RS57390B1 - Neuroaktivni 19-alkoksi-17-supstituisani steroidi, primenjivi u postupcima lečenja - Google Patents

Neuroaktivni 19-alkoksi-17-supstituisani steroidi, primenjivi u postupcima lečenja

Info

Publication number
RS57390B1
RS57390B1 RS20180807A RSP20180807A RS57390B1 RS 57390 B1 RS57390 B1 RS 57390B1 RS 20180807 A RS20180807 A RS 20180807A RS P20180807 A RSP20180807 A RS P20180807A RS 57390 B1 RS57390 B1 RS 57390B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
compound according
alkyl
certain embodiments
Prior art date
Application number
RS20180807A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Covey
Albert Jean Robichaud
Original Assignee
Univ Washington
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Washington, Sage Therapeutics Inc filed Critical Univ Washington
Publication of RS57390B1 publication Critical patent/RS57390B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Stanje tehnike
Ovo izlaganje je generalno usmereno na nova jedinjenja koja imaju primenu kao anestetik i/ili u lečenju poremećaja koja su u vezi sa GABA funkcijom i aktivnostima. Preciznije, ovo izlaganje se odnosi na steroide, koji imaju 19-alkoksi-17-supstituisanu tetracikličnu strukturu i koji su neuroaktivni i prikladni za upotrebu kao anestetici, takođe i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, kao i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Gama-aminobuterna kiselina (GABA) je glavni inhibitorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema. GABA aktivira dve vrste receptora, inotropni GABAAi metabotropni GABABreceptor. Aktivacija GABABreceptora pomoću GABA dovodi do hiperpolarizacije i, kao posledica, nastaje inhibicija oslobađanja neurotransmitera. Podtip GABAAreceptor reguliše neuronsku ekscitabilnost i brze promene raspoloženja, kao anksioznost, paniku i odgovor na stres. GABAAreceptori su kanali za hloridne jone; te prema tome, aktivacija receptora indukuje povećan fluks hloridnog jona prema unutra, što dovodi do hiperpolarizacije membrane i neuronske inhibicije. Lekovi koji stimulišu GABAAreceptore, kao što su benzodiazepini i barbiturati, imaju antikonvulzivne efekte (smanjivanjem neuronske ekscitabilnosti i povećavanjem praga napada), kao i anksiolitičke i anestetičke efekte.
Efekat izvesnih steroida na GABAAreceptore je već ustanovljen. Posledično, istraživači nastavljaju da tragaju za otkrićem i sintezom neuroaktivnih steroida, koji mogu da deluju kao anestetici i/ili koji mogu da služe za dobijanje tretmana za poremećaje koji su u vezi sa funkcijom GABA. Na primer, danas je široko prihvaćeno da intravenski anestetik alfaksalon (Jedinjenje A, u nastavku) dovodi do opšte anestezije kod ljudi zbog toga što alosterno povećava struje hlorida koje posreduje dejstvo GABA na GABAAreceptorima u mozgu. Međutim, različite strukturne karakteristike koje omogućavaju ovom jedinjenju da funkcioniše na ovaj način, do danas, nisu u potpunosti shvaćene. Na primer, suprotno alfaksalonu, zapaženo je da D16-alfaksalon (Jedinjenje B, u nastavku) ima značajno umanjenu alosternu aktivnost na GABAAreceptorima i, ne koristi se kao intravenski opšti anestetik za ljude.
Jedinjenje A Jedinjenje B
Razlika u osobinama ova dva jedinjenja, koja se pripisuje prisustvu dvostruke ugljenik-ugljenik veze u D-prstenu, privukla je pažnju brojnih istraživača. Zapravo, nedavno, određeno je da efekat koji ova dvostruka veza ima na anestetičko dejstvo može zavisiti od grupe vezane za C-17 na D-prstenu. (Vidi: Bandyopadhyaya, A.K., et al., "Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, D16-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010).)
Osim anestetičkih svojstava, neuroaktivni steroidi mogu biti primenjeni za lečenje poremećaja koji imaju veze sa funkcijom GABA. Na primer, neuroaktivni steroidi, kao što je progesteron, mogu da se koriste kao sedativi-hipnotici, ispoljavajući benzodiazepinu slična dejstva, indukujući sniženu latencu spavanja i povećano ne-REM spavanje sa neznatnim promenama sporih talasa i REM spavanja. Dalje, lekovi koji uvećavaju GABA odgovore se često koriste za lečenje anksioznosti kod ljudi. Tako, moglo bi se očekivati da bi GABA-potencirajući steroidi ispoljili anksiolitičke efekte. Neuroaktivni steroidi mogu, isto tako, da se upotrebe za lečenje depresije, s obzirom da nakupljena evidencija sugeriše da pacijenti sa opštom depresijom imaju snižene nivoe GABAergičkih neurosteroida, kao i da izvesni tretmani za depresiju menjaju nivoe ovih steroida. Iako se za GABA generalno ne smatra da igra ključnu ulogu u biologiji depresije, postoji evidencija da niska GABAergička aktivnost može nekoga predisponirati za poremećaje ponašanja. Konačno, inhibicija NMDA receptora i uvećavanje<GABA>Areceptora izgleda ima važne uloge u posredovanju akutnih efekata etanola u nervnom sistemu, dok srodna ispitivanja ukazuju na to da GABAergički neurosteroidi mogu biti involvirani u neke od farmakoloških efekata etanola i da neuroaktivni steroidi mogu biti korisni u tretmanu odvikavanja od etanola.
J. Med. Chem. Vol 43(22) pp 4118-4125 (2000), J. Med. Chem. Vol 38(22) pp 4548-4556 (1995), WO-A-96/40043 i WO-A-2008/157460, svi izlažu steroidna jedinjenja koja moduliraju GABA receptor, a koja nisu supstituisana u pložaju 19. Osim toga, US-A-2,856,415 i J. Med. Chem. Vol 11(1) pp 117-125 (1968), oba izlažu steroidna jedinjenja koja su supstituisana u pložaju 19 sa grupom OH ili OAc i, koja su neuroaktivna, mada, u ovim dokumentima nije spominjana modulacija GABA receptora.
S obzirom na sve prethodno izneto, jasno je da postoje brojne potencijalno korisne primene za neurosteroide. Posledično, postoji kontinuirana potreba za daljom sintezom i razumevanjem novih neuroaktivnih steroida, posebno onih koji imaju primenu kao anestetici i/ili u tretmanu poremećaja koji su u vezi sa funkcijom i aktivnošću GABA.
Kratko izlaganje suštine izlaganja
U jednom aspektu, ovo izlaganje je usmereno na jedinjenje koje ima strukturu Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
gde:
R1je odabrano od : (C1-C4alkil)-O, spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O), i HO(C1-C4alkil)C(O), uz to da je R1poželjno u beta položaju u slučaju kada nije =O, i/ili u jednom ili više poželjnih ostvarenja C1-C4alkil je metil, R1je tada odabran od: metoksi, spirooksirana, cijano, =O, nitro, CH3C(O)- i OHCH2C(O)-;
R2je : =O, H, ili ORa, pri čemu je Ra odabran od: H, eventualno supstituisanog C1-C4alkila, ili eventualno supstituisanog arila, uz uslov da kada R2je =O, onda nema R8;
R3je : H, eventualno supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisani C2-C4alkenil, eventualno supstituisani C2-C4alkinil, ili eventualno supstituisani aril;
R4je nezavisno odabran od H i nesupstituisanog C1-C4alkila;
R5je supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisan C2-C4alkenil, ili eventualno supstituisan C2-C4alkinil (a naročito je alkoksi-supstituisani metil, ili još preciznije je -CH2-ORb, gde Rb je C1-C4alkil, ili još uže -CH2-OCH3);
R6je H, eventualno supstituisan C1-C4alkil, ili eventualno supstituisan C1-C4alkoksi;
R7je H, eventualno supstituisan C1-C4alkoksi, ili eventualno supstituisan morfolinil prsten; R8, kada ga ima, je H ili eventualno supstituisan C1-C4alkil;
- - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, dovodeći ili do C=C veze između C4-C5ili C5-C6, uz uslov da kada je ima, nema R5-H supstituenta; i,
- - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, dovodeći ili do C=C veze između C16-C17, uz uslov da kada je ima, R1nije =O.
Ovo izlaganje je dalje usmereno na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jednog ili više gore navedenih steroida, ili prolekova, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i eventualno farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovo izlaganje, isto tako, obezbeđuje kitove koji sadrže steroide, njihove soli, njihove pro-lekove, i/ili njihove farmaceutske kompozicije.
Ovo izlaganje dalje obezbeđuje postupke indukovanja anestezije kod subjekta kome je to neophodno, postupak obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine jednog ili više gore navedenih steroida, ili prolekova, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihove farmaceutske kompozicije.
Ovo izlaganje dalje obezbeđuje postupke za lečenje poremećaja koji su u vezi sa funkcijom GABA kod subjekta kome je to neophodno, postupak obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine jednog ili više gore navedenih steroida, ili prolekova, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihove farmaceutske kompozicije. U izvesnim ostvarenjima, poremećaj je odabran iz grupe koju čine : nesanica, poremećaji raspoloženja, konvulzivni poremećaji, anksioznost, ili simptomi etanolne zavisnosti.
Detaljan opis izvesnih ostvarenja
Prema ovom izlaganju, otkriveno je da su jedinjenja, koja imaju izvesne 17-supstituisane steroidne strukture, preciznije izvesne 19-alkoksi-17-supstituisane steroidne strukture i, čak još preciznije, izvesne 19-metoksi-17-supstituisane steroidne strukture, neuroaktivna i, isto tako, da su pogodna za primenu kao anestetici i u lečenju poremećaja koji su u vezi sa funkcijom GABA, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi. Jedinjenja mogu da se primenjuju, na primer, u vidu efektivne kontinuirane infuzije sedativa za ne-hirurške procedure (npr., kolonoskopiju). Jedinjenja, isto tako, nude prednosti nad anesteticima koji su već poznati, kao što su manji izgledi za bakterijsku kontaminaciju, kao i poboljšan odnos sa sredstvima za solubilizaciju.
1. Steroidna struktura
Generalno govoreći, steroid ovog izlaanja ima tetracikličnu, strukturu sa spojenim prstenovima, kao što je ciklopenta[a]fenantrenski prstenasti sistem (ostvarenje koje je ilustrovano i o kom se raspravlja veoma detaljno u nastavku), u kome C3-položaj u A prstenu ima hidroksilni supstituent u a-položaju, a C17-položaj u D prstenu ima supstituent koji je za njega vezan, a odabran iz grupe, koju čine: metoksi, spirooksiran, cijano, =O, nitro, CH3C(O)-, i HOCH2C(O)- (sa R1poželjno u beta položaju kada nije =O).
Preciznije, ipak, ovo izlaganje je usmereno, u izvesnim ostvarenjima, na steroid koji ima strukturu Formule (I):
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
gde:
R1je odabrano od : (C1-C4alkil)-O (npr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi), spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O) (npr., CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)), i HO(C1-C4alkil)C(O) (npr., HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)), uz to da je R1poželjno u beta položaju u slučaju kada nije =O, i/ili u jednom ili više poželjnih ostvarenja C1-C4alkil je metil, R1je tada odabran od: metoksi, spirooksirana, cijano, =O, nitro, CH3C(O)- i OHCH2C(O)-; R2je : =O, H, ili ORa, pri čemu je Ra odabran od: H, eventualno supstituisanog C1-C4alkila, ili eventualno supstituisanog arila, uz uslov da kada R2je =O, onda nema R8;
R3je : H, eventualno supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisani C2-C4alkenil, eventualno supstituisani C2-C4alkinil, ili eventualno supstituisani aril;
R4je nezavisno odabran od H i nesupstituisanog C1-C4alkila;
R5je supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisan C2-C4alkenil, ili eventualno supstituisan C2-C4alkinil (a naročito je alkoksi-supstituisani metil, ili još preciznije je -CH2-ORb, gde Rb je C1-C4alkil, ili još uže -CH2-OCH3)
R6je H, eventualno supstituisan C1-C4alkil, ili eventualno supstituisan C1-C4alkoksi;
R7je H, eventualno supstituisan C1-C4alkoksi, ili eventualno supstituisan morfolinil prsten;
R8, kada ga ima, je H ili eventualno supstituisan C1-C4alkil;
- - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, dovodeći ili do C=C veze između C4-C5ili C5-C6, uz uslov da kada je ima, nema R5-H supstituenta; i,
- - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, dovodeći ili do C=C veze između C16-C17, uz uslov da kada je ima, R1nije =O.
Kako je generalno prethodno definisano, R1je odabrano od: (C1-C4alkil)-O, spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O) i HO(C1-C4alkil)C(O). U izvesnim ostvarenjima, R1je poželjno u beta položaju (kada nije =O, ili kada nema C=C između C16-C17). U izvesnim ostvarenjima, R1je odabrano od (C1-C4alkil)-O (npr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi), spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O) (npr., CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)), i HO(C1-C4alkil)C(O) (npr., HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)). U izvesnim ostvarenjima, C1-C4alkil je metil, R1je tada odabran od: metoksi, spirooksirana, cijano, =O, nitro, CH3C(O)- i OHCH2C(O)-.
Kako je generalno prethodno definisano, R2je =O, H, ili ORa, pri čemu je Raodabrano od: H, eventualno supstituisanog C1-C4alkila, ili eventualno supstituisanog arila, uz uslov da kada R2je =O, nema R8. U izvesnim ostvarenjima, R2je =O a nema R8. U izvesnim ostvarenjima, R2je H. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORa. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil, etil), eventualno supstituisani benzil, ili C1, C2, C3ili C4alkil supstituisan sa O-arilom, kao što je O-benzil. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje eventualno supstituisani aril. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje H.
Kako je generalno prethodno definisano, R3je H, eventualno supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisani C2-C4alkenil, eventualno supstituisani C2-C4alkinil, ili eventualno supstituisani aril. U izvesnim ostvarenjima, R3je H. U izvesnim ostvarenjima, R3je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil, etil, trifluorometil, difluorometil). U izvesnim ostvarenjima, R3je metil. U izvesnim ostvarenjima, R3je trifluorometil. U izvesnim ostvarenjima, R3je eventualno supstituisani C2, C3ili C4alkenil (npr., eventualno supstituisani alil). U izvesnim ostvarenjima, R3je eventualno supstituisani C2, C3ili C4alkinil (npr., eventualno supstituisani acetilen ili eventualno supstituisani propargil). U izvesnim ostvarenjima, R3je eventualno supstituisani aril (npr., eventualno supstituisani fenil, kao što je fenil supstituisan sa OH, metilom, ili CORc, gde Rcje eventualno supstituisani C1-C22alkil ili eventualno supstituisani C2-C22alkenil, uključujući na primer eventualno supstituisani C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ili C22alkil ili C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ili C22alkenil).
Kako je generalno prethodno definisano, R4je H ili nesupstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, R4je H. U izvesnim ostvarenjima, R4je nesupstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, ili n-butil).
Kako je generalno prethodno definisano, R5je supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisani C2-C4alkenil, ili eventualno supstituisani C2-C4alkinil. U izvesnim ostvarenjima, R5je supstituisani C1-C4alkil, a naročito je alkoksi-supstituisani C1-C4alkil. U drugim posebnim ostvarenjima, R5je supstituisani metil, a preciznije, on je alkoksi-supstituisani metil (ili čak još preciznije, on je -CH2-ORb, gde Rbje C1-C4alkil, ili još preciznije, on je -CH2-OCH3). U drugim ostvarenjima, R5je eventualno supstituisani C2-C4alkenil. U drugim ostvarenjima, R5je eventualno supstituisani C2-C4alkinil.
Kako je generalno prethodno definisano, R6is H, eventualno supstituisani C1-C4alkil, ili eventualno supstituisani C1-C4alkoksi. U izvesnim ostvarenjima, R6je H. U izvesnim ostvarenjima, R6je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil). U izvesnim ostvarenjima, R6je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkoksi (npr., metoksi, etoksi, npropiloksi, izopropiloksi, ili n-butoksi). U izvesnim ostvarenjima, kada R6je grupa bez vodonika, R6je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim poželjnim ostvarenjima, međutim, kada R6je grupa bez vodonika, R6je u beta (iznad) položaju.
Kako je generalno prethodno definisano, R7je H, eventualno supstituisani C1-C4alkoksi, ili eventualno supstituisani morfolinil prsten. U izvesnim ostvarenjima, R7je H. U izvesnim ostvarenjima, R7je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkoksi (npr., metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, ili n-butoksi). U izvesnim ostvarenjima, R7je eventualno supstituisani morfolinil prsten. U izvesnim ostvarenjima, kada R7je grupa bez vodonika, R7je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim poželjnim ostvarenjima, međutim, kada R7je grupa bez vodonika, R7je u beta (iznad) položaju.
Kako je generalno prethodno definisano, R8, kada ga ima, jeste H ili eventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, R8je H. U izvesnim ostvarenjima, R8je C1, C2, C3ili C4eventualno supstituisani alkil (npr., metil). U izvesnim ostvarenjima, kada je R8eventualno supstituisani C1-C4alkil, R8je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima kada je R8eventualno supstituisani C1-C4alkil, R8je u beta (iznad) položaju.
U nekim ostvarenjima, R2i R8su oba H. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORaa R8je H.
Kako je generalno prethodno definisano, - - - označava opcionu, dodatnu C-C vezu, koja je ili C=C veza između C4-C5ili C5-C6, uz uslov da kada je prisutna, nema C5-H supstituenta. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u alfa ili beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u beta (iznad) položaju. U izvesnim ostvarenjima, - - - označava dodatnu C-C vezu, koja je C=C veza između C4-C5. U izvesnim ostvarenjima, - - - označava dodatnu CC vezu, koja je C=C veza između C5-C6.
Kako je generalno prethodno definisano, - - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, koja stvara C=C vezu, između C16-C17, uz uslov da kada je prisutna, R1nije =O. U izvesnim ostvarenjima, nema dodatne C-C veze (tj., nema C=C veze) i, zbog toga, R1može biti u alfa ili beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatna C-C veza ne postoji, a R1je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatna C-C veza ne postoji, a R1je u beta (iznad) položaju.
Treba naglasiti da ovo izlaganje razmatra i namera je da obuhvati sve različite moguće kombinacije i permutacije (tj., kombinacije supstituentskih opcija, položaja i stereohemijskih konfiguracija) ovde.
Na primer, u različitim ostvarenjima, jedinjenja ovog izlaganja mogu biti odabrana između onih koja su obuhvaćena strukturom Formule (I), u kojoj R2je =O; alternativno, R2može biti H i R8je H (npr., C11tako ima dva atoma vodonika koji su za njega vezani kao supstituenti).
U izvesnim ostvarenjima, R2može biti ORa, pri čemu je Rametil, eventualno supstituisani benzil, ili C1-C4alkil supstituisan sa O-arilom, kao O-benzil. U izvesnim ostvarenjima, R3može biti H, metil, trifluorometil, ili supstituisani aril (npr., supstituisani fenil, koji opet može biti eventualno supstituisan kao, na primer, sa OH, metilom, ili CORc, gde Rc= C1-C4alkil); dalje, kada je R3nešto drugo, a ne H, R3je poželjno u b-položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki od R4i R6su nezavisno odabrani od H i metila, R5je u b-konfiguraciji i R6je eventualno u a-konfiguraciji ili bkonfiguraciji (npr., kada je R6metil), uz to da je b-konfiguracija poželjna. U izvesnim ostvarenjima, R7je odabrano od H, metoksi, etoksi, i eventualno supstituisanog morfolinil prstena; dalje, kada je R7nešto drugo, a ne H, R7je poželjno u b-položaju. U izvesnim ostvarenjima, R8, kada ga ima, odabrano je od H ili eventualno supstituisanog C1-C4alkila. U izvesnim ostvarenjima, R8je metil (npr., metil u alfa-konfiguraciji).
U izvesnim ostvarenjima, C5-H je u alfa-konfiguraciji a R5je, na primer, supstituisana metil grupa (npr., alkoksi-supstituisani metil, ili naročito metoksi-supstituisani metil) u beta konfiguraciji. U izvesnim ostvarenjima, C5-H je u beta-konfiguraciji a R5je, na primer, supstituisana metil (npr., metoksisupstituisani metil) grupa u beta konfiguraciji. U izvesnim ostvarenjima, R6je H. U izvesnim ostvarenjima, R4je metil. U izvesnim ostvarenjima, R2je =O ili metoksi.
Prema tome, kako je naglašeno, steroid Formule (I) može obuhvatiti brojne različite strukture u skladu sa ovim izlaganjem.
U nekim ostvarenjima, kada je R1kao što je prethodno definisan, R3je u beta položaju, R4je metil, R5je supstituisani metil u beta položaju, a R6je H, obezbeđeno je jedinjenje formule (I-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde - - -, R2, R3, R7i R8kako su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u alfa položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - -između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U izvesnim ostvarenjima Formule (I), kada R2je =O i R8nema, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde - - -, R3i R7su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u alfa položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - -između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R2i R8su H, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde - - -, R2, R3, i R7su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - -između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u alfa položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R2je ORai R8je H, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-d):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde - - -, R3, R7, i Rasu, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - -između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u alfa položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R7je H, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-e):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde - - -, R2, R3, i R8su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - -između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u alfa položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C5-C6i C6-C7je odsutan i C5-H je u beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada svaki primer - - - je odsutan i C5-H je u alfa položaju, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-f):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R2, R3, R7i R8su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R7je H, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-g) i to je ova formula koja definiše ovaj pronalazak:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R2, R3, i R8su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbmetil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R2je =O, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-h):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R3i R7su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada R2je ORa, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-i):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Ra, R3, i R7su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada - - - predstavlja dodatnu C-C vezu i pojavljuje se C=C veza između C4-C5obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-j):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R3, R2, R7i R8su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
U nekim ostvarenjima Formule (I), kada - - - predstavlja dodatnu C-C vezu i pojavljuje se C=C veza između C5-C6obezbeđeno je jedinjenje Formule (I-k):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R3, R2, R7i R8su, kao što su ovde definisani i dalje, gde je Rbeventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, svaki primer - - - između C16-C17je odsutan i R1je u beta položaju.
Treba naglasiti da, u jednom ili više poželjnih ostvarenja koja su detaljno prethodno opisana, R1može, posebno, biti odabran od metoksi (ili uopštenije nižeg alkoksi, npr., -O-(C1-C4)), ili alternativno odabran od CH3C(O)- ili HOCH2C(O)- (ili uopštenije supstituisanog ili nesupstituisanog nižeg alkil-karbonila, npr., (C1-C4)C(O)-, gde su jedan ili više atoma ugljenika eventualno supstituisani, kao na primer sa hidroksil grupom). Alternativnoy, R1može biti odabran od nitro ili cijano, uz opcionu C=C koja se nalazi između C16-C17. U opet drugom alternativnom ostvarenju, C17može biti karbonilni ugljenik (tj., R1je =O), ili može biti deo oksiranskog prstena spojenog sa D-prstenom (tj., R1je spirooksiranski supstituent, gde je C17ugljenikov atom koji je zajednički oboma prstenovima).
Primeri jedinjenja Formule (I) i koji su, sa izuzetkom jedinjenja MQ-101, poželjna jedinjenja formule (I-g) ovog pronalaska, obuhvataju, ali nisu ograničena sledećim:
MQ-98 MQ-101 KK-125
lek lek lek
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Rbje CH3.
U nekim ostvarenjima, steroid Formule (I) je odabran iz grupe, koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3kako je prethodno definisan i, u jednom posebnom ostvarenju je H, i dalje gde je u ovom ili drugom poželjnom ostvarenju RbCH3.
U nekim ostvarenjima, steroid Formule (I) je odabran iz grupe, koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3kako je prethodno definisan i, u jednom posebnom ostvarenju je H, i dalje gde je u ovom ili drugom poželjnom ostvarenju RbCH3.
U nekim ostvarenjima, steroid Formule (I) je odabran iz grupe, koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3i/ili R1kako su prethodno definisani i, u jednom posebnom ostvarenju R3je H, a R1je metoksi, i dalje gde su u ovim ili drugom poželjnom ostvarenju RbCH3.
U nekim ostvarenjima, steroid Formule (I) je odabran iz grupe, koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3kako je prethodno definisan i, u jednom posebnom ostvarenju je H, i dalje gde je u ovom ili drugom poželjnom ostvarenju RbCH3.
U nekim ostvarenjima, steroid Formule (I) je odabran iz grupe, koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3kako je prethodno definisan i, u jednom posebnom ostvarenju je H, i dalje gde je u ovom ili drugom poželjnom ostvarenju RbCH3.
Kako je generalno prethodno definisano, R1je odabrano od: (C1-C4alkil)-O, spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O) i HO(C1-C4alkil)C(O). U izvesnim ostvarenjima, R1je poželjno u beta položaju (kada nije =O, ili kada nema C=C između C16-C17). U izvesnim ostvarenjima, R1je odabrano od (C1-C4alkil)-O (npr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi), spirooksirana, cijano, =O, nitro, (C1-C4alkil)C(O) (npr., CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)), i HO(C1-C4alkil)C(O) (npr., HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)). U izvesnim ostvarenjima, C1-C4alkil je metil, R1je tada odabran od: metoksi, spirooksirana, cijano, =O, nitro, CH3C(O)- i OHCH2C(O)-.
Kako je generalno prethodno definisano, R2je =O, H, ili ORa, pri čemu je Raodabrano od: H, eventualno supstituisanog C1-C4alkila, ili eventualno supstituisanog arila, uz uslov da kada R2je =O, nema R8. U izvesnim ostvarenjima, R2je =O a nema R8. U izvesnim ostvarenjima, R2je H. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORa. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil, etil), eventualno supstituisani benzil, ili C1, C2, C3ili C4alkil supstituisan sa O-arilom, kao što je O-benzil. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje eventualno supstituisani aril. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORai Raje H.
Kako je generalno prethodno definisano, R4je H ili nesupstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, R4je H. U izvesnim ostvarenjima, R4je nesupstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, ili n-butil).
Kako je generalno prethodno definisano, R5je supstituisani C1-C4alkil, eventualno supstituisani C2-C4alkenil, ili eventualno supstituisani C2-C4alkinil. U izvesnim ostvarenjima, R5je supstituisani C1-C4alkil, a naročito je alkoksi-supstituisani C1-C4alkil. U drugim posebnim ostvarenjima, R5je supstituisani metil, a preciznije, on je alkoksi-supstituisani metil (ili čak još preciznije, on je -CH2-ORb, gde Rbje C1-C4alkil, ili još preciznije, on je -CH2-OCH3). U drugim ostvarenjima, R5je eventualno supstituisani C2-C4alkenil. U drugim ostvarenjima, R5je eventualno supstituisani C2-C4alkinil.
Kako je generalno prethodno definisano, R6is H, eventualno supstituisani C1-C4alkil, ili eventualno supstituisani C1-C4alkoksi. U izvesnim ostvarenjima, R6je H. U izvesnim ostvarenjima, R6je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkil (npr., metil). U izvesnim ostvarenjima, R6je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkoksi (npr., metoksi, etoksi, npropiloksi, izopropiloksi, ili n-butoksi). U izvesnim ostvarenjima, kada R6je grupa bez vodonika, R6je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim poželjnim ostvarenjima, međutim, kada R6je grupa bez vodonika, R6je u beta (iznad) položaju.
Kako je generalno prethodno definisano, R7je H, eventualno supstituisani C1-C4alkoksi, ili eventualno supstituisani morfolinil prsten. U izvesnim ostvarenjima, R7je H. U izvesnim ostvarenjima, R7je eventualno supstituisani C1, C2, C3ili C4alkoksi (npr., metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, ili n-butoksi). U izvesnim ostvarenjima, R7je eventualno supstituisani morfolinil prsten. U izvesnim ostvarenjima, kada R7je grupa bez vodonika, R7je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim poželjnim ostvarenjima, međutim, kada R7je grupa bez vodonika, R7je u beta (iznad) položaju.
Kako je generalno prethodno definisano, R8, kada ga ima, jeste H ili eventualno supstituisani C1-C4alkil. U izvesnim ostvarenjima, R8je H. U izvesnim ostvarenjima, R8je C1, C2, C3ili C4eventualno supstituisani alkil (npr., metil). U izvesnim ostvarenjima, kada je R8eventualno supstituisani C1-C4alkil, R8je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima kada je R8eventualno supstituisani C1-C4alkil, R8je u beta (iznad) položaju.
U nekim ostvarenjima, R2i R8su oba H. U izvesnim ostvarenjima, R2je ORaa R8je H.
Kako je generalno prethodno definisano, - - - označava opcionu, dodatnu C-C vezu, koja je ili C=C veza između C4-C5ili C5-C6, uz uslov da kada je prisutna, nema C5-H supstituenta. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u alfa ili beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatne C-C veze nema i, vodonik na C5je u beta (iznad) položaju. U izvesnim ostvarenjima, - - - označava dodatnu C-C vezu, koja je C=C veza između C4-C5. U izvesnim ostvarenjima, - - - označava dodatnu CC vezu, koja je C=C veza između C5-C6.
Kako je generalno prethodno definisano, - - - označava eventualnu, dodatnu C-C vezu, koja stvara C=C vezu, između C16-C17, uz uslov da kada je prisutna, R1nije =O i nije spirooksiran. U izvesnim ostvarenjima, nema dodatne C-C veze (tj., nema C=C veze) i, zbog toga, R1može biti u alfa ili beta položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatna C-C veza ne postoji, a R1je u alfa (ispod) položaju. U izvesnim ostvarenjima, dodatna C-C veza ne postoji, a R1je u beta (iznad) položaju.
2. Postupci proizvodnje i farmaceutske kompozicije
Treba naglasiti da jedinjenja ili steroidi ovog izlaganja, naročito jedinjenja ovog pronalaska, kako su definisana formulom (I-g), mogu u različitim ostvarenjima biti proizvedena ili primenjena u skladu sa načinima, koji su opšte poznati u ovoj stručnoj oblasti. Na primer, u izvesnim ostvarenjima, steroidi ovog izlaganja mogu da se proizvedu ili da se primene u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, kada je R7 eventualno supstituisani morfolinil prsten. Pogodni oblici soli uključuju, na primer, citratne ili hloridne oblike soli.
U različitim ostvarenjima ovog izlaganja, farmaceutska kompozicija je prikazana tako da može sadržavati steroid, ili kombinaciju njih dva ili više u skladu sa formulama ovog izlaganja. Jedinjenja ili steroidi ovog izlaganja, kao i različite vrste soli i drugi farmaceutski prihvatljivi oblici, npr., solvati i/ili hidrati jedinjenja koja su ovde opisana, kao i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, mogu generalno da se proizvedu korišćenjem postupaka i tehnika poznatih u struci, i/ili na način, opisan u ovde obezbeđenim Primerima. Sve dok takve farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenja formule (I-g) prema ovom pronalasku, takve kompozicije, isto tako, čine deo ovog pronalaska.
Bez želje da se bude vezan bilo kojom posebnom teorijom, jedinjenja ili steroidi ovog<izlaganja su korisna za potenciranje GABA i GABA>A receptora, na koji način indukuju anestezijuili leče poremećaje koji su u vezi sa GABA funkcijom (npr., insomnija, poremećaji raspoloženja, konvulzivni poremećaji, poremećaji anksioznosti, ili simptomi etanolne zavisnosti) kod subjekta, npr., subjekta čoveka, a poželjno se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja ovog izlaganja i eventualno farmaceutski ili farmakološki prihvatljiv nosač.
U jednom aspektu, obezbeđen je postupak indukovanja anestezije kod subjekta kome je to neophodno, postupak obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine jednog ili više gore navedenih steroida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihove farmaceutske kompozicije.
U drugom aspektu, obezbeđen je postupak lečenja poremeđaja koji su uvezi sa GABA funkcijom kod subjekta kome je to neophodno, postupak obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine jednog ili više prethodno pominjanih steroida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihove farmaceutske kompozicije. U izvesnim ostvarenjima, poremećaj je odabran iz grupe, koju čine: insomnija, poremećaji ponašanja, kovulzivni poremećaji, anksioznost, ili simptomi odvikavanja od etanola.
U jednom ostvarenju ovog izlaganja, terapeutski efektivna količina jedinjenja je od otprilike 5 mg/kg do otprilike 20 mg/kg, otprilike 5 mg/kg do otprilike 18 mg/kg, otprilike 5 mg/kg do otprilike 16 mg/kg, otprilike 5 mg/kg do otprilike 14 mg/kg, otprilike 5 mg/kg do otprilike 12 mg/kg, otprilike 5 mg/kg do otprilike 10 mg/kg, otprilike 6 mg/kg do otprilike 10 mg/kg, otprilike 6 mg/kg do otprilike 9 mg/kg, otprilike 7 mg/kg do otprilike 9 mg/kg, ili otprilike 8 mg/kg do otprilike 16 mg/kg. U izvesnim ostvarenjima, terapeutski efektivna količina jedinjenja je otprilike 8 mg/kg. Jasno je da ovi opsezi, kako su ovde opisani, daju preporuke za primenjivanje obezbeđenih farmaceutskih kompozicija odraslima. Količinu koja će se primeniti, na primer, detetu ili adolescentu, medicinar ili stručno lice može odrediti i, ona može biti niža ili ista kao što se daje odrasloj osobi.
Tačna količina jedinjenja koja je neophodna da bi se dostigla efektivna količina, variraće od subjekta do subjekta, zavisno, na primer, od vrsta, starosti i opšteg stanja subjekta, vrste posebnog jedinjenja, načina primenjivanja, i sličnog. Željena doza može se osloboditi tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, svaki treći dan, nedeljno, svake dve nedelje, svake tri nedelje, ili svake četiri nedelje. U izvesnim ostvarenjima, željena doza se može osloboditi putem višestrukog primenjivanja (npr., dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, ili više puta).
Takođe, shvata se da jedinjenje ili kompozicija, kako su ovde opisani, mogu da se primene u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava. Jedinjenja ili kompozicije mogu da se primene u kombinaciji sa dodatnim terapeutski aktivnim sredstvima koja poboljšavaju njihovu bioraspoloživost, smanjuju i/ili modifikuju njihov metabolizam, inhibiraju njihovo izlučivanje, i/ili modifikuju njihovu raspodelu unutar organizma.
Jedinjenje ili kompozicija mogu da se primene istovremeno sa, pre, ili posle, jednog ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava. Generalno, svako sredstvo će biti primenjeno u dozi i/ili vremenskoj šemi koja je određena za to sredstvo. Dalje se podrazumeva da dodatno terapeutski aktivno sredstvo, koje se koristi u ovoj kombinaciji, može da se primeni zajedno u jednoj kompoziciji ili da se primeni zasebno, u različitim kompozicijama. Naročita kombinacija koja će se primeniti u režimu mora uzeti u obzir kompatibilnost jedinjenja pronalaska sa sa dodatnim terapeutski aktivnim sredstvom i/ili željenim terapeutskim efektom koji treba postići. Uopšteno, očekuje se da dodatna terapeutski aktivna sredstva, koja se koriste u kombinaciji, budu primenjena u nivoima koji ne prevazilaze nivoe pri kojima se ona individualno primenjuju.
U nekim ostvarenjima, nivoi primenjeni u kombinaciji biće niži od onih koji se primenjuju pojedinačno. Primeri terapeutski aktivnih sredstava obuhvataju male organske molekule, kao što su jedinjenja lekova (npr., jedinjenja koja je odobrila Administracija za hranu i lekove Sjedinjenih Država, što je dato u: Code of Federal Regulations (CFR)), peptidi, proteini, ugljenohidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetski polipeptidi ili proteini, mali molekuli vezani za proteine, glikoproteini, steroidi, nukleinske kiseline, DNAs, RNAs, nukleotidi, nukleozidi, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, lipidi, hormoni, vitamini i ćelije.
Farmaceutska kompozicija može, isto tako, biti u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač, takođe poznat u struci kao ekscipijens, vehikulum, pomoćno sredstvo, adjuvans, ili diluent, je svaka supstanca koja je farmaceutski inertna, obezbeđuje pogodnu konzistenciju ili oblik kompoziciji i, ne umanjuje terapeutsku efikasnost jedinjenja. Nosač je "farmaceutski ili farmakološki prihvatljiv" ukoliko ne proizvodi sporedne, alergijske, ili druge neželjene reakcije kada se primeni sisaru ili čoveku.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ili steroide ovog izlaganja mogu da se formučišu na bilo koji konvencionalan način. Podesnost formulacije je u zavisnosti od izabranog načina primenjivanja. Kompozicije izlaganja mogu da se formulišu za svaki put primenjivanja, sve dotle dok je ciljno tkivo pristupačno tim putem primene. Pogodni putevi primenjivanja obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, oralni, parenteralni (npr., intravenski, intraarterijalni, subkutani, rektalni, subkutani, intramuskularni, intraorbitalni, intrakapsularni, intraspinalni, intraperitonealni, ili intrasternalni), površinski (nazalni, transdermalni, intraokularni), intravezikalni, intratekalni, enteralni, pulmonarni, intralimfatični, intrakavitalni, vaginalni, transuretralni, intradermalni, auralni, intramamarni, bukalni, ortotopički, intratrahealni, intralezionalni, perkutani, endoskopikalni, transmukozalni, sublingvalni i intestinalni put primenjivanja. U izvesnim ostvarenjima, način primenjivanja je oralni. U izvesnim ostvarenjima, način primenjivanja je parenteralni. U izvesnim ostvarenjima, način primenjivanja je intravenski.
Farmaceutski prihvatljivi nosači za korišćenje u kompozicijama ovog izlaganja su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti i, biraju se na osnovu brojnih faktora, uključujući, na primer: naročitost jedinjenja koje se koristi, kao i njegova koncentracija, stabilnost i bioraspoloživost koja se želi postići; bolest, poremećaj ili stanje koje se leči kompozicijom; subjekt, njegova starost, veličina i opšte stanje; i/ili način primenjivanja. Stručno lice u ovoj oblasti može lako odrediti prikladne nosače. (Vidi, na primer, J. G. Nairn, in: Remington’s Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517.)
Kompozicije mogu biti formulisane kao tablete, disperzibilni praškovi, pilule, kapsule, želatinske kapsule, kaplete, gelovi, lipozomi, granule, rastvori, suspenzije, emulzije, sirupi, eliksiri, tablete, dražeje, lozenge, ili bilo koji drugi dozni oblik koji se može oralno primeniti. Tehnike i kompozicije za proizvodnju oralnih doznih oblika koji se mogu koristiti u ovom izlaganju, opisane su u sledećim referencama datim kao primer: 7 Modern Pharmaceutics, poglavlja 9 i 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
Kompozicije ovog izlaganja dizajnirane za oralno primenjivanje sadrže efektivnu količinu jedinjenja izlaganja u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Pogodni nosači za čvrste dozne oblike obuhvataju: šećere, skrobove i druge konvencionalne supstance uključujući laktozu, talk, saharozu, želatin, karboksimetilcelulozu, agar, manitol, sorbitol, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, kaolin, alginsku kiselinu, akaciju, kukuruzni skrob, skrob iz krompira, natrijum saharin, magnezijum karbonat, tragakantu, mikrokristalinu celulozu, koloidni silikon dioksid, kroskarmeloza natrijum, talk, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu. Dalje, ovakvi čvrsti dozni oblici mogu biti neobloženi ili mogu biti obloženi poznatim tehnikama (npr., da bi se odložilo raspadanje i apsorpcija).
Jedinjenja i steroidi ovog izlaganja mogu, isto tako, da se formulišu za parenteralno davanje (npr., da se formulišu za injekcije putem intravenskog, intraarterijalnog, subkutanog, rektalnog, subkutanog, intramuskularnog, intraorbitalnog, intrakapsularnog, intraspinalnog, intraperitonealnog, ili intrasternalnog davanja). Kompozicije ovog izlaganja za parenteralno primenjivanje sadrže efektivnu količinu jedinjenja u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Dozni oblici pogodni za parenteralnu primenu obuhvataju: rastvore, suspenzije, disperzije, emulzije ili bilo koji drugi dozni oblik koji se može primeniti parenteralno. Tehnike i kompozicije za proizvodnju parenteralnih doznih oblika su poznati u ovoj oblasti. Tipične formulacije za parenteralno primenjivanje su sterilne ili se sterilišu pre primenjivanja.
Pogodni nosači koji se upotrebljavaju u formulisanju tečnih doznih oblika za oralno ili parenteralno primenjivanje obuhvataju nevodene, farmaceutski-prihvatljive polarne rastvarače, kao što su ulja, alkoholi, amidi, estri, etri, ketoni, ugljovodonici i njihove mešavine, kao i vodu, slane rastvore, rastvore dekstroze (npr., DW5), rastvore elektrolita, ili bilo koje druge vodene, farmaceutski prihvatljive tečnosti.
Pogodni ne-vodeni, farmaceutski-prihvatljivi polarni rastvarači obuhvataju, ali nisu limitirani na: alkohole (npr., a-glicerol formal, b-glicerol formal, 1,3-butilenglikol, alifatični ili aromatični alkoholi sa 2-30 atoma ugljenika, kao što su metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, heksanol, oktanol, amilen hidrat, benzil alkohol, glicerin (glicerol), glikol, heksilene glikol, tetrahidrofurfuril alkohol, lauril alkohol, cetil alkohol, ili stearil alkohol, estri masnih kiselina sa masnim alkoholima, kao što su polialkilen glikoli (npr., polipropilen glikol, polietilen glikol), sorbitan, saharoza i holesterol); amide (npr., dimetilacetamid (DMA), benzil benzoat DMA, dimetilformamid, N-(b-hidroksietil)-laktamid, N,N-dimetilacetamid, 2-pirolidinon, 1-metil-2-pirolidinon, ili polivinilpirolidon); estre (npr., 1-metil-2-pirolidinon, 2-pirolidinon, acetat estri, kao što su monoacetin, diacetin, i triacetin, alifatični ili aromatični estri, kao što su etil kaprilat ili oktanoat, alkil oleat, benzil benzoat, benzil acetat, dimetilsulfoksid (DMSO), estri glicerina, kao što su mono, di, ili tri-gliceril citrati ili tartrati, etil benzoat, etil acetat, etil karbonat, etil laktat, etil oleat, estri sorbitana sa masnim kiselinama, PEG estri izvedeni sa masnim kiselinama, gliceril monostearat, glicerid estri, kao što su mono, di, ili tri-gliceridi, estri masnih kiselina kao što su izopropil miristrat, PEG estri izvedeni sa masnim kiselinama kao što je PEG-hidroksioleat i PEG-hidroksistearat, N-metil pirolidinon, pluronic 60, polioksietilen sorbitol oleinski poliestri, kao što su poli(etoksilovan)30-60 sorbitol poli(oleat)2-4, poli(oksietilen)15-20 monooleat, poli(oksietilen) 15-20 mono 12-hidroksistearat, i poli(oksietilen) 15-20 monoricinoleat, polioksietilen sorbitan estri (kao polioksietilen-sorbitan monooleat, polioksietilensorbitan monopalmitat, polioksietilen-sorbitan monolaurat, polioksietilen-sorbitan monostearat, i PolisorbateÒ 20, 40, 60 ili 80 od ICI Americas, Wilmington, Del.), polivinilpirolidon, alkileneoksi modifikovani estri masnih kiselina (kao polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, ciklodekstrini ili modifikovani ciklodekstrini (npr., beta-hidroksipropil-ciklodekstrin)), saharidni estri masnih kiselina (tj., kondenzacioni proizvod monosaharida (npr., pentoza, kao što je riboza, ribuloza, arabinoza, ksiloza, liksoza i ksiluloza, heksoza, kao što je glukoza, fruktoza, galaktoza, manoza i sorboza, trioze, tetroze, heptoze, i oktoze), disaharida (npr., saharoza, maltoza, laktoza i trehaloza) ili oligosaharida ili njihovih mešavina sa C4-C22masnim kiselinama (npr., zasićene masne kiseline, kao što su kaprilna kiselina, kaprinska kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina i stearinska kiselina, i nezasićene masne kiseline, kao što su palmitoleinska kiselina, oleinska kiselina, elaidinska kiselina, erucinska kiselina i linoleinska kiselina)), ili steroidni estri); alkil, aril, ili ciklični etri sa 2-30 atoma ugljenika (npr., dietil etar, tetrahidrofuran, dimetil izosorbid, dietilen glikol monoetil etar); glikofurol (tetrahidrofurfuril alkohol polietilen glikol etar); ketoni sa 3-30 atoma ugljenika (npr., aceton, metil etil keton, metil izobutil keton); alifatični, cikloalifatični ili aromatični ugljovodonici sa 4-30 atoma ugljenika (npr., benzen, cikloheksan, dihlorometan, dioksolani, heksan, n-dekan, ndodekan, n-heksan, sulfolan, tetrametilensulfon, tetrametilensulfoksid, toluen, dimetilsulfoksid (DMSO), ili tetrametilensulfoksid); mineralna ulja, biljna, životinjska, esencijalna ili ili ulja sintetskog porekla (npr., mineralna ulja, kao što su alifatični ili ugljovodonici na bazi voska, aromatični ugljovodonici, smeše alifatičnih i aromatičnih ugljovodonika, kao i rafinisano parafinsko ulje, biljna ulja, kao što su ulje lanenog semena, tungovo ulje, šafranovo, sojino, ricinusovo, semena pamuka, kikirikijevo, uljane repice, kokosovo, palmino, maslinovo kukuruzno, kukuruznih klica, susamovo, ulje breskve i kikirikijevo ulje i gliceridi kao mono-, di- ili trigliceridi, životinjska ulja, kao što su riblje, morsko, ikre, jetre bakalara, haliver, skvalen, sqvalan, ulje jetre ajkule, oleinska ulja, i polioksietilovano ricinusovo ulje); alkil ili aril halidi sa 1-30 atoma ugljenika i eventualno više od jednog halogenog supstituenta; metilen hlorid; monoetanolamin; petroleum benzin; trolamin; omega-3 polinezasićene masne kiseline (npr., alfalinolenska kiselina, eikosapentaenonska kiselina, dokosapentaenonska kiselina, ili dokosaheksaenonska kiselina); poliglikol estar 12-hidroksistearinske kiseline i polietilen glikola (SolutolÒ HS-15, od BASF, Ludwigshafen, Germany); polioksietilen glicerol; natrijum laurat; natrijum oleat; ili sorbitan monooleat.
Drugi farmaceutski prihvatljivi rastvarači za korišćenje u izlaganju, dobro su poznati stručnim osobama u ovoj oblasti, a mogu se otkriti u: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1980), Remington’s Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, J. of Pharm. Sciences, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963).
Poželjni rastvarači obuhvataju ciklodekstrine ili modifikovane ciklodekstrine (npr., beta-hidroksipropil-ciklodekstrin) kao i ulja bogata u trigliceridima, na primer, šafranovo ulje, sojino ulje ili njihove smeše, zatim, alkilenoksi modifikovane estre masnih kiselina, kao što je polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje. Trigliceridi koji se mogu nabaviti kupovinom obuhvataju: IntralipidÒ emulzifikovano sojino ulje (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), NutralipidÒ emulziju (McGaw, Irvine, Calif.), LiposynÒ II 20% emulziju (20% masni emulzioni rastvor koji sadrži 100 mg šafranovog ulja, 100 mg sojinog ulja, 12 mg fosfatida iz jaja i 25 mg glicerina po ml rastvora; Abbott Laboratories, Chicago, Ill.), LiposynÒ III 2% emulziju (2% masni emulzioni rastvor koji sadrži 100 mg šafranovog ulja, 100 mg sojinog ulja, 12 mg fosfatida iz jaja i 25 mg glicerina po ml rastvora; Abbott Laboratories, Chicago, IL), prirodne ili sintetske derivate glicerola koji sadrže dokosaheksaenoil grupu u nivoima između 25% i 100% težine na bazi ukupnog sadržaja masnih kiselina (DhascoÒ (od Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.), DHA MaguroÒ (od Daito Enterprises, Los Angeles, Calif.), SoyacalÒ, i TravemulsionÒ.
Dodatne minorne komponente mogu biti uključene u kompoziciji izlaganja zbog raznovrsnih namena poznatih u farmaceutskoj industriji. Ove komponente će najvećim delom davati osobine koje uvećavaju retenciju jedinjenja na mestu primene, štite stabilnost kompozicije, kontrolišu pH, olakšavaju formulisanje jedinjenja u farmaceutske formulacije, i slične. Poželjno, svaka od ovih komponenti je pojedinačno prisutna u manje od oko 15 tež% ukupne kompozicije, poželjnije manje od oko 5 tež%, i najbolje manje od oko 0.5 tež% ukupne kompozicije. Neke komponente, kao što su punjači ili diluenti, mogu činiti i do 90 tež% ukupne kompozicije, kao što je dobro poznato u tehnici formulisanja. Ovakvi aditivi obuhvataju krioprotektivna sredstva za sprečavanje ponovnog taloženja, površinski aktivna, vlažeća ili emulgujuća sredstva (npr., lecitin, polisorbat-80, TweenÒ80, Pluronic 60, polioksietilen stearat), konzervanse (npr., etil-p-hidroksibenzoat), konzervanse za mikrobe (npr., benzil alkohol, fenol, m-krezol, hlorobutanol, sorbinska kiselina, timerozal i paraben), sredstva za podešavanje pH ili puferujuća sredstva (npr., kiseline, baze, natrijum acetat, sorbitan monolaurat), sredstva za podešavanje osmolarnosti (npr., glicerin), zgušnjivače (npr., aluminijum monostearat, stearinska kiselina, cetil alkohol, stearil alkohol, guar guma, metil celuloza, hidroksipropilceluloza, tristearin, estri cetil voska, polietilen glikol), sredstva za bojenje, boje, pomoćna sredstva za protočnost, ne-isparljive silikone (npr., ciklometikon), gline (npr., bentoniti), adhezive, sredstva za bubrenje, sredstva za ukus, zaslađivače, adsorbense, punjače (npr., šećeri kao što je laktoza, saharoza, manitol, ili sorbitol, celuloza, ili kalcijum fosfat), diluente (npr., voda, slani rastvor, rastvori elektrolita), sredstva za vezivanje (npr., skrobovi, kao što je kukuruzni skrob, skrob iz žita, pirinčani skrob, ili skrob iz krompira, želatin, guma tragakanta, metil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetil celuloza, polivinilpirolidon, šećeri, polimeri, akacija), sredstva za raspadanje (npr., skrobovi, kao što je kukuruzni skrob, skrob iz žita, pirinčani skrob, ili skrob iz krompira, ili karboksimetil skrob, unakrsno povezani polivinil pirolidon, agar, alginska kiselina ili njena so kao natrijum alginat, kroskarmeloza natrijum ili krospovidon), sredstva za podmazivanje (npr., silika, talk, stearinska kiselina ili njene soli kao magnezijum stearat, ili polietilen glikol), sredstva za oblaganje (npr., rastvori koncentrovanog šećera uključujući gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, ili titanijum dioksid), i antioksidanse (npr., natrijum metabisulfit, natrijum bisulfit, natrijum sulfit, dekstroza, fenoli i tiofenoli).
Doziranje koje se primenjuje ovim putevima može biti kontinuirano ili povremeno, u zavisnosti, na primer, od fiziološkog stanja pacijenta, da li je svrha primenjivanja terapeutska ili profilaktička, kao i drugih faktora, koje stručan praktičar zna i procenjuje.
Osobe stručne za primenjivanje anestetika mogu jednostavno odrediti dozu i režime za primenjivanje farmaceutskih kompozicija izlaganja ili titriranjem do efektivne doze za primenu u lečenju insomnije, poremećaja raspoloženja, konvulzivnih poremećaja, anksioznosti ili simptoma odvikavanja od etanola. Razume se da će doziranje jedinjenja zavisiti od straosti, pola, zdravlja i težine primaoca, vrste istovremenog tretmana, ukoliko ih ima, učestalosti tretmana, kao i prirode željenog efekta. Za ma koji način primenjivanja, aktualna količina oslobođenog jedinjenja, kao i šema doziranja neophodna da se postignu ovde opisani korisni efekti, isto tako će zavisiti, delom, od od takvih faktora kao što je bioraspoloživost jedinjenja, poremećaj koji se leči, željena terapeutska doza, kao i drugih faktora koji su poznati stručnim osobama. Doza koja se primenjuje životinji, naročito čoveku, u kontekstu ovog izlaganja trebalo bi da bude dovoljna da proizvede željeni terapeutski odgovor kod životinje u toku razumnog vremenskog perioda. Poželjno, efektivna količina jedinjenja, bez obzira da li se primenjuje oralno ili drugim putem, jeste svaka količina koja će dovesti do željenog terapeutskog odgovora kada se primeni tim putem. Doza može varirati u zavisnosti od šeme doziranja, koja se može podesiti kako je neophodno da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Najpoželjnije doziranje će biti prilagođeno pojedinačnom subjektu, kako se podrazumeva i, prosečno stručno lice će moći da ga odredi bez nepotrebnog eksperimentisanja.
U jednom ostvarenju, rastvori za oralno primenjivanje su proizvedeni rastvaranjem jedinjenja u ma kom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču koji može rastvoriti jedinjenje (npr., etanol ili metilen hlorid) da bi se napravio rastvor. Odgovarajuća zapremina nosača koji je rastvor, kao beta-hidroksipropil-ciklodekstrin, doda se u rastvor uz mešanje kako bi se obrazovao farmaceutski prihvatljiv rastvor za oralno primenjivanje pacijentu. Ukoliko se želi, ovakvi rastvori mogu biti formulisani tako da sadrže minimalnu količinu, ili da budu bez, etanola, za koji se u struci zna da dovodi do neželjenih fizioloških efekata kada se primeni u izvesnim koncentracijama u oralnim formulacijama.
U drugom ostvarenju, praškovi ili tablete za oralno primenjivanje su proizvedeni rastvaranjem jedinjenja u ma kom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču koji može da rastvori jedinjenje (npr., etanol ili metilen hlorid) kako bi se napravio rastvor. Rastvarač može eventualno da upari kada se rastvor suši pod vakuumom. Može se dodati još jedan nosač u rastvor pre sušenja, kao što je beta-hidroksipropil-ciklodekstrin. Nastali rastvor se suši pod vakuumom kako se formira staklasta masa. Staklasta masa se zatim pomeša sa sredstvom za vezivanje kako se obrazuje prašak. Prašak se može pomešati sa punjačima ili drugim konvencionalnim sredstvima za tabletovanje i podvrći postupku za formiranje tableta za oralno primenjivanje pacijentu. Prašak, isto tako, može da se doda u bilo koji tečni nosač, kako je prethodno opisan, da bi se formirao rastvor, emulzija, suspenzija ili slično za oralnu primenu.
Emulzije za parenteralno primenjivanje se mogu proizvesti rastvaranjem jedinjenja u svakom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču koji može rastvoriti jedinjenje (npr., etanol ili metilen hlorid) kako bi se napravio rastvor. Odgovarajuća zapremina nosača koji je emulzija, kao Liposyn® II ili LiposynÒ III emulzije, doda se u rastvor uz mešanje kako bi se obrazovala farmaceutski prihvatljiva emulzija za parenteralnu primenu pacijentu.
Rastvori za parenteralno primenjivanje se mogu proizvesti rastvaranjem jedinjenja u svakom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču koji može rastvoriti jedinjenje (npr., etanol ili metilen hlorid) kako bi se napravio rastvor. Odgovarajuća zapremina nosača koji je rastvor, kao što je beta-hidroksipropil-ciklodekstrin, doda se u rastvor uz mešanje kako bi se obrazovao farmaceutski prihvatljiv rastvor za parenteralnu primenu pacijentu.
Ukoliko se želi, emulzije ili rastvori, koji su gore opisani za oralno ili parenteralno primenjivanje, mogu biti spakovani u IV kesama, bočicama ili drugim konvencionalnim kontejnerima u koncentrovanom obliku i, biti razblaženi sa ma kojom farmaceutski prihvatljivom tečnošću, kao što je slani rastvor, da bi se napravila prihvatljiva koncentracija pre upotrebe, kako se već radi u ovoj oblasti.
Dalje su pronalaskom obuhvaćeni kitovi (npr., farmaceutska pakovanja). Obezbeđeni kitovi sadrže jedinjenje pronalaska (formule (I-g)) i kontejner (npr., bočicu, ampulu, bocu, špric, i/ili dispenzer pakovanje, ili drugi pogodan kontejner). U nekim ostvarenjima, obezbeđeni kitovi mogu eventualno dalje obuhvatiti drugi kontejner, koji sadrži farmaceutski nosač za pravljenje dilucije ili suspenzije farmaceutske kompozicije ili jedinjenja. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija ili jedinjenje, obezbeđeni u kontejneru i sadržaj drugog kontejnera se spajaju da bi se formirao jedan jedinični dozni oblik.
Eventualno, u ovim kitovima pronalaska, dodatno su obezbeđena uputstva za korišćenje. Ova uputstva mogu obezbediti, generalno, na primer, instrukcije za doziranje i primenjivanje. U drugim ostvarenjima, instrukcije mogu dalje obezbediti još detalja, koji se odnose na specijalizovana uputstva za posebne kontejnere i/ili sisteme za primenjivanje. I još, uputstva mogu obezbediti specijalizovana uputstva za primenu, koja je u vezi sa i/ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.
3. DEFINICIJE
Izraz "steroid", kako je ovde korišćen, opisuje organsko jedinjenje koje u svom hemijskom jezgru sadrži ciklopenta[a]fenantrenski prstenasti sistem.
Kako je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, unutar okvira razumne medicinse procene, pogodne za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepogodne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog, i srazmerno razumnom odnosu benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u ovoj oblasti. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)) obuhvataju one, koje su izvedene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili primenom drugih postupaka koji se koriste u struci, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju: adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat, i slične soli. Soli izvedene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih<metala, zemno-alkalnih metala, amonijum i N+(C>1-4alkil)4 soli. Representativne soli alkalnih ilizemnoalkalnih metala obuhvataju soli: natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, i slične. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je prikladno, netoksične soli koje se formiraju od amonijum, kvaternerni amonijum i aminskih katjona sa anjonima, kao što su: halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat nižeg alkila i aril sulfonat.
Kako je ovde korišćen, "subjekt" kome je primenjivanje namenjeno uključuje, ali nije ovima ograničen, sisare, npr., ljude (tj., muškarce i žene bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijski subjekt (npr., dete, adolescent) ili odrasli subjekt (npr., mlađi odrasli, sredovečni odrasli ili seniori)), druge primate (npr., cinomolgus majmune, rezus majmune) i komercijalno relevantne sisare, kao: goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke, i/ili psi. U svakom aspektu i/ili ostvarenju pronalaska, subjekt je čovek.
Kako je ovde korišćen, "terapeutski efektivna količina", "količina koja je dovoljna" ili "dovoljna količina" jedinjenja označava nivo, količinu ili koncentraciju jedinjenja koja je neophodna za željeni biološki odgovor, npr., analgeziju.
Izraz "zasićen", kako je ovde korišćen, opisuje stanje u kom su sve postojeće valentne veze atoma (naročito ugljenika) povezane s drugim atomima.
Izraz "nezasićen", kako je ovde korišćen, opisuje stanje u kom nisu sve postojeće valentne veze duž alkil lanca zasićene; u takvim jedinjenjima višak veza obično formira dvostruke ili trostruke veze (prvenstveno sa ugljenikom).
Kada je opseg vrednosti naveden, podrazumeva se da je obuhvaćena svaka vrednost i pod-opseg unutar opsega. Na primer, "C1-4alkil" treba da obuhvati : C1, C2, C3, C4, C1-
3, C1-2, C2-4, C2-3i C3-4alkil, dok "C1-22alkil" treba da obuhvati, na primer, C1, C2, C3, C4, itd., kao i: C1-21, C1-20, C1-15, C1-10, C2-20, C2-15, C2-10, C3-15, C3-10, itd. alkil.
Kako je ovde korišćen, "alkil" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od, u nekim ostvarenjima, 1 do 4 ugljenična atoma ("C1-4alkil"), a u drugim ostvarenjima 1 do 22 ugljenična atoma ("C1-22alkil"). U nekim ostvarenjima, alkil grupa ima 1 do 3 ugljenična atoma ("C1-3alkil"). U nekim ostvarenjima, alkil grupa ima 1 do 2 ugljenična atoma ("C1-2alkil"). U nekim ostvarenjima, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim ostvarenjima, alkil grupa ima 2 do 4 ugljenična atoma ("C2-4alkil"). U nekim drugim ostvarenjima, alkil grupa ima 1 do 21 ugljenični atom ("C1-21alkil"), 1 do 20 ugljeničnih atoma ("C1-20alkil"), 1 do 15 ugljeničnih atoma ("C1-15alkil"), 1 do 10 ugljeničnih atoma ("C1-10alkil"), itd. Primeri ovakvih alkil grupa obuhvataju: metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), izo-butil (C4), pentil (C5), i slične.
Kako je ovde korišćen, "alkenil" ili "alken" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima, u nekim ostvarenjima, od 2 do 4 ugljenikova atoma ("C2-4alkenil"), a u drugim ostvarenjima 2 do 22 atoma ugljenika ("C2-22alkenil"), kao i jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. U nekim ostvarenjima, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim ostvarenjima, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). U opet nekim drugim ostvarenjima, alkenil grupa ima 2 do 21 atom ugljenika ("C2-21alkenil"), 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-20alkenil"), 2 do 15 atoma ugljenika ("C2-15alkenil"), 2 do 10 atoma ugljenika ("C atoma ugljenika alkil"), itd. Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza mogu biti unutrašnje (kao u 2-butenilu) ili terminalne (kao u 1-butenilu). Primeri ovakvih alkenil grupa obuhvataju: etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), 1-pentenil (C5), 2-pentenil (C5), i slične.
Kako je ovde korišćen, "alkinil" ili "alkin" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 4 atoma ugljenika i jednu ili više ugljenikugljenik trostrukih veza ("C2-10alkinil"). U nekim ostvarenjima, alkinil grupa ima 2 do 3 ugljenikova atoma ("C2-3alkinil"). U nekim ostvarenjima, alkinil grupa ima 2 ugljenikova atoma ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza mogu biti unutrašnje (kao u 2-butinilu) ili terminalne (kao u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa uključuju, bez limitiranja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), i slične.
Kako je ovde korišćen, "aril" se odnosi na radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog prstenastog sistema (npr., koji ima 6, 10, ili 14 elektrona koji se dele u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma, kojih ima u aromatičnom prstenastom sistemu ("C6-14aril"). U nekim ostvarenjima, aril grupa ima 6 atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim ostvarenjima, aril grupa ima 10 atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil, kao 1-naftil i 2-naftil). U nekim ostvarenjima, aril grupa ima 14 atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil).
Kako je ovde korišćen, "alkoksi" se odnosi na alkil, alkenil, ili alkinil grupu, kako je ovde definisana, koja je povezana na kiseonični radikal.
Alkil, alkenil, alkinil, i aril grupe, kako su ovde definisane, mogu biti supstituisane ili nesupstituisane, ovde isto tako označene kao "eventualno supstituisane". Generalno, izraz "supstituisan", nezavisno od toga da li mu prethodi izraz "eventualno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik, koji je prisutan na grupi (npr., atomu ugljenika ili azota) zamenjen sa dopustivim supstituentom, npr., supstituent koji tokom supstitucije dovodi do stabilnog jedinjenja, npr., jedinjenja koje spontano ne podleže transformaciji, kao što je rearanžiranje, ciklizacija, eliminacija, ili neka druga reakcija. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja koji mogu biti supstituisani u grupi i, kada su jedan ili više položaja u ma kojoj datoj strukturi supstituisani, supstituent je ili isti ili različit na svakom položaju. Izraz "supstituisan" podrazumeva se da obuhvata supstituciju sa svim dopustivim supstituentima organskih jedinjenja, svakim od ovde opisanih supstituenata koji dovode do formiranja stabilnog jedinjenja. Ovaj pronalazak (jedinjenja formule (I-g)) razmatra svaku i sve takve kombinacije sa ciljem dobijanja stabilnog jedinjenja. Za cilj ovog pronalaska (jedinjenja formule (I-g)), heteroatomi, kao što je azot, mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koji pogodan supstituent, kako je ovde opisano, koji zadovoljava valence heteroatoma i dovodi do formiranja stabilnog dela.
Primera radi, supstituenti obuhvataju grupe koje sadrže: heteroatom (kao azot, kiseonik, silicijum, fosfor, bor, sumpor, ili atom halogena), halogen (npr., hlor, brom, fluor, ili jod), heterocikl, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi, zaštićeni hidroksi, keto, acil, aciloksi, nitro, amino, amido, nitro, cijano, tiol, ketale, acetale, estre i etre.
Postupci lečenja
Ranija ispitivanja (vidi, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) su pokazala da su izvesni 3a-hidroksilovani steroidi u stepenovanju veličine moćniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) u odnosu na ono što je utvrđeno za druge (vidi, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska i saradnici, kao i Harrison i saradnici su tvrdili da su 3bhidroksilovani-5-redukovani steroidi jedino u mogućnosti da proizvedu dosta niže nivoe efikasnosti. Podaci iz in vitro i in vivo eksperimenata sada su pokazali da velika moć ovih steroida im omogućava da budu terapeutski korisni u moduliranju moždane ekscitabilnosti putem GRC (vidi, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
Isto tako, različiti sintetski steroidi su bili proizvedeni kao neuroaktivni steroidi. Vidi, na primer, U.S. Patent 5,232,917, koji izlaže neuroaktivna steroidna jedinjenja koja su korisna za lečenje: stresa, anksioznosti, insomnije, poremećaja sa napadima i poremećaja raspoloženja, koji su pokriveni GRC-aktivnim sredstvima, kao što je depresija, u značenju terapeutskog benefita. Sem toga, prethodno je prikazano da ovi steroidi stupaju u interakciju na jedinstvenom položaju na GRC, koji se razlikuje od drugih poznatih položaja za interakcije (npr., barbiturata, benzodiazepina i GABA) na kojima su prethodno ostvareni terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i poremećaje sa napadima (vidi, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; and Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog dugotrajnog dejstva, moći, kao i aktivnosti kada se daju oralnim putem (kao i drugim načinima primenjivanja).
Jedinjenja ovog pronalaska (jedinjenja formule (I-g)), uopšteno su osmišljena da moduliraju funkciju GABA i, da zbog toga deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja koja su povezana sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kako se ovde koristi izraz, odnosi se na inhibiciju ili ojačavanje funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije, koje su ovde obezbeđene, nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje CNS stanja kod sisara, uključujući ljude i ne-humane sisare. Tako, kako je i ranije navedeno, ovaj pronalazak obuhvata u svom okviru, i prostire se na jedinjenja formule (I-g), takve postupke, kao i na primenu takvih jedinjenja u izradi lekova korisnih za takve postupke.
U jednom ostvarenju, ovde su izloženi postupci lečenja stanja koja su povezana sa modulacijom GABAAreceptora primenjivanjem subjektu efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano. Stanja, primera radi, koja su u vezi sa modulacijom GABAAreceptora obuhvataju, ali nisu ograničeni na ove: (a) neurološke poremećaje, uključujući: poremećaje spavanja [npr., insomnija i bihejvioralni poremećaj REM spavanja], epilepsiju [npr., status epileptikus, monogenski oblici epilepsije (npr., Dravetov sindrom), Lennox-Gastaut sindrom, infantilni spazmi, juvenilna mioklonična epilepsija, akutni napadi koji se ponavljaju, febrilni napadi], poremećaje pokreta [npr., Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, cerebelarna ataksija, Friedrichova ataksija, Stiff-Person sindrom, distonija, Tourette sindrom, esencijalni tremor], traumatsku povredu mozga, poremećaje bola [npr., neuropatski bol, oštećenje koje je uvezi sa hroničnim bolom, akutni bol, migrenozna glavobolja, status migrenozus], vaskularne poremećaje [npr., šlog, ishemija, sekvela vaskularnih malformacija], neurodegenerativne poremećaje [npr., Alzheimerova bolest, demencija Lewyjevih telašaca, frontotemporalna demencija, multipla-sistemska atrofija, multi-infarktna demencija] i tinitus; (b) psihijatrijske poremećaje, uključujući: šizofreniju i šizoafektivni poremećaj, poremećaje raspoloženja [npr., depresija, poremećaj distimije, bipolarni poremećaj, anksiozni poremećaji (npr., generalizovani anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, fobija, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaj panike, post-traumatski stresni poremećaj), stres], kognitivne poremećaje [npr., poremećaj hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje], poremećaje ličnosti [npr., poremećaj antisocijalne ličnosti, opsesivno kompulsivni poremećaj ličnosti], poremećaje autističnog spektra [npr., idiopatski autizam, monogenski uzroci autizma (npr., Rettov sindrom, tuberozna skleroza kompleks, sindrom fragilnog X, Anglemanov sindrom)] i poremećaje zavisnosti [npr., opijatna zavisnost, zavisnost od stimulanata (npr., kokainska zavisnost), alkoholna zavisnost]; (c) poremećaje u zdravlju žena, uključujući: postporođajnu depresiju, postporođajni disforični poremećaj, sindrom policističnih ovarijuma, katamenijalnu epilepsiju, prevremeni porođaj, preeklampsiju, eklampsiju, premenstrualnu i menstrualnu migrenu; (d) inflamatorne poremećaje, uključujući: multiplu sklerozu, astmu i reumatoidni artritis; (e) anesteziološke indikacije koje obuhvataju potpuni spektar sedacija, uključujući: blagu sedaciju/anksiolizu, umerenu/proceduralnu sedaciju, monitoring anestezionu negu, duboku sedaciju, opštu anesteziju.
U drugom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta kod kog se sumnja da je ili koji je pogođen stanjem koje je u vezi sa moždanom ekscitabilnošću, a koji obuhvata primenjivanje subjektu efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)).
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju stresa ili anksioznosti kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)) ili njegove kompozicije.
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak ublažavanja ili sprečavanja aktivnosti napada kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)).
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak ublažavanja ili sprečavanja nesanice kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)), ili njegove kompozicije.
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak indukovanja spavanja uz suštinski održavanje nivoa REM spavanja koje je nalaz kod normalnog spavanja, a da se suštinski ne indukuje povratna insomnia, koji se sastoji od primenjivanja efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)).
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak ublažavanja ili sprečavanja PMS ili PND kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)).
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja ponašanja kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)). U izvesnim ostvarenjima, poremećaj ponašanja je depresija.
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak indukovanja anestezije kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je ovakav tretman neophodan efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)).
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak kognitivnog jačanja ili lečenja poremećaja pamćenja putem primene subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)). U izvesnim ostvarenjima, poremećaj je Alzheimerova bolest. U izvesnim ostvarenjima, poremećaj je Rettov sindrom.
U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak lečenja poremećaja pažnje putem primene subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)). U izvesnim ostvarenjima, poremećaj pažnje je ADHD.
U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja ovog pronalaska (formule (I-g)) i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu se primenjivati kao zasebno aktivno sredstvo ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primenjivanje u kombinaciji se može sprovesti bilo kojom tehnikom koja je stručnim osobama poznata uključujći, na primer, zasebno, uzastopno, istovremeno i naizmenično primenjivanje.
U izvesnim ostvarenjima, jedinjenje se primenjuje subjektu hronično. U izvesnim ostvarenjima, jedinjenje se primenjuje subjektu oralno, subkutano, intramuskularno, ili intravenski.
Anestezija / Sedacija
Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka sposobnosti odgovaranja, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres, ili svega ovoga istovremeno. Ovi efekti se mogu postići samo jednim lekom koji sam obezbeđuje korektnu kombinaciju efekata, ili povremeno kombinacijom lekova (npr., hipnotika, sedativa, paralitika, analgetika) kako bi se postigle naročito specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava pacijentima da se podvrgnu hirurškim intervencijama i drugim procedurama bez neraspoloženja i bola koji bi u suprotnom iskusili.
Sedacija je smanjivanje iritabilnosti ili ekscitacije primenom farmakološkog sredstva, generalno da bi se olakšala medicinska procedura ili dijagnostička procedura.
Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum bezsvesnih stanja koji se rangira od minimalne sedacije (anksiolize) do opšte anestezije.
Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je stanje izazvano lekom tokom kog pacijent odgovara normalno na verbalne komande. Kognitivna funkcija, kao i koordinacija mogu biti narušene. Ventilacione i kardiovaskularne funkcije su nepromenjene.
Umerena sedacija/analgezija (sedacija svesti) je depresija svesnosti indukovan lekom tokom koje pacijent odgovara svrsishodno na verbalnu komandu, bilo samu ili udruženu sa svetlosnom taktilnom stimulacijom. Nisu neophodne intervencije za održavanje vazdušnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je odgovarajuća. Kardiovaskularna funkcija se obično održava.
Duboka sedacija/analgezija je depresija svesnosti indukovana lekom tokom koje pacijent ne može biti lako ekscitiran, ali odgovara svrsishodno (ne refleks povlačenja od bolnog stimulusa) posle ponovljene ili bolne stimulacije. Može biti narušena nezavisna ventilatorna funkcija. Pacijentu može biti neophodna pomoć u održavanju vazdušnih puteva. Spontana ventilacija može biti neadekvatna. Kardiovaskularna funkcija se obično održava.
Opšta anestezija jeste gubitak svesnosti indukovan lekom u toku koje se pacijent ne može uzbuditi, čak i bolnim stimulusima. Često je narušena sposobnost održavanja funkcije disanja. Često je neophodna pomoć u održavanju vazdušnih puteva pacijenta. Moguća je neophodna ventilacija sa pozitivnim pritiskom zbog depresirane spontane ventilacije ili depresirane neuromuskularne funkcije što je jatrogeno izazvano. Narušena može biti i kardiovaskularna funkcija.
Sedacija u jedinicama intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijenata’ svesnosti okoline i smanjenje njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ima ključnu ulogu za negu kritično bolesnih pacijenata i, uključuje širok spektar kontrole simptoma koji će varirati među pacijentima i među pojedincima tokom njihovih bolesti. Teška sedacija u intenzivnoj nezi se primenjuje da olakša podnošenje endotrahealnog tubusa i za ventilacionu sinhronizaciju, često sa neuromuskularnim blokatorima.
U nekim ostvarenjima, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU u toku produženog vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugo trajanje dejstva. Sedaciona sredstva u ICU mogu imati kratak poluživot eliminacije.
Proceduralna sedacija i analgezija, isto tako nazivaju se i sedacijom svesti, jeste tehnika primenjivanja sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika kako bi se indukovalo stanje koje omogućava subjektu da podnese neprijatne procedure uz održavanje kardiorespiratorne funkcije.
Anksiozni poremećaji
Anksiozni poremećaj je izbačen izraz koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijum prepoznaje širok varijetet anksioznih poremećaja.
Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj koji se odlikuje dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana ni na jedan objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti doživljavaju ne-specifičan uporan strah i brigu i postaju preterano zabrinuti za svakodnevna dešavanja. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji se javlja kod starijih odraslih ljudi.
U poremećaju panike, osoba pati od kratkih napada intenzivnog užasa i shvatanja, često obeleženih drhtanjem, trešenjem, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani sa APA kao strah ili nelagoda koji se iznenada javljaju i vrhunac dostižu za manje od deset minuta, mogu trajati nekoliko sati i mogu biti otpočeti stresom, strahom ili čak vežbanjem; mada specifičan uzrok nije uvek jasan. Pored ponavljajućih neočekivanih napada panike, dijagnostikovanje paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu nad potencijalnim implikacijama napada, stalan strah od budućih napada, ili značajne promene u ponašanju koje su u vezi sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja doživljavaju simptome čak i izvan specifičnih epizoda panike. Često, zapažaju se normalne promene u otkucajima srca od strane osobe koja pati, što dovodi do toga da pomišljaju da nešto nije uredu sa njihovim srcem ili da su blizu doživljavanja novog napada panike. U nekim slučajevima, javlja se povećana svesnost (hipervigilanca) o funkcionisanju tela tokom napada panike, gde se bilo koja spoznaja fiziološke promene interpretira kao moguća bolest koja ugrožava život (tj. ekstremna hipohondrija).
Opsesivno kompulsivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja koji se primarno odlikuje ponavljanjem opsesija (uznemirujuće, uporne i nametljive misli ili slike) i kompulzija (potreba za izvođenjem specifičnih radnji ili rituala). Profil razmišljanja u OCD može biti povezan sa sujeverjem u tolikoj meri da uključuje verovanje u uzročni odnos gde, u realnosti, on ne postoji. Često je proces u potpunosti nelogičan; na primer, kompulzija hodanja izvesnom šemom može se primenjivati kako bi se umanjila opsesija od nadvijene pretnje. I, u mnogim slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno potreba upotpunjavanja rituala podstaknutog nervozom. U manjini slučajeva, osobe koje pate od OCD mogu doživeti samo opsesije, bez očitih kompulzija; a daleko manji broj bolesnika doživljava samo kompulzije.
Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja jesu fobije, koje obuhvataju sve slučajeve u kojima strah i anksioznost započinju specifičnim stimulusom ili situacijom. Osobe koje pate od fobija obično očekivaju zastrašujuće posledice od susretanja sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje do položaja u celokupnoj tečnosti.
Poremećaj post-traumatskog stresa ili PTSD je anksiozni poremećaj koji proizilazi iz traumatskog iskustva. Posttraumatski stres može nastati u ekstremnoj situaciji, kao što su borba, silovanje, talačke situacije, ili čak teški akcidenti. Isto tako, može nastati kao posledica dugoročnog (hroničnog) izlaganja ozbiljnom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne bitke ali ne mogu da se nose sa kontinuiranom borbom. Uobičajeni simptomi obuhvataju flešbekove, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Neurodegenerativne bolesti i poremećaji
Izraz "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su u vezi sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrću neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji uključuju, ali nisu na ove limitirani, Alzheimerovu bolest (uključujući udružene simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksična i ishemijska oštećenja; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju i prevenciju napada koje uzrokuje schizoafektivni poremećaj ili lekovi koji se primenjuju u lečenju šizofrenije); benignu zaboravnost; edem mozga; cerebelarnu ataksiju uključujući McLeod neuroakantocitozni sindrom (MLS); povredu u zatvorenoj lobanji; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine, povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; smetnje svesti; Down sindrom; Parkinsonizam indukovan lekom ili lečenjem (kao što je neurolepticima indukovana akutna ataksija, akutna distonija, Parkinsonizam, ili tardivna diskinezija, neuroleptični maligni sindrom, ili posturalni tremor indukovan lekovima); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Tourette sindrom; head trauma; hearing impairment and loss; Huntingtonovu bolest; Lennox sindrom; diskineziju indukovanu levodopom; mentalnu retardaciju; poremećaje pokreta uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalnih ganglija, kortikobazalnu degeneraciju, višestruku sistemsku atrofiju, Parkinsonizam-ALS kompleks demenciju, Parkinsonovu bolest, postencefalitički parkinsonizam, i progresivnu supranuklearnu paralizu); muskularne spazme i poremećaje koji su u vezi sa muskularnim spasticitetom ili slabošću uključujući horeju (kao što je benigna nasledna horeja, horeja indukovana lekovima, hemibalizam, Huntingtonova bolest, neuroakantocitoza, Sydenhamova horeja, i simptomatska horeja), diskineziju (uključujući tikove, kao što su kompleksni tikovi, jednostavni tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni ciloklonus), tremor (kao što je tremor odmaranja, posturalni tremor i tremor namere) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grč pisca, hemiplegičnu distoniju, paroksizmalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularna distonija i spazmodična distonija i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući oštećenje oka, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksično oštećenje nakon moždanog šloga, tromboembolijski šlog, hemoragijski šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinsonovu bolest; napade; status epileptikus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu, i neurodegeneraciju uzrokovanu virusnom infekcijom (npr., uzrokovanu stečenim sindromom imunodeficijencije (AIDS) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti, isto tako, uključuju, bez ograničavanja na ove, neurotoksično oštećenje nakon moždanog šloga, tromboembolijski šlog, hemoragijski šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci lečenja ili prevencije neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije, karakteristike neurodegenerativnog poremećaja.
Epilepsija
Epilepsija je poremećaj u mozgu koji se karakteriše ponovljenim napadima tokom vremena. Vrste epilepsije mogu obuhvatiti, ali nisu ovim limitirane, generalizovanu epilepsiju, npr., epilepsiju sa apsansima (piknolepsija, prim. prev.), juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima pri buđenju, West sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog lobusa, epilepsiju frontalnog lobusa, benignu fokalnu epilepsiju u detinjstvu.
Status epileptikus (SE)
Status epileptikus (SE) može obuhvatiti, npr., konvulzivni status epileptikus, npr., rani status epileptikus, utvrđeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, superrefraktorni status epileptikus; ne-konvulzivni status epileptikus, npr., generalizovani status epileptikus, kompleksni parcijalni status epileptikus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epileptikus se karakteriše postojanjem napada konvulzivnog status epileptikusa, i može obuhvatiti rani status epileptikus, utvrđeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, i super-refraktorni status epileptikus. Rani status epileptikus se leči terapijom prve linije. Utvrđeni status epileptikus se odlikuje napadima status epileptikusa koji opstaju uprkos lečenju terapijom prve linije, a primenjuje se terapija druge linije. Refraktorni status epileptikus se odlikuje napadima status epileptikusa koji opstaju uprkos lečenju terapijom prve i druge linije i, generalno se primenjuje opšta anestezija. Super refraktorni status epileptikus se karakteriše napadima status epileptikusa koji opstaju uprkos lečenju terapijom prve linije, terapijom druge linije, i opštom anestezijom od 24 časa i duže.
Ne-konvulzivni status epileptikus može obuhvatiti, npr., fokalni ne-konvulzivni status epileptikus, npr., kompleksni parcijalni ne-konvulzivni status epileptikus, jednostavni parcijalni ne-konvulzivni status epileptikus, suptilni ne-konvulzivni status epileptikus; generalizovani nekonvulzivni status epileptikus, npr., apsans ne-konvulzivni status epileptikus sa kasnim otpočinjanjem, atipičan apsans ne-konvulzivni status epileptikus, ili tipičan apsans nekonvulzivni status epileptikus.
Ovde opisane kompozicije mogu da se, isto tako, primene kao profilaksa subjektu koji ima CNS poremećaj npr., traumatsko oštećenje mozga, status epileptikus, npr., konvulzivni status epileptikus, npr., rani status epileptikus, utvrđeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, super-refraktorni status epileptikus; ne-konvulzivni status epileptikus, npr., generalizovani status epileptikus, kompleksni parcijalni status epileptikus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre otpočinjanja napada.
Napadi
Napadi su fizički nalazi ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Izraz "napad" često se koristi umesto izraza "konvulzija" i obrnuto. Konvulzije su stanje u kome se telo osobe brzo potresa i bez kontrole. U toku konvulzija, mišići osobe se ponavljano kontrahuju i opuštaju.
Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti u mozgu, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe, nazvane lokalni ili fokalni). Klasifikovanje tipova napada je od pomoći lekarima u dijagnostikovanju da li pacijent ima ili ne epilepsiju.
Generalizovani napadi proizvode se električnim impulsima kroz celokupan mozak, dok se parcijalni napadi proizvode (bar inicijalno) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji stvara napade ponekad se naziva fokus.
Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i dramatičan, pa time i najpoznatiji, jeste generalizovana konvulzija, takođe, nazvan i grand-mal napad. U ovom tipu napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanim krućenjem tela (što se zove "tonična" faza napada) tokom 30 do 60 sekundi, zatim silovitim trzanjem ("klonična" faza) tokom 30 do 60 sekundi, nakon čega pacijent pada u dubok san ("postiktal" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu se desiti povrede i akcidenti, kao griženje jezika i mokraćna inkontinencija.
Apsans napadi uzrokuju kratkotrajan gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekolicinom ili bez simptoma. Pacijent, najčešće dete, obično prekida aktivnosti i postaje prazno. Ovi napadi počinju i završavaju iznenada i, mogu se javiti nekoliko puta u toku dana. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena".
Mioklonički napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično sa obe strane tela. Pacijenti ponekad opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su siloviti, ovi napadi mogu dovesti do padanja ili nevoljnog bacanja objekata.
Klonički napadi se ponavljaju, ritmičkim trzajima koji uključuju obe strane tela u isto vreme.
Tonički napadi se karakterišu ukrućivanjem mišića. Atonički napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što obično dovodi do padanja.
Autizam
Autizam je neurobihejvioralni razvojni sindrom, koji se javlja u ranom detinjstvu i čini ga kombinacija društvenih manjkavosti, ograničena verbalna i/ili ne-verbalna komunikacija i, ograničeni, ponavljajući i, stereotipni profili ponašanja, interesovanja ili aktivnosti. Autistični spektar poremećaja, kako ga definiše Uputstvo za dijagnostikovanje i statistiku mentalnih poremećaja (DSMV) Američkog udruženja psihijatara, obuhvata: autizam, Aspergerov sindrom, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu i prožimajući razvojni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (PDD-NOS).
Autizam započinje pre treće godine. To nagoveštava da postiji period normalnog razvoja posle kog nastaje period regresije.
Aspergerov sindrom čine društvene manjkavosti i ograničena, ponavljajuća i, stereotipna interesovanja uz izostanak usporavanja jezičkog razvoja ili kognitivnog usporavanja.
Dezintegrativni poremećaj u detinjstvu je blaža forma autistične regresije, koji ima početak nakon treće godine starosti.
PDD-NOS odlikuju blaži simptomi u odnosu na autizam u samo jednom domenu (npr., socijalne manjkavosti).
Autistični spektar poremećaja može biti idiopatski. Međutim, postoje mnogi genetski uzroci autizma, uključujući mutacije jednog gena sa visokim stepenom prodora [npr., Rettov sindrom, tuberozna skleroza kompleks, sindrom fragilnog X, Anglemanov sindrom]. U nekim slučajevima, sama genetska mutacija se koristi da označi bolest [npr., sindrom 22q13.3 delecije].
PRIMERI
Primeri, koji slede, opisuju ili ilustruju različita ostvarenja ovog izlaganja. Jedinjenja MQ-89, MQ-90, MQ-91, MQ-92, MQ-93, MQ-97, MQ-98 i KK-125 su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom (jedinjenja formule (I-g)). Ostala jedinjenja su intermedijeri ili uporedna jedinjenja. Druga ostvarenja, koja se uklapaju u okvir pridruženih patentnih zahteva, stručnim licima će biti jasno da se tiču opisa ili praktičnog izvođenja izlaganja, kakvo je ovde opisano. Treba shvatiti da se Opis, zajedno sa Primerima, smatra isključivo datim primerom, uz to da je područje izlaganja određeno Patentnim zahtevima, koji slede nakon Primera.
A. Hemija jedinjenja
Prema sledećim postupcima i Primerima, jedinjenja u nastavku su proizvedena u svrhu ilustrovanja:
Prema Šemi 1, proizvedena su sledeća jedinjenja, primenom postupaka koji su generalno poznati u ovoj oblasti i kako su u kratkim crtama dati u nastavku.
19-[[(1,1-dimetil)dimetilsilil]oksi]-androst-4-en-3,17-dion (1). Mešavina poznatog 19-hidroksiandrostendiona (1 g, 3.31 mmol), terc-butildimetilsilil hlorida (602 mg, 4 mmol), imidazola (315 mg, 4.63 mmol), DMF-a (5 mL) i metilen hlorida (5mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. U reakcionu smešu se doda voda (100 mL) i ekstrahuje se sa metilen hloridom (50 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše i ukoncentrišu kako se dobija čvrsta materija bele boje. Čvrsta materija se prečišćava flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 10-20 % EtOAc u heksanima) na koji način se dobija čvrsta materija bele boje (1.3g, 94%): mp 154-156 °C; IR 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.85 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.65-0.95 (m), 0.89 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 220.0, 199.6, 167.2, 126.0, 65.8, 54.0, 51.3, 47.5, 43.5, 35.9, 35.6, 34.6, 33.5, 33.2, 31.7, 30.7, 25.7 (3 x C), 21.6, 20.9, 18.0, 13.8, -5.76, -5.83.
(5a)-19-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-androstan-3,17-dion (2). Litijumska žica, sečena u male deliće (140 mg, 20 mmol) je dodata u hladni rastvor (-78°C) sveže kondenzovanog tečnog amonijaka (250 mL) uz mešanje i, smeša je mešana 15 min. U nastali tamno plavi rastvor je dodat steroid 1 (1.25 g, 3 mmol) u THF-u (75 mL) i, mešanje je nastavljeno na -78°C u toku 2 h. Dodat je čvrsti amonijum hlorid (5 g) i, smeša je ostavljena da amonijak upari. Dodata je voda (200 mL) i, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni EtOAc ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni i ukoncentrisani kako se dobilo ulje. Ulje je rastvoreno u acetonu (50mL) koji se meša i ohlađeno u ledenom kupatilu. Jonesov reagens je dodavan u mešani hladan rastvor sve dok se narandžasta boja nije zadržala 1 h. Višak Jonesovog reagensa je redukovan dodavanjem nekoliko kapi izopropil alkohola. Aceton je uklonjen pod sniženim pritiskom i, dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (200 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (80 mL x 3). Spojeni EtOAc ekstrakti su osušeni i uklonjeni kako bi se dobila čvrsta masa bele boje, koja je prečišćena hromatografijom (silika gel) da bi se dobio steroid 2 (830 mg, 63%): mp 130-132°C; IR 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 cm<-1>;<1>H NMR(CDCl3) d 3.87 (dd, J = 21.2, 10.0 Hz, 2H), 2.60-0.70 (m), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 220.6, 211.8, 60.9, 54.3, 51.6, 47.7, 46.1, 44.8, 39.4, 38.5, 35.7, 35.4, 33.9, 31.9, 30.5, 28.3, 25.7 (3 x C), 21.7, 18.0, 13.8, -5.7, -5.9.
(5a)-19-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-androstan-3,17-dion, 3-ciklični 1,2-etandiil acetal (3). Rastvor steroida 2 (4.6 g, 11.0 mmol) u benzenu (~100 mL), koji sadrži etilen glikol (5 mL) i PPTS (500 mg), grejan je pod refluksom sa Dean-Stark aparatom tokom 4 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20% EtOAc u heksanima) kako se dobija 3,17-bisketal (3.5 g) i steroid 3 u vidu očvršćene pene (1.25 g):<1>H NMR (CDCl3) d 3.85-3.90 (m, 4H), 3.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.36-0.76 (m), 0.83 (s, 9H), 0.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.2, 109.1, 64.1, 60.3, 59.9, 54.5, 51.8, 47.8, 43.6, 39.2, 38.3, 35.7, 35.4, 32.0, 31.3, 30.7, 30.6, 27.8, 25.7, 21.7, 20.9, 17.0, 14.1, -5.7, -5.9; Anal. izračunato za C27H46O4Si: C, 70.08; H, 10.02. Nađeno: C, 69.89; H, 10.0.
(5a)-19-hidroksiandrostan-3,17-dion, 3-ciklični 1,2-etandiil acetal (4). U rastvor steroida 3 (1.0 g, 2.4 mmol) u THF-u (10 mL) se doda TBAF (6.0 mmol, 1.0 M u THF-u, 6.0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se podvrgne refluksu u toku 16 h i, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 30% EtOAc u heksanima) kako se dobija steroid 4 u vidu ulja (638 mg, 84%) : IR vmax3487, 1738 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 3.90-3.85 (m, 4H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42-0.76 (m), 0.86 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.4, 108.9, 64.1, 64.0, 60.0, 54.4, 51.6, 47.8, 43.7, 39.2, 38.2, 35.7, 35.4, 31.9, 31.4, 30.6, 30.1, 27.7, 21.9, 21.7, 13.9.
(5a,17b)-17,17-dihidroksiandrostan-3-on, ciklični 1,2-etandiil acetal (5). U rastvor steroida 4 (635 mg, 1.8 mmol) u etanolu (40 mL) doda se natrijum borohidrid (152 mg, 4 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 3 h, mešavina se ugasi sa vodenim NH4Cl. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 3), organski slojevi se spoje i osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 35% EtOAc u heksanima) kako se dobija steroid 5 u vidu ulja (638 mg, 100%):<1>H NMR (CDCl3) d 3.92-3.90 (m, 5H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22-0.73 (m), 0.76 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 109.1, 81.8, 64.2, 64.1, 60.2, 54.4, 51.3, 43.8, 43.1, 39.3, 38.3, 37.2, 36.0, 31.6, 31.3, 30.4, 30.1, 27.9, 23.4, 22.5, 11.4.
(5a,17b)-17,19-dimetoksiandrostan-3-on, ciklični 1,2-etandiil acetal (6). U rastvor steroida 5 (635 mg, 1.8 mmol) u THF-u (30 mL) se doda natrijum hidrid (400 mg, 60% u mineralnom ulju, 6.0 mmol). Posle dodavanja, smeša se podvrgne refluksu tokom 1 h, doda se jodometan i, greje se na refluksu još 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se ugasi sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 3). Organski ekstrakti su spojeni i osušeni nad MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel eluirana sa 20% EtOAc u heksanima) kako se dobija steroid 6 (623 mg, 92%): mp 102-104°C; IR vmax2922, 1448 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 3.84 (m, 4H), 3.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10-0.63 (m), 0.68 (3H);<13>C NMR (CDCl3) d 109.1, 90.6, 70.9, 64.0 (2 x C), 58.9, 57.6, 54.2, 51.3, 43.7, 42.9, 38.8, 38.3, 38.2, 35.6, 31.4, 31.3, 30.9, 28.0, 27.5, 23.2, 21.9, 11.5.
(5a,17b)-17,19-dimetoksiandrostan-3-on (7, MQ-88). Smeša steroida 6 (625 mg, 1.65 mmol), PTSA (100 mg), acetona (30 ml) i vode (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom, dodaje se vodeni NaHCO3i, proizvod se ekstrahuje u EtOAc (100 mL x 3). Organski slojevi se spoje, osuše preko MgSO4, filtriraju i, ukoncentrišu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio steroid 7 (408 mg, 74%): mp 91-93°C; [a]D<20>= 18.4 (c = 0.37, CHCl3); vmax2922, 1714 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 3.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.45-0.64 (m), 0.70 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 212.1, 90.4, 71.8, 59.0, 57.6, 54.0, 51.2, 46.3, 44.8, 42.8, 38.8, 38.7, 38.0, 35.5, 34.3, 31.0, 28.3, 27.5, 23.1, 21.8, 11.5. Anal. izračunato za C21H34O3: C, 75.41; H, 10.25. Nađeno: C, 75.37; H, 10.13.
Šema 2
(5a,17b)-17,19-dimetoksiandrostan-3-ol (8, MQ-89). U rastvor steroida 7 (200 mg, 0.60 mmol) u THF-u (10 mL) se doda K-selektrid® (1.0 mmol, 1.0 M u THF-u, 1.0 mL) na -78°C.
Posle 2h, dodaju se 3N NaOH (10 mL) i H2O2(5 mL) na -78°C i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, u toku 1 h. Proizvod se ekstrahuje u EtOAc (100 mL x 2) i ispere sa slanim rastvorom. Organski slojevi se spoje i osuše preko MgSO4, filtriraju se i, ukoncentrišu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio steroid 8 (172 mg, 86%): mp 62-64°C; [a]D<20>= 1.1 (c = 0.26, CHCl3); vmax3382, 1447 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.10-4.05 (m, 1H), 3.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.2, 1H), 2.01-0.80 (m), 0.76 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 90.9, 71.1, 66.4, 59.1, 57.8, 54.7, 51.6, 43.0, 39.6, 39.3, 38.5, 36.2, 35.8, 31.5, 29.5, 28.1, 27.7, 27.0, 23.3, 21.7, 11.7. Anal. izračunato za C21H36O3: C, 74.95; H, 10.78. Nađeno: C, 75.19; H, 10.79.
Šema 3
(5a)-19-metoksiandrostan-3,17-dion, ciklični bis-(1,2-etanediil acetal) (9).
Mešavina poznatog (5a)-19-hidroksiandrostan-3,17-diona, cikličnog bis-(1,2-etanediil) acetala (430 mg, 1.1 mmol), NaH (200 mg, 5 mmol) i THF-a (10 mL) je grejana na refluksu u toku 2 h pod N2. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i, dodat je metil jodid (2 mL, 32 mmol) i, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 13 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i višak NaH je pažljivo ugašen dodavanjem MeOH (2 mL). Dodata je voda (100 mL) i proizvod je ekstrahovan u EtOAc (80 mL x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni i ukoncentrisani kako se dobila bezbojna tečnost. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 15-20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod, u vidu bezbojne tečnosti (440 mg, 99%): IR umax2923, 1457, 1378, 1306, 1210 cm<-1>;<1>H NMR d 3.89 (s, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.20-0.85 (m), 0.82 (s, 3H);<13>C NMR d 119.3, 109.2, 71.0, 65.0, 64.5, 64.0, 59.0, 54.0, 50.4, 46.0, 43.8, 38.9, 38.4, 36.2, 34.1, 31.5, 31.1, 31.0 (2 x C), 29.6, 28.1, 22.6, 21.7, 14.4. Anal. izračunato za : C24H38O5: C, 70.90%; H 9.42%. Nađeno: C, 71.17%; H, 9.53%.
(5a)-19-metoksiandrostan-3,17-dion (10). Smeša steroida 9 (400 mg, 0.98 mmol), PTSA (100 mg), acetona (8 mL) i vode (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 14h. Reakcija je neutralisana sa vodenim NaHCO3i uklonjen je aceton pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (80 mL) i, proizvod je ekstrahovan u EtOAc (60 mL x 3). Spojeni EtOAc ekstrakti su osušeni i ukoncentrisani kako se dobila bela čvrsta materija, koja je prečišćena flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20-30% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 10 (230 mg, 73%): mp 94-96°C; IR vmax2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, cm<-1>;<1>H NMR d 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50-0.74 (m), 0.82 (s, 3H);<13>C NMR d 220.5, 211.7, 71.7, 59.0, 53.9, 51.3, 47.6, 46.1, 44.7, 38.9, 38.5, 35.6, 35.3, 34.2, 31.5, 30.3, 28.1, 21.5, 21.3, 13.7. HRMS izračunato za C20H30O3: 318.2195. Nađeno: 318.2180.
(3a,5a)-3-hidroksi-19-metoksiandrostan-17-on (11, KK-125). 1 MK-Selectride® rastvor u THF-u (2 mL, 2 mmol, 3 eq) je dodat u hladan rastvor (-78°C) steroida 10 (210 mg, 0.66 mmol) u THF-u (5 mL) i, reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1.5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem nekoliko kapi acetona i zatim, ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Dodat je najpre 3N vodeni NaOH (10 mL), a zatim i 30% vodeni H2O2(10 mL) i, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Proizvod je ekstrahovan u EtOAc (3 x 60 mL) i, spojeni EtOAc ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni i, ukoncentrisani kako se dobila čvrsta materija zatvoreno bele boje koja je prečišćena flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20-40% EtOAc u heksanima). Proizvod 11 (142mg, 67%) je imao: mp 172-174°C; IR vmax3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 cm<-1>;<1>H NMR d 4.05 (b s, 1H), 3.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 19.3, 8.8 Hz, 1H), 2.2.10-0.70 (m), 0.84 (s, 3H);<13>C NMR d 221.5, 71.1, 66.1, 59.0, 54.6, 51.7, 47.8, 39.6, 39.2, 36.0, 35.7, 35.5, 31.8, 30.7, 29.2, 27.9, 27.1, 21.6, 21.1, 13.8. Anal. izračunato za C20H32O3: C, 74.96%; H, 10.06%. Nađeno: C, 74.91%; H, 9.86%.
(3a,5a,17b)-19-metoksispiro[androstan-17,2’-oksiran]-3-ol (12, MQ-90). U rastvor steroida 11 (100 mg, 0.3 mmol) u DMF-u (10 mL) dodati su trimetilsulfonijum jodid (306 mg, 1.5 mmol) i kalijum terc-butoksid (168 mg, 1.5 mmol) at sobnoj temperature. Reakciona smeša je ugašena vodenim NH4Cl nakon 2 h. Mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 mL x 2) i isprana sa slanim rastvorom. Organski slojevi su spojeni i osušeni preko MgSO4, filtered, and concentrated. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobio steroid 12 (76 mg, 75%): mp 168-170°C; [a]D<20>= -3.1 (c = 0.16, CHCl3); vmax3420, 1445 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.10-4.05 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00-0.77 (m), 0.89 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 71.0, 70.6, 66.4, 59.1, 54.6, 53.6, 53.1, 40.2, 39.6, 39.3, 36.2, 36.1, 34.3, 31.4, 29.4, 29.0, 28.1, 27.1, 23.5, 21.4, 14.4. Anal. izračunato za C21H34O3: C, 75.41; H, 10.25. Nađeno: C, 75.44; H, 9.98.
Šema 4
(3a,5a)-19-metoksi-3-(metoksimetoksi)-androstan-17-on (13): U rastvor steroida 11 (800 mg, 2.5 mmol) u DCM (20 mL) doda se hlorometil metil etar (302 mg, 3.75 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (774 mg, 6 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom posle 16h i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 2) i, ispere sa slanim rastvorom. Organski slojevi se osuše iznad MgSO4, filtriraju i, ukoncentrišu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel eluirana sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobija proizvod 13 u vidu ulja (900 mg, 100%): IR vmax2921, 1740 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.65 (q, J = 6.6, 10.9, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.44-0.83 (m), 0.86 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.4, 94.5, 71.3, 71.2, 59.1, 55.1, 54.6, 51.7, 47.9, 39.9, 39.4, 35.8, 35.5, 34.0, 31.9, 30.8, 28.0, 27.7, 26.5, 21.7, 21.2, 13.9.
(3a,5a)-19-metoksi-3-(metoksimetoksi)-androst-16-en-17-karbonitril (14): U rastvor steroida 13 (800 mg, 2.5 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat kalijum bis(trimetilsilil)amid (3.0 mmol, 0.5 M u toluenu, 6.0 mL) na. Posle 30 min, dodat je na -78°C N-feniltrifluorometansulfonimid (1.07 g, 3.0 mmol) u 5 mL THF-a. Posle 2 h na -78°C, mešavina se ugasi vodom i ekstrahuje u EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi se osuše, filtriraju i, ukoncentrišu. Ostatak se prečišćava flash hromatografijom (silia gel) kako se dobija intermedijer enol triflat (1.21 g sadrži nerazdvojivo onečišćenje). U enol triflat (1.21 g), u 50 mL-skom balonu zaobljenog dna, doda se natrijum cijanid (300 mg, 6.0 mmol), bakar (I) jodid (120 mg, 0.6 mmol)<i Pd(PPh>3)4(60 mg) na sobnoj temperaturi. Dodaje se acetonitril (25 mL) i, smeša se podvrgne refluksu u toku 3 h. Smeša se ugasi vodenim NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi se osuše, filtriraju i, ukoncentrišu. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 10 % EtOAc u heksanima) kako se dobija proizvod 14 u vidu ulja (886 mg sadrži nerazdvojivo onečišćenje):<1>H NMR (CDCl3) d 6.54-6.53 (m, 1H), 4.62 (q, J = 7.0, 9.8 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.29-0.82 (m), 0.85 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 147.7, 127.3, 116.0, 94.4, 71.5, 71.3, 59.1, 56.2, 55.0, 54.8, 48.4, 39.9, 39.5, 34.3, 34.2, 33.8, 32.8, 31.6, 27.9, 27.4, 26.4, 21.5, 16.3.
(3a,5a)-3-hidroksi-19-metoksiandrost-16-en-17-karbonitril (15, MQ-91): Steroidu 14 koji sadrži nerazdvojivo onečišćenje (886 mg) u metanolu (20 mL) se doda 6N HCl (15 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 h, smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi se osuše, filtriraju i, ukoncentrišu. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 30% EtOAc u heksanima) kako se dobija proizvod 15 (480 mg, 58% prinos od steroida 13): mp 167-169°C; [a]D<20>= 11.1 (c = 0.18, CHCl3); IR vmax3337, 2212 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 6.59-6.55 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.37-0.89 (m), 0.91 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 147.2, 127.5, 115.9, 71.1, 66.1, 59.1, 56.2, 54.8, 48.3, 39.7, 39.3, 36.0, 34.4, 34.3, 32.8, 31.6, 29.3, 28.0, 26.9, 21.5, 16.3. Anal. izračunato za C21H31NO2: C, 76.55; H, 9.48, N, 4.25. Nađeno: C, 76.59; H, 9.32; N, 4.06.
(3a,5a,17b)-3-hidroksi-19-metoksiandrostan-17-karbonitril (16, MQ-92): U rastvor steroida 15 (430 mg, 1.3 mmol) u EtOAc (30 mL) dodat je Pd/C (10%, 100 mg). Izvedena je hidrogenacija pod 7 atm H2na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Mešavina je filtrirana kroz Celit i isprana sa EtOAc (100 mL). Rastvarači su uklonjeni i ostatak prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 10 % EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 16 (415 mg, 96%): mp 146-148°C; [a]D<20>= 42.1 (c = 0.29, CHCl3); vmax3412, 2235 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.08-4.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.10-0.79 (m), 0.92 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 121.4, 70.9, 66.3, 59.1, 54.7, 54.3, 44.5, 40.2, 39.5, 39.2, 37.5, 36.4, 36.1, 31.9, 29.4, 28.0, 27.1, 26.5, 24.5, 21.6, 14.4. Anal. izračunato za C21H33NO2: C, 76.09; H, 10.03, N, 4.23. nađeno: C, 76.16; H, 9.90; N, 4.05.
(3a,5a)-3-hidroksi-19-metoksipregnan-20-on (17, MQ-93): U rastvor steroida 16 (360 mg, 1.09 mmol) u THF-u (20 mL) dodat je metil magnezijumbromid (3.0 M, 2 mL, 6.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je zatim podvrgnuta refluksu u toku 16 h i potom je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim, ugašena dodatkom 6N HCl. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni, filtrirani i, ukoncentrisani.<1>H NMR sirovog proizvoda (300 mg, 79%) pokazao je 17b (steroid 17) i 17a dijastereomer u odnosu 8 prema 1. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluirana sa 25 % EtOAc u heksanima) da bi se obezbedio čist proizvod 17 (135 mg) čist: mp 160-162°C; [a]D<20>= 41.7 (c = 0.31, CHCl3); IR vmax3407, 1703 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.07-4.05 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17-0.78 (m), 2.08 (s, 3H), 0.59 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 209.8, 70.9, 66.3, 63.8, 59.0, 56.9, 54.4, 44.3, 39.5, 39.4, 39.2, 36.1, 35.9, 31.8, 31.4, 29.3, 28.1, 26.9, 24.3, 22.6, 22.0, 13.5. Anal. izračunato za C22H36O3: C, 75.82; H, 10.41; nađeno: C, 75.71; H, 10.29.
(3a,5a)-3-(acetiloksi)-19-metoksipregnan-20-on (18): U rastvor steroida 17 (100 mg, 0.29 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je sirćetni anhidrid (51 mg, 0.5 mmol) i DMAP (5 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa vodom nakon 2 h i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 18 u vidu ulja (112 mg, 100%):<1>H NMR (CDCl3) d 5.01-4.98 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.22-0.79 (m), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 0.57 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 209.4, 170.5, 70.9, 69.9, 63.7, 59.0, 56.8, 54.2, 44.2, 40.1, 39.3, 39.1, 35.8, 33.1, 31.7, 31.4, 27.8, 27.7, 26.3, 24.2, 22.6, 21.9, 21.4, 13.4.
(3a,5a)-3,21-bis(acetiloksi)-19-metoksilpregnan-20-on (19): U rastvor steroida 18 (112 mg, 0.29 mmol) u benzenu (10 mL) i metanolu (0.5 mL) je dodat olovo tetraacetat (513 mg, 1.15 mmol) i bor trifluorid etarski kompleks (1 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 3 h, dodata je voda i proizvod ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 19 u vidu pene (82 mg, 63%):<1>H NMR (CDCl3) d 5.03-5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.20-0.80 (m), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.65 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 203.8, 170.6, 170.2, 70.9, 69.9, 69.1, 59.4, 59.0, 57.1, 54.2, 45.0, 40.1, 39.2, 39.1, 35.9, 33.2, 31.8, 27.9, 27.8, 26.4, 24.4, 22.7, 22.0, 21.5, 20.4, 13.3.
(3a,5a)-3,21-dihidroksi-19-metoksipregnan-20-on (20, MQ-98): U rastvor steroida 19 (82 mg, 0.18 mmol) u metanolu je dodat kalijum bikarbonat (280 mg, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je podvrgnuta refluksu u toku 5 h. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 20 (22 mg, 37%): mp 88-90°C; [a]D<20>= 50.0 (c = 0.13, CHCl3); IR vmax3415, 1708 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.20-4.10 (m, 3H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22-0.80 (m), 0.65 (J = 1.2 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 210.4, 70.9, 69.4, 66.4, 59.4, 59.1, 57.1, 54.3, 45.1, 39.5, 39.2, 39.1, 36.1, 36.0, 31.9, 29.4, 28.1, 27.0, 24.5, 22.9, 22.0, 13.6. Anal. izračunato za C22H36O4: C, 72.49; H, 9.95; nađeno: C, 72.77; H, 10.10.
Šema 6
19-hidroksiandrost-5-en-3,17-dion, 3-ciklični 1,2-etandiil acetal (21): U rastvor znanog 19-hidroksiandrost-4-en-3,17-diona (1.0 g, 3.3 mmol) u benzenu (100 mL) dodat je etilen glikol (267 mg, 4.3 mmol) i PPTS (100 mg). Mešavina je podvrgnuta refluksu u balonu opremljenom sa Dean-Starkovim kondenzatorom. Posle 4 h, smeša se ohladi na sobnu temperaturu i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 15 % EtOAc u heksanima) kako se dobija poznati 19-hidroksiandrost-5-en-3,17-dion, 3,17-bis(ciklični 1,2-etandiil acetal) (260 mg, 20%) i proizvod 21 (450 mg, 39%): mp 190-192°C; IR vmax3468, 1735 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.67-5.65 (m, 1H), 3.93-3.3.77 (m, 5H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.48-0.96 (m), 0.87 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.2, 135.4, 126.4, 109.0, 64.4, 64.2, 62.5, 52.4, 50.0, 47.8, 41.8, 41.6, 35.7, 32.8, 32.4, 31.6, 31.3, 30.0, 21.7, 20.9, 13.9.
(17b)-17,19-dihidroksiandrost-5-en-3-on, 3-ciklični 1,2-etandiil acetal (22): U rastvor steroida 21 (450 mg, 1.29 mmol) u etanolu (50 mL) je dodat natrijum borohidrid (152 mg, 4 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 3 h, dodat je vodeni NH4Cl i proizvod ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 35% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 22 (374 mg, 83%): mp 208-210°C; IR vmax3440 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.74-5.70 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.22-0.84 (m), 0.82 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 135.1, 127.3, 109.1, 81.8, 64.5, 64.3, 62.6, 52.1, 50.0, 42.9, 41.9, 41.8, 36.8, 33.4, 32.4, 31.4, 30.6, 30.5, 23.3, 21.3, 11.3.
(17b)-17,19-dimetoksiandrost-5-en-3-on, 3-ciklični 1,2-etandiil acetal (23): U rastvor steroida 22 (374 mg, 0.72 mmol) u THF-u (30 mL) dodat je natrijum hidrid (400 mg, 60% u mineralnom ulju, 6.0 mmol). Posle dodavanja, smeša je podvrgnuta refluksu u toku 1 h, dodat je jodometan (2.13 g, 15 mmol) i, grejanje na refluksu je nastavljeno u toku 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodaje se voda i proizvod se ekstrahuje u EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 20% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 22 (402 mg, 100%): mp 97-99°C; IR vmax2918, 1450, 1105 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.52-5.50 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.56-0.78 (m), 0.73 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 136.1, 124.8, 109.1, 90.6, 73.6, 64.2, 64.0, 58.8, 57.6, 51.9, 49.9, 42.6, 42.0, 40.6, 38.0, 32.6, 32.5, 31.3, 30.8, 27.5, 23.1, 21.2, 11.3.
(17b)-17,19-dimetoksiandrost-4-en-3-on (24, MQ-99): U rastvor steroida 23 (402 mg, 1.07 mmol) u THF-u (20 mL) dodata je 3N HCl (10 mL na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana u toku 2 h i proizvod ekstrahovan u dihlorometan (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 24 (355 mg, 100%): IR vmax1671 cm<-1>; mp 93-95 °C; [a]D<20>= 124.7 (c = 0.32, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3) d 5.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27-0.90 (m), 0.74 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 199.9, 167.5, 125.5, 90.2, 76.0, 59.2, 57.7, 54.1, 50.9, 42.8, 42.7, 37.8, 35.9, 34.8, 33.6, 33.4, 31.6, 27.4, 23.0, 21.2, 11.5. Anal. izračunato za C21H32NO3: C, 75.86, H, 9.70. Nađeno: C, 76.00, H, 9.98.
Šema 7
(3a,17b)-17,19-dimetoksiandrost-5-en-3-ol (25, MQ-101) i (3b,17b)-17,19-dimetoksiandrost-5-en-3-ol (26, MQ-100). U rastvor steroida 24 (355 mg, 1.07 mmol) u sirćetnom anhidridu (10 mL) je dodat natrijum jodid (600 mg, 4 mmol) i TMSCl (435 mg, 4 mmol) na 0°C. Posle dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 h. Tankoslojna hromatografija je pokazala da nema zaostalog polaznog materijala. Dodat je vodeni NaHCO3i, proizvod je ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je rastvoren u etanolu (20 mL) i dodat je NaBH4(200 mg). Nakon 16 h, dodat je vodeni NH4Cl i, proizvod je ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani.
Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 30% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 25 (30 mg, 8%) i proizvod 26 (248 mg, 69%).
Proizvod 25 je imao: mp 132-134°C; [a]D<20>= -64.0 (c = 0.10, CHCl3); IR vmax3337, 1446 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.67-5.65 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.17-0.85 (m), 0.80 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 134.8, 126.9, 90.8, 73.7, 66.9, 59.1, 57.9, 52.1, 50.8, 42.8, 41.5, 40.0, 38.2, 32.9, 31.1, 30.2, 29.3, 27.7, 23.3, 21.1, 11.5. Anal. izračunato za C21H34O3: C, 75.41, H, 10.25. Nađeno: C, 75.31, H, 10.41.
Proizvod 26 je imao: mp 160-162°C; [a]D<20>= -76.7 (c = 0.45, CHCl3); IR vmax3408 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 5.53-5.50 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (s, br, 1H), 2.32-0.76 (m), 0.73 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 136.9, 124.4, 90.7, 73.8, 71.1, 58.8, 57.7, 51.9, 50.4, 42.6, 42.2, 40.5, 38.0, 33.6, 32.6, 31.6, 30.7, 27.5, 23.1, 21.2, 11.3. Anal. izračunato za C21H34O3: C, 75.41, H, 10.25. Nađeno: C, 75.51, H, 10.30.
(3a,5a)-3-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-19-metoksiandrostan-17on (27). U rastvor steroida 11 (150 mg, 0.47 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je terc butildimetilsilil hlorid (150 mg, 1.0 mmol) i imidazol (132 mg, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h, dodata je voda i proizvod ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i uklonjeni. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa 10 % EtOAc u heksanima) kako se dobija proizvod 27 u vidu ulja (198 mg, 99%):<1>H NMR (CDCl3) d 4.00-3.95 (m, 1H), 3.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44-0.80 (m), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.6 Hz, 6H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.6, 71.3, 66.6, 59.1, 54.7, 51.7, 47.9, 39.6, 39.2, 37.0, 35.8, 35.5, 31.8, 30.9, 29.9.28.1, 27.2, 25.8 (3 x C), 25.6, 21.7, 21.2, 13.9, -4.90, - 4.92.
(3a,5a)-3-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-19-metoksiandrostan-17-on, oksim (28): U rastvor steroida 27 (195 mg, 0.45 mmol) u piridinu (10 mL) je dodat hidroksiamin hidrohlorid (140 mg, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 h, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u EtOAc (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i uklonjeni. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa 20 % EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 28 u vidu ulja (202 mg, 100%):<1>H NMR (CDCl3) d 9.05 (s, br, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.50-0.82 (m), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (d, J = 1.9 Hz, 6H);<13>C NMR (CDCl3) d 171.1, 71.4, 66.7, 59.1, 54.7, 54.1, 44.2, 39.6, 39.2, 37.1, 35.2, 34.3, 31.5, 30.0, 28.2, 27.1, 25.8 (3 x C), 25.0, 23.1, 21.5, 18.1, 17.2, -4.85, -4.89.
(3a,5a,17b)-19-metoksi-17-nitroandrostan-3-ol (29, MQ-97): U rastvor NBS (231 mg, 1.3 mmol) u dioksanu (4 mL) je dodat vodeni KHCO3(260 mg, 2.6 mmol, 4 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana u toku 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je dodat oksim (202 mg, 0.45 mmol) u dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je mešana u otvorenom sudu u toku 14 h na sobnoj temperaturi. Dodat je NaBH4(200 mg) u 5 delova i, reakciona smeša je mešana u toku 3 h na sobnoj temperaturi. Polako je dodat 6N HCl (10 ml) i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno u toku 1 h. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometanu (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, uklonjeni. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 30 % EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 29 (79 mg, 50%): mp 52-54°C; [a]D<20>= 25.8 (c = 0.21, CHCl3); IR vmax3307, 1541, 1370 cm<-1>;<1>H NMR (CDCl3) d 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.55-0.79 (m), 0.74 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 94.5, 71.0, 66.3, 59.1, 54.2, 53.4, 46.0, 39.5, 39.1, 37.6, 36.0, 31.5, 29.3, 28.0, 27.1, 24.7, 23.6, 21.7, 12.2. Anal. izračunato za C20H33NO4: C, 68.34, H, 9.46. Nađeno: C, 68.40, H, 9.45.
Šema 9
(3a,5b)-3-hidroksi-19-metoksiandrostan-17-on (30, MQ-94). U rastvor steroida 10 (295 mg, 0.93 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat litijum aluminijum tri-terc-butoksid hidrid (2.0 mmol, 1.0 M u THF-u, 2.0 mL) na -40°C. Posle 2 h, smeša je ugašena sa 3N HCl na -40°C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u toku 1 h. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan (100 mL x 2) i ispran sa slanim rastvorom. Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 30% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 30 (239 mg, 81%): mp 208-210°C; IR vmax3428, 1737, 1642 cm<-1>; [a]D<20>= 81.3 (c = 0.31, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3) d 3.65-3.58 (m, 1H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44-0.65 (m), 0.85 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 221.4, 71.5, 70.8, 59.1, 54.6, 51.6, 47.9, 44.9, 39.0, 38.3, 35.8, 35.5, 32.0, 31.8, 31.6, 30.8, 28.0, 21.7, 21.6, 13.8. Anal. izračunato za C20H32O3: C, 74.96; H, 10.06. Nađeno: C, 75.10; H, 9.95.
Šema 10
(3b,5a,17b)-17,19-dimetoksiandrostan-3-ol (31, MQ-96). U rastvor steroida 7 (65 mg, 0.20 mmol) u THF-u (10 mL) je dodat litijum aluminijum tri-terc-butoksid hidrid (1.0 mmol, 1.0 M u THF-u, 1.0 mL) na -40°C. Posle 2 h, mešavina je ugašena sa 3N HCl na -40°C i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u toku 1 h. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan (50 mL x 2) i ispran sa slanim rastvorom. Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i, ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa 25% EtOAc u heksanima) kako se dobio proizvod 31 (55 mg, 85%): mp 164-166°C; IR vmax3370 cm<-1>; [a]D<20>= 1.0 (c = 0.10, CHCl3);<1>H NMR (CDCl3) d 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.24-0.60 (m), 0.76 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3) d 90.8, 71.5, 71.0, 59.1, 57.8, 54.7, 51.5, 45.0, 43.0, 38.9, 38.5, 38.4, 35.8, 32.0, 31.8, 31.6, 28.2, 27.7, 23.2, 22.2, 11.7. Anal. izračunato za C21H36O3: C, 74.95; H, 10.78. Nađeno: C, 74.91; H, 10.82.
B. [<35>S] - TBPS premeštanje
IC50vrednosti za jedinjenja koja ne-kompetitivno premeštaju [<35>S]-TBPS sa pikrotoksin vezujućeg položaja na GABAAreceptoru, prikazani su u Tabeli 1.
TABELA 1 :
<a>Rezultati koji su prikazani, dobijeni su iz dvostrukih eksperimenata, izvedenih u triplikatu. Limiti greške se izračunavaju kao standardna greška srednje vrednosti. Postupci koji su primenjeni su poznati u ovoj stručnoj oblasti (vidi : Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues.
9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3α,5α)- and (3α,5α)-3-hidroksipregnan-20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003) – sadržaji, koji su ovde obuhvaćeni kao reference u potpunosti).
C. Elektrofiziološki rezultati
Jedinjenja ovog izlaganja su ispitana na mogućnost potenciranja struja hlorida, posredovanih sa 2 µM GABA na a1b2g2Ltipu GABAAreceptora pacova, koji se ekspresuju u oocitima Xenopus laevis i, rezultati su prikazani u Tabeli 2.
TABELA 2 – Modulacija funkcije a1b2g2LGABAAreceptora pacova
sa jedinjenjima iz Primera
<a>GABA koncentracija, koja je korišćena za kontrolu odgovora je bila 2 µM. Svako jedinjenje je ispitano na najmanje četiri različita oocita, u naznačenim koncentracijama i, prikazani rezultati su odnos struja izmerenih u prisustvu /odsustvu dodatog jedinjenja. Gejting (izmena na kanalu ćelijske membrane, prim. prev.) predstavlja direktnu struju, stvorenu zatvaranjem sa 10 µM jedinjenja u odsustvu GABA, a ova struja je prikazana kao odnos struje samog jedinjenja / struji 2 µM GABA. Limiti greške se izračunavaju kao standardna greška srednje vrednosti (N ≥ 4). Postupci, koji su ovde primenjeni, poznati su u ovoj stručnoj oblasti (vidi Jiang, X., et al.).
D. Gubitak uspravljanja i plivanja punoglavaca (larve vodozemaca)
Tabela 3 izlaže anestetičke efekte jedinjenja ovog izlaganja. Posebno, anestetičke efekte jedinjenja ovog izlaganja na gubitak refleksa uspravljanja (LRR) i gubitak refleksa plivanja (LSR).
TABELA 3 – Efekti Primera na reflekse uspravljanja i plivanja kod punoglavaca<a>
Postupci koji su primenjeni su poznati u ovoj stručnoj oblasti (vidi Jiang, X., et al.). Limiti greške se izračunavaju kao standardna greška srednje vrednosti (N = 10 ili više životinja za svaku od pet ili više različitih koncentracija).
E. Gubitak refleksa uspravljanja kod pacova
Određivanje plazmatskih farmakokinetika i kvalitativno ispitivanje sedacije, izvršeno je na mužjacima Sprague Dawley pacova prema sledećoj proceduri. Pacovi su dozirani putem intravenskog bolusa (60 sekundi) preko dorzalne vene na šapi u dozama u opsegu od 5 do 15 mg/kg u odgovarajućem vehikulumu. Sa ciljem da se postigne sedacija, pacovi su nežno držani rukom za bočni položaj radi primene doze. Ukoliko se zapazi pad mišićnog tonusa tokom primenjivanja doze, postepeno se smanjuje pridržavanje. Ukoliko životinja ne može da se vrati u uspravan položaj, vreme se beleži kao otpočinjanje gubitka refleksa uspravljanja (LRR). U slučaju da se LRR nije javio tokom doziranja, životinje se posle doziranja ispituju, u 5 minutnim intervalima, da li su postavljenje u lateralno oslanjanje. Tromost ili nepotpuno postavljanje u uspravan položaj uzastopno dva puta u toku intervala od 30 sekundi kvalifikuje se kao gubitak refleksa uspravljanja. Posle otpočinjanja LRR, životinje se ispituju svakih 5 minuta na isti način. Oporavak refleksa uspravljanja se definiše kao sposobnost pacova da se u potpunosti uspravi za 20 sekundi od postavljanja u položaj kada je oslonjen na leđa. Trajanje LRR se definiše kao vremenski interval između LRR i oporavka refleksa uspravljanja.
TABELA 4 – Gubitak refleksa uspravljanja (LRR) kod pacova
F. Nestanak lateralnog oslanjanja kod pasa
Određivanje plazmatskih farmakokinetika i kvalitativno ispitivanje sedacije, izvršeno je na mužjacima psa rase bigl prema sledećoj proceduri. Psima je dozirano 5 mg/kg doze u odgovarajućem vehikulumu intravenskim bolusom (60 sekundi) preko cefalične vene. Sa ciljem da se postigne sedacija, psi su nežno držani radi primenjivanja doze. Ukoliko je, tokom primenjivanja doze, zapažen pad mišićnog tonusa, slabost ekstremiteta, ili padanje glave, beleži se početak lateralnog oslanjanja. U slučaju da se lateralno oslanjanje ne javi u toku doziranja, životinje se posle doziranja ispituju, u 5 minutnim intervalima, da li su postavljenje u lateralno oslanjanje. Tromost ili nepotpuno postavljanje u sternalni položaj se kvalifikuje kao lateralno oslanjanje. Posle otpočinjanja lateralnog oslanjanja, životinje se ispituju svakih 5 minuta na isti način. Trajanje lateralnog oslanjanja se beleži kao vremenski interval između otpočinjanja lateralnog oslanjanja i vraćanja u sternalni položaj.
TABELA 5 – Trajanje lateralnog oslanjanja kod pasa
Opšti postupci
Jedinjenja, o kojima se raspravlja u ovom izlaganju, proizvedena su kako je na drugim mestima diskutovano kroz ovo izlaganje i pratećim postupcima.
Rastvarači su ili korišćeni kako su nabavljeni ili su sušeni i prečišćavani standardnom metodologijom. Rastvarači kojima je vršena ekstrakcija su sušeni sa anhidrovanim Na2SO4i, posle filtriranja, uklanjani na rotacionom uparivaču. Flash hromatografija je izvođena primenom silika gela (32-63 µm), koji je nabavljan od Scientific Adsorbents (Atlanta, GA). Tačke topljenja su određivane na Kofler mikro toploj fazi i, nekorigovane su. FT-IR spektar je sniman u vidu filmova na NaCl ploči. NMR spektar je beležen u CDCl3na temperaturi sredine pri 300 MHz (<1>H) ili 74 MHz (<13>C). Čistoća je određena pomoću TLC na Uniplates™ debljine 250 µm, nabavljenim od Analtech (Newark, DE). Sva čista jedinjenja (čistoće >95%) davala su jednu tačku na TLC. Analiza elemenata je izvedena kod M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ).

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I-g):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: R1je odabrano od (C1-C4alkil)-O, spirooksirana, cijano,=O, nitro, (C1-C4alkil)C(O), i HO(C1-C4alkil)C(O); R2je =O, H, ili ORa, pri čemu Raje odabrano od H, opciono supstituisanog C1-C4alkila, ili opciono supstituisanog arila, uz uslov da kada R2je =O, onda R8nije prisutno; R3je H, opciono supstituisani C1-C4alkil, opciono supstituisani C2-C4alkenil, opciono supstituisani C2-C4alkinil, ili opciono supstituisani aril; Rbje metil; R8, kada je prisutno, je H ili opciono supstituisan C1-C4alkil; - - - označava opciono, dodatnu C-C vezu, dovodeći do C=C veze između C16-C17, uz uslov da kada je prisutno, R1nije =O ili spirooksiran.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu grupa R3je odabrana od grupe koja se sastoji od H, metila i trifluorometila.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R2je =O, metoksi ili H.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R1je beta-metoksi.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R1je beta-cijano.
  6. 6. Jedinjenje zahteva 1, pri čemu R1je =O.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R1je beta-CH3C(O)-.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R1je beta-HOCH2C(O)-.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od grupe koja se sastoji od:
    i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R1je odabrano od (C1-C4alkil)-O, spirooksirana, cijano, =O, (C1-C4alkil)C(O), i HO(C1-C4alkil)C(O).
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, sa formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 14 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 22, za upotrebu u postupku indukcije anestezije kod subjekta kod kog je to neophodno, navedeni postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 17 do 22, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja koji su povezani sa GABA funkcijom kod subjekta kome je to potrebno, navedeni postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180807A 2012-12-18 2013-12-18 Neuroaktivni 19-alkoksi-17-supstituisani steroidi, primenjivi u postupcima lečenja RS57390B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261738822P 2012-12-18 2012-12-18
EP13865411.6A EP2935307B1 (en) 2012-12-18 2013-12-18 Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
PCT/US2013/076214 WO2014100228A1 (en) 2012-12-18 2013-12-18 Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57390B1 true RS57390B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=50979162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180807A RS57390B1 (sr) 2012-12-18 2013-12-18 Neuroaktivni 19-alkoksi-17-supstituisani steroidi, primenjivi u postupcima lečenja

Country Status (27)

Country Link
US (8) US9676812B2 (sr)
EP (3) EP2935307B1 (sr)
JP (5) JP6542127B2 (sr)
KR (3) KR102265408B1 (sr)
CN (3) CN114605486A (sr)
AU (5) AU2013361485B2 (sr)
BR (1) BR112015014397B1 (sr)
CA (1) CA2895513C (sr)
CY (1) CY1121150T1 (sr)
DK (1) DK2935307T3 (sr)
ES (2) ES2680582T3 (sr)
HR (1) HRP20181048T1 (sr)
HU (1) HUE039057T2 (sr)
IL (3) IL278396B2 (sr)
LT (1) LT2935307T (sr)
MX (2) MX365644B (sr)
NZ (2) NZ739760A (sr)
PH (2) PH12018502141A1 (sr)
PL (1) PL2935307T3 (sr)
PT (2) PT3392260T (sr)
RS (1) RS57390B1 (sr)
RU (1) RU2663665C2 (sr)
SG (3) SG10201706063UA (sr)
SI (2) SI3392260T1 (sr)
SM (1) SMT201800422T1 (sr)
TR (1) TR201808616T4 (sr)
WO (1) WO2014100228A1 (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
PT2968369T (pt) 2013-03-13 2018-12-05 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos e métodos para o seu uso
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) * 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
EP3828194B1 (en) 2015-07-06 2025-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2991311C (en) 2015-07-06 2025-05-06 Sage Therapeutics, Inc. OXYSTEROLS AND THEIR METHODS OF USE
HUE071964T2 (hu) 2015-07-06 2025-10-28 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) * 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
SMT202200300T1 (it) 2016-04-01 2022-09-14 Sage Therapeutics Inc Ossisteroli e relativi metodi d'uso
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
ES2884071T3 (es) 2016-07-07 2021-12-10 Sage Therapeutics Inc 24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
ES2935057T3 (es) 2016-09-30 2023-03-01 Sage Therapeutics Inc C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA
RU2019115113A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
KR20230051723A (ko) 2016-10-18 2023-04-18 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
CN109988210B (zh) * 2017-12-30 2022-05-17 天津药业研究院股份有限公司 一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法
EP4321519B1 (en) 2018-10-12 2026-04-08 Sage Therapeutics, LLC Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
CN109289095B (zh) * 2018-11-23 2021-03-26 淮海工学院 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
CN117801047B (zh) * 2023-01-19 2024-12-20 北京华睿鼎信科技有限公司 神经甾体衍生物及其用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB820780A (en) * 1954-12-08 1959-09-23 Syntex Sa Cyclopentanophenanthrene derivatives
US2856415A (en) * 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
BE632431A (sr) * 1962-05-16
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US4239681A (en) * 1974-04-15 1980-12-16 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ols
US4022769A (en) * 1974-05-13 1977-05-10 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ones
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
MA18433A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-31 Ciba Geigy Ag Procede pour la synthese de la chaine laterale hydroxyacetyle de steroides du type pregnagne, nouveaux 21-hydroxy-20-oxo-17 alpha-pregnagnes et produits pharmaceutiques en renfermant
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
US5661141A (en) * 1995-03-27 1997-08-26 Petrow; Vladimir 19-oxygenated steroids as therapeutic agents
ATE284895T1 (de) * 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) * 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
PL378577A1 (pl) 2003-03-24 2006-05-02 Sterix Limited Pochodne estrogenu jako inhibitory sulfatazy steroidowej
CN1281561C (zh) * 2003-04-23 2006-10-25 中国科学院上海有机化学研究所 一种具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯基本骨架的化合物及其用途
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CN100376685C (zh) * 2005-01-14 2008-03-26 天津科技大学 微生物转化法制备雌酚酮的方法
JP2008538748A (ja) * 2005-04-07 2008-11-06 ハイシアム， インコーポレイテッド 不安、物質乱用及び依存の予防のための改良型方法及び組成物
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
CA2698172C (en) * 2007-06-15 2014-02-18 Cook, Kevin M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
CN103347525A (zh) 2010-12-15 2013-10-09 哈博生物科学公司 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US9851309B2 (en) 2011-03-23 2017-12-26 Satoshi Watabe Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate
US20150175651A1 (en) * 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2014058736A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
AU2014308621C1 (en) * 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUE039057T2 (hu) 2018-12-28
SG10201706063UA (en) 2017-09-28
PT3392260T (pt) 2022-12-27
CA2895513A1 (en) 2014-06-26
AU2020202016C1 (en) 2022-03-24
TR201808616T4 (tr) 2018-07-23
US20170232006A1 (en) 2017-08-17
JP2016503793A (ja) 2016-02-08
IL239501B (en) 2020-11-30
ES2680582T3 (es) 2018-09-10
SI3392260T1 (sl) 2023-01-31
KR20190076072A (ko) 2019-07-01
JP7241792B2 (ja) 2023-03-17
JP2021098739A (ja) 2021-07-01
PL2935307T3 (pl) 2018-09-28
AU2018217213A1 (en) 2018-08-30
SI2935307T1 (en) 2018-08-31
EP4086270A1 (en) 2022-11-09
LT2935307T (lt) 2018-07-25
IL278396B2 (en) 2024-07-01
SG10201809638YA (en) 2018-11-29
MX2015007900A (es) 2016-02-05
US20200113916A1 (en) 2020-04-16
CN114605486A (zh) 2022-06-10
SMT201800422T1 (it) 2018-09-13
WO2014100228A1 (en) 2014-06-26
JP2023071910A (ja) 2023-05-23
EP2935307A1 (en) 2015-10-28
HRP20181048T1 (hr) 2018-08-24
KR20210072151A (ko) 2021-06-16
EP3392260B1 (en) 2022-09-21
RU2015129546A (ru) 2017-01-24
AU2024202233A1 (en) 2024-05-02
BR112015014397B1 (pt) 2021-02-02
AU2018217213B2 (en) 2020-03-12
PH12018502141A1 (en) 2019-04-15
MX365644B (es) 2019-06-10
US20210308149A1 (en) 2021-10-07
JP2019182870A (ja) 2019-10-24
CN109970833B (zh) 2022-05-27
PT2935307T (pt) 2018-07-31
DK2935307T3 (en) 2018-07-30
CY1121150T1 (el) 2020-05-29
AU2013361485A1 (en) 2015-07-09
CA2895513C (en) 2021-04-27
EP4086270B1 (en) 2026-03-04
US10342809B2 (en) 2019-07-09
KR102400891B1 (ko) 2022-05-20
EP3392260A1 (en) 2018-10-24
NZ709211A (en) 2018-02-23
MX2019006739A (es) 2019-08-22
IL278396B1 (en) 2024-03-01
EP2935307B1 (en) 2018-04-25
JP2025024078A (ja) 2025-02-19
IL239501A0 (en) 2015-08-31
IL310501A (en) 2024-03-01
AU2021290223B2 (en) 2024-01-18
CN105026415B (zh) 2019-02-01
US20230190770A1 (en) 2023-06-22
US9676812B2 (en) 2017-06-13
US20260034146A1 (en) 2026-02-05
AU2020202016A1 (en) 2020-04-09
AU2013361485B2 (en) 2018-05-17
NZ739760A (en) 2020-05-29
HK1216255A1 (en) 2016-10-28
US20150315230A1 (en) 2015-11-05
US20140235600A1 (en) 2014-08-21
CN109970833A (zh) 2019-07-05
KR20150100771A (ko) 2015-09-02
CN105026415A (zh) 2015-11-04
PH12015501404A1 (en) 2015-09-07
PH12015501404B1 (en) 2020-09-18
JP6542127B2 (ja) 2019-07-10
JP6852118B2 (ja) 2021-03-31
US20170152282A9 (en) 2017-06-01
ES2933987T3 (es) 2023-02-15
AU2020202016B2 (en) 2021-09-23
MX388946B (es) 2025-03-20
EP2935307A4 (en) 2016-08-03
US9630986B2 (en) 2017-04-25
US20170190732A1 (en) 2017-07-06
JP7589275B2 (ja) 2024-11-25
RU2663665C2 (ru) 2018-08-08
KR102265408B1 (ko) 2021-06-16
IL278396A (en) 2020-12-31
SG11201504848QA (en) 2015-07-30
AU2021290223A1 (en) 2022-01-20
KR101993899B1 (ko) 2019-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021290223B2 (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
HK1260534A1 (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK40086399A (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK1260534B (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK1216255B (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment