RS58292B1 - Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida - Google Patents

Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida

Info

Publication number
RS58292B1
RS58292B1 RS20190077A RSP20190077A RS58292B1 RS 58292 B1 RS58292 B1 RS 58292B1 RS 20190077 A RS20190077 A RS 20190077A RS P20190077 A RSP20190077 A RS P20190077A RS 58292 B1 RS58292 B1 RS 58292B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
castor oil
keratitis
mixtures
oil
Prior art date
Application number
RS20190077A
Other languages
English (en)
Inventor
Torres Francisca Izquierdo
Sancho Sandra Marchan
Gañán Isabel Delgado
Original Assignee
Salvat Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Salvat Lab Sa filed Critical Salvat Lab Sa
Publication of RS58292B1 publication Critical patent/RS58292B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološke kompozicije obuhvatajući masnu fazu obuhvatajuči ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, jedan ili više surfantanata i vodenu fazu i njihovu upotrebu u lečenju okularnih oboljenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Rožnjača je prozirni prednji deo oka koji pokriva iris, zenicu i prednju komoru. Ljudska rožnjača ima nekoliko slojeva. Spoljašnji sloj je kornealni epitel sa izuzetno tankim slojem višestaničnog epitelnog tkiva (ne-keratinizovanog slojevitog skvamoznog epitela) brzog rasta i lako regenerisanih ćelija, koji čuva vlažnost suzama. Nepravilnost ili edem kornealnog epitela ometa izlaznu glatkost vazduh/suza filma interfejsa (tačke interakcije), najznačajniju komponentu totalne refraktivne snage oka i samim tim smanjuje izoštrenost vida. Spoljašnji sloj se nastavlja konjunktivnim epitelom i sastoji se od nekoliko slojeva ćelija koje se neprekidno šire na izloženom sloju i regenerišu množenjem u bazalnom sloju.
[0003] Linije konjunktive su unutar očnog kapka i pokrivaju beonjaču. Sastavljene su od ne-keratinizovanog, slojevitog stupa epitela sa peharastim ćelijama, i takođe od slojevitog stupa epitela. Konjunktiva pomaže podmazivanju oka proizvodnjom mucina i suza, iako su suze manjeg obima nego suze iz suzne žlezde. Doprinosi imunološkom nadzoru i takođe pomaže u sprečavanju ulaska mikroba u oko.
[0004] Suzni film koji pokriva oko, poznat kao prekornealni film, ima tri različita sloja, počev od najviše spoljašnje površine: masni sloj, vodeni sloj i sluzni sloj. Sluzni sloj presvlači korneu, obezbeđuje hidrofilni sloj i omogućava ravnomernu raspodelu suznog filma. Mucini prisutnI u suznom filmu služe za održavanje hidratacije okularne površine, obezbeđuju podmazivanje oka i imaju anti-adhezivno svojstvo između ćelija okularne površine i konjunktive tokom treptanja doprinoseći epitelnoj barijeri u prevenciji (sprečavanju) vezivanja patogena za okularnu površinu.
[0005] Poremećaji konjunktive i rožnjače su ustaljeni izvori problema oka jer je površina oka izložena različitim spoljnim uticajima i naročito je podložna traumama, infekcijama, hemijskoj iritaciji, alergijskoj reakciji i suvoći. Reepitelizacija konjunktive i/ili rožnjače i/ili povećanje proizvodnje mucina, posebno MUC1 i MUC5AC, su strategije upravljanja u nekoliko očnih oboljenja, kao što su suvo oko (uključujući keratokonjunktivitis siccu, keroftalmiju, keroze i Šogrenov tj. Sjogrenov sindrom), konjunktivitis (uključujući alergijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza,viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitis (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritis (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropija (uključujući paralitičnu entropiju, involutivnu entropiju), sindrom visećeg kapka, tiroidna oftalmopatija, pterigijum, konjunktivokalazija, epitelijalno oštećenje izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima, keratitis (uključujući Stromalni nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinski punktatni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentne erozije epitela rožnjače, epitelna distrofija i Meesmanova distrofija), episkleritis i uveitis.
[0006] Suvo oko je čest poremećaj koji izaziva promene u suznom filmu i okularnoj površini. Suvo oko se javlja (nastaje) kada oko ne proizvodi pravilno suze, ili kada suze nisu ispravne konzistencije i prebrzo isparavaju. Netretirano suvo oko može izazvati infekcije oka, ulcer na rožnjači i slepilo [Colligris i drugi, Eksper Opin Farmakoter.2014, 15(10) 1371-1390]. Izraz suvo oko se upotrebljava u predmetnom pronalasku da obuhvati keratokonjunktivitis siccu, kseroftalmiju, kserozu i Sjongrenov sindrom. Terapeutski pristup u lečenju suvog oka je zarastanje povređenog epitela rožnjače, [Velsura i drugi, Cornea. 2013, 32(4), 412-418]. Štaviše, nivoi ekspresije očnog mucina, posebno MUC1, MUC2, MUC4 i MUC5AC, znatno su niže u bolesnika sa sindromom suvog oka [Corrales i drugi, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011, 52(11), 8363-8369; Uchino i drugi, JAMA Ophthalmol. 2014, 132(8), 985-992]. Na taj način, promovisanje proizvodnje mucina, posebno MUC5AC, je takođe obećavajući terapeutski pristup za upravljanje suvim okom. Primeri ove rute lečenja opisani su u Toda i drugi, Amer. J. Ophthalmology.2014, 157(3), 616-622 i Arakaki i drugi, PLOS One, 2014, 9(5), e98390(1-7). Štaviše, podmazivanje površine oka i pomoć suzama da ostanu na površini oka poboljšava simptome suvog oka. Na taj način, formulacije veštačkih suza, kao što su formulacije veštačkih suza na bazi lipida obuhvatajući bilo ricinusovo ulje ili srednji lanac triglicerida, otkrivene su u tretmanima oboljenja suvog oka [Simmons i drugi, Clinical Therapeutics.2015, 37(4), 858-868; Hasegawa i drugi, J Vet Med Sci., 2014, 76(9), 1219-1224; Kaercher i drugi, Clinical Ophthalmology. 2014, 8, 1147-1155; Zhang i drugi, Nanothecnology. 2014, 25(12), 125101; Maissa i drugi, Contact Lens Anterior Eye. 2010, 33(2), 76-82; Khanal i drugi, Cornea. 2007, 26(2), 175-181; Mohan i drugi, Int J Pharm Bio Sci. 2012, 3(3), 1-13; WO 2014/153733A1; WO 2013/086449A1; WO 2013/086438A1; WO 2010/141648 A2 dokumenata].
[0007] Konjunktivitis je uobičajeno stanje koje uzrokuje crvenilo i upalu konjunktive. Izraz konjunktivitis je upotrebljen u predmetnom pronalasku da obuhvati alerijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis. Alergijski konjunktivitis (koji je izazvan alergijskom reakcijom na supstance kao što su polen ili grinje) i vernalni keratokonjunktivitis (alergijsko oboljenje oka koja naročito pogađa mladiće) mogu proizvesti lezije rožnjače [Mimura i drugi, Curr Eye Res.2012, 37(10), 864-870; Miyoshi i drugi, Cornea.
2001, 20(7), 743-747]. Atopijski keratokonjunktivitis (hronično alergijsko oboljenje oka koje se najčešće javlja kod pacijenta sa anamnezom atopijskog dermatitisa) je okarakterisan naročito promenom ekspresije mucina, posebno MUC16 i MUC5AC. Mantelli i drugi, Curr Opin Allergy Clin Immuniol. 2008, 8(5), 477-483 izveštava o tome da je kod pacijenata sa vernalnim keratokonjunktivitisom uspešno lečenje antialergijskim i antiinflamatornim lekovima povezano sa povećanim MUC5AC kod pacijenata koji pate od oboljenja. Kardon i drugi, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328-1335 izveštava o gubitku MUC1 funkcionalnog proteina kroz homolognu rekombinaciju koje dovodi do povećanja učestalosti i težine konjunktivitisa i blefaritisa kod miševa. Na taj način, reepitelizacija i promovisanje ekspresije mucina, posebno MUC5AC, su ključni faktori u tretmanu ovih oboljenja. U ovom momentu, uobičajeni tretmani konjunktivitisa uključuju oftalmološke kompozicije koje sadrže antibiotike, antihistamine ili sterioide.
[0008] Benzalkonijum hlorid (BAK), konzervans koji se najviše upotrebljava u kapima za oči, pokazao je svoj toksični efekat u laboratorijskim, eksperimentalnim i kliničkim studijama. Pokazalo se da izaziva poremećaj barijere epitela rožnjače [Baudouin i drugi, Prog Retin Eye Res.2010, 29(4) 312-334; Barabino i drugi, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55 (10), 6499-6504; Liu i drugi, Chin Med J, 2015, 128(18), 2444-2449]. Dorennavar i drugi, Indian J. Clin. i Exper. Ophthalmology, 2015; 1(4): 191-196 otkriva da je Rebapamid, lek koji povećava proizvodnju mucina posredstvom gen ekspresije MUC1 i MUC4, koristan u tretmanu sindroma suvog oka (prouzrokovane između ostalog konzervansima prisutnim u zamenama za suze kao što je benzalkonijum hlorid, natrijum perbonat natrijum hlorid), poremećajima okularne površine i alergijskog konjunktivitisa. Štaviše, peharaste ćelije, koje proizvode MUC5AC, smanjuju se BAK tretmanom [Barabino i drugi, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55(10), 6499-6504]. MUC5AC je gel-formirani sekretorni mucin. Sekrecija se obično javlja kao odgovor na stimulans (podsticaj), kao što je strano telo na površini oka. Na taj način, promovisanje re-epitelizacije i proizvodnje mucina je obećavajuća strategija za upravljanje oštečenjima izazvanim konzervansima.
[0009] Okularna hirurgija, kao što su fotorefraktivna keraktomija i laserski in situ keratomileuzis, izazivaju oštećenje epitela rožnjače jer kompromituju funkciju barijere rožnjače, stabilnost suznog filma i osetljivost rožnjače [Nejima i drugi, Am J Ophthalmol. 2005, 139(1), 64-71; Chen i drugi J Refract Surg. 2007, 23(9), 916-923]. Operacija katarakte takođe oštećuje površinu oka i smanjuje gustinu peharastih ćelija [Oh i drugi, Jpn J Ophthalmol. 2012, 56(2), 113-118; Ke i drugi, Yonsei Med J. 2014, 55(1), 197-202]. Lee i drugi J. Ophthalmol. 2016, 2016, ID 8150757 pokazuje da je stimulacija mucina upotrebom Dikuafosol-a, uspešna stategija u lečenju suvog oka posle operacije katarakte. Slično, Mori i drugi, Cornea, 2014, 33(7), 659-662 je opisano da Dikuafosol tretman povećava proizvodnju mucina i poboljšava subjektivne i objektivne simptome upornog suvog oka nakon LASIK-a. Na taj način, promovisanje re-epitelizacije rožnjače i proizvodnje mucina, posebno MUC5AC, omogućava upravljanje oštećenjima epitelne ili prednje komore izazvanih procedurama okularne hirurgije.
[0010] Nedostatak limbalnih ćelija karakteriše gubitak ili nedostatak ćelija u limbusu koje su vitalne za re-populaciju epitela rožnjače i bariijerne funkcije limbusa. Kada se limbalne ćelije izgube, epitel rožnjače nije u stanju da se oporavi i obnovi, a što dalje rezultira epitelnim slomom i trajnim epitelnim defekatima, konjunktivizacijom rožnjače i neovaskularizacije, ožiljaka rožnjače i hronične upale. Sve to dovodi do gubitka jasnoće rožnjače, potencijalnog gubitka vida, hroničnog bola, fotofobije i neuspele keratoplastike. Optimizacija zdravlja očne površine je prvi korak u upravljanju nedostatkom limbalnih ćelija. Često se javljaju konstantne povrede epitela rožnjače od višestrukih istovremenih spoljašnjih poremećaja kao što su suve oči, upala očne površine, meka kontaktna sočiva i toksičnost leka od višestrukih lekova za oči. Poboljšanje zdravlja površine oka obezbeđuje bolje okruženje za preostale limbalne ćelije da prežive. Promovisanje re-epitelizacije rožnjače je korisno za upravljanje nedostatkom limbalnih ćelija [Wan i drugi, Invest Ophtalmol Vis Sci. 2011, 52(2), 724-730; Tsai i drugi, N Engl J Med. 2000, 343(2), 86-93; Sehic i drugi, J Funct Biomater. 2015, 6(3), 863-888]. U ovom trenutu se to postiže primenom veštačkih suza bez konzervansa, punktalnom okluzijom, topikalnim ciklosporinom, topikalnim kortikalnim steroidima bez konzervansa ili operacijom.
[0011] Traumatski ulceri rožnjače, kao što su oni izazvani fizičkim agensima, kontaktim sočivima ili hemijskim agensima, su lečeni re-epitelizacijom rožnjače [Scardovi i drugi, Ophthalmologica. 1993, 206(3), 119-124; Salman i drugi, Cutan Ocul Toxicol. 2010, 29(2), 116-121; Wipperman i drugi, Am Fam Physician. 2013, 87(2), 114-120]. Takođe je otkriveno da je ekspresija MUC5AC značajno niža u očima sa ulcerima rožnjače [Dogru i drugi, Curr Eye Res. 2005, 30(10), 897-908]. Štaviše, peharaste ćelije koje proizvode MUC5AC, se gube u alkalnom gorenju. Tako, promovisanje re-epitelizacije rožnjače i proizvodnje mucina, posebno MUC5AC, je korisno u lečenju ulcera rožnjače, kao što su oni izazvani fizičkim i hemijskim agensima. U ovom momentu, tretman ulcera na rožnjači obično uključuje upotrebu topikalnih antibiotika ili čak i operaciju.
[0012] Keratitis je upala rožnjače koja može biti izazvana infekcijom uključujući bakterije, viruse, gljivice ili parazite, ili manjom povredom, na primer, nošenjem kontaktnih sočiva predugo. Izraz keratitis je upotrebljen u predmetnom pronalasku da obuhvati Stromalni nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi (ekspozicijski) keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinski punktantni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentne erozije epitela rožnjače, epitelne distrofije i Meesmanova distrofija. O'Brien i drugi, Arch Ophthalmol. 1995; 113(10), 1257-1265 opisuju da je re-epitelizacija relevantna krajnja tačka u proceni zarastanja ulceroznog keratitisa. Albietz i drugi, Optom Vis Sci. 2003, 80(6), 420-430 informiše da pacijenti koji pate od filamentarnog keratitisa pokazuju smanjenu gustinu peharastih ćelija i da je filamentarni keratitis stanje povezano sa nedostatkom vode kod suvog oka (keratokonjunktivitis sicca). Na taj način se promovisanjem re-epitelizacije rožnjače i/ili proizvodnje mucina, posebno MUC5AC, omogućava upravljanje keratitisom. U ovom momentu se keratitis leči antibakterijski, antifugalno ili antivirusno, steroidnim kapima ili kapima za vlaženje.
[0013] Uveitis je upala uvee, pigmentnog sloja koji leži između unutrašnje mrežnjače i spoljašnjeg vlaknastog sloja sastavljenog od beonjače i rožnjače. Na taj način se promovisanjem re-epitelizacije rožnjače i/ili proizvodnje mucina, posebno MUC5AC, omogućava upravljanje keratitisom. Uveitis se uobičajno leči glikokortikoidnim steroidima.
[0014] Dermatitis je upala kože. Primeri dermatitisa su kontaktni dermatitis i atopijski dermatitis.
[0015] Blefaritis je stanje oka koje karakteriše hronična upala kapka. Primeri blefaritisa su hronični prednji blefaritis i hronični zadnji blefaritis. Kardon i drugi Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328-1335 izveštava da gubitak MUC1 funkcionalnog proteina preko homologne rekombinacije dovodi do povećanja učestalosti i težine konjunktivitisa i blefaritisa kod miševa. Na taj način, povećanje ekspresije MUC1 izgleda kao vredna strategija u lečenju blefaritisa.
[0016] Entropija je medicinsko stanje u kojem se kapak (uobičajeno je to donji kapak) savija prema unutra. To je veoma neprijatno, dok trepavice stalno trljaju o rožnjaču i iritiraju je. Primeri entropije su paralitična entropija i involutivna entropija.
[0017] Sindrom visećeg kapka je oboljenje čije najistaknutije osobine često uključuju viseće gornje kapke koji se lako izvrću, kao i papilarni konjunktivitis.
[0018] Tiroidna oftalmopatija, takođe poznata kao Gravesova oftalmopatija, je autoimuno upalno oboljenje koje utiče na očnu orbitu, karakteristično po povlačenju (retrakciji) gornjeg kapka, zastoju kapka, oteklini (edemima), crvenilu (eritemu), konjunktivitisu, i ispupčenim očima (proptozi).
[0019] U stanju tehnike postoji potreba za alternativnim tretmanima za upravljanje okularnim oboljenjima, u kojima su uključeni re-epitelizacija i/ili proizvodnja mucina, posebno MUC1 i MUC5AC. To su okularna oboljenja kao što su suvo oko (uključujući keratokonjunktivitis siccu, kseroftalmiju, kserozis i Sjogrenov sindrom (sindrom autoimune egzokrinopatije), konjunktivitis (uključujući alergijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitis (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritis (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropija (uključujući paralitičnu entropiju, involutivnu entropiju), sindrom visećeg kapka, tiroidna oftalmopatija, pterigijum, konjunktivokalazija (CCh), oštećenje epitela izazvano konzervansima, oštećenja epitela ili prednje komore izazvana okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima, keratitis (uključujući Stromalni nekrotični keratitis), Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinski punktantni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentne erozije epitela rožnjače, epitelne distrofije i Meesmanova distrofija), episkleritis i uveitis, konkretnije u tretmanima i/ili prevenciji suvog oka, blefaritisa, keratitisa kao što je filamentarni keratitis i ulcerozni keratitis, konjunktivitisa uključujući atopijski keratokonjunktivitis, epitelno oštećenje izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima.
[0020] WO 2009/061607 dokument se odnosi na oftalmološke kompozicije obuhvatajući materijale koji se ne mešaju sa vodom kao sredstva za isporuku leka i razmatra se mogućnost upotrebe zajedno i ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida u navedenoj kompoziciji.
[0021] WO 2004/098592 A1 dokument se odnosi na oftalmološke kompozicije za tretiranje alergijskih oboljenja oka obuhvatajući oksazolidinon aktivne agense, ricinusovo ulje i/ili srednji lanac triglicerida.
[0022] DE 3102593 A1 dokument odnosi se na farmaceutske preparate obuhvatajući Sotalol za upotrebu u očima. U jednom primeru opisana je kompozicija obuhvatajući ricinusovo ulje i/ili srednji lanac triglicerida.
[0023] WO 2010/141648 A2 dokument otkriva oftalmološke emulzije za tretman suvog oka obuhvatajući smešu ricinusovog ulja sa drugim uljem.
[0024] US 2014/0275263 A1 dokument otkriva oftalmološke emulzije obuhvatajući srednji lanac triglicerida i parove surfaktanata (tenzida tj. površinski aktivnih supstanci).
[0025] EP 2659903 A2 dokument otkriva ciklosporin nanoemulzije koje mogu obuhvatati srednji lanac triglicerida.
[0026] WO 2014/153733 A1 dokument otkriva oftalmološke kompozicije obuhvatajući prvi (čvrsti) lipid i drugi (tečni) lipid.
REZIME PRONALASKA
[0027] Iznenađujuće, pronalazači su otkrili da smeša ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida promoviše ekspresiju mucina, posebno MUC1 i MUC5AC, i re-epitelizaciju. Još veće iznenađenje je da smeša ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida obezbeđuje sinergetski efekat u ekspresiji mucina MUC1 i MUC5AC i re-epitelizaciji, posebno u povredama rožnjače.
[0028] Na taj način, u prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na sterilnu oftalmološku kompoziciju obuhvatajući uljanu fazu obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, jedan ili više surfaktanata i vodenu fazu pri čemu kompozicija ima pH od 5.0 do 9.0.
[0029] U drugom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na sterilnu oftalmološku kompoziciju kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u medicini.
[0030] U trećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na sterilnu oftalmološku kompoziciju kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji okularnih oboljenja odabranu iz grupe koja se sastoji od suvog oka (uključujući keratokonjunktivitis siccu, kseroftalmiju, kserozu i Sjogrenov sindrom), konjunktivitisa (uključujući alergijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Steven-Johansonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitisa (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritisa (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropije (uključujući paralitičku entropiju, involutivnu entropiju), sindroma visećeg kapka, tiroidne oftalmopatije, pterigijuma, konjunktivokalazije (CCh), oštećenja epitela izazvanih konzervansima, oštećenja epitela ili prednje komore izazvana okularnom hirurgijom, nedostatka limbalnih ćelija, ulcera rožnjače izazvanih fizičkim ili hemijskim agensima, keratitisa (uključujući Stromalni nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinskii punktatni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentne erozije epitela rožnjače, epitelne distrofije i Meesmanova distrofija), episkleritisa i uveitisa, a posebno u tretmanima i/ili prevenciji suvog oka, blefaritisa, keratitisa kao što su filamentarni keratitis i ulcerozni keratitis, konjunktivitisa uključujući atopijski keratokonjunktivitis, oštećenja epitela izazvanih konzervansima, oštećenja epitela ili prednje komore izazvanih okularnom hirurgijom, nedostataka limbalnih ćelija, ulcera rožnjače izazvanih fizičkim ili hemijskim agensima.
OPIS SLIKA
[0031] Slika 1 prikazuje rezultate dobijene u Primeru 3 u odnosu na in vivo efekat zarastanja povreda (izražen kao AUC) za smešu ricinusovog ulja i kaprilnog/kapričnog triglicerida (odnos 1:1) za 2% i 100% koncentracija u poređenju sa rastvorom soli (kontrola).
Slike 2 i 3 prikazuju efekat na ekspresije MUC1 i MUC5AC proizvoda obuhvatajući 2.5% ulja (ricinusovog ulja i kaprilnog/kapričnog triglicerida) za različite razmere ricinusovog ulja prema kaprilnom/kapričnom trigliceridu.
Slike od 4 do 9 prikazuju efekat na ekspresije MUC1 i MUC5AC proizvoda obuhvatajući smeše ricinusovog ulja i kaprilnog/kapričnog triglicerida (u odnosu od 50:1, 1:1 i 1:50) kada poredimo sa efektom svakog od ovih ulja pojedinačno.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Kompozicije prema pronalasku
[0032] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na sterilnu oftalmološku kompoziciju obuhvatajući uljanu fazu koja sadrži ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, jedan ili više surfanktanata i vodenu fazu pri čemu kompozicija ima pH od 5.0 do 9.0.
[0033] Izraz "sterilna", kada karakteriše kompozicije predmetnog pronalaska, znači da su pomenute kompozicije slobodne od mikroorganizama. Sterilna kompozicija može biti dobijena filtracijom kroz 0.22 μm filter.
[0034] Izraz "oftalmološka", kada karakteriše kompozicije predmetnog pronalaska, znači da su pomenute kompozicije pogodne za njihovu primenu na oko. Obično, pogodne kompozicije za primenu na oko imaju pH od 4.0 do 9.0, poželjno od 6.8 do 7.8. Kompozicije predmetnog pronalaska imaju pH od 5.0 do 9.0. Oftalmološke kompozicije predmetnog pronalaska su suštinski slobodne od toksičnih očnih agenasa. Poželjno, oftalmološka kompozicija predmetnog pronalaska ima osmolariti od 150 do 500 mOsm/kg, poželjno 270 do 330 mOsm/kg.
[0035] Izraz "toksični očni agens" odnosi se na jedinjenje koje proizvodi negativan odgovor kada se primeni na oko, kao što su smetnje vida, očnu iritaciju, fotofobiju, optičku neuropatiju, ksantopsiju (žutu viziju), kataraktu, degeneraciju rožnjače, depoziciju rožnjače, oštećenje mrežnjače, konjunktivitis, povećan intraokularni pritisak, makularni edem, alergijske reakcije, između ostalih. Primeri toksičnih očnih agenasa su benzalkonium hlorid, hlorobutanol, metal paraben, natrijum perborat, thimerosal i sredstva za prodiranje leka kao stearilamin, oleilamin i N-[1-(2,3-dioleoiloksi)propil]-N,N,N-trimetilamonijum hlorid (DOTAP).
[0036] Izraz "suštinski slobodan od", kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, treba tumačiti kada ima manje nego 5 wt% komponente (sastavnog dela) u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno je manje od 1 wt%, još poželjnije manje od 0.5 wt%, još poželjnije manje od 0.1 wt%, još poželjnije manje od 0.05 wt%, još poželjnije manje od 0.01 wt%, najpoželjnije biće 0 wt%, to jest da jedinjenje nije prisutno u kompozicijama predmetnog pronalaska.
[0037] Izraz "vodena", kada karakteriše kompozicije predmetnog pronalaska, znači da pomenute kompozicije obuhvataju vodu, poželjno najmanje, 1 wt% vode u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, još poželjnije najmanje 10 wt% vode, još poželjnije najmanje 20 wt% vode, još poželjnije najmanje 30 wt% vode, još poželjnije najmanje 40 wt% vode, još poželjnije najmanje 50 wt% vode, još poželjnije najmanje 60 wt% vode, još poželjnije najmanje 70 wt% vode, još poželjnije najmanje 80 wt% vode, još poželjnije najmanje 85 wt% vode, još poželjnije 90 wt% vode. U posebno poželjnom izvođenju, kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju najmanje 80 wt% vode u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0038] Izraz "ricinusovo ulje" odnosi se na biljno ulje dobijeno pritiskanjem semena biljke ricinusovog ulja (Ricinus communis). To je triglicerid u kojem otprilike 90% lanca masne kiseline su ricinoleati; oleati i linoleati su ostale značajne komponente. Prosečna kompozicija lanca masnih kiselina u ricinusovom ulju je sledeća:
- 85%-95% ricinolne kiseline,
- 2%-6% oleinske kiseline,
- 1%-7% linoleinske kiseline,
- 0%-1% linolenske kiseline,
- 0%-2.5% stearinske kiseline,
- 0.1%-2% palmatne kiseline,
- 0.2%-1.0% ostale masne kiseline
[0039] Izraz "srednji lanac triglicerida" ili "MCT" odnosi se na triestere glicerola i C6-C12masne kiseline, primeri pomenutih masnih kiselina što je kaproinska kiselina (C6), kaprilna kiselina (C8), kaprinska kiselina (C10) i laurinska kiselina (C12). Tri reziduuma masne kiseline MCT mogu biti ista ili različita, poželjno su dva različita reziduuma masnih kiselina. Poželjni srednji lanac triglicerida su trigliceridi kaprilno/kaprinske kiseline (na tržištu kao Stelliesters® MCT 65/35, Estasan®, Crodamol® GTC/C, Miglyol® 812 ili 810, i Neobee® M5).
[0040] U poželjnoj primeni pronalaska, ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida su u odnosu prema težini od 50:1 do 1:50, poželjno od 10:1 do 1:10, još poželjnije od 5:1 do 1:5, još poželjnije od 2:1 do 1:2, još poželjnije od 1.5:1 do 1:1.5, a još poželjnije od 1.1:1 do 1:1.1, najpoželjnije u odnosu od 1:1.
[0041] U drugoj poželjnoj primeni pronalaska, ukupan iznos ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida je od 0.05 do 100 wt%, još poželjnije od 0.05 do 70 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno od 0.05 do 10%, još poželjnije od 2 do 5 wt%, još poželjnije od 0.5 do 3 wt%, i još poželjnije od 2 do 3 wt%, najpoželjnije 2.5 wt%.
[0042] Sterilna vodena oftalmološka kompozicija obuhvata:
a) uljane faze koja sadrži ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida.
b) jednog ili više surfaktanata, i
c) vodene faze;
pri čemu kompozicija ima pH od 5.0 do 9.0, poželjno od 6.8 do 7.8.
[0043] U konkretnoj primeni pronalaska, osmolaliti spomenute kompozicije je od 150 do 500 mOsm/kg, poželjno od 270 mOsm/kg do 330 mOsm/kg.
[0044] Osmolaliti je mera molova rastvorene materije koja doprinosi osmatskom pritisku rastvora (ili osmoli) po kilogramu rasvarača. Osmolaliti se može odrediti upotrebom osmometra.
[0045] Uljana faza kompozicije obuhvata riicinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, koji su prethodno definisani, a vodena faza kompozicije obuhvata vodu.
[0046] Izraz "surfaktant", kao što se upotrebljava ovde, odnosi se na jedinjenje koje snižava površinsku napetost ili međufaznu napetost između dve tečnosti ili između tečnosti i čvrstog materijala. Surfaktanti mogu delovati kao deterdženti, sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za punjenje i disperzanti. Surfaktanti imaju hidrofobni deo i hidrofilni deo. U zavisnosti od hidrofilnog dela surfaktanti su klasifikovani kao nejonski (surfaktant sa nenapunjenim ali polarnim hidrofilnim delom), anjonski (kada hidrofilni deo sadrži negativno punjenu grupu), katjonski (kada hidrofilni deo sadrži pozitivno punjenu grupu) ili amfoterični (kada hidrofilni deo sarži obe, i katjonsku i anjonsku grupu). Poželjno, jedan ili više surfaktanata su nejonski surfaktanti.
[0047] U poželjnoj primeni pronalaska, rezultirajuća hidrofilno-lipofilna balansna vrednost (HLB) jednog ili više pomenutih surfaktanata, poželjno jednog ili više nejonskih surfaktanata, je od 10 do 16, poželjno od 11 do 14. Na taj način, ako je samo jedan surfaktant prisutan u kompoziciji, poželjno nejonski surfaktant, pomenuti surfaktant je izabran iz onih koji imaju HLB vrednost od 11 do 16, poželjno od 11 do 14. Međutim, ako su prisutni dva ili više surfaktanata, poželjno nejonskih surfaktanata, navedeni surfaktanti mogu imati svaku HLB vrednost izvan opsega od 11 do 14 ili u okviru navedenog opsega uz uslov da je HLB vrednost dobijene smeše surfaktanata bude u opsegu od 10 do 16, poželjno od 11 do 14.
[0048] Izraz "HLB" se odnosi na hidrofilno-lipofilni balans i mera je stepena u kojem je surfakrant hidrofilan ili lipofilan. HLB vrednosti surfaktanata su detaljno opisane u literaturi [pogledati, na primer, Griffin, Journal of Cosmetic Science, 1949, 1(15), 311-326]. Kada su dva ili više surfaktanta prisutni u kompoziciji predmetnog pronalaska, ukupan HLB, vrednost smeše navedena dva ili više surfaktanta se izračunava kao masa prosečnih vrednosti HLB-a dva ili više surfaktanta (pogledati sledeću jednačinu (1)).
HLB1= (ΣWi٠HLBi) / (ΣWi) Jednačina (1)
pri čemu Wii HLBioznačava težinu i HLB vrednost tih surfaktanata, odnosno.
[0049] Poželjno, jedan ili više surfaktanata, poželjno ne-jonskih surfaktanata, su izabrani iz grupe koja se sastoji od polioksil ricinusovog ulja sa 30 do 40 oksietilen jedinica, posebno polioksil 35 ricinusovog ulja (takođe poznatog kao polietilen glikol 35 ricinusovo ulje; na tržištu kao Kolliphor® EL, Cremophor® EL), polioksil hidrogenizovanog ricinusovog ulja sa 40 do 60 oksietilen jedinica, posebno polioksil 40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja (takođe poznatog kao polietilen glikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje; na tržištu kao Cremophor® RH40), polioksietilen 20 sorbitan monooleata (takođe poznatog kao polisorbat 80 i na tržištu kao Tween® 80), polioksietilen 20 sorbitan monostearata (takođe poznatog kao Polisorbat 60 i na tržištu kao Tween® 60), polioksietilen 20 sorbitan trioleata (na tržištu kao Tween® 85), polioksietilen 20 sorbitan tristearata (na tržištu kao Tween® 65), polioksietilen 20 sorbitan monolaurata (takođe poznatog kao Polisorbat 20), polioksietilen 20 sorbitan monopalmitata (takođe poznatog kao Polisorbat 40), sorbitan trioleata, sorbitan tristearata, sorbitan seskuioleata, sorbitan oleata, sorbitan stearata, sorbitan izostearata, sorbitan palmitata, sorbitan laurata, polietilen glikol heksadecil etera (na tržištu kao Brij® C10), gliceril stearata (na tržištu kao Cithrol® GSM40), gliceril monooleata, glikol stearata, glikol distearata, D-α-Tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), polioksil steraril etera sa 2 oksietilen jedinica, polioksil ricinusovog ulja sa 2 do 20 oksietilen jedinica, cetosearil alkohola, stearil alkohola, i njihovih smeša. Još poželjnije, jedan ili više surfaktanata, poželjno ne-jonskih surfaktanata, je izabrano iz grupe koja se sastoji od polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksil 40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, polioksietilen 20 sorbitan monostearata, polioksietilen 20 sorbitan trioleata, polioksietilen 20 sorbitan tristearata, polietilen glikol heksadecil etera, gliceril stearata, D-α- Tocopherol polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), i njihovih smeša. Još poželjnije, jedan ili više ne-jonskih surfaktanata je izabrano iz grupe koja se sastoji od polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksietilen 20 sorbitan monooelata, sorbitanlaurata, i njihovih smeša. Čak još poželjnije, ne-jonski surfaktant je polioksil 35 ricinusovo ulje.
[0050] U poželjnoj primeni pronalaska, ukupan iznos surfaktanata, poželjno ne-jonskih surfaktanta, je od 0.1 do 40 wt%, poželjno od 3 do 40 wt%, poželjno od 3 do 20 wt%, još poželjnije od 3 do 10 wt%, još poželjnije od 4 do 6 wt%, naj poželjnije oko 5 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0051] U određenoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje da se sastoje od kosurfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od alkohola, kao što su etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, 2-pentanol, izopentanol, n-pentanol, n-heksanol, 1-dekanol; glikola, kao što su propilen glikol, 1,2-oktanediol, tetraglikol, 1,2-heksandiol, polietilen glikol; kratkog lanca masnih kiselina, kao što je natrijum laurat; amina ili eteralkohola, kao što je dietilen glikol monoetil eter.
[0052] U drugoj poželjnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska dalje obuhvatati jedno ili više ulja koja nisu ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida. Poželjno je da su pomenuta, jedno ili više ulja koja nisu ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, izabrani iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropilmistata, izopropilpalmitata, izopropilizostearata, izosterilizostearata, mistillaktata, etilheksilhidroksistearata, etilheksilpelagonata, trietilheksanona, izoheksadekana, mineralnog ulja, biljnog ulja, naročito arganovog ulja, triizononanoina, C12-15alkil benzoata, i njihovih smeša. Još poželjnije pomenuta, jedno ili više ulja koja nisu ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida su izabrana iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropiil miristata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, izostearil izostearata, arganovog ulja, triizononanoina, C12-15alkil benzoata, i njihovih smeša.
[0053] Izraz "biljno ulje" se odnosi na triglicerid ekstrahovan iz biljke. Primeri biljnih ulja su arganovo ulje, kukuruzno ulje, palmino ulje, kokosovo ulje, pamučno ulje, maslinovo ulje, ulje od kikirikija, ulje uljane repice, suncokretovo ulje, ulje sezama, sojino ulje, ulje šafranike i slično.
[0054] Izraz "C12-15alkil" se odnosi na linearni ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični lanac koji sadrži od 12 do 15 atoma ugljenika, kao što su dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, i tako dalje.
[0055] U drugoj poželjnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska dalje obuhvataju jedan ili više agenasa za podešavanje toniziteta. Pomenuti agensi za podešavanje toniziteta se upotrebljavaju za podešavanje osmolaliti kompozicije predmetnog pronalaska, poželjno za osmolaliti od 150 do 500 mOsm/kg, poželjno 270 do 330 mOsm/kg. Poželjni pomenuti jedan ili više agenasa za podešavanje toniziteta je izabrano iz grupe koja se sastoji od natrijum hlorida, kalijum hlorida, natrijum fosfata, kalijum fosfata, natrijum bikarbonata (takođe poznatog kao natrijum hidrogen karbonat), kalcijum karbonata, natrijum laktata, sorbitola, manitola, ksilitola, glicerina, dektroze, polietilen glikola, propilen glikola, dekstrana, i njihovih smeša. Još poželjnije pomenuti jedan ili više agenasa za podešavanje toniziteta je prisutno u iznosu od 0.05 do 15 wt% u odnosu na ukunu težinu kompozicije.
[0056] U drugoj poželjnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska dalje obuhvataju jedan ili više pH agenasa za podešavanje. Pomenuti pH agensi za podešavanje se upotrebljavaju za podešavanje pH kompozicija predmetnog pronalaska za pH od 5.0 do 9.0, još poželjnije za pH od 6.8 do 7.8. Poželjno je da su jedan ili više pH agenasa za podešavanje izabrani iz grupe koja se sastoji od mlečne kiseline i soli istih (kao što su natrijum laktat, kalijum laktat i kalcijum laktat), limunske kiseline i soli istih (kao što su natrijum citrat, kalijum citrat, kalcijum citrat i litijum citrat), vinske kiseline i soli istih (kao što su natrijum tartrat, kalijum tartrat, kalcijum tartrat i litijum tartrat), sirćetne kiseline i soli istih (kao što su natrijum acetat, kalijum acetat i kalcijum acetat), hlorovodonične kiseline, borne kiseline i soli istih (natrijum borat), sumporne kiseline i soli istih (kao što su natrijum sulfat i kalijum sulfat), azotne kiseline, hlorovodonične kiseline, fosforne kiseline i soli istih (kao što su natrijum dihidrogen fosfat, natrijum monohidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat litijum fosfat, kalijum fosfat i kalcijum fosfat), ugljene kiseline i soli istih (kao što su natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i kalijum hidrogen karbonat), maleinske kiseline i soli istih (kao što su litijum maleat, natrijum maleat, kalijum maleat i kalcijum maleat), sukcinske kiseline i soli istih (litijum sukcinat, natrijum sukcinat, kalijum sukcinat i kalcijum sukcinat), natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, trietanolamina, diizopropanolamina, amonijaka, tris(hidroksimetil)aminometana, tris(hidroksimetil)aminometan hidroksihlorida, i njihovih smeša. U konkretnoj primeni pronalaska, pH agens za podešavanje je prisutan u iznosu od 0.01 do 25 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0057] U konkretnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska dalje obuhvataju jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od retinil acetata (vitamin A), retinil palmitata, retinil propionata, cianokobalamina, ergokalciferola (Vitamin D2), hlorakalciferola (Vitamin D3), tokoferola, tokoferol acetata, ekstrakta brusnice, ekstrakta borovnice, bilberi ekstrakta, ekstrakta aloe vere, lanenog ulja, ekstrakta makuiberija, resveratrola, kafeina, i njihovih smeša. Poželjno je da jedan ili više aktivnih sastojaka obuhvaćenih u kompoziciji prisutnog pronalaska su izabani iz grupe koja se sastoji od ekstrakta brusnice, ekstrakta makuiberija, retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, holakalciferola, ergokalciferola, tokoferil acetata, i njihovih smeša. U konkretnoj primeni pronalaska, aktivni agens je prisutan u iznosu od 0 do 5 wt% u odnosu na ukupnu težinu koompozicije.
[0058] Izraz "ekstrakt" se odnosi na proizvod pripremljen ekstrakcijom iz odgovarajuće bobice ili biljke. Ekstrakt može biti u obliku rastvora u rastvaraču, ili ekstrakt može biti koncentrat ili esencija koja je slobodna od, ili je suštinski bez rastvarača. Izraz ekstrakt može biti jedan ekstrakt dobijen iz određenog koraka ekstrakcije ili niza koraka ekstrakcija ili ekstrakt može biti kombinacija ekstrakata dobijenih iz pojedinačnih koraka ekstrakcije. Na primer, brusnica, borovnica, bilberi, makuiberi ili ekstrakt aloe vere može se dobiti ekstrakcijom voća brusnice, makuiberija, borovnice, voća bilberija ili lišća aloe vere, odnosno, sa alkoholom (kao što je etanol) u vodi, dok se drugi brusnica, borovnica, bilberi, makuiberi ili aloe vera ekstrakt mogu dobiti ekstrakcijom super kritičnim ugljenikom voća brusnice, borovnice, bilberija, voća makuiberija ili lišća aloe vere, odnosno. Po potrebi, ovi ektrakti mogu se potom kombinovati da se formira ekstrakt druge brusnice, borovnice., bilberija, makuiberija ili aloe vere. Ovako kombinovani brusnica, borovnica, bilberi, makuiberi ili aloe vera ekstrakti su takođe obuhvaćeni.
[0059] Poželjno, izraz "ekstrakt brusnice" odnosi se na ekstrakte iz Vaccinium macrocarpon L. bobica.
[0060] Poželjno, izraz "makuiberi ekstrakt odnosi se na ekstrakte iz Aristotelia Chilensis bobica.
[0061] Poželjno, izraz "ekstrakt borovnice" odnosi se na ekstrakte iz Vaccinium corymbosum bobica.
[0062] Poželjno, izraz "bilberi ekstrakt" odnosi se na ekstrakte iz Vaccinium myrtilus L., Vaccinium uliginosum L., Vaccinium ceaspitosum, Vaccinium deliciosum, Vaccinium membranaceum i/ili Vaccinium ovalfolium bobice.
[0063] Poželjno, izraz "ekstrakt aloe vere" odnosi se na Aloe barbadensis ekstrakt lista i sok lista.
[0064] Kompozicije prisutnog pronalaska mogu takođe obuhvatati agense za povećanje viskoznosti, konzervanse, helatne agense i/ili pojačivače penetracije.
[0065] Izraz "agens za povećanje viskoznosti" odnosi se na substancu koja može povećati viskozitet kompozicija predmetnog pronalaska. Primeri agenasa za povećanje viskoznosti su polivinilpirolidoni, kao što su Povidone K 17, Povidone K 25, Povidone K 30 i Povidone K 90F; polivinil alkohol; ksantan guma; guar guma; gelan guma; tragakant guma; ceratonija guma, agar; metilceluloza; etilceluloza; hidroksietil celuloza; hidroksietilmetil celuloza; hidroksipropil celuloza; hidroksipropilmetil celuloza; hidroksipropilmetil celuloza ftalat; hidroksipropilmetil celuloza acetat sucinat; natrijum karboksimetilceluloza; kalcijum karboksimetilceluloza; polietilen glikol; glicerin; karagenan; alganska kiselina; natrijum alginat; kalijum alginat; propilen glikol alginat; hijaluronska kiselina; natrijum hijaluronat; derivati poli(akrilne kiseline) kao što su karbomer i polikarbol; poloksameri; derivati hitozana; maltodekstrin; i njihove smeše.
[0066] Izraz "polivinilpirolidon", "PVP" ili "povidon" odnosi se na polimer rastvorljiv u vodi napravljen od monomera N-vinilpirolidona. Molekularna težina polivinilpirolidona može da varira u okviru šireg opsega. Ipak, u konkretnoj primeni pronalaska, molekularna težina polivinilpirolidona koja se upotrebljava u kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvata između 2.5 i 1000 kDa, obično između 10 i 1000 kDa.
[0067] Izraz "gelan guma" odnosi se na anjonski polisaharid rastvorljiv u vodi koji proizvodi bakterija Sphingomonas elodea. Ponavljajuća jedinica polimera je tetrasaharid, koji sadrži dva reziduuma D-glukoze, jedan reziduum L-rhamnoze i jedan reziduum D-glukuronske kiseline. Molekularna težina gelan gume može da varira u širokom opsegu. Ipak, u knkretnoj primeni pronalaska, molekularna težina gelan gume koja se upotrebljava u kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvata između 0.210<6>i 210<6>Da, obično između 0.210<6>i 0.310<6>Da.
[0068] Izraz "hitozan" odnosi se na linearni polisaharid sastavljen od slučajno raspoređenih β-(1-4)-spojenih D-gluozamina (deacetilovane jedinice) i N-acetil-D-glukozamina (acetilovane jedinice). Stepen deacetilizacije u hitozan uzorku se prema tome odnosi na sadržaj amino grupa u podjedinicama polisaharida. Uopšte, stepen deacetilizacije komercijalnog hitozana je jednak ili veći od 40%, poželjno jednak ili veći od 60%. Molekularna težina hitozana može da varira u širokom opsegu. Ipak, u konkretnoj primeni pronalaska, molekularna težina hitozana koja se upotrebljava u kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvata izmeđi 5 i 5000 kDa, obično između 25 i 3000, još poželjnije između 50 i 1000 kDa.
[0069] "Derivat hitozana" je pojam pod kojim se podrazumeva hitozan u kome je izmenjena jedna ili više hidroksilnih grupa i/ili jedna ili više amino grupa. Ovi derivati uključuju, pored ostalih, acetilovane (karboksimetilovane), alkilirane ili sulfonirane hitozane, kao i tiolovane derivate. Posebno poželjan hitozan derivat je karboksimetil hitozan, gde su amino i/ili hidroksilne grupe prisutne u hitozanu, delimično modifikovane uvođenjem karboksimetil grupe (CH3-C(=O)-), poželjno gde je karboksimetil hitozan, N-karboksimetil hitozan (to jest gde su amino grupe prisutne u hitozanu delimično modifikovane uvođenjem karboksimetil grupe).
[0070] U konkretnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju agens za povećanje viskoznosti, poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od karboksimetil hitozana, gelan gume, polivinilpirolidona i natrijum alginata.
[0071] U konkretnoj primeni pronalaska, agens za povećanje viskoznosti je prisutan u iznosu od 0.1 do 10 wt%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno od 0.2 do 5 wt%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0072] Izraz "konzervans" odnosi se na substance formulisane u kompozicijama predmetnog pronalaska za sprečavanje njihove mikrobiološke kontaminacije. Primeri konzervanasa su benzalkonijum hlorid, bezetonijum hlorid, hloroheksid, benzil alkohol, hlorobutanol, 2-feniletanol, propilparaben, metilparaben, fenilživin acetat, fenilživin borat, fenilživin nitrat, cetil piridinijum hlorid, benzil bromid, natrijum perborat i tiomersal.
[0073] Alternativno, kompozicije predmetnog pronalaska su bez konzervansa; poželjno one su bez benzalkonijum hlorida, tiomersala, benzetonijum hlorida, cetil piridinijum hlorida, benzil bromida, hloroheksidina i/ili natrijum perborata; još poželjnije, kompozicije predmetnog pronalaska su bez benzalkonijum hlorida.
[0074] Izraz "helatni agens"" odnosi se na substancu koja koordinira sa metal jonom. Primeri helatnih agenasa su limunska kiselina, posebno monohidrat limunske kiseline, EDTA (etilendiamintetrasirćetna kiselina) i njihove soli, kao što su dikalijum EDTA, dinatrijum EDTA, kalcijum dinatrijum EDTA, natrijum EDTA i trinatrijum EDTA, fumarna kiselina, jabučna kiselina i maltol.
[0075] Izraz "pojačivač penetracije", kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, odnosi se na substancu koja pojačava prodiranje okularnog medikamenta. Primeri pojačivača penetracije su surfaktanti kao što su sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan trioleat, polioksietilen 20 sorbitan monolaurat, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitat, polioksietilen 5 sorbitan monooleat, polioksietilen 20 sorbitan trioleat, polioksietilen 9 lauril eter, polioksietilen 23 lauril eter, polioksietilen 20 cetil eter, polioksietilen 20 oleil eter, polietilen glikol oktadecil eter, polioksietilen 40 stearat, polioksietilen 50 stearat, palmitoil karnitin, natrijum karpat, natrijum dodecil sulfat, žučne kiseline kao što su deoksiholična kiselina, tauroholična kiselina, urodeoksiholična kiselina, i tauroursodeoksiholična kiselina, masne kiseline kao što su kaprinska kiselina, kaprilna i oleinska kiselina, konzervansi kao što su benzankonijum hlorid, hlorheksidin diglukonat, benzil alkohol, hlorbutanol, 2-feniletanol, paraben, propil paraben i metal paraben, EDTA, 1-dodecilazacikloheptan-2-on (Azon), heksametilen lauramid, heksametilen oktanamid, decilmetilsulfoksid, saponin, ciklodekstrini, pz-peptid, α-aminokiselina, cetilpiridinijum hlorid, citohalazini, jonofori i njihove smeše.
[0076] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe da obuhvataju sastojke kao što su lanolin, beli vosak i/ili vazelin.
[0077] Izraz "beli vosak" odnosi se na hemijski izbeljeni oblik belog voska. Njegov CAS broj je 8012-89-3.
[0078] Izraz "vazelin" odnosi se na prečišćene smeše polučvrstih zasićenih ugljovodonika koji imaju opštu formulu CnH2n+2, koji se mogu dobiti iz petroleuma. Njegov CAS broj je 8009-03-8.
[0079] U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz "jedan ili više" odnosi se na 1,2,3,4 ili 5, poželjno 1,2,3 ili 4, još poželjnije 1,2 ili 3, i čak još poželjnije 1 ili 2.
[0080] U poželjnoj primeni pronalaska, kompozicije predmetnog pronalaska su u obliku nanoemulzije, poželjno O/W nanoemulzije. Izraz "nanoemulzija" odnosi se na koloidnu disperziju obuhvatajući kapljice koje imaju prosečnu veličinu od 10 do 500 nm, poželjno od 20 do 200nm. Izraz "prosečna veličina" ili "znači veličinu", kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, odnosi se na prosečni (srednji) prečnik kapljica. Prosečna veličina ovih sistema može se izmeriti stardardnim procesima , kao što je dinamičko rasipanje svetlosti a što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Brovnovo gibanje kapljica uzrokuje rasipanje svetlosti u različitim intenzitetima. Analiza intenziteta prinosa fluktacija daje brznu Brovnovog gibanja i stoga veličinu čestica pomoću Stokes-Einstein odnosa. Eksperimenti rasipanja svetlosti merenjem intenziteta rasipanja svetlosti preko opsega ugla rasipanja, Θ, u odnosu na upadni zrak [Cotton, J.P. 1991. Introduction to scattering methods. In Neutron, X-Ray i Light Scattering: Introduction to an Investigative Tool for Colloidal i Polymeric System. Lindner, P., i Zemb, T. (eds.). Elsevier Science Publishing Company, Inc., New York. 3-18]. U poželjnoj primeni pronalaska, rasipanje svetlosti detektovano na 173 ̊, poznato je kao detekcija povratnog rasipanja ili ne-invazivna tehnologija povratnog rasipanja (NIBS) pomoću Zetasizer Nano ZS-a (Malvem Instrumenti).
[0081] Nanoemulzije predmetnog pronalaska obuhvataju tečnu fazu (kao što su uljana faza ili vodena faza) raspršenu u drugoj tečnoj fazi (kao što su vodena faza ili uljana faza, odnosno) i jednog surfaktanta, gde su pomenute tečne faze nesmešive. Nanoemulzije predmetnog pronalaska dozvoljavaju primenu hidrofobika i hidrofobično aktivnih agenasa dok oni obuhvataju oba hidrofobika i domena hidrofobika (to jest vodene i uljane faze). Jedna prednost vezana za upotrebu nanoemulzija je da one mogu biti pripremljene sa malom količinom surfaktanata, na taj način, smanjujući njihov iritirajući efekat kada se primenjuju na oko. Štaviše, neki ne-jonski surfaktanti, kao što su derivati polietilena, mogu inhibirati akciju glikoprotein-P (gp-P) enzima prisutnog u epitelnim ćelijama okularne površine, i na taj način poboljšati rožnjaču za transport nanoemulzionih komponenti. Nanoemulzije mogu takođe da interaguju sa masnim slojem prisutnim u suznom filmu, na taj način, ostaju u konjunktivnoj kesi duži period i deluju kao rezervoar aktivnih agenasa.
[0082] U konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, cijanokobalmina, holekalciferoal, tokoferola, tokoferil acetata, ekstrakta brusnice, ekstrakta borovnice, ekstrakta bilberija, makuiberi ekstrakta, i njihovih smeša;
- od 0.1 do 40 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od polioksil ricinusovog ulja sa 30 do 40 oksietilen jedinica, TPGS-a, polioksietilen 20 sorbitan monolaurata, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitata, polioksietilen 20 sorbitan monostearata, polioksietilen 20 sorbitan triestearata, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, polioksietilen 20 sorbitan trioleata, polioksil hidrogenizovano ricinusovog ulja sa 40 do 60 oksietilen jedinica, i njihovih smeša;
- od 0.1 do 70 wt% uljane smeše obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, i po potrebi takođe obuhvatajući ulje koje nije ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida izabrano iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropil miristata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, miristil laktata, etilheksil hidroksistearata, etilheksil pelargonata, triizonoanoina, C12-15alkil benzoata, trietilheksanoina, izoheksadekana, mineralnog ulja, biljnog ulja, i njihovih smeša;
- od 0 do 20 wt% kosurfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od alkohola kao što su etanol, izopropanol, izobutanol, n-butanol, 2-pentanol, izopentanol, n-pentanol, n-heksanol, 1-dekanol, glikola kao što su propilen glikol, 1,2 oktanodiol, tetraglikol, 1,2 heksandiol, polietilen glikol, kratki lanac masnih kiselina kao što je natrijum laurat, amini ili eter-alkoholi kao što je dietilen glikol monoetil eter, i njihovih smeša;
- po potrebi agens za podešavanje toniziteta, agens za podešavanje pH, agens za povećanje viskoznosti, konzervans, agens za heliranje, i/ili za poboljšanje penetracije; i
- više od 100 wt% vode;
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0083] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, cijanocobalmina, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferola, tokoferil acetata, ekstrakta brusnice, ekstrakta borovnice, bilberi ekstrakt, makuiberi ekstrakta, i njihovih smeša;
- od 0.1 do 25 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od polioksil ricinusovog ulja sa 30 do 40 oksietilen jedinica, TPGS-a, polioksietilen 20 sorbitan monolaurata, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitata, polioksietilen 20 sorbitan monostearata, polioksietilen 20 sorbitan tristearata, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, polioksietilen 20 sorbitan trioleata, polioksil hidrogenerisano ricinusovog ulja sa 40 do 60 oksietilen jedinica, i njihovih smeša;
- od 0.1 do 50 wt% uljane smeše obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, i po potrebi takođe obuhvata ulje koje nije ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida izabrano iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropil mistrata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, mistril laktat, etilheksil hidroksistearat, etilheksil pelargonata, triizononanoina, C12-15alkil benzoata, trietilheksanoina, izoheksadekana, mineralnog ulja, i njihovih smeša;
- po potrebi agens za podešavanje toniziteta, agens za podešavanje pH, agens za povećanje viskoznosti, konzervans, agens za heliranje, i/ili za poboljšanje penetracije; i
- više od 100 wt% vode;
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0084] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, cijanocolbamina, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferola, tokoferil acetata, ekstrakta brusnice, ekstrakta borovnice, bilberi ekstrakta, makuiberi ekstrakta, i njihovih smeša.
- Od 0.1 do 25 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od sorbitan trioleata, sorbitan tristearata, sorbitan seskuioleata, sorbitan oleata, sorbitan stearata, sorbitan izostearata, sorbitan palmitata, sorbitan laurata, glikol stearata, glikol distearata, glikol monooleata, glikol monostearata, polioksil eter sa 2 oksietilen jedinica, polioksil ricinusovog ulja sa 2 do 20 oksietilen jedinica, i njihovih smeša;
- Od 0.1 do 50 wt% uljane smeše obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, i po potrebi takođe obuhvata ulje koje nije ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida izabrano iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropil miristata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, izostearil izostearata, miristil laktata, etilheksil hidroksistearata, etilheksil pelargonat, triizononaoina, C12-15alkil benzoata, trietilheksanoin, izoheksadekana, mineralnog ulja, i njihovih smeša;
- po potrebi agens za podešavanje toniziteta, agens za podešavanje pH, agens za povećanje viskoznosti, konzervans, agens za heliranje, i/ili za poboljšanje penetracije; i
- više od 100 wt% vode;
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0085] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, cijanocobalmina, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferola, tokoferil acetata, ekstrakta brusnice, ekstrakta borovnice, bilberi ekstrakta, makuiberi ekstrakta, i njihovih smeša;
- od 0 do 5 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od sorbitan trioleata, sorbitan tristearata, sorbitan seskuioletata, sorbitan oleata, sorbitan stearata, sorbitan izostearata, sorbitan palmitata, sorbitan laurata, glikol stearata, glikol distearata, glikol monooletata, glikol monostearata, polioksil steraril etera sa 2 oksietilen jedinica, polioksil ricinusovog ulja sa 2 do 20 oksietilen jedinica, polioksil ricinusovog ulja sa 30 do 40 oksietilen jedinica, TPGS, polioksietilen 20 sorbitan monolaurata, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitata, polioksietilen 20 sorbitan monostearata, polioksietilen 20 sorbitan tristearata, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, polioksietilen 20 sorbitan trioleata, polioksil hidrogenizovano ricinusovog ulja sa 40 do 60 oksietilen jedinica i njihovih smeša;
- od 0 do 20 wt% agensa za povećanje viskoznosti izabranog iz grupe koja se sastoji od hidrokipropil celuloze, etil celuloze, hidroksipropilmetil celuloza fthalata, hidroksipropilmetil celuloza acetat sucinata i njihovih smeša;
- od 1 do 5 wt% vode; i
- više od 100 wt% uljane smeše obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, i po potrebi takođe obuhvata ulje koje nije ricinusovo ulje i srednji lanac trigllicerida izabrano iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropil miristata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, izostearil izostearata, miristil laktata, etilheksil hidroksistearata, etilheksil pelargonata, trisononaniona, C12-15alkil benzoata, trietilheksanoina, izoheksadekan, mineralnog ulja, biljnog ulja i njihovih smeša;
1
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0086] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionate, cijanocobalmina, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferola, tokoferil acetata, ekstakta brusnice, ekstrakta borovnice, bilberi ekstrakta, makuiberi ekstrakta, i njihovih smeša.
- od 0.1 do 40 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od polioksil ricinusovog ulja sa 30 do 40 oksietilen jedinica, TPGS-a, polioksietilen 20 sorbitan monolaurata, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitata, polioksietilen 20 sorbitan monostearata, polioksietilen 20 sorbitan tristearata, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, polioksietilen 20 sorbitan trioleata, polioksil hidrogenizovanog ricinusovog ulja sa 40 do 60 oksietilen jedinica, i njihovih smeša;
- od 0.1 do 70 wt% je uljana smeša obuhvatajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida, i po potrebi takođe obuhvata ulje koje nije ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida izabrano iz grupe koja se sastoji od etil oleata, izopropil miristata, izopropil palmatata, izopropil izostearata, izostearil izostearata, miristil laktata, etilheksil hidroksistearata, etilheksil pelagonata, triizononanoina, C12-15alkil benzoata, trietilheksanoina, izoheksadekana, mineralnog ulja, biljnog ulja, i njihovih smeša;
- od 0 do 20 wt% kosurfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od alkohola kao što su etanol, izopropanol, izobutanol, n-butanol, 2-pentanol, izopentanol, n-pentanol, n-heksanol, 1-dekanol, glikoli kao što su propilen glikol, 1,2 oktanodiol, tetraglikol, 1,2 heksandiol, polietilen glikol, kratki lanac masnih kiselina kao što su natrijum laurat, amini i eter-alkoholi kao što su dietilen glikol monoetil eter, i njihovih smeša;
- od 0.2 do 20 wt% agensa za povećanje viskoznosti izabranog iz grupe koja se sastoji od polivinilpirolidina, kao šro su Povidon K 17, Povidon K 25, Povidon K 30 i Povidon K 90F; polivinil alkohol, ksantan guma, guar guma, velan guma, gelan guma, tragakant guma, keratonija guma, agar, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, polietilen glikol, glycerin, karagenan, alginska kiselina, natrijum alginat, kalijum alginat, propilen glikol alginat, hijaluronska kiselina, natrijum hijaluronat, derivati poli(akrilne kiseline) kao što su karbomer i polikarbol, poloksameri, hitozan i hitozan derivati, maltodekstrin, i njihovih smeša;
- po potrebi agens za podešavanje toniziteta, agens za podešavanje pH, konzervans, agens za heliranje, i/ili za poboljšanje penetracije; i - više od 100 wt% vode;
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0087] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata;
- srednji lanac triglicerida;
- ricinusovo ulje;
- surfaktant izabran iz grupe koja se sastoji od polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, sorbitan laurata, i njihovih smeša; - po potrebi, aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ekstrakta brusnice, makuiberi ekstrakta, retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferil acetata, i njihovih smeša;
- po potrebi agens za podešavanje pH izabran iz grupe koja se sastoji od tris(hidroksimetil)aminometana, tris(hidroksimetil)aminometan hidrohlorida, kalijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, i njihovih smeša;
- agens za podešavanje toniziteta izabran iz grupe koja se sastoji od glicerina, propilen glikola, natrijum hlorida, i njihovih smeša;
- po potrebi polimer izabran iz grupe koja se sastoji od karboksimetil hitozana, gelan gume, polivinilpirolidona i njihovih smeša;
- po potrebi natrijum alginat; i
- vodu.
[0088] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0.3 do 2.6 wt% srednjeg lanca triglicerida;
- od 0.3 do 2.6 wt% ricinusovog ulja;
- od 0.5 do 16 wt% surfaktanta izabranog iz grupe koja se sastoji od polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, sorbitan laurata, i njihovih smeša;
- po potrebi od 0.1 do 5 wt% aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od ekstrakta busnice, makuiberi ekstrakta, retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferil acetata, i njihovih smeša;
- po potrebi od 0.05 do 1.2 wt% agensa za podešavanje pH izabranog iz grupe koja se sastoji od tris(hidroksimetil)aminometana, tris(hidroksimetil)aminometan hidrohlorida, kalijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, i njihovih smeša;
- od 0.4 do 16 wt% agensa za podešavanje toniziteta izabranog iz grupe koja se sastoji od glicerina, polipropilen glikola, natrijum hlorida, i njihovih smeša;
- po potrebi od 0.3 do 6 wt% polimera izabranog iz grue koja se sastoji od karboksimetil hitozan, gelan guma, polivinilpirolidona i njihovih smeša; - po potrebi od 0.2 do 0.3 wt% natrijum alginata; i
- više od 100 wt% vode;
pri čemu je wt% izraženo u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0089] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0.05 do 1.5 wt% srednjeg lanca triglicerida;
- od 0.05 do 1.5 ricinusovog ulja;
- od 4 do 6 wt% surfaktanta; i
- vodu.
[0090] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- 1.25 wt% kaprilnog/kapričnog triglicerida; - 1.25 wt% ricinusovog ulja;
- 5 wt% polioksil 35 ricinusovog ulja; i - vodu.
[0091] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- 1.25 wt% srednjeg lanca triglicerida; - 1.25 wt% ricinusovog ulja;
- 5 wt% surfaktanta; i
- vodu.
[0092] U drugoj konkretnoj primeni pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata:
- od 0.05 do 1.5 wt% kaprilnog/kapričnog triglicerida;
- od 0.05 do 1.5 wt% ricinusovog ulja; - od 4 do 6 wt% polioksil 35 ricinusovog ulja; i
- vodu.
[0093] U slučaju komponenti koje pripadaju u dve ili više kategorija, iznos ovih komponenti se beleži u svakoj od dve ili više kategorija, nezavisno. Na primer, ako kompozicija obuhvata komponentu koja predstavlja 0.5 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije i da je takođe pojačivač penetracije i konzervans, to se obačunava kao 0.5 wt% pojačivača penetracije i 0.5 wt% konzervansa u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0094] Kompozicija predmetnog pronalaska se može pripremiti kombinovanjem gore opisanih različitih komponenti i mešanjem, posebno homogenizacijom pod velikim pritiskom kada treba dobiti nanoemulzije. Posebno, kada je kompozicija predmetnog pronalaska u obliku nanoemulzije, vodena faza se lagano dodaje surfaktantu i uljanoj fazi smeše (koja obuhvata najmanje srednji lanac triglicerida i ricinusovo ulje) uz mešanje.
Medicinske upotrebe kompozicija prema pronalasku
[0095] Kao što je prethodno objašnjeno i kao što je prikazano u primerima prisutne prijave, smeša ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida promoviše izraz mucina, posebno MUC1 i MUC5AC, i re-epitelizaciju. Štaviše, smeše ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida pružaju sinergetski efekat u ekspresiji mucina MUC5AC i MUC1 i in vivo re-epitelizaciju, posebno u povredama rožnjače. Na taj način, kompozicije predmetnog pronalaska su pogodne za tretiranje oftalmoloških oboljenja vezanih sa ekspresijom mucina i re-epitelizacijom. Kompozicije predmetnog pronalaska poželjno je da se primenjuju topikalnim okularnim putem.
[0096] S obzirom na gore navedeno, u drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na sterilne oftalmološke kompozicije kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u medicini.
[0097] Ovaj aspekt takođe može biti formulisan kao upotreba sterilne oftalmološke kompozicije kao što je definisano u prvom aspektu za proizvodnju leka, ili kao farmaceutska kompozicija obuhvatajući sterilnu oftalmološku kompoziciju kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu u medicini.
[0098] U trećem aspektu, prisutni pronalazak se odnosi na sterilnu oftalmološku kompoziciju kao što je definisano u prvom aspektu za upotrebu i tretman i/ili prevenciju okularnih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od suvog oka (uključujući keratokonjunktivitis siccu, heratofalmiju, kserozu i Sjogrenov sindrom), konjunktivitisa (uključujući alergiski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansonovov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitisa (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritisa (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropija (uključujući paralitičnu entropiju, involutivnu entropiju), sindrom visećeg kapka, tiroidne oftalmopatije, pterigijuma, konjunktivokalazije, epitelnog oštećenja izazvanog konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatka limbalne ćelije, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima, keratitisa (uključujući Stromalov nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infekcijski keratitis, Thigesonov površinski punktantni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentnu epitelnu eroziju rožnjače, epitelnu distrofiju i Meesmanovu distrofiju), episkleritis i uveitis, konjunktivitis uključujući atopijski keratokonjunktivitis, epitelno oštećenje izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim i hemijskim agensima.
[0099] Ovaj aspekt može takođe biti formulisan kao upotreba sterilne oftalmološke kompozicije kao što je definisano u prvom aspektu za proizvodnju leka za tretman i/ili prevenciju okularnih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od suvog oka (uključujući keratokonjunktivitis siccu, heroptalmiju, kserozu i Sjogrenov sindrom), konjunktivitisa (uključujući alergijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitisa (uključujući kontakti dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritisa (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropiju (uključujući paralitičku entropiju, involutivnu entropiju), sindrom visećeg kapka, tiroidnu oftalmopatiju, pterigijum, konjunktivohalaziju, epitelno oštećenje izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalne ćelije, ulceri rožnjače izazvani fizičkim i hemijskim agensima, keratitisa (uključujući Stromalni nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinski punktaktni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentnu epitelnu eroziju rožnjače, epitelnu distrofiju i Meesmanovu distrofiju), episkleritis i uveitis, još preciznije (konkretnije) u tretmanu i/ili prevenciji suvog oka, blefaritisa, keratitisa kao što su filamentarni keratitis i ulcerozni keratitis, konjunktivitis uključujući atopijski keratokonjunktivitis, epitelno oštećenje izazvano konzervansima, epitelno ili oštećenje prednje arterije izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima.
[0100] Alternativno, ovaj aspekt može takođe biti biti formulisan kao metod za tretman i/ili prevenciju okularnih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od suvog oka (uključujući keratokonjunktivitis siccu, heratoftalmiju, kserozu i Sjogrenov sindrom), konjunktivitisa (uključujući alergijski konjunktivitis, vernalni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stevens-Johansonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, viralni keratokonjunktivitis i limbični keratokonjunktivitis), dermatitisa (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritis (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropije (uključujući paralitičku entropiju, involutivnu entropiju), sinroma visećeg oka, tiroidne oftalmopatije, pterigijuma, konjunktivokalaze, epitelnog oštećenja izazvanog konzervativima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatka limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim i hemijskim agensima, keratitisa (uključujući Stromalni nekrotični keratitis, Koganov sindrom, Moorenov ulcer, neurotrofični keratitis, izloženi keratitis, kristalni infektivni keratitis, Thigesonov površinski punktaktni keratitis, filamentarni keratitis, rekurentnu epitelnu eroziju rožnjače, epitelnu distrofiju i Meesmanovu distrofiju), episkleritis i uveitis, još preciznije u tretmanu i/ili prevenciji suvog oka, blefaritisa, keratitisa kao što su flamentarni keratitis i ulcerozni keratitis, konjunktivitis uključujući atopijski keratokonjunktivitis, epitelno oštećenje izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatka limbalnih ćelija, ulceri rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima.
[0101] Izraz "prevencija", kao što se upotrebljava u ovom dokumentu, odnosi se na primenu kompozicije predmetnog pronalaska u inicijalnoj ili ranoj fazi bolesti, ili takođe sprečavanje njene pojave.
[0102] Izraz "tretman" se upotrebljava da označi primenu predmetnog pronalaska za kontrolu progresije poremećaja pre ili posle pojave kliničkih znakova. Kontrolom poremećaja progresije, namera je da se označe korisni ili željeni rezultati, uključujući, ali ne ograničavajući se na, smanjenje simptoma, smanjenje dužine poremećaja, stabilizacija patološkog stanja (konkretno izbegavanje daljeg pogoršanja), odlaganje napredovanja poremećaja, poboljšanje patološkog stanja i remisije (i parcijalno i ukupno). U konkretnoj primeni predmetnog pronalaska kompozicija predmetnog pronalaska se upotrebljava za kontolu progresije poremećaja jednom kada se pojavi bar jedan od znakova kliničkog poremećaja.
[0103] Izraz "medikament", kao što se upotrebljava u ovom dokumentu, odnosi se na kompoziciju predmetnog pronalaska. Primena medikamenta može biti okularnim topikalnim putem. To je pripremljeno konvencionalnim
1
sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima (pomoćnim materijama).
[0104] Izraz "subjekt", kao što se upotrebljava u ovom dokumentu, odnosi se na bilo koju životinju ili čoveka koji pate od jednog od oboljenja opisanih gore u dokumentu. Poželjno je da je subjekt sisar. Izraz "sisar", kao što se upotrebljava u ovom dokumentu, odnosi se na bilo koje vrste sisara, uključujući ali ne ograničavajući na domaće i životinje sa farme (krave, konje, svinje, ovce, koze, pse, mačke ili pacove), primate, i ljude. Poželjno je da je sisar ljudsko biće.
[0105] Izraz "konzervans" kao što se upotrebljava u ovom dokumentu, je sposoban da indukuje "epitelno oštećenje" i odnosi se na antiseptičke supstance formulisane u oftalmološkoj kompoziciji za prevenciju kontaminacije kompozicija mikrobima, kao što su benzalkonijum hlorid, thimerosal, benzetonijum hlorid, cetil piridinijum hlorid, benzil bromid, hloroheksidin, natrijum perborat, naročito benzalkonijum hlorid.
[0106] Primeri fizičkih agenasa koji mogu izazvati ulcere rožnjače su strana tela kao što su pesak, parčići drveta, metal, staklo, kamen, list papira i drugi materijali.
[0107] Primeri hemijskih agensa koji mogu izazvati ulcere rožnjače su alkali (kao što su NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, NH3i slični), kiseline (kao što su H2SO4, H2SO3, HF, CH3COOH, HCl i slične), i konzervansi kao što su benzalkonijum hlorid, natrijum perborat natrijum hlorid.
[0108] Primeri okularnih hirurgija koji mogu izazvati oštećenja epitela ili prednje komore su okularne operacije prednjeg stuba kao što su fotorefraktivna keratektomija, laser in situ keratomileusis, operacija katarakte, keratoplasika, trabekulektomija, refraktivna hirurgija i vitreoreinalna hirurgija.
[0109] Predmetni pronalazak je opisan u nastavku u nekoliko primera koji ne ograničavaju, već ilustruju pronalazak.
Primeri
Primer 1. Formulacije
[0110] Kompozicije formulacija 1-11 su date u Tabeli 1, u nastavku ispod, gde je iznos svake komponente izražen u wt% u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
Tabela 1
(nastavak)
1
Primer 2. Efekat ricinusovog ulja, srednjeg lanca triglicerida i njihovih smeša na ekspresiju mucina
[0111] SIRC ("Statens Serum institut rožnjače zeca") ćelije su posejane u 6 mikropločica (npr. Elisa) kod ćelijske gustine od 5 x 10<5>ćelija/po ploči i tretirani proizvodima za testiranje prikazanim u tabeli 2. Pomenuti proizvodi obuhvataju bilo ricinusovo ulje (CO) srednjeg lanca triglicerida izvedeno iz kaprilnih/kaprinskih kiselina (Stelliesters® MCT 65/35) (MCT) ili oba različitih razmera u srednjoj kulturi (odnosno MEM (minimalni esencijalni medijum) 10% (serum goveđeg fetusa 1% P/S (penicillin/streptomicin) 5% Koliphor P188). Za sve proizvode testirani zbir iznosa ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida je 2.5%. Nakon 48 sati, RNA (ribonukleinska kiselina) svakog stanja je izolovana upotrebom SV Totalnim sistemom izolacije (Promega) prema uputstvu proizvođača. qRT-PCR je izvedeno upotrebom MX3000 (Stratagen) kvantitativnog PCR sistema. Odnos mRNA nivoa se kvantifikuju upotrebom One-Step qRT-PCR SYBR Green PCR Master Mix (invitrogen) sa ciljanjem specifičnih genskih prajmera. Sekvence prajmera su sledeće: F 5'-CCCACAGAACCCAGTACAA-3' (5'- SEQ ID NO: 1-3') i R 5'-AATGTGTAGCCCTCGTCT -3' (5'- SEQ ID NO: 2-3') za MUC5AC i F 5'-AGGCTCAGCTTCTACTCTGG-3' (5'- SEQ ID NO: 3-3') i R 5'-GACAGACAGCCAAGGCAATG-3' (5'- SEQ ID NO: 4-3') za MUC1. Svaka vrednost je normalizovana β-aktin (F 5'-GACATCAAGGAGAAGCTGTG-3' (5'-SEQ ID NO: 5-3')i R 5'-AGCTCGTAGCTCTTCTC-CAG-3' (5'- SEQ ID NO: 6-3')). Relativne promene u genskom izrazu (ekspresiji) izračunate pomoću ®Ct metoda (Livak i drugi, 2001). Ukratko, podaci su dobijeni kao CT vrednosti i ®Ct su određeni kao što sledi: Ct ciljanog gena – Ct očuvanja domaćeg gena (aktina). Iznos ekspresije gena, normalizovan za reporučen gen, je dat u: 2<®Ct>. Relativna ekspresija MUC1 i MUC5AC mRNA na test uzorku se određuje kao povećano savijanje u poređenju sa kontrolnim uzorkom (netretirane ćelije), upotrebom sledeće formule:
Relativna ekspresija = [2<ΔCt>(proizvod)- 2<ΔCt>(kontrola)]/2<ΔCt>(kontrola)
Tabela 2 (testirani proizvodi i slikovito pokazani rezultati)
ODNOS RICINUSOVOG ULJA (CO) PREMA SREDNJEM LANCU TRIGLICERIDA (MCT) U ISPITIVANIM PROIZVODIMA
0 (samo MCT)
1:50
1:10
1:5
1:1
5:1
10:1
50:1
∞ (samo CO)
[0112] Rezultati relativne ekspresije MUC1 su prikazani u Slici 2 (odnosa CO/MCT od 1:50, 1:10, 1:5, 1:1, 5:1, 10:1 i 50:1), u Slici 4 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT =50:1 i proizvoda sa samo jednim od ulja), u Slici 6 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT =1:1 i proizvoda sa samo jednim od ulja) i Slici 8 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT =1:50 i proizvoda sa samo jednim od ulja).
[0113] Rezultati relativne ekspresije MUC5AC su prikazani u Slici 3 (odnosa od 1:50, 1:10, 1:5, 1:1, 5:1, 10:1 i 50:1), Slici 5 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT=50:1 i proizvoda sa samo jednim od ulja), Slici 7 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT=1:1 i proizvoda sa samo jednim od ulja) i Slici 9 (poređenje proizvoda sa odnosom od CO/MCT= 1:50 i proizvoda sa samo jednim od ulja).
[0114] Kao što se može videti iz Slika 2 i 3 smeše ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida (kaprillno/kapinski trigliicerid (Stelliesters® MCT 65/35) su sposobne za poboljšanje ekspresije MUC1 i MUC5AC u skoro svakom odnosu između dva proizvoda (rezultati su prikazani preko raspona odnosa obuhvaćenih između 1:50 i 50:1).
[0115] Kao što se može videti iz Slika od 4 do 9, kombinacije srednjeg lanca triglicerida (kaprilno/kaprinski triglicerid (Stelliesters ® MCT 65/35) i ricinusovog ulja imaju sinergetski efekat u ekspresijama MUC1 i MUC5AC, u skoro svakom odnosu između dva proizvoda (rezultati su prikazani za odnose od 1:50, 1:1 i 50:1).
Primer 3. Zarastanje rane epitela rožnjače in vivo
[0116] Formulacije u Tabeli 3 su upotrebljene u ovom primeru (iznosi svake komponente izraženi su u wt% u odnosu na ukupnu težinu formulacije):
Tabela 3
1
[0117] Zečevi su bili opijeni jednom im inekcijom ketamin/ksilazina i oba oka su ostala otvorena pomoću blefarostata i pod anestezijom na površini od 10 ml oksibuprokain hlorovodonika. Zatim je urađena cirkularna rana od 5 mm prečnika u centralnom epitelu rožnjače, u periodu od 30 sekundi primenom tipa pipete ispunjene n-heptanol natopljenim pamukom. Zatim se rožnjača ispira sa 10 ml sterilnog slanog rastvora. Svaka životonja dobija u oba oka 40 ml slanog rastvora, Formulacijas a 2% Ulja i Formulacija sa 100% Ulja odmah i 2 ,4, 6 i 8 časova posle povređivanja. Natrijum fluorescein od 1 mg/ml se nanosi na okularnu površinu da vizualizuje oštećeno područje na 15 minuta, 6, 24 i 48 časova posle povređivanja i snimljene su slike upotrebom slit-lampe sa plavim filterom. Kompjuterskom analizom slika upotrebom imageJ uposlenog da odredi područje povređivanja u svakoj vremenskoj tački. Područje ppovređivanja predstavljeno je kao odnos između fluorescein obojenog područja i ukupne površine rožnjače. Utvrđeno je % područja povređivanja u svakom trenutku i, iz ovih podataka, područje ispod zakrivljene linije (AUC) se izračunava za svaki proizvod.
[0118] Slika 1 predstavlja područje ispod zakrivljene linije (AUC) u % područja povređivanja vs. vremena posle primene medikamenta za svaki testirani proizvod pojedinačno. Pokazuje da što je manja vrednost to je veći stepen zarastanja rane postignut sa proizvodom. Slika 1 pokazuje da se oba, i 2% i 100% uljane smeše, koje sadrže jednake težine ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida, sposobne da promovišu zarastanje rana (odnosno, re-epitelizaciju) efikasnije nego slani rastvori.
1
1
1

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Sterilna oftalmološka kompozicija obuhvatajući:
a) uljanu fazu sadržavajući ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida,
b) jedan ili više surfaktanata, i
c) vodenu fazu
pri čemu kompozicija ima pH od 5.0 do 9.0.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su ricinusovo ulje i srednji lanac triglicerida po težini u odnosu od 50:1 do 1:50, poželjno od 10:1 do 1:10, još poželjnije od 1.5:1 do 1:1.5, još poželjnije 1:1.
3. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je ukupna količina ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida od 0.05 do 70 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
4. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patenthih zahteva, pri čemu srednji lanac triglicerida jeste triglicerid kaprilne/kaprinske kiseline triglicerida.
5. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvatajući jedno ili više ulja drugačijih od ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida, poželjno pri čemu su jedno ili više ulja drugačijih od ricinusovog ulja i srednjeg lanca triglicerida izabrani iz grupe koja se sastoji iz etil oleata, izopropil miristata, izopropil palmitata, izopropil izostearata, izostearil izostearata, miristil laktata, etilheksil hidroksistearata, etilheksil pelargonata, trietilheksaniona, izoheksadekana, mineralnog ulja, biljnog ulja, posebno arganovog ulja, triizononanoina, C12-15alkil benzoata, i njihovih smeša.
6. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je dobijena hidrofilno-lipofilna balansna vrednost navedenog jednog ili više surfaktanata od 10 do 16, poželjno pri čemu je jedan ili više surfaktanata izabran iz grupe koja se sastoji od polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksietilen 20 sorbitan monooleata, sorbitan laurata, i njihovih smeša, još poželjnije pri čemu je surfaktant polioksil 35 ricinusovo ulje.
7. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je ukupna količina surfaktanata od 0.1 do 40 wt% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
8. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvatajući jedan ili više agenasa za podešavanje toniziteta, poželjno pri čemu je jedan ili više agenasa za podešavanje toniziteta izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum hlorida, glicerina, propilen glikola, i njihovih smeša.
9. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvatajući jedan ili više agenasa za podešavanje pH, poželjno pri čemu su jedan ili više agenasa za podešavanje pH izabrani iz grupe koja se sastoji od tris(hidroksimetil)aminometana, tris(hidroksimetil)aminometan hlorovodonika, kalijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, i njihovih smeša.
10. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvatajući od 0.1 do 10 wt% jednog ili više agenasa za povećanje viskoznosti izabranih iz grupe koja se sastoji od natrijum alginata, polivinilpirolidona, gelan gume, kitozana ili njihovih derivata, i njihovih smeša, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
2
11. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje obuhvatajući jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od ekstrakta brusnice, ekstrakta maki bobica, retinil acetata, retinil palmitata, retinil propionata, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferil acetata, i njihovih smeša.
12. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija obuhvata najmanje 80 wt% vode u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
13. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, jeste u obliku nanoemulzije.
14. Kompozicija kako je definisana u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva jeste za upotrebu u medicini.
15. Kompozicija kako je definisana u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji okularnih oboljenja izabranih iz grupe obuhvatajući suvo oko (uključujući keratokonjunktivitis sika, kseroftalmiju, kserozu i Sjogrenov sindrom), konjunktivitis (uključujući alergijski konjunktivitis, prolećni keratokonjunktivitis, atopijski keratokonjunktivitis, pemfigoid, Stivens-Džonsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, prolećni keratokonjunktivitis, i limbični keratokonjunktivitis), dermatitis (uključujući kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis), blefaritis (uključujući hronični prednji blefaritis, hronični zadnji blefaritis), entropiju (uključujući paralitičnu entropiju, involutivnu etropiju), sindrom mlitavih kapka, tiroidnu oftalmopatiju, pterigijum, konjunktivohalazije, oštećenje epitela izazvano konzervansima, oštećenje epitela ili prednje komore izazvano okularnom hirurgijom, nedostatak limbalnih ćelija, uliceracija rožnjače izazvani fizičkim ili hemijskim agensima, keratitis (uključujući nekrotični keratitis Stromal, Koganov sindrom, Morenova uliceracija, neurotrofični keratitis, izloženost keratitisu, kristalni infektivni keratitis, Tigesonov površinski punktirani keratitis, filamentarni keratitis, rekurentnu eroziju epitela rožnjače, epitelne distrofije i Mesmanova distrofiju) i episkleritis.
RS20190077A 2016-07-07 2016-07-07 Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida RS58292B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16382321.4A EP3266446B1 (en) 2016-07-07 2016-07-07 Ophthalmic composition comprising castor oil and medium chain triglyceride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58292B1 true RS58292B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=56404062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190077A RS58292B1 (sr) 2016-07-07 2016-07-07 Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10660848B2 (sr)
EP (1) EP3266446B1 (sr)
JP (1) JP7224095B2 (sr)
CN (1) CN107582605A (sr)
DK (1) DK3266446T3 (sr)
ES (1) ES2706535T3 (sr)
HR (1) HRP20190036T1 (sr)
JO (1) JOP20170147B1 (sr)
LT (1) LT3266446T (sr)
PL (1) PL3266446T3 (sr)
PT (1) PT3266446T (sr)
RS (1) RS58292B1 (sr)
RU (1) RU2756758C2 (sr)
SI (1) SI3266446T1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018035469A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Akrivista, LLC Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye
KR101892865B1 (ko) * 2017-08-16 2018-08-28 계명대학교 산학협력단 마퀴베리를 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 조성물
EP3668474A4 (en) 2017-08-18 2021-05-26 Akrivista, LLC METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DRY EYE SYNDROME AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF A HUMAN EYE
CN111587110A (zh) 2018-01-12 2020-08-25 麦提麦迪制药有限公司 治疗慢性炎症性疾病的方法
KR102556874B1 (ko) * 2018-02-14 2023-07-18 동국제약 주식회사 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
KR102472773B1 (ko) * 2018-02-28 2022-11-30 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 디쿠아포솔 및 양이온성 폴리머를 함유하는 안과용 조성물
WO2020047146A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 Cloudbreak Therapeutics, Llc Emulsion formulations of multikinase inhibitors
JP2020075918A (ja) * 2018-11-02 2020-05-21 千寿製薬株式会社 角膜上皮創傷治癒促進用の眼科用組成物
AU2019391397B2 (en) * 2018-12-06 2023-06-15 Chemipal Global Entrepreneurship Ltd Vitamin D micro-emulsions and uses thereof
US11278493B2 (en) * 2018-12-10 2022-03-22 EternaTear, Inc. Ophthalmic formulations providing durable ocular lubrication
AU2020205535B2 (en) * 2019-01-09 2025-04-10 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for intraocular or oral administration for treatment of retinal diseases
WO2020219475A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Allegro Ophthalmics, Llc Compositions and methods useable for treatment of dry eye
IT201900007202A1 (it) * 2019-05-24 2020-11-24 Pavia Farm S R L Composizione a base di vitamine liposolubili ad elevato assorbimento enterico
RU2706703C1 (ru) * 2019-08-19 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОФИТ ФАРМ" Раствор увлажняющий офтальмологический
GB202010829D0 (en) * 2020-07-14 2020-08-26 Exonate Ltd Compounds for treatment of neovascular diseases
CN111973554A (zh) * 2020-09-03 2020-11-24 浙江目中明生物科技有限公司 一种护眼水
US20240173231A1 (en) * 2021-03-16 2024-05-30 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Cosmetic skin care composition
US12397017B2 (en) 2022-01-12 2025-08-26 Platform Ophthalmic Innovations, LLC Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
US11951123B2 (en) 2022-01-12 2024-04-09 Platform Ophthalmic Innovations, LLC Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
US11471475B1 (en) 2022-03-08 2022-10-18 Ralph P. Stone Ophthalmic suspension vehicles and related methods for pharmaceutical ingredient delivery
US11679078B1 (en) 2022-03-08 2023-06-20 EternaTear, Inc. Ophthalmic formulations and related methods
CN115887356B (zh) * 2022-11-21 2025-06-27 山东诺明康药物研究院有限公司 一种地夸磷索钠离子敏感型凝胶剂及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3102593A1 (de) * 1981-01-27 1982-09-02 Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach Arzneimittelzubereitung zur anwendung am auge
JP3410364B2 (ja) * 1997-05-14 2003-05-26 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有組成物
WO1998053806A1 (en) * 1997-05-26 1998-12-03 New Vision Co., Ltd. Medicinal compositions for topical administration containing vitamin d and vitamin k
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
FR2823441B1 (fr) * 2001-04-12 2004-09-10 Thea Lab Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
EP1655021B1 (en) * 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
CN100478025C (zh) * 2005-03-25 2009-04-15 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
WO2008035246A2 (en) * 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
CN101028240B (zh) 2007-03-29 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 眼用微乳/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法
US8512687B2 (en) * 2007-07-09 2013-08-20 Novagali Pharma Sa Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides
KR20100067684A (ko) * 2007-11-05 2010-06-21 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 약물 전달을 위한 비히클로서의 수불혼화성 물질
CN101385697B (zh) * 2008-10-30 2012-10-03 中国科学院上海药物研究所 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法
US8496976B2 (en) * 2009-06-05 2013-07-30 Allergan, Inc. Artificial tears and therapeutic uses
IT1404931B1 (it) * 2010-06-11 2013-12-09 Medivis S R L Composizioni oftalmiche per la somministrazione di principi attivi liposolubili .
CN102370617B (zh) * 2010-08-13 2013-09-11 中国科学院上海药物研究所 石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法
WO2012091278A2 (ko) * 2010-12-28 2012-07-05 한림제약(주) 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물
BR112013023458B1 (pt) * 2011-03-14 2020-04-07 Drug Delivery Solutions Ltd composição oftálmica, e, método para fabricar a composição oftálmica
JP2013018764A (ja) 2011-07-14 2013-01-31 Kao Corp 上皮型ナトリウムチャネル活性化剤
CN107550920A (zh) * 2011-11-24 2018-01-09 东洋精糖株式会社 角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂
EP2787969B1 (en) 2011-12-07 2021-09-29 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
US20150133472A1 (en) * 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP5084967B1 (ja) * 2012-06-08 2012-11-28 ライオン株式会社 高吸着性ビタミンａ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物及びその製造方法
ES2720205T3 (es) 2012-12-18 2019-07-18 Oryza Oil & Fat Chemical Co Ltd Extracto de bayas de maqui para uso en el tratamiento de xeroftalmía
AU2014244154B2 (en) * 2013-03-14 2018-08-09 EyeCRO, LLC Microemulsion topical delivery platform
AU2013384818A1 (en) * 2013-03-27 2015-11-12 Comprehensive Drug Enterprises, Ltd. Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same
KR101492447B1 (ko) * 2013-05-20 2015-02-23 주식회사태준제약 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법
EP3137481B1 (en) * 2014-05-01 2022-07-06 Integral Biosystems LLC Membrane-adherent self-assembled systems for treatment of ocular disorders
CN105496955A (zh) * 2015-12-11 2016-04-20 北京蓝丹医药科技有限公司 一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法
CN105663141B (zh) 2016-03-24 2018-06-15 北京茗泽中和药物研究有限公司 二氟泼尼酯眼用乳剂
CN105726479B (zh) * 2016-03-24 2018-06-22 北京茗泽中和药物研究有限公司 环孢素眼用乳剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP7224095B2 (ja) 2023-02-17
RU2756758C2 (ru) 2021-10-05
JP2018039781A (ja) 2018-03-15
JOP20170147B1 (ar) 2021-08-17
SI3266446T1 (sl) 2019-02-28
EP3266446B1 (en) 2018-11-21
HRP20190036T1 (hr) 2019-02-22
JOP20170147A1 (ar) 2019-01-30
RU2017123797A (ru) 2019-01-09
ES2706535T3 (es) 2019-03-29
LT3266446T (lt) 2019-01-25
RU2017123797A3 (sr) 2020-09-18
US10660848B2 (en) 2020-05-26
US20180008538A1 (en) 2018-01-11
DK3266446T3 (en) 2019-02-11
EP3266446A1 (en) 2018-01-10
PL3266446T3 (pl) 2019-05-31
CN107582605A (zh) 2018-01-16
PT3266446T (pt) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10660848B2 (en) Ophthalmic compositions
US12168017B2 (en) D2O stabilized pharmaceutical formulations
EP3295943B1 (en) Aqueous suspension agent comprising glucocorticosteroid nanoparticles
KR101786760B1 (ko) 프로스타글란딘을 함유하는 음이온성 수중유형 에멀젼 및 그의 용도
CN116133639A (zh) 用于治疗炎性疾病的制剂和方法
EP4717257A1 (de) Zusammensetzung zur behandlung des trockenen auges
CN110090294A (zh) 具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物
KR101813211B1 (ko) 프로스타글란딘을 함유하는 양이온성 수중유형 에멀젼 및 그의 용도
WO2013046059A2 (en) Methods and compositions for tamarind-based ocular disease treatment in combination with trehalose
EP3876913B1 (en) Artificial tears
JP7358526B2 (ja) 向上した眼の快適性を提供する組成物
US20230149337A1 (en) Ophthalmic formulation and its use
HK1242629B (en) Ophthalmic composition comprising castor oil and medium chain triglyceride
HK1242629A1 (en) Ophthalmic composition comprising castor oil and medium chain triglyceride
HK1242629A (en) Ophthalmic composition comprising castor oil and medium chain triglyceride
EP4302767B1 (en) Ophthalmic composition comprising eriocitrin for treating dry eye syndrome
US11253565B2 (en) Nanoparticle ophthalmic composition for the treatment of ocular disorders or diseases
WO2025163023A1 (en) Ophthalmic formulations
CH721393A2 (de) Cannabidiol (CBD) - haltige Augentropfen/Augengel zur Anwendung bei trockenen und/oder gereizten Augen
US20210052582A1 (en) Methods of use and pharmaceutical compositions of a selective syk inhibitor
HK40128015A (zh) 一种含有环孢素的眼用组合物
HK1166608B (en) Anionic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof