TR201901299T4 - Obezite tedavisine yönelik bileşikler ve bunların kullanım yöntemleri. - Google Patents

Abstract

Formül I ile tanımlanan bileşikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya ön ilacını, bunları içeren bileşimi içeren zayıflatıcı ajanlar ve bunların kullanım yöntemleri burada tarif edilmiştir. Bazı uygulamalarda bileşik, Withaferin A'dır. Diğer uygulamalarda bileşik, Withaferin A'nın Michael katkı ürünüdür. Bileşimler bir pre-obez, obez veya morbid obez bir hastada kilo kaybının başlatılmasında kullanım için; bir pre-obez, obez veya morbid obez bir hastada vücut yağının azaltılması için; bir pre-obez, obez veya morbid obez bir hastada glukoz homeostazının iyileştirilmesi veya bunların kombinasyonları için uygulanabilir.

Description

TARIFNAME OBEZITE TEDAVISINE YÖNELIK BILESIKLER VE BUNLARIN KULLANIM YÖNTEMLERI BULUSUN ALANI Mevcut bulusun konusu obezite tedavi edici bilesiklerle ve bunlarin yapilma ve kullanilma yöntemleriyle ilgilidir. BULUSUN GEÇMISI Obezite, fazla vücut yaginin, saglik üzerinde olumsuz bir etki yaratabilecegi ve yasam beklentisinin azalmasina ve/veya saglik sorunlarinin artmasina neden olacagi ölçüde biriktigi tibbi bir durumdur. Vücut kitle indeksi (VKI), kilo ve boyu karsilastiran bir ölçüm olup, VKI düzeyi 25 ile 30 kg/HF arasinda olan insanlari asiri kilolu (veya pre-obez) ve 30 kg/mz'nin üzerinde olan insanlari obez olarak tanimlar. Obezite, yetiskinlerde ve çocuklarda yayginligin artmasiyla, dünya çapinda önde gelen önlenebilir ölüm nedenidir ve yetkililer bunu 21. yüzyilin en ciddi halk sagligi sorunlarindan biri olarak görmektedir. Obezite, birçok fiziksel ve zihinsel bozukluk durumunu artirir. Asiri vücut agirligi, özellikle kardiyovasküler` hastaliklar, diabetes mellitus tip 2, obstrüktif uyku apnesi, belirli kanser türleri ve osteoartrit gibi çesitli hastaliklarla iliskilidir. Sonuç olarak, obezitenin yasam beklentisini azalttigi bulunmustur. Bu hastaliklar ya dogrudan obezitenin neden oldugu ya da zayif bir diyet veya hareketsiz yasam tarzi gibi ortak bir nedeni paylasan mekanizmalar araciligiyla dolayli olarak iliskilidir. En güçlü baglardan biri tip 2 diyabet iledir. Fazla vücut yagi, erkeklerde diyabet vakalarinin %64'ünü ve kadinlarda potansiyel olarak insülin direncine yol açan vücudun tepkisini degistirir. Obezite dünya çapinda önlenebilir ölüm nedenlerinden biridir. Obezite en sik. olarak. asiri enerji alimi, fiziksel aktivite eksikligi ve genetik yatkinligin birlesiminden kaynaklanir, ancak birkaç olgu öncelikle genler, endokrin bozukluklar, ilaçlar veya psikiyatrik hastaliklardan kaynaklanir. Toplumsal düzeyde artan obezite oranlarinin, kolay erisilebilir ve lezzetli bir diyet, arabalara olan bagimlilik ve makinelesmis imalattan kaynaklandigi düsünülmektedir. 1994 yilinda leptinin kesfedilmesinden bu yana, istah ve besin aliminin düzenlenmesi, yag dokusunun depolanma sekilleri ve girelin, insülin, oreksin, PYY 3-36, kolesistokinin ve adiponektin dahil olmak üzere insülin direncinin gelisimine katilan birçok baska hormonal mekanizma açiklanmistir. Adipokinler, yag dokusu tarafindan üretilen metabolik sinyal aracilaridir; eylemleri obezite ile ilgili birçok hastalik baglaminda önemlidir. Leptin ve girelin, istah üzerindeki etkilerinde tamamlayici olarak kabul edilmekte olup, mide tarafindan üretilen girelin kisa süreli istah kontrolünü modüle eder (örnegin, mide bos oldugu zaman yemek yemek ve mide gerildiginde durmak). Leptin, yag dokusu tarafindan Vücuttaki yag depolama seviyelerinin bir isareti olarak üretilir ve uzun süreli istah kontrollerine aracilik eder (yani, yag depolari düsük oldugunda daha fazla yemek ve yag depolari yüksek oldugunda daha az yemek). Leptin uygulamasi leptin eksikligi olan obez bireylerin küçük bir alt kümesinde etkili olabilse de, çogu obez hastanin leptine dirençli oldugu ve yüksek leptin seviyelerine sahip oldugu düsünülmektedir. Bu direncin, kismen, çogu obez insanda, leptin uygulamasinin neden istahi bastirmakta etkili olmadigini açikladigi düsünülmektedir. Leptin ve girelin periferik olarak üretilirken, merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileriyle istahi kontrol ederler. Özellikle, bunlar ve istahla ilgili diger hormonlar, besin alimi ve enerji harcanmasinin düzenlenmesi için beynin merkezi olan hipotalamus üzerinde etkilidir. Hipotalamusta, istahin bütünlesmesindeki rolüne katkida bulunan çesitli döngüler vardir, melanokortin yolu en iyi anlasilan döngüdür. Döngü, hipotalamusun, sirasiyla beynin beslenme ve tokluk merkezleri olan lateral hipotalamusa (LH) ve ventromedial hipotalamusa (VMH) çiktilari olan bir bölgesiyle baslar. Arkuat nükleus iki farkli nöron grubu içerir. Birinci grup, nöropeptid Y (NPY) ve agouti ile iliskili peptidi (AgRP) birlikte ifade eder ve VMH'ye karsi LH ve inhibitör girislerine uyarici girdilere sahiptir. Ikinci grup, pro-opiomelanokortin (POMC) ve kokain ve amfetaminle düzenlenmis transkripti (CART) birlikte ifade eder ve VMH'ye stimülatör girislere ve LH'ye inhibitör girislere sahiptir. Sonuç olarak, NP/AgRP nöronlari beslenmeyi stimüle eder ve toklugu inhibe ederken, POMC/CART nöronlari ise toklugu stimüle eder ve beslenmeyi inhibe eder. Her iki arkuat nükleus nöron grubu da kismen leptin tarafindan düzenlenir. Leptin, POMC/CART grubunu uyarirken NPY/AgRP grubunu inhibe eder. Dolayisiyla, leptin eksikligi veya leptin direnci vasitasiyla leptin sinyallemesinde bir eksiklik olmasi asiri beslenmeye yol açar. Bu, bazi genetik ve kazanilmis obezite formlarini açiklayabilir. Diyet ve fiziksel egzersiz, obezite tedavisinin temelidir. Bunu desteklemek için veya basarisizlik durumunda istahi azaltmak veya yag emilimini engellemek için anti-obezite ilaçlari alinabilir. Siddetli vakalarda, ameliyat yapilir veya mide hacmini ve/veya bagirsak uzunlugunu azaltmak için intragastrik bir balon yerlestirilir* ve bunun sonucunda. daha erken doyma saglanir ve besinlerden besin maddelerini emebilme yetenegi azaltilir. Bu kilo kaybini sürdürmek siklikla zordur ve siklikla egzersiz ve düsük kalorili bir diyetin kisinin yasam tarzinin kalici bir parçasi olmasini gerektirir. Yasam tarzi degisiklikleri ile uzun süreli kilo verme bakiminin basari oranlari %2-20 arasinda degismektedir. Obezitenin tedavisi için sinirli sayida ilaç mevcuttur. Yan etkilerle ilgili endiseler,ciddi risk tasiyan ve piyasadan çekilen istah bastirici ilaçlara özellikle fenfluramin, sibutramin ve phentermine'e olan ilgiyi azaltti. Fentermin sadece kisa süreli kullanim için onaylanmistir. Orlistat (Xenical) diyet yaginin emilimini engelleyen ve ayrica uzun süreli kullanim için onaylanmis bir ilaçtir. Bununla birlikte, hos olmayan yan etkilere (yagli diski) neden olur ve yagda çözünen Vitaminlerle takviye gerektirir. Ameliyat (örnegin mide baypasi) obezite tedavisinde son seçenek olmasina ragmen, son derece etkili olabilir. Ancak, deneyimli bir cerrahi merkezde yapilmalidir, çünkü bu operasyonlar özellikle postoperatif dönemde önemli riskler tasiyabilir. Üzerinde uzlasilan öneriler, cerrahi terapilerin morbid düzeyde obezitesi olan hastalarla sinirlandirilmasidir (BMI 40, BMI 35 arti ko-morbiditeler veya BMI 30 arti kontrol edilemeyen diyabet) cerrahi tedavileri sinirlamaktir. Yerel eczaneler, süpermarketler veya saglik gida magazalarinda çesitli kilo kaybi haplari mevcuttur. Daha fazla seçenek internette mevcuttur. Birçogunun etkisi kanitlanmadi ve bazilari tümüyle tehlikeli olabilir. Tablo 1 (asagida), yaygin kilo verme haplarini ve bunlarin etkililik ve güvenlikleri ile ilgili arastirmalarin neler oldugunu göstermektedir. Bitkisel özler genellikle saf degildir ve çok fazla farkli madde içermekte olup, karisimin bir bütün olarak etkili olup olmadigini ve etkili bir dozun ne oldugunu degerlendirmek zordur. Karisimdaki yüzlerce veya daha fazla farkli bilesikle, etkinlik için gerekli olan birden fazla bilesik veya baska bir bilesigin bir bilesik inhibe edici aktivitesi olabilir, bu nedenle orijinal kaynak malzemenin kaynagi ve islenmesi etkisiz veya hatta tehlikeli bir ürünle sonuçlanabilir. Tablo 1: Kilo Kaybi için Anekdotal Ürünler. Kaynaklar: U.S. Food and Drug Administration, 2010; Natural Medicines Comprehensive Database, 2010 Ürün Iddia Etkililik Güvenlik Alli - reçeteli Diyet yaginin Etkili; kilo kaybi FDA arastirmasi ilaç Orlistat'in emilimini azaltir miktarlari tipik olarak karaciger (Xenical) OTC reçeteye karsi OTC için hasarini Aci portakal Yakilan kaloriyi Derecelendirmek için Muhtemelen Kitosan Diyet yaginin Derecelendirmek için Muhtemelen emilimini engeller yetersiz düzeyde güvenilir güvenli Krom Yakilan Derecelendirmek için Muhtemelen kaloriyi yetersiz düzeyde güvenilir güvenli arttirir, kanit Konjüge linoleik. Vücut yagini azaltir Muhtemelen etkili Muhtemelen asit (CLA) ve kas olusturur güvenli Kirsal ebegümeci Istahi azaltir ve Derecelendirmek için Muhtemelen (heartleaf) yakilan kaloriyi yetersiz düzeyde güvenilir güvenli degil ve Efedra Istahi azaltir Muhtemelen etkili Muhtemelen güvenli degil ve Yesil çay özü Kalori ve Derecelendirmek için Muhtemelen Yag metabolizmasini yetersiz düzeyde güvenilir güvenli arttiri ve istahi kanit Guar zamki Diyet yaginin Muhtemelen etkisiz Muhtemelen emilimini engeller güvenli ve dolgunluk hissini Hoodia Istahi azaltir Derecelendirmek için Yetersiz yetersiz düzeyde güvenilir bilgi Bu nedenle mevcut bulusun bir amaci, için güvenli, kilo kaybini baslatmak iyi karakterize edilmis ve etkili bilesikleri ve bunlarin kullanim yöntemlerini saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, kilo kaybinin tesvik edilmesi için oral bir dozaj formu ve kullanim yöntemlerini saglamaktir. BULUSUN ÖZETI Kilo kaybinin tesvigi için aktif maddeler ile bu aktif maddeleri içeren formülasyonlar ve bunlarin kullanim yöntemleri burada tarif edilmistir. Örnek zayiflatici ajanlar, Formül 1 ile tanimlanan bilesikleri içerir. buradaki Rgh, bagimsiz bir sekilde, hidrojen, karboksilik asit (-COOH), formil, asil, primer amid (örn., --CONH2), sekonder amid (örnegin, -CONHR8), tersiyer amid (örn., -CONR3R8), sekonder karbamat (örn., -OCONHR8; -NHCOOR8), üçüncül karbamat (örnegin, -OCONR$%; -NRBCOORH, üre (örnegin --NHCONHRM -NRgCONHRw - NHCONRgRg, -NRgCONRng, karbinol (örnegin, -CH20H; -CHRgOH, CR&QOH), eter (örnegin, -OR8), ester (örn., -COOR8), alkol ( OH), tiyol (-SH), primer amin (-NH2), sekonder amin (örn., - NHRs), tersiyer amin (örn., -NRüQ), tiyoeter (örnegin, -SRQ, sülfinil grubu (örnegin, -SORm, sülfonil grubu (örnegin, -SORQ, sülfino grubu, halojen, nitril veya CF3; veya istege göre istege göre alkil, siklopropil, siklobutil eter, amin, halojen, hidroksil, eter, nitril, CF3, esterden seçilen bir ila bes ikame edici ile ikame edilmis bir alkil, sikloalkil, heterosikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril veya heteroaril grubu, amid, üre, karbamat, tiyoeter, karboksilik asit ve aril; R8, mevcut oldugunda, her bir olay için ayri ayri, istege bagli olarak alkil, siklopropil, siklobutil eter, amin, halojenden seçilen bir ila bes arasinda ikame edici ile ikame edilmis bir alkil, sikloalkil, heterosikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril veya heteroaril grubu, hidroksil, eter, nitril, CF3, ester, amid, üre, karbamat, tiyoeter, karboksilik asit ve aril; burada noktali çizgi tek veya çift bir bagi; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya ön ilacini temsil eder. Bazi uygulamalarda bilesik Withaferin A'dir. Diger uygulamalarda, bilesik Withaferin A'nin Michael katilmasi ürünüdür. Michael katilmasi reaksiyon A halkasi ve/Veya E halkasi üzerinde gerçeklesebilir. Yine baska uygulamlarda, bilesik 2,3-dihidrowithaferin A; 2,3-dihidro-27- deoksiwithaferin A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-deoksi-A, 4- Dehidithaithaferin ll ile; withaferin A diasetat; 15p- Hidroksiwithaferin A; lZp-Hidroksi, ferrin Al; UN- R1 (R. simpleks metaboliti) ', UN-Rz (R. simpleks metaboliti)'den seçilir. Burada ayrica bir zayiflatici ajanin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya ön ilacinin terapötik olarak etkili bir miktarini, bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanla kombinasyon halinde içeren farmasötik formülasyonlar saglanmaktadir. Farmasötik formülasyonlar bir pre-obez, obez veya hastalikli (morbid) düzeyde obez hastada kilo kaybini baslatmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada Vücuttaki yag düzeyini azaltmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada besin alimini azaltmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada glükoz homeostazisini gelistirmek veya bunlarin kombinasyonlarini saglamak için uygulanabilir. Belirli uygulamalarda, zayiflatici ajan leptin veya bir leptin analoguyla, örnegin Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.) sirketinden alinabilecek olan r-metHuLeptin (A-lOO, METRELEPTIN®) ile birlikte uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastada kilo kaybini uyarmak için uygulanir. Tercihen, vücut kütlesini veya vücut yagini en az %10, daha tercihen en az %15, en çok tercih edilen durumda en az %20 veya daha fazla azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflama ajanlarindan birini veya daha fazlasini içeren bir farmasötik formülasyon, pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastada besin alimini, istahi veya bunlarin kombinasyonlarini azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda , tercihen günlük besin alimini (kalori cinsinden) en az %15, daha tercihen en az %25, en çok tercih edilen durumda en az %35 veya daha fazla azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflama ajanlarindan birini veya daha fazlasini içeren bir farmasötik formülasyon, pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastada glukoz homeastainizi iyilestirmek için terapötik olarak etkili bir miktarda , ortalama açlik plazma kan glukozunu ortalama olarak en az %10, daha fazla tercihen en az %15, en fazla tercihen en az %20 veya daha fazla azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Farmasötik formülasyonlarin kan sekerini normalize etmek üzere uygulandigi durumlarda, formülasyonlar tercihen kan sekeri düsürmede etkili bir miktarda uygulanir. Formülasyonlar, gerektigi takdirde, glukoz homeostazisini gelistirmek için diger anti-diyabetik terapilerle birlikte uygulanabilir. ÇIZIMLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil lA, Withaferin A'nin (2 mg/kg, ip) 16 hafta boyunca HFD ile beslenen C57BL/6 farelerine uygulandiginda zaman içinde (gün) farelerin Vücut agirligi (gram) üzerindeki etkisini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil lB, Withaferin A uygulamasindan sonra (2 mg/kg/gün) zamanla (günler) vücut agirligindaki yüzdelik azalmayi gösteren bir grafiktir. Sekil lC, Withaferin A uygulamasi sirasinda 24 saat besin alimini (g/gün) gösteren bir grafiktir. Sekil 1D, Withaferin A uygulamasindan üç hafta sonra Ölçülen; HFD ile beslenen farelerin 6 saatlik açlik kan glikozunu (mg/dl) gösteren bir grafiktir. n = grup basina 5 fare. Ögrenci t-testi ile , p <0.05; Sekil 2A, Withaferin A'nin (günde bir kez 2 mg/kg ip) et yemegi diyetiyle beslenen C57BL/6 farelere uygulandiginda, farelerin Vücut agirligi (g) üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 2B, Withaferin A uygulamasi sirasinda 24 saatlik besin alimini (g) gösteren bir grafiktir. Sekil 2C, Withaferin A uygulamasindan üç hafta sonra ölçülen zayif farelerin 6 saatlik açlik kan glukozunu (mg/dl) gösteren grafiktir. n = grup basina fare. NS: Anlamli olmayan (p 0.05 olan Ögrenci t-testi) Sekil 3A, Withaferin A'nin yemek ile beslenen 8 haftalik db/db farelere uygulandiginda (günde bir kez 2 mg/kg ip), farelerin vücut agirligi (g) üzerindeki etkisini gösteren grafiktir. Sekil 3B, Withaferin A uygulamasi sirasinda 24 saatlik besin alimini (g) gösteren bir grafiktir. Sekil 3C, Withaferin A uygulamasindan üç hafta sonra ölçülen db/db farelerin 6 saatlik açlik kan glukozunu (mg/dl) gösteren grafiktir. n = grup basina 5 fare. NS: Anlamli olmayan (p 0.05, Ögrenci t-testi ile). Sekil 4A, HFD ile beslenen 20 haftalik C57BL/6 farelerin ip leptin enjeksiyonundan sonra gece besin alimini (g) gösteren bir grafiktir. Sekil 4B, 8 haftalik C57BL/6 farelerin ip leptin enjeksiyonundan sonra gece besin alimini (g) gösteren bir grafiktir. N=grup basina 6 fare. Sekil 5A ve SB, HFD ile beslenen, günlük ip enjeksiyonu alan farelerin vücut bilesimlerini gösteren grafiklerdir. 2 haftalik Withaferin A, farelerin yagsiz kütlelerini (g) (Sekil 5A) ve yag yüzdesini (Sekil SB) ölçmek için DEXA ile analiz edildi. Sekil 6A-6D, HFD ile beslenen, günlük ip enjeksiyonlarini (Withaferin A ya da DMSO) alan farelerde gerçeklestirilen glikoz tolerans testi (7. günde) (Sekil 6A ve 6B) ve insülin tolerans testi (16. günde) (Sekil 6G ve 6D) sonuçlarini gösteren grafiklerdir. (AUC: Egri altindaki alan) n = grup basina 5 fare. Ögrenci t-testi ile , p BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI: i.Tanimlar bilesik ile ayni steroidal lakton çekirdege sahip olan bir bilesigi ifade eder fakat bir veya daha fazla atomun ve/Veya atom grubunun yoklugunda veya varliginda ve bunlarin kombinasyonlarinda, ana bilesikten baglanma sirasina göre farklilik gösterir, Türev, örnegin bir veya daha fazla atom, fonksiyonel grup veya alt yapi içerebilen steroidal lakton çekirdeginde bulunan bir veya daha fazla ikame edicideki ana bilesikten farkli olabilir. Türev ayrica steroidal lakton çekirdek içindeki atomlar arasindaki bag sirasindaki ana bilesikten farkli olabilir. Genel olarak, bir türevin, en azindan teorik olarak ana bilesikten kimyasal ve/veya fiziksel islemler yoluyla olusturuldugu düsünülebilir. Örnegin, Withaferin A türevleri, steroidal lakton çekirdege yapistirilmis bir veya daha fazla ikame ediciye sahip bilesikleri içerir. Burada kullanildigi sekliyle "birlikte uygulama", es zamanli ve sirali uygulamayi içerir. Sirali uygulama için uygun bir zaman süreci, bir hastanin hastaliginin niteligi ve hastanin durumu gibi faktörlere göre doktor tarafindan seçilebilir. Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, insanlarda ve hayvanlarda asiri toksisite, tahris, alerjik reaksiyon veya diger problemler veya makul bir fayda/risk orani ile orantili komplikasyonlar olmadan dokularla temas halinde kullanim için uygun olan, tibbi degerlendirme kapsaminda, uygun bilesikler, materyaller, kompozisyonlar ve/Veya dozaj formlari anlamina gelir. Burada kullanilan sekliyle "ön ilaç" terimi, bir hastaya aktif olmayan (veya önemli ölçüde daha az aktif' olan) bir formda uygulanan bir farmakolojik maddeye (ilaç) atifta bulunur. Bir kez uygulandiginda, ön ilaç Vücutta (in vivo) istenen farmakolojik aktiviteye sahip bir bilesige dönüsecek sekilde metabolize edilir. Burada kullanilan "Alkil", düz Zincirli alkil, alkenil veya alkinil gruplari, dallanmis Zincirli alkil, alkenil veya alkinil gruplari, sikloalkil, sikloalkenil veya sikloalkinil (alisiklik) dahil olmak üzere doymus veya doymamis alifatik gruplarin radikalini belirtir. ) gruplar, alkil ikameli sikloalkil, sikloalkenil veya sikloalkinil gruplari ve sikloalkil ikameli alkil, alkenil veya alkinil gruplaridir. Aksi belirtilmedigi sürece, bir düz Zincirli ya da dallanmis zincirli alkil omurgasinda 30 veya daha az karbon atomuna sahip (örnegin, I düz zincir için Ci-Cm, dalli zincir için C3-Cw), daha tercihen 20 veya daha az karbon atomu, daha tercihen 12 veya daha az karbon atomu ve en çok tercihen 8 veya daha az karbon atomuna sahiptir. Benzer sekilde, tercih edilen sikloalkiller halka yapilarinda 3- karbon atomuna sahiptir ve daha tercihen halka yapisinda 5, 6 veya 7 karbona sahiptir. Yukarida verilen araliklar, minimum deger ve maksimum deger arasindaki tüm degerleri içerir. hidrokarbon omurgasinin bir veya daha fazla karbonu üzerindeki bir hidrojeni degistiren bir veya daha fazla sübstitüene sahip alkil kisimlarini belirtir. Bu ikame ediciler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte halojen, hidroksil, karbonil (bir karboksil, alkoksikarbonil, formil veya bir asil gibi), tiyokarbonil (bir tioester, bir tioasetat veya bir tiyoformat gibi), alkoksil, fosforil, fosfat bulunur fosfonat, bir fosfinat, amino, amido, amidin, imin, siyano, nitro, azido, sülfhidril, alkiltiyo, sülfat, sülfonat, sülfamoil, sülfonamido, sülfonil, heterosiklil, aralkil veya bir aromatik veya heteroaromatik kisim bulunur. Karbon sayisi aksi belirtilmedigi sürece, burada kullanildigi sekliyle "düsük alkil", yukarida tanimlandigi gibi bir alkil grubu anlamina gelir, ancak omurga yapisinda bir ila on karbona, daha tercihen. bir ila alti karbon atomuna sahiptir. Benzer sekilde, "düsük alkenil" ve "düsük alkinil", benzer zincir uzunluklarina sahiptir. Tercih edilen alkil gruplari düsük alkillerdir. Alkil gruplari ayrica karbon omurgasinda bir veya daha fazla heteroatom içerebilir. Tercihen, karbon omurgasina dahil edilen heteroatomlar oksijen, azot, kükürt ve bunlarin kombinasyonlaridir. Bazi uygulamlarda alkil grubu, bir ila dört heteroatom içerir. Burada kullanilan "Alkenil" ve "Alkinil", uzunluklarina benzer bir veya daha fazla çift veya üçlü bag içeren doymamis alifatik gruplari (örnegin Cz-Cm) ve yukarida tarif edilen alkil gruplarinin olasi ikamesini belirtir. Burada kullanilan "aril", 5-, 6- ve 7 üyeli aromatik halkayi belirtir. Halka, istege bagli olarak halojenler, alkil-, alkenil- ve alkinil gruplari ile sübstitüe edilmis bir karbosiklik, beterosiklik, kaynasmis karbosiklik, kaynasmis beterosiklik, bikarbosiklik veya beterosiklik halka sistemi olabilir. Genel olarak. tanimlanan "Ar", burada kullanildigi gibi, sifir ila dört heteroatom, ihtiva edebilen 5-, 6- ve 7 üyeli tek halkali aromatik gruplar içerir örnegin benzen, pirol, furan, tiyofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin ve pirimidin ve benzerleri. Halka yapisinda heteroatomlara sahip olan bu aril gruplari ayrica olarak da adlandirilabilir. Aromatik halka, yukarida tarif edildigi gibi sübstitüentlerle bir veya daha fazla halka pozisyonunda sübstitüe edilebilir, örnegin halojen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sülfhidril, imino, amido fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, eter, alkiltio, sülfonil, sülfonamido, keton, aldehid, ester, bir heterosiklil, bir aromatik veya heteroaromatik kisimlari, -CF& -CN, veya benzeri için ortak oldugu iki veya daha fazla siklik halkaya sahip olan polisiklik halka sistemlerini de içerir (halkalar "kaynasmis halkalardir"); diger siklik halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller, ariller ve/veya heterosikller olabilir. Heterosiklik halkanin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztiyalolil, benztirazolil, benzisoksazolil, benzilolil sinnolinil, dekahidrokinolinil, 2/7,6/7-l,5,2-diaz iazinil, dihidrofuro [2,3-bitetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, l/-/- indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izokromanil, izotiyazolil, izoksazolil, metil-oksifenil, morfolinil, okidiazilil, aminoilil, aminohidroilil 2,4-oksadiazolil, 1,2,5- oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiyazinil, fenoksiatil, fenoksazinil, filazinil, fenoksiatinil iperazinil, piperidinil, piperidonil, 4- piperidonil, pipronil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piridooksazol, piridoimidazol kinazolinil, kinolinil, 4/-/- kuinolizinil, kinoksalinil, kinüklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, tetrazolil, 6/7- 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiyazolil, tienil, tienotiazolil, tiyenooksazolil, tiyenoimidazolil, tiofenil ve ksantenil. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "alkilaril", bir aril grubu ile ikame edilmis bir alkil grubuna deginmektedir (örnegin, bir aromatik veya hetero aromatik grup). Burada kullanilan "heterosikl" veya "heterosiklik", 3-10 halka atomu ve tercihen karbondan olusan 5-6 halka atomu içeren bir monosiklik veya bisiklik halkanin bir halka karbonu veya azotu ile baglanmis bir siklik radikal anlamina gelir ve her biri Y'nin bulunmadigi veya H, 0, (CM) alkil, fenil veya benzil oldugu ve istege bagli olarak bir veya daha fazla çift/üçlü bag içeren, peroksit olmayan oksijen, kükürt ve N (Y) 'den olusan gruptan seçilen bir ila dört heteroatomdur ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ikame edici ile ikame edilir. "Heterosikl" terimi ayrica ikame edilmis ve edilmemis heteroaril halkalarini da kapsar. Heterosiklik halkanin örnekleri arasinda, ancak bunlarla sinirli olmamak kaydi ile, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiyofuranil, benzotiyofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiyazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4a /, -/- karbazolil, karbolinil, kromanil , kromenil, sinnolinil, dekahidrokinolinil, 2/-/.6/-/- 1,5,2-ditiyazinil, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofuran, furanil, furazanil, izatinoil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokinil, izotiyazolil, izoksazolil, aminoil, aminoil 3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5- oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazil, fenoksanil, fenazinil, fenotiazil ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4- piperidonil, pipronil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piridooksazol, piridoimidazol kinazolinil, kinolinil, 4/-/- kinolizinil, kinoksalinil, kuinüklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, tetrazolil, 6/-/- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiyazolil, tienil, tienotiyazolil, tiyenooksa-zolil, tiyenoimidazolil, tiyofenil ve ksantenil bulunur. Burada kullanilan "heteroaril", Y'nin mevcut olmadigi ya da H, 0 (cuk) alkil, fenil veya benzil oldugu yerde her biri peroksit olmayan oksijen, kükürt ve N'den olusan gruptan seçilen karbon ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomdan olusan bes veya alti halka atomu içeren Hmnosiklik bir aromatik halkayi belirtir. Heteroaril gruplarinin sinirlayici olmayan Örnekleri arasinda furil, imidazolil, triazolil, triazinil, oksazoil, izoksazoil, tiazolil, izotiyazolil, pirazolil, pirrolil, pirazinil, tetrazolil, piridil, (veya N-oksit), piralinil, piridil, (4); oksit), indolil, izokinolil (veya N-oksidi), kinolil (veya N- oksidi) ve benzerleri bulunmaktadir. "Heteroaril" terimi, bunlardan turetilmis yaklasik sekiz ila on halka atomlu orto füzyonlu bisiklik bir heterosikl köklerini, özellikle bir benz türevini veya bunlara bir propilen, trimetilen veya tetrametilen diradikalinin kaynastirilmasiyla türetilmis bir köklerini içerebilir. Heteroaril örnekleri furil, imidazolil, triazolil, triazinil, oksazoil, izoksazoil, tiyazolil, izotiyazolil, pirazolil, pirrolil, pirazinil, tetrazolil, piridil (veya bunun N-oksidi), tirentil, piridinil (veya N-oksidi), piridil, piridil (in-nil) piridil) izokinolil (veya bunun N-oksidi), kinolil (veya bunun N-oksidi) ve benzerleri olabilir. Burada kullanilan "halojen", florin, klorin, bromin veya iyodine karsilik gelir. Burada kullanildigi sekliyle "ikame edilmis" terimi, burada tarif edilen bilesiklerin izin verilen tüm ikame edicilerini belirtir. En genis anlamda, izin verilen ikame ediciler, asiklik Ve siklik, dallanmis ve dallanmamis, karbosiklik ve heterosiklik, aromatik ve aromatik olmayan organik ikame edicileri içerir. Açiklayici ikame ediciler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, halojenler, hidroksil gruplari veya herhangi bir sayida karbon atomu, tercihen 1-14 karbon atomu içeren herhangi bir organik grup ve istege bagli olarak oksijen, sülfür veya dogrusal, dallanmis veya devirli yapisal formatlarda azot gruplamasi gibi bir veya daha fazla heteroatom bulunur. Temsil edici ikame ediciler arasinda alkil, ikame edilmis alkil, fenil, ikame edilmis fenil, aril, ikame edilmis aril, heteroaril, ikame edilmis heteroaril, halo, hidroksil, alkoksi, ikame edilmis alkoksi, fenoksi, ikame edilmis fenoksi, aroksi, ikame edilmis aroksi, alkiltiyo, ikame edilmis alkiltiyo, feniltiyo, ikame edilmis feniltiyo, ariltiyo, ikame edilmis ariltiyo, siyano, izosiyano, ikame edilmis izosino, karbonil, ikame edilmis karbonil, karboksil, ikame edilmis karboksil, amino, ikame edilmis amino, ikame edilmis amido, ikame edilmis amino, sülfonik asit, fosforil, fosforil, fosfonil, ikame edilmis fosfonil, poliaril, ikame edilmis poliaril, C3-Cu siklik, ikame edilmis C3-Cm siklik, heterosiklik, sübstitüe edilmis heterosiklik, aminoasit, peptid ve polipeptid gruplar bulunmaktadir. Azot gibi heteroatomlar, hidrojen ikamelerine ve/veya heteroatomlarin degerlerini saglayan burada tarif edilen organik bilesiklerin izin verilen herhangi bir ikamesine sahip olabilir. atomun ve ikame edioinin izin verilen degerine uygun olmasi ve ikame edilmesinin, stabil bir bilesik, yani düzenleme, döngülendirme, eleme, vb. gibi kendiliginden dönüsümler geçirmeyen bir bilesik ile sonuçlandigi anlamina gelir. Burada kullanilan "Obez" terimi, 30 kg/mz'den daha büyük bir Vücut kitle indeksine sahip bir hastaya karsilik gelir. Burada kullanildigi sekliyle "Asiri kilolu" ve "Pre-Obez" terimleri, Vücut kitle indeksi 25 kg/mZ'den büyük olan hastalara karsilik gelir. "Hastalikli (morbid) düzeyde obez" terimi, burada kullanildigi sekliyle, Vücut kütle indeksi 40 kg/m?'den fazla olan, vücut kütle indeksi 35 kg/m?'den fazla olan ve bununla birlikte bir ya da daha fazla morbiditesi daha olan, vücut kütle indeksi 30 kg/mz'den fazla olan ve bununla birlikte kontrol edilemeyen diyabeti olan veya bunlarin kombinasyonlari olan bir hastayi belirtir. Burada kullanilan sekliyle "etkili miktar" veya "terapötik olarak etkili miktar" ifadeleri, bir zayiflatici ajanin bir pre- obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada kilo kaybini baslatmada, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada Vücuttaki yagi azaltmada, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada besin alimini azaltmada, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada glükoz homeostazisini gelistirmede, bir normal, pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada kilo alimini önlemede ve/veya Vücut kütle indeksinin artmasini önlemede veya bunlarin kombinasyonlarini saglamada etkili olan bir miktari belirtir. Zayiflatici ajan ayrica yukarida tarif edilen bilesiklerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olabilir. Bazi durumlarda, tuzun avantajli fiziksel özelliklerinden biri veya daha fazlasi nedeniyle yukarida açiklanan bir bilesigin tuzunun, arttirilmis stabilite veya istenen bir çözünürlük veya çözünme profili avantajli fiziksel özelliklerinden biri veya daha fazlasi nedeniyle yukarida açiklanan bir bilesigin tuzunun hazirlanmasi istenebilir. Genellikle, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, yukarida tarif edilen bir bilesigin serbest asit ya da baz biçimlerinin, uygun baz veya asidin su içinde, organik bir çözücü içinde veya bu ikisinin bir karisimi içinde stoikiyometrik bir miktariyla tepkimeye sokulmasiyla hazirlanabilir. Genellikle, eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril gibi susuz ortamlar tercih edilir. Uygun tuzlar: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704; and Use," P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002.'da bulunmaktadir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir asit katilma tuzlari arasinda, inorganik asitlerden, örnegin hidroklorik, hidrobromik, hidroflorik, borik, floroborik, fosforik, metafosforik, nitrik, karbonik, sülfonik ve sülfürik asitten ve organik asitlerden, örnegin asetik, benzensülfonik, benzoik, sitrik, etansülfonik, fumarik, glukonik, glikolik, izotiyonik, laktik, laktobiyonik, maleik, malik, metansülfonik, triflorometansülfonik, süksinik, tolüensülfonik, tartarik ve trifloroasetik asitlerden türetilenler bulunur. Uygun organik asitler genel olarak örnegin, alifatik, sikloalifatik, aromatik, aralifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik organik asit siniflarini içerir. Uygun organik asitlerin spesifik örnekleri arasinda asetat, trifloroasetat, format, propiyonat, süksinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, tartarik asit, sitrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilik asit, mezilat, stearat, salisilat, p-hidroksibenzoat, fenilasetat, mandelat, embonat (pamoat), metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, pantotenat, tolüensülfonat, 2- hidroksietansülfonat, sufanilat, siklohekzilaminosülfonat, aljenik asit, ß-hidroksibütirik asit, galaktarat, galakturonat, adipat, aljinat, bütirat, kamforat, kamforsülfonat, siklopentanpropiyonat, dodesilsülfat, glikoheptanoat, gliserofosfat, heptanoat, hekzanoat, nikotinat, 2- naftalsülfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpropiyonat, pikrat, pivalat, tiyosiyanat, tozilat ve undekanoat bulunur. Bazi durumlarda, farmasötik olarak kabul edilebilir tuz alkali metal tuzlarini, örnegin sodyum ya da potasyum tuzlari; toprak alkali metal tuzlari, örn., kalsiyum ya da magnezyum tuzlari; ve uygun organik ligandlarla olusturulan tuzlari, örn., dördüncül amonyum tuzlarini içerebilir. Baz tuzlari ayrica toksik olmayan tuzlar olusturan bazlardan olusturulabilmekte olup, bunlarin arasinda alüminyum, arginin, benzatin, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, lizin, meglumin, olamin, trometamin ve çinko tuzlari bulunur. Organik tuzlar sekonder, tersiyer ya da kuaterner amin tuzlarindan, örnegin trometamin, dietilamin, N,N'- dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) ve prokainden yapilabilir. Bazik. azot içeren gruplar ayrica örnegin düsük alkil (C&k) halojenürler (örn., metil, etil, propil ve bütil klorürler, bromürler ve iyodürler), dialkil sülfatlar (örn., dimetil, dietil, dibütil ve diamil sülfatlar), uzun Zincirli halojenürler (örn., desil, lauril, miristil ve stearil klorürler, bromürler ve iyodürler), arilalkil halojenürler (örn., benzil ve fenetil bromürler) ve digerleri gibi ajanlarla kuaternize edilebilir. Zayiflatici ajan ayrica yukarida tarif edilen bilesiklerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaci olabilir. Ön ilaçlar, in vivo metabolize edildiklerinde istenen farmakolojik aktiviteye sahip olan bilesiklere dönüsen bilesiklerdir. Ön ilaçlar yukarida tarif edilen bilesiklerde bulunan uygun fonksiyonelliklerin, örnegin H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985) belgesinde tarif edilen "pro-parçalar" ile degistirilmesiyle hazirlanabilir. Ön ilaçlarin örnekleri arasinda, yukarida tarif edilen bilesiklerin ester, eter ya da amit türevleri, yukarida tarif edilen bilesiklerin polietilen glikol türevleri, N-asil amin türevleri, dihidropiridin piridin türevleri, polipeptitlere konjüge amino içeren türevler, 2- hidroksibenzamit türevleri, karbamat türevleri, biyolojik olarak aktif aminlere indirgenen N-oksitlerin türevleri ve N-mannich baz türevleri bulunur. Ön ilaçlar hakkinda daha fazla tartisma için bakiniz, örnegin, Rautio, J. ve ark. Nature Reviews Drug u Zayiflatici Ajanlar Kilo kaybini, Vücut yaginin azaltilmasini, besin aliminin azaltilmasini, glukoz homeostazisinin iyilestirilmesini veya bunlarin kombinasyonlarini tesvik etmek için verilebilen tetrasiklik triterpenler burada saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda zayiflatici ajan Formül I ile tanimlanan bir bilesiktir RJM bagimsiz olarak hidrojen, karboksilik asit (-COOH), formil, asil, primer amid (Örnegin, -CONHQ, sekonder amid (örnegin, - CONHR m, tersiyer amid (örnegin, CONRüh ), sekonder karbamat (örnegin, -OCONHR& -NHCOORm, tersiyer karbamat (örnegin, _OCONRg R& -mwc ümRW, üre (Örnegin, -NHCONHRg: -NRBCONHR8; -NHCONRüQ, - NRgCONRBRg), karbinol (örnegin, -CH20H: -CHRgOH, -CRgRgOH), eter (örnegin, -ORm, ester (Örnegin, -COORw, alkol (-OH), tiol (-SH), primer amin (-NH2)sekonder amin (örnegin, -NHRa, tersiyer amin (örnegin, -NRng, tiyoeter (örn SRS), sülfinil grubu (örnegin, - SORm, sülfonil grubu (Örnegin, -SOORm, sülfino grubu, halojen, nitril, veya CF& ya da bir alkil, sikloalkil, heterosikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril ya da heteroaril grubu istege bagli olarak ikame edilmis ayri ayri alkil, siklopropil, siklobutil, eter' arasindan seçilen ikame bir ile bes, amin, halojen, hidroksil, eter, nitril, CF& ester, amid, üre, karbamat, tiyoeter, karboksilik asit ve aril; Rg, mevcut oldugunda, her bir olay için ayri ayri, istege bagli olarak alkil, siklopropil, siklobutil eter, amin, halojenden seçilen bir ila bes arasinda ikame edici ile ikame edilmis bir alkil, sikloalkil, heterosikloalkil, alkilaril, alkenil, alkinil, aril veya heteroaril grubudur. , hidroksil, eter, nitril, CF& ester, amid, üre, karbamat, tiyoeter, karboksilik asit, ve aril arasindan seçilir; burada noktali çizgi tek veya çift bir bagi temsil eder; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya ön ilacini temsil eder. Bazi uygulamarlda bilesikr Withaferin A'dir. Diger uygulamalarda, bilesik Withaferin A'nin Michael katilmasi ürünüdür. Michael kattilmasi reaksiyonu A halkasi ve/Veya E halkasi üzerinde gerçeklesebilir. Yine baska uygulamlarda, bilesik 2,3-dihidrowithaferin A; 2,3-dihidro-27- deoksiwithaferin A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-deoksi-A, 4- Dehidithaithaferin Al ile; Aferin A diasetat; lSp- Hidroksiwithaferin A; lZp-Hidroksi, ferrin Al; UN- R1 (R. simpleks metaboliti) ', UN-R2 (R. simpleks metaboliti)'den seçilir. Zayiflatici ajanlar bir veya daha fazla kiral merkeze sahip olabilir ve bu nedenle bir veya daha fazla stereoizomer olarak mevcuttur. Bu stereoizomerler, tek bir enantiyomer, enantiyomerlerin bir karisimi, diastereomerlerin bir karisimi, rasemik bir karisim halinde mevcut olabilir. Burada kullanildigi sekliyle "stereoizomerler" terimi, ayni bag sirasina sahip olan fakat birbiriyle degistirilemeyen farkli üç boyutlu atom düzenlemelerine sahip ayni atomlardan yapilmis bilesiklere karsilik gelir. Üç boyutlu yapilara yapilandirma denir. Burada kullanilan "enantiyomerler" terimi, birbirinin üzerine bindirilemeyen ayna görüntüleri olan iki stereoizomer anlamina gelir. Burada kullanilan "optik izomer" terimi, üst üste gelmeyen iki stereoizomeri belirtir. "Rasemat", enantiyomer parçalarinin bir karisimina karsilik gelir. "Kiral merkez" terimi, dört farkli grubun bagli oldugu bir karbon atomunu belirtir. Enantiyomer çiftinin ayrilmasini saglamak için gerekli olan 'uygun kiral kolon, eluent, ve sartlarin seçimi, standart teknikler kullanilarak teknikte siradan uzmanliga sahip biri tarafindan iyi bilinmektedir (bakiniz örn. Jacques, J. ve arkadaslari, "Enantiomers, Racemates, and. Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981). Yukaridaki cins yapisi spesifik bir stereokimyayi gösterir. Bununla birlikte, burada tarif edildigi gibi bir veya daha fazla stereosanterin etrafindaki stereokimyanin farkli oldugu yerde diger enantiyomerler ve diastereomerler farklidir. Zayiflatici ajan ayrica yukarida tarif edilen bilesiklerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olabilir. Bazi durumlarda, tuzun avantajli fiziksel özelliklerinden biri veya daha fazlasi örnegin stabilite veya istenen bir çözünürlük veya çözünme profili nedeniyle yukarida açiklanan bir bilesigin tuzunun hazirlanmasi istenebilir. Genellikle, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, yukarida tarif edilen bir bilesigin serbest asit asit ya da baz biçimlerinin, uygun baz veya asidin su içinde, organik bir çözücü içinde veya bu ikisinin bir karisimi içinde stoikiyometrik bir miktariyla tepkimeye sokulmasiyla hazirlanabilir. Genellikle, eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril gibi susuz ortamlar tercih edilir. Uygun tuzlar burada bulunabilir. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704; and "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002.'da bulunmaktadir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir asit katilma tuzlari arasinda, inorganik asitlerden, örnegin hidroklorik, hidrobromik, hidroflorik, borik, floroborik, fosforik, metafosforik, nitrik, karbonik, sülfonik ve sülfürik asitten ve organik asitlerden, örnegin asetik, benzensülfonik, benzoik, sitrik, etansülfonik, fumarik, glukonik, glikolik, izotiyonik, laktik, laktobiyonik, maleik, malik, metansülfonik, triflorometansülfonik, süksinik, tolüensülfonik, tartarik ve trifloroasetik asitlerden türetilenler bulunur. Uygun organik asitler genel olarak örnegin, alifatik, sikloalifatik, aromatik, aralifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik organik asit siniflarini içerir. Uygun organik asitlerin spesifik örnekleri arasinda asetat, trifloroasetat, format, propiyonat, süksinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, tartarik asit, sitrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilik asit, mezilat, stearat, salisilat, p-hidroksibenzoat, fenilasetat, mandelat, embonat (pamoat), metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, pantotenat, tolüensülfonat, 2- hidroksietansülfonat, sufanilat, siklohekzilaminosülfonat, aljenik asit, ß-hidroksibütirik asit, galaktarat, galakturonat, adipat, aljinat, bütirat, kamforat, kamforsülfonat, siklopentanpropiyonat, dodesilsülfat, glikoheptanoat, gliserofosfat, heptanoat, hekzanoat, nikotinat, 2- naftalsülfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpropiyonat, pikrat, pivalat, tiyosiyanat, tozilat ve undekanoat bulunur- Bazi durumlarda, farmasötik olarak kabul edilebilir tuz alkali metal tuzlarini, örnegin sodyum ya da potasyum tuzlari; toprak alkali metal tuzlari, örn., kalsiyum ya da magnezyum tuzlari; ve uygun organik ligandlarla olusturulan tuzlari, örn., dördüncül amonyum tuzlarini içerebilir. Baz tuzlari ayrica toksik olmayan tuzlar olusturan bazlardan olusturulabilmekte olup, bunlarin arasinda alüminyum, arginin, benzatin, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, lizin, meglumin, olamin, trometamin ve Çinko tuzlari bulunur. Organik tuzlar sekonder, tersiyer ya da kuaterner amin tuzlarindan, örnegin trometamin, dietilamin, N,N'- dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) ve prokainden yapilabilir. Bazik. azot içeren gruplar ayrica Örnegin düsük alkil (ckx) halojenürler (örn., metil, etil, propil ve bütil klorürler, bromürler` ve iyodürler), dialkil sülfatlar (örn., dimetil, dietil, dibütil ve diamil sülfatlar), uzun zincirli halojenürler (örn., desil, lauril, miristil ve stearil klorürler, bromürler ve iyodürler), arilalkil halojenürler (Örn., benzil ve fenetil bromürler) ve digerleri gibi ajanlarla kuaternize edilebilir. Zayiflatici ajan ayrica yukarida tarif edilen bilesiklerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaci olabilir. Ön ilaçlar, in vivo metabolize edildiklerinde istenen farmakolojik aktiviteye sahip olan bilesiklere dönüsen bilesiklerdir. Ön ilaçlar yukarida tarif edilen bilesiklerde bulunan uygun fonksiyonelliklerin, örnegin H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985) belgesinde tarif edilen "pro-parçalar" ile degistirilmesiyle hazirlanabilir. Ön ilaçlarin örnekleri arasinda, yukarida tarif edilen bilesiklerin ester, eter ya da amit türevleri, yukarida tarif edilen bilesiklerin polietilen glikol türevleri, N-asil amin türevleri, dihidropiridin piridin türevleri, polipeptitlere konjüge amino içeren türevler, 2- hidroksibenzamit türevleri, karbamat türevleri, biyolojik olarak aktif aminlere indirgenen N-oksitlerin türevleri ve N-mannich baz türevleri bulunur. Ön ilaçlar hakkinda daha fazla tartisma için bakiniz, örnegin, Rautio, J. ve ark. Nature Reviews Drug m.Hazirlik yöntemleri Yukarida tarif edilen zayiflatici ajanlar teknikte bilinen metotlar kullanilarak hazirlanabilir. Belirli aktif ajanlarin hazirlanisina yönelik temsili metodolojiler asagida tarif edilmektedir. Belirli bir zayiflatici ajanin uygun sentez yolu, fonksiyonel gruplarin uyumlulugu, koruyucu grup stratejileri ve kararsiz baglarin varligi ile ilgili oldugundan dolayi, bilesigin genel yapisi dikkate alinarak seçilebilir. im Farmasötik Formülasyonlar Burada tarif edilen bir zayiflatici ajanin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bunun ön ilacinin terapötik olarak etkili bir miktarini, bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanla kombinasyon halinde içeren farmasötik formülasyonlar saglanmaktadir. Temsili eksipiyanlar arasinda çözücüler, seyrelticiler, pH düzenleyici ajanlar, koruyucular, antioksidanlar, süspanse edici ajanlar, islatici ajanlar, viskozite modifiye ediciler, toniklik ajanlari, dengeleyici ajanlar ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar tercihen gen olan malzemelerden seçilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir uygun eksipiyanlar tercihen genel olarak güvenli (GRAS) olarak bilinen malzemelerden seçilir ve istenmeyen biyolojik yan etkilere veya istenmeyen etkilesimlere neden olmadan bir bireye uygulanabilir. A Ilave Terapötikler Bazi durumlarda, farmasötik formülasyon ayrica bir ya da daha fazla ilave aktif ajan içerebilir. Belirli uygulamalarda, farmasötik formülasyonlar ayrica leptin, bir leptin analogu veya bunlarin kombinasyonlarini içerir. Leptin, besin alimini ve Vücut agirligini in Vivo olarak düzenleyen bir negatif geribildirim döngüsünde aferent sinyal görevi gören bir hormondur. Islenmemis insan leptini in Vivo olarak bir 167 amino asit, 16 kDa protein formonu olarak sentezlenir. islenmemis leptin, bir N-terminal Zl-amino asit sinyal sekansi içerir` ve bu da polipeptidin geri kalanindan ayrilarak olgun, dolasimda bir leptin elde edilir (146 amino asit içerir). Burada kullanilan "leptin" ve "leptin analogu" terimleri dogal olarak meydana gelen insan leptini, bir fare veya siçan gibi insan disi bir tür tarafindan üretilen dogal olarak meydana gelen leptin, rekombinant olarak üretilen olgun leptin, örnegin metreleptin (yani, 146 amino asitli, olgun, dolasimdaki insan leptinine bir metiyoninin genetigi degistirilmis N-terminal eklenmesiyle üretilen 147 amino asitli bir leptin olan rekombinant metiyonil insan leptini veya r-metHuLeptin) ve ayni zamanda leptin fragmanlari, leptin varyantlari, leptin füzyon proteinleri ve bunun teknikte biyolojik aktiviteye sahip oldugu bilinen diger türevlerini kapsar. Örnek niteligindeki leptin analoglari ve bunlarin türevleri, Uluslararasi Patent Basvuru No: PCT/US96/22308 ve niteligindeki leptin varyantlari, 43 pozisyonundaki amino asidin Asp veya Glu ile ornatildigi; 48 pozisyonundaki amino asidin Ala ile ornatildigi; 49 pozisyonundaki amino asidin Glu ile ornatildigi veya eksik oldugu; 75 pozisyonundaki amino asidin Ala ile ornatildigi; 89 pozisyonundaki amino asidin Leu ile ornatildigi; 93 pozisyonundaki amino asidin Asp veya Glu ile ornatildigi; 98 pozisyonundaki amino asidin Ala ile ornatildigi; 117 pozisyonundaki amino asidin ser ile ornatildigi, 139 pozisyonundaki amino asidin Leu ile ornatildigi, 167 pozisyonundaki amino asidin Ser ile ornatildigi varyantlari ve bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içerir. Belirli uygulamalarda, farmasötik formülasyon Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.) sirketinden alinabilecek olan r-metHuLeptin'i (A-lOO, METRELEPTIN®) içerir. Farmasötik formülasyonlar ayrica bir ya da daha fazla Vitamin, mineral, besin takviyesi, nutrasötik ajan, örnegin proteinler, karbohidratlar, amino asitler, yag asitleri, antioksidanlar ve bitki ya da hayvan ekstraktlari ya da bunlarin kombinasyonlarini içerebilir. Uygun vitaminler, mineraller, nutrasötik maddeler ve diyet takviyeleri teknikte bilinir ve açiklanmistir örnegin Roberts ve digerleri, (Nutriceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods, American Nutriceutical Association, 2001). Nutrasötik maddeler ve diyet takviyeleri ayrica, "Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, lst Ed. (2001) ve "The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, lst Ed. 2001"'De açiklanmistir. Bazi uygulamalarda, formülasyon steroid lakton ile kombinasyon halinde 5-HT6 reseptörü afinitesi olan bir bilesik içermemektedir. Uygun oral dozaj biçimleri arasinda tabletler, kapsüller, çözeltiler, süspansiyonlar, suruplar ve pastiller bulunur. Tabletler teknikte iyi bilinen sikistirma veya kaliplama teknikleri kullanilarak yapilabilir. Jelatin veya jelatin olmayan kapsüller sert veya yumusak kapsüllü kabuklar olarak hazirlanir ve teknikte iyi bilinen teknikler kullanilarak sivi, kati ve yari kati dolgu malzemelerini kapsayabilir. Formülasyonlar bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan kullanilarak hazirlanabilmekte olup, bunlarin arasinda seyrelticiler, koruyucular, baglayicilar, kayganlastiricilar, parçalayicilar, sisirici ajanlar, dolgular, stabilizörler ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Plastiklestiriciler, pigmentler, renklendiriciler, dengeleyici ajanlar ve yapismayi önleyicileri içeren eksipiyanlar da ayrica enteral uygulama için kapli bilesimler olusturmak üzere kullanilabilir. Gecikmeli salim dozaj formülasyonlari, tarif edildigi gibi hazirlanabilirler. Liberman ve ark. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, and "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel etal., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995). Bu referanslar tabletler ve kapsüllerin ve gecikmeli salimli tablet, kapsül ve granüllü dozaj biçimlerinin eksipiyanlari, malzemeleri, ekipmanlari ve prosesleri üzerine bilgi saglamaktadir. Uygun kaplama malzemelerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz ftalat ve hidroksipropil metilselüloz asetat süksinat gibi selüloz polimerleri; polivinil asetat ftalat, akrilik asit polimerleri ve kopolimerleri, ve EUDRAGIT® ticari ismi altinda ticari olarak temin edilebilen metakrilik reçineleri (Roth Pharma, Westerstadt, Almanya), zein, gomalak ve polisakaritleri bulunmaktadir. Ayni zamanda "dolgular" olarak da adlandirilan seyrelticiler tipik olarak bir kati dozaj biçiminin gövde yogunlugunu arttirmak ve böylece tabletlerin sikistirilmasi veya tanecikler veya granüllerin olusturulmasi için uygulanabilir bir büyüklügün olusturulmasi için gereklidir. Uygun seyrelticiler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, dikalsiyum fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat, laktoz, sukroz, manitol, sorbitol, selüloz, mikrokristalli selüloz, kaolin, sodyuni klorür, kuru nisasta, hidrolize nisastalar, prejelatinize nisasta, silikon dioksit, titanyum oksit, magnezyum alüminyum silikat ve toz haline getirilmis seker bulunur. Bir kati dozaj formülasyonuna yapiskan özellikler saglamak için baglayicilar kullanilir ve böylece dozaj biçimlerinin olusumunun ardindan bir tablet veya tanecik veya granülün saglam kalmasi saglanir. Uygun baglayici malzemeler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, nisasta, prejelatinize nisasta, jelatin, sekerler (örnegin sukroz, glukoz, dekstroz, laktoz ve sorbitol), polietilen glikol, parafinler, dogal ve sentetik zamklar, örnegin akasya, kitre, sodyum aljinat, selüloz, örnegin hidroksipropilmetilselüloz, hidroksipropilselüloz, etilselüloz ve veegum ve sentetik polimerler, örnegin akrilik asit ve metakrilik asit kopolimerler, metakrilik asit kopolimerler, metil metakrilat kopolimerler, aminoalkil metakrilat kopolimerler, poliakrilik asit/polimetakrilik asit ve polivinilpirolidon bulunur. Tablet üretimini kolaylastirmak için kayganlastiricilar kullanilir. Uygun kayganlastiricilarin örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, stearik asit, gliserol behenat, polietilen glikol, talk ve mineral yag bulunur. Dozaj biçimi parçalanmasinin veya uygulamanin ardindan "kirilmasinin" kolaylastirilmasi için bozundurucular kullanilir ve genel olarak bunlarin arasinda, sinirlandirma olmaksizin, nisasta, sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil nisasta, sodyum karboksimetilselüloz, hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, kil, selüloz, aljinin, zamklar ya da çapraz bagli polimerler, örnegin çapraz bagli PVP (Polyplasdone® XL from GAF Chemical Corp) bulunur. Stabilizörler ilaç dekompozisyon tepkimelerini inhibe etmede veya geciktirmede kullanilmakta olup, bunlarin arasinda, örnek olarak oksidatif tepkimeler bulunur. Uygun stabilizörler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, antioksidanlar, bütillenmis hidroksitolüen (BHT); askorbik asit, bunun tuzlari ve esterleri; E Vitamini, tokoferol ve bunun tuzlari; sülfitler, örnegin sodyum metabisülfit; sistein ve bunun türevleri; sitrik asit; propil galat ve bütillenmis hidroksianizol (BHA) bulunur. 1. Kontrollü salimli formülasyonlar Oral dozaj biçimleri, örnegin kapsüller, tabletler, çözeltiler ve süspansiyonlar kontrollü salim için formüle edilebilir. Örnegin, bir ya da daha fazla bilesik ve istege bagli bir ya da daha fazla ilave aktif ajan nanoparçaciklar, mikroparçaciklar ve bunlarin kombinasyonlari halinde formüle edilebilir ve bir yumusak veya sert jelatin veya jelatinsiz bir kapsül içinde kapsüllenebilir veya bir oral süspansiyon veya surup olusturmak üzere bir dagitici ortam içine dagilabilir. Parçaciklar ilaç ve kontrollü salimli bir polimer veya matristen olusturulabilir. Alternatif olarak, ilaç parçaciklari nihai dozaj biçimine dahil edilmeden önce bir ya da daha fazla kontrollü salim kaplamasiyla kaplanabilir. Bir baska uygulamada, bir ya da daha fazla bilesik ve istege bagli bir ya da daha fazla ilave aktif ajan bir matris malzemesi içine dagitilabilir` ve bu Inalzeme bir sulu ortamla, örnegin fizyolojik sivilarla temas ettiginde jellesir veya emülsifiye olur. Jellerde, matris siser ve aktif ajanlari içine alir ve bunlar zamanla difüzyon yoluyla ve/veya matris malzemesinin bozunmasiyla birlikte yavasça salinir. Bu tür matrisler tabletler* halinde veya sert. ve yumusak kapsüller için dolgu malzemeleri olarak formüle edilebilir. Yine bir baska uygulamada, bir ya da daha fazla bilesik ve istege bagli bir ya da daha fazla ilave aktif ajan bir kati oral dozaj biçimi, örnegin bir tablet veya kapsül halinde formüle edilebilir ve kati dozaj biçimi bir ya da daha fazla kontrollü salimli kaplamayla, örnegin bir gecikmeli salimli kaplama veya uzatilmis salimli kaplamayla kaplanir. Kaplama veya kaplamalar ayrica bilesikleri ve/Veya ilave aktif ajanlari içerebilir. Uzatilmis salinimli formülasyonlar Uzatilmis salimli formülasyonlar Uzatilmis salimli formülasyonlar genellikle difüzyon veya ozmotik sistemler olarak hazirlanmakta olup, örnegin "Remington - The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) belgesinde tarif edilir. Bir difüzyon sistemi tipik olarak iki tür cihazdan, yani bir rezervuar ve bir matristen olusur ve teknikte iyi bilinen ve tarif edilen bir sistemdir. Matris cihazlari genellikle ilacin yavasça çözünen bir polimer tasiyici ile bir tablet biçimine sikistirilmasiyla hazirlanir. Matris cihazlarinin hazirlanisinda kullanilan üç ana malzeme türü çözünmez plastikler, hidrofilik polimerler ve yagli bilesiklerdir. Plastik matrisler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, metil akrilat-metil metakrilat, polivinil klorür ve polietilen bulunur. Hidrofilik polimerler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, selülozik polimerler, örnegin metil ve etil selüloz, hidroksialkilselülozlar, örnegin hidroksipropil- selüloz, hidroksipropil-metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz ve Carbopol® 934, polietilen oksitler ve bunlarin karisimlari bulunur. Yagli bilesikler arasinda, sinirlandirma olmaksizin, çesitli parafinler, Örnegin carnauba mumu ve gliseril tristearat ve mum tipi maddeler, örnegin hidrojenlenmis hintyagi veya hidrojenlenmis bitkisel yag veya bunlarin karisimlari bulunur. Bazi uygulamalarda plastik malzeme, bunlarla sinirli olmamak üzere akrilik asit ve metakrilik› asit kopolimerleri, metil metakrilat, metil metakrilat kopolimerleri, etoksietil metakrilatlar, siyanoetil metakrilat, aminoalkil metakrilat kopolimer, poli (akrilik asit), poli (metakrilik asit), metakrilik asit alkilamin kopolimer poli (metil metakrilat), poli (metakrilik asit) (anhidrit), poliakrilat poliamid asit ) ve glisidil metakrilat kopolimerleri. içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir akrilik polimerdir Belirli uygulamalarda, akrilik polimer bir ya da daha fazla amonyum metakrilat kopolimerden olusur. Amonyum metakrilat kopolimerler teknikte iyi bilinir ve NF XVII'de, akrilik ve metakrilik asit esterlerin düsük kuaterner amonyum gruplari olan tamamiyla polimerize kopolimerleri olarak tarif edilmektedir. Bir uygulaamda akrilik polimer, EUDRAGIT® ticari ismi altinda Rohm Pharma'dan ticari olarak temin edilebilenler gibi bir akrilik reçine ciladir. Tercih edilen diger uygulamalarda, akrilik polimer, Rohm Pharma'dan ticari adlari sirasiyla EUDRAGIT® RL3OD ve EUDRAGIT® RS30D olan, ticari olarak temin edilebilen iki akrilik reçine ciladan olusan bir karisim içerir. EUDRAGIT® RLBOD ve EUDRAGIT®. RSBOD akrilik ve metakrilik esterlerin düsük kuaterner amonyum gruplu kopolimerleri olup, amonyum gruplarinin geriye kalan nötr (met)akrilik esterlere molar orani EUDRAGIT® RL30D'da 1:20 ve EUDRAGIT® RS3OD'da lz40'tir. Ortalama moleküler agirlik yaklasik 150.000'dir. EUDRAGIT® S-lOO ve EUDRAGIT® L-lOO de ayrica tercih edilir. Kod adlandirmalari RL (yüksek geçirgenlik) ve R8 (düsük geçirgenlik) bu ajanlarin geçirgenlik özelliklerini belirtir. EUDRAGIT® RL/RS karisimlari suda ve sindirim sivilarinda çözünmez. Ancak bunlari içerecek sekilde olusturulan çok parçacikli sistemler sisebilirdir ve sulu çözeltiler ve sindirim sivilarinda geçirimlidir. Yukarida tarif edilen EUDRAGITC› RL/RS gibi polimerler arzu edilen bir çözünme profiline sahip bir sürekli salimli formülasyonu nihai olarak elde etmek için istenen herhangi bir oranda karistirilabilir. Arzu edilen sürekli salimli çok parçacikli sistemler, örnegin %100 EUDRAGIT®RL, %50 EUDRAGIT® RL ve %50 EUDRAGIT® RS ve %10 EUDRAGIT® RL ve %90 EUDRAGIT® RS'den elde edilebilir. Teknikte uzman bir kisi, örnegin, EUDRAGITQL gibi. baska akrilik _polimerlerin. de kullanilabilecegini. kabul edecektir. Alternatif olarak, uzatilmis salimli formülasyonlar ozmotik sistemler kullanilarak veya dozaj formuna yari geçirgen. bir kaplama uygulanarak hazirlanabilir. Ikinci durumda, istenen ilaç salma profili, düsük geçirgen ve yüksek geçirgen kaplama malzemelerinin uygun bir oranda birlestirilmesiyle elde edilebilir. Yukarida tarif edilen farkli ilaç salma mekanizmalarina sahip cihazlar, tekli veya çoklu birimler içeren bir son dozaj formunda birlestirilebilir. Çoklu birimlerin Örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, çok katmanli tabletler ve tabletler, boncuklar veya granüller içeren kapsüller yer alir. Çabuk salimli bir porsiyon, uzatilmis salimli sisteme, bir kaplama veya sikistirma prosesi kullanilarak uzatilmis salimli çekirdegin üzerine bir çabuk salimli bir katmanin uygulanmasiyla veya uzatilmis ve çabuk salimli tanecikler barindiran bir kapsül gibi çok birimli bir sistem kullanilarak eklenebilir. Hidrofilik polimerler içeren uzatilmis salimli tabletler, dogrudan sikistirma, islak granülasyon veya kuru granülasyon gibi teknikte yaygin olarak bilinen tekniklerle hazirlanir. Bunlarin formülasyonlari genellikle aktif farmasötik bilesenlerin yani sira polimerleri, seyrelticileri, baglayicilari ve kayganlastiricilari içerir. Her zamanki seyrelticiler arasinda, nisastalar, toz halindeki selüloz, özellikle kristal ve mikrokristal selüloz, fruktoz, mannitol ve sükroz gibi sekerler, tahil unlari ve benzer yenilebilir tozlar gibi inert toz haline getirilmis maddeler bulunur. Tipik seyrelticiler arasinda çesitli tiplerde nisasta, laktoz, mannitol, kaolin, kalsiyum fosfat veya sülfat, sodyum klorür ve toz haline getirilmis seker gibi inorganik tuzlar bulunur. Toz haline getirilmis selüloz türevleri de yararlidir. Tipik tablet baglayicilari arasinda nisasta, jelatin ve laktoz, fruktoz ve glukoz gibi sekerler bulunur. Akasya, aljinatlar, metilselüloz ve polivinilpirolidon dahil olmak üzere dogal ve sentetik zamklar da kullanilabilir. Polietilen glikol, hidrofilik polimerler, etilselüloz ve mumlar da baglayici olarak kullanilabilir. Tabletin ve pançlarin kaliba yapismasini önlemek için bir tablet formülasyonunda bir kayganlastirici madde gereklidir. Kayganlastirici, talk, magnezyum ve kalsiyum stearat, stearik asit ve hidrojenlenmis bitkisel yaglar gibi kaygan katilardan seçilir. Balmumu materyalleri ihtiva eden uzatilmis salimli tabletler, genel olarak, dogrudan bir harman yöntemi, bir katilasma yöntemi ve bir sulu dispersiyon yöntemi gibi teknikte bilinen yöntemler kullanilarak hazirlanir. Katilasma yönteminde ilaç bir balmumu materyali ile karistirilir ve spreyle katilastirilir ya da katilastirilip elekten geçirilir ve islenir. Gecikmeli salimli formülasyonlar Gecikmeli salim formülasyonlari, kati bir dozaj formunun, midenin asidik ortaminda çözünmeyen. ve ince bagirsagin nötr ortaminda çözünebilen bir polimer film ile kaplanmasiyla olusturulabilir. Gecikmeli salimli dozaj birimleri, örnegin, bir ilacin veya ilaç içeren bir bilesimin seçilmis bir kaplama malzemesi ile kaplanmasiyla hazirlanabilir. Ilaç içeren bilesim, örnegin, bir kapsül içine dahil edilmek üzere bir tablet, bir "kapli çekirdek" dozaj formunda bir iç çekirdek olarak kullanilmak üzere bir tablet veya bir tablet ya da kapsül içine dahil edimek üzere çoklu sayida ilaç içeren tanecikler, parçaciklar veya granüller olabilir. Tercih edilen kaplama malzemeleri arasinda biyolojik olarak asinabilir, kademeli olarak hidrolize edilebilir, kademeli olarak suda çözünür ve/veya enzimatik olarak parçalanabilir polimerler bulunur ve geleneksel "enterik" polimerler olabilir. Teknikte uzman kisilerce takdir edilecegi gibi enterik polimerler, alt gastrointestinal sistemin daha yüksek pH ortaminda çözünür hale gelir veya dozaj formu gastrointestinal kanaldan geçerken yavasça asinirken, enzimatik olarak bozunabilir* polimerler, alt gastrointestinal kanalda, Özellikle kolonda mevcut bulunan bakteriyel enzimler tarafindan parçalanirlar. Gecikmeli salimi saglamakr için uygun kaplama malzemeleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin hidroksipropil selüloz gibi selülozik polimerler, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, metil selüloz, etil selüloz, selüloz asetat, selüloz asetat fitalat, selüloz asetat trimellitat ve karboksi asetat; tercihen akrilik asit, ve/veya etil metakrilattan olusturulan akrilik asit polimerleri ve kopolimerleri,, ve EUDRAGIT® L3OD-55 ve LlOO-55 (pH 5.5'te ve üzerinde çözünür), EUDRAGIT® L-lOO (pH 5.5'te çözünür) dahil olmak üzere EUDRAGIT® (Rohm Pharma; Westerstadt, Almanya) ticari ismi altinda ticari olarak temin edilebilen diger metakrilik reçineler 6.0 ve üzeri), EUDRAGIT® S (daha yüksek bir esterlesme derecesi nedeniyle pH 7.0 ve yukarisinda çözünür) ve EUDRAGITs® NE, RLand RS (farkli geçirgenlik derecelerine ve genisletilebilirligine sahip suda çözünmeyen polimerler); polivinil pirolidon, Vinil asetat, Vinilasetat ftalat, Vinilasetat krotonik asit kopolimer ve etilen-vinil asetat kopolimer gibi vinil polimerler ve kopolimerler; azo polimerleri, pektin, kitosan, amiloz ve guar zamki gibi enzimatik olarak parçalanabilir polimerler; zein ve gomalak içerir. Farkli kaplama malzemelerinin kombinasyonlari da kullanilabilir. Farkli polimerler kullanilan çok katmanli kaplamalar da uygulanabilir. Özel kaplama malzemeleri için tercih edilen kaplama agirliklari, farkli miktarlarda çesitli kaplama malzemeleriyle hazirlanan tabletler, boncuklar ve granüller için ayri ayri ayirma profillerini degerlendirmek suretiyle teknikte uzman kisilerce kolaylikla belirlenebilir. Istenen salim karakteristiklerini üreten malzeme, metot ve uygulama biçimi kombinasyonu yalnizca klinik çalismalar sonucunda belirlenebilir. Kaplama bilesimi, plastiklestiriciler, pigmentler, renklendiriciler, dengeleyici maddeler, kaydiricilar, Vb. gibi geleneksel katki maddelerini içerebilir. Kaplamanin kirilganligini azaltmak için normal olarak bir plastiklestirici bulunur ve genellikle agirlik olarak polimerin kuru agirligina göre agirlikça yaklasik %lO'u ila%50'yi temsil eder. Tipik plastiklestiricilerin örnekleri arasinda polietilen glikol, propilen glikol, triasetin, dimetil ftalat, dietil ftalat, dibütil ftalat, dibütil sebasat, trietil sitrat, tribütil sitrat, trietil asetil sitrat, hintyagi ve asetillenmis monogliseritler bulunur. Dispersiyondaki parçaciklari stabilize etmek için tercihen bir dengeleyici ajan kullanilir. Tipik dengeleyici ajanlar iyonik olmayan emülgatörler, örnegin sorbitan esterler, polisorbatlar ve polivinilpirolidondur. Yapismayi önleyiciler, film olusumu ve kurutma sirasinda yapisma etkilerini azaltmak için tavsiye edilir ve genellikle kaplama çözeltisinde polimer agirliginin yaklasik olarak agirlikça %25'i ila agirlikça %lûo'ünü temsil eder. Etkili bir yapismayi önleyici talktir. Diger yapismayi önleyiciler, örnegin magnezyum stearat ve gliserol monostearat da kullanilabilir. Titanyum dioksit gibi pigmentler de kullanilabilir. Az Haktarda köpüklenmeyi önleyici ajan, örnegin bir silikon da (örn., simetikon) kaplama bilesimine eklenebilir. Aralikli Salim Formülasyon burada açiklanan bilesiklerden bir ya da daha fazlasinin aralikli (pulsatil) dagitimini saglayabilir. ilaç dozunun zaman aralikli olarak salinmasidir. Genel olarak, dozaj formunun yutulmasinin ardindan, baslangiç dozunun salimi büyük ölçüde hemen gerçeklesir, yani, ilk ilaç salim "atimi", yutmadan sonra yaklasik bir saat içinde gerçeklesir. Bu ilk atimi, dozaj formundan çok az veya hiç ilacin salindigi bir ilk zaman araligi (gecikme süresi) takip eder, ardindan ikinci bir doz daha sonra serbest birakilir. Benzer sekilde, ikinci ve üçüncü ilaç salim atimlari arasinda ikinci bir neredeyse salimsiz aralik tasarlanabilir. Ilacin serbest birakilma zaman araliginin süresi, dozaj formu tasarimina, örnegin günde iki kez bir dozaj profiline, günde üç kez bir dozaj profiline, Vb. bagli olarak degisecektir. Günde iki kez bir dozaj profili saglayan dozaj formlari için, ilaç salimama araligi birinci ve ikinci doz arasinda yaklasik 3 ila 14 saat arasinda bir süreye sahiptir. Günde üç kerelik profil saglayan dozaj formlari için, neredeyse salimsiz zaman araligi, üç dozun her biri arasinda yaklasik 2 saat ila 8 saat arasinda bir süreye sahiptir. Bir uygulamada, pulsatil salim profili, kapsül içindeki her bir dozaj ünitesinin farkli bir ilaç salim profili sagladigi, en az iki ilaç içeren "dozaj birimi" barindiran kapali ve tercihen yalitimli kapsüller olan dozaj formlari ile elde edilir. Gecikmeli salimli dozaj birimlerinin kontrolü, dozaj birimi üzerindeki kontrollü salimli bir polimer kaplamasi ile veya aktif maddenin kontrollü salimli polimer matrisine katilmasiyla gerçeklestirilir. Her bir dozaj birimi, kapsül içindeki her bir tabletin farkli bir ilaç salim profili sagladigi, sikistirilmis veya kaliplanmis bir tablet içerebilir. Dozlama formlari için günde iki kez dozlama profilini taklit eden dozaj formlari için, ilk tablet dozaj formunun alinmasini takiben neredeyse hemen ilaci salmakta, ikinci bir tablet ise dozaj formunun alinmasini takiben yaklasik 3 saat ila 14 saatten daha az bir sürede ilaci salmaktadir. Günde üç kerelik dozlama profilini taklit eden dozaj formlari için, ilk tablet, dozaj formunun yutulmasini takiben neredeyse hemen bir ilaç salmakta, ikinci bir tablet, dozaj formunun alinmasini takiben yaklasik 3 saat ila 10 saatten az bir süre sonra ilaci salmakta ve üçüncü tablet, dozaj formunun alinmasini takiben en az 5 saat ila yaklasik 18 saat sonra ilaci salmaktadir. Dozaj formunun üçten fazla tablet içermesi mümkündür. Dozaj formu genellikle üçüncü bir tabletten daha fazlasini içermeyecek olmakla birlikte, üçten fazla tablet barindiran dozaj formlari kullanilabilir. Alternatif olarak, kapsül içindeki her bir dozaj birimi, çok sayida ilaç içeren tanecik, granül veya parçacik içerebilir. Teknikte bilindigi gibi, ilaç içeren "tanecikler", ilaç ve bir veya daha fazla eksipiyan veya polimer ile yapilan tanecikleri ifade eder. Ilaç içeren taneler, ilaci bir inert destege uygulayarak, örnegin, ilaçla kapli inert seker taneleri kullanarak veya hem ilaci hem bir veya daha fazla eksipiyan içeren bir "çekirdek" olusturarak üretilebilir. Bilindigi gibi, ilaç içeren "granüller" ve "parçaciklar", bir veya daha fazla ek eksipiyan veya polimeri içerebilen veya içermeyen ilaç partikülleri içerir. Ilaç içeren taneciklerin aksine, granüller ve parçaciklar inert bir destek içermez. Granüller genellikle ilaç parçaciklarini içerir ve daha fazla islem gerektirir. Genel olarak, parçaciklar granüllerden daha küçüktür ve daha fazla islenmezler. Tanecikler, granüller ve partiküller hemen salim saglamak için formüle edilebilmesine ragmen, gecikmeli salimi saglamak için genellikle tanecikler ve granüller kullanilir. 0 Parenteral Formülasyonlar Bilesikler parenteral uygulama için formüle edilebilir. Burada kullanildigi sekliyle "parenteral uygulama", sindirim sistemi veya invazif olmayan topikal veya bölgesel yollardan baska herhangi bir yöntemle uygulama anlamina gelir. Örnegin, parenteral uygulama, bir hastaya intravenöz, intradermal, intraperitoeal, intrapleural, intratrakeal, intramüsküler, subkütan, enjeksiyon ve infüzyon yoluyla uygulamayi içerebilir. Parenteral formülasyonlar, teknikte bilinen teknikleri kullanarak sulu bilesimler halinde hazirlanabilir. Genellikle, bu tür bilesimler enjekte edilebilir formülasyonlar, örnegin çözeltiler veya süspansiyonlar; enjeksiyondan önce bir sulandirma maddesinin eklenmesi üzerine solüsyon veya süspansiyon hazirlamak için uygun kati formlar; yagda su (a/a) emülsiyonlari, su içinde yag (a/a) emülsiyonlari ve bunlarin mikroemülsiyonlari, lipozomlari ya da emülomlari gibi emülsiyonlar sekinde hazirlanabilir. Tasiyici, örnegin su, etanol, bir veya daha fazla poliol (örnegin, gliserol, propilen glikol ve sivi polietilen glikol), bitkisel yaglar (örnegin yerfistigi yagi, misir yagi gibi) yaglari içeren bir çözücü veya dispersiyon ortami olabilir. , susam yagi, Vb.) ve bunlarin kombinasyonlari olabilir. Uygun akiskanlik, örnegin, lesitin gibi kaplamanin kullanilmasiyla, dispersiyon durumunda gerekli partikül boyutunun korunmasi ve yüzey aktif maddelerin kullanilmasi ile korunabilir. Çogu durumda, izotonik ajanlarin, örnegin sekerler veya sodyum klorürün dahil edilmesi tercih edilecektir. Aktif bilesiklerin serbest asit veya baz olarak veya bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlari olarak çözeltileri ve dispersiyonlari, suda veya baska bir çözücü içinde veya yüzey aktif cisimleri, dagiticilar, emülsiyon yapicilar, pH degistirici ajanlar' ve bunlarin kombinasyonu da dahil fakat bunlarla sinirli olmamak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan ile uygun sekilde karistirilmis bir dispersiyon ortaminda hazirlanabilir. Uygun yüzey aktif cisimleri, anyonik, katyonik, amfoterik veya iyonik olmayan yüzey aktif maddeler olabilir. Uygun anyonik yüzey aktif cisimleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, karboksilat, sülfonat ve sülfat iyonlari içeren maddeleri içerir. Anyonik yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda sodyum, potasyum, uzun zincirli alkil sülfonatlarin amonyumu ve sodyum dodesilbenzen sülfonat gibi alkil aril sülfonatlar; sodyum dodesilbenzen sülfonat gibi dialkil sodyum sülfosüksinatlar; sodyum bis- (2-etiltioksil) -sülfosüksinat gibi dialkil sodyum sülfosüksinatlar; ve sodyum loril sülfat gibi alkil sülfatlar bulunmaktadir. Katyonik yüzey aktif cisimleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, benzalkonyum klorit, benzetanyum. klorit, setrimonyum. bromür, stearil dimetilbenzil amonyum klorit, polioksietilen ve hindistancevizi amini gibi kuaterner amonyum bilesikleri bulunur. Iyonik olmayan yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda etilen glikol monostearat, propilen glikol miristat, gliseril monostearat, gliseril stearat, poligliseril-4-oleat, sorbitan asilat, sukroz asilat, PEG-lSO laurat, PEG-4OO monolau, polioksietilen monolorat, polisorbatlar, polioksietilen oktilfenileter, PEG- lOOO setil eter, polioksietilen tridesil eter, polipropilen glikol bütil eter, Poloxamer® 401, stearoil monoisopropanolamid ve polioksietilen hidrojene amid. Amfoterik yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda sodyum N-dodesil-p-alanin, sodyum N-loril-p-iminodipropiyonat, miristoamphoasetat, loril betain ve loril sülfobetain bulunur. Formülasyon, mikroorganizmalarin büyümesini önlemek için bir koruyucu içerebilir. Uygun koruyucu maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, parabenler, klorobütanol, fenol, sorbik asit ve timerasol bulunur. Formülasyon ayrica, aktif ajanlarin/maddelerin bozulmasini Önlemek için bir antioksidan da içerebilir. Formülasyon tipik olarak sulandirma üzerine parenteral uygulama için 3-8 pH' araligina tamponlanir. Uygun tamponlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, fosfat tamponlari, asetat tamponlari ve sitrat tamponlari bulunur. Suda çözünür polimerler, parenteral uygulama için formülasyonlarda siklikla kullanilir. Uygun suda çözünür polimerler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, polivinilpirrolidon, dekstran, karboksimetilselüloz ve polietilen glikol bulunur. Steril enjekte edilebilir çözeltiler, aktif bilesiklerin istenen Haktarda uygun çözücü veya dispersiyon ortaminda istenen miktarda yukarida listelenen eksipiyanlardan biri veya daha fazlasi ile birlikte dahil edilmesi ile ve ardindan filtrelenmis sterilizasyon ile hazirlanabilir. Genel olarak, çesitli sterilize edilmis aktif bilesenlerin, bazik dispersiyon ortamini ve yukarida listelenenlerden gerekli olan diger bilesenlerini içeren steril bir tasiyiciya dahil edilmesi yoluyla dispersiyonlar hazirlanir. Steril enjekte edilebilir çözeltilerin hazirlanmasi için steril tozlarin kullanilmasi durumunda, hazirlik için tercih edilen yöntemler, etken madde tozu ile birlikte daha önceden steril filtre edilmis sivi ortamindan alinan herhangi bir istenen ilave içerik saglayan vakum kurutma ve dondurarak kurutma teknikleridir. Tozlar, partiküllerin erimesini artirabilecek sekilde, partiküllerin gözenekli oldugu sekilde hazirlanabilir. Gözenekli parçaciklar yapma yöntemleri teknikte iyi bilinmektedir. l. KOntrollü salimli formülasyonlar Burada tarif edilen parenteral formülasyonlar, hemen salim, gecikmeli salim, uzatilmis salim, pulsatil salim ve bunlarin kombinasyonlarini içeren kontrollü salim için formüle edilebilir. Nano- ve mikropartiküller Parenteral uygulama için, bilesikler ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ilave aktif inadde, kontrollü salini saglayan mikropartiküller, nanopartiküller veya bunlarin kombinasyonlarina dahil edilebilir. Formülasyonlarin iki veya daha fazla ilaç içerdigi uygulamalarda, ilaçlar ayni kontrollü salim için formüle edilebilir (örnegin, gecikmeli, uzatilmis, hemen veya pulsatil) veya ilaçlar bagimsiz olarak farkli salim tipleri için formüle edilebilir (örn. ani ve gecikmeli, ani ve uzatilmis, gecikmeli ve uzatilmis, gecikmeli ve pulsatil, Vb.) Örnegin, bilesikler ve/veya bir veya daha fazla ilave aktif madde, ilacin/ilaçlarin kontrollü salimini saglayan polimerik mikropartiküllere dahil edilebilir. Ilaç(lar)in birakilmasi, ilaç(lar)in mikropartiküllerden difüzyonu ve/veya polimerik partiküllerin hidroliz ve/veya enzimatik degradasyon yoluyla bozulmasiyla kontrol edilir. Uygun polimerler, etilselülozu ve diger dogal veya sentetik selüloz türevlerini içerir. Yavasça çözünen ve hidroksipropil metilselüloz veya polietilen oksit gibi sulu bir ortamda bir jel olusturan polimerler de, ilaç içeren mikropartiküller için malzemeler olarak uygun olabilir. Diger polimerler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, polianhidritler, poli (ester anhidritler), polilaktid (PLA), poliglikolid (PGA), poli (laktid-ko-glikolid) (PLGA), poli-3-hidroksibutirat gibi polihidroksi asitler(PHB) ve bunlarin kopolimerleri, poli-4-hidroksibutirat (P4HB) ve bunlarin kopolimerleri, polikaprolakton ve bunlarin kopolimerleri ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Alternatif olarak, ilaç (lar) sulu çözeltide çözünmeyen veya sulu çözeltide yavasça çözünen malzemelerden hazirlanan, ancak enzimatik degradasyon, safra asitlerinin yüzey aktif madde etkisi dahil olmak üzere sindirim yolu (Gl) içinde parçalanma yetenegine sahip olan mikropartiküller içine ve/Veya mekanik erozyona dahil edilebilir. Burada kullanilan "suda yavasça çözünen" terimi, 30 dakikalik bir süre içinde suda çözünmeyen malzemeleri belirtir. Tercih edilen örnekler, yaglari, yagli maddeleri, balmumlarini, balmumu benzeri maddeleri ve bunlarin karisimlarini içerir. Uygun yaglar ve yag maddeleri arasinda yag alkolleri (lauril, miristil stearil, setil veya setostearil alkol gibi), yag asitleri ve türevleri (bunlarla sinirli olmamak üzere, yag asidi esterleri, yag asidi gliseritleri (mono-, di- ve tri-gliseritler) ve hidrojene yaglar bulunur. Spesifik örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, hidrojene bitkisel yag, hidrojene pamuk yagi, hidrojene hint yagi, Sterotex® ticari ismi altinda temin edilebilen hidrojene yaglar, stearik asit, kakao yagi ve stearil alkol bulunur. Uygun mumlar ve balmumu benzeri malzemeler arasinda dogal veya sentetik mumlar, hidrokarbonlar ve normal mumlar bulunur. Balmumu spesifik örnekleri balmumu, gliko mumu, hint mumu, karnauba mumu, parafinler ve kandelilla mumunu içerir. Burada kullanildigi gibi, balmumu benzeri bir malzeme normal olarak oda sicakliginda kati olan ve yaklasik 30 ila 300° C arasinda bir erime noktasina sahip olan herhangi bir malzeme olarak tanimlanmaktadir. Bazi durumlarda, mikropartiküllere giren su orani degistirmek istenebilir. Bu amaçla, hiz kontrol edici (fitilleme) ajanlari yukarida listelenen yaglar veya balmumlariyla birlikte formüle edilebilir. Hiz kontrol maddelerinin örnekleri, bazi nisasta türevlerini (örnegin mumlu maltodekstrin ve tamburda kurutulmus misir nisastasi), selüloz türevlerini (örnegin hidroksipropilmetil-selüloz, hidroksipropilselüloz, metilselüloz ve karboksimetil-selüloz), aljinik asit, laktoz ve talki içerir. Ek olarak, bu gibi mikro parçaciklarin parçalanmasini kolaylastirmak için farmasötik olarak kabul edilebilir bir yüzey aktif madde (örnegin lesitin) eklenebilir. Zein gibi suda çözünmeyen proteinler, ayrica, mikropartiküller içeren ilaç olusumunda malzemeerl olarak kullanilabilir. Ek olarak, suda çözünen proteinler, polisakaritler ve bunlarin kombinasyonlari ilaç ile mikropartiküller halinde formüle edilebilir ve daha sonra çözünmeyen bir ag olusturmak için çapraz baglanabilir. Örnegin, siklodekstrinler ayri ayri ilaç molekülleri ile komplekslestirilebilir ve daha sonra çapraz baglanabilir. Kapsülleme veya ilaci içeren mikropartiküller üretmek için ilacin tasiyici malzemelere dahil edilmesi, bilinen farmasötik formülasyon teknikleri ile saglanabilir. Yaglarda, vakslarda veya balmumu benzeri malzemelerin formülasyonu durumunda, tasiyici malzeme tipik olarak erime sicakliginin üstünde isitilir ve ilaç, tasiyici malzemede süspanse edilmis ilaç parçaciklari, tasiyici malzemede çözünen ilaçlari içeren bir karisini veya bunlarin bir karisimini olusturmak üzere ilave edilir. Mikropartiküller daha sonra yogunlastirma, ekstrüzyon, sprey sogutma veya sulu dispersiyon islemlerini içeren fakat bunlarla sinirli olmayan çesitli yöntemlerle formüle edilebilir. Tercih edilen bir islemde, bal mumu erime sicakliginin üstünde isitilir, ilaç eklenir ve erimis balmumu-ilaç karisimi, karisim sogudukça sabit karistirma altinda toplanir. Alternatif olarak, erimis balmumu-ilaç karisimi ekstrüde edilebilir` ve topaklar veya tanecikler olusturmak için küre haline getirilebilir. Bu islemlerin ayrintili açiklamalari "Remington- The science and practice of pharmacy", 20th Edition, Jennaro et. al., (Phila, Lippencott, Williams, and Wilkens, 2000)' da bulunabilir. Bazi tasiyici malzemelerde, ilaci içeren mikropartiküller üretmek için bir çözücü buharlastirma teknigi kullanmak istenebilir. Bu durumda, ilaç ve tasiyici madde ortak bir çözücü içinde birlikte çözülür ve daha sonra bunlarla sinirli olmamak üzere su veya baska bir uygun ortam içinde bir emülsiyon olusturmak, püskürtmeyle kurutmak veya çözücüyü dökme çözeltiden buharlastirmak ve elde edilen malzemeyi ögütmek gibi çesitli tekniklerle mikropartiküller daha sonra üretilebilir. Bazi uygulamalarda, partiküllü bir formdaki ilaç suda çözünmeyen veya suda yavas çözünen bir malzemede homojen olarak dagilir. Bilesim içindeki ilaç partiküllerinin boyutunu azaltmak için, ilaç tozunun kendisi formülasyondan önce ince partiküller üretmek üzere ögütülebilir. Farmasötik teknikte bilinen jet ögütme islemi bu amaç için kullanilabilir. Bazi uygulamalarda, partiküllü bir formdaki ilaç, mum veya. balmumu benzeri bir maddede, balmumu veya balmumu benzeri maddenin erime noktasinin üzerinde isitilmasi ve karisimi karistirirken ilaç partiküllerinin eklenmesi ile homojen olarak dagilir. Bu durumda, ilaç parçaciklarinin dagilimini kolaylastirmak için karisima farmasötik olarak kabul edilebilir` bir` yüzey aktif madde eklenebilir. Parçaciklar' ayrica bir 'veya daha fazla degistirilmis salim kaplamasiyla da kaplanabilir. Lipazlar tarafindan hidrolize edilen kati yag asitlerinin kati esterleri, mikropartiküller veya ilaç partikülleri üzerine spreyle kaplanabilir. Zein, dogal olarak suda çözünmeyen bir proteinin bir örnegidir. Sprey kaplama veya islak granülasyon teknikleriyle, mikropartiküller veya ilaç partikülleri içeren ilaç üzerine kaplanabilir. Suda dogal sekilde çözünmeyen malzemelere ek olarak, bazi sindirim enzimleri substratlari, çapraz baglanma prosedürleriyle islemden geçirilebilir ve bu da çözünmeyen aglarin olusumuna neden olur. Hem kimyasal hem de fiziksel yollarla baslatilan birçok protein çapraz baglama yöntemi raporlanmistir. Çapraz baglanma elde etmek için en yaygin yöntemlerden biri, kimyasal çapraz baglama ajanlarinin kullanilmasidir. Kimyasal çapraz baglama ajanlarinin örnekleri, aldehitler (gluteraldehit. ve formaldehit), epoksi bilesikleri, karbodiimitler ve genipin bulunmaktadir. Bu çapraz baglama ajanlarina ek olarak, okside edilmis ve dogal sekerler jelatini çapraz baglamak için kullanilmistir (Cortesi, R., enzimatik araçlar kullanilarak da gerçeklestirilebilir; örnegin, transglütaminaz, deniz mahsülü ürünlerini çapraz baglamak için bir GRAS maddesi olarak onaylanmistir. Son olarak, çapraz baglama, isil islem, UV isimasi ve gama isimasi gibi fiziksel yollarla baslatilabilir. Mikropartiküller veya ilaç partikülleri içeren ilaci çevreleyen çapraz baglanmis bir protein kaplama tabakasi üretmek için, suda çözünur bir protein mikropartiküller üzerine spreyle kaplanabilir ve daha sonra yukarida açiklanan yöntemlerden biri ile çapraz baglanabilir. Alternatif olarak, ilaç içeren mikropartiküller, protein içinde koaservasyon faz ayrimi (örnegin, tuzlarin eklenmesi ile) ile mikrokapsüllenebilir ve daha sonra çapraz baglanabilir. Bu amaç için bazi uygun proteinler jelatin, albümin, kazein ve glüteni içerir. Polisakaritler ayrica suda çözünmeyen bir ag olusturmak için çapraz baglanabilir. Birçok polisakarit için bu, ana polimer Zincirlerini çapraz baglayan kalsiyum tuzlari veya multivalan katyonlarla reaksiyona sokmak suretiyle gerçeklestirilebilir. Pektin, aljinat, dekstran, amiloz ve guar zamki, multivalan katyonlarin varliginda çapraz baglanmaya maruz kalir. Karsilikli yüklü polisakaritler arasinda kompleksler de olusturulabilir; pektin ve kitosan, örnegin, elektrostatik etkilesimler yoluyla komplekslestirilebilir. Depo Fbrmülasyonlari Depo enjeksiyonu için aktif maddeler formüle edilebilir. Bir depo enjeksiyonunda, aktif madde, enjeksiyondan birkaç saat veya birkaç gün sonra aktif inaddenin kademeli olarak salinmasini saglayan bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile formüle edilir. Depo formülasyonu, uygun herhangi bir yolla uygulanabilir; bununla birlikte, depo formülasyonu tipik olarak deri alti veya kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanir. Aktif maddenin kontrollü salimini saglamak için depo formülasyonuna çesitli tasiyicilar dahil edilebilir. Bazi durumlarda, depo formülasyonlari bir veya daha fazla biyobozunur polimerik veya oligomerik tasiyici içerir. Uygun polimerik tasiyicilar, bunlarla sinirli olmamak üzere, poli (laktik asit) (PLA), poli (laktik-ko-glikolik asit) (PLGA), poli (laktik asit) -polietilenglikol (PLA-PEG) blok kopolimerleri, polianhidritler, poli(ester anhidritler), poliglikolid (PGA), poli-3-hidroksibutirat (PHB) ve bunlarin kopolimerleri, poli-4- hidroksibütirat (P4HB), polikaprolakton, selüloz, hidroksipropil metilselüloz, etil selüloz, bunlarin yani sira karisimlari; ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Polimerik veya oligomerik bir tasiyici içeren depo formülasyonlarinda, tasiyici ve aktif madde bir çözelti, emülsiyon veya süspansiyon halinde formüle edilebilir. Bir veya daha zayiflatici ajan ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ilave aktif maddeler, ayrica polimerik veya oligomerik mikropartiküller, nanopartiküller veya bunlarin kombinasyonlarina dahil edilebilir. Bazi durumlarda, formülasyon akiskandir ve enjeksiyon uzerine katilasmak veya jellesmek (yani bir hidrojel veya organogel olusturmak) için tasarlanmistir. Bu, enjeksiyonun ardindan bilesimin çözünürlügündeki bir degisiklikten veya örnegin bir baslatici ve/veya çapraz baglama maddesi ile karistirilmis bir ön-polimer enjekte edilmesinden kaynaklanabilir. Polimer matrisi, polimer çözeltisi veya polimerik parçaciklar, aktif maddeyi enjeksiyon bölgesinde tutar. Polimerik tasiyici yavas yavas bozundugunda, aktif madde, maddenin matristen difüzyonu ve/Veya matrisin absorbe edildigi haliyle dagilmasiyla salinir. Aktif maddenin enjeksiyon bölgesinden salim hizi, örnegin kimyasal bilesim, moleküler agirlik, çapraz bag yogunlugu ve/Veya polimerik tasiyicinin konsantrasyonunun degistirilmesiyle kontrol edilebilir. Bu tür sistemlerin örnekleri arasinda ABD Patenti Depo formülasyonlari ayrica, uygun edilebilir yaglar (örnegin yer fistigi yagi, misir yagi, susam yagi, pamuk tohumu yagi, Vb. dahil) ve fosfolipitler, iyon degisim reçineleri ve az miktarda çözünür olan tasiyicilar ve hidrofobik malzemeler dahil olmak üzere diger hiz kontrol edici yardimci maddeler kullanilarak da hazirlanabilir. Depo formülasyonu ayrica, örnegin su, etanol, bir veya daha fazla poliol (örnegin, gliserol, propilen glikol ve sivi polietilen glikol), bitkisel yaglar gibi yaglar (örnegin yerfistigi yagi, misir yagi, susam. yagi, Vb.) ve bunlarin kombinasyonlarini içeren bir çözücü veya dispersiyon ortami içerebilir. Uygun akiskanlik, örnegin, lesitin gibi kaplamanin kullanilmasiyla, dispersiyon durumunda gerekli partikül boyutunun korunmasi ve yüzey aktif maddelerin kullanilmasi ile korunabilir. Çogu durumda, izotonik ajanlarin, örnegin sekerler veya sodyum klorürün dahil edilmesi tercih edilecektir. Aktif bilesiklerin serbest asit veya baz olarak veya bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlari olarak çözeltileri ve dispersiyonlari, suda veya baska bir çözücü içinde veya yüzey aktif cisimleri, dagiticilar, emülsiyon yapicilar, pH degistirici ajanlar* ve bunlarin kombinasyonu da dahil fakat bunlarla sinirli olmamak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan ile uygun sekilde karistirilmis bir dispersiyon ortaminda hazirlanabilir. Uygun yüzey aktif cisimleri, anyonik, katyonik, amfoterik veya iyonik olmayan yüzey aktif maddeler olabilir. Uygun anyonik yüzey aktif cisimleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, karboksilat, sülfonat ve sülfat iyonlari içeren maddeleri içerir. Anyonik yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda sodyum, potasyum, uzun Zincirli alkil sülfonatlarin amonyumu ve sodyum dodesilbenzen sülfonat gibi alkil aril sülfonatlar; sodyum dodesilbenzen sülfonat gibi dialkil sodyum sülfosüksinatlar; sodyum bis- (2-etiltioksil) -sülfosüksinat gibi dialkil sodyum sülfosüksinatlar; ve sodyum loril sülfat gibi alkil sülfatlar bulunmaktadir. Katyonik yüzey aktif cisimleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, benzalkonyum klorit, benzetanyum, klorit, setrimonyum bromür, stearil dimetilbenzil amonyum klorit, polioksietilen ve hindistancevizi amini gibi kuaterner amonyum.bilesikleri bulunur. Iyonik olmayan yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda etilen glikol monostearat, propilen glikol miristat, gliseril monostearat, gliseril stearat, poligliseril-4-oleat, sorbitan asilat, sukroz asilat, PEG-lSO laurat, PEG-4OO monolau, polioksietilen monolorat, polisorbatlar, polioksietilen oktilfenileter, PEG- lOOO setil eter, polioksietilen tridesil eter, polipropilen glikol bütil eter, Poloxamer® 401, stearoil monoisopropanolamid ve polioksietilen hidrojene donyagi amid bulunmaktadir. Amfoterik yüzey aktif cisimlerinin örnekleri arasinda sodyum N- dodesil-p-alanin, sodyum N-loril-p-iminodipropiyonat, miristoamphoasetat, loril betain ve loril sülfobetain bulunur. Formülasyon, mikroorganizmalarin büyümesini önlemek için bir koruyucu içerebilir. Uygun koruyucu maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, parabenler, klorobütanol, fenol, sorbik asit ve timerasol bulunur. Formülasyon ayrica, aktif ajanlarin/maddelerin bozulmasini önlemek için bir antioksidan da içerebilir. Formülasyon tipik olarak sulandirma üzerine parenteral uygulama için 3-8 pH' araligina tamponlanir. Uygun tamponlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, fosfat tamponlari, asetat tamponlari ve sitrat tamponlari bulunur. Suda çözünür polimerler, parenteral uygulama için formülasyonlarda siklikla kullanilir. Uygun suda çözünür polimerler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, polivinilpirrolidon, dekstran, karboksimetilselüloz ve polietilen glikol bulunur. Steril enjekte edilebilir çözeltiler, aktif bilesiklerin istenen Haktarda uygun çözücü veya dispersiyon ortaminda istenen miktarda yukarida listelenen eksipiyanlardan biri veya daha fazlasi ile birlikte dahil edilmesi ile ve ardindan filtrelenmis sterilizasyon ile hazirlanabilir. Genel olarak, çesitli sterilize edilmis aktif bilesenlerin, bazik dispersiyon ortamini ve yukarida listelenenlerden gerekli olan diger bilesenlerini içeren steril bir tasiyiciya dahil edilmesi yoluyla dispersiyonlar hazirlanir. Steril enjekte edilebilir çözeltilerin hazirlanmasi için steril tozlarin kullanilmasi durumunda, hazirlik. için. tercih. edilen yöntemler, etken madde tozu ile birlikte daha önceden steril filtre edilmis sivi ortamindan alinan herhangi bir istenen ilave içerik saglayan vakum kurutma ve dondurarak kurutma teknikleridir. Tozlar, partiküllerin erimesini artirabilecek sekilde, partiküllerin gözenekli oldugu sekilde hazirlanabilir. Gözenekli parçaciklar yapma yöntemleri teknikte iyi bilinmektedir. Implantlar Burada, sabit bir dozaj seviyesinin korunacagi sekilde yavas salimli veya sürekli salimli bir sistemin implantasyonu da öngörülmektedir. Bu gibi durumlarda, burada saglanan etken madde (ler) istege bagli olarak. bir dis hiz kontrol membrani ile kaplanmis kati bir matriste dagitilabilir. Bilesik, kati matristen (ve istege bagli olarak dis zardan) sürekli, hiz kontrollü salinim yoluyla yayilir. Kati matris ve membran, polimerler, biyolojik olarak asinabilir polimerler ve hidrojeller dahil fakat bunlarla sinirli olmamak üzere, teknikte bilinen herhangi bir uygun malzemeden olusturulabilir. C. Pulmoner Formülasyonlar Burada tarif edilen bilesikler parenteral uygulama için formüle edilebilir. Farmasötik uygulama için farmasötik formülasyonlar ve yöntemler teknikte bilinmektedir. Solunum sistemi, atmosfer ve kan akimi arasindaki gaz alisverisinde yer alan yapidir. Solunum sistemi, orofarinks ve larinks dahil üst solunum yollarini, ardindan trakea ve ardindan bronslara ve bronsiyol içine çatallanmalari içeren alt solunum yollarini kapsar. Alt ve üst hava yollarina iletken hava yollari adi verilir. Terminal bronsiyol daha sonra solunum bronsiyole, gaz degisiminin gerçeklestigi nihai solunum bölgesi olan alveoller ve derin akcigere dogru; solunum.bronsiyoline bölünür. Alveoler ilaç emiliminin gerçeklestigi, yüzey alani solunum sistemindeki en büyük yerdir. Alveoller, siliya veya mukus örtüsü olmayan ince bir epitel ile kaplanir ve yüzey aktif madde fosfolipitleri salgilar. Terapötik ajanlarin pulmoner yollardan etkili sekilde verilmesi, aktif ajanin alveollere ulasacak sekilde formüle edilmesini gerektirir. Pulmoner uygulama durumunda, formülasyonlar kuru toz formülasyonlara ve sivi formülasyonlara ayrilabilir. Aerosol formülasyonlari olusturmak için hem kuru toz hem de sivi formülasyonlar kullanilabilir. Burada kullanildigi sekliyle aerosol terimi, bir itici kullanilarak üretilip üretilmedigine bakilmaksizin, çözelti veya süspansiyon halinde olabilen ince bir partikül tanesinin hazirlanmasina karsilik gelir. Kemoterapötik ilaçlarin akcigerlere verilmesi için faydali formülasyonlar ve üretim yöntemleri, Caryalho ve digerleri, J 16' de açiklanmaktadir. 1. Kuru Toz Formülasyonlari Kuru toz formülasyonlari, pulmoner uygulamaya uygun bir veya daha fazla aktif madde içeren ince bölünmüs kati formülasyonlardir. Kuru toz formülasyonlarinda, bir veya daha fazla aktif madde, kristalli veya sekilsiz forma dahil edilebilir. Kuru toz formülasyonlar, hava veya uygun bir itici gaz disinda herhangi bir tasiyicinin faydasi olmadan bir hastaya pulmoner soluma yoluyla uygulanabilir. Bununla birlikte, tercihen, kuru toz formülasyonlari bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir. Farmasötik tasiyici, karbonhidratlar (monosakaritler, polisakaritler ve siklodekstrinler dahil), polipeptitler, amino asitler ve bunlarin kombinasyonlari gibi bir hacim arttirici ajan içerebilir. Uygun hacim arttirici ajanlar; fruktoz, galaktoz, glikoz, laktitol, laktoz, maltitol, maltoz, manitol, melezitoz, miyoinositol, palatin, rafinoz, stakiloz, sukroz, trehaloz, ksilitol, bunlarin hidratlari ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Farmasötik tasiyici bir lipit veya yüzey aktif madde içerebilir. Dipalmitoilfosfatidilkolin (DPPC) gibi dogal yüzey aktif maddeler en çok tercih edilen yüzey aktif maddelerdendir. Bu. madde prematüre bebeklerde respiratuar distres sendromu tedavisi için ticari olarak mevcuttur. Sentetik ve hayvandan türetilmis pulmoner yüzey aktif maddeleri, asagidakileri içerir: Sentetik Pulmoner Yüzey Aktif Maddeleri Exosurf - Pumactant (Yapay Akciger Genisletici Bilesik veya ALEC)'i yayici ajan olarak eklenen heksadekanol ve tiyokapol ile bir DPPC karsimi - DPPC ve PG karsimi KL-4 - SP-B'nin yapisal özelliklerini taklit eden 21 amino asitlik sentetik bir peptidle birlestirilmis DPPC, palmitoil- oleoil fosfatidilgliserol ve palmitik asitten olusur. Venticute - DPPC, PG, palmitik asit ve rekombinant SP-C Hayvansal kaynakli yüzey aktif cisimleri Alveofact - Inek akciger lavaj sivisindan ekstrakte edilen Curosurf - kiyilmis domuz akcigerinden elde edilen materyalden ekstrakte edilir Infasurf - dana akciger lavaj sivisindan ekstrakte edilir Survanta - ilave DPPC, palmitik asit ve tripalmitin Exosurf, Curosurf, Infasurf ve Survanta ile kiyilmis inek akcigerinden elde edilen FDA ABD'de kullanim için onaylanmis yüzey aktif maddelerdir. Farmasötik tasiyici ayrica bir veya daha fazla stabilize edici ajan veya dagitici ajan içerebilir. Farmasötik tasiyici ayrica bir veya daha fazla pH düzenleyicisi veya tampon içerebilir. Uygun tamponlar, sodyum sitrat veya sodyum askorbat gibi organik asit ve bazlardan hazirlanan organik tuzlari içerir. Farmasötik tasiyici ayrica sodyum klorür veya potasyum klorür gibi bir veya daha fazla tuz içerebilir. Kuru toz formülasyonlari tipik olarak bir veya daha fazla aktif maddenin bir farmasötik tasiyici ile karistirilmasiyla hazirlanir. Istege bagli olarak, karisima ilave aktif maddeler dahil. edilebilir; Karisini daha sonra liyofilizasyon, spreyle kurutma, aglomerasyon, sprey kaplama, ekstrüzyon islemleri, sicak eriyik partikül olusumu, faz ayirma partikül olusumu (spontan emülsiyon partikül olusumu, solvent buharlasmasi, partikül olusumu ve çözücünün ayrilmasi partikül olusumu), koaservasyon, düsük sicaklikta döküm, Ögütme, ögütme (Örnegin, hava yipratma ögütme (jet ögütme), bilyali ögütme), yüksek basinçli homojenizasyon ve/veya süper kritik akiskan kristalizasyonu gibi teknikte bilinen islemler kullanilarak pulmoner uygulamaya uygun parçaciklar halinde olusturulur Istenen parçacik büyüklügü, parçacik büyüklügü dagilimi ve parçacik morfolojisine dayanarak uygun bir parçacik olusturma yöntemi seçilebilir. Bazi durumlarda, partikül olusturma yöntemi, pulmoner uygulama için istenen partikül büyüklügü, partikül büyüklügü dagilimina sahip bir partikül popülasyonu üretmek üzere seçilir. Alternatif olarak, partikül olusturma yöntemi, istenen partikül büyüklügüne sahip bir partikül popülasyonunun, pulmoner uygulama için partikül büyüklügü dagiliminin örnegin elekle izole edildigi bir partikül popülasyonu üretebilir. Teknikte, partikül morfolojisinin, bir partikülün akcigere nüfuz etme derinligini ve ayrica ilaç partiküllerinin alimini etkiledigi bilinmektedir. Yukarida tartisildigi gibi ilaç parçaciklari, terapötik etkinligi en üst düzeye çikarmak için alveollere ulasmalidir. Buna göre, kuru toz formülasyonlari, bir veya daha fazla aktif maddenin derin akcigere verilmesini saglamak için uygun kütle ortanca aerodinamik çapa (MMAD), sikistirilmis yogunluga ve yüzey pürüzlülügüne sahip partiküller halinde islenir. Derin akcigere verilmesi için tercih edilen parçacik morfolojileri teknikte bilinir ve örnegin Vanbever ve arkadaslarina ait ABD Patenti No. 7,052,678'de tarif edilir. Yaklasik 5 mikrondan daha büyük bir kütle medyan aerodinamik çapina (MMAD) sahip parçaciklar, genellikle akcigere ulasmaz; bunun yerine, bogazin arkasini etkileme egilimindedir ve yutulurlar. Çaplari yaklasik 3 ila yaklasik 5 mikron olan parçaciklar, yukaridan ortasina kadar olan pulmoner bölgeye (iletken hava yollari) ulasmak için yeterince küçüktür, ancak alveollere ulasmak için çok büyük olabilir. Daha küçük parçaciklar (yani yaklasik 0,5 ila yaklasik 3 mikron) alveoler bölgeye etkili bir sekilde ulasabilmektedir. Çok küçük parçaciklar solunabilse de, yaklasik 0,5 mikrondan daha küçük çaplara sahip parçaciklar alveoler bölgede çökeltme ile de biriktirilebilir. Alveoler bölgeye iletimi saglamak için etkili olan kesin parçacik büyüklügü araligi, iletilen parçaciklarin sikistirilmis yogunlugu da dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olacaktir. Genel olarak, sikistirilmis yogunluk azaldikça, akcigerlerin alveolar bölgesine etkili bir sekilde ulasabilen parçaciklarin MMAD'i artar. Bu nedenle, düsük sikistirilmis yogunluga sahip parçaciklarda, yaklasik 3 ila yaklasik 5 mikron, yaklasik 5 ila yaklasik 7 mikron ya da yaklasik 7 ila yaklasik 9,5 mikron çapa sahip parçaciklar, akcigerlere verimli bir sekilde verilebilir. Akcigerlerde maksimum biriktirme için tercih edilen aerodinamik çapi hesaplanabilir. Örnegin, Vanbever ve ark. ABD Patenti No. 7,052,678'e bakiniz. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonu, yaklasik 0,5 ila yaklasik 10 mikron, daha tercihen yaklasik 0,5 ila 7 mikron, en çok tercihen yaklasik 0,5 ila 5 mikron arasi bir medyan kütle aerodinamik çapa sahip çok sayida parçaciktan olusur. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonu, yaklasik 0,5 ila yaklasik 3 mikron arasinda bir medyan kütle aerodinamik çapina sahip çok sayida parçaciktan olusur. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonu, yaklasik 3 ila yaklasik 5 nukron arasinda bir medyan kütle aerodinamik çapina sahip çok sayida parçaciktan olusur. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonu, yaklasik 5 ila yaklasik 7 nukron arasinda bir Hßdyan kütle aerodinamik çapina sahip çok sayida parçaciktan olusur. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonu, yaklasik 7 ila yaklasik 9,5 mikron arasinda bir medyan kütle aerodinamik çapina sahip çok sayida parçaciktan olusur. Bazi durumlarda, çapi yaklasik 3 Hükrondan daha büyük olan partiküllerin verilmesi avantajli olabilir. Alveolar makrofajlarla partiküllerin fagositozu, partikül çapi yaklasik 3 mikronun üzerine çiktikça çökeltici olarak azalir. Kawaguchi, H., ve ark. , Biomaterials 7: 61-66 (1986); ve Rudt, S. ve büyük aerodinamik hacimli partiküller uygulanarak, alveoler makrofajlarla fagositik tutulma ve akcigerlerden uzaklastirma en aza indirilebilir. Bazi uygulamalarda, kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'1, en çok tercihen yaklasik en az %95'i, lO mikrondan az, daha tercihen yaklasik 7 mikrondan az, en çok tercihen yaklasik 5 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'i, en çok tercihen yaklasik en az Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'1, en çok tercihen yaklasik en az %95'i yaklasik 0,1 mikrondan büyük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'1, en çok tercihen yaklasik en az %95'i; tercihen yaklasik 0,5 mikrondan büyük ve yaklasik 10 mikrondan küçük, daha tercihen yaklasik 0,5 mikrondan büyük ve 7 mikrondan küçük, en çok tercihen 0,5 mikrondan büyük ve 5 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonündaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'1, en çok tercihen yaklasik en az %95'i yaklasik 0,5 mikrondan büyük ve 3 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'i, en çok tercihen yaklasik en az %95'i yaklasik 3 mikrondan büyük ve 5 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az %90'i, en çok tercihen yaklasik en az çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda kuru toz formülasyonundaki parçaciklarin yaklasik en az %80'i, daha tercihen yaklasik en az büyük ve 9,5 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahiptir. Bazi uygulamalarda, parçaciklar 0,4 g/cm3 `den az, tercihen 0,25 g/cnß'den az, en çok tercihen 0,1 g/cm3'den az sikistirilmis yogunluga. sahiptir. Düsük, sikistirilmis yogunluguna katkida bulunabilecek özellikler arasinda düzensiz yüzey dokusu ve gözenekli yapi bulunur. Bazi durumlarda, parçaciklar küresel sekilde ya da oval seklindedirler. Parçaciklar pürüzsüz veya pürüzlü bir yüzey dokusuna sahip olabilir. Parçaciklar ayrica, akcigerlerde bir veya daha fazla aktif maddenin salimini kontrol etmek için bir polimer veya baska bir uygun malzeme ile kaplanabilir. Kuru toz formülasyonlar, teknikte bilinen uygun yöntemler kullanilarak kuru toz halinde uygulanabilir. Alternatif olarak, kuru toz formülasyonlar, asagida tarif edilen sivi formülasyonlarda süspansiyon haline getirilebilir ve sivi formülasyonlarin verilmesi için teknikte bilinen yöntemler kullanilarak akcigere uygulanabilir. z Sivi Formülasyonlar Sivi formülasyonlar, bir sivi farmasötik tasiyici içinde çözülmüs veya süspansiyon haline getirilmis bir veya daha fazla kilo kaybi ajani içerir. Uygun sivi tasiyicilar arasinda, sinirlandirma olmaksizin, damitilmis su, deiyonize su, saf ya da ultrasaf su, salin ve tuzlar ve/veya tamponlar içeren diger fizyolojik olarak kabul edilebilir sulu çözeltiler, örnegin fosfat tamponlu salin (PBS), Ringer çözeltisi ve izotonik sodyum klorür ya da bir hayvan veya insana uygulanmasi kabul edilebilir olan herhangi bir baska sulu çözelti bulunur. Tercihen, sivi formülasyonlar fizyolojik akiskanlara göre izotoniktir ve yaklasik olarak ayni pH degerinde olup, örnegin yaklasik pH 4,0 ila yaklasik pH 7,4 arasinda, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik pH 6,0 ila pH 7,0 arasindadir. Sivi farmasötik tasiyici, bir fosfat tampounu gibi bir veya daha fazla fizyolojik uyumlu tampon içerebilir. Teknikte uzman bir kisi, pulmoner uygulama amaciyla sulu bir çözelti için uygun bir salin içerigini ve pH degerini kolayca belirleyebilir. Sivi formülasyonlar, selüloz türevleri, sodyum aljinat, polivinilpirrolidon, kitre veya lesitin gibi bir veya daha fazla süspanse edici madde içerebilir. Sivi formülasyonlar ayrica etil veya n-propil p-hidroksibenzoat gibi bir veya daha fazla koruyucu içerebilir. Bazi durumlarda sivi formülasyon, etanol, aseton, etil asetat, tetrahidofuran, etil eter ve propanol gibi düsük toksisiteli organik (yani susuz) sinif 3 artik çözücüler olan bir veya daha fazla çözücü içerebilir. Bu çözücüler, formülasyonu kolayca aerosol haline getirme yeteneklerine göre seçilebilir. Sivi formülasyonda bulunan bu gibi herhangi bir çözücü, sivi formülasyonda bulunan bir veya daha fazla aktif madde ile zararli sekilde reaksiyona girmemelidir. Çözücü, çözelti veya süspansiyonun bir aerosolünün olusmasini saglamak için yeterince uçucu olmalidir. Freon, alkol, glikol, poliglikol veya yag asidi gibi ilave çözücüler' veya aerosol haline getirme maddeleri, uçuculugu arttirmak ve/veya çözeltinin veya süspansiyonun aerosol haline getirme davranisini degistirmek için arzu edildigi gibi sivi formülasyona dahil edilebilir. Sivi formülasyonlar ayrica az miktarda polimer, yüzey aktif madde veya teknikte iyi bilinen diger yardimci maddeler içerebilir. Bu baglamda, "az miktarlar", akcigerlerdeki bir veya daha fazla aktif maddenin alinmasini ters yönde etkileyebilecek hiçbir yardimci madde mevcut olmadigi anlamina gelir. 1 Aerosol Fbrmülasyonlari Yukarida tarif edilen kuru toz ve sivi formülasyonlar, pulmoner uygulama için aerosol formülasyonlari olusturmak için kullanilabilir. Terapötik ajanlarin solunum sistemine verilmesi için aerosoller teknikte bilinmektedir. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, aerosol terimi, bir gaz içinde süspanse edilmis kati ya da sivi parçaciklarin ince bir tanesinin herhangi bir preparasyonunu ifade etmektedir. Bazi durumlarda, gaz itici olabilir; ancak, bu gerekli degildir. Aerosoller, ultrasonlama veya yüksek basinçli isleme gibi bir dizi standart teknik kullanilarak üretilebilir. Tercihen, yukarida› açiklandigi, gibi bir kuru. toz 'veya sivi formülasyon, bir veya daha fazla itici gaz kullanarak aerosol formülasyonlarina formüle edilir. Uygun iticiler, hava, pentan, izopentan, bütan, izobütan, propan ve etan gibi hidrokarbonlari, karbon dioksit, kloroflorokarbonlar, florokarbonlar ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. 1-6 hidrojen içeren uygun florokarbonlar arasinda, CHFzCHFz, CF3CH2F, CHzFzCH3, ve CF3CHFCF3'ün yani sira CF3-O-CF3, CF2H-O-CHEé, ve CF3-CF2-O-CF2-CH3 gibi florlanmis eterler bulunmaktadir. Uygun florokarbonlar arasinda ayrica 1-4 karbon içeren; CFýEE, CFýEbCFg, ve CFâîbCFxIE'yi içeren perflorokarbonlar yer almaktadirç Tercihen, itici gazlar bunlarla sinirli o1mamak üzere bir veya daha fazla hidrofloroalkan (HFA) içerir. Uygun HFA itici gazlari, bunlarla sinirli olmamak üzere, 1,1,1,2,3,3 - heptafloro-n-propan (HFA veya bu itici gazlarin herhangi bir karisimini içermektedir. Tercihen, bir veya daha fazla itici gaz, onlari itici olarak etkin kilmak için yeterli buhar basincina sahiptir. Tercihen, bir veya daha fazla itici gaz, aerosol formülasyonunda partiküllerin çökelmesini veya olusumunu en aza indirmek için karisimin yogunlugunun aerosol formülasyonundaki partiküllerin yogunluguyla eslesecegi sekilde seçilir. Itici gaz tercihen, bir aerosol kabindan seçilen aerosol formülasyonu dozlarinin çogunu itmeye yetecek bir miktarda bulunur. 4 Pulmoner Uygulama Için Cihazlar Bazi durumlarda, formülasyonlari akcigerlere uygulamak için bir cihaz kullanilir. Uygun cihazlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kuru toz soluma cihazlari, basinçli ölçülü dozlu soluma cihazlari, nebülizerler ve elektrohidrodinamik aerosol cihazlari bulunur. Solunum, hastanin burnundan ve/Veya agzindan olabilir. Uygulama, formülasyonun soluma sirasinda kendi kendine verilmesi veya formülasyonun bir solunum cihazi yoluyla bir solunum cihazina bagli bir hastaya verilmesi ile gerçeklestirilebilir. Kuru Toz Soluma Cihazlari Yukarida tarif edilen kuru toz formülasyonlari, bir kuru toz soluma cihazi (DPI) kullanarak bir hastanin akcigerlerine uygulanabilir. DPI cihazlari tipik olarak, bir kap içinde bir kuru toz bulutu olusturmak için gaz patlamasi gibi bir mekanizma kullanir, bu daha sonra hasta tarafindan solunabilmektedir. Bir kuru toz soluma cihazinda verilecek olan doz, basinçsiz kuru bir toz formunda depolanir ve soluma cihazinin çalistirilmasi üzerine, tozun parçaciklari hasta tarafindan solunur. Bazi durumlarda, basinçli ölçülü doz inhalerlerine (pMDI'ler) benzer sekilde tozu dagitmak için sikistirilmis bir gaz (yani itici) kullanilabilir. Bazi durumlarda, DPI nefesle harekete geçirilebilir, bu da inspirasyona tam olarak yanit olarak bir aerosol olusturuldugu anlamina gelir. Genellikle kuru toz soluma cihazlari, öksürügun provokasyonunu önlemek için soluma basina birkaç on miligramdan daha az bir doz uygular. DPI'lar, formülasyonlari akcigerlere uygulamak için çesitli mekanik yollarla islev görür. Bazi DPI'larda, bir rakle biçagi ya da ayirici; bir haznede bulunan kuru toz formülasyonu boyunca kayar ve formülasyonu tek nefeste solunabilecek olan akis yoluna getirir. Diger DPI'larda, kuru toz formülasyonu, daha sonra soluma için bir akis yolu içine birakmak üzere delinmis, ezilmis veya baska sekilde çözülmüs olan bir blister, tabule, tablet veya gelcap gibi önceden olusturulmus bir dozaj formunda paketlenir. Yine de baska DPI'lar kuru toz formülasyonunu bir hazneye veya kapsül içine salgilarlar ve kuru toz formülasyonunu hasta solununcaya kadar havada asili tutmak için mekanik veya elektrikli karistiricilar kullanirlar. Kuru toz formülasyonlar, bir DPI rezervuarina yerlestirilmek üzere gevsek toz, kalip veya preslenmis sekil gibi çesitli formlarda paketlenebilir. Yukarida tarif edilen formülasyonlarin uygulanmasi için uygun DPI örnekleri arasinda Turbohaler® inhaler (Astrazeneca, Wilmington, Del.), Clickhaler® inhaler (Innovata, Ruddington, Nottingham, UK), Diskus® inhaler (Glaxo, Greenford, Middlesex, Ingiltere), EasyHaler® (Orion, Expoo, FI), Exubera® inhaler (Pfizer, New York, NY), Qdose® inhaler (Microdose, Monmouth Junction, NJ) ve Spiros® inhaler (Dura, San Diego) , Calif.) bulunmaktadir. Basinçli Ölçülü Soluma Cihazlari Yukarida tarif edilen sivi formülasyonlar, basinçli ölçülü soluma cihazlari (pMDI) kullanilarak bir hastanin akcigerlerine uygulanabilir. Basinçli Ölçülü Soluma Cihazlari (pMDI'ler) genellikle en az iki bilesen içerir: sivi formülasyonun bir veya daha fazla itici ile birlikte basinç altinda tutuldugu bir teneke kutu ve teneke kutuyu tutmak ve harekete geçirmek için kullanilan bir kap. Teneke kutu, formülasyonun bir veya daha fazla dozunu içerebilir. Kutu, bir valfi, tipik olarak kutu içeriginin bosaltilabildigi bir ölçüm valfini içerebilir. Aerosolize edilmis ilaç, teneke kutuya, haznenin içine itmek için bir kuvvet uygulayarak pMDI'dan dagitilir, böylece valfin açilmasi ve ilaç partiküllerinin valften hazne çikisi boyunca tasinmasina neden olur. Kutudan tahliye edildikten sonra, sivi formülasyon atomize edilir, bir aerosol olusturulur. pMDI'lar tipik olarak kabin içerigini basinçlandirmak ve sivi formülasyonu hazne çikisindan çikarmak ve bir aerosol olusturmak için bir veya daha fazla itici kullanir. Yukarida açiklananlar dahil olmak üzere herhangi bir uygun itici gaz kullanilabilir. Itici gaz çesitli biçimlerde olabilir. Örnegin, itici gaz sikistirilmis bir gaz veya sivilastirilmis bir gaz olabilir. Kloroflorokarbonlar (CFC) bir zamanlar sivi itici gazlar olarak kullanilmis, ancak simdi yasaklanmistir. Bunlarin yerine simdi yaygin sekilde kabul edilen hidroflororalkan (HFA) itici gazlari kullanilmaktadir. pMDI'ler, 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough and Vectura gibi birçok tedarikçiden temin edilebilir. Bazi durumlarda, hasta, aerosol haline getirilmis formülasyonu pMDI'dan elle bosaltarak aerosol haline getirilmis bir formülasyon uygular. Bu sekilde, aerosol haline getirilmis formülasyon inspiratori hava akimi içinde tutulur ve akcigerlere tasinir. Diger durumlarda, Tempo® solunum cihazinda da olan (MAP Pharmaceuticals, Mountain View, Calif.) ve ayni anda inhalasyonu algiladiktan sonra formülasyonun bir dozunu bosaltan nefesle çalistirilan bir tetikleyici kullanilabilir. Kullanici solumaya basladiginda aerosol formülasyonunu bosaltan bu cihazlar, nefesle çalistirilan basinçli ölçülü soluma cihazlari (baMDI'ler) olarak Nebülizörler Yukarida tarif edilen sivi formülasyonlar ayrica bir nebülizör kullanarak da uygulanabilir. Nebulizörler, genellikle sulu bazli bilesimler olarak tarif edilen sivi formülasyonu, tercihen 5 mikrondan küçük aerodinamik çapa sahip, tercihen alt solunum yolu içine solunabilen, 5 ndkronluk kütle medyan aerodinamik çapina sahip olan taneciklere ya da gaza dönüstüren sivi aerosol jeneratörleridir. Bu isleme atomizasyon denir. Damlaciklar, aerosol bulutu solundugunda bir veya daha fazla aktif maddeyi burun, üst solunum yollari veya derin akcigerlere tasir. Formülasyonu bir hastaya uygulamak için pnömatik (jet) nebülizerler ve elektromekanik nebülizerler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere herhangi bir nebülizör tipi kullanilabilir. Pnömatik (jet) nebulizörler, sivi formülasyonun atomizasyonu için bir itici güç olarak basinçli bir gaz kaynagi kullanir. Sikistirilmis gaz, bir sivi formülasyonu içine çeken ve onu ince bir film veya filamentlere ayiran düsük basinçli bir alan olusturmak için bir nozul veya jet yoluyla iletilir. Film veya filamentler dengesizdir ve sikistirilmis gazin inspiratori nefes içine aktigi küçük damlaciklara ayrilir. Damlacik sütununa yerlestirilen bölmeler daha büyük damlaciklari süzerek toplu sivi rezervuarina geri gönderir. Pnömatik nebülizör örnekleri arasinda bunlarla sinirli olmamak üzere, PARI LC Plus®, PARI LC Sprint®, Devilbiss PulmoAide® ve Boehringer Ingelheim Respima® bulunmaktadir. Elektromekanik nebülizörler, sivi formülasyonlari atomize etmek için elektriksel olarak üretilen mekanik gücü kullanir. Elektromekanik tahrik kuvveti, örnegin sivi formülasyonun ultrasonik frekanslarda titrestirilmesiyle veya dökme sivinin ince bir filmde küçük deliklerden geçirilmesi suretiyle uygulanabilir. Kuvvetler, bir inspiratori akisinda sürüklenebilen yavas hareket eden bir aerosol akimi olusturmak için küçük damlaciklara parçalanan ince sivi filmler veya filament akislari olusturur. Bazi durumlarda, elektromekanik nebülizör, sivi formülasyonun ultrasonik araliktaki frekanslarda salinan bir vibratöre baglandigi bir ultrasonik nebülizördür. Baglanti, sivinin bir tutma kabina bir plaka veya halka gibi vibratörle dogrudan temas ettirilmesi veya kati bir titresimli projektörün (boynuz) üzerine büyük damlaciklar yerlestirilmesiyle saglanir. Titresimler, sivi formülasyonu atomize etmek için kenarlarinda damlaciklara parçalanan dairesel sabit filmler üretir. Ultrasonik nebülizörlerin örnekleri arasinda DuroMist®, Drive Medical Beetle Neb®, Octive Tech Densylogic® ve John Bunn Nano-Sonic® bulunur. Bazi durumlarda, elektromekanik nebülizör, sivi formülasyonun, küçük damlaciklara parçalanan ince filamentler üretmek üzere çapi 2 ila 8 mikron arasinda degisen küçük deliklere sahip bir ag veya zar boyunca sürüldügü bir ag nebülizörüdür. Bazi tasarimlarda sivi formülasyon, bir solenoid pistonlu sürücüyle (örnegin, AERx® nebülizör) basinç uygulanarak veya osilasyonlu bir pompalama hareketi ile sonuçlanan (örnegin EFIow®, AerovectRx® veya TouchSprayO nebulizatör); sivinin piezoelektrik olarak titresimli bir plaka ile ag arasinda sikistirilmasiyla, ag içine zorlanir. Diger durumlarda, ag deliklerden pompalamak için sivinin sabit bir kolonu boyunca ileri geri sallanir. Bu tür nebülizörlerin örnekleri arasinda AeroNeb Go®, AeroNeb Pro® PARI EFIow®, Omron 22UE6; ve Aradigm AERx® bulunur. Elektrohidrodinamik Aerosol Cihazlari Yukarida tarif edilen sivi formülasyonlar ayrica bir elektrohidrodinamik (EHD) aerosol cihazi kullanilarak da uygulanabilir. EHD aerosol cihazlari, sivi ilaç çözeltilerini veya süspansiyonlarini aerosolize etmek için elektrik enerjisi kullanir. EHD aerosol cihazlarinin örnekleri teknikte bilinmektedir. Örnegin bkz. ABD Patenti No. 4,765,539 Noakes et al. ve ABD Patenti No. 4,962,885, Coffee, R.A.'ya bakiniz. Formülasyonun. elektrokimyasal özellikleri, sivi formülasyonu bir EHD aerosol cihazi ile akcigere iletirken optimize etmek için önemli parametreler olabilir ve bu optimizasyon, teknikte uzman bir kisi tarafindan rutin olarak yapilir. 1 Tedavi yöntemleri Burada tarif edilen zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik formülasyonlar bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada kilo kaybini baslatmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada vücuttaki yag düzeyini azaltmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada besin alimini azaltmak, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada glükoz homeostazisini gelistirmek, bir normal, pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez hastada kilo alimini önlemek ve/veya vücut kütle indeksindeki bir artisi önlemek veya bunlarin kombinasyonlarini saglamak için uygulanabilir. Belirli uygulamalarda, farmasötik formülasyonlar obezite (Örn. bir pre-obez, obez ya da hastalikli bir sekilde obez hasta) bir obezite ile iliskili hastalik ya da bozukluk, diyabet, insülin direnci sendromu, lipodistrofi, alkolik olmayan steatohepatit, bir kardiyovasküler hastalik, polikistik over sendromu veya bir metabolik sendromu olan bir hastaya uygulanir. Farmasötik formülasyonlarin kan sekerini normalize etmek üzere uygulandigi durumlarda, formülasyonlar tercihen kan sekeri düzeylerini yaklasik 180 mg/dL'nin altina düsürmede etkili bir miktarda uygulanir. Formülasyonlar, gerektigi takdirde, glukoz homeostazisini gelistirmek için diger anti- diyabetik terapilerle birlikte uygulanabilir. Farmasötik formülasyonlar ayrica, obeziteye neden olan veya bir hastanin Bardet-Biedl sendromu veya melanokortin reseptörü 3 (MC3R) proteinini kodlayan gendeki bir mutasyon gibi obez olmaya egilimli olan bir hastalik veya rahatsizligi olan hastalara da verilebilir (örn. bir MC3R mutasyonu). Yüksek yagli beslenen farelerde (HFD), withaferin A'nin uygulanmasi, vücut agirligini (p <0.00l) ve yiyecek alimini (p <0.00l, ilaç uygulamasinin ilk haftasinda ortalama üç gün) önemli ölçüde azaltti. Deneyin 21. gününde, Withaferin A obez farelerin kan glikozunu azaltmistir. withaferin A, yemek diyetindeki 10 haftalik zayif farelere 2 mg/kg'da. üç hafta boyunca ip enjeksiyonu ile uygulandi. Withaferin A, zayiflamaya neden olamadi veya zayif farelerde besin alimini baskilayamadi; bu, Withaferin A'nin anorektik etkisinin, obez hayvanlarla sinirli oldugunu ortaya koydu. 3 haftalik tedaviden sonra kan sekeri seviyeleri degismedi. withaferin A'nin etkisinin leptine bagli olup olmadigini arastirmak için, withaferin A, leptin reseptörü eksik (db/db) obezite fare modeline uygulandi. Db/db farelerin vücut agirligi, araçla muamele edilen gruba benzer sekilde artmaya devam etti ve Withaferin A uygulamasinin ardindan farelerin besin aliminda bir azalma göstermedi. 3 haftalik tedavinin sonunda kan glukoz seviyeleri azalma egilimi gösterdi, ancak istatistiksel olarak anlamli seviyelere ulasmadi. Withaferin A'nin HFD ile beslenen obez farelerde vücut agirligini ve yiyecek alimini azaltmasi; ancak db/db farelerinde azaltmamasi Withaferin A'nin anorektik etkisine leptin sinyallemesi yoluyla aracilik ettigini göstermektedir. HFD ile beslenen obez fareler yüksek leptin seviyelerine sahip olsalar da, leptin direnci gelistirirler ve eksojen leptin uygulamasina cevap vermezler. Bu nedenle, Withaferin A'nin HFD ile beslenen obez farelerin beyinlerindeki leptin hassasiyetini artirarak anti-obezite etkilerini kullanmasi mümkündür. Leptin, Withaferin A'ya veya araçla tedavi edilen HFD ile beslenen obez hayvanlara uygulandi. Withaferin A zayif farelerin besin alimini degistirmedi ve araçla muamele edilen zayif farelere leptin verilmesi beklendigi gibi yiyecek alimini bastirdi. Withaferin A'nin zayif veya HFD farelere uygulanmasi, leptinin anorektik etkisini önemli ölçüde arttirdi; araçla tedavi edilen leptin olmayan gruba kiyasla; leptin enjekte edildikten sonra Withaferin A ile muamele edilmis zayif farelerin besin aliminda yaklasik %50 ve HFD ile beslenen obez farelerin besin aliminda sasirtici bir sekilde %75 azalma gösterdi. Ek olarak, HFD ile beslenen obez fareler, Withaferin A almamislarsa, leptinin yiyecek alimini azaltan etkisine karsi dirençlidirler. Tek basina Withaferin› A, muhtemelen HFD ile beslenen obez farelerin zaten yüksek olan leptin seviyelerinden dolayi, eksojen leptin uygulamasinin yoklugunda HFD ile beslenen obez farelerin besin alimini azaltmistir. Yagsiz kütle iki haftalik kronik Withaferin A uygulamasi sonrasinda degismedi. Bununla birlikte, Withaferin A ile tedavi edilen HFD ile beslenen hayvanlarda yag yüzdesi önemli ölçüde azalmistir. A Dozajlar Bir hastaya verilen kesin dozaj, hastanin fiziksel özellikleri (Örnegin, agirlik), tedavi edilecek hastaligin veya bozuklugun siddet derecesi ve diger karmasik hastaliklarin veya rahatsizliklarin varligi veya yoklugu dahil olmak üzere birçok faktöre bagli olacaktir ve reçete yazan hekim tarafindan kolayca belirlenebilir. Bazi uygulamalarda, zayiflatici ajan; günde vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 0,005 mg ila yaklasik 500 mg arasinda, daha fazla tercihen Vücut agirliginin kilogrami basina yaklasik 0,05 mg ila yaklasik 100 mg arasinda, en çok tercihen günde Vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 0,1 mg ila yaklasik 10 bir oral dozaja esdeger bir dozajda uygulanir. Özel uygulamalarda, zayiflatici ajan, günde vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 1,0 mg ila 15,0 mg arasinda, tercihen Vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 5.0 mg ila yaklasik 15.0 mg arasinda bir oral dozaja esdeger bir dozajda uygulanir. Bazi uygulamalarda, dozaj Vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 10 mg'dir. Bazi durumlarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya kilo kaybini uyarmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Belirli uygulamalarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya, vücut kütlesini en az %10, daha çok tercih edilen biçimde en az %15, en çok tercih edilen biçimde en az %20 oraninda azalmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya Vücuttaki yagi azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Belirli uygulamalarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya, Vücuttaki yagi en az %10, daha çok tercih edilen biçimde en az %15, en çok tercih edilen biçimde en az %20 oraninda azalmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya, besin alimi, istah veya bunlarin kombinasyonlarini azaltmak için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi uygulamalarda, zayiflatici ajanlardan birini veya daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon, ortalama günlük besin alimini (kaloriler açisindan) en az%15, daha tercihen en az %25, en çok tercih edilen durumda en az %35 oraninda azaltmak için, bir pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi durumlarda, zayiflatici ajanlardan bir ya da daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon pre-obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya glükoz homeostazisini gelistirmek için terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Bazi uygulamalarda, zayiflatici ajanlardan birini veya daha fazlasini içeren farmasötik bir formülasyon, ortalama açlik plazma kan sekerini en az%lO, daha tercihen en az %15, en çok tercih edilen durumda en az %20 oraninda azaltmak için, bir pre- obez, obez veya hastalikli düzeyde obez bir hastaya terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanir. Farmasötik formülasyonlarin kan sekerini normallestirmek için uygulandigi durumlarda, formülasyonlar tercihen gece boyunca açlik plazma glikoz seviyelerini yaklasik 180 mg/dL, 160 mg/dL, 140 mg/dL, 120 mg/dL ya da 100 mg/dL'nin altina düsürmek için etkili bir miktarda uygulanir. a Terapötik Uygulama Farmasötik formülasyonlar, örnegin, tek bir dozajda, sürekli bir dozajda, günde bir ya da daha fazla kez veya daha az siklikla, örnegin haftada bir kez uygulanabilir. Farmasötik formülasyonlar günde bir kez veya günde bir kereden fazla, örnegin günde iki kez, günde üç kez, günde dört kez veya daha fazla kez uygulanabilir. Belirli uygulamalarda, formülasyonlar oral olarak günde bir kez veya daha az uygulanir. Farmasötik formülasyonlar istenen terapötik. yarari saglamak üzere etkili bir miktarda ve etkili bir süre boyunca uygulanir. Bazi uygulamalarda, farmasötik formülasyon, günlük, iki haftada bir, haftalik, en az bir hafta süreyle iki ayda bir veya ayda bir, iki hafta, üç hafta, dört hafta, bir ay, iki ay, üç ay, dört ay, bes ay, alti ay, yedi ay, sekiz ay, dokuz ay, on ay, on bir ay, bir yil veya daha uzun süre ile uygulanir. Farmasötik formülasyonlar ayrica profilaktik olarak, örnegin diyabet veya obezite gibi bir hastalik ya da bozukluk riskinde olan hastalar veya deneklere uygulanabilir. Dolayisiyla, metotlar ayrica, formülasyonlarin uygulanmasindan önce diyabet veya obezite riski olan hastalarin tanimlanmasini da içerebilir. Formülasyonlarin gereken tam miktari hastadan hastaya, hastanin türüne, yasina, cinsiyetine, kilosuna ve genel durumuna, hastaligin kapsamina, uygulama yoluna, diger ilaçlarin rejime katilip katilmadigina ve benzerlerine bagli olarak degisir. Bu nedenle, her formülasyon için mutlak dozajlarin belirlenmesi mümkün degildir. Bununla birlikte, yalnizca rutin deneyler kullanilarak teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan uygun bir dozaj belirlenebilir. Örnegin, bilesimlerin uygulanmasi için etkili dozajlar` ve planlar` deneysel olarak belirlenebilir ve kil tür belirlemeler teknikte uzman kisiler tarafindan yapilabilir. Dozaj degisiklik gösterebilir ve günde bir ya da daha fazla doz uygulamasi bir veya birkaç gün boyunca yapilabilir. Bu konuda belirli farmasötik ürün siniflarinin uygun dozajlariyla ilgili kilavuzluk literatürde bulunabilir. 1.Aktif Ajanlarla Birlikte Uygulama Diger uygulamalarda, burada açiklanan bilesikler bir ya da daha fazla ilave terapötik, profilaktik veya tanilayici ajanla birlikte uygulanabilir. Birlikte uygulama, burada kullanildigi sekliyle, ayni dozaj biçimi içinde veya farkli dozaj biçimleri içinde uygulamayi içerir. Burada tarif edilen bilesikler ve bir ya da daha fazla ilave terapötik, profilaktik veya tanilayici ajanin farkli dozaj biçimlerinde uygulandigi uygulamalarda, dozaj biçimleri eszamanli olarak (örn., ayni zamanda veya büyük ölçüde ayni zamanda) veya art arda uygulanabilir. "Büyük ölçüde ayni zamanda" ifadesi, burada kullanildigi sekliyle genel olarak, on dakika içinde, tercihen bes dakika içinde, daha çok tercih edilen biçimde iki dakika içinde, en çok tercih edilen biçimde bir dakika içinde anlamina gelir. Art arda uygulanan dozaj biçimleri birbirlerine göre birkaç saat içinde, örnegin, on saat, dokuz saat, sekiz saat, yedi saat, alti saat, bes saat, dört saat, üç saat, iki saat, bir saat, 30 dakika, 20 dakika ya da 15 dakika içinde uygulanabilir. Belirli uygulamalarda, burada tarif edilen zayiflatici ajan leptin veya bir leptin analoguyla birlikte uygulanir. Bu durumlarda, leptin veya bir leptin analogu, tedavi süresinin bir kismi için veya tedavi periyodunun tamami boyunca kilo verme ajanlari ile birlikte uygulanabilir. Tercih edilen uygulamalarda, zayiflatici ajanlar, Amylin Pharmaceuticals'dan (San Diego, CA) temin edilebilen r-metHuLeptin (A-lOO, METRELEPTINQ) ile birlikte uygulanir. Bazi uygulamalarda hastalar diyabet hastasidir. Bu durumlarda, burada açiklanan zayiflatici ajanlar, diyabet için bir veya daha fazla tedavi ile birlikte uygulanabilir. Örnekler Örnek 1. Withaferin A'nin obez fareye uygulanmasi Withaferin A'nin leptin duyarliligini artirarak ve istahi azaltarak bir obezite önleyici ilaç olarak hareket edip edemeyecegini arastirmak için, C57BI/6J fareleri, 16 hafta boyunca yüksek yag diyetiyle (HFD: Research Diets, D124Sl,% 45 kcal yag) beslendi. Obezite ve leptin direncinin olusmasindan sonra, farelere Withaferin A (2 mg/kg'da, günde bir kez 25 uI DMSO içinde) ve intraperitoneal (ip) enjeksiyonlu araç (DMSO, 25 uI) uygulandi. Hayvanlar aksi belirtilmedikçe gida ve suya serbest erisime sahip olmustur. Tüm deneylerde, ilacin uygulanmasindan üç gün önce, hayvanlar DMSO (25uI) bir aklimasyon periyodu geçirmistir, bu, ip enjeksiyonu ile yaratilan stresin etkisini azaltmaktadir. Üç günlük aklimasyonun ardindan farelere, 25 hafta boyunca 25 mg DMSO içerisinde 2 mg/kg günlük enjeksiyonla Withaferin A uygulandi, ayni zamanda kontrol grubu ayni oranda DMSO aldi. Sekil lA'da gösterildigi gibi, Withaferin A'nin ip uygulamasi HFD ile beslenen obez farelerde Vücut agirligini (Sekil 1A, p <0.00l; Sekil lB, p <0.00l) ve besin alimini (Sekil lC, p <0.001, birinci haftanin üç günü ortalama) ilaç uygulamasi) önemli ölçüde azaltmistir. Deneyin 21. gününde, farelerin 6 saatlik açlik kan glikozu ölçülmüstür. Sekil 1D, Withaferin A'nin obez farelerin kan glikozunu azalttigini göstermektedir. Withaferin A, yemek diyetindeki 10 haftalik zayif farelere 2 mg/kg'da üç hafta boyunca ip enjeksiyonu ile uygulandi. Sekil 2A ve Sekil 2B'de gösterildigi gibi, Withaferin A, vücut agirligi kaybina neden olamadi veya zayif farelerde besin alimini baskilayamadi, bu, Withaferin Afnin anorektik etkisinin obez hayvanlar ile sinirli oldugunu düsündürdü. Sekil 2C'de görüldügü gibi, 3 haftalik tedaviden sonra kan glukoz seviyeleri degismedi. Bu bulgulara dayanarak, 2 mg/kg Withaferin A'nin DIO farelerinde Vücut agirligi kaybini indüklemek için etkili bir doz oldugu, ancak zayif farelerde olmadigi sonucuna varildi. Withaferin A'nin etkisinin leptine bagli olup olmadigini arastirmak için, Withaferin A (günde bir kez, 25° DMSO içerisinde günde bir kez), leptin reseptörü eksik (db/db) obezite fare modeline uygulandi. Db/db farelerinin vücut agirligi, araçla muamele edilen gruba benzer sekilde artmaya devam etti (Sekil 3A) ve fareler, Withaferin A uygulamasindan sonra besin aliminda bir düsüs göstermedi (Sekil 3B). 3 haftalik tedavinin sonunda kan glukoz seviyeleri düsme egilimi gösterdi, ancak istatistiksel olarak anlamli seviyelere ulasmadi (Sekil 3G). Withaferin A'nin HFD ile beslenen obez farelerde vücut agirligini ve yiyecek alimini azalttigi, ancak dbldb farelerinde azaltmamis olmasi, Withaferin A'nin anorektik etkisinin leptin sinyallemesine aracilik ettigini göstermektedir. HFD ile beslenen obez fareler yüksek leptin seviyelerine sahip olsalar da leptin direnci gelistirirler ve eksojen leptin uygulamasina cevap vermezler. Bu nedenle, Withaferin A'nin HFD ile beslenen obez farelerin. beyinlerindeki leptin hassasiyetini artirarak anti-obezite etkilerini kullanmasi mümkündür. Bu hipotezi test etmek için leptin, Withaferin A'ya veya araçla tedavi edilmis HFD ile beslenen obez hayvanlara uygulandi. Kilo kaybinin veya Withaferin A uygulamasi tarafindan yaratilan düsük besin aliminin olasi leptin hassaslastirici etkisinden kaçinmak için, akut Withaferin A tedavisi üzerine leptin enjeksiyonlari yapildi. Yagsiz ve HFD ile beslenen obez fareler dört gruba ayrilmistir: l) DMSO + salin, 2) DMSO + leptin, 3) Withaferin A + salin ve 4) Withaferin A + leptin (grup basina n = 6). Farelere, karanlik döngüsünden bir saat önce (sifirinci gün) l.5 mg/kg Withaferin A veya araç (DMSO) enjekte edildi (ip). 24 saat sonra, ikinci ve son DMSO veya Withaferin A enjeksiyonu uygulandi. Karanlik döngüsünüden 30 dakika önce, farelere tek bir ip leptin enjeksiyonu (HFD fareleri için 1 mg/kg, salin içinde çözülmüs; zayif fareler için 5 mg/kg) veya salin verildi. Gece boyunca yemek alimlari kaydedildi (HFD, Sekil 4A; Chow Sekil 4B). Withaferin A zayif farelerin besin alimini degistirmedi ve araçla muamele edilen zayif farelere leptin verilmesi beklendigi gibi yiyecek alimini bastirdi. Withaferin A'nin zayif veya HFD farelere uygulanmasi, leptinin anorektik etkisini önemli ölçüde arttirdi; araçla tedavi edilen leptin olmayan gruba kiyasla; leptin enjekte edildikten sonra Withaferin A ile muamele edilmis zayif farelerin besin aliminda yaklasik %50 ve HFD ile beslenen obez farelerin besin aliminda sasirtici bir sekilde %75 azalma gösterdi. Ek olarak, HFD ile beslenen obez fareler, Withaferin A (Sekil 4A) almadikça, leptinin yiyecek alimini azaltan etkisine karsi dirençli idi. Not: Withaferin A, beklendigi gibi tek basina, muhtemelen halihazirda HFD ile beslenen obez farelerin artan leptin seviyelerinden dolayi eksojen leptin uygulamasi yoklugunda. HFD ile beslenen. obez farelerin besin alimini azaltmistir. Withaferin A tedavisi sirasinda vücut kompozisyonundaki degisimi analiz etmek için (örnegin, 2 mg/kg), Çift-Emisyonlu X- isini Absorpsiyometrisi (DEXA) olan farelerin yagsiz kütlesi ve yag kütlesi ölçüldü. Yagsiz kütle, iki haftalik kronik Withaferin A uygulamasindan sonra degismedi (Sekil 5A). Bununla birlikte, Withaferin A ile tedavi edilen HFD ile beslenen hayvanlarda yag yüzdesi önemli ölçüde azalmistir (Sekil SB). Yukarida bahsedildigi gibi, Withaferin A'nin ip uygulamasi, HFD ile beslenen obez farelerin kan glikoz seviyelerinde güçlü bir düsüs ile sonuçlanmistir. Withaferin A'nin glukoz homeostazi üzerindeki etkisini analiz etmek için, kronik ip Withaferin A tedavisi (2 mg/kg) sonrasi Glukoz Tolerans Testi (GTT) ve Insülin Tolerans Testi (ITT) gerçeklestirilmistir. GTT için fareler, bir hafta Withaferin A tedavisinin ardindan bir gece boyunca aç birakildi ve sabahlari bir ip D-glukoz enjeksiyonu (l g/kg) aldi. saat (sabah 8'den aksam Z'ye kadar) aç birakildi ve rekombinant insan insülini (Eli Lilly'den 1 lU/kg) periton içine enjekte edildi. Her iki islemde de, kan glukozu, enjeksiyondan O, 15, , 60, 90 ve 120 dakika sonra kuyruk ven kanindan ölçülmüstür. Sekil 6A'da gösterildigi gibi, GTT'nin Egri Altindaki Alandaki (AUC) farktan görüldügü gibi, araçla tedavi edilen farelerle karsilastirildiginda (Sekil 68, p <0.05); Withaferin .A tedavisinin bir haftasindan sonra Withaferin A ile tedavi edilmis farelerde glukoz homeostazi belirgin sekilde düzeldi. 16. günde ITT gerçeklestirildi ve HFD ile beslenen obez fareler de insülin duyarliliginin artmis oldugunu gösterdi (Sekil 6C-D TR TR TR TR TR TR TR TR TR