RS57586B1 - Biciklični heterociklični derivati kao inhibitori bromodomena - Google Patents

Biciklični heterociklični derivati kao inhibitori bromodomena

Info

Publication number
RS57586B1
RS57586B1 RS20180847A RSP20180847A RS57586B1 RS 57586 B1 RS57586 B1 RS 57586B1 RS 20180847 A RS20180847 A RS 20180847A RS P20180847 A RSP20180847 A RS P20180847A RS 57586 B1 RS57586 B1 RS 57586B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
synthesis
methoxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20180847A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanta Samajdar
Chandrasekhar Abbineni
Sanjita Sasmal
Subramanya Hosahalli
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of RS57586B1 publication Critical patent/RS57586B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava se poziva na prioritet indijske privremene prijave broj 125/CHE/2014 podnete 9. januara 2014.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na biciklične heterociklične derivate formule (I) koji su korisni kao inhibitori bromodomena.
[0003] Pronalazak se takođe odnosi na postupak za njihovu primenu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i njihovu upotrebu u tretmanu i prevenciji bolesti ili poremećaja, naročito njihovu upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja povezanog sa inhibicijom bromodomena.
OSNOVA PRONALASKA
[0004] Acetilacija lizina histona ima centralnu ulogu u obezbeđivanju dinamičke regulacije transkripcije gena zasnovane na hromatinu. Bromodomen (BRD), koji je konzervativni strukturni modul u proteinima povezanim sa hromatinom i histon acetiltransferazama, je jedini proteinski domen za koji je poznato da prepoznaje acetil-lizin ostatke na proteinima.
[0005] BET familija koja se sastoji od proteina sa bromodomenom sadrži 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koji sadrže tandem bromodomene sposobne da se vezuju za dva međusobno bliska acetilovana lizin ostatka, povećavajući specifičnost interakcije. Objavljeno je da se BRD2 i BRD3 vezuju sa histonima duž aktivno transkribovanih gena i mogu biti uključeni u olakšavanje transkripcione elongacije (Leroy et al, Mol. Cell. 200830(1):51 -60), dok izgleda da je BRD4 uključen u regrutovanje pTEF-[beta] kompleksa za inducibilne gene, što rezultuje u fosforilaciji RNK polimeraze i povećanom transkripcionom izlazu (Hargreaves et al, Cell, 2009138(1): 129-145). Takođe je objavljeno da se BRD4 ili BRD3 mogu fuzionisati sa NUT (jedarnim proteinom u testisu) formirajući nove fuzione onkogene, BRD4-NUT ili BRD3-NUT, u visoko malignom obliku epitelne neoplazije (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 i French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Podaci sugerišu da BRD-NUT fuzioni proteini doprinose karcinogenezi (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t je isključivo eksprimiran u testisima i jajnicima. Objavljeno je da svi članovi familije imaju neku funkciju u kontrolnim ili izvršnim aspektima ćelijskog ciklusa, i pokazano je da ostaju u kompleksu sa hromozomima tokom deobe ćelije što sugeriše ulogu u održavanju epigenetske memorije. Dodatno neki virusi koriste ove proteine da vežu njihove genome za hromatin ćelije domaćina, kao deo procesa virusne replikacije (You et al Cell, 2004117(3):349-60).
[0006] Japanska patentna prijava JP2008156311 otkriva benzimidazol derivat za koji se tvrdi da vezujući agens BRD2 bromodomena ima upotrebu u odnosu na virusnu infekciju / proliferaciju.
[0007] Međunarodna patentna prijava WO2009084693A1 otkriva seriju tienotriazolodiazepien derivata za koje se tvrdi da inhibiraju vezivanje između acetilovanog histona i proteinskog bromodomena za koje se tvrdi da su korisni kao anti-kancer sredstva.
[0008] Međunarodna patentna prijava WO2011054846A1 otkriva seriju hinolin derivata koji inhibiraju vezivanje bromodomena BET familije sa acetilovanim lizin ostacima.
[0009] Međutim, ostaje potreba za potentnim inhibitorima bromodomena sa poželjnim farmaceutskim osobinama. U kontekstu ovog pronalaska je pronađeno da određeni biciklični heterociklični derivati imaju klasu jedinjenja koja inhibiraju vezivanje bromodomena BET familije sa acetilovanim lizinskim ostacima za kontrolisanje ekspresije gena kod zdravih i bolesnih ljudi. Takva jedinjenja će ovde biti označena kao "inhibitori bromodomena".
REZIME PRONALASKA
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje biciklične heterociklične derivate formule (I) koji inhibiraju vezivanje bromodomena BET familije sa acetilovanim lizinskim ostacima.
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer; gde,
isprekidana linija [---] predstavlja prostu ili dvogubu vezu;
X je izabran od C, C(O), N ili O; gde C i N su supstituisani sa jednim ili više R5da bi se ispunili željeni zahtevi u odnosu na valencu;
L1je direktna veza ili linker izabran od -NH-, -NHC(O)- ili -NHS(O)2-;
L2je linker izabran od -(CHR6)n-, -C(O)- ili -S(O)2-;
Cy1je izborno supstituisan 5-6 člani monociklični prsten koji sadrži 1-4 hetero atoma/hetero grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili -C(O)-; gde je izborni supstituent pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od jednog ili više R7;
Cy2je izborno supstituisani 4-12 člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-3 hetero atoma/grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili S; gde je izborni supstituent pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od jednog ili više Rs;
R1je izabran od vodonik, alkil, alkenil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminoalkil, heterociklil ili heterociklilalkil;
R2i R3su nezavisno vodonik, alkil ili zajedno formiraju okso grupa;
R4pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabrana od vodonik, alkil, cikloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, ili izborno supstituisani haloalkil; gde je izborni supstituent jedan ili više hidroksil; R5pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran od vodonik, alkil, haloalkil, cikloalkil ili cijano; R6je vodonik ili alkil;
R7je izabran od alkil, hidroksi ili cikloalkil;
R8je izabran od alkil, alkoksi, amino, cijano, halogen, haloalkil, hidroksi, -C(O)alkil ili izborno supstituisani heterociklil; gde je izborni supstituent izabran od jednog ili više alkil ili hidroksi; i n je ceo broj izabran od 1 ili 2.
[0011] U jednom aspektu predmetni pronalazak, odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži biciklične heterociklične derivate formule (I) i postupak za njihovu pripremu.
[0012] U sledećem aspektu predmetni pronalazak, obezbeđuje biciklične heterociklične derivate formule (I) za tretman i prevenciju u bolestima ili poremećaju, naročito njihova upotreba u bolestima ili poremećaju za koju je indikovan inhibitor bromodomena.
[0013] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu novih bicikličnih heterocikličnih derivata formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljivog stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima kao medikamenta za koju je indikovan inhibitor bromodomena.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Primer izvođenja predmetnog pronalaska obezbedđuje biciklične heterociklične derivate formule (I) korisne kao inhibitori bromodomena.
[0015] Jedan od primera izvođenja predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer;
gde,
isprekidana linija [---] predstavlja prostu ili dvogubu vezu;
X je izabran od C, C(O), N ili O; gde C i N su supstituisani sa jednim ili više R5da bi se ispunili željeni zahtevi u odnosu na valencu;
L1je direktna veza ili linker izabran od -NH-, -NHC(O)- ili -NHS(O)2-;
L2je linker izabran od -(CHR6)n-, -C(O)- ili -S(O)2-;
Cy1je izborno supstituisan 5-6 člani monociklični prsten koji sadrži 1-4 hetero atoma/ hetero grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili -C(O)-; gde je izborni supstituent pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od jednog ili više R7;
Cy2je izborno supstituisani 4-12 člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-3 hetero atoma/grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili S; gde je izborni supstituent pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od jednog ili više Rs;
R1je izabran od vodonik, alkil, alkenil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminoalkil, heterociklil ili heterociklilalkil;
R2i R3su nezavisno vodonik, alkil ili zajedno formiraju okso grupa;
R4pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabrana od vodonik, alkil, cikloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, ili izborno supstituisani haloalkil; gde je izborni supstituent jedan ili više hidroksil; R5pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran od vodonik, alkil, haloalkil, cikloalkil ili cijano; R6je vodonik ili alkil;
R7je izabran od alkil, hidroksi ili cikloalkil;
R8je izabran od alkil, alkoksi, amino, cijano, halogen, haloalkil, hidroksi, -C(O)alkil ili izborno supstituisani heterociklil; gde je izborni supstituent izabran od jednog ili više alkil ili hidroksi; i n je ceo broj izabran od 1 ili 2.
[0016] Primeri izvođenja u nastavku su ilustrativni za predmetni pronalazak i nije namera da ograniče patentne zahteve za primere specifičnih primera izvođenja.
[0017] Prema jednom primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je X izabran od O, N, C(O), CH2, CH, C(R5)2ili CR5.
[0018] Prema gorenavedenom primeru izvođenja, R5je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil ili cijano; naročito alkil je metil, haloalkil je -CF3i cikloalkil je ciklopropil.
[0019] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je L1direktna veza.
[0020] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je L1linker izabran od -NH-, -NHC(O)- ili -NHS(O)2-.
[0021] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je Cy1izabran od izborno supstituisanog 5- ili 6- članog monocikličnog prstena koji sadrži 1-3 hetero atoma/ hetero grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili -C(O)-[0022] Prema prethodnom primeru izvođenja, Cy1je izabran od grupe koja se sastoji od
[0023] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je L2izabran od -(CHR6)n-, -C(O)- ili -S(O)2-; u kojima je ’n’ ceo broj izabran od 1 ili 2 i R6je izabran od vodonik ili alkil; naročito alkil je metil.
[0024] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima Cy2je izabran od izborno supstituisanog 5- ili 6- članog monocikličnog prstena ili 12 članog bicikličnog prstena koji sadrži 0-3 hetero atoma/grupa nezavisno izabranih od N, N(H), O ili S.
[0025] Prema prethodnom primeru izvođenja, Cy2je izabran od grupe koja se sastoji do tiazol, pirazin, tetrahidro-2H-piran, morfolin, pirimidin, hinolin, izborno supstituisanog piperidin, izborno supstituisanog fenil ili izborno supstituisanog piridil.
[0026] Prema prethodnim primerima izvođenja, izborni susptituenti su izabrani od halogen, alkoksi, amino, cijano, alkil, haloalkil, hidroksi, -C(O)alkil i heterociklil; naročito alkil je metil, halogen je fluoro, hloro ili bromo, alkoksi je metoksi, -C(O)alkil je propan-1-on, i heterociklil je pirolidin-3-ol, 3,5-dimetil-1H-pirazol i 1-metil-1H-pirazol.
[0027] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima R1je vodonik, alkil, alkenil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili alkil supstituisani aminoalkil; naročito alkil je metil ili butil, alkenil je prop-1-en, hidroksialkil je -(CH2)2OH ili -(CH2)3OH, haloalkil je -CF3ili -CH2CF3, alkoksialkil je metoksietil, i aminoalkil je dimetilaminoetil.
[0028] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima R1je heterociklil ili heterociklilalkil; naročito heterociklil je piperidin, i heterociklilalkil je morfolinil-etil, piperidinil-metil, piperidinil-etil, piperazinil-etil, piridil-metil, tetrahidropiran-metil i pirolidinil-etil.
[0029] Prema sledećem primeru izvođenja, specifično su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima R4je vodonik, alkil, cikloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil ili izborno supstituisan haloalkil; naročito alkil je metil, cikloalkil je cikloheksil, cijanoalkil je - CH2CN, hidroksialkil je -CH2OH; i izborno supstituisan haloalkil je -CH2F, -CH(OH)CF3ili -C(OH)(OH)CF3.
[0030] Prema sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia):
gde,
R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2i ’n’ su isto kao što su definisani u formuli (I);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer.
[0031] Prema sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib):
gde,
R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2i ’n’ su isti kao što su definisani u formuli (I);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer.
[0032] Prema sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ic):
gde,
R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2i ’n’ su isto kao što definisani u formuli (I);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer
[0033] Prema sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljivi stereoizomer
[0034] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu novih bicikličnih heterocikličnih derivata formule (I).
[0035] Podrazumeva se da jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) i (Ic) strukturno obuhvataju sve stereoizomere, enantiomere i dijastereomere, i farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu predvideti iz hemijske strukture opšte formule (I) opisane ovde.
[0036] Apsolutna konfiguracija na bilo kom asimetričnom atomu je naznačena ili R ili S. Razdvojena jedinjenja čija konfiguracija nije poznata mogu se označiti sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera u kom rotiraju ravan polarizovanog svetla. Kada je identifikovan specifični steroizomer, to znači da je pomenuti stereoizomer značajno bez, tj. povezan sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, poželjno manje od 5%, naročito manje od 2% ili 1% grugih izomera. Stoga kada je jedinjenje formule (1) na primer specifikovano kao (R), to znači da je jedinjenje značajno bez (S) izomera; kada je jedinjenje formule (1) na primer specifikovano kao E, to znači da je jedinjenje bez Z izomera; kada je jedinjenje formule (1) na primer specifikovano kao cis izomer, to znači da je jedinjenje bez trans izomera.
[0037] U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema predmetnom pronalasku i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens (kao što je farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač). Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde.
[0038] U sledećem primeru izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska i najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo terapeutsko sredstvo. Poželjno, dodatno farmaceutski prihvatljvo terapeutsko sredstvo može biti antikancer sredstvo, autoimuno sredstvo, kardiovaskularna sredstva i/ili inflamatorna sredstva.
[0039] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je uobičajeno kod stručnjaka u ovoj oblasti. Kao što je ovde korišćeno, sledeće definicije su obezbeđene da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.
[0040] "Alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti prav ili granati lanac, koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma, na primer, C1-C6alkil grupa može imati od 1 do 6 (uključujući) ugljenikove atome u njemu. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sekbutil, terc-butil, izopentil, neopentil, i izoheksil.
[0041] "Alkenil" se odnosi na ugljvodonični lanac koji može biti prav ili granat, koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma koji imaju najmanje jedan -C=C-, na primer, C2-C6alkenil grupa može imati od 2 do 6 (uključujući) -C=C- atome u njemu. Primeri C2-C6alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na etilen, prop-1-en, but-1-en, but-2-en, pent-1-en, pent-2-en, heks-1-en, heks-2-en i slično.
[0042] "Alkoksi" se odnosi na grupu Ak-O- ili -O-Ak, gde Ak je alkil grupa, kao što je prethodno definisano. Primeri C1-C6alkil grupe koja sadrži alkoksi grupe uključuju ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i t-butoksi.
[0043] "Alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više alkoksi grupa; alkil grupa i alkoksi grupe su iste kao što su prethodno definisane. Reprezentativni primeri alkoksialkil grupe uključuju ali nisu ograničeni na -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,-CH2CH2OCH2CH3i slično.
[0044] "Cijanoalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisana, gde je jedna ili više od vodonikovih atoma alkil grupe zamenjeno sa -CN. Reprezentativni primeri cijanoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(CH2)2CN, -CH2CH2CH2CN i slično.
[0045] "Aril" se odnosi na izborno supstituisani monociklični, biciklični ili policiklični aromatični ugljovodonični sistem prstena od oko 6 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri C6-C14aril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na fenil, naftil, bifenil, antril, bifenilenil, i acenaftil.
[0046] "Cikloalkil" se odnosi na C3-C10nearomatične, zasićene, monociklične, biciklične ili policiklične ugljovodonične sisteme prstena. Reprezentativni primeri C3-C10cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooktil i slično.
[0047] "Cijano" se odnosi na -CN grupu.
[0048] "Hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0049] "Amino" se odnosi na -NH2grupu.
[0050] "Aminoalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, gde je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjeno sa amino grupom. Dodatno jedan ili više ugljenikovih atoma na amino grupi mogu se zameniti sa jednom ili više alkil grupom. Reprezentativni primeri aminoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -CH2NH2, -CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2,-(CH2)2NH2, -(CH2)2N(H)CH3, -(CH2)2N(CH3)2i slično.
[0051] "Hidroksialkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, gde je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjeno sa -OH grupom. Reprezentativni primeri hidroksilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, butan-2-ol i heksanol.
[0052] "Halo" ili "halogen" se odnosi na -F, -Cl, -Br i -I.
[0053] "Haloalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, gde je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjen sa - F,- Cl,- Br ili -I. Reprezentativni primeri haloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br,-CH2CH2l, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I,-CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, i -CH(F)CH2CH3.
[0054] Termin "Heterociklil" uključuje definicije "heterocikloalkil" i "heteroaril".
[0055] Termin "Heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatični, zasićeni, monociklični sistem prstena od 5 do 10 članova koji ima najmanje jedan heteroatom ili heterogrupu izabranu od O, N, S, S(O), S(O)2, NH i C(O). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju piperdinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, tetrahidro-2H-piran i slično.
[0056] "Heteroaril" se odnosi na nezasićeni, monociklični, biciklični, ili policiklični aromatični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od kiseonika, sumpora i azota. Primeri C5-C12heteroaril grupa uključuju furan, tiofen, indol, azaindol, oksazol, tiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, imidazol-2-on, N-metilimidazol, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, pirol-2,5-dion, N-metilpirol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, benzizoksazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, hinazolin, hinolin i izohinolin. Biciklične heteroaril grupe uključuju one gde je fenil, piridin, pirimidin ili piridazin prsten fuzionisan sa 5 ili 6-članim monocikličnim heterociklil prstenom koji ima jedan ili dva heteroatoma u prstenu, jedan atom azota zajedno sa ili jednim atomom kiseonika ili jednim atomom sumpora u prstenu, ili jedan O ili S atom prstena.
[0057] "Heterociklilalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, gde je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjeno sa heterociklil grupom. Reprezentativni primeri heterociklilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil-1-etil-, morfolinil-1-etil-, piperazinil-1-etil-, piridinilmetil-, piperidinil-metil, ili 1-propilpirolidin i slično.
[0058] Termin "heteroatom" kao što je ovde korišćeno označava atom sumpora, azota, ili kiseonika.
[0059] "Monociklični prsten" ili "Biciklični prsten" se odnosi na zasićeni, delinično zasićeni ili nezasićeni 3-12 člani ciklični prsten, u kojem 0 do 4 ugljenikovih atoma prstena mogu biti zamenjena sa heteroatomom/heterogrupama kao što su N, O, S, -C(O)-, -S(O), -NH i S(O)2. Reprezentativni primeri 3 do 12 članog prstena uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, cikloheksil, izoksazol, triazol, imidazol-2-on, oksiran, fenil, piridil, pirazol, pirimidin, piperdin, piperazin, tiazol, furan, pirolidinil, pirazin, pirol-2,5-dion, hinolin, morfolin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, tetrahidro-2Hpiran, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioksin, 1H-indazol i slično.
[0060] Termin "sadrži" ili "koji sadrži" je generalno korišćen u smislu da uključuje, odnosno dozvoljava prisustvo jedne ili više osobina ili komponenata.
[0061] Upotreba termina "uključuje" kao i drugi oblici, kao što su "uključuju", "koji uključuje", i "uključivali", nije ograničavajući.
[0062] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretirati", "tretiranje" ili "tretman" obuhvataju ili i responsivne i profilaktičke mere, npr., mere dizajnirane da se inhibira ili odloži početak bolesti ili poremećaja, postigne potpuno ili delimično smanjenje simptoma ili stanja bolesti, i/ili da se ublaži, olakša, umanji, ili izleči bolest ili poremećaj i/ili njihovi simptomi. Termini "tretirati", "tretiranje" ili "tretman", uključuju, ali nisu ograničeni na, profilaktičke i/ili terapeutske tretmane.
[0063] Kao što je ovde korišćeno termini "subjekat" ili "pacijent" su dobro poznati u tehnici, i, korišćeni su ovde naizmenično u odnosu na sisara, uključujući psa, mačku, pacova, miša, majmuna, kravu, konja, kozu, ovcu, svinju, kamilu, i, najpoželjnije, čoveka. U nekim primerima izvođenja, subjekt je subjekt kome je potreban tretman ili subjekt sa bolešću ili poremećajem. Međutim, u drugim primerima izvođenja, subjekat može biti normalan subjekt. Termin ne označava određenu starost ili pol. Stoga, namera je da budu pokriveni adultni i novorođeni subjekti, bilo muški ili ženski.
[0064] Kao što je ovde korišćeno termin "terapeutski efikasna količina", se odnosi na dovoljnu količinu jedinjenja ili kompozicije koja se primenjuje koja će do nekog stepena ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena izmena biološkog sistema. Termin "terapeutski efikasna količina" uključuju, na primer, profilaktički efikasnu količinu.
[0065] "Farmaceutski prihvatljiv" označava da je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična, i nije biološki ili drugačije nepoželjna i uključuje da je prihvatljiva za veterinarsku kao i humanu farmaceutsku primenu.
[0066] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli jedinjenja, koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih kiselina i baza. Takve soli uključuju: kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelinska kiselina, metan sulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzen sulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamfor sulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptanska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksil naftalinkarbonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično.
[0067] U sledećem naročitom primeru izvođenja, jedinjenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su korisni u tretmanu i/ili prevenciji bolesti i/ili poremećaja u kojima abrantna, abnormalna ili deregulisana aktivnost proteina koji sadrže bromodomen doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji takvih bolesti i/ili poremećaja. Takve bolesti i/ili poremećaji posredovani sa jednom ili više ovih kinaza obezbeđeni su ovde.
[0068] U sledećem naročitom primeru izvođenja, jedinjenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su korisne u tretmanu i/ili prevenciji bolesti i/ili poremećaja u kojima je aberantna, abnormalna ili deregulisana aktivnost proteina koji sadrže bromodomen iz familje BET; naročito BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t proteina.
[0069] U sledećem naročitom primeru izvođenja, jedinjenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su korisne u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu bolesti povezanih sa bromodomenom kod životinja uključujući ljude.
[0070] U sledećem naročitom primeru izvođenja, postupak tretmana bolesti ili bolesnih stanja u kojima je indikovan inhibitor bromodomena sadrži primenu efikasne količine jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronlasku.
[0071] U sledećem naročitom primeru izvođenja, bolest ili bolesno stanje u kojem je indikovan inhibitor bromodomena je autoimuno, inflamatorno ili kancer.
[0072] Smatra se da su inhibitori bromodomena korisni u tretmanu različitih bolesti ili stanja povezanih sa sistemskom ili tkivnom inflamacijom, inflamatornim odgovorom na infekciju ili hipoksiju, ćelijsku aktivaciju i proliferaciju, metabolizam lipida, fibrozu i prevenciju i tretman virusnih infekcija.
[0073] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu širokog opsega hroničnih autoimunih i inflamtornih stanja kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijaza, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), astma, hronična disajna opstruktivna bolest, pneumonitis, miokarditis, perikarditis, miozitis, ekcem, dermatitis, alopecia, vitiligo, bulozni kožni poremećaji, nefritis, vaskulitis, ateroskleroza, Alzheimer-ova bolest, depresija, retinitis, uveitis, skleritis, hepatitis, pankreatitis, primarna bilijarna ciroza, sklerozni holangitis, Addison-ova bolest, hipofizitis, tiroiditis, dijabetes tip I i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0074] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu širokog opsega akutnih inflamatornih stanja kao što su akutni giht, arteritis džinovskih ćelija, nefritis uključujući lupus nefritis, vaskulitis sa uključivanjem organa kao što je glomerulonefritis, vaskulitis uključujući arteritis džinovskih ćelija, Wegener-ovu granulomatozu, Polyarteritis nodosa, Behcet-ovu bolest, Kawasaki bolest, Takayasu-ov arteritis, vaskulitis sa uključivanjem organa i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0075] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u prevenciji ili tretmanu bolesti ili stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima, kao što je sepsa, sindrom sepse, septički šok, endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom disfunkcije više organa, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (sindrom adultnog respiratornog distresa), akutno otkazivanje bubrega, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, post-hirurški sindromi, sarkoidoza, Herxheimer reakcije, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija i SIRS povezan sa virusnim infekcijama kao što je influenca, herpes zoster, herpes simplex i koronavirus.
[0076] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u prevenciji ili tretmanu stanja povezanih sa ishemijskom – reperfuzionom povredom kao što je infarkt miokarda, cerebro-vaskularna ishemija (šlog), akutni koronarni sindromi, bubrežna reperfuziona povreda, transplantacija organa, bajpas grafting koronarne arterije, procedure kardio-pulmonalnog bajpasa, plućni, bubrežni, hepatički, gastro-intestinalni ili embolizam perifernih udova.
[0077] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u prevenciji ili tretmanu stanja lipidnog metabolizma preko regulacije APO-A1 kao što je hiperholesterolemija, ateroskleroza i Alzheimer-ova bolest.
[0078] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu fibrotičkih stanja kao što je idiopatska plućna fibroza, fibroza bubrega, post-operativna striktura, obrazovanje keloida, skleroderma i kardijačna fibroza.
[0079] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u prevenciji ili tretmanu virusnih infekcija kao što je herpes virus, humani papiloma virus, adenovirus i poksvirus i drugi DNK virusi. Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu kancera, uključujući hematološki, epitelni uključujući karcinome pluća, dojke i debelog creva, karcinoma srednje linije, mezenhimske, hepatičke, bubrežne i neurološke tumore.
[0080] U jednom primeru izvođenja bolest ili stanje za koje je indikovan inhibitor bromodomena izabran je od bolesti povezanih sa sindromom sistemskog inflamatornog odgovora, kao što je sepsa, opekotine, pankreatitis, velika trauma, hemoragija i ishemija. U ovom primeru izvođenja inhibitor bromodomena bi bio primenjen pri dijagnozi da bi se smanjila incidenca: SIRS, pojava šoka, sindrom disfukcije više organa, koji uključuju pojavu akutne povrede pluća, ARDS, akutnu bubrežnu, hepatičku, srčanu i gastrointestinalnu povredu i mortalitet.
[0081] U drugom primeru izvođenja inhibitor bromodomena bi bio primenjen pre hirurške ili drugih procedura povezanih sa visokim rizikom od sepse, hemoragije, ekstenzivnog oštećenja tkiva, SIRS ili MODS (sindrom disfunkcije više organa).
[0082] U naročitom primeru izvođenja bolest ili stanje za koje je indikovan inhibitor bromodomena je sepsa, sindrom sepse, septički šok i endotoksikemija. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor bromodomena je indikovan za tretman akutnog ili hroničnog pankreatitisa. U sledećem primeru izvođenja bromodomen je indikovan za tretman opekotina. U jednom primeru izvođenja bolest ili stanje za koje je indikovan inhibitor bromodomena je izabrano od herpes simplex infekcija i reaktivacija, herpes, herpes zoster infekcije i reaktivacije, varičela, zoster, humani papiloma virus, cervikalna neoplazija, infekcije adenovirusom, uključujući akutne respiratorne bolesti, poxvirus infekcije kao što su kravlje boginje i boginje i virus afričke svinjske groznice. U jednom naročitom primeru izvođenja inhibitor bromodomena je indikovan za tretma humanih papiloma virus infekcija kože ili cervikalnog epitela.
[0083] Termin "bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena", uključuje svaki od ili sva prethodna bolesna stanja.
[0084] Iako je moguće da se za upotrebu u terapiji, jedinjenje formule (I) kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu primeniti kao sirove hemikalije, uobičajeno je prezentovati aktivni sastojak kao farmceutsku kompoziciju.
[0085] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugo kliničko lice.
[0086] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima koji su korišćeni u tretmanu/prevenciji/supresiji ili ublažavanju bolesti ili stanja za koja jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korisna. Takvi drugi lekovi mogu se primeniti, putem i u uobičajeno korišćenoj količini, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Kad je jedinjenje predmetnog pronalaska korišćeno istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, farmaceutska kompozicija koja sadrži takve druge lekove dodatno jedinjenju predmetnog pronalaska može takođe biti poželjna. Shodno tome, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku uključuju one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, dodatno jedinjenju predmetnog pronalaska.
[0087] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti formulisana kao kompatibilna sa svojim nameravanim putem primene, koji može poželjno biti oralna primena. Na primer farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane za primenu inhalacijom, kao što su aerosoli ili suvi praškovi; za oralnu primenu, kao u obliku tableta, kapsula, gelova, sirupa, supsenzija, emulzija, eliksira, rastvora, praškova ili granula; za rektalnu ili vaginalnu primenu, kao što su supozitorije; ili za parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu, ili infuziju) kao što je sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija.
[0088] Jedinjenja prema predmetnom pronlaasku mogu takođe biti zarobljena u mikrokapsulama pripremljenim, na primer, tehnikama koacervacije ili interfacijalnom polimerizacijom, na primer, hidroksimetil celuloza ili želatin-mikrokapsule i poli-(metilmetacilat) mikrokapsule, respektivno, u sistemu za isporuku koloidnog leka (na primer, lipozomi, albumin mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice i nanokapsule) ili u makroemulzijama. Takve tehnike su otkrivene u Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
[0089] Biciklični heterociklični derivati formule (I) prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti od lako dostupnih početnih materijala korišćenjem sledećih generalnih postupaka i procedura. Shvatiće se da tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarači, itd.), drugi eksperimentalni uslovi se takođe mogu koristiti ukoliko nije navedeno drugačije. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u odnosu na određene korišćene reaktante ili rastvarače, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka, korišćenjem rutinskih procedura optimizacije. Specifikacije procesa prema predmetnom pronalasku su detaljno date u odeljku sa primerima u nastavku.
[0090] U sledećem aspektu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska koji su identični onima ovde navedenim, ali uz činjenicu da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od preovlađujuće atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi za atom. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H ("D"),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se generalno pripremiti sledećim procedurama analognim onima otkrivenim u Šemama i/ili u Primerima ovde u nastavku, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens.
[0091] Skraćenice korišćene u celoj specifikaciji mogu se u nastavku rezimirati sa njihovim određenim značenjem.
[0092] MeOH-Metanol; EtOH-Etanol; DME-1,2-dimetoksietan; CHCl3-hloroform; DCM-Dihlorometan; DMF-N,N-Dimetilformamid; DMSO-Dimetilsulfoksid; CDCl3-deuterisani hloroform; EtOAc-Etilacetat; CH3CN-Acetonitril; THF-Tetrahidrofuran; TEA-Trietilamin; DIPEA-Diizopropiletilamin; TFA-Trifluorosirćetna kiselina; AcOH-sirćetna kiselina; AlCl3-Aluminijum hlorid; AlBr3-Aluminijum bromid; Br2-Brom; NBS-N-bromosukcinimid; NCS-N-hlorosukcinimid; MeI-Metil jodid; KI-Kalijum jodid; TPP-Trifenil fosfen; NaOAc-Natrijum acetat; KOAc-Kalijum acetat; Na2SO4-Natrijum sulfat; H2SO4-sumporna kiselina; HNO3-Azotna kiselina; HBr-Bromovodonična kiselina; NaHCO3-Natrijum bikarbonat; KHCO3-Kalijum bikarbonat; Na2CO3-Natrijum karbonat; K2CO3-Kalijum karbonat; Cs2CO3-Cezijumkarbonat; NaH-Natrijum hidrid; t-BuOK-Kalijum terc-butoksid; LDA-litijum diizopropilamid; n-BuLi-n-Butillitijum; DIAD-Diizopropilazodikarboksilat; BBr3-Bor tribromid; NMP-N-Metil pirolidin; DAST-Dietilaminosumportrifluorid; AgBF4-Srebrotetrafluoroborat; NaN3-Natrijum azid; CuI-Bakar(I)jodid; SnCl2.2H2O-Kalaj hlorid dihidrat; NaBH4-NAtrijumborhidrid; NaCNBH3-Natrijum cijanoborohidrid; (BOC)2O-Di-terc-butildikarbonat; EDC.HCl-1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid; HOBt-1-hidroksibenzotriazol; POCl3-Fosfor oksihlorid; SOCl2-Tionil hlorid; AcCl-acetil hlorid; Ac2O-anhidrid sirćetne kiseline; NH4Cl-Amonijum hlorid; NiCl2-Nikl hlorid; H2O2-vodonik peroksid; NaOEt-Natrijum etoksid; NaOMe-Natrijum metoksid; NaOH-Natrijum hidroksid; KOH-kalijum hidroksid; HCl-hlorovodonična kiselina; Pd(pph3)4-Tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0); Pd(dppf)Cl2-[1,1’-Bis(difenil fosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom; Pd(OAc)2-Paladijum(II)acetat; BINAP-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen; TMS-CF3-(Trifluorometil) trimetilsilan; TBAF-Tetrabutilamonijum fluorid; KCN-Kalijum cijanid; Pd/C-Paladijum na aktivnom ugljeniku; H2O-voda; Fe-prah gvožđa; ML-Mililitar; TLC-tankoslojna hromatografija; RT-Sobna temperatura; h-čas; N-normalnost; M-molarnost; s-singlet; ddublet; t-triplet; m-multiplet;<1>HNMR-Proton nukelarna magnetna rezonanca; MS-masena spektroskopija; LC-tečna hromatografija; H-Proton; MHz-Megaherc; Hz-herc; ppm-delova na milion; Bs-široki singlet;
ES-elektrosprej; Conc-koncentrovan; g-gram i Mmol-milimol.
Opšta šema:
[0093] U jednom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na pripremu bicikličnih heterocikličnih derivata formule (I). Ovde je otkriven opšti postupak za pripremu jedinjenja formule (I).
[0094] U Šemi-I, jedinjenja formule-I su pripremljena preko dva postupka:
Postupak-I: N-alkilacija/formiranje sulfonamida praćeno Suzuki kuplovanjem.
Postupak-II: Suzuki kuplovanje praćeno N-alkilacijom/formiranjem sulfonamida.
N-alkilacija/formiranje sulfonamida:
[0095] Jedinjenje formule-1.0 i 1.2 može biti podvrgnuto N-alkilaciji/sulfonilaciji sa sulfonil hlorid/sulfonati/alkilhalid derivatima u prisustvu pogodnog rastvarača (npr., ACN, DMF, DCM, THF, Dioksan, i slično) i pogodne baze (npr., Cs2CO3, t-BuOK, K2CO3, Na2CO3, Piridin, i slično) na temperaturi od oko 0°C do 50°C oko 2-48 h da bi se obezbedilo jedinjenje formule-1.1 i jedinjenje formule (I) respektivno.
Suzuki kuplovanje:
[0096] Jedinjenje formule (I) i jedinjenje formule-1.2 može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule-1.1 i jedinjenja formule-1.0 sa Cy1-bornom kiselinom/estrom respektivno u prisustvu pogodnog rastvarača (npr., DME/H2O, 1,4-Dioksane/H2O, DMF, DMSO, i slično), pogodne baze (npr., Na2CO3, K2CO3, KOAc, i slično) i pogodnog Pd katalizatora (npr., Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)2Cl2, i slično) na temperaturi od oko 60°C do 150°C oko 2 do 24 h.
Postupak-III: (De-alkilacija):
[0097] Jedinjenje formule-I (2.0) se može tretirati sa jakom kiselinom (npr., BBr3, HCl, HBr, i slično) u prisustvu pogodnog rastvarača (npr., DCM, CHCl3, DCE ili 1,4-Dioksan, i slično) na temperaturi od oko -78°C do 35°C oko 2 do 24 h da bi se obezbedilo jedinjenje formule-I (2.1).
Postupak-IV: Ovaj postupak može biti izveden bilo kojom alternativnom procedurom datom u nastavku. O-alkilacija: Jedinjenje formule- I (2.1) može se podvrgnuti O-alkilaciji sa R1-Br u prisustvu pogodnog rastvarača (npr., DMF, ACN, THF, Dioksan, i slično) i pogodne baze (npr., NaH, Cs2CO3, t-BuOK, K2CO3, Na2CO3, Piridin, i slično) na temperaturi oko 20°C do 120°C oko 2 do 48 h da bi se obezbedilo jedinjenje formule (I).
Mitsunobu ili Mitsunobu-tip reakcije: Jedinjenje formule-I (2.1) se može tretirati sa R1-OH u prisustvu trifenilfosfina, i pogodnog reagensa kao što je DIAD ili DEAD u pogodnom rastvaraču (npr., Dietil etar, THF, i slično) na temperaturi oko 0°C do 35°C oko 8 do 24 h da bi se obezbedilo jedinjenje formule (I).
PRIMERI
[0098] Iako je pronalazak ilustrovan određenim prethodnim primerima, ne bi ga trebalo tumačiti kao da je njima ograničen; već pre, pronalazak obuhvata generičku oblast kao što je ovde u prethodnom tekstu otkriveno. Različite modifikacije i primeri izvođenja mogu biti napravljeni bez udaljavanja od njegovog duha i obima.
[0099] MS podaci dati u primerima opisanim u daljem tekstu su dobijeni na sledeći način:
Maseni spektar: LC/MS Agilent 6120 Quadrapole LC/MS.
[0100] NMR podaci dati u primerima opisanim u daljem tekstu dobijeni su na sledeći način:
<1>H-NMR: Varian 400 MHz.
[0101] Mikrotalasna hemija je izvedena na CEM Explorer.
[0102] Postupak za jedinjenja formule (I) je detaljno dat ovde u daljem tekstu u koracima uključujući opštu sintezu različitih intermedijera uključenih u postupak proizvodnje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Intermedijer-1: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina
[0103]
Korak-a: Sinteza 2-amino-4-metoksifenola
[0104] U rastvor 4-metoksi-2-nitrofenola (5.0 g, 29.58 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je 10% Pd-C (2.5 g) i mešan pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita, isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (4.0 g, 97%). Sirovi proizvod je u datom stanju dalje korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75-6.60 (m, 1H), 6.40-6.28 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (bs, 3H); LC-MS: m/z 140.1 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 2-acetamido-4-metoksifenilacetata
[0105] U ledeno hladan rastvor 2-amino-4-metoksifenola (5 g, 35.97 mmol) u THF (130 mL) dodat je trietilamin (25 mL, 179.85 mmol) i mešan u trajanju od 10 min pre dodavanja acetil hlorida (7.7 mL, 107.91 mmol). Zatim je reakciona smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom NaHCO3(do pH ~8) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio ostatak. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (5.0 g, 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.75 (bs, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 224.1 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 2-acetamido-5-bromo-4-metoksifenilacetata
[0106] U ledeno hladan rastvor 2-acetamido-4-metoksifenil acetata (5.0 g, 22.42 mmol) u DMF (65 mL) dodat je N-bromosukcinimid (4.79 g, 26.90 mmol) u porcijama i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko izmrvljenog leda, odvojene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i sušene pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (4.0 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.10 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LC-MS: m/z 302.0 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza N-(4-bromo-2-hidroksi-5-metoksifenil)acetamida
[0107] U rastvor 2-acetamido-5-bromo-4-metoksifenil acetata (1.0 g, 3.29 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je kalijum karbonat (1.36 g, 9.86 mmol) u porcijama i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko izmrvljenog leda, odvojene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i sušene pod vakuumom. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.7 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 262.0 (M+1)<+>.
Korak-e: Sinteza 1-(7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etanona
[0108] U rastvor N-(4-bromo-2-hidroksi-5-metoksifenil)acetamida (0.60 g, 2.30 mmol) u DCM (7.5 mL) i CH3CN (4.5 mL) dodati su 1,2-dibromoetan (0.8 mL, 9.23), NaOH (037 g, 9.23 mmol), benziltrietilamonijum hlorid (0.12 g) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je ispran vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.5 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.80 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.21 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LC-MS: m/z 288.0 (M+1)<+>.
Korak-f: Sinteza 1-(7-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etanona
[0109] U rastvor 1-(7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etanona (0.45 g, 1.57 mmol) u 1,2-DME (4.5 mL) i H2O (1.5 mL) dodati su 3,5-dimetilizoksazol boronska kiselina (0.66 g, 4.72 mmol), natrijum karbonat (0.42 g, 3.93 mmol) i degazirani prečišćavanjem azotom u trajanju od 20 min. Zatim je dodat tetrakistrifenilfosfinpaladijum(0) (0.09 g, 0.078 mmol) i zagrevani na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Dobijeni ostatak je direktno korišćen za sledeći korak, bez dodatnog prečišćavanja (0.3 g, 66%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00-7.80 (bs, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.23 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 303.1 (M+1)<+>.
Korak-g: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazina
[0110] U rastvor 1-(7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)etanona (0.3 g, 0.99 mmol) u MeOH (3 mL) i H2O (1 mL) dodat je KOH (0.35 g, 6.35 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeni ostatak je direktno korišćen za sledeći korak, bez dodatnog prečišćavanja (0.2 g, 77%); LC-MS: m/z 261.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-2: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0111]
Korak-a: Sinteza 6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0112] U ledeno hladan rastvor 2-amino-4-metoksifenola (4 g, 28.77 mmol) u CH3CN (50 mL) dodat je K2CO3(12.0 g, 86.33 mmol) i mešan u trajanju od 10 min pre dodavanja 2-hloroacetil hlorida (3.43 g, 57.55 mmol). Zatim je reakciona smeša ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, reakcija je koncentrovana i tretirana ledeno hladnom vodom da bi se čvrste supstance izmrvile. Odvojene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i sušene pod vakuumom (4.1 g, 78%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (bs, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); LC-MS: m/z 178.2 (M-1)<+>.
Korak-b: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0113] U ledeno hladan rastvor 6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (4.0 g, 22.9 mmol) u DMF (50 mL) dodat je N-bromosukcinimid (10.17 g, 58.0 mmol) u porcijama i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko ledene vode, odvojene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i sušene pod vakuumom (4.0 g, 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS: m/z 257.0 (M-1)<+>.
Intermedijer-3: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-2,2-dimetil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0114]
[0115] Postupak za pripremu je sličan onome prikazanom u Intermedijeru-2. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.09 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Intermedijer-4: Sinteza 7-amino-4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona [0116]
Korak-a: Sinteza 6-metoksi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0117] U ledeno hadan rastvor 6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0.60 g, 3.35 mmol) u AcOH (1.8 mL) ukapavanjem je dodavan 70% HNO3(0.6 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 g), odvojene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i sušene pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.60 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). LC-MS: m/z 223.1 (M-1)<+>.
Korak-b: Sinteza 4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0118] U rastvor 6-metoksi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0.60 g, 2.67 mmol) u DMF (6 mL) dodat je K2CO3(1.06 g, 7.68 mmol), a zatim je dodat 4-hloro benzil bromid (0.41 g, 2.00 mmol), i mešan je na 80°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 g), odvojene čvrste supstance su filtrirane, čvrsta supstanca je temeljno isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.48 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Korak-c: Sinteza 7-amino-4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0119] U rastvor 4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0.48 g, 1.38 mmol) u EtOH (5 mL) i vodi (2.5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NH4Cl (0.22 g, 4.14 mmol), a zatim Fe u prahu (0.39 g, 7.00 mmol) i refluksovan je na 100°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od celita i isprana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g, 46%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); LC-MS: m/z 319.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-5: Sinteza 6-bromo-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0120]
Korak-a: Sinteza 3,3-dietoksipropionske kiseline
[0121] U mešanu suspenziju etil 3,3-dietoksipropanoata (15.0 g, 78.88 mmol) u vodi (32 mL) dodat je NaOH (4.10 g, 102.6 mmol) i zagrevan je do 110°C u trajanju od 1.5 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena, zakišeljena do pH~3 sa vodenim rastvorom 3N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 2). Organski sloj je ispran vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (11.50 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 6H).
Korak-b: Sinteza 3-etoksiakriloil hlorida
[0122] U ledeno hladno jedinjenje 3,3-dietoksipropionske kiseline (5.00 g, 31.05 mmol) dodat je tionil hlorid (10.0 mL, 142.9 mmol) tokom perioda od 10 min., i mešan na 80°C u trajanju od 1.5 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao tamno braon tečnost (3.0 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Korak-c: Sinteza (E/Z)-N-(4-bromo-3-metoksifenil)-3-etoksiakrilamida
[0123] U ledeno hladan rastvor 4-bromo-3-metoksianilina (3.00 g, 14.85 mmol) u piridinu (20 mL) dodat je (E/Z)-3-etoksiakriloil hlorid (2.98 g, 22.27 mmol) tokom perioda od 5 min. i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAC (150 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodenim rastvorom 1N HCl (100 mL), vodom (150 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (3.20 g, 72%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.50 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 301.1 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza 6-bromo-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0124] Rastvor (E/Z)-N-(4-bromo-3-metoksifenil)-3-etoksiakrilamida (3.0 g, 10.0 mmol) u konc. H2SO4(30 mL) je dodat na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko ledene vode; odvojene čvrste supstance su filtrirane, čvrsta supstanca je temljeno isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (2.08 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 256.0 (M+1)<+>.
Intermedijer-6: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0125]
Korak-a: Sinteza 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-metoksianilina
[0126] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-f Intermedijera-1. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.6 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.30-6.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 219.2 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza (E)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-metoksifenil)-3-etoksiakril amida
[0127] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-c Intermedijera-5. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.4 g, 46%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.53 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H); LC-MS: m/z 317.2 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0128] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-d Intermedijera-5. Željeno jedinjenje je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.2 g, 59%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (bs, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 271.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-7: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0129]
Korak-a: Sinteza (E)-etil 3-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-metilakrilata
[0130] U mešanu suspenziju natrijum hidrida (0.44 g, 11.04 mmol) u THF (20 mL) na 0°C dodati su 4-metoksi-2-nitrobenzaldehid (1.0 g, 5.52 mmol) i etil-2-(trifenil fosforaniliden)propanoat (2.0 g, 5.52 mmol), ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.33 g, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Korak-b: Sinteza (E)-etil 3-(2-amino-4-metoksifenil)-2-metilakrilata
[0131] U rastvor (E)-etil 3-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-metilakrilata (0.33 g, 1.23 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su konc. HCl (2.0 mL) i SnCl2.2H2O (1.46 g, 6.05 mmol), mešani na 80°C u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (200 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.2 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 236.2 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0132] Rastvor (E)-etil 3-(2-amino-4-metoksifenil)-2-metilakrilata (0.13 g, 0.55 mmol) u dioksanu.HCl (4 mL) je zagrevan na 100°C u zaptivenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana, neutralizovana sa hladnim vodenim rastvorom NaHCO3. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (200 mL X 2) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.06 g, 58 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190.2 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0133] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2. Željeno jedinjenje je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.06 g, 53%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 268.0 (M+1)<+>.
Alternativni postupak: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0134]
Korak-a: Sinteza N-(3-metoksifenil)acetamida
[0135] U ledeno hladan rastvor 3-metoksianilina (40 g, 325.0 mmol) u AcOH (40 mL) ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (40 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu; čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom, sušena pod sniženim pritiskom preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (60 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 166.2 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 2-hloro-7-metoksihinolin-3-karbaldehida
[0136] POCl3(339 mL, 3636.0 mmol) je dodavan ukapavanjem u DMF (112 mL, 1454.4 mmol) na 0°C, posle mešanja u trajanju od 5 min, dodat je N-(3-metoksifenil)acetamid (60 g, 363.6 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan do 100°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu; čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom, sušena pod sniženim pritiskom preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (88 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.5 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 222.1 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0137] Suspenzija 2-hloro-7-metoksihinolin-3-karbaldehida (8.0g, 36.2 mmol) u 70% sirćetnoj kiselini (370 mL) je zagrevana do 110°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature i sipanja u izmrvljeni led; čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom, sušena pod sniženim pritiskom preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (5.6 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 204.1 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza 7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0138] U ledeno hladan rastvor 7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida (6 g, 29.55 mmol) u TFA (110 mL) ukapavanjem je dodat trietil silan (13.2 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu; čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom, sušena pod sniženim pritiskom preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrst sirovi proizvod (6 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190.1 (M+1)<+>.
Korak-e: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3-metilhinolin-2(1H)-ona
[0139] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2.
Intermedijer-7.1: Sinteza 6-bromo-3-cikloheksil-7-metoksihinolin-2(1H)-ona:
[0140]
Korak-a: Sinteza metil 3-(5-bromo-4-metoksi-2-nitrofenil)-2-cikloheksil-3-hidroksi propanoata
[0141] U rastvor metil 2-cikloheksilacetata (0.39 g, 2.49 mmol) u THF (20 mL) na -78°C dodat je LDA 2.0 M u THF (2.4 mL, 4.80 mmol) i mešan je u trajanju od 1 časa na istim uslovima, zatim je dodat 5-bromo-4-metoksi-2-nitrobenzaldehid (0.5 g, 1.92 mmol) u THF i mešan na -78°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL) i isprana vodom (150 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja (0.07 g sirovi).
Korak-b: Sinteza 6-bromo-3-cikloheksil-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0142] U rastvor metil 3-(5-bromo-4-metoksi-2-nitrofenil)-2-cikloheksil-3-hidroksi propanoata (0.5 g, 1.29 mmol) u AcOH (10 mL) dodato je gvožđe u prahu (0.2 g, 3.88 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc kombinovanim filtratom i koncentrovana, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja (sirovi-0.4 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.34-1.23 (m, 4H); LC-MS: m/z 336.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-8: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-4-metilhinolin-2(1H)-ona
[0143]
Korak-a: Sinteza N-(4-bromo-3-metoksifenil)-3-oksobutanamida
[0144] U mešani rastvor 4-bromo-3-metoksianilina (0.5 g, 2.47 mmol) u toluenu (5 mL) dodati su etilacetoacetat (0.5 mL, 3.71), natrijum etoksid (0.34 g, 4.94 mmol) i zagrevani su do 110°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (100 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (60-120 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.4 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); ES-MS: m/z 286.1 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-4-metilhinolin-2(1H)-ona
[0145] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Korak-d Intermedijera-5. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.33 g, 90%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: m/z 268.1 (M+1)<+>.
[0146] Dole navedeni intermedijeri 9 i 10 su pripremljeni prema gore navedenom protokolu.
Intermedijer-11: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-4,4-dimetil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona:
[0147]
Korak-a: Sinteza N-(4-bromo-3-metoksifenil)-3-metilbut-2-enamida
[0148] U rastvor 4-bromo-3-metoksianilina (2.0 g, 9.90 mmol) u hloroformu (20 mL) dodat je 3-metilbut-2-enoil hlorid i refluksovan je 3 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko hladnog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAC (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (1.7 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); LC-MS: m/z 284.0 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-4,4-dimetil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0149] N-(4-bromo-3-metoksifenil)-3-metilbut-2-enamid (0.5 g, 1.76 mmol) je zagrevan na 130°C pre dodavanja aluminijum hlorida (0.35 g, 2.64 mmol) u porcijama tokom perioda od 1.5 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. (0.15 g, 31%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.19 (s, 6H); ESMS: m/z 285.0 (M+1)<+>.
Intermedijer-12: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3,3-dimetilhinoline-2,4(1H,3H)-diona
[0150]
Korak-a: Sinteza 3-((3-metoksifenil)amino)-2,2-dimetil-3-oksopropionske kiseline
[0151] Rastvor 2,2-dimetilmalonske kiseline (5.3 g, 40.65 mmol) i tionil hlorida (3.5 mL, 48.78 mmol) u THF (20 mL) je refluksovan u trajanju od 2 časa i zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (20 mL) i rastvor je lagano dodat u rastvor 3-metoksi anilina (5 g, 40.65 mmol) i trietilamina (5.6 mL, 40.65 mmol) u THF (20 mL) na 0°C, zatim je reakciona smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa 5N NaOH rastvorom (pH~9-11), isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa konc. HCl i dobijeni talog je sakupljen i ispran vodom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.5 g, 29%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.33 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.24-715 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); ES-MS: m/z 236.1 (M-1)-.
Korak-b: Sinteza 7-metoksi-3,3-dimetilhinolin-2,4(1H,3H)-diona
[0152] Rastvor 3-((3-metoksifenil) amino)-3-oksopropionske kiseline (0.5 g, 2.39 mmol) u polifosfornoj kiselini (5 mL) je zagrevan do 130°C u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu (60-120 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.25 g, 54 %); ES-MS: m/z 220.1 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3,3-dimetilhinolin-2,4(1H,3H)-diona
[0153] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca 0.15 g (73%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS: m/z 299.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-13: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
Korak-a: Sinteza 7-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0154] U mešani rastvor 7-metoksi-3,3-dimetilhinolin-2,4(1H,3H)-diona (0.25 g, 1.14 mmol) u AcOH (28 mL), dodati su Ac2O (0.12 mL), konc. H2SO4(0.02 mL), 10% Pd-C, zatim je hidrogenizovan upotrebom vodonika pod pritiskom na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Zatim je reakciona smeša filtrirana, NaHCO3u prahu je dodat u filtrat i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL) i organski sloj je ispran vodom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (60-120 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.15 g, 65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.03 (s, 6H); LC-MS: m/z 206.2 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0155] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.09 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.03 (s, 6H); LC-MS: m/z 286.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-14: Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona [0156]
Korak-a: Sinteza 6-bromo-7-hidroksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0157] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2. Željeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (2.2 g, 75%);<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9.46 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.82 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.3 Hz, 2H); ES-MS m/z 244.1 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0158] U mešanu suspenziju 6-bromo-7-hidroksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (2.2 g, 9 mmol) u etanolu dodat je K2CO3(2.49 g, 18.1 mmol). Dobijena smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa, zatim je reakciona smeša hlađena do 0°C i dodati su metil jodid (2.5 g, 18.1 mmol), KI (0.075 g, 18.1 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 12 časova, filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki (10 % EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.7 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.07 (bs, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81- 2.78 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H); ES-MS m/z 256.1 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0159] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-f Intermedijera-1. Željeno jedinjenje je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.150 g, 47 %).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ES-MS m/z 273.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-15: Sinteza 1-(piridin-4-il)etilmetansulfonata
[0160]
[0161] Korak-a: U ledeno hladan rastvor 1-(piridin-4-il)etanola (0.25 g, 2.07 mmol) u DCM (5 mL) dodat je trietilamin (0.58 mL, 4.14 mmol), a zatim metansulfonilhlorid (0.32 mL, 4.14 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.42 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.80 (qt, J=6.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.60 (d, J =6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 202.1 (M+1)<+>.
[0162] Dole navedeni intermedijeri 16 do 26, 26a, 26b, 26c i 26d su pripremljeni prema gore navedenom protokolu.
Intermedijer-27: Sinteza 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)piridina
[0163]
[0164] U mešani rastvor (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanola (0.9 g, 5.02 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL), redom su dodavani trifenilfosfin (1.97 g, 7.54 mmol), imidazol (1.02 g, 15.08 mmol) i jod (1.92 g, 7.54 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (20 mL). Organski rastvarač je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel i 2% EtOAc u heksanu kao eluentu) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.30 g, 20%).<1>H NMR, CDCl3, 300 MHz: δ 8.82 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.1 & 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); LC-MS: m/z 287.8 (M+1)<+>.
Intermedijer-28: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4] oksazin-3(4H)-ona (postupak-A)
[0165]
[0166] U rastvor intermedijera-2 (0.5 g, 1.98 mmol) u CH3CN (20 mL) dodat je cezijum karbonat (1.58 g, 4.85 mmol), a zatim 4-(bromometil)piridin.HBr (0.73 g, 2.91 mmol) i mešan je na 60°C u trajanju od 6 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL X 2) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.52 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.31-7.30 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
Intermedijer-29: Sinteza 6-bromo-1-((6-hloropiridin-3-il) metil)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona (postupak-B)
[0167]
[0168] U rastvor intermedijera-5 (0.2 g, 0.78 mmol) u DMF (5 mL) dodat je kalijum karbonat (0.32 g, 0.99 mmol), a zatim 2-hloro-5-(hlorometil)piridin (0.33 g, 2.36 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.05 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.9 & 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 379.0 (M+1)<+>.
Intermedijer-30: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-1-(pirimidin-4-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (postupak-C) [0169]
[0170] U mešani rastvor Intermedijera-5 (0.15 g, 0.59 mmol) u DMF (5 mL) dodati su 60% NaH (0.035 g, 0.088 mmol), 4-(hlorometil)pirimidin (0.113 g, 0.88 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana na ledenu vodu, razblažena sa EtOAC (30 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.08 g, 39%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07-9.06 (m, 1H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.41-7.39 (m. 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.1 (M+1)<+>.
[0171] Intermedijeri navedeni u daljem tekstu su pripremljeni upotrebom gore navedena tri različita postupka. Ova reakcija N-alkilacije može biti izvedena upotrebom odgovarajućeg reaktanta koji ima alkilhalogenid/mezilat u prisustvu pogodne baze.
Intermedijer-72: Sinteza terc- butil 3, 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-karboksilat
[0173] U mešani rastvor 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.5 g, 2.25 mmol) u 1,4-dioksanu (10.0 mL) i 2M rastvoru Na2CO3(2.5 mL) dodat je Boc-anhidrid (0.62 mL, 2.70 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 mreža) da bi se izolovalo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.45 g, 62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.26 (s, 12H); LC-MS: m/z 323.2 (M+1)<+>.
Intermedijer-73: Sinteza 3-bromo-1-(3,4-dimetoksibenzil)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona
[0174]
Korak-a: Sinteza 3-bromo-4-metilfuran-2,5-diona
[0175] Mešana smeša 3-metil-2,5-furandiona (2.0 g, 17.85 mmol), AlBr3(0.11 g, 3.18 mmol) i Br2(1.6 mL, 71.4mmol) je zagrevana preko noći na 120°C. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana sa 0.1% HCl i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez bilo kakavog prečišćavanja (3.20 g, sirovi).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 3H).
Korak-b: Sinteza 3-bromo-1-(3,4-dimetoksibenzil)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona
[0176] Mešani rastvor 3-bromo-4-metil-2,5-furandiona (1.0 g, 5.29 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je tretiran 1-[3,4-bis(metiloksi)fenil]metanaminom (0.8 g, 5.29 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana preko noći na 100°C. Posle završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je apsorbovan u AcOH (20 mL) i AcONa (0.315 g, 4.23 mmol) je dodat u gore navedeni rastvor. Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena hladnom vodom, pre ekstrakcije sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovana organska faza je sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje 10% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.0 g, 55.8%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95-6.92 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: m/z 341.8 (M+1)<+>.
Intermedijer-74: Sinteza 3-ciklopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazola [0177]
Korak-a: Sinteza ciklopropankarbaldehidoksima
[0178] U mešani rastvor hidroksilamin hidrohlorida (3.0 g, 45 mmol) u vodi (10 mL) dodati su Na2CO3(2.4 g, 18 mmol) i rastvor ciklopropankarboksaldehida (2.1 g, 30 mmol) u etil alkoholu (9 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Proizvod je rekristalizovan sa heksanom kao bele kristalne igle (2.20 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (bs, 1H), 6.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H); LC-MS: m/z 86.2 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza N-hidroksiciklopropankarbimidoil hlorida
[0179] U mešani rastvor ciklopropankarbaldehid oksima (1.0 g, 11.75 mmol) u DMF (10 mL) održavanom na sobnoj temperaturi, dodat je NCS (1.50 g, 27.74 mmol) pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je korišćen u sledćeem koraku bez dodatnog prečišćavanja (1.00 g, sirovi);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.92 (bs, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
Korak-c: Sinteza 3-ciklopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazola
[0180] Mešani rastvor N-hidroksiciklopropankarbimidoil hlorida (0.5 g, 4.20 mmol) u DME (16 mL) je tretiran sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-in-1-il)-1,3,2-dioksaborolanom (0.69 g, 4.2 mmol) i KHCO3(0.84 g, 8.4 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 12 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljasti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) (upotrebom 10-20% EtOAc/heksana kao eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.5 g); LC-MS: m/z 249.8 (M+1)<+>.
Intermedijer-75: Sinteza 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trimetilsilil)izoksazola
[0181]
Korak-a: Sinteza trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)etinil)silana
[0182] U mešani rastvor trimetilsililacetilena (5.27 g, 53.76 mmol) u THF (100 mL) na -78°C, ukapavanjem je dodavan 2.5 M n-BuLi u n-heksanu (35.3 mL, 53.76 mmol) pod atmosferom azota. Posle 15 min, 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (10.0 g, 53.76 mmol) je dodavan lagano i reakciona smeša je mešana na -78°C. Posle 2 časa, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do -30°C, i pH je podešena do 3 upotrebom anhidrovanog HCl. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je destilovan da bi se dobio proizvod iz jedinjenja (10.00 g, sirov).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 12H), 0.14 (s, 9H).
Korak-b: Sinteza 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trimetilsilil) izoksazola
[0183] Rastvor hloroacetaldoksima (0.5 g, 4.62 mmol), trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)etinil)silana (0.833 g, 3.73 mmol) i KHCO3(0.934 g, 9.35 mmol) u DME (16 mL) zagrevan je na 50°C u trajanju od 12 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, čvrste supstance su filtrirane kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje, koje je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije na koloni (10% EtOAc/heksan kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.60 g, 45.5%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.40 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H), 0.37 (s, 9 H); LC-MS: m/z 282.3 (M+1)<+>.
Intermedijer-76: Sinteza 7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2(1H)-ona
[0184]
[0185] U reakcionoj epruveti za višekratno zaptivanje, u rastvor 6-bromo-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (1.0 g, 2.90 mmol) u 1, 4-dioksanu, dodat je 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.1 g, 4.30 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.23 g, 0.29 mmol i KOAc (0.85 g, 8.7 mmol) pod atmosferom azota. Rastvor je degaziran sa gasovitim azotom u trajanju od 15 min, kasnije je postepeno zagrevan do 100°C i mešan na istoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 mreža, 50-100% EtOAc-heksani kao eluent) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.80 g, 70.7%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.3-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 5.60 (d, J=18.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.26 (s, 12H); LC-MS: m/z 393.2 (M+1)<+>.
Intermedijer-77: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinoksalin-2(1H)-ona
[0186]
Korak-a: Sinteza etil 2-((5-bromo-4-metoksi-2-nitrofenil)amino)acetata
[0187] U suspenziju 5-bromo-4-metoksi-2-nitroanilina (1 g, 4.0 mmol) u etilbromo acetatu (8 g, 4.7 mmol) dodat je K2CO3(0.838 g, 6.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C i održavana u trajanju od 3 časa na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodom (50 mLx3) i sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike (2-5% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.600 g, 45%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.29 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ES) m/e 333.1 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza etil 2-((5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitrofenil)amino) acetata
[0188] U mešani rastvor etil 2-((5-bromo-4-metoksi-2-nitrofenil) amino) acetata (1 g, 3.0 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana:H2O (7:3) dodata je 3,5-dimetilizoksazol-4-boronska kiselina (0.847 g, 6.0 mmol), K2CO3(1.243 g, 9.0 mmol), a zatim Pd(PPh3)2Cl2(0.210 g, 0.3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C i održavana u trajanju od 1.5 časa na istoj temperaturi. Zatim je ostavljena da dođe do sobne temperature i reakciona smeša je razblažena etil acetatom isprana vodom (50 mL x 3), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, 67%); MS (ES) m/e 350.2 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona
[0189] Mešani rastvor etil 2-((5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitrofenil) amino)acetata (0.07 g, 2.0057 mmol) u 10 mL etanola dodatje SnCl2.2H2O (2.25 g, 10.028 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i održavana u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana sa vodenim rastvorom Na2CO3, ekstrahovana sa etil acetatom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.500 g, 97%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m/e 274.2 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinoksalin-2(1H)-ona
[0190] Mešani rastvor 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona (0.200 g, 0.7782 mmol) u 8 % NaOH (2.64 mL) rastvoru dodat je 30 % H2O2(2.34 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i održavana u trajanju od 4 časa na istoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena i ukapavana je sirćetna kiselina (0.3 mL). Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.117 g, 59%).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ES) m/e 272.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-78: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
Korak-a: Sinteza N-(4-bromo-3-metoksifenil)acetamida
[0192] U ledeno-hladan rastvor 4-bromo-3-metoksianilina (2.0 g, 9.90 mmol) u DCM (25 mL) dodat je trietilamin (4.1 mL, 29.7 mmol), posle mešanja od 5 min, dodat je acetil hlorid (1.05 mL, 14.85 mmol). Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(do pH~8) ekstrahovana sa DCM (200 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (2.5 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 244.1 (M+1)<+>.
Korak-b: Sinteza 6-bromo-2-hloro-7-metoksihinolin-3-karbaldehida
[0193] POCl3(7.6 mL, 81.96 mmol) je dodat ukapavanjem u DMF (2.5 mL, 32.78 mmol) na 0°C, posle mešanja od 5 min, dodat je N-(4-bromo-3-metoksifenil) acetamid (2.0 g, 8.19 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan do 80°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u izmrvljeni led i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL X 2) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (2.0 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 300 (M+1)<+>.
Korak-c: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0194] Suspenzija 6-bromo-2-hloro-7-metoksihinolin-3-karbaldehida (2.0 g, 6.65 mmol) u 70% sirćetnoj kiselini (40 mL) je zagrevana do refluksa u trajanju od 6 časova. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature čvrsti proizvod je istaložen i filtriran i ispran vodom i sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (1.5 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); LC-MS: m/z 284 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza 6-bromo-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0195] U rastvor 6-bromo-7-metoksi-2-okso-1, 2-dihidrohinolin-3-karbaldehida (9 g, 31.91 mmol) u DMF (80 mL) dodati su kalijum karbonat (13.2 g, 95.73 mmol), a zatim 2-(hlorometil) piridin hidrohlorid (6.4 g, 35.1 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (400 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (400 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (7.5 g, 63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 373.0 (M)+.
Korak-e: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0196] U mešani rastvor 6-bromo-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida (4.0 g, 10.72 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) i H2O (10 mL) dodati su 3,5-dimetilizoksazoleboronska kiselina (2.30 g, 16.08 mmol), natrijum karbonat (3.41 g, 32.16 mmol) i degaziran sa azotom prečišćavajući u trajanju od 20 min. Zatim je dodat tetrakis trifenilfosfin paladijum (2.47 g, 2.14 mmol) i zagrevan na 100°C u trajanju od 8 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa EtOAc (200 ml), ispran vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je ispran heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (3.2 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 390.1 (M+1)<+>.
Intermedijer-79: Sinteza 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0197]
Korak-a: Sinteza 1-fluoro-2-metoksi-4-nitrobenzena
[0198] U rastvor 2-fluoro-5-nitrofenola (5.0 g, 31.84 mmol) u DMF (50 mL) dodat je K2CO3(5.27 g, 38.1 mmol), posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min dodat je metil jodid (3 mL, 47.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, odvojene čvrste supstance su filtrirane, čvrsta supstanca je temeljno isprana vodom i vakuumski sušena da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (4.0 g, 73.5%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.89-7.84 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
Korak-b: Sinteza 4-(2-metoksi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazola
[0199] U rastvor 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazola (0.44 g, 4.49 mmol) u DMF (10 mL) dodat je NaH (60%)(0.33 g, 8.18 mmol), posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, dodat je 1-fluoro-2-metoksi-4-nitrobenzen (0.7 g, 4.09 mmol) i zagrevan je na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena hladnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL) i isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo žuto ulje koje je korišćeno u daljem koraku bez prečišćavanja (0.8 g); LC-MS: m/z 249.0 (M+H).
Korak-c: Sinteza 4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metoksianilina
[0200] U posudu od 50 mL sa okruglim dnom, u mešani rastvor 4-(2-metoksi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazola (800 mg , 3.22 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je Fe u prahu (1.26 g, 22.5 mmol) i NH4Cl (1.2 g, 22.5 mmol), reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana preko sloja celita i isprana etil acetatom (2x50 mL). Filtrat je ispiran redom vodom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje. Sirovi proizvod je prenet u sledeći korak bez bilo kakvog prečišćavanja. (600 mg, sirovi). LC-MS m/z: 219.1 (M+1)<+>.
Korak-d: Sinteza (E)-N-(4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metoksifenil)-3-etoksiakrilamida
[0201] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Koraka-b Intermedijera-2. LC-MS: m/z 317.0 (M+1)<+>.
Korak-e: Sinteza 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0202] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Intermedijera-2 Koraka-c. LC-MS: m/z 271.1 (M+1)<+>.
[0203] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan, ali ne ograničen, sledećim primerima koji ilustruju pripremu jedinjenja prema pronalasku.
Primer-I: Sinteza 4-(4-hlorobenzil)-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (jedinjenja-1)
[0205] U rastvor Intermedijera-1 (0.04 g, 0.15 mmol) u DMF (5 mL) dodati su K2CO3(0.064 g, 0.46 mmol), 4-hloro benzil bromid (0.038 g, 0.18 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na preparativnoj TLC ploči da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela polu-čvrsta supstanca (0.010 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.39 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ES-MS: m/z 385.2 (M+1)<+>.
[0206] Dole navedena jedinjenja su pripremljena upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje-1 (Primer-I).
Primer-II: Sinteza 1-(4-hlorobenzil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi hinoksalin-2(1H)-ona (jedinjenja-4)
[0207]
[0208] U mešani rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinoksalin-2(1H)-ona (0.117 g, 0.4317 mmol) u 2 mL DMF na 0°C dodat je 60% NaH (0.025 g, 1.0869 mmol), a zatim 4-hlorobenzilbromid (0.098 g, 0.4780 mmol). Zatim je reakciona smeša ostavljena da se meša u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena metanolom i razblažena etil acetatom i vodom. Slojevi su odvojeni, isprani vodom (50 mL x 3), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike (2% MeOH u DCM) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.017 g, 11%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS (ES) m/z 396.1 (M+1)<+>.
Primer-III: Sinteza 1-(4-hlorobenzil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-5)
[0209]
[0210] U mešanu suspenziju 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (0.180 g, 0.629 mmol) u DMF (8 mL) dodat je kalijum t-butoksid (0.140 g, 1.25 mmol). Dobijena smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa, hlađena do 0°C i dodati su 1-(bromo metil)-4-hlorobenzen (0.194 g, 0.94 mmol) i KI (0.005 g, 0.031 mmol). Zatim, reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 12 časova, razblažena etil acetatom i isprana vodom (50 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je izvršena hromatografija na silika gelu (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio žečjeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.020 g, 8 %);<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 7.41-7.34 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ES) m/e 397.3 (M+1)<+>.
Primer-IV: Sinteza 4-(1-(4-hlorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (Jedinjenja-6)
[0211]
[0212] U rastvor Intermedijera-1 (0.020 g, 0.076 mmol) u CH3CN (10 mL) dodati su Cs2CO3(0.050 g, 0.15mmol), benziltrietilamonijumhlorid (0.017 mg, 0.007 mmol), a zatim 1-(4-hlorofenil)etilmetansulfonat (0.018 g, 0.076 mmol), i mešan je na 65°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na preparativnoj HPLC ploči da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.003 g, 11%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.30 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.183.95 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 399.2 (M+1)<+>.
[0213] Dole navedena jedinejnja su pripremljena prema gore navedenom protokolu upotrebom datog početnog Intermedijera i reaktanta na pogodnim reakcionim uslovima.
Primer-V: Sinteza 4-((3-hlorofenil) sulfonil)-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (jedinjenja-11)
[0214]
[0215] U rastvor 3-hlorobenzen-1-sulfonil hlorida (0.052 g, 0.25 mmol) u DCM (3 mL) dodati su piridin (0.03 mL, 0.38 mmol), a zatim Intermedijer-1 (0.050 g, 0.19 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na preparativnoj TLC ploči da bi se dobio proizvod iz naslova (0.020 g, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.80 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 435.1 (M+1)<+>.
[0216] Dole navedena jedinjenja su pripremljena prema gore navedenom protokolu upotrebom datog početnog Intermedijera i reaktanta na pogodnim reakcionim uslovima.
Primer-VI: Sinteza 2-((7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4] oksazin-4(3H)-il)metil)anilina (jedinjenja-16)
[0217]
Korak-i: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina
[0218] U rastvor Intermedijera-le (2.00 g, 6.99 mmol) u MeOH (10 mL) i H2O (5 mL) dodat je KOH (1.17 g, 20.9 mmol) i mešan na temperaturi refluksa u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je u datom stanju korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (1.2 g, 70%). LC-MS: m/z 246.0 (M+2)<2+>.
Korak-ii: Sinteza 7-bromo-6-metoksi-4-(2-nitrobenzil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazina
[0219] U rastvor 7-bromo-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1.00 g, 4.09 mmol) u DMF (10 mL) dodati su K2CO3(1.13 g, 8.18 mmol), 2-nitro benzilbromid (1.32 g, 6.14 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (100 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je u datom stanju korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (0.60 g, 37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 379.1 (M+1)<+>.
Korak-iii: Sinteza 2-((7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)anilina
[0220] U ledeno hladan rastvor 7-bromo-6-metoksi-4-(2-nitrobenzil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (0.5 g, 1.26 mmol) u MeOH (20 mL) dodati su NiCl2.6H2O (0.3 g, 1.26 mmol), a zatim NaBH4(0.23 g, 6.32 mmol) i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je tretiran vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je korišćen dalje u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (0.2 g, 44%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.00-6.90 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H); LC-MS: m/z 349.0 (M+1)<+>.
Korak-iv: Sinteza jedinjenja-16d
[0221] U rastvor 2-((7-bromo-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil) anilina (0.2 g, 0.27 mmol) u DCM (2 mL) i DIPEA (0.08 mL, 0.54 mmol) dodat je Boc anhidrid (0.071 mL, 0.33 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je korišćen dalje u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (0.1 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.25 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.36 (s, 18H).
Korak-v: Sinteza terc- butil (2-((7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4] oksazin-4(3H)-il)metil)fenil)karbamata
[0222] U rastvor jedinjenja-16d (0.1 g, 1.17 mmol) u toluenu (3 mL), EtOH (1.0 mL) i H2O (1.0 mL) dodati su 3,5-dimetilizoksazolboronska kiselina (0.099 g, 0.35 mmol), natrijum karbonat (0.056 g, 0.53 mmol). Dobijena suspenzija je degazirana sa azotom prečišćavajući u trajanju od 20 min. Zatim je dodat tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.02 g, 0.01 mmol) i zagrevan na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak, bez dodatnog prečišćavanja 0.1 g (sirovi).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (bs, 1H), 7.36-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 466.3 (M+1)<+>.
Korak-vi: Sinteza 2-((7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)anilina
[0223] U ledeno hladan rastvor terc- butil (2-((7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)fenil)karbamata (0.1 g, 0.21 mmol) dodat je metanolski HCl (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (50 mL), neutralizovana vodenim rastvorom NaHCO3, ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na preparativnoj TLC ploči da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.020 g, 39%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O): δ 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.28 -3.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: m/z 366.2 (M+1)<+>.
Primer-VII: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (jedinjenja-17)
[0224]
[0225] U mešani rastvor Intermedijera-28 (0.10 g, 0.29 mmol) u 1,2-DME (4.0 mL) i H2O (1.0 mL) dodati su 3,5-dimetilizoksazolboronska kiselina (0.123 g, 0.87 mmol), natrijum karbonat (0.077 g, 0.73 mmol) i degaziran je azotom prečišćavajući u trajanju od 20 min. Zatim je dodat tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.017 g, 0.015 mmol) i zagrevan na 90°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep. TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.04 g, 38%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 366.1 (M+1)<+>.
[0226] Dole navedena jedinjenja su pripremljena pomoću postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru-VII sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Fizičko-hemijske karakteristike jedinjenja su rezimirane ovde u tabeli u nastavku.
Deprotekcija (za jedinjenje-60): 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0227] U ledeno hladan rastvor terc- butil 4-((7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3-okso-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)piperidine-1-karboksilata (0.20 g, 0.42 mmol) u DCM (10 mL) dodata je TFA (6.0 mL, 39.20 mmol) i mešana na istoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je triturisan heksanom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (5 mL) i na 0°C dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(1.0 mL), mešan u trajanju od 1 časa na istoj temperaturi. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela polu-čvrsta supstanca (0.01 g, 6%).
Slično, sinteza jedinjenja-61 sadrži reakciju debenzilacije prema postupku prikazanom ovde u daljem tekstu.
Debenzilacija (za jedinjenje-61): N-(4-(6-hidroksipiridin-3-il)-5-metoksi-2-metilfenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamid
[0228] U posudi od 25 mL sa jednim grlićem i okruglim dnom, mešani rastvor 6-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (0.040 g, 0.08 mmol) u MeOH (3 mL) je tretiran sa Pd/C (10%, 0.050 g) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Suspenzija je hidrogenisana (pritisak balona) na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Posle završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.010 g, 30.3%).
Primer-VIII: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-((6-hidroksipiridin-3-il)metil)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (jedinjenja-70)
[0229]
[0230] Rastvor jedinjenja-26 (0.04 g, 0.10 mmol) u 33% HBr u AcOH (3.0 mL) je zagrevan na 100°C u zaptivenoj epruveti u trajanju od 6 časova. Posle završetka reakcije, reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL) a zatim zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana sa 10% MeOH:DCM (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se izolovao proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (5 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 382.1 (M+1)<+>.
Primer-IX: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-(2-metoksietoksi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (jedinjenja-71)
[0231]
Korak-(i): Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-hidroksi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0232] U ledeno hladan rastvor jedinjenja-17 (0.10 g, 0.27 mmol) u DCM (4.0 mL) dodat je BBr3(1.0M in DCM, 1 mL) i mešan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakcija je ugašena dodavanjem vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.080 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.44 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-MS: m/z 350.2 (M-1)-.
Korak-(ii): Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-(2-metoksietoksi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona
[0233] U rastvor jedinjenja-71a (0.08 g, 0.23 mmol) u DMF (3.0 mL) dodat je K2CO3(0.095 g, 0.069 mmol), a zatim 1-bromo-2-metoksietan (0.064 g, 0.46 mmol) i rastvor je mešan na 50°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.010 g, 11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 410.2 (M+1)<+>.
[0234] Dole navedena jedinjenja su pripremljena pomoću postupka sličnog bilo kom ili oba koraka prikazanih u Primeru-IX sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Fizičko-hemijske karakteristike jedinjenja su rezimirane ovde u tabeli u nastavku.
Reakcija deprotekcije (za jedinjenje-77): 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-(piperidin-4-ilmetoksi)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-on hidrohlorid
[0235] Rastvor terc- butil 4-(((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-7-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (0.05 g, 0.0919 mmol) u 1,4-dioksanu. HCl (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa etrom i heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.01 g, 22.6%).
[0236] Slično sinteza jedinjenja 82 sadrži reakciju deprotekcije prema postupku opisanom ovde u daljem tekstu.
Reakcija deprotekcije (za jedinjenje-82): 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1-il) etoksi)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-on
[0237] U ohlađeni rastvor terc- butil 4-(2-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-7-il)oksi)etil)piperazin-1-karboksilata (0.05 g, 0.09 mmol) u DCM (3 mL) dodata je TFA (0.5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je razblažen sa DCM (50 mL) i ispran sa zasićenim NaHCO3(50 mL), vodom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.015 g, 37%).
Primer-X: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(trifluoro metoksi)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-85)
[0238]
Korak-(i): Sinteza 7-(bromodifluorometoksi)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona
[0239] Ovaj postupak je usvojen iz Koraka-(ii) jedinjenja-71 (Primer-IX) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.05 g, 36 %).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);<19>F NMR (300 MHz, CDCl3): δ 15.9; LC-MS: m/z 477.9 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(trifluoro metoksi)hinolin-2(1H)-ona
[0240] U 50 mL polipropilenskoj bočici, mešani rastvor 7-(bromodifluorometoksi)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (0.05 g, 0.105 mmol) u DCM (5 mL) je tretiran sa AgBF4(0.061 g, 0.315 mmol), na -78°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena sa hladnim zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC na silika gelu (50% EtOAc/heksan) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.016 g, 37%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCl3): δ -57.95; LC-MS: m/z 416.4 (M+1)<+>.
Primer-XI: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloksi)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-on hidrohlorida (jedinjenja-86)
[0241]
Korak-(i): Sinteza terc-butil 4-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-7-il)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0242] U rastvor jedinjenja-72 (0.07 g, 0.20mmol) u suvom THF (8 mL) dodat je terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.05 g, 0.22 mmol), trifenilfosfin (0.16 g, 0.6 mmol) i DIAD (0.12 mL, 0.6 mmol), i mešan je na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x2), kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (60-120 mreža) (eluiranje 20-40% EtOAc-heksanom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g, 47 %); LC-MS: m/z 531.3 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloksi)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-on hidrohlorida
[0243] Ovaj postupak je usvojen iz reakcije deprotekcije jedinjenja-77 (Primer-IX).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H); LC-MS: m/z 431.1 (M+1)<+>.
[0244] Dole navedena jedinjenja su pripremljena pomoću postupka sličnog bilo kom ili oba koraka prikazana u Primeru XI sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Fizičko-hemijske karakteristike jedinjenja su rezimirane ovde u tabeli u nastavku.
Primer-XII: Sinteza 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-4-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (jedinjenja-90)
[0245]
[0246] U ledeno hladan rastvor jedinjenja-60 (0.10 g, 0.27 mmol) u DCM (5 mL) dodat je trietil amin (0.1 mL, 0.8 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat propionil hlorid (0.04 g, 0.40 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.08 g, 8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 5H), 2.20-1.80 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.3 (M+1)<+>.
Primer-XIII: Sinteza 7-metoksi-6-(5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-91)
[0247]
Korak-(i): Sinteza 6-amino-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona
[0248] U 100 mL epruveti za višestruko zaptivanje, rastvor 6-bromo-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (1.0 g, 2.99 mmol) u DMSO (10 mL), je tretiran uzastopno natrijum azidom (0.28g, 4.2mmol), CuI (0.54 g, 2.99 mmol) i L-prolinom (0.50 g, 4.3 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je zagrevana preko noći na 100°C. Posle završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je razblažena sa hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.60 g, 74%), koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.8 (s, 3H); LC-MS: m/z 282.1 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 6-izocijanato-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona
[0249] U rastvor trifozgena (0.35 g, 1.24 mmol) u DCM (2 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor 6-amino-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (0.35 g, 1.24 mmol) u DCM (10 mL), nakon čega je usledilo dodavanje putem ukapavanja trietilamina (0.1 mL, 2.48 mmol)) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Posle završetka reakcije (TLC), rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog prečišćavanja (0.30 g, sirovi); LC-MS: m/z 308.1 (M+1)<+>.
Korak-(iii): Sinteza 1-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il)uree
[0250] U mešani rastvor 6-izocijanato-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (0.3 g, 0.97 mmol) u suvom THF (10mL) dodat je propargil amin (0.059 g, 0.97 mmol) u THF (1mL) pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (60-120 mreža) i eluiranje sa 20% EtOAc/heksanom dalo je jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (0.32 g, crude). LC-MS: m/z 363.4 (M+1)<+>.
Korak-(iv): Sinteza 7-metoksi-6-(5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona
[0251] U mešani rastvor 1-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il)uree (0.3 g, 0.82 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je 5 N natrijum metoksid u MeOH (0.5 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u trajanju od 24 časa. Posle završetka reakcije, hlađena je do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC na silika gelu (5% MeOH/CHCl3) da bi se dobilo jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.01 g, 3.3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.55 (d, 16.8Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.69 (3H); LC-MS: m/z 363.0 (M+1)<+>.
Primer-XIV: Sinteza 3-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona (jedinjenja-92)
[0252]
Korak-(i): Sinteza 1-(3,4-dimetoksibenzil)-3-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona
[0253] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz primera-VII (jedinjenje-17). Željeno jedinjenje je dobijeno kao sirovi materijal (0.10 g); LC-MS: m/z 526.1 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 3-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona
[0254] Rastvor 1-(3,4-dimetoksibenzil)-3-(7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-6-il)-4-metil-1H-pirol-2,5-diona (0.10 g, 0.19 mmol), anizola (0.1 mL) i H2SO4(katalitička količina) u TFA (4 mL) je zagrevan preko noći na 90°C. Posle završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pre isparavanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (60-120 mreža) i eluiranje sa 5% DCM/MeOH dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (0.004 g, 5.6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.53 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); LC-MS: m/z 376.1 (M+1)<+>.
Primer-XV: Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil) hinoksalin-2(1H)-ona (jedinjenja-93)
[0255]
Korak-(i): Sinteza 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitroanilina
[0256] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz primera-VII (jedinjenje-17). Željeno jedinjenjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.26 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/e 264.2 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza terc-butil (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitrofenil) karbamata
[0257] U mešanu suspenziju 60% NaH (0.091 g, 2.28 mmol) u 5 mL DMF na 0°C dodat je 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitroanilin (0.5 g, 1.90 mmol). Mešana je na istim uslovima u trajanju od 30 min, zatim je dodat Boc-anhidrid (0.48 mL, 2.09 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom (100 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike (20 % EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.45 g, 65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/e 364.2 (M+1)<+>.
Korak-(iii): Sinteza terc-butil (2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksifenil) karbamata
[0258] U mešani rastvor terc-butil (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-nitrofenil) karbamata (0.45 g, 1.23 mmol) u 10 mL MeOH dodat je 10% Pd-C (0.1 g) i mešan je pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.5 g). Sirovi proizvod je je u datom stanju dalje korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/e 334.2 (M+1)<+>.
Korak-(iv): Sinteza terc-butil (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)karbamata
[0259] U ledeno hladan rastvor terc-butil (2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksifenil)karbamata (0.15 g, 0.45 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je piridin-2-karboksaldehid (0.06 mL, 0.67 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša ponovo hlađena do 0°C i dodat je natrijum cijanoborohidrid (0.057 g, 0.9 mmol), a zatim AcOH (0.02 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100-200 mreža) da bi se dobio proizvod iz naslova (0.1 g, 52 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LC-MS: m/z 425.3 (M+1)<+>.
Korak-(v): Sinteza terc-butil (2-(2-hloro-N-(piridin-2-ilmetil)acetamido)-5-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)-4-metoksifenil)karbamata
[0260] U ledeno hladan rastvor terc-butil (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)karbamata (0.1 g, 0.23 mmol) u DCM (10 mL) dodati je NaHCO3(0.197 g, 2.35 mmol), a zatim 2-hloroacetil hlorid (0.022 g, 0.28 mmol) i mešan na 0°C u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je u datom stanju korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.1 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05-10.80 (bs, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LC-MS: m/z 502.2 (M+1)<+>.
Korak-(vi): Sinteza terc-butil 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3-okso-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrohinoksalin-1(2H)-karboksilata
[0261] U ledeno hladan rastvor terc-butil (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metoksi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)karbamata (0.1 g, 0.20 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (0.0.12 g, 0.29 mmol) i mešan je na 0°C u trajanju od 15 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa MeOH, razblažena sa H2O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL X 2). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je korišćen u datom stanju za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (0.093 g, 100%); LC-MS: m/z 465.3 (M+1)<+>.
Korak-(vii): Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil) hinoksalin-2(1H)-ona
[0262] U ledeno hladan rastvor terc- butil 7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-6-metoksi-3-okso-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrohinoksalin-1(2H)-karboksilata (0.1 g, 0.21 mmol) u DCM (5 mL) dodata je TFA (0.016 mL, 2.15 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.015 g, 19%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 363.2 (M+1)<+>.
Primer-XVI: Sinteza N-(4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oksazin-7-il)-3,5-dimetilizoksazole-4-karboksamida (jedinjenja-94)
[0263]
Korak-(i): Sinteza N-(4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamida
[0264] U rastvor 7-amino-4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0.10 g, 0.31 mmol) u DCM (5 mL) dodati su 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilna kiselina (0.05 g, 0.33 mmol), HOBt (0.02, 0.15 mmol), EDC.HCl (0.12 g, 0.63 mmol), trietilamin (0.11 ml, 0.77 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.03 g 22%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LC-MS: m/z 442.1 (M+1)<+>.
Primer-XVII: Sinteza 4-(4-hlorobenzil)-7-((3,5-dimetilizoksazol-4-il)amino)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (jedinjenja-95)
[0265]
[0266] U rastvor 7-bromo-4-(4-hlorobenzil)-6-metoksi-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0.10 g, 0.26 mmol) u toluenu (5.0 mL) u zaptivenoj epruveti dodati su 3,5-dimetilizoksazol-4-amin (0.03 g, 0.26 mmol), cezijum karbonat (0.20 g, 0.65 mmol), xantphos (0.02 g, 0.025 mmol) i degaziran je prečišćavanjem azotom u trajanju od 20 min. Zatim je dodat paladijum(II)acetat (0.015 g, 0.065 mmol) i zagrevan na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (6 mg, 0.5%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 414.1 (M+1)<+>.
Primer-XVIII: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(hidroksimetil)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-96) & 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-97)
[0267]
Korak-(i): Sinteza 6-(3, 5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(hidroksimetil)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil) hinolin-2(1H)-ona
[0268] U ledeno hladan rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida (0.07 g, 0.18 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je prstohvatom NaBH4(0.007 g, 0.18 mmol) i mešan na 0°C u trajanju od 1 časa. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.02 g, 28%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.27 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 392.1 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona
[0269] U ohlađeni rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(hidroksimetil)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)hinolin-2(1H)-ona (0.04 g, 0.102 mmol) u DCM (2 mL) dodat je DAST (0.04 mL, 0.3 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.01 g, 25%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 5.64 (bs, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 394.2 (M+1)<+>.
Primer-XIX: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il) metil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-98)
[0270]
Korak-(i): 1-((5-bromopiridin-2-il) metil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi hinolin-2(1H)-on [0271] Ovaj postupak je usvojen iz Koraka-d Intermedijera-78.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 442 (M+2)<2+>.
Korak-(ii): 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il) metil) hinolin-2(1H)-on
[0272] Ovaj postupak je usvojen iz jedinjenja-17 (Primer-VII).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.58 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 442.7 (M+1)<+>.
Primer-XX: Sinteza 1-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-99)
[0273]
[0274] Ovaj postupak je usvojen iz jedinjenja-17 (Primer-VII).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 8.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 9H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 456.2 (M+1)<+>.
Primer-XXI: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((5-(3-hidroksipirolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-100)
[0275]
[0276] U rastvor 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona (0.05 g, 0.11 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) u zaptivenoj epruveti dodati su pirolidin-3-ol (0.01 g , 0.13 mmol), cezijum karbonat (0.11 g, 0.34 mmol) i BINAP (0.004 g, 0.006 mmol) i degaziran je prečišćavanjem azotom u trajanju od 15 min, zatim je dodat paladijum acetat (0.003g, 0.011 mmol), zatim je izvršeno zagrevanje na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.02 g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.53 (bs, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H); LC-MS: m/z 447.1 (M+1)<+>.
Primer-XXII: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-101)
[0277]
[0278] U ohlađeni rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida (0.02 g, 0.051 mmol) u THF (1 mL) dodati su tetra butil amonijum fluorid 1.0 M u THF (0.015 mL, 0.015 mmol) i TMS-CF3(0.01 mL, 0.061 mmol), mešan je na 0°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (50 mL), isprana vodom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na preparativnoj TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.01g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 460.2 (M+1)<+>.
[0279] Gore navedeno jedinjenje-101 (racemat) je prečišćeno pomoću hiralne HPLC. Podaci karakterizacije željenih izomera dati su u daljem tekstu.
Primer-XXIII: Sinteza 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksietil)hinolin-2(1H)-ona (jedinjenja-104)
[0280]
[0281] U ohlađeni rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)hinolin-2(1H)-ona (0.2 g, 0.43 mmol) u DCM (5 mL) dodat je dess-martin perjodinan (0.28 g, 0.65 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana smešom vodenog rastvora NaHCO3i Na2S2O5u odnosu 5:1, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 2H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); ES-MS: m/z 476.1 (M+1)<+>.
Primer-XXIV: Sinteza 1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-4-karbonitrila (jedinjenja-105) & 2-(1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)acetonitrila: (jedinjenja-106)
[0282]
Korak-(i): Sinteza 6-bromo-1-(4-hlorofenetil)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0283] Ovaj postupak je usvojen iz Koraka-(i) jedinjenja-1 (Primer-I).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 421.0 (M+1)<+>.
Korak-(ii): Sinteza 1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karbaldehida
[0284] Ovaj postupak je usvojen iz jedinjenja-17 (Primer-VII).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 437.1 (M+1)<+>.
Korak-(iii): Sinteza 1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(hidroksimetil)-7-metoksihinolin-2(1H)-ona
[0285] Ovaj postupak je usvojen iz jedinjenja-97 (Primer-XVIII-). Željeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.2 g, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.52 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 439.1 (M+1)<+>.
Korak-(iv): Sinteza 1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)metilmetansulfonata
[0286] Postupak iz ovog koraka je usvojen iz Intermedijera-15. Dobijeni sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog prečišćavanja.
Korak-(v): Sinteza 1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-3-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-4-karbonitrila & 2-(1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)acetonitrila
[0287] U ohlađeni rastvor (1-(4-hlorofenetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metoksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)metil metansulfonata (0.22 g, 0.43 mmol) u DMF (5 mL) dodat je kalijum cijanid (0.042 g, 0.64 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 x 2), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (A) (0.02 g, 10%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 448.1 (M+1)<+>. & (B) (0.065 g, 34%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.52 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 448.1 (M+1)<+>.
BIOLOŠKI PODACI:
[0288] In-Vitro biohemijski podaci bicikličnih heterocikličnih derivata u analizi vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET).
[0289] Bet bromodomen TR-FRET analiza je korišćena za identifikaciju jedinjenja koja se vezuju za bet bromodomen i sprečavaju njegovu interakciju sa acetilovanim histonskim peptidima.
[0290] U analizi, optimizovana koncentracija internog Bet bromodomen proteina (BRD4) i 300 nM acetil histonskog peptidnog supstrata razblaženi su u puferu za analizu (50 mM HEPES, pH: 7.5, 50 mM NaCl, 500 µM CHAPS) i dodati su u pozitivnu kontrolu i test kontrolne komorice u 384-komornoj ploči. Komorice kontrole supstrata imaju 300 nM acetil histonskog peptidnog supstrata razblaženog u puferu za analizu. U puferske blanko komorice dodat je pufer za analizu. Reakciona smeša je ostavljena za inkubaciju na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Pripremljeni su stok rastvori test jedinjenja u 20mM DMSO. Jedinjenja su serijski razblažena i dodata u test komorice u 384-komornim polipropilenskim pločama. Reakciona smeša je dalje inkubirana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi na uređaju za mućkanje ploče. 2 nM streptavidina obeleženog europijumom i 10nM antitela obleženog sa XL-665 razblaženog u detekcionom puferu (50mM HEPES, pH: 7.5, 50mM NaCl, 500µM CHAPS i 800mM KF) dodati su u sve komorice isključujući puferske blanko komorice. Reakciona ploča je inkubirana dodatnih 30 min na sobnoj temperaturi na uređaju za mućkanje ploče. Ploča je očitavana u Perkin Elmer WALLAC 1420 Multilabel Counter Victor 3 (Eksc.: 340 nm Em: 615 i 665 nm). Količina premeštenog peptida je merena kao odnos specifičnog 665nm signala prenosa energije do 615 nm signala. IC50jedinjenja je određena aproksimacijom podataka odgovora na dozu prema jednačini za aproksimaciju sigmoidne krive upotrebom Graph Pad Prism softvera V5.
[0291] Jedinjenja su ispitivana u gore navedenoj analizi i rezultati (IC50) su rezimirani u donjoj tabeli; gde "A" označava IC50vrednost manju od ili jednaku 1000 nM, "B" označava IC50vrednost u opsegu od 1000.01 do 3000 nM i "C" označava IC50vrednost veću od 3000 nM.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je formule (I):
    ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv stereoizomer; gde, isprekidana linija [---] predstavlja jednogubu ili dvogubi vezu; X je izabran od C, C(O), N ili O; gde C i N su supstituisani sa jednim ili više R5da bi se ispunili zahtevi u odnosu na željenu valencu; L1je direktna veza ili linker izabran od -NH-, -NHC(O)- ili -NHS(O)2-; L2je linker izabran od -(CHR6)n-, -C(O)- ili -S(O)2-; Cy1je izborno supstituisan 5-6 -člani monociklični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma/hetero grupa nezavisno izabranih od N, NH, O ili -C(O)-; pri čemu je izborni supstituent u svakom slučaju nezavisno izabran od jednog ili više R7; Cy2je izborno supstituisani 4-12 –člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma/grupe nezavisno izabrane od N, NH, O ili S; pri čemu je izborni supstituent u svakom slučaju nezavisno izabran od jednog ili više R8; R1je izabran od vodonika, alkila, alkenila, haloalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, aminoalkila, heterociklila ili heterociklilalkila; R2i R3nezavisno su vodonik, alkil ili zajedno formiraju okso grupu; R4u svakom slučaju je nezavisno izabran od vodonika, alkila, cikloalkila, cijanoalkila, hidroksialkila ili izborno supstituisanog haloalkila; pri čemu je izborni supstituent jedan ili više hidroksila; R5u svakom slučaju je nezavisno izabran od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila ili cijano; R6je vodonik ili alkil; R7je izabran od alkila, hidroksi ili cikloalkila; R8je izabran od alkila, alkoksi, amino, cijano, halogena, haloalkila, hidroksi, -C(O)alkila ili izborno supstituisanog heterociklila; pri čemu je izborni supstituent izabran od jednog ili više alkila ili hidroksi; i n je ceo broj izabran od 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je CH ili O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Cy1je 3,5-dimetilizoksazol.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što L1je direktna veza.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što L2je -CH2-.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Cy2je izborno supstituisani piridil ili izborno supstituisani fenil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što izborno supstituent je halogen, haloalkil, alkoksi, amino ili cijano.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R4je alkil, cijanoalkil, hidroksialkil i izborno supstituisani haloalkil; pri čemu izborni supstituent je hidroksi.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedinjenje formule (Ia):
    gde, R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2i n su isti kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv stereoizomer.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedinjenje formule (lb):
    gde, isprekidana linija, R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2i n su isti kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv stereoizomer.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedinjenje formule (Ic):
    gde, R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1i L2su isti kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv stereoizomer.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv stereoizomer.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljivog stereoizomera, pomešanu sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  14. 14. Farmaceutska kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljivog stereoizomera, i najmanje jedan dodatni terapeutski aktivni sastojak.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za upotrebu u terapiji.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za upotrebu u lečenju bolesti povezane sa bromodomenom kod životinje uključujući čoveka.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu u patentnom zahtevu 16; naznačeno time što bromodomen protein je BRD-2, BRD-3 ili BRD-4 protein.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu u patentnom zahtevu 16; naznačeno time što bolest je autoimuna, inflamatorna ili kancer. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180847A 2014-01-09 2015-01-06 Biciklični heterociklični derivati kao inhibitori bromodomena RS57586B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN125CH2014 2014-01-09
PCT/IB2015/050090 WO2015104653A1 (en) 2014-01-09 2015-01-06 Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
EP15703314.3A EP3092227B1 (en) 2014-01-09 2015-01-06 Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57586B1 true RS57586B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=52462967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180847A RS57586B1 (sr) 2014-01-09 2015-01-06 Biciklični heterociklični derivati kao inhibitori bromodomena

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10077259B2 (sr)
EP (1) EP3092227B1 (sr)
JP (1) JP6480944B2 (sr)
KR (1) KR102394518B1 (sr)
CN (1) CN106061966B (sr)
AU (1) AU2015205339B2 (sr)
BR (1) BR112016015311B1 (sr)
CA (1) CA2934788C (sr)
CL (1) CL2016001737A1 (sr)
CY (1) CY1122046T1 (sr)
DK (1) DK3092227T3 (sr)
EA (1) EA029224B1 (sr)
ES (1) ES2687497T3 (sr)
HR (1) HRP20181650T1 (sr)
HU (1) HUE041546T2 (sr)
IL (1) IL246140B (sr)
LT (1) LT3092227T (sr)
MA (1) MA39172B1 (sr)
MX (1) MX2016009052A (sr)
MY (1) MY190835A (sr)
PE (1) PE20161021A1 (sr)
PH (1) PH12016501355B1 (sr)
PL (1) PL3092227T3 (sr)
PT (1) PT3092227T (sr)
RS (1) RS57586B1 (sr)
SA (1) SA516371448B1 (sr)
SG (1) SG11201604916YA (sr)
SI (1) SI3092227T1 (sr)
UA (1) UA117165C2 (sr)
WO (1) WO2015104653A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EA034972B1 (ru) 2014-04-23 2020-04-13 Инсайт Корпорейшн 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US20180312496A1 (en) * 2015-07-02 2018-11-01 Orion Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN108137539B (zh) 2015-08-12 2022-01-11 尼奥迈德研究所 取代的苯并咪唑、它们的制备和它们作为药物的用途
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105198871A (zh) * 2015-11-06 2015-12-30 中国药科大学 一类喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2017252276A1 (en) 2016-04-18 2018-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
KR102643344B1 (ko) 2016-06-20 2024-03-07 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
BR112019012822A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-26 Bayer Ag 1,2,4-tiadiazolilpirrolonas e 1,2,4-tiadiazolil-hidantoínas e sais das mesmas e uso das mesmas como herbicidas
EP3558976A1 (de) 2016-12-22 2019-10-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte azolylpyrrolone und azolylhydantoine sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
US11078188B2 (en) * 2017-03-08 2021-08-03 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof
EP3612522A4 (en) 2017-04-18 2021-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
CN110092782B (zh) * 2018-01-30 2022-10-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用
CN110960528A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 四川大学 Ar和bet双重抑制剂及其用途
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CA3132934A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Eila Luukkonen Crystalline form of a bet-inhibitor and manufacture thereof
EP3997070A4 (en) 2019-07-02 2023-07-26 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN121909182A (zh) * 2023-09-07 2026-04-21 泽农医药公司 苯并稠合杂环化合物及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
KR100840465B1 (ko) * 2004-09-28 2008-06-20 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 카르보스티릴 화합물
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
JP5191155B2 (ja) * 2006-03-27 2013-04-24 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物からなる医薬
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
ATE547415T1 (de) * 2007-09-21 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2816753A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2844247A4 (en) * 2012-04-20 2015-11-25 Anderson Gaweco ROR MODULATORS AND ITS USES
WO2013166015A1 (en) * 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
JP6464139B2 (ja) * 2013-03-14 2019-02-06 コンバージーン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣｏｎｖｅｒｇｅｎｅ Ｌｌｃ ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物
JP6453845B2 (ja) * 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016001737A1 (es) 2017-02-03
WO2015104653A1 (en) 2015-07-16
JP2017502057A (ja) 2017-01-19
EP3092227A1 (en) 2016-11-16
HUE041546T2 (hu) 2019-05-28
US20160368906A1 (en) 2016-12-22
SA516371448B1 (ar) 2018-10-15
US10590118B2 (en) 2020-03-17
PE20161021A1 (es) 2016-11-09
CA2934788C (en) 2021-12-07
JP6480944B2 (ja) 2019-03-13
MY190835A (en) 2022-05-12
ES2687497T3 (es) 2018-10-25
PH12016501355B1 (en) 2019-11-06
KR102394518B1 (ko) 2022-05-06
EA201691404A1 (ru) 2016-10-31
US20180339982A1 (en) 2018-11-29
AU2015205339A1 (en) 2016-07-07
EA029224B1 (ru) 2018-02-28
UA117165C2 (uk) 2018-06-25
CY1122046T1 (el) 2020-07-31
MA39172A1 (fr) 2018-04-30
PT3092227T (pt) 2018-10-24
CN106061966B (zh) 2018-12-07
SG11201604916YA (en) 2016-07-28
EP3092227B1 (en) 2018-07-11
HRP20181650T1 (hr) 2018-12-14
IL246140B (en) 2019-09-26
IL246140A0 (en) 2016-08-02
BR112016015311A2 (sr) 2017-08-08
PL3092227T3 (pl) 2018-12-31
KR20160106164A (ko) 2016-09-09
CN106061966A (zh) 2016-10-26
MX2016009052A (es) 2016-09-09
DK3092227T3 (en) 2018-09-03
NZ721993A (en) 2021-05-28
BR112016015311B1 (pt) 2023-01-24
SI3092227T1 (sl) 2018-10-30
MA39172B1 (fr) 2018-10-31
LT3092227T (lt) 2018-08-10
CA2934788A1 (en) 2015-07-16
AU2015205339B2 (en) 2018-07-05
PH12016501355A1 (en) 2017-02-06
US10077259B2 (en) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3092227T3 (en) BICYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS BROOM DOMAIN INHIBITORS
JP7692095B2 (ja) 化合物
CA2985542A1 (en) Triazole agonists of the apj receptor
WO2014128655A1 (en) Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
AU2014262622A1 (en) Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors
AU2016249273A1 (en) Bromodomain inhibitor
JP2018527293A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体
EP3704106A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
CA2955070A1 (en) Novel substituted pyrimidine compounds
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
AU2016288534A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
WO2015092118A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3&#39;-indolin]-2&#39;-one derivatives as bromodomain inhibitors
NZ721993B2 (en) Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
HK1230600A1 (en) Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
HK1230600B (en) Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors