RS57670B1 - Postupak za pripremanje (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline) - Google Patents

Postupak za pripremanje (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline)

Info

Publication number
RS57670B1
RS57670B1 RS20181090A RSP20181090A RS57670B1 RS 57670 B1 RS57670 B1 RS 57670B1 RS 20181090 A RS20181090 A RS 20181090A RS P20181090 A RSP20181090 A RS P20181090A RS 57670 B1 RS57670 B1 RS 57670B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carried out
benzyloxycarbonylamino
temperature
reacting
phase
Prior art date
Application number
RS20181090A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrice Balavoine
Jonathan Madec
Jean-Marie Schneider
Gérard Coquerel
Nicolas Couvrat
Yohann Cartigny
Marie-Noëlle Petit
Original Assignee
Quantum Genomics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Quantum Genomics filed Critical Quantum Genomics
Publication of RS57670B1 publication Critical patent/RS57670B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/14—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na nov postupak za pripremanje (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonske kiseline) u pet faza (S)-etil 2-(benziloksikarbonilamino)-4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A. (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonska kiselina) označena je kao "Jedinjenje I" u ovom pronalasku.
[0002] Jedinjenje I je dimer selektivne aminopeptidaza A (APA) inhibitor 3-amino 4-merkaptobutansulfonske kiseline (takođe označena kao EC33 u prethodnim dokumentima), generisan stvaranjem disulfidne veze između tiolnih najudaljenijih krajeva dva molekula 3-amino 4-merkaptobutansulfonske kiseline. Dimerizacija daje molekul koji je popustljiviji za prolazak krvnomoždane barijere kao prolek. Pokazano je da je jedinjenje I (takođe označeno kao RB150 u prethodnim dokumentima) efikasan anti-hipertenzivni agens, kako su opisali Bodineau et al. u Hypertension 2008 51, 1318-1325.
[0003] Jedinjenje I i njegova upotreba kao anti-hipertenzora opisani su u patentnoj prijavi WO2004/007441. Primer postupka obezbeđenog u tom dokumentu za sintetizovanje jedinjenja I omogućava njegovo obrazovanje, u 6 faza, od L-Homoserina. Tehničke specifikacije, naročito brojevi ekvivalenata, rastvarača i/ili tehnike prečišćavanja uključene u ovaj postupak, ne omogućavaju mu da se efikasno i lako konvertuje na industrijsku skalu.
[0004] Stalni cilj u organskoj sintezi je da se kreiraju postupci koji se mogu premestiti pod industrijske uslove. Kako bi se ispunili zahtevi za industrijske postupke, moraju se optimizovati različiti parametri sinteze. Prvo, rastvarači moraju biti što je manje moguće isparljivi kako bi se lako povratili. Zbog toga, hlorisani isparljivi rastvarači, npr. dihlorometan, hloroform i/ili ugljen tetrahlorid, poželjno se zaobilaze. Pored toga, brojevi ekvivalenata potrebnih reagenasa poželjno su ograničeni, uposlene temperature poželjno ostaju u lako dostupnom opsegu, a jednostavni koraci prečišćavanja trebaju da ostanu privilegovani. Na kraju, reakcione mešavine i izolovani proizvod poželjno su termički stabilni.
[0005] Trenutna dobra proizvodna praksa (c-GMP) definisana je za pripremanje proizvoda lekova za davanje ljudima ili životinjama. GMP regulacije zahtevaju kvalitetan pristup proizvodnji, čime se omogućava da kompanije smanje na minimum ili eliminišu slučajeve kontaminacije, zabune, i grešaka.
GMP regulacije odnose se na probleme koji uključuju vođenje evidencije, kadrovske kvalifikacije, sanitaciju, čistoću, verifikaciju opreme, proces validacije, i postupanje sa žalbama.
[0006] Po saznanju prijavioca, do sada nije opisan industrijski primenjiv postupak sinteze jedinjenja I.
[0007] Prema tome, predmet ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za pripremanje jedinjenja I koji se lako i efikasno može prilagoditi industrijskoj proizvodnji, u poređenju sa postupkom iz stanja tehnike, u kojem se koriste toksični rastvarači, kao što je dimetilformamid, i hromatografija na koloni.
[0008] Štaviše, kako je veoma čist oblik, obično veći od 99.5 procenata, bilo kog leka potreban za lečenje ljudi, postupak koji kombinuje kontrolu formiranja izomera i koji olakšava konačno prečišćavanje naročito je poželjan.
POSTUPAK
[0009] Ovaj pronalazak odnosi se na nov postupak za pripremanje jedinjenja I, određenije u 5 faza, od (S)-etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A. Šema 1 ilustruje uzastopne faze koje vode od A do jedinjenja I.
[0010] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeće skraćenice i nazivi koriste se kroz opis i patentne zahteve ovog pronalaska:
Et = etil; tBu = tert-butil ; CH2-tBu = neopentil = 2,2-dimetilpropil
Cbz = Karbobenziloksi
Ms = mezil = SO2CH3
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
MTBE = metiltert-butiletar
HPLC = Tečna hromatografija visokih performansi
ee = enantiomerni višak
[0011] Svaka ovde opisana reakcija može se izvesti u čvrstoj fazi i u tečnoj fazi. Reakcije tečne faze mogu se poželjno izvesti u rastvaraču odabranom od organskih ili vodenih rastvarača, na primer THF, etanol, hloroform, MTBE, toluen, aceton, TFA, i/ili anizol.
Šema 1
[0012] Prvi predmet ovog pronalaska odnosi se na opšti postupak za pripremanje jedinjenja I od A, koji obuhvata sledeće faze:
(a) redukovanje etil estra od A, radi dobijanja (S)-neopentil 3-(benziloksikarbonilamino) 4-hidroksibutan 1-sulfonata B;
(b) reagovanje alkohola B sa metansulfonskim anhidridom ili metansulfonil hloridom u prisustvu baze, radi dobijanja (S)-neopentil 3-(benziloksikarbonilamino) 4-(metilsulfoniloksi)butan 1-sulfonata C;
(c) reagovanje mezilovanog alkohola C sa kalijum tioacetatom, radi dobijanja (S) 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butil tioacetata D;
(d) dimerizovanje D radi dobijanja (3S,3S') neopentil 4,4'-disulfandiilbis(3-(benziloksikarbonilamino)butan 1-sulfonata) E; i
(e) deprotekcija sulfonskog estra i aminskih grupa od E, radi dobijanja jedinjenja I (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonske kiseline) mešanjem E u refluksujućoj mešavini TFA i anizola.
Gore opisani postupak označen je kao "opšti postupak" u ovom opisu.
[0013] Poželjno, faza (a) može se izvesti reagovanjem A sa parom redukujući agens-rastvarač odabranim od NaBH4/LiCl - mešavine THF i etanola, poželjno u zapreminskom odnosu od 1:1, i LiBH4-THF, poželjnije LiBH4- THF. Ova reakcija se može izvesti pri temperaturi od oko 0°C do oko 25°C, poželjno od oko 20°C do oko 25°C.
[0014] Poželjnije, faza (a) može se izvesti reagovanjem A sa LiBH4- THF, pri temperaturi od oko 20°C do oko 25°C.
[0015] Upotreba LiBH4, koji je rastvorljiv i stabilan u THF, predstavlja neporecivo bezbednosno poboljšanje; naročito, on omogućava upotrebu čistog THF kao rastvarača čime se izbegava oslobađanje vodoničnog gasa usled razgradnje natrijum borohidrida u etanolu.
[0016] Poželjno, faza (b) može se izvesti u prisustvu trietilamina. Ta reakcija može se izvesti u rastvaraču odabranom od hloroforma i mešavine MTBE i toluena, poželjno mešavina MTBE i toluena, poželjno u zapreminskom odnosu 3:2. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko -10°C do oko 10°C, poželjno od oko 5°C do oko 10°C.
[0017] Industrijsko premeštanje sinteze zahteva da se ispraljivi rastvarači poželjno zamene manje ispraljivim, i/ili rastvaračima koji se lakše nadoknađuju. Poželjniji uslovi za fazu (b) u ovom pronalasku uključuju zamenu hloroforma sa manje ispraljivim i/ili rastvaračem koji se lakše nadoknađuje, kao što je mešavina MTBE i toluena u zapreminskom odnosu 3:2.
[0018] Poželjnije, faza (b) može se izvesti u prisustvu trietilamina u mešavini MTBE i toluena u zapreminskom odnosu 3:2, pri temperaturi od oko 5°C do oko 10°C.
[0019] Poželjno, faza (c) može se izvesti u rastvaraču odabranom od etanola i acetona, poželjno aceton. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C.
[0020] Poželjnije, faza (c) može se izvesti u acetonu, pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C.
[0021] Poželjno, faza (d) može se izvesti prvo dovođenjem u kontakt D sa natrijum hidroksidom.
Dobijena mešavina može se zatim reagovati sa jodom. Rastvarač može biti etanol. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C. Faza (e) izvodi se mešanjem E u refluksujućoj mešavini TFA i anizola, poželjno u zapreminskom odnosu 5:1.
[0022] Najpoželjniji oblik ovog pronalaska je prethodno opisani opšti postupak u kojem:
● faza (a) izvodi se reagovanjem A sa LiBH4- THF, pri temperaturi od oko 20°C do oko 25°C;
● faza (b) izvodi se u prisustvu trietilamina, u mešavini MTBE i toluena u zapreminskom odnosu 3:2, pri temperaturi od oko 5°C do oko 10°C;
● faza (c) izvodi se u acetonu, pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C;
● faza (d) izvodi se prvo dovođenjem u kontakt D sa natrijum hidroksidom, u etanolu, pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C , a zatim reagovanjem dobijene mešavine sa jodom, u etanolu, pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C; i
● faza (e) izvodi se mešanjem E u refluksujućoj mešavini TFA i anizola u zapreminskom odnosu 5:1.
[0023] Ovaj postupak obuhvata (a) do (e) optimizovane faze za industrijsku primenu, a određenije faze (b) do (e) su u skladu sa zahtevima c-GMP.
[0024] Industrijsko premeštanje sinteze zahteva optimizovanje parametara. Određenije, reakcije sa visokom entalpijom poželjno se izbegavaju. Nivoi visoke čistoće poželjni su za proizvode. Izolovani proizvodi poželjno su toplotno stabilni.
[0025] Tabela 1 obezbeđuje reakcione entalpije, čistoće (određene putem HPLC i izražene kao molarni procenti) i stabilnosti proizvoda svake faze ovog poželjnog postupka.
Tabela 1.
[0026] Industrijsko premeštanje sinteze poželjno zahteva faze lakog prečišćavanja, naročito poslednja faza prečišćavanja sinteze.
[0027] Poželjan oblik ovog pronalaska odnosi se na postupak sinteze jedinjenja I, kakav je prethodno opisan, u kojem se prečišćavanje jedinjenja I izvodi rekristalizacijom u vodi.
[0028] Industrijsko premeštanje sinteze zahteva poželjno najstabilnije oblike jedinjenja, naročito najstabiniji oblik konačnog proizvoda.
[0029] Ispitivanja izvedena na jedinjenju I pokazala su da su hidratni oblici, naročito trihidratni oblik, stabilniji od čistog oblika tog jedinjenja. Trihidratni oblik jedinjenja I, (3H2O) je najstabiniji oblik pod ambijentalnim uslovima. Bilo koja mešavina hidrata jedinjenja I razviće se kroz nekoliko dana u trihidratni oblik u ambijentalnim uslovima. Ambijentalni uslovi kakvi se ovde koriste odnose se na temperaturu između 15°C i 25°C, pri stopi atmosferskog pritiska, i relativne vlažnosti iznad 50%.
[0030] Poželjan oblik ovog pronalaska odnosi se na postupak sinteze jedinjenja I, kakav je prethodno opisan, u kojem se jedinjenje I dobija u hidratnom obliku, poželjno kao trihidratni oblik. Kristalni trihidratni oblik jedinjenja I je opisan. Određenije, kristalografna struktura trihidrata jedinjenja I detaljno je data u primeru 2.
[0031] Sinteza početnog materijala prethodno opisanog opšteg postupka, (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoat A, već je opisana u patentnoj prijavi WO2004/007441, kao intermedijer u sintezi 4,4'-tiobis (3-aminobutan 1-neopentilsulfonat) bistrifluoroacetata. Stručnjak iz ove oblasti može je lako izvesti ukoliko je to potrebno. Sinteza jedinjenja A od L-Homocistina obuhvata sledeće faze:
(a-1) reagovanje L-Homocistina sa benzil hloroformatom radi dobijanja (2S,2S') 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)buterne kiseline) F;
(b-1) izvođenje reakcije esterifikacije između F i etanola radi dobijanja (2S,2S') dietil 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)butanoata) G;
(c-1) oksidaciono cepanje disulfidne veze u G radi dobijanja (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino)4-(hlorosulfonil)butanoata H; i
(d-1) reagovanje sulfonil hlorida H sa neopentil alkoholom radi dobijanja (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino)4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A.
[0032] Sinteza A iz L-Homocistina prikazana je na Šemi 2.
[0033] Sinteza A od L-Homocistin prikazana je na Šemi 2.
[0034] Sa istim preokupacijama kao i one koje su izazvale sintezu jedinjenja I od A, postupak sintetizovanja A može se optimizovati kako bi se što je moguće više podesio u skladu sa industrijskim zahtevima.
[0035] Poželjno, faza (a-1) može se izvesti u prisustvu natrijum hidroksida. Rastvarač može biti THF. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 5°C do oko 25°C, poželjno temperatura se može održavati između oko 5°C i oko 10°C tokom dodavanja reagenasa.
[0036] Jednostavnost analize značajan je kriterijum za sintezu koja bi trebalo da je pogodna za industriju. Prisustvo Cbz amin zaštitinih grupa u jedinjenju F može ga učiniti pogodnijim za analizu, naročito za HPLC analizu.
[0037] Poželjno, faza (b-1) može se izvesti reagovanjem F sa tionil hloridom. Rastvarač može biti čist etanol. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 45°C do oko 55°C.
[0038] Poželjno, faza (c-1) može se izvesti reagovanjem G sa hlorom. Rastvarač može biti etanol. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 5°C do oko 10°C.
[0039] Poželjno, faza (d-1) može se izvesti u prisustvu trietilamina. Rastvarač može biti toluen. Ta reakcija može se izvesti pri temperaturi od oko 15°C do oko 25°C.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0040]
FIG.1: Upoređeni XRPD (Difrakcija X-zraka praha) obrasci trihidrata jedinjenja I: izračunati iz jedne kristalne strukture (donji spektar) i eksperimentalni (gornji spektar).
FIG.2: ORTEP (Oak Ridge toplotni elipsodini grafički prikaz) prikaz trihidrata jedinjenja I.
FIG.3: Projekcija duž ose trihidrata jedinjenja I. H-veze prikazane su isprekidanim linijama.
PRIMERI
Primer 1: Sinteza jedinjenja I od (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A.
Faza (a): (S) neopentil 3-(benziloksikarbonilamino) 4-hidroksibutan 1-sulfonat B
[0041]
[0042] (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoat A (41.55g, 100.0 mmol, 1.0 eq.) dodat je ukapavanjem u 2M rastvor LiBH4u THF (50 mL, 44.8 g, 100.0 mmol, 1.0 eq.). Dodavanje se izvodi na sobnoj temperaturi tokom perioda od 3 sata. Na kraju dodavanja, mešavina se meša na sobnoj temperaturi do završetka konverzije (A<1%). Dodavanje toluena, praćeno hidrolizom sa HCl, pranja organskog sloja sa NaHCO3i vodom, i koncentrovanje pod vakuumom vode do željenog proizvoda u obliku svetlo žutog ulja u kvantitativnom prinosu (ee = 98%), koje se polako kristalizuje na sobnoj temperaturi za 4 ili 5 dana.
[0043] Kako je DSC analizom pronađeno da B ima veoma nisku tačku topljenja, nije bilo moguće izolovati ga kao čvrstu materiju jednostavnom kristalizacijom. Doneta je odluka da se ostavi da se rastvori u rastvoru i upotrebi bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi.
Faza (b): (S) neopentil 3-(benziloksikarbonilamino)4-(metilsulfoniloksi)butan 1-sulfonat C
[0044]
[0045] Rastvor B (57.64 g, 154.34 mmol, 1.0 eq.) u toluenu (115 mL, 2.0 vol.) razblažen je sa MTBE (173 mL, 3.0 vol.) na sobnoj temperaturi. Mezil hlorid (17.9 mL, 26.5 g, 231.50 mmol, 1.5 eq.) je zatim dodat na sobnoj temperaturi, a homogena mešavina ohlađena do 10°C. Dodavanje trietilamina (43.0 mL, 31.2 g, 308.67 mmol, 2.0 eq.) izvodi se na T<20°C. Na kraju dodavanja, mešavina se meša na 10°C do završetka konverzije (B<1%). Nakon hidrolize sa razblaženim HCl, organski sloj je opran sa NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, praćeno delimičnim koncentrovanjem pod sniženim pritiskom.
Odgovarajući mezilat zatim je kristalizovan dodavanjem heptana (5.0 vol.) na 40°C. Nakon hlađenja, filtracije i sušenja, očekivani proizvod izolovan je kao beličasta čvrsta materija u 92.5% prinosu i veoma visoke hemijske čistoće (98%).
Faza (c): (S) 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butil tioacetat D
[0046]
[0047] Rastvor mezilata C (81.3 g, 180.05 mmol, 1.0 eq.) u acetonu (203 mL, 2.5 vol.) dodat je ukapavanjem u suspenziju kalijum tioacetata (41.1 g, 360.1 mmol, 2.0 eq.) u acetonu (203 mL, 2.5 vol.) na sobnoj temperaturi i tokom perioda 2 sata. Ta reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi do završetka konverzije (C<1%). Nakon filtracije soli i dodavanja toluena (4.0 vol.), aceton je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom na 25°C. Rastvor je zatim tretiran aktivnim uljem i koncentrovan do 2.0 zapremina. Sporo dodavanje heptana (5.0 vol.) na sobnoj temperaturi, praćeno hlađenjem na 0°C, filtracijom i sušenjem na 45°C, obezbeđuje očekivani proizvod kao beličastu čvrstu materiju u 78.2% prinosu i veoma visoke hemijske čistoće (98%).
Faza (d): (3S,3S') neopentil 4,4'-disulfandiilbis(3-(benziloksikarbonilamino)butan 1-sulfonat) E [0048]
[0049] Rastvor D (59.16 g, 137.1 mmol, 1.0 eq.) je suspendovan u etanolu (203 mL, 2.5 vol.) ohlađen na 0°C.20% natrijum hidroksid (25.1 mL, 150.8 mmol, 1.1 eq.) razblažen je vodom (16.9 mL, 0.285 vol.) zatim je dodat ukapavanjem u suspenziju uz održavanje temperature ispod 10°C. Ta reakciona mešavina zagrejana je do sobne temperature i mešana do završetka konverzije (D<1%). Intermedijerni tiol reaguje na sobnoj temperaturi sa rastvorom joda (20.9 g, 82.3 mmol, 0.6 eq.) u etanolu (118 mL, 2.0 vol.). Ta
1
reakcija završava se na kraju dodavanja oksidišućeg agensa. Nakon dodavanja Na2S2O5(13.0 g, 68.5 mmol, 0.5 eq.) vodenoga rastvora (118 mL, 2.0 vol.) radi smanjivanja viška preostalog joda, etanol je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom na 40°C. Dodavanje vode (3.0 vol.) na sobnoj temperaturi, praćeno je hlađenjem na 0°C, filtracijom i sušenjem na 45-50°C, što obezbeđuje očekivani dimer kao belu čvrstu materiju u 98.3% prinosu i veoma visoke hemijske čistoće (97.0%). Količina jona joda, koji proizilaze iz redukcije joda, proverava se u uzorku potenciometrijskim ispitivanjem.
Electroda: E=E<0>(Ag<+>/Ag(s))+0.06log[Ag<+>]
Ispitivanje: [I-] se smanjuje, a E se povećava
LOD=1 mg
[0050] Izvodi se četiri dodatna pranja vodom sve dok se više ne zapaža ni jedan jod. Rezultati su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2.
Faza (e): (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonska kiselina) jedinjenje I
[0051]
[0052] Rastvor E (44.0 g, 56.6 mmol, 1.0 eq.) u TFA (220 mL, 5.0 vol.) i anizola (44 mL, 1.0 vol.) zagrevan je na refluksu (75°C) i ta reakciona mešavina se meša u ovim uslovima do završetka konverzije (E<1%). TFA je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom na 50°C. Sporo dodavanje MTBE (5.0 vol.) na sobnoj temperaturi daje očekivani talog proizvoda. Nakon trituracije, filtracije i pranja sa MTBE (1.0 vol.), sirova čvrsta materija suspendovana je u metanolu (220 mL, 5.0 vol.). Slede nova trituracija, filtracija i pranje sa MTBE (1.0 vol.), praćeno sušenjem pod sniženim pritiskom, čime se obezbeđuje jedinjenje I kao bela čvrsta materija u 92.5% prinosu.
NMR:<1>H (rastvarač D2O, 400 MHz, ppm): 4.70 (s, 6H, H5); 3.77 (m, 2H, H2); 3.14 (dd, 2H, H1); 2.98 (dd, 4H, H4); 2.86 (dd, 2H, H1); 2.13 (m, 4H, H3).<13>C (rastvarač D2O, 100 MHz, ppm): 49.4 (2C, C2); 46.6 (2C, C4); 38.3 (2C, C1); 26.9 (2C, C3).
Primer 2: Kristalografni podaci trihidrata jedinjenja I
[0053] Jedinjenje I dobijeno u primeru 1 odloženo je tokom 22 dana pod ambijentalnim uslovima kako bi isključivo sadržalo trihidratni oblik.
Sakupljanje podataka:
[0054] Kristalna struktura trihidrata jedinjenja I [C8S4N2O6H20, 3(H2O)], određena je jednom X-zračnom difrakcijom kristala (XRD). Odabrani kristal zaglavljen je na stakleno vlakno i postavljen u kompletni triciklusni goniometar Bruker SMART APEX difraktometra sa detektorom CCD površine. Zabeleženo je tri serije izlaganja (ukupno 1800 ramova), koje odgovaraju triju ω skenova (faze od 0.3°), za tri različite vrednosti od ϕ.
[0055] FIG.1 pokazuje eksperimentalne i izračunate XRD obrasce trihidrata jedinjenja I. Tabela 3 predstavlja odabir izračunatih refleksija praškastih ćelija za strukturu trihidrata jedinjenja I i odgovarajuće eksperimentalne položaje i intezitete pikova. Vrednostima inteziteta eksperimentalnih pikova ne sme se dati previše važnosti budući da su preferencijalni orijentacioni efekti koji se oslanjaju na proces kristalizacije veoma značajni.
Tabela 3.
[0056] Ćelijski parametri i orijentacioni matriks kristala preliminarno su određeni upotrebom SMART Softvera. Integracija podataka i globalno prečišćavanje ćelija izvedeni su SAINT Softverom. Inteziteti su korigovani za Lorentz, polarizacione, i efekte raspadanja i apsorpcije (SAINT i SADABS Softveri) i smanjeni na Fo<2>. Programski paket WinGX3 korišćen je za određivanje prostorne grupe, strukturno razrešenje i prečišćavanje.
1
Prečišćavanje podataka:
[0057] Standardna prostorna grupa P21(n°4) određena je iz sistematskih gašenja i relativnog Fo<2>ekvivalentnih refleksija. Struktura je razrešena direktnim postupcima (SIR 92). Parametri anizotropnog izmeštanja usklađeni su za sve atome koji nisu vodonik. Atomi vodonika locirani su iz naknadnih različitih Fourier-vih sinteza i smešteni sa geometrijskim ograničenjima (SHELXL). Konačni ciklus punogmatričnog najmanje kvadratnog usklađivanja na F2 baziran je na 3714 zapaženih reflekcija i 234 varijabilna parametra i konvergiran sa neponderisanim i ponderisanim faktorima slaganja od:
R1 = 0.0347, wR2 = 0.0845 for [F<2>>2σ(F<2>)] i R1 = 0.0371, wR2 = 0.0934 za sve podatke.
[0058] Kristali su dobijeni sporim isparavanjem zasićenog rastvora jedinjenja I u vodi na ambijentalnoj temperaturi.
Kristalografni podaci:
[0059]
Tabela 4.
[0060] Tabela 5 predstavlja atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentne parametre izotropnog izmeštanja (Å<2>x 10<3>). U(eq) je definisan kao jedna trećina traga ortogonalizovanog Uij tenzora.
Tabela 5
1
Strukturni opis:
[0061] Asimetrična jedinica sastavljenja je od jednog molekula jedinjenja I vezanog za 3 molekula vode. FIG.2 prikazuje asimetričnu jedinicu molekula jedinjenja I i 3 molekula vode.
[0062] Duž b ose, uzastopni molekuli jedinjenja I međusobno reaguju putem dve vrste vodoničnih veza utvrđenih između atoma kiseonika O1A i atoma vodonika H(N1A) (d∼1.94 Å), i između atoma kiseonika O1 i atoma vodonika H(N1) (d∼1.99 Å). Duž a ose, dva uzastopna molekula jedinjenja I međusobno reaguju putem vodonične veze između atoma kiseonika O2A i atoma vodonika H(N1A) (d∼1.98 Å). Ove interakcije orijentisane u a i b pravcima dovode do slojeva paralelnih sa (110). Dodatno, molekul vode (OWA) umetnut je između ovih molekula i utvrđuje tri različite vodonične veze: prva vezuje atom kiseonika OWA za atom vodonika H(N1A) (d∼2.02 Å), druga vezuje atom kiseonika O3A za atom vodonika H(OWA) (d∼1.94 Å) i poslednja vezuje atom kiseonika O1 za H(OWA) (d∼1.97 Å). Režnjevi (110) predstavljaju debljinu d001(∼17.5 Å). Različite interakcije unutar ovih režnjeva duž a ose specifičnije su prikazane na FIG.3. Dva uzastopna sloja međusobno reaguju duž c ose putem vodoničnih veza uspostavljenih sa druga dva molekula vode OWB i OWC locirani u (002) ravnima. Atom kiseonika OWB molekula vode uspostavlja vodoničnu veze sa atomom vodonika H (od N1) (d∼2.00 Å), iz prvog režnja, i vezan je za sledeći režanj putem vodonične veze sa atomom kiseonika O3 i atomom vodonika H (od OWB) (d∼1.92 Å). Atom kiseonika OWC molekula vode uspostavlja vodoničnu vezu sa atomom vodonika H (od N1) (d∼1.86 Å) za prvi režanj, a zatim se vezuje za susedni režanj putem dve vodonične veze kroz interakcije dva atoma kiseonika sulfonatne grupe S2. Atom kiseonika O2 i atom kiseonika O3 međusobno reaguju sa dva atoma vodonika molekula vode OWC sa vezanim dužinama respektivnih d∼2.30 Å i d∼2.03 Å.
Primer 3: Sinteza (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A iz L-homocistina.
Faza (a-1): (2S,2S') 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)buterna kiselina) F
1
[0064] L-Homocistin (200.0 g, 745.5 mmol, 1.0 eq.) je suspendovan u THF (1000 mL, 5.0 vol.) i ohlađen do 5-10°C. Dodavanje 20% natrijum hidroksida (521.7 mL, 626.2 g, 125.25 g na 100%, 3.13 mmol, 4.2 eq.) praćeno je dodavanjem benzil hloroformata (220.3 mL, 267 g, 1565.5 mmol, 2.1 eq.). Konverzija se završava nakon noći na sobnoj temperaturi (L-Homocistin<1%). Ekstrakcije i pranja organskog sloja vodom dovode do žutog ulja koje je izolovano u kvantitativnom prinosu, i koje se polako kristalizuje kao žućkasta čvrsta materija na sobnoj temperaturi.
Faza (b-1): (2S,2S') dietil 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)butanoat) G
[0065]
[0066] F (140.0 g, 260.89 mmol, 1.0 eq.) je suspendovana u čistom etanolu (700 mL, 5.0 vol.) i zagrejana do 50°C. Dodavanje SOCl2(41.6 mL, 68.3 g, 573.96 mmol, 2.2 eq.) odvija se na 50°C kako bi se izbeglo akumuliranje. Konverzija se završava (F<1%) nakon 1 sata na 50°C. Koncentrovanje sirove mešavine praćeno je rastvaranjem u etil acetatu, a pranja organskog sloja dovode do bistrog rastvora koji je delimično koncentrovan. Sporo dodavanje 5.0 zapremine heptana dovodi do kristalizacije željenog proizvoda u obliku bele čvrste materije. Nakon filtracije i sušenja, bis-estar je izolovan u 92% prinosu.
Faza (c-1): (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(hlorosulfonil)butanoat H
[0067]
[0068] G (100.0 g, 168.7 mmol, 1.0 eq.) je suspendovan u etanolu (500 mL, 5.0 vol.) i ohlađen do 5°C. Dodavanje Cl2(83.7 g, 1.18 mol, 7.5 eq.) izvodi se na T<10°C. Konverzija se završava (G<1%) kada je ta reakciona mešavina savršeno homogena. Rastvor sulfonil hlorida usipa se u mešavinu vodenog
1
karbonatnog rastvora i toluena, održavajući temperaturu ispod 20°C. Pranje organskog sloja, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, vodi do željenog proizvoda u obliku bezbojnog ulja u 96.8% prinosu.
[0069] Očekivani proizvod može se izolovati kao bela čvrsta materija kada se 5.0 zapremine heptana polako dodaju koncentrovanom rastvoru toluena (2.0 vol.) proizvoda. I pored toga, čistoća nije zaista poboljšana i prinos se značajno smanjuje (75-80%). Kao posledica, sulfonil hlorid H izolovan je u 1.0 zapremini toluena i iskorišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi.
Faza (d-1): (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoat A
[0070]
[0071] Neopentil alkohol (29.1 g, 329.84 mmol, 1.2 eq.) rastvoren je u toluenu (400 mL, 4.0 vol.), a rastvor H (100.0 g, 274.87 mmol, 1.0 eq.) u toluenu (100 mL, 1.0 vol.) dodat je na sobnoj temperaturi. Homogena mešavina je zatim ohlađena do 0°C. Dodavanje trietilamina (46.0 mL, 33.4 g, 329.84 mmol, 1.2 eq.) izvodi se na 0°C. Na kraju dodavanja, mešavina je zagrejana do sobne temperature do završetka konverzije (H<1%). Nakon hidrolize sa razblaženim HCl, organski sloj je opran sa NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja željenog proizvoda u obliku svetlo žutog ulja u 94.4% prinosu.
1

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonske kiseline) od (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A koji obuhvata faze:
(a) redukovanje etil estra od A radi dobijanja (S) neopentil 3-(benziloksikarbonilamino) 4-hidroksibutan 1-sulfonata B;
(b) reagovanje alkohola B sa metansulfonskim anhidridom ili metansulfonil hloridom u prisustvu baze radi dobijanja (S) neopentil 3-(benziloksikarbonilamino) 4-(metilsulfoniloksi)butan 1-sulfonata C;
(c) reagovanje mezilovanog alkohola C sa kalijum tioacetatom radi dobijanja (S) 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butil tioacetata D;
(d) dimerizovanje D radi dobijanja (3S,3S') neopentil 4,4'-disulfandiilbis(3-(benziloksikarbonilamino)butan 1-sulfonata) E; i
(e) deprotekcija sulfonskog estra i aminskih grupa od E mešanjem E u refluksujućoj mešavini trifluorosirćetne kiseline (TFA) i anizola, radi dobijanja (3S,3S') 4,4'-disulfandiilbis(3-aminobutan 1-sulfonske kiseline).
2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se faza (a) izvodi reagovanjem A sa parom redukujući agensrastvarač odabranim od NaBH4/LiCl - mešavine tetrahidrofurana (THF) i etanola i LiBH4- THF, pri temperaturi od 0°C do 25°C, ili se poželjno faza (a) izvodi reagovanjem A sa LiBH4- THF pri temperaturi od 20°C do 25°C.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 2, u kojem se faza (b) izvodi u prisustvu trietilamina kao baze, u rastvaraču odabranom od hloroforma i mešavine metiltert-butiletra (MTBE) i toluena, pri temperaturi od -10°C do 10°C.
4. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se faza (b) izvodi reagovanjem B sa metansulfonil hloridom, u prisustvu trietilamina kao baze, u mešavini MTBE i toluena u zapreminskom odnosu 3:2, pri temperaturi od 5°C do 10°C.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojem se faza (c) izvodi u rastvaraču odabranom od etanola i acetona, ili se poželjno faza (c) izvodi u acetonu pri temperaturi od 15°C do 25°C.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kojem se faza (d) izvodi dovođenjem u kontakt D sa natrijum hidroksidom, u etanolu, i reagovanjem dobijene mešavine sa jodom, u etanolu, pri temperaturi od 15°C do 25°C.
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojem se faza (e) izvodi mešanjem E u refluksujućoj mešavini TFA i anizola u zapreminskom odnosu 5:1.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kojem se prečišćavanje konačnog proizvoda izvodi rekristalizacijom u vodi.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kojem se konačni proizvod dobija kao jedan od njegovih hidratnih oblika, poželjno njegov trihidratni oblik.
10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-9, u kojem se A priprema od L-Homocistina postupkom koji obuhvata faze:
(a-1) reagovanje L-Homocistina sa benzil hloroformatom radi dobijanja (2S,2S') 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)buterne kiseline) F;
(b-1) izvođenje reakcije esterifikacije između F i etanola radi dobijanja (2S,2S') dietil 4,4'-disulfandiilbis(2-(benziloksikarbonilamino)butanoata) G;
(c-1) oksidaciono cepanje disulfidne veze u G radi dobijanja (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(hlorosulfonil)butanoata H i
(d-1) reagovanje H sa neopentil alkoholom radi dobijanja (S) etil 2-(benziloksikarbonilamino) 4-(neopentiloksisulfonil)butanoata A.
11. Postupak prema zahtevu 10, u kojem se faza (a-1) izvodi u THF u prisustvu natrijum hidroksida, pri temperaturi od 15°C do 25°C.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 10 i 11, u kojem se faza (b-1) izvodi reagovanjem F sa tionil hloridom, u čistom etanolu, pri temperaturi od 45°C do 55°C.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 10 do 12, u kojem se faza (c-1) izvodi reagovanjem G sa hlorom, u etanolu, pri temperaturi od 5 do 10 °C.
14. Postupak prema bilo kom od zahteva 10 do 13, u kojem se faza (d-1) izvodi u prisustvu trietilamina, u toluenu, pri temperaturi od 15°C do 25°C.
RS20181090A 2010-10-07 2011-10-07 Postupak za pripremanje (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline) RS57670B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10306099A EP2439192A1 (en) 2010-10-07 2010-10-07 Method for the preparation of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
EP11769843.1A EP2625163B1 (en) 2010-10-07 2011-10-07 Method for the preparation of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
PCT/EP2011/067524 WO2012045849A1 (en) 2010-10-07 2011-10-07 Method for the preparation of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57670B1 true RS57670B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=43558332

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211589A RS62838B1 (sr) 2010-10-07 2011-10-07 Kristalni trihidratni oblik (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline)
RS20181090A RS57670B1 (sr) 2010-10-07 2011-10-07 Postupak za pripremanje (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211589A RS62838B1 (sr) 2010-10-07 2011-10-07 Kristalni trihidratni oblik (3s,3s') 4,4'-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline)

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9187418B2 (sr)
EP (3) EP2439192A1 (sr)
JP (1) JP5921556B2 (sr)
KR (2) KR101893894B1 (sr)
CN (1) CN103228624B (sr)
AR (1) AR083360A1 (sr)
AU (1) AU2011311483B2 (sr)
BR (2) BR112013008404B1 (sr)
CA (2) CA2813834C (sr)
CY (2) CY1120859T1 (sr)
DK (2) DK3395796T3 (sr)
EA (1) EA021612B1 (sr)
ES (2) ES2903434T3 (sr)
HR (2) HRP20181437T1 (sr)
HU (2) HUE058031T2 (sr)
IL (1) IL225557A (sr)
LT (2) LT2625163T (sr)
MX (1) MX2013003863A (sr)
NZ (1) NZ608971A (sr)
PL (2) PL3395796T3 (sr)
PT (2) PT2625163T (sr)
RS (2) RS62838B1 (sr)
SI (2) SI2625163T1 (sr)
SM (2) SMT201800510T1 (sr)
TW (1) TWI532710B (sr)
WO (1) WO2012045849A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2439192A1 (en) 2010-10-07 2012-04-11 Quantum Genomics Method for the preparation of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
EP2722327A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-23 Quantum Genomics Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine
US10501426B1 (en) 2019-01-11 2019-12-10 King Saud University Synthesis of thiazole derivative as anticancer and anti-antibiotics resistant bacteria agent
TW202100146A (zh) 2019-03-11 2021-01-01 法商量子基因科技有限公司 用於治療高血壓或心衰竭的化合物及包含其之組成物
CN111892557B (zh) * 2019-05-05 2022-11-08 河北圣泰材料股份有限公司 哌嗪类成膜离子液体的合成方法
WO2022225712A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of firibastat and processes for preparation thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5596095A (en) * 1994-12-12 1997-01-21 Procept, Inc. Formation and utility of sulfonic acid protecting groups
PT1525188E (pt) * 2002-07-16 2008-10-16 Inst Nat Sante Rech Med Novos derivados de 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonatos) e composições que os contêm
FR2858617A1 (fr) * 2003-08-06 2005-02-11 Inst Nat Sante Rech Med Derives de 4',4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonate-1- sulfonates) nouveaux et compositions les contenant
CN101845003A (zh) * 2010-01-29 2010-09-29 华东理工大学 N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸化合物及其制备方法
EP2439192A1 (en) 2010-10-07 2012-04-11 Quantum Genomics Method for the preparation of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)

Also Published As

Publication number Publication date
EA021612B1 (ru) 2015-07-30
EP2439192A1 (en) 2012-04-11
AU2011311483A1 (en) 2013-05-02
KR101893894B1 (ko) 2018-08-31
BR112013008404B1 (pt) 2022-02-01
BR112013008404A2 (pt) 2016-06-21
KR101869366B1 (ko) 2018-06-21
HUE058031T2 (hu) 2022-06-28
KR20130116268A (ko) 2013-10-23
CY1124919T1 (el) 2023-01-05
SMT202200024T1 (it) 2022-05-12
AU2011311483B2 (en) 2016-03-31
BR122021023430B1 (pt) 2022-08-09
CA2813834A1 (en) 2012-04-12
JP2014500238A (ja) 2014-01-09
EP3395796A1 (en) 2018-10-31
MX2013003863A (es) 2013-08-01
CA3016057C (en) 2020-06-02
KR20180032682A (ko) 2018-03-30
PL2625163T3 (pl) 2018-12-31
US9340497B2 (en) 2016-05-17
EP3395796B1 (en) 2021-11-24
CN103228624B (zh) 2016-02-03
IL225557A (en) 2016-03-31
CY1120859T1 (el) 2019-12-11
US9187418B2 (en) 2015-11-17
JP5921556B2 (ja) 2016-05-24
LT2625163T (lt) 2019-01-10
CN103228624A (zh) 2013-07-31
ES2689246T3 (es) 2018-11-12
EP2625163A1 (en) 2013-08-14
DK3395796T3 (da) 2022-01-17
PT2625163T (pt) 2018-10-29
NZ608971A (en) 2014-06-27
SI3395796T1 (sl) 2022-03-31
TW201305091A (zh) 2013-02-01
SI2625163T1 (sl) 2018-11-30
IL225557A0 (en) 2013-06-27
CA3016057A1 (en) 2012-04-12
WO2012045849A1 (en) 2012-04-12
ES2903434T3 (es) 2022-04-01
PL3395796T3 (pl) 2022-03-07
HRP20181437T1 (hr) 2018-12-14
TWI532710B (zh) 2016-05-11
EA201300440A1 (ru) 2013-08-30
HRP20220031T1 (hr) 2022-04-01
LT3395796T (lt) 2022-01-25
HUE040484T2 (hu) 2019-03-28
DK2625163T3 (en) 2018-10-15
PT3395796T (pt) 2022-01-13
US20130231500A1 (en) 2013-09-05
EP2625163B1 (en) 2018-08-15
CA2813834C (en) 2019-02-26
SMT201800510T1 (it) 2018-11-09
US20160046571A1 (en) 2016-02-18
AR083360A1 (es) 2013-02-21
RS62838B1 (sr) 2022-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57670B1 (sr) Postupak za pripremanje (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfandiilbis (3-aminobutan 1-sulfonske kiseline)
KR20160086832A (ko) 알칸 및 올레움으로부터 알칸설폰산류를 제조하기 위한 신규 개시제
BR112019010643A2 (pt) sulfonação de alcanos isenta de solventes
US20250122238A1 (en) Crystalline dipeptides useful in the synthesis of elamipretide
HK1262253B (en) A crystalline trihydrate form of (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
HK1262253A1 (en) A crystalline trihydrate form of (3s,3s ) 4,4 -disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
HK1187894A (en) Method for the preparation of (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
HK1187894B (en) Method for the preparation of (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid)
TWI237015B (en) Process for the preparation of quaternary alkylammonium salts represented by R1R2R3R4N+ to BF4-
WO2013187406A1 (ja) 4,4,7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5h-1-ベンゾアゼピン化合物の製造方法及びその合成中間体
WO2025223504A1 (zh) 卢美哌隆中间体及其制备方法
KR20200067073A (ko) 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물
JPH04312570A (ja) アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法
JPH02172968A (ja) 芳香環を有するジチオールジ（メタ）アクリレートの製造法