ES2674476T3 - Derivados de pirroloquinolina como antagonistas de 5-HT6, método de preparación y uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (XIV):**Fórmula** o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, análogo marcado isotópicamente, o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que: - R1, R2 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) no sustituido, un grupo alquilo (C1- C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxilo (C1-C3), o independientemente un grupo seleccionado de: ciano, nitro, amino, hidroxilo; - T representa CO, CH2, grupo alquilo (C1-C2) sustituido, SO, SO2; - Ar representa arilo no sustituido (de 5-6 miembros), biarilo (de 8-10 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), heteroarilo (de 8-10 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo alquilo (C1- C3), un grupo alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupo alcoxilo (C1-C3), alquenilo (C2- C4), halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino, carboxamida; - R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo de aminas cíclicas o lineales sustituidas o no sustituidas que consisten en estructuras XV-XVIII:**Fórmula** en las que: - A representa NH, O, CH2, NR5; - B representa NH, O, NR4; - R4 representa átomo de hidrógeno o grupo alquilo (C1-C3); - R5 representa grupo alquilo (C1-C3) o bencilo; - R6 representa grupo alquilo (C1-C3); - n se selecciona de 0, 1, 2; - m se selecciona de 0, 1, 2; - l se selecciona de 1 y 2.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de pirroloquinolina como antagonistas de 5-HT6, método de preparación y uso de los mismos Campo de la invención
La invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica, y proporciona derivados de pirroloquinolona, formulaciones y métodos.
Técnica anterior
Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) desempeñan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en seres humanos y animales (Hannon et al., 2008). Estas funciones están mediadas a través de 15 subtipos de receptores de 5-HT (Hoyer et al., 2002). Una de las adiciones recientes a la superfamilia de los receptores de serotonina los constituye el subtipo 5-HT6, que, a través de la estimulación de la adenil ciclasa aumenta el nivel intracelular de cAMP (Ruat etal., 1993; Schoeffter y Weaber, 1994).
Los resultados de los estudios autorradiográficos e inmunohistoquímicos, así como experimentos de hibridación de ARNm, revelaron que los receptores 5-HT6 se encontraban casi exclusivamente en el sistema nervioso central (SNC), mostrando la mayor densidad en el tubérculo olfatorio, la corteza, cuerpo estriado, núcleo accumbens e hipocampo (Kohen etal., 1996; Gérard etal., 1997; Ward etal., 1995).
Gran parte del reciente interés por el receptor 5-HT6 resulta del hecho de que varios agentes psicotrópicos muestran una alta afinidad por el receptor 5-HT6 y muestran propiedades antagonistas en estos sitios (Monsma et al., 1993). Estos compuestos incluyen amitriptilina, clozapina, quetiapina, olanzapina, sertindol. Sin embargo, muestran un perfil multidiana.
Los resultados de las pruebas in vivo publicados hasta la fecha han indicado que los antagonistas de 5-HT6 pueden provocar respuestas antidepresivas y antiansiolíticas en los modelos animales. Como demostraron Wesolowska et al., el compuesto SB-258585 mostró un efecto de tipo antidepresivo en la prueba de natación forzada en ratas y un efecto de tipo antiansiolítico en la prueba de conflicto de bebida en ratas (Wesolowska y Nikiforuk, 2007a). Otros antagonistas de 5-HT6, es decir, SB-399885 y SB-271046, también produjeron una actividad de tipo antidepresiva en la prueba de natación forzada en ratas (Hirano et al., 2009). Además, SB-399885 mostró un efecto de tipo antiansiedad en la prueba de conflicto de bebida (Vogel) y una prueba de laberinto elevado en cruz realizada en ratas (Wesolowska y Nikiforuk, 2007b).
La investigación del papel potencial de los receptores 5-HT6 en esquizofrenia, llevados a cabo en los modelos convencionales de este trastorno, revelaron que no parece probable que los antagonistas de 5-HT6 muestren una acción antipsicótica (Pouzet et al., 2002). Sin embargo, tales compuestos mejoran el aprendizaje y la memoria en modelos animales, incluyendo discriminación de objetos nuevos (King et al., 2004), aprendizaje en laberinto de agua de Morris (Rogers y Hagan, 2001) y cambio de criterio de atención (Rodefer et al., 2008). Estos resultados sugieren que un antagonista de 5-HT6 puede ser útil para el tratamiento de déficits cognitivos en esquizofrenia y otros trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer.
Los estudios farmacológicos de ligandos de 5-HT6 permitieron observar la interacción de los moduladores de 5-HT6 y otros neurotransmisores cerebrales, principalmente acetilcolina (Ach) y glutamato (Glu). Se ha mostrado que los antagonistas del receptor 5-HT6 aumentan la transmisión de acetilcolina (Bentley et al., 1999; Riemer et al., 2003). Otros estudios también han presentado que SB-271046, un antagonista del receptor 5-HT6, aumenta el nivel de glutamato en la corteza y el hipocampo (Dawson et al., 2001), mientras que la aplicación de un agonista del receptor 5-HT6, WAY-466, conduce a la disminución del nivel de glutamato en el hipocampo (Schechter et al., 2004). Teniendo en cuenta el papel de Ach y Glu en el aprendizaje y la memoria, estos resultados pueden sugerir que los receptores 5-HT6 pueden afectar a procesos cognitivos, que a menudo se ven alterados en los trastornos afectivos y las enfermedades neurodegenerativas (Mitchell y Neumaier, 2005; Upton et al., 2008).
En los últimos años, se notificó que los agentes de receptor 5-HT6 reducen la ingesta de comida en ratas, sugiriendo así que los moduladores de los receptores 5-HT6 pueden ser de utilidad potencial en los trastornos de la alimentación como obesidad, anorexia y bulimia (Heal et al., 2008). Como los enfoques farmacológicos actuales al tratamiento de la obesidad no son suficientemente eficaces, estas observaciones hacen de los receptores 5-HT6 una diana molecular prometedora para nuevos agentes antiobesidad. Estos parecen ser importantes, dado que la obesidad (caracterizada por un aumento en contenido en grasa corporal que da como resultado un peso corporal en exceso por encima de las normas aceptadas) es el trastorno nutricional más frecuente en el mundo occidental. Considerablemente, conduce a aumento de la mortalidad debido a aumento de las incidencias de enfermedades tales como enfermedades cardiovasculares, digestivas, respiratorias y diabetes tipo 2.
En conclusión, se han identificado agentes selectivos para 5-HT6 como potencialmente útiles en el tratamiento o la profilaxis de determinados trastornos del sistema nervioso central tal como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia,
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ansiedad, depresión, enfermedad maníaco-depresiva, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, enfermedad de Alzheimer, empeoramiento cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos neurodegenerativos caracterizados por crecimiento neuronal deteriorado, ataques de pánico, epilepsia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), abstinencia por adicción a drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, y dolor. También se espera que los ligandos de 5-HT6 sean útiles en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad y diabetes tipo 2.
Los primeros ligandos de receptores 5-HT6 selectivos se identificaron mediante la selección de alto rendimiento de las bibliotecas de compuestos, que dio como resultado la selección del antagonista I -SB-271046 (fórmula (I)). Fue el primer agente de receptor 5-HT6 que entró en ensayos clínicos para deterioro cognitivo en esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer.
/
O
Al mismo tiempo, se notificaron una serie de derivados de triptamina basados en EMDT como agonistas de 5-HT6R. En un movimiento siguiente, se diseñaron derivados de arilsulfonamida de indol y estructuras de tipo indol. Se encontró que el compuesto MS-245 mostraba una alta afinidad por receptores 5-HT6 y alta selectividad frente a otros receptores monoaminérgicos (fórmulas (II)-(IM)). Además, una introducción del resto sulfonamida cambió el perfil funcional de agonista a uno antagonista.
N
H
ii
EMDT
N
Desde ese momento, se han desarrollado varios ligandos de 5-HT6 que presentan un resto sulfonilo o sulfonamida. Desde el punto de vista químico, pueden dividirse en dos grupos principales. El primero consiste en el indol y las estructuras a base de indol. Entre ellos, el PF-05212365 se encuentra actualmente bajo desarrollo clínico para el tratamiento de déficits cognitivos en esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (Fórmula (IV)).
El segundo grupo comprende derivados de arilpiperazina, que contienen uno o más anillos aromáticos condensados. PRX-07034 pertenece a derivados de monoarilpiperazina modificados con un resto sulfonilo (fórmula (V)). Actualmente se investiga en ensayos clínicos para la cognición y la supresión de la ingesta de comida. Otros derivados de arilpiperazina con sistemas aromáticos planos, por ejemplo, SB-742457 y R-1485, son el objeto de ensayos clínicos para deterioro cognitivo en esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (Fórmulas (VI)-(VII)).
Merece la pena indicar que las estructuras mencionadas anteriormente, se adaptan en los modelos de farmacóforos para antagonistas de receptores 5-HT6, desarrollados independientemente por Pullagurla (Pullagurla et al., 2004) y López-Rodriguez (López-Rodriguez et al. 2005). Los elementos clave propuestos en estos modelos son las dos regiones hidrófobas, el aceptor doble del enlace de hidrógeno (principalmente el resto sulfonilo o sulfonamida) y el centro básico de la molécula.
Aunque el grupo sulfonilo o sulfonamida puede reemplazarse por su grupo amida o alquilo bioisostérico o carboxamida (Cole et al., 2003; documento WO2005030724), los derivados de arilsulfonilo y arilsulfonamida siguen
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siendo una clase importante de ligandos de 5-HT6. Varias publicaciones de patente, por ejemplo, los documentos US 8 003 670, US 6 423 717, US 7 960 374 B2, US 2009/0069337 A1, WO 2011/044134 A1, EP 2069310 B1, WO2008/147812 dan a conocer varias clases de arilsulfonamidas, y reivindican su aplicación potencial en el tratamiento de trastornos del SNC relacionados con la alteración de las funciones del receptor 5-HT6.
El objetivo de la presente invención se refiere a proporcionar antagonistas de 5-HT6 potentes y selectivos basados en una estructura de núcleo de pirroloquinolina, como compuestos útiles para el tratamiento de determinados trastornos del SNC.
Desde hace muchos años, el sistema de pirrolo[3,2-c]quinolina se ha usado ampliamente como núcleo central de compuestos biológicamente activos que presentan propiedades antitumorales (Helissey et al., 1987), hipotensoras (Wright et al., 1971) y antiinflamatorias (documento US 5 216162). También se mostró que los heterociclos derivados de pirroloquinolina inhiben la (H+/K+)-ATPasa gástrica, una enzima responsable de la secreción de ácido a la luz gástrica (Brown et al., 1990).
Se encontró que la actividad antisecretora de las pirrolo[3,2-c]quinolinas era beneficiosa en el tratamiento de la úlcera gástrica y se dio a conocer en la publicación de patente internacional WO 00/01696 (Fórmulas (VIM)-(IX)).
Además, los derivados que contienen una unidad de núcleo de pirrolo[3,2-c]quinolina pueden actuar como inhibidores de la enzima quinurenina-3-hidroxilasa (KYN-OH), que está implicada en el metabolismo del triptófano y conduce a la acumulación del potente neurotóxico ácido quinolínico. Se cree que la inhibición selectiva de KYN-OH puede desempeñar un papel en la protección neuronal (Heidempergher et al., 1999). La síntesis de derivados de pirrolo[3,2-c]quinolina junto con su uso para la prevención y el tratamiento en las enfermedades neurodegenerativas, revelado mediante tal mecanismo de acción, fue el objeto de la solicitud de patente internacional WO 98/05660 (Fórmulas (X)-(XI)).
X XI
Merece la pena indicar que se notificó que las pirrolo[2,3-t]quinolinas mostraban afinidad por los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. La publicación de patente US 6 365 598 B1 da a conocer una serie de pirroloquinolinas sustituidas de manera diferente como agonistas y antagonistas de sitios de 5-HT2A y 5-HT2C y su aplicación en el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo obesidad, esquizofrenia, depresión, ansiedad, migraña, trastornos sexuales, dolor y disfunciones gastrointestinales (Fórmula (XII)).
V-R
R = NH2, OH
Además, se han desarrollado sus análogos estructurales, derivados de pirroloquinoxalina, como potentes agonistas de los receptores 5-HT3 con propiedades de tipo analgésicas potenciales.
Recientemente, Benakki et al. informaron sobre una síntesis de derivados de W-metil-pirrolo-[3,2-c]quinolina de fórmula general (XIII) (Benakki et al., 2008).
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Divulgación
Sorprendentemente, se encontró que determinados derivados de pirroloquinolona son antagonistas del receptor 5- HTa. La invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (XIV):
XIV
o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, análogo marcado isotópicamente, o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que:
- R1, R2 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) no sustituido, un grupo alquilo (C1- C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxilo (C1-C3), o independientemente un grupo seleccionado de: ciano, nitro, amino, hidroxilo;
- T representa CO, CH2, grupo alquilo (C1-C2) sustituido, SO, SO2;
- Ar representa arilo no sustituido (de 5-6 miembros), biarilo (de 8-10 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), heteroarilo (de 8-10 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo alquilo (C1- C3), un grupo alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupo alcoxilo (C1-C3), alquenilo (C2- C4), halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino, carboxamida;
- R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo de aminas cíclicas o lineales sustituidas o no sustituidas que consisten en (XV)-(XVIII):
XV
XVI
XVII
XVIII
en las que:
- A representa NH, O, CH2, NR5;
- B representa NH, O, NR4;
- R4 representa átomo de hidrógeno o grupo alquilo (C1-C3);
- R5 representa grupo alquilo (C1-C3) o bencilo;
- R6 representa grupo alquilo (C1-C3);
- n se selecciona de 0, 1, 2;
- m se selecciona de 0, 1, 2;
-1 se selecciona de 1 y 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula general (XIV) o un tautómero, estereoisómero, W- óxido o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que:
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- Ri, R2 representan independientemente hidrógeno, grupos metilo, etilo sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o sustituidos independientemente con un grupo seleccionado de: ciano, nitro, amino, hidroxilo, metoxilo;
- T representa CO, CH2, grupo alquilo (C1-C2) sustituido, SO2;
- Ar representa arilo no sustituido (de 5-6 miembros), biarilo (de 8-10 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), heteroarilo (de 8-10 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo alquilo (C1- C3), un grupo alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, metoxilo, etoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino, carboxamida;
- R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo de aminas cíclicas o lineales sustituidas o no sustituidas que consisten en estructuras XV-XVIII, en las que: A, n, m, l tienen los significados indicados anteriormente;
- B representa NH, O;
- R4 representa átomo de hidrógeno;
- R5 representa grupo alquilo (C1-C3) o bencilo;
- R6 representa grupo alquilo (C1-C3).
La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros así como los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (XIV).
Los compuestos de la invención de fórmula (XIV), así como sales farmacológicamente aceptables de los mismos, tienen actividad antagonista del receptor 5-HT6 y como tal son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades, trastornos o estados que implican receptores 5-HT6, o que pueden tratarse mediante la manipulación de esos receptores. Por tanto, un aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento, control o prevención de tales enfermedades, trastornos o estados en un mamífero, que comprende administrar a tal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula XIV. Las enfermedades, trastornos o estados para los que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención incluyen, pero no se limitan a: esquizofrenia, ansiedad, depresión, enfermedad maníaco-depresiva, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, empeoramiento cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, ataques de pánico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, abstinencia por adicción a cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, obesidad y diabetes tipo 2, trastorno funcional del intestino, síndrome del intestino irritable.
Otras realizaciones de la invención incluyen:
- composiciones farmacéuticas para tratar trastornos que resultan de la alteración de la transmisión mediante 5- HTa, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula (XIV), profármacos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un transportador farmacéuticamente aceptable;
- métodos para tratar un trastorno o estado que puede tratarse bloqueando receptores 5-HT6, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- composiciones farmacéuticas para tratar un trastorno o estado elegido de los trastornos enumerados en el presente documento, comprendiendo las composiciones un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable;
- métodos para antagonizar un receptor 5-HT6 que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto.
La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal según la fórmula (XIV) para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra de manera concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para tratar uno o más de los estados enumerados. Tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse antes de, simultáneamente con o tras la administración de los compuestos de la invención.
El agente o agentes terapéuticos usados en la combinación con el compuesto de la invención se refieren a los compuestos usados para tratar un trastorno o estados elegidos de los trastornos enumerados en la invención, con el mecanismo de acción que mejora de manera sinérgica los desenlaces positivos de la terapia.
Los compuestos de la invención ejercen propiedades antagonistas del receptor 5-HT6. Esta actividad de los compuestos de la invención se demuestra fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los productos
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intermedios usados en esos métodos.
La invención se refiere a productos intermedios de fórmula general XIX:
XIX
o un tautómero, estereoisómero, A/-óxido, análogo marcado isotópicamente o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que R1, R2, R3 son los mismos que en la fórmula (XIV).
La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros así como los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (XIX).
Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas más adelante. En general, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente pueden sintetizarse mediante la ruta descrita en el Esquema 1 y los ejemplos.
CO2Me ---------
ii
Ts.
N
- R2T
- HN A vi HN"\ v R2
- Ri
- ^''N^O H Ri zA CÜ2Me ^ NH2 R1
HIM
NO-
- A
- iv R2\. Tss
- CO2Me 2
- Ri CO2Me ^ NO2
A-6
A-5
A-4
A-3
vii
- R2>
- HN'A viii R2^ hnA ix
- Ri
- Ri R3
- A-7 A-8
Ar
T
A-9
Esquema 1
En el esquema 1, los compuestos de fórmula XIV (A-9) y XIX (A-8) pueden prepararse mediante:
a) Reacción de aza-Bayliss-Hillman realizada en un disolvente polar seleccionado de acetonitrilo, etanol, isopropanol, DMF o DMSO en presencia de una amina terciaria tal como DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), quinuclidina o 3-hidroxiquinuclidina y ácido de Lewis seleccionado de Sc(OTf)3, Yb(OTf)3, Ti(Oi-Pr)4 y Cu(OTf)2. El proceso se lleva a cabo normalmente durante 24-48 horas a temperatura ambiente,
b) Generación de un derivado de dieno A-2 tras la alquilación de A-1 con bromuro de alilo en presencia de una base fuerte seleccionada de f-BuOK, f-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, en un disolvente polar, preferiblemente alcohol, acetonitrilo o DMF,
c) Reacción de metátesis de cierre de anillo del derivado A-2. El proceso se realiza normalmente usando un 3- 10% en moles de catalizador de rutenio en diclorometano o tolueno y ayudado adicionalmente mediante irradiación con microondas,
d) Tratamiento de la pirrolina resultante A-3 con una base fuerte para producir el derivado de pirrol A-4. La reacción se realiza normalmente en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO, en presencia de una base seleccionada de f-BuOK, f-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2 o TEA,
e) Reducción del derivado de nitro A-4 a su análogo de amino A-5. La conversión en el derivado de amino es un proceso convencional, realizado en atmósfera de hidrógeno, usando un 5-10% en moles de paladio sobre carbón activado,
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f) Ciclación del compuesto A-5 para dar la lactama A-6 en condiciones ácidas, un disolvente prótico polar, por ejemplo, 2-metoxietanol, isopropanol, n-BuOH, sec-BuOH, f-BuOH,
g) Conversión del derivado de lactama A-6 en su análogo de cloro A-7, tratando el compuesto A-6 con un agente de cloración tal como POCl3, SOCl2, PCl5 a temperatura elevada,
h) Preparación de las pirroloquinolinas sustituidas con amina/éter de estructura general A-8. El proceso puede realizarse usando diversos disolventes seleccionados de disolventes no polares tales como tolueno, benceno, xilenos, tetrahidrofurano y dioxano, o disolventes polares seleccionados de acetona, acetonitrilo, DMF, DMSO. La reacción se lleva a cabo normalmente a 70-140 °C durante 2-24 h y se ve ayudada a menudo mediante irradiación con microondas,
i) Tratamiento de pirroloquinolina A-8 con derivados de haluro de arilsulfonilo, haluro de arilacilo o haluro de arilalquilo sustituidos de manera diferente en presencia de una base fuerte seleccionada de f-BuOK, f-BuONa, NaOH, NaH, TEA, DIEA o bases de fosfaceno tal como BTPP para producir los productos finales A-9, en el caso de las aminas protegidas con Boc los productos finales se desprotegieron en condiciones ácidas.
El aislamiento y la purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en el presente documento pueden verse afectados, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía de líquido a baja o alta presión preparativa, o una combinación de estos procedimientos.
Procedimientos de separación y aislamiento adecuados pueden tomarse de la preparación y los ejemplos. Sin embargo, naturalmente también pueden usarse otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro asimétrico y por tanto pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas o enantiómeros individuales.
Formas isoméricas de compuestos presentados en la fórmula general (XIV). La fórmula (XIV) muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. Las síntesis independientes de estos isómeros, o su separación cromatográfica, pueden conseguirse tal como se conoce en la técnica mediante una modificación apropiada de la metodología dada a conocer en la misma. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o productos intermedios cristalinos, que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. La mezcla racémica de compuestos puede separarse directamente mediante métodos cromatográficos que utilizan fases estacionarias quirales: métodos ampliamente conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva usando reactivos o materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida mediante métodos ampliamente conocidos en la técnica.
Algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos: como tales se pretenden que pertenezcan a la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos), o disolventes orgánicos comunes. Tales disolventes también se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la función, disfunción y enfermedad neurológica.
Ejemplos de los compuestos de la invención son los siguientes:
- 1
- W7,W7-dimetil-W2-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-il)etano-1,2-diamina
- 2
- 1-((3-clorofenil)sulfonil)-A/-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 3
- 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-W-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 4
- 1-(fenilsulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 5
- 1-((3-clorofenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 6
- (S)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 7
- (R)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina
- 8
- 1-((3-fluorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 9
- (S)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 10
- (R)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 11
- 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 12
- 1-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 13
- 1-((3-metoxifenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 14
- 1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 15
- (S)-1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 16
- (R)-1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 17
- 1-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 18
- 1-((4-aminofenil)sulfonil)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 19
- (S)-1-((4-aminofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-clquinolin-4-amina
- 20
- (R)-1-((4-am¡nofeml)sulfon¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡n-4-am¡na
- 21
- 1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡n-4-am¡na
- 22
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡n-4-am¡na
- 23
- 1-((5-met¡lbenzo[6lt¡ofen-2-¡l)sulfoml)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡n-4-am¡na
- 24
- 7-fluoro-1-((3-dorofeml)sulfon¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumol¡n-4-am¡na
- 25
- 8-doro-1-((3-dorofeml)sulfoml)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡n-4-am¡na
- 26
- W-met¡l-1-(1-(femlsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡n-4-yl)p¡rrol¡dm-3-am¡na
- 27
- 1-(femlsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 28
- 1-((2-bromofeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 29
- 1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 30
- 1-((3-fluorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 31
- 1-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 32
- 1-((2,5-d¡fluorofeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 33
- 1-((3,4-d¡fluorofeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 34
- 1-((3,4-d¡dorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 35
- 1-((3-(trifluoromet¡l)feml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 36
- 1-((4-(trifluoromet¡l)feml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 37
- 1-((3-metox¡feml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 38
- 1-((3-danofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 39
- 1-((3-met¡lfeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 40
- 1-((4-¡soprop¡lfeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 41
- 1-((4-(terc-but¡l)feml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 42
- 1-(4-(am¡nofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 43
- 1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 44
- 1-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 45
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 46
- 1-((5-dorot¡ofen-2-¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 47
- 1-((5-met¡lbenzo[6lt¡ofen-2-¡l)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡na
- 48
- 1-((5-doro-3-met¡lbenzo[6lt¡ofen-2-¡l)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 49
- 1-(3-dorobendl)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 50
- 1-(3-fluorobendl)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 51
- (3-dorofeml)-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqumol¡n-1-¡l)metanona
- 52
- (3-met¡lfeml)-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡n-1-¡l)metanona
- 53
- 1-(fen¡lsulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 54
- 1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 55
- 1-((3-fluorofeml)sulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 56
- 1-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 57
- 1-((4-am¡nofeml)sulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 58
- 1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 59
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nolona
- 60
- 1-(femlsulfon¡l)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 61
- 1-((5-dorot¡ofen-2-¡l)sulfon¡l)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 62
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 63
- 8-mtro-1-((4-¡soprop¡lfeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 64
- 8-mtro-1-((3-(trifluoromet¡l)feml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 65
- 8-am¡no-1-((3,4-d¡dorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 66
- 8-carbomtrilo-1-(3-met¡lfeml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 67
- 8-carbomtrilo-1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 68
- 8-metox¡-1-((3-(trifluoromet¡l)feml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 69
- 8-metox¡-1-((3-fluorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 70
- 8-doro-1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 71
- 8-doro-1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 72
- 7-fluoro-1-((3-met¡lfeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 73
- 7-fluoro-1-((3-dorofeml)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 74
- 1-((3,4-d¡fluorofeml)sulfoml)-4-(1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 75
- 1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 76
- 1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(p¡pend¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 77
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(p¡perid¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 78
- 1-((3-dorofeml)sulfoml)-4-(morfol¡na-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 79
- 1-(qumol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(morfol¡na-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 80
- 1-((3-met¡lfeml)sulfon¡l)-4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡loxy)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
- 81
- 1-((2,5-d¡fluorofeml)sulfoml)-4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡loxy)-1H-p¡rrolo[3,2-clqu¡nol¡na
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Los nombres químicos de las sustancias se generaron usando ChemBioDraw Ultra 12.0. Para evitar cualquier duda, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos ilustrados anteriormente no se corresponden por error, se considera que la estructura química define inequívocamente el compuesto.
Definiciones
Los términos generales usados en la descripción de compuestos dados a conocer en el presente documento tienen sus significados habituales. El término alquilo, como se usa en el presente documento, indica una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada saturada univalente. A menos que se especifique lo contrario, tales cadenas pueden contener desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. El mismo contenido de carbono es aplicable al término de la patente “alcano”, y a términos derivados tales como “alcoxilo”. El contenido de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburo se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Cx-Cy define el número de átomos de carbono presentes desde el número entero “x” hasta el número entero “y”, inclusive. “Alquilo (C1-3)”, por ejemplo, significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término “arilo” abarca grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos condensados, incluyendo, pero sin limitarse a, furilo, tienilo, pirrorilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, fenilo, 1H-indazol-7-ilo, 1H-indazol- 6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-7-ilo, indolizinilo, isoindolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1- benzofuran-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo, 1-benzotien-3-ilo, 1- benzotien-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilo, bencimidazolilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]tiazo-diazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, naftilo, pteridinilo o azulenilo. “Halo” o “halógeno” significa cloro, flúor, bromo o yodo; “hetero” tal como en “heteroalquilo”, “heteroaromático”, etc. significa que contiene uno o más átomos de N, O o S. “Heteroalquilo” incluye grupos alquilo con heteroátomos en cualquier posición, incluyendo así grupos alquilo unidos a N, unidos a O o unidos a S.
El término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. Cuando un grupo cualquiera puede llevar múltiples sustituyentes, y se proporcionan una variedad de sustituyentes posibles, los sustituyentes se seleccionan independientemente, y no es necesario que sean iguales. La expresión “no sustituido” significa que el grupo especificado no porta sustituyentes.
Los N-óxidos de los compuestos mencionados anteriormente pertenecen a la invención. Aminas terciarias pueden dar lugar o no a metabolitos de N-óxido. El grado en el que la N-oxidación tiene lugar varía desde cantidades traza hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos puede ser más activos que sus aminas terciarias correspondientes, o menos activos. Aunque los N-óxidos pueden reducirse fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes a través de medios químicos, en el cuerpo humano esto sucede en grados variables. Algunos N- óxidos experimentan una conversión reductora casi cuantitativa a las aminas terciarias correspondientes, en otros casos es una mera reacción de trazas, o está incluso completamente ausente.
Cualquier compuesto metabolizado in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula (XIV)) es un profármaco. Los profármacos son agentes terapéuticos, inactivos per se pero se transforman en uno o más metabolitos activos.
Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas farmacológicas usadas para superar algunas barreras con respecto a la utilidad de la molécula farmacológica original. Estas barreras incluyen, pero no se limitan a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones de selección como diana. Los profármacos, es decir, los compuestos que cuando se administran a seres humanos mediante cualquier vía conocida se metabolizan para dar los compuestos que tienen la fórmula (XIV), pertenecen a la invención.
En particular, esto se refiere a compuestos con grupos hidroxilo o amino primario o secundario. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para producir compuestos que tienen la fórmula (XIV) en la que está presente un grupo adicional que se elimina fácilmente tras la administración, pero ejemplo, pero sin limitarse a, amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxilo-metileno, un derivado de O-(carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida o enaminona.
“Forma cristalina” se refiere a diversas formas sólidas del mismo compuesto, por ejemplo polimorfos, solvatos y formas amorfas. El compuesto de fórmula (XIV) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden existir en una forma de hidrato o un solvato, y tal hidrato y solvato también están abarcados en la presente invención. Los ejemplos de los mismos incluyen 1/10 hidrato, 1/4 hidrato, monohidrato, diclorhidrato, dihidrato, diclorhidrato 3/2 hidratado, y similares. Las formas “amorfas” son materiales no cristalinos sin orden de largo alcance, y generalmente no proporcionan un patrón de difracción de rayos X de polvo distintivo.
Los términos “selectivo” y “selectividad” se refieren a compuestos que muestran reactividad frente a un receptor particular (por ejemplo, un receptor 5-HT6) sin mostrar una reactividad cruzada sustancial frente a otro receptor (por ejemplo, otros subtipos de receptor de 5-HT). Por tanto, por ejemplo, los compuestos selectivos de la presente
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invención pueden mostrar reactividad frente a receptores 5-HT6 sin mostrar una reactividad cruzada sustancial frente a otros receptores de 5-HT. En una realización, un compuesto de la presente invención tiene una selectividad de al menos aproximadamente 10 veces frente al receptor 5-HT6, una selectividad de al menos aproximadamente 50 veces frente al receptor 5-HT6, una selectividad de al menos aproximadamente 100 veces frente al receptor 5-HT6, una selectividad de al menos aproximadamente 250 veces frente al receptor 5-HT6 o una selectividad de al menos aproximadamente 500 veces frente a la diana deseada.
A lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones de la memoria descriptiva, la palabra “comprender” y variaciones de la palabra, tal como “que comprende” y “comprende”, no pretenden excluir otros aditivos, componentes, números enteros o etapas.
Aunque es posible administrar los compuestos de fórmula (XIV) como el producto químico bruto, es preferible presentarlos como una “composición farmacéutica”. Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIV), o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables del mismo, y opcionalmente uno o más de otros componentes terapéuticos. El/los transportador(es) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros componentes de la formulación y no ser perjudicial(es) para el receptor de la misma.
El término “composición” tal como se usa en el presente documento abarca un producto que comprende componentes especificados en una cantidad o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar componentes especificados en cantidades especificadas. En relación con las composiciones farmacéuticas, este término abarca un producto que comprende uno o más principios activos, y un transportador óptimo que comprende componentes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacción de uno o más de los componentes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima los principios activos con un transportador líquido o un transportador sólido dividido finamente o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto para dar la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye suficiente compuesto objeto activo para producir el efecto deseado tras el progreso o el estado de la enfermedad. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. Por “farmacéuticamente aceptable” quiere decirse que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de la misma.
En el contexto de esta solicitud, la expresión “preparación de combinación” comprende tanto combinaciones verdaderas, significando un compuesto de fórmula (XIV) y uno o más de otros medicamentos combinados físicamente en una preparación tal como un comprimido o fluido de inyección, que comprende un compuesto de fórmula (XIV) y uno o más de otros medicamentos en formas de dosificación separadas, junto con instrucciones de uso, opcionalmente con medios adicionales para facilitar el cumplimiento con la administración de los compuestos de componentes, por ejemplo, etiqueta o dibujos. Con las combinaciones verdaderas, la farmacoterapia es, por definición, simultánea.
La afinidad del compuesto de la invención por receptores 5-HT6 se determinó usando un ensayo de unión de radioligando. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (XIV), puede estimarse una dosis eficaz mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K medido, casi el 100 % de los receptores 5-HT6 estará probablemente ocupado por el compuesto. La conversión de esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis eficaz mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden alterar la dosis administrada realmente hasta un valor mayor o menor. La dosis diaria normal de los principios activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede determinarse por un médico. En general, la administración de dosis diarias totales a un paciente en dosis únicas o individuales, puede ser en cantidades, por ejemplo de desde 0,001 hasta 10 mg/kg de peso corporal diariamente, y más habitualmente de 0,01 a 1000 mg por día, de principios activos totales.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar un estado que puede tratarse administrando una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para mostrar una respuesta terapéutica o de mejora detectable en un sistema tisular, animal o humano. No es útil especificar una cantidad eficaz exacta por adelantado.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables se conocen ampliamente en la técnica. Pueden prepararse in situ cuando se aíslan y se purifican finalmente los compuestos de la invención, o por separado haciéndolos reaccionar con ácidos no tóxico farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos u orgánicos (Berge, 1977). La forma de “base libre”
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puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base, y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
“Complejo” se refiere a un complejo del compuesto de la invención, por ejemplo, fórmula (XIV), complejado con un ion de metal, en el que al menos un átomo de metal está quelado o secuestrado. Los complejos se preparan mediante métodos ampliamente conocidos en la técnica (Dwyer, 1964).
El término “tratamiento” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier tratamiento para un estado o enfermedad de un mamífero, por ejemplo de un ser humano, e incluye: (1) inhibir la enfermedad o el estado, es decir, frenar su desarrollo, (2) mitigar la enfermedad o el estado, es decir, provocar la regresión del estado, o (3) detener los síntomas de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “terapia médica” pretende incluir regímenes profilácticos, de diagnóstico y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo en seres humanos u otros mamíferos.
Abreviaturas
- AcOEt
- acetato de etilo;
- AcOH
- ácido acético;
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo NaH hidruro de sodio;
- NaOH hidróxido de sodio;
- BTPP
- base de fosfaceno P1-t-Bu- Na2SO4 sulfato de sodio;
- tris(tetrametileno); PCl5 pentacloruro de fósforo;
- BuOH
- butanol; Pd/C paladio sobre carbón activado;
- CDCla
- cloroformo deuterado; Pd2(dba)3 tris(dibenciliden-acetona)-
- CD3OD
- metano deuterado; dipaladio(0);
- DABCO
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2] POCl3 oxicloruro de fósforo;
- SOCl2 cloruro de tionilo;
- octano;
- DCM
- diclorometano; t-BuOK ferc-butóxido de potasio
- DIEA
- diisopropiletilamina; t-BuONa ferc-butóxido de sodio
- DMF
- dimetilformamida; TEA trietilamina;
- DMSO
- dimetilsulfóxido; PM peso molecular;
- HCl
- ácido clorhídrico; HPLC cromatografía de líquidos de alto
- Hex
- hexano; rendimiento;
- MeCN
- acetonitrilo; RMN 1H resonancia magnética nuclear de
- protón;
- MeOH
- metanol; CL-EM cromatografía de líquidos de alto
- NaH
- hidruro de sodio; rendimiento acoplada a
- NaOH
- hidróxido de sodio; espectrómetro de masas.
Métodos analíticos generales
La síntesis se llevó a cabo a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. Los disolventes orgánicos (de Aldrich y Chempur) eran de calidad para reactivo y se usaron sin purificación. Los reactivos eran de Aldrich, Chembridge, Fluorochem.
Se ejecutaron HPLC analíticas en un instrumento Alliance HPLC de Waters, equipado con una columna ChromolithSpeedROD (4,6 x 50 mm). Las condiciones convencionales eran un sistema de eluyente A (agua/TFA al 0,1 %), sistema B (acetonitrilo/TFA al 0,1 %). Se usaron una velocidad de flujo de 5 ml/min y un gradiente del (0- 100)% de B a lo largo de 3 min. La detección se realizó en un detector PDA.
Se obtuvieron espectros de RMN 1H en un espectrómetro BB 200 de Varian usando TMS (0,00 ppm) en cloroformo- di, y se registraron a 300 MHz; los valores de J son en hercios (Hz), y los patrones de desdoblamiento se designaron tal como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete).
Se llevaron a cabo CL/EM en un sistema que consistía en un instrumento Acquity UPLC de Waters, acoplado a un espectrómetro de masas TQD de Waters. Todos los análisis se llevaron a cabo usando una columna Acquity UPLC BEH C18, de 50 x 2,1 mm, a 40 °C. Se usaron una velocidad de flujo de 0,3 ml/min y un gradiente del (5-95)% B a lo
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largo de 10 min. Eluyente A: agua/HCO2H al 0,1 %; eluyente B: acetonitrilo/HCO2H al 0,1 %. Se determinó que la pureza según UPCL/EM de todos los compuestos de prueba y los productos intermedios clave era de >97 %.
Ejemplo 1
Ejemplo 1.1.
Síntesis de 7-cloropirroloquinolinas sustituidas de estructura general A-7
2-[(2-Nitrofenil)-(4-toluenosulfonilamino)-metil]acrilato de metilo (A-1)
En un matraz seco se mezclaron entre sí p-toluenosulfonamida (18 g, 105 mmol, 1 equiv.) y DABCO (1,78 g, 15,7 mmol, 1 equiv.) con los tamices moleculares activados previamente (4 A, 21 g). Se suspendió la mezcla en isopropanol (300 ml), seguido por la adición de nitrobenzaldehído (15,8 g, 105 mmol, 1 equiv.) y acrilato de metilo (10,7 ml, 115 mmol, 1,1 equiv.). Posteriormente, se añadió Ti(/'OPr)4 como disolución recién preparada en isopropanol (0,6 ml, 2,1 mmol, 0,02 equiv.). Se llenó el matraz con nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Después, se filtró una mezcla a través de Celite, que se aclaró con DCM. Se evaporó el disolvente y se disolvió el producto bruto restante en AcOEt, se lavó con KHSO4 1 M, NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio un aceite de color amarillo que se disolvió posteriormente en AcOEt y cristalizó tras la adición de n-hexano. Se filtró el precipitado de color blanco que apareció, se aclaró con éter dietílico y se secó a vacío.
Sólido de color blanco, pf 109-111 °C, rendimiento del 63%, C18H18N2O6S, PM 390,41, masa monoisotópica 390,09, [M+H]+ 391,4.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 2,40 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 5,68 (s, 1 H), 5,84-5,87 (d, 1 H, J = 8,72 Hz), 6,066,09 (d, 1 H, J = 8,46 Hz), 6,21 (s, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 7,36-7,42 (td, 1 H, J = 7,44 Hz, J =1,28 Hz), 7,51-7,56 (td, 1 H, J = 7,70 Hz, J =1,28 Hz), 7,67-7,70 (m, 3 H), 7,80-7,84 (dd, 1 H, J = 8,08 Hz, J =1,54 Hz).
2-[(N-ANl-N-tosNammo)-(2-mtrofeml)-metN]acrílato de metilo (A-2)
CO,CH,
Se disolvió p-aminoéster A-1 (10 g, 25,6 mmol, 1 equiv.) en DMF (100 ml), seguido por la adición de K2CO3(10,5 g, 76,5 mmol, 3 equiv.). Posteriormente, se añadió gota a gota bromuro de alilo (4,42 ml, 51,2 mmol, 2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Después, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua (5x) y salmuera. Se concentró la fase orgánica a vacío. Se trató el sólido de color amarillo obtenido con éter dietílico dando un precipitado de color blanco que se filtró y se secó a vacío.
Sólido de color blanco, pf 83-85 °C, rendimiento del 95%, C21H22N2O6S, PM 430,47, masa monoisotópica 430,12, [M+H]+ 430,8. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 2,41 (s, 3 H) 3,49-3,55 (m, 3 H) 3,92-4,01 (m, 1 H) 4,15-4,25 (m, 1 H) 4,92-5,03 (m, 2 H) 5,43-5,59 (m, 2 H) 6,44 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,23-7,27 (m, 2 H) 7,42-7,49 (m, 1 H) 7,61-7,68 (m, 3 H) 7,75-7,80 (d, 1 H, J = 7,69 Hz) 7,89-7,93 (dd, 1 H, J = 8,21, J =1,28 Hz).
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2,5-Dihidro-2-(2-mtrofeml)-1-tosiMH-pirrol-3-carboxNato de metilo (A-3)
Se disolvió el p-aminoéster A-2 (2 g, 4,64 mmol, 1 equiv.) en DCM (12 ml) y se añadió el catalizador de Grubbs II (300 mg, 0,36 mmol, 0,03 equiv.). Se irradió la mezcla por microondas a 38 °C durante 30 min en Biotage MW. Después, se añadió DMSO (0,71 ml, 10 mmol, 2,1 equiv.) a una mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Tras este tiempo, se añadió gel de sílice y se agitó durante los siguientes 5 minutos. Se diluyó la mezcla con DCM y se filtró a través de una capa de gel de sílice. Se concentró el filtrado a presión reducida y se trató el residuo obtenido con éter dietílico para dar un precipitado de color blanco que se filtró y se secó a vacío.
Sólido de color pardo claro, rendimiento del 80%, pf 124-125 °C, C19H18N2O6S, PM 402,42, masa monoisotópica
402,09, [M+H]+ 403,31. RMN 1H 300 MHz, CDCls) 6 (ppm) 2,36 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 4,29 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 6,61-6,64 (m, 1 H), 6,68 (t, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,27 (d, 2 H, J = 8,27 Hz), 7,31-7,36 (m, 1 H), 7,48-7,50 (m, 2 H), 7,74 (d, 2 H, J = 8,27 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 8,22 Hz).
2-(2-Nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (A-4)
A una disolución de 2,5-dihidropirrol A-3 (2,5 g, 6,2 mmol, 1 equiv.) en DMF (40 ml) se le añadió f-BuOK (2,09 g,
18,7 mmol, 3 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas bajo monitorización con HPLC. Después, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se neutralizó con KHSO4 1 M (20 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3, agua (3x) y salmuera. Se secó la fase orgánica en Na2SO4y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido sobre gel de sílice con AcOEt/Hex (4/6) como un disolvente en desarrollo.
Sólido de color pardo claro, rendimiento del 100%, C12H10N2O4, PM 246,22, masa monoisotópica 246,06, [M+H]+
247,3. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 3,62-3,63 (m, 3 H) 6,69-6,73 (t, 1 H, J = 2,95 Hz) 6,82-6,85 (m, 1 H) 7,447,48 (m, 1 H) 7,51-58 (m, 1 H) 7,60-7,66 (m, 1 H) 8,03-8,04 (dd, 1 H, J = 8,21, J =1,28 Hz).
2-(2-Ammofeml)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (A-5)
Se disolvió el derivado de nitro A-4 (2,5 g, 10,2 mmol, 1 equiv.) en 50 ml de metanol; posteriormente se añadieron Pd al 10 %/C (180 mg, 7 % en peso) y ácido acético (0,26 ml, 4,6 mmol, 0,45 equiv.). Se agitó la mezcla durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. Después se filtró a través de Celite, y se concentró a vacío para dar el compuesto 5, como un sólido de color pardo claro.
Sólido de color pardo claro, pf 295-297 °C, rendimiento del 98%, C12H12N2O2, PM 216,24, masa monoisotópica
216,09, [M+H]+ 217,0. RMN 1H (300 MHz, CDsOD/CDCls) 6 (ppm) 3,60-3,62 (m, 3 H) 6,59-6,60 (d, 1 H, J = 3,08 Hz) 6,67-6,70 (m, 2 H) 6,71-6,73 (m, 1 H) 7,04-7,11 (m, 2 H).
1H-Pirrolo[3,2-c]qumolm-4(5H)-ona (A-6)
5 Se agitó una suspensión de compuesto A-5 (2,5 g, 11,6 mmol, 1 equiv.) en sec-butanol (50 ml) y AcOH (0,5 ml,
8,7 mmol, 0,75 equiv.) a 70 °C durante 3 h. Después se evaporó un disolvente a vacío para dar el sólido de color pardo claro.
Sólido de color pardo claro, pf 292-294 °C, rendimiento del 99%, C11H8N2O, PM 184,19, masa monoisotópica 10 184,06, [M+H]+ 185,0. RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 6,81-6,82 (d, 1 H, J = 3,08 Hz) 7,18-7,20 (d, 1 H, J
= 3,08 Hz) 7,23-7,30 (m, 1 H) 7,36-7,45 (m, 2 H) 7,95-7,98 (d, 1 H, J = 7,69 Hz).
4-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]qumolma (A-7a)
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Se calentó una mezcla de lactama A-6 (1,2 g, 6,5 mmol, 1 equiv.) y 12 ml de POCl3 a 105 °C durante 12 horas. Después se vertió sobre hielo y se neutralizó con disolución de amoniaco. Se extrajo la fase acuosa con DCM para dar el sintón clave A-7 como un sólido de color pardo claro. Se filtró el precipitado en fase acuosa y se combinó con 20 el producto extraído.
Sólido de color pardo claro, rendimiento del 85%, C-nH/Cl^, PM 202,64, masa monoisotópica 202,03, [M+H]+
202,9. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 6,71-6,73 (m, 1 H) 7,60-7,66 (m, 3 H) 7,93-7,98 (m, 1H) 8,36-8,42 (m, 1 H) 12,82 (s, 1 H).
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Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento anterior: 4-Cloro-8-mtro-1H-pirrolo[3,2-c]qumolma (A-7b)
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Sólido de color pardo, rendimiento del 72 %, C-i1H6ClN3O2, PM 247,64, masa monoisotópica 247,01, [M+H]+ 248,0.
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4-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]qumolma-8-carbomtrilo (A-7c)
NC
Sólido de color pardo claro, rendimiento del 80 %, C12H6ClN3, PM 227,65, masa monoisotópica 227,03, [M+H]+ 228,0.
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4-Cloro-8-metoxMH-pirrolo[3,2-c]qumolma (A-7d)
45 Sólido de color pardo, rendimiento del 78 %, C-^HgCl^O, PM 232,67, masa monoisotópica 232,04, [M+H]+ 233,0.
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4-Cloro-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (A-7e)
Sólido de color pardo, rendimiento del 75%, pf 143-145 °C, C11H6CIFN2, PM 220,63, masa monoisotópica 220,02, [M+H]+ 221,0.
4,8-Dicloro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (A-7f)
Sólido de color pardo claro, rendimiento del 81 %, C-n^Ch^, PM 237,08, masa monoisotópica 235,99, [M+H]+ 237,0. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) 6,68-6,71 (m, 1 H) 7,59-7,68 (m, 3 H) 7,90-8,00 (m, 1H), 12,75 (s, 1 H).
Ejemplo 1.2.
Procedimiento general para la preparación de derivados de amina alifática A-8 Procedimiento para la preparación de derivado de amina alifática de cadena A-8a
Se suspendió el compuesto A-7 (200 mg, 1 mmol, 1 equiv.) en 5 ml de MeCN seguido por la adición de amina (539 |jl, 4,9 mmol, 5 equiv.). Se irradió la mezcla por microondas durante 10 h a 140 °C. Después se evaporó el disolvente y se purificó la mezcla sobre sílice con DCM/MeOH/NH3ac 9/1,5/0,1 (v/v/v) como un disolvente en desarrollo.
W,,W,-Dimetil-W2-(1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)etano-1,2-diamina (A-8a)
Aceite de color pardo, rendimiento del 56 %, C15H18N4, PM 254,33, masa monoisotópica 254,15, [M+H]+ 255,0. RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,27-2,29 (s, 6 H) 2,56-2,61 (t, 2 H, J = 5,90) 3,75-3,78 (t, 2 H, J = 5,90 Hz) 6,61-6,62 (d, 1 H, J = 3,08 Hz) 7,12-7,16 (m, 2 H) 7,26-7,38 (m, 1 H) 7,73-7,76 (d, 1 H, J = 8,21 Hz) 7,86-7,88 (d, 1 H, J = 7,95 Hz).
Procedimiento para la preparación de derivados de amina alicíclica primaria A-8(b-g)
Se suspendió el compuesto A-7 (0,35 g, 1,7 mmol, 1 equiv.) en 12 ml de MeCN seguido por la adición de amina (6,9 mmol, 4 equiv.). Se irradió la mezcla por microondas durante 5 h a 140 °C. Posteriormente se evaporó el disolvente y se purificó la mezcla sobre sílice con DCM/MeOH 9/1,5 (v/v) como un disolvente en desarrollo.
3-((1H-Pirrolo[3,2-c]qumolm-4-il)ammo)azetidm-1-carboxMato de terc-butilo (A-8b)
Espuma de color blanco, rendimiento del 57%, C19H22N4O2, PM 338,40, masa monoisotópica 338,17, [M+H]+ 339,26.
3-[(1H-Pirrolo[3,2-c|qumoMn-4-N)ammo]pirroNdm-1-carboxNato de íerc-butilo (A-8c)
5 Espuma de color pardo clara, rendimiento del 60%, C20H24N4O2, PM 352,43, masa monoisotópica 352,19, [M+H]+ 353,5.
(S)-3-[(1H-pirrolo[3,2-c]qumoMn-4-M)ammo]pirroMdm-1-carboxMato de íerc-butilo (A-8d)
10
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 60%, C20H24N4O2, PM 352,43, masa monoisotópica 352,19, [M+H]+
353,2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) 8 (ppm) 1,35-1,49 (m, 9 H) 1,98 (s a, 1 H) 2,30 (s a, 1 H) 3,27-3,56 (m, 4 H) 3,71-3,81 (m, 1 H) 4,93 (s a, 1 H) 6,55 (d, 1 H, J = 3,08 Hz) 7,13 (d, 1 H J = 3,08 Hz) 7,16-7,23 (m, 1 H) 7,25-7,27 15 (m, 1 H) 7,33-7,34 (t, 1 H, J = 7,31 Hz) 7,71-7,81 (d, 1 H, J = 8,46 Hz) 7,86 (dd, 1 H, J = 7,95, 1,28 Hz).
(S)-W-(PirroNdm-3-M)-1H-pirrolo[3,2-c]qumolm-4-amma (A-8d')
20
25
Se obtuvo a partir de A-8d usando una disolución de HCl 4 N en dioxano y se aisló como sal de HCl. Sólido de color blanco, rendimiento del 60 %, C15H16N4, PM 252,31, masa monoisotópica 252,14, [M+H]+ 253,1. RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 8 (ppm) 2,10 - 2,26 (m, 1 H) 2,43 - 2,57 (m, 1 H) 3,16 (m, 1 H) 3,22 - 3,34 (m, 1 H) 3,47 - 3,68 (m, 3 H), 5,36 (s a, 1 H) 7,03 (t, 2 H, J = 7,95 Hz) 7,28 - 7,37 (m, 1 H) 7,47 (t, 1 H, J = 7,82 Hz) 7,68 (dd, 2 H, J = 7,82, J = 4,74 Hz) 7,74 - 7,80 (m, 1 H) 7,83 (dd, 1 H, J = 3,85, J =1,28 Hz).
(R)-3-[(1H-Pirrolo[3,2-c]qumolm-4-N)ammo]pirroNdm-1-carboxNato de íerc-butilo (A-8e)
30
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 62%, C20H24N4O2, PM 352,43, masa monoisotópica 352,19, [M+H]+
353,2. RMN 1H (300 MHz, DMSOd) 8 (ppm)1,37 - 1,50 (m, 9 H), 2,00 (s a, 1 H), 2,30 (s a, 1 H), 3,28-3,56 (m, 4 H), 3,70-3,85 (m, 1 H), 4,92 (s a, 1 H), 6,50-5,58 (d, 1 H, J = 3,08 Hz), 7,10-7,15 (d, 1 H, J = 3,08 Hz), 7,17-7,24 (m, 1 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 7,34-7,43 (t, 1 H, J = 7,18 Hz), 7,72-7,82 (d, 1 H, J = 7,95 Hz), 7,83-7,90 (dd, 1 H, J = 7,95, J = 1,03 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
3-[(7-Fluoro-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolm-4-¡l)ammo]p¡rrol¡dm-1-carbox¡lato de íerc-but¡lo (A-A-8f)
Aceite de color pardo, rendimiento del 61 %, C20H23FN4O2, PM 370,42, masa monoisotópica 370,18, [M+H]+ 371,2.
3-((8-Cloro-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolm-4-¡l)ammo)p¡rrol¡dm-1-carbox¡lato de íerc-butilo (A-8g)
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 63 %, C20H23ClN4O2, PM 386,88, masa monoisotópica 386,15, [M+H]+
387,2.
RMN 1H (300 MHz, DMSOd) 6 (ppm) d ppm 1,37-1,51 (m, 9 H) 2,00 (s a, 1 H) 2,32 (s a, 1 H) 3,28-3,57 (m, 4 H) 3,71-3,81 (m, 1 H) 4,92 (s a, 1 H) 6,55 (d, 1 H, J = 3,08 Hz) 7,13 (d, 1 H J = 3,08 Hz) 7,20-7,24 (m, 1 H) 7,26-7,28 (m, 1 H) 7,71-7,81 (d, 1 H, J = 8,40 Hz) 7,83 (m, 1 H).
Procedimiento para la preparación de derivados de amina secundaria A-8(h-q)
Se suspendió el compuesto A-7 (0,35 g, 1,7 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de tolueno y TEA (1,4 ml, 10,2 mmol, 6 equiv.). Posteriormente, se añadió una amina (2,4 mmol, 2 equiv.) y se agitó la reacción a 114 °C durante 14 horas. Para los derivados de homopiperazina, se ayudó la reacción mediante la irradiación con microondas a 140 °C durante 6 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, se purificó el producto bruto restante sobre gel de sílice con respectivos eluyentes: AcOEt/Hex 4/6 (v/v) para derivados de Boc-A/-metilpirrolidin-3-amina y Boc-piperazina, y DCM/MeOH 9/1,5 (v/v) para metilpiperazina, bencilpiperazina y homopiperazina.
(1-(1H-P¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡n-4-yl)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de íerc-but¡lo (A-8h)
Aceite de color pardo, rendimiento del 67 %, C21H26N4O2, PM 366,46, masa monoisotópica 366,21, [M+H]+ 367,2.
4-(1H-P¡rrolo[3,2-c]qumolm-4-¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de íerc-but¡lo (A-8¡)
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 63%, C20H24N4O2, PM 352,43, masa monoisotópica 352,19, [M+H]+
353,4. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 (ppm) 3,45-3,55 (m, 4H) 3,57-3,66 (m, 4H) 6,45-6,46 (d, 1H, J = 3,07 Hz) 7,03
7,08 (d, 1H, J = 3,34 Hz) 7,09-7,15 (m, 1H) 7,56-7,64 (d, 1H, J = 7,95 Hz) 7,82-7,86 (dd, 1H, J =1,01 Hz, J = 7,95 Hz).
5
10
15
20
25
30
4-(P¡perazm-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolma (A-8i')
NH
Se obtuvo a partir de A-8i usando una disolución de HCl 4 N en dioxano y se aisló como una sal de HCl. Sólido de color blanco, rendimiento del 100%, C15H16N4, PM 252,31, masa monoisotópica 252,14, [M+H]+ = 253,1. RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,55-2,59 (t, 4 H, J = 5,17 Hz) 3,82-3,87 (t, 4 H, J = 4,90 Hz) 6,64-6,68 (m, 1 H) 7,17-7,29 (m, 2 H) 7,34-7,41 (m, 1 H) 7,79-7,84 (m, 2 H).
4-(4-Met¡lp¡perazm-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolma (A-8j)
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 62%, C16H18N4, PM 266,34, masa monoisotópica 266,15, [M+H]+
267,4. RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 2,33 (s, 3 H) 260-2,64 (t, 4 H, J = 5,12 Hz) 3,87-3,90 (t, 4 H, J = 4,87 Hz) 6,64-6,64 (d, 1 H, J = 3,07 Hz) 7,15-7,26 (m, 2 H) 7,36-7,42 (m, 1 H) 7,83-7,87 (m, 2 H).
4-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolma (A-8k)
Aceite de color pardo, rendimiento del 55 %, C22H22N4, PM 342,44, masa monoisotópica 342,18, [M+H]+ 343,5. RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,66-2,69 (t, 4 H, J = 4,87 Hz) 3,61 (s, 2 H) 3,87-3,90 (t, 4 H, J = 4,87 Hz) 6,686,70 (m, 1 H) 7,17-7,19 (m, 1 H) 7,24-7,49 (m, 7 H) 7,78-7,86 (m, 2 H).
4-(8-N¡tro-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolm-4-¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (A-8l)
o2n
Aceite amarillo, rendimiento del 62 %, C20H23N5O4, PM 397,43, masa monoisotópica 397,18, [M+H]+ 398,2. 4-(8-Ammo-1H-p¡rrolo[3,2-c]qumolm-4-¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de íerc-butNo (A-8m)
H2N
5
10
15
20
25
30
35
Se obtuvo a partir de A-9l en una reducción catalizada por paladio. Se disolvió el compuesto A-9l (300 mg, 0,82 mmol) en metanol, y posteriormente se añadieron Pd al 10 %/C (30 mg, 10 % en peso) y ácido acético (21 pl, 0,37 mmol, 0,45 equiv.). Se agitó la mezcla durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. Después, se filtró a través de Celite, y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto restante sobre sílice con AcOEt/Hex 5/5 como un disolvente en desarrollo.
Aceite de color pardo, C20H25N5O2, rendimiento del 62 %, PM 367,44, masa monoisotópica 367,20, [M+H]+ 368,2.
4-(8-Ciano-1H-pirrolo[3,2-c]qumolm-4-il)piperazm-1-carboxilato de tere-butilo (A-8n)
NC
Aceite de color pardo, rendimiento del 59 %, C21H23N5O4, PM 377,44, masa monoisotópica 377,19, [M+H]+ 378,2. 4-(8-Metoxi-1H-pirrolo[3,2-c]qumolm-4-il)piperazm-1-carboxilato de tere-butilo (A-8o)
H3CO
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 64%, C21H26N4O3, PM 382,46, masa monoisotópica 382,20, [M+H]+
383,2.
4-(8-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]qumolm-4-il)piperazm-1-carboxilato de tere-butilo (A-8p)
Aceite de color pardo, rendimiento del 65 %, C20H23ClN4O2, PM 386,88, masa monoisotópica 386,15, [M+H]+ 387,2.
8-Cloro-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (A-8p')
Se obtuvo a partir de A-8p usando una disolución de HCl 4 N en dioxano y se aisló como una sal de HCl. Sólido de color blanco, C15H15ClN4, PM 286,76, masa monoisotópica 286,10, [M+H]+ 287,1
RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,56-2,59 (t, 4 H, J = 5,19 Hz) 3,83-3,89 (t, 4 H, J = 4,87 Hz) 6,65-6,67 (m, 1 H) 7,19-7,30 (m, 1 H) 7,32-7,39 (m, 1 H) 7,80-7,84 (m, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
F
Aceite de color pardo, rendimiento del 60 %, C20H23FN4O2, PM 370,42, masa monoisotópica 370,18, [M+H]+ 371,2. 4-(1H-Pirrolo[3,2-c]qumoMn-4-N)-1,4-diazepan-1-carboxNato de íerc-butilo (A-8r)
367,2.
masa monoisotópica 366,21, [M+H]+
4-(1,4-Diazepan-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (A-8r')
Se obtuvo a partir de A-8r usando una disolución de HCl 4 N en dioxano y se aisló como una sal de HCl. Sólido de color blanco, rendimiento del 85 %, C16H18N4, PM 266,34, masa monoisotópica 266,15, [M+H]+ 267,2.
RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 1,64-1,67 (m, 2 H), 2,55-2,57 (m, 2 H), 2,78-2,82 (m, 2 H), 3,18-3,22 (m, 2 H), 3,68-3,42 (m, 2 H), 6,42-6,45 (d, 1 H, J = 3,07 Hz), 7,02-7,10 (m, 1 H), 7,36-7,39 (m, 1 H), 7,68-7,75 (m, 1 H), 7,83-7,89 (m,1 H), 8,00-8,12 (m, 1 H).
4-(Piperidin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (A-8s)
Se suspendió el compuesto A-7 (180 mg, 0,89 mmol, 1 equiv.) en tolueno (3 ml) y se añadió la respectiva amina (3,56 mmol, 4 equiv.). Se irradió la mezcla por microondas a 125 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto restante sobre sílice con AcOEt/Hex 4/6 como un disolvente en desarrollo.
Espuma de color amarillo, rendimiento del 60 %, C16H17N3, PM 251,33, masa monoisotópica 251,14. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 1,62-1,79 (m, 6 H) 3,33 (s, 4 H) 6,72 (s a, 1 H) 7,25-7,33 (m, 1 H) 7,38-7,47 (m, 2 H) 7,66-7,74 (d, 1 H, J =8,22 Hz) 8,16-8,22 (dd, 1 H, J = 8,02, J = 1,17 Hz) 12,35-12,44 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Se suspendió el compuesto A-7 (180 mg, 0,89 mmol, 1 equiv.) en tolueno (3 ml) y se añadió la respectiva amina (3,56 mmol, 4 equiv.). Se irradió la mezcla por microondas a 125 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto restante sobre sílice con AcOEt/Hex 4/6 como un disolvente en desarrollo.
Espuma de color pardo claro, rendimiento del 62 %, C15H15N3O, PM 253,30, masa monoisotópica 253,12. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 3,65-3,74 (m, 4 H) 3,78-3,87 (m, 4 H) 6,74-6,78 (dd, 1 H, J = 3,13, J = 1,76 Hz) 7,27-7,33 (m, 1 H) 7,38-7,45 (m, 2 H) 7,64-7,70 (m, 1 H) 8,14-8,21 (m, 1 H) 12,29 (s a, 1 H).
Ejemplo 1.3.
Procedimiento general para la preparación de los derivados de éter A-8(w,x)
Se disolvió el compuesto A-7 (400 mg, 2 mmol, 1 equiv.) en DMF y se añadió Cs2CO3 (775 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv.). Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (270 pl, 2,18 mmol, 1,1 equiv.). Se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se diluyó la mezcla con AcOEt, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto restante en una columna cromatográfica con AcOEt/Hex 2/8 (v/v) como disolvente en desarrollo. Se mezcló el compuesto obtenido A-8u (500 mg, 1,71 mmol, 1 equiv.) junto con Pd2(dba)3 (31 mg, 0,03 mmol, 0,02 equiv.), BINAP (42 mg, 0,07 mmol, 0,04 equiv.) y f-BuOK (268 mg, 2,4 mmol, 1,4 equiv.). Se suspendió la mezcla en tolueno (10 ml) y se añadió 1-Boc- 3-hidroxipirrolidina (382 mg, 2,00 mmol, 1,2 equiv.). Se irradió la reacción por microondas a 115 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla resultante y se purificó sobre gel de sílice usando AcOEt/Hex 3/7 (v/v) como disolvente en desarollo. Se suspendió el compuesto A-8w (620 mg, 1,40 mmol, 1 equiv.) en DMSO, y se añadió f-BuOK (1,25 g, 11,2 mmol, 8 equiv.) como un sólido. Se puso el matraz en el baño de aceite y se burbujeó el aire al interior de la mezcla. Se llevó a cabo la reacción a 70 °C durante 30 min para obtener el derivado de éter desprotegido A-9x. A continuación, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo AcOEt (3 x 40 ml). Tras secar sobre MgSO4, se concentró y se purificó sobre la sílice con AcOEt/Hex 4/6 (v/v) como un disolvente en desarrollo.
1-Bencil-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c|qumolma (A-8u)
Espuma de color blanco, rendimiento del 80 %, C-iaH^Cl^, PM 292,76, masa monoisotópica 292,08, [M+H]+ 293,20. 3-((1-BenciMH-pirrolo[3,2-c|qumolm-4-yl)oxi)pirroNdm-1-carboxMato de terc-butilo (A-8w)
Espuma de color blanco, rendimiento del 91 %, C27H29N3O3, PM 443,54, masa monoisotópica 443,22, [M+H]+ 444,1.
N
Cl
5 Espuma de color blanco, rendimiento del 90 %, C20H23N3O3, PM 353,41, masa monoisotópica 353,17, [M+H]+ 354,2. Ejemplo 1.4.
Procedimiento general para la preparación de derivados de pirrolo[3,2-c]quinolina de estructura general A-9
10
Se disolvió el compuesto A-8 (0,28 mmol, 1 equiv.) en DCM (5 ml). Se puso la mezcla en el baño de hielo y se añadió cloruro de sulfonilo o cloruro de arilacilo o haluro de arilalquilo (0,50 mmol, 1,8 equiv.) en porciones. Se llevó a cabo la reacción en presencia de una base fuerte elegida de ferc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de cesio o BTPP y se realizó durante 3 h. Posteriormente, se evaporó la mezcla y se purificó el producto bruto 15 amarillo restante sobre gel de sílice. Se caracterizaron todos los derivados de arilsulfonamida, arilamida y arilalquilo protegidos con Boc de 1H-pirrolo[3,2-c]quinolinas de estructura general A-9 mediante métodos de CL-EM y RMN 1H (datos facilitados para los compuestos representativos 5', 21', 27', 29', 43', 46', 48'). Se desprotegieron adicionalmente usando una disolución de HCl 4 N en dioxano para producir los derivados de arilsulfonamida finales de pirroloquinolinas sustituidas con amina/éter A-9.
20
- 1
- N1,N1-dimetil-N2-(1- (fenilsulfonil)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- il)etano-1,2-diamina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9a y cloruro de bencenosulfonilo. Rendimiento del 60 %, C21H22N4O2S, PM 394,49, masa monoisotópica 394,15, [M+H]+ 395,0 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 2,50 (s, 6 H), 2,80-2,86 (t, 2 H, J = 5,82 Hz), 3,82-3,85 (t, 2 H, J = 5,82 Hz), 7,15-7,17 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 7,557,57 (m, 2 H), 7,64-7,68 (m, 2 H), 7,82-7,86 (m, 2 H), 7,937,94 (m, 1 H), 8,76-8,77 (m, 1 H)
- 2
- 1-((3-clorofenil)sulfonil)-A/- (azetidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9b y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 62 %, C20H17ClN4O2S, PM 412,89, masa monoisotópica 412,08, [M+H]+413,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) 2,5 (s a , 1 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,60-3,87 (m, 4 H), 4,29 (s a, 1 H), 6,39-6,43 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,25-7,29 (s, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,37-7,39 (m, 1 H), 7,47-7,51 (m, 1 H), 7,65-7,80 (m, 4 H), 8,15-8,20 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H)
- 3
- 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-W- (azetidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9b y cloruro de 1- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 64 %, C24H20N4O2S, PM 428,51, masa monoisotópica 428,13, [M+H]+ 429,1
- 4
- 1-(fenilsulfonil)-W- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 80 %, C21H20N4O2S, PM 392,47, masa monoisotópica 392,13, [M+H]+ 393,1
- 5
- 1-((3-clorofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 90 %, C21H19ClN4O2S, PM 426,92, masa monoisotópica 426,09, [M+H]+ 427,3
- 5'
- 3-((1-((3- clorofenil)sulfonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- il)amino)pirrolidin-1- carboxilato de ferc-butilo Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo. Rendimiento del 90 %, C26H27ClN4O4S, PM 527,03, masa monoisotópica 526,14, [M+H]+ 527,22. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 1,50 (s, 9 H), 2,05-2,08 (m, 2 H), 2,17-2,18 (m, 1 H), 3,19-3,38 (m, 1 H), 3,49-3,70 (m, 2 H), 3,83-3,90 (m, 1 H), 4,88-4,91 (s a, 1 H), 6,71-6,73 (d, 1 H, J = 3,85 Hz), 7,21-7,277,35 (m, 2 H), 7,44-49 (m, 2 H), 7,54-7,60 (m, 1 H), 7,69-7,80 (m, 2 H), 7,86-7,87 (d, 1 H, J = 3.59 Hz), 8,70-8,74 (dd, 1 H, J = 8.60 Hz, J = 1,02 Hz)
- 6
- (S)-1-((3- clorofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9d y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 92 %, pf 211-21 °C, C2iHigClN4O2S, PM 426,92, masa monoisotópica 426,09. [M+H]+ 427,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,242,40 (m, 1 H) 2,52-2,69 (m, 1 H) 3,27-3,44 (m, 2 H) 3,56-3,79 (m, 3 H) 5,46-5,68 (m, 1 H) 7,327,64 (m, 5 H) 7,69-7,73 (t, 1 H, J = 1,79 Hz) 7,85-8,01 (m, 2 H) 8,44-8,53 (d, 1 H, J = 8,25 Hz) 8,72-8,79 (dd, 1 H, J = 8,53, J = 1,10 Hz)
- 7
- (R)-1-((3- clorofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9e y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 91 %, 221223, C21H19ClN4O2S, PM 426,92, masa monoisotópica 426,09, [M+H]+ 427,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,252,38 (m, 1 H) 2,54-2,68 (m, 1 H) 3,23-3,35 (m, 1 H) 3,38-3,43 (m, 1 H) 3,57-3,76 (m, 3 H) 5,505,64 (m, 1 H) 7,29-7,63 (m, 5 H) 7,68-7,73 (t, 1 H, J = 1,80 Hz) 7,84-7,98 (m, 2 H) 8,41-8,49 (d, 1 H, J = 8,46 Hz) 8,72-8,78 (dd, 1 H, J = 8,59, J = 1,15 Hz)
- 8
- 1-((3-fluorofenil)sulfonil)- N-(pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 3- fluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 89 %, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa monoisotópica 410,12 [M+H]+411,2
- 9
- (S)-1-((3- fluorofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9d y cloruro de 3- fluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 85 %, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa monoisotópica 410,12 [M+H]+411,2
- 10
- (R)-1-((3- fluorofenil)sulfonN)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9e y cloruro de 3- fluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 90 %, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa monoisotópica 410,12 [M+H]+411,2
- 11
- 1-((4-fluorofenil)sulfonN)- N-(pirrolidin-3-il)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 4- fluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 88 %, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa monoisotópica 410,12, [M+H]+411,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 2,102,26 (m, 1 H) 2,43-2,57 (m, 1 H) 3,15-3,18 (m, 1 H) 3,22-3,34 (m, 1 H) 3,47-3,68 (m, 3 H) 5,36 (s a, 1 H) 7,00-7,05 (t, 2 H, J = 7,95 Hz) 7,28-7,37 (m, 1 H) 7,44-7,50 (t, 1 H, J = 7,82 Hz) 7,62-7,71 (dd, 2 H, J = 7,82, J = 4,74 Hz) 7,74-7,80 (m, 1 H) 7,82-7,84 (dd, 1 H, J = 3,85, J = 1,28 Hz) 8,26-8,29 (d, 1 H, J = 8,46 Hz) 8,67-8,74 (d, 1 H, J = 8,72 Hz)
- 12
- 1-((2,5- difluorofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 2,5-difluoro- bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 79 %, C21H18F2N4O2S, PM 428,46, masa monoisotópica 428,11, [M+H]+ 429,0
- 13
- 1-((3-metoxifenil)sulfonil)- N-(pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 3- metoxibencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 95 %, C22H22N4O3S, PM 422,50, masa monoisotópica 422,14. [M+H]+ 423,2 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) 2,37-2,43 (m, 3 H) 2,622,72 (m, 4 H) 3,67-3,78 (m, 4 H) 6,88-6,89 (d, 1 H, J = 3,85 Hz) 7,04-7,1 (m, 1 H) 7,29-7,44 (m, 1 H) 7,57-7,75 (m, 3 H) 7,797,82 (dd, 1 H, J = 8,46, J = 0,77 Hz) 7,87-7,93 (m, 1 H) 7,97-8,04 (m, 1 H) 8,44-8,50 (dd, 1 H, J = 8,46, J = 0,77 Hz) 8,56-8,63 (m, 1 H)
- 14
- 1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -N-(pirrolidin-3-il)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 3- (trifluorometil)bencenosulfonil o, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 90 %, C22H19F3N4O2S, PM 460,47, masa monoisotópica 460,12, [M+H]+ 461,3
- 15
- (S)-1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -N-(pirrolidin-3-il)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9d y cloruro de 3- (trifluorometil)bencenosulfonil o, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 91 %, C22H19F3N4O2S, PM 460,47, masa monoisotópica 460,12, [M+H]+ 461,3
- 16
- (R)-1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -N-(pirrolidin-3-il)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9e y cloruro de 3- (trifluorometil) bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 88 %, C22H19F3N4O2S, PM 460,47, masa monoisotópica 460,12, [M+H]+ 461,3
- 17
- 1-((4-( terc- butM)fenil)sulfonM)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 4-terc- butilbencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 78 %, C25H28N4O2S, PM 448,58, masa monoisotópica 448,19, [M+H]+ 449,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 1,17 (s, 9 H) 2,23-2,39 (m, 1 H) 2,532,70 (m, 1 H) 3,28 (s a, 2 H) 3,62 (s a, 3 H) 5,49-5,64 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,32-7,46 (m, 2 H) 7,49-7,70 (m, 3 H) 7,80-7,92 (m, 2 H) 8,36-8,49 (m, 1 H) 8,83-8,86 (d, 1 H, J = 8,53 Hz)
- 18
- 1-((4-aminofenil)sulfonil)- N-(pirrolidin-3-il)-1 H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 4- aminobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 66 %, C21H21N5O2S, PM 407,49, masa monoisotópica 407,14, [M+H]+ 408,2
- 19
- (S)-1-((4- aminofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9d y cloruro de 4- aminobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 67 %, C21H21N5O2S, PM 407,49, masa monoisotópica 407,14, [M+H]+ 408,2
- 20
- (R)-1-((4- aminofenil)sulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9e y cloruro de 4- aminobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 66 %, C21H21N5O2S, PM 407,49, masa monoisotópica 407,14, [M+H]+ 408,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 2,252,37 (m, 1 H) 2,48-2,62 (m, 4 H) 3,70-3,82 (m, 2 H) 6,88-6,89 (d, 1 H, J = 3,92 Hz) 7,09-7,15 (m, 1 H) 7,29-7,47 (m, 1 H) 7,637,78 (m, 3 H) 7,80-7,86 (m, 1 H), 7,90-7,97 (m, 1 H) 8,01-8,06 (m, 1 H) 8,52-8,58 (dd, 1 H, J = 9,30 Hz, J = 0,80 Hz) 8,64-8,67 (m, 1 H)
- 21
- 1 -(naftalen-1 -ilsulfonil)-N- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 1- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 88 %, C25H22N4O2S, PM 442,53, masa monoisotópica 442,15, [M+H]+ 443,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 2,172,31 (m, 1 H), 2,41-2,56 (m, 5 H), 3,25-3,40 (d, 1 H, J = 5,39 Hz), 5,42 (s a, 1 H), 7,21-7,34 (t, 1 H, J = 7,69 Hz) 7,47-7,72 (m, 4 H) 7,99-8,08 (m, 2 H) 8,108,15 (d, 1 H, J = 3,85 Hz) 8,168,21 (d, 1 H, J = 7,44 Hz) 8,228,26 (d, 1 H, J = 8,21 Hz,) 8,288,35 (d, 1 H, J = 8,46 Hz) 8,368,46 (d, 1 H, J = 5,90 Hz) 8,488,55 (d, 1 H, J = 7,69 Hz)
- 21'
- 3-((1/-(naftalen-1- ilsulfonil)-1 H-pirrolo[3,2- c]quinolin-4- il)amino)pirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 1- naftalenosulfonilo. Rendimiento del 88 %, C30H30N4O4S, PM 542,65, masa monoisotópica 542,20, [M+H]+ 543,27 /
- 22
- 1-(quinolin-8-ilsulfonil)-W- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 8- quinolinsulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 86 %, C24H21N5O2S, PM 443,52, masa monoisotópica 443,14, [M+H]+ 444,2 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 2,172,33 (m, 1 H) 2,48-2,63 (m, 1 H) 3,28-30 (m, 3 H) 3,56 (s a, 2 H) 5,39-5,55 (m, 1 H) 7,27-7,52 (m, 2 H) 7,57-7,76 (m, 2 H) 8,008,16 (dd, 2 H, J = 10,26, J = 8,46 Hz) 8,22-8,39 (m, 2 H) 8,50-8,80 (m, 3 H)
- 23
- 1- ((5-metilbenzo[6]tiofen- 2- il)sulfonil)-W-(pirrolidin- 3- il)-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-4-amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9c y cloruro de 5- metilbenzo[6]-tiofeno-2- sulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 65 %, C24H22N4O2S2, PM 462,59, masa monoisotópica 462,12, [M+H]+ 463,0
- 24
- 7-fluoro-1-((3- clorofenil)sulfonil)-W- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9f y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 82 %, C21H-,9Cl2FN4O2S, PM 481,37, masa monoisotópica 480,06, [M+H]+ 481,1
- 25
- 8-cloro-1-((3- clorofenil)sulfonil)-W- (pirrolidin-3-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4- amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9g y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 80 %, C21H-i8Cl2N4O2S, PM 461,36, masa monoisotópica 460,05, [M+H]+ 461,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) 2,22-2,28 (m, 1 H), 2,402,46 (m, 1 H), 3,25-3,38 (m, 1 H), 3,51-3,59 (m, 4 H), 5,25 (s, 1 H), 7,36-7,46 (m, 1 H), 7,597,65 (t, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,817,84 (m, 2 H), 7,89-8,07 (m, 1 H), 8,20-8,22 (m, 1 H), 8,308,35 (m, 1 H), 8,66-8,69 (m, 1 H), 9,50 (s, 1 H)
- 26
- W-metil-1-(1-(fenilsulfonil)- 1 H-pirrolo[3,2-c]quinolin- 4-yl)pirrolidin-3-amina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9h y cloruro de bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 68 %, C22H22N4O2S, PM 406,50, masa monoisotópica 406,15, [M+H]+ = 407,2 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 1,521,80 (m, 1 H), 2,74-3,02 (m, 5 H), 3,32 (s, 3 H), 6,34 - 6,37 (d, 1 H, J = 3,61 Hz), 7,28 - 7,30 (d, 1 H, J = 3,52 Hz), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 7,69-7,73 (m, 2 H), 7,84-7,87 (m, 3 H), 8,47-8,56 (m, 1 H)
- 27
- 1-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 70 %, C21H20N4O2S, PM 392,47, masa monoisotópica 392,13, [M+H]+ = 393,5 RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 6 (ppm) 3,25-3,33 (d, 2 H, J = 1,28 Hz) 3,54 (s a, 4 H) 7,227,31 (m, 2 H) 7,41-7,57 (m, 4 H) 7,58-7,71 (d, 2 H, J = 7,44 Hz) 7,77-7,85 (d, 2 H, J = 7,69 Hz) 8,15 (s a, 1 H) 8,20-8,29 (m, 1 H) 8,85-8,93 (d, 1 H, J = 8,46 Hz)
- 27'
- 4-(1-(fen¡lsulfon¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡n-4- ¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de bencenosulfonilo. Rend¡m¡ento del 70 %, C26H28N4O4S, PM 492,59, masa mono¡sotóp¡ca 492,18, [M+H]+ = 493,30
- 28
- 1-((2-bromofeml)sulfoml)- 4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 2- bromobencenosulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 60 %, C2iHigBrN4O2S, PM 471,37, masa mono¡sotóp¡ca 470,04, [M+H]+ 471,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 3,043,21 (m, 1 H) 3,44 (s a, 4 H) 4,26 (s a, 3 H) 7,03-7,26 (m, 2 H) 7,29-7,62 (m, 4 H) 7,92-8,26 (m, 3 H) 8,29-8,43 (m, 1 H)
- 29
- 1-((3-clorofen¡l)sulfoml)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 3- clorobencenosulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 95 %, pf 161-163 °C, C21H-i9ClN4O2S, PM 426,92, masa mono¡sotóp¡ca 426,09, [M+H]+ 427,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 3,43 (s a, 4 H), 4,29 (s a, 4 H), 7,24 (s, 1 H), 7,26-7,50 (m, 3 H), 7,567,61 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,22-8,32 (d, 1 H, J = 8,47 Hz), 8,74-8,76 (d, 1 H, J = 8,31 Hz)
- 29'
- 4-(1-((3-clorofen¡l)sulfoml)- 1 H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡n- 4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 3- clorobencenosulfon¡lo. Rend¡m¡ento del 95 %, C26H2/ClN4O4S, PM 527,03, masa mono¡sotóp¡ca 526,14, [M+H]+ 427,46
- 30
- 1-((3-fluorofeml)sulfoml)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 3- fluorobencenosulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 93 %, pf 192-193 °C, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa mono¡sotóp¡ca 410,12, [M+H]+411,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 3,45 (s a, 4 H) 4,28 (s a, 4 H) 7,13-7,23 (d, 2 H, J = 6,92 Hz) 7,34-7,61 (m, 5 H) 8,01 (s a, 1 H) 8,248,34 (d, 1 H, J = 7,44 Hz) 8,698,78 (d, 1 H, J = 8,46 Hz)
- 31
- 1-((4-fluorofen¡l)sulfoml)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 4-fluoro bencenosulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 95 %, C21H19FN4O2S, PM 410,46, masa mono¡sotóp¡ca 410,12, [M+H]+411,3
- 32
- 1-((2,5- d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 2,5- d¡fluorobencenosulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 81 %, C21H18F2N4O2S, PM 428,46, masa mono¡sotóp¡ca 428,11, [M+H]+ 429,2
- 33
- 1-((3,4- difluorofenil)sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 3,4- difluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 83 %, C21H18F2N4O2S, PM 428,46, masa monoisotópica 428,11, [M+H]+ 429,4
- 34
- 1-((3,4- diclorofenil)sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 3,4- diclorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 80 %, C21H18Cl2N4O2S, PM 461,36, masa monoisotópica 460,05, [M+H]+ 461,2
- 35
- 1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -4-(piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 3- (trifluorometil) bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 92 %, C22H19F3N4O2S, PM 460,47, masa monoisotópica 460,12, [M+H]+ 461,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 3,40 (s a, 4 H) 4,25 (s a, 4 H) 7,22-7,26 (m, 1 H) 7,33-7,44 (t, 1 H, J = 7,79 Hz), 7,52-7,62 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 7,61-7,70 (d, 2H, J = 8,22 Hz), 7,80-7,89 (d, 2H, J = 8,18 Hz), 8,03-8,08 (d, 1H, J = 3,32 Hz), 8,27-8,34 (d, 1H, J = 8,43 Hz), 8,72-8,77 (d, 1H, J = 8,68 Hz)
- 36
- 1-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -4-(piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 4- (trifluorometil)- bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 89 %, C22H19F3N4O2S, PM 460,47, masa monoisotópica 460,12, [M+H]+ 461,3
- 37
- 1-((3-metoxifenil)sulfonil)- 4-(piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 3- metoxibencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 91 %, C22H22N4O3S, PM 422,50, masa monoisotópica 422,14, [M+H]+ 423,3
- 38
- 1-((3-cianofenil)sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9i y cloruro de 3- cianobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 89 %, C22H19N5O2S, PM 417,48, masa monoisotópica 417,13. [M+H]+418,2 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 3,42 (s a, 4 H) 4,24 (s a, 4 H) 7,21 (s a, 1 H) 7,36-7,41 (m, 1 H) 7,517,58 (m, 2 H) 7,73-7,83 (d, 1 H, J = 6,67 Hz) 7,88 (s a, 1 H) 8,02 (s, 2 H) 8,18-8,27 (d, 1 H, J = 8,21 Hz) 8,63-8,72 (d, 1 H, J = 8,46 Hz)
- 39
- 1-((3-met¡lfen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 3- metilbencenosulfonilo, y se a¡sló como sal de HCl. Rendimiento del 80 %, C22H23ClN4O2S, PM 406,50, masa monoisotópica 406,15, [M+H]+ 407,1
- 40
- 1-((4- ¡soprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 4- ¡sopropilbencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 79 %, C24H26N4O2S, PM 434,55, masa monoisotópica 434,18, [M+H]+ 435,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 1,99 (s, 6 H) 2,85 (m, 1 H) 3,50 (s a, 4 H) 4,34 (s a, 4 H) 7,15-7,28 (m, 3 H) 7,37-7,46 (t, 1 H , J = 7,57 Hz) 7,53-7,69 (m, 3 H) 8,02 (s a, 1 H) 8,31-8,40 (d, 1 H, J = 8,21 Hz) 8,81-8,88 (d, 1 H, J = 8,46 Hz)
- 41
- 1-((4-(terc- but¡l)fen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 4-terc- but¡lbencenosulfon¡lo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 70 %, C25H28N4O2S, PM 448,58, masa monoisotópica 448,19, [M+H]+ 449,3
- 42
- 1-(4-(am¡nofen¡l)sulfon¡l)- 4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 4- aminobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 68 %, C21H21N5O2S, PM 407,49, masa monoisotópica 407,14, [M+H]+ 408,2
- 43
- 1 -(naftalen-1 -¡lsulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 1- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 86 %, pf 158-160 °C, C25H22N4O2S, PM 442,53, masa monoisotópica 442,15, [M+H]+ 443,3 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 3,363,55 (m, 4 H), 4,20-4,40 (m, 4 H), 7,16-7,29 (m, 2 H), 7,357,45 (d, 1 H, J = 6,16 Hz), 7,467,62 (m, 3 H), 7,80-7,89 (d, 1 H, J = 7,69 Hz), 7,95-8,10 (m, 3 H), 8,17-8,30 (t, 2 H, J = 8,08 Hz), 8,54-8,64 (d, 1 H, J = 8,72 Hz)
- 43'
- 4-(1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)- 1 H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡n- 4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 1- naftalenosulfonilo. Rendimiento del 86 %, C30H30N4O4S, PM 542,65, masa mono¡sotóp¡ca 542,20, [M+H]+ 543,34
- 44
- 1-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y cloruro de 2- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 88 %, C25H23ClN4O2S, PM 442,53, masa monoisotópica: 442,15, [M+H]+ 443,1
- 45
- 1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 8- qu¡nol¡nsulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 85 %, C24H21N5O2S, PM 443,53, masa mono¡sotóp¡ca 443,14, [M+H]+ 444,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 3,45 (s a, 4 H), 4,30 (s a, 4 H), 7,07 (s a, 1 H), 7,31-7,41 (m, 2 H), 7,47-7,52 (t, 1 H, J = 7,44 Hz), 7,63-7,68 (t, 1 H, J = 7,95 Hz), 8,07-8,13 (t, 2 H, J = 7,18 Hz), 8,25-8,28 (d, 1 H, J = 8,46 Hz), 8,42 (s a, 1 H), 8,68-8,70 (m, 2 H), 8,78-8,81 (d, 1 H, J = 8,46 Hz)
- 46
- 1-((5-clorot¡ofen-2- ¡l)sulfonil)-4-(p¡perazin-1 - ¡l)-1H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 5- clorot¡ofeno-2-sulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 65 %, Ci9Hi7ClN4O2S2, PM 432,95, masa mono¡sotóp¡ca 432,05, [M+H]+ 433,2 RMN 1H (300 MHz, CDaOD/CDCla) 6 (ppm) 3,34 (s a, 4 H), 3,97 (s a, 4 H), 7,517,56 (t, 1 H, J = 7,69 Hz), 7,647,69 (t, 1 H, J = 7,43 Hz), 7,908,14 (m, 3 H), 8,84-8,86 (d, 1 H, J = 7,69 Hz), 9,62 (s, 2 H)
- 46'
- 4-(1 -((5-clorot¡ofen-2- ¡l)sulfon¡l)-1 H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1- carbox¡lato de ferc-but¡lo Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 5- clorot¡ofeno-2-sulfon¡lo. Rend¡m¡ento del 65 %, C24H25ClN4O4S2, PM 533,06, masa mono¡sotóp¡ca 532,10, [M+H]+ 533,2.
- 47
- 1- ((5-met¡lbenzo[6]t¡ofen- 2- ¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n- 1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 5- met¡lbenzo[6]-t¡ofeno-2- sulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 68 %, C24H22N4O2S2, PM 462,59, masa mono¡sotóp¡ca 462,12, [M+H]+ 463,9
- 48
- 1-((5-cloro-3- met¡lbenzo[6]t¡ofen-2- ¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1- ¡l)-1H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 5-cloro-3- met¡lbenzo[6] t¡ofeno-2-sulfon¡lo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 63 %, C24H21ClN4O2S2, PM 497,03, masa mono¡sotóp¡ca 496,08, [M+H]+ 497,2 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 2,58 (s, 3 H), 3,51 (s a, 4 H), 4,32 (s a, 4 H), 7,24-7,26 (m, 3 H), 7,397,58 (m, 2 H), 7,61-7,71 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,81-8,83 (m, 1 H)
- 48'
- 4-(1-((5-cloro-3- met¡lbenzo[6]t¡ofen-2- ¡l)sulfon¡l)-1 H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1- carbox¡lato de ferc-but¡lo Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 5-cloro-3- met¡lbenzo[6]-t¡ofeno-2- sulfon¡lo. Rend¡m¡ento del 63 % C29H29ClN4O4S2, PM 597,15, masa mono¡sotóp¡ca 596,13, [M+H]+ 597,19, 599,42, 600,38
- 49
- 1-(3-clorobenc¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9¡ y 1-cloro-3-(cloromet¡l)- benceno y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 90 %, C2iH2oCl2N4O2S, PM 376,88, masa mono¡sotóp¡ca 376,15, [M+H]+ 377,2
- 50
- 1-(3-fluorobenc¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y 1-(cloromet¡l)-3- fluorobenceno y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 91 %, C22H21FN4, PM 360,43, masa mono¡sotóp¡ca 360,18, [M+H]+ 361,2
- 51
- (3-clorofen¡l)-(4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡n-1- ¡l)metanona Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 3- clorobenzoílo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 87 %, C22H20Cl2N4O, PM 427,33, masa mono¡sotóp¡ca 426,10, [M+H] 427,1
- 52
- (3-met¡lfen¡l)-(4-(p¡peraz¡n- 1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡n-1-¡l)metanona Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9¡ y cloruro de 3- fluorobenzoílo, y se a¡sló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 86 %, C23H22N4O, PM 370,45, masa mono¡sotóp¡ca 370,18, [M+H]+ 371,2
- 53
- 1-(fen¡lsulfon¡l)-4-(4- met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9j y cloruro de bencenosulfon¡lo. Rend¡m¡ento del 85 %, C22H22N4O2S, PM 406,50, mono¡sotóp¡ca 406,15, [M+H]+ 407,2 RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 2,38 (s, 3 H) 2,54-2,72 (m, 4 H) 3,56-3,77 (m, 4 H) 6,83 (s, 1 H) 7,21-7,28 (m, 1 H) 7,327,40 (m, 2 H) 7,40-7,52 (m, 2 H) 7,60-7,74 (m, 2 H) 7,77-7,85 (m, 1 H) 7,87-7,95 (m, 1 H) 8,768,79 (dd, 1 H, J = 8,59, J = 0,90 Hz)
- 54
- 1-((3-clorofernl)sulfon¡l)-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9j y cloruro de 3- clorobencenosulfon¡lo. Rend¡m¡ento del 91 %, C22H21ClN4O2S, PM 440,95, masa mono¡sotóp¡ca 440,11, [M+H]+ 441,2 RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm) 2,39 (s, 3 H) 2,60-2,68 (m, 4 H) 3,65-3,72 (m, 4 H) 6,86-6,87 (d, 1 H, J = 3,59 Hz) 7,27-7,34 (m, 2 H) 7,42-7,58 (m, 3 H) 7,71-7,72 (t, 1 H, J = 1,92 Hz) 7,81-7,89 (m, 2 H) 8,74-8,77 (dd, 1 H, J = 8,59, J = 0,90 Hz)
- 55
- 1-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título part¡endo de la am¡na A-9j y cloruro de 3- fluorobencenosulfomlo. Rend¡m¡ento del 88 %, C22H21FN4O2S, PM 424,49, masa mono¡sotóp¡ca 424,14, [M+H]+ 425,3 RMN 1H (300 MHz, CDCls) 6 (ppm) 2,39 (s, 3 H) 2,55-2,72 (m, 4 H) 3,60-3,76 (m, 4 H) 6,86-6,87 (d, 1 H, J = 3,85 Hz) 7,19-7,22 (m, 1 H) 7,26-7,42 (m, 3 H) 7,43-7,55 (m, 2 H) 7,777,92 (m, 2 H) 8,74-8,77 (dd, 1 H, J = 8,59, J = 0,90 Hz)
- 56
- 1-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9j y cloruro de 4- fluorobencenosulfonilo. Rendimiento del 81 %, C22H21FN4O2S, PM 424,49, masa monoisotópica 424,14, [M+H]+ 425,1
- 57
- 1-((4-am¡nofen¡l)sulfon¡l)- ((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)- 1 H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de amina A-9j y cloruro de 4- aminobencenosulfonilo. Rendimiento del 65 %, C21H22ClNsO2S, PM 421,52 masa monoisotópica 421,16, [M+H]+ 422,2 RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 (ppm) 2,38 (s, 3 H) 2,55-2,74 (m, 4 H) 3,55-3,76 (m, 4 H) 6,50 (s, 1H) 6,60-6,74 (m, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,21-7,29 (m, 1 H) 7,367,42 (m, 2 H) 7,44-7,55 (m, 2 H) 7,68-7,76 (m, 1 H) 7,88-7,95 (m, 1 H) 8,77-8,81 (dd, 1 H, J = 8,6, J = 0,9 Hz)
- 58
- 1 -(naftalen-1 -¡lsulfon¡l)-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9j y cloruro de 1- naftalenosulfonilo. Rendimiento del 89 %, C26H24N4O2S, PM 456,56, masa monoisotópica 456,16, [M+H]+ 457,2. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 (ppm) 2,43 (s, 3 H), 2,65-2,73 (t, 4 H, J = 4,88 Hz), 3,74-3,77 (t, 4 H, J = 4,87 Hz), 6,87-6,89 (d, 1 H, J = 3,85 Hz), 7,05-7,27 (m, 1 H), 7,30-7,42 (m, 2 H), 7,607,74 (m, 3 H), 7,79-7,82 (dd, 1 H, J = 1,03 Hz, J = 8,34 Hz), 7,86-7,92 (m, 1 H), 7,98-8,03 (m, 2 H), 8,46-8,50 (dd, 1 H, J = 8,46 Hz, J = 0,77 Hz,), 8,57-8,60 (d, 1 H, J = 8,72 Hz)
- 59
- 1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4- (4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nolona Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9j y cloruro de 8- quinolinosulfonilo. Rendimiento del 72 %, C22H22N4O2S, PM 457,55, masa monoisotópica 457,16, [M+H]+ 458,4
- 60
- 1-(fen¡lsulfon¡l)-4-(4- benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9k y cloruro de bencenosulfonilo. Rendimiento del 93 %, C28H26N4O2S, PM 482,60, masa monoisotópica 482,18, [M+H]+ 483,4
- 61
- 1-((5-clorot¡ofen-2- ¡l)sulfon¡l)-4-(4- benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9k y cloruro de 5- clorot¡ofeno-2-sulfon¡lo. Rendimiento del 81 %, C26H23ClN4O2S2, PM 523,07, masa monoisotópica 522,10, [M+H]+ 523,4
- 62
- 1-(quinolin-8-ilsulfonil)-4- (4-bencilpiperazin-1-il)- 1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9k y cloruro de 8- quinolinsulfonilo. Rendimiento del 88 %, C31H27N5O2S, PM 533,64, masa monoisotópica 533,19, [M+H]+ 534,5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 (ppm) 2,70-2,79 (m, 4 H) 3,633,80 (m, 6 H) 6,77-6,78 (d, 1 H, J = 3,85 Hz) 7,12-7,18 (m, 1 H) 7,28-7,47 (m, 6 H) 7,55-7,62 (m, 1 H) 7,75-7,79 (dd, 1 H, J = 8,46, J = 1,03 Hz) 8,01-8,04 (dd, 1 H, J = 8,33, J = 1,41 Hz) 8,118,16 (m, 1 H) 8,11-8,16 (m, 1 H) 8,25-8,26 (d, 1 H, J = 3,85 Hz) 8,47-8,50 (dd, 1 H, J = 7,44, J = 1,28 Hz) 8,66-8,69 (dd, 1H, J = 8,59, J = 0,90 Hz) 8,87-8,88 (dd, 1 H, J = 4,10, J = 1,80 Hz)
- 63
- 8-nitro-1-((4- isopropilfenil)sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9l y cloruro de 4- isopropilbenceno-sulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 70 %, C24H25N5O4S, PM 479,55, masa monoisotópica 479,16, [M+H]+ 480,2 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 1,25 (s, 6 H), 2,90-2,92 (m, 1 H), 3,44 (s a, 4 H), 4,31 (s a, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,28-7,53 (m, 2 H), 7,587,65 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 8,23-8,35 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,74-8,76 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 9,06 (s, 1 H)
- 64
- 8-nitro-1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -4-(piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9l y cloruro de 3- (trifluorometil) bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 84 %, C22H18F3N5O4S, PM 505,47, masa monoisotópica: 505,10, [M+H]+ 506,1
- 65
- 8-amino-1-((3,4- diclorofenil)sulfonil)-4- (piperazin-1-il)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9m y cloruro de 3,4- diclorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 63 %, C21H-i9Cl2N5O2S, PM 476,38, masa monoisotópica 475,06, [M+H]+ 476,1
- 66
- 8-carbonitril-1-(3- metilfenil)-4-(piperazin-1- il)-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9n y cloruro de 3- metilbencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 72 %, C23H21N5O2S, PM 431,14, masa monoisotópica 431,51, [M+H]+ 432,2
- 67
- 8-carbonitril-1-(naftalen-1- ilsulfonil)-4-(piperazin-1- il)-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9n y cloruro de 1- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 88 %, C26H22ClNsO2S, PM 504,00, masa monoisotópica 503,12, [M+H]+ 504,1
- 68
- 8-metox¡-1-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) -4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9o y cloruro de 3- (tr¡fluoromet¡l) bencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 86 %, C23H21F3N4O3S, PM 490,50, masa monoisotópica 490,13, [M+H]+ 491,1
- 69
- 8-metox¡-1-((3- fluorofen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9o y cloruro de 3- fluorobencenosulfon¡lo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 91 %, C22H21FN4O3S, PM 440,49, masa monoisotópica 440,13, [M+H]+ 441,1 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDCl3) 6 (ppm) 3,46 (s a, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 4,33 (s a, 4 H) 7,28 (s, 1 H) 7,29-7,55 (m, 3 H) 7,56-7,69 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 8,26-8,33 (d, 1 H, J = 8,47 Hz) 8,77-8,79 (d, 1 H, J = 8,3 Hz)
- 70
- 8-cloro-1-((3- clorofen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9p y cloruro de 3- clorobencenosulfon¡lo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 93 %, C21H-i8Cl2N4O2S, PM 461,36, masa monoisotópica: 460,05, [M+H]+ 461,1 RMN 1H (300 MHz, CD3OD/CDQ3) 6 (ppm) 2,272,41 (m, 1 H) 2,55-2,67 (m, 1 H) 3,24-3,35 (m, 1 H) 3,40-3,45 (m, 1 H) 3,58-3,77 (m, 3 H) 5,505,65 (m, 1 H) 7,30-7,65 (m, 5 H) 7,70-7,72 (t, 1 H, J = 1,80 Hz) 7,85-8,00 (m, 1 H) 8,41-8,49 (d, 1 H, J = 8,46 Hz) 8,72-8,78 (dd, 1 H, J = 8,59, J = 1,15 Hz)
- 71
- 8-cloro-1-(naftalen-1- ¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1- ¡l)-1H-p¡rrolo[3,2- c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9p y cloruro de 1- naftalenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 88 %, C25H21ClN4O2S, PM 476,98, masa monoisotópica: 476,11, [M+H]+ 477,1
- 72
- 7-fluoro-1-((3- met¡lfen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9q y cloruro de 3- metilbencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 77 %, C22H21FN4O2S, PM 424,49, masa monoisotópica: 424,14, [M+H]+ 425,1
- 73
- 7-fluoro-1-((3- clorofen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡peraz¡n-1-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9q y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 82 %, C21H18CFN4O2S, PM 444,91, masa mono¡sotóp¡ca: 444,08, [M+H]+ 453,2
- 74
- 1-((3,4- d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)-4- (1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9r y cloruro de 2,5- difluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 89 %, C22H20F2N4O2S, PM 442,48, masa monoisotópica: 442,13, [M+H]+ 443,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 1,62-1,66 (m, 2 H), 2,522,59 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,732,79 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,643,72 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,121,22 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 6,306,36 (s, 1 H), 7,24-7,30 (s, 1 H), 7,25-7,29 (m, 1 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,62-7,68 (m, 1 H), 7,70-7,74 (m, 1 H), 7,75-79 (m, 1 H), 7,82-7,89 (m, 1 H), 8,078,12 (m, 1 H), 8,22-8,28 (m, 1 H)
- 75
- 1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4- (1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9r y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rend¡m¡ento del 91 %, C22H21ClN4O2S, PM 440,95, masa monoisotópica: 440,11, [M+H]+ 441,1
- 76
- 1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4- (p¡per¡d¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9s y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo. Rendimiento del 94 %, C22H20ClNaO2S, PM 425,93, masa monoisotópica: 425,10, [M+H]+ 426,0
- 77
- 1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4- (p¡per¡d¡n-1-¡l)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9s y cloruro de 8- quinolinosulfonilo. Rendimiento del 95 %, C25H22N4O2S, PM 442,53, masa monoisotópica: 442,15, [M+H]+ 443,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 1,75 (s a, 3 H) 3,84-4,05 (m, 6 H) 7,19-7,40 (m, 2 H) 7,52-7,69 (m, 1 H) 7,80-7,88 (t, 1 H, J = 7,92 Hz) 7,93-8,03 (t, 1 H, J = 7,53 Hz) 8,10-8,23 (dd, 1 H, J = 7,92, J = 5,58 Hz) 8,368,64 (m, 4 H) 8,79-8,89 (m, 1 H) 9,27-9,42 (m, 2 H)
- 78
- 1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4- (morfol¡na-4-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9t y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo. Rendimiento del 96 %, C21H18ClN3OaS, PM: 427,90, masa monoisotópica 427,08, [M+H]+ 428,0 RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 3,48-3,57 (m, 4 H) 3,733,81 (m, 4 H) 7,17-7,20 (d, 1 H, J = 3,72 Hz) 7,28-7,34 (m, 1 H) 7,45-7,51 (m, 1 H) 7,53-7,58 (m, 1 H) 7,67-7,76 (m, 3 H) 7,947,97 (t, 1 H, J = 1,86 Hz) 8,058,08 (d, 1 H, J = 3,91 Hz) 8,608,64 (dd, 1 H, J = 8,51, J = 0,88 Hz)
- 79
- 1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4- (morfol¡na-4-¡l)-1H- p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na Se preparó el compuesto del título partiendo de la amina A-9t y cloruro de 8- quinolinsulfonilo. Rendimiento del 89 %, C24H20N4O3S, PM 444,51, masa monoisotópica: 444,13, [M+H]+ 445,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- 80
- 1-((3-metilfenil)sulfonil)-4- (pirrolidin-3-iloxi)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo del alcohol A- 9x y cloruro de 3- metilbencenosulfonilo. Rendimiento del 79 %, C22H21N3O3S, PM 407,49, masa monoisotópica: 407,13, [M+H]+ 408,1 RMN -H (300 MHz, DMSO-de) 6 (ppm) 1,75-2,20 (m, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,66-2,80 (m, 3 H) 2,993,20 (m, 2 H) 3,60-3,77 (m, 1 H) 6,30-6,35 (d, 1 H, J = 6,1 Hz) 7,25-7,30 (d, 1 H, J = 6,1 Hz) 7,45-7,50 (m, 1 H) 7,65-7,80 (m, 3 H) 7,88-7,92 (m, 1 H) 8,178,25 (m, 2 H)
- 81
- 1-((2,5- difluorofenil)sulfonil)-4- (pirrolidin-3-iloxi)-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina Se preparó el compuesto del título partiendo del alcohol A- 9x y cloruro de 2,5- difluorobencenosulfonilo, y se aisló como sal de HCl. Rendimiento del 82 %, C21H17F2N3O3S, PM 429,44, masa monoisotópica: 429,10, [M+H]+ 430,1
Ejemplo 2a - Evaluación in vitro
Se emplearon ensayos de unión de radioligando para determinar la afinidad y el perfil de selectividad de los compuestos sintetizados para serotonina clonada: receptores 5-HTia, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7 y D2L de dopamina. Esto se llevó a cabo mediante el desplazamiento de los respectivos radioligandos de receptores humanos clonados, todos expresados de manera estable en células HEK293: [3H]-8-OH-DPAT para 5-HT-iaR, [3H]-ketanserina para 5- HT2AR, y [3H]-LSD para 5-HTaR, [3H]-5-CT para 5-HT7R y [3H]-racloprida para D2R
Cultivo celular y preparación de membranas celulares
Se mantuvieron células HEK293 con expresión estable de D2lR de dopamina o 5-HT-iaR, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7bR de serotonina humana (todos preparados con el uso de Lipofectamine 2000) a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5 % de CO2 y se hicieron crecer en medio Eagle modificado por Dulbeco que contenía suero bovino fetal dializado al 10% y sulfato G418 500 mg/ml. Para las preparaciones de membranas, se subcultivaron células en placas de 10 cm de diámetro, se hicieron crecer hasta el 90 % de confluencia, se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) precalentada hasta 37 °C y se sedimentaron mediante centrifugación (200 g) en PBS que contenía EDTA 0,1 mM y ditiotreitol 1 mM. Antes de las preparaciones de membrana, se almacenaron los sedimentos a -80 °C.
Ensayos de unión a radioligando
Se descongelaron los sedimentos celulares y se homogeneizaron en 20 volúmenes de tampón de ensayo usando un homogeneizador de tejido Ultra Turrax y se centrifugaron dos veces a 35 000 g durante 20 min a 4 °C, con incubación durante 15 min a 37 °C entre medias. La composición de los tampones de ensayo era la siguiente: para
5-HT-iaR: Tris-HCl 50 mM, EDTA 0,1 mM, MgCh 4 mM, pargilina 10 mM y ascorbato al 0,1 %; para 5-HT2aR: Tris- HCl 50 mM, EDTA 0,1 mM, MgCh 4 mM y ascorbato al 0,1 %; para 5-HTaR: Tris-HCl 50 mM, EDTA 0,5 mM y MgCh 4 mM, para 5-HT7bR: Tris-HCl 50 mM, MgCh 4 mM, pargilina 10 mM y ascorbato al 0,1 %; para D2lR de dopamina: Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCh 4 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl21,5 mM y ascorbato al 0,1 %.
Todos los ensayos se incubaron en un volumen total de 200 ml en placas de microtitulación de 96 pocillos durante 1 h a 37 °C, excepto para 5-HT-iaR y 5-HT2aR que se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h y 1,5 h, respectivamente. El proceso de equilibrado se termina mediante filtración rápida a través de placas Unifilter con un colector de células de 96 pocillos y se cuantificó la radiactividad retenida en los filtros en un lector de placas Microbeta.
Para estudios de desplazamiento, las muestras de ensayo contenían como radioligandos: [3H]-8-OH-DPAT 1,5 nM (135,2 Ci/mmol) para 5-HT-iaR; [3H]-ketanserina 2 nM (53,4 Ci/mmol) para 5-HT2aR; [3H]-lSd 2 nM (83,6 Ci/mmol) para 5-HTaR; [3H]-5-CT 0,6 nM (39,2 Ci/mmol) para 5-HT7R o [3H]-racloprida 2,5 nM (76,0 Ci/mmol).
La unión no específica se define con 10 pM de 5-HT en experimentos de unión a 5-HT-iaR y 5-HT7R, mientras que se usaron 10 pM de cloropromazina, 10 pM de metiotepina o 1 pM de (+)butaclamol en ensayos de 5-HT2aR, 5-HT6R y D2L, respectivamente. Se sometió a prueba cada compuesto por triplicado a 7-8 concentraciones (10'11-10'4 M). Se calcularon las constantes de inhibición (K) a partir de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng et al., 1973)
Los resultados se expresaron como media de al menos tres experimentos separados.
Se ajustaron procedimientos de ensayo generales y de preparación de membrana para receptores clonados a un formado de 96 micropociNos basándose en los protocolos descritos (Bojarski et al., 1993; Paluchowska et al., 2007; Zajdel et al., 2012a; Zajdel et al., 2012b).
5 Tabla 1. Los datos de unión de los miembros de la biblioteca para receptores 5-HTia, 5-HT6, 5-HT7 y D2.
- n.°
- Ki [nMla
- 5-HT-ia
- 5-HT6 5-HT7 D2
- 1
- 1880 10 3967 2257
- 2
- NTb 98c NT NT
- 4
- 9148 4 7890 NT
- 5
- 3026 8 2133 1437
- 6
- 2351 3 4989 1012
- 7
- 2675 7 3943 754
- 8
- 3006 5 9594 900
- 9
- NT 99c NT NT
- 10
- NT 100c NT NT
- 11
- 5832 18 6877 664
- 12
- 7058 9 5222 NT
- 13
- 5187 6 4850 513
- 14
- NT 7 3816 1282
- 15
- NT 98c NT NT
- 16
- NT 99c NT NT
- 17
- 6308 101 1289 NT
- 18
- NT 100c NT NT
- 19
- NT 100c NT NT
- 20
- NT 99c NT NT
- 21
- 5330 19 1421 2260
- 22
- 15230 4 18470 6400
- 23
- 19140 94 1314 1548
- 24
- NT 95c NT NT
- 25
- NT 96c NT NT
- 26
- NT 90c NT NT
- 27
- 298 11 NT 1129
- 28
- 1223 3 7901 7154
- 29
- 773 3 1794 1345
- 30
- 437 3 2797 NT
- 31
- 214 18 6404 5943
- 32
- 238 4 7693 5086
- 33
- 311 18 5007 1775
- 34
- NT 12 1979 1548
- 35
- NT 3 6389 2634
- 36
- 194 34 2265 13320
- 37
- 372 7 5252 7041
- 38
- 218 14 2388 4689
- 39
- 760 3 4139 2156
a Se calcularon los valores de Ki a partir de tres experimentos de unión independientes con EEM ± 22 % b NT - no sometido a prueba c % de desplazamiento a 10"6 M
10 Tabla 2. Los datos de unión de los miembros de la biblioteca para receptores 5-HT1a, 5-HT6, 5-HT7 y D2.
- n.°
- Ki [nMla
- 5-HT-ia
- 5-HT6 5-HT7 D2
- 40
- 148 14 3258 2545
- 41
- NTb 41 8445 1677
- 42
- NT 97c NT NT
- 43
- 711 14 1985 4012
- 44
- NT 99c NT NT
- 45
- 922 5 7807 6336
- 46
- 590 8 NT 817
- 47
- NT 28 2958 1565
- 48
- 1473 16 8820 190
- 49
- 3258 17 3268 2071
- 51
- NT 90° NT NT
- 53
- 127 2 3795 342
- 54
- 519 2 3488 1257
5
10
15
20
25
30
35
- n.°
- Ki [nM]a
- 5-HT1A
- 5-HT6 5-HT7 D2
- 55
- 640 2 8249 894
- 56
- 152 10 NT 393
- 58
- 211 36 NT 826
- 59
- 208 <1 7687 1915
- 60
- 32980 220 2361 415
- 61
- 12840 93 16150 239
- 62
- 3522 66 5869 1466
- 63
- NT 86c NT NT
- 65
- NT 90c NT NT
- 67
- NT 100c NT NT
- 71
- NT 98c NT NT
- 74
- 4183 20 6461 4892
- 75
- NT 100c NT NT
- 76
- NT 361 22270 14460
- 77
- 85360 188 27020 5832
- 78
- 456500 157 20100 37250
- 79
- NT 95 3425 1228
- 81
- NT 96c NT NT
a Los valores de K se calcularon a partir de tres experimentos de unión independientes con EEM ±22 % b NT - no sometido a prueba c % de desplazamiento a 10"6 M
Ejemplo 2b - Evaluación in vitro
Se emplearon ensayos de unión a radioligando para determinar la afinidad de los compuestos seleccionados para receptores ai (Greengrass et al., 1979) en la corteza cerebral de ratas, receptores Hi (Smit et al., 1996) y receptores
5-HT2C (Stam et al.) expresados en células HEK-293, y receptores M1 (Dorje et al., 1991) y receptores D3 (Mackenzie et al., 1994) expresados en células CHO., 1994). Esto se llevó a cabo mediante el desplazamiento de respectivos radioligandos: [3H]prazosina para a1R, [3H]pirilamina para H1R, [3H]pirenzepina para M1R, [3H]mesulergina para 5-HT2CR y [3H]metil-espiperona para D3R.
Se definió la unión no específica con prazosina 0,5 pM en experimentos de unión a a1R y pirilamina 1 pM en ensayos de H1R. Se usaron disoluciones que contenían 1 pM de atropina, 10 pM de RS 102221 y 10 pM de (+)butaclamol en experimentos de M1R, 5-HT2CR y D3R, respectivamente. Se sometió a prueba cada compuesto por duplicado a una concentración de 10"6 M. Los resultados se expresaron como una media de dos experimentos separados (tabla 3).
Tabla 3. Los datos de unión de los miembros de la biblioteca para receptores ai, H1, M1, 5-HT2C y D3.
% de inhibición de unión de control a 10"6 M Compuesto --------------------------------------------------------------------------
- a1 H1 M1 5-HT2C D3
- 6
- 17 NTa 9 21 69
- 7
- 10 17 -1 2 82
- 29
- 20 NT -11 13 66
- 30
- 16 41 15 11 57
aNT - no sometido a prueba
Ejemplo 3 - Actividad funcional in vitro (agonismo/antagonismo) en receptores 5-HT6 humanos
Se compró el ensayo de 5HT6-ecuorina humana en CHO de Euroscreen, Bruselas (Euroscreen, dosier técnico, receptor 5-HT6-A1 de serotonina recombinante humana, clon de ADN y línea celular recombinante AequoScreen™ de CHO, n.° de catálogo: ES-316-A, febrero de 2003). Las células 5HT6-ecuorina humanas expresan la apo-ecuorina seleccionada como diana mitocondrial. Las células tienen que cargarse con coelanterazina, con el fin de reconstituir la ecuorina activa. Tras la unión de los agonistas al receptor 5-HT6 humano, la concentración de calcio intracelular aumenta y la unión del calcio a la apo-ecuorina/coelanterazina conduce a una reacción de oxidación de coelanterazina, que da como resultado la producción de apo-ecuorina, coelenteramida, CO2 y luz (Amáx 469 nm). Esta respuesta luminiscente depende de la concentración de agonista. La luminiscencia se mide usando el instrumento MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Los efectos agonistas de los compuestos se expresan como pEC50. Los efectos antagonistas de los compuestos se determinaron como inhibición de luminiscencia inducida por a- metilserotonina 10-6 M y se calculó el pA2 según la ecuación de Cheng-Preushoff. Los compuestos se sometieron a
5
10
15
20
25
30
35
prueba en 2 experimentos independientes realizados por duplicado.
Tabla 4. El efecto agonista y antagonista de los miembros de la biblioteca seleccionados.
- Compuesto
- % de inhibición de respuesta agonista de control % de inhibición de respuesta antagonista de control
- 5
- -2,0 93,7
- 6
- 13,6 92,5
- 7
- 0,8 85,9
- 8
- 9,6 80,8
- 11
- 4,8 51,8
- 13
- 6,5 68,8
- 14
- 10,8 88,8
- 21
- 10,6 60,0
- 22
- 16,4 70,2
- 29
- 5,1 99,8
- 30
- 1,2 91,6
- 32
- 4,3 84,3
- 34
- -2,1 71,4
- 35
- 1,2 90,1
- 38
- 7,0 61,3
- 39
- 8,9 89,0
- 40
- -5,2 65,3
- 43
- 2,4 94,7
- 45
- 7,8 75,8
- 48
- 2,7 37,7
- 54
- 2,8 89,6
- 55
- 7,8 82,8
- 57
- 1,5 97,3
- 59
- 16,9 61,0
- 76
- 22,2 11,6
- 78
- 21,3 23,8
Tabla 5. La actividad intrínseca para receptores 5-HT6 del miembro de la biblioteca seleccionado.
- Compuesto
- CI50 [nMl Kb [nMl
- 29
- 32 5
- metiotepina
- 18 2,8
Ejemplo 4 - Formulación usada en experimentos en animales in vivo
Para administración intraperitoneal (i.p.): a la cantidad deseada del compuesto sólido en un vaso de precipitados de vidrio, se le añadió el volumen requerido de agua estéril para inyección y se agitó con una varilla de vidrio hasta la disolución completa del compuesto.
Ejemplo 5 - Prueba de natación forzada (FST) en ratas Wistar
Animales. Se usaron en la prueba ratas Wistar macho que pesaban 220-250 g. Se alojaron los animales en jaulas de policarbonato Makrolon tipo 3 (dimensiones 26,5 x 15 x 42 cm) en grupos de cuatro. Se mantuvieron todos los animales en espacios de ambiente controlado (temperatura ambiental 22+2 °C; humedad relativa del 50-60 %; ciclo de luz:oscuridad de 12:12, luces encendidas a las 8:00). Se les permitió aclimatarse al entorno durante una semana antes de comenzar con los experimentos. Alimento de laboratorio convencional (Ssniff M-Z) y agua filtrada estaban disponibles libremente. Se llevaron a cabo los experimentos en la fase de luz entre las 09:00 y 14:00 horas. 1 h antes del inicio del experimento, se transfirieron las ratas al espacio experimental para su aclimatación.
Aparatos y procedimiento. Se llevó a cabo el experimento según el método de Porsolt et al. (1978). El primer día del experimento, se pusieron individualmente con cuidado los animales en cilindros de Plexiglas (40 cm de altura, 18 cm de diámetro) que contenían 15 cm de agua mantenida a 25 °C durante 15 min. Tras la retirada del agua, se pusieron las ratas en una caja de Plexiglas durante 30 min bajo una bombilla de 60 W hasta que se secaron completamente. Al día siguiente, se pusieron las ratas de nuevo en el cilindro y se registró la duración total de inmovilidad a lo largo de todo el periodo de prueba de 5 min. Se usó agua nueva para cada animal.
Diseño experimental. Se administraron los compuestos por vía i.p., 60 minutos antes de la prueba.
Fármacos. Se disolvieron los compuestos experimentales en el agua destilada. Todos los compuestos se administraron en el volumen de 2 ml/kg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 6 - Prueba de conflicto de bebida (prueba de Vogel) en ratas Wistar
Animales. Se usaron en la prueba ratas Wistar macho que pesaban 220-250 g. Se alojaron los animales en jaulas de policarbonato Makrolon tipo 3 (dimensiones 26,5 x 15 x 42 cm) en grupos de cuatro. Se mantuvieron todos los animales en espacios de ambiente controlado (temperatura ambiental 22+2 °C; humedad relativa del 50-60 %; ciclo de luz:oscuridad de 12:12, luces encendidas a las 8:00). Se les permitió aclimatarse al entorno durante una semana antes de comenzar con los experimentos. Alimento de laboratorio convencional (Ssniff M-Z) y agua filtrada estaban disponibles libremente. Se llevaron a cabo los experimentos en la fase de luz entre las 09:00 y 14:00 horas. 1 h antes del inicio del experimento, se transfirieron las ratas al espacio experimental para su aclimatación.
Aparatos y procedimiento. Se empleó una modificación del método de Vogel et al. (1971) usando el sistema de monitorización de la ansiedad “prueba de Vogel” producido por TSE Systems. Consistía en jaulas de policarbonato (dimensiones 26,5 x 15 x 42 cm), equipadas con un suelo de rejilla hecho de varillas de acero inoxidable y botellas para beber que contenían agua corriente. Se conectaron las cámaras experimentales a un software informático mediante un chasis de control y un generador de shocks eléctricos. El primer día del experimento, las ratas se adaptaron a las cámaras de prueba durante 10 min. Tras el periodo de adaptación, se privó a los animales de agua durante 24 h y después se pusieron en las cámaras de prueba durante otro periodo de adaptación de 10 min durante el cual tuvieron acceso libre a las botellas para beber. Después, se les permitió una sesión de bebida libre de 30 min en sus jaulas de procedencia. Tras otro periodo de privación de agua de 24 h, se pusieron las ratas de nuevo en las cámaras de prueba. El registro de los datos comenzó inmediatamente tras el primer lametazo y cada 20 lametazos se castigó a las ratas con un shock eléctrico (0,5 mA, 1 s de duración). Se liberaron los impulsos por medio de la boquilla de las botellas para beber. Si una rata estaba bebiendo cuando se liberaba un impulso, recibía un shock. Se registraron automáticamente el número de lametazos y el número de shocks recibidos durante una sesión experimental de 5 min.
Diseño experimental. Se administraron los compuestos por vía i.p., 60 minutos antes de la prueba.
Fármacos. Se disolvieron los compuestos experimentales en el agua destilada. Todos los compuestos se administraron en el volumen de 2 ml/kg.
Ejemplo 7 - Prueba de reconocimiento de objetos nuevos (NOR) en ratas Sprague-Dawley
Animales. Se alojaron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Alemania) que pesaban ~250 g a su llegada en las jaulas de laboratorio convencionales, en condiciones controladas de climatización de colonias convencionales: temperatura ambiente 21 ± 2 °C, humedad (40-50 %), ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a las 06:00) con acceso a voluntad a alimento y agua. Se permitió a las ratas aclimatarse durante al menos 7 días antes del inicio del procedimiento experimental. Durante esta semana, se manipularon los animales al menos 3 veces. Se llevaron a cabo pruebas de comportamiento durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad. Al menos 1 h antes del inicio del experimento, se transfirieron las ratas al espacio experimental para su aclimatación.
Aparatos y procedimiento. Se sometieron a prueba las ratas en un aparato “de campo abierto” iluminado con una luz tenue (25 lx) hecho de un plástico gris mate (66 x 56 x 30 cm). Tras cada medición, se limpió y se secó el suelo.
El procedimiento, que duraba 2 días, consistía en la habituación al escenario de prueba (sin ningún objeto) durante 5 min. Se llevó a cabo la sesión de prueba que comprendía dos ensayos separados por un intervalo entre ensayos (ITI) de 1 h al día siguiente.
Durante el primer ensayo (familiarización, T1) se presentaron dos objetos idénticos (A1 y A2) en los rincones opuestos del campo abierto, a aproximadamente 10 cm de las paredes. Durante el segundo ensayo (reconocimiento, T2) se reemplazó uno de los objetos A por uno nuevo, de modo que a los animales se les presentaron los objetos A=familiar y B=nuevo. Ambas pruebas duraron 3 min y se devolvieron los animales a sus jaulas de procedencia tras T1.
Los objetos usados fueron los vasos de precipitados de vidrio llenos de gravilla y las botellas de plástico llenas de arena. Las alturas de los objetos eran comparables (~12 cm) y los objetos eran suficientemente pesados para que no pudieran desplazarse por los animales.
La secuencia de presentaciones y la ubicación de los objetos se asignaron al azar a cada rata. Por definición, los animales exploraron los objetos cuando miraban, lamían, olisqueaban o tocaban el objeto mientras los olisqueaban, pero no cuando se apoyaban en, se ponían de pie sobre o se sentaban en el objeto.
Cualquier rata que explorara los dos objetos durante menos de 5 s en el plazo de 3 min de T1 o T2 se eliminó del estudio. Se midió el tiempo de exploración de los objetos y la distancia recorrida usando el sistema de seguimiento de vídeo Any-maze®. Basándose en el tiempo de exploración (E) de dos objetos durante T2, se calculó el índice de discriminación (DI) según la fórmula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DI = (Eb-Ea)/(Ea+Ab).
Diseño experimental. Se administró fenciclidina (PCP), usada para atenuar el aprendizaje, a la dosis de 5 mg/kg (i.p.) 45 min antes de la fase de familiarización (T1). Se administraron los compuestos por vía i.p., 1 hora y 15 min antes de T1.
Fármacos. Se disolvieron el clorhidrato de fenciclidina (Sigma-Aldrich) y los compuestos experimentales en el agua destilada. Se administraron todos los compuestos en el volumen de 1 ml/kg.
Tabla 6. Resultados de la evaluación de comportamiento de los compuestos seleccionados.______
- Modelo farmacológico
- (O Q_ E o O Comp. 7 Comp. 10 Comp. 29 Comp. 30 Comp. 42
- Dosis eficaz mínima (mg/kg)
- Prueba de natación forzada en ratas (potenciales propiedades antidepresivas)
- 10 3 NT >10 10 0,1
- Conflicto de bebida (prueba de Vogel) en ratas (potenciales propiedades ansiolíticas)
- 3 10 10 10 10 3
- Dosis sometidas a prueba y activas (mg/kg)
- Prueba de reconocimiento de objetos nuevos en ratas (potenciales propiedades procognitivas)
- 1 y 3 1 y 3 NT 1 y 3 1 y 3 NT
Los resultados de las pruebas de comportamiento, es decir, la prueba de natación forzada y la prueba de conflicto de bebida en ratas, descritas en los ejemplos 8 y 9 confirman la potencial actividad de los compuestos de invención en la terapia de la depresión y/o la ansiedad. En la prueba de natación forzada, un fármaco antidepresivo de referencia, imipramina, era eficaz tras la administración de una dosis de 15 mg/kg aumentando el tiempo de trepar. SB-271046 (antagonista del receptor 5-HT6 selectivo) mostró su actividad de tipo antidepresiva a una dosis de 10 mg/kg. En la prueba de conflicto de bebida (prueba de Vogel) en ratas, todos los compuestos investigados así como SB-271046 eran activos a una dosis de <10 mg/kg aumentando el número de lametazos y el número de shocks recibidos. En comparación, el diazepam, usado como fármaco ansiolítico de referencia, era eficaz en dosis de 5-10 mg/kg
Los resultados de la prueba NOR de comportamiento en ratas, descrita en el ejemplo 10 confirman la potencial actividad procognitiva de los compuestos en la terapia de trastornos psiquiátricos como esquizofrenia, trastornos afectivos y enfermedades neurodegenerativas. Esto se debe a que los cuatro compuestos sometidos a prueba redujeron los déficits cognitivos inducidos por PCP a las dosis de 1 y 3 mg/kg. SB-271046, usado como compuesto de referencia, era eficaz frente al déficit inducido por PCP también a la dosis de 1 mg/kg.
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10
15
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25
30
35
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Claims (14)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula general (XIV):Ari
imagen1 XIVo un tautómero, estereoisómero, N-óxido, análogo marcado isotópicamente, o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que:- R1, R2 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) no sustituido, un grupo alquilo (C1- C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxilo (C1-C3), o independientemente un grupo seleccionado de: ciano, nitro, amino, hidroxilo;- T representa CO, CH2, grupo alquilo (C1-C2) sustituido, SO, SO2;- Ar representa arilo no sustituido (de 5-6 miembros), biarilo (de 8-10 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), heteroarilo (de 8-10 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo alquilo (C1- C3), un grupo alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupo alcoxilo (C1-C3), alquenilo (C2- C4), halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino, carboxamida;- R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo de aminas cíclicas o lineales sustituidas o no sustituidas que consisten en estructuras XV-XVIII:imagen2 XVXVIimagen3 XVIIXVIIIen las que:- A representa NH, O, CH2, NR5;- B representa NH, O, NR4;- R4 representa átomo de hidrógeno o grupo alquilo (C1-C3);- R5 representa grupo alquilo (C1-C3) o bencilo;- R6 representa grupo alquilo (C1-C3);- n se selecciona de 0, 1, 2;- m se selecciona de 0, 1, 2;-1 se selecciona de 1 y 2. - 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 de la fórmula general (XIV), o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, análogo marcado isotópicamente o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que:- R1, R2 representan independientemente grupos hidrógeno, metilo, etilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, o seleccionados independientemente de: ciano, nitro, amino, hidroxilo, metoxilo;- T representa CO, CH2, grupo alquilo (C1-C2) sustituido, SO2;- Ar representa arilo no sustituido (de 5-6 miembros), biarilo (de 8-10 miembros), heteroarilo (de 8-10 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo alquilo (C1-C3), un grupo alquilo (C1-C3) sustituido con uno o más átomos de halógeno, metoxilo, etoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino, carboxamida;- R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo de aminas cíclicas o lineales sustituidas o no sustituidas que consisten en estructuras XV-XVIII, en las que: A, n, m, l tienen los significados indicados anteriormente;- B representa NH, O;- R4 representa átomo de hidrógeno;5101520253035404550556065- R5 representa grupo alquilo (C1-C3) o bencilo;- R6 representa grupo alquilo (C1-C3).
- 3. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 de la fórmula general (XIV), seleccionado de los de las fórmulas:W7,W7-dimetil-W2-(1-(femlsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)etano-1,2-diamina1-((3-clorofeml)sulfoml)-A/-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina1-(naftalen-1-ilsulfoml)-W-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]qumolin-4-amina1-(fenilsulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina1-((3-clorofeml)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(S)-1-((3-clorofeml)sulfoml)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(R) -1-((3-clorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((3-fluorofenil)sulfoml)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(S) -1-((3-fluorofenil)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(R) -1-((3-fluorofenil)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((2,5-difluorofenil)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((3-metoxifenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((3-(trifluorometil)feml)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(S) -1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(R) -1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((4-aminofeml)sulfoml)-A/-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(S) -1-((4-aminofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina (R)-1-((4-aminofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-(quinolin-8-ilsulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina 1-((5-metilbenzo[6]tiofen-2-il)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina7- fluoro-1-((3-clorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina8- cloro-1-((3-clorofenil)sulfonil)-W-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c7quinolin-4-amina W-metil-1-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)pirrolidin-3-amina 1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-cianofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-isopropilfenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(4-(aminofenil)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(naftalen-2-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(quinolin-8-ilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((5-clorotiofen-2-il)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((5-metilbenzo[6]tiofen-2-il)sulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((5-cloro-3-metilbenzo[6]tiofen-2-il)sulfoml)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]qumolina 1-(3-clorobencil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(3-fluorobencil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (3-clorofenil)-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)metanona (3-metilfenil)-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)metanona 1-(fenilsulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-((4-aminofenil)sulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 1-(quinolin-8-ilsulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolona 1-(fenilsulfonil)-4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina510152025303540451-((5-clorot¡ofen-2-¡l)sulfon¡l)-4-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na41-1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-n¡tro-1-((4-¡soprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-n¡tro-1-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-am¡no-1-((3,4-d¡clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-carbon¡tr¡l-1-(3-met¡lfen¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-carbon¡tr¡l-1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-metox¡-1-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-metox¡-1-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-cloro-1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na8-cloro-1-(naftalen-1-¡lsulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na7-fluoro-1-((3-met¡lfen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na7-fluoro-1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((3,4-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)-4-(1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(1,4-d¡azepan-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((3-clorofen¡l)sulfon¡l)-4-(morfol¡n-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-(qu¡nol¡n-8-¡lsulfon¡l)-4-(morfol¡n-4-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((3-met¡lfen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na1-((2,5-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)-4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-1H-p¡rrolo[3,2-c]qu¡nol¡na.
- 4. El compuesto como se re¡v¡nd¡ca en una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-3, s¡endo d¡cho compuesto un enant¡ómero ópt¡camente act¡vo.
- 5. Compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden un compuesto según cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-4, y un transportador o d¡luyente farmacéut¡camente aceptable.
- 6. La compos¡c¡ón de la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, que comprende además al menos un agente terapéut¡co ad¡c¡onal.
- 7. Proceso para preparar compuestos de fórmula (XIV) y fórmula (XIX), en las que todos los símbolos t¡enen el s¡gn¡f¡cado ¡nd¡cado en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 y en el esquema 1, que comprende las etapas de:a) real¡zar una reacc¡ón de aza-Bayl¡ss-H¡llman en un d¡solvente polar, en presenc¡a de una am¡na terc¡ar¡a tal como DABCO (1,4-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octano), qu¡nucl¡d¡na o 3-h¡drox¡qu¡nucl¡d¡na y un ác¡do de Lew¡s selecc¡onado de Sc(OTf)3, Yb(OTf)3, T¡(O/-Pr)4 y Cu(OTf)2,b) generac¡ón de un der¡vado d¡eno de fórmula A-2
imagen4 tras la alqu¡lac¡ón de un compuesto de fórmula A-1imagen5 con bromuro de al¡lo en presenc¡a de una base fuerte selecc¡onada de f-BuOK, f-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, en un d¡solvente polar,c) reacc¡ón de metátes¡s de c¡erre de an¡llo del der¡vado de fórmula A-2, usando un 3-10% en moles de catal¡zador de ruten¡o en d¡clorometano o tolueno y ayudado opc¡onalmente med¡ante ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondasd) tratar la p¡rrol¡na resultante de fórmula A-3510152025imagen6 con una base fuerte para producir un derivado pirrol de fórmula A-4,imagen7 en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO, en presencia de una base,e) reducción del derivado de nitro de fórmula A-4 a su análogo de amino de fórmula A-5,imagen8 f) ciclación del compuesto de fórmula A-5 para dar la lactama de fórmula A-6imagen9 en condiciones ácidas, en un disolvente prótico polar,g) conversión del derivado lactama A-6 en su análogo cloro de fórmula A-7HNNRRimagen10 N ClA-7tratando el compuesto A-6 con un agente de cloración tal como POCh, SOCl2, PCl5 a temperatura elevada,h) Preparación de las pirroloquinolinas sustituidas con amina/éter de estructura general XIXimagen11 51015202530354045505560del compuesto de fórmula A-7, usando disolventes seleccionados de disolventes no polares o disolventes polares, ayudado opcionalmente mediante irradiación con microondasi) Tratamiento de la pirroloquinolina XIX con derivados haluro de arilsulfonilo, haluro de arilacilo o haluro de arilalquilo sustituidos de diferente manera en presencia de una base fuerte o bases de fosfaceno para producir los productos finales XIV, en el caso de las aminas protegidas con Boc los productos finales se desprotegieron en condiciones ácidas. - 8. Un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con las fórmulas 1-4 para su uso en medicina.
- 9. Un compuesto de fórmula XIV de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad, depresión, enfermedad maníaco-depresiva, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, empeoramiento cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, ataques de pánico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, abstinencia por abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, obesidad y diabetes tipo 2, trastorno funcional del intestino, síndrome del intestino irritable.
- 10. Un compuesto de fórmula XIV de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 en combinación con otro medicamento, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad, depresión, enfermedad maníaco- depresiva, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, empeoramiento cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, ataques de pánico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, abstinencia por abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, obesidad y diabetes tipo 2, trastorno funcional del intestino, síndrome del intestino irritable.
- 11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad, depresión, enfermedad maníaco-depresiva, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, empeoramiento cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, ataques de pánico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, abstinencia por abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, obesidad y diabetes tipo 2, trastorno funcional del intestino, síndrome del intestino irritable.
- 12. Un compuesto de la fórmula general (XIX):
imagen12 XIXo un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que todos los símbolos tienen el significado indicado en la reivindicación 1. - 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, siendo dicho compuesto un enantiómero ópticamente activo.
- 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 de la fórmula general (XIX), seleccionado entre el grupo que consiste en:Ní,Ní-dimetil-N2-(1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)etano-1,2-diaminaN-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-aminaN-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(R) -N-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina(S) -N-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina7- fluoro-N-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina8- cloro-N-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina N-metil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)pirrolidin-3-amina 4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 8-nitro-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolinaOo_Q0Ooó0° .b =■— O ° coOCÑCO~_ooQ_S‘5 o ^ CNl ^CO.CN_o co2 — t o q_ h± >3:o; o o .E™ S--gcÑ2 co'o. O± ¡Y^'o.Y ¿O —■iffECÑ TCO~ Y O £ P ON C2 Ñ -00 E- 0Q_ Q_ i Q_Q. Q. C TÍX "í O O+-» i_0 OE o0 Y Y0 C ^Q_ 0 l ■— CL-r-3 0 r- ^ 0 ¿ ~o O ^Q_ Z3 CT O-XcÑ T £ÍY o .E o ■g t0 >.9-3:Q_ t-0C"o'3CTOcÑco"_oOQ_¿^r^rcocoh-^r^r^r;g"oQ_'4
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