RS58422B1

RS58422B1 - Jedinjenja za tretiranje gojaznosti i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number: RS58422B1
Application number: RS20190124A
Authority: RS
Inventors: Umut Ozcan
Original assignee: Childrens Medical Ct Corp
Priority date: 2013-11-26
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2019-04-30
Also published as: AU2018200517A1; CY1122551T1; EP3074033B1; TR201901299T4; AU2018200517B2; WO2015081093A1; ES2709976T3; JP2016537431A; US20160375039A1; PT3074033T; CA2931826C; AU2014354831A1; HRP20190219T1; PL3074033T3; AU2014354831B2; LT3074033T; SI3074033T1; SMT201900064T1; DK3074033T3; HUE042196T2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast jedinjenja za tretiranje gojaznosti i postupke za njihovo dobijanje i upotrebu.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Gojaznost je medicinsko stanje u kome se višak telesne masnoće akumulira do te mere da može imati štetan efekat na zdravlje, što dovodi do smanjenja očekivanja u pogledu trajanja života i/ili povećanih zdravstvenih problema. Indeks telesne mase (BMI, od engleskog, body mass index), predstavlja jednu meru koja poredi masu i visinu, i definiše ljude sa prekomernom telesnom masom (ili podložne gojaznosti) ukoliko je njihov BMI između 25 i 30 kg/m<2>, a gojazne definiše ukoliko je BMI veći od 30 kg/m<2>. Danas u svetu gojaznost predstavlja vodeći predvidiv uzrok smrti, sa rastućom sklonošću odraslih i dece, a prema mišljenju stručnjaka, gojaznost predstavlja jedan od najozbiljnijih zdravstvenih problema 21. veka.

[0003] Gojaznost predstavlja rastući rizik mnogih fizičkih i mentalnih stanja. Višak telesne mase je povezan sa raznim bolestima, naročito kardiovaskularnim bolestima, dijabetes mellitusom tipa 2, opstruktivnom apnejom, nekim vrstama kancera i osteoartritisom. Kao rezultat toga, nađeno je da gojaznost smanjuje očekivanja u pogledu trajanja života. Ove bolesti su ili direktno prouzrokovane gojaznošću, ili su indirektno povezane, preko mehanizama koji dele zajednički uzrok, kao što su slaba ishrana ili način života sa malo kretanja. Jedna od najjačih veza je sa tipom 2 dijabetesa. Višak telesne masnoće je u osnovi 64% slučajeva dijabetesa kod muškaraca, a 77% kod žena. Povećanje telesne masnoće menja odgovor tela na insulin, što potencijalno vodi u rezistentnost prema insulinu.

[0004] Gojaznost predstavlja jedan od vodećih uzroka smrti u svetu koji se mogu sprečiti. Gojaznost je najčešće prouzrokovana kombinacijom povećanog unosa energije, nedostatkom fizičke aktivnosti i genetskom sklonošću, mada je samo nekoliko slučajeva prouzrokovano primarno genima, endokrinim poremećajima, lekovima i psihijatrijskom bolešću. Porast gojaznosti na društvenom nivou smatra se da je posledica lako pristupačne i ukusne hrane, povećanog oslanjanja na automobile, kao i od mehanizacije proizvodnje. Od otkrića leptina 1994. godine, objašnjeni su mnogi drugi hormonalni mehanizmi koji učestvuju u regulisanju apetita i unosa hrane, putevi skladištenja adipoznog tkiva i razvoja rezistentnosti prema insulinu, uključujući grelin, insulin, oreksin, PYY 3-36, holecistokinin i adiponektin.

[0005] Adipokini su medijatori metabioličkog signala koje proizvodi adipozno tkivo; njihovo dejstvo je značajno u kontekstu mnogih bolesti povezanih sa gojaznošću. Leptin i grelin smatraju se komplementanrim u pogledu njihovg uticaja na apetit, stim što grelin utiče na stomak, modulisanjem kratkoročne kontrole apetita (tj., da se jede kada je stomak prazan, a da se prestane kada se stomak raširi). Leptin stvara adipozno tkivo, kao kao signal nivoa skladištenja masnoće u telu, i posreduje u dugotrajnijim kontrolama apetita (tj., da se više jede kada je uskladišteno manje masnoća, a manje kada je uskladišteno više masnoća). Mada ordiniranje leptina može biti efikasno u manjem skupu gojaznih pojedinaca, koji imaju nedostatak leptina, smatra se da je većina gojaznih pojedinaca rezistentna prema leptinu, iako je kod njih nađeno da imaju visoke sadržaje leptina. Smatra se da se ova rezistentnost može objasniti delom time da se kod većine gojaznih ljudi ordiniranje leptina nije pokazalo efikasnim u suzbijanju apetia.

[0006] Iako se leptin i grelin stvaraju periferno, oni kontrolišu apetit preko njihovog delovanja na centralni nervni sistem. Posebno, oni i drugi hormoni povezani sa apetitom, deluju na hipotalamus, centralnu oblast mozga za regulisanje unošenja hrane i potrošnju energije. Postoji nekoliko puteva unutar hipotalamusa koji doprinose njegovoj ulozi u integraciji apetita, a najbolje se razume put melanokortina. Ovaj put počinje sa zaokružavanjem jezgra, dela hipotalamusa koji ima izlaze prema lateralnom hipotalamusu (LH) i ventromedijalnom hipotalamusu (VMH), centrima za uzimanje hrane i sitosti u mozgu, respektivno.

[0007] Zaokruženo jezgro sadrži dve različite grupe neurona. Prva grupa istovremeno ekspresuje neuropeptid Y (NPY) i peptid povezan sa peptidom glodara (soja agouti, AgRP), a ima stimiluatorno delovanje na inhibitorna LH dejstva na VMH. Druga grupa istovremeno ekspresuje pro-opiomelanokortin (POMC) i transkript koji reguliše kokain i amfetamin (CART), i ima stimulatorno delovanje na VMH, a inhibitorno delovanje na LH. Kao posledica toga, NPY/AgRP neuroni stimulišu uzimanje hrane, a inhibiraju sitost, dok POMC/CART neuroni stimulišu sitost, a inhibiraju uzimanje hrane. Obe grupe zaokružuju neurone nukleusa i delom su regulisane pomoću leptina. Leptin inhibira grupu NPY/AgRP, a stimuliše grupu POMC/CART. Prema tome, deficitarnost signalizacije leptina, bilo preko nedostatka leptina ili rezistentnosti prema leptinu, vodi prejedanju. Ovo se može pripisati nekim genetskim i stečenim oblicima gojaznosti.

[0008] Umerena ishrana i fizičko vežbanje su glavni oslonci u tretmanu gojaznosti. Kao dodatak ovome, ili u slučaju neuspeha, mogu se uzimati lekovi protiv gojaznosti, da bi se smanjio apetit ili inhibirala absorpcija masnoća. U nekim slučajevima primenjuje se hirurški zahvat, kao što je neki unutar-želudačni balon, da se smanji zapremina stomaka i/ili dužina creva, što vodi ranijem osećanju sitosti i smanjenju absorpcije nutrijenata iz hrane. Održavanje ovako smanjene telesne mase često je teško i zahteva redovno obavljanje vežbanja i uzimanje nisko-kalorične hrane, i to kao neprekidan način života te osobe. Uspeh dugotrajnog održavanja gubitka telesne mase sa ovakvim promenama u načinu života, je nizak, i kreće se od 2-20%.

[0009] Za tretman gojaznosti dostupan je ograničen broj lekova. Problemi u vezi sa sporednim efektima umanjuju entuzijazam prema lekovima za suzbijanje apetita, naročito prema fenfluraminu, sibutraminu i phenterminu, koji nose ozbiljne rizike i povučeni su sa tržišta. Phentermin se dozvoljava samo za kratkotrajnu upotrebu. Orlistat (Xenical) je lek koji blokira absorpciju masnoće iz hrane, a dizvoljen je takođe za dugotrajnu upotrebu. Međutim, on izaziva neprijatne sporedne efekte (masna stolica), i zahteva uzimanje suplemenata sa vitaminima koji su rastvorni u mastima.

[0010] Mada je hirurgija (kao što je stomačni bajpas) poslednja šansa za tretman gojaznosti, ona može biti krajnje efikasna. Međutim, ona može da se obavlja u nekom renomiranom hirurškom centru, zato što te operacije mogu imati značajne rizike, naročito u post-operativnom periodu. Kionsenzus u pogledu preporuka je da se hirurške terapije ograniče na pacijente sa nezdravom gojaznošću (BMI > 40, BMI > 35 koji imaju i prateće komplikacije, ili BMI > 30 sa dijabetesom, koji ne može da se kontroliše).

[0011] Brojne pilule za gubljenje telesne mase dostupne su u lokalnim apotekama, supermaketima ili u radnjama sa zdravom hranom. Onlajn je dostupno još više opcija. Za većinu nije dokazano da su efikasne, a neke mogu biti čista laž, ili su opasne. Tabela 1 (niže) prikazuje uobičajene pilule za gubljenje telesne mase, kao i šta je istraživanje pokazalo u pogledu njihove efikasnosti i sigurnosti.

[0012] Biljni ekstrakti su često nečisti i sadrže mnogo različitih supstanci, koje je teško izolovati, a ukoliko su kao celina efikasni, manje više rakvim ih čini efikasna doza. Sa stotinama i više različitih jedinjenja u smeši, potrebnu aktivnost može da određuje više od jednog jedinjenja, ili da jedno jedinjenje inhibra aktivnost drugog jedinjenja, tako da ovakvi izvorni i obrađeni originalni izvorni materijali mogu da budu neaktivni, ili čak opasan proizvod.

Tabela 1. Proizvodi koji navodno služe za gubitak telesne mase. Izvori: U.S. Food and Drug administration, 2010; Natural Medicines Comprehensive Database, 2010

[0013] Prema tome, predmet ovog pronalaska je dobijanje bezbednih, dobro okarakterisanih i efikasnih jedinjenja za izazivanje smanjenja telesne mase, kao i postupci za njihovo korišćenje.

[0014] Sledeći predmet ovog pronalaska je davanje nekog oralnog oblika za doziranje, koji izaziva gubitak telesne mase, kao i postupaka za njegovu upotrebu.

PREGLED PRONALASKA

[0015] Aktivni agensi za izazivanje gubitka telesne mase, kao i formulacije koje sadrže ove aktivne agense, i postupci za njihovu upotrebu, opisani su u nastavku.

[0016] Egzemplarni agensi za gubitak telesne mase su jedinjenja definisana Formulom I

gde

R1-R7 nezavisno predstavljaju vodonik, karboksilnu kiselinu (-COOH), formil, acil, primarni amid (npr., -CONH2), sekundarni amid (npr., -CONHR8), tercijarni amid (npr., -CONR8R8), sekundarni karbamat (npr., -OCONHR8; -NHCOOR8), tercijarni karbamat (npr., -OCONR8R8; -NR8COOR7), urea (npr., -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8, -NR8CONR8R8), karbinol (npr., -CH2OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), etar (npr., -OR8), estar (npr., -COOR8), alkohol (-OH), tiol (-SH), primarni amin (-NH2), sekundarni amin (npr., -NHR8), tercijarni amin (npr., -NR8R8), tioetar (npr., -SR8), sulfinil grupu (npr., -SOR8), sulfonil grupu (npr., -SOOR8), sulfino grupu, halogen, nitril ili CF3; ili neka alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupa, opciono supstituisana sa između jedan i pet supstituenata, koji se se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril;

R8, kada je prisutan pojedinačno, u nekoj alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupi, opciono je supstituisan sa između jedan i pet supstituenata, koji se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril;

pri čemu isprekidana linija predstavlja prostu ili dvogubu vezu;

ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.

[0017] U nekim realizacijama, to jedinjenje predstavlja Vitaferin A. U drugim realizacijama, to jedinjenje predstavlja Michael-ov adicioni proizvod Vitaferina A. Ova Michael-ova reakcija adicije može da se odigra na prstenu A i/ili na prstenu E. U još nekim realizacijama, ovo jedinjenje se bira između 2,3-dihidro-vitaferina A; 2,3-dihidro-27-deoksi-vitaferina A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-deoksi-vitaferina A, 4-dehidrovitaferina A1; vitaferin A diacetata; 15β-hidroksi-vitaferina A; 12β-hidroksi-vitaferina A1; UNR1 (metabolit R. simpleks); UN-R2 (metabolit R. simplex).

[0018] Daju se takođe farmaceutske formulacije koje sadrže neku terapeutski efikasnu količinu nekog agensa za gubitak telesne mase, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Ove farmaceutske formulacije se mogu ordinirati za izazivanje gubitka telesne mase kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, za smanjenje telesne masnoće kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, za smanjenje unosa hrane kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, poboljšanja homeostaze glukoze kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata,ili kao njihove kombinacije.

[0019] U posebnim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase se paralelno ordinira sa leptinom ili nekim analogom leptina, kao što je r-metHuLeptin (A-100, METRELEPTIN<®>), dostupan iz firme Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.).

[0020] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, ordinira se pred-gojaznim, gojaznim ili bolesno gojaznim pacijentima, u terapeutski efikasnoj količini, koja će izazvati gubitak telesne mase, poželjno u nekoj terapeutski efikasnoj količini i vremenu ordiniranja, koji su pogodni za smanjenje telesne mase ili telesnih masnoća, za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%, ili više.

[0021] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu u nekoj terapeutski efikasnoj količini za smanjenje unošenja hrane, apetita, ili njihovim kombinacijama, poželjno u terapeutski efikasnoj količini za smanjivanje prosečnog dnevnog unosa hrane (iskazanog u kalorijama) za najmanje 15%, poželjnije za najmanje 25%, a najpoželjnije za najmanje 35%, ili više od toga.

[0022] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu u terapeutski efikasnoj količini, za poboljšanje homeostaze glukoze, poželjno u terapeutski efikasnoj količini za smanjenje prosečnog dnevnog sadržaja glukoze u krvoj plazmi, za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%, ili za više od toga. U slučajevima kada se ove farmaceutske formulacije ordiniraju za normalizovanje šećera u krvi, poželjno je da se ove formulacije ordiniraju u efikasnoj količini za smanjenje sadržaja glukoze u krvi, na manje od oko 180, 160, 140, 120, ili 100 mg/dL. Ove formulacije se mogu, ukoliko je to potrebno, paralelno ordinirati sa drugim anti-dijabetskim terapijama, da se poboljša homeostaza glukoze.

KRATAK OPIS SLIKA

[0023] Slika 1A predstavlja grafik koji prikazuje efekat Vitaferina A (2 mg/kg, i.p.) na telesnu masu (u gramima) u zavisnosti od vremena (dani), kada se ordinira miševima soja C57BL/6, koji su 16 nedelja hranjeni sa HFD.

Slika 1B predstavlja grafik koji pokazuje smanjenje telesne mase u procentima, posle ordiniranja Vitaferina A (2 mg/kg/dan) u zavisnosti od vremena (dani).

Slika 1C predstavlja grafik koji pokazuje 24-satni unos hrane (g/dan) za vreme ordiniranja Vitaferina A.

Slika 1D predstavlja grafik koji pokazuje 6-satno smanjenje glukoze u krvi (mg/dL) kod miševa hranjenih sa HF, smanjenje, koje je mereno posle tri nedelje ordiniranja Vitaferina A. (n= 5 miševa u grupi. *, p<0.05; **, p<0,01; ***, p<0,001, odeđeno pomoću testa Student)

Slika 2A predstavlja grafik koji pokazuje efekat ordiniranja Vitaferina A (2 mg/kg, i.p., jedanput na dan) na telsenu masu (g), posle ordiniranja miševima soja C57BL/6, koji su hranjeni hranom za glodare.

Slika 2B predstavlja grafik koji pokazuje 24-satni unos hrane (g) za vreme ordiniranja Vitaferina A.

Slika 2C predstavlja grafik koji pokazuje 6-satno smanjenje glukoze u krvi (mg/dL) kod miševa miševa bez hrane, mereno tri nedelje posle ordiniranja Vitaferina A. n= 5 miševa u grupi. NS: nije signifikantno (p<0,05, određeno pomoću testa Student). Slika 3A predstavlja grafik koji pokazuje efekat ordiniranja Vitaferina A (2 mg /kg i.p., jedanput na dan) na telesnu masu (g), kada se ordinira miševima soja db/db, starih 8 nedelja, koji su hranjeni hranom za glodare.

Slika 3B predstavlja grafik koji pokazuje 24-satni unos hrane (g) za vreme ordiniranja Vitaferina A.

Slika 3C predstavlja grafik koji pokazuje 6-satno smanjenje glukoze u krvi (mg/dL) miševa sojaf db/db, mereno tri nedelje posle ordiniranja Vitaferina A. n= 5 miševa u grupi. NS: nije signifikantno (p>0.05, odeđeno pomoću testa Student).

Slika 4A predstavlja grafik koji pokazuje unos hrane preko noći (g), za miševe soja C57BL/6, starih 20 nedelja, koji su hranjeni sa HFD, posle i.p. injekcije leptina.

Slika 4B predstavlja grafik koji pokazuje unos hrane preko noći (g), za miševe soja C57BL/6, stare 8 nedelja, bez pristupa hrani. n= 6 miševa u grupi.

Slike 5A i 5B predstavljaju grafike koji pokazuju sastav kompozicije HFD za hranjenje miševa, koju su dobijali preko dana, i.p. Vitaferin A u trajanju 2 nedelje, analizirano pomoću DEXA, za merenje prilikom posta, mišićne mase (g) (Slika 5A), i procenta masnoće (Slika 5B).

Slike 6A-6D predstavljaju grafike koji prikazuju rezultate testa tolerancije na glukozu (7. dana) (Slike 6A i 6B), i testa tolerancije na insulin (16. dana) (Slike 6C i 6D), koji su obavljen na miševima koji su hranjeni sa HFD, a svakodnevno su primali i.p. injekciju Vitaferina A ili DMSO. (AUC: površina ispod krive) n= 5 miševa u grupi. *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001, određeno pomoću testa Student.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

I. Definicije

[0024] Temini "analog" i "derivat", se naizmenično koriste da označe neko jedinjenje koje poseduje isto jezgro steroidnog laktona kao i matično jedinjenje, ali se razlikuje od matičnog jedinjenja po redosledu veza, po odsustvu ili prisustvu jednog ili više atoma i/ili grupa atoma, i njihovim kombinacijama. Derivat se može razlikovati od matičnog jedinjenja, na primer, po jednom ili više supstituenata prisutnih u jezgru steroidnog laktona, supstituenta koji može imati jedan ili više atoma, funkcionalnih grupa, ili podstruktura. Ovaj derivat se takođe može razlikovati od matičnog jedinjenja po redosledu veza između atoma sa jezgrom steroidnog laktona. Obično, može se zamisliti, bar teoretski, da se derivat formira iz matičnog jedinjenja pomoću nekih hemijskih i/ili fizikih procesa. Na primer, derivati vitaferina A su jedinjenja koja poseduju jedan ili više supstituenata pričvršćenih uz jezgro steroidnog laktona.

[0025] "Istovremeno ordiniranje", kako se ovde koristi, obuhvata simultano i sekvencionalno ordiniranje. Odgovarajući vremenski redosled kod sekvencionalnog ordiniranja može birati lekar, u skladu sa faktorima, kao što su priroda bolesti pacijenta i stanje zdravlja pacijenta.

[0026] "Farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike za doziranje, koji su, unutar zdravorazumskog medicinskog rasuđivanja, koji su pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanog bića ilii animalnog bića, bez povećane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih problema ili komplikacija, srazmernih sa razumnim odnosom korist/rizik.

[0027] "Prolek", kako se ovde koristi, odnosi se na neku farmakološku supstancu (lek) koja se ordinira nekom subjektu u nekom neaktivnom (ili značajno manje aktivnom) obliku. Kada se ordinira, prolek se metaboliše u telu (in vivo) u jedinjenje koje ima željenu farmakološku aktivnost.

[0028] "Alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal neke zasićene ili nezasićene alifatične grupe, uključujući alkil, alkenil, ili alkinil grupe ravnog lanca, alkil, alkenil, ili alkinil grupe račvastog lanca, cikloalkil, cikloalkenil, ili cikloalkinil (aliciklične) grupe, sa alkil supstituisane cikloalkil, cikloalkenil, ili cikloalkinil grupe i cikloalkil grupe, supstituisane sa alkil, alkenil ili alkinil. Ukoliko se drugačije ne naglasi, alkil ravnog lanca, ili račvastog lanca ima 30 ili manje atoma ugljenika u skeletu (npr., C1-C30 za ravni lanac, C3-C30 za račvasti lanac), poželjnije 20 ili manje atoma ugljenika, još poželjnije 12 ili manje atoma ugljenika, a najpoželjnije 8 ili manje atoma ugljenika. Slično, poželjni cikloalkili imaju od 3-10 atoma ugljenika u strukturi njihovog prstena, a poželjnije je da imaju 5, 6 ili 7 ugljenika u strukturi prstena. Gore dati opsezi su inkluzivni za sve vrednosti, od minimalne do maksimalne vrednosti.

1

[0029] Termin "alkil" obuhvata i "nesupstituisane alkile" i "supstituisane alkile", a ovi poslednji se odnose na alkil ostatke koji imaju jedan ili više supstituenata koji zamenjuju jedan ili više ugljenika u skeletu ugljovodonika. Ti supstituenti su, ali ne i ograničeni istima, halogen, hidroksil, karbonil (kao što su karboksil, alkoksikarbonil, formil, ili acil), tiokarbonil (kao što je neki tioestar, neki tioacetat, ili neki tioformijat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonfat, fosfinfat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonfat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili neki aromatični ili heteroaromatični ostatak.

[0030] Ukoliko se broj ugljenika prikazuje na drugi način, "niži alkil", kako se ovde koristi, označava neka alkil grupa, kao što je gore definisana, ali koja ima od jedan do deset ugljenika, poželjnije od jedan do šest atoma ugljenika u strukturi njenog skeleta. Slično, "niži alkenil" i "niži alkinil" imaju slične dužine lanca. Poželjne alkil grupe su niži alkili.

[0031] Alkil grupe mogu takođe sadržati jedan ili više heteroatoma unutar ugljeničnog skeleta. Poželjno je da ove heteroatome, koji su ugrađeni u ugljenični skelet, čine kiseonik, azot, sumpor i njihove kombinacije. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži između jedan i četri heteroatoma.

[0032] "Alkenil" i "alkinil", kako se ovde koristi, odnose se na nezasićene alifatične grupe, koje sadrže jednu ili više dvogubih ili trogubih veza, analogne po dužini (npr., C2-C30), sa mogućom supstitucijom alkil grupa, opisanom gore.

[0033] "Aril", kako se ovde koristi, odnosi se na 5-, 6- i 7-člani aromatični prsten. Ovaj prsten može biti karbociklični, heterociklični, fuzionisani karbociklični, fuzionisani heterociklični, bikarbociklični ili biheterociklični prstenasti sistem, opciono supstituisan sa halogenima, alkil-, alkenil- i alkinil- grupama. Široko definisan, "Ar", kako se ovde koristi, obuhvata 5-, 6- i 7-člane aromatične grupe u jednom prstenu, koje mogu sadržati od nula do četri heteroatoma, na primer, benzen, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin, pirimidin, i slično. One aril grupe, koje imaju heteroatome u strukturi prstena, mogu se takođe nazivati "heteroarili", "aril heterocikli", ili "heteroaromatici". Ovaj aromatični prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija u prstenu, sa supstituentima opisanim gore, kao što na primer, halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonfat, fosfinfat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, -CF3, -CN, ili slično. Termin "Ar" obuhvata takođe policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova, u kojima su dva ili više ugljenika zajdnički za dva spojena prstena (ovi prstenovi su "fuzionisani prstenovi"), pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili i/ili heterocikli. Primeri heterocikličnih prstenova su, ali ne i ograničeni istima, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolnil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, nafthiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil i ksantenil.

[0034] "Alkilaril", kako se ovde koristi, odnosi se na neku alkil grupu supstituisanu sa nekom aril grupom (npr., nekom aromatičnom ili hetero aromatičnom grupom).

[0035] "Heterocikl" ili "heterociklično", kako se ovde koristi, odnosi se na neki ciklični radikal spojen preko ugljenika ili azota u prstenu nekog monocikličnog ili bicikličnog prstena, koji sadrži 3-10 atoma u prstenu, a poželjno od 5-6 astoma u prstenu, koji se sastoji od ugljenika i jednog do četri heteroatoma, od kojih se svaki bira iz grupe koju čine ne-peroksidni kiseonik, sumpor i N(Y), gde je Y odsutan ili predstavlja H, O, (C1-4)alkil, fenil ili benzil, a opciono sadrži jednu ili više dvogubih ili trigubih veza, i opciono je supstituisan sa jedan ili više supstituenata. Terminom "heterocikl" takođe su obuhvaćeni supstituisani i nesupstituisani heteroaril prstenovi. Primeri heterocikličnog prstena su, ali ne i ograničeni istima, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolnil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, nafthiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil i ksantenil.

[0036] "Heteroaril", kako se ovde koristi, odnosi se na neki monociklični aromatični prsten koji sadrži pet ili šest atoma u prstenu, koji se sastoji od ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, od kojih se svaki bira iz grupe koju čine ne-peroksidni kiseonik, sumpor i N(Y), gde Y može biti odsutan ili je H, O, (C1-C8)alkil, fenil ili benzil. Primeri, heteroaril grupa, ali bez ograničavanja, su furil, imidazolil, triazolil, triazinil, oksazoil, izoksazoil, tiazolil, izotiazoil, pirazolil, pirolil, pirazinil, tetrazolil, piridil, (ili njegov N-oksid), tienil, pirimidinil (iii njegov N-oksid), indolil, izohinolil (ili njegov N-oksid), hinolil (ili njegov N-oksid) i slično. Termin "heteroaril" može da obuhvata radikale nekog orto-fuzionisanog bicikličnog heterocikla, sa oko osam do deset atoma u prstenu, koji se iz njih izvodi, a naročito je to neki benz-derivat ili onaj koji se dobija fuzionisanjem nekog propilenskog, trimetilenskog ili tetrametilenskog biradikala. Primeri heteroarila mogu biti furil, imidazolil, triazolil, triazinil, oksazoil, izoksazoil, tiazolil, izotiazoil, piraksolil, pirolil, pirazinil, tetrazolil, piridil (ili njegov N-oksid), tientil, pirimidinil (ili njegov N-oksid), indolil, izohinolil (ili njegov N-oksid), hinolil (ili njegov N-oksid), i slično.

[0037] "Halogen", kako se ovde koristi, odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.

[0038] Termin "supstituisan", kako se ovde koristi, odnosi se na sve dozvoljene supstituente jedinjenja koja su ovde opisana. U najširem smislu, dozvoljeni

1

supstituenti su aciklični i ciklični, račvasti ili ne-račvasti, karbociklični i heterociklični, aromatični i ne-aromatični supstituenti organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti su, ali ne i ograničeni istima, halogeni, hidroksilne grupe ili neka druga organska grupa koja sadrži bilo koji broj atoma ugljenika, poželjno 1-14 atoma ugljenika, i opciono obuhvata jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot, ili grupa linarne, račvaste ili ciklične srukturne forme. Reprezentativni supstituenti su alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, fenil, supstituisani fenil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, halo, hidroksil, alkoksi, supstituisani alkoksi, fenoksi, supstituisani fenoksi, aroksi, supstituisan aroksi, alkiltio, supstituisani alkiltio, feniltio, supstituisani feniltio, ariltio, supstituisani ariltio, cijano, izocijano, supstituisani izocijano, karbonil, supstituisani karbonil, karboksil, supstituisani karboksil, amino, supstituisani amino, amido, supstituisani amido, sulfonil, supstituisani sulfonil, sulfonska kiselina, fosforil, supstituisan fosforil, fosfonil, supstituisan fosfonil, poliaril, supstituisani poliaril, C3-C20 ciklični, supstituisani C3-C20 cikličn, heterociklični, supstituisani heterociklični, zatim aminokisela, peptida i polipeptidna grupa.

[0039] Heteroatomi, kao što je azot, mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koji od dozvoljenih supstituenata organskih jedinjenja koja su ovde opisana, koji zadovoljavaju valence tih heteroatoma. Podrazumeva se da "supstitucija" ili "supstituisan" obuhvata implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencijom supstituisanog atoma i supstituenta i da ta supstitucija za rezultat daje stabilno jedinjenje, tj. jedinjenje koje spontano ne podleže nekoj transformaciji, kao što su premeštanje, ciklizacija, eliminacija, itd.

[0040] "Gojazan," kako se ovde koristi, odnosi se na nekog pacijenta, koji ima indeks telesne mase veći od 30 kg/m<2>. "Prekomerna debljina" i "Pregojen," kako se ovde koriste, odnosi se na pacijente koji imaju indeks telesne mase veći od 25 kg/m<2>. "Bolesno gojazan," kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta koj ima indeks telesne mase veći od 40 kg/m<2>, indeks telesne mase veći od 35 kg/m<2>u kombinaciji sa jednom ili više pratećih bolesti, telesni ndeks mase veći od 30 kg/m<2>u kombinaciji sa nekontrolisanim dijabetesom, ili neka njihova kombinacija.

[0041] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na neku količinu nekog agensa za gubitak telesne mase, koja je efikasna u izazivanju gubitka telesne mase kod pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta, smanjenja telesne masnoće kod pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta, smanjenja unošenja masne hrane kod pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta, poboljšanja homeostaze glukoze kod pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta, sprečavanja porasta telesne mase i/ili prevencije porasta indeksa telesne mase kod nekog kod pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta, ili njihovih kombinacija.

[0042] Agens za gubljenje telesne mase može takođe da bude neka farmaceutski prihvatljiva so nekog od jedinjenja koja su gore opisana. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se dobije so nekog od gore opisanih jedinjenja, zahvaljujući pogodnim fizičkim osobinama soli, kao što su poboljšana stabilnost ili poželjna rastvorljivost ili profil rastvaranja.

[0043] Obično, farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti reakcijom između oblika slobodne kiseline ili slobodne baze nekog od gore opisanih jedinjenja, sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline, u vodi, u nekom organskom rastvaraču ili u nekoj smeši ovih dvoje. Obično su poželjni ne-vodeni medijumi, kao što su etar, etilacetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista pogodnih soli se nalazi u dokumentima ”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704; i "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

[0044] Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su one koje se izvode iz neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, nitratna, ugljenična, sulfonska i sumporna kiselina, i organiskih kiselina, kao što su sirćetna, benzensulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izotionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, trifluorometansulfonska, ćilibarna, toluensulfonska, vinska i trifluorosirćetna kiselina.

[0045] Pogodne organske kiseline obično su, na primer, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilne i sulfonske klase organskih kiselina. Specifični primeri anjona pogodnih oranskih kiselina su acetat, trifluoroacetat, formijat, propionfat, sukcinfat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, anjoni vinske kiseline, citrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, asparginat, glutamat, benzoat, anjoni antranilne kiseline, mezilat, stearat, salicilat, phidroksibenzoat, fenilacetat, mandelat, embonat (pamoat), metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, pantotenat, toluensulfonat, 2-hidroksietansulfonat,

1

sufanilat, cikloheksilaminosulfonat, anjoni algenske kiseline, anjoni β-hidroksibuterne kiseline, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, glikoheptanoat, gliceroat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftalinsulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, tozilat i undekanoat.

[0046] U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljiva so može obuhvatati soli alkalnih metala, uključujući soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr., soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli koje se formiraju sa pogodnim organskim ligandima, npr., kvaternerne amonijumove soli. Takođe, mogu se formirati soli od baza koje ne formiraju toksične soli, uključujući aluminijum, arginin, benzatin, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, meglumin, olamin, trometamin i cinkove soli.

[0047] Organske soli se mogu napraviti sa sekundarnim, tercijarnim ili kvaternarnim aminima, kao što su trometamin, dietilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Bazne grupe koje sadrže azot mogu se takođe kvaternizovati sa agensima, kao što su niži (C1-C6) alkil, halogenidi (npr., metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halogenidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi.

[0048] Agens za gubljenje telesne mase može takođe biti neki farmaceutski prihvatljiv prolek nekog od jedinjenja opisanih gore. Prolekovi su jedinjenja koja, kada se metabolišu in vivo, podležu konverziji u jedinjenja koja imaju željenu farmakološku aktivnost. Prolekovi se mogu dobiti zamenom odgovarajuće funkcionalnosti u gore opisanim jedinjenjima sa "pro-ostatkom", kao što je opisano, na primer, u dokumentu H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Primeri prolekova su derivati estra, etra ili amida jedinjenja koja su gore opisana, derivati polietilen glikola jedinjenja koja su gore opisana, derivati N-acil amina, derivati dihidropiridin piridina, derivati koji sadrže amino funkcionalnost, konjugovani sa polipeptidima, derivati 2-hidroksibenzamida, derivati karbamata, derivati N-oksida, koji se biološki redukuju u aktivne amine i derivati N-manične baze. Za dalje razmatranje prolekova, videti, na primer, dokument Rautio, J. et al. Nature Reviews Drug Discovery. 7:255-270 (2008).

1

II. Agensi za gubljenje telesne mase

[0049] Za izazivanje gubitka telesne mase, smanjenje telesne masnoće, smanjenje uzimanja hrane, poboljšanje homeostaze glukoze, ili njihove kombinacije, mogu se ordinirati tetraciklični triterpeni, koji se ovde daju.

[0050] U nekim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase predstavlja jedinjenje definisano Formulom I

gde

R1-R7 pedstavlja nezavisno vodnik, karboksilnu kiselinu (-COOH), formil, acil, primarni amid (npr., -CONH2), sekundarni amid (npr., -CONHR8), tercijarni amid (npr., -CONR8R8), sekundarni karbamat (npr., -OCONHR8; -NHCOOR8), tercijarni karbamat (npr., -OCONR8R8; -NR8COOR7), urea (npr., -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8, -NR8CONR8R8), karbinol (npr., -CH2OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), etar (npr., -OR8), estar (npr., -COOR8), alkohol (-OH), tiol (-SH), primarni amin (-NH2), sekundarni amin (npr., -NHR8), tercijarni amin (npr., -NR8R8), tioetar (npr., -SR8), sulfinil grupu (npr., -SOR8), sulfonil grupu (npr., -SOOR8), sulfino grupu, halogen, nitril, ili CF3; ili neka alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupu, opciono supstituisana sa između jedan i pet supstituenata, koji se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril;

Rg, kada je prisutan, pojedinačno u svakom pojavljivanju je neki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupa, opciono supstituisan sa između jedan i pet supstituenata koji se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril; pri čemu isprekidana linija predstavlja prostu ili dvogubu vezu;

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.

1

[0051] U nekim realizacijama, to je jedinjenje Vitaferin A. U drugim realizacijama, to je jedinjenje koje je proizvod reakcije Michael-ove adicije Vitaferina A. Michael-ova reakcija adicije se može odigrati na prstenu A i/ili na prstenu E. U još jednoj realizaciji, ovo jedinjenje se bira između 2,3-dihidrovitaferina A; 2,3-dihidro-27-deoksivitaferina A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-deoksivitaferin A, 4-dehidrovitaferina A1; vitaferin A diacetata; 15β-hidroksivitaferina A; 12β-hidroksivitaferina A1; UNR1 (metabolit R. simpleksa); UN-R2 (metabolit R. simpleksa).

[0052] Agens za gubljenje telesne mase može imati jedan ili više hiralnih centara, pa stoga postojati kao jedan ili više stereoizomera. Ti stereoizomeri mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri, kao smeša enantiomera, kao smeša dijastereomera, ili kao racemska smeša.

[0053] Kako se ovde koristi, termin "stereoizomeri" odnosi se na jedinjenja napravljena od istih atoma, koji imaju isti redosled veza, ali različite trodimenzionalne rasporede atoma, koji se ne mogu uzajamno razmenjivati. Ovakve trodimenzionalne strukture se nazivaju konfiguracije. Kako se ovde koristi, termin "enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera, kod kojih se ne mogu poklopiti predmet i njegov lik u ogledalu. Kako se ovde koristi, termin "optički izomer", je ekvivalentan terminu "enantiomer". Kako se ovde koristi, termin "dijastereomer" se odnosi na dva stereoizomera, koji ne predstavljajupredmet i njegov lik u ogledalu, a takođe se ne mogu preklopiti. Termini "racemat", "racemska smeša" ili "racemska modifikacija" odnose se na neku smešu jednakih delova enantiomera. Termin "hiralni centar" se odnosi na neki atom ugljenika za koji su vezane četri različite grupe. Izbor odgovarajuće hiralne kolone, eluenta, i uslova neophodnih za ostvarivanje razdvajanja para enantiomera, su dobro poznati onome ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike, uz korišćenje standardnih procedura (videti dokument, npr. Jacques, J. et al., "Enantiomers, Racemates, and Rerastvors", John Wiley and Sons, Inc.

1981).

[0054] Struktura gornjeg jedinjenja pokazuje specifičnu stereohemiju. Međutim, mogući su i drugi enantiomeri i dijastereomeri, u kojima je stereohemija oko jednog ili više stereocentara različita, od one koja je ovde opisana.

[0055] Agens za gubljenje telesne mase može takođe biti neka farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovde opisanih jedinjenja. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se dobije so nekog jedinjenja opisanog gore, zahvaljujući jednoj ili više

1

pogodnih fizičkih osobina soli, kao što su poboljšana stabilnost ili poželjnija rastvorljivost ili profil rastvaranja.

[0056] Obično, farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze nekog gore opisanog jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi, ili nekom organskom rastvaraču ili nekoj smeši ovih dvoje. Obično je poželjan neki nevodeni medijum, kao što su etar, etilacetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli mogu se naći u dokumentima ”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704; i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," P. Heinrnah Stahl and Camille G. Wermuth, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

[0057] Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su one koje se izvode i neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, nitratna, karbonska, sulfonska i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što su sirćetna, benzensulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izotionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, trifluorometansulfonska, ćilibarna, toluensulfonska, vinska i trifluorosirćetna kiselina.

[0058] Pogodne organske kiseline obično su, na primer, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilne i sulfonske klase organskih kiselina. Specifični primeri anjona organskih kiselina su acetat, trifluoroacetat, formijat, propionat, sukcinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, anjoni vinske kiseline, citrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, asparginat, glutamat, benzoat, anjoni antranilne kiseline, mezilat, stearat, saliciilat, phidroksibenzoat, fenilacetat, mandelat, embonat (pamoat), metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, pantotenat, toluensulfonat, 2-hidroksietansulfonat, sufanilat, cikloheksilaminosulfonat, anjoni alginske kiseline, anjoni β-hidroksibuterne kiseline, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, glikoheptanoat, glicerofosfat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftalinsulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, tozilat i undekanoat.

[0059] U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljiva so može biti so metala, kao što su soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr., soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima, npr., kvaternerne

1

amonijumove soli. Takođe, mogu se formirati bazne soli, iz baza koje formiraju netoksične katjone, uključujući soli aluminijuma, arginina, benzatina, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, meglumina, olamina, trometamina i soli cinka.

[0060] Organske soli se mogu napraviti sa sekundarnim, tercijarnim ili kvaternernim aminima, kao što su trometamin, dietilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Grupe koje sadrže bazni azot mogu se takođe kvaternizovati sa agensima kao što su halogenidi nižih alkila (C1-C6) (npr., metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halogenidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi.

[0061] Agens za gubljenje telesne mase takođe može da bude neki farmaceutski prihvatljiv prolek bilo koga od jedinjenja opisanih gore. Prolekovi su jedinjenja koja, kada se metabolišu in vivo, podležu konverziji u jedinjenja koja imaju željenu farmakološku aktivnost. Prolekovi se mogu dobiti zamenom odgovarajućih funkcionalnosti u gore opisanim jedinjenjima, sa "pro-osatcima", kao što je opisano, na primer, u dokumentu H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Primeri prolekova su derivati estra, etara ili amida jedinjenja koja su gore opisana, derivati polietilen glikola jedinjenja opisanih gore, derivati N-acil amina, derivati dihidropiridin piridina, derivati konjugovanih polipeptida koji sadrže amino funkcionalnost, derivati 2-hidroksibenzamida, derivati karbamata, derivati N-oksida koji se biološki redukuju u aktivne amine, derivati N-manične baze. Za dodatno razmatranje prolekova, videti, na primer, dokument Rautio, J. et al. Nature Reviews Drug Discovery. 7:255-270 (2008).

III. Postupci dobijanja

[0062] Agens za gubljenje telesne mase, opisan gore, može se dobiti korišćenjem postupaka koji su poznati u stanju tehnike. Reprezentativne metodologije za dobijanje nekih aktivnih agenasa opisane se u nastavku. Odgovarajući put za sintezu nekog agensa za gubitak telesne mase može se birati u pogledu strukture jedinjenja kao takvog, što je povezano sa kompatibilnošću funkcionalne grupe, strategijama zaštitne grupe i prisustvom labilnih veza.

2

IV. Farmaceutske formulacije

[0063] Daju se farmaceutske formulacije koje sadrže neku terapeutski efikasnu količinu nekog agensa za gubitak telesne mase, koji je ovde opisan, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Reprezentativni ekscipijenti su rastvarači, diluenti, agensi za modifkovanje pH, prezervativi, antioksidanti, agensi za suspendovanje, agensi za kvašenje, modifikatori viskoznosti, agensi za toničnost, agensi za stabilizovanje i njihove kombinacije. Poželjno je da se pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti biraju između materijala koji se obično smatraju bezbednim (GRAS, od engleski, generally recognized as safe), a mogu se ordinirati pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških sporednih efekata ili neželjenih interakcija.

A. Dodatni terapeutici

[0064] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija može još da sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa.

[0065] U nekim realizacijama, farmaceutske formulacije sadrže leptin, neki analog leptina, ili njihove kombinacije.

[0066] Leptin je jedan peptidni hormon, koji u aferentnim nervima služi kao signal u petlji negativne povratne sprege koja reguliše uzimanje hrane i telesnu masu in vivo. Nedirnuti humani leptin se sintetizuje in vivo kao 167. aminokiselina, proteinskog prohormona od 16 kDa. Nedirnuti leptin uključuje na N-terminalu sekvenciju signala od 21 aminokiseline, koja se odvaja od preostalog polipeptida, izazivajući sazrevanje i cirkulaciju leptina (koji sadrži 146 aminokiselina).

[0067] Termini "leptin" i "analog leptina", kako se ovde koriste, obuhvataju humani leptin koji se nalazi u prirodi, prirodno prisutan leptin koji stvaraju ne-humana bića, kao što su miiš ili pacov, rekombinantno stvoreni zreli leptin, kao što je metreleptin (tj., rekombinantni humani metionil leptin ili r-metHuLeptin, koji je jedan analog leptina od 147 aminokiselina, koji se generiše na N-terminalu, genetskim inženjeringom dodavanjem metionina, na 146-amnokiselinu, zrelog, krvnog, humanog leptina), kao i fragmenata leptina, varijanata leptina, fuzionih proteina leptina i drugih njegovih derivata, za koje se u stanju tehnike zna da poseduju biološku aktivnost.

[0068] Egzemplarni analozi leptina i derivata su oni koji su opisani u dokumentima International Patent Publication Nos. WO 96/05309, WO 96/40912; WO 97/06816, WO 00/20872, WO 97/18833, WO 97/38014, WO 98/08512, WO 98/12224, WO 98/28427, WO 98/46257, WO 98/55139, WO 00/09165, WO 00/47741, WO 2004/039832, WO 97/02004, i WO 00/21574; International Patent Application Nos. PCT/US96/22308 i PCT/US96/01471; U.S. Patent Nos. 5,521,283, 5,532,336, 5,552,524, 5,552,523, 5,552,522, 5,935,810, 6,001,968, 6,429,290, 6,350,730, 6,936,439, 6,420,339, 6,541,033, 7,112,659, 7,183,254, and 7,208,577, i U.S. Patent Publication Nos. 2005/0176107, 2005/0163799. Egzemplarni varijanti leptina su oni u kojima je aminokiselina u položaju 43 supstituisana sa Asp ili Glu; u položaju 48 je supstituisana sa Ala; u položaju 49 je supstituisana sa Glu, ili je odsutna; u položaju 75 je supstituisan sa Ala; u položaju 89 je supstituisana sa Leu; u položaju 93 je supstituisana sa Asp ili Glu; u položaju 98 je supstiituisana sa Ala; u položaju 117 je supstiituisana sa Ser, u položaju 139 je supstiituisana sa Leu, a u položaju 167 je supstiituisana sa Ser, i bilo koja njihova kombinacija.

[0069] U nekim realizacijama, farmaceutska formulacija sadrži r-metHuLeptin (A-100, METRELEPTIN<®>), dostupan iz firme Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.).

[0070] Farmaceutske formulacije mogu takođe da sadrže jedan ili više vitamina, minerala, suplemenata za hranu, nutriceutičkihl agenasa, kao što su proteini, ugljeni hidrati, aminokiseline, masne kiseline, antioksidanti i biljni ili životinjski ekstrakti, ili njihove kombinacije. Pogodni vitamini, minerali, nutriceutički agensi, i suplemmenti za hranu su poznati u stanju tehnike, a opisani su, na primer, u dokumentu Roberts et al., (Nutrnaeuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods, American Nutraceutical Association, 2001). Nutriceutički agensi i suplementi za hranu takođe su opisani u dokumentu Physicians’ Desk Reference for Nutritional Supplements, 1st Ed. (2001) and The Physicians’ Desk Reference for Herbal Medicins, 1st Ed. (2001).

[0071] U nekim realizacijama, formulacija ne sadrži neko jedinjenje sa afinitetom prema receptoru 5-HT6, u kombinaciji sa steroidnim laktonom.

B. Enteralne formulacije

[0072] Pogodni oblici za oralno doziranje su tablete, kapsule, rastvori, suspenzije, sirupi i pastile. Tablete se mogu praviti korišćenjem tehnika komprimiranja ili kalupovanja, koje su dobro poznate u stanju tehnike. Želatin ili ne-želatinske kapsule se mogu dobiiti kao tvrde ili meke obloge za kapsule, u koje se mogu kapsulirati tečni, čvrsti i polučvrsti materijali za punjenje, korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u stanju tehnike.

[0073] Formulacije se mogu dobiti korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, uključujući diluente, prezervative, veziva, lubrikante, dezintegratore, agense za bubrenje, punioce, stabilizatore, i njihove kombinacije.

[0074] Ekscipijenti, uključujući plastifikatore, pigmente, kolorante, agense za stabilizaciju i glidante, takođe mogu da se koriste za formiranje obloženih kompozicija za enteralno ordiniranje. Formulacije doza sa odloženim oslobađanjem mogu se dobiti kao što je opisano u standardnoj literaturi, na primer, u dokumentima "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, i "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sistems", 6th Edition, Ansel et al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995). Ove reference daju informacije o ekscipijentima, materijalima, opremi i postupcima za dobijanje tableta i kapsula, i oblicima tableta, kapsula i granula sa odloženim oslobađanjem.

[0075] Primeri pogodnih materijala za oblaganje su, ali ne i ograničeni istima, polimeri celuloze, kao što su celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat; polivinil acetat ftalat, polimeri i kopolimeri akrilne kiseline, i metakrilne smole, koje su komercijalno dostupne pod zaštićenim imenom EUDRAGIT<®>(firme Roth Pharma, Westarstadt, Germany), zatim zein, šelak i polisaharidi.

[0076] Diluenti, koji se takođe nazivaju "punioci," tipično su potrebni za povećavanje mase nekog čvrstog oblika za doziranje, tako da se može dobiti veličina koja je praktična za komprimovanje tableta ili formiranje zrnaca i granula. Pogodni diluenti su, ali ne i ograničeni istima, dikalcijum-fosfat dihidrat, kalcijum-sulfat, laktoza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, mikrokristalna celuloza, kaolin, natrijum-hlorid,

2

suvi skrob, hidrolizovani skrobovi, preželatinizirani skrob, silicijum-dioksid, titanijumoksid, magnezijum-aluminijum-silikat i šećerni prah.

[0077] Veziva se koriste da obezbeđivanje kohezionog kvaliteta čvrstoj formulaciji za doziranje, i tako osiguravaju da tableta ili zrnce ili granula ostaje mehanički neoštećena posle formiranja oblika za doziranje. Pogodni vezivni materijali su, ali ne i ograničeni istima, skrob, preželatinizirani skrob, želatin, šećeri (uključujući saharozu, glukozu, dekstrozu, laktozu i sorbitol), polietilenglikol, voskovi, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragakant, natrijum-alginat, celuloza, including hidroksipropil-metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, etilcelulozu i veegum (magnezijum-aluminijum-silikat), i sintetski polimeri, kao što su kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metakrilne kiseline, kopolimeri metil metakrilata, kopolimeri aminoalkil metakrilata, poliakrilna kiselina/polimetakrilna kiselina i polivinilpirolidon.

[0078] Lubrikanti se koriste za olakšavanje proizvodnje tableta. Primeri pogodnih lubrikanata su, ali ne i ograničeni istima, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, stearna kiselina, glicerin behenat, polietilenglikol, talk, i mineralno ulje.

[0079] Dezintegranti se koriste za olakšavanje dezintegracije ili "raspadanje" oblika za doziranje posle ordiniranja, i obično su to, ali ne i ograničeni istima, skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil skrob, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropil celuloza, preželatinizirani skrob, razne gline, celuloza, alginin, gume ili umreženi polimeri, kao što je umreženi PVP (Poliplasdone<®>XL, iz firme GAF Chemical Corp).

[0080] Stabilizatori se koriste za inhibiranje ili usporavanje reakcija dekompozicije leka, a to su, primera radi, reakcije oksidacije. Pogodni stabilizatori su, ali ne i ograničeni istima, antioksidanti, butilovani hidroksitoluen (BHT); askorbinska kiselina, njene soli i estri; vitamin E, tokoferol i njegove soli; sulfiti, kao što je natrijummetabisulfit; cistein i njegovi derivatia; limunska kiselina; propil galat i butilovani hidroksianizol (BHA).

1. Formulacije za kontrolisano oslobađanje

[0081] Oralni oblici za doziranje, kao što su kapsule, tablete, rastvori i suspenzije, mogu se formulisati za kontrolisano oslobađanje. Na primer, jedno ili više jedinjenja i opciono, jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, se može formulisati u nanočestce, mikročestce i njihove kombinacije, i inkapsulirati u meke ili tvrde želatinske ili neželatinske kapsule, ili dispegovati u nekom medijumu za dispergovanje, u obliku oralne suspenzije ili sirupa. Čestce leka se mogu formirati u nekom polimeru za kontrolisano oslobađanje ili u nekoj matrici. Alternativno, čestice leka se mogu obložiti sa jednom ili više obloga za kontrolisno oslobađanje, pre ubacivanja u konačni oblik za doziranje.

[0082] U sledećoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja i opciono jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa mogu se dispergovati u materijalu matrice, u kome se gelira ili emulguje, posle, kontakta sa nekim vodenim medijumom, kao što su fiziološki fluidi. U slučaju gelova, matrica bubri okružujući aktivne agense, koji se oslobađaju sporo sa vremenom, difuzijom ili degradacijom materijala matrice. Ovakve matrice se mogu formulisati kao tablete ili kao materijali za punjenje tvrdih i mekih kapsula.

[0083] U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja, i opciono jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, se formulišu u neki čvrst oblik za oralno doziranje, kao što su tableta ili kapsula, a ovaj čvrsti oblik za doziranje se oblaže sa jednom ili više obloga sa odloženim oslobađanjem, kao što su obloge sa odloženim oslobađanjem ili obloge sa produženim oslobađanjem. Ova obloga ili obloge, mogu sadržati ovde pomenuta jedinjenja i/ili dodatne aktivne agense.

Formulacije sa produženim oslobađanjem

[0084] Formulacije sa produženim oslobađanjem obično se prave kao difuzioni ili osmotski sistemi, na primer, kao što je opisano u dokumentu "Remington - The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). Difuzioni sistem tipično se sastoji od dva dela, rezervoara i matrice, a dobro je poznat i opisan u stanju tehnike. Matrice se obično dobijaju komprimovanjem leka sa nekim polimernim nosačem, u oblik tablete. Koriste se tri glavna tipa materijala za dobijanje ovih matričnih uređaja, a to su nerastvorne plastike, hidrofilni polimeri i masna jedinjenja. Plastične matrice su, ali ne i ograničene istima, metilakrilat-metilmetakrilat, polivinilhlorid i polietilen. Hidrofilni polimeri su, ali ne i ograničeni istima, polimeri celuloze, kao što su metil i etil celuloza, hidroksialkilceluloze, kao što su hidroksipropil-celuloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i Karbopol<®>934, polietilen oksidi i njihove smeše. Masna jedinjenja su, ali ne i ograničena istima, razni voskovi, kao što

2

su karnauba vosak i gliceril tristearat, a zatim supstance tipa voska, uključujući hidrogenovano ricinusovo ulje ili hidrogenovano biljno ulje, ili njihove smeše.

[0085] U nekim realizacijama, ovaj plastični materijal predstavlja neki farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, ujključujući, ali bez ograničavanja na iste, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, metil metakrilat, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilata, cijanoetil metakrilate, kopolimere aminoalkil metakrilata, poli(akrilne kiseline), poli(metakrilne kiseline), kopolimer metakrilne kiseline i alkilamino kopolimere poli(metil metakrilata), poli(metakrilne kiseline)(anhidridi), polimetakrilata, poliakrilamida, poli(metakrilne kiseline-anhidrida) i glicidil metakrilata. U nekim realizacijama, ovaj akrilni polimer se sastoji od jednog ili više kopolimera amonio metakrilata. Kopilimeri amonio metakrilata su dobro poznati u stanju tehnike, a opisani su u NF XVII, kao potpuno polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline, sa iskim sadržajem kvaternernih amonijum grupa.

[0086] U jednoj realizaciji, ovaj akrilni polimer predstavlja neki lak akrilne smole, kao što je onaj koji je komercijalno dostupan iz firme Rohm Pharma, pod zaštićenim imenom EUDRAGIT<®>. U sledećim poželjnim realizacijama, ovaj akrilni polimer se sastoji od smeše dva laka akrilne smole, koji su komercijalno dostupni iz firme Rohm Pharma, pod zaštićenim imenima EUDRAGIT<®>RL30D i EUDRAGIT<®>RS30D, respektivno. EUDRAGIT<®>RL30D i EUDRAGIT<®>RS30D su kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajem kvaternernih amonijumovih grupa, gde je molski odnos amonijumovih grupa prema preostalim neutralnim (met)akrilnim estrima 1:20, u slučaju EUDRAGIT<®>-a RL30D, a 1:40 u slučaju EUDRAGIT<®>-a RS30D. Srednja molarna masa je oko 150,000. Poželjni su takođe EUDRAGIT<®>S-100 i EUDRAGIT<®>L-100. Šifra, koja označava RL (visoka permeabilnost) i RS (niska permeabilnost), odnosi se na svojstvo permeabilnosti ovih agenasa. Smeše EUDRAGIT<®>RL/RS su nerastvorne u vodi i u digestivnim fluidima. Međutim, zrnasti sistemi koji su formirani uključivanjem ovih materijala, mogu da bubre i permeabilni su u vodenim rastvorima i digestivnim fluidima.

[0087] Gore opisani polimeri, kao što je EUDRAGIT<®>RL/RS, mogu biti izmešani zajedno, u bilo kom željenom odnosu, kako bi se konačno dobila formulacija sa odloženim oslobađanjem, koja ima željeni profil rastvaranja. Poželjni zrnasti sistemi sa odloženim oslobađanjem mogu se dobiti, na primer, od 100% EUDRAGIT<®>-a RL, 50% EUDRAGIT<®>-a RL i 50% EUDRAGIT<®>-a RS, i 10% EUDRAGIT<®>-a RL i 90%

2

EUDRAGIT<®>-a RS. Onajko je verziran u stanju tehnike će znati da se takođe mogu koristiti i drugi akrilni polimeri, kao što je, na primer, EUDRAGIT<®>L

[0088] Alternativno, formulacije sa produženim oslobađanjem se mogu dobiti i korišćenjem osmotskih sistema, ili primenom semipermeabilnih obloga peko oblika za doziranje. U ovom poslednjem slučaju, željeni profil oslobađanja leka se može postići kombinovanjem nisko permeabilnih i visoko permeabilnih materijala u pogodnom odnosu.

[0089] Uređaji sa različitim mehanizmima oslobađanja leka, koji su opisani gore, mogu se kombinovati u konačnom obliku za doziranje, koji sadrži jednokratne ili višekratne jedinke. Primeri višekratnih jedinki su, ali ne i ograničeni istima, višeslojne tablete i kapsule, koje sadrže tablete, zrnca ili granule. Deo sa trenutnim oslobađanjem može da se doda u sistem sa produženim oslobađanjem, ili primenom sloja za trenutno oslobađanje po površini jezgra za produženo oslobađanje, upotrebom procesa oblaganja ili kompresije, ili u pojedinačnom zrnastom sistemu, kao što je kapsula, koja sadrži zrnca za trenutno i produženo oslobađanje.

[0090] Tablete za produženo oslobađanje, koje sadrže hidrofilne polimere, dobijaju se tehnikama koje su dobro poznate u stanju tehnike, kao što su direktna kompresija, vlažna granulacija, ili suva granulacija. U njihove formulacije obično su ugrađeni polimeri, diluenti, veziva, i lubrikanti, kao i aktivni farmaceutski sastojak. Uobičajeni diluenti su inertne praškaste supstance, kao što su skrobovi, sprašena celuloza, a naročito kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri, kao što su fruktoza, manitol i saharoza, zrnasta brašna i slični jestivi prahovi. Tipični diluenti su, na primer, razne vrste skroba, laktoza, manitol, kaolin, kalcijum-fosfat ili -sulfat, neorganske soli, kao što je natrijum-hlorid i šećer u prahu. Veoma su korisni derivati sprašene celuloze. Tipična veziva za tablete su supstance, kao što su skrob, želatin i šećeri, kao što su laktoza, fruktoza i glukoza. Takođe mogu da se koriste prirodne i sintetske gume, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu i polivinilpirolidon. Kao vezivo mogu takođe poslužiti polietilenglikol, hidrofilni polimeri, etilceluloza i voskovi. U formulaciji tablete neophodan je lubrikant, da se spreči lepljenje tablete i klipova u kalupu za presovanje. Lubrikant se bira između materijala, kao što su klizava čvrsta tela, kao što su talk, magnezijum. i kalcijum-stearat, stearna kiselina i hidrogenovana biljna ulja.

[0091] Tablete sa produženim oslobađanjem, koje sadrže voštane materijale, obično se dobijaju korišćenjem postupaka koji su poznati u stanju tehnike, kao što su

2

metoda direktnog mešanja, postupak kongeliranja i postupak disperzije u vodenoj sredini. U postupku kongeliranja, lek se pomeša sa voštnanim materijalom, a zatim kongelira raspršivanjem ili sejanjem, a zatim se nastavi sa pripremom.

Formulacije sa odloženim oslobađanjem

[0092] Formulacije sa odloženim oslobađanjem mogu se pripremati oblaganjem nekog čvrstog oblika za doziranje sa nekim polimernim filmom, koji je nerastvoran u kiseloj sredini stomaka, a rastvoran u neutralnoj sredini tankog creva.

[0093] Preparat za odloženo oslobađanje može se napraviti, na primer, oblaganjem leka ili kompozicije koja sadrži lek, sa odabranim materijalom za oblaganje. Kompozicija koja sadrži lek može biti, npr., neka tableta za punjenje u kapsulu, neka tableta koja se koristi kao u nutrašnje jezgro nekog oblika za doziranje sa ”obloženim jezgrom”, ili mnoštvo zrnaca koja sadrže lek, čestce ili granule, za ugradnju ili u tabletu ili u kapsulu. Poželjni matrijali za oblaganje su polimeri, koji su bioerozivni, koji se postepeno hidrolizuju, koji se postepeno rastvaraju u vodi, i/ili koji se enzimatski razlažu, a to mogu biti konvencionalni "enterni" polimeri. Enterni polimeri, što je poznato verziranima u stanju tehnike, postaju rastvorni u sredini sa višim pH, od nižeg pH koji postoji u gastrointestinalnom traktu, ili sporo erodiraju, dok oblik za doziranje prolazi kroz gastrointestinalni trakt, gde se enzimski razgradivi polimeri enzimatski dergadiraju, pomoću enzima bakterija, koje su prisutne u nižem delu gastrointestinalnog trakta, naročito u debelom crevu. Pogodni materijali za oblaganje, pomoću kojih se ostvaruje odloženo oslobađanje su, ali ne i ograničeni istima, polimeri celuloze, kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, metilceluloza, etil celuloza, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimetilat i karboksimetilceluloza natrijum; polimeri i kopolimeri akrilne kiseline, poželjno koji se formiraju iz akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata i/ili etil metakrilata, i druge metakrilne smole, koje su komemrcijalno dostupne pod zaštićenim imenom EUDRAGIT<®>, iz firme (Rohm Pharma; Westarstadt, Germany), ukljućujući EUDRAGIT<®>L30D-55 i L100-55 (rastvoran na pH 5.5, i iznad), EUDRAGIT<®>L-100 (rastvoran na pH 6.0, i iznad), EUDRAGIT<®>S (rastvoran na pH 7.0, i iznad, što je rezultat višeg stepena esterifikacije) i EUDRAGIT-i<®>NE, RL i RS (polimeri koji su nerastvorni u vodi, a imaju različite

2

stepene permeabilnsoti i ekspandibilnosti); vinil polimeri i kopolimeri, kao što su polivinil pirolidon, vinil acetat, vinilacetat ftalat, kopolimer vinilacetata i krotonske kiseline, i kopolimer etilen-vinil acetat; enzimatski degradabilni polimeri, kao što su azo polimer, pektin, hitosan, amiloza i guar guma; zein i šelak. Takođe mogu da se koriste kombinacije različitih materijala za oblaganje. Takođe, mogu da se koriste višeslojne obloge, koje koriste različite polimere.

[0094] Poželjne mase obloge, od posebnih materijala za oblaganje, mogu jednostavno odrediti oni koji su verzirani u stanju tehnike, vrednovanjem pojedinačnih profila oslobađanja iz tablete, zrnca i granule, koje su pripremljene sa različitim količinama raznih materijala za oblaganje. Kombinacija materijala, postupak i oblik aplikacije, koji daju željene krakteristike oslobađanja, mogu se odrediti jedino pomoću kliničkih ispitivanja.

[0095] Kompozicije za oblaganje mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su plastifikatori, pigmenti, koloranti, stabilizatori, glidanti, itd. Plastifikator je obično prisutan da se smanji krtost obloge, a obično čini oko 10 mas% do 50 mas%, relativno prema masi suvog polimera. Primeri tipičnih plastifikatora su polietilenglikol, propilenglikol, triacetin, dimetil ftalat, dietil ftalat, dibutil ftalat, dibutil sebakat, trietil citrat, tributil citrat, trietil acetil citrat, ricinusovo ulje i acetilovani monogliceridi. Agens za stabilizaciju, poželjno je da se koristi za stabilizovanje čestce prilikom disperzije. Tipični agensi za stabilizaciju su ne-jonski emulgatori, kao što su estri sorbitana, polisorbati i polivinilpirolidon. Glidanti se preporučuju za smanjenje efekata lepljenja za vreme formiranja i sušenja, a obično čine približno 25 mas% do 100 mas% mase polimera u rastvoru za oblaganje. Efikasan glidant je talk. Takođe, mogu se koristiti i drugi glidanti, kao što su magnezijum-stearat i glicerin monostearati. Takođe se mogu koristiti i pigmenti, kao što je titanijum-dioksid. Takođe, u kompoziciju za oblaganje mogu se dodati male količine nekog agensa protiv penušanja, kao što je silicijum (npr., simetikon).

Pulsno oslobađanje

[0096] Formulacija može da obezbedi pulsno oslobađanje jednog ili više ovde opisanih jedinjenja. Pod "pulsnim" podrazumeva se oslobađanje mnoštva doza leka u razdvojenim intervalima vremena. Obično, posle gutanja oblika za doziranje, oslobađanje inicijane doze je u suštini trenutno, tj., prvi ”puls” oslobađanja leka se

2

dešava unutar oko jedan sat nakon gutanja. Ovaj inicijalni puls sledi prvi vremenski interval (vreme odlaganja) tokom koga se vrlo malo ili nimalo leka oslobađa iz oblika za doziranje, a posle koga se oslobađa druga doza. Slično nastupa drugi interval, kada se skoro ni malo leka oslobađa, a može se dizajnirati i treći puls oslobađanja leka. Trajanje vremenskog intervala kada se ne oslobađa skoro ni malo leka, će varirati zavisno od načina dizajniranja profila doziranja, da li se radi o protokolu doziranja dva puta na dan, ili tri puta na dan, itd. Za oblike doziranja koji obezbeđuju profil doziranja dvaput dnevno, trajanje intervala vremena kada skoro da nema oslobađanja leka, traje od približno 3 do 14 h, a to je interval između prve i druge doze. Za oblike doziranja koji obezbeđuju profil doziranja tri puta na dan, trajanje intervala kada skoro da nema oslobađanja leka, iznosi približno od 2 do 8 h, što je vreme između svake od tri pomenute doze.

[0097] U jednoj realizaciji, profil pulsnog oslobađanja se postiže sa oblicima za doziranje koji predstavljaju zatvorene, poželjnio hermetizovane kapsule, u kojima su smeštene najmanje dve ”jedinke za doziranje” koje sadrže lek, gde svaka od ovih jejdinki unutar kapsule ima različit profil oslobađanja leka. Kontrola jedinke za doziranje kod odloženog oslobađanja sprovodi se pomoću kontrolisanog oslobađanja polimerne obloge na toj jedinki za doziranje, ili ugrađivanjem aktivnog agensa u polimernu matricu za kontrolisano oslobađanje. Svaka jedinična doza može sadržati neku komprimovanu ili topljenu tabletu, gde svaka tableta unutar ove kapsule ima različit profil oslobađanja leka. Za oblike za doziranje, koji imitiraju profil doziranja dvaput na dan, prva tableta oslobađa lek u suštini trenutno nakon gutanja oblika za doziranje, dok druga tableta oslobađa lek približno 3 h, pa do manje od 14 h, posle gutanja oblika za doziranje. Za oblike za doziranje koji imitiraju profil doziranja triput na dan, prva tableta oslobađa lek, u suštini trenutno nakon gutanja oblika za doziranje, dok druga tableta oslobađa lek približno 3 h, pa do manje od 10 h posle gutanja leka za doziranje, a treća tableta oslobađa lek najmanje 5 h, pa do približno 18 h posle gutanja oblika za doziranje. Moguće je da ovaj oblik za doziranje ima više od tri tablete. Iako oblik za doziranje obično neće sadržati više od tri tablete, mogu se koristiti oblici za doziranje u koje se može smestiti više od tri ablete.

[0098] Alternativno, svaka jedinična doza u kapsuli može sadržati mnoštvo zrnaca, granula ili čestica koje sadrže lek. Kao što je poznato u stanju tehnike, ”zrnca” koja sadrže lek odnose se na zrnca koja sadrže i jedan ili više ekscipijenata ili polimera. Zrnca koja sadrže lek se mogu dobiti nanošenjem leka na neki inertni nosač, npr., zrnca inertnog šećera obložena sa lekom, ili stvaranjem "jezgra", koje sadrži zajedno lek i jedan ili više ekscipijenata. Kao što je takođe poznato, "granule" i "čestce" koje sadrže lek mogu, ali ne moraju imati jedan ili više dodatnih ekscipijenata ili polimera. Suprotno česticama koje sadrže lek, ova zrnca, granule i čestice ne sadrže neki inertni nosač. Granule obično sadrže čestice leka i ne zahtevaju dalju obradu. Obično, čestce su manje veličine od granula, i dalje se ne obrađuju. Mada zrnca, granule i čestce mogu da se formulišu tako da daju trenutno oslobađanje, zrnca i granule se obično koriste da obezbede odloženo oslobađanje.

C. Parenteralne formulacije

[0099] Ova jedinjenja se mogu formulisati za parenteralno ordiniranje. "Parenteralno ordiniranje", kako se ovde koristi, označava ordiniranje bilo kojim postupkom koji se razlikuje od uzimanja kroz digestivni trakt ili od ne-invazivnog površinskog ordiniranja ili regionalnim putevima. Na primer, parenteralno ordiniranje može obuhvatiti ordiniranje pacijentu intravenozno, intradermalno, intraperitonealno, intrapleuralno, intratrahealno, intramuskularno, subkutano, pomoću injekcije i pomoću infuzije.

[0100] Parenteralne formulacije mogu se dobiti kao kompozicije formlisane u vodi, korišćenjem tehnika koje su dobro ppznate. Tipično, takve kompozicije se mogu dobiti kao injektibilne formulacije, kao što su na primer, rastvori ili suspenzije; čvrsti oblici pogodno se mogu koristiti za dobijanje rastvora ili suspenzija, nakon dodavanja medijuma za rekonstituisanje pre injektiranja; zatim emulzije, kao što su emulzije vode-u-ulju (v/u), emulzije ulja-u-vodi (u/u) i njihove mikroemulzije, lipozomi ili emulzomi.

[0101] Nosač može da bude neki rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, jedan ili više poliola (npr., glicerin, propilenglikol i tečni polietilenglikol), ulja, kao što su biljna ulja (npr., kikirikijevo ulje, kukuruzno ulje, susamovo ulje, itd.), i njihove kombinacije. Potrebna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom neke obloge, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i/ili upotrebom surfkatanata. U mnogim slučajevima, poželjno je da se uključe i izotonični agensi, na primer, šećeri ili natrijum-hlorid.

[0102] Rastvori i disperzije aktivnih jedinjenja, u obliku slobodnih kiselina ili baza, ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli, mogu se dobiti u vodi, ili drugom rastvaraču, ili disperzionom medijumu, pogodnim mešanjem sa jednim ili više od jednog ili više

1

farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, uključujući, ali bez ograničavanja istima, surfaktante, disperzante, emulgatore, agense za podešavanje pH i njihove kombinacije.

[0103] Pogodni surfaktanti mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni ili ne-jonski površinski aktivni agensi. Pogodni anjonski surfaktanti su, ali ne i ograničeni istima, oni koji sadrže karboksilatne, sulfonatne i sulfatne jone. Primeri anjonskih surfaktanata su natrijum-, kalijum-, amonijum-sulfonati dugog alkil lamca i alkil aril sulfonati, kao što je natrijum-dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum-sulfosukcinati, kao što je natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum-sulfosukcinati, kao što je natrijum-bis-(2-etiltioksil)-sulfosukcinat; i alkil sulfati, kao što je natrijum-laurilsulfat. Katjonski surfaktanti su, ali ne i ograničeni istima, kvaternerna amonijumova jedinjenja, kao što su benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetrimonijum bromid, stearil dimetilbenzil amonijum-hlorid, polioksietilen i kokosni amin. Primeri ne-jonskih surfaktanata su etilenglikol monostearat, propilenglikol miristat, gliceril monostearat, gliceril stearat, poligliceril-4-olat, sorbitan acilat, saharoza acilat, PEG-150 laurat, PEG-400 monolaurat, polioksietilen monolaurat, polisorbati, polioksietilen oktilfeniletar, PEG-1000 cetil etar, polioksietilen tridecil etar, polipropilenglikol butil etar, Poloksamer<®>401, stearoil monoizopropanolamid i polioksietilen hidrogenovani amid loja. Primeri amfoternih surfaktanata su natrijum N-dodecil-β-alanin, natrijum N-lauril-β-iminodipropionat, miristoamfoacetat, lauril betain i lauril sulfobetain.

[0104] Formulacija može sadržati i neki prezervativ, da se spreči razvoj mikroorganizama. Pogodni prezervativi su, ali ne i ograničeni istima, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina i timerosal. Formulacija može takođe sadržati neki antioksidant, da se spreči razgradnja aktivnih agenasa.

[0105] Formulacija za parenteralno ordiniranje, nakon rekonstituisanja, tipično je puferovana na pH 3-8. Pogodni puferi su, ali ne i ograničeni istima, fosfatni puferi, acetatni puferi i citratni puferi.

[0106] Polimeri koji su ratsvorni u vodi, često se koriste u formulacijama za parenteralno ordiniranje. Pogodni vodorastvorni polimeri su, ali ne i ograničeni istima, polivinilpirolidon, dekstran, karboksimetilceluloza i polietilenglikol.

[0107] Sterilni injektibilni rastvori se mogu dobiti dodavanjem aktivnih jedinjenja u potrebnu količinu odgovarajućeg rastvarača ili disperzioniog medijuma, sa jedan ili više ekscipijenata navedenih gore, več prema potrebi, posle čega sledi sterilno filtriranje. Obično, disperzije se dobijaju dodavanjem raznih sterilizovanih aktivnih

2

sastojaka u neki sterilni nosač, koji sadrži baznu disperziju medijuma i potrebnih drugih sastojaka, različitih od gore navedenih. U slučaju sterilnih prahova za dobijanje sterilnih injektibilnih rastvora, poželjni postupci dobijanja su tehnike vakuum-sušenja i sušenja smrzavanjem, čime se dobija prah aktivnog sastojka i bilo kog dodatnog sastojka, nezavisno od njihovog ranije sterilno filtriranog rastvora. Ovi prahovi se mogu dobiti na takav način, zato što su čestice po prirodi porozne, što povećava rastvorljivost tih čestica. Postupci za dobijanje poroznih čestca dobro su poznati u stanju tehnike.

1. Formualacije sa kontrolisanim oslobađanjem

[0108] Ovde opisane parenteralne formulacije mogu se formulisati za kontrolisano oslobađanje, uključujući trenutno oslobađanje, odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje, pulsno oslobađanje i njihove kombinacije.

Nano- i mikročestce

[0109] Za parenteralno ordiniranje, ova jedinjenja, i opciono jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, se mogu prevesti u mikročestce, nanočestce, ili njihove kombinacije, koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje. U realizacijama, u kojima ove formulacije sadrže dva ili više lekova, ovi lekovi se mogu formulisati za istu vrstu kontrolisanog oslobađanja (npr., odloženo, produženo, trenutno ili pulsno) ili se ovi lekovi mogu nezavisno formulisati za različite vrste oslobađanja (npr., trenutno i odloženo, trenutno i produženo, odloženo i produženo, odloženo i pulsno, itd.).

[0110] Na primer, ova jedinjenja i/ili jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, mogu se ugraditi u polimerne mikročestce koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje lekova. Oslobađanje lekova je kontolisano difuzijom leka iz ove mikročestice, i/ili degradacijom ove polimerne čestce pomoću hidrolize, i/ili razlaganjem pomoću enzima. Pogodni polimeri su etilceluloza i drugi derivati prirodne ili sintetske celuloze.

[0111] Polimeri koji se sporo rastvaraju i formiraju neki gel u vodenoj sredini, kao što su hidroksipropil metilceluloza ili polietilen oksid, mogu takođe biti pogodni materijali za lek koji sadrži mikroćestice. Drugi polimeri su, ali ne i ograničeni istima, polianhidridi, poli(estar anhidridi), polihidroksi kiseline, kao što su polilaktid (PLA), poliglikolid (PGA), poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA), poli-3-hidroksibutirat (PHB) i njihovi kopolimeri, poli-4-hidroksibutirat (P4HB) i njegovi kopolimeri, polikaprolakton i njegovi kopolimeri, i njihove kombinacije.

[0112] Alternativno, ovi lekovi se mogu ugraditi u mikročestce, dobijene iz materijala koji su nerastvorni u vodenom rastvoru, ili se sporo rastvarajuu vodenom rastvoru, ali su u stanju da se razgrađuju unutar GI trakta, uključujući razgradnju pomoću enzima, delovanje surfaktanata iz žučnih kiselina, i/ili mehaničko erodiranje. Kako se ovde koristi, termin "sporo se rastvara uvodi" odnosi se na materijale koji se ne rastvore u vodi tokom perioda od 30 min. Poželjni primeri su masti, masne supstance, voskovi, supstance nalik vosku i njihove smeše. Pogodne masti i masne supstance su masni alkoholi (kao što su lauril, miristil, stearil, cetil ili cetostearil alkohol), masne kiseline i derivati, uključujući, ali ne ograničavajući se istima, estri masnih kiselina, gliceridi masnih kiselina (mono-, di- i tri-glicerid), i hidrogenovane masti. Specifični primeri su, ali ne i ograničeni istima, hidrogenovana biljna ulja, hidrogenovano ulje semenki pamuka, hidrogenovano ricinusovo ulje, hidrogenovana ulja koja dostupna pod zaštićenim imenom Sterotex<®>, stearna kiselina, kakaobuter i stearil alkohol. Pogodni voskovi i vosku nalik materijali su prirodni ili sintetski voskovi, ugljovodonici i normalni voskovi. Specifični primeri voskova su pčelinji vosak, glikovosak, ricinusov vosak, karnauba vosak, parafini i kandelilla vosak. Kako se ovde koristi, vosku nalik materijal se definiše kao bilo koji materijal koji je normalno čvrst na sobnoj temperaturi, a ima temperaturu topljenja od oko 30 do 300°C.

[0113] U nekim slučajevima, može biti poželjno da se promeni brzina penetracije vode u mikročestce. U tom smislu, agensi koji kontrolišu brzinu mogu se formulisati zajedno sa mastima ili voskovima koji su gore navedeni. Primeri materijala koji kontrolišu ovu brzinu su neki drivati skroba (npr., voštani maltodekstrin i u bubnju sušeni kukuruzni skrob), derivati celuloze (npr., hidroksipropilmetil-celuloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza i karboksimetil-celuloza), alginska kiselina, laktoza i talk. Pored toga, može se dodati i neki farmaceutski prihvatljiv surfaktant (na primer, lecitin), da se olakša degradacija takve mikročestce.

[0114] Proteini koji su nerastvorni u vodi, kao što je zein, mogu takođe da se koriste kao materijal za formiranje leka koji sadrži mikročestce. Pored toga, proteini, polisaharidi i njihove kombinacije, koji su ratsvorni u vodi, mogu se formulisati sa lekom u mikročestce, pa zatim umrežiti, tako da se formira nerastvoran skelet. Na

4

primer, ciklodekstrini se mogu kompleksirati sa pojedinačnim molekulima leka, pa zatim umrežiti.

[0115] Enkapsulacija ili ugrađivanje leka, tako da se dobije lek koji sadrži mikročestce, može se ostvariti poznatim tehnikama farmaceutskog formulisanja. U slučaju formulacija u mastima, voskovima ili vosku-nalik materijalima, materijalnosač se tipično zagreva iznad njegove temperature topljenja, pa se dodaje lek, da se formira smeša koja sadrži čestce leka suspendovane u tom materijalu-nosaču, ili rastvorene u tom materijalu-nosaču ili njihovu smešu. Mikročestce se zatim mogu formulisati pomoću nekoliko metoda, uključujući, ali bez ograničavanja istima, postupke kongeliranja, ekstruzije, hlađenja u spreju i disperzije u vodenoj sredini. U poželjnom postupku, vosku iznad njgove temperature topljenja, doda se lek, pa se rastopljena smeša vosak-lek kongelira uz stalno mešanje, dok se smeša hladi. Alternativno, rastopljena smeša vosak-lek se može esktrudirati i sferonizovati, formiranjem peleta ili zrnaca. Detaljan opis ovih postupaka može se naći u dokumentu "Remington- The science and practice of pharmacy", 20th Edition, Jennaro et. al., (Phila, Lippencott, Williams, and Wilkens, 2000).

[0116] Za neke materijale-nosače može biti poželjno da se koristi tehnika isparavanja rastvarača za dobijanje leka, koji sadrži mikročestce. U tom slučaju, lek i materijal-nosač se oba rastvore u zajedničkom rastvaraču, a mikročestce se zatim mogu dobiti pomoću nekoliko tehnika, uključujući, ali bez ograničavanja istima, formiranje emulzije u vodi ili nekom drugom odgovarajućem medijumu, sušenje raspršivanjem ili isparavanjem rastvarača iz mase rastvora, pa mlevenjem dobijenog materijala.

[0117] U nekim realizacijama, lek u zrnastom obliku se homogenizuje dispergovanejm u nekom metarijalu koji je nerastvoranu vodi ili se sporo rastvara u vodi. Da bi se minimizirala veličina čestica leka u ovakvoj kompoziciji, sam prah leka se može mleti, tako da se pre formulisanja dobiju fine čestice. U stanju tehnike u farmacjiji poznat je proces mlevenja u mlazu, koji se može upotrebiti za ovu svrhu. U nekim realizacijama lek u zrnastom obliku se homogeno disperguje u nekom vosku ili supstanci nalik vosku, zagrevanjem tog voska ili supstance nalik vosku iznad temperature topljenja, pa dodavanjem čestica leka, uz stalno mešanje smeše. U tom slučaju može se u smešu dodati neki farmaceutski prihvatljiv surfaktant, da se olakša dispergovanje čestica leka.

[0118] Ove čestce se takođe mogu obložiti sa jednom ili više obloga za modifikovano oslobađanje leka. Čvrsti estri masnih kiselina, koji se hidrolizuju pomoću lipaza, mogu se raspršivanjem oblagati po mikročesticama ili česticama leka. Zein je jedan primer prirodnog proteina koji je nerastvoran u vodi. Njime se mogu oblagati čestice leka ili lekovi koji sadrže mikročestice, pomoću raspršivanja ili tehnikama vlažne granulacije. Pored toga, materijali koji su prirodno nerastvorni u vodi, mogu se tretirati sa digestivnim enzimima, a mogu se tretirati postupcima umrežavanja, čime se stvaraju nerastvorne strukture. Objavljeni su mnogi hemijskii i fizički postupci za umrežavanje proteina. Jedan od najpoznatijih postupaka za postizanje umrežavanja je upotreba hemijskih agenasa za umrežavanje. Primeri hemijskih agenasa za umrežavanje su aldehidi (glutaraldehid i formaldehid), epoksi jedinjenja, karbodiimidi i genipin. Pored ovih agenasa za umrežavanje, za umrežavanje želatina se koriste oksidisani i prirodni šećeri (Cortesi, R., et al., Biomaterijals 19 (1998) 1641-1649). Umrežavanje se takođe može obaviti pomoću enzima; na primer, prihvaćena je transglutaminaza kao GRAS supstanca za umrežavanje proizvoda od morskih plodova. Konačno, umrežavanje se može inicirati fizičkim putem, kao što su tretmani toplotom, UV ozračivanjem i ozračivanjem sa gama zracima.

[0119] Da bi se napravio sloj obloge umreženog proteina oko čestica leka, ili leka koji sadrži mikročestce, može se u vodi rastvorni protein raspršivanjem obložiti po mikročestcama, a zatim umrežiti nekim od gore opisanih postupaka. Alternativno, mikročestce koje sadrže lek mogu se mikroinkapsulirati unutar proteina, odvajanjem koacervirane faze (na primer, dodavanjem soli), pa zatim umrežiti. Neki od pogodnih proteina za ovu svrhu su želatin, albumin, kazein i gluten.

[0120] Polisaharidi se trakođe mogu umrežavati, tako da se dobije struktura nerastvorna u vodi. Za mnoge polisaharide, ovo se može obaviti reakcijom sa solima kalcijuma ili više valentnim katjonima, koji umrežavaju glavne lance polimera. Pektin, alginat, dekstran, amiloza i guar guma se podvrgavaju umrežavanju u prisustvu viševalentnih katjona. Takođe, mogu se formirati kompleksi između suprotno naelektrisanih polisaharida; pektin i hitosan, na primer, mogu se kompleksirati elektrostatičkim interakcijanma.

Depo formulacije

[0121] Aktivni agensi se mogu formulisati za depo injekcije. U depo injekciji, aktivni agens se formuliše sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, koji obezbeđuju postepeno oslobađanje aktivnog agensa u periodu nekoliko sati ili dana, posle injektiranja. Depo formulacija može da se ordinira bilo kojim pogodnim načinom; međutim, depo formulacija se tipično ordinira potkožnom ili intramuskularnom injekcijom.

[0122] U depo formulaciju mogu se ugraditi razni nosači za ostvarivanje kontrolisanog oslobađanja aktivnog agensa. U nekim slučajevima, depo formulacije sadrže jedan ili više biodegradabilnih polimernih ili oligomernih nosača. Pogodni polimerni nosači su, ali ne i ograničeni istima, poli(mlečna kiselina) (PLA), poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA), blok kopolimeri poli(mlečna kiselina)-polietilenglikol (PLA-PEG), polianhidridi, poli(estar anhidridi), poliglikolid (PGA), poli-3-hidroksibutirat (PHB) i njihovi kopolimeri, poli-4-hidroksibutirat (P4HB), polikaprolakton, celuloza, hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, a isto tako njihove blende, derivati, kopolimeri i njihove kombinacije.

[0123] U depo formulacijama koje sadrže neki polimerni ili oligomerni nosač, ovaj nosač i aktivni agens se mogu formulisati kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Takođe, u polimerne ili oligomerne mikročestce, nanočestce, ili njihove kombinacije, može se ugraditi jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase i opciono jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa.

[0124] U nekim slučajevima, ova formulacija je fluid, dizajniran da posle injektiranja očvrsne, ili gel (tj., koji formira neki hidrogel ili organogel). Ovo može da se dogodi zbog promene rastvorljivosti kompozicije nakon injektiranja, ili na primer, injektiranjem nekog pred-polimera pomešanog sa nekim inicijatorom i/ili agensom za umrežavanje. Polimerna matrica, polimerni rastvor, ili polimerne čestce, uključuju aktivni agens na mestu injektiranja. Kako se polimerni nosač postepeno degradira, oslobađa se aktivni sastojak, ili difuzijom aktivnog sastojka iz matrice i/ili raspadanjem matrice dok se absorbuje. Brzina oslobađanja aktivnog sastojka na mestu injektiranja može se kontrolisati variranjem, na primer, hemijskog sastava kompozicije, molarne mase, gustine umrežavanja, i/ili koncentracije polimernog nosača. Primeri takvih sistema su opisani u dokumentima U.S. Patent Nos.

4,938,763, 5,480,656 i 6,113,943.

[0125] Depo formulacije se mogu takođe dobiti korišćenjem drugih ekscipijenata za kontrolisanje brzine, uključujući hidrofobne materijale, prihvatljiva ulja (npr., ulje kikikrikija, ulje kukuruza, ulje susama, ulje pamučnih semenki itd.) i fosfolipide, jonoizmenjivačke smole, i teško rastvorne nosače.

[0126] Depo formulacija može još da sadrži neki rastvarač ili disperzioni medijum, koji sadrži, na primer, vodu, etanol, jedan ili više poliola (npr., glicerin, propilenglikol, i tečni polietilenglikol), ulja, kao što su biljna ulja (npr., ulje kikikrikija, ulje kukuruza, ulje susama itd.), i njihove kombinacije. Odgovarajuća fluidnost se može održavati upotrebom, na primer, oblaganja, kao što je sa lecitinom, održavanjem potrene veličine čestica (u slučaju disperzije) i/ili upotrebom surfaktanata. U mnogim slučajevima poželjno je da se uključe izotonični agensi, na primer, šećeri ili natrijumhlorid.

[0127] Rastvori i disperzije agensa za gubljenje telesne mase, u obliku slobodne kiseline ili baze, ili njegove farmakološki prihvatljive soli, mogu se dobiti u vodi, ili drugom rastvaraču, ili u nekom disperzionom medijumu, kada se pogodno izmešaju sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, uključujući, ali bez ograničavanja istima, surfaktante, disperzante, emulgatore, agense za podešavanje pH, i njihove kombinacije.

[0128] Pogodni surfaktanti mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni ili ne-jonski površinski aktivni agensi. Pogodni anjonski surfaktanti su, ali ne i ograničeni istima, oni koji sadrže karboksilatne, sulfonatne i sulfatne jone. Primeri anjonskih surfaktanata su natrijum-, kalijum-, amonijum-alkilsulfonati dugog lanca, i alkilaril sulfonati, kao što su natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum sulfosukcinati, kao što je natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum sulfosukcinati, kao što je natrijum bis-(2-etiltioksil)-sulfosukcinat; i alkil sulfati, kao što je natrijum laurilsulfat. Katjonski surfaktanti su, ali ne i ograničeni istima, kvaternerna amonijumova jedinjenja, kao što su benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetrimonijum bromid, stearil dimetilbenzil amonijum-hlorid, polioksietilen i kokosni amin. Primeri ne-jonskih surfaktanata su etilenglikol monostearat, propilenglikol miristat, gliceril monostearat, gliceril stearat, poligliceril-4-olat, sorbitan acilat, saharoza acilat, PEG-150 laurat, PEG-400 monolaurat, polioksietilen monolaurat, polizorbati, polioksietilen oktilfeniletar, PEG-1000 cetil etar, polioksietilen tridecil etar, polipropilenglikol butil etar, Poloksamer® 401, stearoil monoizopropanolamid i polioksietilen amid hidrogenovanog loja. Primeri amfoternih surfaktanata su natrijum N-dodecil-p-alanin, natrijum-N-lauril-p-iminodipropionat, miristoamfoacetat, lauril betain i lauril sulfobetain.

[0129] Formulacija može sadržati neki prezervativ, da se spreči rast mikroorganizama. Pogodni prezervativi su, ali ne i ograničeni istima, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, i timerosal. Formulacija može takođe da sadrži neki antioksidant, da se spreči degradacija aktivnih agenasa.

[0130] Formulacija za parenteralno ordiniranje, nakon rekonstituisanja se tipično puferuje na pH 3-8. Pogodni puferi su, ali ne i ograničeni istima, fosfatni puferi, acetatni puferi i citratni puferi.

[0131] U formulacijama za parenteralno ordiniranje često se koriste polimeri rastvorni u vodi. Pogodni polimeri rastvorni u vodi su, ali ne i ograničeni istima, polivinilpirolidon, dekstran, karboksimetilceluloza i polietilenglikol.

[0132] Sterilni injektibilni rastvori mogu se dobiti dodavanjem aktivnih jedinjenja u potrebnu količinu odgovarajućeg rastvarača ili disperzionog medijuma, sa jednim ili više gore navedenih ekscipijenata, već prema potrebi, posle čega sledi filtriranje i sterilizacija. Obično, disperzije se dobijaju dodavanjem raznih sterilizovanih aktivnih sastojaka u neki sterilni nosač, koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne količine drugih sastojaka između onih koji su navedeni gore. U slučaju dobijanja sterilnih injektibilnih rastvora iz sterilnih prahova, poželjni postupci dobijanja su tehnike vakuum-sušenja i sušenja smrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji željeni dodatni sastojak, iz ranije pomenutih sterilno-filtriranih rastvora. Prahovi se mogu dobijati na takav način da su čestice po prirodi porozne, što povećava rastvorljivost tih čestica. Postupci dobijanja poroznih čestca su dobropoznati u stanju tehnike.

Implantati

[0133] Ovde se takođe razmatra implantacija nekog sistema sa sporim oslobađanjem ili uzdržanim oslobađanjem, tako da se održava konstatan nivo doziranja. U tim slučajevima, aktivni sastojak se može dispegovati u nekoj čvrstoj matrici, koja je opciono obložena sa nekom spoljašnjom membranom za kontrolu rastvaranja. Jedinjenje difunduje iz čvrste matrice (i opciono kroz spoljašnju membranu) sa uzdržanom kontrolom brzine oslobađanja. Ova čvrsta matrica i mebrana se mogu formirati od bilo kog pogodnog metrijala poznatog u stanju tehnike, uključujući, ali bez ograničavanja istima, polimere, bioerodibilne polimere i hidrogelove.

C. Pulmonarne formulacije

[0134] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se formulisati za parenteralno ordiniranje. U stanju tehnike poznate su farmaceutske formulacije i postupci za pulmonarno ordiniranje.

[0135] Respiratorni trakt predstavlja strukturu koja je uključena u razmenu gasova između atmosfere i krvotoka. Respiratorni trakt obuhvata gornje disajne puteve, uključujući orofarinks i larinks, zatim niže disajne puteve, koji obuhvataju traheje, posle kojih slede bifurkacije na bronhije i brohiole. Gornji i donji disajni putevi se nazivaju provodnim disajnim putevima. Krajnje bronhiole se zatim dele u respiratorne bronhiole, koje dovode do krajnje repspiratorne zone, alveola, ili dubokih pluća, gde se dešava razmena gasova.

[0136] Površina alveola je najveća u respiratornom sistemu i predstavlja mesto gde se odigrava absorpcija leka. Alveole prekriva tanki epitelijum, bez cilija ili prekrivke od sluzi sa surfaktantnim fosfolipidima. Efikasno oslobađanje terapeutskih agenasa pulmonarnim putem zahteva da se aktivni agens formuliše takod da može da stigne do alevola.

[0137] U slučaju pulmonarnog ordiniranja, formulacije se mogu podeliti na formulacije suvog praha i tečne formulacije. Obe formulacije, suvog praha i tečne formuulacije, mogu se koristiti u obliku formulacije aerosola. Termin aerosol, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji preparat koji čni fina magla čestca, a koji može biti u rastvoru ili u suspenziji, bez obzira da li se ili ne koristi neki propelant. Korisne formulacije i postupci proizvodnje su opisani u dokumentu Caryalho, et al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011 Apr;24(2):61-80. Epub 2011 Mar 16, za oslobađanje hemoterapeutskih lekova u plućima.

4

1. Formulacije suvog praha

[0138] Formulacije suvog praha predstavljaju fino usitnjene čvrste formulacije, koje sadrže jedan ili više aktivnih agenasa, pogodnih za pulmonarno ordiniranje. U formulacije suvog praha može biti ugrađen jedan ili više aktivnih agenasa u kristalnom ili amorfnom obliku.

[0139] Formulacije suvog praha mogu se odinirati pacijentu inhalacijom, bez koristi koji pruža neki nosač, koji se razlikuje od vazduha ili nekog pogodnog propelanta. Međutim, poželjno je da formulacije suvog praha sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0140] Ovaj farmaceutski nosač može biti neki agens za povećanje mase, kao što su ugljeni hidrati (uključujući monosaharide, polisaharide i ciklodekstrine), polipeptidi, aminokiseline, i njihove kombinacije. Pogodni agensi za povećanje mase su fruktoza, galaktoza, glukoza, laktitol, laktoza, maltitol, maltoza, manitol, melezitoza, mioinozitol, palatinit, rafinoza, stahioza, saharoza, trehaloza, ksilitol, njihovi hidrati i njihove kombinacije.

[0141] Farmaceutski nosač može biti neki lipid ili surfaktant. Prirodni surfaktanti, kao što je dipalmitoil-fosfatidil-holin (DPPC) su najsavršeniji. Ovaj je komercijalno dostupan za tretman respiratornih distresnih sindroma kod beba. Sintetski i izvedeni iz životinja pulmonarni surfaktanti su:

Sintetski pulmonarni surfaktanti

Exosurf - smeša DPPC sa heksadekanolom i tiloksapolom, kao dodatnim agensima za širenje

Pumactant (veštačko jedinjenje za ekspandiranje pluća ALEC) - smeša DPPC i PG

KL-4 – sačinjen od DPPC, palmitoil-oloil fosfatidilglicerina, i palmitiinske kiseline, kombinovanih sa jednim sintetskim peptidom od 21 aminokiseline, koji imitira strukturne karakteristike SP-B.

Venticute - DPPC, PG, palmitinska kiselina i rekombinantni SP-C surfaktanti izvedeni iz životinja

Alveofact – ekstrahovan iz fluida kojim se ispiru kravlja pluća

Curosurf – ekstrahovan iz materijala koji se izvodi iz mlevenih pluća praseta Infasurf - ekstrahovan iz fluida kojim se ispiru pluća teleta

Survanta - ekstrahovan iz mlevenih kravljih pluća, sa dodatkom DPPC, palmitinske kiseline i tripalmitina

Exosurf, Curosurf, Infasurf i Survanta su surfaktanti koji su od strane FDA dozvoljeni za upotrebu u SAD.

[0142] Ovaj farmaceutski nosač može takođe da sadrži jedan ili više agenasa za stabilizaciju ili dispergovanje. Takođe, ovaj farmaceutski nosač može da sadrži jedan ili više agenasa za podešavanje pH, ili pufera. Pogodni puferi su organske soli, dobijene iz organskih kiselina i baza, kao što su natrijum-citrat ili natrijum-askorbat. Ovaj farmaceutski nosač može takođe da sadrži jednu ili više soli, kao što su natrijum-hlorid ili kalijum-hlorid.

[0143] Formulacije suvog praha se tipično dobijaju mešanjem jednog ili više aktivnih agenasa sa nekim farmaceutskim nosačem. Opciono, u smešu mogu biti ugrađeni i dodatni aktivni agensi. Smeša se zatim formira u čestce koje su pogodne za pulmonarno ordiniranje, upotrebom tehnika koje su poznate u stanju tehnike, kao što su liofilizacija, sušenje raspršivanjem, aglomeracija, oblaganje raspršivanjem, procesi ekstrudiranja, formiranje čestica iz vrućeg rastopa, formiranje čestica separacijom faza (spontano formiranje čestica emulzije, formiranje čestica isparavanjem rastvarača), koacervacija, livenje na niskoj temperaturi, usitnjavanje, mlevenje (npr., mlevenje sudaranjem u vazduhu (mlevenje u mlazu), mlevenje pomoću kugli), homogenizacija pod visokim pritiskom i/ili kristalizacija iz superkritčnog fluida.

[0144] Može se birati odgovarajući postupak za formiranje čestica koji se zasniva na željenoj veličini čestica, raspodeli veličine čestica i mofologiji čestica. U nekim slučajevima, postupak za dobijanje čestica se bira tako da se dobije populacija čestica sa željenom veličinom čestica i raspodelom veličine čestica pogodnih za pulmonarno ordiniranje. Alternativno, postupak za formiranje čestica može da daje populaciju čestica iz koje će se izolovati populacija čestca željene veličine i raspodele čestica, pogodnih za pulmonarno ordiniranje, na primer sejanjem.

[0145] Poznato je u stanju tehnike da morfologija čestica utiče na dubinu penetracije čestica u pluća, kao i na upijanje čestica leka. Kao što je gore razmatrano, čestce leka treba da stignu u alveole, da bi terapeutska efikasnost bila maksimalna. U skladu sa tim, formulacije suvog praha se pripremaju tako da čestce imaju odgovarajuću masenu medijanu aerodinamičkog pečnika (MMAD), nasipnu gustinu, i razuđenost površine, kako bi se postiglo oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka duboko u plućima. Poželjna morfologija čestica za oslobađanje duboko u plućima, poznata je u stanju tehnike, a opisana je, na primer, u dokumentu U.S. Patent No.7,052,678 to Vanbever, et al.

[0146] Čestce koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog pečnika (MMAD) veću od oko 5 µm, obično ne stižu u pluća, nego imaju tendenciju da se zadrže u zadnjem delu vrata ili da se progutaju. Čestce koje imaju prečnike od oko 3 do oko 5 µm, su dovoljno male da stignu u region gornjih i srednjih disajnih puteva (provodnih disajnih puteva), ali mogu biti suviše velike da bi stigle u alveole. Manje čestce, (tj., oko 0.5 do oko 3 µm), u stanju su da efikasno dospeju u region alveola. Čestce koje imaju prečnike manje od oko 0.5 µm mogu se takođe taložiti sedimentacijom u regionu alveola, mada se vrlo male čestce mogu i izdahnuti.

[0147] Precizan opseg veličine čestica, sa kojima se postiže efikasno oslobađanje u regionu alveola, zavisi od nekoliko faktora, uključujući nasipnu gustinu čestca koje treba da se oslobode. Uopšteno, sa smanjenjem nasipne gustine, raste MMAD čestca koje su u stanju da efikasno stignu u region alveola. Prema tome, u slučajevima čestca sa niskim naispnim gustinama, čestce koje imaju prečnike od oko 3 do oko 5 µm, od oko 5 do oko 7 µm, ili od oko 7 do oko 9.5 µm, mogu da se efikasno oslobađaju u plućima. Poželjan aerodinamički prečnik za maksimalno deponovanje u plućima može se izračunati. VIdeti, na primer, dokument U.S. Patent No. 7,052,678 to Vanbever, et al.

[0148] U nekim realizacijama, formulaciju suvog praha čini mnoštvo čestca koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog prečnika između oko 0.5 i oko 10 µm, poželjnije između oko 0.5 µm i oko 7 µm, a najpoželjnije između oko 0.5 i oko 5 µm. U nekim realizacijama, formulaciju suvog praha čini mnoštvo čestca koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog prečnika između oko 0.5 i oko 3 µm. U nekim realizacijama, formulaciju suvog praha čini mnoštvo čestca koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog prečnika između oko 3 i oko 5 µm. U nekim realizacijama, formulaciju suvog praha čini mnoštvo čestca koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog prečnika između oko 5 i oko 7 µm. U nekim realizacijama, formulaciju suvog praha čini mnoštvo čestca koje imaju masenu medijanu aerodinamičkog prečnika između oko 7 i oko 9.5 µm.

[0149] U nekim slučajevima, može predstavljat prednost oslobađanje čestca prečnika većih od oko 3 µm. Fagocitoza čestca pomoću alveolarnih makrofaga smanjuje se naglo ako prečnik čestica raste iznad oko 3 µm.Videti dokument

4

Kawaguchi, H., et al., Biomaterijals 7: 61-66 (1986); i Rudt, S. and Muller, R. H., J. Contr. Rel, 22: 263-272 (1992). Ordiniranjem čestca sa aerodinamičkom zapreminom većom od 3 µm, smanjuje se prekrivenost fagocitoze alveolarnih makrofaga i čišćenje pluća.

[0150] U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulaciji suvog praha ima pomenuti aerodinamički prečnik manji od oko 10 µm, poželjnije manji od oko 7 µm, a najpoželjnije oko 5 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, najpoželjnije najmanje oko 95%, čestca u formulaciji suvog praha treba da ima aerodinamički prečnik veći od oko 0.5 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulacji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 0.1 µm.

[0151] U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, najpoželjnije najmanje oko 95%, čestica u formulaciji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 0.5 µm, a manj od oko 10 µm, poželjnije veči od oko 0.5 µm, a manj od oko 7 µm, najpoželjnije veči od oko 0.5 µm, a manj od oko 5 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulaciji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 0.5 µm, a manji od oko 3 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulaciji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 3 µm, a manji od oko 5 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulaciji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 5 µm, a manji od oko 7 µm. U nekim realizacijama, najmanje oko 80%, poželjnije najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% čestica u formulaciji suvog praha ima aerodinamički prečnik veći od oko 7 µm, a manji od oko 9.5 µm.

[0152] U nekim realizacijama, čestce imaju nasipnu gustinu manju od oko 0.4 g/cm<3>, poželjnije manju od oko 0.25 g/cm<3>, a najpoželjnije manju od oko 0.1 g/cm<3>. Karakteristike koje doprinose niskoj nasipnoj gustini su nepravilna tekstura površine i porozna struktura čestica.

[0153] U nekim slučajevima, čestce su sfernog ili ovalnog oblika. Čestce mogu imati glatku ili grubu teksturu površine. Čestce mogu takođe biti obložene sa nekim polimerom ili nekim drugim pogodnim materijalom za kontrolisanje oslobađanja jednog ili više aktivnih agenasa u plućima.

[0154] Formulacije suvog praha mogu se ordinirati kao suv prah, uz pomoć različitih pogodnih postupaka poznatih u stanju tehnike. Alternativno, formulacije suvog praha se mogu suspendovati u tečnu formulaciju, koja se opisuje u nastavku, i ordinirati u pluća korišćenjem pogodnih postupaka za oslobađanje iz tečnih formulacija.

2. Tečne formulacije

[0155] Tečne formulacije sadrže jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, rastvorenih ili suspendovanih u nekom tečnom farmaceutskom nosaču.

[0156] Pogodni tečni nosači su, ali ne i ograničeni istima, destilovana voda, dejonizovana voda, čista i ultračista voda, slani rastvor i drugi fiziološki prihvatljivi vodeni rastvori, koji sadrže soli i/ili pufere, kao što su slani fosfatni rastvor (PBS), Ringer’-ov rastvor i izotonični natrijum-hlorid, ili bilo koji drugi vodeni rastvor koji je prihvaltjiv za ordiniranje animalnim ili humanim bićima.

[0157] Poželjno je da su tečne formulacije izotonične u odnosu na fiziološke fluide i da su približno istog pH, čija vrednost se kreće npr., od oko pH 4.0 do oko pH 7.4, poželjnije od oko pH 6.0 do pH 7.0. Tečni farmaceutski nosač može sadržati jedan ili više fiziološki kompatibilnih pufera, kao što su fosfatni puferi. Onaj ko je verziran u stanju tehnike lako će odrediti pogodan sadržaj slanog rastvora i pH, za neki vodeni rastvor za pulmonarno ordiniranje.

[0158] Tečne formulacije mogu sadržati jedan ili više agenasa za suspendovanje, kao što su derivati celuloze, natrijum-alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant, ili lecitin. Tečne formulacije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervativa, kao što su etil ili n-propil p-hidroksibenzoat.

[0159] U nekim slučajevima tečne formulacije mogu sadržati jedan ili više rastvarača, tj. nisko toksičnih organskih tečnosti (tj., nevodenih), koji predstavljaju 3. klasu rezidualnih rastvarača, kao što su etanol, aceton, etilacetat, tetrahidofuran, etiletar i propanol. Ovi rastvarači se mogu birati na osnovu njihove sposobnosti da lako aerosolizuju formulaciju. Bilo koji takav rastvarač u tečnoj formulaciji ne bi trebalo da štetno reaguje sa jednim ili sa više aktivnih agenasa prisutnih u toj tečnoj formulaciji. Ovaj rastvarač treba da je dovoljno isparljiv i da može da omogući stvaranje aerosola od tog rastvora ili suspenzije. U tečnoj formulaciji, ako se želi, mogu takođe biti sadržani dodatni rastvarači ili agensi za aerosolizovanje, kao što su neki freon,

4

alkohol, glikol, poliglikol, ili masna kiselina, da se poveća isparljivost i/ili promeni ponašanje prilikom aerosolizovanja tog rastvora ili suspenzije.

[0160] Tečne formulacije mogu takođe sadržati malu količinu polimera, surfaktanata, ili drugih ekscipijenata, što je dobro poznato verziranima u stanju tehnike. U tom kontekstu, "mala količina” znači da nisu prisutni ekscipijenti koji mogu štetno da utiču na upijanje jednog ili više aktivnih sastojaka u plućima.

3. Formulacije aerosola

[0161] Formulacije suvog praha i tečne formulacije, opisane gore, mogu se koristiti za pulmonarna ordiniranja u obliku formulacija aerosola. Aerosoli za oslobađanje terapeutskih agenasa u respiratornom traktu, dobro su poznati u stanju tehnike. Termin aerosol, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji preparat u obliku fine magle čvrstih ili tečnih čestica, suspendovanih u nekom gasu. U nekim slučajevima, ovaj gas može biti propelant; međutim, to nije zahtev. Aerosoli se mogu napraviti korišćenjem brojnih standardnih tehnika, uključujući ultrasonikaciju ili neki tretman pod visokim pritiskom.

[0162] Poželjno je da se formulacija suvog praha ili tečna formulacija, koje su opisane gore, formulišu u aerosolnu formulaciju korišćenjem jednog ili više proprelanata. Pogodni propelanti su vazduh, ugljovodonici, kao što su pentan, izopentan, butan, izobutan, propan i etan, ugljen-dioksid, hlorofluorougljenici, fluorougljenici i njihove kombinacije. Pogodni fluorougljenici su fluorougljenici koji sadrže 1-6 vodonika, kao što su CHF2CHF2, CF3CH2F, CH2F2CH3 i CF3CHFCF3, kaso i fluorovani etri, kao što su CF3-O-CF3, CF2H-O-CHF2 i CF3-CF2-O-CF2-CH3. Pogodni fluorougljenici su takođe perfluorougljenici, kao što su perfluorougljenici sa 1-4 ugljenika, uključujući CF3CF3, CF3CF2CF3 i CF3CF2CF2CF3.

[0163] Poželjni propelanti su, ali ne i ograničeni istima, jedan ili više hidrofluoroalkana (HFA). Pogodni HFA propelanti, su, ali ne i ograničeni istima, 1,1,1,2,3,3,-heptafluoro-n-propan (HFA 227), 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134) 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (Propelant 227), ili bilo koja smeša ovih propelanata.

[0164] Poželjno je da jedan ili više propelanata ima dovoljan napon pare koji ga čini efikasnim propelantom. Poželjno je da se jedan ili više propelanata bira tako da se gustina smeše slaže sa gustinom čestica u formulaciji aerosola, kako bi se na minimum svelo taloženje ili stvaranje paste od čestca u formulaciji aerosola.

4

[0165] Poželjno je da propelant bude prisutan u dovoljnoj količini, da može da istisne mnoštvo unapred određenih doza aerosola iz nekog kontejnera, u kome se nalazi formulacija aerosola.

4. Uređaji za pulmonarno ordiniranje

[0166] U nekim slučajevima, za ordiniranje formulacija u pluća koriste se odgovarajući uređaji. Pogodni uređaji su, ali ne i ograničeni istima, inhalatori suvog praha, inhalatori pod pritiskom i sa odmerenom dozom, nebulizatori i uređaji elektrohidrodinamičkih aerosola.

[0167] Inhalacija se može obaviti kroz nos i/ili usta pacijenta. Ordiniranje može biti samo-ordiniranje formulacije prilkom inhaliranja, ili ordiniranje formulacije pomoću respiratora, pacijentu koji je priključen na respirator.

Inhalatori suvog praha

[0168] Gore opisane formulacije suvog praha mogu se ordinirati u pluća pacijenta korišćenjem nekog inhalatora suvog praha (DPI, od engleskog, dry powder

inhalator). DPI uređaji tipično koriste mehanizam kao što je raspršavanje gasom, kako bi se stvorio oblak suvog praha unutar kontejnera, koji zatim inhalira pacijent.

[0169] Kod inhalera suvog praha, doza koja treba da se ordinira, nalazi se u obliku suvog praha, koji je pod pritiskom, a pacijent inhalira čestice suvog praha tek prilikom uključivanja inhalatora. U nekim slučajevima, za istiskivanje praha može da se koristi neki komprimovani gas (tj., propelant), slično inhalatorima pod pritiskom, sa odmerenom dozom (pMDIs). U nekim slučajevima, DPI može da se aktivira dahom, što znači da se aerosol stvara kao odgovor na udisaj. Tipično, inhalatori suvog praha omogućavaju odiniranje doze, koja je manja od nekoliko desetina miligrama, po jednoj inhalaciji, kako bi se izbeglo izazivanje kašlja.

[0170] Funkcija DPI, uz pomoć raznih mehaničkih uređaja, služi za ordiniranje formulacija u pluća. U nekim slučajevima DPI, ima posebnu pregradu ispod koje klizi formulacija suvog praha u rezervoaru, odvajajući potreban deo, koji usmerava formulaciju u pravcu udisanja pacijenta, tako da pacijent jednim udisajem inhalira prah. U drugim uređajima DPI, formulacija suvog praha se pakuje u prethodno formirane oblike doze, kao što su blister, tablete ili gelkapsule, koje se moraju probiti,

4

smrviti, ili na neki drugi način otvoriti, da bi se oslobodila formulacija suvog praha i usmerila na putanju udisanja prilikom inhalacije. Kod nekih drugih DPI, za oslobađanje formulacije suvog praha u nekoj komori ili kapsuli, koriste se mehanički ili električni agitatori, koji formulaciju suvog praha suspenduju u vazduhu, dok je pacijent ne inhalira.

[0171] Za ubacivanje u rezervoar DPI uređaja formulacije suvog praha mogu biti pakovane u različite oblike, kao što su rastresiti prašak, kolačić, ili neki presovani oblik.

[0172] Primeri pogodnih DPI za ordiniranje gore opisanih formulacija su inhalator Turbohaler<®>, inhalator (Astrazeneca, Wilmington, Del.), inhalator Clnekhaler<®>(Innovata, Ruddington, Nottingham, UK), inhalator Diskus<®>(Glakso, Greenford, Middlesex, UK), EasyHaler<®>(Orion, Expoo, FI), inhalator Exubera<®>(Pfizer, New York, N.Y.), inhalator Qdose<®>(Mikrodose, Monmouth Junction, N.J.) i inhalator Spiros<®>(Dura, San Diego, Calif.).

Inhalatori pod pritiskom sa odmeravanjem doze

[0173] Gore opisane tečne formulacije mogu se ordinirati u pluća pacijenta korišćenjem nekog inhalatora pod pritiskom, sa odmeravanjem doze (pMDI).

[0174] Inhalatori pod pritiskom sa odmeravanjem doze (pMDIs) obično se sastoje od dve komponente: nekog kanistera, u kome se drži tečna formulacija, pod pritiskom kombinacije jednog ili više propelanata, i jednog suda koji služi za držanje i aktiviranje kanistera. Ovaj kanister može sadržati jednu ili više doza formulacije. Kanister ima neki ventil, tipično to je merni ventil, kroz koji se može sadržaj kanistera prazniti. Aerosolizovani lek se istiskuje iz ovog pMDI primenom sile, kojom se kanister gurne u sud, čime se otvara ventil, što izaziva izlazak čestica iz ventila, kroz izlazni otvor suda. Nakon izlaska iz kanistera, tečna formulacija se atomizuje, formirajući aerosol.

[0175] Ovi pMDI tipično koriste jedan ili više propelanata za držanje sadržaja u kanisteru pod pritiskom i za istiskivanje tečne formulacije kroz izlazni otvor suda, formiajući pri tome aerosol. Može se koristiti bilo koji pogodan propelant, uključujući one koji su gore pomenuti. Propelant može biti u različitim oblicima. Na primer, propelant može biti neki komprimovani gas ili gas kondenzovan u tečnost. Hlorofluorougljenici (CFC) su ranije obično korišćeni kao propelanti, ali danas se

4

izbegavaju. Oni su zamenjeni sa propelantima na bazi hidrofluororalkana (HFA), koji se danas široko primenjuju.

[0176] Ovi pMDI uređaji su dostupni kod mnogobrojnih dobavljača, uključujući sledeće firme, 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glakso-Wellcome, Schering Plough i Vectura. U nekim slučajevima, pacijent sam sebi manuelno ordinira aerosolizovanu formulaciju, pražnjenjem aerosolizovane formulacije iz pMDI, zajedno sa udisanjem. Na taj način, aerosolizovana formulacija se udiše zajedno sa udahnutim vazduhom i prenosi se u pluća.

[0177] U drugim slučajevima, okidač za aktiviranje daha, kao što je onaj koji se nalazi u inhalatoru Tempo<®>(MAP Farmaceutsks, Mountain View, Calif.) može se koristiti za simultano pražnjenje odmerene doze formulacije prilikom inhalacije. Ovi uređaji, kod kojih se formulacija aerosola prazni tek kada korisnik počne da je inhalira, poznati su kao inhalatori koji dahom aktiviraju odmerenu dozu pod pritiskom (baMDIs).

Nebulizatori

[0178] Tečne formulacije, koje su opisane gore, mogu se takođe ordinirati korišćenjem nekog nebulizatora. Nebulizatori su generatori tečnog aerosola, koji konvertuju tečnu formulaciju, opisanu gore (obično neku kompoziciju u vodenoj sredini), u maglu ili oblak malih kapljica, za koje je poželjno da imaju prečnik manji od 5 µm (aerodinamički prečnik masene medijane), tako da se mogu inhalirati u donji respiraorni trakt. Ovaj proces se naziva atomizacija. Sa ovim kapljicama unosi se jedan ili više aktivnih agenasa u nos, gornje disajne puteve, ili duboko u pluća, kad se inhalira ovaj oblak aerosola. Za ordiniranje formulacije pacijentu može se koristiti bilo koji tip nebulizatora, uključujući, ali ne ograničavajući se istima, pneumatske (džet) nebulizatore i elektromehaničke nebulizatore.

[0179] Pneumatski (džet) nebulizatori koriste gas pod pritiskom kao pogonsku silu za atomizaciju tečne formulacije. Komprimovani gas se oslobađa kroz mlaznicu, ili mlaznjak, za stvaranje polja niskog pritiska koje okružuje tečnu formulaciju i raskida je u tanak film ili vlakna. Ovj film ili vlakna su nestabilni i raspršavaju se u male kapljice, koje nosi struja komprimovanog gasa u dah, koji se udiše. Prigušnice koje su umetnute u oblak kapljica, odvajaju veće kapljice i vraćaju ih u masu tečnosti u

4

rezervoaru. Primeri pneumatskih nebulizatora su, ali ne i ograničeni istima, PARI LC Plus<®>, PARI LC Sprint<®>, Devilbiss PulmoAide<®>i Boehringer Ingelheim Respima<®>

[0180] Elektromehanički nebulizatori koriste mehaničku silu, generisanu električnim putem, za atomizaciju tečnih formulacija. Ova elektromehanička pogonska sila može se primeniti, na primer, vibracijom tečne formulacije sa ultrazvučnim frekvencijama, ili isterivanjem tečnosti kroz male otvore u tanak film. Ove sile generišu tanke tečne filmove ili strujna vlakna, koji se razbijaju u male kapljice, koje formiraju struju aerosola koja se sporo kreće, a koja ulazi u dah koji se udiše.

[0181] U nekim slučajevima, ovaj elektromehanički nebulizator predstavlja ultrazvučni nebulizator, u kome je tečna formulacija povezana sa nekim vibratorom koji osciluje na frekvencijama u ultrazvučnoj oblasti. Ovo povezivanje se postiže stavljanjem tečnosti u direktan dodir sa vibratorom, kao što su neka ploča ili prsten u poklopcu, ili stavljanjem velikih kapi na čvrsti projektor vibratora (neki rog). Ove vibracije generišu cirkulatorne stojeće filmove, koji se na njihovim ivicama razbijaju u kapljice i atomizuju tečnu formulaciju. Primeri ultrazvučnih nebulizatora su DuroMist<®>, Drive Medical Beetle Neb<®>, Octive Tech Densylogic<®>i John Bunn Nano-Sonska<®>.

[0182] U nekim slučajevima, elektromehanički nebulizator predstavlja neki mrežasti nebulizator, u kome se tečna formulacija tera kroz neku sitastu mrežicu ili membranu sa malim otvorima, čiji prečnik se kreće od 2 do 8 µm, za generisanje tankih vlakana koja se razbijaju u male kapljice. U nekim dizajnima, tečna formulacija se proteruje kroz mrežicu uz pomoć pritiska, sa klipom koji se pokreće pomoću solenoida (na primer, nebulizator AERx<®>), ili pravljenejm sendviča od tečnosti između ploča, koje vibriraju piezoelekričnim putem, i mežice, što izaziva oscilatorno delovanje pumpanja (na primer, nebulizatori EFlow<®>, AerovectRx<®>ili TouchSpray<®>). U drugim slučajevima, mežica vibrira napred-nazad, kroz stojeću kolonu tečnosti i pumpa je kroz rupice. Primeri takvih nebulizatora su AeroNeb Go<®>, AeroNeb Pro<®>. PARI EFlow<®>, Omron 22UE<®>i Aradigm AERx<®>.

Elektrohidrodinamički uređaji za aerosole

[0183] Gore opisane tečne formulacije mogu se takođe ordinirati korišćenjem elektrohidrodinamičkih (EHD) uređaja za stavaranje aerosola. EHD uređaji za stvaranje aerosola koriste elekričnu energiju za aerosolizovanje tečnih rastvora ili suspenzija leka. Primeri EHD uređaja za stavaranje aerosola su poznati u stanju tehnike. Vudeti, na primer, dokumente U.S. Patent No. 4,765,539 to Noakes et al. i U.S. Patent No.4,962,885 to Coffee, R.A.

[0184] Eelektroktrohemijske osobine formulacije mogu predstavljati značajne parametre za optimizaciju, kada se tečna formulacija unosi u pluća sa nekim EHD uređajem za stvaranje aerosola, a tu optimizaciju rutinski obavlja onaj ko je verziran u stanje tehnike.

V. Postupci tretmana

[0185] Farmaceutske formulacije koje sadrže jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, koje su ovde opisane, mogu se ordinirati tako da izazovu gubljenje telesne mase pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, smanjenje unošenja hrane kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, poboljšanje homeostaze glukoze kod pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, spečavanje dobijanja telesne mase i/ili sprečavanje porasta indeksa telesne mase kod normalnih, pred-gojaznih, gojaznih, ili bolesno gojaznih pacijenata, ili njihove kombinacije .

[0186] U nekim realizacijama, farmaceutske formulacije se ordiniraju pacijentu koji pati od gojaznosti (npr., pred-gojazni, gojazni, ili bolesno gojazni pacijenti), od neke bolesti ili poremećaja povezanog sa gojaznošću, dijabetesa, sindroma rezistentnosti prema insulinu, lipodistrofije, ne-nalkoholnog steatohepatitisa, neke kardiovaskularne bolelsti, sindroma policističnih jajnika, ili nekog metaboličkog sindroma.

[0187] U slučajevima kada se ove farmaceutske formulacije ordiniraju za normalizaciju šećera u krvi, poželjno je da se ove formulacije ordiniraju u količini koja efikasno snižava sadržaj glukoze u krvi, na nivo manji od oko 180 mg/dL. Ove formulacije se mogu istovremeno ordinirati sa drugim anti-diabetiskim terapijama, ukoliko je to potrebno, za poboljšanje homeostaze glukoze.

[0188] Farmaceutske formulacije se takođe mogu ordinirati pacijentima koji pate od bolesti ili poremećaja koji izazivaju gojaznost ili imaju predispoziciju da pacijent postane gojazan, kao što je Bardet-Biedl-ev sindrom, ili kod mutacije gena koji kodiraju receptor 3 proteina melanokortina (MC3R) (tj., neke mutacije MC3R).

[0189] Kod miševa koji su uzimaju hranu sa mnogo masnoća (HFD, od engleski, high fat diet), ordiniranje vitaferina A signifikantno snižava indeks telesne mase (p

1

<0,01) i unos hrane (p<0,001, prosek za tri dana, tokom prve nedelje ordiniranja leka). Dana 21. trajanja eksperimenta, pokazalo se da je Vitaferin A smanjio glukozu u krvi gojaznih miševa. Vitaferin A je odriniran i mršavim miševima, starim 10 nedelja, koji su uzimali 2 mg/kg hrane za glodare, tokom tri nedelje posle i.p. injekcije. Mešutim, Vitaferin A nije izazvao gubitak telesne mase ili smanjio uzimanje hrane kod ovih mršavih miševa, što pokazuje da je anorektički efekat Vitaferina A ograničen samo na gojazne životinje. Posle 3 nedelje tretmana nivo glukoze u krvi se nije promenio.

[0190] Da bi se ispitalo da li efekat Vitaferina A zavisi od leptina, Vitaferin A je ordiniran po modelu gojaznosti, miševima (db/db) koji su bili deficitarni sa leptinom. Telesna masa miševa db/db nastavila je da raste slično kao u grupi koja je tretirana sa tečnim nosačem, a posle ordiniranja Vitaferina A ovi miševi nisu pokazivali smanjenje unosa hrane. Na kraju 3. nedelje tretmana, uzorci krvi su pokazali da nivoi šećera u krvi imaju tendenciju snmanjivana, ali ti rezultati nisu dostigli nivo statističke signifikantnosti. Činjenica da Vitaferin A snižava telesnu masu i uzimanje HFD hrane kod gojaznih miševa, ali ne i kod db/db miševa, sugerira da je anorektički efekat Vitaferina A posredovan preko signalizacije leptina. Mada gojazni miševi hranjeni sa HFD-hranom imaju povišene sadržaje leptina, kod njih se razvila rezistentnost prema leptinu, koja ne odgovara egzogenom ordiniranju leptina. Prema tome, moguće je da Vitaferin A pokazuje efekte anti-gojaznosti preko porasta osetljivosti prema leptinu u mozgu gojaznih miševa, hranjenih sa HFD-hranom.

[0191] Leptin je ordiniran sa Vitaferinom A ili tečnim nosačem, gojaznim životinjama koje su uzimale HFD-hranu. Vitaferin A, ordiniran mršavim miševima, ne menja uzimanje hrane, a leptin, ordiniran mršavim miševima koji su bili tretirani sa tečnim nosačem, suzbija unos hrane, kao što je i očekivano. Vitaferin A, ordiniran bilo mršavim miševima ili miševima hranjenim sa HFD, signifikantno pojačava potencijal anorektičkog delovanja leptina; Vitaferin A, sa kojim su tretirani mršavi miševi, pokazuje smanjenje unosa hrane za približno za 50%, a kod gojaznih miševa hranjenih sa HFD, za zapanjujućih 75%, posle injekcije leptina, u poređenju sa grupom bez leptina, koja je tretirana samo sa tečnim nosačem. Pored toga, gojazni miševi, hranjeni sa HFD, bili su rezistentni na smanjeni efekat leptina pri uzimanju hrane, ukoliko nisu primali Vitaferin A. Sam Vitaferin A smanjuje unos hrane kod gojaznih miševa hranjenih sa HFD, u odsstvu egzogenog ordiniranja leptina, verovatno zbog već povišenih sadržaja leptina kod gojaznih miševa hranjenih sa

2

HFD. Masa mršavih miševa se nije promenila posle dve nedelje hroničnog ordiniranja Vitaferina A. Međutim, procenat masti je signifikantno smanjen kod životinja hranjenih sa HFD, a tretiranih sa Vitaferinom A.

A. Doziranje

[0192] Precizno doziranje koje treba da se propiše pacijentu, zavisiće od mnogih faktora, uključujući fizičke karakteristike pacijenta (npr., telesna masa), stepen ozbiljnosti bolesti ili poremećaja koji treba da se tretiraju, i prisustvo ili odsustvo drugih komplikovanih bolesti ili poremećaja, a lako ga može odrediti ordinirajući lekar.

[0193] U nekim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase se ordinira sa nekom dozom koja je ekvivalentna oralnom doziranju, sa dozom od između oko 0.005 mg i oko 500 mg po kg telesne mase na dan, poželjnije između oko 0.05 mg i oko 100 mg po kg telesne mase na dan, a najpoželjnije između oko 0.1 mg i oko 10 mg po kg telesne mase na dan. U posebnim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase se ordinira sa dozom koja je ekvivalentna oralnoj dozi između oko 1.0 mg i 15.0 mg po kg telesne mase na dan, poželjno između oko 5.0 mg do oko 15.0 mg po kg telesne mase. U nekim realizacijama, ova doza je oko 10 mg po kg telesne mase.

[0194] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu sa terapeutski efikasnom količinom koja će izazvati gubitak telesne mase. U nekim realizacijama, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira predgojaznim, gojaznim ili bolesno gojaznim pacijentima sa terapeutski efikasnom količinom, koja će obezbediti da se telesna masa smanji za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%.

[0195] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu, sa terapeutski efikasnom količinom koja snižava telesnu masnoću. U nekim realizacijama, farmaceutske formulacije, koje sadrže jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordiniraju pred-gojaznom, gojaznom, ili bolesno gojaznom pacijentu sa terapeutski efikasnom količinom koja će izazvati smanjenje telesne masnoće za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%.

[0196] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu sa terapeutski efikasnom količinom koja će da smanji telesnu masnoću, unos hrane, apetit, ili njihove kombinacije. U nekim realizacijama, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu sa terapeutski efikasnom količinom koja smanjuje prosečan dnevni unos hrane (iskazan u kalorijama) za najmanje 15%, poželjnije za najmanje 25%, a najpoželjnije za najmanje 35%.

[0197] U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu, sa terapeutski efikasnom količinom, koja će da poboljša homeostazu glukoze. U nekim realizacijama, farmaceutska formulacija, koja sadrži jedan ili više agenasa za gubljenje telesne mase, se ordinira nekom pred-gojaznom, gojaznom ili bolesno gojaznom pacijentu, sa terapeutski efikasnom količinom koja će pri prosečnom gladovanju da snižava glukozu u krvnoj plazmi za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%. U slučajevima kada se farmaceutske formulacije ordiniraju za normalizovanje šećera u krvi, poželjno je da se te formulacije ordiniraju u količini koja preko noći efikasno snižava sadržaj glukoze u krvi na manje od 180 mg/dL, 160 mg/dL, 140 mg/dL, 120 mg/dL, ili 100 mg/dL.

B. Terapeutsko ordiniranje

[0198] Farmaceutske formulacije se mogu ordinirati, na primer, kao pojedinačno doziranje, kao kontinualno doziranje, jedan ili više puta na da, ili manje često, kao što je jedanput nedeljno. Farmaceutske formulacije se mogu ordinirati jedanput na dan, ili više od jedanput na dan, kao što je dvaput na dan, triput na dan, četri ili više puta na dan. U nekim realizacijama, ove formulacije se ordiniraju oralno, jedanput ili manje puta na dan.

[0199] Farmaceutske formulacije se ordiniraju u efikasnoj količini, tokom efikasnog perioda vremena, da se postigne željena terapeutska korist. U nekim realizacijama,

4

farmaceutska formulacija se ordinira svakodnevno, na dve nedelje, nedeljno, dvomeečno ili mesečno, u periodu koji traje najmanje nedelju, dve nedelje, tri nedelje, četri nedelje, mesec dana, dva meseca, tri meseča, četri meseca, pet meseci, šest meseci, sedam meseci, osam meseci, devet meseci, deset meseci, jedanaest meseci, godinu dana, ili duže.

[0200] Ffarmaceutske formulacije se takođe mogu ordinirati profilaktički, npr., pacijentima ili subjektima kojima preti rizik od neke bolesti ili stanja, kao što su dijabetes ili gojaznost. Prema tome, ovi postupci takođe obuhvataju identifikaciju subjekta pod rizikom od dijabetesa ili gojaznosti, pre ordiniranja ovih formulacija.

[0201] Tačna potrebna količina formulacija će varirati od subjekta do subjekta, zavisno od vrste, starosti, pola, telesne mase i opšteg stanja subjekta, obima bolesti subjekta, puta ordiniranja, od toga da li taj režim isključuje druge lekove, i slično. Stoga, nije moguće navesti tačno doziranje za svaku formulaciju. Međutim, odgovarajuće doziranje može odrediti onaj ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike, korišenjem rutinskog eksperimentisanja. Na primer, efikasno doziranje i prgoram ordiniranja ovih kompozicija može se odrediti empirijski, a donošenje tih odluka je unutar postojećih znanja u stanju tehnike.

[0202] Doziranje može da varira i može se ordinirati jedna ili više doza dnevno, tokom jednog ili nekoliko dana. Za posmatrane klase farmaceutskih proizvoda, u literaturi se mogu pronaći uputstva za odgovarajuće doziranje.

1. Istovremeno ordiniranje aktivnih agenasa

[0203] U drugim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se istovremeno ordinirati sa jednim ili više dodatnih terapeutskih, profilaktičkih ili dijagnostičkih agenasa. Istovremeno ordiniranje, kako se ovde koristi, odnosi se na ordiniranje sa istim oblikom za doziranje ili sa različitim oblicima za doziranje. U onim realizacijama, gde se ovde opisana jedinjenja i jedan ili više dodatih terapeutskih, profilaktičkih ili diagnostičkih agenasa ordiniraju u različitim oblicima za doziranje, ti oblici za doziranje se mogu ordinirati simultano (npr., u isto vreme ili suštinski istovremeno) ili sekvencijalno. "Suštinski istovremeno", kako se ovde koristi, obično znači unutar deset minuta, poželjno unutar pet minuta, poželjnije unutar dva minuta, a najpoželjnije unutar jednog minuta. Oblici za doziranje koji se ordiniraju sekvencijalno, mogu se ordinirati unutar nekoliko sati između jednog i drugog ordiniranja, npr., unutar deset sati, devet sat, osam sati, sedam sati, šest sati, pet sati, četri sata, tri sata, dva sata, jedan sat, 30 min, 20 min, ili 15 min.

[0204] U nekim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase, koji je opisan ovde, se istovremeno ordiniria sa leptinom ili nekim analogom leptina. U tim slučajevima, leptin, ili neki analog leptina, može istovremeno da se ordinira sa agensom za gubljenje telesne mase ili tokom dela perioda tretmana, ili tokom čitavog perioda tretmana. U poželjnim realizacijama, agens za gubljenje telesne mase se istovremeno ordinira sa r-metHuLeptinom (A-100, METRELEPTIN<®>), dostupnim iz firme Amylin Farmaceutics (San Diego, Calif.).

[0205] U nekim realizacijama, pacijenti pate od dijabetesa. U tim slučajevima, agens za gubljenje telesne mase, koji je ovde opisan, može da se istovremeno ordinira sa jednom ili više terapija za dijabetes.

Primeri

Primer 1. Ordiniranje Vitaferina A gojaznim miševima

[0206] Da bi se ispitalo da li Vitaferin A može delovati kao lek protiv gojaznosti i smanjenja apetita preko povećanja osetljivosti na leptin, miševi soja C57Bl/6J dobijali su hranu sa visokim sadržajem masnoće (HFD, vrsta Research Diets, D12451, 45 kcal% masnoće), pa su hranjeni 16 nedelja. Pošto je utvrđena gojaznost i rezistentnost prema leptinu, miševima su intraperitonealnom injekcijom (i.p.) ordinirani Vitaferin A (2 mg/kg, u 25 μL DMSO, jedanput dnevno) i nosač (DMSO, 25 μL). Životinje su imale slobodan pristup hrani i vodi, ukoliko se drugačije ne naglasi. U svim eksperimentima, tri dana pre ordiniranja leka, životinje su prošle period aklimatizacije, kada im je davan samo DMSO (25 μL), da se smanji efekat stresa izazvan i.p. injekcijom.

[0207] Posle tri dana aklimatizacije, tokom tri nedelje, miševima je sakodnevno ordinirana i.p. injekcija Vitaferin A, sa 2 mg/kg u 25 μL DMSO kao tečnom nosaču, dok je kontrolna grupa primala istu zapreminu DMSO. Kao što prikazuje Slika 1A, i.p. ordiniranje Vitaferina A signifikantno smanjuje telesnu masu (Slika 1A, p<0,001; Slika 1B, p<0,001), kao i uzimanje hrane (Slika 1C; p<0,001); prosek za tri dana tokom prve nedelje ordiniranja) kod gojaznih miševa hranjenih sa HFD. Dana 21.

ovog eksperimenta, merena je miševima glukoza u krvi, posle 6 h gladovanja. Slika 1D pokazuje da Vitaferin A smanjuje glukozu u krvi gojaznih miševa.

[0208] Vitaferin A je ordiniran i mršavim miševima, starim 10 medelja, sa 2 mg/kg hrane za glodare, tokom tri nedelje, sa i.p. injekcijama. Kao što pokazuju Slika 2A i Slika 2B, Vitaferin A nije kod ovih mršavih miševa izazvao smanjenje telesne mase niti suzbio uzimanje hrane, što ukazuje da je anorektički efekat Vitaferina A ograničen na gojazne životinje. Kao što pokazuje Slika 2C, posle 3 nedelje tretmana nivo glukoze u krvi se nije promenio. Pozivajući se na ove rezultate, zaključeno je da 2 mg/kg Vitaferina A predstavlja efikasnu dozu za izazivanje gubitka telesne mase kod DIO miševa, ali ne i kod mršavih miševa.

[0209] Da bi se ispsitalo da li je efekat Vitaferina A zavisan od leptina, ordiniran je Vitaferin A (2 mg/kg, jedanput na dan, u 25 μL DMSO), po modelu gojaznosti, miševima (db/db) koji su deficitarn sa receptorom leptina. Telesna masa miševa db/db nastavila je da raste slično kao i u grupi koja je tretirana sa tečnim nosačem (Slika 3A), a miševi nisu pokazivali smanjenje u uzimanju hrane, nakon ordiniranja Vitaferina A (Slika 3B). Na kraju 3. nedelje tretmana nivoi glukoze u krvi su pokazvali tendenciju smanjenja, ali nisu dostigli potrebne nivoe za statističku signifikantnost (Slika 3C).

[0210] Činjenica da Vitaferin A smajuje telesnu masu i uzimanje hrane kod gojaznih miševa hranjenih sa HFD, ali ne i kod miševa soja db/db, sugerira da je anorektički efekat Vitaferina A posredovan preko signalizacije leptina. Mada gojazni miševi, hranjeni sa HFD, imaju povišen nivo leptina, oni razvijaju rezistentnost prema leptinu, i ne reaguju na egzogeno ordiniranje leptina. Prema tome, moguće je da Vitaferin A izaziva efekte anti-gojaznosti preko povećanja osetljivosti prema leptinu u mozgu gojaznih miševa hranjenih sa HFD. Da bi se testirala ova hipoteza, leptin je ordiniran uz Vitaferin A ili nosač gojaznim miševima tretiranim sa HFD hranom. Da bi se izbegao mogući efekat senzibilizacije leptina na gubitak telesne mase ili smanjenje unosa hrane, koji stvara ordiniranje Vitaferina A, injektiranje leptina je obavljano posle akutnog tretmana sa Vitaferinom A. Mrašvi miševi i gojazni miševi hranjeni sa HFD, podeljeni su u četri grupe: 1) DMSO+slani rastvor, 2) DMSO+leptin, 3) Vitaferin A+slani rastvor, i 4) Vitaferin A+leptin (n=6 po grupi). Ovi miševi su injektirani (i.p.) sa 1.5 mg/kg Vitaferina A ili sa tečnim nosačem (DMSO), jedan sat pre ciklusa mraka (dan nula). Posle 24 h, ordinirana je druga i konačna injekcija DMSO ili Vitaferina A. Najzad, 30 min pre ciklusa mraka, miševi su primili jednu i.p. injekciju leptina rastvorenog u slanom rastvoru (1 mg/kg za miševe hranjene sa HFD; 5 mg/kg za mršave miševe), ili slani rastvor. Registrovano je uzimanje hrane tokom noći (HFD, Slika 4A; hrana za glodare Slika 4B). Vitaferin A nije izmenio uzimanje hrane kod mršavih miševa, a ordiniranje leptina mršavim miševima tretiranim sa tečnim nosačem suzbilo je uzimanje hrane, kao što je očekivano. Ordiniranje Vitaferina A bilo mršavim miševima ili miševima hranjenim sa HFD, signifikantno je pojačalo anorektičko dejstvo leptina; mršavi miševi tretirani sa Vitaferinom A pokazali su za približno 50% smanjenje u uzimanju hrane, a gojazni miševi, koji su hranjeni sa HFD, za neverovatnih 75% smanjenje u uzimanju hrane, posle injekcije, u poređenju sa grupom bez leptina, koja je tretirana samo sa tečnim nosačem. Pored toga, gojazni miševi hranjeni sa HFD bili su rezistentni na efekat leptina na smanjenje uzimanja hrane, ukoliko nisu primali Vitaferin A (Slika 4A). Nezvanično, Vitaferin A sam, kako se očekivalo, smanjio je unos kod gojaznih miševa koji su uzimali HFD, u odsustvu egzogenog ordiniranja leptina, verovatno usled već povećanog sadržaja leptina kod gojaznih miševa koji su uzimali HFD.

[0211] Da bi se analizirala promena u kompoziciji tela tokom tretmana sa Vitaferinom A (i.p. 2 mg/kg), merena je masa mršavih i mas debelih miševa, metodom Dual-Emission X-ray Absorptiometry (DEXA). Masa mršavih se nije menjala posle dve nedelje hroničnog ordiniranja Vitaferina A (Slika 5A). Međutim, procenat debelih se signifikantno smanjio kod miševa hranjenih sa HFD i tretiranih sa Vitaferinom A (Slika 5B).

[0212] Kao što je gore pomenuto, i.p. ordiniranje Vitaferina A dovodi do snažnog smanjenja nivoa glukoze u krvi kod goojaznih miševa koji su uzimali HFD. Da bi se analizirao efekat Vitaferina A na homeostazu glukoze, obavljeni su test na toleranciju glukoze (GTT) i test na toleranciju insulina (ITT), pri hroničnom tretmanu i.p. Vitaferinom A (2 mg/kg). Za GTT, miševi su gladovali preko noći, posle nedelju dana tretmana sa Vitaferinom A, primanjem i.p. injekcije D-glukoze (1 g/kg) ujutro. Za ITT, posle 16 dana tretmana Vitaferinom A, miševi su gladovali šest sati (od 8 a.m. do 2 p.m.), pa im je intraperitonealno injektiran rekombinantni humani insulin (1 IU/kg, iz firme Eli Lilly). U obe procedure, glukoza u krvi je merena iz krvi repne vene, u vremenima 0, 15, 30, 60, 90 i 120 min posle injekcije. Kao što pokazuje Slika 6A, posle nedelju dana tretmana sa Vitaferinom A, homeostaza glukoze je signifikantno poboljšana kod miševa tretiranih sa Vitaferinom A, u poređenju sa miševima koji su tretirani sa tečnim nosačem, što je očigledno zbog razlike u vrednosti površine ispod krive (AUC) za GTT (Slika 6B, p<0.01).

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska formulacija za upotrebu u izazivanju gubljenja telesne mase kod pred-gojaznog, gojaznog i bolesno gojaznog pacijenta; za smanjenje telesne masnoće kod pred-gojaznog, gojaznog i bolesno gojaznog pacijenta; za smanjenje unosa hrane kod pred-gojaznog, gojaznog i bolesno gojaznog pacijenta; za poboljšanje homeostaze glukoze kod pred-gojaznog, gojaznog i bolesno gojaznog pacijenta; ili njihove kombinacije; koja sadrži neko jedinjenje definisano Formulom I, ili nekim njegovim enantiomerom ili dijastereoizomerom; ili nekom smešom enantiomera, nekom smešom dijastereoizomera ili nekom njihovom racemskom smešom:

gde R1-R7 nezavisno predstavlja vodonik, karboksilnu kiselinu (-COOH), formil, acil, primarni amid (npr., -CONH2), sekundarni amid (npr., -CONHR8), tercijarni amid (npr.,-CONR8R8), sekundarni karbamat (npr., -OCONHR8; -NHCOOR8), tercijarni karbamat (npr., -OCONR8R8; -NR8COOR7), ureu (npr., -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8, -NR8CONR8R8), karbinol (npr., -CH2OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), etar (npr., -OR8), estar (npr., -COOR8), alkohol (-OH), tiol (-SH), primarni amin (-NH2), sekundarni amin (npr.,-NHR8), tercijarni amin (npr., -NRsRs), tioetar (npr., -SR8), sulfinil grupu (npr., -SOR8), sulfonil grupu (npr., -SOOR8), sulfino grupu, halogen, nitril, ili CF3; ili neki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupu, opciono supstituisane sa između jedan i pet supstituenata, koji se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril; R8, kada je prisutan, pojedinačno u svakom pojavljivanju predstavlja neki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril, ili heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa između jedan i pet supstituenata, koji se nezavisno biraju između alkil, ciklopropil, ciklobutil etar, amin, halogen, hidroksil, etar, nitril, CF3, estar, amid, urea, karbamat, tioetar, karboksilna kiselina i aril; gde isprekidana linija predstavlja prostu ili dvogubu vezu; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.
2. Fomulacija prema Zahtevu 1, što jedinjenje predstavlja vitaferin A.
3. Fomulacija prema Zahtevu 1, što jedinjenje predstavlja neki Michael-ov adicioni produkt jedinjenja Formule I.
4. Fomulacija prema Zahtevu 3, što se funkcionalizacija Michael-ovom adicijom dešava na prsenu A, ili na prstenu E.
5. Fomulacija prema Zahtevu 1, što sadrži još leptin, neki analog leptina, ili njihove kombinacije.
6. Formulacija prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, za upotrebu u izazivanju gubljenja telesne mase nekog pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta.
7. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 6, gde se efikasna količina te farmaceutske formulacije ordinira da se telesna masa smanji za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%. 1
8. Formulacija prema bilo kom od Zahteva 1 to 5, za upotrebu u smanjenju telesne mase nekog pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta.
9. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 8, gde se efikasna količina te farmaceutske formulacije ordinira za smanjenje telesne masnoće za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%.
10. Formulacija prema bilo kom od Zahteva 1 do 5 za upotrebu u smanjenju unosa hrane kod nekog pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta.
11. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 10, gde se efikasna količina te farmaceutske formulacije ordinira za smanjenje prosečnog dnevnog unosa hrane (iskazanog u kalorijama) za najmanje 15%, poželjnije za najmanje 25%, a najpoželjnije za najmanje 35%.
12. Formulacija prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, za upotrebu u poboljšanju homeostaze glukoze kod nekog pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta.
13. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 12, gde se efikasna količina te farmaceutske formulacije ordinira za prosečno smanjenje glukoze u plazmi krvi posle gladovanja, za najmanje 10%, poželjnije za najmanje 15%, a najpoželjnije za najmanje 20%.
14. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 12, gde se efikasna količina te farmaceutske formulacije ordinira da se nivo glukoze u krvi smanji ispod oko 180 mg/dL.
15. Formulacija za upotrebu prema Zahtevu 12, gde ta formulacija sadrži još jedan ili više anti-dijabetskih agenasa za poboljšanje homeostaze glukoze.
16. Formulacija prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, za upotrebu u sprečavanju porasta telesnog indeksa mase kod normalnog, pred-gojaznog, gojaznog ili bolesno gojaznog pacijenta. 2
17. Formulacija za upotrebu prema bilo kom od Zahteva 6-16, za istovremeno ordiniranje leptina, nekog analoga leptina ili njihovih kombinacija.