RS60958B1 - Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat - Google Patents

Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat

Info

Publication number
RS60958B1
RS60958B1 RS20201272A RSP20201272A RS60958B1 RS 60958 B1 RS60958 B1 RS 60958B1 RS 20201272 A RS20201272 A RS 20201272A RS P20201272 A RSP20201272 A RS P20201272A RS 60958 B1 RS60958 B1 RS 60958B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
day
cancer
administered
dose
trifluridine
Prior art date
Application number
RS20201272A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Okabe
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS60958B1 publication Critical patent/RS60958B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na antitumorski agens koji se koristi kao kombinovani lek trifluridin/tipiracil hidrohlorid u kombinaciji sa irinotekan hidrohlorid hidratom i na pojačivač antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata.
Stanje tehnike
[0002] Trifluridin (takođe zvan: α,α,α-trifluorotimidin. U daljem tekstu, takođe označen kao "FTD") ispoljava antitumorski efekat usled inhibitornog dejstva na stvaranje timidilata i inhibitornog dejstva na sintezu DNK, ugrađivanjem u DNK. S druge strane, tipiracil hidrohlorid (hemijski naziv: 5-hloro-6-[(2-iminopirolidin-1-il)metil]-pirimidin-2,4( 1H,3H)-dion hidrohlorid, u daljem tekstu, takođe označen kao "TPI") deluje na inhibiciju timidin fosforilize. Poznato je da je antitumorski efekat FTD-a pojačan TPI-om koji suzbija razgradnju FTD-a in vivo izazvanu timidin fosforilizom (Patentna literatura 1). Trenutno se antitumorski agens koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5 (u daljem tekstu označen kao "FTD/TPI kombinovani lek") razvija u svojstvu terapijskog agensa za solidne kancere, na primer, kolorektalni kancer (Nepatentne literature 1 i 2).
[0003] Dalje, irinotekan hidrohlorid hidrat (u daljem tekstu, takođe označen kao "CPT-11") je derivat kamptotecina čiji je aktivni metabolit SN-38 i koji suzbija sintezu i transkripciju DNK inhibicijom topoizomeraze I, čime vrši antitumorski efekat. CPT-11 se klinički koristi kao terapijski agens za širok spektar vrsta kancera uključujući, na primer, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer želuca, kolorektalni kancer, kancer dojke, karcinom skvamoznih ćelija, i maligni limfom (Nepatentna literatura 3).
[0004] Dalje, kada je dozvoljeno da FTD i SN-38 deluju na ćelijsku liniju kolorektalnog kancera, primećena je sinergistička citotoksičnost i stoga se očekuje kombinovana terapija upotrebom kombinovanog leka FTD/TPI i CPT-11 (Nepatentna literatura 4).
Lista citata
Patentna literatura
[0005] Patentna Literatura 1: WO 96/30346
Nepatentna literatura
[0006]
Nepatentna Literatura 1: Invest New Drugs 26 (5) : 445-54, 2008.
Nepatentna Literatura 2: Lancet Oncol.13 (10) : 993-1001, 2012.
Nepatentna Literatura 3: Oncologist.6(1): 66-80, 2001.
Nepatentna Literatura 4: Eur J Cancer.43(1): 175-83, 2007.
Rezime Predmetnog pronalaska
Tehnički Problem
[0007] Cilj predmetnog pronalazak je da obezbedi novu kombinovanu terapiju za solidne kancere upotrebom kombinovanog leka FTD/TPI koji pokazuje izvanredne antitumorske efekte, i malo sporednih efekata.
Rešenje Problema
[0008] S obzirom na ovu situaciju, kada se kombinovana terapija koja obuhvata ponavljanje 28-dnevnog ciklusa koji se sastoji od dva puta 5-dnevnog administriranja sa 2-dnevnim odmorom od FTD/TPI kombinovanog leka, nakon čega sledi odmaranje od administriranja leka tokom 2 nedelje, i administriranje CPT-11 jednom u 2 nedelje sprovede kod pacijenta sa kolorektalnim kancerom na osnovu rasporeda administriranja u kome su efekti svakog leka prethodno prijavljeni kao u Referentnom Primeru opisanom kasnije, samo oko 30% unapred određene količine CPT-11 može biti administrirano jer se javljaju snažni sporedni efekti. Pošto je antitumorski efekat generalno proporcionalan ukupnoj dozi, sadašnji pronalazači su proučavali raspored administriranja koji može da suzbije pojavu sporednih efektata i u kome može da se administrira unapred određena količina. Kao rezultat, sadašnji pronalazači su pronašli da kombinovana terapija koja obuhvata ponavljanje rasporeda administriranja jednog ciklusa, u kojem se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek FTD/TPI administrira pacijentu sa solidnim kancerom (naročito pacijentu sa kolorektalnim kancerom) tokom 5 dana, nakon čega sledi odmor od administriranja leka tokom 9 dana, a CPT-11 se administrira jednom u 2 nedelje, može da suzbije pojavu sporednih efekata, na primer, neutropeniju, dijareju i gubitak telesne težine, može da primeni unapred određenu količinu i da pokaže odlične antitumorske efekte.
[0009] Odnosno, predmetni pronalazak pruža sledeće predmetne pronalaske [1] do [26].
[1] Antitumorski agens za solidne kancere, pri čemu se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, administrira kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[2] Antitumorski agens prema [1], pri čemu se kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 40 do 70 mg/m<2>/dan koristeći smanjenu količinu trifluridina.
[3] Antitumorski agens prema [1] ili [2], pri čemu se irinotekan hidrohlorid hidrat administrira u dozi od 100 do 180 mg/m<2>/dan.
[4] Antitumorski agens prema bilo kom od [1] do [3], pri čemu solidni kancer je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[5] Pojačavač antitumorskog efekta koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za pojačavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim kancerom, pri čemu jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, administrira kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu od 1:0,5 u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[6] Antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za lečenje pacijenta sa solidnim kancerom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, pri čemu je jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[7] Preparat kompleta koji sadrži antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek trifluridina i tipiracil hidrohlorida u molarnom odnosu 1:0,5 i uputstvo za upotrebu, pri čemu uputstvo za upotrebu opisuje jedan ciklus rasporeda administriranja pacijentu sa solidnim kancerom, u kome se u periodu od 14 dana, administrira kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan.
[8] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za lečenje solidnog kancera, pri čemu jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 se administrira u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, se ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[9] Kombinovani lek prema [8], pri čemu se kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 40 do 70 mg/m<2>/dan trifluridina.
[10] Kombinovani lek prema [8] ili [9], pri čemu se irinotekan hidrohlorid hidrat administrira u dozi od 100 do 180 mg/m<2>/dan.
[11] Kombinovani lek prema bilo kojem od [8] do [10], gde je solidni kancer kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
[12] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za pojačavanje antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim kancerom, pri čemu jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, se ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[13] Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za lečenje pacijenta sa solidnim kancerom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, pri čemu jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan 1. dana, se ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[26] Antitumorski agens za solidne kancere, pri čemu se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira od 1. do 5. dana u preporučenoj dozi u monoterapiji za kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana u preporučenoj dozi u monoterapiji za irinotekan hidrohlorid hidrat, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
Povoljni efekti predmetnog pronalaska
[0010] Prema antitumorskom agensu predmetnog pronalaska, moguće je sprovesti lečenje kancera koje pokazuje visok antitumorski efekat uz istovremeno suzbijanje pojave sporednih efekata, čime se kod pacijenata postiže dugoročno preživljavanje.
Kratak opis crteža
[0011]
Sl.1 je dijagram koji ilustruje rasporede administriranja (1) i (2). Crni krug označava dan administriranja.
Sl.2 je grafik koji ilustruje antitumorski efekat prema rasporedu administriranja (1).
Sl.3 je grafik koji ilustruje promenu telesne težine i učestalost dijareje prema rasporedu administriranja (1).
Sl.4 je grafik koji ilustruje antitumorski efekat prema rasporedu administriranja (2).
Sl.5 je grafik koji ilustruje promenu telesne težine i učestalost dijareje prema rasporedu administriranja (2).
Opis tehničkih rešenja
[0012] FTD i TPI predmetnog pronalaska su jedinjenja, oba poznata, i mogu se sintetisati, na primer, prema postupku opisanom u WO 96/30346. Takođe je poznat kombinovani lek od FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5 (Nepatentne literature 1 i 2).
[0013] CPT-11 predmetnog pronalaska je poznato jedinjenje i može se sintetisati prema postupku opisanom u Japanskom Patentu Br.3,004,077. Takođe, može se koristiti komercijalno dostupan proizvod, na primer, CAMPTO (registrovani žig, Yakult Honsha Co., Ltd.).
[0014] Antitumorski agens predmetnog pronalaska je okarakterisan time što se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5 administrira od 1. do 5. dana i irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
[0015] Kao što je prikazano u Referentnom Primeru i Primerima opisanim u nastavku, kada su preporučena doza kombinovanog leka FTD/TPI u monoterapiji kod miševa i preporučena doza CPT-11 u monoterapiji kod miševa administrirane miševima u kombinaciji i u skladu sa rasporedom administriranja, mogu se postići superiorni antitumorski efekti kao i suzbiti sporedni efekti. Stoga je jasno da je doza kombinovanog leka FTD/TPI i CPT-11 kod ljudi prema rasporedu administriranja predmetnog pronalaska ekvivalentna preporučenoj dozi kombinovanog leka FTD/TPI i CPT-11 u monoterapiji kod ljudi.
[0016] Drugim rečima, doza FTD od 1. do 5. dana je 80 mg/m<2>/dan, a sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, poželjnija doza FTD-a je 40 do 70 mg/m<2>/dan, posebno poželjna 70 mg/m<2>/dan.
[0017] Doza CPT-11, 1. dana je 50 do 200 mg/m<2>/dan uz upotrebu smanjene količine irinotekan hidrohlorid hidrata, a sa stanovišta ravnoteže između antitumorskih efekata i sporednih efekata, poželjna doza CPT-11 je 100 do 180 mg/m<2>/dan, poželjnija 150 do 180 mg/m<2>/dan, posebno poželjna 180 mg/m<2>/dan.
[0018] Cilj antitumorskog agensa predmetnog pronalaska je usmeren na solidne tumore, uključujući specifično kancer glave i vrata, gastrointestinalni kancer (kancer jednjaka, kancer želuca, duodenalni kancer, kancer jetre, kancer bilijarnog trakta (kancer žučne kese/žučnog kanala), kancer pankreasa, kancer tankog creva, kancer debelog creva (kolorektalni kancer, kancer kolona, rektalni kancer), itd.), kancer pluća, kancer dojke, kancer jajnika, kancer materice (kancer grlića materice, kancer endometrijuma), kancer bubrega, kancer bešike, kancer prostate, itd. Od ovih, poželjni cilj antitumorskog agensa predmetnog pronalaska sa stanovišta antitumorskih efekata i sporednih efekata je gastrointestinalni kancer, kancer pluća, ili kancer dojke, poželjnije kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer pluća, ili kancer dojke, poželjnije kolorektalni kancer i kancer želuca, i posebno poželjno kolorektalni kancer. Ovde solidni kancer uključuje ne samo primarni tumor već takođe i tumor izveden iz solidnog kancera koji je metastazirao u druge organe (kao što je jetra). Takođe, antitumorski agens predmetnog pronalaska može biti onaj koji se koristi za postoperativnu ađuvantnu hemoterapiju koja se izvodi za sprečavanje recidiva nakon hirurške ekstrakcije tumora.
[0019] Pošto se raspored administriranja razlikuje kod svakog aktivnog sastojka, svi aktivni sastojci ne mogu biti formulisani u jedan oblik doziranja. Prema tome antitumorski agens predmetnog pronalaska je odvojeno formulisan u više oblika doziranja za svaki aktivni sastojak. Poželjno je da se FTD i TPI formulišu kao kombinovani lek a CPT-11 kao pojedinačni agens.
[0020] Pored toga, sve dok se svaki aktivni sastojak administrira prema rasporedu administriranja predmetnog pronalaska, svaki preparat se može proizvesti i prodavati zajedno u jednom pakovanju pogodnom za kombinovano administriranje, ili se svaki preparat može proizvesti i prodavati nakon što se podeli u odvojena pakovanja.
[0021] Nema posebnih ograničenja za oblik doziranja antitumorskog agensa predmetnog pronalaska, i on se može odabrati na odgovarajući način u zavisnosti od terapijskih svrha i uključuje posebno oralne preparate (tablete, obložene tablete, praškove, granule, kapsule, rastvore, itd.), injekcije, supozitorije, flastere, masti, itd. Oralni preparat je poželjniji za kombinovani lek FTD i TPI, a injekcioni preparat je poželjniji za CPT-11.
[0022] U zavisnosti od oblika doziranja, antitumorski agens ovog predmetnog pronalaska se obično može pripremiti poznatim postupkom korišćenjem farmaceutski prihvatljivog nosača.
Takav nosač uključuje raznovrsne koji se uobičajeno koriste u konvencionalnim lekovima, kao što su ekscipijensi, vezivna sredstva, dezintegratori, lubrikanti, razblaživači, solubilizatori, agensi za suspendovanje, izotonični agensi, agensi za podešavanje pH, puferski agensi, stabilizatori, boje, agensi za podešavanje ukusa i arome.
[0023] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na pojačivač antitumorskog efekta koji sadrži kombinovani lek FTD/TPI za pojačavanje antitumorskog efekta CPT-11 kod pacijenta sa solidnim kancerom (posebno pacijenta sa kolorektalnim kancerom), pri čemu se kombinovani lek FTD/TPI i CPT-11 administriraju na osnovu gore opisanog rasporeda administriranja. Pojačivač antitumorskog efekta ima dozni oblik gore navedenog antitumorskog agensa.
[0024] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek FTD/TPI za lečenje pacijenta sa kancerom (posebno pacijenti sa kolorektalnim kancerom) koji je primio CPT-11, pri čemu se kombinovani lek FTD/TPI i CPT-11 administriraju na osnovu gore opisanog rasporeda administriranja. Antitumorski agens ima gore navedeni oblik doziranja.
[0025] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na kit preparat koji sadrži kombinovani lek FTD/TPI i uputstvo za upotrebu koje podučava da se kombinovani lek FTD/TPI i CPT-11 moraju primenjivati na osnovu rasporeda administriranja. Ovde, izraz "uputstvo za upotrebu" može biti bilo koje ukoliko opisuje raspored administriranja; međutim, poželjnije je uputstvo za upotrebu, u kome se preporučuje raspored administriranja iako zakonska obaveza nije važna. Uputstvo za upotrebu posebno uključuje uputstvo unutar pakovanja, brošuru, itd. Takođe, preparat kita koji sadrži uputstvo za upotrebu može biti onaj u kome je uputstvo za upotrebu odštampano ili priloženo na pakovanju preparata kita, ili može biti onaj u kome je antitumorski agens zajedno sa uputstvom za upotrebu priložen u pakovanju preparata kita.
PRIMERI
[0026] Zatim se predmetni pronalazak detaljnije objašnjava pomoću Primera.
Referentni Primer
[0027] Kultivisane ćelije (1 × 10<7>ćelija/miša) humane ćelijske linije kancera kolona (KM20C) intraperitonealno su transplantirane u 5-6 nedelja stare BALB/cA Jcl-nu miševe nakon rođenja, i miševi su dodeljeni svakoj grupi tako da je srednja vrednost telesne težine svake grupe postala jednaka. Datum kada je izvršeno takvo grupisanje (n=10) uzet je kao Dan 0.
[0028] FTD/TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5) pripremljen je tako da iznosi 75, 100, 150, 300, i 450 mg/kg/dan kao FTD. Od prijavljenog smrtog slučaja usled irinotekan hidrohlorid hidrata (CPT-11: CAMPTO (registrovani zaštitni znak) infuzija, Yakult Honsha Co., Ltd.) u dozi od 111 mg/kg/dan (Kiso to Rinsho, (1990), tom 24, Br. 14, 7-17), irinotekan hidrohlorid hidrat je pripremljen tako da bude 80 i 100 mg/kg/dan. Počevši administriranje leka od 3. Dana, 5-odnevno dnevno oralno administriranje kombinovanog leka FTD/TPI sa 2-dnevnim odmorom je sprovedeno tokom 6 nedelja, i CPT-11 je administriran jednom nedeljno iz repne vene tokom 6 nedelja.
[0029] Kao indeks antitumorskog efekta, upoređivan je broj preživelih svake grupe miševa i vreme preživljavanja svake grupe. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[Tabela 1]
[0030] Kao što je opisano u Tabeli 1, pošto je grupa administriranja CPT-11 od 100 mg/kg/dan imala dug životni vek miševa, preporučena doza (eng. recommended dose - RD) za CPT-11 kod miševa bila je 100 mg/kg/dan. Tako je doza od 100 mg/kg/dan kod miševa ekvivalentna sa RD od 150 do 180 mg/m<2>/dan kod ljudi.
[0031] S’obzirom da je životni vek dug u grupi administriranja od 150 mg/kg/dan kombinovanog leka FTD/TPI koji koristi smanjenu količinu FTD-a, RD kombinovanog leka FTD/TPI kod miševa iznosi 150 mg/kg/dan uz upotrebu smanjene količine FTD-a. Tako je doza od 150 mg/kg/dan (koristeći smanjenu količinu FTD-a) kod miševa ekvivalentna sa RD od 70 mg/m<2>/dan kod ljudi.
Primer 1
[0032] Humane ćelijske linije kancera kolona (KM20C) transplantirane su u desni deo grudi 5-6 nedelja starih BALB/cA Jcl-nu miševa nakon rođenja. Nakon transplantacije tumora, izmerene su glavna osa (mm) i mala osa (mm) tumora, i izračunata je zapremina tumora (TV – tumor volumen). Zatim su životinje dodeljene svakoj grupi tako da srednja vrednost TV svake grupe postane jednaka i dan kada je izvršeno grupisanje (n=6) uzet je kao Dan 0.
[0033] Kombinovani lek FTD/TPI (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5) je pripremljen tako da iznosi 150 mg/kg/dan kao FTD. Irinotekan hidrohlorid hidrat (CPT-11: CAMPTO (registrovani zaštitni znak) infuzija, Yakult Honsha Co., Ltd.) je pripremljen tako da iznosi 100 mg/kg/dan kao irinotekan hidrohlorid hidrat. U rasporedu administriranja (1), kombinovani lek FTD/TPI administriran je oralno svakodnevno od 1. do 5. dana i od 8. do 12. dana, a CPT-11 je administriran kroz repnu venu 1. i 15. dana. U rasporedu administriranja (2), kombinovani lek FTD/TPI administriran je oralno svakodnevno od 1. do 5. dana i od 15. do 19. dana, a CPT-11 je administriran kroz repnu venu 1. i 15. dana. Kombinovani lek FTD/TPI i CPT-11 u grupi za monoterapiju administrirani su redom u istoj dozi kao i odgovarajući lekovi, prema rasporedu administriranja u kombinovanoj grupi administriranja (Sl.1).
[0034] Kao indeks antitumorskog efekta, 29. dana izračunat je TV u svakoj grupi i relativna zapremina tumora (RTV) na dan 0 određena je sledećom formulom i upoređena je sa RTV nelečene grupe (kontrola). Evaluaciona procena kombinovanih efekata je načinjena kao efikasna u slučaju gde su srednje vrednosti RTV-a kombinovane grupe administriranja bile statistički značajno niže (Welch-ov IUT, preko svih maksimalnih p <0,05) od srednjih vrednosti RTV-a pojedinačne grupe za monoterapiju. Rezultati su prikazani na Slikama 2 i 4. Na Slikama, ako je pvrednost 0,05 ili manja, to pokazuje da je primećena statistički značajna razlika u grupi za monoterapiju.
[0035] Pored toga, telesna težina (eng. body weight (BW)) izmerena je kao indeks toksičnosti tokom vremena, srednja vrednost promene telesne težine (eng. body weight change [BWC (%)]) na Dan n do telesne težine na Dan 0 izračunata je sledećom formulom (n označava dan kada se telesna težina meri dva puta nedeljno a poslednji dan merenja odgovara Danu 29 odnosno danu poslednje procene), a dijareja je istovremeno primećena kod pojedinih miševa tokom perioda ispitivanja. Rezultati su prikazani na Slikama 3 i 5.
[0036] Iz rezultata sa Slika 2 do 5, otkriveno je da je raspored administriranja (2) dramatično poboljšao sporedne efekte kao što su gubitak telesne težine i dijareja uz održavanje antitumorskih efekata, u poređenju sa rasporedom administriranja (1).
Primer 2
[0037] Test kombinovanog administriranja kombinovanog leka FTD/TPI i CPT-11 izveden je na isti način kao u Primeru 1, s tim što je ćelijska linija promenjena u ćelijsku liniju humanog kancera želuca (SC-2). Kombinovani lek FTD/TPI (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5) pripremljen je tako da iznosi 75 i 150 mg/kg/dan (preporučena doza) kao FTD, a CPT-11 je pripremljen tako da bude 100 mg/kg/dan (preporučena doza) kao irinotekan hidrohlorid hidrat. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
[Tabela 2]
[0038] Kao što je prikazano u Tabeli 2, potvrđeno je da je antitumorski efekat protiv kancera želuca takođe značajno pojačan rasporedom administriranja (2). Pored toga, gubitak telesne težine bio je u prihvatljivom opsegu.

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za primenu u lečenju solidnog kancera, pri čemu se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira od 1. do 5. dana u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina a irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
2. Kombinovani lek za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira u dozi od 40 do 70 mg/m<2>/dan trifluoridina.
3. Kombinovani lek za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se irinotekan hidrohlorid hidrat administrira u dozi od 100 do 180 mg/m<2>/dan.
4. Kombinovani lek za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je solidni kancer kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer želuca.
5. Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za primenu u jačanju antitumorskog efekta irinotekan hidrohlorid hidrata kod pacijenta sa solidnim kancerom, pri čemu se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira od 1. do 5. dana u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluridina a irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
6. Kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 za primenu u lečenju pacijenta sa solidnim kancerom koji je primio irinotekan hidrohlorid hidrat, pri čemu se jedan ciklus rasporeda administriranja, u kome se, u periodu od 14 dana, kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 administrira od 1. do 5. dana u dozi od 20 do 80 mg/m<2>/dan trifluoridina a irinotekan hidrohlorid hidrat se administrira 1. dana u dozi od 50 do 200 mg/m<2>/dan, ponavlja jednom ili dva ili više puta.
RS20201272A 2013-03-27 2014-03-27 Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat RS60958B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013066073 2013-03-27
EP14773672.2A EP2979701B1 (en) 2013-03-27 2014-03-27 Antitumor agent including irinotecan hydrochloride hydrate
PCT/JP2014/058732 WO2014157443A1 (ja) 2013-03-27 2014-03-27 イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60958B1 true RS60958B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=51624405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201272A RS60958B1 (sr) 2013-03-27 2014-03-27 Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9616082B2 (sr)
EP (1) EP2979701B1 (sr)
JP (1) JP5976923B2 (sr)
KR (1) KR101847252B1 (sr)
AU (1) AU2014245146B2 (sr)
CY (1) CY1123539T1 (sr)
DK (1) DK2979701T3 (sr)
ES (1) ES2824400T3 (sr)
HR (1) HRP20201691T1 (sr)
HU (1) HUE051464T2 (sr)
LT (1) LT2979701T (sr)
NZ (1) NZ712584A (sr)
PL (1) PL2979701T3 (sr)
PT (1) PT2979701T (sr)
RS (1) RS60958B1 (sr)
RU (1) RU2657604C2 (sr)
SI (1) SI2979701T1 (sr)
SM (1) SMT202000568T1 (sr)
TW (1) TWI615145B (sr)
UA (1) UA114840C2 (sr)
WO (1) WO2014157443A1 (sr)
ZA (1) ZA201507442B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20230523T1 (hr) * 2013-09-06 2023-08-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumorski agens i sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta
CN106551946B (zh) * 2015-09-24 2020-02-14 江苏奥赛康药业有限公司 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
MA43977A (fr) * 2016-02-05 2018-12-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Méthode de traitement de patients atteints de cancer souffrant d'insuffisance rénale grave

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
KR100424934B1 (ko) 1995-03-29 2004-07-27 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 우라실유도체및이를함유하는항종양효과증강제및항종양제
US7799783B2 (en) 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
JP5576591B2 (ja) * 2005-01-26 2014-08-20 大鵬薬品工業株式会社 α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤
RU2437692C2 (ru) * 2010-03-12 2011-12-27 Сергей Юрьевич Лешков Способ лечения солидных злокачественных новообразований и их метастазов
JP6002835B2 (ja) 2013-03-27 2016-10-05 大鵬薬品工業株式会社 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP2979701B1 (en) 2020-08-26
TW201513870A (zh) 2015-04-16
RU2657604C2 (ru) 2018-06-14
US20160045530A1 (en) 2016-02-18
JPWO2014157443A1 (ja) 2017-02-16
CY1123539T1 (el) 2022-03-24
HRP20201691T1 (hr) 2020-12-25
DK2979701T3 (en) 2020-10-26
SMT202000568T1 (it) 2020-11-10
PL2979701T3 (pl) 2020-12-28
US9616082B2 (en) 2017-04-11
WO2014157443A1 (ja) 2014-10-02
EP2979701A1 (en) 2016-02-03
UA114840C2 (uk) 2017-08-10
EP2979701A4 (en) 2016-11-30
TWI615145B (zh) 2018-02-21
ES2824400T3 (es) 2021-05-12
KR20150136073A (ko) 2015-12-04
JP5976923B2 (ja) 2016-08-24
HUE051464T2 (hu) 2021-03-01
RU2015145948A (ru) 2017-05-04
AU2014245146A1 (en) 2015-10-15
NZ712584A (en) 2018-03-23
LT2979701T (lt) 2020-11-10
ZA201507442B (en) 2017-01-25
SI2979701T1 (sl) 2021-02-26
KR101847252B1 (ko) 2018-04-09
PT2979701T (pt) 2020-10-20
AU2014245146B2 (en) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58067B1 (sr) Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi
RS64243B1 (sr) Antitumorski agens i sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta
RS60958B1 (sr) Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat
JP6458007B2 (ja) 抗腫瘍性白金錯体を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
JP6488280B2 (ja) タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
JP2015199678A (ja) ラパチニブトシル酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
NZ740252A (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
NZ740252B2 (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
JP2015199677A (ja) ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤