RS58360B1 - Farmaceutske formulacije koje sadrže ccr3 antagoniste - Google Patents

Farmaceutske formulacije koje sadrže ccr3 antagoniste

Info

Publication number
RS58360B1
RS58360B1 RS20190050A RSP20190050A RS58360B1 RS 58360 B1 RS58360 B1 RS 58360B1 RS 20190050 A RS20190050 A RS 20190050A RS P20190050 A RSP20190050 A RS P20190050A RS 58360 B1 RS58360 B1 RS 58360B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
film
lubricant
diluent
Prior art date
Application number
RS20190050A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Fetscher
Jochen Matthias Scher
Original Assignee
Alkahest Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49292482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58360(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkahest Inc filed Critical Alkahest Inc
Publication of RS58360B1 publication Critical patent/RS58360B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetno otkrivanje se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule 1
pri čemu
R<1>je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil;
R<2>je H, C1-6-alkil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata
j je 1 ili 2.
procese za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu za lečenje bolesti povezanih sa CCR3 receptorom.
STANJE TEHNIKE
[0002] Hemokini su hemotaktični citokini, molekulske težine od 6-15 kDa, koje oslobađa veliko mnoštvo različitih ćelija da bi privukli i aktivirali, između ostalih drugih tipova ćelija, makrofage, T i B limfocite, eozinofile, bazofile i neutrofile (pregled dat u Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998); Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr. Opin. Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006)
[0003] Postoje dve glavne klase hemokina, CXC i CC, u zavisnosti od toga da li su prva dva cisteina u aminokiselinskoj sekvenci razdvojena jednom jedinom aminokiselinom (CXC) ili su susedni (CC). CXC hemokini, kao što su interleukin-8 (IL-8), neutrofni-aktivirajući protein-2 (NAP2) i protein stimulacije aktivnosti rasta melanoma (engl. melanoma growth stimulatory activity protein, skr. MGSA) su hemotaktični primarno za neutrofile i T limfocite, dok su CC hemokini, kao što su RANTES, MIP-la, MIP-1, monocitni hemotaktični proteini (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, i MCP-5) i eotaksini (-1,-2, i -3) hemotaktični, između ostalih tipova ćelija, za makrofage, T limfocite, eozinofile, mastocite, dendritske ćelije, i bazofile. Takođe postoje hemokini limfotaktin-1, limfotaktin-2 (oba su C hemokini), i fraktalkin (CXXXC hemokin) koji ne pripadaju nijednoj od glavnih hemokinskih potporodica.
[0004] Hemokini se vezuju za specifične receptore na ćelijskoj površini koji pripadaju porodici sa G-proteinom-kuplovanih sedmo-transmembranskih-domenskih proteina (pregled dat u Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)) koji se nazivaju "hemokinski receptori". Pri vezivanju svojih kognatnih liganada, hemokinski receptori provode intracelularni signal kroz pridružene trimerne G proteine, što rezultuje, pored drugih reakcija, brzim povećanjem intracelularne koncentracije kalcijuma, aktivacijom G-proteina, promenama oblika ćelija, povećanom ekspresijom ćelijskih adhezivnih molekula, degranulacijom, promocijom ćelijske migracije, preživljavanjem i proliferacijom. Postoji najmanje jedanaest humanih hemokinskih receptora koji se vezuju ili reaguju na CC hemokine sa sledećim karakterističnim obrascima: CCR-1 (ili "CKR-1" ili "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A i CCR-2B (ili "CKR-2A"/"CKR-2B" ili "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (ili "CKR-3" ili "CC-CKR-3") [eotaksin-1, eotaksin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (ili "CKR-4" ili "CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (ili "CKR-5" ili "CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (ili "CKR-6" ili "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (ili "CKR-7" ili "CCCKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol.62, 634-644 (1997)); CCR-8 (ili "CKR-8" ili "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (ili "CKR-10" ili "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)) ; i CCR31 (ili "CKR-11" ili "CC-CKR-11") [MCP-1, MCP-2, MCP-4](Schweickart et al., J Biol Chem, 2759550-9556 (2000)).
[0005] Pored sisarskih hemokinskih receptora, lažni receptori CCX-CKR, D6 i DARC/Duffy, kao i proteini koje izražavaju sisarski citomegalovirusi, herpes virusi i virusi boginja, ispoljavaju svojstva vezivanja za hemokinske receptore (pregled su dali Wells i Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)). Humani CC hemokini, kao što su RANTES i MCP-3, mogu izazvati brzu mobilizaciju kalcijuma preko ovih virusno kodiranih receptora. Ekspresija receptora može biti podesna za infekciju zahvaljujući subverziji nadzora normalnog imunog sistema i reakcije na infekciju. Pored toga, humani hemokinski receptori, kao što su CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 i CCR8, mogu delovati kao koreceptori za infekciju sisarskih ćelija mikrobima, kao što su, na primer, virusi humane imunodeficijencije (HIV).
[0006] Hemokinski receptori su uključeni kao važni posrednici zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti, uključujući astmu i alergijske bolesti, kao i autoimune patologije, kao što su reumatoidni artritis, Grejvova bolest, hronična opstruktivna bolest pluća, i ateroskleroza. Na primer, hemokinski receptor CCR3 se izražava, između ostalog, na eozinofilima, bazofilima, TH2 ćelijama, alveolarnim makrofagima, mastocitima, epitelnim ćelijama, mikroglija ćelijama, astrocitima i fibroblastima. CCR3 igra centralnu ulogu u privlačenju eozinofila na mesta alergijskog zapaljenja i sledstvenom aktiviranju ovih ćelija. Hemokinski ligandi za CCR3 indukuju brzo povećanje intracelularne koncentracije kalcijuma, povećanu GTP razmenu G-proteina, povećanu ERK fosforilaciju, povećanu receptorsku internalizaciju, promenu oblika eozinofila, povećanu ekspresiju ćelijskih adhezivnih molekula, ćelijsku degranulaciju, i promociju migracije. Shodno tome, agensi koji inhibiraju hemokinske receptore bi bili korisni kod takvih poremećaja i bolesti. Pored toga, agensi koji inhibiraju hemokinske receptore bi takođe bili korisni kod infektivnih bolesti, kao što je blokiranje infekcije ćelijama koje izražavaju CCR3 od strane HIV ili sprečavanje manipulacije reakcijama imunih ćelija od strane virusa kao što su citomegalovirusi.
[0007] Zbog toga je CCR3 važna meta i verovatno je da će antagonizam CCR3 biti efektivan u lečenju zapaljenskih, eozinofilnih, imunoregulatornih i infektivnih poremećaja i bolesti (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006)
[0008] U WO 2010115836 je otkriveno i opisano da su supstituisani piperidini formule 1 veoma podesni kao CCR3 antagonisti, koji imaju manje neželjenih dejstava, kao što su npr. inhibicija resorpcionih transportera norepinefrina (NET), dopamina (DAT) ili serotonina (5-HTT), kao što je opisao Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006), ili inhibicija 5HT2A, 5HT2C ili dopaminskih D2 receptora, kao što je opisao De Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211(2005), ili inhibicija hERG kanala, kao što je opisao De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006), ili inhibicija alfa 1B adrenergijskog receptora.
[0009] Shodno tome, ova jedinjenja formule 1 bi se mogla primeniti kao lek u farmaceutskim formulacijama koje su slične onima koje su poznate iz stanja tehnike (List et al., Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 4. izdanje, p70ff)
[0010] Na osnovi eksperimenata inicijalne stabilnosti sa jedinjenjima je postalo očigledno da će lekovita supstanca zahtevati stabilišuće efekte zbog proizvodnog procesa i / ili sastojaka formulacije da bi se omogućila dovoljna stabilnost pod standardnim uslovima za medikamente u skladu za propisima nadležnih organa za registraciju lekova. Pored toga, široko primenjivani standardni proizvodni procesi, kao što je direktno komprimovanje ili vodena granulacija, ne bi se mogli primeniti na jedinjenje, zbog fizičkih karakteristika lekovite supstance, kao što su nasipna gustina ili odgovarajući Hausnerov odnos, elektrostatičko naelektrisanje i svojstva površinske adhezije. Ove karakteristike mogu značajno uticati na ključne karakteristike kao što su protočnost i kompresibilnost, koje su važne za preradu lekovite supstance da bi se proizveo farmaceutski dozirani oblik.
Tabela 1: Hausnerov odnos i odgovarajuća svojstva protočnosti
[0011] Hausnerov odnos je odnos nasipne zapremine prema tapkanoj zapremini, koji se izračunava pomoću formule nasipne gustine/tapkane gustine. Nasipna gustina se meri u skladu sa Ph. Eur.2.9.15 (European Pharmacopoeia, 4. izd.) kao nasuta gustina. Tapkana gustina se meri u skladu sa Ph. Eur.2.9.15 (vidi takođe Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology], Verlag Chemie, 5. izdanje, strana 148). Hausnerov odnos je mera protočnosti/kompresibilnosti praškova i bilo bi idealno da bude blizu 1.
[0012] Shodno tome, stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi očekivao potrebu da se pronađe nova i inventivna farmaceutska formulacija za jedinjenja formule 1, da se spreči degradacija lekovite supstance u formulaciji, a naročito hidrolitičko razlaganje koje može biti izazvano vlagom iz vazduha i sadržajem vode u standardnim farmaceutskim ekscipijensima.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0013] Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima.
[0014] Prvi predmet aktuelnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule 1
pri čemu
R<1>je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil;
R<2>je H, C1-6-alkil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata
j je 1 ili 2.
prvi razređivač, drugi razređivač, sredstvo za raspadanje, sredstvo za podmazivanje i opciono vezivo, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži
10-90 % aktivnog sastojka
5-70 % prvog razređivača,
5-30 % drugog razređivača,
0-30 % veziva,
1-12 % sredstva za raspadanje, i
0.1-3 % sredstva za podmazivanje,
pri čemu su prvi i drugi razređivač izabrani iz grupe koja se sastoji od praškaste celuloze, dibaznog kalcijumfosfata anhidrovanog, dibaznog kalcijumfosfat dihidrata, eritritola, nisko supstituisane hidroksipropil celuloze, manitola, preželatinizovanog skroba ili ksilitola,
pri čemu je najmanje jedan od prvog i drugog razređivača dibazni kalcijum fosfat anhidrovani, i
pri čemu je farmaceutska kompozicija u farmaceutskom obliku filmom obložene tablete koja sadrži 2-4% obloge u vidu filma
[0015] Poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule 1, pri čemu
R<1>je H, C1-6-alkil;
R<2>je H, C1-6-alkil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata
j je 1 ili 2.
[0016] Poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule 1, pri čemu
R<1>je H, metil, etil, propil, butil;
R2je H, metil, etil, propil, butil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata, a prvenstveno je hlorid;
j je 1 ili 2, a prvenstveno je 2.
[0017] Poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule 1, pri čemu
R<1>je H, metil, etil, propil, butil;
R<2>je H, metil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata, a prvenstveno je hlorid;
j je 1 ili 2, a prvenstveno je 2.
[0018] Poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule 1, pri čemu
R<1>je H, metil;
R<2>je H, metil;
X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata, a prvenstveno je hlorid;
j je 1 ili 2, a prvenstveno je 2.
[0019] Poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži primere 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 prema tabeli dole kao hidrohlorid. Pored toga, poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži primere 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 prema tabeli dole kao di-hidrohlorid.
[0020] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je u obliku farmaceutskog oblika tablete obložene filmom koja sadrži 2-4% obloge u vidu filma.
UPOTREBLJENI IZRAZI I DEFINICIJE
[0021] Izraz "oko" znači 5% više ili manje od specifikovane vrednosti. Shodno tome, oko 100 minuta bi trebalo čitati kao od 95 do 105 minuta.
[0022] Izrazima koji ovde nisu specifično definisani bi trebalo dati značenja koja bi im dao stručnjak iz odgovarajuće oblasti u svetlu otkrivanja i u kontekstu. Kada se upotrebljavaju u ovom opisu, međutim, osim ako nije specifikovano suprotno, sledeći izrazi imaju navedena značenja i sledeća pravila su vezana za to.
U dole definisanim grupama, radikalima ili delovima, broj atoma ugljenika je često specifikovan tako da prethodi grupi, na primer, C1-6-alkil označava alkil grupu ili radikal koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. Generalno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, prva navedena podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent "C1-3-alkilaril" označava aril grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, a zadnje pomenuta je vezana za jezgro ili za grupu za koju je vezan supstituent.
[0023] U slučaju kada je jedinjenje prema predmetnom pronalasku prikazano u obliku hemijskog imena, i kao formula, u slučaju bilo kakvog neslaganja će prioritet imati formula. Zvezdica se može koristiti u podformulama da bi ukazala na vezu koja je povezana za centralni molekul, kakav je definisan.
[0024] Osim ukoliko nije specifično naznačeno, u opisu i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili ime će obuhvatati tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, dijastereomere, E/Z izomere itd ...) i njihove racemate, kao i smeše u različitim odnosima odvojenih enantiomera, smeše dijastereomera, ili smeše bilo kojih od prethodno navedenih oblika tamo gde postoje takvi izomeri i enantiomeri, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, kao što su, na primer, hidrati, uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
[0025] Izraz "C1-n-alkil", pri čemu je n ceo broj od 2 do n, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava aciklični, zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma. Na primer izraz C1-5-alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3CCH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3CCH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0026] Izraz "C1-n-haloalkil", pri čemu je n ceo broj od 2 do n, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava aciklični, zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenim atomom izabranim između fluora, hlora ili broma, a prvenstveno fluora i hlora, te posebno poželjno fluorom. Primeri obuhvataju: CH2F, CHF2, CF3.
[0027] Izraz "C3-n-cikloalkil", pri čemu je n ceo broj od 4 do n, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava ciklični, zasićeni, linearni ugljovodonični radikal sa 3 do n C atoma. Na primer, izraz C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
FARMACEUTSKI OBLICI / SASTOJCI
[0028] Opisane su čvrste farmaceutske kompozicije spremne za upotrebu/uzimanje napravljene od jedinjenja formule 1 koje obuhvataju praškove, granule, pelete, tablete, kapsule, tablete za žvakanje, disperzibilne tablete, dražeje i lozenge. Detaljnije:
• Formulacije za kapsule sadrže praškasti intermedijer jedinjenja formule 1, mešavinu intermedijera koja sadrži praškasti intermedijer, pelete ili granule dobijene uobičajenom vlažnom, suvom ili toplom-granulacijom topljenjem ili toplom-ekstruzijom topljenjem ili sušenjem-raspršivanjem podesne mešavine intermedijera, kojom su napunjene uobičajene kapsule, npr. tvrde želatinske ili HPMC kapsule.
• Formulacije za kapsule odozgo takođe mogu sadržati praškasti intermedijer jedinjenja formule 1 u kompaktiranom obliku.
• Formulacije za kapsule sadrže jedinjenje formule 1 suspendovano ili razređeno u tečnosti ili smeši tečnosti.
• Formulacije za tablete prema pronalasku obuhvataju takve tablete dobijene direktnim presovanjem podesne finalne mešavine ili tabletiranjem peleta ili granula dobijenih uobičajenom vlažnom, suvom ili toplom-granulacijom topljenjem ili toplom ekstruzijom topljenjem ili sušenjem-raspršivanjem podesne intermedijerne mešavine.
[0029] Takođe je opisan farmaceutski oblik gde se dodaje sredstvo za podešavanje pH ili pufer radi poboljšanja stabilnosti aktivnog sastojka. Sredstvo za podešavanje pH / pufer može biti bazna aminokiselina, koja ima amino grupu i alkalne karakteristike (izoelektričnu tačku, pI: 7.59-10.76), kao što su npr. L-arginin, L-lizin ili L-histidin. Sredstvo za podešavanje pH/pufer takođe može biti bazni šećerni alkohol, kao što je meglumin. Primer sredstva za podešavanje pH je meglumin ili L-arginin. L-arginin i meglumin imaju posebno podesan stabilizujući efekat na ovde opisane kompozicije, npr. sprečavanjem hemijske degradacije jedinjenja formule 1.
[0030] Opisana je farmaceutska kompozicija (npr. oralni čvrsti farmaceutski oblik, a naročito tableta) koja sadrži jedinjenje formule 1 i L-arginin ili meglumin radi stabilizacije kompozicije, a naročito protiv hemijske degradacije; kao i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata.
[0031] Podesni farmaceutski ekscipijenti koji se upotrebljavaju u okviru ovog pronalaska su uobičajeni materijali, kao što su celuloza i njeni derivati, D-manitol, dibazni kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob kao punilac, kopovidon kao vezivo, krospovidon kao sredstvo za raspadanje, magnezijum stearat kao sredstvo za podmazivanje, koloidna anhidrovana silika kao glidant, hipromeloza, polivinil alkohol kao sredstvo za oblaganje filmom, polietilen glikol kao plastifikator, titanijum dioksid, gvožđe oksid crvena/žuta kao pigment, i talk, itd.
[0032] Preciznije, farmaceutski ekscipijenti kompozicija prema pronalasku su prvi i drugi razređivač, vezivo, sredstvo za raspadanje i sredstvo za podmazivanje; dodatno sredstvo za raspadanje i dodatni glidant su sledeća opcija.
• Razređivači koji su podesni za farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku su praškasta celuloza, dibazni kalcijumfosfat anhidrovani, dibazni kalcijumfosfat dihidrat, eritritol, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, manitol, preželatinizovani skrob ili ksilitol. Između ovih razređivača dibazni kalcijumfosfat anhidrovani je jedan od prvog i drugog razređivača kompozicija prema pronalasku.
• Razređivač koji je poželjan kao drugi razređivač je gore navedeni razređivač dibazni kalcijumfosfat anhidrovani.
• Sredstva za podmazivanje koja su podesna za farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku su talk, polietilenglikol, kalcijum behenat, kalcijum stearat, natrijum stearilfumarat, hidrogenovano ricinusovo ulje ili magnezijum stearat. Poželjno sredstvo za podmazivanje je magnezijum stearat.
• Veziva podesna za farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku su kopovidon (kopolimerizati vinilpirolidona sa drugim derivatima vinila), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), polivinilpirolidon (povidon), preželatinizovani skrob, stearinsko-palmitinska kiselina, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (L-HPC); poželjni su kopovidon i preželatinizovani skrob. Gore navedena veziva preželatinizovani skrob i L-HPC ispoljavaju dodatna svojstva razređivača i sredstva za raspadanje i mogu se takođe upotrebiti kao drugi razređivač ili sredstvo za raspadanje.
• Sredstva za raspadanje koja su podesna za farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku su kukuruzni skrob, krospovidon, polakrilin kalijum, kroskarmeloza natrijum, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (L-HPC) ili preželatinizovani skrob; poželjna je kroskarmeloza natrijum.
• Kao opcioni glidant se može upotrebiti koloidni silicijum dioksid.
[0033] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže (tež. %)
10-90 % aktivnog sastojka,
5-70 % razređivača 1,
5-30 % razređivača 2,
0-30 % veziva,
1-12 % sredstva za raspadanje, i
0.1-3 % sredstva za podmazivanje
[0034] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže 10-90% aktivnog sastojka, a prvenstveno 30-70 % aktivnog sastojka (tež. %).
[0035] Formulacija za tablete prema pronalasku je obložena filmom, uz korišćenje podesnih obloga za koje je poznato da ne utiču negativno na svojstva rastvaranja finalne formulacije. Na primer, tablete mogu biti snabdevene zaptivnom prevlakom radi zaštite okruženja pacijenta i kliničkog osoblja, kao i radi svrhe zaštite od vlage rastvaranjem polimera velike molekulske težine, kao što su polivinilpirolidon ili polivinil alkohol ili hidroksipropil-metilceluloza zajedno sa plastifikatorima, sredstvima za podmazivanje i opciono pigmentima i tenzidima u vodi ili organskom rastvaraču, kao što je aceton, i raspršivanjem ove smeše na jezgra tableta unutar opreme za oblaganje, kao što je uređaj za prevlačenje u sudu ili uređaj za prevlačenje sa fluidizovanim slojem sa vursterovim umetkom.
[0036] Dodatno tome, sredstva kao što su pčelinji vosak, šelak, celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, zein, polimeri koji obrazuju film, kao što su hidroksipropil celuloza, etilceluloza i polimerni metakrilati, mogu se naneti na tablete, uz uslov da prevlaka nema bitan efekat na dezintegraciju/rastvaranje farmaceutskog oblika i da oblaganje farmaceutskog oblika ne utiče na njegovu stabilnost.
[0037] Posle oblaganja filmom farmaceutskog oblika, na zaptiveni farmaceutski oblik može biti naneta šećerna obloga. Šećerna obloga može sadržati saharozu, dekstrozu, sorbitol i slično ili njihove smeše. Ako je poželjno, šećernom rastvoru mogu biti dodate boje ili sredstva za povećanje neprozirnosti.
[0038] Čvrste formulacije prema predmetnom pronalasku teže da budu higroskopne. One mogu biti zapakovane korišćenjem PVC-blistera, PVDC-blistera ili ambalažnog materijala otpornog na vlagu, kao što je aluminijumska folija za blister pakovanja, alu/alu blister, providni ili neprovidni polimerni blister sa džepom, polipropilenske cevi, staklene boce i HDPE boce koji opciono sadrže karakteristiku za sprečavanje otvaranja od strane dece ili može biti očigledno da su otvarani. Primarni ambalažni materijal može sadržati desikant, kao što su molekulska sita ili silika gel da bi se poboljšala hemijska stabilnost API. Neprovidna ambalaža, kao što su obojeni materijali blistera, cevi, smeđe staklene boce ili slično se mogu koristiti za produžavanje roka trajanja API smanjenjem foto degradacije.
DOZIRANJA
[0039] Opseg doza jedinjenja formule 1 je obično između 100 i 1000 mg, a naročito između 200 i 900 mg, 300 i 900 mg ili 350 i 850 mg ili 390 i 810 mg. Moguće je davati jednu ili dve tablete, a poželjne su dve tablete za dnevnu oralnu dozu od 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg, a prvenstveno od 350, 400, 450, 750, 800,
[0040] Opseg doza može se ostvariti jednom tabletom ili dvema tabletama; prvenstveno se daju dve tablete, od kojih svaka sadrži polovinu doze.
[0041] Primena aktivnog sastojka se može vršiti do tri puta dnevno, a prvenstveno jednom ili dva puta dnevno. Specifične jačine doza su 400 mg ili 800 mg.
METODI PROIZVODNJE
Direktna kompresija
[0042] Zbog loših svojstava protočnosti lekovite supstance i visokog Hausnerovog faktora od pribl.1.40 proces direktne kompresije za proizvodnju tableta nije ostvarljiv. Zbog toga mora da bude izveden proces granulacije (vlažne ili suve granulacije).
Vlažna granulacija
[0043] U procesu vlažne granulacije tečnost za granulaciju je rastvarač, kao što su voda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, a prvenstveno etanol, i sadrži vezivo kao što je kopovidon. Rastvarač je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Aktivni sastojak i drugi ekscipijenti, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje se prethodno mešaju i granulišu sa tečnošću za granulaciju korišćenjem granulatora sa visokim smicanjem. Korak vlažne granulacije je praćen opcionim korakom vlažnog prosejavanja, sušenjem i suvim prosejavanjem granula. Na primer, za sušenje se može upotrebiti sušač sa fluidiziranim slojem.
[0044] Osušene granule se prosejavaju kroz podesno sito. Posle dodavanja drugih ekscipijenata, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, smeša se meša u podesnom uobičajenom blenderu, kao što je gravitacioni blender, što je praćeno dodavanjem sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat i finalnim mešanjem u blenderu.
[0045] Shodno tome, ilustrativni proces vlažne granulacije za pripremu farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrži
a. rastvaranje veziva, kao što je kopovidon, u rastvaraču, kao što je etanol, na ambijentalnoj temperaturi da bi se proizvela tečnost za granulaciju;
b. mešanje CCR3 antagonista, razređivača i sredstva za raspadanje u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks;
c. ovlaživanje premiksa sa tečnosti za granulaciju, a zatim granulaciju ovlaženog premiksa, na primer, u mikseru sa visokim smicanjem;
d. opciono prosejavanje granulisanog premiksa kroz sito sa veličinom otvora od najmanje 1.0 mm, a prvenstveno od 3 mm;
e. sušenje granulata na vazduhu ulazne temperature od oko 40-75°C, a prvenstveno na 55-65°C, na primer, u sušaču sa fluidiziranim slojem sve dok se ne dobije željeni gubitak vrednosti sušenja u opsegu od 1-3 %;
f. uklanjanje grudvica iz osušenog granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.6 mm-1.6 mm, a prvenstveno od 1.0 mm; i
g. dodavanje prvenstveno prosejanog sredstva za podmazivanje granulatu radi finalnog mešanja, na primer, u kockastom mikseru.
[0046] U varijantnom procesu deo ekscipijenata, kao što je deo sredstva za raspadanje (npr. kukuruzni skrob) ili razređivača (npr. preželatinizovani skrob) ili dodatno sredstvo za raspadanje (krospovidon) mogu biti dodati ekstragranularno pre koraka g finalnog mešanja.
[0047] U sledećoj varijatnoj verziji procesa granulat proizveden u koracima a do e se proizvodi jednokomornim procesom granulacije sa visokim smicanjem, a zatim sušenjem u jednokomornom granulatoru.
[0048] Za pripremanje tableta ili jezgara tableta finalna mešavina se dalje komprimuje u tablete ciljne težine jezgra tablete, odgovarajuće veličine i čvrstoće pri lomljenju, uz korišćenje podesne prese za tablete. Za pripremu filmom obloženih tableta se priprema suspenzija za oblaganje, pa se komprimovana jezgra tableta oblažu suspenzijom za oblaganje dok težina ne poraste za oko 2-4 %, a prvenstveno oko 3%, uz korišćenje standardne obloge u vidu filma. Rastvarač za oblogu u vidu filma je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Da bi se smanjila potrebna količina sredstva za podmazivanje u tabletama jedna opcija je da se upotrebi spoljašnji sistem za podmazivanje.
Granulacija u fluidiziranom sloju
[0049] U procesu vlažne granulacije tečnost za granulaciju je rastvarač, kao što su voda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, a prvenstveno etanol, i sadrži vezivo kao što je kopovidon. Rastvarač je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Aktivni sastojak i drugi ekscipijenti, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, se prethodno mešaju, pa se granulišu sa tečnosti za granulaciju uz korišćenje granulatora sa fluidiziranim slojem. Korak granulacije je praćen suvim prosejavanjem granula.
[0050] Osušene granule se prosejavaju kroz podesno sito. Posle dodavanja drugih ekscipijenata, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, smeša se meša u podesnom uobičajenom blenderu, kao što je gravitacioni blender, što je praćeno dodavanjem sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, i finalnim mešanjem u blenderu.
[0051] Shodno tome, ilustrativni proces vlažne granulacije za pripremu farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrži
a. rastvaranje veziva, kao što je kopovidon, u rastvaraču, kao što je prečišćena voda, na ambijentalnoj temperaturi da bi se proizvela tečnost za granulaciju;
b. mešanje CCR3 antagonista, razređivača, i sredstva za raspadanje u fluidiziranom sloju, da bi se proizveo premiks;
c. granulaciju premiksa sa tečnošću za granulaciju u granulatoru sa fluidiziranim slojem; d. izvođenje koraka sušenja granulata na vazduhu ulazne temperature od oko 40-75°C, a prvenstveno na 55-65°C; sve dok se ne dobije željeni gubitak vrednosti sušenja u opsegu od 1-3 %;
e. uklanjanje grudvica iz osušenog granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.6 mm-1.6 mm, a prvenstveno od 1.0 mm; i
f. dodavanje prvenstveno prosejanog sredstva za podmazivanje granulatu radi finalnog mešanja, na primer, u kockastom mikseru.
[0052] U varijantnom procesu deo ekscipijenata, kao što je deo sredstva za raspadanje (npr. kukuruzni skrob) ili razređivača (npr. preželatinizovani skrob) ili dodatno sredstvo za raspadanje (krospovidon) se može dodati ekstragranularno pre koraka F finalnog mešanja.
[0053] Za pripremanje tableta ili jezgara tableta finalna mešavina se dalje komprimuje u tablete ciljne težine jezgra tablete, odgovarajuće veličine i čvrstoće pri lomljenju, uz korišćenje podesne prese za tablete.
[0054] Za pripremu filmom obloženih tableta se priprema suspenzija za oblaganje, pa se komprimovana jezgra tableta oblažu suspenzijom za oblaganje dok težina ne poraste za oko 2-4 %, a prvenstveno oko 3%, uz korišćenje standardne obloge u vidu filma. Rastvarač za oblogu u vidu filma je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Da bi se smanjila potrebna količina sredstva za podmazivanje u tabletama jedna opcija je da se upotrebi spoljašnji sistem za podmazivanje.
Topla granulacija topljenjem
[0055] U procesu tople granulacije topljenjem, vezivo je sredstvo za topljenje, kao što su polietilen glikol, stearinska kiselina, stearinsko-palmitinska kiselina, poloksamer, gliceril monostearat ili polietilen oksid. Aktivni sastojak i drugi ekscipijenti, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, se prethodno mešaju, pa se granulišu sa vezivom uz korišćenje, na primer, granulatora sa visokim smicanjem. Korak granulacije je praćen korakom hlađenja, i prosejavanja granula.
[0056] Granule se se prosejavaju kroz podesno sito. Posle dodavanja drugih ekscipijenata, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, smeša se meša u podesnom uobičajenom blenderu, kao što je gravitacioni blender, što je praćeno dodavanjem sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, i finalnim mešanjem u blenderu.
[0057] Shodno tome, ilustrativni proces vlažne granulacije za pripremu farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrži
a. mešanje CCR3 antagonista, razređivača, i sredstva za raspadanje u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks;
b. zagrevanje premiksa i prateća granulacija premiksa, na primer, u mikseru sa visokim smicanjem;
c. hlađenje granulata na pribl.28°
d. uklanjanje grudvica iz granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.6 mm-1.6 mm, a prvenstveno od 1.0 mm; i
e. dodavanje prvenstveno prosejanog sredstva za podmazivanje granulatu radi finalnog mešanja, na primer, u kockastom mikseru.
[0058] U varijantnom procesu deo ekscipijenata, kao što je deo sredstva za raspadanje (npr. kukuruzni skrob) ili razređivača (npr. preželatinizovani skrob) ili dodatno sredstvo za raspadanje (krospovidon) se mogu dodati ekstragranularno pre koraka e finalnog mešanja.
[0059] U drugoj varijantnoj verziji procesa granulat proizveden u koracima a do c se proizvodi jednokomornom granulacijom sa visokim smicanjem.
[0060] Za pripremanje tableta ili jezgara tableta finalna mešavina se dalje komprimuje u tablete ciljne težine jezgra tablete, odgovarajuće veličine i čvrstoće pri lomljenju, uz korišćenje podesne prese za tablete. Za pripremu filmom obloženih tableta se priprema suspenzija za oblaganje, pa se komprimovana jezgra tableta oblažu suspenzijom za oblaganje dok težina ne poraste za oko 2-4 %, a prvenstveno oko 3%, uz korišćenje standardne obloge u vidu filma. Rastvarač za oblogu u vidu filma je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Da bi se smanjila potrebna količina sredstva za podmazivanje u tabletama jedna opcija je da se upotrebi spoljašnji sistem za podmazivanje.
Kompaktiranje valjkom
[0061] U procesu suve granulacije sam aktivni sastojak ili aktivni sastojak zajedno sa sredstvom za podmazivanje ili aktivni sastojak i razređivač ili smeša razređivača i sredstva za podmazivanje se prethodno mešaju, pa se kompaktiraju korišćenjem kompaktora sa valjkom. Korak suve granulacije je praćen sa jednim ili dva koraka prosejavanja.
[0062] Granule se prosejavaju kroz podesno sito. Posle dodavanja drugih ekscipijenata, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, smeša se meša u podesnom uobičajenom blenderu, kao što je gravitacioni blender, što je praćeno dodavanjem sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, i finalnim mešanjem u blenderu.
[0063] Shodno tome, ilustrativni proces suve granulacije za pripremu farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrži
a. mešanje CCR3 antagonista, razređivača, i sredstva za podmazivanje u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks;
b. kompaktiranje premiksa korišćenjem kompaktora sa valjkom;
c. prosejavanje granulisanog premiksa kroz sito sa veličinom otvora od najmanje 0.6 mm, a prvenstveno 0.8 mm;
d. uklanjanje grudvica iz granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.6 mm-1.6 mm, a prvenstveno od 1.0 mm; i
e dodavanje dodatnog razređivača i sredstva za raspadanje i mešanje u podesnom blenderu;
f. dodavanje prvenstveno prosejanog sredstva za podmazivanje granulatu radi finalnog mešanja, na primer, u kockastom mikseru.
[0064] U varijantnom procesu deo ekscipijenata, kao što je deo sredstva za raspadanje ili vezivo (kopovidon) se može dodati intragranularno pre koraka b granulacije.
[0065] Za pripremanje tableta ili jezgara tableta finalna mešavina se dalje komprimuje u tablete ciljne težine jezgra tablete, odgovarajuće veličine i čvrstoće pri lomljenju, uz korišćenje podesne prese za tablete.
[0066] Za pripremu filmom obloženih tableta se priprema suspenzija za oblaganje, pa se komprimovana jezgra tableta oblažu suspenzijom za oblaganje dok težina ne poraste za oko 2-4 %, a prvenstveno oko 3%, uz korišćenje standardne obloge u vidu filma. Rastvarač za oblogu u vidu filma je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Da bi se smanjila potrebna količina sredstva za podmazivanje u tabletama jedna opcija je da se upotrebi spoljašnji sistem za podmazivanje.
Topla ekstruzija topljenjem
[0067] U procesu tople ekstruzije topljenjem, vezivo je sredstvo za topljenje, kao što su polietilen glikol, stearinska kiselina, stearinsko-palmitinska kiselina, poloksamer, vitamin E TGPS, gliceril monostearat ili polietilen oksid. Aktivni sastojak i drugi ekscipijenti, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, se prethodno mešaju, pa se granulišu sa vezivom uz korišćenje ekstrudera. Korak granulacije je praćen korakom hlađenja, i prosejavanja granula.
[0068] Granule se prosejavaju kroz podesno sito. Posle dodavanja drugih ekscipijenata, sa izuzetkom sredstva za podmazivanje, smeša se meša u podesnom uobičajenom blenderu, kao što je gravitacioni blender, što je praćeno dodavanjem sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, i finalnim mešanjem u blenderu.
[0069] Shodno tome, ilustrativni proces tople ekstruzije topljenjem za pripremu farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrži
a. mešanje CCR3 antagonista i veziva u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks; b. granulaciju zagrejanog premiksa u ekstruderu;
c. opciono prosejavanje granulisanog premiksa kroz sito sa veličinom otvora od najmanje 1.0 mm, a prvenstveno od 3 mm;
d. uklanjanje grudvica iz granulata, na primer, prosejavanjem kroz sito sa veličinom otvora od 0.6 mm-1.6 mm, a prvenstveno od 1.0 mm;
e. i dodavanje razređivača i sredstva za raspadanje i mešanje u podesnom blenderu f. dodavanje prvenstveno prosejanog sredstva za podmazivanje granulatu radi finalnog mešanja, na primer, u kockastom mikseru.
[0070] U varijantnom procesu deo ekscipijenata, kao što je deo sredstva za raspadanje ili razređivač ili dodatno sredstvo za raspadanje, može se dodati intragranularno pre koraka b ekstruzije.
[0071] Za pripremanje tableta ili jezgara tableta finalna mešavina se dalje komprimuje u tablete ciljne težine jezgra tablete, odgovarajuće veličine i čvrstoće pri lomljenju, uz korišćenje podesne prese za tablete.
[0072] Za pripremu filmom obloženih tableta se priprema suspenzija za oblaganje, pa se komprimovana jezgra tableta oblažu suspenzijom za oblaganje dok težina ne poraste za oko 2-4 %, a prvenstveno oko 3%, uz korišćenje standardne obloge u vidu filma. Rastvarač za oblogu u vidu filma je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Da bi se smanjila potrebna količina sredstva za podmazivanje u tabletama jedna opcija je da se upotrebi spoljašnji sistem za podmazivanje.
PRIMERI
[0073] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenja formule 1. Ove farmaceutske formulacije se mogu primenitu za lečenje bolesti povezanih sa CCR3 receptorom. Test vezivanja CCR3 receptora koji pokazuje ovu aktivnost je već bio opisan u WO 2010115836. Ki vrednosti za jedinjenja formule 1 (humani eotaksin-1 za humani CCR3-receptor) su prikazani u donjoj tabeli. Kada se ovde koristi, "aktivnost" treba da znači da jedinjenje ispoljava inhibiciju od 50% za 1μM ili veću u gore navedenim testovima. Takav rezultat ukazuje na intrinsičnu aktivnost jedinjenja kao inhibitora CCR3 receptorske aktivnosti.
[0074] Primeri jedinjenja formule 1 se mogu sintetizovati prema opisu WO 2010115836. Soli ovih primera se mogu formirati kristalizacijom slobodnih baza iz rastvora koji sadrži HCl.
Prvenstveni primeri 1, 23, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 su u obliku dihidrohlorida.
PRIMER ZA DEGRADACIJU
[0075] Tečna hromatografija visokih performansi (engl. High Performance Liquid Chromatography, skr. HPLC) sa reverzno-faznom kolonom i gradijentom sa puferom/acetonitrilom i UV kvantifikacijom je bila korišćena za kvantifikaciju proizvoda degradacije.
[0076] Rezultati stabilnosti čuvanja pod uslovima stresa (boce na 40°C / 60°C) i čuvanja na otvorenom na 25°C/60% r.h. za čistu lekovitu supstancu i drugačija formulacija za tablete obezbeđuju dokaz da je bilo ostvareno značajno povećanje stabilnosti zbog formulacije.
[0077] Lekovita supstanca koja je čuvana na otvorenom tokom jedne nedelje na 25°C/60% r.h. je postala tečna, što je bilo praćeno degradacijom (ukupna degradacija 2.5 %). Zbog čuvanja u zatvorenom kontejneru tokom 3 meseca je bila kvantifikovana ukupna degradacija od 43 %.
[0078] Različiti razvijeni principi formulacije pokazuju da pod istim uslovima i sličnim pakovanjem nije bilo degradacije (alu/alu blister bez proizvoda degradacije > 0.1% posle 3 meseca), a za uslove čuvanja na otvorenom na 25°C/60% r.h. (1 nedelja) je ukupna degradacija 0.7%.
[0079] Prema međunarodno prihvaćenim metodologijama (npr. ICH Q3b) poboljšane karakteristike stabilnosti omogućavaju davanje novog hemijskog entiteta pacijentima.
TABLETE
[0080] Sa gornjim jedinjenjima tj. primerima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 u obliku hidrohlorida ili primerima 1, 23, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 u obliku dihidrohlorida mogu biti napravljeni sledeći neograničavajući primeri čvrstih farmaceutskih kompozicija. Primeri koji ne spadaju u okvir patentnih zahteva su namenjeni samo za ilustrativne svrhe.
Primer 1 - Formulacija za tablete - vlažna granulacija
[0081] Kopovidon je rastvoren u etanolu na ambijentalnoj temperaturi da bi se proizvela tečnost za granulaciju. Aktivni sastojak CCR3 antagonist, laktoza i deo krospovidona su pomešani u podesnom mikseru da bi se proizveo premiks. Premiks je ovlažen pomoću tečnosti za granulaciju, pa je zatim granulisan. Vlažni granulat je opciono prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.6-3.0 mm. Granulat je osušen na 45 °C u podesnom sušaču sve dok rezidualni sadržaj vlage nije odgovarao gubitku od 1-3 % pri sušenju. Osušeni granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm. Granulat je pomešan sa delom krospovidona i mikrokristalne celuloze u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 2 - Formulacija za tablete - granulacija topljenjem
[0082] Aktivni sastojak CCR3 antagonist, laktoza, deo mkc, polietilen glikol, laktoza i deo krospovidon su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je zagrejan u mikseru sa visokim smicanjem, pa je zatim granulisan. Vreli granulat je ohlađen do sobne temperature i onda je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm. Granulat je pomešan sa delom krospovidona i mikrokristalne celuloze u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 3 - Formulacija za tablete - topla granulacija topljenjem
[0083] Aktivni sastojak CCR3 antagonist, manitol, polietilen glikol i deo krospovidona su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je zagrejan u mikseru sa visokim smicanjem, pa je zatim granulisan. Vreli granulat je ohlađen do sobne temperature i onda je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm. Granulat je pomešan sa delom krospovidona i manitola u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 4 - Formulacija za tablete - topla ekstruzija topljenjem
[0084] Aktivni sastojak CCR3 antagonist i stearinsko-palmitinska kiselina su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je ekstrudiran u dvopužnom ekstruderu, pa je zatim granulisan. Granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm. Granulat je pomešan sa manitolom i krospovidonom u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 5 - Formulacija za tablete - topla ekstruzija topljenjem
[0085] Aktivni sastojak CCR3 antagonist i stearinsko-palmitinska kiselina su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je ekstrudiran u dvopužnom ekstruderu, pa je zatim granulisan. Granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm. Granulatom su direktno punjene tvrde kapsule. Može se dobiti sledeća kompozicija za kapsule:
Primer 6 - Formulacija za tablete - kompaktiranje valjkom
[0086] Aktivni sastojak CCR3 antagonist, deo manitola i krospovidona i magnezijum stearat su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je kompaktiran sa kompaktorom sa valjkom, pa je zatim granulisan. Opciono, granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Granulat je pomešan sa delom manitola i krospovidona u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 7.1 - Formulacija za tablete - kompaktiranje valjkom
[0087] Aktivni sastojak CCR3 antagonist i magnezijum stearat su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je kompaktiran sa kompaktorom sa valjkom, pa je zatim granulisan. Opciono, granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Granulat je pomešan sa manitolom i kroskarmeloza natrijumom u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 7.2 - Formulacija za tablete - kompaktiranje valjkom
[0088] Aktivni sastojak CCR3 antagonist je kompaktiran sa kompaktorom sa valjkom, pa je zatim granulisan. Opciono, granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Granulat je pomešan sa dibaznim kalcijumfosfatom anhidrovanim, mikrokristalnom celulozom i kroskarmeloza natrijumom u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 8 - Formulacija za tablete - kompaktiranje valjkom
[0089] Aktivni sastojak CCR3 antagonist i magnezijum stearat su pomešani u podesnom mikseru, da bi se proizveo premiks. Premiks je kompaktiran sa kompaktorom sa valjkom, pa je zatim granulisan. Opciono, granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Granulat je pomešan sa mikrokristalnom celulozom i krospovidonom u podesnom mikseru. Ovoj mešavini je dodat magnezijum stearat posle propuštanja kroz sito sa otvorima od 1.0 mm radi uklanjanja grudvica. Posle toga je proizvedena finalna mešavina finalnim mešanjem u podesnom mikseru, pa je komprimovana u tablete. Može se dobiti sledeća kompozicija tableta:
Primer 9.1 - Formulacija za obložene tablete
[0090] Jezgra tableta prema gore navedenim formulacijama se mogu upotrebiti za proizvodnju filmom obloženih tableta. Hidroksipropil metilceluloza (HPMC), polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid su suspendovani u prečišćenoj vodi u podesnom mikseru na ambijentalnoj temperaturi da bi se proizvela suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su oblagana suspenzijom za oblaganje sve dok im nije porasla težina za oko 3 % da bi se proizvele filmom obložene tablete. Može se dobiti sledeća obloga u vidu kompozicija filma:
Primer 9.2 - Formulacija za obložene tablete
[0091] Jezgra tableta prema gore navedenim formulacijama se mogu upotrebiti za proizvodnju filmom obloženih tableta. Polivinil alkohol (PVA), polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid su suspendovani u prečišćenoj vodi u podesnom mikseru na ambijentalnoj temperaturi da bi se proizvela suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su oblagana suspenzijom za oblaganje sve dok im nije porasla težina za oko 3 % da bi se proizvele filmom obložene tablete. Može se dobiti sledeća obloga u vidu kompozicija filma:
INDIKACIJE
[0092] Jedinjenja formule 1 koja su opisana gore su korisna za proizvodnju farmaceutske formulacije za prevenciju i/ili lečenje bolesti kod kojih je uključena aktivnost CCR3-receptora.
[0093] Poželjna je proizvodnja leka za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti respiratornog ili gastrointestinalnog trakta, zapaljenskih bolesti zglobova i alergijskih bolesti nazofarinksa, očiju i kože, uključujući astmu i alergijske bolesti, eozinofilne bolesti, infekciju patogenim mikrobima (koji, po definiciji, obuhvataju viruse), kao i autoimune patologije, kao što su reumatoidni artritis i ateroskleroza, kao i bolesti povezane sa abnormalno povećanom neovaskularizacijom, kao što su makularna degeneracija povezana sa starošću (AMD), uključujući suvu makularnu degeneraciju povezanu sa starošću (dAMD) i vlažnu makularnu degeneraciju povezanu sa starošću (wAMD); dijabetičarska retinopatija i dijabetičarski makularni edem, retinopatija prerane zrelosti (ROP), centralna retinalna venska okluzija (CRVO), nazalna polipoza, eozinofilni ezofagitis, eozinofilni gastroenteritis (npr. eozinofilni gastritis i eozinofilni ententeritis), hipereozinofilni sindrom i Čarg-Štrausov sindrom.
[0094] Makularna degeneracija povezana sa starošću je vodeći uzrok slepila širom sveta. Većina slepila od AMD nastaje usled invazije retine horoidnom neovaskularizacijom. CCR3 je specifično izražen u horoidnim neovaskularnim endotelnim ćelijama AMD pacijenata. Kod često korišćenog mišijeg životinjskog modela sa AMD laserskom povredom indukovana horoidna neovaskularizacija je bila smanjena genskom deplecijom CCR3 ili CCR3 liganada, kao i lečenjem miševa anti-CCR3 antitelom ili CCR3 antagonistom (Takeda et al, Nature 2009, 460(7252):225-30).
[0095] Najpoželjnija je proizvodnja leka za prevenciju i/ili lečenje npr. zapaljenskih ili alergijskih bolesti i stanja, uključujući respiratorne alergijske bolesti, kao što su astma, perenijalni i sezonski alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, bolesti hipersenzitivnosti pluća, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilni celuliti (npr. Velov sindrom), eozinofilne pneumonije (npr. Leflerov sindrom, hronična eozinofilna pneumonija), eozinofilni fasciitis (npr. Šulmanov sindrom), hipersenzitivnost odloženog tipa, intersticijalne bolesti pluća (ILD) (npr. idiopatska plućna fibroza, ili ILD povezan sa reumatoidnim artritisom, sistemski lupus eritematozus, ankilozirajući spondilitis, sistemska skleroza, Sjegrenov sindrom, polimiozitis ili dermatomiozitis); nealergijska astma; vežbanjem indukovana bronhokonstrikcija; sistemske anafilaktičke ili hipersenzitivne reakcije, alergije na lekove (npr. na penicilin, cefalosporine), eozinofilno-mijalgični sindrom zbog unošenja kontaminiranog triptofana, alergije na ubod insekata; autoimune bolesti, kao što su reumatoidni artritis, psorijatični artritis, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, mijastenija gravis, imuna trombocitopenija (adultna ITP, neonatalna trombocitopenija, pedijatrijska ITP), imuna hemolitička anemija (auto-imuna i indukovana lekovima), Evansov sindrom (imune citopenije trombocita i crvenih krvnih zrnaca), Rh bolest novorođenčadi, Goodpasturov sindrom (anti-GBM bolest), celijakija, auto-imuni kardio-miopatični juvenilno nastali dijabetes; glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behčetova bolest; odbacivanje grafta (npr. pri transplantaciji), uključujući odbacivanje alografta ili bolest graft protiv domaćina; zapaljenske bolesti creva, kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis; spondiloartropatije; skleroderma; psorijaza (uključujući psorijazu posredovanu T ćelijama) i zapaljenske dermatoze, kao što su dermatitis, ekcem, atopični dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, urtikarija; vaskulitis (npr. nekrotizirajući, kutani i hipersenzitivni vaskulitis); erythema nodosum; eozinofilni miozitis, eozinofilni fasciitis; kanceri sa infiltracijom leukocita kože ili organa; hronična opstruktivna bolest pluća, makularna degeneracija povezana sa starošću (AMD), dijabetičarska retinopatija i dijabetičarski makularni edem.
[0096] Takođe je opisana proizvodnja leka za prevenciju i/ili lečenje bolesti izabranih između makularne degeneracije povezane sa starošću (AMD), uključujući suvu makularnu degeneraciju povezanu sa starošću (dAMD) i vlažnu makularnu degeneraciju povezanu sa starošću (wAMD); dijabetičarsku retinopatiju i dijabetičarski makularni edem; i retinopatiju prerane zrelosti (ROP).

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje formule 1
    pri čemu R<1>je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil; R<2>je H, C1-6-alkil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata, j je 1 ili 2, prvi razređivač, drugi razređivač, sredstvo za raspadanje, sredstvo za podmazivanje i opciono vezivo, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 10-90 % aktivnog sastojka 5-70 % prvog razređivača, 5-30 % drugog razređivača, 0-30 % veziva, 1-12 % sredstva za raspadanje, i 0.1-3 % sredstva za podmazivanje, pri čemu su prvi i drugi razređivač izabrani iz grupe koja se sastoji od praškaste celuloze, dibaznog kalcijumfosfata anhidrovanog, dibaznog kalcijumfosfata dihidrata, eritritola, nisko supstituisane hidroksipropil celuloze, manitola, preželatinizovanog skroba ili ksilitola, pri čemu je najmanje jedan od prvog i drugog razređivača dibazni kalcijum fosfat anhidrovani, i pri čemu je farmaceutska kompozicija u farmaceutskom obliku filmom obložene tablete koja sadrži 2-4% obloge u vidu filma.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je H, metil; R<2>je H, metil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartrata; j je 1 ili 2.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu X jeste hlorid i jednak je 2.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 3, koja sadrži dodatno sredstvo za raspadanje.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 4, koja sadrži dodatni glidant.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 5, pri čemu je sredstvo za podmazivanje talk, polietilenglikol, kalcijum behenat, kalcijum stearat, hidrogenovano ricinusovo ulje ili magnezijum stearat.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 6, pri čemu je vezivo kopovidon (kopolimerizati vinilpirolidona sa drugim derivatima vinila), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC) ili polivinilpirolidon (Povidon).
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 7, pri čemu je sredstvo za raspadanje kroskarmeloza natrijum.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 8, pri čemu je opcioni glidant koloidni silicijum dioksid.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu je dodatno sredstvo za raspadanje krospovidon.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu obloga u vidu filma sadrži sredstvo za formiranje filma, plastifikator, glidant i opciono jedan ili više pigmenata.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, pri čemu obloga u vidu filma sadrži polivinil alkohol (PVA) ili hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190050A 2012-04-04 2013-04-02 Farmaceutske formulacije koje sadrže ccr3 antagoniste RS58360B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12163078 2012-04-04
EP13714618.9A EP2833864B1 (en) 2012-04-04 2013-04-02 Pharmaceutical formulations comprising ccr3 antagonists
PCT/EP2013/056867 WO2013149987A1 (en) 2012-04-04 2013-04-02 Pharmaceutical formulations comprising ccr3 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58360B1 true RS58360B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=49292482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190050A RS58360B1 (sr) 2012-04-04 2013-04-02 Farmaceutske formulacije koje sadrže ccr3 antagoniste

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10213421B2 (sr)
EP (3) EP3524230B1 (sr)
JP (4) JP6320990B2 (sr)
KR (2) KR102338465B1 (sr)
CN (1) CN104203213A (sr)
AR (1) AR090596A1 (sr)
AU (1) AU2013245028B2 (sr)
BR (1) BR112014024479A8 (sr)
CA (1) CA2869058C (sr)
CL (1) CL2014002524A1 (sr)
CY (1) CY1121137T1 (sr)
DK (2) DK2833864T3 (sr)
EA (1) EA027627B1 (sr)
ES (3) ES3044310T3 (sr)
HR (1) HRP20190069T1 (sr)
HU (2) HUE041519T2 (sr)
IL (1) IL234299A (sr)
IN (1) IN2014DN07082A (sr)
LT (1) LT2833864T (sr)
MX (1) MX358307B (sr)
NZ (1) NZ628993A (sr)
PH (1) PH12014502241A1 (sr)
PL (2) PL2833864T3 (sr)
PT (2) PT2833864T (sr)
RS (1) RS58360B1 (sr)
SI (1) SI2833864T1 (sr)
SM (1) SMT201900121T1 (sr)
TR (1) TR201821285T4 (sr)
TW (1) TW201400115A (sr)
UY (1) UY34730A (sr)
WO (1) WO2013149987A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
SG11201909245PA (en) * 2017-04-05 2019-11-28 Alkahest Inc Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors
MY199462A (en) * 2017-04-05 2023-10-30 Alkahest Inc Methods and compositions for treating retina-associated disease using ccr3-inhibitors
CA3076017A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating pruritus, xerosis, and associated disease using ccr3-inhibitors
MY198220A (en) 2018-05-15 2023-08-14 Alkahest Inc Treatment Of Aging-Associated Disease With Modulators Of Leukotriene A4 Hydrolase
CN112789044A (zh) * 2018-09-26 2021-05-11 万能溶剂有限公司 使用ccr3-抑制剂治疗衰老相关损伤的方法及组合物
AU2021287906B2 (en) 2020-06-11 2025-09-11 Alkahest Inc. Methods of improving retina-associated disease outcome using CCR3-inhibitors
WO2022045226A1 (ja) 2020-08-27 2022-03-03 Ａｇｃ株式会社 無アルカリガラスおよびガラス板
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7907121L (sv) 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4992277A (en) 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
IL116539A (en) * 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
KR20010012402A (ko) * 1997-05-09 2001-02-15 세이지 파마슈티칼스, 인크. 안정한 약제학적 경구 투여형
US6433165B1 (en) 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1999038514A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US20040082788A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-29 Chemgenex Therapeutics, Inc. Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
CA2882022A1 (en) 2003-09-11 2005-03-24 Walter Newman Monoclonal antibodies against hmgb1
RU2006117631A (ru) 2003-10-24 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Антагонисты рецептора ссr3
WO2005049559A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidine-substituted indoles- or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (ccr-3)
EP1725235B1 (en) 2004-02-05 2009-04-15 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists
JP2006137718A (ja) 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
JP3701964B1 (ja) 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩
JP5080450B2 (ja) 2005-04-30 2012-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なピペリジン置換インドール
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2008049874A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
EP2079731B1 (en) 2006-10-27 2011-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel substituted piperidyl-propane-thiols
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
US8008092B2 (en) 2007-10-09 2011-08-30 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
JP2011500780A (ja) 2007-10-24 2011-01-06 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規結晶形
TW201000446A (en) 2008-05-30 2010-01-01 Astrazeneca Ab New compounds useful in pain therapy
WO2010052727A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Ideal Cures Private Limited High performance film coating compositions
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
KR101687144B1 (ko) 2009-04-22 2016-12-15 액시킨 파마수티컬스 인코포레이티드 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제
EP2727908A3 (en) * 2009-04-22 2014-08-20 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2,5-disubstituted arylsulfonamide CCR3 antagonists
EP2523654A4 (en) * 2010-01-11 2014-08-06 Mohamed Shafee Muneera IMMEDIATE RELEASE COMPOSITIONS OF MEDICAMENTS LABILES ACIDES
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP2833864A1 (en) 2015-02-11
JP6700332B2 (ja) 2020-05-27
TW201400115A (zh) 2014-01-01
ES2715844T3 (es) 2019-06-06
IN2014DN07082A (sr) 2015-04-10
KR102338465B1 (ko) 2021-12-14
US10213421B2 (en) 2019-02-26
MX358307B (es) 2018-08-14
EP3970693B1 (en) 2025-07-02
JP2018138557A (ja) 2018-09-06
LT2833864T (lt) 2019-03-12
CY1121137T1 (el) 2020-05-29
JP2020143080A (ja) 2020-09-10
PL2833864T3 (pl) 2019-05-31
PH12014502241A1 (en) 2014-12-15
AU2013245028B2 (en) 2017-04-20
AU2013245028A1 (en) 2014-09-11
EP2833864B1 (en) 2018-12-19
PL3524230T3 (pl) 2022-01-10
CN104203213A (zh) 2014-12-10
JP2015512433A (ja) 2015-04-27
MX2014011787A (es) 2014-12-05
DK2833864T3 (en) 2019-02-18
EP3524230B1 (en) 2021-08-11
EP3970693A1 (en) 2022-03-23
KR20140140064A (ko) 2014-12-08
TR201821285T4 (tr) 2019-01-21
PT2833864T (pt) 2019-03-28
WO2013149987A1 (en) 2013-10-10
CA2869058A1 (en) 2013-10-10
JP6320990B2 (ja) 2018-05-09
DK3524230T3 (da) 2021-11-15
PT3524230T (pt) 2021-11-12
US20130266646A1 (en) 2013-10-10
SI2833864T1 (sl) 2019-03-29
BR112014024479A2 (sr) 2017-06-20
ES2898179T3 (es) 2022-03-04
EA201401082A1 (ru) 2015-03-31
KR102138709B1 (ko) 2020-07-29
AR090596A1 (es) 2014-11-26
HUE056943T2 (hu) 2022-04-28
CA2869058C (en) 2020-07-07
NZ628993A (en) 2016-08-26
KR20200105676A (ko) 2020-09-08
UY34730A (es) 2013-10-31
EA027627B1 (ru) 2017-08-31
HUE041519T2 (hu) 2019-05-28
US11612596B2 (en) 2023-03-28
JP2022081524A (ja) 2022-05-31
BR112014024479A8 (pt) 2017-10-10
ES3044310T3 (en) 2025-11-26
CL2014002524A1 (es) 2015-01-23
IL234299A (en) 2017-07-31
HRP20190069T1 (hr) 2019-04-05
US20190151300A1 (en) 2019-05-23
EP3524230A1 (en) 2019-08-14
SMT201900121T1 (it) 2019-02-28
US20200253950A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11612596B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
BRPI0714915A2 (pt) composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica
RS60665B1 (sr) Upotreba inhibitora ccr3
CA2651138A1 (en) Pharmaceutical composition
CN107753458B (zh) 尼莫地平片剂药物组合物和制法
CA2701556A1 (en) Mechanical protective layer for solid dosage forms
HK40070993A (en) Pharmaceutical formulations comprising ccr3 antagonists
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
CN117442574A (zh) 宠物用西咪替丁片剂处方及其制备工艺
CN112057427B (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
JP2021104939A (ja) ラメルテオンを含む錠剤および医薬組成物
WO2021101483A1 (en) A pharmaceutical form comprising acidic substance
KR20170104486A (ko) 피롤카르복사미드의 고형 조성물
HK1106160A (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture