RS58067B1 - Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi - Google Patents

Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi

Info

Publication number
RS58067B1
RS58067B1 RS20181521A RSP20181521A RS58067B1 RS 58067 B1 RS58067 B1 RS 58067B1 RS 20181521 A RS20181521 A RS 20181521A RS P20181521 A RSP20181521 A RS P20181521A RS 58067 B1 RS58067 B1 RS 58067B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
day
dose
administered
trifluridine
molar ratio
Prior art date
Application number
RS20181521A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Okabe
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS58067B1 publication Critical patent/RS58067B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na antitumorski agens koji koristi trifluridin/tipiracil hidrohlorid kombinovani lek u kombinaciji sa irinotekan hidrohlorid hidratom, i na agens za pojačavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata.
Stanje tehnike
[0002] Trifluridin (takođe nazvan:α,α,α-trifluorotimidin. U daljem tekstu, takođe pod nazivom "FTD") vrši antitumorski efekat usled dejstva inhibiranja formiranja timidalata i dejstva inbiranja sinteze DNK pomoću inkorporacije u DNK. Sa druge strane, tipiracil hidrohlorid (hemijski naziv: 5-hloro-6-[(2-iminopirolidin-1-il)metil]-pirimidin-2,4( 1H,3H)-dion hidrohlorid. U daljem tekstu, takođe pod nazivom "TPI") ima dejstvo inhibiranja timidin fosforilaze. Poznato je da je antitumorski efekat od FTD pojačan pomoću TPI suprimiranjem degradacije FTD in vivo uzrokovane timidin fosforilazom (Patentna Literatura 1). Trenutno, antitumorski agens koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5 (u daljem tekstu pod nazivom "FTD/TPI kombinovani lek") je u razvoju kao terapijski agens za solidne tumore, na primer, kolorektalni kancer (Nepatentne Literature 1 i 2).
[0003] Dalje, irinotekan hidrohlorid hidrat (u daljem tekstu, takođe pod nazivom "CPT-11") je derivat kamptotecina čiji aktivni metabolit je SN-38 i koji suprimira sintezu i transkripciju DNK inhibiranjem topoizomeraze I, da bi se na taj način izvršio antitumorski efekat. CPT-11 je klinički korišćen kao terapijski agens za širok opseg tipova kancera, uključujući, na primer, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, cervikalni kancer, kancer jajnika, kancer želuca, kolorektalni kancer, kancer dojke, karcinom skvamoznih ćelija, i maligni limfom (Nepatentna Literatura 3).
[0004] Dalje, kada je dozvoljeno da FTD i SN-38 deluju na kolorektalnu kancersku ćelijsku liniju, sinergistička citotoksičnost je opažena i stoga kombinovana terapija koja primenjuje FTD/TPI kombinovani lek i CPT-11 je očekivana (Nepatentna Literatura 4).
Spisak referenci
Patentna Literatura
[0005] Patentna Literatura 1: WO 96/30346
Nepatenta Literatura
[0006]
Nepatentna Literatura 1: Invest New Drugs 26 (5) : 445-54, 2008.
Nepatentna Literatura 2: Lancet Oncol.13 (10) : 993-1001, 2012.
Nepatentna Literatura 3: Oncologist.6(1): 66-80, 2001.
Nepatentna Literatura 4: Eur J Cancer.43(1): 175-83, 2007.
Rezime pronalaska
Tehnički problem
[0007] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novu kombinovanu terapiju za solidne tumore koja primenjuje FTD/TPI kombinovani lek koji ispoljava izuzetne antitumorske efekte, i nekoliko sporednih efekata.
Rešenje problema
[0008] S obzirom na ovu situaciju, kada kombinovana terapija koja sadrži ponavljanje ciklusa od 28 dana koji se sastoji od dva puta 5-odnevne administracije u dozi 70 mg/m<2>/dan sa 2-dnevnom pauzom FTD/TPI kombinovanog leka, praćeno pauzom u administraciji leka tokom 2 nedelje, i administracija CPT-11 u dozi od 150 mg/m<2>/dan jednom u 2 nedelje je izvedena kod pacijenta sa kolorektalnim kancerom na osnovu doze pri kojoj su efekti svakog leka prethodno prijavljeni kao u Referentnom Primeru opisanom kasnije, samo oko 30% prethodno određene količine CPT-11 bi moglo biti administrirano jer se sporedni efekti kao što su neutropenija, dijareja, i gubitak telesne mase pojavljuju snažno. Kao rezultat ponovljenih studija o rasporedu administracije koji može da suprimira pojavljivanje sporednih efekata i u kome prethodno određena količina može biti administrirana, predmetni pronalazači su pronašli da kombinovana terapija koja sadrži administriranje FTD/TPI kombinovanog leka u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan kao smanjena količina FTD-a, i CPT-11 u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan pacijentu sa solidnim tumorom suprimira pojavu sporednih efekata i vrši superirone antitumorske efekte.
[0009] To jest, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće pronalaske [1] do [32].
[1] Antitumorski agens za solidne tumore, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[2] Antitumorski agens prema [1], gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran u dozi od 70 mg/m<2>/dan koristeći smanjenu količinu trifluridina.
[3] Antitumorski agens prema [1] ili [2], gde irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
[4] Antitumorski agens prema bilo kom od [1] do [3], gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[5] Antitumorski agens prema bilo kom od [1] do [4], gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kome, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dan 1 i na Dan 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
[6] Agens za pojačavanje antitumorskog efekta koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za poboljšavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[7] Antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1 : 0.5 za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[8] Preparat iz kompleta koji sadrži antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek trifluridina i tipiracil hidrohlorida u molarnom odnosu od 1:0.5 i uputstvo za upotrebu, gde uputstvo za upotrebu opisuje da kombinovani lek trifluridina i tipiracil hidrohlorida u molarnom odnosu od 1:0.5 treba da bude administriran pacijentu sa solidnim tumorom, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat treba da bude administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[9] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za lečenje solidnog tumora, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[10] Kombinovani lek prema [9], gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi od 70 mg/m<2>/dan.
[11] Kombinovani lek prema [9] ili [10], gde irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
[12] Kombinovani lek prema bilo kom od [9] do [11], gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[13] Kombinovani lek prema bilo kom od [9] do [12], gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kome, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
[14] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za poboljšavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[15] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[16] Primena kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za proizvodnju antitumorskog agensa za solidne tumore, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[17] Primena u skladu sa patentnim zahtevom 16, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi od 70 mg/m<2>/dan.
[18] Primena prema [16] ili [17], gde irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
[19] Primena prema bilo kom od [16] do [18], gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[20] Primena prema bilo kom od [16] do [19], gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kojem, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
[21] Primena za proizvodnju agensa za pojačavanje antitumorskog efekta koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 da bi se pojačao antitumorski efekat irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[22] Primena za proizvodnju antitumorskog agensa koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[23] Metoda za lečenje solidnog tumora, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, pacijentu sa solidnim tumorom u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[24] Metoda prema [23], gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran u dozi od 70 mg/m<2>/dan, koristeći smanjenu količinu trifluridina.
[25] Metoda prema [23] ili [24], gde irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
[26] Metoda prema bilo kom od [23] do [25], gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[27] Metoda prema bilo kom od [23] do [26], gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kome, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12 i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
[28] Metoda za poboljšavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenata sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, pacijentu sa solidnim tumorom u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[29] Metoda za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan pacijentu sa solidnim tumorom, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
[30] Antitumorski agens za solidne tumore, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran u kombinaciji sa irinotekan hidrohlorid hidratom, gde doza kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je 50% do 100% preporučene doze u monoterapiji, i doza irinotekan hidrohlorid hidrata je 25% do 80% preporučene doze u monoterapiji.
[31] Antitumorski agens prema [30], gde doza kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je 100% preporučene doze u monoterapiji.
[32] Antitumorski agens prema [30] ili [31], gde doza irinotekan hidrohlorid hidrata je 50% do 70% preporučene doze u monoterapiji.
Povoljni efekti pronalaska
[0010] Prema antitumorskom agensu predmetnog pronalaska, moguće je izvesti lečenje kancera koje pokazuje veliki antitumorski efekat dok suprimira početak sporednih efekata, na taj način postižući dugoročno preživljavanje kod pacijenata.
Kratak opis nacrta
[0011]
Sl. 1 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 150 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 50 mg/kg/dan.
Sl. 2 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 150 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 25 mg/kg/dan.
Sl. 3 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 150 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 10 mg/kg/dan.
Sl. 4 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 75 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 50 mg/kg/dan.
Sl. 5 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 75 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 25 mg/kg/dan.
Sl. 6 je grafikon koji prikazuje antitumorski efekat kombinovanom upotrebom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 75 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 10 mg/kg/dan.
Sl. 7 je grafikon koji prikazuje stopu preživljavanja na Dan 70 u svakoj grupi sa kombinovanom administracijom FTD/TPI kombinovanog leka u dozi od 150 mg/kg/dan i CPT-11 u dozi od 50, 70, ili 100 mg/kg/dan.
Opis tehničkih rešenja
[0012] FTD i TPI predmetnog pronalaska su i jedno i drugo poznata jedinjenja i mogu biti sintetisana, na primer, prema metodi opisanoj u WO 96/30346. Kombinovani lek od FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5 je takođe poznat (Nepatentne Literature 1 i 2).
[0013] CPT-11 predmetnog pronalaska je poznato jedinjenje i može biti sintetisano prema metodi opisanoj u Japanskom patentu br. 3, 004, 077. Takođe, komercijalno dostupan proizvod, na primer, CAMPTO (registrovan žig, Yakult Honsha Co., Ltd.), može biti korišćen.
[0014] Raspored administracije antitumorskog agensa predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok su efekti predmetnog pronalaska postignuti, i jedan ciklus u kojem, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je poželjno ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
[0015] Kao što je prikazano u Referentnom Primeru i Primerima opisanim kasnije, kada 50% do 100% preporučene doze FTD/TPI kombinovanog leka u monoterapiji kod miševa je administrirano miševima u kombinaciji sa 25% do 80% preporučene doze CPT-11 u monoterapiji kod miševa, superiorni antitumorski efekti i suprimiranje sporednih efekata bi moglo biti postignuto. Stoga, doza FTD/TPI kombinovanog leka je 50% do 100%, posebno poželjno 100%, preporučene doze u monoterapiji kod ljudi sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata. Doza od CPT-11 je 25% do 80%, poželjno 40% do 80%, poželjnije 50% do 80%, posebno poželjno 50% do 70%, preporučene doze u monoterapiji kod ljudi sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata.
[0016] Drugim rečima, pošto je preporučena doza FTD/TPI kombinovanog leka u monoterapiji kod ljudi 70 mg/m<2>/dan, doza od FTD je 35 do 70 mg/m<2>/dan, i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od FTD je posebno poželjno 70 mg/m<2>/dan.
[0017] Preporučena doza od CPT-11 u monoterapiji kod ljudi može varirati u zavisnosti od rasporeda administracija, na primer, za administraciju svake dve nedelje, doza od CPT-11 je 150 do 180 mg/m<2>/dan. Stoga, kada je preporučena doza od CPT-11 180 mg/m<2>/dan (na primer, za gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, ili kancer jajnika, poželjno za kolorektalni kancer i kancer pankreasa), doza od CPT-11 prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan, i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od CPT-11 je poželjno u opsegu od 72 do 144 mg/m<2>/dan, poželjnije u opsegu od 90 do 144 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno u opsegu od 90 do 126 mg/m<2>/dan. Takođe, kada je preporučena doza 150 mg/m<2>/dan (na primer, za gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, ili kancer jajnika, poželjno za cervikalni kancer, kancer jajnika, kancer želuca, i kolorektalni kancer), doza od CPT-11 prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 37.5 do 120 mg/m<2>/dan i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od CPT-11 je poželjno u opsegu od 60 do 120 mg/m<2>/dan, poželjnije u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno u opsegu od 75 do 105 mg/m<2>/dan.
[0018] Dalje, u slučaju administracije svake nedelje, preporučena doza od CPT-11 u monoterapiji kod ljudi je 100 do 125 mg/m<2>/dan. Dok je preporučena doza 100 mg/m<2>/dan (na primer, za gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, ili kancer jajnika, poželjno za sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, kancer jajnika, kancer želuca, i kolorektalni kancer), doza od CPT-11 prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 25 do 80 mg/m<2>/dan i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od CPT-11 je poželjno 40 do 80 mg/m<2>/dan, poželjnije 50 do 80 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 50 do 70 mg/m<2>/dan. Dodatno, kada je preporučena doza 125 mg/m<2>/dan (na primer, za gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer ili kancer jajnika, i poželjno za kolorektalni kancer), doza od CPT-11 prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 31.25 do 100 mg/m<2>/dan i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od CPT-11 je poželjno u opsegu od 50 do 100 mg/m<2>/dan, poželjnije u opsegu od 62.5 do 100 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno u opsegu od 62.5 do 87.5 mg/m<2>/dan.
[0019] Dodatno, u slučaju administracije svake tri nedelje, preporučena doza od CPT-11 u monoterapiji kod ljudi je 350 mg/m<2>/dan (na primer, za gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, ili kancer jajnika, i poželjno za kolorektalni kancer). Premda, doza od CPT-11 prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 87.5 do 280 mg/m<2>/dan i sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, doza od CPT-11 je poželjno u opsegu od 140 do 280 mg/m<2>/dan, poželjnije u opsegu od 175 do 280 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno u opsegu od 175 do 245 mg/m<2>/dan.
[0020] Meta antitumorskog agensa predmetnog pronalaska je solidni tumor koji uključuje specifično kancer glave i vrata, gastrointestinalni kancer (kancer jednjaka, kancer želuca, kancer duodenuma, kancer jetre, kancer žučnog trakta (kancer žučne kese/kancer žučnog kanala), kancer pankreasa, kancer tankog creva, kancer debelog creva (kolorektalni kancer, kancer kolona, kancer rektuma), itd.), kancer pluća, kancer dojke, kancer jajnika, kancer materice (cervikalni kancer, kancer materice), kancer bubrega, kancer bešike, kancer prostate, itd. Od ovih, sa stanovišta antitumorskih efekata i sporednih efekata, cilj je poželjno gastrointestinalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, cervikalni kancer, ili kancer jajnika; poželjnije kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca; poželjnije kolorektalni kancer i kancer želuca; i posebno poželjno kolorektalni kancer. Ovde, solidni tumor uključuje ne samo primarni tumor već takođe tumor izveden iz solidnog tumora koji je metastazirao u druge organe (kao što je jetra) . Takođe, antitumorski agens predmetnog pronalaska može biti onaj koji je korišćen za postoperativnu adjuvantnu hemioterapiju koja je izvedena za sprečavanje ponovne pojave nakon hirurškog uklanjanja tumora.
[0021] Pošto su načini administracije i raspored administracije različiti u svakom aktivnom sastojku, svi aktivni sastojci ne mogu biti formulisani u jednom doznom obliku. Stoga, antitumorski agens predmetnog pronalaska je formulisan odvojeno za svaki aktivni sastojak u više doznih oblika. Poželjno je da su FTD i TPI formulisani kao kombinovani lek i CPT-11 je formulisan kao pojedinačni agens.
[0022] Dalje, sve dok je aktivni sastojak administriran prema dozi predmetnog pronalaska, svaki preparat može biti proizveden i prodat zajedno u pojedinačnom pakovanju pogodnom za kombinovanu administraciju, ili svaki preparat može biti proizveden i prodat nakon što je odvojen u zasebno pakovanje.
[0023] Ne postoji posebno ograničenje za dozni oblik antitumorskog agensa predmetnog pronalaska, i on može biti odgovarajuće odabran u zavisnosti od terapijskih namena i uključuje specifično oralne preparate (tablete, obložene tablete, praškove, granule, kapsule, rastvore, itd.) injekcije, supozitorije, flastere, masti, itd. Oralni preparat je poželjan za kombinovani lek od FTD i TPI, i injektabilni preparat je poželjan za CPT-11.
[0024] U zavisnosti od doznog oblika, antitumorski agens predmetnog pronalaska može biti obično pripremljen pomoću poznate metode korišćenjem farmaceutski prihvatljivog nosača. Takav nosač obuhvata razne koji su obično korišćeni u konvencionalnim lekovima, kao što su ekscipijensi, vezivna sredstva, dezintegratori, lubrikansi, razblaživači, solubilizatori, agensi za suspendovanje, izotonični agensi, agensi za podešavanje pH, agensi za puferovanje, stabilizatori, agensi za bojenje, agensi za korekciju ukusa, i arome.
[0025] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na agens za pojačavanje antitumorskog efekta koji sadrži FTD/TPI kombinovani lek za poboljšavanje antitumorskog efekta od CPT-11 kod pacijenta sa solidnim tumorom (posebno pacijenta sa kolorektalnim kancerom), gde FTD/TPI kombinovani lek i CPT-11 su administrirani na osnovu doze pomenute iznad. Agens za pojačavanje antitumorskog efekta ima dozni oblik gorepomenutog antitumorskog agensa.
[0026] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na antitumorski agens koji sadrži FTD/TPI kombinovani lek za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom (posebno pacijenta sa kolorektalnim kancerom) koji je primio CPT-11, gde FTD/TPI kombinovani lek i CPT-11 su administrirani na osnovu doze pomenute iznad. Antitumorski agens ima gorepomenuti dozni oblik.
[0027] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na preparat iz kompleta koji sadrži FTD/TPI kombinovani lek i uputstvo za upotrebu koje nalaže da FTD/TPI kombinovani lek i CPT-11 treba da budu administrirani pacijentu sa solidnim tumorom (posebno pacijentu sa kolorektalnim kancerom) na osnovu doze pomenute iznad. Ovde, termin "uputstvo za upotrebu" može biti bilo koje dokle god ono opisuje dozu; međutim, uputstvo za upotrebu, u kome je doza iznad preporučena iako nije pravno obavezujuće, je poželjno. Uputstvo za upotrebu obuhvata i specifično dodatak pakovanju, pamflet itd. Takođe, preparat iz kompleta koji sadrži uputstvo za upotrebu može biti onaj u kome je uputstvo za upotrebu odštampano ili prikačeno na pakovanje preparata iz kompleta, ili preparat iz kompleta može biti onaj u kome antitumorski agens zajedno sa uputstvom za upotrebu je priložen u pakovanju preparata iz kompleta.
PRIMERI
[0028] Zatim, predmetni pronalazak je objašnjen detaljnije putem Primera.
Referentni Primer
[0029] Kultivisane ćelije (1 × 10<7>ćelija/mišu) humane ćelijske linije kancera kolona (KM20C) su intraperitonealno transplantirane u 5-6 nedelja stare BALB/cA Jcl-nu miševe nakon rodjenja, i miševi su dodeljeni svakoj grupi tako da prosečna telesna masa svake grupe postane jednaka. Datum kada je izvedeno takvo grupisanje (n=10) je uzet kao Dan 0.
[0030] FTD/TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5) je pripremljena tako da bude 75, 100, 150, 300, i 450 mg/kg/dan kao FTD. Pošto je prijavljen slučaj smrti pri irinotekan hidrohlorid hidratu (CPT-11: CAMPTO (registrovan žig) infuzija, Yakult Honsha Co., Ltd.) u dozi 111 mg/kg/dan (Kiso to Rinsho, (1990), tom 24, br. 14, 7-17), irinotekan hidrohlorid hidrat je pripremljen tako da bude 80 i 100 mg/kg/dan. Započinjanjem administracije leka od Dana 3, 5-odnevna oralna administracija FTD/TPI kombinovanog leka sa 2-dnevnom pauzom je izvedena tokom 6 nedelja, i CPT-11 je administriran jednom u nedelji iz repne vene tokom 6 nedelja.
[0031] Kao indeks antitumorskog efekta, broj preživelih svake grupe miševa i vreme preživljavanja svake grupe je upoređeno. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[Tabela 1]
[0032] Kao što je opisano u Tabeli 1, pošto je životni vek grupe kojoj se administrira 100 mg/kg/dan CPT-11 kod miševa dugačak, preporučena doza (recommended dose - RD) za CPT-11 kod miševa je 100 mg/kg/dan kao irinotekan hidrohlorid hidrat. Stoga, doza od 100 mg/kg/dan kod miševa je ekvivalentna sa RD od 150 do 180 mg/m<2>/dan kod ljudi.
[0033] Pošto je životni vek dugačak u grupi kojoj se administrira 150 mg/kg/dan (kao smanjena količina FTD-a) FTD/TPI kombinovanog leka, RD FTD/TPI kombinovanog leka kod miševa je 150 mg/kg/dan koristeći smanjenu količinu FTD-a. Tako, 150 mg/kg/dan (kao smanjena količina FTD-a) kod miševa je ekvivalentna sa RD od 70 mg/m<2>/dan (kao smanjena količina FTD-a) kod ljudi.
Primer 1
[0034] Humane ćelijske linije kancera kolona (KM20C) su transplantirane u desnu stranu grudi 5-6 nedelja starih BALB/cA Jcl-nu miševa nakon rođenja. Nakon tumorskog transplanta, glavna osa (mm) i sporedna osa (mm) tumora su izmerene, i zapremina tumora (tumor volume - TV) je izračunata. Zatim, životinje su dodeljene svakoj grupi tako da prosečna TV svake grupe postane jednaka i dan kada je grupisanje (n=6) izvedeno je uzeto kao Dan 0.
[0035] FTD/TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5) je pripremljena tako da bude 75 i 150 mg/kg/dan kao FTD. CPT-11 (CAMPTO (registrovan žig, Yakult Honsha Co., Ltd.) infuzija) je pripremljen tako da bude 10, 25, i 50 mg/kg/dan kao irinotekan hidrohlorid hidrat. FTD/TPI kombinovani lek je dnevno i oralno administriran na Dane 1 do 14, i CPT-11 je administriran preko repne vene na Dane 1 i 8. FTD/TPI kombinovani lek i CPT-11 su administrirani grupi sa kombinovanom administracijom pri istoj dozi prema rasporedu administracije kao u grupi sa monoterapijom. Spisak svake grupe kojoj se administrira lek je prikazan u Tabeli 2.
[0036] Kao indikator antitumorskog efekta, TV na Dane 4, 8, 11, 15, 18, i 22 u svakoj grupi je izračunat, i relativna zapremina tumora (RTV) na Dan 0 je određena pomoću jednačine koja sledi, i zatim predstavljena grafičkim putem. Dnevne promene RTV netretirane grupe (kontrola), grupe kojoj se administrira FTD/TPI kombinovani lek, grupe kojoj se administrira CPT-11, i grupe sa kombinovanom administracijom FTD/TPI kombinovanog leka i CPT-11 su upoređene.
[0037] Kao što je prikazano na Slikama 1 do 6, kada je doza FTD/TPI kombinovanog leka u opsegu od 75 do 150 mg/kg/dan i doza od CPT-11 je u opsegu od 25 do 50 mg/kg/dan, dobija se sinergistički antitumorski efekat.
Primer 2
[0038] Kultivisane ćelije (1 × 10<7>ćelija/mišu) humane ćelijske linije kancera kolona (KM20C) su intraperitonealno transplantirane u 5-6 nedelja stare miševe nakon rođenja, BALB/cA Jcl-nu miševe. Miševi su stavljeni u svaku grupu (n=10) tako da je prosečna telesna masa svake grupe postala jednaka, i dan kada je takvo grupisanje (n=6) izvedeno je uzet kao Dan 0.
[0039] FTD/TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5) je pripremljen tako da bude 150 mg/kg/dan (preporučena doza) kao FTD. CPT-11 (CAMPTO (registrovan žig) infuzija, Yakult Honsha Co., Ltd.) je pripremljen tako da bude 50, 70, i 100 mg/kg/dan kao irinotekan hidrohlorid hidrat. U svakoj grupi sa kombinovanom administracijom, kombinovana administracija je započeta na Dan 3 i FTD/TPI kombinovani lek je podvrgnut 5-dnevnoj oralnoj administraciji sa 2-dnevnom pauzom tokom 6 nedelja, i CPT-11 je administriran jednom nedeljno preko repne vene tokom 6 nedelja.
[0040] Kao indikator antitumorskog efekta, broj preživelih u svakoj grupi miševa na Dan 70 je potvrđen i stopa preživljavanja svake grupe je upoređena. Stopa preživljavanja svake grupe na Dan 70 je prikazana na Sl.7.
[0041] Kao što je prikazano na Sl. 7, u grupi kojoj se administrira 150 mg/kg/dan FTD/TPI kombinovanog leka i 50 ili 70 mg/kg/dan CPT-11, stopa preživljavanja na Dan 70 je 100%, dok u grupi kojoj se administrira 150 mg/kg/dan FTD/TPI kombinovanog leka i 100 mg/kg/dan CPT-11, sporedni efekti su se pojavili snažno i stopa preživljavanja na Dan 70 je bila izuzetno snižena do 30%.
Primer 3
[0042] Test kombinovane administracije FTD/TPI kombinovanog leka i CPT-11 je izveden na isti način kao u Primeru 1, osim što je ćelijska linija promenjena u humanu ćelijsku liniju kancera želuca (SC-2). FTD/TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu od 1:0.5) je pripremljen tako da bude 75 i 150 mg/kg/dan (preporučena doza) kao FTD, i CPT-11 je pripremljen tako da bude 40 i 80 mg/kg/dan kao irinotekan hidrohlorid hidrat. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[Tabela 3]
<##>: opšta maksimalna p<0.01 pomoću postupka zatvorenog testiranja (Test preseka-unije). a): Relativna zapremina tumora (RTV) na Dan 15 je izračunata kao odnos TV na Dan 15 prema onome na Dan 0 u skladu sa RTV=(TV na Dan 15)/(TV na Dan 0)
b): Stopa inhibicije rasta tumora (tumor growth inhibition - TGI) na Dan 15 na osnovu RTV je izračunata prema sledećoj formuli TGI (%) = [1 - (prosečna RTV tretirane grupe) / (prosečna RTV kontrolne grupe)] × 100
[0043] Kao što je prikazano u Tabeli 3, kada je 50 do 100% preporučene doze FTD/TPI kombinovanog leka u monoterapiji korišćeno u kombinaciji sa 40 do 80% preporučene doze od CPT-11 u monoterapiji za kancer želuca, potvrđeno je značajno poboljšanje antitumorskog efekta. Takođe, gubitak telesne mase je bio unutar prihvatljivog opsega.
[0044] Iz gorenavedenog, kada su 50 do 100% preporučene doze FTD/TPI kombinovanog leka u monoterapiji i 25 do 80% preporučene doze od CPT-11 u monoterapiji korišćeni u kombinaciji, otkriveno je da je odličan antitumorski efekat ispoljen tokom suprimiranja pojave sporednih efekata.

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Antitumorski agens za primenu u lečenju solidnih tumora, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, primenjujući smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
2. Antitumorski agens za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, primenjujući smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 70 mg/m<2>/dan primenjujući smanjenu količinu trifluridina, gde poželjno irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
3. Antitumorski agens za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
4. Antitumorski agens za primenu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kojem, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
5. Agens za primenu u pojačavanju amtitumorskog efekta koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za poboljšanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, primenjujući smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
6. Antitumorski agens za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 1, koji sadrži pomenuti kombinovani lek za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat.
7. Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za primenu u lečenju solidnog tumora, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, koristeći smanjenu količinu trifluridina u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
8. Kombinovani lek za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 7, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, primenjujući smanjenu količinu trifluridina, u dozi od 70 mg/m<2>/dan.
9. Kombinovani lek za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 7 ili 8, gde irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 75 do 120 mg/m<2>/dan.
10. Kombinovani lek za primenu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 7 do 9, gde solidni tumor je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
11. Kombinovani lek za primenu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 7 do 10, gde jedan ciklus rasporeda administracije, u kome, u periodu od 28 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran na Dane 1 do 5 i na Dane 8 do 12, i CPT-11 je administriran na Dane 1 i 15, je ponovljen jednom ili dva puta ili više puta.
12. Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 za primenu u poboljšanju antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata u lečenju pacijenta sa solidnim tumorom, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran, primenjujući smanjenu količinu trifluridina, u dozi u opsegu od 35 do 70 mg/m<2>/dan, i irinotekan hidrohlorid hidrat je administriran u dozi u opsegu od 45 do 144 mg/m<2>/dan.
13. Kombinovani lek za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 7 za lečenje pacijenta sa solidnim tumorom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat.
14. Antitumorski agens za primenu u lečenju solidnih tumora, gde kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je administriran u kombinaciji sa irinotekan hidrohlorid hidratom, gde doza kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0.5 je 50% do 100% preporučene doze u monoterapiji, i doza irinotekan hidrohlorid hidrata je 25% do 80%, poželjno 50% do 70%, preporučene doze u monoterapiji.
RS20181521A 2013-03-27 2014-03-27 Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi RS58067B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013066074 2013-03-27
PCT/JP2014/058733 WO2014157444A1 (ja) 2013-03-27 2014-03-27 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
EP14773638.3A EP2979700B1 (en) 2013-03-27 2014-03-27 Antitumor agent including low dose irinotecan hydrochloride hydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58067B1 true RS58067B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=51624406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181521A RS58067B1 (sr) 2013-03-27 2014-03-27 Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9616081B2 (sr)
EP (1) EP2979700B1 (sr)
JP (1) JP6002835B2 (sr)
KR (1) KR101848131B1 (sr)
AU (1) AU2014245147B2 (sr)
CY (1) CY1120990T1 (sr)
DK (1) DK2979700T3 (sr)
ES (1) ES2702911T3 (sr)
HR (1) HRP20182145T1 (sr)
HU (1) HUE041687T2 (sr)
LT (1) LT2979700T (sr)
PL (1) PL2979700T3 (sr)
PT (1) PT2979700T (sr)
RS (1) RS58067B1 (sr)
RU (1) RU2668125C2 (sr)
SI (1) SI2979700T1 (sr)
SM (1) SMT201800677T1 (sr)
TR (1) TR201819576T4 (sr)
TW (1) TWI641374B (sr)
UA (1) UA117581C2 (sr)
WO (1) WO2014157444A1 (sr)
ZA (1) ZA201507444B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
DK3199552T3 (da) 2012-11-20 2020-03-30 Sanofi Sa Anti-ceacam5-antistoffer og anvendelser heraf
KR101847252B1 (ko) 2013-03-27 2018-04-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제
HRP20230523T1 (hr) * 2013-09-06 2023-08-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumorski agens i sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
JP7042739B2 (ja) 2015-08-20 2022-03-28 イプセン バイオファーム リミティド 癌処置のためのリポソーム型イリノテカン及びｐａｒｐ阻害薬を使用する併用療法
TW202400181A (zh) 2015-08-21 2024-01-01 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
CN110402163A (zh) 2016-11-02 2019-11-01 易普森生物制药有限公司 使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌
AU2021258464A1 (en) * 2020-04-24 2023-01-05 Sanofi Antitumor combinations containing anti-CEACAM5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
AU2021379882A1 (en) 2020-11-10 2023-06-29 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate formulation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
KR100424934B1 (ko) 1995-03-29 2004-07-27 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 우라실유도체및이를함유하는항종양효과증강제및항종양제
MX2007003314A (es) * 2004-09-22 2007-08-06 Pfizer Combinaciones terapeuticas que comprenden inhibidor de poli(adp-ribosa)polimerasas.
CA2594482C (en) * 2005-01-19 2013-10-01 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
US7799783B2 (en) 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
JP5576591B2 (ja) * 2005-01-26 2014-08-20 大鵬薬品工業株式会社 α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤
GB0506708D0 (en) * 2005-04-01 2005-05-11 Queen Mary & Westfield College Use of calcitonin as combined treatment therapy for the management of inflammatory disease conditions
GR20060100144A (el) 2006-03-03 2007-10-17 Θεραπεια του καρκινου με χρηση οξαλιπλατινης εγκλεισμενης μεσα σε λιποσωματα και απο κοινου εγκλεισμος στο λιποσωμιακο μοριο περισσοτερων απο ενος φαρμακευτικου παρασκευασματος h gene
JP5339373B2 (ja) * 2006-07-14 2013-11-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 組成物および炎症障害の治療、共治療または予防のためのその使用
JP2011157298A (ja) * 2010-02-01 2011-08-18 Aska Pharmaceutical Co Ltd 胃潰瘍治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP6002835B2 (ja) 2016-10-05
DK2979700T3 (en) 2019-01-21
AU2014245147A1 (en) 2015-10-15
RU2015145997A (ru) 2017-05-04
RU2668125C2 (ru) 2018-09-26
LT2979700T (lt) 2018-12-27
SI2979700T1 (sl) 2019-01-31
PL2979700T3 (pl) 2019-03-29
CY1120990T1 (el) 2019-12-11
US9616081B2 (en) 2017-04-11
HUE041687T2 (hu) 2019-05-28
SMT201800677T1 (it) 2019-01-11
TR201819576T4 (tr) 2019-01-21
HRP20182145T1 (hr) 2019-03-08
ES2702911T3 (es) 2019-03-06
EP2979700A4 (en) 2016-11-23
TW201513864A (zh) 2015-04-16
EP2979700A1 (en) 2016-02-03
ZA201507444B (en) 2017-01-25
US20160082031A1 (en) 2016-03-24
JPWO2014157444A1 (ja) 2017-02-16
WO2014157444A1 (ja) 2014-10-02
UA117581C2 (uk) 2018-08-27
AU2014245147B2 (en) 2017-08-31
PT2979700T (pt) 2018-12-27
KR20150136074A (ko) 2015-12-04
TWI641374B (zh) 2018-11-21
KR101848131B1 (ko) 2018-04-11
EP2979700B1 (en) 2018-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58067B1 (sr) Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi
AU2012361581B2 (en) Effect potentiator for antitumor agents
RS64243B1 (sr) Antitumorski agens i sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta
RS60958B1 (sr) Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat
JP6458007B2 (ja) 抗腫瘍性白金錯体を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
JP6488280B2 (ja) タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
NZ740252A (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
JP2015199678A (ja) ラパチニブトシル酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
NZ740252B2 (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
JP2015199677A (ja) ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
HK1150151A (en) Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin
CN101980713A (zh) 含有胞嘧啶核苷衍生物与卡铂的抗肿瘤剂