RS58162B1 - Oralni dozni oblici koji uključuju antitrombocidni agens i inhibitor kiseline - Google Patents

Oralni dozni oblici koji uključuju antitrombocidni agens i inhibitor kiseline

Info

Publication number
RS58162B1
RS58162B1 RS20181412A RSP20181412A RS58162B1 RS 58162 B1 RS58162 B1 RS 58162B1 RS 20181412 A RS20181412 A RS 20181412A RS P20181412 A RSP20181412 A RS P20181412A RS 58162 B1 RS58162 B1 RS 58162B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
oral dosage
clopidogrel
omeprazole
therapeutically effective
Prior art date
Application number
RS20181412A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark A Goldsmith
Elizabeth Vadas
Original Assignee
Kg Acquisition Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kg Acquisition Llc filed Critical Kg Acquisition Llc
Publication of RS58162B1 publication Critical patent/RS58162B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Ova prijava zahteva prioritet američke Provizorne Patentne Prijave Serijski Br. 60/812,326 podneta 9 Juna, 2006 i 60/789,543 podneta 4 Aprila, 2006.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predstavljen opis se odnosi na istovremenu primenu antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline, i oralne dozne oblike koji sadrže kombinaciju antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline, za prevenciju ili redukciju gastrointestinalnih poremećaja koji su povezani sa antitrombocidnim agensima.
STANJE TEHNIKE
[0003] Trombocitni poremećaji su okarakterisani formiranjem tromba koji ometa vaskularni protok krvi lokalno ili odvaja i embolizuje tako da okreće protok krvi nizvodno. Trombocitni poremećaji su najveći uzročnici smrti u industrijskom svetu. Antitrombocidni lekovi, koji smanjuju agregaciju trombocita i inhibiraju formiranje tromba, su pokazali da su korisni u lečenju i prevenciji trombocitnih poremećaja.
[0004] Trenutno postoje brojni antitrombocidni lekovi koji su široko dostupni, međutim, večina antitrombocidnih lekova je povezano sa neželjenim efektima. Na primer, primena antitrombocidnih agenasa, kao što je aspirin i klopidogrel, je povezana sa gastrointestinalnim poremećajima kao što je čir i gastrointestinalno krvarenje. Dodatno, primena antitrombocidnih agenasa, kao što je klopidogrel, može učiniti neke pacijente više podložnim ulcerogenim efektima ulcerogenih stimulusa. Izgleda da je glavni faktor koji doprinosi razvoju ovih gastrointestinalnih poremećaja prisustvo kiseline u stomaku i gornjem delu tankog creva. Dok mehanizmi povezani sa čirom i gastrointestinalnim krvarenjem nisu u potpunosti poznati, postoje mnogi uzročnici čira, uključujući stres, iritaciju izazvanu alkoholom, infekciju sa Helicobacter pylori, i neželjenim efektima ne steroidnih anti-inflamatornih lekova kao što je aspirin, na primer. Pacijenti kojima je potrebna dugoročna terapija sa antitrombocidnim lekom često može biti prekinuta ili mogu ne primiti takvu terapiju zbog gastrointestinalnih poremećaja, i kao rezultat, pacijenti su lišeni korisne terapije sa antitrombocidnim lekovima. Postoji potreba za oralnim farmaceutskim kombinovanim formulacijama kako bi se smanjili ili eliminisali gastrointestinalni poremećaji koji su povezani sa primenom antitrombocidnih lekova.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Predmetno otkriće se odnosi na oralne dozne oblike koji sadrže kombinaciju antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline, kao aktivni agensi, nazvani "aktivi". U nekim slučajevima, oralna doza sadrži antagonist adenozin difosfata u kombinaciji sa inhibitorom kiseline. Oralni dozni oblik može sadržati razne inhibitore kiseline koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inhibitore protonske pumpe, H2blokere, i alkalizujuće agense. U nekim slučajevima, oralni dozni oblik i/ili aktiv je bar delimično enterično obloženo.
[0006] U nekim slučajevima, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa inhibitorom kiseline. U konkretnom slučaju, orlani dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa inhibitorom protonske pumpe. U još jednom konkretnom slučaju, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa inhibitorom protonske pumpe koji je član odabran između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, rabeprazola, i pantoprazola. U još jednom konkretnom slučaju, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa omeprazolom. Prema predmetnom pronalasku, oralni dozni oblik je u pojedinačnoj jedinici. U drugom konkretnom slučaju predmetnog pronalaska, oralni dozni oblik je u dve jedinice.
[0007] U nekim slučajevima, oralni dozni oblik sadrži aspirin u kombinaciji sa klopidogrelom ili prasugrelom, u kombinaciji sa inhibitorom kiseline. U konkretnom slučaju, oralni dozni oblik sadrži aspirin, klopidogrel ili prasugrel, i inhibitor protonske pumpe. U još jednom konkretnom slučaju, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel, u kombinaciju sa aspirinom i inhibitorom protonske pumpe koji je član odabran između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, rabeprazola, i pantoprazola. U još jednom konkretnom slučaju, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel, u kombinaciju sa aspirinom i omeprazolom. Doza aspirina u navedenom doznom obliku može se izabrati za njegovu efikasnost na trombocite.
[0008] Oralni dozni oblik se može formulisati kao kapsule, uključujući kapsule sa tvrdim omotačem i kapsule sa mekim omotačem; tablete, uključujući gastro dezintegracijske, oralno primenjive, šumeće tablete i tablete sa modifikovanim otpuštanjem; granule; rastvori; suspenzije; praškovi; gelovi; oralno primenjivi filmovi; i druge formulacije koje su poznate u tehnici. U nekim slučajevima, oralni dozni oblik obuhvata enteričnu oblogu. Prema pronalasku, energična obloga okružuje inhibitor kiseline (npr. pri oblaganju granula) kako bi ga izolovao od antitrombocidnog agensa u oralnom doznom obliku. U drugom slučaju pronalaska, enterična obloga okružuje antitrombocidni agens u oralnom doznom obliku. U još jednom slučaju, enterična obloga okružuje i inhibitor kiseline i antitrombocidni agens u oralnom doznom obliku. Prema pronalasku, enterična obloga okružuje u suštini sve inhibitore kiseline. U drugom slučaju pronalaska, enterična obloga okružuje u suštini sve antitrombocidne agense. U još nekim slučajevima pronalaska, enterična obloga okružuje u suštini sve i inhibitor kiseline i antitrombocidni agens u oralnom doznom obliku. U drugim slučajevima, oralni dozni oblik ne uključuje enterično oblaganje. U drugim slučajevima, oralni dozni oblik je u suštini bez enterične obloge.
[0009] Postupak se takođe odnosi na postupke zaštite gastrointestinalnog trakta od neželjenih efekata koji su povezani sa antitrombocidnom terapijom koristeći oralne dozne oblike prema pronalasku koji je ovde opisan. Pronalazak se takođe odnosi na postupke zaštite gastrointestinalnog trakta od neželjenih efekata koji su povezani sa antitrombocidnom terapijom istovremenom primenom antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline. Ove i druge karakteristike predmetnog učenja su ovde navedene. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu antagoniste adenozin difosfata (ADP) ili P2Y12antagoniste i inhibitora protonske pumpe (PPI) za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje pacijenta sa gastrointestinalnim (GI) poremećajem koji je povezan sa ADP ili P2Y12antagonistom kod pacijenta, pri čemu navedeni pacijent nema simptom krvarenja GI ili GI čira, gde je farmaceutska kompozicija pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži: (a) terapeutsku efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfata (ADP) ili P2Y12antagonist da inhibira agregaciju trombocita, pri čemu navedeni ADP ili P2Y12antagonist je klopidogrel ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, ili polimorf; i (b) terapeutsku efikasnu količinu PPI kako bi sprečio GI poremećaj koji je povezan sa navedenim ADP ili P2Y12antagonistom, pri čemu navedeni PPI je omeprazol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, ili polimorf; pri čemu PPI je enterično obložen; i pri čemu pojedinačni jedinični oralni dozni oblik ne uključuje ne-steroidni anti-inflamatorni lek (NSAID). Pronalazak takođe obezbeđuje pojedinačni oralni jedinični dozni oblik koji obuhvata terapeutski efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfata (ADP) ili P2Y12antagoniste i terapeutsku količinu ihibitora protonske pumpe (PPI), pri čemu ADP ili P2Y12antagonist je klopidogrel ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, solvat, polimorf, hidrat, enantiomer, ili prolek, a PPI je omeprazol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, solvat, polimorf, hidrat, enantiomer, ili prolek, pri čemu PPI je enterično obložen i pri čemu dozni oblik je bez ne-steroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010] Kao što je korišćeno ovde, jedinstvene forme "a," "a" i "the" uključuju množinu referenci, osim ako kontekst jasno ne ukazuje na drugačije. Na primer, upućivanje na "aktivni agens" uključuje jedan aktivni agens, kao i dva ili više različitih aktivnih agenasa u kombinaciji. Treba se shvatiti da predmetni pronalazak nije ograničen na specifične oblike doziranja, nosače ili slično, koji su ovde objelodanjeni i kao takvi mogu varirati.
Definicije
[0011] Kao što je korišćeno ovde, sledeći termini imaju sledeća značenja:
[0012] Izraz " inhibitor kiseline" označava agens sposoban da inhibira ili smanji sekreciju želudačne kiseline i uključuje smanjenje ili neutralizaciju želudačke kiseline. Termin ‘’inhibitor kiseline" obuhvata, ali nije ograničen na, inhibitore protonske pumpe, koji uključuju reverzibilne inhibitore protonske pumpe i ireverzibilne inhibitore protonske pumpe, H2 blokere, i alkalizovane agense.
[0013] Izraz "alkalizovani agens"', označava farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji uključuje antacide, koji će podići vrednost pH u stomaku subjekta nakon što je oralno davan subjektu.
[0014] Termini "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" leka ili farmaceutski aktivnog agensa se odnosi na netoksične, ali dovoljnu količinu leka ili agensa za postizanje željenog efekta. U oralnim doznim oblicima predmetnog pronalaska, ''efikasna količina" jedne aktivne komponente kombinacije jeste količina te aktivne komponente koja je efikasna da se obezbedi željeni efekat kada se koristi u kombinaciji sa drugom aktivnom komponentom kombinacije. Količina koja je "efikasna" će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od starosti i opšteg stanja pojedinca, određenog aktivnog agensa ili agenasa, i odgovarajuća "efikasna’’ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može biti određena od strane jedne stručne osobe u datoj oblasti koristeći rutinsko eksperimentisanje. Za antitrombocidne agense (npr., klopidogrel) ili aspirin, terapeutska efikasna količina je količina koja je dovoljna da smanji arterotrombotične događaje kod pacijenta (npr. u meri sličnoj redukciji uzrokovan klopidogrelom). Za inhibitor protonske pumpe (PPI), terapeutski efikasna količina je količina koja se smatra da je terapeutski korisna za poznate PPIs, npr. omeprazole, obično količina koja je dovoljna za smanjenje proizvodnje želudačne kiseline u proseku najmanje 20%, na vrhu efikasnosti PPI, preko populacije pacijenata.
[0015] Izraz "antitrombocidni agens" se odnosi na bilo koja jedinjenja, osim ne-steroidne antiinflamatorne agense (NSAIDs) kao što je aspirin, koji inhibira aktivaciju, agregaciju i/ili adheziju trombocita, i ima za cilj da uključi sve farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, na primer, estre i solvatne oblike, uključujući hidrate, jedinjenja koja imaju aktivnost, jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara mogu se javiti kao racemati, racemske smeše i kao pojedinačni dijastereomeri ili enantiomeri uz uključivanje svih takvih izomernih oblika i njihovih smeša, bilo koji kristalni polimorfi, ko-kristali i amorfni oblik treba da budu uključeni.
[0016] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva ostatke ili jedinjenja koja su, u okviru medicinske procene, pogodna za upotrebu kod ljudi bez izazivanja nepoželjnih bioloških efekata, kao što su nepotrebna toksičnost, iritacija, alergijski odgovor i slično, na primer.
[0017] Izraz "oralni dozni oblik" podrazumeva bilo koju farmaceutsku kompoziciju koja se daje subjektu putem oralne šupljine, u kojoj se jedan ili više antitrombocidnih agenasa i jedan ili više inhibitora kiselina primenjuju istovremeno u kombinaciji, opciono sa jednim ili više dodatnih lekova. Primeri oralnih doznih oblika obuhvataju tablete, kapsule, filmove, praškove, kesice, granule, rastvore, čvrste supstance, suspenzije ili kao više od jedne različite jedinice (npr., granule, tablete i/ili kapsule koje sadrže različite aktivne supstance) pakovane zajedno za istovremeno davanje, i druge formulacije poznate u struci. Oralni dozni oblik može biti jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest jedinica. Kada oralni dozni oblik ima više jedinica, sve jedinice se nalaze u jednom pakovanju (npr., bočica ili drugi oblik pakovanja, kao što je blister pakovanje). Kada je oralni dozni oblik pojedinačna jedinica, može ili ne mora biti u jednom pakovanju. U prikazanom slučaju, oralni dozni oblik je jedna, dve ili tri jedinice. Oralni dozni oblik pronalaska je jedna jedinica.
[0018] Izraz "jedinica", kako je ovde korišćeno, se odnosi na broj pojedinačnih diskretnih predmeta koji čine oralni dozni oblik. Prema pronalasku, oralni dozni oblik uključuje antitrombocidne agense i inhibitor kiseline sadržane u jednoj kapsuli. Ovo je pojedinačna jedinica, bez obzira da li unutrašnjost kapsule sadrži više diskretnih granula aktivnog sastojka. Na primer, u nekim slučajevima, oralni dozni oblik uključuje antitrombocidni agens, inhibitor kiseline, i opciono, aspirin koji se nalazi u jednoj kapsuli. Ovo je takođe pojedinačna jedinica. U nekim slučajevima, oralni dozni oblik uključuje antitrombocidni agens i aspirin u jednoj kapsuli, i inhibitor kiseline u drugoj kapsuli. Ovo je takođe oralni oblik doziranja u vidu dve jedinice, kao što su dve kapsule ili tablete, i kao takve jedinice se nalaze u jednom pakovanju. Tako se termin 'jedinica' odnosi na predmet koji pacijent unosi, a ne na unutrašnje komponente predmeta.
[0019] Izrazi "aktivni sastojak", "terapeutski agens", "aktivna komponenta", ili "aktivni agens" označava hemijski entitet koji može biti efikasan u lečenju ciljanog poremećaja, oboljenja ili stanja.
[0020] Izraz "terapeutski efikasna količina" označava dovoljnu količinu terapeutskog agensa kao što je antitrombocidni agens ili inhibitor kiseline koji je efikasan u lečenju ciljanog poremećaja, oboljenja ili stanja.
[0021] Termin "supstrati" označava farmaceutski prihvatljive čestice kao što su perle, čestice, granule, peleti i slično, u oralnom doznom obliku.
[0022] Termin, "znatno bez", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na kompoziciju koja ne sadrži nijednu supstancu ili manje od terapeutski efikasne količine supstance za bilo koju poznatu svrhu za koju je kompozicija namenjena.
[0023] Termin, "u suštini sve", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na kompoziciju u kojoj je član odabran od najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95%, najmanje 98%, i najmanje 99% članova kompozicije koja ima osobinu koja je opisana. Na primer, ako je "u suštini svi" inhibitor kiseline u sastavu enterično obložen, onda najmanje 90%, ili najmanje 93%, ili najmanje 95%, ili najmanje 98%, ili najmanje 99% molekula inhibitora kiseline kompozicije su sadržani unutar enterične obloge.
[0024] Termin, "gastrointestinalni poremećaj", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na ona stanja koja ugrožavaju gastrointestinalni sistem kod subjekta/pacijenta. Primeri gastrointestinalnog poremećaja uključuju, bez ograničenja, prisustvo i/ili sekreciju viška kiseline, gastrično krvarenje, pre-ulcer lezije i čir, kao što je peptični ulcer uključujući i čir na želucu i duodenalni ulcer, krvarenje peptičnog ulcera, čir izazvan stresom, stomalni ulcer, refraktorni čirevi, čirevi jednjaka, čir izazvan baketrijama, kao što su H. pylori, čir izazvan gljivicama, čir izazvan virusima, i slično.
I. Oralni Dozni Oblici
[0025] Predmetni pronalazak obezbeđuje oralne dozne oblike i njihovu upotrebu za inhibiranje agregacije trombocita, lečenje oboljenja koje proističe iz protrombotičnih i trombotičnih stanja u kojima je aktivirana kaskadna koagulacije, smanjujući rizik od kardiovaskularnih bolesti, i smanjujući gastrointestinalne poremećaje koji su povezani sa antitrombocidnim agensima.
[0026] Oralni dozni oblici koji su ovde navedeni se mogu primeniti u bilo kom obliku pogodnom za oralnu primenu. Dozni oblici sadrže antitrombocidni agens u kombinaciji sa inhibitorom kiseline. Prema pronalasku, oralni dozni oblik sadrži terapeutski efikasnu količinu prvog aktivnog sastojka, pri čemu je pomenuti prvi aktivni sastojak antitrombocidni agens, i terapeutski efikasnu količinu drugog aktivnog sastojka, pri čemu je pomenuti drugi aktivni sastojak inhibitor kiseline. Oralni dozni oblik pronalaska ne uključuje aspirin. U drugom slučaju, oralni dozni oblik je suštinski bez aspirin. Oralni dozni oblik pronalaska ne uključuje ne-aspirin NSAID. U drugom slučaju, oralni dozni oblik je suštinski bez ne-aspirin NSAID. U daljem primeru, oralni dozni oblik ne sadrži više terapeutski efikasnu količinu trećeg aktivnog sastojka. Oralni dozni oblik pronalaska predstavlja pojedinačnu jedinicu. U drugom primeru, oralni dozni oblik je u vidu dve jedinice, pri čemu prva jedinica sadrži navedeni antitrombocidni agens, a druga jedinica sadrži inhibitor kiseline.
I. a) Antitrombocidni Agensi
[0027] Bilo koja jedinjenja koja imaju aktivnost sličnu inhibitoru za trombocidnu agregaciju se mogu koristiti u predmetnim orlanim doznim oblicima Neograničavajući primeri antitrombocidnih agenasa koji se mogu koristiti u oralnim doznim oblicima obuhvataju antagoniste adenozin difosfata (ADP) ili P2Y12antagoniste, inhibitore fosfodiesteraze (PDE), inhibitore adenozina koji su ponovo u upotrebi, antagoniste Vitamina K, heparin, heparin analoge, direktne trombin inhibitore, glikoprotein IIB/IIIA inhibitore, enzime protiv zgrušavanja, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, polimorfne kristalne oblike koji uključuju amorfni oblik, rastvarače, hidrate, ko-kristale, komplekse, aktivne metabolite, aktivne derivate i modifikatore, pro-lekove, i slično. Sa izuzetkom odeljka Primeri, reference koje se odnose na antitrombocidni agens ili na određeno jedinjenje antitrombocidnog leka, npr. klopidogrel, obuhvata sam agens ili lek i aktivne oblike agensa ili lek kao što je navedeno u prethodnoj rečenici. Kao što je korišćeno ovde, termin "antitrombocidni agens" isklučuje aspirin i ne-aspirin NSAIDs.
[0028] ADP antagonisti ili P2Y12antagonisti blokiraju ADP receptor na ćelijskim membranama trombocita. Ovaj P2Y12receptor je važan u agregaciji trombocita, unakrsnom vezivanju trombocida sa fibrinom. Blokiranje ovog receptora inhibira agregaciju trombocida tako što se blokira aktivacija putanje glikoproteina Ilb/IIIa. Prema pronalasku, antitrombocidni agens jeste ADP antagonist ili P2Y12antagonist, naročito, antitrombocidni agens je tienopiridin. Stoga, ADP antagonist ili P2Y12antagonist pronalaska je tienopiridin.
[0029] U drugom slučaju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je član odabran između sulfinpirazona, tiklopidina, klopidogrela, prasugrela, R-99224 (aktivni metabolit prasugrela, snabdeven od strane Sankyo), R-1381727, R-125690 (Lilly), C-1330-7, C-50547 (Millennium Pharmaceuticals). INS-48821, INS-48824, TNS-446056, INS-46060, INS-49162, TNS-49266, INS-50589 (Inspire Pharmaceuticals) i Sch-572423 (Schering Plough). U drugom slučaju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je tiklopidin hidrohlorid (TICLID™). U drugom slučaju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je član odabran između sulfinpirazona, tiklopidina, AZD6140, klopidogrela, prasugrela i njihove smeše. Prema predmetnom pronalasku, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je klopidogrel. U drugom primernom rešenju, terapeutska efikasna količina klopidogrela je od oko 50 mg do oko 100 mg. U drugom primernom rešenju, terapeutska efikasna količina klopidogrela je od oko 65 mg do oko 80 mg. U drugom primernom rešenju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je član odabran između klopidogrel bisulfata (PLAVIX™), klopidogrel hidrogen sulfata, klopidogrel hidrobromida ili klopidogrel mesilata. U drugom slučaju ADP antagonist ili P2Y12antagonist je odabran između kangrelor tetranatrijuma (AR-09931 MX), ARL67085, AR-C66096 AR-C 126532, i AZD-6140 (AstraZeneca). U drugom slučaju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je prasugrel. Terapeutski efikasna količina prasugrela može biti od oko 1 mg do oko 20 mg. U drugom primernom rešenju, terapeutska efikasna količina klopidogrela je od oko 4 mg do oko 11 mg. U drugom slučaju, ADP antagonist ili P2Y12antagonist je član odabran između klopidogrela, tiklopidina, sulfinpirazona, AZD6140, prasugrela i njihovih smeša.
[0030] PDE inhibitor je lek koji blokira jedan ili više od pet podtipova enzima fosfodiesteraze (PDE), sprečavajući inaktivaciju intraćelijskog sekundarnog mesendžera, ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i ciklični guanozin monofosfat (cGMP), sa odgovarajućim PDE podtipom(vima). U primernom izvođenju, antitrombocidni agens je PDE inhibitor.
Antitrombocidni agensi obuhvataju selektivne cAMP PDE inhibitore. U drugom slučaju, PDE inhibitor je cilostazol (Pletal™).
[0031] Inhibitori adenozina koji su ponovo u upotrebi sprečavaju ćelijsko preuzimanje adenozina u trombocide, crvena krvna zrnca i endotelijalne ćelije, dovodeći do povećanja vanćelijske koncentracije adneozina. Ova jedinjenja inhibiraju agregaciju trombocida i izazivaju vazodilataciju. U jednom slučaju, anti-trombocidni agens je inhibitor adenozina koji je ponovo u upotrebi. U drugom slučaju, inhibitor adenozina koji je ponovo u upotrebi je dipiridamol (Persantine™).
[0032] Inhibitori vitamina K su davani ljudima kako bi se zaustavila tromboza (neadekvatno zgrušavanje krvi u krvnim sudovima). Ovo je korisno u primarnoj i sekundarnoj prevenciji tromboze dubokih vena, embolije pluća, miokardialnog infarkta i moždanih udara kod onih koji su predisponirani. U jednom slučaju, anti-trombocidni agens je inhibitor vitamina K. U drugom slučaju, inhibitor vitamina K je član odabran između acenokoumarola, klorindiona, dikumarola (Dikoumarol), difenadiona, etil biskoumacetata, fenprokoumona, fenindiona, tioclomarola i varfarina.
[0033] Heparin je biološka supstanca, obično napravljena iz creva svinje. Deluje tako što aktivira antitrombin III, koji blokira tromb od zgrušavanja krvi. U primernom izvođenju, antitrombocidni agens je heparin ili prolek heparina. U jednom slučaju, anti-trombocidni agens je analog heparina ili analog prolek heparina. U drugom slučaju, analog heparina je član odabran između Antitrombin III, Bemiparin, Dalteparin, Danaparoid, Enoksaparin, Fondaparinuks (subkutanozno), Nadroparin, Parnaparin, Reviparin, Sulodeksid, i Tinzaparin.
[0034] Direktni trombin inhibitori (DTIs) su klasa lekova koji deluju kao antikoagulanti (odlažu zgrušavanje krvi) direktnim inhibiranjem enzima trombina. U jednom slučaju, antitrombocidni agensi su DTI. U drugom slučaju, DTI je univalentan. U drugom slučaju, DTI je bivalentan. U jednom slučaju, DTI je član odabran između hirudina, bivalirudina (IV), lepirudina, desirudina, argatrobana (IV), dabigatrana, dabigatran eteksilat (oralna formulacija), melagatrana, ksimelagatran (oralna formulacija ali komplikacija jetre) i njihovi prolekovi.
[0035] Inhibitori glikoproteina IIB/IIIA deluju tako da inhibiraju GpIIb/IIIa receptor na površini tromba, time sprečavajući agregaciju tromba i formiranje tromboze. U jednom slučaju, antitrombocidni agens je inhibitor glikoproteina IIB/IIIA. Inhibitor glikoproteina IIB/IIIA može da bude član odabran između abciksimaba, eptifibatida, tirofibana i njihovih prolekova. Pošto se ovi lekovi primenjuju samo intravenozno, prolek inhibitora glikoproteina IIB/IIIA je koristan za oralnu primenu.
[0036] Enzimi protiv zgrušavanja se takođe mogu koristiti u predmetnom pronalasku. U jednom slučaju, antitrombocidni agens je enzim protiv zgrušavanja koji je u obliku pogodnom za oralnu primenu. U jednom slučaju, enzim protiv zgrušavanja je član odabran između Alteplaze, Ankroda, Anistreplaze, Brinaze, Drotrecogin alfa, Fibrinolizina, Protein C, Reteplaze, Saruplaze, Streptokinaze, Tenekteplaze, Urokinaze.
[0037] U jednom slučaju, anti-trombocidni agens je član odabran između aloksiprina, beraprosta, karbasalat kalcijuma, klorikromena, defibrotida, ditazola, epoprostenola, indobufena, iloprosta, pikotamida, rivaroksabana (oralni FXa inhibitor), treprostinila, triflusala, ili njihovih prolekova.
I. b) Inhibitori kiseline
[0038] Bilo koje jedinjenje koje ima aktivnost sličnu inhibitoru kiseline se može koristiti kao inhibitor kiseline u predmetnim oralnim doznim oblicima. Ne-ograničavajući primeri inhibitora kiseline koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima predmetnog pronalaska uključuju inhibitore proton pumpe, H2blokere i alkalizujuće agense.
1
[0039] U jednom slučaju, inhibitor kiseline ima aktivnost inhibitora proton pumpe, uključujući oba inhibitora proton pumpe, reverzibilne i ireverzibilne. Pogodni ne-ograničavajući primeri inhibitora proton pumpe obuhvataju omeprazol (Prilosec ™), esomeprazol (Nexium<TM)>), lansoprazol (Prevacid ™), leminoprazol, rabeprazol (Aciphex ™), pantoprazol (Protonix ™), hidroksiomeprazol, pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, tenatoprazol (benatoprazol), ilaprazol, proomeprazol, IY-81149, AZD-8065, hidroksilansoprazol, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enentiomere, derivate, prolekove, kristalne polimorfe, amorfne modifikatore, solvate i hidrate, ko-kristale, komplekse i njihove kombinacije. Sa izuzetkom odeljka Primeri, ovde se upućuje na inhibitor kiseline ili na specifično jedinjenje inhibitora kiselina, npr. omeprazol, obuhvata sam agens ili sam lek i aktivne oblike agensa ili leka kao što je navedeno u prethodnoj rečenici.
U drugom slučaju, inhibitor proton pumpe je član odabran između omeprazola, rabeprazola, pantoprazola, esomeprazola i lansoprazola. U drugom slučaju, inhibitor proton pumpe je član odabran između omeprazola i esomeprazola. Inhibitor proton pumpe pronalaska je omeprazol. U drugom slučaju, inhibitor proton pumpe je član odabran između omeprazola i esomeprazola, i terapeutski efikasna količina navedenog drugog sastojka (uključujući omeprazol prema predmetnom pronalasku) je od oko 10 mg do oko 80 mg. Prema predmetnom pronalasku, terapeutski efikasna količina omeprazola može biti od oko 10 mg do oko 80 mg. Terapeutski efikasna količina esomeprazola može biti od oko 10 mg do oko 40 mg.
[0040] U odnosu na jedinjenja koja su opisana ovde, inhibitor kiseline može sadržati jedinjenja koja se reverzibilno vezuju za enzim odgovoran za sekreciju želudačne kiseline. H<+>/K<+>ATPase, takozvani "reverzibilni inhibitori proton pumpe." Pogodni ne-ograničavajući primeri obuhvataju Sch-28080 (Schering Plough); Sch-32651 (Schering Plough), AZD-0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan (videti WO 1998018784; US 6,252,076; US 5,990,311 i US 5,750,531) soraprazan (videti W09605177 i W09605199), H-335/25 (AstraZeneca) i SK&F-96067 (GlaxoSmithKline), i reverzibilne inhibitore protom pumpe otkriveni, na primer, u dokumentima U.S. Patent Br.4,833,149, U.S. Patent Br.5,041,442, U.S. Patent Br.4,464,372, U.S. Patent Br.6,132,768, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, polimorfe, solvate, hidrate, amorfne modifikatore, ko-kristale, derivate, i njihove kombinacije.
[0041] Dodatni pogodni ne-ograničavajući primeri inhibitora kiseline uključuju SK&F-95601, SK&F-96067 i SK&F-97574 (GlaxoSmithKline). NC-I300 i NC-I300-B (Nippon Chemiphar); Hoe-731 (Saviprazole) (Sanofi-Aventis); IY-81149 (Ilaprazole); H-405/02 (AstraZeneca); CS-526 i R-I05266 (Novartis; Sankyo;Ube); TY-I1345 ili nepaprazol natrijum (Toa Eiyo); BY-841 (Altana Pharroa), i TU-199 (TAP; Takeda), uključujući farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, polimorfe, solvate, hidrate, amorfne modifikatore, ko-kristale, derivate, i njihove kombinacije.
[0042] Inhibitor kiseline sadrži bilo koje jedinjenje koje ima aktivnost H2blokera ili H2antagoniste. Pogodni ne-ograničavajući primeri uključuju ranitidin, cimctidin, nizatidin, famotidin, roksatidin kao i farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, polimorfe, solvate, hidrate, amorfne modifikatore, ko-kristale, derivate, i njihove kombinacije.
[0043] Inhibitor kiseline oralnih doznih oblika može takođe sadržati bilo koje jedinjenje koje ima alkalizujuću aktivnost. Alkalizujući agensi predmetnog pronalaska podižu pH vrednost kiselinskih vodenih rastvora i uključuju, na primer, antacide kao i druge farmaceutski prihvatljive organske i neorganske baze, soli jakih organskih i neorganskih kiselina, soli slabih organskih i neorganskih kiselina, i puferi.
[0044] Pogodni ne ograničavajući primeri alkalizacionih agenasa su osnovna jedinjenja, npr. koja imaju pH vrednost u vodenom rastvoru veću od oko pH 7, i uključuju, ali nisu ograničeni na, soli metala npr. aluminijumove soli kao što je aluminijum karbonat (Basajel), magnezijum aluminijum silikat; magnezijumove soli kao što je magnezijum karbonat, magnezijum trisilikat, magnezijum aluminijum silikat, magnezijum stearat; kalcijumove soli kao što je kalcijum karbonat; bikarbonati kao što su kalcijum bikarbonat i natrijum bikarbonat; fosfati kao što su monobazni kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, dibazni natrijum fosfat, tribazni natrijum fosfat (TSP), dibazni kalijum fosfat, tribazni kalijum fosfat; hidroksidi metala kao što su aluminijum hidroksid, natrijum hidroksid, blagi magnezijum hidroksid; oksidi metala kao što je magnezijum oksid; N-metil glukamin: arginin i njihove soli; hidrotalcit (Talcid); Bizmutne soli kao što je bizmut subsalicilat (PeptoBtsmol); magaldrat; simeticon (Pepsil); amini kao što su monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, i tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS): i njihove kombinacije.
[0045] Ovde se upućuje na inhibitor kiseline, na različite klase inhibitora kiseline, npr. inhibitore protonske pumpe, i na određena jedinjenja unutak takvih klasa, obuhvatajući inhibitore, klase, i jedinjenja kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, polimorfne kristalne oblike koji uključuju amorfni oblik, rastvarače, hidrate, ko-kristali, kompleksi, aktivne metabolite, aktivne derivate i modifikatore, prolekove, i slično. Ovde se upućuje na inhibitor kiseline ili na određeni inhibitor kiseline, npr. omeprazol, obuhvatajući agens ili njegov lek i aktivne oblike agensa ili leka kao što je predstavljeno u prethodnoj rečenici.
I. c) Odreÿene kombinacije antitrombocidnih agenasa i inhibitora kiseline
[0046] Pronalazak obezbeđuje pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfata, i terapeutski efikasnu količinu ireverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfata, i terapeutski efikasnu količinu reverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfat, i terapeutski efikasnu količinu H2blokera. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antagoniste adenozin difosfat, i terapeutski efikasnu količinu alkalizacionog agensa. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu neaspirin NSAID.
I. c1) Odreÿene kombinacije inhibitora adenozin difosfata i inhibitora proton pumpe [0047] Otkriveni ovde su pojedinačni jedinični oralni dozni oblici koji sadrže terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu ireverzibilnog inhibitora proton pumpe. Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju klopidogrela i omeprazola. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu reverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu H2blokera. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu alkalizacionog agensa. Otkriveni pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje sadržati aspirin. Otkriveni pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje sadržati terapeutski efikasnu količinu aspirina. Otkriveni pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje sadržati ne-aspirin NSAID. Otkriveni pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje sadržati terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
1
I. c2) Odreÿene kombinacije antitrombocidnih agenasa sa odreÿenim inhibitorima proton pumpe
[0048] Pronalazak obezbeđuje pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antitrombocidnog agensa i terapeutski efikasnu količinu inhibitora proton pumpe. Inhibitor proton pumpe je omeprazol. U primernom izvođenju, omeprazol je prisutan u količini između oko 10 mg i oko 40 mg. U drugom primernom izvođenju, omeprazol je prisutan u količini od oko 20 mg. Takođe je otkriven inhibitor proton pumpe esomeprazol. Esomeprazol se može koristiti u količini između oko 10 mg i oko 40 mg, ili količini od oko 20 mg. Takođe je otkriven inhibitor proton pumpe lansoprazol. Lansoprazol se može koristiti u količini između oko 15 mg i oko 60 mg, ili količini od oko 15 mg do oko 30 mg. Takođe je otkriven inhibitor proton pumpe rabeprazol. Rabeprazol može biti prisutan u količini između oko 10 mg i oko 60 mg ili količini od oko 20 mg. Takođe je otkriven inhibitor proton pumpe pantoprazol. Pantoprazol može biti prisutan u količini između oko 10 mg i oko 40 mg, ili u količini od oko 20 mg do oko 40 mg. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. c3) Odreÿene kombinacije klopidogrela ili prasugrela i inhibitora proton pumpe [0049] Otkriveni ovde su pojedinačni jedinični oralni dozni oblici koji sadrže terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu inhibitora proton pumpe ("PPI"), odabran između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola, rabeprazola, pantoprazola, hidroksiomeprazola, pariprazola, dontoprazola, habeprazola, periprazola, ransoprazola, i tenatoprazola (benatoprazola) i njihovih smeša. Pronalazak se odnosi na kombinaciju klopidogrela i omeprazola. Otkriven ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela i terapeutski efikasnu količinu jednog ili više PPIs koji su prethodno navedeni (uključujući terapeutski efikasnu količinu omeprazola prema predmetnom pronalasku). Takođe otkriven je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrela i terapeutski efikasnu količinu jednog ili više PPIs koji su prethodno navedeni. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0050] Otkriven ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola i njihove smeše. Otkriven ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola i njihove smeše. Takođe otkriven je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrela, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola i njihove smeše. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0051] Otkriven ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola i njihove smeše. Takođe otkriven je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrel, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola i njihove smeše. Predmetni pronalazak obezbeđuje pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela, i terapeutski efikasnu količinu omeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrel, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabranog između omeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela, i terapeutski efikasnu količinu esomeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrela, i terapeutski efikasnu količinu PPI odabran između esomeprazola. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina.
Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0052] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između omeprazole, esomeprazola, lansoprazola, rabeprazola, pantoprazola i njihove smeše. U primernom
1
izvođenju, pronalazak obezbeđuje pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 10 mg i oko 40 mg omeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 10 mg i oko 40 mg esomeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 15 mg i oko 30 mg lansoprazole. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 10 mg i oko 60 mg rabeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 10 mg i oko 40 mg pantoprazola. U drugom primernom izvođenju, količina klopidogrela u pojedinačnim jediničnim oralnim doznim oblicima opisanim u ovom paragrafu je između oko 65 mg i oko 80 mg. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina.
Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0053] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrel i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, rabeprazola, pantoprazola i njihove smeše. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 10 mg i oko 40 mg omeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 10 mg i oko 40 mg esomeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i izmešu oko 15 mg i oko 30 mg lansoprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 10 mg i oko 60 mg rabeprazola. Takođe je ovde opisan pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 10 mg i oko 40 mg pantoprazola. Količina prasugrela u u pojedinačnim jediničnim oralnim doznim oblicima opisanim u ovom paragrafu je između oko 4 mg i oko 11 mg. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
1
I. c4) Odreÿene kombinacije antitrombocidnih agenasa sa odreÿenim H2inhibitorima [0054] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu antitrombocidnog agensa i terapeutski efikasnu količinu H2blokera. H2bloker može biti cimetidin. Cimetidin može biti prisutan u količini između oko 300 mg i oko 800 mg. H2bloker može biti famotidin. Famotidin može biti prisutan u količini između oko 20 mg i oko 80 mg, ili u količini od oko 40 mg. H2bloker može biti nizatidin. Nizatidin može biti prisutan u količini između oko 150 mg i oko 450 mg, ili u količini od oko 300 mg. H2bloker može biti ranitidin. Ranitidin može biti prisutan u količini između oko 150 mg i oko 450 mg, ili u količini od oko 300 mg.
Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. c5) Odreÿene kombinacije klopidogrela ili prasugrela i H2blokera
[0055] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihove smeše. U drugom primeru izvođenju, pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu dalje sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0056] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrela, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihove smeše. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina.
Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin
1
NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0057] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između klopidogrela, prasugrela i njihove smeše, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrel, i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina i njihove smeše. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0058] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu klopidogrela i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihvoe smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 300 mg i oko 800 mg cimetidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 20 mg i oko 80 mg famotidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 150 mg i oko 300 mg nizatidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 50 mg i oko 100 mg klopidogrela i između oko 150 mg i oko 300 mg ranitidina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
[0059] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prasugrel i terapeutski efikasnu količinu člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihovu smešu. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 300 mg i oko
1
800 mg cimetidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 20 mg i oko 80 mg famotidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 150 mg i oko 300 mg nizatidina. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži između oko 1 mg i oko 20 mg prasugrela i između oko 150 mg i oko 300 mg ranitidina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. c6) Specifiþne kombinacije inhibitora fosfodiesteraze sa inhibitorima kiseline [0060] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora fosfodiesteraze, i terapeutski efikasnu količinu inhibitora kiseline. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora fosfodiesteraze, i terapeutski efikasnu količinu ireverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora fosfodiesteraze, i terapeutski efikasnu količinu reverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora fosfodiesteraze, i terapeutski efikasnu količinu H2blokera. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora fosfodiesteraze, i terapeutski efikasnu količinu alkalizacionog agensa. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina.
Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. c7) Odreÿene kombinacije adenozin inhibitora koji se ponovo upotrebljava sa inhibitorima kiseline
[0061] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu adenozin reuptake inhibitora, i terapeutski efikasnu količinu ireverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu ponovno adsorbovanog adenozin inhibitora u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom reverzibilnog inhibtora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu adenozin inhibitora koji se
1
ponovo upotrebljava u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom H2blokera. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu adenozin inhibitora koji se ponovo upotrebljava u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom alkalizacionog agensa. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu neaspirin NSAID.
I. c8) Odreÿene kombinacije dipiridamola sa inhibitorima kiseline
[0062] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom ireverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom reverzibilnog inhibitora proton pumpe. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom H2blokera. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom alkalizacionog agensa. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. c9) Odreÿene kombinacije dipiridamola sa odreÿenim inhibitorima kiseline [0063] Opisan ovde je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom PPI odabran između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola, rabeprazola, pantoprazola, hidroksiomeprazola, pariprazola, dontoprazola, habeprazola, periprazola, ransoprazola, i tenatoprazola (benatoprazola) i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom PPI odabranog između omeprazola, esomeprazola, lansoprazola, leminoprazola i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom PPI odabran između omeprazola, esomeprazola i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u
2
kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom člana odabranog između ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roksatidina i njihove smeše. Takođe je otkriven pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu dipiridamola u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom člana odabranog između ranitidina, cimetidina i njihove smeše. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži aspirin. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu aspirina. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži ne-aspirin NSAID. Pojedinačni jedinični oralni dozni oblik opisan u ovom paragrafu može dalje da sadrži terapeutski efikasnu količinu ne-aspirin NSAID.
I. d) Dodatne Komponente
[0064] Dodatne komponente mogu biti uključene u oralne dozne oblike koji su ovde opisani. U primernom izvođenju, dodatna komponenta je treći aktivni sastojak. U drugom primernom izvođenju, oralni dozni oblik dalje obuhvata terapeutski efikasnu količinu trečeg aktivnog sastojka. U drugom primernom izvođenju, oralni dozni oblik dalje ne sadrži terapeutski efikasnu količinu četvrtog aktivnog sastojka. U primernom izvođenju, dodatna komponenta je farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
I. d1) Aspirin ili ne-aspirin NSAIDs
[0065] Oralni dozni oblici koji su ovde otkriveni mogu sadržati antitrombocidni agens, inhibitor kiseline i aspirin. Aspirin ili acetisalicilna kiselina (acetosal) je lek u familiji salicata, često korišćen kao analgetik (protiv manjih bolova i osipa), antipiretik (protiv povišene temperature), i anti-zapaljenski. Takođe ima antitrombocidni ("razređivanje krvi") efekat i korišćen je na duži period u malim dozama kako bi se sprečio srčani napad i rak. Aspirin opisan za neke oralne dozne oblike koji je ovde opisan može ili ne mora da bude enterično obložen.
[0066] Dozni oblici koji su ovde otkriveni mogu sadržati antitrombocidni agens, inhibitor kiseline i ne-aspirin NSAID. Pogodna jedinjenja koja imaju NSAID aktivnost obuhvataju, ali nisu ograničeni na, neselektivne COX inhibitore, selektivne COX-2 inhibitore, selektivne COX-1 inhibitore, i COX-LOX inhibitore, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, solvate, hidrate, polimorfne kristalne oblike koji uključuju amorfni oblik, ko-kristale, prolekove.
[0067] Primer ne-aspirin NSAIDs obuhvata, ali nije ograničen na, celecoksib (Celebrex™); rofecoksib (Vioxx™), etoricoksib (Arcoxia™), meloksicam (Mobic™), valdecoksib, diklofenak (Voltaren™, Cataflam™), etodolak (Lodine™), sulindak (Clinori™), aspirin, alklofenak, fenklofenak, diflunisal (Dolobid™), benorilat, fosfosal, salicilna kiselina koja uključuje acetilsalicinu kiselinu, natrijum acetilsalicilnu kiselinu, kalcijum acetilsalicilnu kiselinu, i natrijum salicilat; ibuprofen (Motrin), ketoprofen, karprofen, fenbufen, flurbiprofen, oksaprozin, suprofen, triaprofenska kiselina, fenoprofen, indoprofen, piroprofen, flufenamik, mefenamik, meklofenamik, niflumik, salsalat, rolmerin, fentiazak, tilomisol, oksifenbutazon, fenilbutazon, apazon, feprazon, sudoksicam, izoksicam, tenoksicam, piroksicam (Feldene™), indometacin (Indocin™), nabumeton (Relafen™), naproksen (Naprosyn™), tolmetin, lumirakoksib, parekoksib, likofelon (ML3000), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere, enantiomere, derivate, prolekove, kristalne polimorfe, amorfne modifikacije, ko-kristale, solvate, hidrate, i kombinacije. Ne-NSAID aspirin opisan za neke oralne dozne oblike koji je ovde opisan može ili ne mora da bude enterično obložen.
[0068] Prema pronalasku, dozni oblik isklučuje ne-aspirin NSAID. Prema pronalasku dozni oblik isključuje aspirin. U još jednom izvođenju, isključuje terapeutski efikasnu količinu trećeg aktivnog sastojka.
I. d2 Ekscipijensi
[0069] Oralni dozni oblici koji su ovde otkriveni mogu se dobiti uobičajenim tehnikama koje koriste farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji obuhvataju, između ostalog, agense za vezivanje, filere, lubrikante, dezintegratore, emulgatore, agense za vlaženje, pufere, plastifikatore, razređivaće, agense za oblaganje, npr. enteričko oblaganje, pigmente ili agense za bojenje, agense za protok, glidante, podoblagajuće materijale. Uobičajeni agensi za vezivanje obuhvataju, između ostalog, skrob, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon, metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu i PVP (npr. Povidon K 29-32). Fileri obuhvataju, između ostalog, laktozu, mikrokristalnu celulozu, manitol i kalcijum hidrogen fosfat. Lubrikanti obuhvataju, između ostalog, polietilen glikol (na primer PEG 6000), ricinus, hidrogenovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, stearinsku kiselinu i talk. Dezintegratori za kontrolisano rastvaranje i disperziju oralne formulacije obuhvataju, između ostalog, modifikovani skrob, natrijum skrob glikolat, krospovidon ili kroskarmeloza natrijum. Emulgatori i agensi za vlaženje obuhvataju razne površinski aktivne supstance i jonske i ne jonske i prirodnog i sintetičkog porekla, na primer, fosfolipide, polisorbate, lecitin, oksipropilen polimere, polietilen glikole, tweenovi, pluronike i natrijum lauril sulfat. Nizom primera, farmaceutska sorta šećera se može koristiti u jezgru za omeprazol pelate ili granule; dibazni natrijum fosfat kao pufer i razblaživač; kalcijum karbonat kao alkalni materijal i agens za obrazovanje praha ili praška za podoblaganje; natrijum lauril sulfat kao površinski aktivna supstanca; hipromeloza kao vezivna supstanca ili kao supstanca za oblaganje; kopolimer metakrilne kiseline kao agens za enteričko oblaganje; dietil ftalat kao plastifikator; talk kao lubrikant/glidant; titanijum dioksid kao pigment ili agens za bojenje; skrob kao dezintegrator ili jezgro; i koloidna silika kao agens za protok ili glidant.
[0070] U odnosu na aktive i prihvatljive ekscipijense koji su ovde opisani, razni aditivi mogu se uključiti u oralne dozne oblike pronalaska. Ovo obuhvata, ali nije ograničen na, farmaceutski prihvatljive agense za aromu, zaslađivače, agense za stabilizaciju, konzervanse, anti-mikrobne agense, pomoćna sredstva, agense za bojenje, antioksidanse, agense za vlaženje, površinski aktivne supstance, emulgatore, inhibitore isticanja i druge ekscipijense koji su poznati stručnom licu.
[0071] Agensi za zaslađivanje ili aromu, kada su prisutni, su poželjno u količini od oko 0.1 do oko 80% po težini zasnovanoj na ukupnoj težini oralnog doznog oblika. Pogodni zaslađivaći ili agensi za aromu su opšte poznati u tehnici. Primeri agenasa za zaslađivanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, dekstrozu, polidekstrozu, manitol, saharin, sorbitol, sukrozu, aspartam, acesulfam K, ili ksilitol.
[0072] Oralni dozni oblici opciono sadrže farmaceutski prihvatljive agense za bojenje, boje rastvorljive u vodi, pigmente. Obično agensi za bojenje obuhvataju, između ostalog, sintetičke okside gvožđa, npr.,FD&C Red, i FD&C Blue. Oralni dozni oblici opciono sadrže farmaceutski prihvatljive supstance koje čine materijal neprozračnim, uključujući, ali bez ograničenja, talk.
I. d3) Oralni Dozni Oblici
[0073] Raznolikost oralnih doznih oblika je otkivena ovde i biće ocigledna stručnom licu.
Predstavljena je tehnologija reprezentativne formulacije u, inter alia, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21<st>Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2006) and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3<rd>Ed, Kibbe, A.H. ed., Washington DC, American Pharmaceutical Association (2000), ili u Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, Leon, et al., eds., Marcel Dekker Inc. (1998). Primerni oralni dozni oblici predmetnog pronalaska mogu obuhvatati čvrste supstance, tablete, kapsule, praškove, granule, rastvore, suspenzije, filmove i druge formulacije koje su poznate u tehnici. Svaki od oralnih doznih oblika može opciono da obuhvati enteričko oblaganje. Oralni dozni oblici mogu biti obezbeđeni u pojedinačnoj jedinici ili u višestrukoj jedinici. Oralni dozni oblici se mogu obezbediti u paketima, bočicama, blisterima, kesicama i drugim vrstama posuda, i gde je to prikladno, praćeno sa desikantom kako bi se obezbedila zaštita od vlage. Oralni dozni oblik takođe može biti obezbeđen u uređaju za davanje merene doze.
2
[0074] U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je tableta koja sadrži kombinaciju antitrombocidnog agensa i inhibotora kiseline.
[0075] U određenom izvođenju, oralni dozni oblik sadrži između oko 1 mg i 1000 mg antitrombocidnog agensa. U drugom primeru izvođenja, orlani dozni oblik sadrži oko 5 mg do 100 mg antitrombocidnog agensa. U drugom primeru izvođenja, orlani dozni oblik sadrži oko 50-100 mg klopidogrela. U jednom slučaju, oralni dozni oblik može sadržati oko 1 - 20 mg prasugrela. U drugom primeru izvođenja, oralni dozni oblik je kapsula ili tableta.
[0076] Doza PPI, npr. omeprazol pronalaska, se određuje pažljivim balansom dovoljnog nivoa kako bi se obezbedio njegovo korisno dejstvo na smanjenje negativnih neželjenih efekata antitrombocidnog agensa, dok minimalizuje njegovo potencijalno dejstvo na smanjenje efikasnosti antitrombocidnog agensa. Na primer, klopidogrel je poznat da ima smanjenu rastvorljivost, što može da smanji biodostupnost i/ili efikasnost, na pH većoj od oko 4. Otkriveno je, pri doznim nivoima omeprazola koji je postavljen ranije, npr., do 40 mg ili više, aktivnost omeprazola ne povećava pH nivo unutar gornjeg GI trakta u dovoljnoj meri da bi se značajno smanjila biodostupnost klopidogrela i na taj način efikasnost. Pronađeno je da PPI (omeprazol) doza veća od 10 mg, npr. do 40 mg ili više, poželjno između 15 i 40 mg, naročito između 20 i 30-40 mg obezbedi korisno dejstvo smanjenjem negativnih neželjenih efekata antitrombocidnog agensa bez značajnih negativnih efekata na njegovu efikasnost. S druge strane, i omeprazol ili inhibitor proton pumpe i klopidogrel ili prasugrel su metabolizirani sa hepatičnim citohromom P450, i ovaj metabolizam klopidogrela ili prasugrela je neophodan za obrazovanje aktivnog metabolita sa njegovim inhibitornim dejstvima na ADP-uključenu trombocidnu agregaciju.
Istovremena primena visokih doza omeprazola sa klopidogrelom može ometati ovaj metabolizam, a time i efikasnost klopidogrela ili prasugrela. Odabir doze omeprazola za sprečavanje ili smanjenje gastrointestinalnih neželjenih efekata upotrebom antitrombocidnih inhibitora mora uzeti u obzir ove faktore kako bi se izbeglo slabljenje efikasnosti.
[0077] U određenom izvođenju, orlani dozni oblik sadrži između oko 1 mg i 1000 mg inhibitora kiseline. U drugom primeru izvođenja, orlani dozni oblik sadrži oko 5 mg do 150 mg, 10 mg do 80 mg, 15 mg do 60 mg, ili 20 mg do 40 mg inhibitora kiseline. U durgom primeru izvođenja, oralni dozni oblik sadrži najmanje oko 10 do oko 80 mg, poželjno od oko 10 do oko 40 mg ili više, poželjno bar oko 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, ili 60 mg. Poželjan opseg je od 10 do 40 mg ili više poželjno od 15 do 35 ili 40; ili 20 do 30 mg. Korisne doze omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola su 10, 15, 20, 2530, 35 ili 40 mg, ili količine između njih. U drugom primeru izvođenja, oralni dozni oblik sadrži oko 15-30 mg omeprazola. Takođe su otkriveni oralni dozni oblici koji sadrže oko 15-30 mg esomeprazola ili lansoprazola. U drugom primeru izvođenja, oralni dozni oblik je kapsula ili tableta.
[0078] U određenom izvođenju, oralni dozni oblik je pojedinačna jedinica oralnog doznog oblika koja sadrži između oko 1 mg i 500 mg antitrombocidnog agensa i oko 1 mg do 500 mg inhibitora kiseline. U drugom primeru izvođenja, pojedinačna jedinica oralnog doznog oblika koja sadrži između oko 5 mg do 100 mg antitrombocidnog agensa i oko 5 mg do 150 mg inhibitora kiseline. U drugom primeru izvođenja, pojedinačna jedinica oralnog doznog oblika koja sadrži između oko 50-100 mg klopidogrela i gore pomenute količine omeprazola. Takođe su otkrivene pojedinačne jedinice oralnih doznih oblika koje sadrže oko 50-100 mg klopidogrela i gore pomenute količine esomeprazola ili lansoprazola. Takođe su otkrivene pojedinačne jedinice oralnih doznih oblika koje sadrže oko 1 -20 mg prasugrela, i gore pomenute količine omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola. U drugom primeru izvođenja, pojedinačna jedinica oralnog doznog oblika je kapsula ili tableta.
[0079] U određenom izvođenju, tableta sadrži oko 10-80 mg, poželjno oko 15-40 mg omeprazola i oko 50-100 mg klopidogrela granuliranog sa ekscipijensima uključujući, ali bez ograničenja, mikrokristalnu celulozu, manitol, hidroksipropil celulozulubrikant i agens za dezintegraciju. Takođe je otkrivena tableta koja sadrži oko 10-80 mg, poželjno oko 15-40 mg, omeprazola i oko 1-20 mg prasugrela granuliranog sa ekscipijensima uključujući, ali bez ograničenja, mikrokristalnu celulozu, manitol, hidroksipropil celulozu, lubrikant i agens za dezintegraciju.
[0080] U jednom slučaju, tableta sadrži oko 50-100 mg klopidogrela ili oko 1-20 mg prasugrela i H2bloker kao što je oko 10-20 mg famotidina ili od 50-200 mg ranitidina granuliranog sa ekscipijensima koji uključuju, ali bez ograničenja, mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol, agens za dezintegraciju kao što je kroskarmelozni natrijum ili natrijum skrob glikolat, lubrikante kao što je magnezijum stearat, pomoćne supstance kao što je koloidna silika.
[0081] Kombinovane farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitore kiseline i druge aktivne supstance, kao što su NSAID-ovi, poznati su u tehnici, na primer, videti, U.S. Patent Br.
6,926,907; 6,599,529; 6,365,184; 6,869,615; 6,184,220; 6,284,269, 6,682,747; 6,613,354 i 6,740,340. Aktivi i ekscipijensi mogu biti kompresovani u tablete. Tableta može sadržati jedan ili više enteričnih obloga i/ili aktivne supstance. Različite formulacije tableta sa oralnim doznim oblicima, kombinovanim farmaceutima i/ili enteričnim oblogama su poznate u tehnici, videti na primer U.S. Patent Br.6,613,354 i 6,740,340.
2
Granule
[0082] U nekim izvođenjima, jedan ili više aktivnih sastojaka u oralni doznim oblicima opisani ovde su locirani na i/ili uvršteni u granule, pelate ili kuglice. Ove granule mogu sadržati odabrani procenat jednog ili više aktivnih sastojaka, sa ostatkom njegove mase koja se sastoji od neaktivnih sastojaka. Primeri ovih neaktivnih sastojaka uključuju, ali bez ograničenja, šećer, kalcijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum-fosfat dibazni, kopolimer metakrilne kiseline, ftalat celulozne kiseline, hidroksimetilpropilcelulozni ftalat, hidroksipropilceluloza i hipromeloza.
[0083] Procenat težine aktivnog sastojka koji čini težinu granule poznat je kao nivo punjenja leka. Nivo punjenja leka za aktivni sastojak u oralnom doznom obliku je prosečan. Neke od granula mogu sadržati malo ili biti bez aktivnog sastojka, dok druge mogu sadržati veće količine od navedenog procenta. U meri u kojoj se želi fizički manji oralni dozni oblik, potrebno je povećati nivo punjenja leka. Veći nivoi punjenja leka omogućavaju da fizička veličina oralnog doznog oblika bude smanjena.
[0084] U drugom primernom izvođenju, inhibitor kiseline je inhibitor protonske pumpe, a inhibitor protonske pumpe može biti prisutan u i/ili na granulama. U još jednom primeru izvođenja, inhibitor kiseline je inhibitor protonske pumpe, a inhibitor protonske pumpe je prisutan u granulama i/ili na granulama, a granule imaju enteričnu oblogu. U primeru izvođenja, nivo punjenja leka aktivnim sastojkom u i/ili na granuli u oralnom doznom obliku opisanom ovde je od oko 1% do oko 50%. U drugom primeru izvođenja, aktivni sastojak je inhibitor kiseline, a njegov nivo punjenja leka je od oko 5% do oko 25%. U još jednom primernom izvođenju, nivo punjenja leka inhibitora kiseline je od oko 6% do oko 15%. U još jednom primernom izvođenju, nivo punjenja leka inhibitora kiseline je od oko 7% do oko 13%. U još jednom primernom izvođenju, nivo punjenja leka inhibitora kiseline je od oko 8% do oko 12%. U još jednom primernom izvodenja, inhibitor kiseline je inhibitor protonske pumpe, a inhibitor protonske pumpe je prisutan u granulama i/ili na granulama, a težina inhibitora protonske pumpe u i/ili na granuli je od oko 7 procenata do oko 13 procenata ukupne težine granule.
Enteriþne Obloge
[0085] Kao što je ovde opisano, jedan ili više aktivnih sastojaka u oralnim doznim oblicima opisanim ovde su enterično obložene. Takođe otkrivene ovde, jedna ili više jedinica oralnih doznih oblika opisanih ovde su enterično obložene. Prema predmetnom pronalasku, u suštini, svi pomenuti inhibitori protonske pumpe su enterično obloženi. Kao što je dobro poznato u ovoj oblasti, neki aktivni sastojci, kao što su inhibitori protonske pumpe su osetljivi na kiseline ili labilne, podložne degradaciji i/ili transformaciji u kiselim medijima. Degradacija inhibitora protonske pumpe može biti stabilizovana u smešama sa alkalnim jedinjenjima. Na stabilnost
2
ove klase antisekretornih jedinjenja utiče i vlaga, toplota, organski rastvarači i, u određenoj meri, svetlost. U pogledu svojstva stabilnosti inhibitora protonske pumpe, poželjno je da u oralnom čvrstom doznom obliku, budu zaštićeni od kontakta sa kiselim želudačnim sokom. Aktivna supstanca se prvenstveno prenosi u netaknuti oblik u onaj deo gastrointestinalnog trakta gde je pH blizu neutralnog i gde se može javiti brza apsorpcija leka. Formulacija koja se odnosi na degradaciju inhibitora protonske pumpe u kiselinskom medijumu je opisana u U.S. Patent Br.4,786,505; 5,817,338; 5,798,120; i 6,551,621 na primer, svaka od opisanih formulacija u tim patentima može biti modifikovana tako da uključuje jedan ili više antitrombocidnih agenasa prema predmetnom pronalasku. Uopšteno, enterični materijal je nerastvoran u kiselinskom okruženju, kao što je stomak, ali je rastvorljiv u skoro neutralnim okruženjima kao što je tanko crevo. Zbog enteričog svojstva, presvučeni materijal može proći kroz stomak usuštini nerastvoren i aktivi mogu biti oslobođeni u donjem delu crevnog trakta. U nekim izvođenjima enterični sloj se rastvara na pH od 5 do 7.5.
[0086] U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik sadrži granule koje su enterično obložene pre nego što su inkorporirane u oralni dozni oblik. U nekim izvođenjima, granule sadrže inhibitor kiseline kao što je PPIs, npr., omeprazole. U nekim izvođenjima, inhibitor kiseline je enterično obložen, a antitrombocidni agens nije enterično obložen. U drugom slučaju, antitrombocidni agens je enterično obložen, a inhibitor kiseline nije enterično obložen. U drugom izvođenju, enterična obloga pokriva i inhibitor kiseline i antitrombocidni agens, i bilo koje druge komponente oralnog doznog oblika. U drugim izvođenjima, prva enterična obloga pokriva inhibitor kiseline, a druga enterična obloga pokriva antitrombocidni agens. U nekim izvođenjima, antitrombocidni agens je u obliku enterično obloženih višestrukih jedinica, a inhibitor kiseline je u obliku granula ili alternativno u obliku modifikovanih otpuštajuće formulisanih jedinica kao što je enterična obloga slojevitih jedinica ili jedinice obložene sa slojem za kontrolisano otpuštanje. U drugom izvođenju, inhibitor kiseline je u obliku enterično presvučenih višestrukih jedinica, a antitrombocidni agens je u obliku granula ili alternativno u obliku modifikovanih otpuštajućih formulisanih jedinica kao što je enterična obloga slojevitih jedinica ili jedinice obložene sa slojem za kontrolisano otpuštanje. Primeri višestrukih jedinica su perle, granule, ili kuglice.
[0087] Različiti enterični materijali su poznati u struci, od kojih su mnogi komercijalno dostupni. Primeri enteričnog oblaganja upotrebljenog u ovom pronalasku može biti bilo koji enterični materijal poznat stručnjacima u struci, videti na primer, U.S, Patent Br.6,855,702 i 6,605,300. Enterični materijali obično sadrže polimer sa enteričnim osobinama. Pogodni ne ograničavajući primeri obuhvataju kopolimere metakrilne kiseline kao što je metakrilna kiselina/metil metakrilat kopolimeri, metakrilna kiselina/etil akrilat kopolimeri, metakrilna kiselina/metil akrilat/metil metakrilat kopolimeri, šelak, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metil celuloza
2
acetat-sukcinati, hidroksipropilmetilceluloza trimetilat, celuloza acetat-ftalati, polivinil acetat ftalat ili smeše ovih komponenti, ili drugi pogodni enterični materijali.
[0088] U nekim izvođenjima, slojevi enteričnog oblaganja se nanose koristeći standardne tehnike oblaganja. Enterično oblaganje se primenjuje koristeći razne postupke koji su poznati u tehnici, kao što je prskanje ili slojevisanje videti na primer U.S. Patent Br.4,287,221 i 6,605,300. Debljina enterične obloge je dizajnirana na osnovu prirode materijala obloge i željenog vremena zaostajanja ili kašnjenja u oslobađanju sastojaka oralnog doznog oblika. Enterično oblaganje se može naneti na spoljašnju površinu oralnog doznog oblika, ili obložiti uz pomoć odgovarajuće tehnike oblaganja. Materijal enteričnog sloja obloge može biti dispergovan ili rastvoren ili u vodi ili u pogodnom organskom rastvaraču za oblaganje.
[0089] U nekim izvođenjima, enterična obloga sadrži efektivnu količinu farmaceutski prihvatljivog plastifikatora za dobijanje željenih mehaničkih osobina, kao što je fleksibilnost slojeva enterične obloge. Takvi plastifikatori su, na primer i bez ograničenja, triacetin, estri limunske kiseline, estri ftalne kiseline, dibutil sebacat, cetil alkohol, dietil ftalat, trietil citrat, polietilenglikoli, polisorbati ili drugi plastifikatori. Količina plastifikatora je optimizovana za određenu situaciju. Količina plastifikatora je poželjno iznad 10% masenog procenta poliuretanske obloge, poželjno 15-50%, a još poželjnije 20-50%. Aditivi kao što su disperzanti, boje, pigmenti, sredstva za uklanjanje tegoba takođe mogu biti uključeni u sloj(eve) enterične obloge. Mogu se dodati druga jedinjenja za povećanje debljine ili prozirnosti i za smanjenje difuzije kiselih sokova želuca u doznom obliku.
[0090] Kao što je gore navedeno, PPI su osetljivi na kiselinu. U određenim rešenjima, materijali enterične obloge kao što su kopolimeri metakrilne kiseline su dovoljno kiseli da bi izazvali degradaciju PPI. Da bi se to izbeglo, podoblaganje ili međusobna barijera, na primer, formirana od hipromeloze i/ili uključuje osnovni puferski ili alkalni reagens kao što su kalcijum karbonat ili dibazik natrijum fosfata, kao što je otkriveno u U.S. Patent Br.4,738,974, može se koristiti za PPL.
[0091] Kao što će biti poznato stručnjaku u ovoj oblasti, nanošenje obloge se može primeniti na oralni dozni oblik sa enteričnom oblogom, na primer, kao zaštitni sloj, ukus i slično. Pogodni materijali za premazivanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, šećer, polietilen glikol polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metil celuloza, karboksimetilceluloza natrijum i slično. Aditivi kao što su plastifikatori, boje, pigmenti, fileri, agensi protiv zgrušnjavanja i antistatični agensi, kao što je
2
na primer magenzijum stearat, titanijum dioksid, talk i drugi aditivi se mogu takođe uključiti u slojeve za oblaganje.
[0092] Nekoliko koristi je izvedeno iz enterično obloženih oralnih doznih oblika koji su ovde obezbeđeni. Na primer, enterična obloga štiti aktive, na primer, inhibitore protonske pumpe, od degradacije kiselinom u stomaku. Dodatno, troškovi proizvodnje mogu biti značajno smanjeni i produktivnost može biti povećana zbog toga što nema potrebe za enteričnim oblaganjem pojedinačnog aktivnog sastojka oralnog doznog oblika. Takođe, nema potrebe da se enterično oblažu pojedinačne jedinice inhibitora protonske pumpe i formuliše enterično obložen inhibitor protnske pumpe sa drugim sastojkom na takav način koji ne ugrožava integritet zaštitne enterične obloge. Prema tome, antitrombocidni agensi ili aspirin može biti dostavljen u enterično obloženom doznom obliku sa minimalnim gastorintestinalnim neželjenim efektom.
Kapsule
[0093] U primernom izvođenju, oralni dozni oblik koji je ovde opisan, može se obezbediti kao oralno administrirajuće kapsule, npr. tvrde ili meke želatinske kapsule ili drugi inkapsulirani dozni oblici kao što su HPMC kapsule, poznate u struci. Zid kapsule može da sadrži bilo koji od raznih materijala koji se konvencionalno koriste u farmaceutskoj industriji, uključujući, nizom primera, a bez ograničenja, želatin, karagenine, polisaharid (npr., agar, hidroksipropil metilceluoza, hidroksietilceluloza, pektin, skrob itd., ili njihove smeše). Pogodne tvrde želatinske kapsule su isporučene od strane Capsugel. Pogodne HPMC kapsule su isporučene od strane Shinogi.
[0094] Kapasula za oralnu primenu može sadržati supstrate, suspenzije, ili vodeni rastvor jednog ili više aktivnih agenasa. Na primer, tvrde želatinske kapsule se mogu napuniti prahovima, toplim rastvorima ili suspenzijama aktivnih agenasa u formulacijama bazirane na vosku i/ili lipidima koje se očvršćavaju u kapsuli kada se ohladi do sobne temperature. Meke gel kapsule se mogu ispuniti sa rastvorima ili suspenzijama antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline u ulju i/ili lipidu i/ili rastvaračima kao što su PEG ili propilen glikol.
[0095] Antitrombocidni agens i inhibitor kiseline se mogu sušiti mešanjem i puniti u kapsulu. Kapsula može uključivati plastifikator, kao što su glicerin, triacetin, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, citrat i ftalat, kako bi se dobila forma i fleksibilnost tamo gde je potrebno.
[0096] U nekim izvođenjima, kapsula koja se primenjuje oralno uključuje enteričnu oblogu. U nekim izvođenjima, aktivni supstrati koji sadrže aktivne supstance, kao što su granule, su enterično obloženi pre nego što su punjeni u kapsulu. U nekim izvođenjima, inhibitor kiseline je
2
u obliku enterično obloženih višestrukih jedinica, a antitrombocidni agens je u obliku granula ili alternativno u obliku formulisanih jedinica sa modifikovanim otpuštanjem kao što su enterično obložene jedinice ili jedinice obložene sa slojem sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0097] Kao što je oktirveno ovde, kapsula može sadržati oko 10-80 mg, poželjno oko 15-30 mg, omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola i oko 50-100 mg klopidogrela ili 1 - 20 mg prasugrela pri čemu je kapsula obložena sa filmom obrazujući polimer uključujući, ali bez ograničena na, akrilne ko-polimere ili celuloza acetat ftalat i plastifikatore.
[0098] Kao što je otkriveno ovde, kapsula može sadržati oko 10-80 mg omeprazola, esomeprazol ili lansoprazol i oko 50-100 mg klopidogrela ili1-20 mg prasugrela u matriksu na bazi ulja koja uključuje ali nije ograničena na sojino ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ili ekscipijense iz derivata lipida, kao što su Gelucires™.
Konvencionalne tablete
[0099] Oralni dozni oblici opisani ovde mogu biti u obliku konvencionalne kompresovane tablete. Videti, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. U primernom izvođenju, antitrombocidni agens i inhibitor kiseline mogu biti intimno izmešani jedni sa drugima i kompresovani u konvencionalnu tabletu.
[0100] Tabletni dozni oblik može uključivati enterično obloženi inhibitor kiseline, sa antitrombocidnim agensom koji čini ostatak aktivnih sastojaka kompresovane tablete. Poželjno, enterično obloženi inhibitor kiseline ima svojstva tako da kompresija aktiva u tablete ne utiče značajno na njegovu otpornost na kiseline, videti na primer U.S. Patent Br.6,613,354. Ovo može zahtevati veću koncentraciju plastifikatora u oblozi nego što bi bilo potrebno za kapsule i adekvatno odabiranje drugih tabletnih ekscipijenasa za kompresovanje.
[0101] Alternativno, antitrombocidni agens i inhibitor kiseline mogu biti intimno izmešani jedni sa drugima i kompresovani u konvencionalnu tabletu i celokupna tableta enterično obložena, videti na primer U.S. Patent Br.6,926,907. U ovoj konfiguraciji, tableta sadrži inhibitor kiseline i antitrombocidni agens u potrebnim dozama zajedno sa odgovarajućim ekscipijensima, i opcionalno agensima koji pomažu u rastvaranju, lubrikantima, filerima i sl. Ovde, cela tableta može biti enterično obložena da zaštiti PPI.
Višeslojne tablete
[0102] Drugi pogodni dozni oblik jeste višeslojna tableta, videti na primer U.S. Patent Br.
6,926,907 i 6,132,768. U višeslojnoj tableti, prva komponenta može biti kompresovana u jedan sloj, pri čemu se druga komponenta naknadno dodaje kao drugi sloj višeslojne tablete. Opciono, jedan ili više podslojeva ili pregradnih slojeva mogu biti dodati pre drugog sloja ili pre dodavanja enterične obloge, videti na primer U.S. Patent Br.6.926,907.
[0103] U određenom izvođenju, višeslojna tableta sadrži jedan deo koji sadrži inhibitor kiseline, omeprazol, opciono kombinovan sa odgovarajućim ekscipijensima, agensima koji pomažu u rastvaranju, lubrikante, filere, itd. Drugi deo tablete sadrži antikoagulacioni agens, klopidogrel, opciono kombinovan sa ekscipijensima, agesnima za rastvaranje, lubrikantima, filerima, itd. Inhibitor kiseline je enterično obložen. Alternativno, sloj višeslojne tablete, ili cela tableta može biti enterično obložena.
[0104] U nekim izvođenjima, višeslojna tableta sadrži antikoagulacioni agens u jezgru tablete i inhibitor kiseline koji prekriva jezgro. Klopidogrel ili prasugrel mogu biti u jezgru tablete, a inhibitor kiseline pokriva jezgro. U nekim izvođenjima, inhibitor kiseline može biti enterično obložen granulama. Alternativno, u nekim izvođenjima višeslojna tableta sadrži antikoagulacioni agens u jezgru tablete i inhibitor kiseline koji prekriva jezgro, pri čemu cela tableta je enterično obložena. Na primer, enterično obložene tablete videti na primer u US Patent 6,926,907.
Klopidogrel ili prasugrel mogu biti u jezgru tablete, omeprazol pokriva tableti, a cela tableta je enterično obložena.
[0105] Alternativno, višeslojna tableta sadrži inhibitor kiseline u jezgru tablete, antikoagulacioni agens pokriva jezgro. Klopidogrel ili prasugrel mogu pokrivati jezgro tablete. U nekim izvođenjima, višeslojna tableta sadrži enterično obložen inhibitor kiseline u jezgru tablete, a antikoagulacioni agens pokriva jezgro. Enterično obloženi inhibitor kiseline je omeprazol.
Alternativno, u nekim izvođenjima višeslojna tableta sadrži inhibitor kiseline u jezgru tablete, a enterični sloj koji pokriva jezgro, a antitrombocidni agens pokriva enterični sloj. Alternativno, u nekim izvođenjima višeslojna tableta sadrži inhibitor kiseline u jezgru tablete, a antikoagulaciono sredstvo pokriva jezgro, pri čemu je cela tableta enterično obložena.
Kontrolisano otpuštanje
[0106] U nekim izvođenjima, oralni dozni oblici koji su ovde opisani obezbeđuju kontrolisano otpuštanje jednog ili više aktiva koristeći jedan ili više agenasa sa kontrolisanim otpuštanjem. Raznolikost kompozicija sa kontrolisanim otpuštanjem su poznati u tehnici, videti na primer U.S. Patent Br.6,861,072; 6,599,539 i 6,905,708. Termin "kontrolisano otpuštanje" ima za nameru da označi otpuštanje aktiva u unapred odabranoj ili željenoj stopi. Ova stopa će se razlikovati u zavisnosti od primene. Poželjne stope uključuju profile brzog ili neposrednog oslobađanja, kao i odloženo, trajno ili sekvencijalno oslobađanje. Posebno su razmatrane kombinacije uzoraka
1
oslobađanja, kao što su inicijalno oslobađanje praćeno nižim nivoima produženog oslobađanja aktiva.
[0107] Sledeće alternative su prikazane u slučajevima gde je inhibitor kiseline enterično obložen, a antikoagulacioni agens se nalazi u polimernom otopljenom ili erodirajućem matriksu, kao što je polimerna matrica koja rezultira preparatom koji pruža produženo oslobađanje antikoagulacionog agensa, videti npr. US Patent Br.6,613,354. U primernom izvođenju, antikoagulacioni agens u matrici za geliranje je klopidogrel. U drugom slučaju, antikoagulacioni agens u agensu za geliranje je prasugrel. U drugom primeru izvođenja, antitrombocidni agens u u matriksu za geliranje klopidogrela ili prasugrela i inhibitor kiseline su omeprazol, esomeprazol ili lansoprazol. Prema pronalasku, antitrombocidni agens je klopidogrel, a inhibitor kiseline je omeprazol.
Šumeće fomrulacije
[0108] Aktivni agensi mogu dalje biti uključeni u šumeći dozni oblik, videti na primer U.S.
Patent Br.6,964.978. Jedan ili više agenasa za šumeću formualciju se mogu koristiti kao dezintegratori i/ili pojačivaći organoleptičkih osobina kompozicija pronalaska. Kada je prisutan u kompozicijama pronalaska kako bi proizveo dezintegraciju doznog oblika jedna ili više agenasa za šumeću formulaciju je poželjno prisutno u ukupnoj količini od oko 30% do oko 75%, i poželjno oko 45% do oko 70%, na primer oko 60%, po težini kompozicije.
[0109] U nekim izvođenjima, agens za šumeću formulaciju, prisutan u doznom obliku u količini manjoj od one koja je efikasna proizvede degradaciju doznog oblika, obezbeđuje disperziju aktiva u vodenom medijumu. Bez vezivanja teorijom, agens za šumeću formulaciju može biti efikasan da ubrza disperziju aktivnih materija iz doznog oblika u gastrointestinalnom traktu, čime se dalje povećava apsorpcija i brzi početak terapijskog efekta. Kada je prisutan u doznom obliku pronalaska za promovisanje intragastrointestinalne disperzije, ali ne i za povećanje dezintegracije, agens za šumeću formulaciju je poželjno prisutan u količini od oko 1% do oko 20%, poželjnije oko 2,5% do oko 15%. i još poželjnije oko 5% do oko 10%, po težini kompozicije.
[0110] Agens za šumeću formulaciju je agens koje sadrži jedno ili više jedinjenja koja, zajedno ili pojedinačno, razvijaju gas prilikom kontakta sa vodom. Razvijeni gas je uglavnom kiseonik ili ugljen-dioksid. Poželjni agensi za šumeću formulaciju sadrže kiselinu i bazu koja reaguju u prisustvu vode za stvaranje gasa ugljen-dioksida. Poželjno, baza sadrži alkalni metal ili zemnoalkalni metal karbonat ili bikarbonat, a kiselina sadrži alifatsku karboksilnu kiselinu.
2
[0111] Neograničavajući primeri pogodnih baza kao komponente agenasa za šumeću formulaciju korisnih u pronalasku obuhvataju karbonatne soli (npr., kalcijum karbonat), soli bikarbonata (npr., natrijum bikarbonat), soli seskvikarbonata i njihove smeše.
[0112] Neograničavajući primeri pogodnih kiselina kao komponenti agenasa za šumeću formulaciju koji su korisni u pronalasku uključuju limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, fumarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, kiselinske anhidride takvih kiselina, kisele soli takvih kiselina, i njihove smeše.
[0113] U određenom slučaju, šumeća doza sadrži oko 50-100 mg klopidogrela ili oko 1-20 mg prasugrela i oko 10-80 mg, poželjno oko 15-40 mg, enterično obloženog omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola. Šumeće komponente uključuju, ali nisu ograničene na natrijum bikarbonat i limunsku kiselinu. Ostale komponente tableta uključuju, ali se ne ograničavaju na mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
Oralno primenjive tablete
[0114] Oralno primenjive tablete se mogu koristit, ili kao pojedinačne jedinice ili višestruke jedinice doznog oblika ili kao deo višestrukog jediničnog oralnog doznog oblika. U primernom izvođenju, mogu da se koriste, ili kao pojedinačna jedinica ili višestruka jedinica oralnog doznog oblika ili kao deo višestrukog jediničnog oralnog doznog oblika. U primernom izvođenju, pojedinačna jedinica oralno primenjive tablete može sadržati antikoagulacioni agens, i inhibitor kiseline videti na primer U.S. Patent Br.6.723,348; 6,692,771; 6,365,182; 6,221,392; 6,899,899; and 7,008,640. U nekim izvođenjima, oralno primenjiva tableta sadrži antikoagulacioni agens, inhibitor kiseline i vodo rastvorni polimer koji obrazuje gel. Dodatni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, površinske supstance, agense, kao što je natrijum bikarbonat, kako bi poboljšali rastvorljivost ili apsorpciju aktiva. U određenom slučaju, oralno primenjiva tableta sadrži oko 50-100 mg klopidogrela ili oko 1-20 mg prasugrela i oko 10-80 mg, poželjno oko 15-30 mg, enterično obloženih granula omeprazola.
Tablete koje se žvaću
[0115] U primernom izvođenju, oralni dozni oblik koji je ovde opisan može biti u obliku tablete koja se žvaće. Tablete koje se žvaću obično sadrže velike količine supstanci prijatnog ukusa kao što su manitol u formulaciji, i poznate su u struci, videti, na primer, US Patent Br.7,014,862 i 7,008,640. U određenom slučaju, tableta koja se žvaće sadrži oko 50-100 mg klopidogrela ili oko 1-20 mg prasugrela i oko 10-80 mg, poželjno oko 15-30 mg, inhibitora kiseline.
Oralno primenjivi filmovi
[0116] U primernom izvođenju, oralni dozni oblik koji je ovde opisan, može biti u vidu oralno primenjujućeg filma. Posebno je predviđeno da količina aktivnih agenasa u filmu zavisi od vrste filma, debljine i površinskog područja filma.
[0117] Smatra se da oralno primenjivi filmovi koje su ovde opisani mogu sadržati pojedinačni sloj filma ili višestruki sloj filma. Na primer, može biti poželjno da se obrazuje oralno primenjivi film koji sadrži prvi aktiv, a drugi film sadrži drugi aktiv koji može biti obložen na prvi film. Jedan ili više filmova mogu dati modifikovane karakteristike otpuštanja formulaciji.
[0118] U nekim izvođenjima, pronalazak se odnosi na oralno primenjive filmove koji sadrže antitrombocidni agens i inhibitor protonske pumpe. U drugom slučaju, oralno primenjivi filmovi sadrže antitrombocidni agens i H2bloker. U još jednom slučaju, oralno primenjivi filmovi sadrže antitrombocidni agens i reverzibilni inhibitor protonske pumpe.
[0119] Oralno primenjivi filmovi i postupci za pravljenje takvih filmova su opšte poznate u tehnici. Videti na primer: U.S. Patent Br.4,136.145; 4,713,243; 5,166,233; 5,700,478;
5,800,832, 5,948,430; 6,419,903, 6,177,096; 6,284,264; 6,596,298; 6,656,493; 6,709,671;
6,824,829; 6,923,981, i Američke Objave Patentnih Prijava Br.: US 2001/0046511; US 2001/0022964; US 2002/0131990; US 2003/0107149; US 2004/0151756, US 2004/0241242; US 2004/0247649; US 2004/0258896; US 2005/0184427; US 2005/0196358; US 2005/0075432 i US 2005/0037055.
[0120] Oralno primenjivi film se može dobiti kao što je opisano u U.S. Patentu Br.6,709,671, na primer. Polialkohol, površinski aktivne supstance, plastifikatori, i mogući drugi sastojci osim vodo rastvornih i vodo disperzibilnih polimera su rastvorljivi u dovoljnoj količini rastvarača koji su kompatibilni sa njima. Primeri kompatibilnih rastvarača uključuju vodu, alkohole i njihove smeše. Nakon što je obrazovan bistar rastvor, vodo disperzibilni polimer ili smeša vodo disperzibilnih polimera se polako dodaje uz mešanje, i zagrevanje ako je neophodno, dok se ne obrazuje bistar i homogeni rastvor, praćeno dodavanjem aktiva i arome. Rastvor se presvlači preko odgovarajućeg nosećeg materijala i suši se kako bi se obrazovao film.
[0121] U nekim izvođenjima, oralno primenjivi filmovi se mogu dobiti kao što je opisano u U.S, Patentoj Prijavi Br.2005/0184427. Ukratko, željene komponente su kombinovane u oblik multikomponenetnog matriksa, uključujući polimer, vodu, i aktiv ili druge komponente po želji, i kombinacija je obrazovana u obliku lista ili obloge, postupkom koji je poznat u toj oblasti kao što je ekstruzija, premazivanje, širenje, livenje ili crtanje multi-komponentne matrice. Ako se traži
4
višeslojni film, to se može formirati istovremenim ekstrudiranjem više od jedne kombinacije komponenti koje mogu biti istog ili različitog sastava. Višeslojni film se takođe može formirati premazivanjem, širenjem ili livenjem kombinacije komponenti na već formiran sloj filma.
[0122] Kao što je prethodno opisano, željeni aktivi se mogu mešati sa rastvorom za obrazovanje filma kako bi se obrazovao željeni oralno primenjivi film. Aktivi mogu biti uniformno disperzovani u rastvoru za obrazovanje filma u obliku nerastvornih čvrstih čestica zajedno i/ili kao rastvorni aktivi. U nekim izvođenjima granule antitrombocidnog agensa i enterično obloženog inhibitora protonske pumpe su dodati u rastvor za obrazovanje filma. U drugom slučaju, prah klopidogrela ili prasugrela i granule enterično obloženog omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola su dodati u rastvor za obrazovanje filma.
[0123] U nekim izvođenjima, antitrombocidni agens može biti dodat u polimerni rastvor za obrazovanje filma u obliku granula zajedno sa enterično presvucenim granulama inhibitora protonske pumpe. U nekom slučaju, klopidogrel ili prasugrel može biti dodat u polimerni rastvor u obliku granula zajedno sa enetrično presvučenim granulama omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola.
[0124] U nekim izvođenjima, antitrombocidni agens i/ili inhibitor kiseline može biti inkorporiran u matriks za obrazovanje filma u tečnom obliku, kao što je rastvor ili suspenzija a ne kao čvrste čestice presvučene filmom. Ovo je naročito korisno za inhibitore kiseline, kao što su reverzibilni inhibitori protonske pumpe, za koje nije potrebna enterična obloga.
[0125] Oralno primenjivi filmovi uopšteno obuhvataju jedan ili više polimera kao i filere ako se želi. Polimeri koji obrazuju film su opšte poznati u toj oblasti. Videti na primer, U.S, Patentu Prijavu Br.11/092217. Uopšteno, polimer može biti rastvorljiv u vodi, ne rastvorljiv u vodi, da bubri u vodi ili njihova kombinacija. U nekim izvođenjima polimer može uključivati celulozu ili derivat celuloze. Pogodni ne ograničavajući primeri polimera koji su rastvorljivi u vodi uključuju karboksimetil celulozu, hidroksilpropilmetil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, pululannatrijum aginat, polietilen glikol, guma od akacija, arabik guma, ksantan guma, tragancant guma, guar guma, poliakrilna kiselina, metilmetakrilatni kopolimer, karboksivinil kopolimeri, skrob, i njihove kombinacije. Pogodni ne ograničavajući primeri nerastvornih polimera u vodi uključuju celulozu acetat, hidroksipropil etil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, ftalatetil celulozu, ftalat i njihove kombinacije.
[0126] Ovde su takođe obezbeđeni oralni primenjivi filmovi sa jednim ili više enterično presvučenih farmaceutskih agenasa. Enterično presvučeni farmaceutski agensi i postupci za pravljenje takvih ambasa su opšte poznati u toj oblasti; videti na primer sledeće reference: U.S. Patent Br.4,786,505; 6,013,281; 6,365,184; 6,296,876; 6,780,435; i 6,926,907. U nekim izvođenjima, oralno primenjivi film sadrži antitrombocidni agens i inhibitor kiseline. Prema pronalasku inhibitor kiseline je enterično obložen. U nekim izvođenjima, inhibitor kiseline može biti obložen na površini supstrata i presvučen sa enteričnom oblogom.
[0127] Koncentracija enterično obloženih aktiva u oralno primenjivim filmovima treba da bude pogodna za terapeutski benefit bez izazivanja negativnog osećaja, kao što je zrnasto, u ustima. Količina enterično obloženih aktiva u oralno primenjivim filmovima zavisi od vrste aktiva i obično je između oko 0.01 i oko 20% do čak 30% (t/t), i može biti veća ako je potrebno da bi se postigao željeni efekat.
[0128] U nekim izvođenjima, oralno primenjivi film obuhvata antitrombocidni agens i inhibitor kiseline, pri čemu jedan ili više aktiva je presvučeno na površini određenog supstrata. U nekim slučajevima, oralno primenjivi film sadrži antitrombocidni agens i inhibitor kiseline, pri čemu jedan ili više aktiva je presvučeno na površini određenog supstrat, a inhibitor kiseline nije enterično obložen. Ovo se može koristiti za inhibitor kiseline koji ne zahteva enteričnu oblogu, npr. reverzibilni inhibitor protonske pumpe ili H2bloker. U određenom slučaju, oralno primenjivi film sadrži antitrombocidni agens i reverzibilni inhibitor protonske pumpe, pri čemu reverzibilni inhibitor protonske pumpe je presvučen na površini određenih supstrata, a reverzibilni inhibitor protonske pumpe nije enterično obložen.
[0129] U drugom izvođenju, oralno primenjivi filmovi sadrže kombinaciju antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline, pri čemu je inhibitor kiseline enterično obložen. Pogodni ne ograničavajući primeri inhibitora protonske pumpe, koji mogu biti enterično obloženi, uključuju omeprazol (Prilosec ), esomeprazol (Nexium ), lansoprazol (Prevacid™), leminoprazol, rabeprazol (Aciphex™), i pantoprazolem (Protonix™), kao i farmaceutski prihvatljive soli, polimorfne kristalne oblike, izomere, amorfne modifikatore, ko-kristale, derivate, prolekove, i njihove kombinacije.
[0130] U određenom slučaju, oralno primenjivi film sadrži klopidogrel ili prasugrel i enterično obložen omeprazol, esomeprazol ili lansoprazol.
[0131] U nekim izvođenjima, oralno primenjivi filmovi obezbeđuju kontrolisano otpuštanje jednog ili više aktiva koristeći jedan ili više agenasa sa kontrolisanim otpuštanjem. Polimeri u oralno primenjivim filmovima mogu takođe da budu izabrani za kontrolisano otpuštanje jednog ili više farmaceutskih sastojaka. U nekim izvođenjima, kontrolisano otpuštanje se može postići obezbeđivanjem u suštini filma koji je nerastvorljiv u vodi koji inkorporira jedan ili više farmaceutskih sastojaka koji će biti otpušten iz filma tokom vremena. U nekim izvođenjima, mogu se koristiti razni različiti polimeri rastvorljivi ili nerastvorljivi u vodi i opciono uključuju biorazgradive polimere u kombinaciju.
[0132] U nekim izvođenjima, jedan ili više aktivnih sastojaka angažovanih u predmetnom pronalasku mogu biti inkorporirani u film u oblik sa kontrolisanim otpuštanjem. Na primer, aktivni sastojci mogu biti obloženi sa polimerima kao što je etil celuloza ili polimetakrilat.
[0133] Dodatne komponente koje mogu biti inkorporirane u filmove predmetnog pronalaska obuhvataju, bez ograničenja, boje, arome, mirise, komponente za ispiranje usta, konzervanse, zaslađivače, vitamine, antioksidanse i njihove kombinacije. Dodatne komponente mogu da uključe, bez ograničenja, površinski aktivne supstance i plastifikatore za razdvajanje komponenti unutar smeše; polialkohole; i gelove za termo postavljanje, kao što je pektin, karagenini i želatin, što može pomoći u održavanju disperzije komponenti. Limunska kiselina, ili drugi pogodni agens, može se dodati da stimulišu proizvodnju pljuvačke i olakšaju brzo rastvaranje filma u oralnoj šupljini, i/ili obezbede kiselu sredinu za enterično obložen inhibitor protonske pumpe.
[0134] U nekim izvođenjima, rastvorljivi film može biti vezan za oralnu šupljinu, čime se aktiviraju aktivni sastojci oralne dozne forme, na primer antitrombocidni agens i inhibitor kiseline. U nekim izvođenjima, rastvorljivi film se može vezati za usnu šupljinu, čime se lokalno oslobađaju neki od aktivnih sastojaka u usnu šupljinu. Na primer, pronalazak obezbeđuje film za rastvaranje koji sadrži antitrombocidni agens i enterično obloženi inhibitor protonske pumpe, u kome se antitrombocidni agens oslobađa u usnoj šupljini, dok enterično obloženi inhibitor protonske pumpe ostaje nerastvorljiv u usnoj šupljini i proguta netaknut.
[0135] Opciono, formulacija za oralnu primenu filma može sadržati kombinaciju plastifikatora, površinski aktivnih supstanci, boja, zaslađivača, arome, pojačivaće ukusa i/ili druge ekscipijense koji se obično koriste za modifikaciju ukusa formulacija namenjenih za primenu u usnoj šupljini.
[0136] Oralno primenjivi filmovi koji su ovde opisani mogu da zadovolje širok spektar količina aktivnih sastojaka. Kao što je poznato stručnjaku, količina aktiva inkorporisanih u film zavisi delimično od vrste filma, polimera, površine i debljine filma. U nekim izvođenjima, količina aktivna u filmu je između oko 0.01 i oko 50% (t/t), ali može biti veće ako je potrebno da bi se postigao željeni efekat.
Aktivni sastojci u odvojenim jedinicama
[0137] Ovde otkriveno je pakovanje koje sadrži jedinicu terapeutski efikasne količine antitrombocidnog agensa, i odvojenu jedinicu terapeutski efikasne količine inhibitora kiseline. U nekim slučajevima, oralni dozni oblik se može obezbediti u pakovanju u kome je jedan ili više aktitrombocidnih agenasa i inhibitor kiseline obezbeđen u odvojenim jedinicama u istom oralnom doznom obliku ili pakovanju ili posudi, za istovremenu primenu. Pogodno, jedinice za svaki antitrombocidni agens i inhibitor kiseline mogu biti tablete, kapsule, filmovi, praškovi, granule, rastvori, čvrste supstance, suspenzije i ili drugi prihvatljivi orlani dozni oblici. Na primer, jedna od jedinica može sadržati antitrombocidni agens ali ne i inhibitor kiseline, a druge jedinice u pakovanju mogu sadržati inhibitor kiseline ali ne i antitrombocidni agens. U određenom primeru, tableta klopidogrel bisulfata ili prasugrela i kapsula enterično obloženih granula omeprazola, esomeprazola ili lansoprazola mogu biti postavljene u isto blister pakovanje za istovremenu primenu. Ove kombinacije mogu obezbediti, na primer, u pakovanju, kao što su kitovi, blister pakovanja, paketići ili bočice zajedno umotani u kome su više od jednog doznog oblika raznih komponenti obezbeđene u istoj jedinici za davanje za istovremenu primenu.
[0138] Takođe je otkriven kit u kojem jedan ili više listova blister pakovanja sadrže dozni oblik jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jedan ili više listova blister pakovanja koji sadrže dozne oblike inhibitora kiseline. Kit može obuhvatiti mnoštvo listova blistera pakovanja, gde svaki list sadrži najmanje jedno blister pakovanje koje sadrži dozni oblik jednog ili više antitrombocidnog agensa i najmanje jedno blister pakovanje koje sadrži dozni oblik inhibitora kiseline. Dozni oblik za svaki od antitrombocidnih agensa i inhibitora kiseline je odabran iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula, filmova, praškova, granula, rastvora, čvrstih supstanci, suspenzija i drugih prihvatljivih oralnih doznih oblika.
[0139] Oralni dozni oblici mogu biti upakovani u zatvorenu, vazdušnu ambalažu koja je otporna na vlagu kako bi se zaštitili aktivi od izloženosti životnoj sredini i od oksidacije, hidrolize, isparavanja nastali usled interakcije sa okolinom. Pakovani oralni dozni oblici mogu sadržati isporuku lekova koja se obično propisuju za planiranu terapiju. Serija doznih jedinica može se pakirati zajedno u skladu sa propisanim režimom ili tretmanom, npr., snabdevanjem od 3 do 90 dana, u zavisnosti od određene terapije.
[0140] Nekoliko benefita se dobija iz oralnih doznih oblika koji su ovde navedeni. Na primer, tablete za oralnu primenu, tablete za žvakanje i oralne formulacije obložene filmom se mogu primenjivati bez vode. Ovi načini primene lekova, bez potrebe za vodom, takođe su posebno pogodni za mobilno društvo. Oralni dozni oblici koji su ovde navedeni, mogu biti naročito privlačni za osobe sa poteškoćama u gutanju farmaceutskih preparata, kao što su deca, starije osobe, a takođe i u veterinarskoj praksi. Na primer, dozni oblici, uključujući tablete i filmove, smešteni u područje ispod jezika, su pogodni za ne-enterično obložene inhibitore kiselina jer je apsorpcija doznog oblika koji je ispod jezika uopšteno brza i izbegava metabolizam prvog prolaza.
[0141] Pored toga, oralni dozni oblici navedeni ovde obezbeđuju precizne količine doziranja. Na primer, u orlanim formulacijama filmske obloge dozna količina može biti određena veličinom filma i koncentracijom aktiva u originalnoj kombinaciji polimer/voda ili polimer/rastvarač.
Dneva Upotreba Oralnih Doznih Oblika
[0142] Oralni dozni oblici opisani ovde mogu da sadrže antitrombocidni agens i inhibitor kiseline u terapeutskim efikasnim količinama. Kao i sa drugim farmaceuticima, to će se razumeti tako da će ukupna dnevna upotreba farmaceutske kompozicije pronalaska biti prepisana od strane pacijentovog lekara. Određeni terapeutski efikasni dozni nivo za bilo kog određenog pacijenta će zavisiti od raznih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težine poremećaja; aktivnosti određenog angažovanog jedinjenja; određene angažovane kompozicije; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, načina primene, i brzine izlučivanja određenog angažovanog jedinjenja; trajanje lečenja; korišćenih lekova u kombinaciji ili koincidenciji sa određenim angažovanim jedinjenjem; i drugim faktorima koji su poznati onima obične veštine iz oblasti medicine. Na primer, dobro je da unutar date oblasti se započne doziranje jedinjenja na nivoima nižim nego što je potrebno da se postigne željeni terapeutski efekat i postepeno povećava doza dok se ne postigne željeni efekat.
[0143] Stručna osoba može podesiti količinu aktivnog sastojka u oralnim doznim oblicima ili primenjivati na pacijenta na osnovu standardnih tehnika koje su poznate u toj oblasti. Dozni oblik se može primenjivati pri doznom nivou do i iznad konvencionalnih nivoa doziranja za antitrombocidne agense i inhibitore kiseline. Opšti vodić za doziranje antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline je opšte poznat u datoj oblasti.
[0144] Pogodni dozni nivoi će zavisiti delimično od efikasnosti izabranih aktiva i stanja koja treba da se leče. Uopšteno, dnevna terapeutska efikasna količina aktiva koji se primenjuju na subjekat u dozama obično rangiranim od oko 0.1 do oko 100 mg/kg telesne težine. Oralni dozni oblik se može primenjivati jednom, dva puta, tri puta, četiri puta ili više outa dnevno u cilju postizanja dnevne terapeutske efikasne količine aktivnih supstanci.
[0145] Uključivanje dve ili više aktivnih supstanci i opciono dodatnih aktivnih sastojaka i/ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, u jednom jediničnom oralnom doznom obliku, poboljšalo bi stanje pacijenta. Na primer, kada pacijenti moraju uzimati više lekova jednom ili više puta dnevno, stanje pacijenta se pogoršava i dovodi do terapijskog neuspeha. Poboljšanje pacijentovom stanju moglo bi biti značajnije u slučajevima u kojima se lekovi moraju davati nekoliko puta dnevno.
[0146] U nekim izvođenjima, svaki dozni oblik će sadržati oko 0.1-200 mg inhibitora kiseline i oko 0.1-1,000 mg antitrombocidnog agensa. Poželjno, svaki dozni oblik će sadržati oko 10-80 mg inhibitora kiseline i oko 5-500 mg antitrombocidnog agensa, a naročito oko 10-40 mg inhibitora kiseline i oko 50-100 mg antitrombocidnog agensa, respektivno.
[0147] Oralni dozni oblik pronalaska obuhvata klopidogrel. U nekim izvođenjima, dozni oblik će sadržati oko 20-200 mg klopidogrela. Poželjno, dozni oblik će sadržati oko 40-100 mg klopidogrela, a još poželjnije oko 25, 50 ili 75 mg klopidogrela.
[0148] Takođe je otkriven oralni dozni oblik koji sadrži prasugrel. U nekim slučajevima, dozni oblik će sadržati oko 1-20 mg prasugrela. Poželjno je da dozni oblik sadrži oko 4-11 mg prasugrela, a još poželjnije oko 5 ili 10 mg prasugrela.
[0149] Oralni dozni oblik pronalaska obuhvata omeprazol. U nekim izvođenjima, dozni oblik će sadržati oko 10-100 mg omeprazola. Poželjno, dozni oblik će sadržati oko 10-80 mg, poželjno oko 15-30 mg omeprazola, a još poželjnije oko 10, 20, 30, 40 ili 50 mg omeprazola. Takođe su otkrivene pogodne poželjne doze određenih potencijalnih aktivnih sastojaka uključuju esomeprazol (oko 20 do oko 40 mg), sulfinpirazon (oko 100 do oko 200 mg) ili famotidin (oko 10, oko 20 ili oko 40 mg) itd.
II. Postupci Korišüenja
[0150] Ovde su prikazani postupci inhibicije agregacije trombocita i/ili lečenja, smanjenja i/ili sprečavanja gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta koji obuhvataju oralno davanje, bilo kao pojedinačna jedinica (prema pronalasku) ili kao više jedinice u jednom paketu, terapeutski efikasne količine jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jednog ili više inhibitora kiseline. Takođe su ovde navedeni postupci inhibicije agregacije trombocita i/ili lečenja, smanjenja i/ili sprečavanja gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta koji obuhvata oralno davanje subjektu oralnog doznog oblika opisanog ovde. U primernom izvođenju, u suprotnom subjektu nije potrebno lečenje agregacije trombocita i/ili gastrointestinalni poremećaja.
4
[0151] Takođe su otkriveni postupci za lečenje subjekta koji obuhvataju oralno davanje subjektu, bilo kao pojedinačna jedinica (prema pronalasku) ili kao više jedinica u jednom paketu, jedan ili više antitrombocidnih agenasa i jedan ili više inhibitora kiselina i opciono jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa. Izraz "istovremno davanje" se odnosi na primenu jednog ili više antiptrombocidnih agenasa, jednog ili više inhibitora kiselina i opciono jednog ili više dodatnih farmaceutskih agenasa, približno u isto vrijeme ili u bliskoj sekvenci, tako da njihovi efekti budu približno istovremeni ili suštinski se preklapaju. Iako nije potrebno određeno vreme, istovremeno davanje može biti unutar 60, 30, 15, 10, 5 ili 1 minuta ili manje.
[0152] Ovde su navedeni postupci inhibiranja gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta kome inače nije potrebno takvo lečenje, koji obuhvata davanje oralnog doznog oblika koji uključuje terapeutski efikasnu količinu jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jednog ili više inhibitora kiseline.
[0153] Takođe su otkriveni postupci za lečenje subjekta koji sadrži oralno davanje subjektu jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jednog ili više inhibitora kiseline gde su antitrombocidni agens i inhibitor kiseline obezbeđeni u odvojenim jedinicama. U nekim slučajevima, odvojene jedinice su obezbeđene u istom paketu ili posudi. U slučajevima kada je oralni dozni oblik obezbeđen kao jedan ili više antitrombocidnih agenasa i jedan ili više inhibitora kiseline u odvojenim jedinicama u istoj ambalaži ili posudi, oralni dozni oblik se istovremeno daje subjektu u približno isto vreme ili u bliskoj sekvenci, tako da njihovi efekti budu približno istovremeni ili se suštinski preklapaju. Na primer, subjektu se može istovremeno davati oralni oblik doziranja koji sadrži antitrombocidni agens i inhibitor kiselina obezbeđen u odvojenim jedinicama u istom pakovanju, otvaranjem pakovanja i postavljanjem pojedinačnih jedinica u usnu šupljinu. U nekim slučajevima, subjektu se može istovremeno davati oralni dozni oblik koji sadrži antitrombocidni agens i inhibitor kiseline obezbeđen u odvojenim jedinicama u istom pakovanju, otvaranjem pakovanja i postavljanjem pojedinačnih jedinica u usnu šupljinu u približno isto vreme. U nekim slučajevima, subjektu se može istovremeno davati oralni dozni oblik koja sadrži antitrombocidni agens i inhibitor kiseline obezbeđen u odvojenim jedinicama u istom pakovanju, otvaranjem pakovanja i postavljanjem pojedinačnih jedinica u uspnu šupljinu unutar 60, 30, 15, 10, 5 ili 1 minuta ili manje.
[0154] Postupci opisani ovde mogu sadržati davanje subjektu jednog ili više antitrombocidnih agenasa, jednog ili više inhibitora kiseline i jednog ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Treba podrazumevati da postupak pronalaska obuhvata davanje antitrombocidnog agensa, inhibitora kiseline i dodatnog aktivnog sastojka u pojedinačnom doznom obliku, i ako su istovremeno davani, i/ili primena antitrombocidnog agensa, inhibitora kiselina , kao i dodatnog aktivnog sastojka u odvojenim jedinicama, kao deo višestrukog jediničnog oralnog doznog oblika. U nekim slučajevima, dodatni aktivni sastojak je aspirin. U drugom slučaju, dodatni aktivni sastojak je ne-aspirin NSAID. Pogodna jedinjenja koja imaju aktivnost NSAID su ovde opisana. U određenom slučaju, postupak obuhvata davanje subjektu, bilo kao pojedinačna jedinica ili kao više jedinica u jednom paketu, klopidogrel ili prasugrel, omeprazol esomeprazol ili lansoprazol i aspirin.
[0155] Oralne formulacije i postupci koji su ovde opisani mogu se koristiti za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od gotovo bilo kog fiziološkog poremećaja za koji su naznačeni antitrombocidni agensi i/ili inhibitori kiseline. Postupci i formulacije koje su ovde date mogu se primenjivati na bilo koji subjekat kojem je potrebno lečenje, uključujući, bez ograničenja, ljude, uključujući i pacijente, pratilačke životinje, uključujući, ali ne ograničavajući se na pse, mačke, krznene životinje, i ptice, životinje kao izvor hrane, uključujući, ali ne ograničavajući se na krave, svinje i ovce, i životinje iz zološkog vrta, kao što su majmuni i drugi primati, i druge slične životinjske vrste.
[0156] Postupci i formulacije koje su ovde obezbeđene mogu se davati subjektu kome je potrebno lečenje poremećaja za koje su obično indicirani antitrombocidni agensi. Uopšteno, formulacije koje su ovde date mogu se koristiti kad god je potrebno antitrombocidno lečenje, ili inhibicija agregacije trombocita i slično. Na primer, fomulacije koje su ovde obezbeđene se mogu koristiti za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od nastanka tromba i tromboembolije, a samim tim i za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od trombotičnih okluzija i ponovljenih okluzija. Postupci i formulacije obezbeđeni ovde se mogu koristiti za sprečavanje ili smanjenje rizika od pojave trombocitne tromboze, tromboembolizma i ponovne okluzije nakon akutne intervencije, kao što su aterektomija, angioplastika, obustavljanje koronarne arterije ili zamena srčanih zalistaka. Kombinovano lečenje se takođe može koristiti za sprečavanje ili smanjivanje rizika od pojave tromboze trombocita, tromboembolizma i ponovne okluzije tokom i nakon trombolitičke terapije. Budući da krvni sudovi takođe mogu održati hronično oštećenje putem patofizioloških procesa ateroskleroze, pacijenti sa aterosklerozom mogu takođe biti lečeni sa formulacijama koje su ovde navedene kako bi se sprečio ili smanjio rizik od formiranja okluzivnog tromba.
[0157] Formulacije i postupci koji su ovde obezbeđeni mogu se takođe koristiti za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od prvog ili sledećeg infarkta miokarda kod osobe koja ima rizik za takve događaje, kao i za sprečavanje ili smanjenje rizika od restenoze kod osoba sa rizikom za restenozu. Pored toga, formulacije i postupci koji su ovde navedeni, mogu se koristiti za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od pojave akutnih cerebrovaskularnih ishemijskih događaja (npr., prvi ili kasniji trombozni moždani udar ili tranzitni ishemijski napad).
[0158] Formulacije i postupci koji su ovde obezbeđeni mogu se takođe koristiti za lečenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od gastrointestinalnog poremećaja ili njegove ponovne pojave, ili smanjenja težine, trajanja i/ili simptoma gastrointestinalnog poremećaja. Gastrointestinalni poremećaj može biti bilo koji u toj oblasti, i uključuje gastrointestinalne poremećaje povezane sa antitrombocidnim agensima, kao što su NSAIDs. Gastrointestinalni poremećaj uključuje, bez ograničenja, čireve, kao što su peptični čirevi, uključujući i čir na želucu i duodenalni čir, krvarenje peptičnih čireva, čirevi izazvani stresom, čir na stomaka, refraktorski ulcer, čirevi jednjaka, čirevi izazvani bakterijama, kao što su H. pylori, čirevi izazvani gljivicama, čirevi izazvani virusima, i slično.
[0159] Kao što je prethodno opisano, glavni faktor koji doprinosi razvoju gastrointestinalnih poremećaja je prisustvo kiseline u želucu i gornjem tankom crevu. Prema tome, davanje subjektu oralnog doznog oblika koji uključuje kombinaciju antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline može smanjiti glavni faktor koji doprinosi razvoju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta. Uopštena, postupak obuhvata oralno davanje subjektu doznog oblika koji sadrži u kombinaciji terapeutski efikasnu količinu antitrombocidnog agensa i inhibitor kiselina. Takođe, oralno istovremeno davanje jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jednog ili više inhibitora kiseline može smanjiti glavni faktor koji doprinosi razvoju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta. Postupak obuhvata oralno istovremeno davanje subjektu jednog ili više antitrombocidnih agenasa i jednog ili više inhibitora kiseline.
[0160] U nekim izvođenjima, pacijent nema gastrointestinalni poremećaj, kao što je krvarenje i/ili čir. U takvim izvođenjima, pacijent može biti dijagnostikovan od strane lekara da nema gastrointestinalni poremećaj i da se oralno primenjuje dozni oblik koji sadrži u kombinaciji terapeutski efikasnu količinu antitrombocidnog agensa i inhibitor kiseline. Alternativno, u nekim izvođenjima, pacijent ima gastrointestinalni poremećaj, kao što je krvarenje i/ili čir. U takvim izvođenjima, pacijentu se dijagnostikuje da ima gastrointestinalni poremećaj i oralno se primenjuje dozni oblik koji sadrži u kombinaciji terapeutski efikasnu količinu antitrombocidnog agensa i inhibitor kiseline. U određenom izvođenju, oralni dozni oblik se primenjuje u cilju smanjenja početka ili progresije čireva, krvarenja i/ili povećanja sposobnosti subjekta da leči čireve ili nastale lezije pre-ulcera.
[0161] U nekim slučajevima, subjektu se dijagnostikuje da ima gastrointestinalni poremećaj i da se oralno primenjuje, bilo kao jedna jedinica (prema predmetnom pronalasku) ili kao više
4
jedinice u jednom pakovanju, kombinacija terapeutski efikasne količine antitrombocidnog agensa i inhibitora kiseline. U određenom izvođenju, oralni dozni oblik se primenjuje u cilju smanjenja početka ili progresije čireva, krvarenja i/ili povećanja sposobnosti subjekta da leči čireve ili nastale lezije pre-ulcera.
[0162] Takođe je pronalaskom obezneđen postupak da leči, spreči ili smanji rizik od gastrointestinalnog poremećaja koji je povezna sa NSAID terapijom kod subjekta. Na primer, primena NSAIDs može dovesti do razvoja gastroduodenalnih lezija, npr., čirevi i erozije, kod osetljivih osoba. Glavni faktor koji doprinosi razvoju ovih lezija jeste prisustvo kiseline u stomaku i gornjem tankom crevu kod pacijenta, videti na primer Drug Safety 21:503-512 (1999); Aliment. Pharmacol. Ther.12:135-140 (1998); Am. J, Med.104(3A):67S-74S (1998); Clin. Ther.
17:1159-1173 (1995)). Postupak obuhvata orlanu primenu na subjekta, ili kao pojedinačna jedinica (prema pronalasku) ili kao višestruke jedinice u pojedinačnom pakovanju, terapeutski efikasne količine antitrombocidnog agensa u kombinaciji sa inhibitorom kiseline.
[0163] Formulacije i postupci obezbeđeni ovde su povoljni u minimiziranju ili izbegavanju gastrointestinalnih poremećaja povezanih sa antitrombocidnim agensima, kao što je u kontinuiranom lečenju sa antitrombocidnim agensima. Formulacije se mogu primenjivati jednom do nekoliko puta dnevno. Postupci se mogu izvoditi jednom do nekoliko puta dnevno. Dnevna doza aktivnih supstanci varira i zavisiće od različitih faktora kao što su individualni zahtevi pacijenata, osobine aktivnih supstanci, način primene i poremećaj.
[0164] U nekim slučajevima, oralni dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa omeprazolom, esomeprazolom ili lansoprazolom (klopidogrel i omeprazol u skladu sa pronalaskom) i koji se može primenjivati na pacijente koji se leče sa PLAVIX™ (klopidogrel bisulfat) je odgovarajući. U određenom slučaju, orlani dozni oblik sadrži klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa omeprazolom, esomeprazolom ili lansoprazolom (klopidogrel i omeprazole u skladu sa pronalaskom) i može se davati pacijentima kako bi se smanjila učestalost gastrointestinalnih promena kod pacijenata koji se leče sa PLAVIX™ je indikovan za smanjenje trombotičnih događaja, uključujući i nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni udar ili uspostavljena periferna arterijska bolest, i smanjiti brzinu kombinovane krajnje tačke novog ishemičnog moždanog udara (fatalni ili ne), novi MI (fatalni ili ne) i druga vaskularna smrt. Za pacijente sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina / ne-Q-talasna MI), uključujući pacijente kojima treba upravljati medicinskim putem i one kojima treba upravljati sa perkutanom koronarnom intervencijom (sa ili bez matične ćelije) ili CABG, PLAVIKS ™ pokazano je da smanjuje brzinu kombinovane krajnje tačke kardiovaskularne smrti, MI ili moždanog udara, kao i brzinu kombinovanog okončanja kardiovaskularne smrti, MI, moždanog udara ili refraktorne ishemije.
[0165] U nekim slučajevima, postupak obuhvata oralno davanje subjektu, bilo kao pojedinačna jedinica (prema pronalasku) ili kao više jedinice u jednom pakovanju, klopidogrel ili prasugrel u kombinaciji sa omeprazolom, esomeprazolom ili lansoprazolom (klopidogrelom i omeprazolom u skladu sa sa pronalaskom). Uopšteno, oralna istovremena primena klopidogrela i omeprazola je prikladna kod pacijenata koji se leče sa PLAVIX™ (klopidogrel bisulfat) je odgovarajuća. U određenom slučaju, postupak sadrži oralno davanje, ili kao pojedinačna jedinica (prema pronalasku) ili kao višestruka jedinica u jednom pakovanju, klopidogrela i omeprazola pacijentima radi smanjenja incidencije gastrointestinalnih događaja kod pacijenata koji su lečeni sa PLAVIX™ je indikovan za smanjenje trombotičnih događaja, uključujući i nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni udar ili uspostavljena periferna arterijska bolest, i smanjiti brzinu kombinovane krajnje tačke novog ishemičnog moždanog udara (fatalni ili ne), novi MI (fatalni ili ne) i druga vaskularna smrt. Za pacijente sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina / ne-Q-talasna MI), uključujući pacijente kojima treba upravljati medicinskim putem i one kojima treba upravljati sa perkutanom koronarnom intervencijom (sa ili bez matične ćelije) ili CABG, PLAVIKS ™ pokazano je da smanjuje brzinu kombinovane krajnje tačke kardiovaskularne smrti, MI ili moždanog udara, kao i brzinu kombinovanog okončanja kardiovaskularne smrti, MI, moždanog udara ili refraktorne ishemije.
[0166] U drugom primernom izvođenju, pronalazak obezbeđuje postupak sprečavanja ili smanjenja težine, trajanja i/ili simptoma gastrointestinalnog poremećaja povezanog sa antitrombocidnim agensom kod pacijenta koji sadrži oralno davanje pomenutom pacijentu oralnog doznog oblika koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prvog aktivnog sastojak, pri čemu je pomenuti prvi aktivni sastojak antitrobocidni agens i terapeutski efikasna količina drugog aktivnog sastojka, pri čemu je pomenuti drugi aktivni sastojak inhibitor kiseline. U jednom slučaju, antitrombocidni agens je klopidogrel, a inhibitor kiseline je član odabran između omeprazola, esomeprazola i lansoprazola (klopidogrel i omeprazol u skladu sa pronalaskom). U drugom slučaju, antitrombocidni agens je prasugrel, a inhibitor kiseline je član odabran između omeprazola, esomeprazola i lansoprazola.
[0167] Takođe je opisan postupak sprečavanja ili smanjenja težine, trajanja i/ili simptoma gastrointestinalnog poremećaja povezanog sa antitrombocidnim agensom kod pacijenta koji obuhvata oralno istovremeno davanje pomenutom pacijentu oralnog doznog oblika koji sadrži terapeutski efikasnu količinu prvog aktivnog sastojka, gde je pomenuti prvi aktivni sastojak antitrombocidni agens i terapeutski efikasna količina drugog aktivnog sastojka, pri čemu je
4
pomenuti drugi aktivni sastojak inhibitor kiseline i treći aktivni sastojak, pri čemu je treći aktivni sastojak aspirin. U jednom slučaju, antitrombocidni agens je klopidogrel, a inhibitor kiseline je član odabran između omeprazola, esomeprazola i lansoprazola. U jednom slučaju, primerno izvođenje, antitrombocidni agens je prasugrel, a inhibitor kiseline je član odabran između omeprazola, esomeprazola i lansoprazola.
[0168] Prethodni opisi konkretnih izvođenja predmetnog pronalaska su predstavljeni u svrhu ilustracije i opisa. Nisu namenjeni da budu iscrpni ili da ograniče pronalazak preciznim oblicima koji su otkriveni, i očigledno mnogo modifikacija i varijacija su moguća u vidu gore navedenog pronalaska. Izvođenja su izabrana i opisana kako bi se najbolje objasnili principi pronalaska i njegova praktična primena, kako bi se tako omogućilo drugim stručnjacima da najbolje iskoriste pronalazak i razna izvođenja sa različitim modifikacijama koja su prilagođena određenoj upotrebi. Predviđeno je da se predmet pronalaska bude definisan sa zahtevima koji su ovde navedeni, kao i njihovim ekvivalentima.
PRIMERI
[0169] Aspekti predmetnog učenja mogu dalje da se shvate u smislu sledećih primera, koji se ne smeju tumačiti kao ograničenje obima predmetnog učenja na bilo koji način.
[0170] Samo u ovom odeljku Primera, osim ukoliko se posebno naznači, diskusije ili antitrombocidni agensi i inhibitori kiseline ne obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfne kristalne oblike uključujući amorfni oblik, solvate, hidrate, ko-kristale, komplekse, aktivne metabolite, aktivne derivate i modifikacije, ili pro-lekove. Na primer, "klopidogrel" u ovom odeljku Primera odnosi se samo na sam molekul bez odgovarajuće soli, dok se "klopidogrel bisulfat" odnosi na antitrombocidni agens klopidogrel i njegovu so bisulfat.
PRIMER 1
Sinteza tienopiridin antitrombocidnih agenasa
a) Sinteza klopidogrela za oralne dozne oblike
[0171] Klopidogrel se može sintetizovati kao što je opisano u U.S. Pat. No. 4,529,596. 1 eq. metil 2-hloro-ortohlorofenilacetata i 1 eq. kalijum karbonata su dodati rastvoru koji sadrži 1 eq.
4,5,6,7-tetrahidro tieno [3,2-c]piridin u 200 mL dimetilformamid. Rastvor je potom zagrevan četiri sata na 90°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, mineralne soli su filtrirane i rastvarač je uparen. Ostatak je sipan u vodu i potom ekstrakovan sa etil etrom. Drugi ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni, kako bi se dobilo žuto ulje koje je prečišćeno pomoću njegovog hidrohlorida. Beli Kristali: T.t.=130-140°C (etilacetat, izopropanol). Prinos: 45%.
4
[0172] Proces je stvorio enantiomere, koji se mogu razdvojiti prema postupcima opisanim u U.S. Pat. Br.4,847,265.
b) Sinteza prasugrela za oralne dozne oblike (samo za kompatrativne svrhe)
[0173] Prasugrel (2-acetoksi-5-(Į-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro tieno [3,2-c]piridin) se može dobiti prema postupcima opisanim u U.S. Pat. Br.6,693,115. Jedan postupak proizvodnje je opisan ovde:
2-Acetoksi-5-(Į-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c] piridin
(a) Ciklopropil 2-fluorobenzil keton
[0174] Suspenziji magnezijum praha (7.2 g) u anhidrovanom dietil etru (60 ml) je dodat rastvor 2-fluorobenzilbromida (30 ml) u dietil etru (30 ml), potom je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je dodata u kapima rastvoru ciklopropil cijanidu (18.2 mL) u dietil etru (120 mL) tokom 100 minuta. Posle mešanja od 30 minuta na sobnoj temperaturi smeša koja se meša je zagrevana pod refluksom od 1 sata. Posle reakcije, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Sloj etil acetata je ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i potom uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gel koloni korišćenjem toluena kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (23 g koji sadrži rastvarač) kao žuta tečnost.<1>HNMR (CDCI3) 8 ppm: 0.82-0.98 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m); Masa (C1, m/z): 179 (M.sup.+ 1),
(b) 5-(Į-Ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-2-okso-2,4,6,7,7a-heksahidrotieno [3,2-c]piridin [0175] Rastvoru ciklopropil 2-fluorobenzil ketona (8.7 g) dobijenog u delu (a) u ugljenik tetrahloridu (80 ml) dodat je N-bromosukcinimid (9.6 g) i benzoil peroksid (0.5 g), potom je smeša zagrevana pod refluksom 6 sati. Posle reakcije, toluen je dodat reakcionoj smeši i rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gel koloni koristeći toluen kao eluent kako bi se dobio Į-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil bromid (8.5 g) kao žuto ulje.
[0176] Rastvoru Į-ciklopropiIkarbonil-2-fluorobenzil bromida (6.0 g) koji je gore dobijen u dimetilformamidu (20 mL) je dodat 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahidrotieno[3.2-c]piridin hidrohlorid (4.8 g), koji je dobijen prema postupku opisanom u EP 192535 (Objava Japanske Patentne Prijave Br. Sho 61-246186) i kalijum bikarbonata (7.0 g). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi 2 sata, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Sloj etil acetata je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i uparen pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja ostatka sa
4
hromatografijom na silika gel koloni koristeći toluen/etil acetat=3/1 kao eluant, proizvod je kristalizovan iz diizopropil etra kako bi se dobio željeni proizvod (2.6 g, prinos 35%) svetlo braon kristal.<1>H NMR (CDCh) į ppm: 0.75-0.96 (2H, m), 0.99-1.34 (2R m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.25-2.45 i 2.47-2.62 (ukupno 2H, svaki m), 2.85 i 3.10 (ukupno 2H, svaki d, J=12.0 Hz), 3.88-4.01 i 4.03-4.16 (ukupno 2H, svaki m), 4.85 i 4.89 (ukupno 1H, svaki s), 6.03 i 6.06 (ukupno 1H, svaki s), 7.10-7.45 (4H, m). Masa (C1, m/z):332 (M.sup.+ 1), 262; Anal Calcd. za C18H18FNO2S: C,65.23; H,5.48; N,4.23
Pronađeno: C.,65.09; H,5.55; N,4.20.
(c) 2-Acetoksi-5-(Į-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c] piridin [0177] Rastvoru 5-(Į-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahidro tieno [3,2-c]piridina (2.6 g) dobijenog u delu pod (b) u smeši dimetilformamida (10 ml) i acetatnog anhidrida (5 ml), ohlađenog u ledenom kupatilu, je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.35 g), potom je smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta, a potom na sobnoj temperaturi 3 sata. Posle reakcije, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom i ekstrakt je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja ostatka sa hromatografijom na silika gel koloni koristeći toluen/etil acetat = 3/1 kao eluant, proizvod je kristalizovan iz diizopropil etra kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.88 g, prinos 65%) kao beli kristali. T.t.: 120-122<C>C;<1>H NMR (CDCF) į ppm: 0.80-0,95 (2H, m), 0.99-1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.70-2.95 (411, m), 3.47 (1H. d, J= 15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J-15.0 Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s). 7.10-7,55 (411, m); Masa (C1, m/z): 374 (M.sup.+ 1), 304; Anal Calcd. za C20H20FNO3S: C,64.32; H,5.40; N,3.75
Pronađeno: C,64.46; H,5.39; N,3.73.
PRIMER 2
Pravljenje kiselinskih agenasa
[0178] Nekoliko prototipa formulacija kapsule je napravljeno i opisani su u sledećoj tabeli.
Prototip Formulacija za CGT-2168 Kapsule
4
*Ove težine su zasnovane na 8.59% Omeprazola u Enterično Obloženim Kuglicama (dobavljačev CoA)
PRIMER 3
Klopidogrel/omeprazol kapsule (75 mg klopidogrela /40 mg omeprazola)
[0179] Komponente klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula su date u Tabeli 1.
Tabela 1 Kvalitativna Kompozicija klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula
[0180] Neaktivne komponente klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsule su testirane prema analitičkim postupcima i u skladu su sa specifikacijama koje su navedene u njihovim farmakopejskim monografijama.
[0181] Svi neaktivni sastojci koji se koriste u proizvodnji klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula su složeni i pojavljuju se u FDA's Vodič za neaktivne sastojke (TIG). Tabela 2 u nastavku pokazuje količinu svakog sastojka u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama (primenjuju se jednom dnevno) i maksimalna količina sastojka u oralnoj formulaciji navedenoj u IIG. Svi ekscipijensi su znatno ispod iznosa koji su navedeni u listi IIG.
Tabela 2 Pregled Ekscipijenasa u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama
4
[0182] Manitol prah je isporučio SPI Polimers (New Castle, Delavare). Mikrokristalna celuloza je isporučena od strane FMC BioPolimer (Wallingstown, Cork, Irska). Hidrokipropilceluloza EP je isporučena od strane Hercules, Aqualon Division (Hopewell, Virginia). Polietilen glikol 6000 je isporučen od strane Clariant Korporacija, Detergents (Mt. Holly, Severna Karolina). Hidrogenovano ricinusovo ulje je isporučeno od strane Cognis Deutschland Gmbh (Dizeldorf, Nemačka). Kapsula koja je korišćena u pronalasku je # 00 Bela Neprozirna Kapsula proizvedena od strane Capsugel (Greenwood, Južna Karolina).
Kvantitativna Kopozicija
[0183] Kvantitativna kompozicija klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula je prikazana u Tabeli 3.
Tabela 3 Kvantitativna Kompozicija klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula
Karakterizacija / Razvoj klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula
[0184] Ekscipijensi su odabrani prvenstveno na osnovu neaktivnih komponenti sadrzanih u komercijalnoj formulaciji klopidogrela bisulfata. Formalna studija eksperimentalnih lekova trajala je 12 nedelja korišćenjem smeše klopidogrel bisulfata, jednog ekscipijensa i enterično obloženih omeprazol kuglica 8.5%. Osim pomoćnih sredstava korišćenih u komercijalnoj formulaciji, takođe su testirani i neki od najčešće korišćenih ekscipijenasa. Stresni uslovi su bili 40 °C / 75% RH, a uzorci su testirani na početku i u 1, 2, 4, 6, 8 i 12 nedelja. Uzorci su čuvani takođe na 25 °C / 60% RH kako bi se testirali samo ako uzorak stresa nije uspeo. Klopidogrel bisulfat i enterično obložene omeprazol kuglice 8.5%, svaka sama i u kombinaciji, bili su čuvani pod istim uslovima i služili su kao kontrola.
[0185] Nekoliko prototipskih formulacija razvijeno je za manuelni postupak punjenja želatinskih kapsula. Tabela 4 rezimira prototipske formulacije za smešu klopidogrel bisulfata i kompozicije klopidogrel / omeprazol kapsule.
[0186] Sledeće formulacije su za kapsulu koja sadrži dva sastojka u kapsuli - klopidogrel (75 mg) i enterično obložene omeprazol kuglice (10 mg, 20 mg, 40 mg) sa 8.5% punjenja u kuglicama.
Tabela 4 Formulacije za Klopidogrel/Omeprazol kapsule
* Prvi broj predstav ja dozu klopidogrel bisulfata u kapsuli, a drugi broj predstavlja dozu omeprazola u kapsuli.
** Količina omeprazol kuglica 8.5% je zasnovana na mogućnosti obezbeđena od strane proizvođDčevog Sertif kata o Analizi (8.59%).
[0187] Za konzistenciju, relativne količine sledećih ekscipijenasa su fiksirane u svim prototipskim formulacijama; mikrokristalna celuloza na 12.0%, hidroksipropilceluloza 4.0%, polietilenglikol 6000 na 3.0% i hidrogenovano ricinusovo ulje 1.0%. Formulacije su se razlikovale samo u količini filera manitola i omeprazol kuglica 8.5%.
[0188] Na osnovu potencijala klopidogrel bisulfata i omeprazol kuglica 8.5% (oba su bila manja od 100%), formulacija klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula je prilagođena formulaciji navedenoj u Tabeli 7, kao zapremina punjenja materijali su prevazišli kapacitet veličine 00 želatinizovane kapsule. Smanjenje količine manitola u formulaciji 75/40 od 102.0 mg do 62.0 mg se nalazi u opsegu koji se koristi u prototipskim formulacijama.
1
PRIMER 4
Postupci proizvodnje i pakovanja za klopidogrel/omeprazol kapsula (75 mg klopidogrel/40 mg omeprazola)
[0189] Opis postupka proizvodnje za klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula je obezbeđen u ovom odeljku.
Klopidogrel Smeša
[0190] Sledeći sastojci su propuštani kroz #20 mrežasti okvir pre deljenja u seriju: klopidogrel bisulfat, manitol prah USP/EP, mikrokristalna celuloza NF (PH 102), hidroksipropil celuloza EP, polietilen glikol 6000 i hidrogenovano ricinusovo ulje.
[0191] Ako je potencija serije klopidogrel bisulfata manji od 100%, količina klopidogrel bisulfata se prilagođava za potencijal pre izdavanja u skladu sa serijskim zapisom. Izračunata je dodatna količina klopidogrel bisulfata koja se dodaje u šaržu i ekvivalentna težina manitola se uklanja kako bi se održalo punjenje praškaste smeše od 200 g.
[0192] Materijali se pune sledećim redosledom u 4-qt blender V-oblika i meša se 10 minuta na 25 rpm: klopidogrel bisulfat, prah manitola USP/EP, mikrokristalna celuloza NF (PH.102), hidroksipropil celuloza EP i polietilen glikol 6000. Posle 10 minuta prethodnog mešanja, dodato je hidrogenovano ricinusovo ulje i materijal je izmešan još dodatnih 3 minuta na 25 rpm.
Konačna smeša se puni u posude postavljene sa dvostrukim polietilenskim kesicama.
Punjenje Kapsule
[0193] Ako je potencija korišćene serije omeprazola kuglica 8.5% manji od 100%, količina omeprazola kuglica 8.5% je prilagođena potencijalu pre izdavanja u skladu sa serijskim zapisom. Potencijalno prilagođena količina omeprazola kuglica 8.5%, koja se meri i puni u svaku želatinizovanu kapsuli, je izračunata.
[0194] Prosečna težina jedne prazne želatinizovane kapsule veličine 00 je određena merenjem 100 nasumično odabranih kapsula. Teoretska bruto težina pojedinačne napunjene kapsule (i 30 napunjenih kapsula) je izračunata dodavanjem prosečne težine jedne prazne kapsule plus potencijalno prilagođena težina omeprazol kuglica 8.5% i 0.200 g klopidogrel smeše (sve pomnoženo sa 30 za 30 napunjenih kapsula). Gornje granice napunjene kapsule su izračunate (± 3% bruto težine za punjenje 1 ili 30 kapsule) i zabeležene na Zapisu o enkapsulaciji.
Relativna standardna devijacija na težini pojedinačne kapsule je < 5.0%.
2
[0195] Prazne želatinizovane kapsule su punjene na ploči za držanje kapsula MF-3Q ručno punjenje kapsule koristeći AL-90 Automatski Punjač Kapsule. Potencijal prilagođene količine omeprazol kuglica 8.5% (± 1%) je ručno izmerena i prebačena u svaku želatinizovanu kapsulu. Kada je svih 300 kapsula na držaču kapsula napunjeno sa omeprazol kuglicama 8.5%, klopidogrel smeša je jednako raspoređena preko svih kapsula. (Zabeleška: Smeša napunjena u napunjene kapsule po zapremini omeprazol kuglice.)
[0196] Kada je kaspulirana, napunjenje kapsule su izbačene iz MF-30 Ručnog Punjača Kapsula u polietilen postavljene plastične posude. Iz svake posude 300 napunjenih kapsula, 30 nasumično odabranih kapsula je uzorkovano za pojedinačnu proveru težine. Ukoliko je jedna ili više kapsula palo pojedinačni varijacijski test težine, 100% provera težine je izvedena na ceo poslužavnik sa kapsulama.
PRIMER 5
Analitičke metode za oralne dozne oblike
[0197] Sledeće četiri analitičke metode i dve USP metode su korišćene u testiranju klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula.
Određivanje Enteričnog Integriteta za omeprazol kuglice i omeprazol kuglice u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama:
[0198] Enterični integritet za omeprazol kuglice (samo za poredbenu svrhu) i omeprazol kuglice u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama je testiran. Omeprazol kuglice u klopidogrel / omeprazol 75/40 kapsulama su tretirane sa rastvornim medijumom 0.1N HCl na dva sata.
Kvantitacija preostalog omeprazola je izvedena koristeći reverzno faznu tečnu hromatografiju sa ultraljubičastom detekcijom na 280 nm. Određeno je da nije više od 10% omeprazola rastvoreno u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama.
Analiza rastvaranja klopidogrel i omeprazola u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama:
[0199] Profil rastvaranja za klopidogrel bisulfat i omeprazol iz klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsula je određen koristeći USP Aparaturu 1. Rastvorni medijum je 0.1N HCl za klopidogrel bisulfat praćeno sa 0.05 M fosfatnim puferom za omeprazol. Uzorci su uzeti i za klopidogrel bisulfat i za omeprazol na 10, 15, 30, 45 i 60 minuta. Kvantitacija je izvedena koristeći reverzno faznu tečnu hromatografiju sa ultraljubičastom detekcijom na 220 nm za klopidogrel bisulfat i 280 nm za omeprazol.
Identifikacija Klopidogrel Bisulfata i Određivanje Klopidogrel Bisulfata i Srodnih Supstanci u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama:
[0200] Sadržaj klopidogrel bisulfata, identifikacija klopidogrel bisulfata i određivanje srodnih supstanci klopidogrel bisulfata u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama je određen.
Klopidogrel bisulfat i srodne supstance su ekstrakovane u pripremljen razblaživač. Kvantitacija je izvedena koristeći reverzno faznu tečnu hromatografiju sa ultraljubičastom detekcijom na 220 nm. Vreme retencije srednjeg pika u uzorkovanom preparatu odgovara onome u standardnom preparatu.
Identifikacija Omeprazola i Određivanje Omeprazola i Srodnih Supstani u klopidogrel/ omeprazol 75/40 kapsulama:
[0201] Sadržaj omeprazola, identifikacija omeprazola i određivanje srodnih supstanci omeprazola u klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsulama je određen. Omeprazol i srodne supstance su ekstrakovane u pripremljenom razblaživaču. Kvantitacija je izvedena koristeći reverzno faznu tečnu hromatografiju sa ultraljubičastom detekcijom na 280 nm. Vreme retencije u srednjem piku u uzorkovanom preparatu odgovara onome u standardnom preparatu.
PRIMER 6
Studijski Izveštaj Kompatibilnosti Ekscipijensa za klopidogrel/omeprazol kapsule [0202] Svrha ove studije jeste do sa proceni mogući ekscipijensi sa aktivnim farmaceutskim sastojcima (APIs), Klopidogrel Bisulfat i Omeprazol Enterično Obložene Kuglice, za formulacije 75/10, 75/20, i 75/40 mg klopidogrel/omeprazol kapsule prema Protokolu Kompatibilnosti Ekscipijensa VAL 1790.
[0203] Razvojni rad istražio je kompatibilnost oba APIs zajedno sa svakim od predloženih ekscipijenasa pojedinačno u različitim odnosima u zavisnosti od funkcije ekscipijensa pri različitim temperaturama i uslovima vlažnosti.
[0204] Uzorci su procenjeni za oporavak potencije klopidogrel bisulfata, % t/t nečistoća vezanih za lekove i fizičkog izgleda. Potencijal Omeprazola u EK kuglicama nije procenjena u uzorcima jer je Omeprazol verovatno bio zaštićen enteričnom oblogom i na njega ne bi trebalo da utiče interakcija sa ekscipijensima.
[0205] Odabrani ekscipijensi su izmešani sa APIs u različitim odnosima u zavisnosti od funkcionalnosti ekscipijensa (Tabela 5). Dodatno, uzorci čistog APIs i ekscipijenasa su
4
pripremljeni i obezbeđeni kao referenca i kontrola, respektivno. Svi uzorci su sipani u čiste staklene posude sa navojem na plastičnim poklopcima i čuvani pri sledećim uslovima čuvanja:
x 40°C/75% RH
x 25°C/60% RH
x 5°C/RH okoline
Tabela 5 Odnos Enterično Obloženih Kuglica Omeprazola prema Klopidogrel Bisulfatu rema Raznim Eksci iensima
[0206] Uzorci su testirani na fizički izgled, % oporavka leka (Klopidogrel Bisulfat) i lek koji se odnosi na supstance/proizvode dezintegracije (ako postoji) od strane 11 PLC prema Tabeli 6.
Tabela 6: Uslovi ýuvanja, Vrsta Zatvaranja i Vremenske tačke za Testiranje Lekovite Su stance: Eksci iens sama Lekovita Su stanca i sam Eksci iens
A = Sprovedeno testiranje
B = Test ukoliko 40°C/75% RH testirajući rezultati ne ispunjavaju prihvatljivi kriterijum
O = Opciono testiranje
[0207] Procenjen je fizički izgled, % oporavka Klopidogrel Bisulfata i % t/t srodnih supstanci za svaki uzorak. Rezultati fizičkog izgleda svake smeše su prikazani u Tabeli 7.% oporavljenog Klopidogrel Bisulfata je rezimirano u Tabeli 8.
Tabela 7: Fizički Izgled Uzoraka čuvanih na 40°C/75% RH
T: Nije čisto beli prah sa kuglicama
V: Nije čisto beli prah sa belim kuglicama
W: Nije čisto beli prah sa kuglicama koje nisu čisto bele
X: Nije čisto beli prah bez kuglica
Y: Nije čisto beli prah sa kuglicama i omotačem
Z: Lepljivi prah koji nije čisto belo sa sivim kuglicama
S; Nije čisto beli prah sa plavim kuglicama
R: Nije čisto beli prah sa sivim kuglicama
Q: Nije čisto beli prah sa braon kuglicama
P: Braon lepljivi prah sa sivim kuglicama
O: Nije čisto beli prah sa lepljivim braon kuglicama
N: Braon lepljivi prah sa plavim kuglicama
M: Bledo žuti prah sa sivim kuglicama
L: Svetlo braon prah sa kuglicama koje nisu bele
K: Svetlo žuti slepljeni
J: Lepljivi prah koji nije beo sa kuglicama koje nisu bele
I: Omotači kapsule sa kulgicama i prahom koji nije beo
H: Omotači kapsule sa žućkastim kuglicama i prahom koji nije bele boje
Tabela 8: % Oporavak Klopidogrel Bisulfata za Uzorke čuvane na 40°C/75% RH
[0208] Na osnovu rezultata kao što je prikazano u Tabelama 7 i 8, ekscipijens koji pokazuju veći stepen inkompatibilnosti sa Klopidogrel Bisulfatom i Omeprazol EC Kuglicama je Kroskarameloza Natrijum. Kada su Omeprazol EC Kuglice, Klopidogrel Bisulfat i Kroskarameloza Natrijum izmešane u odnosu 1.00 : 0.40 : 0.20, % oporavka Klopidogrel Bisulfata je utvrđen da se stalno smanjuje od 92.6% do 85.3% posle 8 nedelja čuvanja na 40°C/75% RH. Maksimalna vrednost od 10.42 % t/t nečistoća vezanih za lek takođe je pronađena za isti uzorak. Ovo ukazuje na ogromnu degradaciju Klopidogrel bisulfata u uzorku. Kroskaramelozni Natrijum nije testiran dalje posle 8 nedelja i smatrao se inkompatibilnim sa Klopidogrelom Bisulfatom i Omeprazol EC Kuglica.
[0209] Omeprazol EC Kuglice, Klopidogrel Bisulfat i Manitol su izmešane u odnosu od 1.00 : 0.40 : 1.20. % oporavka Klopidogrel Bisulfata posle 12 nedelja čuvanja na 40º0/75% RH je pronađen da iznosi 93.5 %. Ovaj rezultat predlaže da je došlo do blage degradacije Klopidogrel Bisulfata. Količina (2.77% t/t) nečistoća vezanih za lek u uzorku u istoj vremskoj tački i uslovima čuvanja takođe predlaže da je došlo do blage degradacije. Ova degradacija je uglavnom viđena u relativnom vremenu retencije od 0.66 u HPLC hromalogramu za koji je poznato da je degradant sam Klopidogrel Bisulfat. Količina manitola u uzorku bila je tri puta veća od onoga što bi se moglo naći u formulaciji kapsule. Iz tog razloga, manitol nije bio od interesa kao nekompatibilan ekscipijens u formulaciji kapsula klopidogrel/omeprazol.
[0210] Hidroksipropilceluloza takođe pokazuje sporo i stabilno povećanje u ukupnoj količini srodnih nečistoća, finalna maksimalna vrednost od 3.75% t/t u 12 nedelji 40°C/75% RH. Najveći deo nečistoća je pronađen pri relativnom vremenu retencije od 0.66 u HPLC hromatogram koji je opet bio poznat kao svojstveni degradant Klopidogrel Bisulfata. % oporavka Klopidogrel Bisulfata bila je prihvatljiva do 12 nedelje 40°C/75% RH gde % oporavka je 93.1%. Ova vrednost u smislu masenog bilansa korelirana je sa većom količinom proizvoda razgradnje koji se nalaze u istom uzorku u istoj vremenskoj tački i uslovima čuvanja. Količina hidroksipropilceluloze u preparatu uzorka bila je više od pet puta veća od količine koja se nalazila u formulaciji kapsule, a uslovi u kojima je uzorak podvrgnut smatraju se teškim (40°C/75%RH). Stoga, hidroksipropilceluloza se razmatra u formulaciji kapsula klopidogrel/omeprazol.
[0211] Uzorak koji sadrži Povidon K29-32 u 6 nedelji na 40<o>C/75%RH pokazuje abnormalni % oporavka i % t/t srodne supstance.77.6 % i 12.32 % t/t respektivno, usled moguće kontaminacije uzorka tokom pripreme uzorka. Uzorci preostalih vremenskih tačaka pokazuju inkompatibilnost. Iz tog razloga, ovaj ekscipijens se i dalje smatra kao potencijalni ekscipijens za formulaciju.
[0212] Nizak % oporavka Klopidogrel Bisulfata je dobijen kada se testira početni uzorak smeše hidroksipropil metil celuloze. Ovo se može pripisati analitičkoj grešci pošto su uzorci 1, 2 i 4 nedelje pokazali prihvatljivi % oporavka Klopidogrel Bisulfata. Značajno smanjenje % oporavka (91.1 %) Klopidogrel Bisulfata je pronađena posle 8 nedelje 40°C/75%RH. Ovo takođe može biti u korelaciji sa višim % t/t povezanih nečistoća (1.37 %) pronađenih pri poređenju početne vrednosti od 0.85% t/t. U 12 nedelji 40°C/75%RH, rezultati oba oporavka Klopidogrel Bisulfata i srodnih supstanci su povećani i pronađeni su da su zadovoljavajući. Najvažniji doprinos % t/t nečistoće vezanih za lekove je pronađeno na oko 0.66 relativnog retencionog vrema u HPLC hromatogramu. Kao što je prethodno opisano, ova nečistoća je verovatno bila degradant samog Klopidogrel bisulfata.
[0213] Ostatak ekscipijenasa nije pokazao značajan pad u % oporavka Klopidogrel Bisulfata tokom 12 nedelja i čuvanja na 40°C/75%RH. Sadržaće niži % t/t nečistoća povezanih sa lekom / degradacione proizvode. Svi ekscipijensi sa izuzetkom Kroskarmeloznog Natrijuma su smatrani kompatibilnim sa Klopidogrel Bisulfatom Omeprazol EC Kuglicama. Tako se mogu koristiti u kapsulskim formulacijama klopidogrel/omeprazol.
[0214] Na osnovu rezultata dobijenih iz ove studije, sledeći ekscipijensi se smatraju kompatibilnim sa Klopidogrel Bisulfatom i Omeprazol Enterično obložene Kuglice i mogu se koristiti u razvoju kapsulske formulacije klopidogrel/omeprazol.
• Manitol
• Mikrokristalna Celuloza
• Hidroksipropilceluloza
• Polietilen Glikol 6000
• Hidrogenovano Ricinusovo Ulje
• Povidon K 29-32
• Laktoza 316 Brz Protok (monohidrat)
• Hidroksipropilmetilceluloza
• Bela/Bela Neprozirna Kapsula
PRIMER 7
Tvrde želatinizovane kapsule - Klopidogrel granule enterično obložene omeprazol granule
[0215] Ovaj primer pokazuje izvođenje oralnog doznog oblika u vidu kapsule sa klopidogrel granulama i enterično obloženim omeprazol granulama (Tabela 1). Enterično obložene omeprazol granule koje sadrže između 7-10 % omeprazola, i ekscipijensi mogu obuhvatati ali bez ograničenja laktozu, magenzijum stearat, manitol, mikrokristalnu celulozu, krospovidon i dinatrijum hidrogen difosfat. Enterična oblaga se nanosi na granule između 5-20% po težini i može uključivati, ali bez ograničenja, kopolimere metakrilne kiseline, celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluza ftalat, polivinil acetat ftalat. Klopidogrel granule mogu uključivati, ali bez ograničenja na, mikrokristalnu celulozu, manitol, preželatinizovani skrob, PEG 6000 i hidrogenovano ricinusovo ulje. Enterično presvučene omeprazol granule su izmešane sa klopidogrel granuloma i napunjene ili u tvrde želatinizovane kapsule ili HPMC kapsule.
PRIMER 8 (samo za poredbene svrhe)
Tvrde želatinizovane kapsule - 250 mg tiklopidina i 10 mg famotidina
[0216] Ovaj primer pokazuje oralne dozne oblike u vidu kapsule sa tiklopidin granulama i famotidin granulama (Tabela 10).
[0217] Tiklopidin HCl je granulisan sa mikrokristalnom celulozom, limunskom kiselinom, magnezijum stearatom, kroskaramelizovanim natrijumom i povidionom. Famotidin je granulisan sa mikrokirstalnom celulozom, kroskaramelizovanim natrijumom, manitolom, magnezijum stearatom. Tiklopidin HCl granule i famotidin granule su izmešane i napunjene u tvrde želatinizovane ili HPMC kapsule.
[0218] Alternativno, tiklopidin HCl i famotidin su granulisani u obične granule sa mikrokirstalnom celulozom, limunskom kiselinom, kroskaramelizovanim natrijumom, povidonom i magenzijum stearatom. Granule su napunjene ili u tvrde želatinizovane ili HPMC kapsule.
PRIMER 9 (samo za komparativne svrhe)
Tvrde želatinizovane kapsule - sulfinpirazon, 100 mg i enterično obložene granule omeprazola, 20 mg
[0219] Ovaj primer pokazuje oralni dozni oblik u vidu kapsule sa sulfinpirazon granuloma i enterično obloženim granulama omeprazola (Tabela 11).
[0220] Enterično obložene granule omeprazola su dobijene kao što je opisano u Primeru 1. Sulfinpirazon je granulisan sa laktozom, kroskaramelizovanim natrijumom, magnezijum stearatom i koloidnom silikom. Sulfinpirazon granule su izmešane sa enterično obloženim granulama i napunjene ili u tvrde želatinizovane kapsule ili u HPMC kapsule.
PRIMER 10 (samo za komparativne svrhe)
Tvrde želatinizovane kapsule - sulfinpirazon, 100 mg i enterične obložene granule lansoprazola. 15 ili 30 mg
[0221] Ovaj primer pokazuje oralni dozni oblik u vidu kapsule sa sulfinpirazon granulama i enterično obloženim lansoprazol granulama (Tabela 12).
[0222] Sulfinpirazon granule su dobijene kao što je opisano u Primeru 9. Lansoprazol je granulisan sa magnezijum karbonatom, skrobom, laktozom i saharozom. Granule su enterično obložene sa kopolimerima metakrilne kiseline i plastificirane sa trietil citratom. Enterično obložene lansoprazol granule su izmešane sa sulfinpirazon granuloma i napunjene ili u tvrde želatinizovane ili u HPMC kapsule.
PRIMER 11 (samo za komparativne svrhe)
Tvrde želatinizovane kapsule klopidogrel, 75 mg i enterično obložen esomeprazol, 20 mg ili 40 mg
[0223] Ovaj primer pokazuje oralni dozni oblik u vidu kapsule sa klopidogrel bisulfatom i enterično obloženim esomeprazolom.
1
[0224] Klopidogrel granule su dobijene kao što je opisano u Primeru 1 ili 7. Esomeprazol je granulisan sa mikrokristalnom celulozom, krospovidonom i natrijum stearil fumaratom. Granule su enterično obložene sa kopolimerima metakrilne kiseline plastificirani sa trietil citratom.
Enterično obložene esomeprazol granule su izmešane sa klopidogrel granuloma i napunjene ili u tvrde želatinizovane ili u HPMC kapsule.
PRIMER 12 (samo za komparativne svrhe)
Tvrde želatinizovane kapsule -- klopidogrel, 75 mg i ranitidin, 75 mg ili 150 mg [0225] Ovaj primer pokazuje oralni dozni oblik u vidu kapsule sa klopidogrel i ranitidin HCl.
[0226] Ranitidin HCl je granulisan sa mikrokristalnom celulozom, kroskarmelizovanim natrijumom, magenzijum stearatom. Ove granule su izmešane sa klopidogrel granuloma dobijenim prema Primeru 1 ili 7 i napunjene ili u tvrde želatinizovane ili HPMC kapsule.
[0227] Alternativno klopidogrel bisulfat i ranitidin HC granulisan u uobičajenu granulu sa mikrokristalnom celulozom, kroskaramelizovani natrijum i hidrogenovano ricinusovo ulje.
Granule su napunjene ili u tvrde želatinizovane ili HPMC kapsule.
PRIMER 13
Enterično obložene kapsulske formulacije
[0228] Formulacije opisane u Primerima 7, 9, 10 i 11 se mogu dobiti bez enteričnog oblaganje kiselinsko labilnog inhibitora protonske pumpe i kapsule su enterično obložene do 15 % težine.
2
Granule dva različita aktiva su napunjene ili u tvrde želatinizovane kapsule ili u HPMC kapsule. Kapsule su enterično obložene koristeći ili kopolimere metakrilne kiseline ili polivinil acetat ftalat ili druge enterične polimere. Filmske obloge mogu sadržati boje ili druge uobičajene aditive.
PRIMER 14 (samo za poredbenu svrhu)
Neeterične obložene tabletne formulacije
[0229] Formulacije opisane u Primerima 8 i 12 se mogu dobiti kao tablete. Prateći granulaciju aktivnih sastojaka kao što je opisano u primerima, granule pojedinačnih aktiva su izmešane, dimenzionirane i podmazane sa 0.5% po težini magnezijum stearatom i kompresovane u uobičajene tablete za dezintegraciju želuca. Tablete su obložene filmom na 5 % težine sa hidroksipropil metil celulozom, plastificirane sa triacetinom i takođe sadrže titanijum dioksid i/ili talk kao neprozirni agensi i boje. Film može obezbediti maskiranje ukusa ako je potrebno.
PRIMER 15
Enterično obložene tabletne formulacije
[0230] Formulacije opisane u Primerima 1, 9, 10 i 11, koje sadrže kiselinsko labilni inhibitor protonske pumpe se može dobiti kao enterično obložene tablete. Granule pojedinačnih aktiva su dobijene kao što je opisano u primerima bez enterično obloženih granula inhibitora protonske pumpe. Granule dva aktiva su izmešane, dimenzionirane i podmazame, i kompresovane u tabletu, i tablete su enterično obložene koristeći ili kopolimere metakrilne kiseline ili polivinil acetatni ftalat ili druge enterične polimere do 10-15 % težine. Filmske obloge mogu sadržati boje, neprozirne supstance i druge uobičajene aditive.
PRIMER 16 (samo za referentne potrebe)
Tablete koje se žvaću
[0231] Ovaj primer pokazuje izvođenje oralnih doznih tableta u vidu tablete za žvakanje sa klopidogrel bisulfatom i famotidinom (Tabela 15).
[0232] Klopidogrel (75 mg) i famotidin (10 mg) su granulisani sa manitolom, maltodekstrinom, aspartamom, limunskom kiselinom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom i aromom i bojama. Granule su kompresovane u tablete za žvakanje.
[0233] Da bi dalje poboljšali efekat formulacije inhibitora kiseline, agensi za kontrolu pH se mogu dodati granulaciji. Klopidogrel (75 mg), famotidin (10 mg), kalcijum karbonat (500 mg) i magnezijum hidroksid (100 mg) su granulisani sa manitolom i/ili laktozom, magenzijum stearatom, aromom, šećerom i bojama i kompresovani u tablete za žvakanje.
PRIMER 17
(a) Ekscipijensi za tabletu u klopidogrel komponenti:
[0234] 97.875 mg klopidogrel bisulfata, mikrokristalna celuloza, manitol, hidroksipropilceluloza, polietilen glikol 6000, 1% hidrogenovano ricinusovo ulje, obložen filmom ili ne
(b) Ekscipijensi za omeprazol komponentu:
[0235] polivinilpirolidon, hipromeloza, polietilen glikol 6000, polisorbat 80, gliceril monostearat, saharoza, potom metakrilna kiselina, trietilcitrat, natrijum stearil fumarat i tablet iz smeše u mikrokristalnoj celuloti, skrob, hidroksipropilceluloza, talk, magenzijum stearat
[0236] Klopidogrel i omeprazol su kombinovani u tabletu sa jednim ili više prethodno navedenih ekscipijenasa izmešanih u odvojene delove tablete sa klopidogrelom i/ili omeprazolom, sve dok barijera kao što je enterična obloga odvaja dva aktivna sastojka.
4

Claims (12)

Patenti zahtevi
1. Primena adenozin difosfat (ADP) antagoniste ili P2Y12antagoniste i inhibitora protonske pumpe (PPI) za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje pacijenata sa gastrointestinalnim (GI) poremećajem povezanim sa ADP ili P2Y12antagonistom kod pacijenta, pri čemu navedeni pacijent nije upoznat sa time da ima GI poremećaj,
pri čemu farmaceutska kompozicija je pojedinačni jedinični oralni dozni oblik koji sadrži:
(a) terapeutski efikasnu količinu adenozine difosfatno (ADP) antagoniste ili P2Y12antagoniste da inhibira agregaciju tromba, pri čemu navedeni ADP ili P2Y12antagonist je klopidogrel ili njegova faramaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer; i
(b) terapeutski efikasnu količinu PPI kako bi sprečio GI poremećaj povezan sa navedenim ADP ili P2Y12antagonistom, pri čemu navedeni PPI je omeprazola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili polimorf;
pri čemu PPI je enterično obložen; i
pri čemu pojedinačni jedinični orlani dozni oblik ne obuhvata ne-aspirin nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID).
2. Primena prema zahtevu 1, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 20-200 mg klopidogrel ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer.
3. Primena prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 10-100 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
4. Primena prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži:
(a) 50-100 mg klopidogrela ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer; i/ili
(b) 10-40 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
5. Primena prema zahtevu 1, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 75 mg klopidogrela ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer.
6. Primena prema zahtevu 1, 2, 4 ili 5, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 20 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
7. Pojedinačni oralni jedinični dozni oblik koji sadrži terapeutski efikasnu količinu adenozin difosfatnog (ADP) antagoniste ili P2Y12antagoniste i terapeutski efikasnu količinu inhibitora protonske pumpe (PPI), pri čemu ADP ili P2Y12antagonist je klopidogrel ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer, a PPI je omeprazol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer, pri čemu PPI je enterično obložen i pri čemu dozni oblik je bez nesteroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID).
8. Dozni oblik prema zahtevu 7, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 20-200 mg klopidogrela ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer.
9. Dozni oblik prema zahtevu 7 ili 8, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 10-100 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
10. Dozni oblik prema bilo kom od zahteva 7 do 9, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži:
(a) 50-100 mg klopidogrela ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer; i/ili
(b) 10-40 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
11. Dozni oblik prema zahtevu 7, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 75 mg klopidogrela ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, solvat, polimorf, hidrat ili enantiomer.
12. Dozni oblik prema zahtevu 7, 8, 10 ili 11, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži oko 20 mg omeprazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer ili polimorf.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181412A 2006-04-04 2007-04-04 Oralni dozni oblici koji uključuju antitrombocidni agens i inhibitor kiseline RS58162B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78954306P 2006-04-04 2006-04-04
US81232606P 2006-06-09 2006-06-09
EP07760105.2A EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2007-04-04 Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
PCT/US2007/065967 WO2007115305A2 (en) 2006-04-04 2007-04-04 Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58162B1 true RS58162B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=38564311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181412A RS58162B1 (sr) 2006-04-04 2007-04-04 Oralni dozni oblici koji uključuju antitrombocidni agens i inhibitor kiseline

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9504678B2 (sr)
EP (1) EP2007362B1 (sr)
JP (3) JP5844028B2 (sr)
KR (2) KR20150105419A (sr)
CN (1) CN101460154B (sr)
AU (1) AU2007234398B9 (sr)
BR (1) BRPI0709745A2 (sr)
CA (1) CA2647497C (sr)
CY (1) CY1120961T1 (sr)
DK (1) DK2007362T3 (sr)
ES (1) ES2699444T3 (sr)
HR (1) HRP20181971T1 (sr)
HU (1) HUE040311T2 (sr)
IL (1) IL194472A (sr)
LT (1) LT2007362T (sr)
MX (2) MX2008012514A (sr)
PL (1) PL2007362T3 (sr)
PT (1) PT2007362T (sr)
RS (1) RS58162B1 (sr)
SG (1) SG170826A1 (sr)
SI (1) SI2007362T1 (sr)
TR (1) TR201816133T4 (sr)
WO (1) WO2007115305A2 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2436565C2 (ru) * 2006-02-17 2011-12-20 Новартис Аг Распадающиеся пероральные пленки
SI2007362T1 (sl) 2006-04-04 2018-12-31 Kg Acquisition Llc Peroralne odmerne oblike, ki vključujejo antitrombocitno sredstvo in inhibitor kisline
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
HU230261B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
WO2009118763A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Multilayered pharmaceutical compositions and processes thereof
FR2932387B1 (fr) * 2008-06-16 2010-09-17 Cll Pharma Composition orale contenant un agent anti-plaquettaire de la famille des thienopyridines sous forme de base.
EP2303233B1 (en) * 2008-07-25 2012-06-20 Pharmathen S.A. Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof
EP2331084A4 (en) * 2008-10-06 2014-01-22 Jubilant Life Sciences Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH AMORPHIC ESOMEPRAZOL AND METHOD OF DOSING THEREOF AND METHOD THEREFOR
CZ2008748A3 (cs) * 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
CN101695496A (zh) * 2009-10-15 2010-04-21 苏春华 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
JP2013032289A (ja) * 2009-10-28 2013-02-14 Daiichi Sankyo Co Ltd ワックス安定製剤
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
EP2275087B8 (en) * 2010-02-22 2012-11-21 Jrs Pharma GmbH+Co.kG Prasugrel controlled release formulations
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
JP2012008044A (ja) * 2010-06-25 2012-01-12 Yamaguchi Univ 血小板活性化能の測定方法および抗血小板薬の評価方法
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CA2816957A1 (en) * 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2844367C (en) * 2011-06-24 2016-02-16 Acenda Pharma, Inc. Method and improved pharmaceutical composition for improving the absorption of an ester prodrug
WO2013040442A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Pozen Inc. Phased dosing of clopidogrel
BR112014006105A2 (pt) * 2011-09-14 2017-04-11 Pozen Inc dosagem controlada de clopidogrel com terapias para a inibição de ácido gástrico
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
CN106860398A (zh) * 2015-12-13 2017-06-20 北京蓝丹医药科技有限公司 一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
KR102789783B1 (ko) 2018-08-28 2025-04-03 에이치케이이노엔 주식회사 항혈소판제와 산 분비 억제제를 포함하는 약학 조성물
UY39094A (es) 2020-02-27 2021-07-30 Hk Inno N Corp Composición farmacéutica que comprende compuesto derivado de bencimidazol
EP3939585A4 (en) * 2020-05-20 2022-03-02 Syntekabio, Inc. PREVENTIVE OR THERAPEUTIC COMPOSITION FOR INFECTIOUS DISEASES WITH SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2
KR102850540B1 (ko) * 2022-10-12 2025-08-26 일양약품주식회사 클로피도그렐 및 일라프라졸을 포함하는 복합제제

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH0645536B2 (ja) 1989-01-31 1994-06-15 日東電工株式会社 口腔粘膜貼付剤および口腔粘膜貼付製剤
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5635477A (en) 1991-09-30 1997-06-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA
WO1995005416A2 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Cygnus Therapeutic Systems Water-soluble pressure-sensitive mucoadhesive and devices provided therewith for emplacement in a mucosa-lined body cavity
WO1995010264A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablet containing enteric granules
US5576328A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
EE03305B1 (et) 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AU3343295A (en) 1994-08-12 1996-03-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridine salt
JP2896532B2 (ja) 1994-08-13 1999-05-31 ユーハン コーポレーション 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5990311A (en) 1996-05-04 1999-11-23 Uhan Corporation Process for preparation of pyrimidine derivatives
US6252076B1 (en) 1996-05-04 2001-06-26 Yuhan Corporation Process for preparation of pyrimidine derivatives
FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
US5800832A (en) 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
TR199900943T2 (xx) 1996-10-29 1999-12-21 Yuhan Corporation Pirimidin t�revlerinin haz�rlanma prosesi.
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
TW486370B (en) 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
WO1998055142A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Eli Lilly And Company Methods for treating thrombotic disorders
AU750125B2 (en) 1997-08-27 2002-07-11 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
CA2301883A1 (en) 1997-09-11 1999-03-18 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US6184220B1 (en) 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
CA2241342C (en) 1998-06-15 2000-02-08 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablets comprising an nsaid and a prostaglandin
US6365182B1 (en) 1998-08-12 2002-04-02 Cima Labs Inc. Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6596298B2 (en) 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
FR2784583B1 (fr) 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US8545880B2 (en) 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
ATE398624T1 (de) 2000-07-06 2008-07-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Säure-additionssalze von hydropyridinderivaten
AU7105501A (en) 2000-07-17 2002-01-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
US7029701B2 (en) 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US6670344B2 (en) 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US20020131990A1 (en) 2000-11-30 2002-09-19 Barkalow David G. Pullulan free edible film compositions and methods of making the same
US6692771B2 (en) 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
EP2260837A1 (en) 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
US6419903B1 (en) 2001-08-20 2002-07-16 Colgate Palmolive Company Breath freshening film
US6930099B2 (en) 2001-09-07 2005-08-16 Advanced Medical Instruments Composition for the treatment and prevention of endothelial dysfunction
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US20040247649A1 (en) 2002-02-11 2004-12-09 Edizone, Lc Medicine-containing orally soluble films
US7014862B2 (en) 2002-05-20 2006-03-21 The Procter & Gamble Company Chewable compositions containing a gel-forming extract of psyllium
US6599539B1 (en) 2002-07-31 2003-07-29 Poulenger Usa Inc. Perilla seed pesticide
US6824829B2 (en) 2002-08-23 2004-11-30 Acupac Packaging, Inc. Process for manufacturing thin film strips
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US20040241242A1 (en) 2002-12-06 2004-12-02 Kosmos Pharma Thin film delivery systems for volatile decongestants
US20040151756A1 (en) 2003-02-04 2004-08-05 Richards Anthony P. Edible low density high surface area drug vehicle, method of manufacturing low density high surface area drug vehicle
US20050075432A1 (en) 2003-10-07 2005-04-07 Verrall Andrew P. Acidulent film and method of making same
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
US20050196355A1 (en) 2004-03-03 2005-09-08 Constantine Georgiades Film products having controlled disintegration properties
US20060177504A1 (en) 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
SI2007362T1 (sl) 2006-04-04 2018-12-31 Kg Acquisition Llc Peroralne odmerne oblike, ki vključujejo antitrombocitno sredstvo in inhibitor kisline
US9532945B2 (en) 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2647497C (en) 2016-01-12
IL194472A (en) 2016-02-29
EP2007362B1 (en) 2018-09-05
AU2007234398B9 (en) 2013-08-01
AU2007234398A1 (en) 2007-10-11
BRPI0709745A2 (pt) 2011-07-26
HK1131566A1 (en) 2010-01-29
JP2009532500A (ja) 2009-09-10
LT2007362T (lt) 2018-11-26
PL2007362T3 (pl) 2019-02-28
CN101460154A (zh) 2009-06-17
ES2699444T3 (es) 2019-02-11
KR20080112361A (ko) 2008-12-24
SG170826A1 (en) 2011-05-30
JP2013256525A (ja) 2013-12-26
US20070243243A1 (en) 2007-10-18
KR101784001B1 (ko) 2017-10-23
MX2008012514A (es) 2009-02-10
SI2007362T1 (sl) 2018-12-31
AU2007234398B2 (en) 2013-05-23
CN101460154B (zh) 2015-07-01
HRP20181971T1 (hr) 2019-02-08
JP5844028B2 (ja) 2016-01-13
MX349787B (es) 2017-08-11
HUE040311T2 (hu) 2019-02-28
IL194472A0 (en) 2009-08-03
US9504678B2 (en) 2016-11-29
WO2007115305A3 (en) 2008-04-24
DK2007362T3 (en) 2018-11-26
WO2007115305A2 (en) 2007-10-11
EP2007362A4 (en) 2012-11-28
KR20150105419A (ko) 2015-09-16
CY1120961T1 (el) 2019-12-11
PT2007362T (pt) 2018-12-12
JP2016028098A (ja) 2016-02-25
TR201816133T4 (tr) 2018-11-21
CA2647497A1 (en) 2007-10-11
EP2007362A2 (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007234398B2 (en) Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US9532945B2 (en) Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
CA2258918C (en) Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US20070154542A1 (en) Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
RS60899B1 (sr) Humana anti-tau antitela
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
JP7541617B2 (ja) 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤
KR20160010595A (ko) 구강내 붕괴정
WO2015053227A1 (ja) 口腔内崩壊錠
RS52233B (sr) Farmaceutski dozirni oblik koji obuhvata granule kao i njegov postupak proizvodnje
US20070196463A1 (en) Enteric Soft Gelatin Capsule Containing Esomerpazole And Method Of Preparation
CN100488507C (zh) 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
HK1131566B (en) Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US20250268922A1 (en) Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor
CA2871221A1 (en) Delayed release pharmaceutical compositions of salsalate
PIMPLE et al. Formulation Development and Evaluation of Novel Fixed Dose Combination of S (-) Pantoprazole and Mosapride Citrate by Tablet in Capsule Approach
MX2008006727A (en) Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid