RS58470B1 - Jedinjenja 1-arilkarbonil-4-oksipiperidina korisna za tretman neurodegenerativnih bolesti - Google Patents

Jedinjenja 1-arilkarbonil-4-oksipiperidina korisna za tretman neurodegenerativnih bolesti

Info

Publication number
RS58470B1
RS58470B1 RS20190304A RSP20190304A RS58470B1 RS 58470 B1 RS58470 B1 RS 58470B1 RS 20190304 A RS20190304 A RS 20190304A RS P20190304 A RSP20190304 A RS P20190304A RS 58470 B1 RS58470 B1 RS 58470B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
ring
groups
halogen atoms
Prior art date
Application number
RS20190304A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuki Koike
Masato Yoshikawa
Haruhi Ando
William John Farnaby
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47143241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58470(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS58470B1 publication Critical patent/RS58470B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Polje tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na holestarol 24-hidroksilazu (u ovoj specifikaciji, ponekad označena skraćenicom kao "CH24H"), njegovu upotrebu i na farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.
(Poreklo pronalaska)
[0002] Alzheimer-ova bolest je progresivna neurodegenerativna bolest koju karakteriše nagomilavanje amiloid β proteina (Aβ), akumulacija fosforilisanih tau filamenata u nervnoj ćeliji (neurofibrilarna klubad) i smrt nervne ćelije. U poslednjih nekoliko godina, broj pacijenata sa Alzheimer-om je u porastu zbog produženog životnog veka, ali još uvek nije razvijen postupak efikasnog tretmana. Terapeutski lekovi za Alzheimer-ovu bolest koji se trenutno koriste u medicini su uglavnom inhibitori acetilholinesteraze (AchE). Mada AchE inhibitori obezbeđuju izvestan, potvrđeni nivo koristi, pošto im je cilj da potpomognu depresovani acetilholin, tretman sa AchE inhibitorom je samo simptomatična terapija. Prema tome, veoma je potreban hitan razvoj osnovnog i profilaktičkog leka.
[0003] Razjašnjeno je da je prisustvo alela ε4 apolipoproteina E (ApoE) koji kontroliše metabolizam holestarola jak faktor rizika za Alzheimer-ovu bolest [ne-patentni dokument 1: Science, vol.261, 921-923, 1993]. Nakon ovog otkrića, pokazana je korelacija između polimorfizma više gena u kojima se ekspresuje protein a koji kontroliše metabolizam holestarola i početka učestalosti Alzheimer-ova bolesti, što ukazuje na korelaciju između metaboizma holestarola i Alzheimer-ove bolest [ne-patentni dokument 2: Neurobiol. Aging, vol.24, 421-426, 2003, ne-patentni dokument 3: Mol. Psychiatry, vol.8, 635-638, 2003]. Pored toga je objavljeno da je Cyp46 (isto kao "holestarol 24-hidroksilaza (CH24H)"), koja je holestarol oksidaza specifično ekspresovana u mozgu, faktor rizika za Alzheimer-ovu bolest [ne-patentni dokument 4: Neurosci. Lett., vol.328, stranice 9-12, 2002]. Osim toga, takođe je objavljeno da je Cyp46 (CH24H) ekspresovana na periferiji nataloženog amiloida kod pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću [ne-patentni dokument 5: J. Biol. Chem., vol.279, stranice 34674-34681, 2004], 24S-hidroksiholestarol (24-HC), koji je njegov metabolit, je povećan u likvoru centralnog nervnog sistema (CSF) pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću [ne-patentni dokument 6: Neurosci. Lett., vol.324, stranice 83-85, 2002, ne-patentni dokument 7: Neurosci. Lett., vol.397, stranice 83-87, 2006] i da 24-HC indukuje smrt ćelija SH-SY5Y ćelija, koja je neuroblast linija kod ljudi [ne-patentni dokument 8: Brain Res., vol.818, stranice 171-175, 1999] a pacovi tretirani sa 24-HC u cerebralne komore pokazuju oslabljeno kratkotrajno pamćenje, što se uobičajeno uočava kod Alzheimer-ove bolesti, što sugeriše da su hipokampalni neuroni oštećeni sa 24-HC [ne-patentni dokument 9:
Neuroscience, vol.164, stranice 398-403, 2009]. Ova otkrića pokazuju da je Cyp46(CH24H) značajno uključen u patologiju Alzheimer-ove bolesti. Prema tome, jedinjenje koje inhibira aktivnost Cyp46 (CH24H) (to jest, Cyp46(CH24H) inhibitor) sprečava smrt nervne ćelije, povećanje Aβ, intracerebralnu inflamaciju uočenu kod Alzheimer-ove bolesti, smanjenjem intracerebralne 24-HC i predstavlja obećavajući terapeutski ili profilaktički lek koji ne pokazuje samo poboljšanje simptoma već takođe zaustavljanje progresije bolesti. Osim toga, pokazano je da klinički korišćen AchE inhibitor, kao terapeutski lek za Alzheimer-ovu bolest, ispoljava poboljšani efekat na poremećaje memorije indukovane sa Aβ kod miševa
[ne-patentni dokument 10: British Journal of Pharmacology, vol.149, stranice 998-1012, 2006] a Cyp46(CH24H) inhibitor koji ispoljava efekat poboljšanja kod poremećaja memorije u životinjskom modelu prekomerne ekspresije Aβ (APP transgenični miševi, APP/PS1 dvostruki transgenični miševi, itd.) obećava kao terapeutski lek za Alzheimer-ovu bolest.
[0004] Kao koncept početnog simptoma Alzheimer-ove bolesti, predložen je blagi kognitivni poremećaj i rečeno je da će kod približno polovine onih sa ovim poremećajem doći do progresije u Alzheimer-ovu bolest u budućnosti. U poslednjih nekoliko godina, objavljeno je da se 24-HC ne povećava samo kod pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću već takođe u CSF pacijenata sa blagim kognitivnim poremećajem [ne-patentni dokument 7: Neurosci. Lett., vol.397, stranice 83-87, 2006]. Ovo otkriće sugeriše da je Cyp46(CH24H) uključen u patologiju blagog kognitivnog poremećaja pa je stoga Cyp46(CH24H) inhibitor obećavajući kao novi terapeutski lek za Alzheimer-ovu bolest ili profilaktički lek za progresiju Alzheimerove bolesti.
[0005] Osim toga, poslednjih nekoliko godina je objavljeno da 24-HC u krvi raste pre ispoljavanja simptoma u modelu autoimunog encefalomijelitisa, koji je životinjski model multiple skleroze, jedne od bolesti demijelinacije u centralnom nervnom sistemu [ne-patentni dokument 11: J. Neurosci. Res., vol.85, stranice 1499-1505, 2007]. Multiple skleroza se često razvija kod mlađih ljudi starosti približno 30 godina a retko se razvija kod ljudi starosti 60 godina ili starijih. Takođe je zabeleženo da 24-HC raste kod pacijenata sa multiple sklerozom starosti od 21 do 50 [ne-patentni dokument 12: Neurosci. Lett., vol.331, stranice 163-166, 2002]. Ova otkrića sugerišu da je Cyp46(CH24H) uključen u patologiju multiple skleroze i da je prema tome, Cyp46(CH24H) inhibitor obećavajući kao novi terapeutski ili profilaktički lek za multiple sklerozu.
[0006] Traumatična povreda mozga (u ovoj specifikaciji takođe označena kao TBI) je stanje koje ispoljava ekstremno štetan uticaj na zdravlje pojedinca, za koje ne postoji efikasno lečenje. U procesu obnavljanja nakon oštećenja tkiva kod TBI, sugeriše se rekonstrukcija membrane nervne ćelije i distribucija intracerebralnog holestarola aktiviranog zajedno sa rastom glijalne ćelije [ne-patentni dokument 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.102, stranice 8333-8338, 2005]. U TBI modelu pacova, zabeležena je povećana ekspresija Cyp46(CH24H) nakon traume [ne-patentni dokument 14: J. Neurotrauma, vol.25, stranice 1087-1098, 2008]. Osim toga, takođe je zabeleženo da 24-HC oštećuje nervne ćelije [ne-patentni dokument 8: Brain Res., vol.818, stranice 171-175, 1999] i da je zbog toga Cyp46(CH24H) inhibitor obećavajući kao novi terapeutski ili profilaktički lek za TBI.
[0007] Kao patološki značaj 24-HC u neurodegenerativnim bolestima, zabeležena je ekspresija inflamatornog gena koji pojačava delovanje u nervnim ćelijama [ne-patentni dokument 15: NeuroReport, vol.16, stranice 909-913, 2005]. Pored toga, sugerisano je da je intracerebralna inflamaciona reakcija praćena aktivacijom glijalnih ćelija patološka promena karakteristična za neurodegenerativne bolesti [ne-patentni dokument 16: Glia, vol.50, stranice 427-434, 2005]. U poslednjih nekoliko godina, takođe je zabeležen terapeutski efekat supresijom intracerebralne inflamacije kod neurodegenerativnih oboljenja kao što su Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest i amilotrofična lateralna skleroza [ne-patentni dokument 17: Mol. Neurodegeneration, vol.4, stranice 47-59, 2009]. Prema tome, supresija intracerebralne inflamacije smanjenjem 24-HC inhibicijom Cyp46(CH24H) je obećavajuća kao novi terapeutski ili profilaktički lek za neurodegenerativne bolesti kao što su Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralna infarkcija, glaukom, amiotrofična lateralna skleroza.
[0008] Glaukom je glavni uzročnik slepila i smatra se ozbiljnim socijalnim problemom. Međutim, za tip stenoze vidnog polja kod normalnog intraokularnog pritiska, koji je glavni simptom bolesti, ne postoji efikasan lek. Poslednjih godina je takođe zabeleženo da je gen polimorfizma Cyp46(CH24H) zajedno sa visokom vrednošću 24-HC u krvi povezan sa rizikom od početka glaukoma [ne-patentni dokument 18: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol.
50, stranice 5712-5717, 2009] a Cyp46(CH24H) inhibitor je obećavajući kao terapeutski ili profilaktički lek za glaukom.
[0009] Spazam je bolest koja se javlja kao napad zajedno sa nenormalnim električnim nadražajem intracerebralnih nervnih ćelija. Spazam je takođe jedan od karakterističnih kliničkih nalaza kod Alzheimer-ove bolesti [ne-patentni dokument 19: Epilepsia, vol.47, stranice 867-872, 2006] i zabeleženo je da se spazam mnogo češće javlja kod APP/PS1 dvostrukih transgeničnih miševa, koji su modeli jedne vrste Alzheimer-ove bolesti, zbog prekomerne ekspresije Aβ [ne-patentni dokument 20: J. Neurosci., vol.29, stranice 3453-3462, 2012]. Zabeleženo je da karbamazepin, koji je terapeutsko sredstvo za spazam, ispoljava efekat poboljšanja kratkotrajne memorije u Y-maze testu koristeći model spazma miševa [ne-patentni dokument 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.48, stranice 459-468, 1985]. Prema tome, u životinjskom modelu sa simptomima spazma, Cyp46(CH24H) inhibitor koji ispoljava efekat kratkotrajnog poboljšanja memorije je obećavajući kao terapeutski ili profilaktički lek za spazam.
[0010] Kako šizofrenija pokazuje različite psihološke simptome kao što su halucinacija, manija, ekscitacija, manično-depresivno stanje, terapeutski lekovi su razvijani iz različitih uglova. Poslednjih godina je naglašeno da su promene u metabolizmu holestarola uključene u nenormalnu neuronalnu aktivnost koja se viđa u šizofreniji [ne-patentni dokument 22: J. Psychiatry Neurosci., vol.36, stranice 47-55, 2011]. Mada citotoksični faktori kao što je oksidativni stres takođe doprinose patologiji šizofrenije, toksičnost nervnih ćelija zbog 24-HC može da pogorša simptome [ne-patentni dokument 23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, stranice 83-96, 2003]. Prema tome, Cyp46(CH24H) inhibitor koji inhibira metabolizam holestarola u 24-HC u mozgu je obećavajući kao novi terapeutski ili profilaktički lek za šizofreniju.
[0011] Primeri jedinjenja koja imaju strukturu sličnu jedinjenju iz ovog pronalaska obuhvataju naredna jednijenja.
[0012] Patentni dokument 1 otkriva naredno jedinjenje:
pri čemu
X1, X2i X3su nezavisno N, O, S, C;
G1je CRaRb, NR7grupa ili opciono supstituisana heterocikloalkil grupa koja sadrži azot; G2je jednostruka veza, opciono supstituisana alkil grupa;
R1je aril, heteroaril grupa koja sadrži azot;
R2je opciono supstituisana alkil, opciono supstituisana aril, opciono supstituisana heteroaril grupa;
R3i R4su nezavisno H, halogen, opciono supstituisana alkil grupa;
R5, R6, R7i R8su nezavisno H, halogen, opciono supstituisana alkil grupa;
R5i R6u kombinaciji opciono formiraju okso grupu; i
Rai Rbsu nezavisno H, halogen, opciono supstituisana alkil grupa, kao sredstvo za tretman inflamatorne bolesti, Alzheimer-ove bolesti.
[0013] Patentni dokument 2 otkriva sledeće jedinjenje:
pri čemu
V je karbonil grupa;
A je N ili C(H) grupa;
R<1>je H, opciono supstituisana alkil, opciono supstituisana alkenil, opciono supstituisana alkinil grupa;
R<2>, R<2a>, R<3>, R<3a>, R<4>, R<4a>, R<5>i R<5a>su nezavisno H, halogen, opciono supstituisana alkil grupa; R6je -R<8>-OR<10>, opciono supstituisana alkil, opciono supstituisana cikloalkil, opciono supstituisana aril, opciono supstituisana heterocikloalkil, opciono supstituisana heteroaril grupa;
R<8>je jednostruka veza, alkinilen ili alkenilen grupa; i
R<9>i R<10>su nezavisno H, halogen, opciono supstituisana alkil grupa, kao sredstvo za tretman inflamatorne bolesti, Alzheimer-ove bolesti, demencije povezane sa starošću.
[0014] Patentni dokument 3 otkriva sledeće jedinjenje:
pri čemu
A-B je N-O, O-N ili N(H)-N grupa;
R<1>je H, C1-8alkil, C1-8alkoksi, hidroksi grupa, halogen;
R<2>je H, aril, heteroaril, C1-6alkil grupa;
Q je prsten koji sadrži azot (niže data formula (IIb) itd.)
R6je H, hidroksi, aril grupa;
X, Y i Z su nezavisno O, NR<7>ili CR<7>2;
R<7>je, H, C1-8alkil, C2-8alkenil, C1-4alkoksi, heteroaril-C1-6alkil, aril-C1-6alkil grupa; i n je 0-3,
kao sredstvo za tretman bolesti povezanih sa imunim bolestima, demencijom, hipertenzijom, dijabetesom (na primer, Alzheimer-ova bolest, itd.)
[0015] Patentni dokument 4 otkriva sledeće jedinjenje:
pri čemu
Ht je heterociklična grupa (pirol-3-il, [1,2,4]triazol-3-il, [1,2,3]triazol-4-il ili tetrazol-5-il, pirol-3-il ima R<3>i Qn-R<4>a [1,2,4]triazol-3-il ili [1,2,3]triazol-4-il ima R<3>ili Qn-R<4>);
T i Q su nezavisno -C(O)- grupa;
m i n su nezavisno 0-1;
R<2>je R;
R<3>je R<7>, halogen, cijano grupa;
R je C1-6ugljovodonična grupa, C6-10aril, C6-10heteroaril, C3-10heterocikloalkil grupa; i R<7>je H, opciono supstituisana C1-6ugljovodonična grupa, kao sredstvo za tretman autoimunih bolesti, Alzheimer-ove bolesti.
Lista dokumenata
Patentna dokumenta
[0016]
Patentni dokument 1: WO 2009/117421
Patentni dokument 2: WO 2008/134547
Patentni dokument 3: WO 2008/011453
Patentni dokument 4: WO 02/088097
Ne-patentni dokument
[0017]
Ne-patentni dokument 1: Science, vol.261, 921-923, 1993
Ne-patentni dokument 2: Neurobiol. Aging, vol.24, 421-426, 2003
Ne-patentni dokument 3: Mol. Psychiatry, vol.8, 635-638, 2003
Ne-patentni dokument 4: Neurosci. Lett., vol.328, stranice 9-12, 2002
Ne-patentni dokument 5: J. Biol. Chem., vol.279, stranice 34674-34681, 2004
Ne-patentni dokument 6: Neurosci. Lett., vol.324, stranice 83-85, 2002
Ne-patentni dokument 7: Neurosci. Lett., vol.397, stranice 83-87, 2006
Ne-patentni dokument 8: Brain Res., vol.818, stranice 171-175, 1999
Ne-patentni dokument 9: Neuroscience, vol.164, stranice 398-403, 2009
Ne-patentni dokument 10: British Journal of Pharmacology, vol.149, stranice 998-1012, 2006 Ne-patentni dokument 11: J. Neurosci. Res., vol.85, stranice 1499-1505, 2007 Ne-patentni dokument 12: Neurosci. Lett., vol.331, stranice 163-166, 2002
Ne-patentni dokument 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.102, stranice 8333-8338, 2005
Ne-patentni dokument 14: J. Neurotrauma, vol.25, stranice 1087-1098, 2008
Ne-patentni dokument 15: NeuroReport, vol.16, stranice 909-913, 2005
Ne-patentni dokument 16: Glia, vol.50, stranice 427-434, 2005
Ne-patentni dokument 17: Mol. Neurodegeneration, vol.4, stranice 47-59, 2009 Ne-patentni dokument 18: Invest. Opthalmol. Vis. Sci., vol.50, stranice 5712-5717, 2009
Ne-patentni dokument 19: Epilepsia, vol.47, stranice 867-872, 2006
Ne-patentni dokument 20: J. Neurosci., vol.29, stranice 3453-3462, 2012
Ne-patentni dokument 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.48, stranice 459-468, 1985
Ne-patentni dokument 22: J. Psychiatry Neurosci., vol.36, stranice 47-55, 2011 Ne-patentni dokument 23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, stranice 83-96, 2003
Kratak sadržaj pronalaska
Problemi koje pronalazak treba da reši
[0018] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima superiorno inhibitorno delovanje na CH24H, koje je korisno kao sredstvo za profilaksu ili tretman neurodegenerativnih bolesti (na primer, Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatična povreda mozga, cerebralna infarkcija, glaukom, multiple skleroza).
Način rešavanja problema
[0019] Naši pronalazači su izveli intenzivne studije u cilju da reše prethodno navedeni problem i našli su da jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) ima superiorno inhibitorno delovanje na CH24H, što je dovelo do kompletiranja ovog pronalaska.
[0020] U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje sledeće.
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena,
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena,
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena,
1
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena;
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa;
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena;
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i
prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena,
(2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,
(3) C1-6alkoksi grupe i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe, ili njihove soli.
[2] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je R<3>grupa predstavljena sa
pri čemu
prsten C<1>je opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklil koji sadrži najmanje 1 atom azota; i
prsten C<2>je opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklil koji sadrži najmanje 1 atom azota, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena.
[3] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], pri čemu je prsten B benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena,
(2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,
(3) C1-6alkoksi grupe i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe.
[4] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je prsten B
od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena,
(2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,
(3) C1-6alkoksi grupe i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe.
[5] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je R<2>atom vodonika.
[6] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je to (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il) (2,4’ -bipiridin-3-il)metanon ili njegova so.
[7] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je to 2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon ili njegova so.
[8] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je to 2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon ili njegova so.
[9] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1], gde je to (4-(4-fluorobenzil) -4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon ili njegova so.
[10] Medikament koji sadrži jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1].
[11] Medikament prethodno pomenutog [10], za upotrebu u profilaksi ili tretmanu neurodegenerativnih bolesti.
[12] Medikament za upotrebu u skladu sa prethodno pomenutim [11], pri čemu je neurodegenerativna bolest Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest ili multiple skleroza.
[13] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog jedinjenja [1] za upotrebu u profilaksi ili tretmanu neurodegenerativnih bolesti.
[14] Jedinjenje ili so prethodno pomenutog [13], pri čemu je neurodegenerativna bolest Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest ili multiple skleroza.
[15] Kombinacija koja uključuje
(1) jedinjenje izabrano od (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il) (2,4’-bipiridin-3-il)metanona, 2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona, 2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona, (4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona i njihove soli i
(2) pridruženi lek.
Efekat jedinjenja
[0021] Jedinjenje (I) ima superiorno inhibitorno delovanje na CH24H i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili tretman neurodegenerativnih bolesti (na primer, Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatična povreda mozga, cerebralna infarkcija, glaukom, multiple skleroza).
(Detaljan opis pronalaska)
[0022] U ovoj specifikaciji, "atom halogena" označava atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
1
[0023] U ovoj specifikaciji, "C1-6alkil (grupa)" označava, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil.
[0024] U ovoj specifikaciji, "C1-6alkoksi (grupa)" označava, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi.
[0025] U ovoj specifikaciji, "C1-6alkenilendioksi (grupa)" označava, na primer, metilendioksi, etilendioksi.
[0026] U ovoj specifikaciji, "C6-14aril (grupa)" označava, na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil.
[0027] U ovoj specifikaciji, "5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa" je grupa koja kao sastavni deo prstena pored atoma ugljenika sadži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora (opciono oksidisan) i atoma azota (opciono oksidisan). Njihovi primeri uključuju furil (na primer, 2-furil, 3-furil), tienil (na primer, 2-tienil, 3-tienil), piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (na primer, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (na primer, 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (na primer, 2-pirazinil), pirolil (na primer, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (na primer, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (na primer, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), izotiazolil (na primer, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (na primer, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izoksazolil (na primer, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (na primer, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiadiazolil (na primer, 1,3,4-tiadiazol-2-il), triazolil (na primer, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (na primer, tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), triazinil (na primer, 1,2,4-triazin-1-il, 1,2,4-triazin-3-il).
[0028] U ovoj specifikaciji, "3- do 8-člana (preferirano 5- ili 6-člana) monociklična alifatična heterociklična grupa" je grupa koja kao sastavni deo prstena pored atoma ugljenika sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora (opciono oksidisan) i atoma azota (opciono oksidisan). Njihovi primeri uključuju azetidinil (na primer, 1-azetidinil, 2-azetidinil), pirolidinil (na primer, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil), piperidil (na primer, piperidino, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil), morfolinil (na primer, morfolino), tiomorfolinil (na primer, tiomorfolino), piperazinil (na primer, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 3-piperazinil), oksazolidinil (na primer, oksazolidin-2-il), tiazolidinil (na primer, tiazolidin-2-il), dihidrotiopiranil (na primer, dihidrotiopiran-3-il, dihidrotiopiran-4-il), imidazolidinil (na primer, imidazolidin-2-il, imidazolidin-3-il), oksazolinil (na primer, oksazolin-2-il), tiazolinil (na primer, tiazolin-2-il), imidazolinil (na primer, imidazolin-2-il, imidazolin-3-il), dioksolil (na primer, 1,3-dioksol-4-il), dioksolanil (na primer, 1,3-dioksolan-4-il), dihidrooksadiazolil (na primer, 4,5-dihidro-1,2,4-oksadi-azol-3-il), piranil (na primer, 2-piranil, 4-piranil), tetrahidropiranil (na primer, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil), tiopiranil (na primer, 4-tiopiranil), tetrahidrotiopiranil (na primer, 2-tetrahidrotiopiranil, 3-tetrahidrotiopiranil, 4-tetrahidrotiopiranil), 1-oksidotetrahidrotiopiranil (na primer, 1-oksidotetrahidrotiopiran-4-il), 1,1-dioksidotetrahidrotiopiranil (na primer, 1,1-dioksidotetrahidrotiopiran-4-il), tetrahidrofuril (na primer, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-2-il), oksetanil (na primer, oksetan-2-il, oksetan-3-il), pirazolidinil (na primer, pirazolidin-1-il, pirazolidin-3-il), pirazolinil (na primer, pirazolin-1-il), tetrahidropirimidinil (na primer, tetrahidropirimidin-1-il), dihidrotriazolil (na primer, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il), tetrahidrotriazolil (na primer, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-il), azepanil (na primer, 1-azepanil, 2-azepanil, 3-azepanil, 4-azepanil), dihidropiridil (na primer, dihidropiridin-1-il, dihidropiridin-2-il, dihidropiridin-3-il, dihidropiridin4-il), tetrahidropiridil (na primer, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il).
[0029] U ovoj specifikaciji, primeri "5- ili 6-člane aromatične heterociklične grupe" obuhvataju furil (na primer, 2-furil, 3-furil), tienil (na primer, 2-tienil, 3-tienil), piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (na primer, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (na primer, 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (na primer, 2-pirazinil), pirolil (na primer, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (na primer, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (na primer, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), izotiazolil (na primer, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (na primer, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izoksazolil (na primer, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (na primer, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiadiazolil (na primer, 1,3,4-tiadiazol-2-il), triazolil (na primer, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (na primer, tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), triazinil (na primer, 1,2,4-triazin-1-il, 1,2,4-triazin-3-il).
[0030] U ovoj specifikaciji, primeri "5- ili 6-člane aromatične heterociklične grupe koja sadrži azot" uključuju 5- ili 6-članu aromatičnu heterocikličnu grupu sa azotom koja kao sastavni deo prstena pored atoma ugljenika sadrži najmanje jedan atom azota i koja opciono sadrži 1
1
ili 2 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota. Njihovi primeri uključuju piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (na primer, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (na primer, 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (na primer, 2-pirazinil), pirolil (na primer, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (na primer, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (na primer, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), izotiazolil (na primer, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (na primer, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izoksazolil (na primer, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (na primer, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiadiazolil (na primer, 1,3,4-tiadiazol-2-il), triazolil (na primer, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3triazol-4-il), tetrazolil (na primer, tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), triazinil (na primer, 1,2,4-triazin-1-il, 1,2,4-triazin-3-il).
[0031] U ovoj specifikaciji, "5- ili 6-člani aromatični prsten" označava, na primer, benzen, 5-ili 6-člani aromatični heterociklus.
[0032] U ovoj specifikaciji, primeri "5- ili 6-članog aromatičnog heterociklusa" uključuju 5-ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus koji kao sastavni deo prstena pored atoma ugljenika sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora (opciono oksidisan) i atoma azota (opciono oksidisan).
Njihovi primeri uključuju furan, tiofen, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin.
[0033] U ovoj specifikaciji, primeri "5- ili 6- članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" uključuju 5- ili 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji kao sastavni deo prstena pored atoma ugljenika sadrži najmanje jedan atom azota i koji opciono sadrži 1 ili 2 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota. Njihovi primeri uključuju piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin.
[0034] Svaki simbol formule (I) je niže opisan.
[0035] R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
1
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora).
[0036] R<1>je preferirano C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8- člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil).
[0037] R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)), preferirano atom vodonika.
1
[0038] R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora).
[0039] R<3>je preferirano grupa predstavljena sa
pri čemu
prsten C<1>je opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota;
a prsten C<2>je opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota, (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora).
[0040] U formuli (I), prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O-i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B.
[0041] Prsten A je preferirano piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B.
[0042] U formuli (I), prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin) (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi),
1
preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi), posebno preferirano
od kojih je svaka, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi).
[0043] U narednom preferiranom otelotvorenju, prsten B je preferirano 6-člani aromatični prsten (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota, preferirano benzen, piridin ili pirazin), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
1
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi).
[0044] Preferirani primeri jedinjenja (I) uključuju naredna jedinjenja.
[Jedinjenje A]
[0045] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)); R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin) (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
2
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje B1]
[0046] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje B2]
[0047] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je 6-člani aromatični prsten (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota, preferirano benzen, piridin ili pirazin), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje C]
[0048] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je grupa predstavljena sa
2
gde
prsten C<1>je opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; a
prsten C<2>je opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je
od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenilendioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje D1]
[0049] Jedinjenje (I), kako je definisano u zahtevu 1 ali sa preferiranim karakteristikama u zagradama, pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupa (na primer, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
2
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i
prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin) (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje D2]
[0050] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i
2
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; a prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin) (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje E1]
[0051] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
2
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; a
prsten B je benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
2
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje E2]
[0052] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; a prsten B je benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
2
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje E3]
[0053] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži azot (preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je
od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje F1]
[0054] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
1
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je grupa predstavljena sa
gde je
prsten C<1>opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; i
prsten C<2>opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
2
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i
prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin) (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje F2]
[0055] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil); R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je grupa predstavljena sa
gde je
prsten C<1>opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; i
prsten C<2>opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (preferirano benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin)
(X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje G1]
[0056] Jedinjenje (I) pri čemu
4
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i
(3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je grupa predstavljena sa
gde je
prsten C<1>opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; i
prsten C<2>opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i
prsten B je benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje G2]
[0057] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil);
R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil)) (preferirano atom vodonika);
R<3>je grupa predstavljena sa
gde je
prsten C<1>opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; i
prsten C<2>opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je
od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje G3]
[0058] Jedinjenje (I) pri čemu
R<1>je C1-6alkil grupa (preferirano C1-3alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil)) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(b) cijano grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, tiazolinil); R<2>je atom vodonika;
R<3>je grupa predstavljena sa
gde je
prsten C<1>opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota; i
prsten C<2>opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje jedan atom azota,
(preferirano piridil, pirimidinil, piridazinil ili oksazolil), od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora);
prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je
od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora),
(2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora),
(3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i
(4) C1-6alkenildioksi grupe (na primer, metilendioksi),
ili njegova so.
[Jedinjenje G4]
[0059] Jedinjenje (I) izabrano od
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il) (2,4’-bipiridin-3-il)metanona,
2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona,
2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona i
(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona
ili njihove soli.
[0060] Kada je jedinjenje (I) u obliku soli, njihovi primeri uključuju soli metala, soli amonijuma, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselim amino kiselinama. U preferirane primere soli metala spadaju soli alkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalijuma, soli zemno alkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma; so aluminijuma. U preferirane primere soli sa organskom bazom spadaju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom. U preferirane primere soli sa neroganskom kiselinom spadaju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom. U preferirane primere soli sa organskom kiselinom spadaju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom. U preferirane primere soli sa baznom amino kiselinom spadaju soli sa argininom, lizinom, ornitinom. U preferirane primere soli sa kiselom amino kiselinom spadaju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.
[0061] Od navedenih, preferirana je farmaceutski prihvatljiva so. Na primer, kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, primeri njegovih soli obuhvataju neorganske soli kao što su
4
soli alkalnih metala (na primer, so natrijuma, so kalijuma), soli zemno alkalnih metala kao što su (na primer, so kalcijuma, so magnezijuma), so amonijuma, a kada jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu u primere njegovih soli spadaju soli sa neorganskom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i soli sa organskom kiselinom kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina.
[Postupak izrade]
[0062] Jedinjenje iz ovog pronalaska i početna jedinjenja mogu da se izrade postupkom poznatim kao takvim, na primer postupkom pokazanim u niže datim šemama. U daljem tekstu "sobna temperatura" generalno označava 0 - 40°C i , ukoliko nije drugačije navedeno, svaki simbol u hemijskim formulama opisanim u šemama je kako je prethodno definisano. U formulama, svako jedinjenje uključuje soli a primeri takve soli obuhvataju soli slične sa solima jedinjenja iz ovog pronalaska. Jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može da se koristi direktno kao reaktivna smeša ili kao sirovi produkt za narednu reakciju. Može takođe da se izoluje iz reaktivne smeše uobičajenim postupkom i može lako da se prečisti postupcima razdvajanja kao što su rekristalizacija, destilacija, hromatografija. Kada je jedinjenje u formuli nabavljeno na tržištu, tako nabavljeni produkt može takođe da se koristi direktno. Kada svaki prsten u formuli (I) ima supstituent, odgovarajući prekursor takođe ima isti suptituent.
[0063] Kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksilnu grupu, hidroksi grupu ili heterocikličnu grupu, ove grupe mogu da se zaštite zaštitnim grupama koje se generalno koriste u hemiji peptida. Uklanjanjem zaštitne grupe, ukoliko je potrebno nakon reakcije, može da se dobije ciljano jedinjenje. Zaštita i deprotekcija mogu da se izvrše u skladu sa postupkom poznatim kao takvim, na primer postupkom opisanim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts). U niže datim šemama, P<1>je karboksi-zaštitna grupa i P<2>je zaštitna grupa za atom azota, amina ili amida i može da se koristi zaštitna grupa kao takva. Na primer, P<1>je preferirano benzil grupa, metil grupa, etil grupa, tercbutil grupa a P<2>je preferirano tercbutoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa, benzil grupa.
[0064] Primeri "odlazeće grupe" za LG<1>- LG<4>obuhvataju atom halogena (na primer, atom hlora, brom atom, atom joda), C1-6alkilsulfoniloksi grupu opciono supstituisanu sa atomom(ima) halogena) (na primer, atom hlora, brom atom, atom joda) (na primer, metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi), C6-10arilsulfoniloksi grupu opciono supstituisanu sa C1-6alkil grupom(ama) (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil) (na primer, benzensulfoniloksi, ptoluensulfoniloksi), C1-6alkilsulfonil (na primer, metansulfonil, etansulfonil). Pored toga, supstituent sposoban da se konvertuje u odlazeću grupu je obuhvaćen u LG<1>- LG<4>i može da bude konvertovan u odlazeću grupu reakcijom poznatom kao takvom u željenoj fazi. Na primer, kada je LG<1>- LG<4>metiltio grupa, ona se konvertuje u metansulfonil grupu reakcijom oksidacije.
[0065] Svaka od niže datih faza može da se izvede bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspendovanjem materijala početnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču pre reakcije. U ovom slučaju, rastvarač može da se koristi sam ili dva ili više ovakvih rastvarača mogu da se izmešaju u odgovarajućem odnosu i koriste. U specifične primere rastvarača korišćenih za postupke izrade jedinjenja iz ovog pronalaska spadaju sledeći alkoholi: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol; etri: dietil etar, diizopropil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan; aromatični ugljovodonici: benzen, hlorbenzen, toluen, ksilen; zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan; amidi: N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, heksametilfosforni triamid; halogenizovani ugljovodonici: dihlormetan, hlorform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloretan; nitrili: acetonitril, propionitril; sulfoksidi: dimetilsulfoksid; aromatične organske baze: piridin, lutidin; kiseli anhidridi: sirćetni anhidrid; organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina; estri: metil acetat, etil acetat, butil acetat; ketoni: aceton, metiletilketon.
[0066] Specifični primeri uklanjanja baze ili kiseline korišćeni u postupku izrade jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju sledeće: neorganske baze: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid; bazne soli: natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat; organske baze: trietilamin, diizopropiletilamin, tributilamin, cikloheksildimetilamin, piridin, lutidin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilpirolidin, N-metilmorfolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol; alkokside metala: natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum tercbutoksid; hidride alkalnih metala: natrijum hidrid, kalijum hidrid; amide metala: natrijum amid, litijumdiizopropilamid, litijumheksametildisilazid; organske litijum reagense: metillitijum, n-butillitijum, sec-butillitijum, terc-butillitijum.
[0067] U specifične primere kiselina ili kiselih katalizatora korišćenih u postupku izrade jedinjenja iz ovog pronalaska spadaju: neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina; organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, oksalna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina; Lewis-ova kiselina: kompleks bor trifluorid etar, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid.
[0068] Jedinjenje (I) može da bude sintetizovano, na primer, u skladu sa Postupkom A izrade, Postupkom B izrade, koji su niže objašnjeni.
[0069] Simboli u svkakoj šemi u postupku izrade su kako je prethodno definisano, ukoliko nije drugačije navedeno. U svakoj reakciji u Postupku A i B izrade, R<a>je atom vodonika ili opciono supstituisana C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil), ili dva R<a>u kombinaciji opciono formiraju prsten kao što je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan.
[Postupak izrade A]
[0070]
4
Šema 1
gde je svaki simbol kako je prethodno definisano.
[0071] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se izradi nizom reaktivnih faza od Faze A-1 do Faze A-4.
(Faza A-1)
[0072] Jedinjenje (5) može da se izradi reakcijom jedinjenja (2) sa jedinjenjem (3) ili jedinjenjem (4) (R<3>= 4-pirimidinil). Reakcija se izvodi u prisustvu metalnog katalizatora. Metalni katalizator je preferirano jedinjenje paladijuma [na primer, paladijuma(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma(II), dihlorbis(trietilfosfin)paladijuma(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), kompleks paladijum(II) acetata i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena]. Količina korišćenog metalnog katalizatora je približno 0.000001 - 1.0 mola po 1 mol jedinjenja (2). Metalni katalizator može da se koristi zajedno sa fosfin ligandom. Količina korišćenog fosfin liganda je približno 0.01 -5 mola po 1 molu jedinjenja (2). U primere fosfin liganda spadaju trifenilfosfin, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, tri-terc-butilfosfin. Pored toga, može da se koristi i so kao što je tri-terc-butilfosfin tetrafluoroborat. Reakcija se generalno izvodi u prisustvu baze. U primere baze spadaju neorganske baze, bazne soli. Kada se želi, reakcija može da se izvede dodavanjem aditiva kao što su bakar(I) cijanid, bakar(I) bromid. Količina jedinjenja (3) ili jedinjenja (4) koja se koristi je približno 0.8 - 10 mola po 1 molu jedinjenja (2). Količina korišćene baze je približno 1 - 20 mola po 1 molu jedinjenja (2). Količina korišćenog aditiva je približno 0.000001 - 5.0 mola po 1 molu jedinjenja (2). Kada je metalni katalizator koji se koristi u reakciji nestabilan u prisustvu kiseonika, reakcija se preferirano izvodi u struji inertnog gasa kao što su argon gas, azot gas. Prednost je kada se reakcija izvodi u rastvaraču inertnom prema reakciji. Mada rastvarač nije posebno ograničavajući sve dok se izvodi reakcija, u preferirane primere rastvarača spadaju alkoholi, etri, aromatični ugljovodonici, zasićeni ugljovodonici, amidi, halogenizovani ugljovodonici, nitrili, estri, voda i smeše ovih rastvarača. Iako vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koriste, ono je generalno od 1 min - 200 h. Temperatura reakcije je preferirano 0 - 150°C. Pored toga, reakcija može da se izvede zračenjem mikrotalasima kako bi se potpomogla reakcija.
(Faza A-2)
[0073] Jedinjenje (5) može takođe da se izradi reakcijom jedinjenja (6) sa jedinjenjem (7). Reakcija se izvodi na isti način kao u Fazi A-1.
[0074] Kada se želi, jedinjenje (5) izrađeno u Fazi A-1 ili Fazi A-2 može da se podvrgne fazi redukcije. Na primer, kada jedinjenje (5) sadrži N-oksid ili atom halogena, oni mogu da se uklone reakcijom redukcije poznatom kao takvom uz korišćenje paladijum ugljenika.
(Faza A-3)
[0075] Jedinjenje (8) može da se izradi uklanjanjem zaštitne grupe P<1>iz jedinjenja (5).
Uklanjanje zaštitne grupe može da se izvrši u skladu sa postupkom poznatim kao takvim, na primer, postupkom opisanim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
[0076] Jedinjenje (8) može takođe da se izradi u skladu sa poznatim postupkom ili postupkom analognim sa njim.
(Faza A-4)
[0077] Jedinjenje (I) može da se izradi reakcijom karboksilne kiseline (8) ili njenog reaktivnog derivata sa jedinjenjem (9). U primere reaktivnog derivata karboksilne kiseline spadaju kiseli halidi kao što su kiseli hloridi, kiseli bromidi; kiseli amidi sa pirazolom, imidazolom, benzotriazolom; smeše kiselih anhidrida sa sirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, buternom kiselinom; kiseli azidi; aktivirani estri kao što su dietoksifosfat estar, difenoksifosfat estar, p-nitrofenil estar, 2,4-dinitrofenil estar, cijanometil estar, pentahlorfenil estar, estar sa N-hidroksisukcinimidom, estar sa N-hidroksiftalamidom, estar sa 1-
4
hidroksibenzotriazolom, estar sa 6-hlor-1-hidroksibenzotriazolom, estar sa 1-hidroksi-1H-2-piridonom; aktivirani tioestri kao što su 2-piridil tioestar, 2-benzotiazolil tioestar. Jedinjenje (I) može takođe da se izradi direktnom reakcijom karboksilne kiseline (8) sa jedinjenjem (9) u prisustvu odgovarajućeg kondenzacionog sredstva, umesto da se koristi reaktivni derivat. U primere kondenzacionog sredstva spadaju N,N’-disubstituisani karbodiimidi kao što su N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (WSC) hidrohlorid; azolidi kao što je N,N’-karbonildiimidazol; sredstva za dehidrataciju kao što su N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin, fosfor oksihlorid, alkoksiacetilen; 2-halogenopiridinijumi kao što su 2-hlormetilpiridinijum jodid, 2-fluoro-1-metilpiridinijum jodid; fosforilcijanidi kao što je dietilfosforilcijanid; 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TATU). Kada se koristi sredstvo za kondenzaciju, smatra se da se reakcija vrši preko reaktivnog derivata karboksilne kiseline (8). Količina karboksilne kiseline (8) ili njenog reaktivnog derivata koji se koristi je generalno približno 0.8 - 5 mola po 1 molu jedinjenja (9). Prednost je kada se ova reakcija izvodi u inertnom rastvaraču. Mada rastvarač nije posebno ograničavajući sve dok reakcija napreduje, u preferirane primere rastvarača spadaju etri, aromatini ugljovodonici, zasićeni ugljovodonici, amidi, halogenizovani ugljovodonici, nitrili, sulfoksidi, aromatične organske baze, smeše ovih rastvarača. Reakcija može da se izvede u prisustvu bazne soli, organske baze kako bi se unapredila reakcija. Pored toga, kada se u toku reakcije oslobađa kisela supstanca, za njeno uklanjanje iz sistema reakcije može da se koristi bazna so, organska baza. Iako vreme reakcije varira u zavisnosti od upotrebljenog reagensa ili rastvarača, ono je generalno od 10 min - 72 h. Temperatura reakcije je preferirano 0 - 100°C.
[Postupak izrade B]
[0078]
(Šema 2)
4
gde je svaki simbol kako je prethodno definisano.
[0079] Jedinjenje (I) može takođe da se izradi sekvencama iz faza reakcije od Faze B-1 do Faze B-2.
(Faza B-1)
[0080] Jedinjenje (11) može da se izradi reakcijom karboksilne kiseline (10) ili njenog reaktivnog derivata sa jedinjenjem (9). Reakcija može da se izvede na isti način kao u Fazi A-4.
(Faza B-2)
[0081] Jedinjenje (I) može da se izradi reakcijom jedinjenja (11) sa jedinjenjem (3) ili jedinjenjem (4) (R<3>= 4-pirimidinil). Reakcija može da se izvede na isti način kao u Fazi A-1.
[Postupak izrade C]
[0082]
(Šema 3)
gde je M<1>radikal atoma magnezijuma i atoma halogena izdvojen od Grignardovog reagensa ili radikal atoma litijuma izdvojen iz reagensa organskog litijuma; a svi drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0083] Jedinjenje (9) može da bude komercijalno raspoloživ produkt ili može da se izradi po sekvenci faza reakcije od Faze C-1 do Faze C-2. Alternativno, jedinjenje (9) može takođe da se izradi u skladu sa poznatim postupkom ili postupkom analognim sa njim.
4
(Faza C-1)
[0084] Jedinjenje (14) u kome je R2atom vodonika može da se izradi reakcijom jedinjenja (12) sa reagensom organskog metala (13). U primere reagensa organskog metala spadaju Grignardov reagens, reagensi organskog litijuma. Količina upotrebljenog reagensa organskog metala je približno 1 - 10 mola po 1 molu jedinjenja (12). Prednost je da se ova reakcija izvodi u rastvaraču inertnom prema reakciji. Mada rastvarač nije posebno ograničavajući sve dok reakcija teče, u preferirane primere rastvarača spadaju etri, aromatični ugljovodonici, zasićeni ugljovodonici, amidi, halogenizovani ugljovodonici, nitrili, sulfoksidi, smeše ovih rastvarača. Iako vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koriste, ono je generalno 10 min - 100 h. Temperatura reakcije je preferirano -78 - 50°C.
[0085] Kada je potrebno, dobijeno jedinjenje može da se podvrgne fazi alkilacije. Na primer, dobijeno jedinjenje može da reaguje sa jedinjenjem predstavljeno formulom R<2a>LG<4>gde je R<2a>opciono supstituisana C1-6alkil grupa, u prisustvu baze.
(Faza C-2)
[0086] Jedinjenje (9) može da se izradi uklanjanjem zaštitne grupe P<2>iz jedinjenja (14).
Uklanjanje zaštitne grupe može da se izvede u skladu sa poznatim postupkom, na primer postupkom opisanim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
[0087] Početno jedinjenje i/ili dobijeni međuproizvod prethodno pomenutog jedinjenja (I) može da formira so, što nije posebno ograničavajuće sve dok reakcija može da se izvodi a, na primer, koriste se one soli slične sa solima opciono formirane za gore pomenuto jedinjenje (I).
[0088] U vezi sa konfiguracionim izomerima (E, Z oblici) jedinjenja (I), kada do izomerizacije dođe, oni mogu da se izoluju i prečiste, na primer, opštim načinima razdvajanja kao što su ekstrakcija, rekristalizacija, destilacija, hromatografija, čime može da se dobija čisto jedinjenje. Pored toga, takođe je moguće da se izomerizuje dvostruka veza postupcima opisanim u Jikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry) 14 (The Chemical Society of Japan ed.), stranice 251 do 253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), stranice 273 do 274 ili postupkom u skladu sa njim, upotrebom toplote, kiselog katalizatora, tranzicijom metalnog kompleksa, metalnog
4
katalizatora, radikalnog katalizatora, zračenja svetlošću ili katalizatora jake baze čime se dobija odgovarajući čist izomer.
[0089] Kada se želi, jedinjenje (I) može da se sintetiše postupcima deprotekcije, reakcijom acilacije, reakcijom alkilacije, reakcijom hidrogenacije, reakcijom oksidacije, reakcijom redukcije, reakcijom produženja lanca ugljenika i reakcijom izmene supstituenta, pojedinačnom ili u kombinaciji dve ili više njih.
[0090] U svakoj od prethodno pomenutih reakcija, kada jedinjenje ima funkcionalnu grupu kao što su amino grupa, karboksilna grupa ili hidroksilna grupa, reakcija može da se izvede nakon uvođenja zaštitne grupe koje se generalno koriste u hemiji peptida u ove grupe.
Uklanjanjem zaštitne grupe kako je neophodno nakon reakcije, može da se dobije ciljano jedinjenje.
[0091] U primere zaštitnih grupa spadaju formil; C1-6alkil-karbonil (na primer, acetil, propionil), fenilkarbonil, C1-6alkoksi-karbonil (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil), feniloksikarbonil, C7-10aralkiloksi-karbonil (na primer, benziloksikarbonil), tritil, ftaloil, od kojih je svaka opciono supstituisana. U primere supstituenta spadaju atom halogena (na primer, fluor, hlor, brom, jod), C1-6alkil-karbonil (na primer, acetil, propionil, valeril), nitro. Broj supstituenata je, na primer, 1 do 3.
[0092] Postupak uklanjanja zaštitne grupe može da se izvede u skladu sa poznatim postupkom a može da se koristi, na primer, postupak koji koristi kiselinu, bazu, ultravioletne zrake, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbamat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat, postupak redukcije.
[0093] Ovako dobijeno jedinjenje (I), njegov međuproizvod u drugim reakcijama i njegova početna jedinjenja mogu da se izoluju i prečiste iz reaktivne smeše u skladu sa postupcima poznatim kao takvim, na primer, ekstrakcijom, koncentracijom, neutralizacijom, filtracijom, destilacijom, rekristlizacijom, hromatografijom na koloni, hromatografijom na tankom sloju, preparativnom visoko efikasnom tečnom hromatografijom (preparativna HPLC), preparativnom tečnom hromatografijom pod umerenim pritiskom (Preparativna LC umerenog pritiska).
[0094] So jedinjenja (I) može da se izradi po poznatom postupku. Na primer, kada je jedinjenje (I) bazno jedinjenje, ono može da se izradi dodavanjem neorganske kiseline ili organske kiseline ili kada je jedinjenje (I) kiselo jedinjenje, dodavanjem organske baze ili neorganske baze.
4
[0095] Jedinjenje (I) može da se koristi kao prolek a prolek jedinjenja (I) se odnosi na jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) kao rezultat reakcije sa enzimom, želudačnom kiselinom, pod fiziološkim uslovima in vivo, tako da se jedinjenje koje se podvrgava enzimatičkoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi konvertuje u jedinjenje (I) a jedinjenje koje se podvrgava hidrolizi želudačnom kiselinom konvertuje u jedinjenje (I).
[0096] Primeri proleka jedinjenja (I) uključuju
(1) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) postupku acilacije, alkilacije ili fosforilacije (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) procesu eikosanoilacije, alanilacije, pentilaminokarbonilacije, (5-metil-2-okso-1,3-dioksoln-4-il)metoksikarbonilacije, tetrahidrofurilacije, pirolidilmetilacije, pivaloiloksimetilacije, terc-butilacije, etoksikarbonilacije, terc-butoksikarbonilacije, acetilacije, ciklopropilkarbonilacije);
(2) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) procesu acilacije, alkilacije, fosforilacije ili boracijacije (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) procesu acetilacije, palmitoilacije, propanoilacije, pivaloilacije, sukcinilacije, fumarilacije, alanilacije ili dimetilaminometilkarbonilacije); (3) jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) procesu esterifikacije ili amidacije (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) procesu etilestarifikacije, fenilestarifikacije, karboksimetilestarifikacije, dimetilaminometilestarifikacije, pivaloiloksimetilestarifikacije, etoksikarboniloksietilestarifikacije, ftalidilestarifikacije, (5-metil-2-okso-1,3-dioksoln-4-il)metilestarifikacije, cikloheksiloksikarboniletilestarifikacije ili metilamidacije). Bilo koje od ovih jedinjenja može da se izradi od jedinjenja (I) u skladu sa postupkom poznatim kao takvim.
[0097] Prolek jedinjenja (I) može takođe da bude jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima, kako je opisano u "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0098] U ovoj specifikaciji, jedinjenje (I) je ponekad skraćenica od "jedinjenje iz ovog pronalaska".
[0099] Kada jedinjenje (I) ima izomere kao što su optički izomer, stereoizomer, rotamer, ovi izomeri i njihove smeše su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I). Na primer, kada jedinjenje (I) ima optičke izomer, optički izomer izdvojen iz ovog jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I). Ovi izomeri mogu da se dobiju kao pojedinačni produkt u skladu sa postupcima sinteze ili postupcima razdvajanja poznatim kao takvim (na primer, koncentracija, ekstrakcija rastvarača, hromatografija na koloni, rekristalizacija).
[0100] Jedinjenje (I) može da bude kristal a oblik pojedinačnog kristala i smeša kristalnih oblika su obuhvaćeni u jedinjenju (I). Kristal može da se izradi kristalizacijom u skladu sa postupkom kristalizacije poznatim kao takvim.
[0101] Jedinjenje (I) može da bude hidrat, ne-hidrat, solvat ili ne-solvat.
[0102] Jedinjenje (I) može da bude obeleženo sa izotopom (na primer,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I).
[0103] Jedinjenje (I) takođe obuhvata oblik deuterijum konverzije, pri čemu je<1>H konvertovan u<2>H(D).
[0104] Jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili njegova so. Kokristal ili njegova so označava kristalnu supstancu sastavljenu od dve ili više specijalnih čvrstih supstanci na sobnoj temperaturi od kojih svaka ima različite fizičke osobine (na primer, strukturu, tačku topljenja, temperaturu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost i stabilnost). Kokristal ili njegova so mogu da se izrade u skladu sa postupkom kokristalizacije poznatim kao takvim.
[0105] Jedinjenje (I) može takođe da se koristi kao PET tragač.
[0106] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima malu toksičnost i može da se koristi kao takvo ili u obliku farmaceutske kompozicije mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, na sisarima (na primer, ljudi, miševi, pacovi, zečevi, psi, mačke, goveda, konji, svinje, majmuni) kao sredstvo za profilaksu ili tretman različitih niže navedenih bolesti.
[0107] Kao farmaceutski prihvatljivi nosači, mogu da se koriste različite organske ili neorganske supstance koje se uobičajeno koriste kao materijali za izradu. Ovi materijali su inkorporirani kao ekscipijenti, lubrikansi, vezivna sredstva ili sredstva za raspadanje za čvrste preparate, ili kao rastvarači, solubilizatori, sredstva za suspenziju, sredstva za izotoničnost, sredstva za puferovanje i antipeneće sredstvo za tečne preparate a, ukoliko je potrebno, mogu da se dodaju aditivi preparatima kao što su konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač.
[0108] U preferirane primere ekscipijenta spadaju laktoza, saharoza, D-manitol, D-sorbitol, skrob, želatinizirani skrob, dekstrin, kristalna celuloza, nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, arapska guma, pululan, laka anhidrovana silicijumova kiselina, sintetski aluminijum silikat i magnezijum alumino metasilikat.
1
[0109] U preferirane primere lubrikansa spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i koloidni silicijum.
[0110] U preferirane primere vezivnog sredstva spadaju želatinizirani skrob, saharoza, želatin, arapska guma, metilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, trehaloza, dekstrin, pululan, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon.
[0111] U preferirane primere sredstva za raspadanje spadaju laktoza, saharoza, skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, kroskarmeloza natrijum, natrijum karboksimetil skrob, laka anhidrovana silicijumova kiselina i nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza.
[0112] U preferirane primere rastvarača spadaju voda za injekcije, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i ulje semena pamuka.
[0113] U preferirane primere sredstva za solubilizaciju spadaju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, trehaloza, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holestarol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salicilat i natrijum acetat.
[0114] U preferirane primere sredstva za suspendovanje spadaju surfaktanti kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat; hidrofilni polimeri kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza; polisorbati; i polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje.
[0115] U preferirane primere sredstva za izotoničnost spadaju natrijum hlorid, glicerol, D-manitol, D-sorbitol i glukoza.
[0116] U preferirane primere pufera spadaju puferi kao što su fosfatni, acetatni, karbonatni, citratni.
[0117] U preferirane primere antipenećeg sredstva spada benzil alkohol.
[0118] U preferirane primere konzervansa spadaju p-oksibenzoati, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidroacetatna kiselina i sorbinska kiselina.
[0119] U preferirane primere antioksidansa spadaju sulfit i askorbat.
[0120] U preferirane primere boja spadaju katran boje za hranu rastvorljive u vodi (na primer, boje za hranu kao što su Food Color Red Nos.2 i 3, Food Color Yellow Nos.4 i 5, Food Color Blue Nos.1 i 2 food colors), lake boje nerastvorne u vodi (na primer, aluminijumova so
2
prethodno pomenute katran boje za hranu rastvorljive u vodi) i prirodne boje (na primer, βkaroten, hlorofil, crveni gvožđe oksid).
[0121] U preferirane primere zaslađivča spadaju saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam i stevia.
[0122] U primere doznih oblika farmceutske kompozicije spadaju oralni preparati kao što su tablete (uključujući tablete obložene šećerom, tablete obložene filmom, sublingvalne tablete, oralne raspadajuće tablete), kapsule (uključujući meke kapsule, mikro kapsule), granule, praškovi, trohee, sirupi, emulzije, suspenzije, filmovi (na primer, oralno raspadajući filmovi) i parenteralna sredstva kao što su injekcije (na primer, subkutane injekcije, intravenske injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, kontinuirane infuzije), preparati za spoljnu upotrebu (na primer, dermalni preparati, masti), supozitorije (na primer, rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), pelete, nazalni preparati, pulmonarni preparati (inhalanti), kapi za oči.
[0123] Ovi preparati mogu redom bezbedno da se primene oralno ili parenteralno (na primer, topična, rektalna, intravenska primena).
[0124] Ovi preparati mogu da budu preparati sa kontrolisanim oslobađanjem (na primer, mikrokapsule sa kontinuiranim oslobađanjem) kao što su preparati sa trenutnim oslobađanjem ili preparati sa kontinuiranim oslobađanjem.
[0125] Farmaceutska kompozicija može da se izradi u skladu sa postupkom koji se uobičajeno koristi u okviru farmaceutskih formulacija, na primer, postupkom opisanim u Japanese Pharmacopoeia.
[0126] Mada sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji varira u zavisnosti od doznog oblika, doza jedinjenja iz ovog pronalaska je, na primer, od približno 0.1 do 100 mt%.
[0127] U toku izrade oralnog preparata, kao neophodan može da se nanese omotač u cilju maskiranja ukusa, enteričkih osobina ili trajnosti.
[0128] U primere podloge za oblaganje koja se koristi spadaju podloga za oblaganje od šećera, podloga film omotača rastvorljivog u vodi, podloga enteričnog film omotača i podloga film omotača za kontinuirano oslobađanje.
[0129] Kao podloga za omotač od šećera koristi se saharoza. Osim toga, u kombinaciji mogu da se koriste jedan ili više izabranih od talka, precipitiranog kalcijum karbonata, želatina, arapske gume, pululana i karnauba voska.
[0130] U primere podloge za film omotač rastvorljiv u vodi spadaju polimeri celuloze kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietil celuloza, metilhidroksietil celuloza; sintetički polimeri kao što su polivinilacetal dietilaminoacetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovačko ime)], polivinilpirolidon; i polisaharidi kao što je pululan.
[0131] U primere podloge za omotač od enteričnog filma spadaju polimeri celuloze kao što su hidroksipropilmetil celuloza ftalat, hidroksipropilmetil celuloza acetat sukcinat, karboksimetiletil celuloza, celuloza acetat ftalat; akrilni polimeri kao što su kopolimer L metakrilne kiseline [Eudragit L (trgovačko ime)], kopolimer LD metakrilne kiseline [Eudragit L-30D55 (trgovačko ime)], kopolimer S metakrilne kiseline [Eudragit S (trgovačko ime)]; i prirodno dobijene supstance kao što je šelak.
[0132] U primere podloge za film omotač sa kontrolisanim oslobađanjem spadaju polimeri celuloze kao što je etil celuloza; i akrilni polimeri kao što su aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (trgovačko ime)], suspenzija etil akrilat-metil metakrilat kopolimer [Eudragit NE (trgovačko ime)].
[0133] Prethodno navedene podloge za oblaganje mogu da se koriste nakon mešanja dve ili više vrsta njih u odgovarajućem odnosu. Za oblaganje, može da se koristi sredstvo za zaštitu od svetlosti kao što su, na primer, titan oksid, crveni gvožđe oksid.
[0134] Jedinjenje iz ovog pronalaska ispoljava malu toksičnost (na primer, akutnu toksičnost, hroničnu toksičnost, genetičku toksičnost, reproduktivnu toksičnost, kardiotoksičnost, karcinogeničnost) i malo sporednih efekata. Prema tome, može da se koristi kao sredstvo za profilaksu ili tretman ili dijagnostiku različitih bolesti kod sisara (na primer ljudi, goveda, konja, pasa, mačaka, majmuna, miševa, pacova).
[0135] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima superiorno inhibitorno delovanje na CH24H i može da spreči smrt nervnih ćelija, porast Aβ i intracerebralnu inflamaciju.
[0136] U skladu sa tim, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno za profilaksu, poboljšanje simptoma, zaustavljanje progresije ili tretman bolesti u kojima je pojačana funkcija CH24H, na primer, neurodegenerativih bolesti.
[0137] U ovoj specifikaciji, "neurodegenerativna bolest" označava bolest povezanu sa denaturacijom nervnog tkiva.
[0138] U specifične primere neurodegenerativne bolesti spadaju Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatična povreda mozga, cerebralna infarkcija, glaukom, multiple skleroza.
4
[0139] Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno za profilaksu, poboljšanje simptoma, supresiju progresije ili tretman bolesti u kojima je pojačana funkcija CH24H, na primer, epilepsije i šizofrenije.
[0140] Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno za profilaksu, poboljšanje simptoma, supresiju progresije ili tretman bolesti u kojima je pojačana funkcija CH24H, na primer, spazma.
[0141] Doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljane bolesti i simptoma. Na primer, kada se primenjuje oralno na odraslom pacijentu (telesne težine 60 kg), doza je približno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine po dozi, preferirano 0.05 do 30 mg/kg telesne težine po dozi, još poželjnije 0.1 do 10 mg/kg telesne težine po dozi a poželjno je da se ova količina primeni u 1 do 3 porcije dnevno.
[0142] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje za svaku od prethodno navedenih bolesti, može da se koristi u odgovarajućoj kombinaciji sa medikamentom ili postupkom lečenja koji se generalno primenjuje za tu bolest.
[0143] Primeri medikamenta (u daljem tekstu označeni kao "pridruženi lek") koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska uključuju inhibitore acetilholin esteraze (na primer, donepezil, rivastigmin, galantamin, zanapezil), sredstva protiv demencije (na primer, memantin), inhibitore produkcije sekrecije, akumulacije, koagulacije i/ili depozicije β amiloid proteina, inhibitore β sekretaze (na primer, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralin, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-
metoksibifenil-4-il)metoksitetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralin, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metilbifenil-4-il)metoksitetralin, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metoksibifenil-4-il)metoksitetralin, 6-(2’,4’-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(3’,4’-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, njihov optički aktivan oblik, njihovu so i njihov hidrat, OM99-2 (WO01/00663)), inhibitorno sredstvo γ sekretaze, inhibitorno sredstvo koagulacije β amiloid proteina (na primer, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-11-514333), PPI-558 (JP-A2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), β amiloid vakcine, enzim degradacije β amiloida, aktivatore cerebralne funkcije (na primer, aniracetam, nicergolin), druge terapeutske lekove za Parkinsonovu bolest [(na primer, agoniste dopamin receptora (na primer, L-DOPA, bromokriptin, pergolid, talipeksol, pramipeksol, Cabergoline, adamantadin), inhibitore monoamin oksidaze (MAO) (na primer, deprenil, Selgiline (selegilin), remacemid, riluzol), antiholinergična sredstva (na primer, triheksifenidil, biperiden), COMT inhibitore (na primer, entakapon)], terapeutske lekove za amiotrofičnu lateralnu sklerozu (na primer, riluzol, neurotrofični faktor), terapeutski lek za nenormalno ponašanje, lutanje zbog progresije demencije (na primer, sedativni lekovi, antianksiozni lekovi), inhibitore apoptoze (na primer, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotere neuronalne diferencijacije ili regeneracije (na primer, leteprinim, ksaliproden (SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptid, 5,6-dimetoksi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 5,6-dimetoksi-2-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 6-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-f]izoindol i njihove optički aktivne oblike, njihove soli i hidrate), antidepresante (na primer, desipramin, amitriptilin, imipramin, tramadol), antiepileptični lek (na primer, lamotrigin), antianksiozne lekove (na primer, benzodiazepin), ne-steroidne antiinflamatorne lekove (na primer, meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin, indometacin), antireumatične lekove koji modifikuju bolest (DMARDs), anti-citokine lekove (na primer, TNF inhibitor, inhibitor MAP kinaze), steroidne lekove (na primer, deksametazon, heksestrol, kortizon acetat), terapeutska sredstva za inkontinenciju ili učestalo mokrenje (na primer, flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid), inhibitore fosfodiesteraze (na primer, sildenafil (citrat)), agoniste dopamina (na primer, apomorfin), antiaritmike (na primer, meksiletin), seksualne hormone ili njihove derivate (na primer, progesteron, estradiol, estradiol benzoat), terapeutska sredstva za osteoporozu (na primer, alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, dinatrijum pamidronat, natrijum alendronat hidrat, dinatrijum inkadronat), parat hormon (PTH), antagoniste kalcijum receptora, terapeutske lekove za insomniju (na primer, benzodiazepin medikament, non-benzodiazepin medikament, agonist melatonina), terapeutske lekove za šizofreniju (na primer, tipična antipsihotična sredstva kao što je haloperidol; atipična antipsihotična sredstva kao što su klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol; medikament koji deluje na metabotropični glutamat receptor ili glutamat receptor konjugovan sa jonskim kanalom; inhibitor fosfodiesteraze).
[0144] Pored toga, koristi se kombinacija sa postupkom transplantacije neuronalnih matičnih ćelija ili neuronalnih prekursor ćelija izrađenih od embrionih matičnih ćelija ili nervnog tkiva, ili neuronalnog tkiva fetusa i kombinovana upotreba sa farmaceutskim sredstvom kao što je imunosupresant nakon transplantacije.
[0145] Dve ili više vrsta prethodno navedenih pridruženih lekova mogu da se koriste u kombinaciji u odgovarajućem odnosu.
[0146] Takođe je moguće da se primeni jedinjenje iz ovog pronalaska u svakoj od prethodno navedenoj bolesti u kombinaciji sa biološkim sredstvom (na primer, antitelom, pripremljenom vakcinom) ili kao kombinovana terapija u kombinaciji sa postupkom terapije genom [0147] Primeri antitela i izrađene vakcine uključuju vakcinu pripremljenu za angiotenzin II, vakcinu pripremljenu za CETP, CETP antitelo, TNFα antitelo i antitelo za druge citokine, vakcinu izrađenu za amiloid β, vakcinu za dijabetes tip 1 (na primer, DIAPEP-277 proizvođača Peptor Ltd.), anti-HIV antitelo, pripremljenu HIV vakcinu, antitelo ili vakcinu pripremljenu za citokin, renin-angiotenzin enzim i njihov produkt, antitelo ili vakcinu pripremljenu za enzim ili protein uključen u metabolizam lipida u krvi, antitelo ili vakcinu za enzim ili protein uključen u koagulaciju krvi ili fibrinolitički sistem, antitelo ili vakcinu izrađenu za protein uključen u metabolizam šećera ili rezistenciju insulina.
[0148] Pored toga, moguća je kombinovana upotreba sa biološkim preparatima uključenim u faktor rasta kao što su GH, IGF.
[0149] Primeri postupka genske terapije uključuju postupak tretmana sa genom povezanim sa citokinom, renin-angiotenzin enzimom i njihovim produktom, G proteinom, G protein konjugovanim receptorom i njegovim enzimom fosforilacije, postupak tretmana sa mamcem DNK kao što je NFκB mamac, postupak tretmana sa nesmislenom sekvencom, postupak tretmana sa genom povezanim sa enzimom ili proteinom ukjučenim u metabolizam lipida u krvi (na primer, gen povezan sa metabolizmom, izlučivanjem ili apsorpcijom holesterola ili griglicerida ili HDL-holestarola ili fosfolidpida u krvi), postupak tretmana sa genom povezanim sa enzimom ili proteinom uključenim u terapiju angiogeneze usmerenim na opstrukciju perifernih krvnih sudova (na primer, faktori rasta kao što su HGF, VEGF), postupak tretmana sa genom povezanim sa proteinom uključenim u metabolizam šećera ili rezistenciju insulina, nesmislenom sekvencom DNK za citokin kao što je TNF.
[0150] Pored toga, moguća je upotreba u kombinaciji sa različitim postupcima regeneracije organa kao što su regeneracija srca, regeneracija bubrega, regeneracija pankreasa, regeneracija krvnih sudova ili terapija transplantacije ćelija korišćenjem ćelija koštane srži (mijelomonocitne ćelije, mijeloidne matične ćelije) ili veštačkog organa korišćenjem bioinžinjering tkiva (na primer, veštački krvni sudovi ili listovi ćelija srčanog mišća).
[0151] Vreme primene jedinjenja iz ovog pronalaska i vreme primene pridruženog leka nisu ograničeni, i mogu da se primene istovremeno ili po odgovarajućem rasporedu na subjektu na kome se primenjuju. Osim tog, jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek mogu da se primene kao dve vrste preparata od kojih svaka sadrži aktivni sastojak ili u jednom preparatu koji sadrži oba aktivna sastojka.
[0152] Doza pridruženog leka može da bude na odgovarajući način određena na osnovu doze primenjene u kliničkim situacijama. Odnos mešavine jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka može da bude na odgovarajući način određen u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljane bolesti, simptoma, kombinacije. Kada je subjekt za primenu čovek, pridruženi lek može da se koristi, na primer, u količini od 0.01 - 100 delova težine u odnosu na 1 deo težine jedinjenja iz ovog pronalaska.
Primeri
[0153] Ovaj pronalazak je u detaljima objašnjen upućivanjem na Primere, Eksperimentalne Primere i Primere Formulacija, koje ne treba tumačiti kao ograničavajuće, obzirom da je okvir pronalaska definisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0154] U narednim primerima, "sobna temperatura" generalno znači približno 10°C do približno 35°C. Odnosi navedeni za smeše rastvarača su odnosi smeše volumena, ukoliko nije drugačije naznačeno. % označava mt%, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0155] U hromatografiji na koloni silika gela, NH označava upotrebu aminopropilsilanvezanog silika gela. U HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija), C18 označava upotrebu oktadecil-vezanog silika gela. Odnosi rastvarača za eluaciju su zapreminski odnosi smeše, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0156] Skraćenice korišćene u specifikaciji znače sledeće.
THF: tetrahidrofuran
DME: 1,2-dimetoksietan
DMF: N,N-dimetilformamid
DMA: N,N-dimetilacetamid
DMSO: dimetil sulfoksid
ESI: elektrosprej jonizacija
APCI: atmosferska hemijska jonizacija
[M+H]<+>: pik molekularnog jona
M: mol koncentracija
N: N koncentracija
IPE: diizopropil etar
HATU: 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat DMTMM: dimetoksi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid
HPLC: visoko efikasna tečna hromatografija
TFA: trifluorosirćetna kiselina
mp: tačka topljenja
[0157]<1>H NMR (spektar protona nuklearne magnetne rezonance) se meri Fouriertransformantnim tipom NMR. Za analize,koristi se ACD/SpecManager (trgovačko ime). Pikovi sa veoma slabim protonima kao što su hidroksi grupa i amino grupa su opisani u beleškama.
[0158] MS (maseni spektar) se meri pomoću LC/MS (tečna hromatografija maseni spektrometar). Kao postupak jonizacije, koristi se metod ESI (elektrosprej jonizacija), ili postupak APCI (hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom). Rezultati su dati kako je nađeno. Generalno, uočen je pik molekularnog jona. U slučaju jedinjenja koje ima tercbutoksikarbonil grupu (-Boc), pik nakon eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili tercbutil grupe može da bude uočen kao fragmentni jon. U slučaju jedinjenja koje ima hidroksi grupu (-OH), pik nakon eliminacije H2O može da bude uočen kao fragmentni jon. U slučaju soli, generalno se uočava pik molekularnog jona ili pik fragmentnog jona.
[0159] Vrednost analize elemenata (Anal.) pokazuju izračunatu vrednost (izračunato) i nađenu vrednost (nađeno).
Primer 1
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
A) metil 5-metil-2-(piridin-4-il)benzoat
[0160] Smeša metil 2-bromo-5-metilbenzoata (5.2 g), piridin-4-borne kiseline (4.2 g), natrijum karbonata (4.8 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (1.3 g), vode (10 mL) i DME (50 mL) se zagreva pod refluksom u toku noći u atmosferi azota. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko silika gela. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m) .
B) hidrohlorid 5-metil-2-(piridin-4-il)benzoeve kiseline
[0161] Smeša metil 5-metil-2-(piridin-4-il)benzoata (8.8 g), 6 N rastvora hlorovodonične kiseline (65 mL) i sirćetne kiseline (100 mL) se zagreva pod refluksom u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a dobijena čvrsta supstanca se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.6 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>214.3.
C) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
[0162] Suspenzija hidrohlorida 5-metil-2-(piridin-4-il)benzoeve kiseline (0.33 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.38 g), HATU (0.75 g) i trietilamina (0.92 mL) u DMF (5.0 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i nakon toga prečisti preparativnom HPLC (C18, mobilna faza: voda /acetonitril (sadrži 0.1% TFA)), dobijena frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.33 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-1.13 (2H, m), 1.22-1.49 (2H, m), 2.20-2.47 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.82-3.09 (2H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 6.99-7.28 (6H, m), 7.29-7.49 (4H, m), 8.52-8.66 (2H, m).
Primer 2
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-il)metanon
A) etil 3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0163] U smešu etil acetoacetata (7.1 mL) i rastvora 2 M metilamina u THF (28 mL) se u vodenom kupatilu doda jod (2.2 g) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim slanim rastvorom i ekstrahuje sa smešom etil acetat/THF. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom.
[0164] U rastvor dobijenog ostatka u toluenu (60 mL) se dodaju trietilamin (12 mL) i izonikotinoil hlorid (5.2 g) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa zasićenim slanim rastvorom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom.
[0165] Suspenzija dobijenog ostatka i hidroksilamin hidrohlorida (2.6 g) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se zagreva 3 h pod refluksom i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.95 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>233.2.
B) 3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina
[0166] U rastvor etil 3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilata (0.95 g) u smeši rastvarača THF (20 mL)/metanol (10 mL) se doda 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (5.0 mL) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ispere sa etil acetatom. Dobijeni vodeni sloj se zakiseli sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline, u to se dodaje natrijum hlorid sve dok smeša ne postane zasićena i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.48 g).
MS (ESI+) : [M+H]<+>204.9.
1
C) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-il)metanon
[0167] Suspenzija 3-metil-5-(piridin-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (0.25 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.35 g), HATU (0.70 g) i trietilamina (0.85 mL) u DMF (5.0 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i nakon toga prečisti preparativnom HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (sadrži 0.1% TFA)) a dobijena frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.29 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.37 (2H, m), 1.41-1.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.05-3.31 (3H, m), 4.21-4.37 (1H, m), 4.54 (1H, s), 7.03-7.34 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.73 (2H, d, J = 5.3 Hz).
Primer 4
4-((4-hidroksi-1-(5-metil-2-(piridin-4-il)benzoil)piperidin-4-il)metil)benzonitril
A) terc-butil 4-(4-bromobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0168] U suspenziju magnezijuma (2.9 g) u dietil etru (50 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi doda 1,2-dibromoetan (0.90 mL) i reaktivna smeša se energično meša 20 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se u kapima u toku 30 min ili duže dodaje rastvor 4-bromobenzil bromida (25 g) u dietil etru (150 mL) na 0°C a nakon toga se u kapima dodaje rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (16 g) u dietil etru (200 mL) u toku 30 min ili duže na 0°C. Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (200 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum
2
sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55 (2H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.71 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
B) terc-butil 4-(4-cijanobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0169] Smeša terc-butil 4-(4-bromobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (35 g), K4Fe(CN)6(12 g), paladijuma(II) acetata (1.1 g), natrijum karbonata (11 g), 2-propanola (7.5 mL) i DMA (150 mL) se meša 12 h na 120°C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa dihlormetanom i filtrira kroz celite. Filtrat se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55-1.56 (2H, m), 2.82 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.87 (2H, brs), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).
C) 4-(4-cijanobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorid
[0170] U rastvor terc-butil 4-(4-cijanobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (19 g) u 1,4-dioksanu (50 mL) se na 0°C doda 4.0 M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (76 mL) i smeša se meša 10 h na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa etil acetatom (100 mL) i dietil etrom (200 mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.3 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.72 (2H, td, J = 13.2, 4.8 Hz), 2.83 (2H, s), 2.93-3.07 (4H, m), 5.00 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).
D) 4-((4-hidroksi-1-(5-metil-2-(piridin-4-il)benzoil)piperidin-4-il)metil)benzonitril
[0171] Po postupku sličnom onome iz Primera 1, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.07-0.93 (1H, m), 0.96-1.14 (1H, m), 1.21-1.54 (2H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 2.55-3.08 (4H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.12-7.50 (7H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.60 (2H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz).
Primer 8
(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)(5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
A) 1-(5-metil-2-(piridin-4-il)benzoil)piperidin-4-on
[0172] Suspenzija hidrohlorida 5-metil-2-(piridin-4-il)benzoeve kiseline (2.0 g), piperidin-4-on hidrohlorida (1.2 g), DMTMM (3.3 g) i N-metilmorfolina (2.6 mL) u DMF (30 mL) se meša 5 h na sobnoj temperaturi i nakon toga u toku noći na 100°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.73 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>295.1.
B) (4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)(5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
[0173] 3 M rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etru (0.84 mL) se na 0°C doda u rastvor 1-(5-metil-2-(piridin-4-il)benzoil)piperidin-4-ona (0.37 g) u THF (10 mL) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na 0°C doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.19 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-1.64 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.58-3.27 (3H, m), 4.18-4.39 (1H, m), 7.09-7.56 (5H, m), 8.61 (2H, d, J = 4.5 Hz).
Primer 9
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-(piridin-4-il)-1,3-benzodioksol-4-il)metanon
4
A) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-bromo-1,3-benzodioksol-4-il)metanon
[0174] Suspenzija 5-bromo-1,3-benzodioksol-4-karboksilne kiseline (0.50 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.59 g), HATU (1.2 g) i trietilamina (1.4 mL) u DMF (5.0 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.85 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>418.1.
B) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-(piridin-4-il)-1,3-benzodioksol-4-il)metanon
[0175] Smeša (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-bromo-1,3-benzodioksol-4-il)metanona (0.50 g), piridin-4-borne kiseline (0.22 g), natrijum karbonata (0.38 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.069 g), vode (0.50 mL) i DME (2.5 mL) se meša 1 h na 150°C pod zračenjem mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.85 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.32 (1H x 1/2, m), 1.03-1.12 (1H x 1/2, m), 1.15-1.36 (2H, m), 1.42-1.74 (2H, m), 2.38-2.52 (1H, m), 2.72 (1H, s), 2.75-2.88 (1H, m), 2.97-3.25 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 8.53-8.67 (2H, m).
Primer 14
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)fenil)metanon
A) metil 2-(6-hlorpirimidin-4-il)benzoat
[0176] Smeša metil 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (2.0 g), 2,6-dihlorpirimidina (1.4 g), natrijum karbonata (2.4 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.44 g), vode (2.0 mL) i DME (10 mL) se meša 1 h na 150°C pod zračenjem mikrotalasima.
Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.60 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 7.49-7.67 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.3 Hz).
B) metil 2-(pirimidin-4-il)benzoat
[0177] Suspenzija metil 2-(6-hlorpirimidin-4-il)benzoata (0.60 g), trietilamina (1.7 mL) i 10% paladijuma na ugljeniku (sadrži vodu (50%), 0.26 g) u metanolu (20 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda etil acetat i smeša se ispere sa zasićenim slanim rastvorom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.49 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>215.2.
C) hidrohlorid 2-(pirimidin-4-il)benzoeve kiseline
[0178] Smeša metil 2-(pirimidin-4-il)benzoata (0.49 g), sirćetne kiseline (2.0 mL) i 6 N rastvor hlorovodonične kiseline (10 mL) se zagreva 5 h pod refluksom. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.45 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>201.2.
D) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)fenil)metanon
[0179] Suspenzija hidrohlorida 2-(pirimidin-4-il)benzoeve kiseline (0.20 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.24 g), HATU (0.48 g) i trietilamina (0.59 mL) u DMF (3.0 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.11 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.42 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 2.86-3.40 (3H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 7.06-7.46 (6H, m), 7.47-7.84 (4H, m), 8.66-8.81 (1H, m), 8.85-9.27 (1H, m).
Primer 16
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanon
A) etil 2-izonikotinoil-3-oksobutanoat
[0180] Smeša izonikotinske kiseline (10 g) i tionil hlorida (18 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, u ostatak se dodaju dihlormetan (280 mL) i magnezijum hlorid (II) (5.1 g), a u to se na 0°C dodaju piridin (8.5 g) i etil 3-oksobutanoat (14 g). Reaktivna smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi i sipa u vodu a smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (11 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.36 (2H, m), 8.75 (2H, brs).
B) etil 5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0181] U rastvor etil 2-izonikotinoil-3-oksobutanoata (8.0 g) u etanolu (80 mL) se doda hidrazin (1.7 g) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 11.84 (1H, brs).
C) 5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0182] U rastvor etil 5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilata (3.1 g) u etanolu (20 mL) se dodaju natrijum hidroksid (8.0 g) i voda (10 mL) i smeša se zagreva pod refluksom u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, pH smeše se podesi na 5 sa 2 N rastvorom hlorovodonične kiseline i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.5 (1H, brs), 13.5 (1H, brs).
D) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanon
[0183] Smeša 5-metil-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0.47 g) i tionil hlorida (5 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i u ostatak se dodaju dihlormetan (5.0 mL) i trietilamin (0.29 g). Smeša se doda u rastvor 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.36 g) u dihlormetanu (5 mL) i smeša zagreva 3 h pod refluksom. Reaktivna smeša se sipa u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i nakon toga ponovo prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.070 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (2H, s), 1.63 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.07-3.16 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.11 (2H, s), 7.28-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, s), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz).
Primer 30
(4-fluoro-2-(piridin-4-il)fenil) (4-hidroksi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)metanon A) metil 4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoat
[0184] Smeša metil 2-bromo-4-fluorobenzoata (1.5 g), piridin-4-borne kiseline (0.95 g), natrijum karbonata (1.0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.22 g), vode (1.5 mL) i DME (9.0 mL) se meša 1 h na 120°C pod zračenjem mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.89 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>232.1.
B) hidrohlorid 4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoeve kiseline
[0185] Smeša metil 4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoata (0.88 g) i 6 N rastvora hlorovodonične kiseline (13 mL) se meša 18 h na 90°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.96 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.65 (2H, m), 7.82-8.26 (3H, m), 8.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 13.25 (1H, brs).
C) (4-fluoro-2-(piridin-4-il)fenil)(4-hidroksi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)metanon
[0186] Suspenzija hidrohlorida 4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoeve kiseline (0.15 g), 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ola (0.17 g), HATU (0.34 g) i trietilamina (0.41 mL) u DMF (2.0 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.16 g).
Primer 37
(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
A) terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0187] U suspenziju magnezijuma (1.2 g) i 1,2-dibromoetana (0.11 mL) u THF (30 mL) se na sobnoj temperaturi doda rastvor 4-fluorobenzil hlorida (6.3 mL) u THF (10 mL) u atmosferi azota i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se ohladi na -78°C, u to se doda rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (5.0 g) u THF (10 mL) i smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 dana. U reaktivnu smešu se na 0°C doda voda i nakon toga zasićeni vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.8 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.72 (13H, m), 2.73 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.85 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m).
B) 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorid
[0188] U rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (2.0 g) u etanolu (10 mL) se doda 2.0 M rastvor HCl u etanolu (20 mL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše etanol/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.77 (4H, m), 2.71 (2H, s), 2.86-3.16 (4H, m), 4.79 (1H, s), 7.02-7.33 (4H, m), 8.83 (2H, brs).
C) (4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)(5-metil-2-(piridin-4-il)fenil)metanon
[0189] Po postupku sličnom onome iz Primera 1, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-1.56 (5H, m), 2.28-2.47 (4H, m), 2.51-2.82 (2H, m), 2.87-3.15 (2H, m), 4.33-4.59 (1H, m), 6.88-7.57 (9H, m), 8.52-8.75 (2H, m).
Primer 44
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2,4’-bipiridin-3-il)metanon
A) etil 2,4’-bipiridin-3-karboksilat
[0190] Smeša etil 2-hlornikotinata (16.2 g), piridin-4-borne kiseline (12.9 g), natrijum karbonata (27.8 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (5.04 g), vode (50.0 mL) i DME (250 mL) se meša u toku noći na 100°C u atmosferi azota. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (14.1 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.66-8.74 (2H, m), 8.81 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
B) dihidrohlorid 2,4’-bipiridin-3-karboksilne kiseline
[0191] Rastvor etil 2,4’-bipiridin-3-karboksilata (14.1 g) u 6 N rastvoru hlorovodonične kiseline (200 mL) se zagreva pod refluksom u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak se doda toluen i rastvarač se ponovo upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.4 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>201.1.
C) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2,4’-bipiridin-3-il)metanon
[0192] Suspenzija dihidrohlorida 2,4’-bipiridin-3-karboksilne kiseline (5.0 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (3.9 g), HATU (10 g) i trietilamina (13 mL) u DMF (50 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.2 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06-1.74 (5H, m), 2.34-3.18 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.98-7.15 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 8.62-8.81 (3H, m). mp 150-152°C
1
Primer 54
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
A) metil 2-(3-oksidpirimidin-4-il)nikotinat
[0193] Smeša metil 2-hlornikotinata (2.0 g), pirimidin 1-oksida (0.95 g), kalijum karbonata (3.2 g), paladijum(II) acetata (0.13 g), tri-terc-butilfosfin tetrafluoroborata (0.51 g), bakar(I) cijanida (0.10 g) i 1,4-dioksana (20 mL) se meša 2 h na 150°C pod zračenjem mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.48 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>232.1.
B) metil 2-(pirimidin-4-il)nikotinat
[0194] Suspenzija metil 2-(3-oksidpirimidin-4-il)nikotinata (0.28 g), trietilamina (0.84 mL) i 10% paladijuma na ugljeniku (sadrži vodu (50%), 0.20 g) u metanolu (10 mL) se meša 5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.20 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>216.0.
C) 2-(pirimidin-4-il)nikotinska kiselina dihidrohlorid
[0195] Smeša metil 2-(pirimidin-4-il)nikotinata (0.19 g), sirćetne kiseline (1.0 mL) i 6 N rastvora hlorovodonične kiseline (5 mL) se zagreva 5 h pod refluksom. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.26 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>202.1.
D) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
2
[0196] Suspenzija dihidrohlorida 2-(pirimidin-4-il)nikotinske kiseline (0.24 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.20 g), HATU (0.50 g) i trietilamina (0.74 mL) u DMF (6 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.085 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-2.00 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.52 (3H, m), 4.43-4.67 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.28-7.50 (4H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.73-9.23 (3H, m).
Primer 67
2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon
[0197] Suspenzija 2-hlornikotinske kiseline (0.15 g), 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.26 g), HATU (0.43 g) i trietilamina (0.66 mL) u DMF (5 mL) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u DME (5.0 mL) i u to se dodaju piridin-4-borna kiselina (0.13 g), natrijum karbonat (0.20 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.055 g) i voda (1.0 mL) i smeša se meša 1 h na 140°C pod zračenjem mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i nakon toga prečisti preparativnom HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (sadrži 0.1% TFA)) a dobijena frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.21 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.58 (5H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56-3.18 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.89-7.18 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.71-8.83 (2H, m) .
Primer 70
4-((1-(2,4’-bipiridin-3-ilkarbonil)-4-hidroksipiperidin-4-il)metil)benzonitril
A) 4-(1-((2-hlorpiridin-3-il)karbonil)-4-hidroksipiperidin-4-il)benzonitril
[0198] Suspenzija 2-hlornikotinske kiseline (0.20 g), 4-(4-cijanobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.32 g), HATU (0.72 g) i trietilamina (0.89 mL) u DMF (4.0 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrira kroz bazni silika gel. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.45 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>356.0.
B) 4-((1-(2,4’-bipiridin-3-ilkarbonil)-4-hidroksipiperidin-4-il)metil)benzonitril
[0199] Smeša 4-(1-((2-hlorpiridin-3-il)karbonil)-4-hidroksipiperidin-4-il)benzonitrila (0.45 g), piridin-4-borne kiseline (0.19 g), natrijum karbonata (0.40 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.073 g), vode (0.60 mL) i DME (3.0 mL) se meša 1 h na 150°C pod zračenjem mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.27 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00-1.62 (5H, m), 2.35-3.17 (5H, m), 4.41-4.63 (1H, m), 7.16-7.45 (3H, m), 7.50-7.85 (5H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71-8.84 (2H, m).
Primer 82
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(1,3-oksazol-5-il)fenil)metanon
A) metil 2-(1,3-oksazol-5-il)benzoat
4
[0200] U rastvor metil 2-formilbenzoata (15 g) i tosilmetil izocijanida (18 g) u metanolu (250 mL) se doda kalijum karbonat (15 g) i smeša se zagreva 16 h pod refluksom. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se razblaži sa etil acetatom i smeša se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.0 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.94 (1H, s).
B) 2-(1,3-oksazol-5-il)benzoeva kiselina
[0201] U rastvor metil 2-(1,3-oksazol-5-il)benzoata (4.0 g) u THF (40 mL) se doda 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 mL) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ispere sa terc-butil metil etrom. pH dobijenog vodenog sloja se podesi na 2 sa 2N rastvorom hlorovodonične kiseline i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/petrol etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.3 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.46 (1H, s),13.19 (1H, brs).
C) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(1,3-oksazol-5-il)fenil)metanon
[0202] Suspenzija 2-(1,3-oksazol-5-il)benzoeve kiseline (0.30 g), 4-benzil-4-hidroksipiperidina (0.36 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.46 g), 1-hidroksibenzotriazola (0.40 g) i trietilamina (0.40 g) u DMF (3 mL) se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.28 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>363.2.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.05 (0.5H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.55 (0.5H, m), 1.55-1.65 (1.5H, m), 1.70-1.80 (0.5H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (0.5H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.50 (2.5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, s).
Primer 86
2,4’-bipiridin-3-il(4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon
A) terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0203] U suspenziju magnezijuma (1.2 g) i 1,2-dibromoetana (0.11 mL) u dietil etru (30 mL) se na sobnoj temperaturi u atmosferi azota doda rastvor 3,4-difluorobenzil bromida (10 g) u dietil etru (10 mL) i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa THF (30 mL) i ohladi na - 78°C. U to se doda rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (5.0 g) u THF (10 mL) i smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. U reaktivnu smešu se doda mala količina 1N rastvora hlorovodonične kiseline na 0°C da neutrališe reakciju. U to se doda zasićeni vodeni rastvor kalijum natrijum tartrata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.9 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.68 (14H, m), 2.71 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 6.1, 4.1, 2.3 Hz), 6.97-7.18 (2H, m).
B) 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorid
[0204] U rastvor terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (4.7 g) u etanolu (30 mL) se doda 2.0 M rastvor HCl u etanolu (36 mL) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a dobijena čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše etil acetat/diizopropil etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.5 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (4H, m), 2.72 (2H, s), 2.88-3.14 (4H, m), 4.91 (1H, s), 6.97-7.16 (1H, m), 7.23-7.43 (2H, m), 8.98 (2H, brs).
C) 2,4’-bipiridin-3-il(4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon
[0205] Suspenzija dihidrohlorida 2,4’-bipiridin-3-karboksilne kiseline (0.30 g), 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.38 g), HATU (0.63 g) i trietilamina (0.77 mL) u DMF (4.0 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.32 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-1.00 (1H, m), 1.11-1.38 (2H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.78-3.17 (3H, m), 4.41-4.62 (1H, m), 6.67-7.01 (2H, m), 7.01-7.17 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.71-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72-8.84 (2H, m).
Primer 87
2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon
A) terc-butil 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0206] U suspenziju magnezijuma (1.2 g) i 1,2-dibromoetana (0.11 mL) u dietil etru (30 mL) se na sobnoj temperaturi u atmosferi azota doda rastvor 2,4-difluorobenzil bromida (10 g) u dietil etru (10 mL) i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa THF (30 mL) i ohladi na - 78°C i u to se doda rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (5.0 g) u THF (10 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. U reaktivnu smešu se doda mala količina 1N rastvora hlorovodonične kiseline na 0°C da neutrališe reakciju. U to se doda zasićeni vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.9 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.52 (11H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.6, 6.6 Hz).
B) 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorid
[0207] U rastvor terc-butil 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (3.7 g) u etanolu (30 mL) se doda 2.0 M rastvor HCl u etanolu (28 mL) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a dobijena čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše etil acetat/diizopropil etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.9 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.87 (4H, m), 2.73 (2H, s), 2.87-3.16 (4H, m), 4.92 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.18 (1H, td, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.30-7.50 (1H, m), 8.76 (1H, brs), 9.10 (1H, brs).
C) 2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon
[0208] Suspenzija dihidrohlorida 2,4’-bipiridin-3-karboksilne kiseline (0.30 g), 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.38 g), HATU (0.63 g) i trietilamina (0.77 mL) u DMF (4.0 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.30 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.62 (4H, m), 2.36-2.57 (1H, m), 2.60-3.20 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.71-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, brs), 7.74 (2H, brs), 8.53-8.88 (3H, m).
Primer 92
(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
[0209] Suspenzija dihidrohlorida 2-(pirimidin-4-il)nikotinske kiseline (0.25 g), 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.22 g), HATU (0.52 g) i trietilamina (0.76 mL) u DMF (3 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.050 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.98 (5H, m), 2.76 (2H, s), 3.10-3.50 (3H, m), 4.44-4.67 (1H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.62-7.76 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.81-9.23 (2H, m).
mp 171-173°C
Primer 44
(4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2,4’-bipiridin-3-il)metanon
A) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-hlorpiridin-3-il)metanon
[0210] U smešu 2-hlornikotinske kiseline (1.0 g), toluena (15 mL) i DME (5 mL) se doda tionil hlorid (0.51 mL) i smeša se meša 4 h na 90°C u atmosferi azota. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u THF (15 mL) i u to se dodaju trietilamin (0.97 mL) i 4-benzil-4-hidroksipiperidin (1.1 g). Reaktivna smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, u to se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.9 g).
MS (APCI+): [M+H]<+>331.1.
B) (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2,4’-bipiridin-3-il)metanon
[0211] Smeša (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-hlorpiridin-3-il)metanona (5.0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.87 g), piridin-4-borne kiseline (2.2 g), natrijum karbonata (4.8 g), DMF (50 mL) i vode (10 mL) se meša u toku noći na 100°C u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda zasićeni slani rastvor i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.4 g). Jedinjenje kristališe iz smeše etil acetat/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao kristali.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.73 (5H, m), 2.34-2.53 (1H, m), 2.61-3.25 (4H, m), 4.37-4.64 (1H, m), 6.96-7.16 (2H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.54-7.85 (3H, m), 8.60-8.83 (3H, m).
mp 150°C
Primer 92
(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
A) etil 2-(1-etoksivinil)nikotinat
[0212] U smešu etil 2-hlornikotinata (23 g), tributil(1-etoksivinil)kalaja (64 mL) i toluena (400 mL) se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (7.3 g) i smeša se meša u toku noći na 80°C u atmosferi argona. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i nakon toga prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (27 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (6H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
B) etil 2-acetilnikotinat
[0213] U smešu etil 2-(1-etoksivinil)nikotinata (27 g) i acetona (300 mL) se doda 2M rastvor hlorovodonične kiseline (370 mL) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, u ostatak se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
C) (4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
[0214] Smeša etil 2-acetilnikotinata (15 g), N,N-dimetilformamid dimetil acetala (150 mL) i acetonitrila (150 mL) se zagreva pod refluksom u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa smešom rastvarača etil acetata i heksana i rastvori u n-butanolu (150 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (150 mL). U to se doda formamidin acetat (48 g) i smeša se zagreva 3 dana pod refluksom i koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda etil acetat i smeša se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. U vodeni sloj se doda kalijum karbonat i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobiju etil 2-(pirimidin-4-il)nikotinat (5.8 g) i butil 2-(pirimidin-4-il)nikotinat (1.8 g), tim redom. Njihova smeša se rastvori u smeši rastvarača etanola (100 mL) i vode (20 mL), u to se doda 4M vodeni rastvor litijum hidroksida (13 mL) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se rastvori u vodi. pH rastvora se podesi na 4 sa 1M rastvorom hlorovodonične kiseline i reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju DMF (100 mL), trietilamin (15 mL), 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorid (6.5 g) i HATU (13 g) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda, nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem i filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i nakon toga prečisti hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) i kristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g) kao kristali.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-2.09 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08-3.63 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.91-7.86 (6H, m), 8.25 (1H, brs), 8.68-9.36 (3H, m).
mp 174°C
1
Primer 102
(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(1,3-oksazol-5-il)fenil)metanon
[0215] Suspenzija 2-(1,3-oksazol-5-il)benzoeve kiseline (0.15 g), 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.16 g), HATU (0.36 g) i trietilamina (1.1 mL) u DMF (5.0 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.26 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.86 (5H, m), 2.67 (1H, s), 2.79 (1H, s), 2.99-3.36 (3H, m), 4.60 (1H, m), 6.74-6.90 (2H, m), 7.04-7.23 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.90 (1H, s).
Primer 105
(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon
[0216] Suspenzija dihidrohlorida 2-(pirimidin-4-il)nikotinske kiseline (0.36 g), 4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin hidrohlorida (0.42 g), HATU (0.75 g) i trietilamina (1.1 mL) u DMF (5 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.18 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-2.01 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.49 (3H, m), 4.40-4.66 (1H, m), 6.76-6.91 (2H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.70-8.78 (1H, m), 8.79-8.90 (1H, m), 8.91-9.23 (1H, m).
[0217] Jedinjenja iz primera dobijna u skladu sa prethodno pomenutim postupkom ili njegovim analognim postupkom su pokazana u niže datim tabelama. MS u tabelama označava nađeni rezultat.
2
Tabela 1
Tabela 2
4 (nastavlja se)
Tabela 3
(nastavlja se)
Tabela 4
(nastavlja se)
Tabela 5
(nastavlja se)
Tabela 6
(nastavlja se)
Tabela 7
(nastavlja se)
Tabela 8
1 (nastavlja se)
Tabela 9
2 (nastavlja se)
Tabela 10
4 (nastavlja se)
Tabela 11
(nastavlja se)
Tabela 12
(nastavlja se)
Tabela 13
(nastavlja se)
Tabela 14
(nastavlja se)
Primer 1 formulacije (izrada kapsule)
[0218]
1) jedinjenje iz Primera 1 30 mg 2) fino usitnjena praškasta celuloza 10 mg 3) laktoza 19 mg 4) magnezijum stearat 1 mg ukupno 60 mg 1), 2), 3) i 4) se izmešaju i pune u želatinsku kapsulu
Primer 2 formulacije (izrada tableta)
[0219]
1) jedinjenje iz Primera 1 30 mg 2) laktoza 50 mg 3) kukuruzni skrob 15 mg 4) kalcijum karboksimetilceluloza 1 mg 1000 tableta ukupno 140 mg
[0220] Ukupna količina 1), 2) i 3) a 4) (30 g) se zamesi sa vodom, osuši pod vakuumom i proseje. Prosejani prašak se izmeša sa 4) (14 g) i 5) (1 g) i smeša se presuje u tablet mašini, pri čemu se dobija 1000 tableta koje sadrže 30 mg jedinjenja iz Primera 1 po tableti.
Eksperimentalni Primer 1: konstrukcija humanog CH24H (CYP46) vektora ekspresije
[0221] Plazmid DNK za ekspresiju humanog CH24H u FreeStyle 293 ćeliji se produkuje na sledeći način. Koristeći Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975 (Invitrogen) kao templat i sledeće dve vrste sinteza DNK:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’ (SEQ ID NO: 1) i
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’ (SEQ ID NO: 2),
izvrši se PCR da se pojača 91-1625 bp region humanog CH24H (BC022539). Dobijeni fragment se klonira korišćenjem TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen). Dobijeni fragment se subklonira u pcDNK3.1(+) i digestira sa BamHI i XhoI da se dobije plazmid DNK (pcDNK3.1(+)/hCH24H) za ekspresiju humanog CH24H.
Eksperimentalni Primer 2: ekspresija humanog CH24H i izrada lizata humanog CH24H
[0222] Ekspresija humanog CH24H se izvodi korišćenjem FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen). U skladu sa uputstvom za FreeStyle 293 Expression System i korišćenjem plazmida DNK (pcDNA3.1(+)/hCH24H) za ekspresiju humanog CH24H konstruisanog u eksperimentalnom Primeru 1, izvrši se prolazna ekspresija korišćenjem FreeStyle 293-F ćelija. Nakon transfekcije, ćelije se uzgajaju uz mućkanje na 37°C, 8% CO2, 125 opm u toku 2 dana. Ćelije se sakupe centrifugiranjem i suspenduju u puferu za suspenziju (100 mM kalijum fosfata (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% glicerol). Suspendovanje produkta se prekida politron homogenizatorom (proizvođača Kinematica) i centrifugira 10 min na 9000 x g i supernatant se sakupi. Sakupljeni supernatant se zamrzne (-80°C) kao standardni produkt lizata humanog CH24H.
Eksperimentalni Primer 3: merenje inhibitorne aktivnosti CH24H
1
[0223] Za merenje inhibitorne aktivnosti CH24H korišćenjem lizata humanog CH24H izrađenog u eksperimentalnom Primeru 2, količina 24-HC dobijenog od holesterola katalizom CH24H se meri u prisustvu test jedinjenja i ta količina se upoređuje sa količinom bez test jedinjenja. To jest, različite koncentracije rastvora test jedinjenja se izmešaju sa reaktivnim puferom (koktel 50 mM kalijum fosfata koji sadrži 0.1% BSA i Komplet, inhibitor proteaze bez EDTA, pH 7.4) i lizatom humanog CH24H. Nakon toga se doda [<14>C] holesterol (specifična aktivnost 53 mCi/mmol, 15 µM) i CH24H reakcija se izvodi 5 h na 37°C. Nakon završetka reakcije, doda se rastvor za neutralizaciju koji se sastoji od smeše hlorform/metanol/destilovana voda (2:2:1 v/v) i dobijeni 24-HC se ekstrahuje mućkanjem. Ekstrakt se nanese na tanak sloj silika gela i izvrši hromatografija (etil acetat:toluen=4:6) a dobijena<14>C-24HC frakcija se meri sa BAS2500 (Fujifilm Corporation).
[0224] Brzina inhibicije (%) se izračunava iz odnosa radioaktivnosti u prisustvu test jedinjenja prema radioaktivnosti bez prisustva test jedinjenja. Rezultati su pokazani u niže datim Tabelama 15 i 16
Tabela 15
1 1
(nastavlja se)
Tabela 16
Eksperimentalni Primer 4: test kvantifikacije 24-HC
[0225] Korišćene životinje su 6 nedelja stare ženke C57BL/6N miševa (3 miša/grupa). Test jedinjenje je suspendovano u 0.5% vodenom rastvoru metilceluloze [133-14255 WAKO] (1 mg/mL). Izmeri se telesna težina miševa i rastvor se na silu primeni oralno i ponavlja jedanput dnevno u toku 3 dana.16 sati nakon primene, izdvoji se polovina mozga i meri se količina 24-HC.
[0226] Izmeri se težina vlažnog mozga i mozak se homogenizuje sa približno 4-strukom količinom (0.5 mL) fiziološkog rastvora. Ovaj rastvor se koristi kao ekstrakt mozga.24-HC u
1 2
ekstraktu mozga se ekstrahuje sa rastvorom acetonitrila (98% acetonitril, 1.98% metanol, 0.02% mravlja kiselina) i kvantifikuje pomoću HPLC. Izračunava se prosečna vrednost količine 24-HC a rezultati su pokazani u odnosu na vrednosti kontrolne grupe koje su uzete kao 100%. Rezultati su pokazani u niže datoj Tabeli 17.
Tabela 17
Eksperimentalni Primer 5: Y-maze test korišćenjem APP/PS1 dvostruko transgeničnih miševa
[0227] Korišćene životinje su 3 meseca stare ženke APP/PS1 dvostruko transgeničnih miševa (10-15 miševa/grupa). Test jedinjenje je suspendovano u 0.5% vodenom rastvoru metilceluloze [133-14255 WAKO] (1 mg/mL). Izmeri se telesna težina miševa i rastvor se na silu primenjuje oralno, jedanput dnevno, u toku 14 dana.16-ti sat nakon 13-te primene, procenjuje se spontano izmenjeno ponašanje u Y-maze testu. Koristeći određeni pravac test aparature Y oblika kao početne tačke, broji se frekvencija kretanja u drugi prolaz u toku 5 minuta. Prva dva puta ulaska su isključena iz ukupnog broja ulazaka. Pored toga, miševi koji su ulazili ukupno manje od 10 puta su isključeni. Kretanje kroz prolaz različit od prolaza u koji su miševi ušli pretposlednji put se smatra promenjenim ponašanjem a odnos prema ukupnom broju kretanja se izračunava kao stepen spontano promenjenog ponašanja. Kao
1
subjekti za poređenje, korišćena je kontrolna grupa (grupa tretirana bez test jedinjenja) i kontrolna grupa sa izvornim tipom miševa. Rezultati su pokazani u niže datoj Tabeli 18.
Tabela 18
Primenljivost u industriji
[0228] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima superiorno inhibitorno delovanje na CH24H i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili tretman neurodegenerativnih bolesti (na primer, Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatično oštećenje mozga, cerebralna infarkcija, glaukom, multiple skleroza).
1 4
1

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    pri čemu R<1>je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe i (c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (2) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe i (c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (3) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe i (c) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa; R<3>je 5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa sa azotom opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; prsten A je piperidin prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B, ili oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan prsten koji nema druge supstituente osim R<1>, R<2>-O- i -C(=O)-prsten B; i prsten B je 5- ili 6-člani aromatični prsten (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), koji je, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) C1-6 alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) C1-6 alkoksi grupe i (4) C1-6 alkenilendioksi grupe. ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<3>grupa predstavljena sa
    pri čemu prsten C<1>je opciono supstituisani 6-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje 1 atom azota; i prsten C<2>je opciono supstituisani 5-člani aromatični heterociklus sa azotom koji sadrži najmanje 1 atom azota. od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena. 1 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je prsten B benzen, tiazol, izoksazol, pirazol, piridin ili pirazin (X i Y su nezavisno atom ugljenika ili atom azota), od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) C1-6alkoksi grupe i (4) C1-6alkenildioksi grupe. 4. Jedinjenje ili u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je prsten B
    od kojih je svaki, osim na R<3>i -C(=O)-prsten A, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) C1-6alkoksi grupe i (4) C1-6alkenildioksi grupe. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<2>atom vodonika. 6. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il)(2,4’-bipiridin-3-il)metanon ili njegova so. 1 7. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanon ili njegova so. 8. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-l-il)metanon ili njegova so. 9. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to (4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanon ili njegova so. 10. Medikament, naznačen time što uključuje jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1. 11. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je za upotrebu u profilaksi ili tretmanu neurodegenerativnih bolesti. 12. Medikament za upoatrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je neurodegenerativna bolest Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest ili multiple skleroza. 13. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je za upotrebu u profilaksi ili tretmanu neurodegenerativnih bolesti. 14. Jedinjenje ili so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je neurodegenerativa bolest Alzheimer-ova bolest, blagi kognitivni poremećaj, Huntington-ova bolest, Parkinsonova bolest ili multiple skleroza. 15. Kombinacija, naznačena time što uključuje (1) jedinjenje izabrano od (4-benzil-4-hidroksipiperidin-1-il) (2,4’-bipiridin-3-il)metanona, 2,4’-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona, 2,4’-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il)metanona, (4-(4- 1 fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-il) (2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona i njegove soli i (2) pridruženi lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20190304A 2011-10-07 2012-10-03 Jedinjenja 1-arilkarbonil-4-oksipiperidina korisna za tretman neurodegenerativnih bolesti RS58470B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011222741 2011-10-07
EP12781479.6A EP2763979B1 (en) 2011-10-07 2012-10-03 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
PCT/JP2012/076257 WO2013054822A1 (en) 2011-10-07 2012-10-03 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58470B1 true RS58470B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=47143241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190304A RS58470B1 (sr) 2011-10-07 2012-10-03 Jedinjenja 1-arilkarbonil-4-oksipiperidina korisna za tretman neurodegenerativnih bolesti

Country Status (43)

Country Link
US (11) US8648079B2 (sr)
EP (1) EP2763979B1 (sr)
JP (1) JP6117191B2 (sr)
KR (1) KR101967497B1 (sr)
CN (1) CN103842356B (sr)
AP (1) AP2014007606A0 (sr)
AR (1) AR088226A1 (sr)
AU (1) AU2012321815B2 (sr)
BR (2) BR112014007257B1 (sr)
CA (1) CA2851087C (sr)
CL (1) CL2014000806A1 (sr)
CO (1) CO6940432A2 (sr)
CR (1) CR20140151A (sr)
CY (1) CY1121549T1 (sr)
DK (1) DK2763979T3 (sr)
DO (1) DOP2014000064A (sr)
EA (1) EA025662B1 (sr)
EC (1) ECSP14013329A (sr)
ES (1) ES2716531T3 (sr)
GE (1) GEP201706608B (sr)
HR (1) HRP20190491T1 (sr)
HU (1) HUE043171T2 (sr)
IL (1) IL231678A (sr)
LT (1) LT2763979T (sr)
MA (1) MA35623B1 (sr)
ME (1) ME03372B (sr)
MX (1) MX360706B (sr)
MY (1) MY176126A (sr)
PE (1) PE20141120A1 (sr)
PH (1) PH12014500759A1 (sr)
PL (1) PL2763979T3 (sr)
PT (1) PT2763979T (sr)
RS (1) RS58470B1 (sr)
SG (1) SG2014010417A (sr)
SI (1) SI2763979T1 (sr)
SM (1) SMT201900173T1 (sr)
TN (1) TN2014000122A1 (sr)
TR (1) TR201902788T4 (sr)
TW (1) TWI582084B (sr)
UA (1) UA115133C2 (sr)
UY (1) UY34365A (sr)
WO (1) WO2013054822A1 (sr)
ZA (1) ZA201402424B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2763979T3 (pl) 2011-10-07 2019-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związki 1-arylokarbonyl-4-oksy-piperydynowe użyteczne do leczenia chorób neurodegeneracyjnych
US9296746B2 (en) 2012-10-16 2016-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20151162A1 (es) 2012-12-11 2015-08-28 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos inhibidores del colesterol 24-hidroxilasa (ch24h)
SMT201800657T1 (it) 2013-03-13 2019-01-11 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi e loro metodi di utilizzo
EP2982670B1 (en) 2013-04-04 2018-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP6272832B2 (ja) 2013-04-04 2018-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3152198B1 (en) * 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN104803922A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种嘧啶衍生物的制备方法
MX382122B (es) 2015-07-06 2025-03-13 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
PL3319611T3 (pl) 2015-07-06 2021-07-12 Sage Therapeutics, Inc. Oksysterole i sposoby ich stosowania
JP6807322B2 (ja) * 2015-10-16 2021-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造方法
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3436022B1 (en) 2016-04-01 2022-03-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN109071440A (zh) * 2016-05-13 2018-12-21 日产化学株式会社 2-乙酰基吡啶化合物的制造方法
PT3519422T (pt) 2016-09-30 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
WO2019045121A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TREATMENT OF CNS DISEASES
WO2020027344A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ch24h inhibitors for mdd use
EP3852757A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ch24h inhibitors for pain use
TW202523658A (zh) * 2019-05-24 2025-06-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
JP2023550654A (ja) * 2020-11-25 2023-12-04 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経変性障害の治療のためのｃｙｐ４６ａ１阻害剤としての４－フルオロ－（４－（４－ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物
JP2024520805A (ja) 2021-06-11 2024-05-24 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療のための神経活性ステロイド
WO2023114456A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Athira Pharma, Inc. Uses of bicyclic compounds for the treatment of diseases
CN116444477B (zh) * 2023-04-04 2026-01-02 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途
WO2025019590A2 (en) * 2023-07-18 2025-01-23 The General Hospital Corporation Proteolysis targeting chimeras for treating neurodegeneration
WO2025126159A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited A method for treating a neurological disease in a recreational drug user
WO2025257799A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating dravet syndrome

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0815134B1 (en) 1995-03-14 2002-06-05 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of amyloid aggregation
PT929574E (pt) 1996-08-27 2005-11-30 Praecis Pharm Inc Moduladores da agregacao de peptidos beta-amiloides compreendendo d-aminoacidos
EP1196609A2 (en) 1999-06-28 2002-04-17 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
EP1285651B1 (en) 2000-04-28 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonists
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2002248432A1 (en) 2001-02-14 2002-08-28 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
JP2004532234A (ja) 2001-04-27 2004-10-21 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004055201A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
DOP2005000039A (es) 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
US20060167044A1 (en) 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO2006137465A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Shionogi & Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体
RU2008126391A (ru) * 2005-11-30 2010-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 1,5-замещенного индол-2-иламида
CN101584858A (zh) 2005-12-20 2009-11-25 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 稳定蛋白质制剂
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
CA2682147C (en) 2007-03-30 2017-08-08 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
WO2008134547A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008153722A1 (en) 2007-05-22 2008-12-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Post-translational regulation of catalytic activities of cytochrome p450 46a1 and uses thereof
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CN102149705B (zh) 2008-08-22 2013-08-07 赛诺菲-安万特 作为肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基-1h-吲哚-3-基]-甲酮
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
JP5316468B2 (ja) 2010-04-09 2013-10-16 株式会社豊田自動織機 リアクトル構造
BR112013002112B1 (pt) 2010-07-29 2021-04-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto, ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
PL2763979T3 (pl) * 2011-10-07 2019-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związki 1-arylokarbonyl-4-oksy-piperydynowe użyteczne do leczenia chorób neurodegeneracyjnych

Also Published As

Publication number Publication date
US9193709B2 (en) 2015-11-24
EA025662B1 (ru) 2017-01-30
TW201329068A (zh) 2013-07-16
US9440990B2 (en) 2016-09-13
US9586930B2 (en) 2017-03-07
PT2763979T (pt) 2019-04-12
CO6940432A2 (es) 2014-05-09
LT2763979T (lt) 2019-03-25
IL231678A0 (en) 2014-05-28
BR122022001219B1 (pt) 2023-03-14
JP2014528904A (ja) 2014-10-30
NZ623185A (en) 2016-01-29
TN2014000122A1 (en) 2015-07-01
US20140088118A1 (en) 2014-03-27
UA115133C2 (uk) 2017-09-25
CA2851087A1 (en) 2013-04-18
SI2763979T1 (sl) 2019-04-30
HRP20190491T1 (hr) 2019-05-03
US20130090341A1 (en) 2013-04-11
SG2014010417A (en) 2014-06-27
UY34365A (es) 2013-05-31
AR088226A1 (es) 2014-05-21
AP2014007606A0 (en) 2014-05-31
KR20140072902A (ko) 2014-06-13
IL231678A (en) 2017-03-30
EP2763979A1 (en) 2014-08-13
JP6117191B2 (ja) 2017-04-19
TR201902788T4 (tr) 2019-03-21
CL2014000806A1 (es) 2014-09-05
EA201490747A1 (ru) 2014-08-29
PL2763979T3 (pl) 2019-06-28
CR20140151A (es) 2014-05-26
US8648079B2 (en) 2014-02-11
HUE043171T2 (hu) 2019-08-28
MY176126A (en) 2020-07-24
US20190233436A1 (en) 2019-08-01
SMT201900173T1 (it) 2019-05-10
CN103842356B (zh) 2017-03-15
US10550129B2 (en) 2020-02-04
CN103842356A (zh) 2014-06-04
US20170145031A1 (en) 2017-05-25
CY1121549T1 (el) 2020-05-29
US8865717B2 (en) 2014-10-21
BR112014007257A2 (pt) 2017-03-28
AU2012321815A8 (en) 2014-06-12
MX360706B (es) 2018-11-14
US20140088146A1 (en) 2014-03-27
CA2851087C (en) 2019-09-24
US20190071455A1 (en) 2019-03-07
US10717748B2 (en) 2020-07-21
US8871766B2 (en) 2014-10-28
GEP201706608B (en) 2017-01-25
MA35623B1 (fr) 2014-11-01
DK2763979T3 (en) 2019-04-01
US11174272B2 (en) 2021-11-16
US20210206781A1 (en) 2021-07-08
TWI582084B (zh) 2017-05-11
ME03372B (me) 2020-01-20
US20200157117A1 (en) 2020-05-21
ES2716531T3 (es) 2019-06-13
KR101967497B1 (ko) 2019-04-09
ZA201402424B (en) 2015-07-29
MX2014004253A (es) 2014-06-11
US20160326136A1 (en) 2016-11-10
US10273245B2 (en) 2019-04-30
BR112014007257B1 (pt) 2023-04-25
US20140228373A1 (en) 2014-08-14
PE20141120A1 (es) 2014-09-15
PH12014500759A1 (en) 2014-05-12
WO2013054822A1 (en) 2013-04-18
DOP2014000064A (es) 2014-07-15
US20150376205A1 (en) 2015-12-31
AU2012321815A1 (en) 2014-04-24
ECSP14013329A (es) 2014-05-31
EP2763979B1 (en) 2018-12-26
AU2012321815B2 (en) 2017-03-09
US10144743B2 (en) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2763979B1 (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2933247B1 (en) Heterocyclic compound
JP4895476B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト
HK1196368A (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
HK1196368B (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases