TARIFNAME VORTIOKSETIN PIROGLUTAMAT Teknik Alan Mevcut bulus, vortioksetin piroglutamat ve farmasötik bilesimlerde bunun kullanIElile Önceki Teknik patent basvurularübilesik 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsülfaniI)-feniI]-piperazin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarI açilZlamaktadlE WHO, vortioksetinin, 1-[2-(2,4-dimetil- fenilsülfaniI)-fenil]-piperazin'e yönelik tavsiye edilen UIusIararasElTescilsiz Isim (INN) oldugunu yayIanmlgtlEl Vortioksetin, önceden literatürde Lu AA21004 olarak ifade edilmekteydi. Eylül ve ArallKl 2013 tarihinde, süslßa, FDA ve EMA, BrintellixTM markasü altlEbIa vortioksetin'i majör depresif rahatsi'illlg/majör depresif vakariI tedavisi için onaylamlgtlEl Özellikle ilgi konusu olarak, vortioksetin aynüamanda nükseden majör depresif rahatsiZlEtan muzdarip olan yaslllârda etki göstermistir [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215- 227, 2012]. Vortioksetin, 5-HT3, 5-HT7 ve 5-HT1D reseptörleri üzerinde bir antagonist, 5-HT1A reseptörü üzerinde bir agonist ve 5-HT15 reseptörü üzerinde bir klgini agonist ve serotonin tasMElElI bir inhibitörüdür. Ek olarak, vortioksetin, beynin spesifik bölgelerinde sinir ileticileri serotonin, noradrenalin, dopamin, asetilkolin ve histamininin seviyelerini artlmfglllîgliöstermistir. Tüm bu etkinliklerin, klinik olarak ilgili oldugu ve bilesigin etki mekanizmasi potansiyel olarak dahil Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]. Farmakolojik profil, vortioksetin'in pro-kognitif etkiye sahip olabileceginin düsünülmesine sebep göstermektedir. Bu düsüncenin, vortioksetin'in antidepresif etkilerine baglEölarak bilis üzerinde dogrudan faydalEbir etkiye sahip oldugunu gösterdigi klinik kanltlia desteklendigi görünmektedir [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2037, 2015]. Vortioksetin, HBr tuzu olarak 5, 10, 15 ve 20 mg vortioksetin barilßn film kaplßözünebilir salIilEQIR) tabletler olarak ve DL laktat tuzu olarak 20 mg/ml içeren bir oral damla çözeltisi olarak piyasada bulunmaktadlEI Tabletleri ve kapsülleri yutmanlEl, çok say. hasta için bir sorun oldugu ve sonuç olarak bunun sonrasIa artan yetersiz tedavi yanlElD/eya nüksetme riski ile uyum eksikligine yo açabilecegi iyi bilinmektedir. Çallglnalar, her üç kadIan birinin ve her altIa erkekten birinin, tabletleri yutma ile ilgili sorunlar rapor ettigini göstermistir. Özellikle, tabletleri yutma ile ilgili zorluklarlEl, yasllIlpopülasyonda ve çocuklar arasIa daha yaygI oldugu kapsüllerin yutulmasEille ilgili sorunlar. üstesinden gelinmesi için uygulanmaktadlEl Örnegin, parenteral, transdermal, nazal, bukkal, dilaItEl/eya rektal uygulama gibi oral uygulamaya yönelik alternatifler kullanllâbilmektedir. Alternatif olarak, yiyecegin serpilecek olan oral çözeltiler, oral dagilâbilir tabletler, tozlar veya granüller veya oral jeller gibi yutmasERolay oral uygulamalar kullanilâbilmektedir. Oral uygulamaya yönelik gel bilesimler, tabletlere ve kapsüllere yönelik ilgi çekici alternatiflerdir çünkü bunlar, yutmaya çok az veya hiç dirence sahip oral uygulamanI kolayl[glIl:l/e basitligini birlestirmektedir. SES/eya yarEtlîlJörnegin jel form) bilesimlerde farmasötik ürünlerin yathI azaltllmlgl stabilitesinden dolayü jel bilesimler sllîllKla, jel olusturmak üzere kullanIidan hemen önce bir SEL-_l tipik olarak su veya tükürük ile karlgtlîllâcak olan kuru tozlar olarak saglanmaktadlü US 6,709,678 numarallZl patent dokümanÇl tükürük ile temas ettikten sonra aglîlja bir jel olusturan aljinatlar veya karboksimetilselüloz gibi, hidratlastmbilen polimerler ile kombinasyon halinde olan bir aktif içerik içeren bir farmasötik bilesimi açllZlamaktadlE WO 01/76610 numarallîibatent dokümanü su ile karlgt-[Etan sonra puding benzeri jellestirilmis süspansiyon olusturan D vitamini ve dokümanüsuyun eklenmesinden sonra, yumusak bir pudingin yap_ benzer bir yapEla sahip olmasEiçin sisen ve jellesen gellan saklîEile birlikte bir aktif içerigi içeren bir bilesimi açlKlamaktadE Bu tür uygulama formu, ParvuletTM markasElalt-a ticari kullanIia yönelik olarak gelistirilmistir. ParvuletTM, aktif içerik ve bir jellestirme polimeri ile önceden yüklenen ve folyoya sarllân bir kasIKl olarak görünmektedir. KullanlElIJ kaslgiElaçmaktadE ve jel olusturmak için su eklemektedir. Bu teknolojilerin ortan bir özelligi, jellestirme veya sismenin jellestirme polimerlerinin kullanIiEiIe elde edilmesidir. Herhangi bir farmasötik bilesimde ek yardIicünaddelerin uygulamasljljaima sorun olusturmustur çünkü uygulama, aktif içerik ve yardcü maddeler araletla veya yardIiclZl maddeler arasIa uyum eksikligi riskini artiEnaktadIE Mevcut bulusun bir amacüjellestirme polimerleri gerekli olmadan bir oral jel olarak uygulanabilen vortioksetin tuzlarßaglamaktlü enterik kapIEl(EC) formülasyonlarlîlaçilZlamaktadE Mevcut bulusun bir amaclî.] üstün farmakokinetik özelliklere sahip enterik kapIEliormülasyonlar saglamaktE Bulusun klEla açilillamaslîl Mevcut bulus sahipleri, sulu çözeltide çesitli formlarEUa vortioksetin'in, baska bir deyisle vortioksetin piroglutamat'I özel bir asit ilave tuzunun, bit tuzun varllgiIa bir jel olusturdugunu sasIlEElbir sekilde bulmustur. Bu dogrultuda, bir yapilândlîilnada, bulus vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir. Bir yapilândlîilnada, bulus, terapide kullanIia yönelik vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir. Bir yapilândlElnada, bulus, vortioksetin piroglutamat içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bir yapllândlîilnada, bulus, vortioksetin piroglutamat, bir tuz ve su içeren bir jel bilesimi ile Bir yapilândlBinada, bulus, bir jel hazlîliamaya yönelik bir yöntem ile ilgilidir, bu yöntem vortioksetin piroglutamat'lEJ, bir tuzun ve bir sulu çözeltinin karlgtlElIBias- yönelik adIiIar içermektedir. Bir yapilândlElnada, bulus, bir CNS hastaligiII tedavisine yönelik bir ilaci üretiminde vortioksetin piroglutamat'I kullanIiEile ilgilidir. Bir yapilândlEnada, bulus, bir CNS hastaligiII tedavisine yönelik bir yöntemde kullanl için vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir. Sekiller Sekil 1: Vortioksetin (L)-piroglutamat'IX-lSElarljoz K-Ii (XRPD) spektrumu. Sekil 2: Vortioksetin (L)-piroglutamat'I Termo ag lElIllZlAnaIizi (TGA) termogramlZl Sekil 3: Vortioksetin (L)-piroglutamat'I Diferansiyel Taramalülîalorimetrisi (DCS). Sekil 4: Vortioksetin (L)-piroglutamat'a yönelik Dinamik Buhar Sorpsiyon (DVS) spektrumu. (-): Kuru hale göre kütlede degisim (%). (---) Hedef bag[Ehem (%). Sekil 5: Vortioksetin (DU-piroglutamat MH'nin X-Elülarü'oz K-Il spektrumu. Sekil 6: Vortioksetin (DU-piroglutamat MH'nin Diferansiyel TaramalEKalorimetrisi. Sekil 7: Vortioksetin (DU-piroglutamat MH'nin Termo ag Ell[lZlAnalizi termogramEI Sekil 8: Vortioksetin (DL)-piroglutamat MH'ye yönelik Dinamik Buhar Sorpsiyon spektrumu. (-): Kuru hale göre kütlede degisim (%). (---) Hedef bag[l:hem (%). Sekil 9: Vortioksetin (DL)-piroglutamat (ni-formunun X-lgIElarllToz K-H spektrumu. Sekil 10: Vortioksetin (DU-piroglutamat (ni-formunun Diferansiyel TaramalEKalorimetrisi. Sekil 11: Vortioksetin (DU-piroglutamat a-formunun Termo ag lEllllgAnalizi termogramEl Sekil 12: Vortioksetin (DU-piroglutamat u-formuna yönelik Dinamik Buhar Sorpsiyon spektrumu. (-): Kuru hale göre kütlede degisim (%). (---): Hedef baglEhem (%). Sekil 13: Insanda vortioksetin'e yönelik plazma konsantrasyon-süresi profilleri. X-ekseni, dozlama sonrasßaat olarak süredir. Y-ekseni, ng/ml olarak plazma konsantrasyonudur. Sekil 14: Köpeklerde vortioksetin'e yönelik plazma-konsantrasyon profilleri. X-ekseni, dozlama sonrasßaat olarak süredir. Y-ekseni, ng/ml olarak plazma konsantrasyonudur. . 20 mg çözelti; o 20 mg EC HBr; m 20 mg IR HBr; A 20 mg EC piroglutamat. Bulusun AyrItIIDçüilamasEl Mevcut bulus, vortioksetin'in piroglutamat tuzlarü ile ilgilidir. Vortioksetin, piyasada numaralEl patent dokümanIa açllZlanan sekilde sentezlenebilmektedir. Vortioksetin'in moleküler yap msag açlElanmaktadlEl Mevcut bulusun piroglutamat tuzlarÇl örneklerde gösterildigi üzere, çöktürmeyi takiben vortioksetin serbest baz ve piroglutamik asit arasIaki bir tepkimede elde edilebilmektedir. Aynüamanda 5-oksoprolin ve pidolik asit olarak bilinen, piroglutamik asit; asag-ki sekilde gösterildigi üzere, bir Iaktam olusturmak için glutamik asidin amino grubunun ve yan zincir karboksilik asidinin siklize edilmesi durumunda olusturulmaktadE * ile gösterildigi üzere, piroglutamat, bir asimetrik karbon atomu barIlEilnaktadIEl ve piroglutamat bu yüzden üç form, yani, DL (rasemik form) ve D ve L (iki enantiyomerik) formlar halinde bulunmaktadlEl Vortioksetin piroglutamat tuzlarII fiziksel özellikleri, prensip olarak, karsltîliyonun, rasemik formunda ya da enantiyomerik formlarlEUa piroglutamat olup olmadlgl- baglElolabilmektedir. Bununla birlikte, örneklerde gösterildigi üzer, hem DL- piroglutamat hem de L-piroglutamat vortioksetin tuzlarü mevcut bulusun jel bilesimlerini olusturabilmektedir. Vortioksetin'in kendisi, bir asimetrik karbon atomu barIIElnadglÜ/e bu yüzden enantiyomerik formlarda bulunmadiglljlçin, vortioksetin L-piroglutamat ve vortioksetin özdes fiziksel özelliklere sahiptir. Bu yüzden, bulus, vortioksetin piroglutamat ve burada aç[lZlanan sekilde bunun kullanIilarIßaglamaktadlElburada piroglutamat, DL-piroglutamat, D-piroglutamat veya L-piroglutamat veya bunlari herhangi bir karlglmIE Hem DL- hem de L-piroglutamik asit, vortioksetin ile 1:1 orania tuz olusturmaktadß Örneklerde gösterilen XRPD yansIiaIarEile kanltlhndglîüzere, bu tuzlar kristalindir ve hem hidratlüiem de anhidrik formlar bulunmaktadlEl Bununla birlikte, vortioksetin piroglutamat, jel formasyonundan önce veya bunun bir parçasEblarak çözündürüldügünde, vortioksetin piroglutamat'I jel Olusturucu özelligi, vortioksetin piroglutamat'I bir özel kristalin formuna bagllîcblmasüilaslîcllegildir. piroglutamat veya L-piroglutamat ile ilgilidir. Tüm degerler, ±0.1 °26'dlE Bir yapliândlîrlnada, bulus, Sekil 1'de gösterildigi üzere, XRPD yansIias. sahip vortioksetin D-piroglutamat veya L-piroglutamat ile ilgilidir. piroglutamat MH (baska bir deyisle, MonoHidrat) ile ilgilidir. Tüm degerler, ±0.1 °26'dE Bir yapllândünada, bulus, Sekil 5'te gösterildigi üzere, XRPD yansuas sahip vortioksetin (DL)-piroglutamat MH ile ilgilidir. vortioksetin (DL)-piroglutamat a-formu ile ilgilidir. Tüm degerler, ±0.1 °26'dlEl Bir yapllândlîrlnada, bulus, Sekil 9'da gösterildigi üzere XRPD yansIias. sahip vortioksetin (DL)-piroglutamat a-formu ile ilgilidir. Örneklerde gösterildigi üzere, vortioksetin piroglutamat'I sulu çözünürlügü, bilinen herhangi bir vortioksetin tuzununkinden önemli derecede daha yüksektir. Vortioksetin DL-piroglutamat MH ve vortioksetin DL-piroglutamat a-formunun çözünürlügü, en az 278 mg/ml'dir ve vortioksetin D-piroglutamat veya vortioksetin L-piroglutamat'lEl çözünürlügü 225 mg/ml'dir. Bu çözünürlük degerleri, yaklaslEl olarak 20°C'de suyun içinde saptanmaktadlEI Bu, asag-ki tabloda gösterildigi Üzere bilinen vortioksetin tuzlarlüb yönelik çözünürlük verileri ile karsüâstlîllâcaktlîl Tuz Çözünürlük Referans Vortioksetin piroglutamat'lEl, ikinci en çözünür tuzdan (mesilat) ~5 kat daha çözünür olan ve piyasadaki tuzlardan (HBr ve DL-Iaktat) -200 ve -25 kat daha çözünür olan essiz çözünürlüge sahip oldugu açlEga görülmektedir. Yüksek çözünürlük, vortioksetinin, örnegin, infüzyon konsantratlarüve oral damlalar gibi yüksek konsantrasyonlarda leZlformülasyonIarda uygulanacak veya satllâcak olmasElîialinde faydalIlB Bir yapllând lîilnada, bulus, terapide kullanla yönelik vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir. Bir yapllândlElnada, bulus, vortioksetin piroglutamat içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bulusun bir farmasötik formülasyonu, teknikteki geleneksel yöntemler ile hazlEhnabilmektedir. Tabletler, aktif içerigin sßdan taslsîlalâr ve/veya seyrelticiler ile karigtlüilîhasüve sonraslia karlgüil bir geleneksel tablet makinesinde sllZEtlEIlHwsElile hazlîlianabilmektedir. TaslîLIEErI veya seyrelticilerin örnekleri sunlarEiçermektedir: anhidrik kalsiyum hidrojen fosfat, PVP, PVP-VA ko-polimerler, mikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat, leE nisastasümannitol, patates nisastasütalkum, magnezyum stearat, jelatin, laktoz, saklîiar ve benzeri. Renklendiriciler, lezzetlendiriciler, koruyucular vb. gibi bu tür amaçlara yönelik olarak genellikle kullanüân herhangi bir diger taslîlöîlieya katkünaddesi, aktif içerikler ile uyumlu olmalarßartüa kullan Hâbilmektedir. Enjeksiyonlara yönelik çözeltiler, aktif içerigin ve olasIZkatkElnaddelerinin, enjeksiyon Için çözücünün, tercihen steril suyun, bir klîinIa çözündürülmesi, çözeltinin arzu edilen hacme ayarlanmasü çözeltinin sterilize edilmesi ve çözeltinin uygun ampüller veya flakonlara doldurulmasEile hazlEilanabilmektedir. Tonisite maddeleri, koruyucular, antioksidanlar, vb. gibi teknikte geleneksel olarak kullanüân herhangi bir diger uygun katkEl maddesi eklenebilmektedir. Mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi, herhangi bir uygun yol araciEgliîLla, örnegin tabletler, kapsüller, tozlar, suruplar, vb. formunda oral olarak veya enjeksiyona yönelik çözeltiler formunda parenteral olarak, uygulanabilmektedir. Bu tür bilesimleri hazlEIlamaya yönelik olarak, teknikte iyi bilinen teknikler kullanilâbilmektedir ve teknikte genel olarak kullanilân farmasötik olarak kabul edilebilir tasiýiîllâr, seyrelticiler, yardIicÜnaddeler veya diger katkü maddeleri kullanilâbilmektedir. Geleneksel olarak, vortioksetin piroglutamat, yaklas[lZl 1 ila 50 mg'likîlbir miktarda (serbest baz olarak) söz konusu bilesikleri barIßn bir birim dozaj formunda uygulanmaktadE Toplam günlük doz genellikle, mevcut bulusun bilesiginin yaklasug 1 ila 10 mg, yaklaslE 5-10 mg, mg'IIIZJgünlük dozlardan özellikle bahsedilmektedir. Vortioksetin piroglutamat tuzlarII asiEIEçözünürlügü, örnegin infüzyon konsantratlarEi/eya oral damlarlar için tasarlanan slîlîformülasyonlarll preparasyonunda bu tuzlarlîkullanlSIEl küüiaktadm Oral damlalara, kolay oral uygulama için tasarlanmg oldukça konsantre edilmis slîEformülasyondur. Oral damlalar uyguland[glIda, hasta veya hasta bakEÇloral damlalarI önceden belirlenmis hacmini ölçmektedir bu hacim, bir bardak içilebilir süsu, meyve suyu vb.) ile karßtiîiliiaktadlîive hasta bu slîlýiîiçmektedir. Uygulama formu, örnegin tabletleri veya kapsülleri yutmada zorluk çeken yaslERisiIer Için faydallîlilabilmektedir. Oral damla formülasyonlarüda vortioksetin konsantrasyonu, toplanmasElarzu edilen damla sayIED(yani hacim) ve uygulanmasElarzu edilen vortioksetin miktarElile saptanmaktadlEl YaklaslK] 5-20 damlanI ölçülmesinin, bir yandan tedavinin güvenligi/etkililigi arasIa bir optimal uyusma ve diger yandan kolayllEtE Vortioksetin piroglutamat konsantrasyonunun yok yüksek olmasEhalinde, baska bir deyisle, yalnlîta az sayIEIh damlanI ölçülecek olmasEl halinde, bu tedavinin güvenligini veya etkililigini tehlikeye atabilmektedir. Az saylöh damla ile, arzu edilenden bir veya iki damlanIfazla veya az olmasÇlsaglanan dozdaki belirsizligi büyük ölçüde artßcaktß Diger yandan, vortioksetin konsantrasyonunun çok düsük olmaslîlhalinde, ölçülecek olan damla sayüüksektir, bu durum hasta veya hasta bakElîçin kullanlglslîtlß Vortioksetin piroglutamata ek olarak, mevcut bulusun oral damla formülasyonu, farmasötik olarak kabul edilebilir çözücüleri, yüzey gerilim degistiricileri, viskozite degistiricileri koruyucularü antioksidanlarü renklendiricileri, tatlandlBEliârü lezzetlendiricileri, vb. içerebilmektedir. Çözücülerin örnekleri, su veya çözme maddeleri ile karlgbilen ve oral amaçlara uygun olan su ve diger çözücüleri içermektedir. Uygun çözücülerin örnekleri; etanol, propilen glikol, gliserol, polietilen glikoller, poloksamerler, sorbitol ve benzil alkoldür. Aktif içerigin sulu çözünürlügü ayrlîa, farmasötik olarak kabul edilebilir es-çözücü, bir siklodekstrin veya bunlari bir türevinin çözeltisine eklenerek artlEllâbilmektedir. Yüzey gerilim degistiricileri, konsantre oral formülasyonlar için damla say-Dayarlamak üzere dahil edilebilmektedir. Bir yüzey gerilim degistiricinin bir örnegi; yüzey gerilimini azaltan ve damla say-Brtßn etanoldur. Viskozite degistiriciler, bir konsantre oral formülasyon için damla h-üyarlamak üzere dahil edilebilmektedir. Bir damla agregasEile donatüân bir kaptan ayrüiamlalarda ölçülecek olan bir formülasyon için damla hlîlIJ tercihen saniyede 2 damlayEI geçmemelidir. Viskozite degistiricilerinin örnekleri; etanol, hidroksietilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, metilselüloz, polivinil alkol, polivinilpirrolidon, polietilen glikol ve gliserini içermektedir. Koruyucu maddeler, defalarca kullanilîhasüolasüolan, sülîlformülasyonlarda bakteriler, mayalar ve mantarlar gibi, mikro organizmalar. büyümesinin önlenmesi için eklenebilmektedir. Uygun koruyucular, arzu edilen pH arallglia fizikokimyasal olarak stabil ve etkili olmalIE Koruyucu maddelerin örnekleri, etanol, metilparaben, propilparaben ve benzil alkolü içermektedir. Bir ilaç maddesi tipik olarak katEformuna göre çözünmüs halinde kimyasal bozunuma daha duyarlIB bu yüzden slîüiormülasyona bir antioksidan. dahil edilmesi gerekli olabilmektedir. Antioksidanlar. örnekleri, propil gallat, askorbik palmitat, askorbik asit, sodyum sülfit, sitrik asit ve EDTA'ylîçermektedir. Renklendirici maddeler, ürüne bir görünüm bütünlügü vermesi için bazEformülasyonlarda kullanllâbilmektedir. Bazüaktif içerikler ayrlEla Elgh çok duyarllZlolabiImektedir ve bunlarlZl renklendirici maddelerin eklenmesi gerekli olabilmektedir. Uygun renklendirici maddeler, örnegin tartrazin ve günbatn-ßarllermektedir. TatlandlBEDnaddeler, bazEformülasyonlarla iliskilendirilen hos olmayan tadEkapatmasEi/e arzu edilen bir tada ulasllBiaslZiçin kullanllâbilmektedir. TatlandlîlEEImaddelerin örnekleri, glukoz, sorbitol, gliserol, aselsülfam potasyum ve neohesperidin dihidrokalkondur. Tat, bir veya daha fazla lezzet verici maddenin eklenmesiyle daha da optimize edilebilmektedir. Uygun lezzet verici maddeler, visne, ahududu, siyah kusüzümü, limon veya çilek lezzeti gibi meyve lezzetleri veya meyankökü, anason, nane, karamel vb. gibi diger lezzetlerdir. Mevcut bulusun bir oral damla formülasyonum sunlarüçerebilmektedir gerektigi kadar %100 Su Bir yapandlElnada, bulus, vortioksetin piroglutamat ve bir tuz içeren bir jellesebilir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Mevcut baglamda, i'jellesebilir" terimi, su gibi bir 5qu çözeltinin eklenmesinden sonra bir bilesimin bir jel olusturmasIEbelirtmektedir. Bu kuru bilesimin muhafaza edilmesi ve taslEtnaslZlkolaydlEl ve bu yüzden pazarlanabilir bir ürün olarak kullanlSJIlEl Bir yapüândlElnada, söz konusu farmasötik bilesim, 1:1 ila 1:20 gibi, 1205 ila vortioksetin piroglutamat ve bir tuz içermektedir. Mevcut bulusun jellesebilir farmasötik bilesimi, bir jelin olusturulmasEl Için jellestirici polimerler gerektirmemektedir. Bir yapllândlElnada, mevcut bulusun jellesebilir farmasötik bilesimi, jellestirici polimerler gerektirmemektedir. Mevcut baglamda, "içermemektedir" terimi, bu tür polimerlerin, formülasyonunun jellesmesine yol açan bir miktarda mevcut olmadlglIEbelirtmektedir. Mevcut baglamda bir "jellestirici polimer", su veya Ca++-iyonlarI sahip bir su gibi bir sulu faz ile karlStlEllüîadan sonra bir jel olusturmak üzere jellesen veya sisen bir polimerdir. Jellestirici polimerlerin örnekleri, nisasta, gellan karboksimetilselüloz, pektin, aljinat ve jelatini içermektedir. Jellestirici polimerlerin daha fazla örnegi, örnegin Remington: The science and Practice of Pharmacy, 21'inci Baski: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005 eserinde bulunabilmektedir. Bir yapilândlîrinada, bulus, bir birim dozunda vortioksetin piroglutamat ve bir tuz içeren bir jellesebilir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu doz, 1, 5, 10, 15 veya 20 mg vortioksetin piroglutamat (serbest baz olarak) gibi, 1 mg - 50 mg vortioksetin (serbest baz olarak) içermektedir. Spesifik bir teoriye baglEkalmadan, mevcut bulus sahiplerinin gözlemledigi jel olusumunun, vortioksetin piroglutamat. asEEÇözünürlügünün ve diger tuzlar. önemli derecede düsük çözünürlügünün sonucu oldugu düsünülmektedir. Vortioksetin baslangiçta piroglutamat tuzu olarak çözeltiye getirilmektedir. Sonunda, vortioksetin, tuzdan anyon ile çökecektir; bununla birlikte, bir yarEkararlEjel olusturulmaktadlEl bunun birincisi jelin oral uygulama için kullanlglîl hale getirilmesi için yeterince stabildir. Bu yüzden, mevcut baglamda "tuz" terimi, bir farmasötik olarak kabul edilebilir asit ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir baz arasIaki bir tepkimede olusturulan bir tuzu belirtmesi amaçlanmaktadE Farmasötik olarak kabul edilebilir asitler; hidroklorür asit, hidrobromür asit, fosforik asit, nitröz asit, sülfürik asit, benzoik asit, sitrik asit, glukonik asit, Iaktik asit, maleik asit, süksinik asit, tartarik asit, asetik asit, propiyonik asit, oksasalik asit, maleik asit, glutamik asit, piroglutamik asit, salisilik asit, salisilik asidi içermektedir ve etansülfonik asit, toluensülfonik asit ve benzensülfonik asit gibi sülfonik asitleri içermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bazlar, sodyum hidroksit, lityum hidroksit, potasyum hidroksit gibi alkali metal bazlarÇl kalsiyum hidroksit ve magnezyum hidroksit gibi alkali toprak bazlarIü/e amonyak, tri-metil amin, tri etil amin gibi organik bazlarElçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarI olusturulmasElçin kullaniglüsitlerin ve bazlarI ek örnekleri, örnegin Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008 eserinde bulunabilmektedir. Özellikle, "tuz" teriminin, klorür, bromür, fumerat, maleat, mezo-tartrat, L-tartrat, D-tartrat, sülfat, fosfat ve nitrattan seçilen bir anyona sahip bir tuzu belirtmesi amaçlanmaktadlB Özellikle, "tuz" teriminin, sodyum, potasyum, Iityum, kalsiyum, magnezyum, amonyum, tri-metil amonyum ve tri-etil amonyumdan seçilen bir katyona sahip bir tuzu belirtmesi amaçlanmaktadlEI Özellikle, "tuz" teriminin, KBr, NaCl veya NaBr'u belirtmesi amaçlanmaktadß Süpheye yer bükllüiamasüiçin, "tuz" terimi, vortioksetin piroglutamatEiçermemektedir. Vortioksetin piroglutamat ve bir tuza ek olarak, mevcut bulusun bir jellesebilir farmasötik bilesimi, farmasötik biliminde bilinene diger Içerikleri içerebilmektedir. Diger içerikler, tatlandlEEllâr ve lezzet vericiler gibi, tat degistiricileri kapsayabilmektedir. TatlandEEHârI örnekleri; aspartam, asesülfam potasyum, siklamat, gliserrhizin, Iaktoz, mannitol, kassahrin, sükroz ve sükralozu kapsamaktadlü Lezzet vericilerin örnekleri, etil vanilin, mentol, glisirriza, rezene ve limon kabugunu kapsamaktadlEl Bir yapllândlîrlnada, bulus, vortioksetin piroglutamat, bir tuz ve su içeren bir jel bilesimi ile ilgilidir. Mevcut bulusa ait bir jel, bir jelin olusturulmasEliçin jellestirici polimerler gerektirmemektedir. Bir yapliândlElnada, mevcut bulusa ait jel, jellestirici polimerleri içermemektedir. Mevcut bulusa ait bir jel, oral uygulama için özellikle kullanlâlIEçünkü diger oral uygulama formlar., özellikle tabletler ve kapsüllere klýhsla kolaylikla yutulmaktadlîl Mevcut bulusa ait bir jel, yukari tartElEllglElüzere, farmasötik biliminde bilinen diger içerikleri, özellikle tat degistiricileri içerebilmektedir. Mevcut baglamda ve bir jelin USP tanIEl ile uyumlu olarak, bir jeli, bir 5-. içine isledigi ya küçük organik partiküllerden ya da büyük organik moleküllerden olusan bir yarl:katl:lsistemi belirtmesi amaçlanmaktadlü Bir jel bu yüzden bir koherent, viskoz, plastik veya dagilîhayan faz olarak gösterilmektedir. Uygulamaya yönelik olarak, vortioksetin piroglutamatliîl, bir tuzun ve bir 5qu çözeltinin, örnek 1'de açIanan sekilde bir 4 mI'Iik bir flakonda karlgtßlhrasüve bir viskoz fazI olusmasEiçin çalkalamadan sonra flakonun, söz konusu viskoz fazI esas olarak fiziksel seklinde kald[g]l]/e söz konusu viskoz faz flakondan dagilüiadan veya ayrilBiadan 5 dakika boyunca bas asaglîl ters sekilde blßkilüiaslîhalinde, bir jel olusmaktadß Bir yapliândlünada, söz konusu jel, ml vortioksetin piroglutamat içermektedir. Bir yapllândlîrlnada, söz konusu jel, 0.1 M - 0.3 M tuz gibi, 0.1 M - 0.5 M tuz gibi, 0.1 M - 1 M tuz içermektedir. Bir yapHândlElnada, söz konusu jel; gibi, 0.1 M - 1 M tuz içermektedir. Vortioksetin piroglutamat miktarElserbest baz olarak belirtilmektedir. Mevcut bulus sahipleri, sulu fazlEl ve nihai jelin hacminin, jelin bir tedavi edici sekilde iliskili hacimde tedavi edici sekilde iliskili bir dozunu içermesi durumunda yaklas[lZl olarak benzer oldugunu deneyimlemistir. Mevcut bulusun jeli, vortioksetin piroglutamatlEl, bir tuzun ve tipik olarak su olmak üzere bir sulu çözeltinin karlgtlîllîhaslýla olusturulmaktadß Jel olusumu, karlgtlülna süslia duyarIEl degildir ve vortioksetin piroglutamat ve/veya tuz, diger içerikler ile karlgtlElBîadan önce çözeltiye getirilebilmektedir. Bir yapllândlîilnada, bulus, vortioksetin piroglutamatlßl, bir tuzun ve suyun karlgtlîllüiaslýla olusturulan bir jel ile ilgilidir. Bir yapllândülnada, vortioksetin piroglutamat ve bir tuz, esas olarak kuru halde karlgtlîllîhaktadlîlve su gibi bir sulu çözelti jel Bir yapüândlünada, bulus, bir jel olusturmaya yönelik bir yöntem ile ilgilidir, bu yöntem, vortioksetin piroglutamatlEl, bir tuzun ve su gibi bir sulu çözeltinin karlgtEllBiasIEl içermektedir. numaralEpatent dokümanÇI bir radyo kllâvuzlu kapsülün (EnterionTM), bir 5-yönlü çapraz çallSlnanI bir parçasD(BakIlZ '194'e ait örnek 1) olarak sujeye uyguland[gil:|bir deneyi aç[lZIamaktadlEI Söz konusu çalismada, biyoyararlanIi ve gastointestinal (GI) trakt yan etkileri, 20 mg vortioksetin HBr çözünebilir salIilEUR), 9 mg vortioksetin HBr IV ve ince baglßaklara sallElan 20 mg HBr çözeltisi (ya proksimal bagEsak ya da distal baglfsak) arasIa karsilâstlîlliîlStE Besinci kol, aktif bilesiksizdi. Sonuçlar; plazma konsantrasyon-süresi profillerinin 20 mg vortioksetin HBr IR formülasyonu için neredeyse özdes oldugunu ve 20 mg vortioksetin HBr çözeltisinin proksimal veya distal baglEtaga saII[glIElbeklenmeyen bir sekilde göstermistir. Baska bir deyisle, üç formülasyon, biyolojik esdegerdi. DahaslleonuçIar; önemli ölçüde düsük seviyede GI trakt yan etkilerinin, özellikle düsük seviyede bulantEl ve diyeranI iki formülasyona yönelik olarak, IR formülasyonuna klýhsla baglEtaklara saliigllügöstermistir. Kombinasyon halinde WO vortioksetinin (örnegin bir enterik formülasyonda), aynlîplazma konsantrasyonunu iletirken, bu yüzden aynElledavi edici etkiye ulaslîlken, bir IR formülasyonunda uygulanan vortioksetine klýlasla üstün bir GI trakt yan etki profili ile iliskilendirilmektedir. Bununla birlikte, Örnek 17'de gösterildigi üzere biyoyararlani HBr, enterik kaplEtabIette yetersiz biyoyararlanlia sahiptir ve bu yüzden bu sekilde faydalEbIamamaktadlEI Örnek 17, profillerini karsuâstlün saglilîllîgönüllülerde 4-kollu insan çallglnasIIElve midede pH 5.5, 6.0 ve 7.0. pH'ta salllara sahip enterik kaplEllormülasyonlarda çok asidiktir ve yaklasElZl1-1.5 pH, mideden ince baglîsaklara artmaktadlElve proksimaldan distal k-ilara yaklasllZl 5.5 ila 7.5 artmaktadlB[Adv Drug Deliv, 25, 3-14, 1997]. Bu yüzde enterik kaplEllormülasyonlara yönelik olarak incelenmis pH sallüince baglEsaklarI tüm uzunlugu boyunca salIilZIJzatmaktadEl Sekil 13'te gösterildigi üzere, enterik kapllîliormülasyonlar, 5.5 ve 6.0'da pH sal" sahip iki enterik kaplEformülasyonlara yönelik olarak yaklasllZl %50 ve 7.0 pH salIiIEb sahip enterik kapllZformülasyona yönelik yaklasElZl %10 oranIa (IR tablet için AUCWZsa'e göre) AUCWZsa (Egimin AItIaki Bölge) ile önemli derecede azaltUBilglbiyoyararlanIia sahiptir. Enterik kaplü/ortioksetin HBr tablet bu nedenle bir vortioksetin HBr IR formülasyonuna biyolojik olarak esdeger degildir ve bunun sonucu olarak aynEterapötik etki saglamaktadlî] Enterik kaplEbir tablette vortioksetin HBr miktarII arttlEllBiasII AUC'yi artßbilecegi göz ardlîiledilememektedir; bununla birlikte birkaç nedenden dolayübu mümkün olmayabilmekte veya arzu edilmeyebilmektedir. Ilk olarak, enterik kaplEbir tablette dozu arttErnak, plazma konsantrasyon-zaman profilinin farklüiir sekli ile sonuçlanabilmektedir, bu yüzden biyolojik esdegerlik elde edilememektedir. Ikincisi, her hastanI belirli bir iIaclZliarklEjekilde almülardlîl ve tüm hastalar. yüksek dozlara maruz kalmasübeklenmeyen yüksek ve istenmeyen ilaç emilim riskini ve bununla iliskili güvenlik endiselerini arttlElnaktadE Sekil 13'te gösterilen plazma konsantrasyon-zaman profillerinin yükselen bölümlerinin egimleri, baglßaklardaki vortioksetin HBr için çözünme h-lEl, midedekinden belirgin sekilde düsük oldugunu göstermektedir. Baglßak ile ilgili pH'da yetersiz bir vortioksetin HBr çözünme h-lE, bilesigin baglîsaklardan plazmaya absorpsiyon için uygun olmamasi ve bu nedenle enterik kaplanmgl bir formülasyonda uygulamaya uygun olmamasi neden oldugu önerilmektedir. Örnek 18'de rapor edilen veri, vortioksetin piroglutamat HBr ve vortioksetin piroglutamat için çözünme h-Egöstermektedir. Sonuç, vortioksetinin piroglutamik asit tuzunun, HBr tuzuna klýlasla önemli derecede daha yüksek çözünme h- sahip oldugunu göstermektedir. Örnek 19'da rapor edilen deney, bir vortioksetin tuzu için yüksek bir çözünme oranIlEl, bir tuzun bir enterik kaplEformülasyonda temin edildiginde, bir vortioksetin HBr IR tabletiyle karsllâst-[gilüda biyoesdegerlik için bir gösterge oldugu hipotezini test etmek için gerçeklestirilmistir. Çallgna, bir IR formülasyonunda uygulanan vortioksetin HBr, bir EC formülasyonunda uygulanan vortioksetin HBr; oral bir çözelti halinde uygulanan vortioksetin HBr ve bir EC formülasyonu olarak uygulanan vortioksetin pirolütamat. için plazma konsantrasyon-zaman profillerini karsllâstlün köpeklerde yapüân 4 kollu bir çapraz çallgi'nadlîl Sekil 14'te sunulan verilerden görüldügü gibi, IR formülasyonundaki vortioksetin HBr ve EC formülasyonundaki vortioksetin piroglutamat için plazma konsantrasyon-zaman profilleri, gecikmeli saIIi nedeniyle bir zaman kaymasIan farklIlE Bununla karsllâstlîiinada, EC formülasyonunda vortioksetin HBr, çok daha düsük AUC'a sahip çok farklEbir profile sahiptir. Sekil 14'teki plazma konsantrasyon-zaman egimlerindeki ilk egimler ayrlEla, IR formülasyonundaki vortioksetin HBr ve EC formülasyonundaki vortioksetin piroglutamat. çözünme h-lül, EC formülasyonundaki vortioksetin HBr'dekinden neredeyse özdes oldugunu ve çok daha büyük oldugunu dogrulamaktadlE Örnekler 17 ve 19'da elde edilen veriler araleUaki benzerlik log çaIlSfnasIa elde edilen sonuçlarülogrulamak için islev görmektedir. Örnek 19'da elde edilen veriler, bir EC formülasyonundaki vortioksetin piroglutamatlEi, bir IR tabletindeki vortioksetin HBr'denkine benzer bir plazma konsantrasyon-zaman profili saglad[giIl:göstermektedir. Bu benzerlige dayanarak, benzer bir tedavi edici etkinin bu iki patent dokümanIa açiEIanan veriler, vortioksetin, mideden ziyade baglîskaklarda salIlEa, gastrointestinal yan etkilerde belirgin bir düsüsle iliskili oldugunu göstermektedir. Sonuç olarak, katlîlenterik kaplEformülasyonda vortioksetin piroglutamat tuzuna sahip hastalar. tedavi edilmesinin, katEbir IR formülasyonundaki vortioksetin HBr ile tedaviye klýlasla, aynü tedavi edici etki ve daha düsük bir gastrointestinal yan etki olacag Ebeklenmektedir. Bu, aktif bilesenin çok daha düsük bir absorpsiyonu ve bunun sonucu olarak düsük tedavi edici etki ile iliskili enterik kaplEliabletlerde vortioksetin HBr ile tedavi ile zlEldüsmektedir. onaylanmis] IR formülasyonuna biyolojik olarak esdeger olan yeni bir vortioksetin formülasyonu, birçok ülkede vortioksetin HBr IR formülasyonunun kendi onay. uygun oldugu için düzenleyici güvenlik ve etkinlik verilerine dayanabilmektedir. Bu nedenle, vortioksetin piroglutamat. enterik kaplEbir formülasyonunu pazara sunmak, uzun ve pahaIEl klinik çalgnalara ihtiyaç duyulmadan yapllâbilmektedir. Bir yapllândlElnada, bulus, vortioksetin piroglutamat içeren bir enterik kaplEformülasyon ile ilgilidir. Özellikle söz konusu enterik formülasyon katIlElve oral uygulamaya yöneliktir. Bir yapllând Elnada, söz konusu vortioksetin piroglutamat; vortioksetin (DL)-piroglutamat u-form, vortioksetin (L)-glutamat, vortioksetin (D)-piroglutamat, vortioksetin (DU-piroglutamat mono hidrat veya bunlarlEi karisimlari sahiptir. vortioksetin (serbest faz) arasIdadE Mevcut baglamda, "enterik kapllIlteriminin, esas olarak vortioksetin midede sallEtnaleb veya çözünmesine olanak saglamayan ancak buna esas olarak ancak bagBaklarda olanak saglayan bir pH duyarlEkaplamayEbelirtmesi amaçlanmaktadlEI KullanEllZbir iki asamalEl/n vitro çözünme testi su sekildedir. Düzenek: Standart USP döner palet aparatlîl palet h-S dds; 37 °C. Birinci asama: Bir birim doz, 2 saat boyunca, 600 ml 0.1 M HCI'e maruz blßkllüiaktadlEl Ikinci asama: Birim doz, 2 saat boyunca 5.5'te veya yukar-a olan pH'ta aglElliE] cinsinden % aktarllIhIStlEI Numuneler uygun bir zaman noktasia çekilmistir ve salElan vortioksetin miktarIElsaptamak üzere vortioksetin için analiz edilmistir. Ikinci asamadaki pH, ilacI baglEaklarda nereye salilgiIEtlaha spesifik olarak saptamak üzere ayarlanabilmektedir. Örnegin, ikinci asamadaki pH, 5.5, 6.0, 6.5, veya 7.0 olabilmektedir. Bir birim doz tipik olarak 1-50 mg vortioksetin içermektedir. Bir yapllândlEilnada, bir kaplanmg formülasyonunun, birinci asamada birim dozunun ve ikinci asamada dengenin %5'inden daha az gibi olmaktadü TRIS tamponunun kullanmü önemli degildir ve diger tamponlar kullanllâbilmektedir. Enterik kaplama; poliakrilamidler gibi pH duyarlEpoIimerler, karbohidratlarl asit ftalatlarü amiloz asetat ftalat, selüloz asetat ftalat, diger selüloz ester ftalatlarlleelüloz eter ftalatlar, hidroksipropil selüloz ftalat, hidroksipropiketil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, metilselüloz ftalat, polivinil asetat ftalat, polivinil asetat hidrojen ftalat, sodyum selüloz asetat ftalat, sodyum selüloz asetat ftalat, nisasta asit ftalat, stiren-maleik asit dibütil ftalat kopolimer, stiren-maleik asit polivinilasetat ftalat kopolimer gibi ftalat türevleri, stiren ve maleik asit kopolimerleri, akrilik asit ve akrilik asit kopolimerleri polimetakrilik asit ve bunlar. esterleri gibi poliakrilik asit türevleri, poli akrilik metakrilik asit kopolimerleri, sellak ve vinil asetat ve krotonik asit kopolimerlerini içermektedir. Metakrilik asit ve metilmetakrilat veya etil akrilatI anyonik akrilik kopolimerleri özellikle faydalElpH bagllîlkaplama malzemeleridir. Bu tipte enterik kaplamalarlÇl Eudragit markasEl aItIa Degussa'dan elde edilebilmektedir. Özellikle kullanlglljblanlar, yaklaslE|320,000 g/mol oranIda bir molekül aglElllglI sahip poli(metakrilik asit-ko-etil akrilat) 1:1 içeren, 5.5'ten molekül aglEIllgllEb sahip poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat) 1:1 içeren 6.0'dan fazla pH'ta çözünme saglayan Eudragit L100; ve yaklaslKJ 280,00 g/mol oranIa bir molekül aglîli[gi. sahip poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-met-akrilik asit) 7:3:1 içeren pH 7.0 üzerinde çözünme saglayan Eudragit FS 30 D ürünleridir. Bu yüzden, Eudragit polimerlerini ya saf formda ya da bunlar. karlgülarlîblarak uygulayarak, baglEiak salIiII gerçeklestigi yerin kontrol edilmesi mümkündür. Bir yapllândlElnada, mevcut bulusun enterik kaplEformülasyonunun bir birim dozu, bir tek veya birkaç tablete dahil edilebilmektedir. Alternatif olarak, mevcut bulusun enterik kaplEl formülasyonunun bir birim dozu, birçok (örnegin 20-60 gibi) daha küçük tablete dahil edilebilmektedir. Söz konusu tablet(ler), bir kapsülde sunulmaktadlEl burada ayrEtabletUer) yerine söz konusu kapsül enterik kaplIB Bir yapilândlElnada, mevcut bulusun enterik kaplEliormülasyonu, enterik kaplüiormülasyonun bir birim dozunun, her bir tabletin enterik kaplüoldugu birçok tabletten olustugu çok partiküllü bir formülasyondur. Bu silZlllZla enterik kalpIIZI mini-tabletler olarak ifade edilmektedir. Bu yapllândlîilnada, doz bosaltma ile sonuçlanabilen, kaplamaya gelebilecek hasarlara karsülaha az duyarlüilmasEbakIiIan ayrlîla avantajlIE Mevcut bulusun enterik kaplüformülasyonu, toz kaplama gibi, ilaç katmanlandlEna teknikleriyle inert çekirdek üzerine vortioksetin piroglutamat. uygulanmaslsîla, veya vortioksetin piroglutamat piroglutamat. bir çözeltisinin ve uygun bir baglay-lEl, örnegin bir aklskan yatak kaplaylEEIveya bir döner karlgt- bir çekirdek üzerine spreylenmesiyle hazlîllanabilmektedir. Sonuçta olusan çekirdekler sonraletla, uygun bir enterik kaplamaya kaplanmaktadm Bu partiküller, bir tablete lelgtlEIlâbilmektedir veya toz olarak veya bir sasede kapsül halinde sunulabilmektedir. Enterik kaplEI tabletler, teknikte uzman kisinin ulasabilecegi çok say. sekilde hazlElanabilmektedir. Tabletler, vortioksetin piroglutamat. südan adjuvanlar ve/veya seyrelticiler ile karlgIIEllBiasElve sonrasIa karElEliI bir geleneksel tablet makinesinde leIStlEIBîasEile hazlEIlanabiImektedir. AdjuvanlarI veya seyrelticilerin örnekleri, PVP, PVP-VA ko-polimerler, mikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat, mElEl nisastasÇl mannitol, patates nisastaslZItalkum, magnezyum stearat, jelatin, laktoz, saklîlar, kroskarmeloz sodyum ve benzerini içermektedir. Renklendiriciler, lezzetlendiriciler, koruyucular vb. gibi bu tür amaçlara yönelik olarak genellikle kullanllân herhangi bir diger adjuvan veya katkünaddesi, diger içerikler ile uyumlu olmalarüsartlsîla kullanlßbilmektedir. Elde edilen tabletler sonrasIda, örnegin malzemenin tabletler üzerine kaplanmasü içeren bir çözeltinin spreylenmesi ile uygun bir enterik kaplama ile kaplanabilmektedir. Bir yapllândlünada, bulus bir tablette vortioksetin piroglutamat içeren bir enterik formülasyon saglamaktadlEl bu tablet, yaklasllZl 320,000 g/mol oranIa bir molekül aglEIllgl- sahip poli(metakrilik asit-ko-etil akrilat) 1:1 ile veya yaklasllg 125,000 g/mol oranlElda bir molekül aglîlllg'l- sahip poli(metasiklik asit-ko-metil metakrilat) 1:1 ile veya yaklasllZI280,000 g /mol oran-a bir molekül aglElllgJI sahip poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilat asit) 7:3:1 ile kaplanmaktadlEl Mevcut baglamda "moleküler aglEIlllZl' teriminin, "AglHIlEl ortalamallZl molar kütle"yi belirtmesi amaçlanmaktadlEl Bir yaplßndlülnada, bulus bir tablette vortioksetin piroglutamat, mannitol, mikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat, hidroksipropil selüloz ve magnezyum stearat içeren bir enterik formülasyon saglamaktadlEl bu tablet, yaklaslEl 320,000 g/mol oranIda bir molekül aglElltglEla sahip poli(metakrilik asit-ko-etil akrilat) 1:1 ile veya yaklaslEl 125,000 g/mol oranIda bir molekül aglEIllgl- sahip poli(metasiklik asit-ko-metil metakrilat) 1:1 ile veya yaklaslKl 280,000 9 /mol oranIa bir molekül aglElllglI sahip poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilat asit) 7:3:1 ile kaplanmaktadß Bir yapllândlElnada, bulus bir tablette vortioksetin piroglutamat, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve magnezyum stearat içeren bir enterik formülasyon saglamaktadlü bu tablet, yaklasllZl320,000 g/mol oran IEUa bir molekül aglEllIgll sahip poli(metakrilik asit-ko- etil akrilat) 1:1 ile veya yaklasElZl 125,000 g/mol oranIa bir molekül aglElllgllEa sahip poli(metasiklik asit-ko-metil metakrilat) 1:1 ile veya yaklasllZl 280,000 9 /mol oranIa bir molekül aglEIllgl. sahip poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilat asit) 7:3:1 ile kaplanmaktadß Özellikle, söz konusu formülasyon, kaplamadan önce %10 vortioksetin piroglutamat, ag lEllllZl cinsinden %86 mikrokristalin selüloz, aglîlllEl cinsinden %3 kroskarmelloz sodyum ve aglîllllZJ cinsinden %1 magnezyum stearat içermektedir. Özellikle, her bir tablet, 1 mg vortioksetin (serbest baz olarak) içermektedir. Vortioksetin, majör depresyonun veya majör depresif vakanI tedavisi Için birçok sagIlKI patent dokümanlarHa açllîlandlgllîilizere, vortioksetinin farmakolojik profilinIn aynüamanda, genel anksiyete rahatslîl[glIlEl; obsesif kompulsif rahatslZlglEüOCD); panik rahatsElglStravma sonraslîlstres rahatsiZlgllZl bilissel bozukluk; hafif bilissel bozukluk (MCI); Alzheimer hastallglü depresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskili bilissel bozukluk; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatslîllglEaADHD) tedavisinde bilesigi faydaIElliale getirmesi beklenmektedir. Bilissel eksiklikler, bilissel bozukluk veya bilissel islev bozuklugu; bilissel islevlerde veya bilissel etki alanlarIa, örnegin; çalisma bellegi, dikkat ve tetikte olma, sözlü ögrenme ve bellek, görsel ögrenme ve bellek, akllîlyürütme ve problem çözme; örnegin yürütme islevi, islem hIZIIl/e/veya sosyal biliste bir azalmayEiçermektedir. Bilissel eksiklikler özellikle dikkat eksikligi, düzensiz düsünme, yavas düsünme, anlama zorlugu, zaylfîlkonsantrasyon, problem çözme bozuklugu, zaylEIhafü, düsünce ifade etmedeki zorluklar ve/veya düsünce, duygu ve davranlglarlîbirlestirmedeki zorluklar veya alakasm düsüncelerin tükenmesinde zorluklarIia eksikler belirtebilmektedir. "Bilissel eksiklikler", "bilissel bozukluk" ve bilissel Islev bozuklugu" terimlerinin aynl3eyleri belirtmesi amaçlanmaktadlîlve birbirlerinin yerine kullanilE^iaktadB Bir yapllândIElnada, bulus, majör depresif rahatslîllthan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîllgllüdan; obsesif kompulsif rahatslîlllîtan (OCD); panik rahatslîllglüdan; travma sonraslîlstres rahatslîl[g]Ian; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastallglüdepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatslZHgllîitlan (ADHD) seçilen bir hastallglI tedavisine yönelik bir ilaci üretiminde vortioksetin piroglutamatI kullannlîle ilgilidir. Bir yapllândlünada, bulus, majör depresif rahatslîlllîtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîl[gllEUan; obsesif kompulsif rahatslîlllztan (OCD); panik rahatslîllglüdan; travma sonrasüstres rahatslîllglian; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastal[g]l,__ldepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatslZlgllEUan (ADHD) seçilen bir hastalfgll tedavisine yönelik bir ilaci üretiminde vortioksetin piroglutamatI ve bir tuzun kullanIiEile ilgilidir. Bir yapllândlElnada, bulus, majör depresif rahatslîlllîtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîllglian; obsesif kompulsif rahatslZIKtan (OCD); panik rahatslîl[glEkjan; travma sonraslîlstres rahatslîllglian; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastal[gll,__ldepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatslîl[g]EUan (ADHD) seçilen bir hastal[glI tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilBiaslîgn vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir. Bir yapllândlEinada, bulus, majör depresif rahatsiZlEtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîiigiian; Obsesif kompulsif rahatslîlllîtan (OCD); panik rahatslîliglükjan; travma sonraslîistres rahatslîl[giIan; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastallglÇldepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatsIZ[g]lEUan (ADHD) seçilen bir hastal[g]I tedavisine yönelik bir yöntemde kullan UBiasülçin vortioksetin piroglutamat ve bir tuz ile ilgilidir. Bir yapllândlEinada, bulus, majör depresif rahatsEllEtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîl[glIan; Obsesif kompulsif rahatslîlllgtan (OCD); panik rahatslîllglian; travma sonraslîistres rahatslîl[giIan; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastallgüdepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatslîllgilEtlan (ADHD) seçilen bir hastallgll tedavisine yönelik bir yöntemde kullanIJÜiasEiçin vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir, bu yöntem, tedavi edici sekilde etkili bir miktarda vortioksetin piroglutamat. buna ihtiyaclîlolan bir hastaya uygulanmasIEkermektedir. Bir yapllândünada, bulus, majör depresif rahatslîiiiZtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîllglian; Obsesif kompulsif rahatslîlllîtan (OCD); panik rahatslîllglIan; travma sonraslîistres rahatsiZlgllEUan; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastalfg'Çldepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatsiîl[giIan (ADHD) seçilen bir hastal[g]I tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilBiasEiçin vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir, bu yöntem, vortioksetin piroglutamat, bir tuz ve su içeren tedavi edici sekilde etkili bir miktarda jelin buna ihtiyacEI olan bir hastaya uygulanmaslljbermektedir. Bir yapllândlEinada, bulus, majör depresif rahatslîlllîtan; majör depresif vakadan; genel anksiyete rahatslîllgilüban; Obsesif kompulsif rahatslîlllîtan (OCD); panik rahatslîllglüdan; travma sonrasüstres rahatslîllglian; bilissel bozukluktan; hafif bilissel bozukluktan (MCI); Alzheimer hastallglüdepresyon veya sizofreni (CIAS) ile iliskilendirilen bilissel bozukluktan; ve dikkat eksikligi hiperaktivite rahatsIZ[g]lEUan (ADHD) seçilen bir hastal[g]I tedavisine yönelik bir yöntemde kullan [lBiasübin vortioksetin piroglutamat ile ilgilidir, bu yöntem, tedavi edici bir sekilde etkili bir miktarda vortioksetin piroglutamat& bir tuzun ve su gibi bir sulu çözeltinin karlStlElIhaslýla hazlEIlanan tedavi edici bir sekilde etkili miktarda bir jelin buna ihtiyaclZblan bir hastaya uygulanmaslüisermektedir. Bir yapllând lEilnada, mevcut bulusun yöntemine göre tedavi edilen hasta, söz konusu hastanI tedavi gördügü indikasyon ile tanEkoyulmustur. Mevcut baglamda, "tedavi" veya "tedavi etmek" terimlerinin, hastanI klinik görünümünün ilerlemesinin hafifletilmesi, durdurulmasü klglnen durdurulmasElveya geciktirilmesi veya hastal[g]I iyilestirilmesi amac. yönelik olarak bir hastanI yönetimini ve bakiIlZlbelirtmesi amaçlanmaktadE Tedavi edilecek olan hasta, tercihen bir memeli, özellikle bir insandlB Mevcut baglamda, "tedavi edici sekilde etkili miktar" teriminin, söz konusu bilesigin bir hastaya uygulanmasIEiçeren bir tedavide bir tedavi etkisine ulasan bir bilesik miktarIEl belirtmesi amaçlanmaktadlü burada aksi aç[Et;a belirtilmedikçe veya baglamla aç[lZça çelismedikçe hem tekil hem de çogul yapllârEliçerdigi seklinde yorumlanmal- Örnegin, "bilesik" ifadesi, aksi belirtilmedikçe bulusun veya açllZlanan belirli bir yönün çesitli bilesiklerini Ifade ettigi anlasllüîalllü Bir eleman ve elemanlardan hareketle "içeren", "sahip olan", "kapsayan" veya "barlEUlEn" gibi terimleri kullanan bulusun herhangi bir yönünün veya yönünün buradaki açlElamasIlEl, aksi belirtilmedikçe veya baglamla açllZça çelismedikçe, bu belirli eleman veya elemanlardan yönüne destek saglamasüamaçlanmaktadlîl (örnegin belirli bir elemanüiçerdigi burada açlElanan bir bilesim, aksi belirtilmedikçe veya baglamla açllZça çelismedikçe, bu elemandan olusan bir bilesimi açilZladlglÜla anlasllöialllî). Örnekler X-IsIarEtloz k-Ii görüntüleri, CuKai radyasyonu kullanan bir PANaIyticaI X'Pert PRO X-IsIEl K-Iiölçer üzerinde ölçülmüstür. Numuneler, bir X'celerator detektörü kullanüârak 26- araligllEUa 5-40°'de yansIia modunda ölçülmüstür. Diferansiyel TaramalElKalorimetre termogramlar, erime noktasIElbaslanglgl degeri olarak vermesi için 5°C/dakikada kalibre edilen TA Instruments'tan (DSC-QZOOO) alIna düzenek üzerinde elde edilmistir. Numunenin yaklaslEJ olarak 2 mg'Çlkapakta küçük bir delige sahip ve nitrojen aklgâltlEUa olan kapalübir tavada 5°/dakikada EJEEilSIlE Kurutulmus numunelere ait çözücünün/suyun ölçümü için kullanüân termo aglEIlllZl analizi termogramlar, TA-Insstruments TGA-Q500 kullanilârak gerçeklestirilmistir. 1-10 mg numune, nitrojen akmltia bir aç[latavada 10°/dakikada lîfllîhlgtlü Dinamik Buhar Içe Tutunma spektrumlarlZlSMS Systems'tan (DVS Advantage) alin düzenek üzerinde elde edilmistir. Bir numunenin (10-20 mg) kütlesindeki degisim (kuru haline göre), °'de bagHIhemin (P/Po) bir islevi olarak saptanmlgtlü Jellesme deneyleri, yaklasllZJ olarak 1 cm iç çapa sahip olan bir 4 ml silindirik flakonda gerçeklestirilmistir. Örnek 1 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel 4 mL flakonda 5.5 mg vortioksetin (DL) piroglutamat MH'ye, suda (0.17 M, potasyum bromürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlSIEi 5 saniye boyunca çalkalanmlgtlEl 1 dakikadan daha bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 1 saatten daha fazla bir süre boyunca bas asagElters sekilde beklemeye büküßîlgtlîl bu süre sßsliîha jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanlüha) kalmlStIEI Örnek 2 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel 4 mL flakonda 10.2 mg vortioksetin (DL)- piroglutamat (ni-formuna, suda (0.23 M, potasyum bromürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlgîrli 5 saniye boyunca çalkalanmlSIlEl 1 dakikadan daha bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 1 saatten daha fazla bir süre boyunca bas asagElters sekilde beklemeye bükilmlgtß bu süre sßsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanIda) kalmlgtlEI Örnek 3 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel 4 mL flakonda 6.2 mg vortioksetin (DL)-piroglutamat MH'ye, su ( ve suda (0.307 M, sodyum bromürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlglîn) 5 saniye boyunca çalkalanmlStlEl 1 dakikadan daha bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 30 dakikadan daha fazla bir süre boyunca bas asag Eters sekilde beklemeye bßkllüwlgtlîl bu süre süsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanIa) kalmßtE Örnek 4 - vortioksetin (DL)-piroglutamat jel 4 mL flakonda 10.7 mg vortioksetin (DL)-pirog|utamat MH'ye, su ( ve suda (0.307 M, sodyum bromürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlgüi 5 saniye boyunca çalkalanmlgtlü 1 dakikadan daha bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 1 saatten daha fazla bir süre boyunca bas asagEters sekilde kalmasEiçin büküînlgtlü bu süre slßsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanEUa) kalmlgtlE Örnek 5 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel potasyum klorürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karisim 5 saniye boyunca çalkalanmlgtü 2 dakika boyunca beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Balon, 30 dakikadan daha fazla bir süre boyunca bas asagEllers sekilde beklemeye bßkHInlStlEbu süre sßsßda jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel balonun üstünde (tabanEUa) kalmlgtE Örnek 6 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel 4 mL flakonda 8.0 mg vortioksetin (DL)-piroglutamat MH'ye, su ( ve suda (0.31 M, sodyum klorürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlglEli saniye boyunca çalkalanmlgtlü 6 dakika boyunca beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 1 saatten daha fazla bir süre boyunca bas asagEllers sekilde kalmasülçin bßkllüilsîtlîlbu süre süsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanIa) kaImISIIE Örnek 7 - vortioksetin (DU-piroglutamat jel 4 mL flakonda 11.2 mg vortioksetin (DU-piroglutamat MH'ye, su ( ve suda (0.31 M, sodyum klorürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlglînl saniye boyunca çalkalanmlgtlü 5 dakika boyunca beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 30 dakikadan daha fazla bir süre boyunca bas asagElters sekilde beklemeye bßkllüwlgtlîl bu süre süsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanIa) kalmßtE Örnek 8 - vortioksetin (L)-piroglutamat jel 4 mL flakonda 7.6 mg vortioksetin (L)- piroglutamata, suda (0.18 M, potasyum bromürün bir çözeltisi eklenmistir ve sonuçta olusan karlglm 5 saniye boyunca çalkalanmlStE 1 dakikadan daha bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 30 dakikadan daha fazla bir süre boyunca bas asagElters sekilde beklemeye bßkümlgtlîlbu süre süslda jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanIa) kalmlSIlB Örnek 9 - vortioksetin (DL)-piroglutamat jel 4 mL flakonda 14 mg vortioksetin (DL)-piroglutamat MH'ye, su ( ve sodyum klorür (26 mg) eklenmistir ve sonuçta olusan karisim 5 saniye boyunca çalkalanmlgtlü 1 dakikadan daha az bir süre beklemeden sonra berrak bir jel olusmustur. Flakon, 10 dakikadan daha fazla bir süre boyunca bas asagEüers sekilde beklemeye bßklliilgtlîlbu süre süsia jelin jel özellikleri muhafaza edilmistir ve jel flakonun üstünde (tabanlüba) kalmlgtlü Örnek 10 - Vortioksetin (L)-piroglutamatI preparasyonu Vortioksetin (2.98 9), 60°C'de 2-propanolde (15 mL) çözündürülmüstür. Bu karlStEllBMSl (60°C) damlatllârak eklenmistir. Tepkime, 2 saatlik bir sürede oda leiakllgll sogutulmustur ve sonrasIa filtrasyondan önce 1.5 sa boyunca 0-5°C'ye sogutulmustur. Vortioksetin (L)- piroglutamat filtrasyonla izole edilmistir. Filtre keki, 2-propanol (2 x 5 mL) ile yllZlanmlstIElve 4.09 9 (%96 verim) vermesi için gece boyunca vakum aItIa kurutulmustur. Örnek 11 - Vortioksetin (L)-piroglutamatI karakterizasyonu Örnek 10'da elde edilen ürünün elemental analizi su sonuçlarül/ermistir: %635 C, %695 H, Örnek 10'da elde edilen ürünün XRPD spektrumu, Sekil 1'de gösterilmektedir. Spektrum, ürünün esas olarak bir kristalin formda oldugunu göstermektedir. Vortioksetin (L)- °29`dlü Örnek 10'da elde edilen ürünün TGA termogramÇISekil 2'de gösterilmektedir. Ilk su kaybIlIJ muhtemelen eritme sIEasIa saIIn kristallerde tutulan çözücüden gelen küçük bir aglHiilZJ kaybüizlemektedir. Örnek 10'da elde edilen ürünün DSC termogramÇl Sekil 3'te gösterilmektedir. Ilk su kaybIan sonra, 138.9°C'de keskin bir erime zirvesi bulunmaktadE(baslang@degeri). Örnek 10'da elde edilen ürünün DVS spektrumu, Sekil 4'te gösterilmektedir. Ölçüm baslatligiia numune %4 oranlElda su içermekteydi. Ayrü %2.7, nem %95 BaglIIlNem oran. yükseldikçe yavas yavas emilmektedir. Nem %0 RH (bag[El Nem) seviyesine düsürüldügü için tüm su yavas yavas serbest büküîhaktadlü Numunenin, KF su içerigi saptamasüle DVS ölçümü arasIa suyu absorbe ettiginin görülebildigi belirtilmelidir. 500 mg vortioksetin (L)-piroglutamata 21°C'de 900 pl su eklenmistir. ZayiElçökeltme içeren viskoz çözelti santrifüjlenmistir, süzülmüstür ve süpernatan konsantrasyonu seyreltmeden HPLC yöntemi: Kolon: X-Bridge C18, 150*4.6 mm ID, 3.5 pm veya esdegeri Hareketli Faz: 25mM fosfat tampon pH6.0 / MeOH (35/65) Kolon SlElaklglîl 45°C Detektör: 225 nm'de UV Akigi 1 mI/dk Enjeksiyon hacmi: 10 pl Analiz Zamanlü 15 dakika Sonuçlar, vortioksetin (L) piroglutamatlEl, 225 mg/ml'lik bir çözünürlüge sahip oldugunu göstermistir. Örnek 12 - Vortioksetin (DL)-piroglutamatI MH'nin preparasyonu Vortioksetin HBr tuzu (750 g), (DL) -proglutamik asit (250 g) ve metil tetrahidrofuran (10 L) bir reaktörde karigtiEIBilSIIE Bu karlgiüia sodyum hidroksit çözeltisi (1 M, 3.4 L) eklenmistir ve karlgiîih daha sonra yaklasiiZl40°C'ye-1lgtE Berrak bir çözelti olustuktan sonra, karlgtiEina durdurulmustur ve fazlarI ayrllfhasllîlsaglamak için reaksiyon beklemeye büküîhlStE Organik faz muhafaza edilmistir ve su fazEçilZlarilIhlStlB Organik faz, suyla (3 L) ve ardIan sodyum hidroksit çözeltisi (1 M, 2 L) ile ylighnmigtlîlve 30 dakika karlgtiBlIhlgtiEisonrasIa karlgtiîilna durdurulmustur ve reaksiyon, fazlarI ayrliîhasIEIsaglamak üzere beklemeye blîehkiißîigtß Organik faz muhafaza edilmistir ve su fazElçlKlarilüilStlEI Organik faza (DL)- piroglutamik asit (0.250 kg) ilave edilmistir ve sonraleUa hacim olarak damiiîinayla azaltllfhlgtlîl(damltîlnayla yaklasiKl5.3 L giderilmistir). Karisim sogumaya blßkilüîlgtlîlve ürün filtrasyon ile izole edilmistir. Filtre keki, soguk metil tetrahidrofuran (2.5 L) ile yllZianmigtlElve istenen vortioksetin (DL) -piroglutamat MH tuzu (705 g) verecek sekilde 40°C'de indirgenmis baslik; altlEtia kurutulmustur. (DL)-piroglutamik asidin ilk eklenmesi bir hataydEIBu hatanI sentezin sonucu üzerinde etkisi yoktur. Örnek 13 - Vortioksetin (DL)-piroglutamat MH'nin karakterizasyonu Örnek 12'de elde edilen ürünün elemental analizi su sonuçlarüiermistir: %61.94 C, %6.99 H, Örnek 12'de elde edilen ürünün XRPD spektrumu, Sekil 5'te gösterilmektedir. Spektrum, ürünün esas olarak bir kristalin formda oldugunu göstermektedir. Vortioksetin (DL)- °29'dlü Örnek 12'de elde edilen ürünün DSC termogramü Sekil 6'da gösterilmektedir. Çözülme isleminden sonra (-95°C'de linci genis tepe noktasD] sonrasIa eriyen alfa formu olustu rulma ktadlEl AyrlStnaya karslHKl gelen iki asamallZhglEllllZl kaybüaynüamanda, Sekil 7'de gösterilen örnek 12'de elde edilen ürünün TGA termogramIa tanIilanabilmektedir. Örnek 12'de elde edilen ürünün DVS spektrumu, Sekil 8'e gösterilmektedir. Vortioksetin (DL) -piroglutamat MH, 25 °C'de %80 baglEheme kadar higroskopik degildir. %90 bag IDiemde bir miktar su absorbe edilmektedir ve %95 bag lDiemde higroskopiktir. Dengeye ulasilüiad [glübin sis-LElliale gelmektedir. 200 mg vortioksetin (DL)-piroglutamat MH, oda lelakI[glIda 200 pl suda çözünmüstür. Indüklenen hacimdeki degisiklikler nedeniyle, konsantrasyon 278 mg/ml olarak hesaplanmlgtlîl Bundan en az 278 mg/ml'lik bir çözünürlük saptanmlStE Örnek 14 - Vortioksetin (DL)-piroglutamat a-formunun preparasyonu Vortioksetin HBr tuzu (750 g) ve metil tetrahidrofuran (10 L) bir reaktörde karlStlEEhlgtlü Bu karisir-na sodyum hidroksit çözeltisi (1 M, 3.4 L) eklenmistir ve karisim daha sonrasIa yaklaslEJ 40°C'ye Elflliilgtß Berrak bir çözelti olustuktan sonra, karlgtlElna durdurulmustur ve fazlarI ayrllfiiasllîsaglamak için reaksiyonun beklemeye blEaklßîlgtlEl Organik faz muhafaza edilmistir ve su fazgllîlarüüilgtlü Organik faz, suyla (3 L) yllZbnmlStlElve (DL) - piroglutamik asit (0.250 kg), organik faza ilave edilmistir ve daha sonra damiElnayla (yaklasiEl 7 L dam[t]inayla giderilmistir) hacim olarak azaItHÜilgtlEI Ilave metil tetrahidrofuran ilave edilmistir (2 L) ve reaksiyon karlglînlüyaklaslß 77°C olana kadar biraz daha damifilüîlgtlü Karlglfni sonraleUa yaklasilZl 10°C'ye sogutulmustur ve ürün filtrasyonla izole edilmistir. Filtre keki, soguk metil tetrahidrofuran (2 L) ile yiEbnmlStlElve istenen vortioksetin (DL)-piroglutamat (x- formu tuzu (807 g) verecek sekilde indirgenmis baslik; altIa kurutulmustur Örnek 15 - Vortioksetin (DL)-piroglutamat iyi-formunun karakterizasyonu Örnek 14'te elde edilen ürünün elemental analizi su sonuçlarü/ermistir: %64.52 C, %6.83 H, Örnek 14 I'da elde edilen ürünün XRPD spektrumu, Sekil 9'da gösterilmektedir. Spektrum, vortioksetin (DL)pirogIutamat ini-formunun esas olarak bir kristalin formda oldugunu yansIiIalar sahiptir. Tüm degerler, ±0.1 °20'dIEl Örnek 14'te elde edilen ürünün DSC termogramÇlSekil 10'da gösterilmektedir. Vortioksetin (DL) piroglutamat u-form 178.2°C'Iik (baslanglgldegeri) bir erime noktasiEb sahiptir. Örnek 14'te elde edilen ürünün TGA termogramÇl Sekil 11'de gösterilmektedir. Verilerde görüldügü gibi Vortioksin (DL)piroglutamat oi-formu, erime noktasIan önce aglîliilîl kayblZl göstermemektedir. Örnek 14'te elde edilen ürünün DVS spektrumu, Sekil 12'de gösterilmektedir. Spektrum, vortioksetin (DL) piroglutamat oi-formunun higroskopik olmadigiIEgöstermektedir. %0.3'ten daha azü%95'e kadar bagilîhemi absorbe etmistir. 200 mg vortioksetin (DU-piroglutamat u-formu, oda sEaklglmja 200 ul suda çözünmüstür. Indüklenen hacimdeki degisiklikler nedeniyle, konsantrasyon 278 mg/ml olarak hesaplanmStB Bundan en az 278 mg/ml'lik bir çözünürlük saptanmlgtB Örnek 16 - Vortioksetin (DU-piroglutamat or-formunun preparasyonu Vortioksetin HBr tuzu (750 g) ve metil tetrahidrofuran (10.5 L) ve su (3 L) bir reaktörde karlgtlEilßîlStlÜ Bu karlglrîla sodyum hidroksit çözeltisi (%27.7, 3.8 L) eklenmistir ve karlglm yaklasIKl 70°C'ye EEIEhIStlE Berrak bir çözelti olustuktan sonra, karlgtlElna durdurulmustur ve fazlarI ayrüBiasIBaglamak için reaksiyonun beklemeye blßkllîhlgtlîi Organik faz muhafaza edilmistir ve su fazElçiKlarllüilgtIE Organik faza (DL)-piroglutamik asit (0.263 kg) ilave edilmistir sonraleUa hacim olarak dam[t]nayla azaltliBalgtlEl (daml'rînayla yaklaslEI 8 L giderilmistir). Kariglfni sonrasiEUa yaklasliîi 10°C'ye sogutulmustur ve ürün filtrasyonla izole edilmistir. Filtre keki, soguk metil tetrahidrofuran (2 L) ile ylEianmlSIElve istenen vortioksetin (DU-piroglutamat oi-formu tuzu (803 g) verecek sekilde indirgenmis baslik; aItIia kurutulmustur Kristalin form, XRPD ile onaylanmlgtlü Örnek 17 Enterik kaplEformülasyonda vortioksetin HBr ile klinik çallgkna Üç farklElenterik kaplEIformülasyon, asagi gösterilen sekilde özdes çekirdeklerde hazlEllanmlStlE Tablet kütlesi (mg) 15 cinsinden % Vortioksetin HBr 8.47 Mikrokristalin selüloz 15.00 Mannitol 69.53 Hidroksipropilselüloz 3.0 Sodyum nisasta glikolat (Tip A) 3.0 Magnezyum stearat 1.0 Toplam 100 tüm hacim ortalama çap) bir aklSkan yatakta mannitol, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropilselüloz ile karlgtlElBilStlEl ve granülasyon suyu ilave edilmistir ve karlSEh, sonrasIa granüllerin kurutuldugu ve elendigi granüllestirmeye bükHBilgtIE Granüller, magnezyum stearat ile birlikte bir karlgt- mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolat (tip A) ile karßtlîllüilgtlü Sonuçta olusan granüller, 3 mm delgi kullanilârak tablet çekirdeklerine preslenmistir. Çekirdek tabletler sonrasIa, 5.5'in üzerinde pH, 60'. üzerinde pH ve 70'. üzerinde pH'ta salma ulasllßîasüçin bir Opadry Pink (aglEllllZl cinsinden %3.5) alt kaplamasEl/e üç farkIIZI enterik kaplama ile kaplanmlgtlü Kaplama süspansiyonlargsag- verilmektedir. Eudragite L mg/cmz'ye karslIJKlolarak uygulanmlgtlü Alt kaplama, enterik polimer ile daha homojen bir kaplama elde etmek için mini tableti daha yuvarlak hale getirmek için uygulanmaktadlEl Opadry Pink, hipromelloz tip 2910, titanyum dioksit, polietilen glikol 400 ve demir oksit klEinlîEEilçeren renkli bir kaplamadlEl Eudragite L PlasAcryI T20, gliserol monostearat, trietil sitrat ve polisorbat 80 içeren piyasada satüân bir plastiklestiricidir. aglîlElicinsinden /0 .g 2 .E g E 8 g; 3 gg Opadry 15 Eudragit L 30 D-55 57.9 Eudragit L100 9.95 Eudragit FS 30 D 60.6 Trietil sitrat 0.9 4.98 Gliserol monostearat 0.72 1N NH3 5.6 PIazAkril T20 8.7 9.1 YukarlEIh hazlEllanan mini tabletleri içeren kapsüller (20 mg vortioksetin serbest bazm 20 mg kör, 4 yönlü bir çapraz çallgnada test edilmistir. Her bir doz, en az 21 günlük ylKama periyodu ile ayrllînlgtlü Dozlamadan sonra, vortioksetin plazma seviyelerinin analizi için önceden belirlenmis noktalarda 72 saate kadar kan örnekleri allEtnlStlB Ticari 20 mg tablet, mannitol, mikrokristalin selüloz, hidroksipropilselüloz, sodyum nisasta glikolat, magnezyum stearat ve hipromelloz, titanyum dioksit, polietilen glikol 400 ve renklendiriciden olusan bir mm kaplamadan olusmaktadlEJ Asaglölaki tablo, dört kolun her biri için ortalama farmakokinetik verileri ve plazma konsantrasyonunu vermektedir - zaman profilleri Sekil 17'de gösterilmektedir. mg IR 20 mg enterik kapIEde 20 mg enterik kaplllipH 20 mg enterik kaplEapH Ilgili istatiksel veriler asagi gösterilmektedir Parametre Karsmistlîh'ia (Teste karsE Ora ve Oran. %90 Cl'u (Test:Referans) Referans) mg EC pH mg EC pH mg EC pH mg EC pH CI: Güven aral[gl:l Biyoesdegerlîk tipik olarak orani 0.8 ila 1.15 arasIa olmasIlîlierektirmektedir. Örnek 18 Vortioksetin tuzlarIa yönelik Intrinsik Çözünme I-IIIZl Intrinsik çözünme hEEQIDR), dakikada bir cm2 yüzey bas. çözünen vortioksetin mg'üJIarak ifade edilmektedir. Intrinsik çözünme hlîü"döner-disk yöntemi" (Pion Instruments'tan pDISS Profiler Instrument) kullan llârak ölçülmektedir. Test bilesiginin çözündügü yüzeyi tanIiIamak için, slßgmß saf test bilesiginin minyatürlestirilmis diskleri yapllöiaktadlîluo mg). Test bilesigini tutan disk, gömülü bir mlEhatlgl içeren bir Teflon kabI içine yerlestirilmektedir. Kap, 20 ml'lik çözünme ortamEl (37°C/ içeren bir siseye yerlestirilmektedir. Çözünmüs test bilesigi, bir fiber optik algllâma sistemi (200 - 400 nm) ile ölçülmektedir. Konsantrasyon, standart bir çözelti ile karsllâstlîllârak belirlenmektedir ve yüzey alanlîl bas sal-n (serbest baz olarak) hesaplanan test bilesigi miktarüzamana karsgizilmektedir. Egim, intrinsik çözünme oranIEl verir. Ölçümler iki kopya halinde gerçeklestirilmektedir. Çözünme ortamÇlpH 6.8'de 50 mM belirlenmektedir (baklEllîlörnegin örnek 4c ve 4d). Tuz IDR (2 saptamanI onalamasümg/cmzldk) HBr (ß formu) 0.10 L-Piroglutamat 14.9 DL-Piroglutamat 14.7 Örnek 19 Köpeklerde enterik kapllZlformülasyonlarda vortioksetin ile pre-klinik çalisma Iki farkllîénterik kaplüiortioksetin formülasyonlarÇlticari IR tableti ve vortioksetin çözeltisi ile karsüâstmlglîl Birinci enterik kaplEformülasyon, 5.5'in üzerinde pH'ta sallElan vortioksetin HBr içermistir ve Örnek 17'de gösterilen sekilde hazlîllanmlstIEl Ikinci enterik kaplEl formülasyon, asaglflh belirtilen sekilde bir çekirdek bilesimine sahip vortioksetin (DL)- piroglutamat a-formu içermistir Tablet kütlesi (mg) 15 cinsinden °/0 Mikrokristalin selüloz 86.45 Kroskarmelloz sodyum 3.0 Magnezyum stearat 1.0 Toplam 100 Tablet çekirdekleri, dogrudan sllîlglîilnaya hazlEIlanmlStlü Bir ön-harman, 1:1 oranlEha vortioksetin piroglutamatEmikrokristalin selüloz ile karlStEirak hazlîllanmlgtlîl Geriye kalan mikrokristalin selüloz ve kroskarmelloz sodyum, bir blenderda eklenmistir. Son olarak, magnezyum stearat eklenmistir. Tablet çekirdekleri, 3 mm delgiler kullanilârak preslenmistir. Çekirdek tabletler, 5.5'in üzerinde pH'ta salla ulasllüiasEliçin Eudragite L30 D-55 ile kaplamadan önce Opadry Pink (agElllE cinsinden %20) alt kaplanmlgtlEl Kaplama süspansiyonlarüsag löh verilmektedir aglIIEIil cinsinden °/o m 0 Eudragit L 30 D-55 57.9 Opadry Pink 15 Trietil sitrat 0.9 PIazAkrII TZO 8.7 Su 85 32.5 Toplam (°/o) 100 100 Köpek için /n w'vo çallglnalar için kullanllân protokol, kurumsal etik komitesi tarafIan, hayvanlar üzerindeki deneyleri düzenleyen Danimarka yasalari ve 2010/63/EU sayEUIAB direktifine ve NIH hayvan refahElyönergeIerine uygun olarak onaylanmlgtlEI Erkek av köpekleri, ortalama 9.23-11.2 kg aglül[g]lEtla, randomize olmayan bir çapraz tasarIida kullaniiîhlîstm Hayvanlar günde iki kez yaklasilîl 240 gram SertifikalElKöpek Diyeti (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P.R. Çin) ile beslenmistir ve kontrol edilen ve izlenen odalar. degisiminin/saatinin oldugu yerlerde tutulmustur. Oda, çallgina etkinliklerinde kesinti yapilmasügjerektigi durumlar dlglElda 12 saatlik aydI[lZykaranl[Eldöngüsündeydt FormülasyonlarI uygulanmaleUan önce hayvanlar, dozaj gününden önce ögleden sonra (saat ögleden sonra 3:30 ila 4:00) beslendi ve kalan yiyecekler sabahtan atllîrhlgtlEI Doz sonrasIaki 10 saate kadar yiyecekler kesildi. Hayvanlar çallgma boyunca içme suyuna serbest erisime sahipti. Oral formülasyonun uygulanmasIan 30 dakika önce hayvanlara, bir salin çözeltisinde 6 ug/kg'lllZJpentagastrin kas içine enjekte edilmistir. Hayvanlar, oral olarak, her üç tabletten biri olarak 20 mg vortioksitin veya %5 oranIa 2-hidroksipropil- ßsiklodekstrin içerisinde çözündürülmüs 1 mg/mL vortioksitin içeren bir oral çözelti halinde uygulanmlgtlB Kapsül/tablet uygulamaleUan hemen sonra, kapsülün yutulmaslßb yardncl] olmak için yaklasllZJ 10 mL/hayvan doz hacminde hayvanlara agzi su verilmistir. Kan numuneleri, plazmada vortioksetin seviyelerinin analizine yönelik olarak 5, 15 ve 30 dakikanI yanlis& 1, 2, 4, 6, 8, 12 ve 24 saat sonra, doz öncesinde vortioksetinin oral uygulamasIEl takiben toplanmIStE Plazma konsantrasyon-zaman proûlleri Sekil 14'te gösterilmektedir ve asaglki tablo ortalama farmakokinetik verileri vermektedir. TR TR TR TR TR TR TR