RS58175B1 - Inhibitori ciklin-zavisne kinaze 7 (cdk7) - Google Patents

Inhibitori ciklin-zavisne kinaze 7 (cdk7)

Info

Publication number
RS58175B1
RS58175B1 RS20190005A RSP20190005A RS58175B1 RS 58175 B1 RS58175 B1 RS 58175B1 RS 20190005 A RS20190005 A RS 20190005A RS P20190005 A RSP20190005 A RS P20190005A RS 58175 B1 RS58175 B1 RS 58175B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
indol
Prior art date
Application number
RS20190005A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Sprott
Jason J Marineau
Darby Schmidt
Michael Bradley
Stephane Ciblat
M Arshad Siddiqui
Anzhelika Kabro
Melissa Leblanc
Serge Leger
Stephanie Roy
Dana K Winter
Tom Miller
Amy Ripka
Dansu Li
Original Assignee
Syros Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syros Pharmaceuticals Inc filed Critical Syros Pharmaceuticals Inc
Publication of RS58175B1 publication Critical patent/RS58175B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Članovi familije ciklin-zavisne kinaze (CDK) imaju kritične regulatorne uloge u proliferaciji. Jedinstven među sisarskim CDKs, CDK7 ima konsolidovane aktivnosti kinaze, reguliše ćelijski ciklus i transkripciju. U citosolu, CDK7 postoji kao heterotrimerni kompleks i veruje se da funkcioniše kao CDK1/2-aktivaciona kinaza (CAK), pri čemu je fosforilacija konzervativnih ostataka u CDK1/2 pomoću CDK7 potrebna za potpunu katalitičku aktivnost CDK i napredovanje ćelijskog ciklusa. U jedru, CDK7 formira kinazno jezgro kompleksa opšteg transkripcionog faktora RNK polimeraze (RNAP) II i napunjeno je fosforilacijom C-terminalnog domena (CTD) RNAP II, koraka koji je potreban u inicijaciji transkripcije gena. Zajedno, dve funkcije CDK7, tj., fosforilacija CAK i CTD, podržavaju kritične aspekte ćelijske proliferacije, ćelijskog ciklusa i transkripcije.
[0002] Pokazano je da prekid RNAP II CTD fosforilacije preferencijalno utiče na proteine sa kratkim polu-životima, uključujući one od anti-apoptotičke BCL-2 familije. Ćelije kancera su pokazale sposobnost da zaobiđu pro-ćelijski prenos signala smrti preko ushodne regulacije članova BCL-2 familije. Prema tome, inhibicija aktivnosti humane CDK7 kinaze verovatno će da rezultuje u anti-proliferativnoj aktivnosti.
[0003] WO 2005/116025 A2 otkriva supstituisane pirimidine i njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao inhibitora jedne ili više protein kinaza i stoga njihovu upotrebu u lečenju proliferativnih bolesti, virusnih poremećaja i/ili drugih poremećaja.
[0004] WO 2013/074986 A1 otkriva inhibitore C-JUN-N-terminalne kinaze.
[0005] WO 2014/063068 A1 otkriva inhibitore ciklin-zavisne kinaze (CDK7).
[0006] Otkriće selektivnih inhibitora CDK7 je otežano visokim sličnostima sekvence i strukture kinaznog domena članova CDK familije. Prema tome, postoji potreba za otkrićem i razvojem selektivnih inhibitora CDK7. Takvi inhibitori CKD7 su obećavajući kao terapeutsko sredstvo za lečenje CLL i drugih kancera.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0007] Sl.1 je tabela primera jedinjenja formule Ic.
REZIME PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak daje inhibitore jednog ili više od familije CDK proteina. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje inhibitore CDK7, naročito selektivne inhibitore CDK7 formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere, stereoizomere, izotopski obeležene derivate i kompozicije. Predmetni pronalazak dodatno daje postupke za upotrebe jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, tautomera, stereoizomera, izotopski obeleženih derivata i kompozicija, za ispitivanje inhibicije CDK7 i CDK12 i/ili CDK13 i takva jedinjenja za upotrebu kao lekova za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa prekomernom ekspresijom i/ili aberantnom aktivnošću CDK7 i/ili CDK12 i/ili CDK13. U određenim primerima izvođenja, inventivna jedinjenja su korišćena za prevenciju i/ili lečenje proliferativnih bolesti (npr., kancera (npr., leukemije, melanoma, multiplog mijeloma), benignih neoplazmi, angiogeneze, inflamatornih bolesti, autoinflamatornih bolesti i autoimunih bolesti) kod subjekta.
[0009] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere, stereoizomere i izotopski obeležene derivate, gde su prsten A", R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<21a>i o njihove pod-promenljive kao što su ovde definisani.
[0010] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (Ic), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat, i izborno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane obuhvataju terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (Ic), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera, stereoizomera ili izotopski obeleženog derivata. Farmaceutska kompozicija može biti korisna za lečenje i/ili prevenciju proliferativne ili infektivne bolesti.
[0011] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji proliferativnih bolesti. Primeri proliferativnih bolesti obuhvataju kancer (npr., leukemiju, melanom, multipli mijelom), benignu neoplazmu, angiogenezu, inflamatorne bolesti, autoinflamatorne bolesti i autoimune bolesti. U drugim primerima izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infektivne bolesti (npr., virusne infekcije).
[0012] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u nishodnoj regulaciji ekspresije CDK7 u biološkom uzorku ili subjektu.
[0013] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u inhibiciji aktivnosti CDK7 u biološkom uzorku ili subjektu.
[0014] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u inhibiciji ćelijskog rasta u biološkom uzorku ili subjektu.
[0015] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u indukciji apoptoze u ćeliji u biološkom uzorku ili subjektu.
[0016] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere, stereoizomere, izotopski obeležene derivate i kompozicije, za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti kod subjekta.
[0017] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere, stereoizomere, izotopski obeležene derivate i kompozicije, za upotrebu u lečenju ili prevenciji infektivne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, infektivna bolest je virusna infekcija.
[0018] Takođe su otkriveni kompleti koji sadrže spremnik sa jedinjenjem formule (Ic), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, tautomerom, stereoizomerom ili izotopski obeleženim derivatom, ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. Kompleti koji su ovde opisani dalje obuhvataju instrukcije za primenu jedinjenja formule (Ic), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera, stereoizomera ili izotopski obeleženog derivata, ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0019] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u inhibiciji ostalih CDKs, naročito CDK12 i/ili CDK13.
[0020] Detalji jednog ili više primera izvođenja prema pronalasku su ovde navedeni. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti prema pronalasku biće očigledni iz Detaljnog opisa, Slika, Primera i Patentnih zahteva.
DEFINICIJE
[0021] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnom tabelom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnje korice, i speifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je ovde opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0022] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomere dvogube veze i Z i E konformacione izomere. Prrema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjenja su unutar obima pronalaska. Osim ukoliko je drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture koje obuhvataju zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva, kao probe u biološkim analizama ili kao terapeutska sredstva u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0023] Tamo gde je određeni enantiomer poželjan, on može, u nekim primerima izvođenja biti obezbeđen značajno bez odgovarajućeg enantiomera, i može takođe biti označen kao "optički obogaćen." "Optički obogaćen," kao što je ovde korišćen, označava da je jedinjenje pripremljeno od značajno veće proporcije jednog enantiomera. U određenim primerima izvođenja jedinjenje je pripremljeno od najmanje oko 90% prema težini poželjnog enantiomera. U drugim primerima izvođenja jedinjenje je pripremljeno od najmanje oko 95%, 98% ili 99% prema težini poželjnog enantiomera. Poželjni enantiomeri mogu biti izolovani od racemskih smeša pomoću bilo kog postupka poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli ili pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0024] Termin "alifatik" ili "alifatična grupa", kao što su ovde korišćeni, označava ugljovodoničnu grupu koja može biti pravolančana (tj., negranata), granata ili ciklična (uključujući fuzionisanu, premošćujuću i spiro-fuzionisanu policikličnu) i može biti potpuno zasićena ili može da sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koja nije aromatična. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-6 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-4 atoma ugljenika, i u drugim primerima izvođenja alifatične grupe sadrže 1-3 atoma ugljenika. Pogodne alifatične grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, linearne ili granate, alkil, alkenil i alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0025] Termin "alkil," kao što je ovde korišćen, označava monovalentni zasićeni, pravolančani ili granati ugljovdonik kao što je prava ili lančana grupa od 1-12, 1-10 ili 1-6 atoma ugljenika, označena pvde kao C1-C12alkil, C1-C10alkil i C1-C6alkil, respektivno. Primeri alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil, sek-pentil, izo-pentil, terc-butil, n-pentil, neopentil, n-heksil, sek-heksil, i slično.
[0026] Termini "alkenil" i "alkinil" su poznati u stanju tehnike i označavaju nezasićene alifatične grupe analogne u dužini i moguću supstituciju alkila opisanih u prethodnom tekstu, ali koje sadrže najmanje dvogubu ili trogubu vezu, respektivno. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -CH=CH2i -CH2CH=CH2.
[0027] Termin "alkilen" označava diradikal alkil grupe.
[0028] Termini "alkenilen" i "alkinilen" označavaju diradikale alkenil i alkinil grupe, respektivno.
[0029] Termin "metilenska jedinica" označava dvovalentnu -CH2- grupu prisutnu u alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen ili alkinilen grupi.
[0030] Termin "karbocikličan sistem prstena", kao što je ovde korišćen, označava policikličan ili fuzionisan, spiro-fuzionisan, i/ili premošćeni biciklični ili policiklični ugljovodonični sistem prstena, gde je svaki prsten potpuno zasićen ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali gde nijedan prsten nije aromatičan.
[0031] Termin "karbociklil" označava radikal karbocikličnog sistema prstena. Reprezentativne karbociklil grupe obuhvataju cikloalkil grupe (npr., ciklopentil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično), i cikloalkenil grupe (npr., ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil i slično).
[0032] Termin "aromatičan sistem prstena" je poznat u stanju tehnike i označava monocikličan, bicikličan ili policikličan ugljovodonični sistem prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan.
[0033] Termin "aril" označava radikal aromatičnog sistema prstena. Reprezentativne aril grupe obuhvataju potpuno aromatične sisteme prstena, kao što su fenil, naftil i antracenil, i sisteme prstena gde je aromatični ugljenični prsten fuzionisan za jedan ili više nearomatičnih ugljeničnih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil ili tetrahidronaftil, i slično.
[0034] Termin "heteroaromatični sistem prstena" je poznat u stanju tehnike i označava monocikličan, bicikličan ili policikličan sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan i sadrži heteroatom; i gde nijedan od rugih prstenova nije heterociklil (kao što je definisan u daljem tekstu). U određenim slučajevima, prsten koji je aromatičan i sadrži heteroatom sadrži 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana heteroatoma u takvom prstenu.
[0035] Termin "heteroaril" označava radikal heteroaromatičnog sistema prstena. Reprezentativne heteroaril grupe obuhvataju sisteme prstena gde (i) svaki prsten sadrži heteroatom i aromatičan je, npr., imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolizinil, purinil, naftiridinil i pteridinil; (ii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, najmanje jedan aromatični prsten sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je ugljovodonični prsten ili npr., indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil; i (iii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, i najmanje jedan aromatičan prsten deli premošćeni heteroatom sa drugim aromatičnim prstenom, npr., 4H-hinolizinil. U određenim primerima izvođenja, heteroaril je monocikličan ili bicikličan prsten, pri čemu svaki od navedenih prstenova sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu gde su 1, 2, 3 ili 4 navedenih atoma u prstenu heteroatom nezavisno izabran od N, O i S.
[0036] Termin "heterociklični sistem prstena" označava monociklične, ili fuzionisane, spirofuzionisane, i/ili premošćene biciklične i policiklične sisteme prstena gde je najmanje jedan prsten zasićen ili delimično nezasićen (ali nije aromatičan) i sadrži heteroatom. Heterocikličan sistem prstena može biti vezan za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u stabilnoj strukturi i bilo koji od atoma u prstenu mogu biti izborno supstituisani.
[0037] Termin "heterociklil" označava radikal heterocikličnog sistema prstena. Reprezentativni heterociklili obuhvataju sisteme prstena u kojima (i) svaki prsten je nearomatičan i najmanje jedan prsten sadrži heteroatom, npr., tetrahidrofuranil, tetrahidroetienil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil; (ii) najmanje jedan prsten je nearomatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatičan ugljenični prsten, npr., 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil; i (iii) najmanje jedan prsten je nearomatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatičan i sadrži heteroatom, npr., 3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin i 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin. U određenim primerima izvođenja, heterociklil je monocikličan ili bicikličan prsten, pri čemu svaki od navedenih prstenova sadrži 3-7 atoma u prstenu gde 1, 2, 3 ili 4 od navedenih atoma prstena su heteroatom nezavisno izabran od N, O i S.
[0038] Termin "zasićeni heterociklil" označava radikal heterocikličnog sistema prstena gde je svaki prsten zasićen, npr., tetrahidrofuran, tetrahidro-2H-piran, pirolidin, piperidin i piperazin.
[0039] "Delimično nezasićen" označava grupu koja obuhvata najmanje jednu dvogubu ili trigubu vezu. "Delimično nezasićen" sistem prstena je dalje određen tako da obuhvata prstenove koji imaju višestruka mesta nezasićenja, ali nije određen tako da obuhvata aromatične grupe (npr., aril ili heteroaril hrupe) kao što su ovde definisane. Slično, "zasićeni" označava grupu koja ne sadrži dvogubu ili trogubu vezu, tj., sadrži sve jednogube veze.
[0040] Kao što su ovde opisana, jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže "izborno supstituisane" grupe. Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li njemu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da su jedan ili više vodonika označene grupe zamenjeni pogodnim supstituentom. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, "izborno supstituisana" grupa može imati pogodan supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi mogu biti supstituisani sa više od jednim supstituentom izabranim od naznačene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije predviđenih supstituenata pod ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultuju u formiranju stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja nisu značajno promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, u određenim primerima izvođenja, njihovu izolaciju, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde otkrivene.
[0041] Pogodni monovalentni supstituenti na atomu ugljenika koji se može supstituisati "izborno supstituisane" grupe (kao što je alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, alkinilen ili ili atom ugljenika karbociklila, arila, heterociklila ili heteroarila) su nezavisno deuterijum; halogen; -(CH2)0-4R<o>; -(CH2)0-4OR<o>; -O-(CH2)0-4C(O)OR<o>; -(CH2)0-4CH(OR<o>)2; -(CH2)0-4SR<o>; -(CH2)0-4Ph (gde "Ph" je fenil), koji može biti supstituisan sa R<o>; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji može biti supstituisan sa R<o>; -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa -R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R<o>)2; -(CH2)0-4N(R<o>)C(O)R<o>; -N(R<o>)C(S)R<o>; -(CH2)0-4N(R<o>)C(O)NR<o>2; -N(R<o>)C(S)NR<o>2; -(CH2)0-4N(R<o>)C(O)OR<o>; -N(R<o>)N(R<o>)C(O)R<o>; -N(R<o>)N(R<o>)C(O)NR<o>2; -N(R<o>)N(R<o>)C(O)OR<o>; -(CH2)0-4C(O)R<o>; -C(S)R<o>; -(CH2)0-4C(O)OR<o>; -(CH2)0-4C(O)SR<o>; -(CH2)0-4C(O)OSiRo3; -(CH2)0-4-C(O)-N(R<o>)-S(O)2-R<o>, -(CH2)0-4OC(O)R<o>; -OC(O)(CH2)0-
4SR<o>-, -SC(S)SR<o>; -(CH2)0-4SC(O)R<o>; -(CH2)0-4C(O)NRo2; -C(S)NRo2; -C(S)SR<o>; -(CH2)0-
4OC(O)NRo2; -C(O)N(OR<o>)R<o>; -C(O)C(O)R<o>; -C(O)CH2C(O)R<o>; -C(NOR<o>)R<o>; -(CH2)0-
4SSR<o>; -(CH2)0-4S(O)2R<o>; -(CH2)0-4S(O)2OR<o>; -(CH2)0-4OS(O)2R<o>; -S(O)2NRo2; -(CH2)0-
4S(O)R<o>; -N(R<o>)S(O)2NRo2; -N(R<o>)S(O)2R<o>; -N(OR<o>)R<o>; -C(NH)NR<o>2; -P(O)2R<o>; -P(O)R<o>2; -OP(O)R<o>2; -OP(O)(OR<o>)2; -SiRo3; -(C1-4prav ili granati alkilen)O-N(R<o>)2; ili -(C1-4prav ili granati alkilen)C(O)O-N(R<o>)2, gde svaki R<o>može biti supstituisan kao što je definisan u daljem tekstu i nezavisno je vodonik, deuterijum, C1-6alifatik, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika ili sumpora, ili, bez obzira na gore navedenu definiciju, dva nezavisna slučaja R<o>, uzeti zajedno sa njihovim atomom (atomima) koji su između, formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril mono- ili bicikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, koji može biti supstituisan kao što je definisano u daljem tekstu.
[0042] Pogodni monovalentni supstituenti na R<o>(ili prstenu formiranom uzimanjem dva slučaja R<o>zajedno sa njihovim atomima koji su između), nezavisno su deuterijum, halogen, -(CH2)0-2R<•>, -(haloR<•>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<•>, -(CH2)0-2CH(OR<•>)2; -O(haloR<•>), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R<•>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<•>, -(CH2)0-2SR<•>, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-
2NH2, -(CH2)0-2NHR<•>, -(CH2)0-2NR•2, -NO2, -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR<•>-(C1-4pravi ili granati alkilen)C(O)OR<•>ili -SSR<•>gde je svaki R<•>nesupstituisan ili gde njemu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je izabran od C1-4alifatika, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6-članog, delimično nezasićenog, ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika od R<o>obuhvataju =O i =S.
[0043] Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika "izborno supstituisane" grupe obuhvataju sledeće: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ili -S(C(R*2))2-3S-, gde je svaki nezavisni slučaj R* izabran od vodonika, C1-6alifatika koji može biti supstituisan kao što je definisano u daljem tekstu, ili nesupstituisan 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za susedne ugljenike koji se mogu supstituisati "izborno supstituisane" grupe obuhvataju: -O(CR*2)2-3O-, gde je svaki nezavisni slučaj R* izabran od vodonika, C1-6alifatika koji može biti supstituisan kao što je definisano u daljem tekstu, ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika ili sumpora.
[0044] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi R* obuhvataju deuterijum, halogen, -R<•>, -(haloR<•>), -OH, -OR<•>, -O(haloR<•>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2ili -NO2, gde je svaki R<•>nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4alifatik, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, deimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0045] Pogodni supstituenti na azotu koji se može supstituisati "izborno supstituisane" grupe obuhvataju -R<†>, -NR<†>2, -C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR<†>2, -C(S)NR<†>2, -C(NH)NR<†>2, ili -N(R<†>)S(O)2R<†>; gde je svaki R<†>nezavisno vodonik, C1-6alifatik koji može biti supstituisan kao što je definisano u daljem tekstu, nesupstituisan -OPh, ili nesupstituisan 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora ili bez obzira na definiciju iz prethodnog teksta, dva nezavisna slučaja R<†>, uzeti zajedno sa njihovim tomom (atomima) koji su između formiraju nesupstituisani 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril mono- ili bicikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0046] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi R<†>nezavisno su deuterijum, halogen, -R<•>, -(haloR<•>), -OH, -OR<•>, -O(haloR<•>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2, ili -NO2, gde je svaki R<•>nesupstituisan ili gde mu prethodni "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno su C1-4alifatik, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0047] "Halo" ili "halogen" označava fluor (fluoro, -F), hlor (hloro, -Cl), brom (bromo, -Br), ili jod (jodo, -I).
[0048] Termin "jedna ili više metilenskih jedinica alkilena, akenilena ili alkinilena je izborno zamenjena sa -O-, -S-, -S(=O)2, ili -NR<X>-" kao što je ovde korišćen označava da nijedna, jedna, više od jedne ili sve prisutne metilenske jedinice mogu takođe biti tako zamenjene. Na taj način, na primer, grupe, -O-, -S- i -NR<X>- su uključene u ovu definiciju zbog toga što u svakom slučaju one predstavljaju C1alkilen (tj., metilen) zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<X>-, respektivno.
[0049] Takođe bi trebalo razumeti da pozivanje na promenljivu ili pod-promenljivu u formuli I ili formuli II (npr., R<2>, R<3>ili R<4>) koja je "izborno supstituisani C1-C4alkilen, i izborno supstituisani C2-C4alkenilen ili alkinilen, pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica alkilena, alkenilena ili alkinilena izborno i nezavisno zamenjene sa -O-, -S- ili -N(R<6>)-, ili -S(O)2-" je samo određeno tako da obuhvata hemijski stabilne kombinacije izbornih supstitucija i zamena.
[0050] Kao što je ovde korišćen, terminu "odlazeća grupa" dato je njegovo uobičajeno značenje u stanju tehnike sintetičke organske hemije i označava atom ili grupu sposobnu da bude zamenjena nukleofilom. Primeri pogodnih odlazećih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen (kao što je F, Cl, Br ili I (jod)), alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkil-karboniloksi (npr., acetoksi), arilkarboniloksi, ariloksi, metoksi, N,O-dimetilhidroksilamino, piksil i haloformate. U nekim slučajevima, odlazeća grupa je estar sulfonske kiseline, kao što je toluensulfonat (tozilat, -OTs), metansulfonat (mezilat, -OMs), p-bromobenzensulfoniloksi (brosilat, -OBs) ili trifluorometansulfonat (triflat, -OTf). U nekim slučajevima, odlazeća grupa je brosilat, kao što je p-bromobenzensulfoniloksi. U nekim slučajevima, odlazeća grupa je nosilat, kao što je 2-nitrobenzensulfoniloksi. U nekim primerima izvođenja, odlazeća grupa je grupa koja sadrži sulfonat. U nekim primerima izvođenja, odlazeća grupa je tozilat grupa. Odlazeća grupa može takođe biti fosfinoksid (npr., formiraqn u toku Mitsunobu reakcije) ili unutrašnja odlazeća grupa kao što je epoksid ili ciklični sulfat. Ostali neograničavajući primeri odlazećih grupa su voda, amonijak, alkoholi, etarske grupe, tioetarske grupe, cink halogenidi, grupe magnezijuma, diazonijum soli i bakarne grupe.
[0051] Ovi i drugi primeri supstituenata su detaljnije opisani u Detaljnom opisu, Slikama, Primerima i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim spiskom primera supstituenata.
Ostale definicije
[0052] Sledeće definicije su opštiji termini korišćeni u predmetnoj prijavi:
[0053] Kao što je ovde korišen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar bima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i u skladu su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka poznatih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kaforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4<->soli. Reprezentativne soli alkalnih i zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0054] Termin "solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem, obično pomoću reakcije solvolize. Ova fizička veza može da obuhvata vodoničnu vezu. Konvencionalni rastvarači obuhvataju vodu, metanol, etanol, sirćetnu kiselinu, DMSO, THF, dietil etar i slično. Jedinjenja formule (Ic) mogu biti pripremljena, npr., u kristalnom obliku, i mogu biti solvatirana. Pogodni rastvarači obuhvataju farmaceutski prihvatljive solvate i dodatno obuhvataju stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata fazu rastvarača i solvate koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate i metanolate.
[0055] Termin "hidrat" označava jedinjenje koje je povezano sa vodom. Tipično, broj molekula vode sadržan u hidratu jedinjenja je u konačnom odnosu prema broju molekula jedinjenja u hidratu. Prema tome, hidrat jedinjenja može biti predstavljen, na primer, pomoću opšte formule R·x H2O, gde R je jedinjenje i gde je x broj veći od 0. Dato jedinjenje može da formira više od jednog tipa hidrata, uključujući, npr., monohidrate (x je 1), niže hidrate (x je broj veći od 0 i manji od 1, npr., hemihidrati (R·0.5 H2O)), i polihidrati (x je broj veći od 1, npr., dihidrati (R·2 H2O) i heksahidrati (R·6 H2O)).
[0056] Termin "tautomeri" označava jedinjenja koja su naizmenični oblici strukture određenog jedinjenja, i koja variraju u uklanjanju atoma vodonika i elektrona. Na taj način, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko pomeranja π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zbog toga što su oni brzo prevedeni jedan u drugi tretmanom sa kiselinom ili bazom. Sledeći primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana koji su slično formirani tretmanom sa kiselinom ili bazom.
[0057] Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postignuće optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0058] Takođe je potrebno razumeti da jedinjenja koja imaju istu molekularnu formulu, ali se razlikuju u prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili uređenju njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "izomeri". Izomeri koji se razlikuju u uređenju njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri".
[0059] Stereoizomeri koji nisu odrszi u ogledalu su označeni terminom "diastereomeri" i oni koji su nesuperimpozabilni odrazi u ogledalu jedan drugog su označeni terminom "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, on je vezan za četiri različite grupe, par enantiomera je moguć. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je prema pravilima R- i S-sekvenciranja od Cahn i Prelog, ili pomoću načina na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotatoran ili levorotatoran (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži iste proporcije enantiomera je označena kao "racemska smeša".
[0060] "Subjekat" za koji je razmatrana primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muškog ili ženskog pola bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr., bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, sredovečnog adulta ili starijeg adulta)) i/ili ostale nehumane životinje, na primer, sisare (npr., primate (npr., makaki majmune, rezus majmune); komercijalno relevantne sisare kao što su stoka, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi) i ptice (npr., komercijalno relevantne ptice kao što su kokoške, patke, guske i/ili ćurke). U određenim primerima izvođenja, životinja je sisar. Životinja može biti muškog ili ženskog pola na bilo kom stadijumu razvića. Nehumana životinja može biti transgena životinja.
[0061] Termini "primeniti," "primenjivati," ili "primena," kao što su ovde korišćeni označavaju implantiranje, apsorbovanje, gutanje, injektiranje, inhaliranje ili na drugi način uvođenje jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0062] Kao što su ovde korišćeni, termini "tretman," "lečiti," i "lečenje" označavaju reverziju, ublažavanje, odlaganje početka ili inhibiciju napredovanja "patološkog stanja" (npr., bolesti, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više njegovih znakova ili simptoma) koji su ovde opisani. U nekim primerima izvođenja, "tretman," "lečiti," i "lečenje" zahtevaju da su se znaci ili simptomi bolesti, poremećaja ili stanja razvili ili su zabeleženi. U drugim primerima izvođenja, tretman može biti primenjivan u odsustvu znakova ili simptoma bolesti ili stanja. Na primer, tretman može biti primenjivan na podložnu individuu pre početka simptoma (npr., u svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetičkih ili drugih faktora podložnosti). Tretman takođe može biti nastavljen pošto su simptomi nestali, na primer, za odlaganje ili sprečavanje ponovne pojave.
[0063] Kao što su ovde korišćeni, termini "stanje," "bolest," i "poremećaj" su korišćeni naizmenično.
[0064] "Efikasna količina" jedinjenja formule (Ic) označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor, tj., lečenje stanja. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja formule (Ic) može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, stanje koje se leči, način primene, i starost i zdravlje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman. Na primer, u lečenju kancera, efikasna količina inventivnog jedinjenja može da redukuje opterećenje tumorom ili zaustavi rast ili širenje tumora.
[0065] "Terapeutski efikasna količina" jedinjenja formule (Ic) je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju stanja ili za odlaganje ili minimizaciju jednog ili više simptoma povezanog sa stanjem. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je količina dovoljna da obezbedi terapeutsku korist u lečenju stanja ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, redukuje ili izbegava simptome ili uzrokuje stanje, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0066] "Profilaktički efikasna količina" jedinjenja formule (Ic) je količina dovoljna da se spreči stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa stanjem ili spreči njegova ponovna pojava. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
[0067] "Proliferativna bolest" označava bolest koja se javlja zbog abnormalnog rasta ili produženja umnožavanjem ćelija (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Proliferativna bolest može biti povezana sa: 1) patološkom proliferacijom normalno mirnih ćelija; 2) patološkom migracijom ćelija iz njihove normalne lokacije (npr., metastaza neoplastičnih ćelija); 3) patološkom ekspresijom proteolitičkih enzima kao što su matriksne metaloproteinaze (npr., kolagenaze, želatinaze i elastaze); ili 4) patološkom angiogenezom kao kod proliferativne retinopatije i metastaze tumora. Primeri proliferativnih bolesti obuhvataju kancere (tj., "maligne neoplazme"), benigne neoplazme, angiogenezu, inflamatorne bolesti, auto-inflamatorne bolesti i autoimune bolesti.
[0068] Termini "neoplazma" i "tumor" su ovde korišćeni naizmenično i označavaju abnormalnu masu tkiva gde rast mase prevazilazi i nije koordinisan sa rašću normalnog tkiva. Neoplazma ili tumor mogu biti "benigni" ili "maligni," u zavisnosti od sledećih karakteristika: stepen ćelijske diferencijacije (uključujući morfologiju i funkcionalnost), stopu rasta, lokalnu invaziju i metastazu. "Benigna neoplazma" je generalno dobro diferencirana, ima karakteristično sporiji rast od maligne neoplazme i ostaje lokalizovana na mesto porekla. Pored toga, benigne neoplazme nemaju kapacitet da se infiltriraju, napadaju ili metastaziraju do udaljenih mesta. Primeri benignih neoplazmi obuhvataju, ali bez ograničenja na, lipom, hondrom, adenome, akrohordon, senilne angiome, seboreične keratoze, lentigos i lojne hiperplazije. U nekim slučajevima, određeni "benigni" tumori mogu kasnije da daju maligne neoplazme, koje mogu da rezultuju od dodatnih genetičkih promena u subpopulaciji neoplastičnih ćelija tumora i ovi tumori su označeni kao "pre-maligne neoplazme." Primer pre-maligne neoplazme je teratom. Nasuprot tome, "maligna neoplazma" je generalno slabo diferencirana (anaplazija) i ima karakteristično brzi rast praćen progresivnom infiltracijom, invazijom i uništenjem okolnog tkiva. Pored toga, maligna neoplazma generalno ima kapacitet da metastazira do udaljenih mesta.
[0069] Kao što je ovde korišćen, termin "kancer" označava malignu neoplazmu (Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Primeri kancera obuhvataju, ali bez ograničenja na, akustični neurom; adenokarcinom; kancer nadbubrežne žlezde; analni kancer; angiosarkom (npr., limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, hemangiosarkom); kancer slepog creva; benignu monoklonsku gamopatiju; bilijarni kancer (npr., holangiokarcinom); kancer bešike; kancer dojke (npr., adenokarcinom dojke, papilarni karcinom dojke, kancer mlečne žlezde, medularni karcinom dojke); kancer mozga (npr., meningiom, glioblastomi, gliom (npr., astrocitom, oligodendrogliom), meduloblastom); kancer bronhusa; karcinoidni tumor; cervikalni kancer (npr., cervikalni adenokarcinom); horiokarcinom; hordom; kraniofaringiom; kolorektalni kancer (npr., kancer debelog creva, rektalni kancer, kolorektalni adenokarcinom); kancer vezivnog tkiva; epitelijalni karcinom; ependimom; endoteliosarkom (npr., Kaposi-ev sarkom, multiplni idiopatski hemoragični sarkom); endometrijalni kancer (npr., kancer materice, sarkom materice); kancer jednjaka (npr., adenokarcinom jednjaka, Barrett-ov adenokarcinom); Ewing-ov sarkom; kancer oka (npr., intraokularni melanom, retinoblastom); familijarnu hipereozinofiliju; kancer žučne kese; kancer želudca (npr., adenokarcinom želudca); gastrointestinalni stromalni tumor (GIST); kancer geminativnih ćelija; kancer glave i vrata (npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, oralni kancer (npr., oralni karcinom skvamoznih ćelija), kancer grla (npr., laringealni kancer, faringealni kancer, nazofaringealni kancer, orofaringealni kancer)); hematopoetske kancere (npr., leukemija kao što je akutna limfocitna leukemija (ALL) (npr., ALL B-ćelija, ALL T-ćelija), akutnu mijelocitnu leukemiju (AML) (npr., AML B-ćelija, AML T-ćelija), hroničnu mijelocitnu leukemiju (CML) (npr., CML B-ćelija, CML T-ćelija), i hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) (npr., CLL B-ćelija, CLL T-ćelija)); limfom kao što je Hodgkin-ov limfom (HL) (npr., HL B-ćelija, HL T-ćelija) i ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) (npr., NHL B-ćelija kao što je difuzni krupnoćelijski limfom (DLCL) (npr., difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom), folikularni limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju/sitnoćelijski limfocitni limfom (CLL/SLL), limfom mantle ćelija (MCL), B ćelijske limfome marginalne zone (npr., limfome limfoidnog tkiva povezanog sa mukozom (MALT), nodalni B ćelijski limfom marginalne zone, B ćelijski limfom marginalne zone slezine), primarni mediastinalni B-ćelijski limfom, Burkitt-ov limfom, lifoplazmacitni limfom (tj., Waldenström-ova makroglobulinemija), leukemija dlakavih ćelija (HCL), imunoblastični krupnoćelijski limfom, prekursorski B-limfoblastični limfom i primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS); i NHL T-ćelija kao što je prekursorska T-limfoblastični limfom /leukemija, periferni T-ćelijski limfom (PTCL) (npr., kutani T-ćelijski limfom (CTCL) (npr., mycosis fungoides, Sezary sindrom), angioimunoblastični T-ćelijski limfom, ekstranodalni limfom T ćelija prirodnih ubica, T-ćelijski limfom tipa enteropatije, subkutani T-ćelijski limfom sličan panikulitisu i anaplastični krupnoćelijski limfom); smeša jedne ili više od leukemije/limfoma kao što su opisani u prethodnom tekstu; i multipli mijelom (MM)), bolest teškog lanca (npr., bolest alfa lanca, bolest gama lanca, bolest mu lanca); hemangioblastom; kancer hipofarinksa; inflamatorne miofibroblastične tumore; imunocitna amiloidoza; kancer bubrega (npr., nefroblastom takođe poznat kao Wilms-ov tumor, karcinom bubrežnih ćelija); kancer jetre (npr., hepatoćelijski kancer (HCC), maligni hepatom); kancer pluća (npr., bronhogeni karcinom, sitnoćelijski kancer pluća (SCLC), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća); leiomiosarkom (LMS); mastocitozu (npr., sistemska mastocitoza); kancer mišića; mijelodisplastični sindrom (MDS); mezoteliom; mijeloproliferativni poremećaj (MPD) (npr., policitemija vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM) takođe poznata kao mijelofibroza (MF), hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, hroničnu mijelocitnu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju (CNL), hipereozinofilni sindrom (HES)); neuroblastom; neurofibrom (npr., neurofibromatoza (NF) tip 1 ili tip 2, švanomatoza); neuroendokrini kancer (npr., gastroenteropankreasni neuroendokrini tumor (GEP-NET), karcinoidni tumor); osteosarkom (npr., kancer kosti); kancer jajnika (npr., cistadenokarcinom, embrionalni karcinom jajnika, adenokarcinom jajnika); pailarni adenokarcinom; kancer pankreasa (npr., adenokarcinom pankreasa, intraduktalna papilarna mucinozna neoplazma (IPMN), tumor ćelija ostrvaca); kancer penisa (npr., Paget-ova bolest penisa i skrotuma); pinealom; primitivni neuroektodermalni tumor (PNT); neoplazija plazma ćelija; paraneoplastični sindromi; intraepitelijalne neoplazme; kancer prostate (npr., adenokarcinom prostate); rektalni kancer; rabdomiosarkom; kancer pljuvačne žlezde; kancer kože (npr., karcinom skvamoznih ćelija (SCC), keratoakantom (KA), melanom, karcinom bazalnih ćelija (BCC)); kancer tankog creva (npr., kancer slepog creva); sarkom mekog tkiva (npr., maligni fibrozni histiocitom (MFH), liposarkom, maligni tumor ovojnice perifernog nerva (MPNST), hondrosarkom, fibrosarkom, miksosarkom); karcinom lojne žlezde; kancer tankog creva; karcinom znojne žlezde; sinoviom; testikularni kancer (npr., seminom, testikularni embrionalni karcinom); tiroidni kancer (npr., papilarni karcinom tireoidee, papilarni tiroidni karcinom (PTC), medularni tiroidni kancer); uretralni kancer; vaginalni kancer; i vulvarni kancer (npr., Paget-ova bolest vulve).
[0070] Termin "angiogeneza" označava formiranje i rast novih krvnih sudova. Normalna angiogeneza se javlja u zdravom telu subjekta za rane koje zarastaju i za ponovnu uspostavu protoka krvi do tkiva posle povrede. Zdravo telo kontroliše angiogenezu preko broja načina, npr., preko faktora rasta koji stimulišu angiogenezu i inhibitora angiogeneze. Mnoge bolesti, kao što su kancer, dijabetičko slepilo, makularna degeneracije povezana sa starenjem, reumatoidni artritis i psorijaza, su okarakterisani abnormalnom (tj., povećanom ili prekomernom) angiogenezom. Abnormalna angiogeneza označava angiogenezu koja je veća od one u normalnom telu, naročito angiogenezu kod adulta koja nije povezana sa normalnom angiogenezom (npr., menstruacija ili zarastanje rane). Abnormalna angiogeneza može da obezbedi nove krvne sudove koji hrane obolela tkiva i/ili uništavaju normalna tkiva, i u slučaju kancera, novi krvni sudovi mogu da omoguće da ćelije tumora pređu u cirkulaciju i da se smeste u drugim organima (tumorske metastaze).
[0071] Kao što je ovde korišćena, "inflamatorna bolest" označava bolest uzrokovanu sa, koja je rezultat od ili koja rezultuje u inflamaciji. Termin "inflamatorna bolest" može takođe da označava disregulisanu inflamatornu reakciju koja uzrokuje preteran odgovor od strane makrofaga, granulocita i/ili T-limfocita što dovodi do abnormalnog oštećenja tkiva i/ili ćelijske smrti. Inflamatorna bolest može biti akutno ili hronično inflamatorno stanje i može da rezultuje od infekcija ili neinfektivnih uzroka. Inflamatorne bolesti obuhvataju, bez ograničenja, aterosklerozu, arteriosklerozu, autoimune poremećaje, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematozus, polimijalgiju reumatiku (PMR), gihtični artitis, degenerativni artritis, tendonitis, burzitis, psorijazu, cističnu fibrozu, artrosteitis, reumatoidni artritis, inflamatorni artritis, Sjogren-ov sindrom, arteritis džinovskih ćelija, progresivnu sistemsku sklerozu (skleroderma), ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, pemfigus, pemfigoid, dijabetes (npr., tip I), mijasteniju gravis, Hashimoto-ov tiroidits, Graves-ovu bolest, Goodpasture-ovu bolest, mešanu bolest vezivnog tkiva, sklerotizujući holangitis, inflamatornu bolest creva, Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, pernicioznu anemiju, inflamatorne dermatoze, uobičajeni intersticijalni pneumonitis (UIP), azbestozu, silikozu, bronhiektazu, beriliozu, talkozu, pneumokoniozu, sarkoidozu, deskvamativnu intersticijalnu pneumoniju, limfoidnu intersticijalnu pneumoniju, intersticijalnu pneumoniju džinovskih ćelija, ćelijsku intersticijalnu pneumoniju, ekstrinzični alergijski alveolitis, Wegener-ovu granulomatozu i srodne oblike angiitisa (temporalni arteritis i poliarteritis nodoza), inflamatorne dermatoze, hepatitis, reakcije hiperosetljivosti odloženog tipa (npr., dermatitis od otrovnog bršljana), pneumoniju, inflamaciju respiratornog trakta, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), encefalitis, neposrednu reakciju hiperosetljivosti, astmu, polensku groznicu, alergije, akutnu anafilaksu, reumatsku groznicu, glomerulonefritis, pijelonefritis, celulitis, cistitis, hronični holecistitis, ishemiju (ishemičnu povredu), reperfuzionu povredu, odbacivanje alografta, bolest transplanta protiv domaćina, upalu slepog creva, arteritis, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, cervicitis, holangitis, horioamnionitis, konjuktivitis, dakrioadenitis, dermatomiozitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, ileitis, iritis, laringitis, mijelitis, miokarditis, nefritis, omfalitis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, proktitis, prostatitis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, testitis, tonzilitis, uretritis, urocistitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, vulvitis, vulvovaginitis, angitis, hronic bronhitis, osteomijelitis, optički neuritis, temporalni arteritis, transverzni mijelitis, nekrotizujući fasciitis i nekrotizujući enteroolitis.
[0072] Kao što je ovde korišćena, "autoimuna bolest" označava bolest koja nastaje od neodgovarajućeg imunog odgovora tela subjekta protiv supstanci i tkiva normalno prisutnih u telu. Drugim rečima, imuni sistem greškom meša neki deo tela sa patogenom i napada svoje sopstvene ćelije. Ovo može biti ograničeno na određene organe (npr., kod autoimunog tiroiditisa) ili obuhvata određeno tkivo na različitim mestima (npr., Goodpasture-ova bolest koja može da zahvati bazalnu membranu u plućima i bubregu). Lečenje autoimunih bolesti je tipično sa imunosupresijom, npr., lekovima koji smanjuju imuni odgovor. Primeri autoimunih bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja na, glomerulonefritis, Goodpasture-ov sindrom, nekrotizujući vaskulitis, limfadenitis, peri-arteritis nodoza, sistemski lupus eritematozis, reumatoidni artritis, psorijatički artritis, sistemki lupus eritematozis, psorijazu, ulcerozni kolitis, sistemsku sklerozu, dermatomiozitis/polimiozitis, sindrom anti-fosfolipidnog atitela, sklerodermu, pemfigus vulgaris, vaskulitis povezan sa ANCA (npr., Wegener-ova granulomatoza, mikroskopski poliangiitis), uveitis, Sjogren-ov sindrom, Crohn-ovu bolest, Reiter-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Lajmski artritis, Guillain-Barre sindrom, Hashimotoov tiroiditis i kardiomiopatiju.
[0073] Termin "autoinflamatorna bolest" označava kategoriju bolesti koje su slične, ali različite od autoimunih bolesti. Autoinflamatorne i autoimune bolesti dele zajedničke karakteristike u tome da obe grupe poremećaja rezultuju od toga što imuni sistem napada subjektova sopstvena tkiva i rezultuje u povećanoj inflamaciji. Kod autoinflamatornih bolesti, subjektov urođeni imuni sistem uzrokuje inflamaciju iz nepoznatih razloga. Urođeni imuni sistem reaguje čak iako on nikada nije bio u kontaktu sa autoantitelima ili antigenima u subjektu. Autoinflamatorni poremećaji su okarakterisani intenzivnim epizodama inflamacije koje rezultuju u takvim simptomima kao što su groznica, osip ili oticanje zglobova. Ove bolesti takođe nose rizik od amiloidoze, potencijalno fatalnog nagomilavanja proteina krvi u vitalnim organima. Autoinflamatorne bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja na, familijarnu mediteransku groznicu (FMF), multisistemsku inflamatornu bolest sa neonatalnim početkom (NOMID), periodični sindrom povezan sa receptorom za faktor nekroze tumora (TNF) (TRAPS), deficijenciju antagonista receptora za interleukin-1 (DIRA) i Behçet-ovu bolest.
[0074] Termin "biološki uzorak" označava bilo koji uzorak koji obuhvata uzorke tkiva (kao što su isečci tkiva i biopsije tkiva dobijene iglom); ćelijske uzorke (npr., citološke razmaze (kao što je Papanikolau ili razmazi krvi) ili uzorci ćelija dobijeni mikrodisekcijom); uzorci celih organizama (kao što su uzorci kvasaca ili bakterija); ili ćelijske frakcije, fragmenti ili organele (kao što je dobijeno liziranjem ćelija i odvajanjem njihovih komponenti centrifugiranjem ili na drugi način). Ostali primeri bioloških uzoraka obuhvataju krv, serum, urin, semenu tečnost, fekalije, cerebrospinalnu tečnost, intersticijalnu tečnost, mukus, suze, znoj, gnoj, tkivo dobijeno biopsijom (npr., dobijenom hirurškom biopsijom ili biopsijom pomoću igle), aspirate bradavice, mleko, vaginalnu tečnost, pljuvačku, briseve (kao što su bukalni brisevi), ili bilo koji materijal koji sadrži biomolekule koji je poreklom od prvog biološkog uzorka. Biološki uzorci takođe obuhvataju one biološke uzorke koji su transgeni, kao što je transgena oocita, ćelija sperme, blastocita, embrion, fetus, ćelija davalac ili ćelijsko jedro.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA PREMA PRONALASKU
Jedinjenja
[0075]
1. U jednom aspektu predmetnog pronalaska, data su jedinjenja formule (Ic):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat, gde:
prsten A" je izabran od
svaki od R<7>, R<8>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika i metila;
R<21a>je izabran od -Cl, -CN, -CF3, -CH3i -CH2CH3;
svaki R<12>ako je prisutan je nezavisno halo; i
o je 0, 1, 2 ili 3.
[0076] U određenim primerima izvođenja, u predmetnom pronalasku obezbeđena su jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0077] U određenim primerima izvođenja, prsten A je
U sledećem aspektu ovih primera izvođenja, prsten A je
U sledećem aspektu ovih primera izvođenja, prsten A je
[0078] U određenim primerima izvođenja prsten A je
[0079] U određenim primerima izvođenja, prsten A je
[0080] U određenim primerima izvođenja, prsten A je izabran od:
[0081] Iako, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, različiti primeri izvođenja i njihovi aspekti za promenljivu formule (I) mogu biti izabrani iz grupe hemijskih grupa, pronalazak takođe kao dodatne primere izvođenja i njihove aspekte, obuhvata situacije gde je takva promenljiva: a) izabrana iz bilo koje podgrupe hemijskih grupa u takvoj grupi; i b) bilo koji pojedinačni član takve grupe.
[0082] Iako su različiti primeri izvođenja i njihovi aspekti navedeni (ili implicirani, kao što je razmatrano u prethodnom pasusu) pojedinačno za svaku promenljivu u formuli (Ic) u prethodnom tekstu, pronalazak obuhvata sve moguće kombinacije različitih primera izvođenja i aspekte svake od promenljivih u formuli (Ic).
[0083] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima strukturnu formulu (Ic):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat, gde:
prsten A" je izabran od
svaki od R<7>, R<8>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika i metila;
R<21a>je izabran od -Cl, -CN, -CF3, -CH3i -CH2CH3; i
svaki R<12>ako je prisutan je halo; i
o je 0, 1, 2 ili 3.
[0084] U nekim primerima izvođenja formule (Ic), jedinjenje ima određenu stereohemiju prikazanu u strukturnoj formuli (Ic)’:
gde R<7>, R<8>, R<10>, R<21a>, R<12>i o su kao što su definisani u prethodnom tekstu iz formule (Ic).
[0085] U nekim primerima izvođenja formule (Ic) ili (Ic’), svaki R<12>, ako je prisutan, je fluoro.
[0086] U nekim primerima izvođenja formule (Ic) ili (Ic’) o je 0.
[0087] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (Ic) je izabrano iz grupe koja se sastoji od bilo kog od jedinjenja na slici 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, tautomera, stereoizomera i izotopski obeleženih derivata.
Farmaceutske kompozicije, kompleti i primena
[0088] Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (Ic), npr., jedinjenje formule (Ic), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat, kao što su ovde opisani, i izborno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje formule (Ic), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i izborno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (Ic), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeležen derivat, je obezbeđena/obezbeđen u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompozicji. U određenim primerima izvođenja, efikasna količina je terapeutski efikasna količina. U određenim primerima izvođenja, efikasna količina je profilaktički efikasna količina.
[0089] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti pripremljene pomoću bilo kog postupka poznatog u stanju tehnike farmakologije. Uopšteno, takvi preparatorni postupci obuhvataju korake dovođenja jedinjenja formule (Ic) ("aktivnog sastojka") u vezu sa nosačem i/ili jednim ili više drugih pomoćnih sastojaka, i zatim, ako je neophodno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željenu jedno- ili više-doznu jedinicu.
[0090] Farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene, pakovane i/ili prodavane u gomili, kao jedna jedinična doza i/ili kao množina pojedinačnih jediničnih doza. Kao što je ovde korišćena, "jedinična doza" je odvojena količina farmaceutske kompozicije koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka je generalno jednaka dozi aktivnog sastojka koja bi se primenljivala na subjekta i/ili pogodnoj frakciji takve doze kao što je, na primer, jedna polovina ili jedna trećina takve doze.
[0091] Relativne količine aktivnog sastojka, farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i/ili bilo kojih dodatnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku će da variraju, u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja subjekta koji je leče i dalje dalje u zavisnosti od puta pomoću koga se kompozicija primenjuje. Na primer, kompozicija može da sadrži između 0.1% i 100% (tež./tež.) aktivnog sastojka.
[0092] Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava netoksični nosač, ađuvans, razblaživač, ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija prema pronalasku su bilo koji od onih koji su dobro poznati u stanju tehnike farmaceutske formulacije i obuhvataju inertne razblaživače, dispergujuća i/ili granulaciona sredstva, površinski aktivna sredstva i/ili emulgatore, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, konzervanse, puferujuća sredstva, lubrikaciona sredstva i/ili ulja. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što su humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, kolodni silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin.
[0093] Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivane oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenski i intradermalno), pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena jedinjenja ili kompozicije se mogu primenjivati intravenski i/ili oralno.
[0094] Termin "parenteralni" kao što je ovde korišćen obuhvata subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraokularnu, intravitrealnu, intra-artikularnu, intra-sinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičku, intraperitonealnu, intralezionu i intrakranijalnu injekciju ili tehnike infuzije. Poželjno, kompozicije su primenjene oralno, subkutano, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici kompozicija prema ovom pronalasku mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su uobičajeno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum.
[0095] Farmaceutski prihvatljive kompozicije pema ovom pronalasku mogu biti oralno primenjivane u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji su uobičajeno korišćeni obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, su takođe tipično dodata. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak je kombinovan sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, određeni zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa ili boje takođe se mogu dodati. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena oralna formulacija je formulisana za neposredno oslobađanje ili produženo/odloženo oslobađanje. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je pogodna za bukalnu ili sublingvalnu primenu, uključujući tablete, lozenge i pastile. Obezbeđeno jedinjenje takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku.
[0096] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivane topikalno, naročito kada ciljno mesto tretmana obuhvata oblasti ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije su lako pripremljene za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0097] Topikalna primena za donji deo intestinalnog trakta može biti postignuta u formulaciji rektalne supozitorije (videti u prethodnom tekstu) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Topikalno-transdermalni flasteri takođe mogu biti korišćeni.
[0098] Za oftalmičku upotrebu, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije ili u masti kao što je petrolatum.
[0099] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivane pomoću nazalnog aerosola ili inhalacije.
[0100] U cilju produženja efekta leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz subutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka zatim zavisi od njegove stope rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom vehikulumu.
[0101] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđeni ovde prvenstveno usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljude, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Dobro je shvaćena modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude u cilju da se kompozicije naprave pogodnim za primenu na različite životinje, i stručnjak i oblasti veterinarske farmakologije može da dizajnira i/ili uzvede takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem.
[0102] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena su tipično formulisana u obliku jedinične doze, npr., obliku pojedinačne jedinice doze, radi lakše primene i ujednačenosti doze. Biće jasno, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu kompozicija prema predmetnom pronalasku odrediti nadležni lekar unutar obima racionalne medicinske procene. Specifičan terapeutski efikasan nivo doze za bilo kog određenog subjekta ili organizam zavisiće od različitih faktora uključujući bolest koja se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog aktivnog sastojka koji je korišćen; specifičnu kompoziciju koja je korišćena; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu subjekta; vreme primene, put primene, i stopu izlučivanja specifičnog aktivnog sastojka koji je korišćen; trajanje tretmana; lekove korišćene u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim aktivnim sredstvom koje je korišćeno; i slične faktore koji su dobro poznati u stanj tehnike iz oblasti medicine.
[0103] Tačna količina jedinjenja potrebnma da se postigne efikasna količina variraće od subjekta do subjekta, u zavisnosti od, na primer, od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, težine sporednih efekata ili poremećaja, identiteta određenog jedinjenja (ili više njih), načina primene i slično. Željena doza može biti primenjivana tri puta na dan, dva puta na dan, jednom na dan, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje. U određenim primerima izvođenja, željena doza može biti isporučena upotrebom višestrukih primena (npr., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest ili više primena).
[0104] U određenim primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja za primenu jednom ili više puta na dan na odraslog čoveka telesne težine 70 kg može da sadrži oko 0.0001 mg do oko 3000 mg, oko 0.0001 mg do oko 2000 mg, oko 0.0001 mg do oko 1000 mg, oko 0.001 mg do oko 1000 mg, oko 0.01 mg do oko 1000 mg, oko 0.1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg, jedinjenja po obliku jedinične doze.
[0105] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja formule (Ic) mogu biti na nivoima doze dovoljnim za isporuku od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg, od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg, poželjno od oko 0.1 mg/kg do oko 40 mg/kg, poželjno od oko 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg, od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg, od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, i poželjnije od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta na dan, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0106] Biće jasno da opsezi doza kao što su ovde opisani obezbeđuju vodič za primenu obezbeđenih farmaceutskih kompozicija na adulta. Količina koja se primenjuje na, na primer, dete ili adolescenta može biti određena od strane medicinskog radnika ili osobe iskusne u datoj oblasti tehnike i može biti niža ili ista kao ona koja se primenjuje na adulta.
[0107] Takođe će biti jasno da jedinjenje ili kompozicija, kao što su opisani ovde, mogu biti primenjivani u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava. Jedinjenja ili kompozicije mogu biti primenjivani u kombinaciji sa dodatnim farmaceutskim sredstvima koja poboljšavaju njihovu biodostupnost, smanjuju i/ili modifikuju njihov metabolizam, inhibiraju njihovo izlučivanje i/ili modifikuju njihovu raspodelu unutar tela. Takođe će biti jasno da korišćena terapija može da postigne željeni efekat za isti poremećaj, i/ili može da postigne različite efekte.
[0108] Jedinjenje ili kompozicija može biti primenjeno istovremeno sa, pre ili posle jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava, koja mogu biti korisna kao, npr., kombinovane terapije. Farmaceutska sredstva obuhvataju terapeutski aktivna sredstva. Farmaceutska sredstva takođe obuhvataju profilaktički aktivna sredstva. Svako dodatno farmaceutsko sredstvo može biti primenjeno u dozi i/ili po vremenskom režimu određenim za to farmaceutsko sredstvo. Dodatna farmaceutska sredstva takođe mogu biti primenjivana međusobno zajedno i/ili sa jedinjenjem ili kompozicijom koja je ovde opisana u jednoj dozi ili primenjena posebno u različitim dozama. Određena kombinacija za upotrebu u režimu će uzeti u obzir kompatibilnost inventivnog jedinjenja sa dodatnim farmaceutskim sredstvima i/ili željenim terapeutskim i/ili profilaktičkim efektom koji se postiže. Uopšteno, očekuje se da se dodatna farmaceutska sredstva korišćena u kombinaciji budu korišćena na nivoima koji ne prevazilaze nivoe na kojima su korišćeni pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, nivoi korišćeni u kombinaciji biće niži od onih korišćenih pojedinačno.
[0109] Primeri dodatnih farmaceutskih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, antiproliferativna sredstva, sredstva protiv kancera, anti-dijabetička sredstva, anti-inflamatorna sredstva, imunosupresivna sredstva i sredstvo protiv bolova. Farmaceutska sredstva obuhvataju male organske molekule kao što su jedinjenja leka (npr., jedinjenja odobrena od strane SAD Administracije za hranu i lekove kao što je obezbeđeno u Code of Federal Regulations (CFR)), peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli vezani sa proteinima, glikoproteinima, steroidima, nukleinskim kiselinama, DNK, RNK, nukleotidima, nukleozidima, oligonukleotidima, antisens oligonukleotidima, lipidima, hormonima, vitaminima i ćelijama.
[0110] Takođe obuhvaćeni pronalaskom su kompleti (npr., farmaceutska pakovanja). Inventivni kompleti mogu biti korisni za prevenciju i/ili lečenje proliferativne bolesti (npr., kancera (npr., leukemije, melanoma, multiplog mijeloma), benigne neoplazme, angiogeneze, inflamatorne bolesti, autoinflamatorne bolesti ili autoimune bolesti). Obezbeđeni kompleti mogu da sadrže inventivnu farmaceutsku kompoziciju ili jedinjenje i spremnik (npr., bočicu, ampulu, bocu, špric i/ili dispenzer pakovanje ili drugi pogodni spremnik). U nekim primerima izvođenja, obezbeđeni kompleti mogu izborno dalje da obuhvataju drugi spremnik koji sadrži farmaceutski ekscipijens za razblaženje ili suspenziju inventivne farmaceutske kompozicije ili jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, inventivna farmaceutska kompozicija ili jedinjenje obezbeđeni u spremniku i drugom spremniku su kombinovani tako da formiraju jedan oblik jedinične doze.
[0111] Na taj način, u jednom aspektu, obezbeđeni su kompleti uključujući prvi spremnik koji sadrži jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer i izotopski obeleženi derivat, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U određenim primerima izvođenja, komplet prema pronalasku obuhvata prvi spremnik koji sadrži jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U određenim primerima izvođenja, kompleti su korisni u prevenciji i/ili lečenju proliferativne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, kompleti dalje obuhvataju uputstva za primenu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera, stereoizomera, izotopski obeleženog derivata, ili njegove farmaceutske kompozicije, na subjekta za prevenciju i/ili lečenje proliferativne bolesti.
Upotrebe
[0112] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u lečenju ili prevenciji proliferativne bolesti (npr., kancera, benigne neoplazme, angiogeneze, inflamatorne bolesti, autoinflamatorne bolesti ili autoimune bolesti) ili infektivne bolesti (npr., virusne bolesti) kod subjekta.
[0113] U određenim primerima izvođenja, subjekat koji se leči je sisar. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je domestifikovana životinja, kao što je pas, mačka, krava, svinja, konj, ovca ili koza. U određenim primerima izvođenja, subjekat je prateća životinja kao što je pas ili mačka. U određenim primerima izvođenja, subjekat je stočna životinja kao što je krava, svinja, konj, ovca ili koza. U određenim primerima izvođenja, subjekat je životinja iz zoološkog vrta. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je životinja za istraživanje kao što je glodar, pas ili nehumani primat. U određenim primerima izvođenja, subjekat je ne-humana transgena životinja kao što je transgeni miš ili transgena svinja.
[0114] Proliferativna bolest koja se leči ili sprečava upotrebom jedinjenja formule (Ic) tipično će biti povezana sa aberantnom aktivnošću CDK7. Aberantna aktivnost CDK7 može biti povišena i/ili neodgovarajuća (npr., abnormalna) aktivnost CDK7. U određenim primerima izvođenja, CDK7 nije prekomerno eksprimiran, i aktivnost CDK7 je povišena i/ili neodgovarajuća. U određenim drugim primerima izvođenja, CDK7 je prekomerno eksprimiran, i aktivnost CDK7 je povišena i/ili neogovarajuća. Jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, tautomeri, stereoizomeri, izotopski obeleženi derivati i kompozicije, mogu da inhibiraju aktivnost CDK7 i da budu korisni u lečenju i/ili prevenciji proliferativnih bolesti.
[0115] U drugim primerima izvođenja, proliferativna bolest koja se leči ili sprečava upotrebom jedinjenja formule (Ic) tipično će biti povezana sa aberantnom aktivnošću CDK12 i/ili CDK13. Aberantna aktivnost CDK12 i/ili CDK13 može biti povišena i/ili neodgovarajuća (npr., abnormalna) aktivnost CDK12 i/ili CDK13. U određenim primerima izvođenja, CDK12 i/ili CDK13 nije prekomerno eksprimiran, i aktivnost CDK12 i/ili CDK13 je povišena i/ili neodgovarajuća. U određenim drugim primerima izvođenja, CDK12 i/ili CDK13 je prekomerno eksprimiran, i aktivnost CDK12 i/ili CDK13 je povišena i/ili neogovarajuća. Jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, tautomeri, stereoizomeri, izotopski obeleženi derivati i kompozicije, mogu da inhibiraju aktivnost CDK12 i/ili CDK13 i da budu korisni u lečenju i/ili prevenciji proliferativnih bolesti.
[0116] Proliferativna bolest takođe može biti povezana sa inhibicijom apoptoze ćelije u biološkom uzorku ili subjektu. Svi tipovi bioloških uzoraka koji su ovde opisani ili poznati u stanju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska. Očekuje se da inhibicija aktivnosti CDK7 izaziva citotoksičnost preko indukcije apoptoze. Jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, tautomeri, stereoizomeri, izotopski obeleženi derivati i kompozicije, mogu da indukuju apoptozu i prema tome budu korisni u lečenju i/ili prevenciji proliferativnih bolesti.
[0117] U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest koja se leči ili sprečava upotrebom jedinjenja formule (Ic) je kancer. Svi tipovi kancera koji su ovde otkriveni ili poznati u stanju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer povezan sa zavisnošću od BCL-2 antiapoptotičkih proteina (npr., MCL-1 i/ili XIAP). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer povezan sa prekomernom ekspresijom MYC (gen koji kodira transkripcioni faktor). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je hematološki malignitet. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer krvi. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je leukemija. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je hronična limfocitna leukemija (CLL). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je akutna limfoblastična leukemija (ALL). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je T-ćelijska akutna limfoblastična leukemija (T-ALL). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je hronična mijelogena leukemija (CML). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je akutna mijelogena leukemija (AML). U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je limfom. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je melanom. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je multipli mijelom. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer kosti. U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je osteosarkom. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je Ewing-ov sarkom. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je trostruko-negativni kancer dojke (TNBC). U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer mozga. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je neuroblastom. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je kancer pluća. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je sitnoćelijski kancer pluća (SCLC). U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je krupnoćelijski kancer pluća. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je benigna neoplazma. Svi tipovi benignih neoplazmi koje su ovde otkrivene ili poznate u stanju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska.
[0118] U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je povezana sa angiogenezom. Svi tipovi angiogeneze koji su ovde otkriveni ili poznati u stranju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska.
[0119] U određenim primerima izvođenja, proliferativna bolest je inflamatorna bolest. Svi tipovi inflamatornih bolesti otkriveni ovde ili poznati iz stanja tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska. U određenim primerima izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je auto-inflamatorna bolest. Svi tipovi inflamatornih bolesti koji su ogvde otkriveni ili poznati u stanju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska. U nekim primerima izvođenja, proliferativna bolest je autoimuna bolest. Svi tipovi autoimunih bolesti otkriveni ovde ili poznati u stanju tehnike smatra se da su unutar obima pronalaska.
[0120] Ćelija koja je ovde opisana može biti abnormalna ćelija. Ćelija može biti in vitro ili in vivo. U određenim primerima izvođenja, ćelija je proliferativna ćelija. U određenim primerima izvođenja, ćelija je ćelija krvi. U određenim primerima izvođenja, ćelija je limfocit. U određenim primerima izvođenja, ćelija je ćelija kancera. U određenim primerima izvođenja, ćelija je ćelija leukemije. U određenim primerima izvođenja, ćelija je CLL ćelija. U određenim primerima izvođenja, ćelija je ćelija melanoma. U određenim primerima izvođenja, ćelija je ćelija multiplog mijeloma. U određenim primerima izvođenja, ćelija je benigna neoplastična ćelija. U određenim primerima izvođenja, ćelija je endotelijalna ćelija. U određenim primerima izvođenja, ćelija je imuna ćelija.
[0121] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) za upotrebu u nishodnoj regulaciji ekspresije CDK7 u biološkom uzorku ili subjektu.
[0122] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava mogu biti obezbeđeni u kombinaciji sa jedinjenjem formule (Ic), njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kompozicijama koje sadrže takvo jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takva dodatna farmaceutska sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, anti-proliferativna sredstva, sredstva protiv kancera, anti-dijabetička sredstva, anti-inflamatorna sredstva, imunosupresivna sredstva i sredstvo protiv bola. Dodatno farmaceutsko sredstvo (sredstva) može sinergistički da pojača inhibiciju CDK7 ili CDK12 i/ili CDK13 indukovanu pomoću invetivnih jedinjenja ili kompozicija prema ovom pronalasku u biološkom uzorku ili subjektu. Na taj način, kombinacija inventivnih jedinjenja ili kompozicija i dodatnog farmaceutskog sredstva (sredstava) može biti korisna u lečenju proliferativnih bolesti otpornih na lečenje upotrebom dodatnog farmaceutskog sredstva (sredstava) bez inventivnih jedinjenja ili kompozicija.
[0123] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere, stereoizomere, izotopski obeležene derivate i kompozicije, za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, pronalazak daje jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, pronalazak daje jedinjenja koja su ovde data i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, za upotrebu u inhibiciji ćelijskog rasta. U određenim primerima izvođenja, pronalazak daje jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, za upotrebu u indukciji apoptoz u ćeliji. U određenim primerima izvođenja, pronalazak daje jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, za upotrebu u inhibiciji transkripcije.
PRIMERI
[0124] U cilju potpunijeg razumevannja pronalaska koji je ovde opisan, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju ovde datih jedinjenja, njihovih farmaceutskih kompozicija i upotreba i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.
[0125] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom modifikacija specifičnih protokola sinteze navedenih u daljem tekstu koji bi bili dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Biče jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), drugi uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni sulovi mogu da variraju sa određenim korišćenim reaktantima ili rastvaračima, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću postupaka rutinske optimizacije.
[0126] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima iz date oblasti tehnike, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne za sprečavanje da određene funkcionalne grupe budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje, su opisani u Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
SKRAĆENICE
Primer 8. Sinteza N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid (Jedinjenje 106)
(1S,3R)-3-(Benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino 2,2-dimetilpropionat
[0127]
[0128] U rastvor (1R,3S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (pripremljen prema Tetrahedron: Asymmetry 2010 (21), 864-866) (8.77 g, 36.1 mmol) dodat je Et3N (5.53 mL, 39.7 mmol) i DPPA (7.7 mL, 36.1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na 110°C, zatim hlađen do 80°C. Dodati su benzil alkohol (4.66 mL, 45.1 mmol) i trietilamin (5.53 mL, 39.7 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na 80°C. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su sušene (MgSO4), filtrirane i isparavane do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (Heks./EtOAc 1 do 100% gradijenta), i dobijeno je jedinjenje iz naslova (9.89 g, 28.4 mmol, 79%) kao bela čvrsta supstanca.
terc-butil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamat
[0129]
[0130] U degazirani rastvor (1S,3R)-3-(benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino 2,2-dimetilpropionata (10 g, 28.4 mmol) u EtOH (473 mL) dodat je 10% tež./tež. Pd/C (450 mg). Reakciona smeša je mešana 5 časova pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita (EtOH), zatim je filtrat isparavan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.08 g, 28.4 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
terc-butil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat
[0131]
[0132] Rastvor 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2.91g, 7.20mmol), terc-butil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamata (1.24 g, 5.76 mmol) i diizopropiletilamina (1.05 mL, 6.05 mmol) u NMP (14.5 mL) je zagrevan 1.5 čas na 135°C (mW). Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena (MgSO4), zatim filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (DCM/EtOAc 0 do 30% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.88 g, 3.23 mmol, 56%) kao svetlo žuta pena.
(1R,3S)-N1-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin•HCl
[0133]
[0134] U rastvor terc-butil (1S,3R)-3-(5-hloro -4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamata (1.88 g, 3.23 mmol) u DCM (16.1 mL) dodat je rastvor 4 N HCl u dioksanu (12.11 mL, 48.44 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi pre isparavanja do sušenja i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.72 g, 3.10 mmol, 96%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamid
[0135]
[0136] U rastvor (1R,3S)-N1-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin•HCl (300 mg, 0.579 mmol) u DMF (4 mL) dodat je Et3N (322 µL, 2.315 mmol), 5-amino-2-piridinkarboksilna kiselina (96 mg, 0.694 mmol) i HBTU (329 mg, 0.868 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim razblažena sa EtOAc (20 mL). Smeša je zatim isprana dva puta zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), zatim fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je triturisan sa MTBE i filtriran, i filtrat je isparavan do sušenja čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (282 mg, 0.468 mmol, 81%) kao žuta čvrsta supstanca.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil) pikolinamid (jedinjenje 1007)
[0137]
[0138] Rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamida u dioksanu (5 mL) je tretiran sa 2M rastvorom NaOH (3.5 mL, 7.02 mmol) i zagrevan na 75°C u trajanju od 3 časa i preko noći na sobnoj temperaturi. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana nekoliko puta vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (10 mL) i dobijeni rastvor je isparavan do sušenja čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (188 mg, 0.407 mmol, 87%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid
[0139]
[0140] U -60°C rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamida (188 mg, 0.407mmol) i DIPEA (212 µL, 1.22 mmol) u 3/1 THF/NMP (3.7 mL) lagano je dodato 54 mg/mL (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida u THF (1.37 mL, 0.407mmol). Smeša je mešana 1 čas na -60°C i 1 čas na -20° u trajanju od 1 časa pre dodavanja 2M rastvora dimetilamina u THF (814 µL, 1.63 mmol). Smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije (C18, voda/ACN 0 do 50% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.105 mmol, 25%) kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 2H), 8.32 - 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 3H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.10 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 1H).
Primer 9. Sinteza N-((1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamida (Jedinjenje 110)
terc-butil (1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat
[0141]
[0142] Degazirani rastvor terc-butil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamata pripremljenog u Primeru 8 (250 mg, 0.429 mmol), Zn (2.8 mg, 0.04 mmol), Pd2dba3(39.3 mg, 0.04 mmol), X-Phos (41 mg, 0.09 mmol) i Zn(CN)2(30.3 mg, 0.26 mmol) u DMA (8.6 mL) zagrevan je na 95°C u trajanju od 18 časova. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc (20 mL) i ispran vodom (3 x 5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen (MgSO4) i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (DCM/EtOAc 0 do 70% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (180 mg, 0.314 mmol, 73%) kao svetlo žuta pena.
2-((1R,3S)-3-aminocikloheksilamino)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karbonitril•HCl
[0143]
[0144] U rastvor terc-butil (1S,3R)-3-(5-cijano -4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamata (180 mg, 0.314 mmol) u DCM (3.1 mL) dodat je 4M rastvor HCl u dioksanu (0.79 mL, 3.14 mmol). Smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi i isparavana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 0.314 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-evano-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamid
[0145]
[0146] U rastvor 2-((1R,3S)-3-aminocikloheksilamino)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karbonitril•HCl (160 mg, 0.338 mmol), 5-amino-2-piridinkarboksilne kiseline (56 mg, 0.406 mmol) i DIPEA (236 µL, 1.35 mmol) u DMF (3.4 mL) dodat je HBTU (174 mg, 1.352 mmol). Smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi, zatim razblažena sa EtOAc (30 mL) i zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc/DCM 1 do 100% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (123 mg, 0.207 mmol, 61%) kao bela čvrsta supstanca.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil) pikolinamid (jedinjenje 1009)
[0147]
[0148] Rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamida (123 mg, 0.208 mmol) u dioksanu (4 mL) tretiran je sa 5M rastvorom NaOH (0.210 mL, 1.04 mmol) i zagrevan na 50°C u trajanju od 7 časova. Ohlađeni rastvor je razblažen vodom (5 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa metil-THF (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, voda/ACN 0 do 100% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (54 mg, 0.119 mmol, 58%) kao bela čvrsta supstanca.
N-((1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid
[0149]
[0150] U -60°C rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-cijano-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamida (50 mg, 0.111 mmol) i DIPEA (58 µL, 0.334 mmol) u 3/1 THF/NMP (4.0 mL) lagano je dodavano 54 mg/mL (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida u THF (239 µL, 0.117 mmol). Smeša je mešana 4 časa na -60°C pre dodavanja 2M rastvora dimetilamina u THF (333 µL, 0.667 mmol). Smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, voda/ACN 0.1% HCO2H 0 do 100% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (35 mg, 0.062 mmol, 56%) kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) je pokazala prisustvo rotamera. Rotamer 1: δ 12.00 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.57 - 8.42 (m, 2H), 8.20 (ddd, J = 20.8, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.28 (m, 3H). Rotamer 2: δ 11.95 (s, 1H), 10.54 (s, 2H), 8.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 -8.42 (m, 2H), 8.20 (ddd, J = 20.8, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.28 (m, 3H); MS (m/z): 563.64 [M+1]<+>.
Primer 30. Sinteza 6-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)nikotinamida (Jedinjenje 1025)
(1S,3R)-3-(Benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino 2,2-dimetilpropionat
[0151]
[0152] U rastvor (1R,3S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (pripremljene prema Tetrahedron: Asymmetry 2010 (21), 864-866) (8.77 g, 36.1 mmol) dodat je Et3N (5.53 mL, 39.7 mmol) i DPPA (7.7 mL, 36.1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na 110°C, zatim je hlađen do 80°C. Dodati su benzil alkohol (4.66mL, 45.1 mmol) i trietilamin (5.53 mL, 39.7 mmol) i smeša je mešana 20 časova na 80°C. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50mL). Kombinovane organske materije su sušene (MgSO4), filtrirane i isparavane do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (Heks./EtOAc 1 do 100% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (9.89 g, 28.4 mmol, 79%) kao bela čvrsta supstanca.
terc-butil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamat
[0153]
[0154] U degazirani rastvor (1S,3R)-3-(Benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino 2,2-dimetilpropionata (10 g, 28.4 mmol) u EtOH (473 mL) dodat je 10% tež./tež. Pd/C (450 mg). Reakciona smeša je mešana 5 časova pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita (EtOH), zatim je filtrat isparavan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.08 g, 28.4 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
terc-butil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat
[0155]
[0156] Rastvor 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2.91g, 7.20mmol), terc-butil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamata (1.24 g, 5.76 mmol) i diizopropiletilamina (1.05 mL, 6.05 mmol) u NMP (14.5 mL) zagrevan je 1 čas i 30 min. na 135°C. Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana sa H2O (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (DCM/EtOAc 0 do 30% gradijent), i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.88 g, 3.23 mmol, 56%) kao svetlo žuta pena.
(1R3S)-N<1>-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin.HCl
[0157]
[0158] U rastvor terc-butil (1S,3R)-3-(5-hloro -4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamata (1.88 g, 3.23 mmol) u DCM (16.1 mL) dodat je rastvor 4 N HCl u dioksanu (12.11 mL, 48.44 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi pre isparavanja do sušenja i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.72 g, 3.10 mmol, 96%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
6-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)nikotinamid
[0159]
[0160] Rastvor (1R,3S)-N<1>-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin.HCl (107 mg, 0.207 mmol) i 6-aminonikotinske kiseline (34 mg, 0.249 mmol) u DMF (1.4 mL) tretiran je sa HBTU (118 mg, 0.311 mmol) i Et3N (87 µL, 0.622 mmol). Dobijena smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi i razblažena sa EtOAc (20 mL) i H2O (10mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (Heks./EtOAc 20 do 100% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (44 mg, 0.073 mmol, 35%) kao kremasta čvrsta supstanca.
6-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil) nikotinamid
[0161]
[0162] Rastvor 6-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)nikotinamida (44 mg, 0.073 mmol) u dioksanu (0.73 mL) je tretiran sa 1M rastvorom NaOH u H2O (1.10 mL, 1.096 mmol) i zagrevan na 50°C u trajanju od 5 časova. Ohlađena smeša je razblažena sa 4M rastvorom HCl u H2O (274 µL, 1.096 mmol) i ostatak je isparavan do sušenja. Ostata je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, H2O/ACN 0.1% HCO2H 0 do 60% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.039 mmol, 54%) kao žuta čvrsta supstanca posle liofilizacije.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.52 - 6.27 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.57 -1.33 (m, J = 47.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H); MS (m/z): 462.58 [M+1]<+>.
Primer 37. Sinteza 1-(4-(((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilamino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Benzil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamat.HCl
[0163]
[0164] Rastvor (1R,3S)-3-(Benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino 2,2-dimetilpropionata pripremljen slično Primeru 8 (1.50 g, 4.31 mmol) u DCM (43 mL) tretiran je sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (16 mL, 64.6 mmol) i mešan 2 časa na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je isparavan do sušenja i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.23 g, 4.31 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Benzil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat
[0165]
[0166] Rastvor 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (791 mg, 1.96 mmol), benzil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamata (613 mg, 2.15 mmol) i diizopropiletilamina (0.75 mL, 4.31 mmol) u NMP (20.0 mL) zagrevan je 30 min na 135°C (mikrotalasi). Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa H2O (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (Heks./EtOAc 5 do 70% gradijent), i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.04 g, 1.69 mmol, 40%) kao žuta čvrsta supstanca.
(1R,3S)-N-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin [0167]
[0168] Rastvor 1M BBr3(1.97 mL, 1.97 mmol) je dodat u mešajući rastvor benzil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamata (971 mg, 1.58 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min na ovoj temperaturi i zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je zatim ponovo hlađen do 0°C i ugašen sa MeOH (10 mL). Rastvor je ostavljen da se meša 30 min i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom do svetlo žutog ulja. Ulje je prečišćeno pomoću reverzno-fazne kolone (MeCN/H2O/0.1% HCOOH 5 do 100% gradijent), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (762 mg, 1.58 mmol, 100%).
Primer 43. Sinteza 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indola
3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1H-indol
[0169]
[0170] U suspenziju 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (1.50 g, 3.71 mmol) u vodi/1,4-dioksanu (62 mL/19 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (11 mL, 5M, 55 mmol). Suspenzija je mešana na 75°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ekstrahovana u DCM (100 mL). DCM sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (0.734 g, 2.78 mmol, 75%), koje je korišćeno bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol
[0171]
[0172] U suspenziju 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1H-indola (970 mg, 3.67 mmol) u DMF (18.4 mL) na 0°C, dodat je natrijum hidrid u mineralnom ulju (0.220 g, 5.51 mmol, 60% tež./tež.). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 0.5 časa. Reakcija je hlađena do 0°C i dodat je metil jodid (0.834 g, 5.88 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 12 časova, zatim je razblažena ledenom vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i direktno koncentrovan do sušenja. Sirovi proizvod je zatim mešan u MTBE (100 mL) u trajanju od 1 časa, i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo-žuti prah (0.500 g, 1.798 mmol, 49%).
Primer 43A. Sinteza dodatnih intermedijera i jdinjenja prema pronalasku.
[0173] Dodatna jedinjenja prema pronalasku su sintetisana upotrebom modifikacije ili jednog ili više od gore navedenih primera. U tabeli u daljem tekstu specifični primeri i modifikacije su naznačeni za svako jedinjenje. Pored toga, tabela u daljem tekstu sadrži<1>NMR, kao i izračunate i LCMS-zabeležene mase određenih od ilustrovanih jedinjenja prema pronalasku. Brojevi jedinjenja ("Jed. #") odgovaraju brojevima jedinjenja na Slici 1.
Primer 53. Sinteza N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamida (Jedinjenje 248).
3-(2-hloro -5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol
[0174]
[0175] U smešu indola (3.0 g, 25.61 mmol) u DCE (40 mL) dodat je MeMgBr (38.4 mL, 38.42 mmol) na 0°C, smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časa. Zatim je dodat 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidin (5.56 g, 25.61 mmol) na 0°C, smeša je mešana na 30°C u trajanju od 1.5 časa. Smeša je sišana u vodu, ekstrahovana sa EA, i organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 50:1 ~ 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.4 g, 70.8%) kao žuta čvrsta supstanca.
Benzil((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) karbamat
[0176]
[0177] U smešu 3-[2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indola (1.0 g, 3.36 mmol) i benzil ((1S,3R)-3-aminocikloheksil)karbamata (1.0 g, 4.03 mmol) u DMF (10 mL) dodat je DIPEA (2.2 g, 16.8 mmol) na 25°C, smeša je zagrevana do 120°C i mešana u trajanju od 5 časova. Smeša je sipana u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL*2), i organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ kolone (DCM/MeOH = 100:1~50;1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 76.4%) kao žuta čvrsta supstanca.
(1R,3S)-N1-(4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)cikloheksan-1,3-diamin [0178]
[0179] U smešu benzil((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino)cikloheksil)karbamata (1.0 g, 2.1 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TMSI (2.1 g, 10.5 mmol) na 30°C, smeša je mešana u trajanju od 12 časova. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečošćen pomoću “flash” kolone da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 90.9 %) kao žuta čvrsta supstanca.
N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-aminopikolinamid (Jedinjenje 1052)
[0180]
[0181] U smešu (1R,3S)-N1-[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] cikloheksan-1,3-diamina (400 mg, 0.97 mmol) i 5-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (147.6 mg, 1.07 mmol) u DMF (10 mL) dodata je TEA (196 mg, 1.96 mmol) i HATU (406.8 mg, 1.07 mmol) na 30°C i smeša je mešana u trajanju od 12 časova. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EA, i organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 83.1%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: (M+H<+>): 496.3 @ 0.813 min (5-95% ACN u H2O, 1.5 min)
N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid
[0182]
[0183] U smešu (E)-4-bromobut-2-enoinske kiseline (99.9 mg, 0.6 mmol) u DCM (5 mL) dodat je (COCl)2(256.2 mg, 2.0 mmol) na 30°C pod N2, smeš je mešana u trajanju od 1 časa. Zatim je smeša dodata u rastvor 5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (200 mg, 0.4 mmol) i DIPEA (156.4 mg, 1.2 mmol) u DCM (5 mL), smeša je mešana na 30°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat dimetilamin (27.3 mg, 0.6 mmol), smeša je mešana 12 časova. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC (HCl uslovi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 10.2%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0184] LCMS: ET1741-66-P1A (M+H<+>): 304.2 @ 2.448 min (10-80% ACN in H2O, 4.5 min).<1>H NMR: ET1741-66-P1A (MeOD, 400 MHz) δ 8.91 (br. s., 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 8.25 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.24 (br. s., 2 H), 6.99 (d, J = 15.31 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 15.56 Hz, 1 H), 3.22 (d, J = 5.77 Hz, 2 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.23-2.26 (m, 1 H), 2.23-2.43 (m, 6 H), 2.18 (br. s., 1 H), 2.05 (br. s., 1 H), 1.97 (d, J = 11.54 Hz, 1 H), 1.59 (br. s., 3 H), 1.28-1.46 (m, 3 H). Primer 54. Sinteza 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (Jedinjenje 262).
Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-hloro-pirimidin-2-il]amino] cikloheksil]karbamat
[0185]
[0186] Smeša benzil N-[(1S,3R)-3-aminocikloheksil]karbamat hidrohlorida (5 g, 17.56 mmol), 1-(benzensulfonil)-3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)indola (6.4 g, 15.80 mmol) i DIEA (11.4 g, 87.79 mmol) u DMF (50 mL) i EtOH (50 mL) je zagrevana do 120°C i mešana 12 časova pod N2. Smeša je sipana u vodu (300 mL), ekstrahovana sa EA (150 mL*3), i organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g, 37%) kao žuta čvrsta supstanca. Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino] cikloheksil]karbamat
[0187]
[0188] U smešu benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-hloro -pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]karbamata (1.5 g, 2.43 mmol), kalijum hidrid trifluoro(vinil) bora (1.63 g, 12.17 mmol) i Cs2CO3(2.38 g, 7.30mmol) u toluenu (30 mL) i H2O (6 mL) dodat je kataksijum (2.28 g, 2.43 mmol) i Pd(OAc)2(273.29 mg, 1.22 mmol) pod zaštitom N2, smeša je zagrevana do 120°C, i mešana u trajanju od 12 časova. U smešu je dodata voda (50 mL), ekstrahovana je sa EA (50 mL*3), i organska faza je sušena preko N2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolone da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.60 g, 86.7%) kao žuta čvrsta supstanca.
(1R,3S)-N1-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]cikloheksan-1,3-diamin [0189]
[0190] Rastvor benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]karbamata (1.5 g, 2.47 mmol) i Pd/C (1g, 2.47 mmol) u MeOH (200 mL) i DCM (20 mL) je mešan na 30°C u trajanju od 12 časova pod zaštitom H2(50 Psi). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 81.7%) kao žuta čvrsta supstanca.
5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]amino] cikloheksil]piridin-2-karboksamid
[0191]
[0192] U smešu (1R,3S)-N1-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]cikloheksan-1,3-diamina (400 mg, 0.84 mmol) i 5-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (128 mg, 0.93 mmol) u DCM (20 mL) dodata je TEA (170 mg, 1.68 mmol) i HATU (480 mg, 1.26 mmol) na 30°C i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Smeša je sipana u vodu (30 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL*3), organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 10%) kao žuta čvrsta supstanca.
5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamid (jedinjenje 1053)
[0193]
[0194] Rastvor 5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (120 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(56 mg, 0.40 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na 30°C u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u vodu (20 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL*2), i organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 78.5%) kao bela čvrsta supstanca.
LCMS: (M+H<+>): 456.2 @ 0.743 min (5-95% ACN in H2O, 1.5 min)
5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 262)
[0195]
[0196] U rastvor (E)-4-bromobut-2-enoinske kiseline (38 mg, 0.21 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 1-hloro -N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amin (35 mg, 0.26 mmol) na 0°C i smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Ovaj rastvor smeše je dodat u rastvor 5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (80 mg, 0.175 mmol) i piridina (21 mg, 0.26 mmol) u THF (5 mL) i reakciona smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Zatim je dodat N-metilmetan amin (8 mg, 0.18 mmol) i smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana, i smeša ostatka je prečišćena pomoću pre-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca.
LCMS: (M+H<+>): 567.4 @ 2.077 min (10-80% ACN u H2O, 4.5 min).<1>H NMR: (MeOD-d6, 400 MHz) δ8.86-8.89 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.60, 2.43 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.18 (tt, J = 7.44, 5.57 Hz, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.28-6.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 6.39, 1.54 Hz, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.47 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.15 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.58 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.67 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.23 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.28 Hz, 3H).
Primer 56. Sinteza N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamida (Jedinjenje 265)
Benzil-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]amino] cikloheksil]karbamat
[0197]
[0198] U smešu benzil-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-hloro -pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]karbamata (1.5 g, 2.43 mmol), kalijum hidrid trifluoro(metil) bora (1.48 g, 12.15 mmol), Cs2CO3(2.38 g, 7.29 mmol) u toluenu (50 mL) i H2O (10 mL) dodat je kataksijum (2.28 g, 2.43 mmol) i Pd(OAc)2(273 mg, 1.22 mmol) pod zaštitom N2, smeša je zagrevana do 120°C, i mešana u trajanju od 12 časova. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečošćen pomoću “flash” kolone da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 92%) kao žuta čvrsta supstanca.
(1R,3S)-N1-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]cikloheksan-1,3-diamin [0199]
[0200] Smeša benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]karbamata (1.5 g, 2.52 mmol) i Pd/C (1 g, 2.52 mmol) u MeOH (200 mL) i DCM (20 mL) je mešana na 30°C u trajanju od 12 časova pod H2(50 Psi). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 86.7%) kao žuta čvrsta supstanca.
5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamid
[0201]
[0202] U smešu 5-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (179 mg, 1.30 mmol) i Et3N (131.54 mg, 1.30 mmol) u THF (2 mL) dodat je izopropil karbonohloridat (159 mg, 1.30 mmol) na 0°C, smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova. Zatimje rastvor smeše dodat u rastvor (1R,3S)-N1-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]cikloheksan-1,3-diamina (300 mg, 0.65 mmol) i Et3N (131.54 mg, 1.30 mmol) u DCM (3 mL) na 25°C i smeša je mešana u trajanju od 11.5 časova. Smeša je sipana u vodu (20 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL*3), i organski sloj je sušen preko Na2SO4ikoncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca.
N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-aminopikolinamid (jedinjenje 1055)
[0204] Smeša 5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-metil-pirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (300 mg, 0.51 mmol) u rastvoru NaOH (2 mL) i MeOH (10 mL) je mešana na 25°C u trajanju od 5 časova. Smeša je sipana u vodu (20 mL), ekstrahovana sa EA (30 mL*3) i organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC (kiseli uslovi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 43.9%) kao bela čvrsta supstanca.
N-((1S,3R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido) pikolinamid (Jedinjenje 265)
[0205]
[0206] U rastvor (E)-4-bromobut-2-enoinske kiseline (38 mg, 0.21 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 1-hloro -N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amin (35 mg, 0.26 mmol) na 0°C i smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Ovaj rastvor smeše je dodat u rastvor 5-amino-N-[(1S,3R)-3-[[4-(lH-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il]amino]cikloheksil]piridin-2-karboksamida (50 mg, 0.11 mmol) i piridina (21 mg, 0.26 mmol) u THF (5 mL) i reakciona smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Zatim je dodat N-metilmetanamin (16 mg, 0.36 mmol, 0.36 ml, 1 mmol/L u THF) i smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana, i smeša ostatka je prečišćena pomoću pre-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.5 mg, 16.7%) kao bela čvrsta supstanca.
LCMS: (M+H<+>): 553.4 @ 3.007 min (10-80% ACN u H2O, 4.5 min).<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz), δ8.88 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.47 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.46 (d, J= 7.03 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.82 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 3H), 3.08 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.30 (br. s., 3H), 2.19 (s, 6H), 2.02 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 2H), 1.35-1.59 (m, 3H), 1.26 (d, J = 11.80 Hz, 1H).
Primer 60. Sinteza 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N-[(1S,3R)-3-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]piridin-2-karboksamida (Jedinjenje 399).
[0207]
[0208] U rastvor 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (192.03 mg, 528.99 umol, TFA so) u THF (5 mL) i DCM (5 mL) dodat je Et3N (129.92 mg, 1.28 mmol) i izopropil karbonohloridat (94.41 mg, 770.37 umol) na 0°C. Reakcija je mešana na 15°C u trajanju od 3 časa. Zatim je smeša dodata u (1S,3R)-N3-[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamin (100 mg, 256.79 umol) u DCM (5 mL). Reakcija je mešana na 15°C u trajanju od 21 časova. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (HCl uslovi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.0 mg, 12.4%, HCl so) kao braon čvrsta supstanca.
LCMS: (M+H<+>): 621.4 @ 2.457 min (10-80% ACN u H2O, 4.5 min).<1>H NMR: (MeOD, 400 MHz); δ9.12 (br. s., 1H), 9.17-7.99 (m, 5H), 7.57 (br. s., 1H), 7.13-7.61 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 14.93, 7.34 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.06 (br. s., 2 H), 2.95 (br. s., 6H), 2.72-2.55 (m, 1H),2.21 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.78 (br. s., 1H), 1.67 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 8.03 Hz, 1H).
Primer 62. Sinteza 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]aminol-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]piridin-2-karboksamida (Jedinjenje 407).
Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]karbamat
[0209]
[0210] Benzil-N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-hloro-pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]karbamat (11 g, 17.46 mmol), kalijum trifluoro(vinil)boranuid (11.69 g, 87.28 mmol), Cs2CO3(17.06 g, 52.37 mmol), Pd(OAc)2(1.96 g, 8.73 mmol) i bis(1-adamantil)-butil-fosfan (6.26 g, 17.46 mmol) u toluenu (100 mL) i H2O (20 mL) degaziran je pod vakuumom i prečišćen sa N2tri puta. Reakcija je zagrevana do 120°C i mešana 17 časova. Smeša je sipana u vodu (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (50 mL*3), i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko Na2SO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/Etil acetat = 80/1, 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g, 55.2%) kao braon čvrsta supstanca.
(1S,3R)-N3-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1.3-diamin
[0211]
[0212] U rastvor benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-vinil-pirimidin -2-il]amino]-1-metilcikloheksil]karbamata (6 g, 9.65 mmol) u MeOH (50 mL) i DCM (20 mL) dodat je Pd/C (3 g) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2tri puta. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 48.5 časova pod H2(50 psi). Smeša je filtrirana kroz čep od celita, filter kolač i filtrat su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g, sirovo) kao braon čvrsta supstanca.
(1S,3R)-N3-[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamin [0213]
[0214] Smeša (1S,3R)-N3-[4-[1-(benzensulfonil)indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]-1-metilcikloheksan-1,3-diamina (1.00 g, 2.04 mmol) i NaOH (0.41 g, 10.2 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (1 mL) je mešana na 50°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je dodata u vodu (40 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL*5). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko Na2SO4, isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca.
5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]piridin-2-karboksamid
[0215]
[0216] U smešu 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (142.7 mg, 572.30 umol) i TEA (173.7 mg, 1720 umol) u THF (15 mL) dodat je izopropil karbonohloridat (70.13 mg, 572.30 umol) na 0°C i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Zatim je dodat (1S,3R)-N3-[5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-i]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamin (200 mg, 572.30 umol) i smeša je mešana na 15°C u trajanju od 16 časova. Smeša je dodata u H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EA:THF (3:1, 20mL*3). Organski sloj je kombinovan i isparavan, i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (87 mg, 26.1% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: M+H<+>: 581.4/291.4 @ 2.174 min (10-80% ACN u H2O, 4.5 min).<1>H NMR: (MeOD, 400 MHz); δ9.17 (br. s., 1H), 8.67-8.25 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 4.08 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 8H), 2.62 (br. s., 1H), 2.23-1.95 (m, 5H), 1.83-1.58 (m, 5H), 1.38 (t, J = 7.28 Hz, 3H).
Primer 64. Sinteza 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(2-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]piridin-2-karboksamida (Jedinjenje 412).
1-(benzensulfonil)-3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-2-metil-indol
[0217]
[0218] U mešani rastvor 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-indola (5.00 g, 17.98 mmol) u DMF (50 mL) dodat je NaH (1.44 g, 35.96 mmol) na 0°C pod N2i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova. Zatim je dodat benzensulfonil hlorid (4.76 g, 26.97 mmol) na 0°C i smeša je ostavljena da se zagreva do 16°C i mešana u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u vodu (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (40 mL*3), i organski sloj je ispran vodom (100 mL *2) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (visina kolone: 250 mm, prečnik: 100 mm, 100-200 mreža silika gela, petrol etar/etil acetat = 8/1, 5/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.50 g, 86.4%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-hloro-pirimidin-2-il]aminol-1-metil-cikloheksil]karbamat
[0219]
[0220] Smeša 1-(benzensulfonil)-3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-2-metil-indola (6.50 g, 15.54 mmol), benzil N-[(1S,3R)-3-amino-1-metil-cikloheksil]karbamata (4.89 g, 18.65 mmol) i DIPEA (6.02 g, 46.62 mmol) u NMP (80 mL) je zagrevana do 140°C i mešana u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (80 mL), isprana vodom (100 mL*3) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa petrol etrom/etil acetatom = 8:1~4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.00 g, 89.9%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino]-1-metilcikloheksil]karbamat
[0221]
[0222] Smeša benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-hloro -pirimidin-2-il]amino]-1-metilcikloheksil]karbamata (4.00 g, 6.21 mmol), kalijum trifluoro(vinil)boranuida (4.16 g, 31.05 mmol), Cs2CO3(6.07 g, 18.63 mmol) i Pd(OAc)2(697.04 mg, 3.11 mmol), bis(1-adamantil)-butil-fosfana (2.23 g, 6.21 mmol) u toluenu (40 mL) i H2O (8 mL) je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N2tri puta na 16°C. Zatim je smeša mešana na 120°C pod N2u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (40 mL*4), i organski sloj je sušen preko Na2SO4i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (100-200 mreža silika gela, petrol etar/etil acetat =6/1, 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (560.00 mg, 14.1%) kao braon čvrsta supstanca.
Benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino]-1-metilcikloheksil] karbamat
[0223]
[0224] U rastvor benzil N-[(1S,3R)-3-[[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-vinilpirimidin-2-il]amino]-1-metilcikloheksil]karbamata (730 mg, 1.15 mmol) u MeOH (10 mL) i DCM (2 mL) dodat je Pd/C (500 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2tri puta. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 24 časa pod H2(50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Filter kolač je ispran sa MeOH (10 mLx2) i DCM (10 mLx4), i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, sirovo) kao braon čvrsta supstanca.
(1S,3R)-N3-[5-etil-4-(2-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamin [0225]
[0226] Smeša (1S,3R)-N3-[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamina (260 mg, 516.22 umol) i NaOH (62.4 mg, 1.56 mmol) u MeOH (5 mL) i H2O (1 mL) je zagrevana do 70°C i mešana u trajanju od 1 časa. Smeša je sipana u vodu (30 mL), ekstrahovana sa DCM (10 mL*5) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, sirovo) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]-N-[(1S,3R)-3-[[5-etil-4-(2-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-1-metil-cikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 412)
[0227]
[0228] U mešani rastvor 5-[[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (68.5 mg, 275.10 umol) i TEA (83.5 mg, 825.3 umol) u THF (3 mL) lagano je dodat izopropil karbonohloridat (33.7 mg, 275.10 umol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 16°C u trajanju od 3 časa. Zatim je ova smeša dodata u mešani rastvor (1S,3R)-N3-[5-etil-4-(2-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-1-metil-cikloheksan-1,3-diamina (100 mg, 275.10 umol) i TEA (55.6 mg, 550.20 umol) u THF (5 mL) na 0°C i smeša je ostavljena da se zagreva do 16°C i mešana je u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je prečišćen pomoću kisele prep-HPLC (HCl) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72.70 mg, 41.8%, HCl) kao tamno žuta čvrsta supstanca. LCMS: M+H<+>: 595.4 @2.216 min (10-80% ACN u H2O, 4.5 min).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz); δ 9.17 (br. s., 1H), 8.61-8.20 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.66 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 4H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.95 (br. s., 3H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 14.93, 7.40 Hz, 1H), 1.07-0.95 (m, 3H).
Primer 68. Sinteza N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamida (Jedinjenje 267). (+/-) Benzil terc-butil ((1S,3R)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat
[0229]
[0230] Rastvor (+/-)-(1S,3R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline pripremljen kao u WO2010/148197 (4.00 g, 15.5 mmol) u toluenu (155 mL) je tretiran sa Et3N (2.4 mL, 17.1 mmol) i DPPA (3.68 mL, 17.1 mmol) i zagrevan na refluksu u trajanju od 1 časa. Benzil alkohol (8.0 mL, 77.7 mmol) i Et3N (4.4 mL, 31.4 mmol) su dodati u reakcionu smešu i rastvor je zagrevan na 100°C u trajanju od 72 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc (300 mL) i H2O (300 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc u heksanima, gradijent 0 do 50%) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (3.40 g, 9.38 mmol, 60%) kao bela čvrsta supstanca.
Benzil terc-butil ((1S,3R)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat i benzil terc-butil ((1R,3S)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat
[0231]
[0232] Oba enantiomera (+/-)-Benzil terc-butil ((1S,3R)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamata (3.40 g, 9.38 mmol) su odvojena upotrebom preparativne hiralne HPLC (Chiralpak IA, 5 um, 20x250 mm; heks/MeOH/DCM = 90/5/5) da bi se proizvela oba jedinjenja benzil terc-butil ((1S,3R)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat (1.20 g, 3.31 mmol) i benzil terc-butil ((1R,3S)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat (1.15 g, 3.17 mmol) kao bele čvrste supstance.
Benzil ((1S,3R)-3-amino-1-metilcikloheksil)karbamat hidrohlorid
[0233]
[0234] Rastvor benzil terc-butil ((1S,3R)-1-metilcikloheksan-1,3-diil)dikarbamat (700 mg, 1.93 mmol) u DCM (19 mL) je tretiran sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (9.66 mL, 38.6 mmol) i mešan 16 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isparavana do sušenja i dobijeno je jedinjenje iz naslova (577 mg, 1.93 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
(1S,3R)-Benzil-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksilkarbamat
[0235]
[0236] Rastvor 3-(2,5-dihloro pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (1.02 g, 2.53 mmol), benzil ((1S,3R)-3-amino-1-metilcikloheksil)karbamat hidrohlorida (577 mg, 1.93 mmol) i DIPEA (1.15 mL, 6.60 mmol) u NMP (11 mL) je zagrevan na 135°C (mikrotalasi) u trajanju od 60 min. Ohlađena smeša je razblažena sa EtOAc (250 mL), isprana sa H2O (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc u DCM, 0 do 50% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (747 mg, 1.19 mmol, 54%) kao žuta pena.
(1S,3R)-N-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-3-metilcikloheksan-1,3-diamin
[0237]
[0238] Ohlađeni (-78°C) rastvor (1S,3R)-benzil-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksilkarbamata (747 mg, 1.19 mmol) u DCM (39 mL) je tretiran sa 1M rastvorom BBr3u DCM (2.83 mL, 2.83 mmol) i lagano je zagrevan do sobne temperature. MeOH (10 mL) je dodat u smešu i dobijeni rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije (C18, H2O/ACN 0.1% HCO2H, 0 do 60% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (485 mg, 0.978 mmol, 83%) kao žuta čvrsta supstanca.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil)pikolinamid
[0239]
[0240] Rastvor (1R,3S)-N-(5-hloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-3-metilcikloheksan-1,3-diamina (75.0 mg, 0.150 mmol) i 5-aminopikolinske kiseline (25.0 mg, 0.180 mmol) u DMF (5.0 mL) je tretiran sa HBTU (86.0 mg, 0.230 mmol) i DIPEA (79 µL, 0.45 mmol). Dobijena smeša je mešana 5 časova na sobnoj temperaturi i razblažena sa MeTHF (50 mL) i zasićenim NaHCO3(50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa MeTHF (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc u DCM, 0 do 50% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (74.0 mg, 0.120 mmol, 79%) kao svetlo žuto ulje.
5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil) pikolinamid (jedinjenje 1061)
[0241]
[0242] Rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro -4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil)pikolinamida (74.0 mg, 0.120 mmol) u 1,4-dioksanu (4.0 mL) je tretiran sa 2M rastvorom NaOH u H2O (960 µL, 4.78 mmol) i zagrevan na 60°C u trajanju od 1 časa. Ohlađena smeša je razblažena sa MeTHF (30 mL) i H2O (30 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa MeTHF (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja dajući jedinjenje iz naslova (57.0 mg, 0.120 mmol, 100%) kao svetlo žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid (Jedinjenje 267)
[0243]
[0244] Ohlađeni (-78°C) rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro -4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metilcikloheksil) pikolinamida (57.0 mg, 0.120 mmol) i DIPEA (104 µL, 0.598 mmol) u THF/NMP (4.0 mL/1.0 mL) je tretiran sa 54.2 mg/mL rastvorom (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida u DCM (104 µL, 0.598 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 časa na -78°C pre dodavanja 2M rastvora dimetilamina u THF (359 µL, 0.717 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 45 min na ovoj temperaturi pre isparavanja do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, H2O/ACN 0.1% HCO2H, 0 do 50% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (15.0 mg, 0.026 mmol, 22%) kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije. LCMS: Izračunato: 587.12; Zabeleženo (M+H<+>): 587.39.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (dt, J = 15.5, 5.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.04 -1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 1H).
Primer 78. Sinteza N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(2-oksoindolin-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamida (Jedinjenje 282).
3-(2,5-Dihloro pirimidin-4-il)-3H-indol-2-ol
[0245]
[0246] 2-Oksindol (239 mg, 1.79 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum hidrid (144 mg, 3.60 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. 2,4,5-Trihloro pirimidin (300 mg, 1.63 mmol) je zatim dodat ukapavanjem i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Rastvor je zatim ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL) i ekstrahovan 3 puta sa DCM (100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja. Sirovi ostatak je mešan u EtOH (20 mL), filtriran, ispran sa EtOH (5 mL) i heksanima (5 mL) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (379 mg, 1.35 mmol, 83%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
(1S,3R)-3-(Benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino-2,2-dimetilpropionat
[0247]
[0248] U rastvor (1S,3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (8.77 g, 36.1 mmol) (pripremljena prema Tetrahedron: Asymmetry 2010 (21), 864-866) u toluenu (145 mL) dodat je Et3N (5.53 mL, 39.7 mmol) i DPPA (7.7 mL, 36.1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 2 časa na 110°C i hlađen do 80°C. Dodati su benzil alkohol (4.66 mL, 45.1 mmol) i trietilamin (5.53 mL, 39.7 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na 80°C. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc u heksanima, 1 do 100% gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.89 g, 28.4 mmol, 79%) kao bela čvrsta supstanca.
Benzil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamat hidrohlorid
[0249]
[0250] Rastvor (1S,3R)-3-(benziloksikarbonilamino)cikloheksilamino-2,2-dimetilpropionata (1.50 g, 4.31 mmol) u DCM (43 mL) je tretiran sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (16.0 mL, 64.6 mmol) i mešan 2 časa na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je isparavan do sušenja i dao je jedinjenje iz naslova (1.23 g, 4.31 mmol, 100%) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Benzil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(2-hidroksi-3H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat
[0251]
[0252] 3-(2,5-Dihloro pirimidin-4-il)-3H-indol-2-ol (79 mg, 0.28 mmol), benzil (1S,3R)-3-aminocikloheksilkarbamat hidrohlorid (88 mg, 0.31 mmol) i diizopropiletilamin (246 µL, 1.41 mmol) su rastvoreni u NMP (1.9 mL) u bočici za mikrotalasni reaktor. Bočica je zagrevana do 140°C pod mikrotalasnim zračenjem i mešana 90 min. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa dihloro metanom (50 mL). Organske materije su kombinovane, isprane vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (EtOAc u heksanima:DCM (9:1), 40 do 100% gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61.3 mg, 0.125 mmol, 48% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
3-(2-((1R,3S)-3-Aminocikloheksilamino)-5-hloro pirimidin-4-il)-3H-indol-2-ol
[0253]
[0254] Benzil (1S,3R)-3-(5-hloro-4-(2-hidroksi-3H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksilkarbamat (60.0 mg, 0.122 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2.4 mL) i rastvor je hlađen do 0°C. Jodotrimetilsilan (174 µL, 1.22 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C, i smeša je zatim mešana u trajanju od 3 časa. MeOH (3 mL) je dodavan ukapavanjem na 0°C, rastvor je zatim lagano zagrevan do sobne temperature i koncentrovan do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne „flash“ hromatografije (od 5 do 70% MeCN-H20-0.1% HCOOH pufer). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane do sušenja i ostatak je rastvoren sa 2-metiltetrahidrofuranom (20 mL) i mešan u trajanju od 10 minuta sa viškom kalijum karbonata u višku. Smeša je filtrirana, isprana sa 2-metiltetrahidrofuranom (30 mL) i isparavana do sušenja dajući jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.061 mmol, 50%) kao žutu čvrstu supstancu.
5-Amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(2-hidroksi-3H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamid (Jedinjenje 1065)
[0255]
[0256] 3-(2-((1R,3S)-3-Aminocikloheksilamino)-5-hloropirimidin-4-il)-3H-indol-2-ol (22 mg, 0.061 mmol), 5-amino-2-piridinkarboksilna kiselina (8.3 mg, 0.060 mmol), kuplujuće sredstvo HBTU (34 mg, 0.090 mmol), diizopropiletilamin (42 uL, 0.24 mmol) mešani su u DCM (0.40 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL) i proizvod je ekstrahovan 4 puta sa 2-metiltetrahidrofuranom (30 mL). Organske materije su kombinovane, isprane vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko MgSO4, filtrirane i isparavane do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (MeOH u DCM, 0 do 10% gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.5 mg, 0.032 mmol, 54%) kao žuta čvrsta supstanca.
N-((1S,3R)-3-(5-Hloro-4-(2-oksoindolin-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)pikolinamid (Jedinjenje 282).
[0257]
[0258] Ohlađeni (-78°C) rastvor 5-amino-N-((1S,3R)-3-(5-hloro-4-(2-hidroksi-3H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)pikolinamida (15.5 mg, 0.032 mmol) i DIPEA (17.0 µL, 0.097 mmol) u THF/NMP (0.5 mL/0.2 mL) tretiran je sa 54.2 mg/mL rastvorom (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida u DCM (115 µL, 0.034 mmol). Dobijena smeša je mešana 8 časova na -78°C pre dodavanja 2M rastvora dimetilamina u THF (49 µL, 0.097 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana do -20°C, mešana preko noći i zatim isparavana dosušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, H2O/ACN 0.1% HCO2H, 5 do 70% gradijent) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (4.3 mg, 0.007 mmol, 23%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca psole liofilizacije. LCMS: Izračunato= 589.09; Zabeleženo [M+H<+>] = 589.30.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) Smeša 2 diastereoizomera δ 10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.81 (dtd, J = 15.3, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.29 (dd, J = 15.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 1H).
[0259] Primer 79. Aktivnost CDK7 kinaze. Jedinjenja prema pronalasku su analizirana za aktivnost CDK7 na Life Technologies™ (Grand Island, New York) upotrebom njihovih komercijalno dostupnih usluga analize Adapta® kinaze. Jedinjenja su testirana u koncentracijama u opsegu od 10 µM do 0.514 nM u seriji 3-strukih serijskih razblaženja. Detalji ovih analiza, uključujući korišćene supstrate, su dostupni na Life Technologies veb sajtu (http://www.lifetechnologies.com/us/en/home/life-science/drug-discovery/target-andlead-identification-and-validation/kinasebiology/kinaseactivity-assays.html). Rezultati analize su prikazani u daljem tekstu u Tabeli 3 gde "A" predstavlja izračunatu IC50od manje od 100 nM.
Tabela 3. Inhibitorna aktivnost izabranih jedinjenja prema pronalasku na CDK7.
[0260] Jedinjenja prema pronalasku su dalje analizirana za aktivnost CDK7 na Biortus Biosciences (Jiangyin, Jiangsu Province, P.R. of China) upotrebom analize CDK7 kinaze razvijene sa Caliper/LabChip EZ Reader (Perkin Elmer, Waltham, MA). Ova analiza meri količinu fosforilisanog peptidnog supstrata proizvedenog kao frakcija ukupnog peptida posle perioda inkubacije (30 min.) sa sledećim komponentama: test jedinjenja (varijabilne koncentracije od 10 µM do 0.514 nM u seriji 3-strukih serijskih razblaženja), CDK7/ciklin H/MAT1 trimerni kompleks (10 nM), ATP (2 mM), i "FAM-CDK7tid" peptidni supstrat (2 µM, sintetisani fluoroforom-obeleženi peptid sa sledećom sekvencom: 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK) u sledećem puferu: 20 mM MES, pH 6.75, 6 mM MgCl2, 0.01% Tween 20, 0.05 mg/mL BSA. Period inkubacije je izabran tako da je ukupna frakcija proizvedenog fosforilisanog peptidnog proizvoda bila je ≤ 20% za neinhibiranu kinazu. IC50 vrednosti inhibicije CDK7 kinaze su beležene za izabrana test jedinjenja prikazana u Tabeli 4, gde "A" predstavlja izračunatu IC50manju od 100 nM i "B" predstavlja izračunatu IC50od između 100 nM i 1 µM.
Tabela 4. Aktivnost inhibicije izabranih jedinjenja prema pronalasku na CDK7.
Primer 80. Inhibicija ćelijske proliferacije.
[0261] Jurkat ćelije. Jurkat ćelije su ćelijska linija ustanovljena iz humane T ćelije leukemije. Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku su testirana u različitim koncentracijama (od 10 µM do 316 pM; 0.5 log serijska razblaženja) za njihovu sposobnost da inhibiraju proliferaciju Jurkat ćelija. Poznati inhibitori CDK, flavopiridol i triptolid su korišćeni kao pozitivne kontrole. Ćelije su gajene u RPMI 1640 10% FBS 1% Glutamax. Ćelije su dopunjene sa FBS (Life Technologies) i 100 U·mL<-1>penicilina, 100 µg·mL<-1>streptomicina (Invitrogen) i kultivisane na 37°C u humidifikovanoj komori u prisustvu 5% CO2. Proliferacione analize su izvođene tokom vremenskog perioda od 72 časa. CellTiter-Glo® (Promega Corporation, Madison, WI USA) je korišćen za procenu anti-proliferativnih efekata jedinjenja prema uputstvima proizvođača i upotrebom reagenasa dopremljenih sa CellTiter-Glo® kompletom. U ovoj tabeli, "A" predstavlja IC50manju od 500 nM.
Tabela 5. Inhibicija proliferacije Jurkat ćelija pomoću jedinjenja prema pronalasku.
[0262] A673 ćelije. A673 ćelije su ćelijska linija poreklom od Ewing-ovog sarkoma humanog mišića. Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku su testirana u različitim koncentracijama (od 4 µM do 126.4 pM; 0.5 log serijska razblaženja) za njihovu sposobnost da inhibiraju proliferaciju A673 ćelija. Poznati inhibitori CDK, flavopiridol i triptolid su korišćeni kao pozitivne kontrole. Ćelije su gajene u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle-ovom medijumu, 10% FBS 1mM natrijum piruvat. Ćelije su kultivisane na 37°C u humidifikovanoj komori u prisustvu 5% CO2. Proliferacione analize su izvođene tokom vremenskog perioda od 72 časa. CyQUANT® (Life Technologies, Chicago, IL USA) je korišćen za procenu anti-proliferativnih efekata jedinjenja prema uputstvima proizvođača i upotrebom reagenasa dopremljenim sa CyQUANT® kompletom. U ovoj tabeli, "A" predstavlja IC50od manje od 500 nM.
Tabela 6. Inhibicija proliferacije A673 ćelija pomoću jedinjenja prema pronalasku.
Ekvivalenti i obim
[0263] U patentnim zahtevi članovi kao što su "a," "an," i "the" (na engleskom jeziku, prim, prev.) mogu da označavaju jedan ili više od jednog osim ukoliko je naznačeno suprotno ili je inače očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili više članova grupe smatraju se zadovoljenim ako su jedan, više od jednog ili svi od članova grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan u, korišćen u ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog, ili svi od članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0264] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više ograničenja, elemenata, članova i opisnih termina iz jednog ili više od navedenih patentnih zahteva su uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji patentni zahtev koji je zavistan od drugog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja zabeleženih u bilo kom drugom patentnom zahtevu koji je zavistan od istog osnovnog patentnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao spiskovi, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) može biti uklonjen iz grupe. Potrebno je razumeti da, uopšteno, tamo gde je pronalazak, ili aspekti pronalaska, označen/označeni tako da sadrži/sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja prema pronalasku ili aspekti pronalaska sastoje se ili se esencijalno sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Za svrhe jednostavnosti, ti primeri izvođenja nisu specifično navedeni in haec verba ovde. Takođe je zabeleženo da su termini "sadrži" i "obuhvata" određeni tako da budu otvoreni i dozvole uključivanje dodatnih elemanata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, krajnje tačke su uključene. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da obuhvataju bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim primerima izvođenja prema pronalasku, do desetine jedinice donje granice opsega, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0265] Obim predmetnih primera izvođenja opisanih ovde nije određen tako da je ograničen na gore navedeni opis, već je pre naveden u priloženim patentnim zahtevima. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da različite promene i modifikacije ovog opisa mogu biti pripremljene bez udaljavanja od obima predmetnog pronalaska, kao što je definisano u sledećim patentnim zahtevima.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturnu formulu Ic:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer ili izotopski obeleženi derivat, gde: prsten A" je izabran od
    svaki od R<7>, R<8>i R<10>je nezavisno izabran od vodonika i metila; R<21a>je izabran od -Cl, -CN, -CF3, -CH3i -CH2CH3; svaki R<12>ako je prisutan je nezavisno halo; i o je 0, 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima formulu Ic’:
    gde su prsten A", R<7>, R<8>, R<10>, R<21a>, R<12>i o kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što o je 0.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, poželjno gde navedena kompozicija dalje sadrži jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava izabranih od anti-proliferativnih sredstava, sredstava protiv kancera, anti-dijabetičkih sredstava, anti-inflamatornih sredstava, imunosupresivnih sredstava i sredstava protiv bola.
  15. 15. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u lečenju subjekta, poželjno sisara, koji pati od bolesti ili stanja povezanog sa aberantnom aktivnošću CDK i koja je izabrana od kancera, benigne neoplazme, angiogeneze, inflamatorne bolesti, autoinflamatorne bolesti, autoimune bolesti ili infektivne bolesti.
  16. 16. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što bolest je kancer, poželjno time što kancer je izabran od kancera krvi, melanoma, kancera kosti, kancera dojke, kancera mozga ili kancera pluća, poželjnije time što kancer je jedan od: (i) kancera krvi izabran od hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne limfoblastične leukemije (ALL), T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije (T-ALL), hronične mijelogene leukemije (CML), akutne mijelogene leukemije (AML), limfoma i multiplog mijeloma; (ii) kancera krvi izabranog od osteosarkoma i Ewing-ovog sarkoma; (iii) trostruko-negativnog kancera dojke (TNBC); (iv) neuroblastoma; ili (v) sitnoćelijskog kancera pluća (SCLC).
RS20190005A 2014-04-04 2015-04-03 Inhibitori ciklin-zavisne kinaze 7 (cdk7) RS58175B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461975457P 2014-04-04 2014-04-04
US201462053741P 2014-09-22 2014-09-22
EP15721378.6A EP3126352B1 (en) 2014-04-04 2015-04-03 Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
PCT/US2015/024358 WO2015154039A2 (en) 2014-04-04 2015-04-03 Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58175B1 true RS58175B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=52998239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190005A RS58175B1 (sr) 2014-04-04 2015-04-03 Inhibitori ciklin-zavisne kinaze 7 (cdk7)

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10106526B2 (sr)
EP (2) EP3489232A3 (sr)
JP (1) JP6594949B2 (sr)
KR (1) KR20170003553A (sr)
CN (2) CN110229142A (sr)
AU (1) AU2015240535A1 (sr)
CA (1) CA2944669A1 (sr)
CY (1) CY1121077T1 (sr)
DK (1) DK3126352T3 (sr)
ES (1) ES2702951T3 (sr)
HR (1) HRP20190039T1 (sr)
HU (1) HUE042753T2 (sr)
IL (1) IL247915A0 (sr)
LT (1) LT3126352T (sr)
MX (1) MX358346B (sr)
PH (1) PH12016501935A1 (sr)
PL (1) PL3126352T3 (sr)
PT (1) PT3126352T (sr)
RS (1) RS58175B1 (sr)
RU (1) RU2016141934A (sr)
SG (2) SG11201608242XA (sr)
SI (1) SI3126352T1 (sr)
SM (1) SMT201800687T1 (sr)
WO (2) WO2015154039A2 (sr)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN110229142A (zh) 2014-04-04 2019-09-13 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
USRE49687E1 (en) 2014-09-09 2023-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
WO2016058544A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CA2966164C (en) 2014-10-31 2023-10-17 Ube Industries, Ltd. Substituted dihydropyrrolopyrazole compound
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
TW201706265A (zh) 2015-03-09 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
MX394157B (es) 2015-06-15 2025-03-24 Ube Corp Derivado de dihidropirrolopirazol sustituido.
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
HUE068392T2 (hu) 2015-10-21 2024-12-28 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolaktám vegyületek mint fehérje kináz gátlók
KR102720461B1 (ko) 2016-01-22 2024-10-21 잔센파마슈티카엔.브이. Nik 억제제로서의 신규 6원 헤테로방향족 치환된 시아노인돌린 유도체
JP6910359B2 (ja) 2016-01-22 2021-07-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｉｋ阻害剤としての新たな置換されたシアノインドリン誘導体
PL3429591T3 (pl) 2016-03-16 2023-07-17 Kura Oncology, Inc. Podstawione pochodne tieno[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory meniny-mll i metody ich zastosowania
PH12018501955B1 (en) 2016-03-16 2024-01-24 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
MX383920B (es) * 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
ES2805976T3 (es) 2016-06-30 2021-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados heteroaromáticos en calidad de inhibidores de NIK
WO2018002219A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
AU2017295863B2 (en) * 2016-07-13 2022-07-07 Medic Life Sciences, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA3036428A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Haplogen Gmbh Antiviral compounds
AU2017363307B2 (en) * 2016-11-22 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof
AU2017363313B2 (en) * 2016-11-22 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
EA039109B1 (ru) * 2016-12-07 2021-12-06 Кура Онколоджи, Инк. Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения
CA3047404A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
SI3571193T1 (sl) 2017-01-23 2022-04-29 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatorji kalijevega kanalčka
EP3789386A1 (en) * 2017-01-26 2021-03-10 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
TW201841640A (zh) 2017-04-07 2018-12-01 美商錫羅斯製藥公司 週期素依賴型激酶7(cdk7)抑制劑之組合物
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
WO2018222831A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 The Children's Medical Center Corporation TARGETING LYSINE DEMETHYLASES (KDMs) AS A THERAPEUTIC STRATEGY FOR DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AU2018282901A1 (en) * 2017-06-12 2020-01-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancers with covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107474046B (zh) * 2017-07-07 2019-08-27 南方医科大学 一类吡啶并三氮唑化合物及其制备方法和应用
US10913983B2 (en) 2017-07-18 2021-02-09 University Of South Carolina Sensitivity markers and uses for CDK7 inhibitors in breast cancers
CN118239937A (zh) 2017-08-09 2024-06-25 戴纳立制药公司 化合物、组合物及方法
DK3676297T3 (da) 2017-09-01 2023-08-14 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHOD OF USING
WO2019078968A2 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Angex Pharmaceutical, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
AU2019209470A1 (en) 2018-01-16 2020-08-13 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US11918592B2 (en) 2018-01-16 2024-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (CDK7)
CN111247137A (zh) * 2018-02-13 2020-06-05 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
GEP20227433B (en) 2018-04-26 2022-10-25 Pfizer 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
KR101954370B1 (ko) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP7235859B2 (ja) 2018-09-17 2023-03-08 ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI877863B (zh) 2018-10-11 2025-03-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
CR20210287A (es) * 2018-11-01 2022-02-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de cinasa 7 dependiente de ciclina (cdk7)
EP3885347B1 (en) 2018-11-14 2023-11-22 UBE Corporation Dihydropyrrolopyrazole derivative
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2019395201A1 (en) * 2018-12-06 2021-05-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
US12091392B2 (en) 2019-02-13 2024-09-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
MA54953A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
BR112021016522A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
CN109824545B (zh) * 2019-03-14 2021-02-26 泰州精英化成医药科技有限公司 一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020219650A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
MA55909A (fr) 2019-05-05 2022-03-16 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibiteurs de cdk
EA202290154A1 (ru) 2019-06-27 2022-03-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая ингибитор flt3 и химиотерапевтические агенты
US12398132B2 (en) * 2019-07-10 2025-08-26 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-n-(pyridinyl)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AU2020367204A1 (en) * 2019-10-15 2022-04-14 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2- amine for treating proliferative diseases and conditions
CN112661745A (zh) * 2020-07-24 2021-04-16 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用
EP4241773A4 (en) * 2020-11-05 2024-10-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF LEUKEMIA WITH FLT3 INHIBITOR
WO2022134641A1 (zh) 2020-12-24 2022-06-30 湃隆生物科技有限公司（香港） 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN112716957B (zh) * 2020-12-28 2022-10-14 复旦大学附属肿瘤医院 Cdk7靶向抑制剂在制备治疗car-t治疗引起的细胞因子释放综合征药物中的用途
CN112656798B (zh) * 2020-12-28 2023-03-07 复旦大学附属肿瘤医院 Cdk7靶向抑制剂在制备治疗细胞因子释放综合征药物中的应用
BR112023015210A2 (pt) 2021-01-29 2023-11-07 Cedilla Therapeutics Inc Inibidores de cdk2 e métodos de uso dos mesmos
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CA3225439A1 (en) 2021-06-26 2022-12-29 Cedilla Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and methods of using the same
WO2023091726A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
WO2023102184A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
EP4455132A4 (en) * 2021-12-22 2025-06-25 Insilico Medicine IP Limited Heterocyclic pyrimidine compound, process for its preparation and use in medicine
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
CN114805304B (zh) * 2022-04-19 2024-05-31 辽宁大学 一类含1-甲基-1h-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其应用
WO2023227125A1 (zh) * 2022-05-26 2023-11-30 杭州德睿智药科技有限公司 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用
AU2023372170A1 (en) * 2022-11-04 2025-04-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel crystalline form of a pyrimidine compound and pharmaceutical compositions comprising the same and methods of use thereof
WO2024260325A1 (zh) * 2023-06-19 2024-12-26 英矽智能科技知识产权有限公司 大环类化合物的合成及其在医药上的用途
WO2025024388A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Accutar Biotechnology Inc. Aminopyrimidine derivatives as cyclin-dependent kinase inhibitors

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN100355751C (zh) 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
PL367676A1 (en) 2001-05-29 2005-03-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
BR0209774A (pt) * 2001-05-29 2004-06-01 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de cdk, sua preparação e aplicação como medicamento
JP2003050442A (ja) 2001-06-01 2003-02-21 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
ES2274035T3 (es) 2001-06-01 2007-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
ATE407678T1 (de) * 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2005528443A (ja) * 2002-05-30 2005-09-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼおよびｃｄｋ２プロテインキナーゼのインヒビター
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7557110B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-A] pyrimidine derivatives
GB0305559D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Teijin Ltd Compounds
JP2006522125A (ja) 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
GB0411791D0 (en) * 2004-05-26 2004-06-30 Cyclacel Ltd Compounds
US7842707B2 (en) 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
WO2006050076A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
GB0520955D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20100063049A1 (en) 2006-05-26 2010-03-11 Clifford Jones 2-carbocycloamino-4-imidazolylpyrimidines as agents for the inhbition of cell proliferation
WO2008028860A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzotriazole kinase modulators
EP2102194A1 (en) 2006-12-08 2009-09-23 F. Hoffmann-Roche AG Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
TWI433677B (zh) 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
AU2008261027A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Emory University Selective inhibitors for cyclin-dependent kinases
US20090054392A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Wyeth Naphthylpyrimidine, naphthylpyrazine and naphthylpyridazine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
JPWO2010092962A1 (ja) 2009-02-12 2012-08-16 アステラス製薬株式会社 へテロ環誘導体
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
KR101506318B1 (ko) 2009-08-10 2015-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｊｎｋ 억제제
US9556426B2 (en) * 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
US9382239B2 (en) * 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
EP2634189A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
EP2909194A1 (en) * 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US20140259005A1 (en) 2013-03-08 2014-09-11 Air Computing, Inc. Systems and methods for managing files in a cloud-based computing environment
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CA2927924A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN110229142A (zh) 2014-04-04 2019-09-13 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
EP3129371B1 (en) 2014-04-05 2020-07-29 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016141934A (ru) 2018-05-07
US10519135B2 (en) 2019-12-31
US20180319772A1 (en) 2018-11-08
AU2015240535A1 (en) 2016-10-20
WO2015154038A1 (en) 2015-10-08
CY1121077T1 (el) 2019-12-11
US10106526B2 (en) 2018-10-23
DK3126352T3 (en) 2019-01-21
US10059690B2 (en) 2018-08-28
WO2015154039A8 (en) 2016-10-27
WO2015154039A2 (en) 2015-10-08
KR20170003553A (ko) 2017-01-09
ES2702951T3 (es) 2019-03-06
SMT201800687T1 (it) 2019-01-11
JP2017510651A (ja) 2017-04-13
IL247915A0 (en) 2016-11-30
HUE042753T2 (hu) 2019-07-29
EP3126352B1 (en) 2018-10-17
EP3126352A2 (en) 2017-02-08
SI3126352T1 (sl) 2019-03-29
PL3126352T3 (pl) 2019-04-30
EP3489232A3 (en) 2019-07-31
US20180208578A1 (en) 2018-07-26
CN110229142A (zh) 2019-09-13
SG11201608242XA (en) 2016-10-28
SG10201809260XA (en) 2018-11-29
WO2015154039A3 (en) 2015-12-03
EP3489232A2 (en) 2019-05-29
CN106458990B (zh) 2019-06-07
PH12016501935A1 (en) 2017-01-09
CN106458990A (zh) 2017-02-22
CA2944669A1 (en) 2015-10-08
PT3126352T (pt) 2018-12-27
MX358346B (es) 2018-08-15
LT3126352T (lt) 2019-01-10
US20170183355A1 (en) 2017-06-29
RU2016141934A3 (sr) 2018-11-13
HRP20190039T1 (hr) 2019-03-08
JP6594949B2 (ja) 2019-10-23
MX2016012967A (es) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11040957B2 (en) Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
EP3126352B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10865206B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014337067B2 (en) Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
EP3129371B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016197078A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
WO2016196910A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
HK1229328B (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
HK1229328A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)