).
Primer 9:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A90) (šema F)
Hemijska formula 57
(1) 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (16,1 g, 52,9 mmol) dobijen u primeru 8 rastvoren je u metanolu (250 ml), u rastvor su dodati jod (26,9 g, 106 mmol) i srebro nitrat (16,5 g, 52,9 mmol) pa je smeša mešana na 50<o>C 1 čas. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodati su jod (13,4 g, 52,9 mmol) i srebro nitrat (8,2 g, 26,4 mmol), pa je smeša dalje mešana na 50<o>C 1 čas. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je proceđena pomoću metanola i filtrat je koncentrovan. U ostatak su dodati vodeni rastvor natrijum tiosulfata i vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana dva puta dihlormetanom (100 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-4,5-dijod-1H-imidazol-2-il)piridin (5,1 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,67-8,62 (2H, m), 7,81 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,40-7,27 (3H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,32 (2H, s); ESI-MS m/z = 556 (M<+>+H).
(2) U atmosferi azota, 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-4,5-dijod-1H-imidazol-2-il)piridin (3,87 g, 6,96 mmol) je rastvoren u DMF-u (130 ml) te je, na 0<o>C, u rastvor dodat 1 M rastvor (13,9 ml, 13,9 mmol) EtMgBr u THF-u u kapima, u periodu od 10 minuta. Nakon što je mešana u tom stanju još 10 minuta, smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (2,5 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9,69 (1H, s), 8,74-8,68 (2H, m), 7,84 (1H, dt, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,42-7,36 (2H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,61 (2H, s); ESI-MS m/z = 458 (M<+>+H).
(3) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (50 mg, 0,109 mmol) i 2-metil-2-buten (23 mg, 0,33 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (0,5 ml) i t-butanola (0,5 ml); dodat im je vodeni rastvor (0,25 ml) natrijum hlorita (30 mg, 0,332 mmol) i natrijum dihidrogen fosfata (51 mg, 0,327 mmol) u kapima, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Nakon reakcije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, te je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (1 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A90, 14,2 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,69-8,64 (2H, m), 7,90 (1H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,54-7,48 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,57 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,71 min:
Pred. masa = 473,9268 (M<+>+H, C16H10Cl2N3O2);
Izm. masa = 473,9277 (M<+>+H).
Primer 10:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A91) (šema F)
1
Hemijska formula 58
(1) U atmosferi azota, 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (69 mg, 0,151 mmol), fenilborna kiselina (22 mg, 0,180 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0,015 mmol) i cezijum karbonat (100 mg, 0,31 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od 1,4-dioksana (2 ml) i vode (0,5 ml), te je rastvor mešan na 100<o>C 1 čas. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (48,3 mg):
ESI-MS m/z = 408 (M<+>+H).
(2) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbaldehid (48,3 mg, 0,118 mmol) i 2-metil-2-buten (25 mg, 0,36 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (0,5 ml) i t-butanola (0,5 ml); dodat im je vodeni rastvor (0,25 ml) natrijum hlorita (32 mg, 0,354 mmol) i natrijum dihidrogen fosfata (55 mg, 0,352 mmol) u kapima, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Nakon reakcije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, te je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (1 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A91, 20 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,73 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78-7,74 (2H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 7,45-7,35 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,61 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 9,08 min;
Pred. masa = 424,0614 (M<+>+H, C22H15Cl2N3O2);
Izm. masa = 424.0602 (M<+>+H).
1 1
Primer 11:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A108) (šema A)
Hemijska formula 59
(1) Dimetil 1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (9,6 g, 52 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (200 ml) te mu je dodat N-bromsukcinimid (13,92 g, 78 mmol), nakon čega je smeša mešana na 50<o>C 4 časa. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobio dimetil 2-brom-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (8,3 g). Dobijena supstanca je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja:
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 10,56 (1H, s), 3,96 (6H, s); ESI-MS m/z = 263 (M<+>+H).
(2) U atmosferi azota, dimetil 2-brom-1H-imidazol-4,5-karboksilat (2 g, 7,6 mmol) je rastvoren u THF-u (38 ml) te je, na -10<o>C, u rastvor dodat 1 M rastvor (30 ml) EtMgBr u THF-u u kapima, u periodu od 10 minuta. Nakon što je smeša ostavljena da reaguje još 10 minuta, reakcija je ugašena dodavanjem vodenog rastvora amonijum hlorida. Dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-brom-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-dikarboksilat (830 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9,78 (1H, s), 3,93 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,61 (3H, s); ESI-MS m/z = 263 (M<+>+H).
1 2
(3) U 3 ml DMF-a rastvoren je metil 2-brom-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-dikarboksilat (830 mg, 6,31 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (872 mg, 6,31 mmol) i 2,5-dihlorbenzil bromid (908 mg, 3,79 mmol) pa je smeša mešana na 90<o>C 1 čas. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (673 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,46 (1H, s), 5,55 (2H, s), 3,77 (3H, s), 1,65 (6H, s); ESI-MS m/z = 421 (M<+>+H).
(4) Metil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg, 0,237 mmol), piridin-3-ilborna kiselina (58,2 mg, 0,474 mmol), cezijum karbonat (154 mg, 0,474 mmol) i PdCl2(dppf) (34,7 mg, 0,047 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od dioksana (1 ml) i vode (0,2 ml). Rastvor je zagrejan i mešan na 100<o>C u atmosferi azota 3 časa. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pa je u ostatak dodat etilacetat. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A274, 71 mg): ESI-MS m/z = 420 (M<+>+H).
(5) Metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (71 mg, 0,169 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A108, 61 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,71-8,65 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56-7,48 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,59 (2H, s), 1,62 (6H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,16 min;
Pred. masa = 406,0720 (M<+>+H, C19H17Cl2N3O3);
1
Izm. masa = 406,0725 (M<+>+H).
Primer 12:
Dobijanje 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)piridina (jedinjenje A110) (šema G)
Hemijska formula 60
(1) 3-(5-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)piridin (300 mg, 0,784 mmol) dobijen u primeru 8, ZnCN2(138 mg, 1,174 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (272 mg, 0,117 mmol) rastvoreni su u DMF-u (3 ml) u atmosferi azota, pa je smeša mešana na 100<o>C 16 časova. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (10 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbonitril (83 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,74-8,71 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,86 (1H, dt, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,43-7,38 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,41 (2H, s); ESI-MS m/z = 329 (M<+>+H).
(2) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karbonitril (83 mg, 0,252 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 ml), nakon čega su u rastvor dodati trietilamin hidrohlorid (34,7 mg, 0,252 mmol) i natrijum azid (82 mg, 1,26 mmol) te je smeša mešana na 140<o>C 3 časa. Nakon filtriranja reakcionog rastvora, filtrat je prečišćen HPLC-om kako bi se dobio 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)piridin (jedinjenje A110, 80 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69-8,65 (1H, m), 8,00-7,96 (2H, m), 7,56-7,48 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,83 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,97 min:
Pred. masa = 372,0526 (M<+>+H, C16H11Cl2N7);
Izm. masa = 372,0527 (M<+>+H).
1 4
Primer 13:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-N-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksamida (jedinjenje A111) (šema A)
Hemijska formula 61
(1) U dihlormetanu (1 ml) su rastvoreni 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (30 mg, 0,083 mmol), metansulfonamid (15,76 mg, 0,166 mmol) i DMAP (20,24 mg, 0,166 mmol), u rastvor je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodimid hidrohlorid (WSC) (31,8 mg, 0,166 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Usledilo je prečišćavanje HPLC-om kako bi se dobio 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-N-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksamid (jedinje-nje A111, 18 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,99 (1H, dt, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,58-7,53 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,50 (2H, s), 3,13 (3H, s), 2,45 (3H, s);
HPLC retenciono vreme = 7,76 min;
Pred. masa = 439,0393 (M<+>+H, C18H16Cl2N4O3S);
Izm. masa = 439,0397 (M<+>+H).
Primer 14:
Dobijanje 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A119) (šema A)
1
Hemijska formula 62
(1) Etil 2-brom-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (1,26 g, 3,39 mmol) opisan u primeru 1, 3-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (800 mg, 3,59 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(496 mg, 0,678 mmol) i cezijum karbonat (2,2 g, 6,78 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od 1,4-dioksana (9 ml) i vode (2 ml), te je rastvor mešan na 100<o>C 3 časa u atmosferi azota. Nakon reakcije, dodata je voda (50 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (50 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A275, 1,2 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,94-7,85 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63-7,53 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,06 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,67 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz); ESI-MS m/z = 390 (M<+>+H).
(2) Etil 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (1,2 g, 3,08 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (12 ml) i metanola (3 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 ml, 6 mmol) te je smeša mešana na 40<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (3 ml, 6 mmol) a potom koncentrovana. Ostatak je prečišćen konvencionalnim postupkom kako bi se dobila 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A119, 648 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 12,95 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,48 (1H, s), 8,06-7,95 (2H, m), 7,85-7,80 (2H, m), 7,61-7,57 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,12 (2H, s), 2,53 (3H, s);
1
HPLC retenciono vreme = 8,53 min;
Pred. masa = 362,1299 (M<+>+H, C21H16FN3O2);
Izm. masa = 362,1300 (M<+>+H).
Primer 15:
Dobijanje 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A191) (šema E)
Hemijska formula 63
(1) U 4 ml DMF-a rastvoren je dimetil 2-brom-1H-imidazol-4,5-karboksilat (1,1 g, 4,18 mmol) opisan u primeru 11, u rastvor su dodati kalijum karbonat (1,15 g, 8,36 mmol) i 2,5-dihlorbenzil bromid (1,3 g, 5,44 mmol) pa je smeša mešana na 100<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (1,54 g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,54 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,85 (3H, s); ESI-MS m/z = 421 (M<+>+H).
(2) Dimetil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (300 mg, 0,711 mmol), (5-hlorpiridin-3-il)borna kiselina (244 mg, 1,422 mmol), cezijum karbonat (463 mg, 1,422 mmol) i PdCl2(dppf) (104 mg, 0,142 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču
1
koji se sastoji od dioksana (1 ml) i vode (0,5 ml). Rastvor je zagrejan i mešan na 100<o>C u atmosferi azota 3 časa. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat etilacetat, pa je organski sloj ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio dimetil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (jedinjenje A276, 168 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,26 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,51 (2H, s), 3,99 (3H, s), 3,86 (3H, s); ESI-MS m/z = 454 (M<+>+H).
(3) Dimetil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat (168 mg, 0,369 mmol) je rastvoren u THF-u, u rastvor je dodat 1 M rastvor diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL-H) (0,739 ml, 0,739 mmol) u kapima u periodu od 5 minuta na -40<o>C u atmosferi azota, pa je smeša mešana u tom stanju 5 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi do sobne temperature, reakcija je ugašena dodatkom vodenog rastvora amonijum hlorida, nakon čega je dodata voda, pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A277, 57 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,59 (2H, s), 4,99-4,96 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,21 (1H, t, J = 5,6 Hz); ESI-MS m/z = 426 (M<+>+H).
(4) Metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (57 mg, 0,134 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A191, 35 mg):
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,64 (2H, s), 4,71 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,81 min;
Pred. masa = 412,0017 (M<+>+H, C17H12Cl3N3O3);
Izm. masa = 412,0018 (M<+>+H).
Primer 16:
Dobijanje 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dietilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A193) (šema E)
Hemijska formula 64
(1) U 5 ml dihlormetana rastvoren je 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (500 mg, 1.17 mmol), u rastvor je dodat tribromfosfin (317 mg, 1.17 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentovan kako bi se dobio metil 4-(brommetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (500 mg). Dobijena supstanca je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
(2) U 1 ml DMF-a rastvoren je metil 4-(brommetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (90 mg, 0,184 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (50 mg, 0,368 mmol) i dietilamin (26,9 mg mg, 0,368 mmol) pa je smeša mešana na 40<o>C 3 časa. Nakon što je reakcija završena, dodata je voda, reakciona smeša je estrahovana dva puta etilacetatom a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentovan kako bi se dobio metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dietilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A278, 100 mg). Dobijena supstanca je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja:
ESI-MS m/z = 481 (M<+>+H).
1
(3) Metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dietilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dietilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A193, 55 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,58 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,70 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 4,4 Hz), 3,35-3,19 (4H, m), 1,27 (6H, t, J = 7,3 Hz);
HPLC retenciono vreme = 8,55 min;
Pred. masa = 467,0803 (M<+>+H, C21H21Cl3N4O2);
Izm. masa = 467,0806 (M<+>+H).
Primer 17:
Dobijanje 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A205) (šema C)
Hemijska formula 65
(1) Etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (50 mg, 0,133 mmol) je rastvoren DMF-u (1 ml), nakon čega je u rastvor dodat N-bromsukcinimid (48 mg, 0,266 mmol) te je smeša mešana na 100<o>C 2 časa. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se
11
dobio etil 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A279, 39 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,05-8,01 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,63 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESI-MS m/z = 454 (M<+>+H).
(2) Etil 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat (39 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A205, 23 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,70 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 9,99 min;
Pred. masa = 425,9406 (M<+>+H, C16H10BrCl2N3O2);
Izm. masa = 425,9404 (M<+>+H).
Primer 18:
Dobijanje 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A207) (šema E)
Hemijska formula 66
(1) U 10 ml dihlormetana rastvoren je metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (620 mg, 1,45 mmol), u rastvor je dodat mangan dioksid (1,426 g mg, 16,41 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 96 časova. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je proceđena kroz celit a ostatak je ispran dihlormetanom. Nakon koncentrovanja rastvora, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-formil-1H-imidazol-5-karboksilat (413 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 10,51 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,66 (2H, s), 3,97 (3H, s); ESI-MS m/z = 424 (M<+>+H).
(2) U 1 ml dihlormetana, u atmosferi azota, rastvoren je 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-formil-1H-imidazol-5-karboksilat (100 mg, 0,235 mmol), u rastvor je dodat dietilaminosumportrifluorid (DAST) (49,3 mg, 0,306 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Nakon završetka reakcije, dodata je voda, zatim je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A280, 86 mg):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,21 (1H, t, J = 54,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,63 (2H, s), 3,91 (3H, s); ESI-MS m/z = 446 (M<+>+H).
(3) Metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilat (86 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 7 časova. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A207, 42 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 14,16 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,53-7,20 (3H, m), 6,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,66 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 11,04 min;
Pred. masa = 431,9879 (M<+>+H, C17H10Cl3F2N3O2);
Izm. masa = 431,9878 (M<+>+H).
Primer 19:
Dobijanje 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etinil-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A209) (šema E)
Hemijska formula 67
(1) Metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-ibrmil-1H-imidazol-5-karboksilat (70 mg, 0,165 mmol) je rastvoren u metanolu (2 ml), pa su u rastvor dodati kalijum karbonat (45,6 mg, 0,33 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (44,3 mg, 0,231 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Nakon reakcije, dodata je voda pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Pošto je organski sloj koncentrovan, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio metil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etinil-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenja A281, 51 mg): ESI-MS m/z = 420 (M<+>+H).
(2) Metil 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etinil-1H-imidazol-5-karboksilat (51 mg) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 3 časa. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etinil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A209, 35 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,59 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,06 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, s), 5,62 (2H, s), 4,44 (1H, s);
HPLC retenciono vreme = 10,67 min;
Pred. masa = 405,9911 (M<+>+H, C18H10Cl3N3O2);
Izm. masa = 405,9922 (M<+>+H).
11
Primer 20:
Dobijanje 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-furo[3,4-d]imidazol-6(4H)-ona (jedinjenje A221) (šema E)
Hemijska formula 68
(1) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (100 mg, 0,242 mmol) je rastvorena u DMF-u (1 ml), u rastvor su dodati HATU (138 mg, 0,364 mmol) i trietilamin (49 mg, 0,485 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je prečišćena HPLC-om kako bi se dobio 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-furo[3,4-d]imidazol-6(4H)-on (jedinjenje A221, 38 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,47-7,37 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,51 (2H, s), 5,34 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 11,16 min;
Pred. masa = 393,9911 (M<+>+H, C17H10Cl3N3O2);
Izm. masa = 393,9911 (M<+>+H).
Primer 21:
Dobijanje 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje A252) (šema H)
Hemijska formula 69
(1) U 1 ml DMF-a rastvoren je etil 2-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilat (60 mg, 0,153 mmol), u rastvor su dodati kalijum karbonat (43 mg, 0,306 mmol) i 2-metilpiridin-3-ol (25 mg, 0,23 mmol) pa je smeša mešana na 120<o>C 12 časova. Nakon reakcije, dodata je voda (5 ml) pa je smeša estrahovana dva puta etilacetatom (5 ml). Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja organskog sloja, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilat (jedinjenje A282, 44 mg):
ESI-MS m/z = 420 (M<+>+H).
(2) Etil 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilat (44 mg, 0,105 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (1 ml) i metanola (0,5 ml), nakon čega je u rastvor dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 0,4 mmol) te je smeša mešana na 50<o>C 7 časova. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (0,2 ml, 0,4 mmol) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen HPLC-om kako bi se dobila 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje A252, 30 mg):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,43 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,40 (3H, m), 6,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,55 (2H, s), 2,33 (3H, s), 2,28 (3H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,20 min;
Pred. masa = 392,0563 (M<+>+H, C18H15Cl2N3O3);
Izm. masa = 392,0570 (M<+>+H).
Jedinjenja sa brojevima jedinjenja A1 do A266 sintetisana su na sličan način kao što je predstavljeno u bilo kom od primera 1 do primera 21.
11
Tabela 13
11
11
11
11 Tabela 14
12
Tabela 15
12
12 Tabela 16
12
12 Tabela 17
12
12
1 Tabela 18
11
12
1 Tabela 19
14
1
Tabela 20
1
1
1 Tabela 21
1
14
Tabela 22
14
Tabela 23
14
14
14 Tabela 24
14
14
1 Tabela 25
11
12 Tabela 26
1
14 Tabela 27
1
1
Tabela 28
1
1
Tabela 29
1
1
11
12 Tabela 30
1
14
1 Tabela 31
1
1
1 Tabela 32
1
1
11 Tabela 33
12
1
14 Tabela 34
1
1
1 Tabela 35
1
1
1
Tabela 36
11
12
1
14 Tabela 37
1
1
1 Tabela 38
1
1
1
11 Tabela 39
12
1
14 Tabela 40
1
1
1
1
Tabela 41
1
2
21
22
2 Tabela 42
24
2
2
2 Tabela 43
2
2
21
Tabela 44
21 Tabela 45
21
21 Tabela 46
21
21
21 Primer 267:
Dobijanje 1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje B1) (šema I)
Hemijska formula 70
(1) 2-brom-1H-pirol-5-karbaldehid (0,53 g, 3,05 mmol) opisan u literaturi (na primer, Canadian Journal of Chemistry, 1995, 73, 675-684) i 1-hlormetil-naftalen (0,6 ml, 4,0 mmol) rastvoreni su u DMF-u (5 ml), te je rastvoru dodat kalijum karbonat (0,69 g, 5 mmol), nakon čega je smeša zagrejana i mešana na 80<o>C 1 čas. Nakon hlađenja, dodat je etilacetat, pa je smeša isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja organskog sloja preko anhidrovanog magnezijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 2-brom-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-pirol-5-karbaldehid (0,90g):
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9,41 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63-7,59 (1H, m), 7,57-7,52 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,29 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,20 (2H, s); ESI-MS m/z = 314 (M<+>+H).
(2) U 2-brom-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-pirol-5-karbaldehid (0,98 g, 3,12 mmol), piridin-3-ilbornu kiselinu (0,77 g, 6,24 mmol), cezijum karbonat (3,05 g, 9,36 mmol) i PdCl2(dppf) (346 mg, 0,47 mmol) dodati su dioksan (24 ml) i voda (2 ml), te je smeša zagrejana i mešana na 95<o>C 12 časova u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat etilacetat, pa je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni kako bi se dobio 1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karbaldehid (0,89g):
ESI-MS m/z = 313 (M<+>+H).
22
(3) 1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karbaldehid (0,6 g, 1,92 mmol) i 2-metil-2-buten (2 ml, 6 mmol) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od THF-a (12 ml) i 1-propanola (24 ml), pa je rastvor ohlađen do 0<o>C. Vodeni rastvor (12 ml) smeše natrijum hlorita (0,9 g, 10 mmol) i natrijum dihidrogen fosfata (1,56 g, 10 mmol) dodat je u reakcioni rastvor u kapima, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Zatim su dodate dodatne količine natrijum hlorita (0,18 g, 2 mmol), natrijum dihidrogen fosfatdihidrata (0,36 g, 2,3 mmol), 2-metil-2-butena (5 ml, 15 mmol) i 1-propanola (12 ml), pa je smeša zagrejana i mešana na 40<o>C 29 časova. Nakon hlađenja, smeša je estrahovana etilacetatom, pa je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen konvencionalnim postupkom kako bi se dobila 1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina (0,27g):
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 12,30 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,05-7,92 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,58-7,53 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,10 (2H, s);
HPLC retenciono vreme = 8,04 min;
Pred. masa = 329,1285 (M<+>+H, C21H16N2O2);
Izm. masa = 329,1288 (M<+>+H).
Jedinjenja od jedinjenja B2 do jedinjenja B35 su sintetisana na način sličan onom predstavljenom u primeru 267.
Tabela 47
22
Tabela 48
22
22
22
22
22 Tabela 49
2
21
22
2
24 Tabela 50
2
2
2
2 Tabela 51
2
24 Primer 302:
Test inhibicije transporta mokraćne kiseline pomoću humanih ćelija koje eksprimiraju URAT1
(1) Priprema jedinjenja koje se ispituje
Jedinjenje koje se ispituje rastvoreno je u DMSO-u (proizvođača Sigma) do koncentracije od 20 mM, nakon čega je taj rastvor korišćen prilagođavanjem koncentracije na željenu koncetraciju za konkretnu primenu.
(2) Test inhibicije transporta mokraćne kiseline pomoću humanih ćelija koje eksprimiraju URAT1
cDNK humanog URAT1 (hURAT1) pune dužine (proizvođača OriGene Technologies, Inc. NCBI, referentna sekvenca: NM-144585) potkloniran je u vektor za ekspresiju pCMV6-Kan/Neo (proizvođača OriGene Technologies, Inc.), nakon čega je hURAT1 gen transficiran u ćelije dobijene iz humanih embrionalnih ćelija bubrega (HEK 293 ćelije) lipozomskim postupkom pomoću Lipofectamine 2000 (proizvođača Invitrogen Corporation), nakon čega su HEK 293 ćelije koje eksprimiraju humane URAT1 gene selekcionisane na osnovu rezistencije na geneticin. Postupkom sličnim postupku koji sledi, funkcionalna ekspresija humanih URAT1 gena potvrđena je pomoću transporta mokraćne kiseline obeležene sa C<14>u ćelije koji je korišćen kao indeks.
HEK 293 ćelije koje eksprimiraju humani URAT1 zasejane su na ploče za gajenje kultura sa po 24 polja do gustine 3 x 10<5>ćelija/ml/polju pa su gajene u kulturi u Dulbekovoj modifikovanoj Igl podlozi (D-MEM podloga) koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma, na 37<o>C 2 dana. Nakon toga, izveden je sledeći test za inhibiciju transporta mokraćne kiseline.
Nakon što je iz svakog polja podloga uklonjena aspiracijom, podloga je zamenjena rastvorom dobijenim supstitucijom NaCl u Hank’s Balanced Salt Solution, Hankovom uravnoteženom rastvoru soli (HBBS) Na-glukonatom (u daljem tekstu, HBBS/Na-glukonat), te su ćelije predinkubirane na 37<o>C oko 10 minuta. Nakon što je HBSS/Na-glukonat uklonjen aspiracijom, dodati su<14>C mokraćna kiselina koja sadrži različite koncentracije jedinjenja iz primera navedenog u tabeli 4 i radioaktivni ligand (<14>C obeležena mokraćna kiselina; konačna koncentracija 25 μM), te je sprovedena reakcija vezivanja liganda inkubacijom na 37<o>C 5 minuta. Nakon reakcije, mokraćna kiselina obeležena<14>C je udaljena aspiracijom, a ćelije su isprane tri puta ledeno hladnim HBSS. HEK 293 ćelije koje eksprimiraju humani URAT1 lizirane su u 0,2 mol/l vodenom rastvoru NaOH (u daljem tekstu, ćelijski uzorak) te su iz polja uzimani uzorci. Ćelijski uzorak i koktel za tečnu scintilaciju ULTIMA GOLD (proizvođača PerkinElmer, Inc.) su pomešani, nakon čega je merena radioaktivnost na brojaču za tečnu scintilaciju (proizvođača Beckman Coulter, Inc.).
Brzina prenosa mokraćne kiseline jedinjenja prema primeru, u svim koncentracijama (kao % brzine prenosa kontrole) izračunata je kao relativna vrednost u odnosu na radioaktivnost (radioaktivnost u humanim HEK 293 ćelijama koje eksprimiraju URAT1 bez dodatka jedinjenja prema primeru (dodatak DMSO)) čime je prikazano da je transport specifičan za URAT1 100% te je određena koncentracija (IC50) jedinjenja prema primeru koja inhibira prenos mokraćne kiseline za 50%. Rezultati su prikazani u tabeli koja sledi. Uz to, simboli (*, ** i ***) u tabeli predstavljaju sledeće vrednosti inhibitorne aktivnosti:
IC50 ≤ 0,2 μM: ***
0,2 μM < IC50 ≤ 2 μM: **
2 μM < IC50 ≤ 20 μM: *
Tabela 52
Tabela 53
24 Tabela 54
Tabela 55
Ispitivanje efikasnosti leka kod Cebus apella
Primer 303
Ispitivano jedinjenje (3 mg/kg do 30 mg/kg) dispergovano u 0,5% rastvoru metilceluloze primenjeno je kod kapućiner majmuna (Cebus apella) kroz nosnu šupljinu u želudac, pomoću katetera za jednokratnu upotrebu i tela šprica. Uzorci krvi uzeti su 30 minuta pre primene, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 8 časova, 12 časova i 24 časa nakon primene; dok su uzorci urina uzimani u intervalima - od neposredno nakon primene do 4 časa nakon primene, od 4 časa do 8 časova nakon primene, od 8 časova do 16 časova nakon primene i od 16 časova do 24 časa nakon primene. Koncentracije mokraćne kiseline i kreatinina u uzorcima krvi i mokraće određivane su pomoću automatskog analizatora (JEOL Ltd.). Mokraćna kiselina i kreatinin mereni su, redom, pomoću L-type Wako UA-F (Wako Pure Chemicals Industries
24
Ltd.) i L-type Creatinine F (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.). Klirens mokraćne kiseline izračunat je iz koncentracija mokraćne kiseline u krvi i urinu i, slično, klirens kreatinina izračunat je iz koncentracija kreatinina. Na osnovu ovih vrednosti, određena je brzina izlučivanja mokraćne kiseline prema sledećoj jednačini:
klirens mokraćne kiseline
Stopa ekskrecije mokraćne kiseline (%) = × 100
klirens kreatinina
U ovom testu potvrđen je odličan urikozurni efekat jedinjenja A1, A2, A7, A13, A14, A15, A19, A26, A81, A119, A121, A134, A135, A137, A139, A147, A156, A169, A233, B1, i B11.
Iz prethodno navedenih rezultata, pokazano je da derivat piridina prema predmetnom pronalasku poseduje superiorno urikozurno dejstvo.
Industrijska primenljivost
Derivat piridina prema predmetnom pronalasku, ili njegov prekursor leka, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat takvog jedinjenja koriste se kao farmaceutsko sredstvo.
24

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat piridina predstavljen sledećom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja: Hemijska formula 1
    gde: A predstavlja prostu vezu, atom kiseonika, atom sumpora, NH ili CH2; R1predstavlja atom azota ili CH; jedan od X1do X5predstavlja atom azota, a preostala četiri predstavljaju CR2; R2, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkilsulfonil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, nitro grupu, amino grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, formil grupu, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atomi) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim 24 brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), uz uslov da kada su dva CR2jedan pored drugog, ta dva R2mogu opciono da budu vezana tako da grade prsten; R3predstavlja vodonikov atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, amino grupe, dialkilamino grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja opciono može da gradi prsten, imidazolovog prstena, pirazolovog prstena, pirolidinovog prstena, piperidinovog prstena, morfolinovog prstena i piperazinovog prstena (koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkenil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe i halogenog atoma), alkilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkilsulfinil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atomia), piridil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karoboksilnu grupu ili -CO2R5; R4predstavlja karboksilnu grupu, tetrazolil grupu, -CONHSO2R5, -CO2R5, ili bilo koji od supstituenata koji slede: Hemijska formula 2
    pod uslovom da kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom, te kada je R4karboksilna grupa, onda R3i R4mogu opciono da se fuzionišu gradeći laktonski prsten; R5u R3i R4, svaki nezavisno, predstavlja alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; Z predstavlja bilo koji od sledećih supstituenata, označenih kao Z1do Z7: Hemijska formula 3
    gde: R6i R7, svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, trifluormetil grupu, trifluormetoksi grupu ili cijano grupu, pod uslovom da je isključena mogućnost da i R6i R7budu istovremeno atomi vodonika; R8predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; R9predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; R10predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; R11i R12, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; R13i R14, svaki za sebe, predstavljaju vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; R15predstavlja vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili trifluormetil grupu; Y predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma; i 24 W predstavlja atom sumpora, atom kiseonika ili NR16(gde R16predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma ili benzil grupu).
  2. 2. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što je A prosta veza ili atom kiseonika.
  3. 3. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, naznačen time što je R1atom azota.
  4. 4. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, naznačen time što je R1CH.
  5. 5. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je, u grupi koja se sastoji od X1do X5, X1ili X2atom azota.
  6. 6. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što, među četiri CR2, tri predstavljaju CH a R2iz preostalog CR2predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, nitro grupu, dialkilamino grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma a koja može opciono da gradi prsten, hidroksilnu grupu, alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (a koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, fenil grupe, cikloheksil grupe i halogenog atoma), alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma) ili fenoksi grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma). 2
  7. 7. Derivat piridina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je R2atom vodonika, metil grupa, etil grupa, ciklopropil grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, izobutiloksi grupa, benziloksi grupa, metiltio grupa, atom fluora, atom hlora, atom broma, cijano grupa, hidroksilna grupa, pirolidin-1-il grupa, trifluormetil grupa, difluormetil grupa, nitro grupa, fenil grupa ili fenoksi grupa.
  8. 8. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što su, među četiri CR2, tri CH grupe a preostali CR2se nalazi na X4i opciono, gde je X2atom azota.
  9. 9. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što R3predstavlja atom vodonika, alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksilne grupe, amino grupe, dialkilamino grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma koja može opciono da gradi prsten, imidazolovog prstena, pirazolovog prstena, pirolidinovog prstena, piperidinovog prstena, morfolinovog prstena i piperazinskog prstena (a koji može opciono da bude supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i alkilsulfonil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma)), alkoksi grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkiltio grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, halogeni atom, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, cijano grupu, fenil grupu (koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma i halogenog atoma), karboksilnu grupu ili -CO2R5.
  10. 10. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što R3predstavlja vodonikov atom, metil grupu, etil grupu, izopropil grupu, ciklopropil grupu, atom hlora, atom broma, atom joda, trifluormetil grupu, difluormetil grupu, metoksi grupu, fenil grupu, 2 1 cijano grupu, acetil grupu, karboksilnu grupu, -CO2R5, hidroksimetil grupu, 1-hidroksietil grupu, 2-hidroksipropan-2-il grupu, 3-hidroksipentan-3-il grupu, dimetilaminometil grupu, dietilaminometil grupu ili morfolin-4-ilmetil grupu.
  11. 11. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što je R4karboksilna grupa (koja može opciono da fuzioniše sa R3gradeći laktonski prsten, kada je R3alkil grupa koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisana hidroksilnom grupom), tetrazolil grupa, -CONHSO2CH3, -CONHSO2-ciklopropil, ili -CO2R5.
  12. 12. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je Z Z1, Z2, Z3ili Z4.
  13. 13. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je Z Z1, a R6i R7su, na fenil prstenu, hlor supstituenti u položajima 2- i 5-, hlor supstituenti u položajima 3- i 5-, metil supstituenti u položajima 2- i 5-, trifluormetil supstituenti u položajima 2- i 5-, ili hlor i metil supstituenti u položajima 2- i 5-, redom; Z je Z2, a R8je, na naftalenovom prstenu, atom vodonika, 2-metil grupa, 4-metil grupa, 8-metil grupa ili 8-brom grupa; Z je Z3, a R9je, na benzotiofenovom, benzofuranovom ili indolovom prstenu, atom vodonika, 4-metil grupa, 4-hlor grupa, 4-brom grupa, 4-trifluormetil grupa, 5-metil grupa, 5-hlor grupa ili 5-trifluormetil grupa; ili Z je Z4a R10je, na benzotiofenovom, benzofuranovom ili indolovom prstenu, vodonikov atom ili 5-fluor grupa.
  14. 14. Derivat piridina ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je navedeni derivat piridina izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja (1) do (227): 2 2 (1) 1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (2) 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (3) etil 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilat; (4) 4-metil-2-(piridin-3-il)-1-((4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (5) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (6) 1-((4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (7) 4-hlor-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (8) 4-etil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (9) 4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (10) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (11) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (12) 4-ciklopropil-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (13) 4-metil-1-((4-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (14) 4-ciklopropil-1-((4-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (15) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (16) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (17) 4-hlor-1-((4-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (18) 4-izopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (19) 4-izopropil-1-((4-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (20) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (21) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (22) 1-((4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (23) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (24) 1-((4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (25) 4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1-((4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (26) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (27) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (28) 1-((4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (29) 4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1-((4-trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (30) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (31) 1-(2-hlor-5-fluorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (32) 1-(5-hlor-2-fluorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (33) 1-(2-hlor-5-(trifluormetil)benzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (34) 1-(5-hlor-2-(trifluormetil)benzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (35) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (36) 1-(2,5-bis(trifluormetil)benzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (37) 1-(2-brombenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (38) 1-(3-brombenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (39) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(kvinolin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (40) 1-(3,4-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (41) 1-(2,3-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (42) 1-(3,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (43) 1-(3-hlor-5-fluorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (44) 1-(2,4-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (45) 1-(2-hlor-5-metilbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (46) 1-((2,5-dihlortiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (47) 1-((2,4-dihlortiofen-5-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (48) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 4 (49) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-4-ciklopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (50) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-4-izopropil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (51) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (52) 1-((5-fluorbenzo[b]tiofen-7-il)metil)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (53) 4-ciklopropil-1-((5-fluorbenzo[b]tiofen-7-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (54) 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (55) 4-brom-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (56) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-jod-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (57) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (58) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(3-fluorfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (59) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(4-fluorfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (60) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2,4-di(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (61) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metoksi-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (62) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (63) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-(p-toliloksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (64) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(4-fluorfenoksi)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (65) 4-cijano-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (66) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-4-vinil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (67) 4-(1-ciklopenten-1-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (68) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (69) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(etiltio)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (70) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (71) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(3-hidroksipentan-3-il)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (72) 3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)piridin; (73) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-4-ciklopropil-N-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksamid; 2 (74) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-4-ciklopropil-N-(ciklopropilsulfonil)-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksamid; (75) 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (76) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (77) 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(5-fenoksipiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (78) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (79) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (80) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (81) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (82) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (83) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (84) 4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (85) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (86) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(trifluormetil)-2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (87) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (88) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (89) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(5-(trifluormetil) piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (90) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-izopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (91) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-ciklopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (92) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-izopropil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (93) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-ciklopropil-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (94) 4-etil-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (95) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-etil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (96) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etil-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (97) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (98) 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-izopropil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (99) 4-ciklopropil-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (100) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-izopropil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (101) 4-ciklopropil-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (102) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (103) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (104) 2-(5-cijanopiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (105) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (106) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(2-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (107) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (108) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(2-metoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (109) 2-(6-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (110) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (111) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-nitropiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (112) 2-(5-ciklopropilpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (113) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (114) 1-(2,5-bis(trifluormetil)benzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (115) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (116) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-hidroksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (117) 1-(2,5-bis(trifluormetil)benzil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (118) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-etoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (119) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-izopropoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (120) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-fenilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (121) 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (122) 1-(2,5-dimetilbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (123) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (124) 1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (125) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-etilpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (126) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-(metiltio)piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (127) 2-(5-acetilpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (128) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(5-propoksipiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (129) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-izobutoksipiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (130) 2-(5-(cikloheksilmetoksi)piridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (131) 2-(5-(benziloksi)piridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (132) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (133) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (134) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((dietilamino)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (135) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (136) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (137) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(morfolinometil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (138) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (139) 4-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (140) 4-((1H-pirazol-1-il)metil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (141) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((4-propilpiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (142) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (143) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-((4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (144) 2-(5-brompiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (145) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (146) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (147) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-(difluormetil)piridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (148) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-etinil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (149) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4,5-dikarboksilna kiselina; (150) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(1-hidroksietil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (151) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (152) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (153) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (154) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-(3-hidroksipentan-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (155) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(3-hidroksipentan-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (156) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-(3-hidroksipentan-3-il)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (157) 4-acetil-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (158) 4-hlor-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (159) 4-hlor-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (160) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-furo[3,4-d]imidazol-6(4H)-on; (161) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(1-(2,5-dihlorfenil)etil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (162) 1-((2,5-dihlortiofen-3-il)metil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (163) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-((2,5-dihlortiofen-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (164) 1-((2,5-dihlortiofen-3-il)metil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (165) 1-((2,4-dihlortiofen-5-il)metil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (166) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-((2,4-dihlortiofen-5-il)metil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (167) 1-((2,4-dihlortiofen-5-il)metil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (168) 1-(2-hlor-5-metilbenzil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (169) 1-(2-hlor-5-metilbenzil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (170) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (171) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (172) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-izopropil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (173) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-4-ciklopropil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (174) 3-hlor-5-(1-(2,5-dihlorbenzil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)piridin; (175) 1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (176) 2-(6-metoksipiridin-2-il)-4-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (177) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (178) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (179) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(6-metoksipiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (180) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-2-iloksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (181) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-(piridin-3-iloksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (182) 2-((5-hlorpiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (183) 2-((5-brompiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; 2 (184) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (185) 2-((2-hlorpiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (186) 2-((2-brompiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (187) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((5-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (188) 1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-2-((4-metilpiridin-3-il)oksi)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (189) 2-((4-hlorpiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (190) 2-((4-brompiridin-3-il)oksi)-1-(2,5-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina; (191) 2-((2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-il)tio)-2-metilpropanska kiselina; (192) 1-((2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-il)tio)ciklobutankarboksilna kiselina; i (193) 2-((5-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-imidazol-2-il)tio)-2-metilpropanska kiselina; (194) 1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (195) 1-((4-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (196) 1-((4-brombenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (197) 1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (198) 1-((8-bromnaftalen-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (199) 1-((4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (200) 1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (201) 2-(piridin-3-il)-1-((4-(trifluormetil)benzo[b]tiofen-3-il)metil)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (202) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (203) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (204) 1-(2,5-dimetilbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (205) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (206) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (207) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; 2 1 (208) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (209) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (210) 1-((4-hlorbenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (211) 2-(piridin-3-il)-1-(kvinolin-8-ilmetil)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (212) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (213) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (214) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (215) 1-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2-(5-hlorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksilna kiselina; (216) N-(metilsulfonil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (217) N-(ciklopropilsulfonil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (218) 1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-N-(metilsulfonil)-1H-pirol-5-karboksamid; (219) N-(ciklopropilsulfonil)-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (220) 1-(2,5-dihlorbenzil)-N-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (221) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-1-(2,5-dihlorbenzil)-N-(metilsulfonil)-1H-pirol-5-karboksamid; (222) 2-(5-hlorpiridin-3-il)-N-(ciklopropilsulfonil)-1 -(2,5-dihlorbenzil)-1H-pirol-5-karboksamid; (223) N-(ciklopropilsulfonil)-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (224) N-(ciklopropilsulfonil)-1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirol-5-karboksamid; (225) (E)-3-(1-(naftalen-1-ilmetil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirol-5-il)akrilna kiselina; (226) (E)-3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirol-5-il)akrilna kiselina; and (227) (E)-3-(1-(2,5-dihlorbenzil)-2-(5-fluorpiridin-3-il)-1H-pirol-5-il)akrilna kiselina.
  15. 15. Prekursor leka derivata piridina iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja, naznačen time što dati prekursor leka jeste jedinjenje u kome je karboksilna grupa u formuli (I) C1-6alkil-esterifikovana, fenil-esterifikovana, karboksimetil-esterifikovana, dimetilaminoetil-esterifikovana, pivaloiloksimetil-esterifikovana, etoksikarboniloksietil-esterifikovana, ftalidil-esterifikovana, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-ili)metil-esterifikovana, cikloheksiloksikarboniletil-esterifikovana ili metilamidovana. 2 2
  16. 16. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži derivat piridina iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja; ili prekursor leka iz patentnog zahteva 15, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja ili solvat takvog jedinjenja.
  17. 17. Derivat piridina iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja; prekursor leka iz patentnog zahteva 15, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja ili solvat takvog jedinjenja; ili farmaceutski preparat iz patentnog zahteva 16, za upotrebu kao farmaceutsko sredstvo.
  18. 18. Derivat piridina iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili solvat takvog jedinjenja; prekursor leka iz patentnog zahteva 15, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja ili solvat takvog jedinjenja; ili farmaceutski preparat iz patentnog zahteva 16, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jedne ili većeg broja bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od gihta, hiperurikemije, hipertenzije, bubrežnih bolesti, dijabetesa, arteroskleroze i Leš-Nihanovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20180390A 2012-11-14 2013-11-13 Derivat piridina RS57090B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012250661 2012-11-14
EP13854714.6A EP2944633B1 (en) 2012-11-14 2013-11-13 Pyridine derivative
PCT/JP2013/080706 WO2014077285A1 (ja) 2012-11-14 2013-11-13 ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57090B1 true RS57090B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=50731196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180390A RS57090B1 (sr) 2012-11-14 2013-11-13 Derivat piridina

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9637469B2 (sr)
EP (2) EP3339302A1 (sr)
JP (2) JP5774238B2 (sr)
KR (1) KR20150082194A (sr)
CN (2) CN107721931A (sr)
AR (1) AR093468A1 (sr)
AU (2) AU2013345894B2 (sr)
BR (1) BR112015010977A2 (sr)
CA (1) CA2891408A1 (sr)
CL (1) CL2015001279A1 (sr)
CY (1) CY1120127T1 (sr)
DK (1) DK2944633T3 (sr)
ES (1) ES2662444T3 (sr)
HR (1) HRP20180451T1 (sr)
HU (1) HUE037736T2 (sr)
IL (2) IL238539A (sr)
LT (1) LT2944633T (sr)
MA (1) MA38078B1 (sr)
ME (1) ME03016B (sr)
MX (1) MX2015003672A (sr)
NO (1) NO2944633T3 (sr)
NZ (1) NZ708031A (sr)
PE (1) PE20150974A1 (sr)
PH (1) PH12015501037A1 (sr)
PL (1) PL2944633T3 (sr)
PT (1) PT2944633T (sr)
RS (1) RS57090B1 (sr)
RU (1) RU2640588C2 (sr)
SA (1) SA515360431B1 (sr)
SG (2) SG10201705852PA (sr)
SI (1) SI2944633T1 (sr)
SM (1) SMT201800322T1 (sr)
TW (1) TWI666205B (sr)
UA (1) UA117359C2 (sr)
WO (1) WO2014077285A1 (sr)
ZA (1) ZA201503322B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9856237B2 (en) * 2014-05-13 2018-01-02 Teijin Pharma Limited Pyrazine derivatives
CN106458970B (zh) * 2014-05-13 2019-09-13 帝人制药株式会社 吡啶衍生物的多晶形体及其制造方法
CN109152368A (zh) * 2016-03-15 2019-01-04 拜耳作物科学股份公司 用于防治动物害虫的取代的磺酰胺
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN106008488B (zh) * 2016-05-20 2018-10-30 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
US10829483B2 (en) 2016-05-23 2020-11-10 Cstone Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Thiophene, manufacturing method thereof, and pharmaceutical application of same
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
UY37556A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AR113206A1 (es) 2017-01-10 2020-02-19 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
CN108658879A (zh) * 2017-03-29 2018-10-16 天津药物研究院有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途
CN109251184B (zh) * 2017-07-13 2021-06-15 浙江海正药业股份有限公司 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20220380318A1 (en) 2019-11-07 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
CN114315729B (zh) * 2021-12-09 2024-01-26 大连理工大学 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用
WO2025026738A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Bayer Aktiengesellschaft 6-[5-(ethylsulfonyl)-1-methyl-1h-imidazol-4-yl]-7-methyl-3-(pentafluoroethyl)-7h-imidazo[4,5-c]pyridazine derivatives as pesticides

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599032A (en) * 1977-03-04 1981-09-30 May & Baker Ltd Imidazole derivatives having herbicidal activity
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
US4770689A (en) 1986-03-10 1988-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal imidazole-5-carboxylic acid derivatives
PL149675B1 (pl) * 1986-03-10 1990-03-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1-metyl0-1h-imidaz0l0karb0ksyl0weg0-5
DD260928A5 (de) * 1986-06-06 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag,Ch Verfahren zur herstellung neuer aralkylimidizolderivate
US4851424A (en) 1986-06-06 1989-07-25 Ciba-Geigy Corporation 1-Phenyl-lower alkyl-imidazole 4- or 5-carboxamide compounds which are useful in the treatment of epilepsy
JPH08119936A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
IT1295405B1 (it) * 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
CA2416946A1 (en) 2000-07-28 2003-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrrole derivatives
EP1362854B1 (en) 2001-02-22 2007-10-31 Teijin Pharma Limited Benzo[b[thiophene derivatives and process for producing the same
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
ME01294B (me) * 2007-11-27 2013-06-20 Ardea Biosciences Inc Nova jedinjenja i kompozicije i metode upotrebe
US8450500B2 (en) * 2008-06-04 2013-05-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrrole compounds that modulate HSP90 activity
CA2736117C (en) * 2008-09-04 2013-11-19 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2010202575A (ja) * 2009-03-03 2010-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
WO2011005969A2 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
CN102035579B (zh) * 2009-09-28 2014-09-03 夏普株式会社 信息反馈方法和用户设备
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP5485811B2 (ja) * 2010-06-23 2014-05-07 株式会社ジャパンディスプレイ 双方向シフトレジスタ、及びこれを用いた画像表示装置
TW201217365A (en) 2010-08-11 2012-05-01 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT2944633T (pt) 2018-05-09
SG11201503770VA (en) 2015-06-29
JPWO2014077285A1 (ja) 2017-01-05
SA515360431B1 (ar) 2017-11-15
CA2891408A1 (en) 2014-05-22
CN107721931A (zh) 2018-02-23
KR20150082194A (ko) 2015-07-15
HUE037736T2 (hu) 2018-09-28
JP2015091865A (ja) 2015-05-14
US9637469B2 (en) 2017-05-02
IL238539A0 (en) 2015-06-30
US20150284358A1 (en) 2015-10-08
SMT201800322T1 (it) 2018-07-17
AU2013345894B2 (en) 2017-05-25
MA38078A1 (fr) 2016-09-30
HRP20180451T1 (hr) 2018-06-01
IL238539A (en) 2017-11-30
AU2013345894A9 (en) 2015-11-12
RU2015122698A (ru) 2017-01-10
PH12015501037A1 (en) 2015-07-27
UA117359C2 (uk) 2018-07-25
BR112015010977A2 (pt) 2017-07-11
EP2944633A1 (en) 2015-11-18
EP2944633B1 (en) 2018-01-31
ZA201503322B (en) 2016-01-27
MX2015003672A (es) 2015-06-15
CN104797570A (zh) 2015-07-22
PL2944633T3 (pl) 2018-08-31
ME03016B (me) 2018-10-20
AU2013345894A1 (en) 2015-05-21
PE20150974A1 (es) 2015-07-04
SG10201705852PA (en) 2017-08-30
LT2944633T (lt) 2018-03-12
EP2944633A4 (en) 2016-01-06
US20170190694A1 (en) 2017-07-06
NO2944633T3 (sr) 2018-06-30
AR093468A1 (es) 2015-06-10
RU2640588C2 (ru) 2018-01-10
HK1211940A1 (en) 2016-06-03
CY1120127T1 (el) 2018-12-12
JP6293068B2 (ja) 2018-03-14
CL2015001279A1 (es) 2015-06-26
ES2662444T3 (es) 2018-04-06
TWI666205B (zh) 2019-07-21
SI2944633T1 (en) 2018-06-29
NZ708031A (en) 2018-04-27
TW201422603A (zh) 2014-06-16
WO2014077285A1 (ja) 2014-05-22
CN104797570B (zh) 2017-11-07
JP5774238B2 (ja) 2015-09-09
AU2017204665A1 (en) 2017-07-27
DK2944633T3 (en) 2018-03-12
IL243193A0 (en) 2016-02-29
MA38078B1 (fr) 2017-04-28
EP3339302A1 (en) 2018-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57090B1 (sr) Derivat piridina
EP3162801B1 (en) Salt of halogen-substituted heterocyclic compound
RS57406B1 (sr) Derivat 4-alkinil imidazola i lekovi koji ga sadrže kao aktivni sastojak
WO2023016543A1 (zh) 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用
EP3994138B1 (en) Estrogen-related receptor alpha (erralpha) modulators
JP2015214527A (ja) イミダゾール誘導体
JP5091237B2 (ja) チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸誘導体
TWI909603B (zh) 用於預防或治療癌症或腫瘤之新穎化合物及包含該化合物的醫藥組成物
TW202031644A (zh) 苯并咪唑衍生物
WO2015141958A1 (ko) Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물
CN106458998A (zh) 吡嗪衍生物
HK1246280A1 (en) Pyridine derivative
HK1211940B (zh) 吡啶衍生物
KR100501424B1 (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도
EA046701B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНСВЯЗАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ АЛЬФА (ERRα)
CN115215799A (zh) 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用
HK1230192A1 (en) Pyrazine derivative