RS57379B1 - Derivativi pirolohinolina kao 5-ht6 antagonisti, metodi pripreme i njihova upotreba - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske i organske hemije i obezbeđuje derivate pirolohinolona, formulacije i postupke.

Pozadina pronalaska

[0002] Serotoninski (5-hidroksitriptamin; 5-HT) receptori igraju kritičnu ulogu u mnogim fiziološkim i bihejvioralnim funkcijama kod ljudi i životinja (Hannon et al., 2008). Ove funkcije su posredovane preko 15 podtipova 5-HT receptora (Hoyer et al., 2002). Jedan od novih članova superfamilije receptora serotonina je podtip 5-HT6, koji putem stimulisanja adenil ciklaze povećava nivo intracelularnog cAMP (Ruat et al., 1993; Schoeffter i Weaber, 1994).

[0003] Rezultati autoradiografskih i imunohistohemijskih studija, kao i eksperimenti hibridizacije iRNK su otkrili da se 5-HT6receptori skoro isključivo nalaze u centralnom nervnom sistemu (CNS), pokazujući najveću gustinu u oflaktornom tuberklu, korteksu, striatumu, nukleus akumbensu i hipokampusu (Kohen et al., 1996; Gerard et al., 1997; Ward et al., 1995).

[0004] Veliki deo nedavnog interesovanja za receptor 5-HT6je rezultat činjenice da nekoliko psihotropnih agensa pokazuje visok afinitet za 5-HT6receptor i osobine antagoniste na ovim mestima (Monsma et al., 1993). Ova jedinjenja uključuju amitriptilin, klozapin, olanzapin kvetiapin, olanzapin, sertindol. Međutim, oni pokazuju multitargetni profil.

[0005] Rezultati do sada objavljenih in vivo testova ukazuju da antagonisti 5-HT6mogu izazvati antidepresantne i antianksiolitičke odgovore u životinjskim modelima. Kao što je pokazala Wesotovska sa saradnicima jedinjenje SB-258585 je pokazalo dejstvo slično antidepresantu u testu prinudnog plivanja pacova i dejstvo slično antianksiolitiku u testu konflikta pijenja (eng. conflict drinking) sa pacovima (Wesotowska i Nikiforuk, 2007a). Ostali 5-HT6antagonisti, odnosno SB-399885 i SB-271046 takođe proizvode aktivnost sličnu antidepresantima u Testu prinudnog plivanja kod pacova (Hirano et al., 2009). Osim toga, jedinjenje SB-399885 je pokazalo dejstvo slično antianksiolitiku u testu konflikta pijenja (Vogel) i testu uzdignutog plus lavirinta (eng. elevated plus–maze test), izvedenom sa pacovima (Wesotovska i Nikiforuk, 2007b).

[0006] Ispitivanje potencijalne uloge 5-HT6receptora u šizofreniji, sprovedeno u standardnim modelima ovog poremećaja, je otkrilo da 5-HT6antagonisti verovatno ne pokazuju antipsihotičko delovanje (Pouzet et al., 2002). Međutim, takva jedinjenja poboljšavaju učenje i pamćenje u animalnim modelima, uključujući razlikovanje novog objekta (King et al., 2004), učenje u Morisovom vodenom lavirintu (Rogers i Hagan, 2001) i premeštanje pažnje (eng. attention set shifting) (Rodefer et al., 2008). Ovi rezultati sugerišu da 5-HT6antagonist može biti koristan za lečenje kognitivnih deficita kod šizofrenije i drugih kognitivnih poremećaja, kao što je Alchajmerova bolest.

[0007] Farmakološke studije 5-HT6liganda su omogućile posmatranje interakcije 5-HT6modulatora i drugih neurotransmitera mozga, uglavnom acetilholina (Ach) i glutamata (Glu). Pokazano je da antagonisti receptora 5-HT6povećavaju prenos acetilholina (Bentley et al., 1999; Riemer et al., 2003). Druge studije su takođe pokazale da SB-271046, antagonist receptora 5-HT6, povećava nivo glutamata u korteksu i hipokampusu (Dawson et al., 2001), dok primena VAI-466 agonista receptora 5-HT6dovodi do smanjenja nivoa glutamata hipokampusa (Schechter et al., 2004). Uzimajući u obzir ulogu Ach i Glu u učenju i pamćenju, ovi rezultati mogu da sugerišu da 5-HT6receptori mogu uticati na kognitivne procese koji su često poremećeni kod afektivnih poremećaja i neurodegenerativnih bolesti (Mitchell i Neumaier, 2005; Upton et al, 2008).

[0008] Poslednjih godina je prijavljeno da agensi 5-HT6smanjuju unos hrane kod pacova, što ukazuje da se modulatori 5-HT6receptora možda mogu upotrebiti kod poremećaja u ishrani poput gojaznosti, anoreksije i bulimije (Heal et al., 2008). Pošto trenutni farmakološki pristupi lečenju gojaznosti nisu dovoljno efikasni, ova zapažanja čine da 5-HT6receptori budu obećavajući molekularni cilj za nova sredstva protiv gojaznosti. Ovo izgleda važno, pošto je gojaznost - karakterisana porastom sadržaja masti u telu koji dovodi do povećanja telesne težine iznad prihvaćenih normi - je najčešći nutritivni poremećaj u zapadnom svetu. Što je najvažnije, dovodi do povećane smrtnosti usled povećane učestalosti bolesti kao što su kardiovaskularne, digestivne, respiratorne bolesti i dijabetes tipa 2.

[0009] Da zaključimo, 5-HT6selektivni agensi su identifikovani kao potencijalno korisni u tretmanu ili profilaksi određenih poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su Parkinsonova bolest, shizofrenija, anksioznost depresija, manična depresija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji raspoloženja, Alchajmer bolest, kognitivno opadanje u starosti, blagi kognitivni poremećaj, neurodegenerativni poremećaji koje karakteriše umanjanjem rasta neurona, napadi panike, epilepsija, poremaćaj pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), odvikavanje od zloupotrebe droga kao što su kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini i bol. Takođe se očekuje da 5-HT6ligandi budu korisni u lečenju ili profilaksi gojaznosti i dijabetesa tipa 2.

[0010] Prvi Selektivni ligandi 5-HT6receptora su identifikovani pomoću visoko propusnog skrininga biblioteka jedinjenja, što je rezultiralo izborom antagonista I-SB-271046 (Formula (I)). To je bio prvi agens 5-HT6receptora koji je ušao u klinička ispitivanja za kognitivno oštećenje kod šizofrenije i Alchajmerove bolesti.

[0011] Istovremeno, više derivata triptamina baziranih oko EMDT su prijavljeni kao 5-HT6R agonisti. U sledećem koraku su dizajnirani arilsulfonamidni derivati indola i indolu-sličnih struktura. Utvrđeno je, da jedinjenje MS-245 pokazuje visok afinitet za 5-HT6receptor i visoku selektivnost u odnosu na druge monoaminergičke receptore (Formule (II)-(III)). Štaviše, uvođenje sulfonamidne grupe je izmenilo funkcionalni profil iz agonistе u antagonistu.

[0012] Od tada je razvijeno nekoliko 5-HT6liganda koji poseduju sulfonil ili sulfonamidnu grupu. Hemijski, oni mogu biti podeljeni u dve glavne grupe. Prva se sastoji od strukture indola i struktura sličnih indolu. Među njima PF-05212365 je trenutno u fazi kliničkog razvoja za lečenje kognitivnih deficita kod šizofrenije i Alchajmerove bolesti (Formula (IV)).

[0013] U drugu grupu spadaju derivati arilpiperazina, koji sadrže jedan ili više kondenzovanih aromatičnih prstena. PRX-07034 pripada monoarilpiperazin derivatima modifikovanim sulfonil grupom (Formula (V)). On se trenutno ispituje u kliničkoj studiji kognitivne funkcije i suzbijanjа unosa hrane. Drugi derivati arilpiperazina sa planarnim aromatičnim sistemima npr. SB-742457 i R-1485 su predmet kliničkih studija za kognitivno oštećenje kod šizofrenije i Alchajmerove bolesti (Formule (VI)-(VII)).

[0014] Važno je napomenuti da su gore pomenute strukture, adaptirane u farmakofor modele za antagoniste 5-HT6receptora, koje su nezavisno razvili Pullagurla (Pullagurla sa saradnicima, 2004) i Lopez-Rodriguez (Lopez-Rodriguez sa saradnicima, 2005). Ključni elementi predloženi u ovim modelima su dva hidrofobna regiona, akceptor sa dvostrukom vodoničnom vezom (uglavnom sulfonil ili sulfonamidna grupa) i bazni centar molekula.

[0015] Iako sulfonil ili sulfonamidna grupa može biti zamenjena svojim amidom ili alkil bioizoestrom ili karboksamid grupom (Cole et al, 2003; WO2005030724), derivati arilsulfonila i arilsulfonamida ostaju važna klasa 5-HT6liganda. Nekoliko patentnih publikacija npr. US 8 003 670, US 6 423 717, US 7 960 374 B2, US 2009/0069337 A1, WO 2011/044134 A1, EP 2069310 B1, WO2008/147812 otkrivaju nekoliko klasa arilsulfonamida, i potvrđuju njihovu potencijalnu primenu u lečenju poremećaja CNS povezanih sa poremećajem funkcija 5-HT6receptora.

[0016] Cilj predmetnog pronalaska se odnosi na obezbedjivanje moćnih i selektivnih antagonista 5-HT6zasnovanih na strukturi jezgra pirolohinolina, kao jedinjenja korisnog za lečenje određenih poremećaja CNS.

[0017] Pošto se pirolo [3,2-c] hinolin sistem mnogo godina široko koristi kao centralno jezgro biološki aktivnih jedinjenja koja poseduju antitumorske (Helissey et al., 1987), hipotenzivne (Wright et al., 1971) i anti-inflamatorne osobine (US 5 216162). Takođe se pokazalo da heterocikli izvedeni od pirolohinolina inhibiraju (H<+>/K<+>)-ATPase želuca, enzim odgovoran za sekreciju kiseline u gastričkom tumenu (Brown et al., 1990).

[0018] Nadjeno je da je antisekretorna aktivnost pirolo[3,2-c]hinolina korisna u lečenju čira na želucu, što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaciji WO 00/01696 (Formule (VIII)-(IX)).

[0019] Dalje, derivati koji sadrže jezgro pirolo [3, 2-c] hinolina mogu delovati kao inhibitori enzima kinurenin-3-hidroksilaze (KYN-OH), koji je uključen u metabolizam triptofana i dovodi do nagomilavanja potencijalno neurotoksične hinolinske kiseline. Veruje se da selektivna inhibicija KYN-OH može imati ulogu u neuronskoj zaštiti (Heidempergher et al., 1999). Sinteza derivata pirolo [3,2-c] hinolina zajedno sa njihovom primenom za prevenciju i lečenje neurodegenerativnih bolesti otkrivenih pomoću takvog mehanizma delovanja je bila predmet međunarodne patentne prijave WO 98/05660 (Formule (X)-(XI)).

[0020] Treba napomenuti da je prijavljeno da pirolo[2,3-f] hinolini pokazuju afinitet za 5-HT2A, 5-HT2Bi 5-HT2Creceptore. Patentna publikacija US 6365598 B1 opisuje niz različito supstituisanih pirolohinolina kao agonista i antagonista 5-HT2Ai 5-HT2Cmesta i njihovu primenu u lečenju poremećaja CNS, uključujući gojaznost, šizofreniju, depresiju, anksioznost, migrenu, seksualne poremećaje, bol i gastrointestinalne disfunkcije (Formula (XII)).

[0021] Pored toga, njihovi strukturni analozi, pirolohinoksalin derivati, su razvijeni kao snažni agonisti 5-HT3receptora sa potencijalnim svojstvima sličnim analgeticima.

[0022] Nedavno, Benakki sa saradnicima je prijavio sintezu N-metil-pirolo-[3,2-c]hinolin derivata opšte formule (XIII) (Benakki et al., 2008).

Otkriće

[0023] Iznenađujuće, otkriveno je da su određeni derivati pirolohinolona antagonisti 5-HT6receptora. Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (XIV):

ili njihov tautomer, stereoizomer, N-oksid, izotopski-obeleženi analog ili farmakološki prihvatljivu so, hidrat ili solvat bilo čega od prethodnog, gde:

- R1, R2nezavisno predstavljaju vodonik, nesupstituisanu alkil (C1-C3) grupu, alkil (C1-C3) grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, alkoksil (C1-C3) grupu, ili nezavisnu grupu koja se bira od: cijano, nitro, amino, hidroksil;

- T predstavlja CO, CH2, supstituisana alkil (C1-C2) grupa, SO, SO2;

- Ar predstavlja nesupstituisani aril (5-6 člani), biaril (8-10 člani) heteroaril, (5-6 člani) heteroaril, (8-10 člani) sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O, S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkil (C1-C3) grupe, alkil (C1-C3) grupe, supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, alkoksi (C1-C3) grupe, alkenil (C2-C4), halogen, nitro, hidroksi, cijano, amino, alkilamino, karboksamid;

- R3predstavlja supstituent izabran iz grupe cikličnih ili linearnih supstituisanih ili nesupstituisanih amina koji se sastoje od (XV)-(XVIII):

pri čemu:

- A predstavlja NH, O, CH2, NR5;

- B predstavlja NH, O, NR4;

- R4predstavlja atom vodonika ili alkil (C1-C3) grupu;

- R5predstavlja alkil (C1-C3) grupu ili benzil;

- R6predstavlja alkil (C1-C3) grupu;

- n je izabran od 0, 1, 2;

- m je izabran od 0, 1, 2;

- l je izabran od 1 i 2.

[0024] Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja opšte formule (XIV) ili tautomer, stereoizomer, N-oksid ili farmakološki prihvatljivu so, hidrat ili solvat bilo čega od prethodnog, gde:

- R1, R2nezavisno predstavljaju vodonik, metil, etil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, ili nezavisno supstituisane sa grupom izabranom od: cijano, nitro, amino, hidroksil, metoksil;

- T predstavlja CO, CH2, supstituisanu alkil (C1-C2) grupu, SO2;

- Ar predstavlja nesupstituisani aril (5-6 člani), biaril (8-10 člani) heteroaril, (5-6 člani) heteroaril, (8-10 člani) koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O , S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkil (C1-C3) grupe, alkil (C1-C3) grupe, supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, metoksi, etoksi, halogen, nitro, hidroksi, cijano, amino, alkilamino, karboksamid;

-- R3predstavlja supstituent izabran iz grupe cikličnih ili linearnih supstituisanih ili ne supstituisanih amina koji se sastoje od struktura XV-XVIII, u kojima: A, n, m, l imaju značenja koja su data gore;

- B predstavlja NH, O;

- R4predstavlja atom vodonika;

- R5predstavlja alkil (C1-C3) grupu ili benzil;

- R6predstavlja alkil (C1-C3) grupu.

[0025] Pronalazak se odnosi na racemate, smeše diastereomera kao i pojedinačne stereoizomere jedinjenja formule (XIV).

[0026] Jedinjenja iz pronalaska sa formulom (XIV), kao i njihove farmakološki prihvatljive soli, imaju aktivnost antagoniste prema 5-HT6receptorima i kao takva su korisna u lečenju i prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja koji uključuju 5-HT6receptore ili se mogu lečiti manipulacijom ovih receptora. Tako jedan aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje, kontrolu ili prevenciju takvih bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji uključuje administraciju takvom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule XIV. Bolesti, poremećaji ili stanja za čije lečenje ili prevenciji su jedinjenja iz pronalaska korisna uključuju, ali nisu ograničena na: shizofreniju, anksioznost, depresiju, maničnu depresiju, epilepsiju, opsesivno kompulsivne poremećaje, poremećaje raspoloženja, migrenu, Alchajmerovu bolest, kognitivno opadanje u starosti, blago kognitivno oštećenje, poremećaje spavanja, poremećaje u ishrani, anoreksiju, bulimiju, napade panike, poremećaj pažnje i hiperaktivnosti, poremećaj nedostatka pažnje, Parkinsonovu bolest, Huntington-ovu bolest, odvikavanje od zloupotrebe kokaina, etanola, nikotina ili benzodiazepina, bol, gojaznost i tip-2 dijabetesa, funkcionalni poremećaj creva, Sindrom Iritabilnih Creva.

[0027] Druge realizacije ovog pronalaska obuhvataju:

- farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja nastalih usled poremeć aja transmisije 5-HT6, a te kompozicije sadrže jedinjenje formule (XIV), njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i farmaceutski prihvatljiv nosač;

- postupke lečenja poremećaja ili stanja koje se može lečiti blokiranjem 5-HT6receptora, pri čemu postupak obuhvata primenu na sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule (XIV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; - farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranog od ovde navedenih poremećaja, a te kompozicije sadrže jedinjenje formule (XIV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač;

- postupke antagonizovanja 5-HT6receptora koji obuhvataju administriranje subjektu kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja.

[0028] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili soli prema formuli (XIV) za proizvodnju leka.

[0029] Pronalazak se dalje odnosi na kombinovane terapije u kojima se jedinjenje iz ovoga pronalaska, farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija ili formulacija koja sadrži jedinjenje iz pronalaska, administrira istovremeno ili sekvencijalno ili kao kombinovani preparat sa drugim terapeutskim sredstvom ili sredstvima, za lečenje jednog ili više navedenih stanja. To drugo terapeutsko sredstvo(a) se može administrirati pre, istovremeno sa, ili posle administracije jedinjenja iz pronalaska.

[0030] Terapeutski agens ili agensi koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja koja se koriste za lečenje poremećaja ili stanja izabranog od poremećaja navedenih u pronalasku, sa mehanizmom delovanja koji sinergetski poboljšava pozitivne ishode terapije.

[0031] Jedinjenja iz pronalaska ispoljavaju svojstva antagonista 5-HT6receptora. Ova aktivnost jedinjenja iz pronalaska se lako dokazuju, na primer, korišćenjem jednog ili više ovde opisanih ili testova poznatih u tehnici.

[0032] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za pripremanje jedinjenja iz ovog pronalaska i intermedijera korišćenih u ovim postupcima.

[0033] Pronalazak se odnosi na intermedijere opšte formule XIX:

ili tautomer, stereoizomer, N-oksid, izotopski obeleženi analog ili farmakološki prihvatljivu so, hidrat ili solvat bilo čega od navedenog, gde su R1, R2, R3isti kao u formuli (XIV).

[0034] Pronalazak se odnosi na racemate, smeše diastereomera kao i pojedinačne stereoizomere jedinjenja koja imaju formulu (XIX).

[0035] Jedinjenja formule XIV mogu biti pripremljena na primer korišćenjem reakcija i niže opisanih tehnika. Generalno, jedinjenja opisana u okviru ove patentne prijave se mogu sintetisati putem koji je opisan u Šemi 1 i Primerima.

Šema 1

U Šemi 1 jedinjenja formule XIV (A-9) i XIX (A-8) mogu biti pripremljena pomoću:

a) aza-Bayliss-Hillman reakcije izvedene u polarnom rastvaraču izabranom od acetonitrila, etanola, izopropanola, DMF ili DMSO u prisustvu tercijarnog amina poput DABCO (1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktana), hinuklidina ili 3- hidroksihinuklidina i Luisove kiseline izabrane od Sc(OTf)3, Ib(OTf)3, Ti (Oi-Pr)4i Cu(OTf)2. Proces obično traje 24-48 sati na sobnoj temperaturi, b) Generisanja dien derivata A-2 nakon alkilacije A-1 sa alil bromidom u prisustvu jake baze izabrane od t-BuOK, t-BUONA, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, u polarnom rastvaraču poželjno alkohol, acetonitril ili DMF,

c) Reakcije metateze za zatvaranje prstena derivata A-2. Proces se obično vrši pomoću 3-10 mol% rutenijum katalizatora u dihlormetanu ili toluenu i dodatno je potpomognut mikrotalasnim zračenjem,

d) Tretiranja dobijenog pirolina A-3 jakom bazom da se dobije pirol derivat A-4. Reakcija se obično izvodi u pogodnom rastvaraču kao što je DMF ili DMSO, u prisustvu baze izabrane između t-BuOK, t-BUONa, K2CO3, Cs(CO3)2ili TEA,

e) Redukcije nitro derivata A-4 do svog amino analoga A-5. Konverzija u amino derivat je konvencionalan proces se izvodi u atmosferi vodonika, koristeći 5-10 mol% paladijum na aktivnom uglju,

f) Ciklizacije jedinjenja A-5 do laktama A-6 u kiselim uslovima, u polarnom protičnom rastvaraču npr. 2-metoksietanol, izopropanol, n-BuOH, sec-BuOH, tBuOH,

g) Konverzije derivata laktama A-6 u njegov hloro analog A-7 tretiranjem jedinjenja A-6 sredstvom za hlorovanje kao što je POCI3, SOCl2, PCI5na povišenoj temperaturi,

h) Pripreme amin/etar supstituisanih pirolohinolina opšte strukture A-8. Postupak se može obaviti korišćenjem raznih rastvarača izabranih od registrovanih polarnih rastvarača kao što je toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran i dioksan ili polarnih rastvarača izabranih od acetona, acetonitrila, DMF, DMSO. Reakcija se obično izvodi na 70-140°C tokom 2-24h i često je pomognuta mikrotalasnim zračenjem,

i) Tretmana pirolohinolina A-8 sa različito supstituisanim aril sulfonil halidom, arilacil halidom ili derivatima halid arilalkila u prisustvu jake baze izabrane od t-BuOK, t-BUONa NaOH, NaH, TEA, DIEA ili fosfazenskih baza poput BTPP se dobiju konačni proizvodi A-9, u slučaju Boc-zaštićenih amina finalni proizvodi se deprotektuju u kiselim uslovima.

[0036] Na izolaciju i prečišćavanje jedinjenja i ovde opisanih intermedijera se može uticati, ukoliko se želi, pomoću bilo koje pogodne procedure izdvajanja ili postupka prečišćavanja kao što je, na primer, filtriranje, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija, preparativna nisko ili visoko-pritisna tečna hromatografijaa, ili kombinacija ovih procedura.

[0037] Pogodni postupci separacije i izolacije mogu biti uzeti iz pripreme i primera. Međutim, mogu se upotrebiti i druge ekvivalentne procedure separacije ili izolacije.

[0038] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan asimetrični centar i prema tome mogu se javiti kao racemati i racemske smeše ili pojedinačni enantiomeri.

[0039] Izomerne forme jedinjenja prikazanih u opštoj formuli (XIV). Formula (XIV) prikazuje strukturu klase jedinjenja bez poželjne stereohemije. Nezavisne sinteze ovih izomera ili njihovo hromatografsko razdvajanje se kao što je poznato u tehnici može postići odgovarajućom modifikacijom metodologije koja je ovde prikazana. Njihova apsolutna stereohemija može biti određena rendgenskom kristalografijom proizvoda ili kristalnih intermedijera u obliku derivata, ako je potrebno, pomoću reagensa koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije. Racemska smeša jedinjenja može biti razdvojena direktno hromatografskim postupcima upotrebom hiralnih stacionarnih faza: postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Alternativno, svaki enantiomer jedinjenja se može dobiti stereoselektivnom sintezom korišćenjem optički čistih polaznih materijala ili reagensa poznate konfiguracije pomoću metoda dobro poznatih u struci.

[0040] Neki od kristalnih oblika ovih jedinjenja mogu egzistirati kao polimorfi: kao takvi su namenjeni da budu u obimu ovog pronalaska. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (t.j. hidrate), ili sa uobičajenim organskim rastvaračima. Takvi rastvarači su takođe u obimu ovog pronalaska.

[0041] Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu koristiti kao reagensi ili standardi u biohemijskoj studiji neurološke funkcije, disfunkcije i bolesti.

[0042] Primeri jedinjenja pronalaska su sledeći:

[0043] Hemijska mena supstanci su generisana korišćenjem ChemBioDrav Ultra 12.0. Da bi se izbegla sumnja, ukoliko hemijski naziv i hemijska struktura gornjih ilustrovanih jedinjenja greškom ne odgovara hemijskoj strukturi smatra se da hemijska struktura nedvosmisleno definiše jedinjenje.

Definicije

[0044] Opšti pojmovi upotrebljeni u opisu ovde objavljenih jedinjenja imaju njihova uobičajena značenja. Naziv alkil, kako se ovde koristi označava jednovalentni zasićeni razgranati ili ravni ugljovodonični lanac. Ukoliko nije drugačije navedeno takvi lanci mogu da sadrže od 1 do 3 atoma ugljenika. Predstavnici takve alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil i slično. Isti sadržaj ugljenika važi i za patentni termin 'alkan’, kao i za izvedene termine kao što je ’alkoksi’. Sadržaj ugljenika u različitim grupama koje sadrže ugljovodonike je naznačen prefiksom koji označava minimalni i maksimalni broj ugljenikovih atoma u grupi, t.j. prefiks Cx-Cydefiniše broj prisutnih ugljenikovih atoma od celog broja "x" do celog broja "y" inkluzivno. 'Alkil (C1-3)', na primer, označava metil, etil, n-propil ili izopropil.

[0045] Termin "aril" obuhvata monociklične ili kondenzovane biciklične aromatične ili hetero-aromatične grupe, uključujući ali ne ograničavajući na furil, tienil, piroril, oksazolil, tiazolil, imidazolil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, fenil, 1 H-indazol-7-il, 1 H-indazol-6-il, 1 H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-7-il, indolizinil, izoindolil, 1-benzofuran-2-il, 1-benzofuran-3-il, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, indanil, indenil, 1-benzotien-3-il, 1-benzotien-2-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, benzimidazolil, 1,3-benzotiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-5-il, benzo[1, 2, 5] tiaz-diazolil, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 1,8-naftiridinil, naftil, pteridinil ili azulenil. 'Halo' ili 'Halogen' označava hlor, fluor, brom ili jod; "Hetero" kao u "heteroalkil, heteroaromatični' itd. znači da sadrži jedan ili više N, O ili S atoma. 'Heteroalkil" obuhvata alkil grupe sa heteroatoma u bilo kojoj poziciji, uključujući tako N-vezane, O-vezane ili S-vezane alkil grupe.

[0046] Izraz "supstituisan" označava da data grupa ili ostatak nosi jedan ili više supstituenata. Kada svaka grupa može da nosi višestruke supstituente, a postoji niz mogućih supstituenata, supstituenti se nezavisno diraju, i ne moraju biti isti. Termin "nesupstituisan" označava da navedena grupa nema supstituente.

[0047] N-oksidi gore pomenutih jedinjenja pripadaju pronalasku. Tercijarni amini mogu ili ne moraju dovesti do N-oksidnih metabolita. Obim do kojeg se vtši N-oksidacija varira od tragova do skoro potpune kvantitativne konverzije. N-oksidi mogu biti aktivniji od njihovih odgovarajućih tercijarnih amina, ili manje aktivni. Dok se N-oksidi hemijskim sredstvima lako mogu redukovati do njihovih odgovarajućih tercijarnih amina u ljudskom organizmu se ovo događa do različitog stepena. Neki N-oksidi prolaze skoro kvantitativnu reduktivnu konverziju do odgovarajućih tercijarnih amina, u drugim slučajevima reakcija je samo u tragovima, ili čak potpuno izostaje.

[0048] Bilo koje jedinjenje metabolizovano in vivo da se dobije bioaktivno sredstvo (tj. jedinjenje formule (XIV) je prolek Prolekovi su terapeutski agensi, neaktivni per se ali se transformišu u jedan ili više aktivnih metabolita. Prolekovi su bioreverzivni derivati molekula lekova koji se koriste za prevazilaženje nekih barijera u korist molekula parentalnog narkotika. Ove barijere uključuju, ali se ne ograničavaju na rastvorljivost, propustljivost, stabilnost, presistemski metabolizam i ograničeno ciljanje. Ovo se naročito odnosi na jedinjenja sa primarnim ili sekundarnim amino ili hidroksi grupama Takva jedinjenja mogu reagovati sa organskim kiselinama da se dobiju jedinjenja koja imaju formulu (XIV) u kojima je prisutna dodatna grupa koja se lako uklanja nakon administracije, na primer, ali ne ograničavajući se na amidin, enamin, Manhich bazu, derivate hidroksilmetilena, derivate O-(aciloksimetilen karbamata), karbamat, estar, amid ili enaminon.

[0049] 'Kristalni oblik" se odnosi na različite čvrste oblike istog jedinjenja, na primer polimorfe, solvate i amorfne oblike. Jedinjenje formule (XIV) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu egzistirati u obliku hidrata ili solvata, a taj hidrat i solvat su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom. Primeri obuhvataju hidrat 1/10 hidrata, 1/4 hidrat, monohidrat, dihidrohlorid dihidrat, hidrat 3/2 dihlorhidrata i slično. 'Amorfni' oblici su ne-kristalni materijali bez uređenosti dugog dometa (eng. long-range order), i generalno ne daju karakterističan rendgenski difraktogram praha.

[0050] Izrazi "selektivno" i "selektivnost" se odnose na jedinjenja koja pokazuju reaktivnost prema određenom receptoru (npr.

5-HT6receptor) bez pokazivanja bitnije unakrsne reaktivnosti prema drugom receptoru (npr. drugi podtipovi 5-HT receptora). Tako, na primer, selektivna jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu pokazati reaktivnost prema 5-HT6receptoru bez pokazivanja suštinske unakrsne reaktivnosti prema drugim 5-HT receptorima. U jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima najmanje oko 10-tostruku selektivnost prema receptoru 5-HT6, najmanje oko 50-tostruku selektivnost prema receptoru 5-HT6, bar oko 100-struku selektivnost prema 5-HT6receptoru, najmanje oko 250-tostruku selektivnost prema 5-HT6receptoru, ili najmanje oko 500-struku selektivnost prema željenoj meti.

[0051] U opisu i zahtevima specifikacije reč "sadrži" i varijacijama reči kao što su "obuhvata" i "uključuje" ne treba da isključi druge aditive, komponentne, integere ili korake.

[0052] Iako je moguće za jedinjenja formule (XIV) da budu administrirana kao čista hemikalija, poželjno je da budu u obliku "farmaceutske kompozicije". Prema sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (XIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i opciono jedan ili više drugih terapeutskih sastojaka. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za primaoca.

[0053] Termin "kompozicija" kako se ovde koristi obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u prethodno određenoj količini ili proporcijama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktnog ili indirektnog, kombinovanja određenih sastojaka u određenim količinama. U odnosu na farmaceutske kompozicije, ovaj termin obuhvata proizvod koji sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka, i optimalan nosač koji sadrži inertne sastojke, kao i bilo koji proizvod koji se dobija direktno ili indirektno iz kombinacije, kompleksiranja ili agregacije dva ili više sastojaka, ili disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcije jednog ili više sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije se pripremaju ujednačenim dovođenjem aktivnih sastojaka u blisku vezu sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. Farmaceutska kompozicija sadrži dovoljno aktivnog jedinjenja da se proizvede željeno dejstvo na razvoj ili stanje bolesti. Prema tome, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska obuhvataju svaku kompoziciju napravljenu mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača. Pod "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva nosač, diluent ili ekscipijens koji mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i ne sme biti štetan za primaoca.

[0054] U kontekstu ove prijave, termin "kombinovani preparat" obuhvata obe tačne kombinacije, što znači jedinjenje formule (XIV) i jedan ili više drugih lekova fizički kombinovanih u jednom preparatu, kao što je tableta ili tečnost za injektiranje, koja sadrži jedinjenje formule (XIV) i jedan ili više drugih lekova u odvojenim doznim oblicima, zajedno sa uputstvom za upotrebu, opciono sa daljim sredstvima za olakšavanje usaglašenosti sa administracijom komponenata jedinjenja, npr. etiketa ili crtež. Sa tačnim kombinacijama, farmakoterapija je po definiciji istovremena.

[0055] Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema 5-HT6receptorima je određen pomoć u testa vezivanja radioliganda. Iz afiniteta vezivanja koji se meri za dato jedinjenje formule (XIV) se može proceniti teoretski najniža efikasna doza. Pri koncentraciji jedinjenja loja se jednaka dvostrukoj izmerenoj Ki vrednosti, skoro 100% 5-HT6receptora će verovatno biti zauzeto od strane jedinjenja. Pretvaranje te koncentracije u mg jedinjenja po kg pacijenta daje teoretski najmanju efikasnu dozu, pod pretpostavkom idealne biodostupnosti. Farmakokinetički, farmakodinamički i drugi razlozi mogu promeniti dozu koja se stvarno administrira u višu ili nižu vrednost. Tipična dnevna doza aktivnih sastojaka varira u širokom opsegu i zavisi od različitih faktora kao što su relevantna indikacija, način administracije, starost, težina i pol pacijenta i može biti određena od strane lekara. Generalno, ukupna dnevna doza koja se administrira pacijentu u pojedinačnim ili individualnim dozama može biti u količinama, na primer od 0.001 do 10 mg/kg telesne težine dnevno, a još češće od 0.01 do 1000 mg dnevno, aktivnih sastojaka ukupno.

[0056] Izraz "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi se odnosi na količinu terapeutskog agensa za lečenje stanja koje se može lečiti administracijom kompozicije prema ovom pronalasku. Ta količina je količina dovoljna da pokaže detektabilan terapeutski ili poboljšavajući odgovor u tkivnom sistemu, životinji ili čoveku. Nije korisno unapred navoditi egzaktnu efikasnu količinu.

[0057] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, u okviru medicinske procene pogodne za korišćenje u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmerno razumnom odnosu benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. One se mogu pripremiti in situ prilikom konačnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska, ili odvojeno njihovim reagovanjem sa farmaceutski prihvatljivim netoksičnim kiselinama, uključujući neorganske ili organske kiseline (Berge, 1977). Oblik "slobodna baza" može biti regenerisan dovođenjem u kontakt soli sa bazom, i izdvajanjem matičnog jedinjenja na konvencionalan način. Matični oblik jedinjenja se razlikuje od raznih oblika soli po određenim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače za svrhe predstavljenog pronalaska, soli su ekvivalentne sa matičnim oblikom jedinjenja.

[0058] "Kompleks" se odnosi na kompleks jedinjenja iz pronalaska, npr. formule (XIV), u kompleksu sa metalnim jonom, gde je najmanje jedan atom metala helatiran ili sekvestriran. Kompleksi se pripremaju pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici (Dwyer, 1964).

[0059] Termin "lečenje" kako se ovde koristi, se odnosi na bilo kakvo lečenje sisara, na primer humanih bolesti ili stanja, i uključuje: (1) inhibiranje bolesti ili stanja, t.j. zaustavljanje njegovog razvoja, (2) ublažavanje bolesti ili stanja, odnosno; uticaj na regresiju stanja, ili (3) zaustavljanje simptoma bolesti.

[0060] Kako se ovde koristi, termin "medicinska terapija" treba da obuhvati profilaktičke, dijagnostičke i terapeutske režime koji se vrše in vivo ili ex vivo na ljudima ili drugim sisarima.

Skraćenice

AcOEt etil acetat;

AcOH sirćetna kiselina;

BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino)- NaH natrijum hidrid;

1,1'-binaftil NaOH natrijum hidroksid;

BTPP fosfazenska baza P1-t-Bu-tris Na2SO4natrijum sulfat;

(tetrametilen); PCI5fosfor pentahlorid;

BuOH butanol; Pd/C paladijum na aktivnom uglju;

CDCI3deuterisani hloroform; Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)-CD3OD deuterisani metanol; dipaladijum(0);

DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan; POCI3fosfor oksihlorid;

DCM dihlorometan; SOCI2tionil hlorid;

t-BuOK kalijum terc-butoksid

DIEA diizopropiletilamin; t-BuONa natrijum terc-butoksid

DMF dimetilformamid; TEA trietilamin;

DMSO dimetil sulfoksid; MW molekularna težina;

HCl hlorovodonična kiselina; HPLC tečna hromatografija visokih performanci;

Hex heksan;

MeCN acetonitril;<1>H NMR Proton Nuklearna Magnetna reconanca

MeOH metanol; LC-MS tečna hromatografija visokih

perfomansi sa mas. spektrometrijom;

NaOH natrijum hidroksid; NaH natrijum hidrid;

Opšte analitičke metode

[0061] Sinteza je izvedena na sobnoj temperaturi, ukoliko nije drugačije naznačeno. Organski rastvarači (Aldrich i Chempur) su bili u kvalitetu reagensa i upotrebljeni su bez prečišćavanja. Reagensi su nabavljeni od proizvođača Aldrich, Chembridge, Fluorochem.

[0062] Analitička HPLC je izvedena na Waters Alliance HPLC instrumentu, sa ChromolithSpeedROD kolonom (4.6 x 50 mm). Standardni uslovi su bili eluent sistem A (voda/0.1% TFA), sistem B (acetonitril/0.1% TFA). Korišćena je brzina protoka od 5 ml/min i gradijent od (0-100) % B tokom 3 min. Detekcija je izvedena sa PDA detektorom.

[0063]<1>H NMR spektri su dobijeni u Varian BB 200 spektrometru korišćenjem TMS (0.00 ppm) u hloroformu-d1, a smimljeni su na 300 MHz; J vrednosti su u hercima (Hz), a obrasci cepanja signala su označeni na sledeći način: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet).

[0064] LC/MS je izvedena na sistemu koji se sastojao od Waters Acquity UPLC, u kombinaciji sa masenim spektrometrom Waters TQD. Sve analize su izvedene korišćenjem Acquity UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm kolone, na 40 °C. Korišćen je protok od 0.3 ml/min i gradijent od (5-95)% B tokom 10 min. Eluent A: voda/0.1% HCO2H; eluent B: acetonitril/0.1% HCO2H. Odlučeno je da UPLC/MS čistoća svih test jedinjenja i ključnih intermedijera bude > 97 %.

Primer 1

Primer 1.1.

Sinteza supstituisanih 7 hloropirolohinolina opšte strukture A-7

Metil 2-[(2-nitrofenil)-(4-toluensulfonilamino)-metil]akrilat (A-1)

[0065]

[0066] U osušenom balonu su pomešani p-toluenosulfonamid (18 g, 105 mmol, 1 eq) i DABCO (1.78 g, 15.7 mmol, 1 eq) sa prethodno aktiviranim molekulskim sitima (4 A, 21 g). Smeša je suspendovana u izopropanolu (300 ml), nakon čega je dodat nitrobenzaldehid (15.8 g, 105 mmol, 1 eq) i metil akrilat (10.7 ml, 115 mmol, 1.1 eq). Nakon toga je dodat Ti(iOPr)4kao sveže pripremljen rastvor u izopropanolu (0.6 ml, 2.1 mmol, 0.02 eq). Posuda je napunjena azotom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Potom smeša je filtrirana kroz Celit ispran sa DCM. Rastvarač je uparen a peostali sirovi proizvod je rastvoren u AcOEt, ispran sa 1M KHSO4, zasićenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušen preko MgSO4. Uparavanjem rastvarača je dobijeno žuto ulje koje je kasnije rastvoreno u AcOEt i kristalizovano posle dodavanja n-heksana. Dobijeni beli talog je filtriran, ispran dietil etrom i osušen pod vakuumom.

[0067] Bela čvrsta supstanca, Mp 109-111 °C, Prinos 63%, C18H18N2O6S, MW 390.41, Monoizotopna Masa 390.09 [M+H]<+>391.4.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 2.40 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 5.84-5.87 (d, 1 H, J = 8.72 Hz) , 6.06-6.09 (d, 1 H, J = 8.46 Hz), 6.21 (s, 1 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.36-7.42 (td, 1 H, J = 7.44 Hz, J = 1.28 Hz), 7.51-7.6 (td, 1 H, J = 7.70 Hz, J = 1.28 Hz), 7.67-7.70 (m, 3 H), 7.80-7.84 (dd, 1 H, J = 8.08 Hz, J = 1.54 Hz).

Metil 2-[(N-alil-N-tozilamino)-(2-nitrofenil)-metil] akrilat (A-2)

[0068]

[0069] U DMF (100 ml) je rastvoren β-aminoestar A-1 (10 g, 25.6 mmol, 1 eq), nakon čega je dodat K2CO3(10.5 g, 76.5 mmol, 3 eq). Nakon toga, u kapima je dodat alil bromid (4.42 ml, 51.2 mmol, 2 eq). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Zatim, smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom (5x) i slanim rastvorom. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Dobijena žuta čvrsta supstanca je tretirana dietil etrom dajući beli talog koji je filtriran i osušen pod vakumom.

[0070] Bela čvrsta supstanca, Mp 83-85 °C, prinos 95%, C21H22N2O6S, MW 430.47, Monoizotopna Masa 430.12, [M+H]<+>430.8.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 2.41 (s, 3 H) 3.49-3.55 (m, 3 H) 3.92-4.01 (m, 1 H) 4.15-4.25 (m, 1H) 4.92-5.03 ( m, 2H) 5.43-5.59 (m, 2H) 6.44 (s, 1.H) 6.79 (s, 1 H) 7.23-7.27 (m, 2H) 7.42-7.49 (m, 1 H) 7.61-7.68 ( m, 3 H) 7.75-7.80 (d, 1 H, J = 7.69 Hz) 7.89-7.93 (dd, 1 H, J = 8.21, J = 1.28 Hz).

Metil 2,5-dihidro-2-(2-nitrofenil)-1-tozil-1H-pirol-3-karboksilat (A-3)

[0071]

[0072] U DCM (12 ml) je rastvoren β-aminoestar A-2 (2 g, 4.64 mmol , 1 eq) i dodat je Grubbs II katalizator (300 mg, 0.36 mmol, 0.03 eq). Smeša je zračena mikrotalasima na 38°C tokom 30 min u Biotage MW. Zatim je u reakcionu smešu dodat DMSO (0.71 ml, 10 mmol, 2.1 eq) i ona je mešana je 20 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat silika gel uz mešanje narednih 5 minuta. Smeša je razređena sa DCM i filtrirana kroz sloj silikagela. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je tretiran dietil etrom dajući beli talog koji je filtriran i osušen pod vakumom.

[0073] Svetlo braon čvrsta supstanca, prinos 80%, Mp 124-125 °C, C19H18N2O6S, MW 402.42, Monoizotopna Masa 402.09, [M+H]<+>403.31.<1>HNMR 300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 2.36 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.29 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 6.61-6.64 (m, 1 H ), 6.68 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.27 Hz), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.48-7.50 (m, 2 H), 7.74 ( D, 2 H, J = 8.27 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.22 Hz).

Metil 2- (2-nitrofenil)-1H-pirol-3-karboksilat (A-4)

[0074]

[0075] U rastvor 2,5-dihidropirola A-3 (2.5 g, 6.2 mmol, 1 eq ) u DMF (40 ml) je dodat (3 eq 2.09 g, 18.7 mmol,) t-BuOK. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod HPLC monitoringom. Zatim, smeša je razblažena etil acetatom, neutralisana sa 1 M KHSO4(20 ml) i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom (3x) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen ispod Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu sa AcOEt/Hex (4/6) kao rastvaračem za razvijanje.

[0076] Svetlo braon čvrsta supstanca, prinos 100%, C12H10N2O4, MW 246.22, Monoizotopna Masa 246.06, [M+H]<+>247.3.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 3.62-3.63 (m, 3 H) 6.69-6.73 (t, 1 H, J = 2.95 Hz) 6.82-6.85 (m, 1H) 7.44-7.48 (m, 1 H) 7.51-58 (m, 1H) 7.60-7.66 (m, 1 H) 8.03-8.04 (dd, 1 H, J = 8.21, J = 1.28 Hz).

Metil 2-(2-aminofenil)-1 H-pirolo-3-karboksilat (A-5)

[0077]

[0078] Nitro derivat A-4 (2.5 g, 10.2 mmol, 1 eq) je rastvoren u 50 ml metanola; zatim su dodati 10% Pd/C (180 mg, 7 tež %) i sirćetna kiselina (0.26 ml, 4.6 mmol, 0.45 eq). Smeša je mešana tokom 2 časa u atmosferi vodonika. Zatim je filtrirana kroz Celit, i koncentrovana pod vakuumom, da se dobije jedinjenje 5, kao svetlo-braon čvrsta supstanca.

[0079] Svetlo braon čvrsta supstanca, Mp 295-297°C, prinos 98%, C12H12N2O2, MW 216.24, Monoizotopna Masa 216.09 [M+H]<+>217.0.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 3.60-3.62 (m, 3 H) 6.59-6.60 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 6.67-6.70 (m, 2 H) 6.71-6.73 ( m, 1 H), 7.04-7,11 (m, 2 H).

1H-pirolo[3, 2-c]hinolin-4(5H)-on (A-6)

[0080]

[0081] Suspenzija jedinjenja A-5 (2.5 g, 11.6 mmol, 1 eq) u sec-butanolu (50 mL) i AcOH (0.5 ml, 8.7 mmol, 0.75 eq) je mešana na 70°C tokom 3 h. Zatim je rastvarač uparen pod vakuumom, dajući svetlo braon čvrstu supstancu.

[0082] Svetlo braon čvrsta supstanca, Mp 292-294°C, prinos 99%, C11H8N2O, MW 184.19, Monoizotopna Masa 184.06 [M+H]<+>185.0.

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 6.81-6.82 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 7.18-7.20 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 7.23-7.30 (m, 1 H) 7.36-7.45 (m, 2 H) 7.95-7.98 (d, 1 H, J = 7.69 Hz).

4-hlor-1H-pirolo[3,2-c]hinolin(A-7a)

[0083]

[0084] Smeša laktama A-6 (1.2 g, 6.5 mmol, 1 eq) i 12 ml POCl3je zagrevana na 105°C tokom 12 sati. Zatim je sipana na led i neutralisana rastvorom amonijaka. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM dajući ključni sinton A-7 u vidu svetlo-braon čvrste supstance. Talog u vodenoj fazi je filtriran i kombinovan sa ekstrahovanim proizvodom.

[0085] Svetlo braon čvrsta supstanca, prinos 85%, C11H7ClN2, MW 202.64, Monoizotopna Masa 202.03, [M+H]<+>202.9.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.71-6.73 (m, 1 H) 7.60-7.66 (m, 3 H) 7.93-7.98 (m, 1 H) 8.36-8.42 (m, 1 H) 12.82 (s, 1 H).

[0086] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gornjem postupku:

4-hlor-8-nitro-1H-pirolo [3,2-c] hinolin (A-7b)

[0087]

[0088] Braon čvrsta supstanca, prinos 72%, C11H6ClN3O2, MW 247.64, Monoizotopna Masa 247.01 [M+H]<+>248.0.

4-hlor-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-8-karbonitril (A-7c)

[0089]

[0090] Svetlo braon čvrsta supstanca, prinos 80%, C12H6ClN3, MW 227.65, Monoizotopna Masa 227.03 [M+H]<+>228.0.

4-hloro-8-metoksi-1H-pirolo [3, 2-c] hinolin (A-7d)

[0091]

[0092] Braon čvrsta supstanca, prinos 78%, C12H9ClN2O, MW 232.67, Monoizotopna Masa 232.04 [M+H]<+>233.0.

4-hloro-7-fluoro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin (A-7e)

[0093]

[0094] Braon čvrsta supstanca, prinos 75%, Mp 143-145°C, C11H6ClFN2, MW 220.63, Monoizotopna Masa 220.02 [M+H]<+>221.0.

4,8-dihloro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin (A-7f)

[0095]

[0096] Svetlo braon čvrsta supstanca, prinos 81%, C11H6Cl2N2, MW 237.08, Monoizotopna Masa 235.99 [M+H]<+>237.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.68-6.71 (m, 1 H) 7.59-7.68 (m, 3 H) 7.90-8.00 (m, 1H), 12.75 (s, 1 H).

Primer 1.2.

Opšti postupak za pripremu alifatičnih derivata amina A-8

Postupak za pripremu lančastih derivata alifatičnih amina A-8a

[0097] Jedinjenje A-7 (200 mg, 1 mmol, 1 eq) je suspendovano u 5 ml MeCN posle čega je dodat amin (539 ml, 4.9 mmol, 5 eq). Smeša je zračena mikrotalasima tokom 10 h na 140°C. Rastvarač je zatim uparen a smeša prečišćena na silici sa DCM/MeOH/NH3aq9/1.5/0.1 (v/v/v) kao rastvaračem za razvijanje.

N<1>,N<1>-dimetil-N<2>-(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)etan-1,2-diamin (A-8a)

[0098]

[0099] Braon ulje, prinos 56%, C15H18N4, MW 254.33, Monoizotopna Masa 254.15 [M+H]<+>255.0.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.27-2.29 (s, 6 H) 2.56-2.61 (t, 2 H, J = 5.90) 3.75-3.78 (t, 2 H, J = 5.90 Hz ) 6.61-6.62 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 7.12-7.16 (m, 2 H) 7.26-7.38 (m, 1 H) 7.73-7.76 (d, 1 H, J = 8.21 Hz) 7.86-7.88 (d, 1 H, J = 7.95 Hz).

Postupak izrade primarnih derivata alicikličnih amina A-8 (b-g)

[0100] Jedinjenje A-7 (0.35 g, 1.7 mmol, 1 eq) je suspendovano u 12 mL MeCN nakon čega je dodat amin (6.9 mmol, 4 eq). Smeša je zračena mikrotalasima tokom 5h na 140°C. Rastvarač je potom uparen a smeša prečišćena na silici sa DCM/MeOH 9/1.5 (v/v) kao rastvaračem za razvijanje.

terc-butil-3-((1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)amino)azetidin-1-karboksilat (A-8b)

[0101]

[0102] Bela pena, prinos 57%, C19H22N4O2, MW 338.40, Monoizotopna Masa 338.17 [M+H]<+>339.26.

terc-butil 3-[(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)amino] pirolidin-1-karboksilat (A-8c)

[0103]

[0104] Svetlo braon pena, prinos 60%, C20H24N4O2, MW 352.43, Monoizotopna Masa 352.19, [M+H]<+>353.5.

(S)-terc-butil 3-[(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)amino]pirolidin-1-karboksilat (A-8d)

[0105]

[0106] Svetlo braon pena, prinos 60%, C20H24N4O2, MW 352.43, Monoizotopna Masa 352.19, [M+H]<+>353.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm) 1.35-1.49 (m, 9 H) 1.98 (bs, 1 H) 2.30 (bs, 1 H) 3.27-3.56 (m, 4 H) 3.71-3.81 (m, 1 H) 4.93 (bs, 1 H) 6.55 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 7.13 (d, 1 HJ = 3.08 Hz) 7.16-7.23 (m, 1 H) 7.25-7.27 (m, 1 H) 7.33-7.34 (t, 1 H, J = 7.31 Hz) 7.71-7.81 (d, 1 H, J = 8.46 Hz) 7.86 (dd, 1 H, J = 7.95, 1.28 Hz ).

(S)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin (A-8d')

[0107]

[0108] Dobijen je iz A-8d korišćenjem rastvora 4N HCI u dioksanu i izolovan kao HCl so. Bela čvrsta supstanca, prinos 60%, C15H16N4MW 252.31, Monoizotopna Masa 252.14, [M+H]<+>253.1.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 2.10 – 2.26 (m, 1 H) 2.43 – 2.57 (m, 1 H) 3.16 (m, 1 H) 3.22 – 3.34 (m, 1 H) 3.47 - 3.68 (m, 3 H), 5.36 (bs, 1 H) 7.03 (t, 2 H, J = 7.95 Hz) 7.28 – 7.37 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H, J = 7.82 Hz) 7.68 ( dd, 2 H, J = 7.82, J = 4.74 Hz) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 (dd, 1 H, J = 3.85, J = 1.28 Hz). (R)-terc-butil 3-[(1H-pirolo[3, 2-c]hinolin-4-il)amino]pirolidin-1-karboksilat (A-8e)

[0109]

[0110] Svetlo braon pena, prinos 62%, C20H24N4O2, MW 352.43, Monoizotopna Masa 352.19 [M+H]<+>353.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm) 1.37 – 1.50 (m, 9 H), 2.00 (bs, 1 H), 2.30 (bs, 1 H), 3.28-3.56 (m, 4 H), 3.70-3.85 (m, 1 H), 4.92 (bs, 1 H), 6.50-5.58 (d, 1 H, J = 3.08 Hz), 7.10-7.15 (d, 1 H, J = 3.08 Hz), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.34-7.43 (t, 1 H, J = 7.18 Hz), 7.72-7.82 (d, 1 H, J = 7.95 Hz), 7.83-7.90 (dd, 1 H, J = 7.95, J = 1.03 Hz).

terc-butil3-[(7-fluoro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)amino]pirolidin-1-karboksilat (A-A-8f)

[0111]

[0112] Braon ulje, prinos 61 %, C20H23FN4O2, MW 370.42, Monoizotopna Masa 370.18 [M+H]<+>371.2.

terc-butil 3-((8-hloro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (A-8g)

[0113]

[0114] Svetlo braon pena, prinos 63%, C20H23ClN4O2, MW 386.88, Monoizotopna Masa 386.15 [M+H]<+>387.2.

[0115]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm) ppm 1.37-1.51 (m, 9 H) 2.00 (bs, 1 H) 2.32 (bs, 1 H) 3.28-3.57 (m, 4 H ) 3.71-3.81 (m, 1 H) 4.92 (bs, 1 H) 6.55 (d, 1 H, J = 3.08 Hz) 7.13 (d, 1 HJ = 3.08 Hz) 7.20-7.24 (m, 1 H) 7.26- 7.28 (m, 1 H) 7.71-7.81 (d, 1 H, J = 8.40 Hz) 7.83 (m, 1 H).

Procedura za dobijanje derivata sekundarnih amina A-8 (h-q)

[0116] Jedinjenje A-7 (0.35g, 1.7mmol, 1eq) je suspendovana u smeši toluena i TEA (1.4ml, 10.2 mmol, 6 eq). Zatim je dodat, amin (2.4mmol, 2eq) i reakcija je mešana 14 sati na 114°C. Za derivate homopiperazina reakcija je pomognuta mikrotalasnim zračenjem na 140°C tokom 6 časova. Reakciona smeša je uparena, preostali sirovi proizvod je prečišćen na silikagelu sa odgovarajućim eluentima: AcOEt/Hex 4/6 (v/v) za Boc-N-metilpirolidin-3-amin i Boc-piperazin i DCM/MeOH 9/1.5 (v/v) za metilpiperazin, benzilpiperazin i homopiperazin.

terc-butil (1-(1H-pirolo[3, 2-c]hinolin-4-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamat (A-8h)

[0117]

[0118] Braon ulje, prinos 67%, C21H26N4O2, MW 366.46, Monoizotopna Masa 366.21 [M+H]<+>367.2.

terc-butil 4-(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il) piperazin-1-karboksilat (A-8i)

[0119]

[0120] Svetlo braon pena, prinos 63%, C20H24N4O2MW 352.43, Monoizotopna Masa 352.19, [M+H]<+>353.4.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 3.45-3.55 (m, 4H) 3.57-3.66 (m, 4H) 6.45-6.46 (d, 1H, J = 3.07 Hz) 7.03-7.08 (d, 1H, J = 3.34 Hz) 7.09-7.15 (m, 1 H) 7.56-7.64 (d, 1H, J = 7.95 Hz) 7.82-7.86 (dd, 1H, J = 1.01 Hz, J = 7.95 Hz).

4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin (A-8i’)

[0121]

[0122] Dobijen iz A-8i korišćenjem rastvora 4N HCI u dioksanu i izolovan kao HCI so. Bela čvrsta supstanca, prinos 100%, C15H16N4, MW 252.31, Monoizotopna Masa 252.14 [M+H]<+>= 253.1.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 2.55-2.59 (t, 4H, J = 5.17 Hz) 3.82-3.87 (t, 4H, J = 4.90 Hz) 6.64-6.68 (m, 1 H ) 7.17-7.29 (m, 2 H) 7.34-7.41 (m, 1'H) 7.79-7.84 (m, 2 H).

4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin(A-8j)

[0123]

[0124] Svetlo braon pena, prinos 62%, C16H18N4, MW 266.34, Monoizotopna Masa 266.15 [M+H]<+>267.4.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 2.33 (s, 3 H) 260-2.64 (t, 4 H, J = 5.12 Hz) 3.87-3.90 (t, 4H, J = 4.87 Hz), 6.64 -6.64 (d, 1 H, J = 3.07 Hz) 7.15-7.26 (m, 2 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.83-7.87 (m, 2H).

4-(4-benzilpiperazin-1-il)-1H-pirolo[3, 2-c]hinolin (A-8k)

[0125]

[0126] Braon ulje, prinos 55%, C22H22N4, MW 342.44, Monoizotopna Masa 342,18, [M+H]<+>343.5.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.66-2.69 (t, 4H, J = 4,87 Hz) 3,61 (s, 2 H) 3.87-3.90 (t, 4H, J = 4.87 Hz) 6.68-6.70 (m, 1 H) 7.17-7.19 (m, 1 H) 7.24-7.49 (m, 7 H) 7.78-7.86 (m, 2 H).

terc-butil 4-(8-nitro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)piperazin-1-karboksilat (A-8l)

[0127]

[0128] Žuto ulje, prinos 62%, C20H23N5O4, MW 397.43, Monoizotopna Masa 397.18, [M+H]<+>398.2.

terc-butil 4-(8-amino-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)piperazin-1-karboksilat (A-8m)

[0129]

[0130] Dobijen je od A-9l u reakciji redukcije katalizovanoj paladijumom. Jedinjenje A-9l (300 mg, 0.82 mmol) je rastvoreno u metanolu, a zatim su dodati 10% Pd/C (30 mg, 10% tež) i sirćetna kiselina (21 ml, 0.37 mmol, 0.45 eq). Smeša je mešana tokom 2 časa u atmosferi vodonika. Zatim je filtrirana kroz celit, i koncentrovana pod vakuumom. Preostali sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu sa AcOEt/Hex 5/5 kao kao rastvaračem za razvijanje.

Smeđe ulje, C20H25N5O2, prinos 62%, MW 367.44, Monoizotopna Masa 367.20, [M+H]<+>368.2.

terc-butil 4-(8-cijano-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-it)piperazin-1-karboksilat (A-8n)

[0131]

[0132] Braon ulje, prinos 59%, C21H23N5O4, MW 377.44, Monoizotopna Masa 377.19, [M+H]<+>378.2.

terc-butil 4-(8-metoksi-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)piperazin-1-karboksilat (A-8o)

[0133]

[0134] Svetlo braon pena, prinos 64%, C21H26N4O3, MW 382.46, Monoizotopna Masa 382.20 [M+H]<+>383.2.

terc-butil 4-(8-hloro-1H-pirolo[3, 2-c]hinolin-4-il) piperazin-1-karboksilat (A-8p)

[0135]

[0136] Braon ulje, prinos 65%, C20H23ClN4O2MW 386.88, Monoizotopna Masa 386.15, [M+H]<+>387.2.

8-hloro-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin(A-8p')

[0137]

[0138] Dobijen je iz A-8p korišćenjem rastvora 4N HCI u dioksanu i izolovan kao HCI so. Bela čvrsta materija, C15H15ClN4, MW 286.76, Monoizotopna Masa 286.10 [M+H]<+>287.1<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 2.56-2.59 (t, 4H, J = 5.19 Hz) 3.83-3.89 (t, 4 H, J = 4.87 Hz) 6.65-6.67 (m, 1 H) 7.19-7.30 (m, 1 H) 7.32-7.39 (m, 1 H) 7.80-7.84 (m, 2 H).

terc-butil 4-(7-fluoro-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)piperazin-1-karboksilat (A-8q)

[0139]

[0140] Braon ulje, prinos 60%, C20H23FN4O2, MW 370.42, Monoizotopna Masa 370.18 [M+H]<+>371.2.

terc-butil 4-(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat (A-8r)

[0141]

[0142] Svetlo braon pena, prinos 85%, C21H26N4O2, MW 366.46, Monoizotopna Masa 366.21 [M+H]<+>367.2.

4-(1,4-diazepan-1-il)-1H-pirolo[3, 2-c]hinolin (A-8r')

[0143]

[0144] Dobijen je iz A-8r korišćenjem rastvora 4N HCI u dioksanu i izolovan kao HCI so. Bela čvrsta supstanca, prinos 85%, C16H18N4, MW 266.34, Monoizotopna Masa 266.15 [M+H]<+>267.2.

[0145]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ (ppm) 1.64-1.67 (m, 2 H), 2.55-2.57 (m, 2 H), 2.78-2.82 (m, 2 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 3.68-3.42 (m, 2 H), 6.42-6.45 (d, 1 H, J = 3.07 Hz), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H ), 7.68-7.75 (m, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1 H), 8.00-8.12 (m, 1 H).

4-(piperidin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin (A-8s)

[0146]

[0147] Jedinjenje A-7 (180 mg, 0.89 mmol, 1 eq) je suspendovano u toluenu (3 mL) i dodat je odgovarajući amin (3.56 mmol, 4 eq). Smeša je zračena mikrotalasima na 125°C tokom 1 h. Rastvarač je uparen a preostali sirovi proizvod je prečišćen na siliki sa AcOEt/Hex 4/6 kao rastvaračem za razvijanje

[0148] Žuta pena, prinos 60%, C16H17N3, MW 251.33, Monoizotopna Masa 251.14.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 1.62-1.79 (m, 6 H) 3.33 (s, 4 H) 6.72 (bs, 1 H) 7.25-7.33 (m, 1 H) 7.38-7.47 (m, 2 H) 7.66-7.74 (d, 1 H, J = 8.22 Hz) 8.16-8.22 (dd, 1 H, J = 8.02, J = 1.17 Hz) 12.35-12.44 (m, 1 H).

4-(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)morfolin (A-8t)

[0149]

[0150] Jedinjenje A-7 (180 mg, 0.89 mmol, 1 eq) je suspendovano u toluenu (3 ml) i dodat je odgovarajući amin (3.56 mmol, 4 eq). Smeša je zračena mikrotalasima na 125°C tokom 1 h. Rastvarač je uparen a preostali sirovi materijal je prečišćen na silici sa AcOEt/Hex 4/6 kao rastvaračem za razvijanje.

[0151] Svetlo braon pena, prinos 62%, C15H15N3O, MW 253.30, Monoizotopna Masa 253.12.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 3.65-3.74 (m, 4 H) 3.78-3.87 (m, 4 H) 6.74-6.78 (dd, 1 H, J = 3.13, J = 1.76 Hz) 7. 27-7.33 (m, 1 H) 7.38-7.45 (m, 2 H) 7.64-7.70 (m, 1 H) 8.14-8.21 (m, 1 H) 12.29 (bs, 1 H).

Primer 1.3.

Opšti postupak za pripremu etarskih derivata A-8 (w, x)

[0152] Jedinjenje A-7 (400 mg, 2 mmol, 1 eq) je rastvoren u DMF i dodat je CS2CO3(775 mg, 2.38 mmol, 1.2 eq). U kapima je dodat benzil bromid (270 µl, 2.18 mmol, 1.1 eq). Reakcija je vođena na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je zatim razblažena sa AcOEt, isprana vodom (3x) i slanim rastvorom (1x), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostali sirovi proizvod je prečišćen na hromatografskoj koloni sa AcOEt/Hex 2/8 (v/v) kao rastvaračem za razvijanje. Dobijeno jedinjenje A-8u (500 mg, 1.71 mmol, 1 eq) je pomešano sa Pd2(dba)3(31 mg, 0.03 mmol, 0.02 eq), BINAP (42 mg, 0.07 mmol, 0.04 eq) i t-BuOK (268 mg, 2.4 mmol, 1.4 eq). Smeša je suspendovana u toluenu (10 ml) i dodat je 1-Boc-3-hidroksipirolidin (382 mg, 2.00 mmol, 1.2 eq). Reakciona smeša je zračena mikrotalasima na 115°C tokom 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu pomoću AcOEt/Hex 3/7 (v/v) kao rastvaračem za razvijanje. Jedinjenje A-8w (620 mg, 1.40 mmol, 1 eq) je suspendovano u DMSO i t-BuOK (1.25 g, 11.2 mmol, 8 eq) je dodat kao čvrsta supstanca. Posuda je postavljena u uljano kupatilo i smeša je produvavana vazduhom. Reakcija je vodjena na 70°C tokom 30 minuta da se dobije deprotektovani etar derivat A-9x. Dalje, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa AcOEt (3 x 40 mL). Nakon sušenja preko MgSO4ona je koncentrovana i prečišćena na silica gelu sa AcOEt/Hex 4/6 (v/v) kao rastvaračem za razvijanje.

1-benzil-4-hlor-1H-pirolo[3, 2-c]hinolin (A-8u)

[0153]

[0154] Bela pena, prinos 80%, C18H13ClN2, MW 292.76, Monoizotopna Masa 292.08, [M+H]<+>293.20.

terc-butil 3-((1-benzil-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)oksi)pirolidin-1-karboksilat (A-8w)

[0155]

[0156] Bela pena, prinos 91%, C27H29N3O3, MW 443.54, Monoizotopna Masa 443.22, [M+H]<+>444.1.

terc-butil 3-((1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)oksi)pirolidin-1-karboksilat (A-9x)

[0157]

[0158] Bela pena, prinos 90%, C20H23N3O3, MW 353.41, Monoizotopna Masa 353.17 [M+H]<+>354.2.

Primer 1.4.

Opšti postupak za pripremu derivata pirolo[3,2-c]hinolina opšte strukture A-9

[0159] Jedinjenje A-8 (0.28 mmol, 1 eq) je rastvoreno u DCM (5 ml). Smeša je postavljena u ledeno kupatilo i dodati su sulfonil hlorid ili arilacil hlorid ili arilalkil halid (0.50 mmol, 1.8 eq) u porcijama. Reakcija je izvedena u prisustvu jake baze izabrane od kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, cezijum karbonat ili BTPP i vođena je tokom 3 sata. Zatim, smeša je uparena i preostali žuti sirovi materijal je prečišćen na silika gelu. Svi Boc-zaštićeni arilsulfonamid, arilamid i arilalkil derivati 1H-pirolo [3,2-c] hinolina opšte strukture A-9 su karakterisani LC-MS i<1>H NMR metodama (podaci su dati za reprezentativna jedinjenja 5', 21' , 27', 29', 43', 46', 48'). Ona su zatim deprotektovati pomoću 4N rastvora HCI u dioksanu da se dobiju finalni arilsulfonamidni derivati amin/etar-supstituisanih pirolohinolina A-9.

Primer 2a - Evaluacija in vitro

[0160] Za određivanje afiniteta i profila selektivnosti sintetisanih jedinjenja za klonirani serotonin: 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7i dopaminske D2Lreceptore su korišćeni testovi vezivanja radioliganda. Ovo je postignuto istiskivanjem odgovarajućih radioliganda sa kloniranih humanih receptora, koji su svi stabilno eksprimirani u HEK293 ćelijama: [<3>H]-8-OH-DPAT za 5-HT1AR, [<3>H]-ketanserin za 5-HT2AR i [<3>H]-LSD za 5-HT6R, [<3>H]-5-CT za 5-HT7R i [<3>H]-rakloprid za D2R

Ćelijska kultura i priprema ćelijskih membrana

[0161] HEK293 ćelije sa stabilnom ekspresijom humanog serotonina 5-HT1AR, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7bR ili dopamina D2LR (pripremljene uz koriš

enje Lipofectamin 2000) su održavane na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2i gajene u Modifier Eagle Medium Dulbeco sa 10% dijaliziranog fetalnog goveđeg seruma i 500 mg/ml G418 sulfata. Za membranske preparate, ćelije su subkultivisane u posudama prečnika 10 cm, gajene do konfluentnosti od 90%, isprane dva puta sa predgrejanim na 37°C fosfatnim puferom (PBS) i peletirane centrifugiranjem (200 g) u PBS sa 0.1 mM EDTA i 1 mM ditiotreitola. Pre pripreme membranskih preparata pelete su čuvane na -80°C.

Testovi vezivanja radioliganda

[0162] Ćelijske pelete su rastvorene i homogenizovane u 20 zapremina test pufera korišćenjem Ultra Turrax homogenizatora tkiva i dva puta centrifugirane na 35 000 g tokom 20 min na 4°C, sa međukorakom od 15 min inkubacije na 37°C. Sastav test pufera je bio sledeći: za 5-HT1AR: 50 mM Tris-HCI, 0.1 mM EDTA, 4 mM MgCl2, 10 mM pargilin i 0.1% askorbat; za 5-HT2AR: 50 mM Tris-HCI, 0.1 mM EDTA, 4 mM MgCI2i 0.1% askorbat; za 5-HT6R: 50 mM Tris-HCI, 0.5 mM EDTA i 4 mM MgCl2, za 5-HT7bR: 50 mM Tris-HCl, 4 mM MgCI2, 10 mM pargilin i 0.1% askorbat; za dopamin D2LR: 50 mM Tris-HCI, 1 mM EDTA, 4 mM MgCI2, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 1.5 mM CaCl2i 0.1% askorbat.

[0163] Svi testovi su inkubirani u ukupnoj zapremini od 200 ml na mikrotitarskim pločama sa 96-velova tokom 1 h na 37°C, izuzev 5-HT1AR i 5-HT2AR koje su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 1 h i 1.5h, redom. Proces ekvilibracije je prekinut brzom filtracijom Unifilter ploča na uređaju za sakupljanje ćelija sa ploča sa 96 velova a radioaktivnost zadržana na filterima je kvantifikovana na Microbeta čitaču ploča.

[0164] Za studije kompetitivnog vezivanja uzorci testova sadržali su kao radioligande: 1.5 nM [<3>H]-8-OH-DPAT (135.2 Ci/mmol) za 5-HT1AR; 2nM [<3>H]-Ketanserin (53.4 Ci/mmol) za 5-HT2AR; 2nM [<3>H]-LSD (83.6 Ci/mmol) za 5-HT6R; 0.6nM [<3>H]-5-CT (39.2 Ci/mmol) za 5-HT7R ili 2.5nM [<3>H]-Rakloprid (76.0 Ci/mmol).

[0165] U eksperimentima vezivanja, nespecifično vezivanje je definisano sa 10 µM 5-HT u 5-HT1AR i 5-HT7R, dok su 10 µM hlorpromazin, 10 µM metiotepin ili 1 µM (+) butaklamol korišćeni za 5-HT2AR, 5-HT6R i D2Ltestove, respektivno. Svako jedinjenje je testirano u triplikatu sa 7-8 koncentracija (10<-11>-10<-4>M). Konstante inhibicije (Ki) su izračunate iz jednačine Cheng-Prusoff (Cheng et al., 1973)

[0166] Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti iz najmanje tri odvojena eksperimenta.

[0167] Priprema membrana i opšti postupci testa za klonirane receptore su prilagođeni formatu od 96-mikrovelova na bazi opisanih protokola (Bojarski et al., 1993; Paluchowska et al., 2007; Zajdel et al., 2012a; Zajdel et al., 2012b).

Tabela 1. Podaci o vezivanju članova biblioteke za 5-HT1A, 5-HT6, 5-HT7i D2receptore.

j p ____________________________________________________________________________________ Tabela 2. Podaci o vezivanju članova biblioteke za 5-HT1A, 5-HT6, 5-HT7i D2receptore.

_ Primer 2b - Evaluacija in vitro

[0168] Testovi vezivanja radioliganda su korišć eni za određivanje afiniteta odabranih jedinjenja za α1receptore (Greengrass et al., 1979) u cerebralnom korteksu pacova, H1receptora (Smit et al., 1996) i 5-HT2Creceptora (Stam et al.) eksprimiranih u HEK-293 ć elijama, i receptora M1(Dorje et al., 1991) i D3receptora (Mackenzie et al., 1994) u CHO ć elijama. Ovo je postignuto istiskivanjem odgovarajuć ih radioliganda: [<3>H] prazosina za α1R, [<3>H] purilamina za H1R, [<3>H] pirenzepina za M1R, [<3>H] mesulergina za 5-HT2CR i [<3>H] metil-spiperona za D3R.

[0169] Nespecifično vezivanje je definisano sa 0.5 µM prazosinom u α1R testovima vezivanja i 1 µM pirilaminom u H1R testovima. Rastvori koji sadrže 1 µM atropina, 10 µM RS 102221 i 10 µM (+) butaklamola su korišć eni u eksperimentima M1R, 5-HT2CR i D3R, respektivno. Svako jedinjenje je testirano u duplikatu sa koncentracijom od 10<-6>M. Rezultati su izraženi kao srednja vrednost iz dva odvojena eksperimenta (Tabela 3).

Tabela 3. Podaci o vezivanju članova biblioteke za α1, H1, M1, 5-HT2Ci D3receptore.

<6>

Primer 3 - In vitro funkcionalna aktivnost (ago-/antago-nizam) na humane 5-HT6receptore

[0170] Test CHO-human-5HT6-Aequorin je nabavljen kod Euroscreen, Brisel (Euroscreen, Tehnički dosije, Humani rekombinantni receptor serotonina 5-HT6-A1, DNK klon i rekombinantna ć elijska linija CHO AequoScreen™, kataloški br: ES-316-A, Februar 2003). Humane-5HT6-Aequorin ć elije eksprimiraju mitohondrijski ciljani apo-Aeqvorin. Ć elije moraju biti napunjene koelanterazinom, da se rekonstituiše aktivni Aequorin. Posle vezivanja agonista za humani 5-HT6receptor intracelularna koncentracija kalcijuma se poveć ava i vezivanje kalcijuma za apo-Aequorin/ koelanterazin dovodi do reakcije oksidacije koelanterazina, što dovodi do proizvodnje apo-Aequorina, koelenteramida, CO2i svetlosti (λmax469 nm). Ovaj luminescentni odgovor zavisi od koncentracije agonista. Luminescencija se meri pomoć u MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Agonistička dejstva jedinjenja su izražena kao pEC50. Antagonistička dejstva jedinjenja su određena kao inhibicija luminescencije indukovane sa 10<-6>M α-metilserotoninom, a pA2je izračunato prema Cheng-Preushoff jednačini. Jedinjenja su testirana u 2 nezavisna eksperimenta, izvedena u duplikatu.

____ ___Tabela 4. Efekat agoniste i antagoniste izabranih članova biblioteke._______ ____

Tabela 5. Intrinzička aktivnost izabranog člana biblioteke za 5-HT6receptore.

Primer 4 - formulacija koja se koristi u in vivo animalnim eksperimentima

[0171] Za intraperitonealnu (i.p.) primenu: do željene količine čvrstog jedinjenja u staklenu čašu, dodata je potrebna zapremina sterilne vode za injekciju i mešana staklenim štapićem sve do potpunog rastvaranja jedinjenja.

Primer 5 - Prinudni test plivanja (FST) Wistar pacova

[0172] Životinje. U testu su korišćeni muški Wistar pacovi težine 220-250 g. Životinje su smeštene u polikarbonatne kaveze Makrolon tip 3 (dimenzija 26.5 x 15 x 42 cm) u grupama po četiri. Sve životinje su držane u prostorijama sa kontrolisanim uslovima okoline (temperatura okoline 22±2°C; relativna vlažnost 50-60%; 12:12 svetlo:mrak ciklus, svetla su paljena u 8:00). Bilo im je dozvoljeno da se aklimatizuju u okruženju nedelju dana pre početka eksperimenta. Standardna laboratorijska hrana (Ssniff M-Z) i filtrirana voda su bili slobodno dostupni. Eksperimenti su izvođeni u fazi svetla između 09.00 i 14.00 časova. 1 h pre početka eksperimenta, pacovi su prebačeni u eksperimentalnu sobu za aklimatizaciju.

[0173] Aparatura i procedura. Eksperiment je izveden prema metodi Porsolta sa saradnicima (1978). Prvog dana eksperimenta, životinje su pažljivo individualno smeštene u Pleksiglas cilindre (visine 40 cm, 18 cm u prečniku) koje sadrže 15 cm vode održavane na 25°C tokom 15 min. Nakon sklanjanja iz vode, pacovi su smešteni u pleksiglas kutiju 30 min pod sijalicu od 60-W da se osuše. Sutradan, pacovi su ponovo postavljeni u cilindar i beleženo je ukupno trajanje nepokretnosti tokom 5-min perioda testa. Za svaku životinju je korišćena sveža voda.

[0174] Dizajn eksperimenta. Jedinjenja su administrirana IP, 60 minuta pre testa.

[0175] Lekovi. Eksperimentalna jedinjenja su rastvorena u destilovanoj vodi. Sva jedinjenja su administrirana u zapremini od 2 ml/kg.

Primer 6 - Konflikt test pijenja (Vogel test) kod Wistar pacova

[0176] Životinje. U testu su korišćeni muški Wistar pacovi težine 220-250 g. Životinje su smeštene u polikarbonatne kaveze Makrolon tip 3 (dimenzije 26.5 x 15 x 42 cm) u grupama po četiri. Sve životinje su držane u prostorijama sa kontrolisanim uslovima okoline (temperatura okoline 22±2°C; relativna vlažnost 50-60%; 12:12 svetlo:mrak ciklus, svetla su paljena u 8:00). Bilo im je dozvoljeno da se aklimatizuju u okruženju nedelju dana pre početka eksperimenta. Standardna laboratorijska hrana (Ssniff M-Z) i filtrirana voda su bili slobodno dostupni. Eksperimenti su izvođeni u fazi svetla između 09.00 i 14.00 časova.1h pre početka eksperimenta, pacovi su prebačeni u eksperimentalnu prostoriju da se aklimatizuju.

[0177] Aparatura i procedura. Modifikacija metode Vogela i saradnika (1971) je korišćen uz upotrebu sistema za praćenje anksioznosti "Vogel test" proizvođača TSE Systems. Ona se sastojala od polikarbonatnih kaveza (dimenzija 26.5 x 15 x 42 cm), opremljenih rešetkastim podom od od nerđajućih čeličnih šipki i bočica za piće sa vodom iz česme. Eksperimentalne komore su povezane sa PC softverom za kontrolnu šasiju i generator električnih šokova. Prvog dana eksperimenta, pacovi su adaptirani na test komore tokom 10 min. Nakon perioda prilagođavanja, životinje su lišene vode tokom 24 časa, a zatim su smešteni u test komore za još 10 min perioda adaptacije tokom koga su imali slobodan pristup bocama za pijenje. Nakon toga, im je omogućena 30-min. sesija slobodnog pića u njihovim kavezima. Nakon još jednog perioda od 24 h bez vode pacovi su ponovo stavljeni u test komore. Snimanje podataka je počelo odmah nakon prvog lizanja i na svakih 20 lizanja pacova su kažnjeni električnim šokom (0.5 mA, u trajanju od 1 s). Impulsi su puštani preko izliva boca za piće. Ako je pacov pio u momentu impulsa, dobijao je šok. Broj lizanja i broj šokova dobijenih tokom 5-min eksperimentalne sesije je automatski sniman.

[0178] Dizajn eksperimenta. Jedinjenja su administrirana IP, 60 minuta pre testa.

[0179] Lekovi. Eksperimentalna jedinjenja su rastvorena u destilovanoj vodi. Sva jedinjenja su administrirana u zapremini od 2 ml/kg.

Primer 7 – Test prepoznavanja novog objekta (NOR) kod pacova Sprague-Dawley

[0180] Životinje. Mužjaci Sprague-Dawley pacova (Charles River, Germany) težine-250g na dolasku su smešteni u standardne laboratorijske kaveze, pod standardnim kolonija A/C kontrolisanim uslovima: sobna temperatura 21±2 °C, vlažnost (40-50%), 12-h ciklus svetlo/mrak (svetla su paljena: 06:00) sa ad libitum pristupom hrani i vodi. Pacovi su ostavljeni da se aklimatizuju najmanje 7 dana pre početka eksperimentalnog postupka. Tokom ove nedelje životinjama je rukovano najmanje 3 puta. Testovi ponašanja su sprovedeni tokom svetle faze ciklusa svetlo/mrak. Najmanje 1 h pre početka eksperimenta, pacovi su prebacivani u eksperimentalnu sobu za aklimatizaciju.

[0181] Aparatura i procedura. Pacovi su testirani pri slabom osvetljenju (25 lx) "open field" aparat napravljen od jednolično sive plastike (66 x 56 x 30 cm). Posle svakog merenja, pod je očišćen i osušen.

[0182] Postupak koji traje 2 dana se sastojao od navikavanja na test arenu (bez objekata) tokom 5 min. Sledećeg dana je izvedena sesija testiranja koja se sastojala od dva opita odvojena jednim među-intervalom (ITI) od 1 časa.

[0183] Tokom prvog opita (upoznavanje, T1) dva identična objekta (A1 i A2) su bila prezentirana u suprotnim uglovima u otvorenom polju, oko 10 cm od zidova. U drugom opitu (prepoznavanje, T2) jedan od A objekata je zamenjen novim, tako da je životinjama prezentiran A = poznat i B = novi objekat. Oba opita su trajala 3 minuta i životinje su vraćene u svoje kaveze nakon T1.

[0184] Predmeti koji su bili korišćeni su staklene čaše napunjene šljunkom i plastične flaše sa peskom. Visine objekata su uporedive (-12 cm) a objekti su bili dovoljno teški da ih životinje ne mogu pomeriti.

[0185] Niz prezentacija i lokacija objekata je nasumično dodeljena svakom pacovu. Po definiciji, životinje su istraživale objekat kada gledaju, ližu, njuškaju ili dodiruju objekat, prilikom njuškanja, ali ne i kada su naslonjene, stoje ili sede na objektu.

[0186] Bilo koji pacov koji istražuje dva objekta manje od 5 sekundi tokom 3 minuta od T1 ili T2 je eliminisan iz studije. Pomoću video sistema za praćenje Any-maze® su mereni vreme istraživanja objekata i peđeni put. Na osnovu vremena ispitivanja (E) dva objekta tokom T2, je izračunat indeks diskriminacije (DI) prema formuli:

[0187] Dizajn eksperimenta. Fenciklidin (PCP), koji je korišćen za smanjenje učenja, je davan u dozi od 5 mg/kg (IP) 45 minuta pre faze familiarizacije (T1). Jedinjenja su primenjivana IP, 1 sat i 15 minuta pre T1.

[0188] Lekovi. Fenciklidin hidrohlorid (Sigma-Aldrich) i eksperimentalna jedinjenja su rastvorena u destilovanoj vodi. Sva jedinjenja su primenjivana u zapremini od 1 ml/kg.

Tabela 6. Rezultati bihejvioralne evaluacije izabranih jedinjenja.

[0189] Rezultati testova ponašanja, odnosno test prinudnog plivanja i Vogelov test konflikta pića sa pacovima, opisani u Primerima 8 i 9 potvrđuju potencijalnu aktivnost jedinjenja iz pronalaska u terapiji depresije i/ili anksioznosti. U Testu prinudnog plivanja, referentni antidepresantni lek imipramin je bio delotvoran posle administracije doze od 15 mg/kg povećavajući vreme penjanja. SB-271046 (selektivni antagonist receptora 5-HT6) je pokazao aktivnost sličnu antidepresantu pri dozi od 10 mg/kg. U testu konflikta pića (Vogel test) sa pacovima sva ispitivana jedinjenja kao i SB-271046 su bila aktivna pri dozi od ≤10 mg/kg povećavajući broj lizanja i broj primljenih šokova. Poređenja radi diazepam, koji je korišćen kao referentni anksiolitički lek, je bio efikasan u dozama od 5-10 mg/kg

[0190] Rezultati bihejvioralnog NOR testa kod pacova, opisani u Primeru 10 potvrđuju potencijal prokognitivne aktivnosti jedinjenja u terapiji psihijatrijskih poremećaja poput šizofrenije, afektivnih poremećaja i neurodegenerativnih bolesti. To je zato što su sva četiri testirana jedinjenja smanjila PCP-indukovane kognitivne deficite pri dozama od 1 i 3 mg/kg. SB-271046, korišćeno kao referentno jedinjenje, je bilo efikasno protiv PCP-indukovanog deficita takođe pri dozi od 1 mg/kg.

Citirana literatura

[0191]

1. Benakki, H.; Colacino, E.; André, C.; Guenoun, F.; Martinez, J.; Lamaty, F. Tetrahedron, 2008, 64, 5949-5955.

2. Bentley, J.C.; Bourson, A.; Boess, F.G.; Fone, K.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J. Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1537-1542.

3. Berge, S.M.; Bighley, L.D.; Monkhause, D.C. J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19.

4. Boissier JR, Simon P, Aron C. Eur. J. Pharmacol.1968, 4, 145-151.

5. Bojarski, A.J.; Cegta, M.T.; Charakchieva-Minol, S.; Mokrosz, M.J.; Mackowiak, M.; Misztal, S.; Mokrosz, J.L. Pharmazie 1993, 48, 289-294.

6. Brown, T.H.; Ife, R.I.; Keeling, D.J.; Laing, S.M.; Leach, C.A., Parsons, M.E.; Price, C.A.; Reavill, D.R.; Wiggal, K.J. J. Med.Chem.1990, 33, 527-533.

7. Cheng, Y.; Prusoff, W.H. Biochem Pharmacol.1973, 22, 3099.

8. Cole, D.C.; Kelly, M.G.; Bravo, B.A.; Palmer, Y.L. US Patent 2003232843, 2003.

9. Dawson, L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P. Neuropsychopharmacology, 2001, 25, 662-668.

10. Dorje, F.; Wess, J.; Lambrecht, G.; Tacke, R.; Mutschler, E.; Brann, M.R. J. Pharmacol. Exp. Theor.1991, 256, 727-733.

11. Dwyer, F.P.; Sargeson, A.M.; James, L.B. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 590-592.

12. Gérard, C.; Martres, M.P.; Lefèvre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, L.; Doucet, E.; Hamon, M.; el Mestikawy, S. Brain. Res.1997, 746, 207-219

13. Greengrass, P.; Bremmer, R. Eur. J. Pharmacol.1979, 55, 323-326.

14. Hannon, J.; Hoyer, D. Behav. Brain Res.2008, 195, 198-213.

15. Heal,D.J.; Smith, S.L.; Fisas, A.; Codony, X.; Buschmann, H. Pharmacol. Ther.2008, 117, 207.

16. Heidempergher, F.; Pavarello, P.; Pillan, A.; Pinciroli, V.; Torre, A.D.; Speciale, C.; Marconi, M.; Cini, M.; Toma, S.; Greco, F.; Varasi, M. Il Farmaco, 1999, 54, 152-160.

17. Helissey, P.; Parrot-Lopez, H.; Renault, J.; Cross, S. Eur. J. Med. Chem.1987, 22, 366-368.

18. Hirano, K.; Piers, T.M.; Searle, K.M.; Miller, N.D.; Rutter, R.; Chapman, P.F. Life Sci.2009, 84, 558-562.

19. Hoyer, D.; Hannon, J. Pharmacol. Biochem. Beh., 2002, 71, 533-554.

20. King, M.W.; Sleight, A.J.; Wolley, M.L.; Topham, I.A.; Marsden, C.A.; Fone, K.C.F. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.

21. Kohen, R.; Metclaf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Lachowicz, J.E.; Meltzer, H.Y.; Sibley, D.R.; Roth, B.L.; Hamblin, M.W.J. Neurochem.1996, 66, 47.

22. López-Rodriguez, M.L.; Benhamú, B.; de la Fuente, T.; Sanz, A.; Pardo, L.; Campillo, M.; J. Med. Chem.2005, 48, 4216.

23. MacKenzie, R.G.; VanLeeuwen, D.; Pugsley, T.A.; Shih, Y-H.; Demaltos, S.; Tang, L.; Todd, R.D.; O’Malley, K.L. Eur. J. Pharmacol.1994, 266, 79-85.

24. Martin, C.M.; Dyson, P.J.; Ingham, S.L.; Johnson, B.F.G.; Blake, A. J. Chem. Soc. Dalton Trans.1995, 2741-2748.

25. Mitchell, E.; Neumaier, J.F. Pharmacol. Ther.2005, 108, 320.

26. Monsma, F.J., Jr.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Simbley, D.R. Mol. Pharmacol.1993, 43, 320-327.

27. Paluchowska, M.H.; Bugno, R.; Tatarczynska, E.; Nikiforuk, A.; Lenda, T.; Chojnacka-Wójcik, E. Bioorg. Med. Chem.

2007, 15, 7116.

28. Porsolt, R. D.; Bertin, A.; Jelfre, M. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.1977, 229, 327-336.

29. Pouzet, B.; Didriksen, M.; Arnt, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 634-643.

30. Pullagurla, M.R.; Westkaemper, R.B.; Glennon, R.A. Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 4569.

31. Riemer, C.; Borroni, E.; Levet-Trafit, B.; Martin, J.R.; Poli, S.; Porter, R.H.; Bös, M. J. Med. Chem.2003, 46, 1273-1276.

32. Rodefer, S.J.; Nguyen, T.N.; Karlsson, J.J.; Arnt, J. Neuropsichopharmacology, 2008, 33, 2657-2666.

33. Rogers, D.C.; Hagan, J.J.; Psychopharmacology, 2001, 158, 114-119.

34. Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J.M.; Tardivel-Lacombe, J.; Diaz, J.; Leurs, R.; Schwartz, J.C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193, 268-276.

35. Schechter, L.E.; Smith, D.L.; Li, P.; Lin, Q.; Soc. Neurosci. Meet, 2004, 394, 11.

36. Schoeffter, P.; Waeber, C.; Naudyn-Schmied. Arch. Pharmacol.1994, 350, 356-360.

37. Smit, M.J; Timmerman, H.; Hijzlelendoorn, J.C.; Fukui, H.; Leurs, R.; Brit. J. Pharmacol.1996, 117, 1071-1080.

38. Stam, N.J.; Vanderheyden, P.; van Alebeek, C.; Klomp, J.; de Boer, T.; van Delft, A.M.; Olijve, W. Eur. J. Pharmacol.

1994, 269, 339-348.

39. Upton, N.; Chuang, T.T.; Hunter, A.J.; Virley, D.J. Neurotherapeutics 2008, 5, 458.

40. Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, B.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105. 41. Wesotowska, A.; Nikiforuk, A. Behav. Pharmacol., 2007a, 18, 439-46.

42. Wesotowska, A.; Nikiforuk, A. Neuropharmacology, 2007b, 52, 1274-1283.

43. Wright, G.C.; Watson, E.J.; Ebetino, F.F.; Lougheed, G.; Stevenson, B.F.; Winterstein, A.; Bickerton, R.K.; Halliday, R.P.; Pals, D.T. J. Med. Chem.1971, 14, 1060-1066.

44. Zajdel P.; Kurczab R; Grychowska K.; Satata G.; Pawtowski M.; Bojarski A.J., Eur. J. Med. Chem., 2012a, 56, 348-60. 45. Zajdel, P.; Marciniec, K.; Maslankiewicz, A.; Satata, G.; Duszynka, B.; Bojarski, A. J.; Partyka, A.; Jastrz bskaWi sek, M.; Wróbel, D.; Wesotowska, A.; Pawtowski, M. Bioorg. Med. Chem., 2012b, 20, 1545-1556.

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (XIV):

   ili njegov tautomer, stereoizomer, N-oksid, izotopski-obeleženi analog ili farmakološki prihvatljiva so, hidrat ili solvat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem: -<R>1<, R>2<nezavisno predstavljaju vodonik, nesupstituisanu alkil (C>1<-C>3<) grupu, alkil (C>1<-C>3<) grupu, supstituisanu sa jednim ili>više atoma halogena, alkoksil (C1-C3) grupu, ili grupu nezavisno izabranu od: cijano, nitro, amino, hidroksil; -<T predstavlja CO, CH>2<, supstituisanu alkil(C>1<-C>2<)grupu, SO, SO>2<;> -<Ar predstavlja nesupstituisani aril (5-6 člani), biaril (8-10 člani) heteroaril, (5-6 člani) heteroaril, (8-10 člani) imajući 1->3 heteroatoma nezavisno izabrano iz grupe koju čine N, O, S, opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabrano od alkil (C1-C3) grupa, alkil (C1-C3) grupa supstituisano sa jednim ili više atoma halogena, alkoksi (C1-C3) grupa, alkenil (C2-C4), halogen, nitro, hidroksi, cijano, amino, alkilamino, karboksamid; -<R>3<predstavlja supstituent izabran iz grupe cikličnih ili linearno supstituisanih ili nesupstituisanih amina koji se sastoje>od struktura XV-XVIII:

   pri čemu : - A predstavlja NH, O, CH2, NR5; - B predstavlja NH, O, NR4; - R4predstavlja atom vodonika ili alkil (C1-C3) grupu; - R5predstavlja alkil (C1-C3) grupu ili benzil; - R6predstavlja alkil (C1-C3) grupu; - n je izabrano od 0, 1, 2; - m je izabrano od 0, 1, 2; - I je izabrano od 1 i 2.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 opšte formule (XIV), ili tautomer, stereoizomer, N-oksid, izotopski obeleženi analog ili farmakološki prihvatljiva so, hidrat ili solvat bilo čega od prethodno navedenog, gde: -<R>1<, R>2<nezavisno predstavljaju vodonik, metil, etil grupe opciono supstituisano sa jednim ili više atoma halogena ili>nezavisno izabrano od: cijano, nitro, amino, hidroksil, metoksil; -<T predstavlja CO, CH>2<, supstituisanu alkil (C>1<-C>2<) grupu, SO>2<;> -<Ar predstavlja nesupstituisani aril (5-6 člani), biaril (8-10 člani) heteroaril, (8-10 člani) imajući 1-3 heteroatoma>nezavisno izabrano iz grupe koju čine N, O, S, opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkil(C1-C3) grupe, alkil (C1-C3) grupe, supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, metoksi, etoksi, halogen, nitro, hidroksil, cijano, amino, alkilamino, karboksamid; -<R>3<predstavlja supstituent izabran iz grupe cikličnih ili linearnih supstituisanih ili ne supstituisanih amina koji se sastoje>od struktura XV-XVIII, gde: A, n, m, l imaju značenja koja su data gore; -B predstavlja NH, O; -<R>4<predstavlja atom vodonika;> -<R>5<predstavlja alkil (C>1<-C>3<) grupu ili benzil;> -<R>6<predstavlja alkil (C>1<-C>3<) grupu.>
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 opšte formule (XIV), izabrano od onih sa formulom: N1, N1-dimetil-N2-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)etan-1,2-diamin 1-((3-hlorofenil)sulfonil)-N-(azetidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-N-(azetidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 1-(fenilsulfonil) -N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 1-((3-hlorofenil) sulfonil)-N- (pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin (S)-1-((3-hlorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin (R)-1-((3-hlorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((3-fluorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il) -1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin (S)-1-((3-fluorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin (R)-1-((3-fluorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((4-fluorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((2,5-difluorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il) -1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((3-metoksifenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il) -1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((3-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin (S)-1-((3- (trifluorometil) fenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin (R)-1-((3-(trifluorometil)fenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin 1-((4-(terc-butil) fenil) sulfonil) -N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin-4-amin 1-((4-aminofenil)sulfonil) -N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin (S)-1-((4-aminofenil)sulfonil)-N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin (R)-1-((4-aminofenil)sulfonil)-N- (pirolidin-3-il)-1Hpirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 1-(hinolin-8-ilsulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin 1-((5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin 7-fluoro-l-((3-hlorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amina 8-hloro-l-((3-hlorofenil) sulfonil)-N-(pirolidin-3-il) -1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-amin N-metil-1-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)pirolidin-3-amin 1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1 H-pirolo[3,2-c]hinolin 1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((3-fluorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((4-fluorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-l-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 1-((3,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-((3-(trifluorometil)fenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((4-(trifluorometil)fenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((3-metoksifenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 1-((3-cijanofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1 H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((4-izopropilfenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((4-(terc-butil)fenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-(4-(aminofenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-pirolo[3,2-c]hinolin 1-(naftalen-2-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-pirolo[3,2-c]hinolin 1-(hinolin-8-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-pirolo[3,2-c]hinolin 1 - ((5-hlorotiofen-2-il) sulfonil) -4- (piperazin-1-il) -1 H-pirolo [3,2-c] hinolin 1 - ((5-metilbenzo [b] tiofen-2-il) sulfonil) -4- (piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1 - ((5-hloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il) sulfonil)-4-(piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1- (3-hlorbenzil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 1- (3-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il) -lH-pirolo[3,2-c]hinolin (3-hlorofenil)-(4-(piperazin-1-il) -1 H-pirolo[3,2-c]hinolin-1-il) metanon (3-metilfenil)-(4-(piperazin-1-il) -1 H-pirolo[3,2-c]hinolin-1-il) metanon 1-(fenilsulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c] hinolin 1-((3-hlorofenil) sulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1 H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-((3-fluorofenil) sulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((4-fluorofenil) sulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 1 - ((4-aminofenil) sulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1 H-pirolo [3,2-c]hinolin 1- (naftalen-1-ilsulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 1- (hinolin-8-ilsulfonil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1- (fenilsulfonil) -4- (4-benzilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1 - ((5-hlorotiofen-2-il) sulfonil) -4- (4-benzilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 41-1- (hinolin-8-ilsulfonil) -4- (4-benzilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-nitro-1-((4-izopropilfenil) sulfonil) -4- (piperazin-1-il) -1Hpirolo [3,2-c]hinolin 8-nitro-1-((3- (trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-amino-1-((3,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-karbonitril-1-(3-metilfenil)-4-(piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-karbonitril-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 8-metoksi-1-((3- (trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-metoksi-1-((3-fluorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-hloro-1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il) -1 H-pirolo [3,2-c]hinolin 8-hloro-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 7-fluoro-1-((3-metilfenil) sulfonil)-4-(piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 7-fluoro-1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4-(piperazin-l-il) -1 H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((3,4-difluorofenil) sulfonil)-4-(1,4-diazepan-1-il) -1H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4-(l, 4-diazepan-1-il) -1 H-pirolo [3,2-c]hinolin 1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4- (piperidin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-(hinolin-8-ilsulfonil) -4-(piperidin-1-il) -lH-pirolo [3,2-c] hinolin 1-((3-hlorofenil) sulfonil)-4- (morfolin-4-il)-1 H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-(hinolin-8-ilsulfonil) -4-(morfolin-4-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-((3-metilfenil) sulfonil)-4-(pirolidin-3-iloksi) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 1-((2,5-difluorofenil) sulfonil)-4-(pirolidin-3-iloksi)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin
4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 3, a navedeno jedinjenje je optički aktivan enantiomer.
5. 5. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 4 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent.
6. 6. Kompozicija prema zahtevu 5, dalje obuhvatajući najmanje jedan dodatni terapeutski agens.
7. 7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (XIV) i formule (XIX), pri čemu svi simboli imaju značenje kao što je dato u zahtevu 1 i u Šemi 1, obuhvatajući korake: a) aza-Bayliss-Hillman reakcija izvedena u polarnom rastvaraču, u prisustvu tercijarnog amina kao što je DABCO (1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan), hinuklidin ili 3-hidroksihinuklidin i Luisova kiselina izabrano od Sc(OTf)3, Yb(OTf)3, Ti(Oi-Pr)4i Cu(OTf)2, b) Dobijanje derivata diena formule A-2

   nakon alkilacije jedinjenja formule A-1

   sa alil bromidom u prisustvu jake baze izabrane između t-BuOK, t-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, u polarnom rastvaraču, c) Reakcija metateze za zatvaranje prstena derivata formule A-2, upotrebom 3-10 mol% rutenijum katalizatora u dihlorometanu ili toluenu, opciono pomognuto mikrotalasnim zračenjem d) Tretiranje dobijenog pirolina formule A-3

   sa jakom bazom da se dobije derivat pirola formule A-4,

   u pogodnom rastvaraču kao što je DMF ili DMSO, u prisustvu baze, e) Redukcija nitro derivata formule A-4 do njegovog amino-analoga formule A-5,

   f) Ciklizacija jedinjenja formule A-5 do laktama formule A-6

   u kiselim uslovima, u polarnom protičnom rastvaraču, g) Konverzija derivata laktama A-6 u njegov hloro analog formule A-7

   tretiranjem jedinjenja A-6 sa agensom za hlorinaciju kao što su POCl3, SOCl2, PCl5na povišenoj temperaturi, h) Priprema amin/etar supstituisanih pirolohinolina opšte strukture XIX

   od jedinjenja formule A-7, korišćenjem rastvarača izabrano od nepolarnih rastvarača ili polarnih rastvarača, opciono podržano umikrotalasnim zračenjem i) Tretman pirolohinolina XIX sa različito supstituisanim aril sulfonil halidom, arilacil halidom ili derivatima arilalkil halida u prisustvu jake baze ili fosfazenskih baza da se dobiju finalni proizvodi XIV, u slučaju Boc-zaštićenih amina i finalni proizvodi su deprotektovani u kiselim uslovima.
8. 8. Jedinjenje formule XIV prema zahtevima od 1 do 4, za upotrebu u medicini.
9. 9. Jedinjenje formule XIV prema zahtevima od 1 do 4, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti, poremećaja ili stanja izabrano iz grupe koju čine šizofrenija, anksioznost, depresija, manična depresija, epilepsija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj raspoloženja, migrena, Alchajmerova bolest, kognitivno opadanje u starosti, blagi kognitivni poremećaj, poremećaji spavanja, poremećaji u ishrani, anoreksija, bulimija, napadi panike, poremećaj nedostatka pažnje kod hiperaktivnosti, poremećaj nedostatka pažnje, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, odvikavanje od zloupotrebe kokaina, etanola, nikotina ili benzodiazepina, bol, gojaznost i dijabetes tipa 2, funkcionalni poremećaj creva, sindrom iritabilnih creva.
10. 10. Jedinjenje formule XIV prema zahtevima od 1 do 4, u kombinaciji sa drugim lekom, za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu primenu u lečenju ili profilaksi bolesti, poremećaja ili stanja izabrano iz grupe koju čine šizofrenija, anksioznost, depresija, manična depresija, epilepsija, opsesivno-kompulsivni poremećaji, poremećaji raspoloženja, migrena, Alchajmerova bolest, kognitivno opadanje u starosti, blag kognitivni poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj u ishrani, anoreksija, bulimija, napadi panike, poremećaj nedostatka pažnje kod hiperaktivnosti, poremećaj nedostatka pažnje, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, odvikavanje od zloupotrebe kokaina, etanola, nikotina ili benzodiazepina, bol, gojaznost i dijabetes tipa 2, funkcionalni poremećaj creva, sindrom iritabilnih creva.
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 4 za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti, poremećaja ili stanja izabrano iz grupe koju čine šizofrenija, anksioznost, depresija, manična depresija, epilepsija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji raspoloženja, migrena, Alchajmerova bolest, kognitivno opadanje u starosti, blag kongitivni poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj u ishrani, anoreksija, bulimija, napadi panike, poremećaj pažnje kod hiperaktivnosti, poremećaj nedostatka pažnje, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, odvikavanje od zloupotrebe kokaina, etanola, nikotina ili benzodiazepina, bol, gojaznost i dijabetes tipa 2, poremećaj funkcije creva, sindrom iritabilnih creva.
12. 12. Jedinjenje opšte formule (XIX):

    ili tautomer, stereoizomer, N-oksid ili farmakološki prihvatljiva so, hidrat ili solvat bilo čega od prethodno navedenog, gde svi simboli imaju značenje kako je dato u zahtevu 1.
13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, a navedeno jedinjenje je optički aktivan enantiomer.
14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 12 opšte formule (XIX), odabrano iz grupe koju čine: N<1>, N<1>-dimetil-N<2>- (lH-pirolo [3,2-c] hinolin-4-il) etan-1,2-diamin N- (azetidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin (R) -N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin (S) -N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin 7-fluoro-N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin 8-hloro-N- (pirolidin-3-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin-4-amin N-metil-1- (lH-pirolo [3,2-c] hinolin-4-il) pirolidin-3-amin 4-(piperazin-1-il) -lH-pirolo [3,2-c] hinolin 4-(4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 4-(4-benzilpiperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 8-nitro-4- (piperazin-l-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-8-amin 4-(piperazin-1-il)-1H-pirolo [3,2-c] hinolin-8-karbonitril 8-metoksi-4- (piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 8-hloro-4- (piperazin-1-il) -1H-pirolo [3,2-c] hinolin 7-fluoro-4- (piperazin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 4-(l, 4-diazepan-1-il) -1H-pirolo[3,2-c]hinolin 4-(piperidin-1-il)-1H-pirolo[3,2-c]hinolin 4-(1H-pirolo[3,2-c]hinolin-4-il)morfolin 4-(pirolidin-3-iloksi)-11-fpirolo[3,2-c]hinolin Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5