TR201808616T4 - Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri. - Google Patents

Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808616T4
TR201808616T4 TR2018/08616T TR201808616T TR201808616T4 TR 201808616 T4 TR201808616 T4 TR 201808616T4 TR 2018/08616 T TR2018/08616 T TR 2018/08616T TR 201808616 T TR201808616 T TR 201808616T TR 201808616 T4 TR201808616 T4 TR 201808616T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
substituted
certain configurations
arrangements
Prior art date
Application number
TR2018/08616T
Other languages
English (en)
Inventor
Covey Douglas
Jean Robichaud Albert
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Univ Washington
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc, Univ Washington filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of TR201808616T4 publication Critical patent/TR201808616T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut açıklama, genel olarak, burada atıfta bulunulduğu şekliyle, örneğin bir anestetik olarak ve/veya GABA işlevi ve etkinliği ile ilgili bozuklukların tedavisinde kullanım için nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarına yöneliktir. Mevcut açıklama ayrıca bu gibi bileşikleri içeren farmasötik kompozisyonlara yöneliktir.

Description

TARIFNAME NÖROAKTIF 19-ALKOKSI-17-IKAMELI STEROIDLER, BUNLARIN ÖN ILAÇLARI VE BUNLARI KULLANAN TEDAVI YÖNTEMLERI Açiklamanin Arka Plani Mevcut açiklama genel olarak, bir anestetik olarak ve/Veya GABA islevi ve etkinligine iliskin bozukluklarin tedavisinde kullanimi olan özgün bilesiklerle ilgilidir. Daha özel olarak, mevcut açiklama, nöroaktif olan ve bir anestetik olarak kullanima uygun l9-aik0kSi-17- ikameli tetrasiklik yapiya sahip steroidler, yani sira bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve ön ilaçlari ve bunlari içeren farmasötik kompozisyonlar ile ilgilidir. Gamma-aminobütirik asit (GABA), merkezi sinir sisteminin ana engelleyici nörotransmiteridir. GABA iki tür reseptörü etkinlestirir, inotropik GABAA ve metabotropik GABAB reseptörü. GABAB reseptörünün GABA ile etkinlestirilmesi hiper polarizasyona ve sonuç olarak nörotransmiter saliminin engellenmesinde yol açar. GABAA reseptörü ait türü, sinirsel uyarilabilirligi ve anksiyete, panik ve stres yaniti gibi hizli ruh hali degisimlerini düzenler. GABAA reseptörleriI klorid iyon kanallaridir; sonuç olarak, reseptörün etkinlestirilmesi içeri yönde daha fazla klorid iyonu akisini tetikler, bu da membran hiper polarizasyonuna ve sinirsel engellemeye yol açar. GABAA reseptörlerini tetikleyen benzodiazepin ve barbitürat gibi reseptörlerin antikonvülsif etkileri (sinirsel uyarilabilirligi azaltarak ve nöbet esigini artirarak), yani sira anksiyolitik ve anestetik etkileri vardir. Belirli steroidlerin GABAA reseptörleri üzerindeki etkisi iyi belirlenmistir. Sonuç olarak arastirmacilar, anestetik olarak islev görebilecek ve/veya GABA isleviyle ilgili bozukluklar için tedavi suninak için kullanilabilecek nöroaktif steroidlerin kesfi ve sentezi amacini gütmeye devam etmektedir. Örnegin, intravenöz anestetik alfaksalonun (asagidaki Bilesik A) insanlarda genel anesteziye neden oldugu çünkü allosterik olarak beyindeki GABA/s` reseptörlerinde çalisan GABA tarafindan verilen klorid akislarini artirdigi yaygin olarak kabul edilmektedir. Ancak, bu bilesigin bu sekilde islev görmesini saglayan çesitli yapisal Özellikler bugüne kadar tam olarak anlasilmamisti. Örnegin, alfaksalonun tersine, A16- alfaksalonun (asagidaki Bilesik B) tersine, GABAA reseptörlerinde büyük oranda zayiflamis allosterik etkinlige sahip oldugu belirlenmistir ve insanlarda genel bir intravenöz anestetik olarak kullanilinamaktadir. 2 EP-17864 Bilesik A Bilesik B Bu iki bilesigin performansinda, bir dereceye kadar D halkasindaki karbon-karbon çiû bagina atfedilen fark, birçok arastirmacinin dikkatini çekmistir. Gerçekte, yakin zamanda, bu çift bagin anesteti'k etkinlik üzerindeki etkisinin D halkasindaki C-17'de eklenen gruba bagli olabilecegi belirlenmistir. (Bkz. Bandyopadhyaya, A.K. ve digerleri, "Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Alß-alphaxalone and their corresponding 17-carb0nitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Anestetik özelliklere ek olarak, nöroaktif steroidler GABA islevi ile ilgili bozukluklarin tedavisi için kullanilabilir. Örnegin, progesteron gibi nöroaktif steroidler, benzodiazepin benzeri islemler sergileyen, azalan uyku gecikmesini ve artan REM disi uykuyu yavas dalga ve REM uykusunda yalnizca küçük degisikliklerle tetikleyen sedatif-hipnotikler olarak kullanilabilir. Ayrica, GABA yanitlarini gelistiren ilaçlar genellikle insanlarda anksiyeteyi tedavi etmek için kullanilmistir. Bu yüzden, GABA dozunu artiran steroidlerin anksiyolitik etkiler sergilemesi beklenebilir. Nöroaktif steroidler ayrica depresyon tedavisinde de kullanilabilir, zira büyük depresyonu olan hastalarda GABAerjik neurosteroidlerin seviyelerinin azaldigini ve depresyona yönelik belirli tedavilerin bu steroidlerin seviyelerini degistirdigini gösteren kanitlar giderek artmaktadir. GABA'nin tipik olarak depresyon biyolojisinde kritik bir rol oynadigi düsünülmemesine ragmen, düsük GABAerjik etkinligin insanlarda ruh hali bozukluklarina ön ayak olabilecegine iliskin kanitlar vardir. Son olarak, NMDA reseptörlerinin engellenmesi ve GABAA reseptörlerinin gelistirilinesi etanolün sinir sistemi üzerindeki akut etkisinin iletilmesinde önemli bir rol oynamaktadir, diger taraftan ilgili çalismalar GABAerjik nörosteroidlerin etanolün bazi farmakolojik etkilerine dahil olabilecegini ve nöroaktif steroidlerin etanolün geri çekilmesinde yararli olabilecegini göstermektedir. 3 EP-17864 modüle eden ve konum l9'da ikaineli olmayan steroid bilesikleri açiklanmaktadir. Ayrica, konum 19'da bir OH ya da OAC grubu ile ikame edilen ve nöroaktifolan steroid bilesikleri açiklanmaktadir, yine de bu belgelerde GABA reseptörünün modülasyonuna iliskin bir bahis geçmemektedir. yukaridaki bilgiler isiginda, nörosteroid için bir dizi potansiyel olarak avantajli kullanim oldugu asikardir. Sonuç olarak, yeni, özellikle de bir anestetik olarak ve/veya GABA islevi ve etkinligi ile ilgili bir bozuklugun tedavisinde kullanimi olan nöroaktif steroidlerin sentezine ve anlasilmasina yönelik devam eden bir ihtiyaç söz konusudur. Açiklamanin Özeti Bir yönünde, mevcut açiklama, su formüle sahip bir yapi içeren bir bilesik (I): ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile ilgilidir; burada: R1,(C1-C4 alkiIJ-O, spirooksiran, siyano, :0, nitro, (Cl-C4 alkil)C(O) ve HO(C1-C4 alkil)C(O) arasindan seçilmistir, R1 tercihen =O olmadiginda beta konumdadir ve/veya bir ya da daha fazla tercih edilen düzenekte C1-C4 alkil metildir, bu nedenle R1 metoksi, spirooksiran, siyano, :0, nitro, CH3C(OJ- ve OHCH2C(OJ- arasindan seçilmistir; R2, :0, H ya da ORa'dir, burada Ra, H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli aril arasindan seçilmistir, ancak R2 =O oldugunda, R8 mevcut olmamalidir; R3 H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinil ya da istege bagli olarak ikameli arildir; R4, H ve ikamesiz C1-C4 alkil arasindan bagimsiz olarak seçilmistir; 4 EP-17864 R5, Ikameli C1-C4 alkil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil ya da istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir (ve özellikle alkoksi ikameli metil ve hatta daha özel durumlarda - CHZ-ORb'dir, burada Rb Cl-C4 alkildir, daha da özel durumlarda -CH2- OCH3`türl; R6 H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkoksidir; R7 H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkoksi ya da istege bagli ikameli bir morfolinil halkasidir; R8, varsa H ya da istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkildir; - - - C4-C5 ya da C5-C6 arasinda bir C:C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagini isaret eder, ancak var oldugunda R5-H ikamesi olmamalidir ve, - - - C16-C17 arasinda bir C=C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagini isaret eder, ancak var oldugunda R1 =O degildir. Mevcut açiklama ayrica yine yukarida not edilen steroidler ya da ön ilaçlarin bir ya da daha fazlasindan terapötik olarak etkili bir miktarini ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut açiklama ayrica steroidleri, bunlarin tuzlarini, ön ilaçlari ve/veya bunlarin farmasötik kompozisyonlarini içeren kitler de sunar. Mevcut açiklama ayrica ihtiyaci olan bir kiside anesteziyi tetikleyen yöntemleri de sunar, buna göre yöntem bir kisiye yukarida not edilen steroidlerin ya da ön ilaçlarin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ya da bunlarin farmasötik bir kompozisyonunun bir ya da daha fazlasinin terapötik olarak etkili miktarda verilmesini içerir. Mevcut açiklama ayrica ihtiyaci olan bir kiside GABA islevi ile ilgili bozukluklarin tedavisine yönelik yöntemleri de sunar, buna göre yöntem bir kisiye yukarida not edilen steroidlerin ya da ön ilaçlarin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ya da bunlarin farmasötik bir kompozisyonunun bir ya da daha fazlasinin terapötik olarak etkili miktarda verilmesini içerir. Belirli düzeneklerde bozukluk, uyuyamama, ruh hali bozukluklari, konvulsif bozukluklar, anksiyete ya da etanol geri çekme belirtileri arasindan seçilir. Belirli Düzeneklerin Ayrintili Açiklamasi Mevcut açiklamaya göre, belirli 17 ikameli steroid yapilari, daha özel olarak belirli 19- alkokSi-17 ikameli steroid yapilari ve daha da özel olarak belirli l9-met0kSi-17 ikameli steroid yapilari ilçeren bilesiklerin, yani sira bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ve ön ilaçlarinin nöroaktif oldugu ve ayrica GABA islevi ile ilskilendirilen bozukluklarin tedavisinde bir anestetik olarak kullaniminin uygun oldugu kesfedilmistir. EP-17864 Bilesikler, örnegin, cerrahi olmayan prosedürler (Ör., kolonoskopi) için etkili bir Sürekli infüzyon sedatif olarak kullanilabilir. Bilesikler ayrica teknikte bilinen anestetiklere göre, daha düsük bakteriyel kontaminasyon olasiliginin, yani sira çözücü maddeler ile iyilestirilmis iliski gibi bazi avantajlar da sunar. 1. Steroid Yapisi Genel anlamda, mevcut açiklamanin steroidi, halka yapisi içinde kaynasmis bir tetrasiklik, örnegin bir siklopenta[a]fenantiren halka sistemi içerir (bunun bir düzenegi resmedilmistir ve asagida daha ayrintili tartisilacaktir), burada A halkasinin C3 konumunda, a konumunda bir hidroksil ikamesi, ve D halkasinin C17 konumunda buraya eklenen ve metoksi, spirooksiran, siyano, =O, nitro, CH3C(O)- ve HOCHZC(OJ- içeren gruptan seçilen bir ikame yer alir (R1, =O olmadiginda, tercihen beta konumundadir). Bununla birlikte, daha özel olarak, mevcut açiklama, belirli düzeneklerde, su formüle sahip bir yapi içeren bir steroid (I): ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile ilgilidir; burada: R1, (Cl-C4 alkill-O (ör. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi), spirooksiran, siyano, =O, nitroi CH2C(O)) ve HO(C1-C4 aIkII]C(O) (Ör. HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCHZCHZ CH2C(O), HOCHZCHZ CH2 CH2C(O}) arasindan seçilir, R1, =O olmadiginda tercihen beta konumundadir, ve/veya bir ya da daha fazla tercih edilen düzenekte C1-C4 alkil metildir, bu nedenle R1 metoksi, spirooksiran, siyano, :0, nitro, CH3C(O)- ve OHCH2C(O)- arasindan seçilmistir; R2, =O, H ya da ORa'dir, burada Ra, H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli aril arasindan seçilmistir, ancak R2 :O oldugunda, R8 mevcut 6 EP-17864 olmamalidir; R3 H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinil ya da istege bagli olarak ikameli arildir; R4, H ve ikamesiz C1-C4 alkil arasindan bagimsiz olarak seçilmistir; R5, ikameli C1-C4 alkil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil ya da istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir (ve özellikle alkoksi-ikameli metil ve hatta daha özel durumlarda - CH2-ORb'dir, burada Rb Cl-C4 alkildir, daha da özel durumlarda -CH2-OCH3'türl; R6 H, istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkoksidir; R7 H, istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkoksi ya da istege bagli ikameli bir morfolinil halkasidir; R8, varsa H ya da istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir; - - - C4-C5 ya da C5-C6 arasinda bir C=C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagini isaret eder, ancak var oldugunda R5-H ikamesi olmamalidir ve, - - - C16-C17 arasinda bir C=C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagini isaret eder, ancak var oldugunda R] :O degildir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R1 (Cl-C4 alkill-O, spirooksiran, siyano, =O, nitro, (Cl-C4 alkII)C(O] ve HO(C1-C4 alkil)C(O) arasindan seçilmistir. Belirli düzeneklerde R1 tercihen beta konumundadir (=O olmadiginda, ya da C16-C17 arasinda bir C=C bagi olmadiginda). Belirli düzeneklerde R1, (Cl-C4 alkill-O (Ör. metoksi, etoksi, prOpOkSI, butoksi), spirooksiran, siyanoi =O, nitro, (Cl-C4 alkillC(O] (ör. CH3C(O], CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CHZ CHZC(O]) ve HO(C1-C4 aIkI|)C(Ol (ör. HOCHZC(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)) arasindan seçilir. Belirli düzeneklerde C1-C4 alkil metildir, bu nedenle R1 metoksi, spirooksiran, siyano, =O, nitro, CH3C(O)- ve OHCHZC(O)- arasindan seçilmistir; Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R2 :0, H ya da ORa'dir, burada Ra H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli aril arasindan seçilir, ancak R2 =O oldugunda, R8 mevcut olmamalidir. Belirli düzeneklerde, R2 =O'dir ve R8 mevcut degildir. Belirli düzeneklerde, R2 H'dir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkil (ör. metil, etil), istege bagli olarak ikameli benzil ya da O-benzil gibi O-aril ile ikameli C1, C2, C3 veya C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra istege bagli olarak ikameli arildir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra H'dir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R3 H, istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkil, 7 EP-17864 istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinil ya da istege bagli olarak ikameli arildir; Belirli düzeneklerde, R3 H'dir. Belirli düzeneklerde, R3 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (Ör. metil, etil, triflorometil, diflorometill. Belirli düzeneklerde, R3 metildir. Belirli düzeneklerde, R3 triflorometildir. Belirli düzeneklerde, R3 istege bagli olarak ikameli C2, C3 ya da C4 alkenildir (Ör. istege bagli olarak ikameli allil). Belirli düzeneklerde, R3 istege bagli olarak ikameli C2, C3 ya da C4 alkinildir (Ör. istege bagli olarak ikameli asetilen ya da istege bagli olarak ikameli propargill. Belirli düZeneklerde, R3 istege bagli olarak ikameli aril (Ör. istege bagli olarak ikameli fenil, örnegin OH, metil ya da CORC ikameli fenil, burada RC istege bagli olarak ikameli C1-C22 alkil ya da istege bagli olarak ikameli C2-C22 alkenildir, bunlara örnegin Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R4 H'dir ya da ikamesiz C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde R4 H'dir. Belirli düzeneklerde, R4 ikamesiz C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (ör. metil, etil, n-propil, izopropil ya da n-bütil). Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R5 ikameli C1-C4 alkil, istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenil ya da istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir. Belirli düzeneklerde, R5 ikameli C1-C4 alkil ve özellikle alkoksi-ikameli C1-C4 alkildir. Diger özel düzeneklerde, R5 ikameli metil ve daha özel olarak alkoksi-ikameli metildir (ve hatta daha özel olarak -CH2-ORb'dir, burada Rb C1-C4 alkil ve hatta yine daha özel olarak -CH2- OCH3'tür). Diger düzeneklerde, R5 istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenildir. Diger düzeneklerde, R5 istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R6 H, istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkoksidir. Belirli düzeneklerde, R6 H'dir. Belirli düzeneklerde, R6 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (Ör. metil). Belirli düzeneklerde R6 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkoksidir (Ör. metoksi, ethoxy, n-propiloksi, izopropiloksi, ya da n-butoksidir). Belirli düzeneklerde, R6 hidrojen olmayan bir gmp oldugunda, R6 alfa (asagi) konumdadir. Ancak, belirli tercih edilen düzenek lerde R6 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R6 beta (yukari) konumdadir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R7 H, istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkoksi ya da istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasidir, Belirli düzeneklerde, R7 H'dir. Belirli düzeneklerde, R7 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkoksidir (ör. metoksi, ethoxy, n-propiloksi, izopropiloksi ya da n-butoksil. Belirli düzeneklerde R7 8 EP-17864 istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasidir. Belirli düzeneklerde, R7 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R7 alfa (asagi) konumdadir. Ancak, belirli tercih edilen düzenek lerde R7 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R7 beta (yukari) konumdadir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R8, mevcutsa, H ya da istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, R8 H'dir. Belirli düzeneklerde, R8 C1i C2, C3 ya da C4 Istege bagli olarak ikameli alkildir (ör. metil). Belirli düzeneklerde, R8 istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil oldugunda, R8 alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, R8 istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil oldugunda, R8 beta (yukari) konumdadir. Belirli düzeneklerde, R2 ve R8'in her ikisi de H'dir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa ve R8 Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, - - -, C4-C5 ya da C5-C6 arasinda bir C=C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagini isaret eder, ancak var oldugunda C5-H ikamesi olmamalidir. Belirli düzeneklerde ilave C-C bagi yoktur ve C5'teki hidrojen alfa ya da beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve C5'teki hidrojen alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve C5'teki hidrojen beta (yukari) konumdadir. Belirli düzeneklerde, - - -, C4-C5 arasinda bir CZC bagina yol açan ilave bir C-C bagina isaret eder. Belirli düzeneklerde, - - -, C5-C6 arasinda bir C=C bagina yol açan ilave bir C-C bagina isaret eder. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, - - -, C16-Cl7 arasinda bir C=C bagina yol açan istege bagli ilave bir C-C bagina isaret eder, ancak var oldugunda R1 :O'dan farklidir. Belirli düzeneklerde, Ilave C-C bagi yoktur (yani C:C bagi yoktur) ve bu nedenle R1 alfa ya da beta konumda olabilir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve R1 alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve R1 beta (yukari) konumdadir. Mevcut açiklamanin burada mümkün olan çesitli tüm kombinasyonlari ve permütasyonlari (yani sübstitüent seçenekleri, konumlari ve stereokimyasal yapilandirmalari) düsündügüne ve bunlari kapsamaya çalistigina dikkat edilmelidir. Örnegin, çesitli düzeneklerde, mevcut açiklamanin bilesikleri Formül (I) yapisindakiler arasindan seçilebilir, burada R2 =O'dir; alternatif olarak, R2 H ve R8 H olabilir (ör. böylece Cll sübstitüentlerine bagli iki hidrojen atomuna sahiptir). Belirli düzeneklerde, R2 ORa olabilir, burada Ra metil, istege bagli olarak ikameli benzil ya da O-benzil gibi O-aril ile ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, R3 H, metil, triflorometil ya da ikameli aril Olabilir (ör. ikameli fenil, bu durumda istege bagli olarak örnegin, OH, metil ya da CORC ile ikameli, burada RC: Cl-C4 alkildir); ayrica R3 H disinda bir sey oldugunda, R3 tercihen ß- konumdadir. Belirli düzeneklerde, R4 ve R6'nin her biri H ve metil arasinda bagimsiz olarak 9 EP-17864 seçilebilir, R5 ß-yapilandirmadadir ve R6 istege bagli olarak d-yapilandirmada ya da ß-yapilandirmadadir (ör. R6 metil oldugunda), burada ß-yapilandirmasi tercih edilir. Belirli düzeneklerde, R7 H, metoksi, etoksi ve istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasi arasindan seçilir; ayrica, R7 H disinda bir sey oldugunda, R7 tercihen ß-konUmdadir. Belirli düzeneklerde, R8, varsa, H ya da istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkil arasindan seçilir. Belirli düzeneklerde, R8 metildir (ör. alfa yapilandirmasindaki metil). Belirli düzeneklerde, CS-H alfa yapilandirmasindadir ve R5, örnegin, beta yapilandirmasinda ikameli bir metil grubudur (ör. alkoksi-Ikameli metil ya da Özellikle metoksi-ikameli bir metil). Belirli düzeneklerde, C5-H beta yapilandirmasindadir ve R5, örnegin, beta yapilandirmasindaki ikameli bir metil grubudur (ör. metoksi-ikameli bir metil}. Belirli düzeneklerde, R6 H'dir. Belirli düzeneklerde, R4 metildir. Belirli düzeneklerde R2 :0 ya da metoksidir. Buna göre, dikkat edildigi üzere, Formül (I)'in steroidi mevcut açiklamaya uygun çesitli sayidaki yapiyi kapsayabilir. Rl'in yukaridaki sekilde tanimlandigi belirli düzeneklerde, R3 beta konumdadir, R4 metildir, R5 beta konumda ikameli metildir ve R6 H'dir. asagida Formül (I-a) için bir bilesik: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada - - -, R2, R3, R7 ve R8 burada tanimlandigi gibidir, ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H alfa konumdadir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, C16-Cl7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve R1 beta konumdadir. R2'nin :0 oldugu ve R8'in olmadigi Formül (I)'in çesitli düzeneklerinde, Formül (l-b) Için bir bilesik: EP-17864 ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada - - -, R3, ve R7 burada tanimlandigi gibidir, ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - örnegi yoktur ve CS-H alfa konumdadir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - örnegi yoktur ve C5- H beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, C16-Cl7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve R1 beta konumdadir. R2 ve R8'in H oldugu Formül (l)'in belirli düzeneklerinde, Formül (l-C! için bir bilesik: ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada - - -, R2, R3 ve R7 burada tanimlandigi gibidir, ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - örnegi yoktur ve CS-H alfa konumdadir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - örnegi yoktur ve C5-H beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her - - - durumu yoktur ve R1 beta konumdadir. R2'nin ORa ve R8'in H oldugu Formül (l)'in belirli düzeneklerinde, Formül (l-d) Için bir bilesik: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada - - -, R3, ve R7 ve 11 EP-17864 Ra burada taniinlandigi gibidir, ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H alfa konumdadir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her - - - durumu yoktur ve R1 beta konumdadir. R7'nin H oldugu Formül (I)'in belirli düzeneklerinde, Formül (l-e) için bir bilesik: ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada - - -, R2i R3 ve R8 burada tanimlandigi gibidir, ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H alfa konumdadir. Belirli düzeneklerde, C5-C6 ve C6-C7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve CS-H beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, C16-Cl7 arasindaki her - - - durumu yoktur ve R1 beta konumdadir. Her bir - - - örneginin eksik oldugu ve CS-H'nin alfa konumunda oldugu Formül (I)'in belirli düzeneklerinde, Formül (1-f) için bir bilesik: ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada R2, R3, R7 ve R8 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her bir - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. R7'nin H oldugu Formül (I)'in belirli düzeneklerinde, Formül (I-g) (mevcut bulusu tanimlayan sey bu formüldür) için bir bilesik: 12 EP-17864 ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu verilmistir, burada R2, R3 ve R8 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb metildir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. R2'nin =O oldugu Formül (1)'in belirli düzeneklerinde Formül (l-h) için bir bilesik: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada R3 ve R7 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her bir - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. R2'nin ORa ve R8'in H oldugu Formül (I)'in belirli düzeneklerinde, Formül (1-i) Için bir bilesik: ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada Ra, R3 ve R7 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her bir - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. 13 EP-17864 C4-C5 arasinda bir C=C bagina yol açan - - -'nin bir ilave C-C bagini temsil ettigi Formül (I)'in belirli düzeneklerinde Formül (l-ji için bir bilesik: R2 cir3 ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada R3, R2, R7 ve R8 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 aikiidir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her bir - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. C5-C6 arasinda bir C=C bagina yol açan - - -'nin bir Ilave C-C bagini temsil ettigi Formül (I)'in belirli düzeneklerinde Formül (1-k) için bir bilesik: ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu verilmistir, burada R3, R2, R7 ve R8 burada tanimlandigi gibidir ve ayrica burada Rb istege bagli olarak ikameli C1-C4 aikiidir. Belirli düzeneklerde, C16-C17 arasindaki her - - - örnegi eksiktir ve R1 beta konumdadir. Yukarida ayrintilari verilen tercih edilen düzeneklerin bir ya da daha fazlasinda, R1, özellikle metoksi (ya da daha genel olarak düsük alkoksi, ör. -O-(Cl- C4)) arasindan, ya da alternatif olarak CH3C(O)- ya da HOCHZC(O)- (ya da daha genel olarak ikameli ya da ikamesiz düsük alkil-karbonil, Ör. (C1-C4)C(O)- arasindan seçilebilir, burada karbon atomlarinin bir ya da daha fazlasi istege bagli olarak, örnegin bir hidroksil grubu ile ikameiidir) seçilebilir. Alternatif olarak, R1 nitro ya da siyano arasinda seçilebilir ve C16- C17 arasinda istege bagli bir C=C olabilir. Yine baska bir alternatif düzenekte, C17 bir karbonil karbon olabilir (yani R1 =O'd1r), ya da D halkasi ile kaynasan bir oksiran halkasinin parçasi olabilir (yani R1 bir spirooksiran sübstitüentidir, burada C17 her iki halka için ortak olan karbon atomudurl. Formül (1) için örnek teskil eden ve MQ- lOl bilesigi istisna olmak üzere, mevcut bulusa ait 14 EP-17864 formül (l -g)'nin tercih edilen bilesikleri olan bilesikler, sinirli olmamak kaydiyla asagidakileri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir, burada Rb CH3'tür. »10 .9 3 "'0 "î' " /îf 'aniti -/ Belirli düzeneklerde, Formül (I )'In Steroidi sunlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilir: EP-17864 burada R3 yukarida tanimlandigi gibidir, özel bir düzenekte H'dir, ve ayrica burada, bu ya da baska bir tercih Yukaridaki formüllerde, bir 5.alfa.-H atomu içerenler formül (I-gi'nin tercih edilen bilesikleridir ve mevcut bulusun bir parçasini olusturur. Belirli düzeneklerde, Formül (1)'in steroidi sunlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilir: 16 EP-17864 burada R3 yukarida tanimlandigi gibidir ve özel bir düzenekte H*dir ve ayrica burada, bu ve baska bir tercih edilen düzenekte Rb CH3'tür. Yukaridaki formüllerden 5.a1fa.-H atomunu içerenler formül (I-gl'nin tercih edilen bilesiklerini tanimlar ve mevcut bulusun bir kismini olusturur. Belirli düzeneklerde, Formül (I)'in steroidi sunlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilir: burada R3 ve/veya R1 yukarida tanimlandigi gibidir ve özel bir düzenekte R3 H ve R1 metoksidir Ve ayrica burada, bunlarda ya da diger tercih edilen düzeneklerde Rb CH3'tür. Belirli düzeneklerde, Formül (I)'in steroidi sunlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilir: burada R3 yukarida tanimlandigi gibidir, özel bir düzenekte H'dir ve ayrica burada, bu ya da baska bir tercih edilen düzenekte Rb CH3'tür. Yukaridaki formüllerden 5.a1fa.-H atomunu içerenler formül (I-gl'nin tercih edilen bilesiklerini tanimlar ve mevcut bulusun bir kismini olusturur. Belirli düzeneklerde, Formül (I)'in steroidi sunlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilir: burada R3 yukarida tanimlandigi gibidir, özel bir düzenekte H*dir ve ayrica burada, bu ya da 17 EP-17864 baska bir tercih edilen düzenekte Rb CH3'tür. Yukaridaki formüllerden 5.alfa.-H atomunu içerenler formül (I-gl'nin tercih edilen bilesiklerini tanimlar ve mevcut bulusun bir kismini olusturur. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R1 (Cl-C4 alkill-O, spirooksiran, siyano, =O, nitro, (Cl-C4 aikiI)C(Ol ve HO(C1-C4 alkil)C(O) arasindan seçilir. Belirli düzeneklerde, R1 beta konumundadir (=O olmadiginda ya da C16-C17 arasinda bir C=C bagi olmadiginda). Belirli düzeneklerde R1, (Cl-C4 alkill-O (ör. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi), spirooksiran, siyano, =O, nitro, (Cl-C4 alkil)C(O] (ör. CH3C(Ol, CH3CH2C(Ol, CH3CH2 CH2C(Ol, CH3CH2 CHZ CHZC(Oll ve HO(C1-C4 alkillC(Ol (Ör. HOCHZC(Ol, HOCH2CH2C(O), HOCHZCH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)) arasindan seçilir. Belirli düzeneklerde C1-C4 alkil metildir, bu nedenle R1 metoksi, spirooksiran, siyano, :0, nitro, CH3C(Ol- ve OHCH2C(O)- arasindan seçilmistir. Yukarida genel olarak tanimlandigi sekliyle, R2 :0, H ya da ORa'dir, burada Ra H, istege bagli olarak ikameli Cl-C4 alkil ya da Istege bagli olarak ikameli aril arasindan seçilir, ancak R2 =O olmadiginda, R8 mevcut olmamalidir. Belirli düzeneklerde, R2 =O'dur ve R8 mevcut degildir. Belirli düzeneklerde, R2 H'dir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkil (ör. metil, etil), istege bagli olarak ikameli benzil ya da O-benzil gibi O-aril ile ikameli C1, C2, C3 veya C4 alkildir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra istege bagli olarak ikameli arildir. Belirli düzeneklerde, R2 ORa'dir ve Ra H'dir. Yukarida genel olarak taniinlandigi sekliyle, R4 H'dir ya da ikamesiz C1-C4 alkildir. Belirli düzeneklerde R4 H'dir. Belirli düzeneklerde, R4 ikamesiz C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (ör. metil, etil, n-propil, izopropil ya da n-bütill. olarak ikameli C2-C4 alkenil ya da istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir. Belirli düzeneklerde, R5 ikameli C1-C4 alkil ve özellikle alkoksi-ikameli C1-C4 alkildir. Diger özel düzeneklerde, R5 ikameli metil ve daha özel olarak alkoksi ikameli metildir (ve hatta daha da özel olarak -CH2-0Rb'dir, burada Rb C1-C4 alkil ve hatta daha da özel olarak -CH2- OCH3'tür). Diger düzeneklerde, R5 istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkenildir. Diger düzeneklerde, R5 istege bagli olarak ikameli C2-C4 alkinildir. C4 alkil ya da istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkoksidir. Belirli düzeneklerde, R6 H'dir. Belirli düzeneklerde, R6 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (Ör. metil). Belirli düzeneklerde R6 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkoksidir (Ör. 18 EP-17864 metoksi, ethoxy, n-propiloksi, izopropiloksi, ya da n-butoksidir). Belirli düzeneklerde, R6 hidrojen olinayan bir grup oldugunda, R6 alfa (asagi) konumdadir. Ancak, belirli tercih edilen düzenek lerde R6 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R6 beta (yukari) konumdadir. C4 alkoksi ya da istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasidir. Belirli düzeneklerde, R7 H'dir. Belirli düzeneklerde, R7 istege bagli olarak ikameli C 1, C2, C3 ya da C4 alkoksidir (ör. metoksi, ethoxy, n-propiloksi, izopropiloksi ya da n-butoksi). Belirli düzeneklerde R7 istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasidir. Belirli düzeneklerde, R7 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R7 alfa (asagi) konumdadir. Ancak, belirli tercih edilen düzeneklerde R7 hidrojen olmayan bir grup oldugunda, R7 beta (yukari) konumdadir. ikameli C1-C4 alkildir; Belirli düzeneklerde, R8 H'dir. Belirli düzeneklerde, R8 istege bagli olarak ikameli C1, C2, C3 ya da C4 alkildir (ör. metil). Belirli düzeneklerde, R8 istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil oldugunda, R8 alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, R8 istege bagli olarak ikameli C1-C4 alkil oldugunda, R8 beta (yukari) konumdadir. R8 H'dir. C5-C6 arasinda bir C=C bagina yol açan ilave bir C-C bagina isaret eder, ancak var oldugunda CS-H ikamesi olmamalidir. Belirli düzeneklerde ilave C-C bagi yoktur ve C5'teki hidrojen alfa ya da beta konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi eksiktir ve C5'teki hidrojen alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi eksiktir ve C5'teki hidrojen beta (yukari) konumdadir. Belirli düzeneklerde; - -, C4-C5 arasinda bir CZC bagina yol açan ilave bir C-C bagina isaret eder. Belirli düzeneklerde, - - -, C5-C6 arasinda bir C=C bagiyla sonuçlanan bir ilave C-C bagina isaret eder. sonuçlanan istege bagli bir ilk C-C bagina isaret eder, ancak varsa, R1 :O'dan farkli ve Spirooksirandan farklidir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi eksiktir (yani bir C=C bagi yoktur), ve bu nedenle R1 alfa ya da beta konumda olabilir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve R1 alfa (asagi) konumdadir. Belirli düzeneklerde, ilave C-C bagi yoktur ve R1 beta (yukari) konumdadir. Hazirlama Yöntemleri ve Farmasötik Kompozisyonlar tanimlanan mevcut bulusun bilesiklerinin çesitli düzeneklerde, teknikte genel olarak bilinen 19 EP-17864 yollarla hazirlanabilecegine ya da kullanilabilecegine dikkat edilmelidir. Örnegin, belirli düzeneklerde, mevcut bulusun steroidleri farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formunda hazirlanabilir ya da kullanilabilir, burada R7 istege bagli olarak ikameli bir morfolinil halkasidir. Uygun tuz formlari için örnegin sitrat ya da klorlu tuz formlari yer alir. ya da bunlarin iki ya da daha fazlasinin mevcut açiklamanin formülleri dogrultusundaki kombinasyonlarinin içerebilecegi açiklanmaktadir. Mevcut açiklamanin bilesikleri ya da steroidlerin yani sira çesitli tuz formlari ve diger farmasötik olarak kabul edilebilir formlar, Ör. burada açiklanan bilesiklerin solvatlari ve/veya hidratlari ve bunlari içeren farmasötik kompozisyonlar genellikle teknikte bilinen yöntemler ve teknikler kullanilarak ve/veya burada sunulan Örneklerde açiklanan sekilde hazirlanabilir. Bu gibi farmasötik kompozisyonlar mevcut bulusa göre formül (I-g)'nin bilesiklerini içerdigi sürece, bu gibi kompozisyonlar ayrica mevcut bulusun bir kismini olusturur. ya da steroidleri, bir denekte, ör. bir insan denekte, GABAA reseptörlerlndeki GABA'nin dozunu artirmak, böylece anesteziyi ya da GABA islevi ile ilgili bozukluklarin (Ör. uyuyamama, ruh hali bozukluklari, konvulsif bozukluklar, anksiyete bozukluklari ya da etanol geri çekme belirtileri) tedavisini tetiklemek için yararlidir, ve tercihen mevcut açiklamanin bir bilesiginin etkili bir miktarini ve istege bagli olarak farmasötik olarak ya da farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bir kompozisyon formunda verilir. buna göre yöntem bir kisiye yukarida not edilen steroidlerin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ya da bunlarin farmasötik bir kompozisyonunun bir ya da daha fazlasinin terapötik olarak etkili miktarda verilmesini içerir. sunulmustur, buna göre yöntem bir kisiye yukarida not edilen steroidlerin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ya da bunlarin farmasötik bir kompozisyonunun bir ya da daha fazlasinin terapötik olarak etkili miktarda verilmesini içerir. Belirli düzenekler, bozukluk uyuyamama, ruh hali bozukluklari, konvulsif bozukluklar, anksiyete ya da etanol geri çekme belirtileri arasindan seçilir. EP-17864 yaklasik 12 mg/kg, yaklasik 5 mg/kg ila yaklasik 10 mg/kg, yaklasik 6 mg/kg ila yaklasik 10 mg/kg, yaklasik 6 ing/kg ila yaklasik 9 mg/kg, yaklasik 7 mg/kg ila yaklasik 9 mg/kg ya da yaklasik 8 mg/kg ila yaklasik 16 mg/kg'dir. Belirli düzeneklerde, bilesigin terapötik olarak etkili bir miktari yaklasik 8 mg/kg'dir. Burada açiklanan doz araliklarinin, sunulan farmasötik kompozisyonlarin bir yetiskine verilmesine yönelik kilavuz bilgi oldugu takdir edilecektir. Örnegin bir çocuga ya da ergene verilecek miktar bir tip doktoru ya da teknikte uzman biri tarafindan belirlenebilir ve bir yetiskine verilenden daha düsük ya da ayni düzeyde olabilir. örnegin denegin türü, yasi ve genel kosuluna, özel bilesiklerin kimligine, verme moduna göre vb. degisecektir. Istenen doz günde üç ez, günde iki kez, günde bir kez, gün asiri, üç günde bir, haftada bir, iki haftada bir, üç haftada bir ya da dört haftada bir verilebilir. Belirli düzeneklerde, istenen doz birden fazla defada (ör. iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, on, on bir, on iki, on üç, on dört ya da daha fazla defada) verilebilir. fazla ilave terapötik olarak aktif madde ile birlikte verilebilecegi de takdir edilecektir. Bilesikler ya da kompozisyonlar, biyokullanilabilirliklerini artiracak, azaltacak ve/veya inetabolizmalarini degistirebilecek, salgilanmasini önleyebilecek ve/veya vücut içindeki dagitimini degistirebilecek terapötik olarak aktif ilave maddelerle birlikte verilebilir. ile es zamanli, bunlardan önce ya da sora verilebilir. Genelde, her madde, madde için belirlenen bir dozda ve/veya bir zaman çizelgesinde verilecektir. Ayrica bu kombinasyonda kullanilan terapötik olarak aktif ilave maddenin tek bir kompozisyon içinde birlikte ya da farkli kompozisyonlar içinde ayri olarak verilebilecegi de takdir edilecektir. Bir rejimde kullanilacak özel kombinasyonda, bulusa konu bilesigin terapötik olarak aktif ilave maddeye ve/veya elde edilmesi istenen terapötik etkiye uygun olup olmadigi hesaba katilacaktir. Genelde, kombinasyonda kullanilan terapötik olarak aktif ilave maddelerin, ayri olarak kullanildiklari seviyeleri asmayan seviyelerde kullanilmasi beklenir. Bazi düzeneklerde, kombinaSyonda kullanilan seviyeler ayri kullanim seviyelerinden daha az olacaktir. Örnek teskil eden terapötik olarak aktif maddeler arasinda ilaç bilesikleri gibi küçük organik moleküller (ör. Federal Düzenlemeler Kanunu'nda (CFR) belirtildigi üzere ABD Gida ve Ilaç Dairesi tarafindan onaylanan bilesikler), peptitler, proteinler, karbonhidratlar, monosakkaritler, 0Iigosakkarit|er, polisakkaritler, nükleoproteinler, mukoproteinler, lipoproteinler, sentetik polipeptitler ya da proteinler, proteinlere baglanan küçük moleküller, glikoproteinler, steroidler, nükleik asitler, DNA'Iar, RNA'lar, nükleotitler, nükleositler, 21 EP-17864 oligonükleositler, antisens oligonükleotitler, lipitler, hormonlar, vitaminler ve hücreler. ile kombinasyonda olabilir. Teknikte ayrica eksipiyan, araç, yardimci, destekleyici ya da seyrelti olarak da bilinen tasiyici, farmasötik olarak etkisiz, kompozisyona uygun bir tutarlilik ya da form saglayan ve bilesiklerin terapötik etkisini azaltmayan herhangi bir maddedir. Tasiyici, bir memeli ya da insana uygun sekilde verildiginde olumsuz, alerjik ya da diger istenmeyen reaksiyonlar üretmiyorsa "farmasötik olarak ya da farmakolojik olarak kabul edilebilir"dir. kompozisyonlar herhangi bir geleneksel yolla formüle edilebilir. Uygun formülasyon seçilen verme sekline baglidir. Açiklamanin kompozisyonlar, hedef doku ilgili verme sekline uygun Oldugu sürece, herhangi bir verme sekline göre formüle edilebilir. Uygun verme sekilleri arasinda, sinir teskil etmemek kaydiyla, oral, parenteral (ör. intravenöz, intraarteryel, subkütanöz, rektal, subkütanöz, intramüsküler, intraorbital, intrakapsüler, intraspinal, intraperitoneal ya da intrasternall, topikal (nazal, transdermal, intraokülerl, intravezikal, intratekal, enteral, pulmoner, intralenfatik, intrakavital, vajinal, transüretral, intradermal, aural, intramamiler, bukkal, ortotopik, intratrakeal, intralezyonel, perkütanöz, endoskopik, transmukozal, dilalti ve intestinal verme Olabilir. Belirli düzeneklerde, verme sekli oraldir. Belirli düzeneklerde, verme sekli parenteraldir. Belirli düzeneklerde, verme sekli intravenözdür. edilebilir tasiyicilar teknikte uzman kisilerce iyi bilinmektedir ve bunlar, örnegin sunlari içeren bir dizi faktöre göre seçilir: Kullanilacak belirli bilesik ve bunun konsantrasyonu, stabilitesi ve amaçlanan biyokullanilabilirligi; kompozisyonla tedavi edilen hastalik, bozukluk ya da kosul; denek, yasi, bedeni ve genel kosulu ve/veya verme sekli. Uygun tasiyicilar teknikte uzman biri tarafindan kolayca verilebilir. (Bkz., örnegin, J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing C0., Easton, Pa., lipozom, granül, çözelti, süspansiyon, emülsiyon, surup, iksir, yassi hap, draje, pastil ya da oral olarak verilebilecek baska herhangi bir dozaj formunda olabilir. Mevcut açiklamada kullanisli oral dozaj formlari üretmeye yönelik teknikler ve kompozisyonlar asagidaki örnek referanslarda açiklanmistir: 7 Modern Pharmaceutics, 9. ve 10. bölümler (Banker & Rhodes, Editörler, 1979); Lieberman ve digerleri, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) ve 22 EP-17864 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. Baski (1976). bir bilesigin etkili bir miktarini farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde barindirir. Kati dozaj formlari için uygun tasiyicilar arasinda sekerler, nisastalar ve laktoz, talk, sükroz, jelatin, karboksimetilselüloz, agar, manitol, sorbitol, kalsiyum fosfat, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, kaolen, aljinik asit, akasya, misir nisastasi, patates nisastasi, sodyum sakkarin, magnezyum karbonat, agaç sakizi, mikrokristal selüloz, kolloid silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum, talk, magnezyum stearat ve stearik asit gibi diger geleneksel maddeler yer alir. Ayrica böyle kati dozaj formlari kaplanmamis veya bilinen tekniklerle (Ör. dagilimi ve emilimi geciktirmek için) kaplanmis olabilir. intravenöz, intraarteryel, subkütanöz, rektal, subkütanöz, intramüsküler, intraorbital, intrakapsüler, intraspinal, intraperitoneal ya da intrasternal yollarla enjeksiyon için formüle edilmis) için de formüle edilebilir. Mevcut açiklamanin parenteral vermeye yönelik kompozisyonlari, bilesigin etkili bir miktarini farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde barindirir. Parenteral verme için uygun dozaj formlari arasinda çözeltiler, süspansiyonlar, dispersiyonlar, emülsiyonlar ya da parenteral olarak verilebilir baska herhangi bir dozaj formu olabilir. Parenteral dozaj formlari üretmeye yönelik teknikler ve kompozisyonlar teknikte bilinmektedir. Parenteral vermenin tipik formülaSyonlari sterildir ya da vermeden önce sterilize edilir. kullanilan uygun tasiyicilar arasinda yaglar, alkoller, amidler, esterler, eterler, ketonlar, hidrokarbonlar ve bunlarin karisimlari gibi sulu olmayan, farmasötik olarak kabul edilebilir polar çözücüler, yani sira su, tuzlu su çözeltileri, dekstroz çözeltileri (ör. DW5), elektrolit çözeltileri ya da baska herhangi bir sulu, farmasötik olarak kabul edilebilir sivi olabilir. etmemek kaydiyla, alkoller (ör. or-gliserol formal, ß-gliserol formal, 1,3-butilenglik0li 2-30 karbon atomuna sahip metanol, etanol, propanol, izopropanol, bütanol, t-bütanol, heksanol, oktanol, amilen hidrat, benzil alkol, gliserin (gliserol), glikol, heksilen glikol, tetrahidrofurfuril alkol, Iauryl alkol, setil alkol ya da stearil alkol gibi alifatik ya da aromatik alkoller, polialkilen glikoller gibi yag asidi esterleri ya da yag alkolleri(ör. polipropilen glikol, poletilen glikol), sorbitan, sükroz ve kolesterol), amidler (ör. dimethilasetamid (DMA), benzil benzoat DMA, dimetilformamid, N- [3 -hidroksietiD- laktamid, N,N- dimetilasetamid, 2-pirolidin0n, l-metiI-Z-pirolidinon ya da polivinilpirolidinoni; esterler (ör. 23 EP-17864 l-metil-Z-pirolidinon, 2-pirolidinon, monoasetin, diasetin ve triasetin gibi asetat esterleri, etil kaprilat ya da octanoat gibi alifatik ya da aromatik esterler, alkil oleat, benzil benzoat, benzil asetat gibi alifatik ya da aromatik esterler, dimetilsülfoksit (DMSO), mono, di ya da tri- gliseril sitratlar ya da tartratlar gibi gliserin esterleri, etil benzoat, etil asetat, etil karbonat, etil laktat, etil oleat, sorbitan yag asidi esterleri, yag asidi türevi PEG esterleri, gliseril monostearat, mono, di ya da tri-gliseritler gibi gliserit esterler, izopropil miristrat gibi yag asidi esterleri, PEG-hidroksioleat ve PEG-hidroksistearat gibi yag asidi türevi PEG esterleri, N-metil pirolidinon, pluronik 60, poli(etoksillenmis)30-60 sorbitol poli(0leatl2-4, poli(0ksietilen)15-20 mono-risinoleat gibi polioksietilen sorbitol oleik polyesterler, polioksietilen sorbitan esterleri (örnegin, polioksietilen-sorbitan monooleat, polioksietilen- sorbitan monopalmitat, polioksietilen-sorbitan monolaurat, polioksietilen-sorbitan monostearat ve ICI Americas, Wilmington, Del.'den Polysorbate® 20, 40, 60 ya da 80), polivinilpirolidon, alkileneoksi modifiyeli yag asidi esterleri (örnegin, pOlIOkSIl 40 hidrojenize kastor yagi, siklodekstrinler ya da modifiye edilmis siklodekstrinler (ör. beta-hidroksipropil-siklodekstrin)), sakkarit yag asidi esterleri (yani bir monosakkaridin yogusma ürünü (ör. riboz, ribuloz, arabinoz, ksiloz, liksoz ve ksiluloz gibi pentozlar, glükoz, früktoz, galaktoz, mannoz ve sorboz gibi heksozlar, triyozlar, tetrozlar, heptozlar ve oktozlar), disakkarit (ör. sükrozi maltoz, laktoz ve trehaloz) ya da oligosakkarit ya da bunlarin C4-C22 yag asitlerini (ör. kaprilik asit, kaprik asit, laurik asit, miristik asit, palmitik asit ve stearik asit gibi doymus yag asitleri ve palmitoleik asit, oleik asit, elaidik asit, erüsik asit ve linoleik asit gibi doymamis yag asitleri)), ya da steroidal esterler) içeren karisimlari; 2- karbon atomu içeren alkil, aril ya da siklik eterler (ör. dietil eter, tetrahidrofuran, dimetil izosorbit, dietilen glikol monoetil eterJ; glikofurol (tetrahidrofurfuril alkol poletilen glikol eteri; 3-30 karbon atomu içeren ketonlar (ör. aseton, metil etil keton. metil izobutil ketonl; 4- karbon atomu içeren alifatik, sikloalifatik ya da aromatik hidrokarbonlar (ör. benzen, sikloheksan, diklorometan, dioksolanlar, heksan, n-desan, n- dodesan, n-heksan, sülfolan, tetrametilensülfon, tetrametilensülfoksit, toluen, dimetilsülfoksit (DMSO}, ya da tetraiiietilensülfoksit); mineral, bitki, hayvan, element ya da sentetik kökenli yaglar (Ör. alifatik ya da vaks temelli hidrokarbonlar, aromatik hidrokarbonlar, karisik alifatik ve aromatik temelli hidrokarbonlar ve rafine parafin yagi gibi mineral yaglar, keten tohumu, Çin yagi, yalanci safran, soya fasulyesi, kastor, pamuk tohumu, yer fistigi, kolza, hindistan cevizi, palmiye, zeytin, misir, misir özü, susam, fistik yagi gibi bitkisel yaglar ve mon0-, di- ya da trigliseritler gibi gliseritler, balik, deniz ürünü, sperm, balik yagi, pisi baligi - balik yagi 24 EP-17864 karisimi, skualen, ve köpekbaligi karacigeri yagi gibi hayvansal yaglar, oleik yaglar ve polioksietillestirilmis kastor yagi); 1-30 karbon atomu ve istege bagli olarak birden fazla halojen substitüenti içeren alkil ya da aril kaya tuzlari; metilen klorid; monoetanolamin; petrol eteri; trolamin; omega-3 polidoymamis yag asitleri (ör. alfa-Iinolenik asit, eikosapentaeonik asit, dokosapeksaenoik asit ya da dokosaheksaenoik asit); 12- hidroksistearik asit ve poletilen glikolün (Solutol® HS-15, BASF, Ludwigshafen, Almanya) poliglikol esteri; polioksietilen gliserol; sodyum laurat; sodyum oleat; ya da sorbitan monooleat yer alabilir. teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir ve The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. ve The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londra, Ingiltere, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker ve digerleri, editörler., 3. baski)(Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman ve digerleri, editörler) (Marcel Dekkeri Inc., New York, N.Y., 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19. baski) (Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), A. J. Spiegel ve digerleri ve Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Productsi J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, No. 10, beta- hidroksipropil-siklodekstrin) yani sira trigliseritlerce zengin safran yagi, soya fasulyesi ya da bunlarin karisimi gibi yaglar ve polioksil 40 hidrojenize kastor yagi gibi alkilenoksi modifiyeli yag asidi esterleri yer alir. Ticari olarak satin alinabilir trigliseritler arasinda Nutralipid® emülsiyon (McGaw, Irvine, Kalif.), Liposyn® II %20 emülsiyon (100 mg safran yagi, 100 mg soya fasulyesi yagi, 12 mg yumurta fosfatiti ve 25 mg gliserin/ml çözelti içeren bir %20 yag emülsiyonu çözeltisi; Abbott Laboratories, Chicago, 111.), Liposyn® 111 %2 mg gliserin/ml çözelti içeren bir %2 yag emülsiyonu çözeltisi; Abbott Laboratories, Chicago, dokosahekSaenoil grubu içeren dogal ya da sentetik gliserol türevleri (Dhasco® (Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.'den), DHA Maguro® (Daito Enterprises, Los Angeles, Kaliforniyaldan), Soyacal® ve Travemulsi0n®. EP-17864 açiklamaya konu kompozisyonlara eklenebilir. Bu bilesenler çogu zaman bilesigin verilme bölgesindeki tutulumu gelistiren, kompozisyonun stabilitesini koruyan, pH'i kontrol eden, bilesigin farmasötik formülasyonlar seklinde islenmesini kolaylastiran vb. özelliklerin uygulanmasi içindir. Tercihen, bu bilesenlerin her biri ayri olarak toplam kompozisyon içinde agirlikça yaklasik %15'ten daha az miktarda, daha tercih edileni agirlikça yaklasik %S'ten daha az miktarda ve en tercih edileni agirlikça yaklasik %0,5'ten daha az miktarda yer alir. Dolgular ve diluentler gibi bazi bilesenler toplam kompozisyonu agirlikça yaklasik %90'a kadar teskil edebilir, bu durum formülasyon tekniginde iyi bilinmektedir. Bu gibi katkilar arasinda kriyoprotektif çökelme önleyici maddeler, yüzey aktif islatici ya da emülsifiye edici maddeler (ör. Iesitin, polisorbat-SO, Tween® 80, Pluronik 60, polioksietilen stearat), koruyucular (Ör. etil-p-hidroksibenzoat), mikrobiyal koroyucular (ör. benzil alkol, fenol, m- kresol, klorobütanol, sorbik asit, timerozal ve paraben), pH düzenleyici maddeler ya da tampon Olusturucu maddeler (ör. asitler, bazlar, sodyum asetat, sorbitan monolaurat), ozmolarite düzenleyici maddeler (ör. gliserin), kalinlastiricilar (ör. alüminyum monostearat, stearik asit, setil alkol, stearil alkol, guar zamki, metil selüloz, hidroksipropilselüloz, tristearin, seti] mum esterleri, poletilen glikol), renklendiriciler, boyalar, akiskanlik yardimcilari, uçucu olmayan silikonlar (ör. siklometikon), killer (ör. bentonitler), katkilar, hacim artiricilar, aromalar, tatlandiricilar, adsorbanlar, dolgular (ör. laktoz, sükroz, manitol ya da sorbitol gibi sekerler, selüloz ya da kalsiyum fosfat), diluentler (ör. su, tuzlu su, elektrolit çözeltiler), baglayicilar (ör. dari nisastasi, bugday nisastasi, pirinç nisastasi ya da patates nisastasi gibi nisastalar, jelatin, agaç sakizi, metil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polivinilpirolidon, sekerler, polimerler, akasya), ayristirici maddeler (ör. dari nisastasi, bugday nisastasi, pirinç nisastasi, patates nisastasi ya da karboksimetil nisasta gibi nisastalar, çapraz bagli polivinilpirolidon, agar, aljinik asit ya da bunlarin sodyum aljinat, kroskarmeloz sodyum ya da krospovidon gibi tuzlari), yaglayicilar (ör. silis, talk, stearik asit ya da bunlarin magnezyum stearat gibi tuzlari ya da poletilen glikol), kaplayici maddeler (ör. akasya zamki, talk, polivinilpirolidon, karbopol jeli, poletilen glikol ya da titanyum dioksit gibi konsantre seker çözeltileri) ve antioksidanlar (ör. sodyum metabisülfit, sodyum bisültît, sodyum sülfit, dekstroz, fenoller ve tiyofenoller) yer alir. terapötik ya da profilaktik olmasina göre ve uzman bir hekim tarafindan bilinen ve degerlendirilebilecek diger faktörlere göre sürekli ya da aralikli olabilir. 26 EP-17864 koinpozisyonlarin verilmesi ya da uyuyainaina, ruh hali bozukluklari, konvulsif bozukluklar, aksiyete ya da etanol geri çekme belirtilerinin tedavisinde kullanilacak etkili bir dozun titrasyonuna yönelik doz ve rejimleri kolayca belirleyebilir. Bilesiklerin dozunun alicinin yas, Cinsiyet, saglik ve kilosuna, es zamanli tedavi türüne, varsa, tedavi sikligina ve istenen etkinin dogasina bagli olacagi anlasilacaktir. Herhangi bir verme modunda, ayrica iletilen gerçek bilesik miktari, yani sira burada açiklanan avantajli etkileri elde etmek Için gereken doz plani, kismen bilesigin biyokullanilabilirligi, tedavi edilen bozukluk, istenen terapötik doz ve teknikte uzman kisiler için görünü olacak diger faktörlere bagli olacaktir. Bir hayvana, özellikle bir insana verilen doz, mevcut açiklama baglaminda, makul bir zaman zarfinda hayvan üzerinde istenen terapötik yaniti etkilemek için yeterli olmalidir. Tercihen, bilesigin etkili bir miktari ister oral olarak ister baska bir yolla verilsin, ilgili yolla verildiginde istenen terapötik yaniti verecek herhangi bir miktar olacaktir. Doz, istenen terapötik etkinin elde edilmesi için gereken sekilde ayarlanabilen dozlama planina göre degisebilir. En tercih edilen dozaj ayri denege özel hazirlanir ve gereksiz muayene olmaksizin teknikte uzman biri tarafindan anlasilabilir ve belirlenebilir. (ör. etanol ya da metilen kloridi çözebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir çözücü içinde çözünmesiyle hazirlanir. Beta-hidroksipropiI-sikIodekstrin gibi bir çözelti olan uygun hacimdeki bir tasiyici, hastaya oral yolla verme amaciyla farmasötik olarak kabul edilebilir bir çözelti olusturmak için karistirilirken çözeltiye eklenir. Istenirse, bu gibi çözeltiler minimum miktarda ya da sifir etanol içerecek sekilde formüle edilebilir, zira teknikte, oral formülasyonlarda belirli konsantrasyonlarda etanolün olumsuz fizyolojik etkilere neden oldugu bilinmektedir. olusturmak için bilesik (ör. etanol ya da metilen klorid) çözebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir çözücü içinde çözünmesiyle hazirlanir. Çözelti vakum altinda kurutuldugunda çözücü istege bagli olarak buharlasabilir. Kurutma öncesinde çözeltiye ilave bir tasiyici, örnegin beta-hidroksIpropII-siklodekstrin eklenebilir. Ortaya çikan çözelti bir cam olusturmak için vakum altinda kurutulabilir. Cam daha sonra bir toz olusturmak için bir baglayici ile karistirilabilir. Toz, dolgular ya da diger geleneksel tablet üretim maddeleri ile karistirilabilir ve bir hastaya oral yolla vermek amaciyla bir tablet üretmek için islenebilir. Toz ayrica, oral yolla vermek amaciyla, yukarida açiklanan sekilde, bir çözelti, emülsiyon, süspansiyon ya da benzeri olusturmak için herhangi sivi bir tasiyiciya eklenebilir. 27 EP-17864 (ör. etanol ya da metilen klorid) çözebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir çözücü içinde çözünmesiyle hazirlanabilir. Liposyn® 11 ya da Liposyn® Ill emülsiyonlari gibi bir emülsiyon olan uygun hacimde bir tasiyici, bir hastaya parenteral yolla vermek için farmasötik olarak kabul edilebilir bir emülsiyon üretmek amaciyla karistirirken çözeltiye eklenir. (ör. etanol ya da metilen klorid) çözebilen farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir çözücü içinde çözünmesiyle hazirlanabilir. Beta-hidroksipropiI-sikIodekstrin gibi bir çözelti olan uygun hacimdeki bir tasiyici, hastaya parenteral yolla verme amaciyla farmasötik olarak kabul edilebilir bir çözelti olusturmak için karistirilirken çözeltiye eklenir. emülsiyonlar ya da çözeltiler IV torbalarinda, Ilakonlarda ya da diger geleneksel konteynerlerde konsantre formda paketlenebilir ve teknikte bilindigi sekliyle, kullanim Öncesinde kabul edilebilir bir konsantrasyon olusturmak Için tuzlu su gibi farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir sivi ile seyreltilebilir. bulusun bir bilesigini (formül (I-g)] ve bir konteyner (ör. bir flakon, ampül, sise, siringa ve/Veya dagitici paketi ya da baska uygun konteyner) içerir. Bazi düzeneklerde, sunulan kitler istege bagli olarak ayrica farmasötik kompozisyonun ya da bilesigin seyreltisi ya da Süspansiyonu için farmasötik bir tasiyici barindiran bir ikinci konteyner içerebilir. Bazi düzeneklerde, konteyner ve ikinci konteyner içinde sunulan farmasötik kompozisyon ya da bilesik bir birim dozaj formu olusturmak için birlestirilebilir. Bu gibi talimatlar, genel olarak, örnegin dozaj ve verme talimatlarini sunabilir. Diger düzeneklerde, talimatlar ayrica özel konteynerler ve/veya verme sistemleri için özel talimatlarla ilgili ayrintilari sunabilir. Yine ayrica, talimatlar, ilave bir terapötik madde ile birlikte ve/veya kombinasyon halinde kullanim için özel talimatlar sunabilir. TANIMLAR Siklopenta[a]fenantiren halka sistemini içeren bir organik bilesigi tanimlar. tibbi yargi kapsaminda, gereksiz toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzeri olmaksizin insanlarin ve daha küçük hayvanlarin dokulari ile temasi halinde kullanim için uygun ve makul bir fayda/risk orani ile orantili tuzlari tanimlar. Farmasötik olarak kabul edilebilir 28 EP-17864 tuzlar teknikte iyi bilinmektedir. Örnegin Berge ve digerleri farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 yayininda ayrintili olarak tanimlamaktadir. Bu bulusun bilesiklerinin (formül (l-g)) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari uygun inorganik ve organik asitlerden ve bazlardan türetilenleri içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir, toksik olmayan asit ilave tuzlari, hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve perklorik asit gibi inorganik asitler ya da asetik asit, oksalik asit, maleik asit, tartarik asit, sitrik asit, sukkinik asit ya da malonik asit gibi organik asitler ile ya da iyon degisimi gibi, teknikte kullanilan diger yöntemleri kullanarak olustunilan bir ainino grubu tuzlaridir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda adipat, aljinat, askorbat, aspartat, benzenesülfonat, benzoat, bisülfat, borat, butirat, kamforat, kamforsülfonat, sitrat, siklopentanepropionat, diglükonat, dodesilsülfat, etanesülfonat, format, fümarat, glükoheptonat, gliserofosfat, glükonat, hemisülfat, heptanoat, heksanoat, hidroiyodidi 2- hidroksi-etanesülfonat, Iaktobiyonat, laktat, laurat, lauril sülfat, malat, maleat, malonat, metanesülfonat, 2-naftalenesülf0nat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persülfat, 3-fenilpr0pionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukkinat, sülfat, tartrat, tiyosiyanat, p-toluensülfonat, undekanoat, valerat tuzlari vb. yer alir. Uygun bazlardan türetilen tuzlar arasinda alkali metal, alkalin toprak inetal, amonyum ve N+(CI-4alkll)4 tuzlari vardir. Temsili alkali ya da alkalin toprak metal tuzlari arasinda sodyum, lityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum vb. vardir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda, uygun oldugunda, halit, hidroksit, karboksilat, sülfat, fosfat, nitrat, düsük alkil sülfonat ve aril sülfonat gibi tersyükünler kullanilarak olusturulan toksik olmayan amonyum, kuvaterner amonyum ve amin katyonlari yer alir. etmemek kaydiyla, memeliler, ör. insanlar (yani herhangi bir yas grubundaki bir erkek ya da kadin, ör. bir pediyatrik denek (ör., çocuk, ergen) ya da yetiskin demek (ör. genç yetiskin, orta yasli yetiskin ya da yasli yetiskin", diger primatlari (ör. sinomolgus maymunlari, makaklar) ve ticari olarak satin alinabilir ilgili memelileri, örnegin sigir, domuz, at, koyun, keçi, kedi ve/veya köpekleri içerir. Bulusun herhangi bir yönünde ve/veya düzeneginde, denek bir insandir. bir miktari" ya da "yeterli miktari", bilesigin, istenen biyolojik tepki, ör. analjezi elde edilmesi için gereken bilesen seviyesi, miktari ya da konsantrasyonu anlamina gelir. mevcut tüm valans baglarinin diger atomlara baglandigi durumu açiklar. 29 EP-17864 valans baglarinin doygun olmadigi duruinu açiklar; bu gibi bilesiklerde ekstra baglar genellikle ikili ya da üçlü baglar (öncelikle karbon ile) olusturur. ("C1-4 alkil") diger düzeneklerde 1 ila 22 karbon atomuna ("C1-22 alkil") kadar içeren düz Zincirli ya da dalli bir doygun hidrokarbon grubunun bir radikalini ifade eder. Bazi düzeneklerde, bir alkil grubu 1 ila 3 karbon atomu ("Cl-3 alkil") içerir. Bazi düzeneklerde, bir alkil grubu 1 ila 2 karbon atomu ("C1-2 alkil") içerir. Bazi düzeneklerde, bir alkil grubu 1 karbon atomu ("Cl alkil") içerir. Bazi düzeneklerde, bir alkil grubu 2 ila 4 karbon atomu ("C2-4 alkil") içerir. Yine diger düzenekler, bir alkil grubu 1 ila 21 karbon atomu ("Cl-Zl karbon atomu ("Cl-lû alkil") vb. içerir. Bu gibi alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-bütil (C4), tert-bütil (C4), sek-bütil (C4), izo- bütil (C4), pentil (C5) Vb. yer alir. karbon atomundan ("C2-4 alkenil") diger düzeneklerde 2 ila 22 karbon atomuna ("C2-22 alkenil") kadar ve bir ya da daha fazla karbon-karbon ikili bagi içeren düz zincirli ya da dalli bir hidrokarbon grubunun bir radikalini ifade eder. Bazi düzeneklerde, bir alkenil grubunun 2 ila 3 karbon atomu ("C2-3 alkenil") vardir. Bazi düzeneklerde, bir alkenil grubunun 2 karbon atomu ("C2 alkenil") vardir. Yine diger düzeneklerde, bir alkenil grubunun 2 ila 21 karbon ("C2-15 alkenil"), 2 ila 10 karbon atomu ("C2-10 alkil") vb. vardir. Bir ya da daha fazla karbon-karbon ikili bagi dahili (ör. 2-butenildeki gibi) ya da uç nokta (ör. 1-butenildeki gibi) olabilir. Böyle alkenil gruplarinin örnekleri arasinda etenil (C2), 1-pr0penil (C3), Z-propenil bir ya da daha fazla karbon-karbon üçlü bagi ("C2-10 alkinil") içeren düz Zincirli ya da dalli bir hidrokarbon grubunun bir radikalini ifade eder. Bazi düzeneklerde, bir alkinil grubunun 2 ila 3 karbon atomu ("C2-3 alkinil") vardir. Bazi düzeneklerde, bir alkinil grubunun 2 karbon EP-17864 atoinu ("C2 alkinil") vardir. Bir ya da daha fazla karbon-karbon üçlü bagi dahili (ör. 2- butinildeki gibi) ya da uç nokta (ör. l-butinildeki gibi) olabilir. C2-4 alkinil gruplarinin örnekleri arasinda, sinir teskil etmeksizin, etinil (C2), l-propinil (C3), 2-pr0pinil (C3), 1- butinil (C4), 2-butini1 (C4) Vb. yer alir. halka karbon atomu ve sifir heteroatom içeren monosiklik ya da polisiklik (ör. bisiklik ya da trisiklik) bir 4n+2 aromatik halka sisteminin (ör. bir siklik dizi içinde paylasilan 6, 10 ya da 14 elektrona sahip) bir radikalini ifade eder. Bazi düzeneklerde, bir aril grubunun 6 halka karbOn atomu ("C6 aril"; ör. fenil) vardir. Bazi düzeneklerde, bir aril grubunun 10 halka karbon atomu ("C10 aril"; ör. l-naftil ve 2-naftil gibi naftiller) vardir. Bazi düzeneklerde, bir aril grubunun l4 halka karbon atomu ("Cl4 aril"; Ör. antrasil) vardir. radikaline eklenen bir alkil, alkenil ya da alkinil grubunu ifade eder. açikça "istege bagli olarak ikameli" seklinde belirtildiginde ikameli olabilir. Genelde bir karbon ya da nitrojen atomu) içinde mevcut en azindan bir hidrojenin izin verilebilir bir substitüent, ör. ikamenin kararli bir bilesikle, yeniden düzenleme, siklizasyon, eleminasyon ya da diger reaksiyonla spontan olarak transformansona girmedigi bir bilesikle sonuçlandigi bir substitüent ile degistirilebildigi anlamina gelir. Aksi belirtilmedikçe, bir "ikameli" grup, grubun bir ya da daha fazla ikame edilebilir konumunda bir substitüent içerir ve herhangi bir yapida birden fazla konum ikame edilmisse, substitüent her konumda ya ayni ya da farklidir. kararli bir bilesigin olusmasiyla sonuçlanan substitüentlerin herhangi biri ile ikame islemini içerek sekilde düsünülmüstür. Mevcut bulustaki formül (I-g)'nin bilesikleri baglaminda, bu gruplarin ikame islemi bir olasilik ("istege bagli olarak ikameli" ifadesiyle) olarak gösterildiginde, mevcut bulus, kararli bir bilesige ulasmak amaciyla bu gibi kombinasyonlarin herhangi birini ve tümünü düsünmektedir. Bu bulusun amaçlari (formül (l- g)'nin bilesiklerine göre en genis kapsamda tanimlandigi sekliyle) dogrultusunda, nitrojen gibi heteroatomlar hidrojen substitüentleri ve/veya burada açiklandigi sekliyle, heteroatomlarin valanslarini karsilayan ve kararli bir parçanin olusmasiyla sonuçlanan uygun herhangi bir substitüent içerebilir. (nitrojen, oksijen, silikon, fosfor, bor, sülfür ya da halojen atomu gibi), halojen (ör. klor, 31 EP-17864 brom, flor ya da iyot), bir heterosikl, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi, korumali hidroksi, keto, akil, akiloksi, nitro, ainino, amido, nitro, siyano, tiyol, ketaller, asetaller, esterler ve eterler içeren gruplar yer alir. Tedavi Yöntemleri (GRC) modülatörleri olarak digerlerinden daha etkili genlik dizileri oldugunu göstermistir 3ß-hidroksillenmis-S-i'ndirgenmis steroidlerin yalnizca daha düsük seviyede etkiye sahip oldugunu ögretmistir. Günümüzde in vitro ve in vivo deney verileri, bu steroidlerin yüksek etkisinin, bunlarin beynin GRC araciligiyla uyarilabilirliginin modülasyonunda terapötik olarak kullanisli olmasini sagladigini göstermistir (bkz. ör. Gee ve digerleri, European Örnegin, ABD Patent 5.232.917'de, stres, anksiyete, uyuyamama, nöbet bozuklugu ve ruh hali bozukluklarinin tedavisinde yararli, terapötik olarak avantajli bir sekilde depresyon gibi GRC-aktif maddelerden sorumlu nöroaktif steroid bilesikleri açiklanmaktadir. Ayrica, daha önce bu steroidleün GRC üzerinde, bilinen diger etkilesim bölgelerinden (ör. barbitüratlar, benzodiazepinler ve GABA) farkli, stres, anksiyete, uyku, ruh hali bozukluklari ve nöbet bozukluklari üzerinde terapötik olarak yararli etkilerinin ortaya çikarildigi bir bölgede etkilesime girdigi gösterilmistir (bkz. ör. Gee, K.W. ve Yamamura, H.l., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985)I sf. 123- 147; Lloyd, K.G. ve Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, 423 (1987). Bu bilesikler süre, etki ve oral etkinlikleri (diger verme formlari arasinda) nedeniyle arzu edilmektedir. tanimlandigi sekliyle), genel olarak GABA islevini modüle etmek ve bu nedenle bir denekte CNS ile ilgili kosullarin tedavisi ve önlenmesinde nöroaktif steroidler olarak islev görmek üzere tasarlanmistir. Modülasyon, burada kullanildigi sekliyle, GABA reseptör islevinin 32 EP-17864 engellenmesi ya da dozunun artirilmasi anlamina gelir. Buna göre, burada verilen bilesikler ve farmasötik kompozisyonlar, insanlar ve insan olmayan memelileri kapsayan memeli grubunda CNS kosullarinin önlenmesi ve/veya tedavisinde terapötikler olarak kullanim alani bulmaktadir. Bu yüzden ve daha önce belirtildigi gibi, mevcut bulus kendi kapsami içinde formül (I-g)'nin bilesiklerini ve bu gibi bilesiklerin bu gibi yöntemler için yararli olan ilaçlarin hazirlanmasinda kullanimini içerir ve bu kapsami genisletir. burada açiklanan bir bilesikten etkili bir miktarda verilerek tedavisine yönelik yöntemler burada açiklanmistir. GABAA reseptör modülasyonu ile ilgili örnek kosullar arasinda, sinir teskil etmemek kaydiyla sunlari içerir: (a) Uyku bozukluklari [ör. uyuyamama ve REM uykusu davranis bozuklugu], epilepsi [ör. kesintisiz epilepsi, epilepsinin monojenik formlari (ör. Dravet sendromu), Lennox-Gastaut sendromu, infantil spazmlar, juvenil miyoklonik epilepsi, akut tekrarli nöbetler, atesli nöbet], hareket bozukluklari [ör. Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, serebellar ataksi, Friedrich ataksi, Stiff-Person sendromu, distoni, Tourette Sendromu, esansiyel tremorl, travmatik beyin yaralanmasi, agri bozukluklari [ör. nöropatik agri, yaralanmayla ilgili kronik agri, akut agri, migren bag agrisi, kesintisiz migrenl, vasküler bozukluklar [ör. inme, iskemi, vasküler malformasyon sekelleril, nörodejeneratif bozukluklar [ör. Alzheimer hastaligi, Lewy cismi demansi, frontotemporal demans, multipl sistem atrofisi, multipl enfarktli demans] ve tinitus gibi nörolojik bozukluklar; (b) Sizofreni ve sizoafektif bozukluk, ruh hali bozukluklari [ör. depresyon, distimik bozukluk, bipolar bozukluk, aksiyete bozuklulari (ör. genellesmis anksiyete bozuklugu, sosyal anksiyete bozuklugu, fobi, Obsesif kompulsif bozukluk, panik hastaligi, travma sonrasi stres bozuklugu), stres], bilissel bozukluklar [ör. dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugul, kisilik bozukluklari [ör. antisosyal kisilik bozuklugu, Obsesif kompulsif kisilik bozuklugul, otizm spektrum bozuklugu [ör. idiopatik otizm, monojenik otizm nedenleri (ör. Rett sendromu, tüberoz skleroz kompleksi, kirilgan X sendromu, Angleman sendromu)] ve madde kullanimi bozukluklari [ör. uyusturucu bagimliligi, uyarici bagimliligi (ör. kokain bagimliligi), alkol bagimliligi] gibi psikiyatrik bozukluklar; (0) Dogum sonrasi depresyon, dogum sonrasi disforik bozukluk, polikistik over sendromu, katameniyal epilepsi, erken dogum, preeklampsi, eklampsi, adet öncesi ve adet migreni gibi kadin sagligi hastaliklari; (d) multipl skleroz, astim ve romatoid artrit gibi inflamatuar bozukluklar; (6) Orta düzey sedasyon/kaygi giderme, orta düzey/girisimsel sedasyon, izlenen anestezi bakimi, derin sedasyon, genel anesteziyi kapsayan tam sedasyon spektrumunu içeren anesteziyoloji endikasyonlari. 33 EP-17864 da bundan mustarip olan bir denekte, denege mevcut bulusun bir bilesiginden (formül (I-gll etkili bir miktarda verilmesini içeren tedaviye ya da beyin uyarilabilirligini önlemeye yönelik bir yöntem sunulmustur. yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gll ya da bunun bir kompozisyonunun etkili miktarda verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-g)) etkili miktarda verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. Önlenmesine yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gl) ya da bunun bir kompozisyonunun etkili miktarda verilmesini sorununun tetiklenmedigi normal uyku düzeyinde bulunan REM uyku seviyesini büyük oranda muhafaza etmeye yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gl) verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. Önlenmesine yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gl) ya da bunun bir kompozisyonunun etkili miktarda verilmesini Önlenmesine yönelik, böyle bir tedavi ihtiyaci içinde olan denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gl) ya da bunun bir kompozisyonunun etkili miktarda verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. Belirli düzeneklerde ruh hali bozuklugu depresyondur. mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (l-gll etkili miktarda verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. denege, mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (I-gll terapötik olarak etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. Belirli düzeneklerde, bu bozukluk Alzheimer hastaligidir. Belirli düzeneklerde, bu bozukluk Rett sendromudur. 34 EP-17864 mevcut bulusun bir bilesiginin (formül (l-g)) terapötik olarak etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntem sunulmustur. Belirli düzeneklerde dikkat bozuklugu ADHD'dir. olarak aktif baska bir maddenin bir kombinasyonu verilmistir. Burada sunulan bilesikler tek aktif madde olarak ya da diger maddelerle kombinasyon halinde verilebilir. Kombinasyon halinde verme islemi teknikte uzman birine görünür olan herhangi bir teknik ile devam edebilir, bunlara, örnegin, ayri, sirali, es zamanli ve dönüsümlü verme dahil olabilir. bilesik denege oral, subkütanöz, intramüsküler ya da intravenöz olarak verilir. tepki kaybi, iskelet kas refleksi kaybi, azalan stres yaniti ya da bütün bunlarin tümünün es zamanli durumudur. Bu etkiler, tek basina dogru etki kombinasyonlari saglayan tek bir ilaçtan ya da bazen çok özel bir sonuç kombinasyonu elde etmek için bir ilaç kombinasyonundan (ör. hipnotikler, sedatifler, paralitikler, analjezikler] elde edilebilir. Anestezi, hastanin cerrahi müdahaleye ve diger prosedürlere, aksi halde aci ve agri olmadan girmesine olanak tanir. Için farmakolojik bir maddenin verilmesiyle asabiyet ya da gerginligin azalmasidir. degisen sürekli bir bilinç durumunu içerir. tetiklenen bir durumdur, bu durumda hasta sözlü komutlara normal sekilde yanit verir. Bilissel islev ve koordinasyon bozulabilir. Solunum ve kardiyovasküler islevler etkilenmez. depresyon durumudur, bu sirada hasta sözlü komutlara, tek basina ya da hafif dokunsal uyarimli refakat ile anlainli yanitlar verir. Hastanin hava yolunu korumak için bir müdahale gerekmez. Spontan solunum yeterlidir. Kardiyovasküler islev genellikle muhafaza edilir. kolayca uyandirilamaz, ama tekrarli ya da agrili uyarimin ardindan anlamli yanitlar (agrili bir uyarimdan dogan bir refleks degil) verir. Bagimsiz solunum islevi bozulabilir. Açik bir hava yolunu korumak için hastanin yardima ihtiyaci olabilir. Spontan solunum yetersiz olabilir. Kardiyovasküler islev genellikle muhafaza edilir. EP-17864 ile bile uyandirilamaz. Bagimsiz solunum islevini muhafaza etme kabiliyeti genelde bozulur. Açik bir hava yolunu korumak için genellikle yardim gereklidir. Bastirilmis spontan solunum ya da nöromüsküler islevin ilaçla tetiklenen depresyonu nedeniyle pozitif basinçli solunum gerekebilir. Kardiyovasküler islev bozulabilir. bastirilmasini ve bunlarin harici uyarimlara tepkisinin azaltilmasini saglar, Kritik bir hastanin bakiminda merkezi bir rol oynar ve hastaliklarinin sürecindeki bireyler arasinda degisen genis spektrumlu bir belirti kontrolünü kapsar. Genelde nöromüsküler engelleme maddeleri ile endotrakeal tüp toleransini ve solunum cihazi senkronizasyonunu kolaylastirmak için kritik bakimda agir sedasyon kullanilmistir. tetiklenir ve uzun süre (ör. 1 gün, 2 gün, 3 gün, 5 gün, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 1 ay, 2 ay) korunur. Uzun vadeli sedasyon maddelerinin üzün eylem süresi olabilir. ICU'daki sedasyon maddelerinin kisa eleminasyon yari ömrüne sahip olablir. analjezikler ile ya da olmadan kardiyorespiratuvar islevi korurken bir denegin hos olmayan girisimlere tolerans göstermesini saglayan bir durumu tetiklemek için sedatiflerin ya da çözülmeli maddelerin verilmesine yönelik bir tekniktir. Anksiyete Bozukluklari anksiyetenin farkli çesitli formlarini kapsar. Geçerli psikiyatrik tani kriterleri, çok çesitli anksiyete bozukluklarini tanir. nesne ya da duruma odaklanmayan uzun süreli anksiyete ile karakterize edilir. Genellestirilmis anksiyeteden mustarip olanlar spesifik olmayan kalici korku ve endise yasar ve gündelik sorunlardan asiri düzeyde endiselenir hale gelirler. Genellestirilmis anksiyete bozuklugu yasli yetiskinleri etkileyen en yaygin anksiyete bozuklugudur. titreme, sarsilma, kafa karisikligi, bas dönmesi, bulanti, zor nefes alma belirtileri gösterir. APA tarafindan aniden artan ve on dakikadan kisa süre içinde tepe noktasina ulasan korku ya da rahatsizlik olarak tanimlanan bu panik ataklar birkaç saat sürebilir ve stres, korku ve hatta 36 EP-17864 egzersiz ile tetiklenebilir; yine de belirli bir neden her zaman görünür degildir. Tekrarlayan beklenmedik panik ataklara ek olarak, bir panik bozuklugu tanisi ayrica bahsedilen ataklarin kronik sonuçlari olmasini gerektirir: Bu ataklarin potansiyel sonuçlarina iliskin endise, geçecek ataklara dair korku ya da ataklarla ilgili olarak belirgin davranis degisiklikleri olabilir. Buna göre, panik bozuklugundan mustarip kisiler spesifik panik epizotlari disinda bile belirti gösterir. Genelde, kalp atisindaki normal degisiklikler panikten mustarip kisilerce fark edilir, bu da kalplerinde bir sorun oldugunu ya da baska bir panik atak yasamak üzere olduklarini düsünmelerine neden olur. Bazi durumlarda, panik ataklar sirasinda beden islevlerine iliskin yüksek bir farkindalik (asiri uyaniklilik) olusur, burada algilanan herhangi bir fizyolojik degisim yasami tehdit eden olasi bir hastalik (yani asiri hastalik hastaligi) olarak yorumlanir. takintilar (tedirgin edici, kalici ve araya giren düsünceler ya da imajlar) ve dürtüler (spesifik hareketler ya da ritueller gerçeklestire dürtüleri) ile karakterize edilir. OCD düsünce modeli, gerçekte olmamasina ragmen nedensel bir iliski olduguna dair batil inançlara baglanabilir. Genelde süreç tümüyle mantik disidir; örnegin, yaklasan zarar takintisinin azaltilmasi için belirli bir modelde yürüme dürtüsü kullanilabilir. Ve birçok durumda, dürtü tümüyle anlasilmazdir ve yalnizca tedirginlik ile tetiklenen bir ritüeli tamamlama dürtüsüdür. AZ sayidaki durumlarda, OCD'den mustarip olanlar yalnizca takintilar yasar ve belirgin dürtüler yasamazlar; az sayidaki OCD hastasi yalnizca dürtü yasar. anksiyetenin belirli bir uyarici ya da durum ile tetiklendigi tüm vakalari içerir. Bundan mustarip olan kisiler tipik olarak kendi korku nesneleri ile karsilasmalarinin dehset verici sonuçlar doguracagini varsayar, bu nesne bir hayvan, bir yer ya da bir vücut sivisi olabilir. anksiyete bozuklugudur. Travma sonrasi stres muharebe, tecavüz, rehine durumlari ve hatta ciddi bir kaza gibi asiri bir durumdan kaynaklanabilir. Ayrica, ciddi bir stres kaynagina uzun süre (kronik) maruz kalmaktan da kaynaklanabilir, Örnegin askerler ayri savaslara dayanabilir ama sürekli bir savas ile bas edemez. Ortak belirtiler arasinda ani geçmisi hatirlamalar, kaçingan davranislar ve depresyon yer alir. Nörodejeneratr'f Hastaliklar ve Bozukluklar 37 EP-17864 nöronlarin ölümü ile iliskilendirilen hastaliklari ve bozukluklari içerir. Nörodejeneratif hastaliklar ve bozukluklar, sinir teskil etmemek kaydiyla, Alzheimer hastaligi (ilgili hafif, orta ya da ciddi düzeyde bilissel bozukluk belirtiler dahil); ainiyotrof'ik lateral skleroz (ALS); anoksik ve iskemik yaralanmalar; ataksi ve konvulsiyon (sizoaktif bozukluk ya da sizofreni tedavisi için kullanilan ilaçlardan kaynaklanan nöbetlerin tedavisi ve önlenmesi dahil); iyicil unutkanlik; beyin ödemi; McLeod nöroakantositoz sendromu (MLS) da dahil serebellar ataksi; kapali bas yaralanmasi; koma; kontuzif yaralanmalar (ör. omurilik yaralanmasi ve bas yaralanmasi); multipl enfarktli demans ve yaslilik bunamasi da dahil demanslar; bilinç karisikliklari; Down sendromu; ilaçla tetiklenen ya da ilaç tedavisi ile tetiklenen Parkinsonism (örnegin nöroleptik-tetiklemeli akut akatizi, akut distoni, Parkinsonism ya da tardif diskinezi, nöroleptik malign sendrom ya da ilaç tedavisi tetiklemeli postural titremel; epilepsi; kirilgan X sendromu; Gilles de la Tourette sendromu; bas travmasi; isitme bozuklugu ve kaybi; Huntington hastaligi; Lennox sendromu; levodopa tetiklemeli diskinezi; zihinsel gerileme; akinezi ve akinetik (rijid) sendromlar (bazal gangliyon kalsifikasyonu, kortikobazal dejenerasyoni multipl sistem atrofisi, Parkinsonism-ALS demans kompleksi, Parkinson hastaligi, postensefalitik parkinsonizm ve progresif supranükleer palsi) dahil hareket bozukluklari; kora (iyicil kalitsal kora, ilaç tetiklemeli kora, hemibalizm, Huntington hastaligi, nöroakantositoz, Sydenham korasi ve semptomatik kora) da dahil müsküler spastisite ya da zayiflik le iliskilendirilen müsküler spazmlar ve bozukluklar, diskinezi (karmasik baglar, basit baglar ve semptomatik baglar dahil), segirme (genellestirilmis segirme ve odak segirmesi), titreme (dinlenme halinde titreme, postural titreme ve niyet titremesi dahil) ve distoni (aksiyel distoni, distonik yazar krampi, hemiplejik distoni, paroksimal distoni ve blefarospazm gibi odak distonisi, oromandibular distoni ve spazmodik disfoni ve torticollis dahil); oküler hasar, retinopati ya da maküler göz dejenerasyonu da dahil sinirsel hasar; serebral inme. tromboembolik inme, hemorajik inme, serebral iskemi, serebral vasospazm, hipoglisemi, amnezi, hipoksi, anoksi, perinatal asfiksi ve kardiyak arrest ardindan nörotoksik yaralanma; Parkinson hastaligi; nöbet; kesintisiz epilepsi; inme; tinitus; tübüler skleroz ve viral enfeksiyon tetiklemeli nörodejenerasyon (ör. edinsel immun yetmezlik (AIDS) ve ensefalopatiler kaynakli) içerir. Nörodejeneratif hastaliklar ayrica, sinir teskil etmemek kaydiyla, serebral inme, tromboembolik inme, hemorajik inme, serebral iskemi, serebral vasospazm, hipoglisemi, amnezi, hipoksi, anoksi, perinatal asfiksi ve kardiyak arrest ardindan nörotoksik yaralanmayi da içerir. Nörodejeneratif hastaliklari tedavi ya da önleme yöntemleri ayrica nörodejeneratif bozuklugun sinirsel islev karakteristik kaybini tedavi etmeyi ve önlemeyi de içerir. 38 EP-17864 Epilepsi bozuklugudur. Epilepsi türleri arasinda, sinir teskil etmemek kaydiyla, genellestirilmis epilepsi, ör. çocukluk yoksunlugu epilepsisi, juvenil miyoklonik epilepsi, uyanma sirasinda grand mal nöbetler içeren epilepsi, West sendromu, Lennox-Gastaut sendromu, kismi epilepsi, ör. temporal lob epilepsisi, frontal lob epilepsisi, iyicil fokal çocukluk epilepsisi yer Kesintisiz epilepsi (SE) oturmus kesintisiz epilepsi, refrakter kesintisiz epilepsi, süper refrakter kesintisiz epilepsi; konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, ör. genellestirilmis kesintisiz epilepsi, kompleks kismi kesintisiz epilepsi; genellestirilmis periyodik epileptiform desarjlari ve periyodik lateralize epileptiform desarjlarini içerebilir. Konvulsif kesintisiz epilepsi, konvulsif kesintisiz epilepsi nöbetlerinin varligi ile karakterize edilir ve erken kesintisiz epilepsi, oturmus kesintisiz epilepsi, refrakter kesintisiz epilepsi ve süper-refrakter kesintisiz epilepsiyi içerebilir. Erken kesintisiz epilepsi bir birinci basamak tedavi ile tedavi edilir. Oturmus kesintisiz epilepsi kesintisiz nöbetler ile karakterize edilir, bunlar bir birinci basamak tedaviye ragmen israrcidir ve bir ikinci basamak tedavi verilir. Refrakter kesintisiz epilepsi, kesintisiz epilepsi nöbetleri ile karakterize edilir, bunlar bir birinci basamak ve bir ikinci basamak tedaviye ragmen israrcidir ve genel olarak bir genel anestetik verilir. Süper refrakter kesintisiz epilepsi, kesintisiz epilepsi nöbetleri ile karakterize edilir, bunlar bir birinci basamak tedavi, bir ikinci basamak tedaviye ve 24 saat ya da daha uzun süreli bir genel anestetige ragmen israrcidir. epilepsi, Ör. kompleks kismi konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, basit kismi konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, hassas konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi; genellestirilmis konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, ör. geç baslayan yoksunluk konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, atipikal yoksunluk konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi ya da tipik yoksunluk konvulsif olmayan kesintisiz epilepsiyi içerebilir. beyin yaralanmasi, kesintisiz epilepsi, ör. konvulsif kesintisiz epilepsi, ör. erken kesintisiz 39 EP-17864 epilepsi, oturmus kesintisiz epilepsi, refrakter kesintisiz epilepsi, süper refrakter kesintisiz epilepsi; konvulsif olmayan kesintisiz epilepsi, ör. genellestirilmis kesintisiz epilepsi, kompleks kismi kesintisiz epilepsi; genellestirilmis periyodik epileptiform desarjlari; ve periyodik lateralize epileptiform desarjlari olan ir hastaya bir nöbet baslangici öncesinde bir önleyici olarak verilebilir. fiziksel bulgular ya da davranis degisiklikleridir. "Nöbet" terimi genelde "konvulsiyon" ile degistirilerek kullanilir. Konvulsiyonlarda bir kisinin vücudu hizla ve kontrolsüz sekilde sarsilir. Konvulsiyonlar sirasinda, kisinin kaslari art arda kasilir ve gevser. Genellestirilmis ve kismi (ayrica lokal ya da fokal olarak da adlandirilir). Nöbet türünün siniflandirilmasi doktorlarin bir hastada epilepsi olup olmadigi tanisini vermesine yardim kismi nöbetler (en azindan baslangiçta) beynin görece daha küçük bir kisminda elektriksel darbelerle üretilir. Beynin nöbet üreten kismi bazen odak olarak adlandirilir. bilinen genellestirilmis konvulsiyon, ayrica grand-mal nöbet olarak da adlandilir. Bu tür nöbetlerde, hasta bilincini kaybeder ve genellikle yigilir. Bilinç kaybinin ardindan 30 ila 60 saniye genel Vücut kasilmasi ("tonik" nöbet fazi olarak adlandirilir), sonra siddetli sarsilma ("klonik" faz) gelir, bunun ardindan hasta derin uyku ("postiktal" ya da nöbet sonrasi fazi) haline geçer. Grand mal nöbetleri sirasinda, dil isirma ve idrar kaçirma gibi yaralanmalar ve kazalar olusabilir. kaybina yol açar. Hasta, çogunlukla bir çocuk, tipik olarak etkinligini durdurur ve bos bakar. Bu nöbetler aniden baslar ve biter ve gün içinde birçok kez olabilir. Hastalar genellikle nöbet geçirdiklerinin farkinda degildir, ama "zaman kaybi" yasadiklarini fark edebilirler. olusur. Hastalar bazen titremeleri kisa elektrik soklari olarak açiklar. Siddetli oldugunda bu nöbetler düsmeye ve nesnelerin istem disi firlatilmasina neden olabilir. 40 EP-17864 da olabilir. kollarda ve bacaklarda ani ve genel kas tonu kaybindan olusur ve genelde bir düsmeyle sonuçlanir. sosyal eksiklikler, sinirli sözel ve/Veya sözel olmayan iletisim ve kisitli, tekrarli ve kaliplasmis davranis, ilgi ve aktivite modelleri içerir. Otizm spektrum bozuklugu, Amerikan Psikiyatri Dernegi zihinsel bozukluk tani ve istatistiksel kilavuzunun (DSMV) tanimlandigi sekliyle, otizm, Asperger sendromu, çocukluk dönemi dezintegratif bozuklugu ve aksi belirtilmedigi sürece yaygin gelisimsel bozuklugu (PDD-NOS) içerir. periyodu oldugu anlamina gelir. eksiklikler ve kisitli, tekrarli ve kalip ilgiler içerir. otistik gerileme formudur. sosyal eksiklikler). vardir, örnegin yüksek derecede penetransli tekli gen mutasyonlari [ör. Rett sendromu, tüberOZ skleroz kompleksi, kirilgan X sendromu, Angleman sendromu] Bazi durumlarda, hastaligi [ör. 22q13.3 silme sendromu] ifade etmek için genetik mutasyon tek basina kullanilir. ORNEKLER resmetmek için kullanilir. Asagidaki örnekler arasinda yalnizca MQ-89, MQ-90, MQ-91, tanimlandigi sekliyle, mevcut bulusa uygun bilesiklerdir. Örneklerde görülen diger tüm bilesikler ara maddelerdir ya da karsilastirma amaciyla sentezlenmistir. 41 EP-17864 hazirlanmistir: 1 I I N 2 1.1' 4_ v~ .. 7 nosu yöntemler kullanilarak hazirlanmistir. lBDMSO 0. hidroksiandrostenediyon (1 9, 3,31 mmol), tert-butildimetilsilil klorid (602 mg, 4 mmol), imidazol ( karisimi oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ( eklenmis ve metilen klorid (50 mL x 3) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus ve beyaz bir kati olana kadar konsantre edilmistir. Kati, beyaz bir kati 42 EP-17864 (1,39, %94) elde etmek Için flas kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar Taze yogunlasmis siVi amonyumdan olusan karistirilmis soguk bir çözeltiye ( (- 78°C) küçük parçalar halinde lityum teli (140 mg, 20 mmol) eklenmis ve karisim 15 dakika boyunca karistirilmistir. THF (75 mL) Içindeki Steroid 1 (1,25 g, 3 mmol) ortaya çikan koyu mavi çözeltiye eklenmis ve karistirma islemi -78°C`de 2 saat boyunca devam etmistir. Kati amonyum klorid (5 g) eklenmis ve amonyagin buharlasmasina izin verilmistir. Reaksiyon karisimina su ( ile ekstrakte edilmistir. Kombine EtOAc ekstraktlari tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus ve bir yag elde etmek için konsantre edilmistir. Yag, karistirilmis aseton (50 mL) içinde çözündürülmüs ve bir buz banyosunda Sogutulmustur. Karistirilmis soguk çözeltiye, turuncu sabit bir renk alana kadar 1 saat boyunca Jones reaktifi eklenmistir. Fazla Jones reaktifi, birkaç damla izopropil alkol eklenerek indirgenmistir. Aseton düsük basinç altinda çikarilmis ve ortaya çikan çözelti su ( ile ekstrakte edilmistir. Kombine EtOAC ekstraktlari kurutulmus ve beyaz bir kati elde edilene kadar çikarilmistir, ardindan beyaz kati, Steroid 2 (830 mg, %63) elde etmek için kromatografi (silis jel) ile satlastirilmistir: mp 130- 43 EP-17864 etandiyil asetal (31. Etilen glikol (5 mL) ve PPTS (500 mg] içeren benzen (` içindeki bir steroid 2 çözeltisi (4,6 9, 11,0 mmol), Dean-Stark cihazi ile geri akis altinda 4 saat boyunca isitilmistir. Çözücü düsük basinç altinda çikarilmis ve kalinti, 3,17- bisketal (3,5 9) ve saflastirilmis köpük (1,25 g) olarak steroid 3 elde etmek için kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %20 EtOAc ile elüe edilmistir): 1H NMR (CDCIg) (10 mL) içinde bir steroid çözeltisine 3 (1,0 g, 2,4 mmol) oda sicakliginda TBAF (6,0 mmol, eklenmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat boyunca geriye akitilmis ve çözücü düsük basinç altinda çikarilmis ve kalinti, bir yag (638 mg, %84) olarak steroid 4 elde etmek için kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %30 EtOAC ile Etanol (40 mL) Içinde bir steroid çözeltisine 4 (635 mg, 1,8 mmol) oda sicakliginda sodyum borohidrid (152 mg, 4 mmol) eklenmistir. 3 saat sonra karisima sulu NH4C1 ile su verilmistir. 44 EP-17864 Karisim EtOAc (50 mL x 3) ile ekstrakte edilmis, organik katmanlar birlestirilmis ve MgSO4 üzerinde kurutulup, filtrelenip, konsantre edilmistir. Kalinti, bir yag (638 mg, %100) olarak Steroid 5 elde etmek için kolon kromatografisi ile satlastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde 23,4, 22,5, 11,4. mineral yag içinde, 6,0 mmol) eklenmistir. Eklenme isleminden sonra, karisim 1 saat boyunca geri akitilmis, iyotmetan eklenmis ve 3 saat daha geriye akitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisima su ile su verilmis ve EtOAC ( ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstraktlar birlestirilmis ve MgSO4 üzerinden kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, steroid 6 (623 mg, %92) elde etmek için kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %20 EtOAc ile elüe edilmistir): mp 102-104°C; IR mmol), PTSA (100 mg), aseton (30 ml) ve su (3 mL) karisimi oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Çözücüler azalan basinç ile çikartilmis, sulu NaHCO3 eklenmis ve Ürün EtOAc ( içine ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar birlestirilmis, MgSO4 üzerinden kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti steroid 7 (408 mg, 45 EP-17864 eklenmis ve reaksiyonun 1 saat boyunca oda sicakligina isinmasi beklenmistir. Ürün EtOAc ( içine ekstrakte edilmis ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katmanlar birlestirilmis, MgSO4 ile kurutulmus, Iiltrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, steroid 8 (172 mg, %86) elde etmek için kolon kromatografi ile saflastirilmistir elde etmek için kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %20 EtOAc ile elüe edilmistir): mp 6 4,10- 46 EP-17864 geri akista 2 saat boyunca N2 altinda isitilmistir. Reaksiyon karisimi pda sicakliginda sogutuhnus ve metil iyodid (2 mL, 32 mmol) eklenmis ve karisim oda sicakliginda 13 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 0°C'ye sogutulmus ve fazla NaH'ye, MeOH (2 mL) eklenerek dikkatle su verilmistir. Su ( içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus ve renksiz bir sivi elde etmek için konsantre edilmistir. Ham ürün, ürüne renksiz bir sivi (440 mg, %99) görünümü kazandirmak için flas kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %15-20 EtOAC ile elüe edilmistir): IR max , 3,87-3,82 (100 mg), aseton (8 mL) ve ( karisimi oda sicakliginda 14 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon sulu NaHCO3 ile nötrlestirilmis ve aseton düsün basinç altinda çikarilmistir. Su (80 mL) eklenmis ve ürün EtOAc (60 mL x 3) içine ekstrakte edilmistir. 47 EP-17864 Kombine EtOAc ekstraktlari kurutulinus ve beyaz bir kati elde etmek için konsantre edilmistir, beyaz kati, flas kolon kromatograf'i ile saflastirilarak (silis jel heksanlar içinde =; 13C NMR mmol, 3 denk.) içindeki bir 1 M K-Selectride ® çözeltisi, THF (5 mL) içindeki soguk bir boyunca karistirilmistir. Birkaç damla aseton eklenerek reaksiyona su verilmis ve ardindan mL) eklenmis ve reaksiyon oda sicakliginda 1,5 saat boyunca karistirilmistir. Ürün EtOAc (3 x 60 mL) içine ekstrakte edilmis ve kombine EtOAc ekstraktlari tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus ve beyazimsi bir kati elde etmek için konsantre edilmistir, bu ürün flas kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel, heksanlar içinde %20-40 EtOAc ile elüe edilmistir). (10 mL) içindeki bir Steroid 11 çözeltisine (100 mg, 0,3 mmol), oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyona 2 saat sonra sulu NH4C1 ile su verilmistir. Karisim diklorometan 48 EP-17864 ( ile ekstrakte edilmis ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katmanlar birlestirilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir yag (76 mg, %75) olarak steroid 12 elde etmek için kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (silis jel, 16. MQ-92 17. MIO-93 49 EP-17864 Içindeki bir steroid 11 (800 mg, 2,5 mmol) çözeltisine oda sicakliginda klorometil metil eter saat sonra su ile su verilmis ve EtOAc ( ile ekstrakte edilip tuzlu su Ile yikanmistir. Organik katmanlar MgSO4 üzerinden kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir yag (900 mg, %100) olarak ürünü 13 elde etmek Için kolon kromatografi ile saflastirilmistir (silis jel heksanlar içinde %25 EtOAc ile elüe edilmistir): IR bis(trimetilsilillamid (3,0 mmol, tolüende 0,5 M, eklenmistir. 30 dakika sonra, 5 mL THF içinde N-feniltriflorometanesüIfonimid (1,07 9, 3,0 mmol) -78°C'de eklenmistir. 2 saat sonra -78°C'de, karisima, su ile su verilmis ve EtOAc (50 mL x 3) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti tlas kromatografi ile saflastirilarak (Silis jel) ara madde enol triflat (ayrilmaz bir safsizlik içeren 1,21 g) saglanmistir. 50 mL yuvarlak flakon içindeki enol triflata (1,21 g) oda sicakliginda mg) eklenmistir. Asetonitril (25 mL) eklenmis ve karisim 3 saat boyunca geri akitilmistir. Karisima sulu NH4C1 ile su verilmis ve EtOAc (50 mL x 3) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %10 EtOAc ile elüe edilmistir) ve bir yag olarak ürün 14 saglaninistir (ayrilmaz bir safsizlik içeren 886 mg): 1H NMR (CDClgl ö 50 EP-17864 Metanol (20 mL) içinde, ayrilmz bir safsizlik (886 g) içeren steroide 14, oda sicakliginda 6 N HCl (15 ml) eklenmistir. 14 saat sonra, karisim diklorometan (50 mL X 2) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti flas kolon kromatografi ile satlastirilarak (silis jel heksanlar içinde %30 EtOAC ile eklenmistir. 3 saat bosiunca oda sicakliginda 7 atm H2 altinda bir hidrojenasyon islemi yürütülmüstür. Karisim Celite ile filtrelenmis ve EtOAc ( ile yikanmistir. Çözücüler çikarilmis ve kalinti flas kolon kromatografi ile saflastirilarak (silis jel heksanlar içindeki 51 EP-17864 içindeki bir steroid 16 (360 mg, 1,09 mmol) çözeltisine, oda sicakliginda metil magnezyumbromür (3,0 M, 2 mL, 6,0 mmol) eklenmistir. Daha sonra karisim 16 saat boyunca geri akitilmis ve ardindan oda sicakliginda sogumasina izim verilmis ve 6 N HCl eklentisi ile su verilmistir. Ürün diklorometana (50 mL x 3) ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. 1H NMR ham ürün (300 mg, %79), sirasiyla 8 tol oraninda ve 170 diastereomer göstermistir. Ham ürün flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %25 EtOAc ile elüe CHCI3); IR anax, 3,47 (cl, J = 9,8 Hz, iJi-i Il.! I_ IJ", 77 .mi [ o 4, i .i 1 f', aa 19 20, veya 52 EP-17864 mmol) ve DMAP (5 mg) eklenmistir. 2 saat sonra reaksiyon karisimi su ile su verilmis ve EtOAc (50 mL x 2) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, Ilas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis ( çözeltisine, oda sicakliginda kursun tetraasetat (513 mg, 1,15 mmol) ve boron triIlorür eter kompleksi (1 mL) eklenmistir. 3 saat sonra, su eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL x 2) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel, heksanlar içinde %25 EtOAc ile elüe edilmistir) ve Içindeki bir Steroid 19 (82 mg, 0,18 inmol) çözeltisine, oda sicakliginda potasyum bikarbonat (280 mg, 2,0 mmol) eklenmistir. Karisim 5 saat boyunca geri akitilmistir. Su eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL X 2) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, 53 EP-17864 MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi Ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %25 EtOAc ile elüe edilmistir) ve ürün 20 (22 mg, (d, J= ;13C NMR bulunan: C, 72,77; H, 10,10. 23 24 »0.99 çözeltisine etilen glikol ( eklenmistir. Karisim, bir Dean-Stark tapasi olan bir Ilakon içinde geri akitilmistir. 4 saat sonra karisim oda sicakligina sogutulmus ve çözücü düsük basinç ile çikartilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %15 EtOAC ile elüe edilmistir) ve bilinen 19- 54 EP-17864 sodyum borohidrid (152 mg, 4 mmol) eklenmistir. 3 saat sonra, sulu NH4Cl eklenmis ve ürün EtOAC (50 mL x 3) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile satlastirilmis (silis jel heksanlar içinde %35 EtOAc ile elüe edilmistir) ve ürün 22 (374 mg, 1H), , 0,82 (5, mineral yagda %60, 6,0 mmol) eklenmistir. Ekleme isleminden sonra, karisim 1 saat boyunca geri akitilmis, iyodometan (2,13 g, 15 mmol) eklenmis ve 3 saat boyunca geri akis devam etmistir. Oda sicakliginda sogumasi beklendikten sonra, su eklenmis ve ürün EtOAC (100 mL x 3) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel 136,1, 124,8, 55 EP-17864 Karisim 2 saat boyunca karistirilinis ve ürün diklorometan (50 mL x 2) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti,flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %25 MO-îOî 26 0 100 Dimetoksiandrost-S-en-S-ol (26, MQ-100i. Asetik anhidrit (10 mL) içindeki bir steroid 24 56 EP-17864 mg, 4 mmol] eklenmistir. Ekleme isleminden sonra, karisimin 1 saat boyunca oda sicakligina isinmasi beklenmistir. Ince katman kromatografisi, kalan bir baslangiç materyali göstermemistir. Sulu NaHCO3 eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL x 3) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti etanol (20 mL) içinde çözündürülmüs ve NaBH4 (200 mg) eklenmistir. 16 saat sonra, sulu NH4C1 eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL x 3) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %30 EtOAc ile 57 EP-17864 13 KK-125 / 27 n 29. "O 9? 1 ›< 11 (5 ml} içinde bir of Steroid ll çözeltisine (150 mg, 0,47 mmol), oda sicakliginda 16 saat sonra, su eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL x 2) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve çikarilmistir edilmistir. Kalinti, Ilas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %10 EtOAc ile elüe edilinistir) ve bir yag ( ö 4,00-3,95 (m, (3a,5a)-3-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]oxyl-19-metoksiandrostan-17-bir, oksim (28): Piridin hidroklorür (140 mg, 2,0 mmol) eklenmistir. 14 saat sonra, su eklenmis ve ürün EtOAc (50 mL x 2) içine ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve çikarilmistir edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (SIIIS 58 EP-17864 1H), 3,41 (d, J= , 0,11 (d, mmol, 4 mL) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmis, ardindan dioksan (10 ml) içinde oksim (202 mg, 0,45 mmol) eklenmistir. Reaksiyon açik bir flakon içinde 14 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. 5 kisim halinde NaBH4 eklenmis (200 mg) ve reaksiyon oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. 6 N HC] (10 ml) yavasça eklenmis ve oda sicakliginda karistirma islemi 1 saat devam etmistir. Ürün diklorometana (50 mL x 2) ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve çikarilmistir edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %30 EtOAc ile elüe edilmistir) ve ürün 29 (79 mg, 1H), 8 59 EP-17864 bütoksit hidrit ( eklenmistir. 2 saat sonra karisima 3 N HCl ile -40°C'de su verilmis, reaksiyonun 1 saat boyunca oda sicakligina isinmasi beklenmistir. Ürün diklorometana ( ekstrakte edilmis ve tuzlu su ile yikanmistir. Kombine organik ekstraktlar MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, Ilas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %30 EtOAc ile elüe edilmistir) 1H), ö 9,95. bir steroid 7 çözeltisine (65 mg, 0,20 mmol), -40°C'de lityum alüminyum tri-terz-bütoksit hidrit ( eklenmistir. 2 saat sonra karisima 3 N HCl ile - 40°C'de su verilmis, reaksiyonun 1 saat boyunca oda sicakligina isinmasi beklenmistir. Ürün diklorometana (50 mL x 2) ekstrakte edilmis ve tuzlu su ile yikanmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmus, MgSO4 ile filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, flas kolon kromatografi ile saflastirilmis (silis jel heksanlar içinde %25 EtOAc ile elüe edilmistir) ve Bulunan: C, 74,91; H, 10,82. nonkompetitif yer degistiriciler için ICso degerleri Tablo 1'de rapor edilmistir. Bilesik IC50 (nM) nHIlI (On ilaç] - Hata sinirlari standart ortalama hata olarak hesaplanmistir. Kullanilan yöntemler teknikte bilinmektedir (bkz. Jiang, X. ve digerleri, Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3a,5a)- and (3a,5a)-3- kendi bütünlügü içinde referans ile dahil edilmistir). 61 EP-17864 aißzYZLtIp GABAA reseptörlerinde 2 uM GABA araciligiyla klorür akimlarinin dozunu artirma yetenegi açisindan degerlendirilmis ve sonuçlar Tablo 2'de gösterilmistir. TABLO 2 - Siçan dißzYZLGABAA Reseptörü Islevinin Örnek Bilesiklerle Modülasyonu oosit elektrofizyolojia Bilesik 10 (On ilaç) - - - - (On ilaç) 62 EP-17864 belirtilen konsantrasyonlarda en azindan dört farkli oosit üzerinde degerlendirilmistir ve rapor edilen sonuçlar eklenen bilesik varliginda/yoklugunda ölçülen akimlarin oranidir. Kapilama, represents direct current gated by GABA yoklugunda 10 uM bilesik tarafindan kapilanan dogrudan akimi temsil etmektedir ve bu akim salt bilesik akimi / 2 "M GABA akimi orani olarak rapor edilmistir. Hata sinirlari standart ortalama hata olarak hesaplanmistir (N: 4). Kullanilan yöntemler teknikte bilinmektedir (bkz. J iang, X. ve digerleri). ß Iribasta Düzelme ve Yüzme Kaybi Özellikle, mevcut açiklamanin bilesiklerinin Düzelme Refleksi Kaybi (LRR) ve Yüzme Refleksi Kaybi (LSR) üzerindeki anestetik etkisi. TABLO 3 - Örneklerin Iribas Düzelme ve Yüzme Refleksleri Üzerindeki Etkileriii Bilesik Iribas LRR Iribas LRR Iribas LSR Iribas LSR (On ilaçl (On ilaç) - - - - 24, MQ'99 Hiçbiri - Hiçbiri - (On ilaçl (On ilaçl 63 EP-17864 , MQ-94 10 - Hiçbiri - (On ilaçl (On ilaçl sinirlari ortalama standart hata olarak hesaplanmistir (N : 10 ya da daha fazla hayvan, bes ya da daha fazla farkli konsantrasyonun her birinde). farmakokinetikleri ve nicel bir degerlendirmesi elde edilmistir. Siçanlara, uygun bir araçla 5 ila 15 mg/kg arasinda degisen dozlarda ayak dorsal damari araciligiyla intravenöz bolus dozu (60 saniye) verilmistir. Sedasyonu degerlendirmek için, siçanlar, dozu vermek için elle nazikçe yanal konumda kisitlanmistir. Doz verilirken kas tonunda azalma gözlenirse, kisitlama dereceli olarak azaltilmistir. Hayvan düz konuma geçemiyorsa, düzelme refleksi (LRR) kaybinin baslangici kaydedilmistir. Doz verilirken LRR olusmamasi durumunda, hayvanlar sirt üstü dinlenmeye birakildiklarindan itibaren 5 dakika araliklarla degerlendirilmistir. 30 saniyelik bir aralikta art arda iki kez miskin ya da tamamlanmayan düzelme hareketi, düzelme refleksi kaybini niteler. LRR baslangicindan sonra, hayvanlar 5 dakikada bir ayni sekilde degerlendirilmistir. Düzelme refleksinin geri gelmesi siçanin sirt üstü birakildiktan sonra 20 saniye içinde kendini tümüyle düzeltmesi olarak tanimlanmistir. LRR süresi, LRR ile düzelme refleksinin geri gelmesi arasindaki zaman olarak tanimlanmistir. TABLO 4 - Siçan Düzelme Refleksi (LRR) Kaybi 29, MQ-97 B 15 mg/kg 16, MQ-92 B 5 mg/kg 8, MQ-89 C 15 mg/kg 17, MQ-93 C 15 mg/kg , MQ-98 A 15 mg/kg 64 EP-17864 L Köpekte Yan Yatma Kaybi farmakokinetikleri ve nicel bir degerlendirmesi elde edilmistir. Köpeklere, uygun bir araçla 5 mg/kg dozda sefalik damari araciligiyla intravenöz bolus dozu (60 saniye) verilmistir. Sedasyonu degerlendirmek için, köpekler, dozu vermek için nazikçe kisitlanmistir. Doz verilirken kas tonunda azalma, uzuv zayifligi ya da basin düsmesi gözlenirse, kisitlama dereceli olarak azaltilmistir. Doz verilirken yanal yatma olusmamasi durumunda, hayvanlar yan yatmaya birakildiklarindan itibaren 5 dakika araliklarla degerlendirilmistir. Miskin ya da tamamlanmamis sternal pozisyona düzelme yan yatma olarak nitelendirilmistir. Yan yatma baslangicindan sonra, hayvanlar 5 dakikada bir ayni sekilde degerlendirilmistir. Yan yatmanin süresi yan yatmanin baslangici ile sternal pozisyona geri dönme arasindaki zaman olarak kaydedilmistir. TAB LG S - Köpekte Yan Yatma Süresi K_öpekte Yari Yatma Süresi Kögek Dozu 29, MQ-97 C 5 mg/kg 16, MQ-92 B 5 mm "U 8, MQ-89 C 5 mg/kg Genel Yöntemler tartisilirken ve asagidaki yöntemlerle üretilmistir. kullanilmistir. Ekstraksiyon çözücüleri susuz NaZSO4 ile kurutulmus ve filtrasyonun ardindan bir döner buharlastiricida çikarilmistir. Flas kromatografi, Scientific Adsorbents'ten (Atlanta, GA) satin alinan silis jel (32-63 um) kullanilarak gerçeklestirilmistir. Erime noktalari bir Kofler mikro sicak tabla üzerinde belirlenmis ve düzeltilmemistir. FT-IR spektrumlari bir NaCl plakasi üzerinde filmler olarak kaydedilmistir. NMR spektrumlari, CDCI3 içinde, ortam sicakliginda, frekansta 65 EP-17864 kaydedilmistir. Saflik, TLC ile 250 nm kalinliginda Analtech (Newark, DE) UniplatesTM üzerinde belirlenmistir. Tüm saf bilesikler (satlik%95) TLC'de tek bir nokta vermistir. Element analizleri M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ) tarafindan yapilmistir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2018/08616T 2012-12-18 2013-12-18 Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri. TR201808616T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261738822P 2012-12-18 2012-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808616T4 true TR201808616T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=50979162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08616T TR201808616T4 (tr) 2012-12-18 2013-12-18 Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri.

Country Status (27)

Country Link
US (8) US9676812B2 (tr)
EP (3) EP2935307B1 (tr)
JP (5) JP6542127B2 (tr)
KR (3) KR102265408B1 (tr)
CN (3) CN114605486A (tr)
AU (5) AU2013361485B2 (tr)
BR (1) BR112015014397B1 (tr)
CA (1) CA2895513C (tr)
CY (1) CY1121150T1 (tr)
DK (1) DK2935307T3 (tr)
ES (2) ES2680582T3 (tr)
HR (1) HRP20181048T1 (tr)
HU (1) HUE039057T2 (tr)
IL (3) IL278396B2 (tr)
LT (1) LT2935307T (tr)
MX (2) MX365644B (tr)
NZ (2) NZ739760A (tr)
PH (2) PH12018502141A1 (tr)
PL (1) PL2935307T3 (tr)
PT (2) PT3392260T (tr)
RS (1) RS57390B1 (tr)
RU (1) RU2663665C2 (tr)
SG (3) SG10201706063UA (tr)
SI (2) SI3392260T1 (tr)
SM (1) SMT201800422T1 (tr)
TR (1) TR201808616T4 (tr)
WO (1) WO2014100228A1 (tr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
PT2968369T (pt) 2013-03-13 2018-12-05 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos e métodos para o seu uso
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) * 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
EP3828194B1 (en) 2015-07-06 2025-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2991311C (en) 2015-07-06 2025-05-06 Sage Therapeutics, Inc. OXYSTEROLS AND THEIR METHODS OF USE
HUE071964T2 (hu) 2015-07-06 2025-10-28 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) * 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
SMT202200300T1 (it) 2016-04-01 2022-09-14 Sage Therapeutics Inc Ossisteroli e relativi metodi d'uso
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
ES2884071T3 (es) 2016-07-07 2021-12-10 Sage Therapeutics Inc 24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
ES2935057T3 (es) 2016-09-30 2023-03-01 Sage Therapeutics Inc C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA
RU2019115113A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
KR20230051723A (ko) 2016-10-18 2023-04-18 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
CN109988210B (zh) * 2017-12-30 2022-05-17 天津药业研究院股份有限公司 一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法
EP4321519B1 (en) 2018-10-12 2026-04-08 Sage Therapeutics, LLC Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
CN109289095B (zh) * 2018-11-23 2021-03-26 淮海工学院 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
CN117801047B (zh) * 2023-01-19 2024-12-20 北京华睿鼎信科技有限公司 神经甾体衍生物及其用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB820780A (en) * 1954-12-08 1959-09-23 Syntex Sa Cyclopentanophenanthrene derivatives
US2856415A (en) * 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
BE632431A (tr) * 1962-05-16
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US4239681A (en) * 1974-04-15 1980-12-16 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ols
US4022769A (en) * 1974-05-13 1977-05-10 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ones
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
MA18433A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-31 Ciba Geigy Ag Procede pour la synthese de la chaine laterale hydroxyacetyle de steroides du type pregnagne, nouveaux 21-hydroxy-20-oxo-17 alpha-pregnagnes et produits pharmaceutiques en renfermant
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
US5661141A (en) * 1995-03-27 1997-08-26 Petrow; Vladimir 19-oxygenated steroids as therapeutic agents
ATE284895T1 (de) * 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) * 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
PL378577A1 (pl) 2003-03-24 2006-05-02 Sterix Limited Pochodne estrogenu jako inhibitory sulfatazy steroidowej
CN1281561C (zh) * 2003-04-23 2006-10-25 中国科学院上海有机化学研究所 一种具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯基本骨架的化合物及其用途
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CN100376685C (zh) * 2005-01-14 2008-03-26 天津科技大学 微生物转化法制备雌酚酮的方法
JP2008538748A (ja) * 2005-04-07 2008-11-06 ハイシアム， インコーポレイテッド 不安、物質乱用及び依存の予防のための改良型方法及び組成物
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
CA2698172C (en) * 2007-06-15 2014-02-18 Cook, Kevin M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
CN103347525A (zh) 2010-12-15 2013-10-09 哈博生物科学公司 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US9851309B2 (en) 2011-03-23 2017-12-26 Satoshi Watabe Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate
US20150175651A1 (en) * 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2014058736A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
AU2014308621C1 (en) * 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUE039057T2 (hu) 2018-12-28
SG10201706063UA (en) 2017-09-28
PT3392260T (pt) 2022-12-27
CA2895513A1 (en) 2014-06-26
AU2020202016C1 (en) 2022-03-24
US20170232006A1 (en) 2017-08-17
JP2016503793A (ja) 2016-02-08
IL239501B (en) 2020-11-30
ES2680582T3 (es) 2018-09-10
SI3392260T1 (sl) 2023-01-31
KR20190076072A (ko) 2019-07-01
JP7241792B2 (ja) 2023-03-17
JP2021098739A (ja) 2021-07-01
PL2935307T3 (pl) 2018-09-28
AU2018217213A1 (en) 2018-08-30
SI2935307T1 (en) 2018-08-31
EP4086270A1 (en) 2022-11-09
LT2935307T (lt) 2018-07-25
IL278396B2 (en) 2024-07-01
SG10201809638YA (en) 2018-11-29
MX2015007900A (es) 2016-02-05
US20200113916A1 (en) 2020-04-16
CN114605486A (zh) 2022-06-10
SMT201800422T1 (it) 2018-09-13
WO2014100228A1 (en) 2014-06-26
JP2023071910A (ja) 2023-05-23
RS57390B1 (sr) 2018-09-28
EP2935307A1 (en) 2015-10-28
HRP20181048T1 (hr) 2018-08-24
KR20210072151A (ko) 2021-06-16
EP3392260B1 (en) 2022-09-21
RU2015129546A (ru) 2017-01-24
AU2024202233A1 (en) 2024-05-02
BR112015014397B1 (pt) 2021-02-02
AU2018217213B2 (en) 2020-03-12
PH12018502141A1 (en) 2019-04-15
MX365644B (es) 2019-06-10
US20210308149A1 (en) 2021-10-07
JP2019182870A (ja) 2019-10-24
CN109970833B (zh) 2022-05-27
PT2935307T (pt) 2018-07-31
DK2935307T3 (en) 2018-07-30
CY1121150T1 (el) 2020-05-29
AU2013361485A1 (en) 2015-07-09
CA2895513C (en) 2021-04-27
EP4086270B1 (en) 2026-03-04
US10342809B2 (en) 2019-07-09
KR102400891B1 (ko) 2022-05-20
EP3392260A1 (en) 2018-10-24
NZ709211A (en) 2018-02-23
MX2019006739A (es) 2019-08-22
IL278396B1 (en) 2024-03-01
EP2935307B1 (en) 2018-04-25
JP2025024078A (ja) 2025-02-19
IL239501A0 (en) 2015-08-31
IL310501A (en) 2024-03-01
AU2021290223B2 (en) 2024-01-18
CN105026415B (zh) 2019-02-01
US20230190770A1 (en) 2023-06-22
US9676812B2 (en) 2017-06-13
US20260034146A1 (en) 2026-02-05
AU2020202016A1 (en) 2020-04-09
AU2013361485B2 (en) 2018-05-17
NZ739760A (en) 2020-05-29
HK1216255A1 (en) 2016-10-28
US20150315230A1 (en) 2015-11-05
US20140235600A1 (en) 2014-08-21
CN109970833A (zh) 2019-07-05
KR20150100771A (ko) 2015-09-02
CN105026415A (zh) 2015-11-04
PH12015501404A1 (en) 2015-09-07
PH12015501404B1 (en) 2020-09-18
JP6542127B2 (ja) 2019-07-10
JP6852118B2 (ja) 2021-03-31
US20170152282A9 (en) 2017-06-01
ES2933987T3 (es) 2023-02-15
AU2020202016B2 (en) 2021-09-23
MX388946B (es) 2025-03-20
EP2935307A4 (en) 2016-08-03
US9630986B2 (en) 2017-04-25
US20170190732A1 (en) 2017-07-06
JP7589275B2 (ja) 2024-11-25
RU2663665C2 (ru) 2018-08-08
KR102265408B1 (ko) 2021-06-16
IL278396A (en) 2020-12-31
SG11201504848QA (en) 2015-07-30
AU2021290223A1 (en) 2022-01-20
KR101993899B1 (ko) 2019-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808616T4 (tr) Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri.
HK1260534B (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK1260534A1 (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK40086399A (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment
HK1216255B (en) Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment