RS58299B1 - Sistem i postupak za povećanje kapaciteta konverzije teških ulja - Google Patents

Description

EFIKASNA ENANTIOSELEKTIVNA AiDICION<A>REAKCIJA UPOTREBLJAVAJUĆI

ORGANSKI CINK REAGENS

OSNOVA PRONALASKA

Ključni stupanj u sintezi inhibitora reverzne transkriptaze, (-) ^6-hlor-4T-ciklopropiletinil-4-tri-f luorometil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoksazin-2-ona ,

takodje poznatog kao DMP-266, je hiralna adicija na 2-trifluorometilkarboni1-4-hloranilin upotrebij avaj uđi nukleofil, hiralni ađitiv, ne-hiralni aditiv i organsko jedinjenje cinka.

Sinteza DMP-266 i strukturno sličnih inhibitora reverzne transkriptaze je opisana u US Patentu 5,519,021

i odgovarajućoj PGT Internacionalnoj Patentnoj Prija vi WO95/20389, koja je publikovana 3 avgusta 1995. Pored

toga, asimetrična sinteza enantiomernog benzoksazinona pomoću visoko ehantioselektivne acetilidne ađicije i ciklizacione sekvence je opisana od strane Thompsona, i sarad., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937^8940, kao i u PCT publikaciji, WO 96/37457, koja je publikovana 28 novembra 199 6.

Pored toga, ispunjeno je nekoliko prijava koje opisuju različite aspekte sinteze (-)-6-hlor-4-ciklo-propiletini1-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benz-oksazin-2-ona uključujući: 1) postupak za dobijanje hiralnog alkohola, U.S.S.N. 60/035,462, podnete 14 januara 1997; 2) hiralni aditiv,U.S.S.N. 60/034,926, podnete 10 januara 199.7; 3) ciklizacionu reakciju, U.S.S.N. 60/037,059;. podnete 12 februara 1997; i postupak anti-rastvarač kristalizacije, U.S.S.N. 60/037,385 podnete 5 februara 1997 iU.S.S.N. 60/042,807 podnete 8 aprila 1997,

Ovaj pronalazak opisuje efikasan postupak za hiralnu adiciju ciklopropilacetilena na keton formule: upotrebljavajući hiralni organski kompleks cinka, pri čemu se dobij a alkohol formule

PREGLED PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jedinjenjaformule I:

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

(a) Cj^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji odihalogena (Cl, Br, F, I), CF^, CN, N02fNH2, NHCCj^-Cg-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 , C0NH2, CONH(C1-C6-alkila\, COn(C1-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHCC-j^-Cgr-alkila) , NHCONC^-Cg-alkila}2, C<0>2<->C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili C-^-Cg-alkoksi ; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta odabrana od R<1>, R , r\ i R ;

12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2 , NH(C1-Cg-alkil) , N(C1-Cg-alkil)2,, CONH2 , CONH(C1-Cg-alkil) , CON (C-^Cg-alkil) 2 , NHCONH2 , NHCONH(C1-C6-alkil) , NHCON (C-^-Cg-alkil) 2 , aril, C02-<C>1-C6-alkil, ^-Cg-alki1, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C-^Cg-alkoksi, tako da je C-^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arijom, a aril je definisankao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^Cg-alkilom, Cj^-Cg^-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

R5 je :

(a) H,

(b) C-j^-Cg-alkil, C2-<C>g-alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se

sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02, N<H>2, NH(C^-Cg-alkila)', N(C^-Cg-alkila)2, CONH2, CONH CC1-C6^-alkila) , CON (Cj-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONH(C1r-Gg-alkila) , NHCON (C^Cg-alkila)2, C02-C1-<C>g-alkila, C3-C7^cikloalkila, ili C-^Cg-alkoksi; (c) C-^C^-perf luoroalkil;

R<6>je:

C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-<C>g-<a>lkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkila) ,NĆ.Cj-Cg-alkila)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkila) , CON (C^Cg-alkila) 2 ^

NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila), NHCON(C -Cg-alkil<a>)2, C02-C1~Cg alkila, C3^-C7-cikloalkila, ili Cj^-Cg-^alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču u inertnoj atmosferi na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°c pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, tamo gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmen j ivati, ili se đrucri aditiv dodaje u stupnju a) , tada se ovaj stupanj adicije izostavlja;e, ?r.,..r.(c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R<6>M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1, ili B(X1)2; aX1je Cl, Br, I, F, ili CF3S02u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

(d) . mešanje ketona formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog oraanskog cink kompleksa P°d inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formulej.

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

(a)C^Cg-alkil, C2-Cg^alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan

sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl,Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCj^-Cg-alkila) , NtCj-Cg- alkila) 2 , CONH2, CONHtCj-Cg-alkila^ CON (C-^Cg-alkila) 2 , NHCONH2 , NHCONHCCj^-Cgalkila) , NHCON(C1-C6-alkil<a>)2, C<0>2<->C1-C6-alkila,<C>3<->C7-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi;

Cb) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta odabranih odR<1>, R2,R<3>, i R4;

12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2 , NH(C1-C6r-alkil) , N ( C1 -C6-alkil) 2 ,' CONH2, CONHCCj^-Cg-alkil) , CON(C1<-C>6-<a>lkil)2, NHCONH2 , NHCONH(C1-C5-alkil), NHCON(C^-Cg-alkil)2, aril, C02-<C>1-Cg-alkil, Cj^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-rCg-alkinil,<C>3<-C>7-cikloalkil, ili Oj-Cg-alkoksi, tako da je Cj^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^Cg-alkilom, Cj-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

R<5>je:

(a) H,

(b) C-^Cg^alkil, C^Cg-alkenil, ili C^Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di^supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-Cg^-alkila) , N (C^-Cg^alkila) 2,CONH2, C0NH(C2-Cg-alkila), CON (^"Cg-alkila) 2 , NHCONH2,NHCONH(C1-Cg-alkila) f NHCON ( C^ C^alkila)2, CO^C-^Cg-alkila, C3^-C7-cikloalkila ,

ili C-^-Cg-alkoksi; (c) C-^-C^-perf luoroalkil,

R<6>je:

Cj^-Cg-alkil,<C>2<-C>6-alkenil, ili C^Cgr-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili đi^-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od:halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkila), N-tCj^^Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH(C1-Cg-alkila) , CON(C^-Cg-alkila)2 , NHCONH2, NHCONH(Cj-C^alkila), NHCONtC1-Cg-alkila)2, CO^C-^Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila ili C-^Cg^alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni kompleks cinka ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drucrog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razr menjivati, ili alternativno, gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati, ili je drugi aditiv dodat u stupnju a), tada se ovaj stupanj adicije izostavlja; (c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom•formule, R M, u kojoj je M: Li, Na,K, Zn, MgX^, CuX2iliB(X1)2; aX±je Cl, Br,

I, F, ili CF3S02; u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu seobra-zuje hiralni organski cink kompleks; i

(d) mešanje ketona formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sata.

Jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule I:

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

(a) C^Cg-alkil, C^Cgr-alkenil, ili C2-C6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena(Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02,N<H>2, NH(C1-C6-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH(C1-C6-alkila) , CON (C^-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkila)', NHCON (C^-Cg-alkila)2, C<0>2-<C>1-Cg-alkila,<C>3<-C>7-cikloalkila, iliCj-Cg-alkoksi;

(b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta 12 3 4

odabrana od R , R , R i R ;

12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2,NH(C1-<C>g-alkil), N(C1-Cg-alkil)2, CONH2, CONH(C1-Cg-alkil) , CON(C^-Cg-alki1)2 , NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkil) , NHCON (C-^-Cg-alkil) 2 , aril,. C02-C1-Cg-alkil, Cj^rCg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil,<C>3<-C>7-cikloalkil, ili C-^Cg-alkoksi, tako da je C^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^-Cg-alkilom, C-^-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

5

R je:

(a) H,

(b) '-C^CgT-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2^Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHt^-C<g>-alkila) , N (C-^-Cg^alkila) 2 , CONH2, CONH (Cj^-Cg-alkila) , CON (C ^ -Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (.Cj_~Cg-alkila)2, CO-Cj^-Cg^alkila C3-C7-cikloalkila,

ili C-^-Cg-alkoksi ;

(c) C^-C^-perfluoroalkil,

R<6>je:

C1-Cg-alkil,C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkila) , N(C^-Cg-alkila)2 , CONH2, CONH(C1-Cg-alkila), CON(C^-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONH(<C>1-Cg-alkila),NHCON(C^-Cg) 2alkil<a>)2, C02-C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila ili C^^-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može raz-menj ivati; (c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R^N, u kojoj je M: Li, Na K, Zn, MgX1, CuX , ili B(X1)2:, aX1je Cl, Br, I, F, ili CF3S02; u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i (d) mešanje ketona formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko ^20°C do oko 60°C , • oko 1 sat do oko 72 sata.

Jedna druga realizacija ovog pronalaska odnosi se na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule I:

ili njegovog enantiomera f u kome

A je:

(a) C-^Cg-alkil, C2-C6^alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili monc^ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od:halogena [Cl, Br, F,I) f CF^ fCNN02, NH2, NHCC-^Cg-alkila) , N (C^-Cg-alkila) 2 CONH2, CĐNH (Cj-Cg-alki la) , CON^-Cg^alkila) 2 . NHCONH2, NH.CONH(C1-Cg--alkila) , NHCO(_C1-Cg-alkil<a>)2, C02-C1-Cg-^alkila,<C>3-<C>7-cikloalkila, ili C2_Cg-alkoksi ;

(b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta

12 3 4

odabrana od R , R , R , i R ;

12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF<3>, CN, N02 , NH2, NH(C1-<C>6-alkil), N(C1-C6-alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkil) , CONCCj-<C>g-<a>lkil)2, NHCONH2 , NHCONH(C1-C6-alkil), NHCON(Cj-Cg-alkil)2,<a>ril, C<0>2-<C>1-C6-alkil, C^-Cg alkil, C2-Cg-alkenil, C2-<C>6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C^-Cg-alkoksi, tako da je C^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^-Cg-alkilom, C-^Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F,I);

R<5>je

(a) H,

(b) C1-Cg^alkil,<C>2-Cg-alkenil, ili C2-<C>g-<a>lkinil,

nesupstituisan ili mono^ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, N<H>2, NH (,C1-Cg^alkila) , N(C1-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH(C1-Cg-alkila) , CON (C-^-Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (Cj-Cg-alkila)2, C02-C1-Cg-alkila, C3^-<C>7-cikloalkila, ili Cj^Cg-alkoksi;

(c) C-j^^C^-perf luoroalkil,

R je:

Cj^-Cg-alkil, C2^Cg-alkenil, ili C2-C6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN fN02, NH2, NH(C1-C6-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONHCC-L-Cg-alkila) , CON (C-^Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONHtCi-Cg-alkila), NHCON(C1-Cg-alkila)2, C02-CJL-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili C-^-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog/ u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (b) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R gM, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgXx, CuX1, ili BU^; a X1je Cl, Br, F, I, ili CF3S02; u rastvaraču na temperaturoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje organski cink kompleks; i

(c) mešanje ketona formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko ^20°C do oko 60°C za oko 1 sat do oko 72 sata.

Postupci kao što su izloženi gore, u kojima prvi hiralni aditiv ima formulu:

ili njegov enantiomer ili diastereoizomer, a supstituenti su definisani kao: 9 . 10

R i R su nezavisno:

7 8 11 12

R , R , R i R su nezavisno:

(a) H,

(b) CF3,

(c) CN,

Cd) CONH2,

(e) CONHCC-^Cg^alkil) ,

Cf) CĐNCC1-C6^alkil) 2,

(g)C02-C1-C6-alkil,

Ch) C3-C7-cikloalkil,

Ci) C-j^Cg-^alkil, C2-Cg^-alkenil, ili C2-C6?-alkinil,

nesupstituisan ili mono^- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH (C ^-Cg-alkila) ,N(C^-Cg-alkila) 2 , CONH2 , CONH (C-L-Cg-alkilal , CON (C-^-Cg-alkila) 2 , NHC0NH2 , NHCONH (C 1 ~ Cg -alki la)., NHCON (C 2 -Cg -

alkila)2 rC02-C1-Cg-alkila,C3-C7-cikloalkila,

C1-Cg-alkoksi;

7 8 11 12 (j) R i R ili R i R uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu;

Ck) » ■' tako da jedan i samo jedan od R 7 , R 8 , R 1J. , ili R 12 može da nosi ovu definiciju,

osim što je najmanje jedan od dva ugljenika koji nosi

d7 r8 d9 plO DU . D<12>, . centar;

R , R , R , R , R i R hiralni centar;

R 9 uzet zajedno sa R 11 ili R 12 može da predstavlja:

11 12

tako da je onaj drugi R ili R vodonik; ili

10 7 8

R uzet zajedno sa R ili R može da predstavlja:

7 8

tako da je onaj druai od R i R vodonik;

13

R je: H, C^-Cg-alkil, ili fenil^

R<14>je: H, osim kada R7 ili R<8>i R<14>uzeti<z>ajedno mogu da predstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada je

11 12

t-1 ili 2 i R ili R predstavljahu

R^ iliR<8>iR<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju — (CH2) — , kada jet- 0 iR<11>ili R<12>predstav- R<15>ili R<16>je: Cj-Cg-alkU, C2-c6-alkenil, ili C2-Cg-alkini1, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz arupe koja se sastoji od: halo<g>ena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-<C>6-alkila) , NtCjL-Cg-alkila) 2, CONH2, CONH (C1-C6~alkila) , CON(C1-C6-alkila) 2, NHCONH2 , NHCONH (C^-C -alkila) , NHCON (C j_-Cg-alkila) 2, C02-C1-Cg-alkila, C3-C7-ciklo-alkila, C^-Cg-alkoksi; tako da je onaj drugi R1"* ili R1^ vodonik; 17 .

R De: C^-Cg-alkil, nesu<p>stituisan ili supstituisan

sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao

fenil ili naftil;

Z predstavlja:

predstavija šesto člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim m dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj-Cg-alkilom;

predstavlja peto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S,opciono supstituisan sa C^-Cg^alkilom?

nje 1, 2, ili 3;

m je 0, ili 1;

t je 0,1, ili 2; i

s jel 1 ili 2.

Reprezentativni primeri prvog hiralnog aditiva su: (1R, 2S) T-N-^pirolidinil norefedrin (takodje naveden u Registru Chemical Abstract-a kao /R-(R<*>,S<*>)/-f$ metil- oi -fenil-l-pirolidin-etanol), N-metilefedrin, efedrin, N,N-dibenzilnorefedrin, norefedrin, dietil tartarat, pirolidin-metanol, ClR,2R)-pseudoefedrin, cinhonin, (1S,2S)-N-metil-pseudoefedrin.

Dialkil cink je definisan kao /C1-Cg-alkil/2Zn, i prvenstveno, dimetilcink ili dietilcink. U prikazanim primerima, dimetilcink ili dietilcink se nabavlja kao rastvor u toluolu, ili heksanu, medjutim reagensmože da se koristi čist.

Drugi aditiv je definisan kao alkohol, ROH, tiol, RSH, karboksilna kiselina, RC02H, sulfo kiselina, RS03H, halogeno vodonik, HX, karboksiamid, RCONH2, i anilin, aril-NH2i R je C^Cg-alkil, C^Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, i od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: N02, Cl, Br, I, F, CF3,C^Cg-alkila, C-^Cg-alkoksi, i N/<C>1-Cg-alkila/2; i X je Cl, Br, I, ili F. Prvenstveni druai aditivi su definisani kao MeOH, tBuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3C0H, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH,

CH2=CHC<H>2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH20H, 4-N02-fenol,

CH3C°2H'CF3C02Hi (CH3)CC02H. Drugi aditiv je opcioni,

kada prvi hiralni aditiv nosi najmanje dva razmenljiva protona. Na primer, prvi hiralni aditiv kao što je efedrin, norefedrin, pseudoefedrin, dietil taratarat, ili oni prvi

9 . 10

hiralni aditivi gde R i R nezavisno predstavljaju OH i NH2} mogu se upotrebiti bez dodatka drugog aditiva. Takodje

u okviru obima definicije druaog aditiva je činjenica da taj aditiv može isto tako da bude hiralni.

Rastvarač je definisan kao polarni ili ne^polarni aprotonski rastvarač ili smeše ovih rastvarača, kao što su tetrahidrof uran (THF) , benzol, hlorbenzol, o-, m^-, p-dihlorbenzol, đihlormetan, toluol, heksan, cikloheksan, pentan, metil t-butil etar (MTBE), dietil etar, N-metilpirolidin (NMP) , ili smeše navedenih rastvarača. Prvenstveni rastvarač(i) je (su) odabrani iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, toluola i heksana.

Jedna realizacija pronalaska opisuje postupak za dobijanje amino alkohola formule:

u kome:

1

R je:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, ^2,NH2NHtC^-Cg-alkil) , N(C^-Cg-alkil)2, CONH2 , CONH (C-^Cg-alkil) , CON (C-^-Cg-alkil) 2 , NHC0NH2 , NHCONHC^-Cg^alkil) , NHC0N(C1-C6--alk'il)2, aril, CT^^^Cg-alkii; C^-Cg-aLki! ,

C2_<C>6-alkenil, C2_Cg-alkinil,C^- C- jcikloalkil, ili C^-Cg-alkoksi, tako da jeCj^Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^-Cg-alkilom, ci~cg-alkoksi,N02 iHi halogenom (Cl, Br, F,I);

R<4>jS:

NH2ili NH(C1-c6-alkil), tako da je Cj-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^-Cg-alkilom, Cj^-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I) ;

R je:

C^Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-C6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastojiod:halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH (C^-Cg-alkila) , NlC-^Cg-a<lk>ila) 2 , CONH2 , CONHCCi-Cg-alkila), CON(C^-Cg-alkila)2, NHC0NH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (,C1-Cg-alkila) 2 , C02-C1-C6-alkila, C3-C7-cikloalkila, iliC1-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u. rastvaraču, pod inertnom atmosferom na tempera^turi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks,,gde :prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan razmenljivi proton, ili alternativno, gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog razmenljivog protona, ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a) tada se ovaj stupanj adicije izostavlja; (c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule R M, u kojoj M predstavlja:

Na, K, Li, MgXx, ZnX: , CuXlfili B(X-L)2<;><i>X1

je Cl, Br, I, F, ili C<F>3S02; u rastvaraču, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

(d) mešanje ketona formule

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko60°C oko 1 sat do oko 72 sati.

Postupak kao što je izložen gore, u kome prvi hiralni aditiv ima formulu:

ili njegovog enantiomera ili diastereoizomera, a supstituenti su definisani kao:

R i R su nezavisno:

17 17 OH, NHL2, NHR , N CR) 2f<i>;Li

„7 . _8..- _n . 12

RfR , R i R su nezavisno:

Ca) H,

CbJ CF3,

Cc) CN,

Cd) CON<H>2,

(e)CONH CC 1 - C 6 - a lk i1) f

(f) CONCC1-Cgr-alkil)2,

Cg) co2-c1-c6^aikilf

ih)C3-C7^-cikloalkil,

(i) C-pCg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2--Cg-alkini 1, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3/r' CN, NC>2, NH_2 , NlKCj^-Cg-r-alkllaJ ,N (Cj^Cg-alkila) 2fCONH ^

CONH(^2-C<g>-alkila) , CON(C^-Cg—alkila.) 2 , NH.CONH2 , NHCĐNH(Cj_-Cg-alkila) , NHCON (C^ T>Cg-alki la) 2 , C02-Cn -Cc-alkila , C-,-C-,-cikloalkila ,C1 -C,-alkoksi ;

78 1112 'lb

(j) R i R ili R i R uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu

ili estarsku grupu;

(k) ^i ^^/'"i'^ |'tako da jedan i%mo jedan od R 7 , R 8,

R<11>.!R"<*>"^ može da nosi ovu definiciju,osim kada je najmanje jedan od dva ugljenika koji nosi 7 8 Q 10 11 i ?

R , R , R , R , R i R hiralni centar

9 11 12 R uzet zajedno sa ili R ili R može da predstavlja: tako da je drugi od R<11>ili R12 vodonik; ili R1^ uzet 7' 8 zajedno sa ili R ili R mo£e da predstavlja:

tako da je drugi od R 7 ili R 8 vodonik;

13

Rje: H, C^Cg-alkil, ili fenil;

14 7 8 • 14

R je: H, osim kada R ili R i R uzeti zajedno mogu da predstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada 11 12

je t= 1 ili 2, i R ili R predstavljahu

Rili R i R uzeti zajedno mogu da predstavljaju — (CH2)fkada je t: 0 i R 11 ili R 12 predstavljaju

r<15>ili R<16>je: C^Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NC>2, NH2, NH(c1^-C6-alkila) , N(C1-Cg-alkila) 2 , CONH2 , CONH(C1-C6-alkila) , CON(C-^-Cg-alkila) 2 , NHCONH2 , NHCONH(C1-C6-alkila) , NHCON tC1-Cg-alkila)2 , C02-C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, C^Cg-alkoksi;

tako da je onaj drugi od R1^ i R1^ vodonik;

17

R je: Cj-Cg-alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa

aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili nafti 1;

Z predstavlja:

predstavlja, šestorčlani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj^C^-alki lom p

predstavlja peto-clani-prsten, nezasićen ili zasićen,'opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa C^-Cg-alkilom;

n je 1, 2, ili 3;

m je 0, ili 1;

t je 0, 1, ili 2; i

s je 1 ili 2:

Postupak kao što je izložen gore u kome je dialkil

cink definisan kao /C1-Cg-alkil/2Zn.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je drugi aditiv definisan kao: ROH, RSH, RC02H, RSC>3H, HX, RCONH2,

ili AfNH2} gde "je RtC^-Cg-alkil, Ar, heteroaril, i CF3, i Ar je aril koji je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa N02, Cl, Br, I, F, CF3, C-^-Cg-alkil^.Cj^Cg-alkoksi, i X je Cl, Br, I, ili F.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tar.tarata>'-'■pirolidin-metanola, (1R,2R)-pseudoefedrina, cinhonina, (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je dialkil cink dietilcink ili diemtilcink.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je drugi aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: MeOH, t-BuOH, (CH3) 3CCH2OH, (CH3) 3CCH(.CH3) OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, CCH3)2<N>CH2CH2OH, 4-N02-fenola,

CH3C02H, CF3C02H, i CCH3)CC02H.

Rastvarač je definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše ovih rastvarača, kao što je tetrahidrofuran (THF) , benzol, hlorbenzol, o-, m-, p-dihlorbenzol, dihlormetan, toluol, heksan, cikloheksan, pentan, metil t-butil etar (MTBE), dietil etar, N-metilpirolidin

(NMP), ili smeše navedenih rastvarača. Prvenstveno rastvarač(i) je (su) odabrani iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, toluola i heksana.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je organski metalni reagens, R<6>M, i R<6>predstavlja C2-Cg-alkinil; M predstavlja: Li, ili MgX1; iX1predstavlja: Cl, Br, I, F ili CF3S02.

Dalja realizacija ovog pronalaska je postupak za dobijanje amino alkohola formule:

koji obuhvata stupnjeve:

a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u (1R,2S)-N-piroliđinil norefedrin u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko -2 0°C do oko 0°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks; b) dodavanje alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2 , 2 , 2-trif luoroetanoiL u hiralni cink komplek i zagrevanje, pri čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; c) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa

u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

6)mešanje ketona formule:

sa rastvorom hiralnog prganskog cink kompleksa inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko 20°C u toku oko 2 sata do oko 48 sati, pri čemu se dobija amino alkohol.

Dalja realizacija pronalaska je postupak za dobijanje amino alkohola formulg:

koji obuhvata stupnjeve:

a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u (1R, 2S) -N-pirolidinil norefedrin. i alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2,2,2-trifluoroetanol, u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko -20°C do oko 0°crpri čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; b) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink komp leks sa

u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

c) mešanje ketona formule:

sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa

pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko0<Đ>C do oko 20°C u toku oko>2nsata do oko 48 sati, pri čemu se dobija amino alkohol.

Izraz inertna atomosfera podrazumeva atmosferu argona ili azota, prvenstveno azota. Podrazumeva se da sobna temperatura predstavlja temperaturnu oblast ođ 20°C do oko 35°C

Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju asimetrične cente i ovaj pronalazak obuhvata sve optičke izomere i njihove smeše.

Kao što je upotrebijen ovde, izraz "alkil" obuhvata one alkil grupe naznačenog broja ugljenikovih. atoma bilo normalne, razgranate, ili ciklične konfiguracije, Primeri "alkila" obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek- 1 terc-butil, pentil, heksil, heptil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbdrnil, i slične. "Alkoksi" predstavlja alkil arupu naznačenog broja ugljenikovih atoma vezanih preko kiseoničnog mosta kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.

"Alkenil" i"alkinil" je namenjeno do obuhvati ugljovodonične nizove naznačenog broja ugljenikovih atoma bilo normalne- ili razgranate- konfiguracije i sa najmanje jednom dvostrukom ili trostrukom vezom, koja može da se javi na bilo kojoj tačci duž niza. Primeri "alkenil" obuhvata ju etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetil pentenil,

i slične, i obuhvataju E i Z oblike, gde su primenljivi. Primeri "alkinil" obuhvataju etinil, propinil, butinil, pentinil, i dimetil pentinil.

"Halogen", kao što je upotrebljan ovde, znači fluor, hlor, brom i jod.

Izraz "aril" je definisan kao fenil, difenil, ili naftil prsten koji je opciono supstituisan sa supstituentima nabrojanim gore na bilo kojim raspoloživim ugljenikovim atomima. Aril može da bude supstituisan sa kondenzovanim 5-, 6-, ili 7-mo članim prstenom koji sadrži jedan ili dva kiseonika a preostali atomi prstena su ugljenik, konđenzova-ni 5-r6-, ili 7-mo člani prsten je odabran iz crrupe koja se sastoji od: dioksolanila, dihidrofuranila, dihidropiranila, i dioksanila.

Izraz "heteroaril" kao što je unotrebljan ovde je namenjen da obuhvati sledeđi 5- ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, i on je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: Br, Cl, F, I, (C^-Cg)-alkoksi, cijano, nitro, hidroksi, CHO, CCUH, COC,-C,--alkila, C09Cq-C.-alkila,

12 12 1 io zj-b

CONR R , NR R , NRCOC-^-C^ alkila, bilo koja dva susedna supstituenta mogu da budu spojena tako da obrazuju 5-, 6-ili 7-člani kondenzovani prsten, a navedeni prsten sadrži 1 ili 2 atoma kiseonika i preostali ugljenikovi atomi, ili bilo koja dva suseđna supstituenta mbgu da se spoje zajedno tako da obrazuju benzo-kondenzovani prsten. Heteroaril grupe u okviru ove definicije obuhvataju, ali nisu ograni-čene na: akridinil, karbazolil, cinolinil, hinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzo-tienil, benzofuranil, hinolinil, izoninolinil, pirazinil, piridazinil,-piridinil, pirimidinil, i pirolil koji su supstituisani ili nesupstituisani kao što je definisano gore.

Šema 1 ocrtava ključne stupnjeve u sintezi (-)-6-hlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona (DMP-266). Hiralni adicioni stupanj dopušta enantioselektivnu adiciju ciklopropilacetilida preko tifluorometilketona 1. p-metoksibenzil (PMB)-zaštićeni amino alkohol 2, koji se dobijasetada oslobadja zaštite, pri čemu se dobija amino alkohol, 3. Amino alkohol se tada ciklizuje upotrebljavajući hlorformijat i bazu, pri čemu se dobija DMP-266.

Šema 2 ocrtava postupak za dobijanje DMP-266 upotreb-ljavajući postupak prema ovom pronalasku koji je hiralna adiciona reakcija. Nova hiralna adiciona reakcija dopušta eliminaciju sekvence zaštite - oslobadjanja od zaštite kao što je izloženo u Šemi 1.

Šema 3, reakcija I opisuje postupak prema ovom pronalasku koji se odnosi na sintezu hiralnog intermeđija-ra koji se upotrebljava u dobijanju DMP-266. Prikazano je da ova reakcija funkcioniše upotrebljavajući oko 1.2 ekvivalenata ciklopropilacetilena i hiralni aditiv, mnogo manje od ranijih postupaka. Isprobani su mnogobrojni hiralni aditivi i dali su visoke prinose sa komercijalno dostupnim hiralni ligandom, kao što je N-metil efedrin i N-pirolidinil norefedrin. Opšta hiralna adiciona reakcija je zabeležena u reakciji II u ovoj šemi. Postupak obezbedjuje efikasan postupak za uvodjenje hiralnog alkohola željene konfiguracije kada se obrazuje poaodah hiralni, organski cink kompleks.

Ovaj pronalazak opisuje postupak za obrazovanje hiralnog organskog cink kompleksa koji sadrži nukleofil prema izboru-, R M. Ovaj reagens koji se dobija in situ zatim reaguje sa prohiralnim ketonom, pri čemu se obrazu-

je hiralni alkohol.

Dobijanje alkohola 3, zahteva upotrebu od oko 1.0.

do oko 1.5 ekvivalenata hiralnog aditiva i nukleofil; ili prvenstveno oko 1.2 ekvivalenata hiralnog aditiva i oko 1.0 ekvivalenata nukleofila.

Reakcija može da se izvodi na temperaturi od oko -78°C do oko 70°C, a prvenstveno na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C, nasuprot uslovima niske temperature (-65°C) koji su zahtevani u ranijem postupku. Dialkilcink se tipično dodaje na temperaturi od oko -20°C do oko 0°C, Drugi aditiv se tipično dodaje na oko sobnoj temperaturi, smeša se zatim zagreva do oko 60°C da bi se ostvarilo obrazovanje hiralnog organskog cink kompleksa. Organsko jedinjenje metala kao reagens(R^M) se dodaje u hiralni organski cink kompleks na oko sobnoj temperaturi. U ovaj hiralni nukleofilni organski cink kompleks se dodaje pro-hiralni keton na oko 0°C do oko 20°C.

Obrazovanje hiralnog organskog cink kompleksa

može da se izvrši sporim dodavanjem dialkilcinka u smešu prvog hiralnog aditiva i drugoq aditiva, ili alternativno sporim dodavanjem dialkilcinka u prvi hiralni aditiv, a zatim dodavanjem dialkilcinka u prvi hiralni aditiv, i zatim dodavanjem drugog aditiva u rastvor hiralnog organskog cink kompleksa.

Prvenstvena realizacija postupka prema ovom

pronalasku obuhvata sporo dodavanje rastvora dialkilcinka u rastvor koji sadrži hiralni aditiv i drugi aditiv, tako da se održi reakciona temperatura na izmedju 0°C i 30°C. Posle oko jednog sata, priprema se reagens, organsko jedinjenje metala, kao što je organski magnezijum ciklopropil-acetilid, i dodaje se u hiralni organski cink kompleks.

Zatim se dodaje ketoanilin na oko -10°C u rastvor ovoo hiralnog nukleofilnog-organskog cink kompleksa. Reakcija se meša oko 35 sati na oko 0°C do oko -10°C, zagreva se do sobne temperature, meša oko 3 sata, i zatim se zaustavlja sa bazom.

Dodatno, demonstrirano je da ovaj postupak obezbedjuje katalitički postupak za dobijanje željenog hiralnog alkohola, u kome se koristi katalitička količina hiralnog aditiva.

Ciklozacija amino alkohola, _3 da bi se dobio l'f4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-on, 4. je izložena u Šemi 4 niže. Reakcija može da se izvodi kao postupak u jednom stupnju, ili alternativno kao postupak u dva stupnja sa potencijal-nim izolovanjem intermedijarnog karbamata, _5_ u zavisnosti od korišđenja hlorformijata.Prikazano je da aril hlorformi-jati obrazuju manje stabilne karbamate, tako da kada se oni tretiraju sa vodenom bazom oni se ciklizuju u proizvod, u postupku u jednom stupnju. Alkil hlorformijat, alternativno, obezbedjuje alkil karbamat, ključni intermedijar koji se može izolovati i prečistiti pre izvodjenja stupnja ciklizacije. Na osnovu stabilnosti alkil karbamata, razvijen je plodonosan postupak u dva stupnja za dobijanje DMP-26 6 koji obuhvata obrazovanje alkil karbamata intermedijara, 5^praćeno ciklizacijom karbamata, pri čemu se dobija željeni proizvod, 4. Dodatno, prikazano je da se fozgen takodje može upotrebiti

Sleđeđi primeri su namenjeni da budu ilustrativni za ovaj pronalazak. Ovi primeri su izneti i<:>služe kao primer pronalaska i ne treba da se protumače kao ograniče-nje obima pronalaska.

PRIMER 1

U suvi toluol (.40 ml) šaržira se (1R,2S)-N-piroliđinil norefedrin (9-.85 g, 48 mmola) i dimetilcink (2,OM u toluolu) pod atmosferom azota. Smeša se meša 1 sat. Dodaje se metanol (9.72 ml, 48 mmola). Posle 0.5 sati, smeša se prebacuje u prethodno pripremljenu suspenziju n-butillitijuma

(2.5M, 16 ml) i ciklopropilacetilena (2.64 g, 40 mmola) u toluolu (40 ml) kroz cevćicu. Posle 0.5 sati dodaje se rastvor ketona la (4.48 g, 20 mmola), Smeša se meša 7 sati. Obrada vodom i ciklizacija daju 4.8 g bele čvrste supstance (83% izolovanog prinosa i 83% enantiomernog viška).

PRIMER 2

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 1 gore upotrebljavajući prvi hiralni aditiv naveden niže umesto (1R, 2S)-N-^piroliđinil norefedrina, dobijeni su sledeći analitički prinosi i enentiomerni viškovi: PRIMER 3

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 1 gore, upotrebljavajući kao prvi hiralni aditiv, (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin, sa drudim aditivima navedenim niže umesto metanola, dobijeni su sledeći % enantiomernih viškova:

PRIMER 4

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 1 gore upotrebljavajući prvi hiralni aditiv, (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin, n-butil magnezijum hlorid umesto n-butil litijuma, i drugi aditiv naveden niže sa reakcijom koja se izvodi na sobnoj temperaturi, dobija se hiralni amino alkohol u sledećem % enantiomernog viška: PRIMER 5

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 4 gore upotrebljavajući(JS r2S)-N-metilefedrin kao prvi hiralni aditiv umesto (_1R, 2S)-N-piroliđinil norefedrina, i drugi aditiv je (CH3) 3CCH2OH., hiralni amino alkohol se dobij a u enantiomernom višku od 65.8%.

PRIMER 6

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 4 gore upotrebljavajući metal naveden niže umesto litljuma, dob.ijaju se sledeći analitički prinosi i enantiomerni viškovi:

PRIMER 7

U balon koji je osušen u sušnici,1 šaržira se sitima osušen THF (100 ml) i (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin C24.64 g', 120- mmola) pod atmosferom'azota. Smeša se hladi do -20°C i dodaje se dimetilcink (2.0. M u toluolu, 50. ml, 10-0. mmola*) tako sporo da se održi temperatura ispod 0°C. Zatim se posle 30 minuta dodaje na sobnoj temperaturi heopentil alkohol (7.12 g, 80 mmola). Smeša se zagreva na 6 0°C 1 sat i ohladi do sobne temperature, U drugom suvom balonu priprema se rastvor hlormagnezijum ciklopropil acetilida, reakcijom ciklopropil acetilena (6,70 g, 100 mmola) i n-butilmagnezijum hlorida (2.0 M u THF, 50 ml,

100 mmola). Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevćice u cink reagens. Posle 20 minuta dodaje se ketoanilin la (18.63 g, 8.33 mmola). Reakciona smeša se razblažuje sa heksanom (100 ml) i zaustavlja sa 1N limunskom kiselinom (.200 ml) posle 7 sati. Odvajaju se dva sloja. Vodeni sloj se sačuva radi regeneracije norefedrina. Organski sloj se koncentruje do rV5o ml i dodaje se toluol (100 ml). Rastvor se ponovo koncentruje do r^50 ml da bi se uklonio sav THF. Lagano se dodaje heptan (80 ml). Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom (30 ml)/ pri čemu se dobija 22.62 g (94% prinos, 96% ev) jedinjenja 3_ kao bela čvrsta supstanca.

PRIMER 8

U balon koji je osušen u sušnici, šaržira se sitima osušen THF C50 ml) i (1R,2S)-N-piroliđini1 norefedrin (12,32 g 60 mmola) pod atmosferom azota. Smeša se hladi do -20°C i dodaje se dimetilcink (2.OM u toluolu, 25 ml, 50 mmola) tako sporo da se održi temperatura ispod 0°C. Zatim se posle 30 minuta dodaje na sobnoj temperaturi neopentil alkohol (3.56 g, 40 mmola). Smeša se zagreva na 60°C 1 sat i ohladi se do sobne temperature. U drugom suvom balonu priprema sa rastvor hlormagnezijum ciklopropil acetilida, reakcijom ciklopropil acetilena (.3.31 gr50 mmola) i n-butilmagnezi j um hlorida (.2. OM u THF, 25 ml, 50 mmola), Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevćice u cink reagens. Posle 20 minuta rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se ketoanilin la (.9.32 g, 41,7 mmola). Reakciona smeša se razblažuje sa heksanom (50 ml) i zaustavlja se sa 1N limunskom kiselinom (100 ml) posle 48 sati. Odvajaju se dva sloja. Vodeni sloj se sačuva radi regeneracije norefedrina. Organski sloj se koncentruje doo-' 25ml, i dodaje se toluol (50 ml). Rastvor se ponovo koncentruje dor- f 25ml da bi se uklonio sav THF, Lagano se dodaje heptan (35 ml). Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom (,i0 ml) , pri čemu se dobija 11.3 g (94% prinos >99% ev) jedinjenja_3_ kao bela čvrsta supstanca.<I>H NMR (CDCI3,300 MHz): 5 7.52 (1H), 7.12 (1 H), 6.61 (1H), 4.70 (1H), 4.39 (2 H), 1.39 (1H), and 0.85 (4 H).<13>c NMR (CDCI3, 75.5 MHz) 8 143.21,130.44,130.04,123.94,123.93 (q), 121.11,120.81,93.51, 74.80 (q), 70.58,88.59, i -0.85.

PRIMER 9

U balon koji je osušen u sušnici, šaržira se sitima, osušen THF 1 (,1R, 2S) T-N-pirilidinil norefedrin pod atmosferom azota. Smeša se ohladi do -20°C i dodaje se sporo dimetilcink tako da se održi temperatura ispod 0°C. Zatim se pošle 30. minuta dodaje na sobnoj temperaturi neopentil alkohol. Smeša se zagreva na 60°C 1 sat i ohladi se do sobne temperature. U drugom suvom balonu priprema se rastvor 5-hlormagnezijum 5-hlorpentiniđa, reakcijom 5-hlorpentina i n-butilmagnezijum hlorida. Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevđice u cink reagens. Posle 20 minuta dodaje se ketoanilin la. Reakciona smeša se razblažuje sa heksanom CIO ml) i zaustavlja se sa 1 N limunskom kiselinom (20 ml) posle 7 sati. Odvajaju se dva sloja. Organski sloj se koncentruje do w 3 ml i dodaje se toluol (10 ml) . Rastvor se koncentruje ponovo do^3 ml da bi se uklonio sav THF. Lagano se dodaje heptan (6 ml). Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom (.2 m<i>) , pri čemu se dobija 1,27 g (93% prinos, 95% ev) jedinjenja 3_ kao bela čvrsta supstanca.

<I>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 5 7.52 (1 H), 7.12 (1 H), 6.62 (1 H), 4.69 (br, 3 H), 3.69 (2 H), 2.57 (2 H), and 2.06 (2 H).<13>C NMR (CDCI3, 75.5 MHz) 5 143.18,130.37,130.28,124.18,122.16,121.10,88.49, 77.78, 74.74,43.42, 30.62,<1>16.18.

PRIMER 10

U suv toluol šaržira sa metanol i toluol. Smeša

se ohladi do -78°C i dodaje se dimetilcink pod atmosferom azota. Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se 1 sat. Dodaje se (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin. Posle 0.5 sati smeša se meša sa prethodno pripremlje-. nom suspenzijom n-butillitijuma i ciklopropilacetilena u toluolu (40. ml) preko cevđice. Keton _1_ se dodaje posle 0.5 sati. Smeša se meša 7 sati i zaustavlja se sa viškom 1 M limunske kiseline. Analiza organskog rastvora pokazuje 83% prinos i 20. % ev.

PRIMER 11

U rastvor trifluoretanola i ClR, 2S) -N-piroliđinil norefedrina i THF C9 litara) pod atmosferom azota, dodaje se rastvordietilcinka u heksanu na 0°C dovoljno sporo da se održi temperatura ispod 30°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi CL 5 do oko 1 sata. U jednom drugom suvom balonu pripremi se rastvor hlormagnezi jum ciklopropil". ace tiiida na sleđeći način: U čist ciklopropil acetilen na 0°C dodaje se rastvor n-b.utilmagnezijum hlorida dovoljno sporo tako da se održi unutrašnja temperatura na - 30ĐC. Rastvor se meša na 0°C 40- minuta i prebaci u cink reagens pomoću cevćice sa 0.36 litara THF kao sredstva za ispiranje. Smeša se ohladi do -10°C i dodaje se ketoanilin la. Smeša se meša na - 2 do -8 C 35 sati, zagreva do sobne temperature, meša 3 sata i zaustavija.sa30% kalijum karbonata u toku .

1.5 sati. Smeša se meša 4 sata i čvrsta supstanca se uklanja nja filtracijom i pere se sa THF( 2zapremine filter kola-čal. Vlažna čvrsta supstanca još uvek sadrži w 18 tež% pirolidinil norefedrina i sačuva se za dalju obradu. Filtrat i rastvori od pranja se sjedinjavaju i tretiraju sa 30% lrmunskom kiselinom. Odvajaju se dva sloja. Organski sloj

se pere sa vodom (1.5 litara). Sjedinjeni vodeni slojevi se ekstrahuju sa 2.5 litara toluola i sačuvaju se za regene-raciju norefedrina. Toluolski ekstrakti se sjedinjavaju sa organskim rastvorom i koncentruju do^2.5 litara,Toluol se kontinualno šaržira i destiliše sve dok se THF ne može detektovati pomoću GC. Krajnja zapremina se kontroliše na 3.9 litara. U toku 1 sata dodaje se heptan (5.2 litara). Suspenzija je ohladi do 0°C, ostavi da stari 1 sat, i filtrira. Čvrsta supstanca se pere sa heptanom (.2 zapremine filter kolača) i suši, pri čemu se dobija 1.234 kg (95.2% prinos) amino alkohola _3_ kao bela kristalna supstanca. Materijal je 99.8 A% čistoće i 99.3% ev.

<P>RIMER 12

U rastvor trifluoretanola, (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina u THF (60 ml) pod atmosferom azota, dodaje se rastvor dietilcinka u heksanu na 0°C dovoljno sporo da se temperatura održi ispod 30°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 0.5 1 sat. U drugom suvom balonu se priprema rastvor litijum ciklopropil acetilida na sledeđi način: U rastvor ciklopropil acetilena u THF (80 ml) na 0°C

dodaje se rastvor n-butillitijuma dovoljno sporo da se odr-ži unutrašnja temperatura na £ 30°C. Smeša se meša na 0°C oko 40 minuta. Cink reagens se tada prebacuje u zamučen rastvor litijum acetilida, preko cevđice sa 10 ml THF kao sredst-vom za pranje. Smeša se ostavi da stari 0.5 sati i dodaje se ketoanilin 1. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15.5 sati. HPLC analiza ovog rastvora pokazuje oko 74% prinos i 89% ev.

PRIMER 13

U tnogrli balon sa okruglim dnom, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, vodom za azot, i termoelementom, šaržira se čvrst amino alkohol J3_y MTBE (500 ml) , i vodeni rastvor KHCO3(45 g u 654 ml H2o), U četiri šarže se dodaje čvrst 4-nitrofenil hlorformijat, na 25°C. Tokom dodavanja prati se pH rastvora. pH se održava izme-

dju 8.5 i 4 tokom reakcije i završava se na 8.0. Smeša se meša na 20-25°C dva sata. U toku 20 minuta dodaje se vodeni rastvor KOH (2n) , sve dok pH vodenog sloja ne dostigne 11.0»

Odvoje se slojevi i u MTBE sloj se dodaje slani rastvor. Dodaje se 0.1 N sirđetna kiselina sve dok pH ne bude 6-7. Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvorom (500 ml). U ovom trenutku prelazi se kod smeše na rastvarač EtOH/lPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17. -

PRIMER 14

U trogrli balon sa okruglim dnom, snabdevenim sa mehaničkom mešalivom, vodom za azot, i termoelementom, šaržira se čvrst amino alkohol 3a, toluol (500 ml), i vodeni rastvor KHCO3(86.5 g u 500 ml H20). Rastvor fozgena u toluolu dodaje se na 25°C, i smeša se meša na 20-25°C dva sata.

Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvorom (500 ml).Uovom trenutku se prelazi kod smeše na rastvarač EtOH/IPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17.

PRIMER 15

U trogrli balon sa okruglim dnom, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, vodom za azot i termoelementom, šaržira se čvrst amino alkohol 3a, MTBE (500 ml) i vodeni rastvor KHCO3(.86.5 g u 500 ml H20) . Fozgen kao gas se sporo provodi u rastvor na 25°cf sve dok se ne završi reakcija.

Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvorom (50 0 ml) u ovom trenutku se prelazi kod smeše na rastvarač EtOH/IPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17.

PRIMER 16

Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi upotrebljavajući odnos od 15 ml rastvarača na gram DMP-266 upotrebljavajući kontrolisano anti-rastvarač dodavanje na 400 g skali.

400. g DMP-266 polaznog materijala se rastvara u 1.8 litara 2-propanola. Rastvor se profiltrira da bi se uklo-nili strani materijali. U rastvor se dodaje u toku 30. do 60 minuta 1.95 litara dejonizovane (Dl) vode. u rastvor se dodaje 10. g do 20 g DMP-266 ' klica kristala (Oblik II vlažnog kolača). Sloj klica kristala se ostavi da stoji 1 sat. Za mešanje suspenzije prvenstvena je upotreba

''intermig mešalica. Ako je potrebno (u prisustvu ekstremno dugih kristala ili guste suspenzije),saspenzija sa vlažno melje 15^60. sekundi. 2.25 litara Dl vode se dodaje u suspenziju u toku 4 do 6 sati. Ako je potrebno (.u prisustvu

ekstremno dugih kristala ili guste suspenzije), suspenzija se vlažno melje 15 - 60 sekundi tokom dodavanja. Suspenzije se ostavi da stoji 2 do 16 sati sve dok koncentracija

.proizvoda u gornjem sloju tečnosti ne ostane konstantna. Suspenzije se filtrira da bi se izolovao kristalan mokri filter kolač. Mokri filter kolač se pere sa 1 do2

zapremine 30% 2-propanola u vodi od zapremine sloja mokrog filter kolača i zatim dva puta svaki put sa po 1 zapreminom sloja sa Dl vodom. Oprani mokri kolač se suši pod vakuumom na 50°C.

PRIMER 17

Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi upotreblja-vajući odnos od 15 ml rastvarača na gram DMP-266 upotreblja-vajući polu-kontinualni postupak na 400 skali

400 g DMP-266/polaznog materijala se rastvari u 1.8 litara 2-propanola. Dobija se kosa suspenzija mešanjem 20 g oblika II DMP-266 u 0.3 litara 30% (zap/zap) 2-propanola u vodi ili zadržavanjem jednog dela suspenzije iz pret-hodne kristalizacije u kristalizatoru. Rastvorena šarža od 4.2 litara Dl vode se jednovremeno šaržira u kosu suspenziju pri konstantnim brzinama u toku 6 sati, tako da se održi konstantan sastav rastvarača u kristalizatoru. Prvenstvena je upotreba i. Intermig 'imešalica tokom kristalizacije. Tokom ovog dodavanja suspenzija se mokro-melje kada dužine kristala postanu prekomerno duaačke ili suspenzija postane suviše gusta. Suspenzija se ostavi da stari 2 do 16 sati sve dok koncentracija proizvoda u gornjem sloju tečnosti ne ostane konstantna . Suspenzija se filtrira da bi se izolovao kristalni mokar filter kolač. Mokar filter kolač se pere sa1do 2 zapremine 30% 2-propanola u vodi,

od zapremine sloja filter kolača i zatim dva puta sa po 1 zapreminom sloja sa Dl vodom. Oprani mokri kolač se suši pod vakuumom na 5 0°C.

PRIMER 18

Dobijanje amino alkohola 3 i ee poboljšavanje celokupnog procesa

Rastvor dietilcinka u heksanu se dodaje u rastvor trifluoretanola (429.5 g) 4.29 mola) i (1R,2ST-N-piroliđinil norefedrina (1.35 kg, 6,58 mola) u THF (9 litara), pod atmosferom azota, na 0°C. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi približno 30 minuta. U jednom drugom suvom balonu priprema se rastvor hlormagnezijum-ciklopropil acetilida na sledeđi način. U rastvor n-butilmagnezijum hlorida u THF (2 M, 2.68 litara, 5.37 mola) dodaje se čist ciklopropilacetilen na 0°G održavajući temperaturu na"S25°C. Rastvor-se meša na 0°C 1 rJ 2 sata. Zatim se zagreje do sobne temperature rastvor hlormagnezijumciklopropilaceti-lida i prebaci se u cink reagens pomoću cevćice u toku 5 minuta i zatim se posuda ispere sa 0.36 litara THF. Dobijena smeša se ostavi da stari na30°C0.5 sati i zatim se ohladi do 20°c. Ketoanilin J_ (1.00 kg, 4.47 mola) se dodaje u jednoj porciji kao čvrsta supstanca, i dobijena smeša se meša na 20-28°C 3 sata.

Reakcija se zaustavlja sa 30% vodenim rastvorom kalijum karbonata (1.2 litara) i ostavi se da stari 1 sat Čvrsti otpadni materijal se filtrira i filter kolač se pere sa THF (3 zapremine filter kolača). Filtrat i rastvori od pranja se sjedinjavaju i rastvarač se zamenjuje sa IPAc.

IPAc rastvor proizvoda 3, i pirolidinil norefedrina se pere sa limunskom kiselinom (3.5 litara) i sa vodom (.1.5 litara). Sjedinjeni vodeni slojevi se ekstrahuju sa IPAc (_2 litra) i sačuvaju se za regenereciju norefedrina.

U sjedinjene organske slojeve se dodaje 12 N HC1 (405 ml, 4.88 mola), pri čemu se obrazuje retka suspenzija amino alkohol-HCl so. Smeša se ostavi da stari 30 minuta na 25°C

i zatim se suši azeotropno.

Suspenzija se ostavi da stari na 25°C 30 minuta i filtrira. Filter kolač se pere sa 2.5 litara IPAc i suši sena 25°C pod vakuumom/azotom 24 sati, pri čemu se dobi ja 1.76 kg mokre HC1 soli.

So se rastvara u smeši MTBE (6 litara) i vodenom rastvoru Na2C03(i.18 kg u 6.2 5 litara vode). Odvoje se slojevi i organski sloj se pere sa 1.25 litara vode.

Organski sloj zatim zamenjuje rastvarač sa toluolom

U toku 1 sata dodaje se heptan (5 litara) na 25°C. Suspenzija se ohladi đO"0°C i ostavi da stari 1 sat, i filtrira. Čvrsta supstanca se pere sa heptanom (2 zapremi-

ne filter kolača) i su si se pri čemu se dobija 1.1-6 6 kg (9-0% celokupni prinos) amino alkohola 3 kao bela kristalna čvrsta supstanca.

Regeneracija norefedrina

Vodeni rastvor se zaalkališe do pH 13 upotrebljava-jući 50% vodeni rastvor NaOH, i ekstrahuje se sa heptanom (2 litra) . Heptanski rastvor se pere sa vodom (,1 litar)

i koncentruje da bi se uklonio preostali IPAc i voda. Krajnja zapremina se podesi na oko 3 litra, Heptanski rastvor se ohladi do -20°C, ostavi da stari 2 sata, i filtrira.

Čvrsta supstanca se pere sa hladnim heptanom (1 zapremina filter kolača) i suši se, pri čemu se dobija 1 .269. kg čvrs-

te supstance (9-4% regeneracija) .

Claims (23)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera,ukome A je: (a) C-^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02rNH2, NH (Cj^-Cg-alkila) , N (.C-C -alkila) 2 , CONH2, CONH (Cj-Cg-alkila) , CON (C-^-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONH (C-^-Cg-alkila) , NHCONlCj^-Cg-alkil<a>)2, C02C-L-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili C-^-Cg-alkoksi; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta 12 3 4 odabrana od R , R , R , i R ; 1 2 D3 . n4 R , R , R , 1 R su nezavisno: halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCi-Cg-ralkil) , NCCi^Cg-alkil) 2 f CONH2 , CONH(C1-Cg-alkil), CON(C^-Cg-alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkil) , NHCON CC^Cg-alkil) , aril C02-C1-Cg-alkil, C1-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, C^C^-cikloalkil, ili Cj^-Cg-alkoksi, tako da je Cj_^C -alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Cj-Cg-alkilom C^-Cg-alkoksi, N02, Hi halogenom (Cl, Br, F,I); R5 je: Ca) H, Cb)Cj^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili G2<-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br,. F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCj^-Cg-alkila), N (C^-Cg-alkila) 2 f CONH2, CONH(CJ-Cg-alkila) , CONH(C1-Gg-alkila)2NHCONH2, NHCONH (Cj^-Cg-alkila) , NHCONt^-Cg-alkila) 2, CO^C-^Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili C^-Cg-alkoksi; (c) Cj^'C^-perf luoroalkil, R6 je: CjL-Cg-alkil, C^Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odbranim iz grupe koja se sastoji od: halogena I.C1, Br, F, I), CF3, CN, N<0>2, N<H>2, NHCC^-Cg-alkila) , N (^-Cg-alki la) 2 , CONH2, CONH (C^-Cg-alkila), CON (C^Gg-alkila) 2 , NHC0NH2, NHCONH(C^-Cg-alkila), NHCONCC^-Cg-alkila) 2,C02-c1^cg^alkila, C3^-C7-cikloalkila, iliC^-Cg-alkoksi; koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni. aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču u inertnoj atmosferi na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati, ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a), tada se ovaj stupanj adicije izostavlja; c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R^M, u kojoj je M: Li, Na, K'rZn, MgX-^, CuX1, ili B(X1)2; a X1je Cl,Br, I, i\Li CF3SĐ2; u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje, hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje ketona formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko r-20°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sati.

2. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1, za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera, u kome A je: (a) . -Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02, NH2, NH(C1- Cg-alkila) , N(C-^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH (Cj^-Cg-alkila) , CON (C-^—CgT-alkila) 2 ,NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkila), NHC0N(C1-<C>6alkila) 2, CO^-^-Cg-alkila , C3-C7-cikloalkila, ili C2-Cg-alkoksi> (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan se jednim do četiti supstituenta 12 3 4 odabranih od R , R , R i R } 12 3.4 R , R , R , i R su nezavisno: halogen: Cl, Br, F, I), CF3 ,' CN,N02 ,NH2 , NHCCi^-Cg-alkil) , N CC^-Cg-alki 1) 2 rC0NH2 ,CONHCCi-Cg^alkil) , CON CC^-Cg-alkil)2, NHCONH- , NHCONHCOi-Cg-alkil) , NHCON CC^C g-a Ikil) 2tar' C02^CI-Cg-.alkil, C-j^-Cg-r-alkil, C2-Cg^alkenil, C2-Cg^-alkiniiy C3-C7-cikloalkil, ili C-^Cg-alkoksi, tako da je Cj^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C2-Cg-alkilom, C-^Cg-alkoksi^, N02, ili halogenom (Cl, Br', F, I) • 5 J R je: Ca) H, Cb) CjL-Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od;halogena (Cl, Br, F, I), eF3, CN,N02, NH2, NHCC1-C6-alkila) , N (.Cj^Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH(C1-C5-alkila) , CON (C^-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHC<C>j<->Cg-alkila)^NHCON (C^<C>g-alkil<a>)2, C<0>2<->C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi; (c) C^-C^-perfluoroalkil, R6 je: Cj-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH (Cj-Cg-alkila) , GON (C^-Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONH (C-^-Cg-alkila) , NHCON (Cj^-Cg-alkila)2, C02-C -Cg-alkila,<C>3<-C>7-cikloalkila, ili C^-Cg-alkoksi; koji obuhvata stupnjeve: (a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°c, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks} (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može raz-menj ivati; (c) mešanje drugog aditiva, koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule R^M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, Mg<X>lfCnXlfili B(.X1)2; i X1je Cl, Br, I, F, ili CF3SO2; u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i (.d) mešanje ketona formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sati.

3. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1, za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera, u kome A je: (a) C1-C6-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02,<NH>2, NH(C1-Cg-alkila) , N(C^-Cg-alkila)2, CONH2, CONHtC-^Cg-alkila) , CON (C^-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkila) , NHCON(C1-Cg-alkila)2, C02-<C>1<-C>g-alkil<a>, C3-C7-cikloalkila, ili C-L-Cg-alkoksi; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta 12 3 4 odabrana od R , R , R , i R ; 12 3 4 R , R , R , i R su nezavisno: halogen (Cl, Br, F, I) , CF3, CN, N02, NH2, NHtCj^Cg-alkil) , N (C-^-Cg-alkil) 2 , CONH2 , CONH(C1-Cg-alkil) , CON(C^-Cg-alkil)2 ,NHCONH2 1NHCONHCCj^-Cg-alkil) , NHCON (C-^-Cg-alkil) 2 f aril, C02C1-Cg-alkil, C-j^-Cg-alkil, C2-Cg-alkeni 1, C2-Cg-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C^-Cg-alkoksi, tako da je C-^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^Cg-alkilom, C1~Cg-alkoksi,N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I) ; R<5>je: Ca)H, (b) C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02,NH2, NH(C1-Cg-alkila) , N(C^-Cg-alkila)2 ,CONH2, CONHCCj^-Cg-alkila) , CON (C-^-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkila), NHCON-Cg-'1 alkila) 2 , CO^-Cg-alkila, C3-C7_cikloalkila, ili Cj^-Cg-alkoksi; Cc) C-^-C^-perf luoroalkil, 6 J R je: C-j^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02, NH2, NHfC^^-Cg-alkila)-,N(.C1-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH(C1-Cg-alkila) , CON (C-^-Cg-alkila) 2 / NHCONH2 1 NHCONHCCj^-Cg-alkila) , NHCONCC^^-Cg-alkila)2,<C>02-<c>i_Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila ili C-j^-Cg-alkoksi; koji obuhvata stupnjeve: (a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -7 8°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (.b) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgX2, CuX1, ili B(.X1)2?axijecl rBr, I, F, ili<CF>3S02} u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks;i(c) mešanje ketona formule: opciono rastvorenog u rastvaraču, sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom, na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C 1 sat do oko 72 sati.

4. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1, u kome prvi hiralni aditiv ima formulu: ili njegovog enantiomera ili diastereoizomera, i supstituenti su definisani kao: 9 . „10. R i R su nezavisno: D7 D8 „11 12 KrR , R i R su nezavisno: Ca)H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(.C1-C6-alkil) ,(f) CON( C1-Cg-alkil) 2f(g)C02-C1-C6-alkil, Ih) C3-<C>7-cikloalkil, (.i) C1<->C6-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02 , NH2, NH (.C1-Cg-alkila) , N (C^-Cg-alkila) 2 , CONH2 , CONH (.C1-Gg-alkila) , CN(C-j_-Cg-alkila) 2 NHCONH2 , NHCONH (C-L-Cg-alkila) , NHCON (C1-Cg-alkila)2, CO^C-^Cg-alki la , C3-C7-cik loalki la , C^-Cg-alkoksi; (j) R i R8 ili R11 i R12 uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu; tako da jedan i samo jedan od nl„8 11, ili R1 može da K , K , K nosi ovu definiciju, osim što je 7 8 najmanje jedan od dva ugljenika koji nosi R , R , R<9>,R10, R11 iR<12>hiralni centar-, 9 1112 R uzet zajedno bilo sa R ili R može da predstavlja:

11 12 tako da je onaj drugi od R ili R vodonik; ili R 10 uzet zajedno sa bilo R 7 ili R 8 moge da predstavlja: 7 8 tako da je onaj drugi od R ili R vodonik; R13 je: H, C?- Cg-alkil , ili fenil'; 14. 7 814 Rje: H, osim kada R ili R i r uzeti zajedno mogu da<p>redstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada je t- 1 ili 2 i R11 ili R<12>predstavljaju R7 ili R8 i R<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju —^CH2^ s~' kada je t- 0. i R ili R predstavljaj<u> R<15>iliR<16>je:C^^-Cg-alkil, C^-Cg-alkenil, ili C2~Cg~ alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, GN, N02, N<H>2, NH(C^-Cg-alkila) , N (Ci-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH (C^Cg-alkila) , CONCC1-C6-alkila) 2,NHCONH2, NHCONH (Cj^-Cg-alkila, NHGON(Ci-Cg-alkila)2, C<0>2-G1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, C^-Cg-alkoksi; tako da je onaj drugi od R1^ i R1 vodonik; R1^ je: ^ i'^ g alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil; Z predstavlja: Predstavlja šesto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa C^-Cg-alkUom; predstavlja: peto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana odN, 0, ili S, opciono supstituisan sa C-^Cg-alkilom; nje 1,2,ili 3; m j e 0., i 1 i 1 p t je 0, 1, ili 2; i s j e 1 ili 2,

5. Postupak kao što je izložen u zahtevu 4, u kome je dialkilcink definisan kao /Cj_-Cg^alkil/2Zn.

6. Postupak kao što je izložen u zahtevu 5, u kome je drugi aditiv definisan kao: ROH, RSH, RCG^<H>,RS03HfHX, RC02NH2ili arilNH2; i R je C-^Cg-alkil, C2-CgTalkenil, C2-Cg-ralkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, a svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: NG2 1 Cl , Br , I, F, CF^ C^Cg-alkila, C^Cg-alkoksi, i N/C1-C6-alkila/2- i x je Cl, Br, I, ili F,

7. Postupak kao što je izložen u zahtevu 6, u kome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše navedenih rastvarača.

8. Postupak kao što je izložen u zahtevu 7, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina,N-metil-efed ina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tartarata, pirolidin-metanola, (1R,2R>-pseuđo-efedrina, cinhonina, i (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

9-. Postupak kao što je izložen u zahtevu 8, u kome je dialkilcink, dietilcink i dimetilcink,

10. Postupak kao što je izložen u zahtevu 9, u kome je drugi aditiv definisan kao: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, CCH3)3CCH(CH3)OH,Ph3C0H, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH20H, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-N02" fenol, CH3C02H, C<F>3C02H, i CCH3)CC02H.

11. Postupak kao što je izložen u zahtevu 10, u kome. je rastvarač tetrahidrofuran (THF), benzol, hlorbenzol', o-, m-, p-dihlorbenzol , dihlormetan, toluol, heksan, cik.loheksan, pentan, metil t -butil etar (MTBE), dietil etar', N-metilpirolidin (NMP) ili smeše navedenih rastvarača,

12. Postupak za dobijanje amino alkohola formule.: u kome: R<1>je: halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkil), N(C1-C6-alkil)2, CONH2, CONHtCi-Cg-alkil) , CON (C 2-Cg-alkil) 2 ,NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkil) , NHCON (.C-^Cg-alkil)2, aril, C02C-L-Cg-alkil, Cj^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C-^-Cg-alkoksi, tako da je Cj^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstiuisansaCj-Cg-alkilom, ^-Cg- alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I); R4 je:NH2, ili NH(.C1-Cg-alkil) , tako da je ^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, aril je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^-Cg-alkilom,Cj^-Cg-alkoksi, N02 , ili halogenom CC1, Br, F,I) ; R je: C-L-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisanili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (.Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHlC-L-Cg-alkila) ,N(C1-Cg_ alkila) 2 f C0NH2 , CONHO^-Cg-alkila) CON^-Cg-alkira,)2NHCONH2 , NHCONH ^-Cg-alkila) , NHCON(C1-Cg-alkila)2, CO^C^Cg-alkila, C3_C7-cikloalkila, ili C2~Cg-alkoksi koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko. 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°c, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a),tada se ovaj stupanj adicije izostavlja; c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom, formule, R M, u kojoj M predstavlja: Na, K, Li, MgXj, ZnX1, CuX-L , ili B (X^) 2; iX1je Cl, Br, I, F, ili CF3SO-P} u rastvaraču, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje ketona formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°c do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sati-

13. Postupak kao što je izložen u zahtevu 12. u kome prvi hiralni aditiv ima formulu: ili njegov enantiomer ili diastereoizomer i supstituenti su definisani kao: R i R su nezavisno: R 7 R 8 , R" U i R 12 su nezavisno: (a) H, Lb) CF3(c) CN, Cd) CONH2, Ce) CONHCCj^-Cg-alkil) , Cf) CONCCj^-Cg-alkil) 2, Cg) C02^C1-C6-alkil, (h) C3-C7-cikloalkil, (i) C^Cg-alkU, C2-Cg-alkenil,i li C2~Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena - (Cl, Br, F, I),CF3, CN,N02, NR*2 , NH(C1-C6-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 r CONH2, CONH(C1-C6-alkila), N(C^-Cg-alkila)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkila), CON-(C1-C6-alkila)2, NHCONH2, NHCONH^Cj^-Cg-alkila) , NHCON(C1<-Cg->alkila)2, C<0>2<->C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, Cj^-Cg-alkoksi; (j) R 7 i R ft ili R 11 i R 12 uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu; tako da jedan i samo jedan odR<7>,R<8>,R11, ili R<12>može da nosi ovu definiciju, osim kada je najmanje jedan od dva ugljenika i • • • O7 r8 P9 R10<p11>.„12,. , . koji nosi R , R , R , R , R i R hiralni centar; 9. 1112R" uzet zajedno sa bilo R ili R može da predstavlja: 11 12 tako da je onaj drugi od R ili R vodonik; ili R 10 uzet zajedno bilo sa R 7 ili R 8 može da predstavlja: tako da je onaj drugi od R 7 ili R 8 vodonik; 13 . R je: H, C-^Cg-alkil, ili fenil; 14 7 8 14Rje: H, osim kada R ili R i R uzeti zajedno mogu da predtsavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada 11 12 je t- 1 ili 2, i R ili R predstavljaju R7 ili R<8>i R<14>uzeti<z>ajedno moau da predstavljaju — (CH?) — kada je t- 0. i R<11>ili R predstavljaju R<15>ili R<16>je: C-^Cg-alkil, C^-Cg-alkenil, C2-<C>6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (.Cl, Br, F, I), CF^, CN N02, NH2 , NH (C1-C6-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2 CONH2, CONHCC-j^-Cg-alkila) , CON (C1-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (C^Cg-alkila)2, C02-<C>1-<C>g-alkila, C3-<C>7-cikloalkila, cl~cg alkoksi; tako da je onaj drugi od R1^ i R vodonik; R je: C1-Cg-alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil; Z predstavlja: predstavlja šesto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan se jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa C^-Cg-alkilom; predstavlja: peto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa C-^-Cg-alkilom; nje 1, 2 , i 1 i 3 p m je 0, ili 1; tje 0,1, ili 2; i s j e 1 ili 2;

14. Postupak kao što je izložen u zahtevu 13, u kome je dialkiicink definisan kao /C^-Cg-alkil/^Zn.

15 Postupak kao što je izložen u zahtevu 14, u kome je drugi aditiv definisan kao ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2, ili arilNH2? i R je C^-Cg-alkU, C2~Cg-alkenil, C2T"Cg-alkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, i od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: N02, Cl, Br, I, F, CF3, C^-Cg-alkila, Cj^-Cg-alkoksi, i N/Ci-Cg-alkila/2; i X je Cl, Br, I, ili F.

16. Postupak kao što je izložen u zahtevu 15 u ikome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše navedenih rastvarača.

17. Postupak kao što je izložen u zahtevu 16, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidini1 norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tartarata, pirolidin-metanola, (1R,2R)-pseudo-efedrina, cinhonina, i (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

18. Postupak kao što je izložen u zahtevu 17, u kome je dialkilcink dietilcink i dimetilcink.

19-. Postupak kao što je izložen u zahtevu 18, u kome je drugi aditiv definisan kao: MeOH,' t-BuOH, (CH3) 3CCH2OH, CCH3) 3CCH(.CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, C<H>2<=>CHCH2OH, PhCF^OH, (CH3) 2NCH2CH2OH , 4-N02r-fenol, CH3C02H, CF3C02H7' i CCK3) CC02H.t

20.. Postupak kao što je izložen u zahtevu 19., u kome je rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od tetrahidrof urana (THF) , benzola, hlorbenzola^' o-^m-, p-dihlorbenzola, dihlormetana, toluola,' heksana, cikloheksana, pentana, metil t^butil etra (MTBE), dietil etrafN-metil-pirolidina CNMp) , ili smeša navedenih, rastvarača,

21. Postupak kao što je izložen u zahtevu 20-, 6 . 6 u komejereagens,organsko jedinjenje metala, R M, i R predstavlja: C2-Cg-alkinil} M predstavlja: Li, ili MgX^p i X1 predstavlja Cl, Br, I, F, ili CF3S<0>2,

22. Postupak za dobijanje amino alkohola formule: koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko -20°C do oko 0°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks; b) dodavanje alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2,2,2-trifluoroetanol, u hiralni cink kompleks i zagrevanje, pri čemu se obrazu^ je alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; c) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje ketona formule: sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaruri od oko0°C do oko 20°C u toku oko 2 sata do oko 48 sati, pri čemu se dobija amino alkohol.

23. Postupak za dobijanje amino alkohola formule koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u ClR, 2S) -N-piroliđinil norefedrina i alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol.ili 2,2,2-trifluoroetanol, u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota, na temperaturi od oko -20QC do oko 0°C, pri čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; b) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i c) mešanje ketona formule: sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko 20°C oko 2 sata do oko 48 sati, pri čemu sa dobija amino alkohol.