TW201329068A - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種有用於作為預防或治療神經退化疾病等之試劑的化合物或其鹽。本發明係有關一種式(I)所示之化合物或其鹽：□其中，各符號係如本說明書所定義。

Description

雜環化合物
本發明係有關於具有膽固醇24-羥化酶(於本說明書中，有時縮寫為「CH24H」)抑制作用之雜環化合物，以及包含該雜環化合物之醫藥組成物等。
阿茲海默症(Alzheimer’s disease)係為一種漸進式神經退化疾病，其特徵為β澱粉樣蛋白質(amyloid β protein)(A β)的沉積，神經細胞磷酸化微管蛋白(tau)的堆積(神經纖維纏結)及神經細胞死亡。近年來，患有阿茲海默症的患者數因為年齡逐漸增加，但有效的治療方法尚未被開發。針對阿茲海默症的治療藥物(目前用於醫學前端)主要為乙醯膽鹼酯酶(AchE)抑制劑。而同時AchE抑制劑提供一些、經證實程度的有效性，係由於該等朝向補充降低的乙醯膽鹼，AchE抑制劑的治療僅為症狀的治療。因此，業已強烈期望基本補救方法及預防性藥物的及時開發。
業已闡明控制膽固醇代謝的載脂蛋白E(ApoE)之對偶質(allele)ε 4的存在係阿茲海默症的強烈風險因子(非專利文獻1：Science，vol.261，921-923，1993)。於此發現後，業已顯示於忍受控制膽固醇代謝的蛋白質表現的複數個基 因多型性與阿茲海默症的攻擊頻率間之關聯性，提出膽固醇代謝與阿茲海默症間的關聯性[非專利文獻2：Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003，非專利文獻3：Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003]。再者，已有報導Cyp46(相同於「膽固醇24-羥化酶(CH24H)」)(其為特別在大腦中表現之膽固醇氧化酶)為阿茲海默症的風險因子[非專利文獻4：Neurosci.Lett.,vol.328,pages 9-12,2002]。此外，亦有報導Cyp46(CH24H)係表現於阿茲海默症患者之沉積的類澱粉蛋白周圍[非專利文獻5：J.Biol.Chem.,vol.279,pages 34674-34681,2004]，24S-羥基膽固醇(24-HC)(為Cyp46的代謝產物)於阿茲海默症患者的大腦脊髓液中增加[非專利文獻6：Neurosci.Lett.,vol.324,pages 83-85,2002，非專利文獻7：Neurosci.Lett.,vol.397，pages 83-87,2006]以及24-HC引發SH-SY5Y細胞死亡(係人類神經母細胞株)[非專利文獻8：Brain Res.,vol.818,pages 171-175,1999]，及以24-HC處理至大腦室的大鼠顯示損害的短期記憶(常於阿茲海默症中觀察到)，提出藉由24-HC損害海馬神經元[非專利文獻9：Neuroscience,vol.164,pages 398-403,2009]。該等發現提出Cyp46(CH24H)深深地牽涉在阿茲海默症的病理學中。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(亦即Cyp46(CH24H)抑制劑)抑制在阿茲海默症觀察到的神經細胞死亡、A β的增加、大腦內的發炎等，藉由減少大腦內的24-HC，希望作為治療或預防藥物(其顯示不僅為症狀的改善且為病程的抑制)。再者，已被報導AchE抑制劑臨床 上係用作為阿茲海默症的治療藥物，其顯示於小鼠中藉由A β所引起的記憶失調有改善的效果[非專利文獻10：British Journal of Pharmacology,vol.149,pages 998-1012,2006]，及Cyp46(CH24H)抑制劑顯示在A β過度表現的動物模式(APP基因轉殖小鼠、APP/PS1雙基因轉殖小鼠等)有改善的效果，希望作為阿茲海默症的治療藥物。
作為阿茲海默症的前置級的概念，業已提出輕度認知功能障礙，大約一半具有此異常者被述及在未來會發展成阿茲海默症。近年來，已經報導24-HC的增加不僅在患有阿茲海默症的患者，也在患有輕度認知功能障礙患者的CSF中[非專利文獻7：Neurosci.Lett.,vol.397,pages 83-87,2006]。這一發現提出Cyp46(CH24H)涉及輕度認知障礙的病理學中，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑被希望作為阿茲海默症的新治療藥物或發展成阿茲海默症的預防性藥物。
此外，在最近幾年中，於自體免疫性腦脊髓炎模式(其係多發性硬化症(為中樞神經系統的脫髓鞘疾病之一)的動物模式)中已報導於該症狀表現前血液中的24-HC增加[非專利文獻11：J.Neurosci.Res.,vol.85,pages 1499-1505,2007]。多發性硬化症通常形成在大約30歲的年輕人上，幾乎沒有形成在60歲或以上的老人。亦報導自年齡21歲至50歲的多發性硬化症患者中24-HC增加[非專利文獻12：Neurosci.Lett.,vol.331,pages 163-166,2002]。這些研究結果提出Cyp46(CH24H)涉及在多發性硬化症的病理學中，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為一種多發性硬化症的 新治療或預防藥物。
創傷性腦損傷(在本說明書中也稱為TBI)是一個施加一種極有害影響於健康個體的狀態，針對此並沒有建立有效的治療。於TBI組織損害後的修復過程中，提出神經細胞膜的重建與伴隨神經膠質細胞的生長所激活的大腦內膽固醇分佈[非專利文獻13：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102,pages 8333-8338,2005]。在大鼠TBI模式中，已被報導創傷後的Cyp46(CH24H)的增強表現[非專利文獻14：J.Neurotrauma,vol.25,pages 1087-1098,2008]。再者，已被報導24-HC損傷神經細胞[非專利文獻8：Brain Res.,vol.818,pages 171-175,1999]。因此，Cyp46(CH24H)抑制劑希望作為一種治療或預防TBI疾病的新藥物。
24-HC作為神經退化性疾病的病理意義，已被報導於神經細胞中的發炎性基因表現增強作用[非專利文獻15：NeuroReport,vol.16,pages 909-913,2005]。此外，亦提出伴隨著神經膠質細胞的激活之大腦內發炎反應係神經性退化性疾病的病理學改變特徵[非專利文獻16：Glia,vol.50,pages 427-434,2005]。近年來，藉由抑制大腦內發炎的治療效果亦被報導用於神經性退化性疾病(例如：亨丁頓氏症、帕金森氏症及肌萎縮性側索硬化症等)。[非專利文獻17：Mol.Neurodegeneration,vol.4,pages 47-59,2009]。因此，藉由經Cyp46(CH24H)抑制而減少24-HC的抑制大腦內發炎係希望作為用於神經性退化性疾病(例如：亨丁頓氏症、帕金森氏症、腦梗塞、青光眼，肌萎縮性側索硬化症 等)的新治療或預防藥物。
青光眼是失明的主要原因，且被認為是嚴重的社會問題。然而，正常的眼內壓類型視野狹窄(其為該疾病的主要症狀)無有效的治療方法。近年來，也被報導與高血24HC有關的Cyp46(CH24H)的基因多型性與青光眼的發病有關[非專利文獻18：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,vol.50,pages 5712-5717,2009]，且Cyp46(CH24H)抑制劑有望作為治療或預防青光眼的藥物。
痙攣是一種發生在伴隨著大腦內神經細胞的異常放電興奮的疾病。痙攣亦為阿茲海默症中臨床發現的特徵之一[非專利文獻19：Epilepsia,vol.47,pages 867-872,2006]，且被報導痙攣係高度頻繁發展於APP/PS1雙轉基因轉殖小鼠(其為阿茲海默症模式之一種，係由於A β過度表現)[非專利文獻20：J.Neurosci.,vol.29,pages 3453-3462,2012]。亦被報導卡馬西平(Carbamazepine)(其為痙攣的治療藥物)顯示在Y型迷宮測試(Y-maze test)中使用小鼠痙攣模式的短期記憶改善效果[非專利文獻21：J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,vol.48,pages 459-468,1985]。因此，在具有痙攣症狀的動物模式中，顯示短期記憶改善效果的Cyp46(CH2H)抑制劑有希望作為痙攣的治療或預防藥物。
由於精神分裂症顯示各種心理症狀(例如：幻覺、妄想、興奮、躁鬱狀態等)，因此已從各種角度發展治療藥物。近年來，已被指出膽固醇代謝的變化涉及在精神分裂症中所見之神經活動異常[非專利文獻22：J.Psychiatry Neurosci.,vol.36,pages 47-55,2011]。由於細胞毒性因子(例如：氧化壓力)也提供精神分裂症的病理，由於24-HC的神經細胞毒性可使症狀加劇[非專利文獻23：Psychoneuroendocrinology,vol.28,pages 83-96,2003]。因此，抑制大腦中膽固醇代謝為24-HC的Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為精神分裂症的新治療或預防藥物。
具有類似於本發明化合物結構之化合物實例包括下列化合物。
專利文獻1揭露下列化合物用於作為發炎疾病、阿茲海默症等的治劑： 其中，X1、X2及X3獨立為N、O、S、C或其類似物；G1為CRaRb、NR7、或視需要經取代的含氮雜環烷基；G2為單鍵、視需要經取代的烷基或其類似物；R1為芳基、含氮雜芳基或其類似物；R2為視需要經取代的烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或其類似物；R3及R4獨立為H、鹵素、視需要經取代的烷基或其類似物；R5、R6、R7及R8獨立為H、鹵素、視需要經取代的烷基或其類似物；組合中的R5及R6視需要形成側氧基；以及 Ra及Rb獨立為H、鹵素、視需要經取代的烷基或其類似物。
專利文獻2揭露下列化合物用於作為自體免疫疾病、阿茲海默症、年齡相關癡呆等的治劑： 其中，V為羰基或其類似物；A為N或C(H)；R1為H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基或其類似物；R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5及R5a獨立為H、鹵素、視需要經取代的烷基或其類似物；R6為-R8-OR10、視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環烷基、視需要經取代的雜芳基或其類似物；R8為單鍵、伸炔基或伸烯基；以及R9及R10獨立為H、鹵素、視需要經取代的烷基或其類似物。
專利文獻3揭露下列化合物用於作為與免疫疾病、癡呆、高血壓、糖尿病等相關疾病(例如：阿茲海默症等)的 治劑： 其中，A-B為N-O、O-N或N(H)-N；R1為H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基、鹵素或其類似物；R2為H、芳基、雜芳基、C1-6烷基或其類似物；Q為含氮環(下列式(IIb)等)。
R6為H、羥基、芳基或其類似物；X、Y及Z獨立為O、NR7或CR7 2；R7為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-4烷氧基、雜芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或其類似物；以及n為0至3。
專利文獻4揭露下列化合物用於作為自體免疫疾病、阿茲海默症及其類似物的治療試劑： 其中，Ht為雜環基(吡咯-3-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,3]三唑-4-基或四唑-5-基、該吡咯-3-基具有R3及Qn-R4，且該[1,2,4]三唑-3-基或[1,2,3]三唑-4-基具有R3或Qn-R4)；T及Q獨立為-C(O)-或其類似物；m及n獨立為0至1；R2為R或其類似物；R3為R7、鹵素、氰基或其類似物；R為C1-6烴基、C6-10芳基、C6-10雜芳基、C3-10雜環烷基或其類似物；以及R7為H、視需要經取代的C1-6烴基或其類似物。
文獻表 專利文獻
專利文獻1：WO 2009/117421
專利文獻2：WO 2008/134547
專利文獻3：WO 2008/011453
專利文獻4：WO 02/088097
非專利文獻
非專利文獻1：Science, vol.261, 921-923, 1993
非專利文獻2：Neurobiol. Aging, vol.24, 421-426, 2003
非專利文獻3：Mol. Psychiatry, vol.8, 635-638, 2003
非專利文獻4：Neurosci. Lett., vol.328, pages 9-12, 2002
非專利文獻5：J. Biol.Chem., vol.279, pages 34674-34681, 2004
非專利文獻6：Neurosci. Lett., vol.324, pages 83-85, 2002
非專利文獻7：Neurosci. Lett., vol.397, pages 83-87, 2006
非專利文獻8：Brain Res., vol.818, pages 171-175, 1999
非專利文獻9：Neuroscience, vol.164, pages 398-403, 2009
非專利文獻10：British Journal of Pharmacology, vol.149, pages 998-1012, 2006
非專利文獻11：J. Neurosci. Res., vol.85, pages 1499-1505, 2007
非專利文獻12：Neurosci. Lett., vol.331, pages 163-166, 2002
非專利文獻13：Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.102, pages 8333-8338, 2005
非專利文獻14：J. Neurotrauma, vol.25, pages 1087-1098, 2008
非專利文獻15：NeuroReport, vol.16, pages 909-913, 2005
非專利文獻16：glia, vol.50, pages 427-434, 2005
非專利文獻17：Mol. Neurodegeneration, vol.4, pages 47-59, 2009
非專利文獻18：Invest. Opthalmol. Vis. Sci., vol.50, pages 5712-5717, 2009
非專利文獻19：Epilepsia, vol.47, pages 867-872, 2006
非專利文獻20：J. Neurosci., vol.29, pages 3453-3462, 2012
非專利文獻21：J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.48, pages 459-468, 1985
非專利文獻22：J. Psychiatry Neurosci., vol.36, pages 47-55, 2011
非專利文獻23：Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages 83-96, 2003
本發明概要
本發明的目的係提供具有優越的CH24H抑制作用的化合物，其有用於作為預防或治療神經退化疾病(例如：阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、創傷性大腦損傷、腦梗塞、青光眼、多發性硬化症等)、癲癇、精神分裂症等的藥劑。
於試圖解決上述問題時，本發明人業已進行深入的研究且發現以下式(I)所示的化合物具有優越的CH24H抑制作用，其導致本發明的完成。
於是，本發明提供下列者。
[1]式(I)所示化合物或其鹽， 其中，R1為視需要經取代的C1-6烷基；R2為氫原子或視需要經取代的C1-6烷基；R3為視需要經取代的5或6員芳族雜環基； 環A為進一步視需要經取代的哌啶環(該哌啶環為視需要經架橋的)；以及環B為進一步視需要經取代的5或6員芳族環(X及Y獨立為碳原子或氮原子)。
[2]上述[1]的化合物或其鹽，其中R3為視需要經取代的5或6員含氮芳族雜環基。
[3]上述[1]的化合物或其鹽，其中R3為視需要經1至3個鹵素原子取代的5或6員含氮芳族雜環基。
[4]上述[1]的化合物或其鹽，其中R3為下列所示基團： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，其各為視需要經1至3個鹵素原子所取代者。
[5]上述[1]的化合物或其鹽，其中環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，除了R3及-C(=O)-環A外，其各為視需要經1至3個選自下列取代基所取代者：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基， (3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
[6]上述[1]的化合物或其鹽，其中環B為下列者： 除了R3及-C(=O)-環A之外，其各為視需要經1至3個選自下列取代基所取代者：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
[7]上述[1]的化合物或其鹽，其中R2為氫原子。
[8]上述[1]的化合物或其鹽，其中R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代者的C1-6烷基：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳基：(a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代的5或6員單環芳族雜環基： (a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，以及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代的3至8員單環非芳族雜環基：(a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；R2為氫原子或C1-6烷基；R3為視需要經1至3個鹵素原子取代的5或6員含氮芳族雜環基；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基的哌啶環，或為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基的氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬環；以及環B為除了R3及-C(=O)-環A之外，視需要經1至3個選自下列取代基取代的5或6員芳族環：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
[9](4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
[10]2,4’-聯吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮 或其鹽。
[11]2,4’-聯吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮或其鹽。
[12](4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
[13]一種包含上述[1]之化合物或其鹽的藥劑。
[14]上述[13]的藥劑，其為膽固醇24-羥化酶抑制劑。
[15]上述[13]的藥劑，其作為神經退化疾病之預防或治療劑。
[16]上述[15]的藥劑，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
[17]上述[1]的化合物或其鹽，用於預防或治療神經退化疾病。
[18]上述[17]之化合物或其鹽，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
[19]一種於哺乳動物中抑制膽固醇24-羥化酶的方法，其包含投予一有效量之上述[1]之化合物或其鹽至哺乳動物。
[20]一種用於預防或治療哺乳動物之神經退化疾病的方法，其包含投予一有效量之上述[1]之化合物或其鹽至哺乳動物。
[21]上述[20]的方法，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發 性硬化症。
[22]一種上述[1]之化合物或其鹽用於製造神經退化疾病之預防或治劑的用途。
[23]上述[22]的用途，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
化合物(I)具有優越的CH24H抑制作用，其有用於作為預防或治療神經退化疾病(例如：阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、創傷性大腦損傷、腦梗塞、青光眼、多發性硬化症等)、癲癇、精神分裂症等的藥劑。
於本說明書中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
於本說明書中，「C1-6烷(基)」意指，舉例而言：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基或其類似物。
於本說明書中，「C2-6烯(基)」意指，舉例而言：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基或其類似物。
於本說明書中，「C2-6炔(基)」意指，舉例而言：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基或其類似物。
於本說明書中，「C1-6烷氧(基)」意指，舉例而言：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，戊氧基、異戊氧基、己氧基或其類似物。
於本說明書中，「C2-6烯氧(基)」意指，舉例而言：乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基或其類似物。
於本說明書中，「C2-6炔氧(基)」意指，舉例而言：乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基或其類似物。
於本說明書中，「C1-6伸烷二氧(基)」意指，舉例而言：亞甲二氧基、伸乙二氧基或其類似物。
於本說明書中，「C1-6烷氧基-羰(基)」意指，舉例而言：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧羰基或其類似物。
於本說明書中，「C1-6烷基-羰(基)」意指，舉例而言：乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基或其類似物。
於本說明書中，「單C1-6烷胺(基)」意指，舉例而言：甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基或其類似物。
於本說明書中，「二C1-6烷胺(基)」意指，舉例而言：二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二第三丁胺基或其類似物。
於本說明書中，「C3-8環烷(基)」意指，舉例而言：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或其類似物。
於本說明書中，「C3-6環烷(基)」意指，舉例而言：該上述C3-8環烷(基)中的具有3至6個碳原子的環烷基。
於本說明書中，「C3-8環烷氧(基)」意指，舉例而言：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基或其類似物。
於本說明書中，「C3-6環烷氧(基)」意指，舉例而言：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或其類似物。
於本說明書中，「C3-8環烯(基)」意指，舉例而言：環 丙烯基(例如：2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(例如：2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(例如：2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如：2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)或其類似物。
於本說明書中，「C3-8環烯氧(基)」意指，舉例而言：環丙烯氧基(例如：2-環丙烯-1-基氧基)、環丁烯氧基(例如：2-環丁烯-1-基氧基)、環戊烯氧基(例如：2-環戊烯-1-基氧基、3-環戊烯-1-基氧基)、環己烯氧基(例如：2-環己烯-1-基氧基、3-環己烯-1-基氧基)或其類似物。
於本說明書中，「C6-14芳(基)」意指，舉例而言：苯基、1-萘基、2-萘基或其類似物。
於本說明書中，「C6-14芳氧(基)」意指，舉例而言：苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基或其類似物。
於本說明書中，「C7-14芳烷(基)」意指，舉例而言：苄基、苯乙基或其類似物。
於本說明書中，「C7-14芳烷氧(基)」意指，舉例而言：苄氧基、苯乙氧基或其類似物。
於本說明書中，「雜環基」意指芳族雜環基或非芳族雜環基。
於本說明書中，「芳族雜環基」意指單環芳族雜環基或稠合芳族雜環基。
於本說明書中，「單環芳族雜環基」之實例包括含有除了碳原子外之構成環的原子的1至4個選自氧原子、硫原子(視需要經氧化的)及氮原子(視需要經氧化的)的雜原子 之5至7員(較佳為5或6員)單環芳族雜環基。其實例包括呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如：3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如：2-吡基)，吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如：3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如：1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如：1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如：四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如：1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等。
於本說明書中，「稠合芳族雜環基」之實例包括8至12員稠合芳族雜環基，尤其是，衍生自稠合環之基(其中，對應於該5至7員單環芳族雜環基之環係與C6-14芳族烴稠合)；及衍生自稠合環之基(其中，對應於該5至7員單環芳族雜環基之環係經稠合的)。其實例包括喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如：3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉 基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如：2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如：7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如：2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如：1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如：吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如：1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如：1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如：1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如：噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如：1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如：1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如：2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如：吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等。
於本說明書中，「非芳族雜環基」意指單環非芳族雜環基或稠合非芳族雜環基。
於本說明書中，「單環非芳族雜環基」之實例包括含有除了碳原子外構成環的原子的選自氧原子、硫原子(視需要經氧化的)及氮原子(視需要經氧化的)的1至4個雜原子之3至8員(較佳為5或6員)單環非芳族雜環基。其實例包括氮雜環丁烷基(例如：1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基)、吡咯啶基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如： 哌啶、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如：嗎啉)、硫代嗎啉基(例如：硫代嗎啉)、哌基(例如：1-哌基、2-哌基、3-哌基)、唑啶基(例如：唑啶-2-基)、噻唑烷基(例如：噻唑烷-2-基)、二氫噻喃基(例如：二氫噻喃-3-基、二氫噻喃-4-基)、咪唑啶基(例如：咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如：唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如：噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如：咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環己烷基(例如：1,3-二氧雜環己烷-4-基)、二氧雜環戊烷基(例如：1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(例如：4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、哌喃基(例如：2-哌喃基、4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如：2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、噻喃基(例如：4-噻喃基)、四氫噻喃基(例如：2-四氫噻喃基、3-四氫噻喃基、4-四氫噻喃基)、1-氧化四氫噻喃基(例如：1-氧化四氫噻喃-4-基)、1,1-二氧化四氫噻喃基(例如：1,1-二氧化四氫噻喃-4-基)、四氫呋喃基(例如：四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、氧雜環丁烷基(例如：氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基)、吡唑啶基(例如：吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如：吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如：四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如：2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如：2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮雜環庚基(例如：1-氮雜環庚基、2-氮雜環庚基、3-氮雜環庚基、4-氮雜環庚基)、二氫吡啶基(例如：二氫吡啶-1-基、二氫吡啶-2-基、二氫吡啶-3-基、二氫吡啶-4-基)、四氫吡啶基(例如：1,2,3,4- 四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)等。
於本說明書中，「稠合非芳族雜環基」之實例包括8至12員稠合非芳族雜環基，尤其是，衍生自稠合環之基(其中，對應於該3至8員單環非芳族雜環基之環係與C6-14芳族烴稠合)；衍生自稠合環之基(其中，對應於該3至8員單環非芳族雜環基之環係經稠合的)；衍生自稠合環之基(其中，對應於該3至8員單環非芳族雜環基之環係與對應於該5至7員單環芳族雜環基稠合)；且上述基團係部分飽和的。其實例包括二氫吲哚基(例如：2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如：1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如：2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、四氫苯并呋喃基(例如：4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、二氫苯并二氧雜環己烷基(例如：2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烷-2-基)、二氫苯并二氧雜環庚烷基(例如：3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚烷-2-基)、苯并吡喃基(例如：4H-苯并吡喃-2-基、2H-并並吡喃-3-基)、二氫苯并吡喃基(例如：3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)、二氫喹啉基(例如：1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如：1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如：1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如：1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫酞基(例如：1,4-二氫酞-4-基)等。
於本說明書中，「5或6員芳族雜環基」之實例包括呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩 基、3-噻吩基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如：3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如：2-吡基)，吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如：3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如：1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如：1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如：四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如：1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等。
於本說明書中，「5或6員含氮芳族雜環基」之實例包括含有除了碳原子外構成環的原子的至少一個氮原子，及視需要含有1或2個選自氧原子、硫原子及氮原子的雜原子之5或6員含氮芳族雜環基。其實例包括吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如：3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如：2-吡基)，吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、 4-吡唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如：3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如：1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如：1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如：四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如：1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)。
於本說明書中，「C6-14芳族烴」意指，舉例而言：苯，萘或其類似物。
於本說明書中，「5或6員芳族環」意指，舉例而言：苯、5或6員芳族雜環或其類似物。
於本說明書中，「5或6員芳族雜環」之實例包括含有除了碳原子外之構成環的原子的1至4個選自氧原子、硫原子(視需要經氧化的)及氮原子(視需要經氧化的)的雜原子的5或6員單環芳族雜環。其實例包括呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三等。
於本說明書中，「5或6員含氮芳族雜環」之實例包括含有除了碳原子外之構成環的原子的至少一個氮原子，及視需要含有1或2個選自氧原子、硫原子及氮原子的雜原子之5或6員含氮芳族雜環。其實例包括吡啶、嘧啶、嗒 、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三等。
式(I)的各符號解釋如下。
在式(I)中，R1為視需要經取代的C1-6烷基。
在式(I)中，R2為氫原子或視需要經取代的C1-6烷基。
針對R1或R2中，「視需要經取代的C1-6烷基」的「C1-6烷基」視需要具有1至5個(較佳為1至3個)在可取代位置的取代基。該取代基實例包括選自下列取代基群組A的取代基。當取代基數目為二個或多個，該等取代基可為相同或不同。 取代基群組A：(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)硝基；(4)羥基；(5)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C3-8環烷基：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；(6)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，及 (d)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；(7)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷氧基：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要具有1至3個鹵素原子的C3-8環烷基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子的C3-8環烯基，(e)視需要具有1至3個鹵素原子的C6-14芳基，及(f)5或6員單環芳族雜環基；(8)視需要具有1至3個鹵素原子的C2-6烯氧基(例如：乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；(9)視需要具有1至3個鹵素原子的C2-6炔氧基(例如：乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；(10)視需要具有1至3個鹵素原子的C3-8環烷氧基(例如：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基)；(11)視需要具有1至3個鹵素原子的C3-8環烯氧基(例如：環丙烯氧基、環丁烯氧基、環戊烯氧基、環己烯氧基)；(12)視需要具有1至3個鹵素原子的C6-14芳氧基；(13)視需要具有1至3個鹵素原子的C7-14芳烷氧基；(14)視需要經選自下列取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(a)C1-6烷基，(b)C3-6環烷基，(c)C6-14芳基，(d)C1-6烷氧基， (e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，(g)3至8員單環非芳族雜環基，以及(h)8至12員稠合非芳族雜環基；(15)視需要經選自下列取代基單取代或二取代之胺磺醯基：(a)C1-6烷基，(b)C3-6環烷基，(c)C6-14芳基，(d)C1-6烷氧基，(e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，(g)3至8員單環非芳族雜環基，以及(h)8至12員稠合非芳族雜環基；(16)甲醯基；(17)C1-6烷基-羰基；(18)C2-6烯基-羰基(例如：丙烯醯基、丁烯醯基、戊烯醯基、己烯醯基、庚烯醯基)；(19)C2-6炔基-羰基(例如：丙炔醯基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；(20)C3-8環烷基-羰基(例如：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己羰基)；(21)C3-8環烯基-羰基(例如：環丙烯基羰基、環丁烯基羰基、環戊烯基羰基、環己烯基羰基)； (22)C6-14芳基-羰基(例如：芐醯基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；(23)C3-8環烷基-C1-6烷基-羰基(例如：環丙基乙醯基、3-環丙基丙醯基、環丁基乙醯基、環戊基乙醯基、環己基乙醯基、環己基丙醯基)；(24)C3-8環烯基-C1-6烷基-羰基(例如：環戊烯基乙醯基、環己烯基乙醯基、3-環己烯基丙醯基、3-環己烯基丙醯基)；(25)C7-14芳烷基-羰基(例如：苯基乙醯基、3-苯基丙醯基)；(26)5或6員單環芳族雜環基羰基(例如：呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、唑基羰基、異唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；(27)8至12員稠合芳族雜環基羰基(例如：苯并呋喃基羰基、異苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、異苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、異吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基)；(28)3至8員單環非芳族雜環基羰基(例如：氧雜環丙烷基羰基、氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、硫雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、硫雜環戊烷基羰基、哌啶基羰基)；(29)8至12員稠合非芳族雜環基羰基(例如：二氫苯并呋喃基)；(30)視需要經選自下列取代基單取代或二取代之胺基：(a)視需要具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基， (b)視需要具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基-羰基，(c)C3-8環烷基-羰基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子的C6-14芳基-羰基，(e)5或6員單環芳族雜環基羰基，(f)8至12員稠合芳族雜環基羰基，(g)3至8員單環非芳族雜環基羰基，及(h)8至12員稠合非芳族雜環羰基；(31)硫醇基；(32)C1-6烷基硫醇基(例如：甲基硫醇基、乙基硫醇基)；(33)C2-6烯基硫醇基(例如：乙烯基硫醇基、丙烯基硫醇基)；(34)C2-6炔基硫醇基(例如：乙炔基硫醇基、丙炔基硫醇基)；(35)C3-8環烷基硫醇基(例如：環丙基硫醇基、環丁基硫醇基)；(36)C3-8環烯基硫醇基(例如：環丙烯基硫醇基、環丁烯基硫醇基)；(37)C6-14芳基硫醇基(例如：苯基硫醇基)；(38)C3-8環烷基-C1-6烷基硫醇基(例如：環丙基甲基硫醇基)；(39)C3-8環烯基-C1-6烷基硫醇基(例如：環戊烯基甲基硫醇基)；(40)C1-6烷基亞磺醯基(例如：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)；(41)C2-6烯基亞磺醯基(例如：乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基)；(42)C2-6炔基亞磺醯基(例如：乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞 磺醯基)；(43)C3-8環烷基亞磺醯基(例如：環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基)；(44)C3-8環烯基亞磺醯基(例如：環丙烯基亞磺醯基、環丁烯基亞磺醯基)；(45)C6-14芳基亞磺醯基(例如：苯基亞磺醯基)；(46)C3-8環烷基-C1-6烷基亞磺醯基(例如：環丙基甲基亞磺醯基)；(47)C3-8環烯基-C1-6烷基亞磺醯基(例如：環戊烯基甲基亞磺醯基)；(48)C1-6烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基)；(49)C2-6烯基磺醯基(例如：乙烯基磺醯基、丙烯基磺醯基)；(50)C2-6炔基磺醯基(例如：乙炔基磺醯基、丙炔基磺醯基)；(51)C3-8環烷基磺醯基(例如：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基)；(52)C3-8環烯基磺醯基(例如：環丙烯基磺醯基、環丁烯基磺醯基)；(53)C6-14芳基磺醯基(例如：苯基磺醯基)；(54)C3-8環烷基-C1-6烷基磺醯基(例如：環丙基甲基磺醯基)；(55)C3-8環烯基-C1-6烷基磺醯基(例如：環戊烯基甲基磺醯基)；(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺醯基(例如：苄基磺醯基)；(57)5或6員單環芳族雜環基磺醯基(例如：呋喃基磺醯基、噻吩基磺醯基、吡啶基磺醯基)； (58)8至12員稠合芳族雜環基磺醯基(例如：苯并呋喃基磺醯基、異苯并呋喃基磺醯基)；(59)3至8員單環非芳族雜環基磺醯基(例如：氧雜環丙烷基磺醯基、氮雜環丁烷基磺醯基)；(60)8至12員稠合非芳族雜環基磺醯基(例如：二氫苯并呋喃基磺醯基)；(61)視需要經1至3個選自下列取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基)：(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；(62)視需要經1至3個選自下列取代基取代之8至12員稠合芳族雜環基(例如：苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基)：(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，以及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；(63)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌基、二氫二唑基、噻唑啉基)： (a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，及(d)側氧基；(64)視需要經1至3個選自下列取代基取代之8至12員稠合非芳族雜環基(例如：二氫苯并呋喃基)：(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，及(d)側氧基；(65)5或6員單環芳族雜環氧基(例如：呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、唑氧基、異唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、咪唑氧基、吡啶氧基、吡唑氧基)；(66)8至12員稠合芳族雜環氧基(例如：苯并呋喃氧基、異苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、異苯并噻吩氧基、吲哚氧基、異吲哚氧基、吲唑氧基、苯并咪唑氧基、苯并唑氧基)；(67)3至8員單環非芳族雜環氧基(例如：氧雜環丙烷氧基、氮雜環丁烷氧基、氧雜環丁烷氧基、硫雜環丁烷氧基、吡咯啶氧基、四氫呋喃氧基、硫雜環戊烷氧基、哌啶氧基)；(68)8至12員稠合非芳族雜環氧基(例如：二氫苯并呋喃氧基)；(69)羧基；(70)C1-6烷氧基-羰基； (71)C2-6烯基氧基-羰基(例如：乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、己烯氧基羰基)；(72)C2-6炔基氧基-羰基(例如：乙炔氧基羰基、丙炔氧基羰基、丁炔氧基羰基、戊炔氧基羰基、己炔氧基羰基)；(73)C3-8環烷基氧基-羰基(例如：環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基)；(74)C3-8環烯基氧基-羰基(例如：環丙烯氧基羰基、環丁烯氧基羰基、環戊烯氧基羰基、環己烯氧基羰基)；(75)C6-14芳基氧基-羰基(例如：苯氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)；(76)C3-8環烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如：環丙基甲氧基羰基、環丙基乙氧基羰基、環丁基甲氧基羰基、環戊基甲氧基羰基、環己基甲氧基羰基、環己基乙氧基羰基)；(77)C3-8環烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如：環戊烯基甲氧基羰基、環己烯基甲氧基羰基、環己烯基乙氧基羰基、環己烯基丙氧基羰基)；(78)C7-14芳烷氧基-羰基(例如：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)；(79)單C1-6烷基硫胺甲醯基(例如：甲基硫胺甲醯基、乙基硫胺甲醯基、丙基硫胺甲醯基)；(80)二C1-6烷基硫胺甲醯基(例如：二甲基硫胺甲醯基、二乙基硫胺甲醯基、二丙基硫胺甲醯基)；(81)C1-6烷基-羰氧基(例如：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、2-甲基丙醯氧基)； (82)視需要經羥基取代的亞胺基；以及(83)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基、伸乙二氧基)。
在一較佳具體實施例中中，R1較佳為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，以及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)。
在另一較佳具體實施例中，R1較佳為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列取代基所取代之5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)： (a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)、以及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)。
R1較佳為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基所取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)所取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，以及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)。
R2較佳為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))，尤其較佳為氫原子。
在式(I)中，R3為視需要經取代的5或6員芳族雜環基。
針對R3中，「視需要經取代的5或6員芳族雜環基」 之「5或6員芳族雜環基」較佳為5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，更佳為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)。
針對R3中，「視需要經取代的5或6員芳族雜環基」之「5或6員芳族雜環基」視需要具有1至5個(較佳為1至3個)在可取代位置之取代基。該取代基之實例包括選自下列取代基B群的取代基。當取代基數目為二個或多個，該等取代基可為相同或不同。 取代基B群：(1)上述取代基A群；(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C3-8環烷 基：(i)鹵素原子，(ii)氰基，及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；(e)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基：(i)鹵素原子，(ii)氰基，及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基，(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基，(g)視需要經C1-6烷基單或二取代的胺基，(h)5或6員單環芳族雜環基，(i)8至12員稠合芳族雜環基，(j)3至8員單環非芳族雜環基，(k)8至12員稠合非芳族雜環基，(l)羧基，及(m)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基；(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C2-6烯基：(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基，(d)視需要經C1-6烷基單或二取代的胺基，(e)羧基、及 (f)C1-6烷氧基-羰基；(4)視需要經1至3個選自下列取代基所取代之C7-14芳烷基：(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基，及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；以及(5)側氧基。
在一較佳具體實施例中，R3較佳為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)。
在另一較佳具體實施例中，R3較佳為視需要經取代的5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)。
R3較佳為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)。
R3尤其較佳為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及 環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)、其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代者。
在式(I)中，環A為進一步視需要經取代的哌啶環(該哌啶環為視需要經架橋的)。
針對環A中，「進一步視需要經取代的哌啶環」之「哌啶環」為視需要經架橋的。該經架橋的哌啶環實例包括氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷等。
針對環A中，「進一步視需要經取代的哌啶環」之「哌啶環」視需要具有，除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外，1至4個(較佳為1至3個)在可取代位置的取代基。該取代基實例包括選自上述取代基B群的取代基。當取代基數目為二個或多個，該等取代基可為相同或不同。
環A較佳為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外無取代基之哌啶環，或為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外無取代基之氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷環。
環A較佳為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外無取代基之哌啶環。
在式(I)中，環B為進一步視需要經取代的5或6員芳族環(X及Y獨立為碳原子或氮原子)。
在一較佳具體實施例中，針對環B中，「進一步視需要經取代的5或6員芳族環」之「5或6員芳族環」較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑，吡啶或吡(X及Y獨立為碳 原子或氮原子)，更佳為下列者：
在另一較佳具體實施例中，針對環B中，「進一步視需要經取代的5或6員芳族環」之「5或6員芳族環」較佳為6員芳族環(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，更佳為苯、吡啶或吡。
「進一步視需要經取代的5或6員芳族環」之「5或6員芳族環」視需要具有，除了R3及-C(=O)-環A外，1至4個(較佳為1至3個)在可取代位置的取代基。該取代基實例包括選自上述取代基B群之取代基。當取代基數目為二個或多個，該等取代基可為相同或不同。
在一較佳具體實施例中，環B較佳為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑，吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及 (4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)，更佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)所取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)，尤其下列者為較佳： 其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
在另一較佳具體實施例中，環B較佳為6員芳族環(X 及Y獨立為碳原子或氮原子，較佳為苯、吡啶或吡)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
化合物(I)之較佳實例包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))。
(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑 基)；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物B1]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)； R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物B2]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取 代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為6員芳族環(X及Y係獨立為碳原子或氮原子，較佳為苯、吡啶或吡)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物C]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))。
(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)： (a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)、其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為下列者： 其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物D1]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代之5或6 員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)所取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環，或除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷環；以及環B為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)， (2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物D2]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；及環B為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、 吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物E1]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)所取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及 (3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基哌啶環，或除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷環；及環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物E2]
化合物(I)或其鹽，其中， R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)、(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及 (4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物E3]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)所取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之5或6員含氮芳族雜環基(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)；環A為除了R1、R2O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為下列者： 其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物F1]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及 (c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代者；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環，或除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷環；及 環B為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，以及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物F2]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代者；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為5或6員芳族環(較佳為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡)(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，以及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物G1]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較 佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)、及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環，或除了R1、R2O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷環；及環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物G2]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較 佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，(2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子或C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基))(較佳為氫原子)；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代者；環A為除了R1、R2O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及 環B為下列者： 其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物G3]
化合物(I)或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代之C1-6烷基(較佳為C1-3烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基))：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代之C6-14芳基(例如：苯基)：(a)鹵素原子(例如：氟原子)，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如：甲氧基)， (2)5或6員單環芳族雜環基(例如：吡啶基)，及(3)3至8員單環非芳族雜環基(例如：噻唑啉基)；R2為氫原子；R3為下列所示之基： 其中，環C1為視需要經取代之含有至少一個氮原子的6員含氮芳族雜環；以及環C2為視需要經取代之含有至少一個氮原子的5員含氮芳族雜環，(較佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基或唑基)，其各為視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代者；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基之哌啶環；以及環B為下列者： 其各為，除了R3及-C(=O)-環A外，視需要經1至3個選 自下列取代基取代者：(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如：氟原子)取代之C1-6烷基(例如：甲基、第三丁基)，(3)C1-6烷氧基(例如：甲氧基)，及(4)C1-6伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基)。
[化合物G4]
化合物(I)或其鹽係選自下列者：(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮、2,4’-聯吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮、2,4’-聯吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮、以及(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮。
當化合物(I)為鹽類型式時，其實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，例如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，例如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。有機鹼鹽之較佳實例包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、2,6-二甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽等。無機鹽之較佳實例包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。有機酸鹽之較佳實例包括甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸 鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。鹼性胺基酸鹽之較佳實例包括精胺酸鹽、離胺酸鹽、烏胺酸鹽等。酸性胺基酸鹽之較佳實例包括天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。
在此，醫藥上可接受之鹽為較佳。舉例而言：當化合物具有酸性官能基時，其實例包括無機鹽例如：鹼金屬鹽(例如：鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如：鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等，以及當化合物具有鹼性官能基時，其實例包括無機酸鹽例如：氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，及有機酸鹽例如：醋酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等。
[製造方法]
本發明化合物及起始化合物可藉由本身已知方法來製造，舉例而言：藉由下列流程圖所示方法等。以下，「室溫」通常意指0至40℃，以及除非另行說明，否則載於該等流程圖之化學式的各符號係如上所述。於該等式中，各化合物包括鹽，及此鹽之實例包括該等類似於本發明化合物之鹽等。於各步驟中所得之化合物可直接用作為反應混合物或作為下一反應的粗產物。其亦可藉由傳統方法自反應混合物中分離，以及可藉由分離方法(例如：再結晶、蒸餾、層析等)而輕易純化。當式中的化合物為可商購時，可直接使用可商購產品。當式(I)中的各環具有取代基時，相對應的前驅物亦具有相似的取代基。 的前驅物亦具有相似的取代基。
當起始化合物具有胺基、羧基、羥基或雜環基時，藉由通常用於胜肽化學等的保護基可保護該等基團。於該反應後移除該保護基是必須的，可獲得目標化合物。根據本身已知方法進行保護及去保護，舉例而言：於「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed,John Wiley and Sons,Inc.(1993)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)」中所述方法。在下列流程圖中，P1為羧基保護基，及P2為用於胺或醯胺之氮原子的保護基，並可使用本身已知的保護基。舉例而言：P1較佳為苄基、甲基、乙基、第三丁基或其類似物，及P2較佳為第三丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或其類似物。
用於Lg1至Lg4之「脫離基」實例包括鹵素原子(例如：氯原子、溴原子、碘原子等)、視需要經鹵素原子(例如：氯原子、溴原子、碘原子等)取代的C1-6烷基磺醯氧基(例如：甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氯甲磺醯氧基等)、視需要經C1-6烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基，異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)取代的C6-10芳基磺醯基氧基(例如：苯基磺醯氧基、對-甲苯基磺醯氧基等)、C1-6烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基等)等。此外，能夠轉換為脫離基的取代基被包含在Lg1-Lg4中，且其可藉由在所述步驟中本身已知的反應轉換為脫離基。舉例 而言，當Lg1-Lg4為甲硫基時，藉由氧化反應將其轉換為甲基磺醯基。
下列各步驟可於無溶劑中進行，或於反應前藉由將起始化合物溶解或懸浮於合適的溶劑中進行。在此情況下，可單獨使用溶劑，或二種或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。用於本發明化合物之製造方法的具體溶劑實例包括下列者。
醇類：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等。
醚類：二乙醚、二異丙醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
芳族烴類：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等。
飽和烴類：環己烷、己烷等。
醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等。
鹵化烴類：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
腈類：乙腈、丙腈等。
亞碸類：二甲基亞碸等。
芳族有機鹼：吡啶，二甲吡啶等。
酸酐類：醋酸酐等。
有機酸類：甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、甲磺酸等。
無機酸類：氫氯酸、硫酸等。
酯類：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
酮類：丙酮、甲基乙基酮等。
用於本發明化合物之製造方法的具體鹼或酸去除劑實例包括下列者。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等。
鹼鹽：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等。
有機鹼：三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑等。
金屬烷氧化物：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等。
鹼金屬氫化物：氫化鈉、氫化鉀等。
金屬醯胺：胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽基鋰等。
有機鋰試劑：甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
用於本發明化合物之製造方法的具體酸或酸催化劑實例包括下列者。
無機酸：氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等。
有機酸：醋酸、三氟醋酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。
路易士酸：三氟化硼醚錯合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
化合物(I)可根據如下解釋的方式合成，舉例而言，製造方法A、製造方法B、或其類似者。
除非另行說明，否則於製造方法的各流程圖中之符號係如上所定義。於製造方法A及B之各反應中，Ra為氫原子或視需要經取代的C1-6烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)，或組合中的二個Ra視需要形成例如：4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷等的環。
[製造方法A]
其中，各符號為如上所定義。
本發明化合物可藉由一連串反應步驟之步驟A-1至步驟A-4所製造。
(步驟A-1)
化合物(5)可藉由將化合物(2)與化合物(3)或化合物(4)(R3為4-嘧啶基)反應所製造。於金屬催化劑存在下進行該反應。該金屬催化劑較佳為鈀化合物[例如：醋酸鈀(II)、 四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、醋酸鈀(II)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵的錯合物，等]。所用的金屬催化劑之量為每1莫耳化合物(2)大約0.000001至1.0莫耳。該金屬催化劑可與膦配位基一起使用，所用的膦配位基之量為每1莫耳化合物(2)大約0.01至5莫耳。該膦配位基之實例包括三苯基膦、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三-第三丁基膦等。此外，可使用鹽類(例如：三-第三丁基膦四氟硼酸鹽)。該反應係通常在鹼的存在下進行，該鹼之實例包括無機鹼、鹼鹽等。當需要時，該反應可藉由添加添加劑(例如：氰化銅(I)、溴化銅(I)等)進行，所用的化合物(3)或化合物(4)之量為每1莫耳化合物(2)大約0.8至10莫耳。所用的鹼量為每1莫耳化合物(2)大約1至20莫耳。所用的添加劑之量為每1莫耳化合物(2)大約0.000001至5.0莫耳。當對氧不穩定的金屬催化劑用於該反應時，該反應較佳為在不活化氣體(例如：氬氣、氮氣等)流中進行。該反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應進行，則該溶劑不特別限定，其較佳實例包括醇類、醚類、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、酯類、水、其混合溶劑等。而該反應時間隨著所用的試劑或溶劑而異，其通常為1分鐘至200小時，該反應溫度較佳為0至150℃。此外，該反應可於微波輻射(為了促進該反應)下進行。
(步驟A-2)
亦可藉由將化合物(6)與化合物(7)反應而製造化合物(5)。該反應係與步驟A-1相同方式進行。
當需要時，於步驟A-1或步驟A-2所製造的化合物(5)可接受還原步驟。舉例而言：當化合物(5)含有N-氧負離子基(N-oxido)或鹵素原子時，藉由使用鈀碳等本身已知的還原反應將其移除。
(步驟A-3)
可藉由移除該化合物(5)的保護基P1來製造化合物(8)。可根據本身已知的方法來進行該保護基的移除，舉例而言：於「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed,John Wiley and Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)」中所述之方法或其類似者。
亦可根據本身已知方法或該類似的方法製造化合物(8)。
(步驟A-4)
可藉由將羧酸(8)或其反應衍生物與化合物(9)反應製造化合物(I)。該羧酸之反應衍生物實例包括酸鹵化物(例如：酸氯化物、酸溴化物等；吡唑、咪唑、苯并三唑等之酸醯胺；如：醋酸、丙酸、丁酸等之混合酸酐；酸疊氮化物；經活化酯類(例如：二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯，1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等)；經活化的硫酯(例如：2-吡啶硫酯、2-苯并 噻唑硫酯等)等。化合物(I)亦可藉由直接將羧酸(8)與化合物(9)在合適的冷凝劑存在下反應所製造，而非使用反應衍生物。該冷凝劑之實例包括N,N’-二取代的碳二醯亞胺(例如：N,N’-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)鹽酸鹽等：醯基唑類(azolides)(例如：N,N’-羰基二咪唑等)；脫水劑(例如：N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、磷醯氯、烷氧基乙炔等；2-鹵素并吡啶嗡(例如：2-氯甲基碘代吡啶、2-氟-1-甲基碘代吡啶等；氰基磷酸酯(例如：氰基磷酸二乙酯等)；2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TATU)等。當使用冷凝劑時，該反應視為經由羧酸(8)的反應衍生物進行。該所用的羧酸(8)或其反應衍生物的含量通常係每1莫耳化合物(9)大約0.8至5莫耳。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應繼續進行，則該溶劑並不特別限制，其較佳實例包括醚、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳族有機鹼、及其混合溶劑。為了促進該反應，該反應可在鹼鹽、有機鹼或其類似物存在下進行。此外，當酸性物質由於該反應釋出，可使用鹼鹽、有機鹼等以自該反應系統移除該酸性物質。而該反應時間依據所用的試劑或溶劑而異，其通常係10分鐘至72小時。該反應溫度較佳係0至100℃。
[製造方法B]
(流程圖2) 其中各符號係如上所定義。
化合物(I)亦可藉由一連串反應步驟的步驟B-1至步驟B-2製造。
(步驟B-1)
化合物(11)可藉由將羧酸(10)或其反應衍生物與化合物(9)反應所製造。該反應可以如步驟A-4相同方式進行。
(步驟B-2)
化合物(I)可藉由將化合物(11)與化合物(3)或化合物(4)(R3為4-嘧啶基)反應所製造。該反應可以如步驟A-1相同方式進行。
[製造方法C]
其中，M1為鎂原子及衍生自格任亞試劑(GRIGNARD REAGENT)的鹵素原子部分，或衍生自該有機鋰試劑的鋰原子部分；以及該其他符號係如上所定義。
化合物(9)係為可商購產品，或可藉由一連串反應步驟的步驟C-1至步驟C-2製造。或者，化合物(9)亦可根據本身已知的方法或其類似的方法所製造。
(步驟C-1)
化合物(14)(其中，R2為氫原子)可藉由將化合物(12)與有機金屬試劑(13)反應而製造。該有機金屬試劑之實例包括格任亞試劑、有機鋰試劑等。該所用的有機金屬試劑的量係每1莫耳化合物(12)大約1至10莫耳。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應繼續進行，則該溶劑並不特別限制其較佳實例包括醚、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、其混合溶劑等。而該反應時間依據所用的試劑或溶劑而異，其通常係10分鐘至100小時。該反應溫度較佳係-78至50℃。
當需要時，所得的化合物可接受烷基化步驟。舉例而言：在鹼存在下，該所得的化合物可與R2aLg4(其中，R2a為視需要經取代的C1-6烷基)所示的化合物反應。
(步驟C-2)
可藉由移除該化合物(14)的保護基P2來製造化合物(9)。可根據本身已知的方法來進行該保護基移除，舉例而言：於「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed,John Wiley and Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)」中所述之方法或其類似者。
用於上述化合物(I)之起始化合物及/或所製造的中間物可形成鹽，只要該反應可進行，其不特別限制，舉例而言：使用該等類似於視需要藉由上述化合物(I)等所形成的鹽類等。
至於化合物(I)的幾何異構物(E，Z形式)，當異構化藉 由一般分離方式(例如：萃取、再結晶、蒸餾、層析等)發生時，該等者可被分離及純化，且可製造純化合物。此外，亦可能藉由於Jikken Kagaku Kouza(Courses in Experimental Chemistry)14(The Chemical Society of Japan ed.)，第251至253頁中所述之方法、4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)，第273至274頁中所述之方法或根據其方法，使用加熱、酸性催化劑、過渡金屬錯合物、自由基催化劑、光輻射或強鹼催化劑等異構化雙鍵，且獲得相對純的異構物。
當需要時，化合物(I)可藉由進行去保護、醯化反應、烷基化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應以及單一取代基交換、或組合二個或多個該等反應來製造。
於上述各反應中，當化合物具有官能基(例如：胺基、羧基或羥基)時，於一般用於胜肽化學的保護基等導入該等基團後可進行該反應。於該反應後如需要時藉由移除該保護基可獲得目標化合物。
該保護基之實例包括甲醯基；C1-6烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基等)，苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯基氧基羰基、C7-10芳烷基氧基-羰基(例如：苄基氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基等，其各為視需要經取代的。該取代基之實例包括鹵素原子(例如：氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基、戊醯基等)、硝基等。該取代基數目為，舉 例而言：1至3。
該保護基移除方法可根據本身已知的方法進行，舉例而言：可採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、醋酸鈀等的方法、還原方法等。
由此得到的化合物(I)、其他反應中間物及其起始化合物可根據本身已知的方法自反應混合物分離及純化，舉例而言：萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析(製備型HPLC)、中度壓力製備型液相層析(中度壓力製備型LC)等。
可藉由本身已知的方法製造化合物(I)之鹽。舉例而言：當化合物(I)為鹼性化合物時，可藉由添加無機酸或有機酸而製造，或當化合物(I)為酸性化合物時，藉由添加有機鹼或無機鹼而製造。
化合物(I)可為前驅藥物(prodrug)，且該化合物(I)的前驅藥物意指於體內生理環境下因酵素、胃酸等結果將化合物轉換為化合物(I)，因此，經酵素氧化、還原、水解等的化合物轉換為化合物(I)及經藉由胃酸等水解等的化合物轉換為化合物(I)。
用於化合物(I)的前驅藥物之實例包括(1)藉由在化合物(I)將胺基乙醯化、烷基化或磷酸化所得的化合物，例如：藉由將化合物(I)之胺基二十烷基化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯基甲基化、新戊醯氧基甲 基化、第三丁基化、乙氧基羰基化、第三丁氧基羰基化、乙醯基化、環丙基羰基化所得的化合物；(2)藉由將化合物(I)之羥基乙醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化所得的化合物，例如：藉由將化合物(I)之羥基乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、新戊醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基羰基化所得的化合物；(3)藉由將化合物(I)之羧基酯化或醯胺化所得的化合物，例如：藉由將化合物(I)之羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、新戊醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等所得的化合物。任何該等化合物可根據本身已知的方法自化合物(I)所製造。
化合物(I)的前驅藥物亦可為於生理環境下將其轉換為化合物(I)者，該方式如於「IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)」所述者。
於本說明書中，化合物(I)，及其前驅藥物有時統一縮寫為「本發明化合物」。
當化合物(I)具有異構物(例如：光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等)，此異構物及其混合物亦被包括在化合物(I)中。舉例而言：當化合物(I)具有光學異 構物時，從此化合物解析的光學異構物亦被包括在化合物(I)。該等異構物可根據合成方法或本身已知的分離方法(例如：濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)以單一產物獲得。
化合物(I)可為結晶，且單一結晶形式及結晶型式的混合物皆被包括在化合物(I)中。該結晶可藉由本身已知的結晶方法而製造。
化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。
化合物(I)可以同位素標記(例如：3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等。
化合物(I)亦可包括氘轉換形式，其中1H轉換為2H(D)。
化合物(I)可為醫藥上可接受的共結晶或其鹽，該共結晶或其鹽意指於室溫下由二個或多個特別固體所構成的結晶物質，其各具有不同物理性質(例如：結構、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解度及安定性等)。該共結晶及其鹽可根據本身已知的共結晶法而製造。
化合物(I)亦可用於PET追蹤劑。
本發明化合物具有低毒性，且可使用之或可使用藉由與醫藥上可接受的載劑等混合而呈醫藥組合物的形式用於哺乳動物(例如：人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)作為藥劑而用於預防或治療以下所述的各種疾病。
作為醫藥上可接受的載劑，可使用傳統上用作為製劑材料的各種有機或無機載劑物質。該等者被合併為用於固 體製劑的賦形劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑，用於液體製劑的溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝液及舒緩劑等，以及如需要時可添加的製劑添加劑(例如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等)。
賦形劑的較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、明膠化澱粉、糊精、結晶纖維素、低經取代的羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、分枝澱粉(pullulan)、輕無水矽酸、合成矽酸鋁及矽酸鋁鎂。
潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠體氧化矽。
結合劑之較佳實例包括明膠化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、分枝澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮。
崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、輕無水矽酸及低經取代的羥基丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包括用於注射劑的水、生理食鹽水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝蔴油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
溶解劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苄基苄酸酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及醋酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑(例如：硬脂三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物(例如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)；聚山梨酯；以及聚氧乙烯氫化蓖麻油(castor oil)。
等滲劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
緩衝液之較佳實例包括緩衝液(例如：磷酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液等)。
舒緩劑之較佳實例包括苯甲醇。
防腐劑之較佳實例包括對側氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包括水性水溶食用焦油色素(例如：食品色素例如：食用色素紅色2及3號、食用色素黃色4及5號、食用色素藍色1及2號等食用色素)、不溶於水的類色素(例如：上述水溶食用焦油色素之鋁鹽)以及天然染料(例如：β胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅)。
甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及甜菊精(stevia)。
醫藥組合物的劑型之實例包括口服製劑(例如：錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下含錠、口服崩解錠)、膠囊(包 括軟膠囊、微膠囊)、顆粒、粉末、片劑、糖漿、乳液、懸浮液、薄膜(例如：口服可崩解薄膜)等；以及腸外試劑(例如：注射液(例如：皮下注射液、靜脈注射液、肌肉注射液、腹腔注射液、點滴注射液)、外部製劑(例如：皮膚製劑、軟膏)、塞劑(例如：直腸塞劑、陰道塞劑)、丸劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等。
該等可各別安全地經口服或胃腸道投予(例如：局部的、直腸、靜脈投予)。
該等製劑可為控制釋放製劑(例如：緩釋微膠囊)，例如：立即釋放製劑、緩釋製劑等。
可根據傳統上用於醫藥調配物領域的方法製造該醫藥組成物，舉例而言：於日本藥典所述之方法等。
本發明化合物之含量係依據劑型、本發明化合物的劑量等而異，舉例而言：大約0.1至100重量%。
於製造口服製劑期間，若需要時膜衣(coating)可被施用來作為遮蔽味道、腸道性質或耐久性之用。
用於膜衣之所用的膜衣基質之實例包括糖衣基質、水溶膜衣基質、腸膜衣基質及緩釋膜衣基質。
作為糖衣基質時，使用蔗糖。再者，可組合使用一種或多種選自滑石、經沉澱的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、分支澱粉、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)等。
水溶性膜衣基質之實例包括纖維素聚合物(例如：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等)；合成聚合物(例如：聚乙烯醇縮醛 二甲胺基醋酸、胺基烷基甲基丙烯酸甲酯共聚物[Eudragit E(商標名)]、聚乙烯吡咯烷酮等)；以及多醣(例如：分支澱粉等)。
腸薄膜膜衣基質之實例包括：纖維素聚合物(例如：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯等)；丙烯酸聚合物(例如：甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物[Eudragit S(商品名)]等)，以及天然存在的物質(例如：蟲膠等)。
緩釋膜衣基質之實例包括：纖維素聚合物(例如：乙基纖維素等)；和丙烯酸聚合物(例如：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等)。
上述膜衣基質可以適當比例混合二種或多種後使用。用於膜衣，舉例而言：可使用遮光劑(例如：二氧化鈦、氧化鐵紅等)。
本發明化合物顯示低毒性(例如：急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)和一些副作用。因此，其可以用來作為在哺乳動物(例如：人、牛、馬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠)之各種疾病的預防或治療或診斷試劑。
本發明化合物具有優異的CH24H抑製作用，且可以抑制神經細胞死亡、A β的增加、大腦發炎等。
據此，本發明化合物係有用於預防、症狀改善、抑制病程發展或涉及CH24H增進功能的疾病(舉例而言：神經退化性疾病)之治療。
在本說明書中，「神經退化性疾病」意指與神經組織的變性相關的疾病。
神經退化疾病之具體實例包括阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、創傷性大腦損傷、腦梗塞、青光眼、多發性硬化症等。
此外，本發明化合物係有用於預防、症狀改善、抑制病程發展或涉及CH24H增進功能的疾病(舉例而言：癲癇症、精神分裂症等)之治療。
再者，本發明化合物係有用於預防、症狀改善、抑制發展或涉及CH24H增進功能的疾病(舉例而言：痙攣等)之治療。
本發明化合物的劑量係根據投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀等而異，舉例而言：當口服投予成年患者(體重60公斤)時，其劑量為每劑量每公斤體重大約0.01至100毫克，較佳為每劑量每公斤體重大約0.05至30毫克，更佳為每劑量每公斤體重大約0.1至10毫克，且理想為以每天1至3部分投予此量。
當本發明化合物被施用至上述疾病各者時，其可與通常用於該疾病的藥劑或治療方法適當的組合而使用。
待與本發明化合物組合使用之該藥劑實例(在下文中簡稱為「併用藥物」)包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如：多 奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、扎那哌齊(zanapezil)等)、抗癡呆劑(例如：美金剛(memantine))、類澱粉蛋白生產、分泌、累積、凝血及/或沉積的抑制劑、β分泌酶抑制劑(例如：6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基胺基)甲基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基胺基)甲基四氫萘、2-(N,N-二甲基胺基)甲基-6-(4’-甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基胺基)乙基]四氫萘、2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]-6-(4’-甲基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、6-(2’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(3’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、其光學活性形、其鹽及其水合物、OM99-2(WO01/00663))，γ分泌酶抑制劑、β類澱粉蛋白凝固抑制劑(例如：PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(JP-A-11-514333)、PPI-558(JP-A-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β類澱粉蛋白疫苗、β類澱粉蛋白降解酶等、腦功能活化劑(例如：茴拉西坦(aniracetam)、麥角溴煙酯(nicergoline))、其他用於帕金森氏症的治療藥物[(例如：多巴胺受體促進劑(例如：L-DOPA、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、 他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、阿曼他丁(adamantadine))、單胺氧化酶(MAO)抑製製(例如：帕定平(deprenyl)、司來吉蘭(Selgiline)、瑞馬西胺(remacemide)、利魯唑(riluzole))、抗膽鹼試劑(例如：苯海索(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden))、COMT抑制劑(例如：恩他卡朋(entacapone)))、用於治療肌萎縮性側索硬化症的藥物(例如：利魯唑(riluzole)、神經營養因子)、用於由癡呆的病程進展的行為異常、徘徊等的治療藥物(例如：鎮靜藥、抗焦慮藥)、細胞凋亡抑制劑(例如：CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神經細胞分化或再生促進劑(例如：來普立寧(leteprinim)、沙利羅登(xaliproden)(SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、神經營養肽(prosaptide)、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯[4,5-f]異吲哚啉及其光學活性形、其鹽及其水合物)、抗抑鬱藥(例如：地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)，曲馬多(tramadol))、抗癲癇藥物(例如：拉莫三嗪(lamotrigine))、抗焦慮藥(例如：苯二氮(benzodiazepine))、非固醇類抗發炎藥(例如：美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、 羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹靈(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin))、疾病修飾抗風濕藥(DMARDs)、抗細胞激素藥物(例如：TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑)、固醇類藥物(例如：地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、醋酸可的松(cortisone acetate))、尿失禁或尿頻的治療劑(例如：鹽酸黃酮哌酯鹽酸鹽(flavoxate hydrochloride)、奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin hydrochloride)、丙哌維林鹽酸鹽(propiverine hydrochloride))、磷酸二酯酶抑制劑(例如：西地那非(sildenafil)(檸檬酸鹽))、多巴胺受體促進劑(例如：阿樸嗎啡(apomorphine)等)、抗心律失常藥(例如：美西律(mexiletine))、性激素或其衍生物(例如：孕酮(progesterone)、雌二醇(estradiol)、苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate))、用於骨質疏鬆症的治劑(例如：阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)、阿崙膦酸鈉水合物鈉(sodium alendronate hydrate)、因卡磷酸二鈉(disodium incadronate)、副甲狀腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、用於失眠的治療藥物(例如：苯二氮(benzodiazepine)藥劑、非苯二氮(benzodiazepine)藥劑、褪黑激素促效劑)、用於精神分裂症的治療藥物(例如：典型的抗精神病劑(例如：氟哌啶醇(haloperidol)等、非典型抗精神病藥(例如：氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等；作用於代謝型麩 胺酸受體或共軛離子通道型麩胺酸受體的藥劑、磷酸二酯酶抑制劑)等。
此外，與自胚胎幹細胞或神經組織製備之神經幹細胞或神經前驅細胞、或胎兒神經組織之傳統移植方法組合使用，以及與移植後等的藥劑例如作為一種免疫抑制劑組合。
此外，本發明化合物可與下列伴隨藥物(concomitantdrug)組合使用。
(1)糖尿病治劑
舉例而言：胰島素製劑(例如：萃取自牛、豬之動物胰島素製劑、使用大腸桿菌、酵母菌遺傳合成的人類胰島素製劑、鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、胰島素片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素增敏劑(例如：吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、替格列扎(Tesaglitazar)、拉格列扎(Ragaglitazar)、莫格列他(Muraglitazar)、依格列宗(Edaglitazone)、第二代胰島素增敏劑(Metaglidasen)、那格列扎(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如：伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(例如：二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)或其鹽(例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促分泌劑[磺醯脲(例如：甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(gliclazide)、妥拉磺脲(tolazamide)、 醋酸己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepipiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物、葡萄糖依賴性胰島素促分泌劑(例如：(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸或其鹽]]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如：阿格列汀(Alogliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β 3促效劑(例如：AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例如：GLP-1、GLP-1MR試劑、NN-2211、AC-2993(艾塞那肽-4(Exendin-4))、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、澱粉素(amylin)促效劑(例如：普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉)、糖質新生抑制劑(例如：肝糖磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、昇糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(例如：T-1095)、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如：BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868)、抗瘦素改善藥物、生長素抑制因子(somatostatin)受體促效劑、葡萄糖激酶激活劑(例如：RO-28-1675)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)等。
(2)糖尿病併發症治劑
舉例而言：醛糖還原酶抑制劑(例如：托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑 泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112)、神經營養因子和其增進劑(例如：NGF、NT-3、BDNF、在WO01/14372中所述之神經營養因子和增進藥物(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、神經再生促進劑(例如：Y-128)、PKC抑制劑(例如：魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如：ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、吡黃質(pyridoxanthine)、N-苯甲醯基噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆胺鹽酸鹽(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、活性氧清除劑(例如：硫辛酸(thioctic acid))、大腦血管擴張劑(例如：硫必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生長素抑制因子受體促進劑(例如：BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等可被提及。
(3)高脂血症治劑
舉例而言：他汀類(statin)化合物(例如：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，乙酸拉帕司他或其鹽)、貝特類(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(Avasimbe)、依魯麥布(Eflucimibe))、陰離子 交換樹脂(例如，考來烯胺(cylestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、戊四煙酯(niceritrol))、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆固醇、γ-谷維素(oryzanol))等。
(4)抗高血壓劑
例如，血管收縮素轉換酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalpril)、地拉普利(delapril))、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-二唑-3基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、阿齊沙坦(Azilsartan)、阿齊沙坦酯衍生物(Azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine))、鉀通道開放劑(例如，左克羅卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)，可樂定(clonidine)等。
(5)抗肥胖劑
例如，中樞作用的抗肥胖劑(如，右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、苯丁胺(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、硫酸右旋苯丙胺(dexamphetamine)、馬吲哚 (mazindol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯芐雷司(clobenzorex)；MCH受體拮抗劑(如SB-568849；SNAP-7941中所述的化合物WO01/82925和WO01/87834中)、神經肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑(例如，SR-141716，SR-147778)；胃飢餓素(ghrelin)受體拮抗劑；11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orkistat)、新利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如，AJ-9677，AZ40140)、厭食肽(anorectic peptides)(例如，瘦素，CNTF(睫狀神經營養因子))、膽囊收縮素促效劑(例如，林替曲特(lintitript)、FPL-15849)、減食慾劑(例如，P-57)等。
(6)利尿劑
例如，黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼)、噻類製劑(例如，依噻(ethiazide)、環戊噻、三氯甲基噻、氫氯噻、氫氟噻、苄基氫氯噻、五氟噻(penflutizide)、多噻、甲基氯噻)、抗醛甾酮製劑(例如，安體舒(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕邁(indapamide))、阿佐噻米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋噻米(furosemide)等。
(7)化療劑
例如，烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺)、代謝拮抗劑(例如，氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶或其衍生物)、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素、阿黴素(adriamycin))、植物來源的抗腫瘤劑(例如，長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、伊妥普賽(etoposide)等。其中，較佳為5-氟脲嘧啶衍生物的氟鐵龍(Furtulon)、新氟鐵龍(NeoFurtulon)等。
(8)免疫治劑
例如，微生物或細菌的成分(例如，胞壁醯二肽衍生物(muramyl dipeptide derivative)、畢西巴尼(Picibanil))、具有免疫增強活性之多醣(例如，香菇多醣(lentinan)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、雲芝多醣(krestin))、經基因工程技術所得之細胞激素(例如，干擾素、介白素(IL))、集落刺激因子(例如，顆粒球集落刺激因子、紅血球生成素)等，較佳之白介素係如IL-1、IL-2、IL-12等。
(9)抗血梗形成劑
例如，肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉)、華法林(warfarin)(例如，華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班(argatroban))、血梗溶解劑(例如，尿激酶、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯鹽酸鹽 (sarpogrelate hydrochloride))等。
(10)惡病質(cachexia)改善藥物
例如，環氧合酶抑制劑(例如，吲哚美辛(indomethacin)等)[癌症研究，第49卷，第5935-5939頁，1989頁]、孕酮衍生物(例如，醋酸美皆斯妥(megestrol acetate))[臨床腫瘤學雜誌，第12卷，第213-225頁，1994頁]、糖甾(例如，地塞米松(dexamethasone)等)、氯普胺(metoclopramide)、四氫大麻酚劑(出版物都如上所述)、脂肪代謝改善劑(例如，二十碳五烯酸等)[英國癌症雜誌，第68卷，頁314-318，1993]、生長激素、IGF-、或一個惡病質誘導因子抗體，如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M等。
以適當的比率可以組合使用兩種或多種上述的伴隨藥物。
亦可將本發明化合物應用於每個上述疾病與一種生物性(如，抗體、疫苗製劑等)的組合，或作為組合治療而與基因治療方法組合等。
抗體和疫苗製劑的實例包括血管收縮素II、CETP疫苗製劑、CEPT抗體、TNFα抗體及其他細胞激素抗體、類澱粉蛋白β疫苗製劑、第1型糖尿病疫苗(例如，DIAPEP-277 Peptor有限公司製造的疫苗製劑)、抗-HIV抗體、HIV疫苗製劑等、細胞激素之抗體或疫苗製劑、腎素-血管收縮素酶及其產物、涉及血脂代謝之酶或蛋白質的抗體或疫苗、涉及血液凝固或纖維蛋白溶解系統之酶或蛋白質的抗體或疫苗、涉及糖代謝或抗胰島素之酶或蛋白質的抗體或疫苗等。
此外，與涉及生長因子，如生長激素，IGF等的生物製劑結合使用是可能的。
基因治療方法的實例包括使用有關細胞激素、腎素-血管收縮素酶及其產物、G蛋白、G蛋白共軛受體及其磷酸化酶之治療方法、使用DNA誘餌(如NFkB誘餌)之治療方法，、使用反義(antisense)蛋白質之治療方法、使用有關涉及血脂代謝之酶或蛋白質的基因(例如，有關膽固醇或甘油三酯或HDL-膽固醇或血磷脂的代謝、排泄或吸收的基因)之治療方法、使用有關涉及周邊血管等之血管生成靶向治療阻塞之酶或蛋白質(例如，生長因子，如HGF、VEGF等)的基因之治療方法、使用有關涉及糖代謝或抗胰島素的蛋白質的基因的治療方法、細胞因子之反義蛋白質(如腫瘤壞死因子等)等。
此外，可使用與下列者之組合：各種器官再生方法如心臟再生、腎再生、胰腺再生、血管再生等，或利用骨髓細胞(骨髓單核細胞、髓樣幹細胞)之細胞移植治療，或人工器官使用組織工程(例如，人造血管和心臟肌肉細胞片)。
本發明化合物的投予時間及伴隨藥物的投予時間並無限制，且該等者可同時投予或以交錯方式投予至個體。此外，本發明化合物及伴隨藥物可以含有各活性成分的兩種製劑，或含有兩種活性成分的單一製劑投予。
伴隨藥物的劑量基於臨床狀況之應用而可適當地決定。本發明化合物及伴隨藥物的混合比例可依照投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀、其混合等適當地決定。 當投予對象為人類時，舉例而言：相對於1重量份本發明化合物，可使用0.01至100重量份伴隨藥物。
實施例
本發明藉由參照實施例、實驗例及調配例於以下詳細解釋，其並不以此為限制，且本發明於本發明範疇中可變化。
於以下實施例中，「室溫」通常意指大約10℃至大約35℃。除非另行說明，否則該指明經混合溶劑的比例為體積混合比例。除非另行說明，否則%意指重量%。
於矽膠管柱層析中，NH意指使用經胺基丙基矽烷鍵結的矽膠。於HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用經十八碳鍵結的矽膠。除非另行說明，否則沖提溶劑的比例係為體積混合比例。
用於本說明書中的縮寫意指以下者。
THF：四氫呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMSO：二甲基亞碸
ESI：電灑法
APCI：氣相化學解離
[M+H]+：分子之離子波峰
M：莫耳濃度
N：N濃度
IPE：二異丙醚
HATU：2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
DMTMM：二甲氧基[1.3.5]三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物
HPLC：高效液相層析
TFA：三氟醋酸
mp：熔點
藉由傅立葉轉換型NMR(Fourier-transform type NMR)測量1H NMR(質子核磁共振光譜)。使用ACD/SpecManager(商標名)等進行分析。記錄敘述具有非常輕微質子波峰(例如：羥基、胺基等)。
藉由LC/MS(液相層析質譜儀)測量MS(質譜)。使用如解離法、ESI(電灑解離)法、或APCI(大氣壓化學解離)法。數據指出實際值。通常，觀測到分子離子波峰，在具有第三丁氧羰基(-Boc)化合物的實例中，可觀測到於第三丁氧羰基或第三丁基消除後作為片段離子的波峰。在具有羥基(-OH)化合物的實例中，可觀測到於H2O消除後作為片段離子的波峰。在鹽類的實例中，通常觀測到自由型態的分子離子波峰或片段離子波峰。
元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)及實際值(Found)。
實施例1 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮 A)5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
於氮氣氛圍下，將2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(5.2 g)、吡啶-4-硼酸(4.2 g)、碳酸鈉(4.8 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.3 g)、水(10毫升)及DME(50毫升)混合物迴流加熱過夜。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，且經矽膠過濾。於減壓下濃縮該濾液，且經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到該標題化合物(2.5 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.45(3H,s),3.65(3H,s),7.18-7.25(3H,m),7.39(1H,d,J=7.9 Hz),7.73(1H,s),8.59-8.64(2H,m).
B)5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽
將5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(8.8 g)、6 N氫氯酸(65毫升)及醋酸(100毫升)的混合物迴流加熱過夜。於減壓下蒸發該溶劑，並以乙酸乙酯洗滌該獲得的固體以得到標題化合物(6.6 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 214.3.
C)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
將5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(0.33 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.38 g)、HATU(0.75 g)及三乙胺(0.92毫升)於DMF(5.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，然後經製備型HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA)) 純化，於減壓下濃縮該所得區分。於該殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物，以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，於減壓下蒸發該溶劑。自乙酸乙酯/正己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.33 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.01-1.13(2H,m),1.22-1.49(2H,m),2.20-2.47(4H,m),2.56-2.78(2H,m),2.82-3.09(2H,m),4.09-4.29(1H,m),4.31-4.39(1H,m),6.99-7.28(6H,m),7.29-7.49(4H,m),8.52-8.66(2H,m).
實施例2 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-基)甲酮 A)3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸乙酯
於水浴下，在乙醯乙酸乙酯(7.1毫升)及2 M甲胺THF溶液(28毫升)的混合物中添加碘(2.2 g)，且於室溫攪拌該混合物3小時。以飽和鹽水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯/THF萃取。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，於減壓下蒸發該溶劑。
於該所得殘留物於甲苯(60毫升)的溶液中添加三乙胺(12毫升)及異菸鹼醯氯(5.2 g)，並於室溫攪拌該混合物過夜。過濾不溶性物質，且於減壓下濃縮該濾液。以飽和鹽水稀釋該殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物，以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下蒸發該溶劑。
將該所得殘留物及羥胺鹽酸鹽(2.6 g)於醋酸(50毫升)中的懸浮液迴流加熱3小時，並於減壓下蒸發該溶劑。於 該殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.95 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 233.2.
B)3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸
在3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸乙酯(0.95 g)於THF(20毫升)/甲醇(10毫升)混合溶劑的溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(5.0毫升)，且於室溫攪拌該混合物4小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯洗滌該混合物。以1N氫氯酸酸化該所得水層，添加氯化鈉於其中直到該混合物變為飽和，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，並於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.48 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 204.9.
C)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-基)甲酮
將3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸(0.25 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.35 g)、HATU(0.70 g)及三乙胺(0.85毫升)於DMF(5.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌3小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑，經矽膠管柱層析純化該殘留物(乙酸乙酯/正己烷)，然後經製備型HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，且於減壓下濃縮該所得區分。於該殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取該混合物，以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，並於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.29 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.12-1.37(2H,m),1.41-1.60(2H,m),2.23(3H,s),2.65(2H,brs),3.05-3.31(3H,m),4.21-4.37(1H,m),4.54(1H,s),7.03-7.34(5H,m),7.50-7.60(2H,m),8.73(2H,d,J=5.3 Hz).
實施例4 4-((4-羥基-1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)芐醯基)哌啶-4-基)甲基)芐腈 A)4-(4-溴苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫下，在鎂(2.9 g)於二乙醚(50毫升)的懸浮液中逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.90毫升)，於室溫下大力攪拌該反應混合物20分鐘。於該反應混合物中於30分鐘或更久，0℃，逐滴添加4-溴苄基溴(25 g)於二乙醚(150毫升)中的溶液，然後於30分鐘或更久，0℃，逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(16 g)於二乙醚(200毫升)中的溶液。允許該反應混合物加熱至室溫，且於室溫攪拌3小時。於該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(200毫升)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(12 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s),1.47(2H,brs), 1.55(2H,dd,J=12.0,3.6 Hz),2.71(2H,s),3.08(2H,t,J=11.6 Hz),3.85(2H,brs),7.07(2H,d,J=8.4 Hz),7.44(2H,d,J=8.4 Hz).
B)4-(4-氰基苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-溴苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(35 g)、K4Fe(CN)6(12 g)、醋酸鈀(II)(1.1 g)、碳酸鈉(11 g)、2-丙醇(7.5毫升)及DMA(150毫升)的混合物於120℃攪拌12小時。允許該反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，且經矽藻土過濾，以水及飽和鹽水洗滌該濾液，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(17 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.47(2H,brs),1.55-1.56(2H,m),2.82(2H,s),3.09(2H,t,J=11.6 Hz),3.87(2H,brs),7.33(2H,d,J=8.4 Hz),7.62(2H,d,J=8.4 Hz).
C)4-(4-氰基苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽
於0℃，於4-(4-氰基苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(19 g)於1,4-二氧雜環己烷(50毫升)的溶液中添加4.0 M HCl/1,4-二氧雜環己烷溶液(76毫升)，且於室溫攪拌該混合物10小時。藉由過濾收集該所得固體，以乙酸乙酯(100毫升)及二乙醚(200毫升)洗滌，且於減壓下乾燥以得到標題化合物(9.3 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.52(2H,d,J=13.2 Hz),1.72(2H,td,J=13.2,4.8 Hz),2.83(2H,s),2.93-3.07(4H,m),5.00(1H,s),7.45(2H,d,J=8.0 Hz),7.76(2H,d,J=8.0 Hz), 8.86(1H,brs),9.15(1H,brs).
D)4-((4-羥基-1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)芐醯基)哌啶-4-基)甲基)芐腈
藉由類似實施例1的方法獲得標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-0.07-0.93(1H,m),0.96-1.14(1H,m),1.21-1.54(2H,m),2.28-2.48(4H,m),2.55-3.08(4H,m),4.08-4.30(1H,m),4.49(1H,d,J=10.6 Hz),7.12-7.50(7H,m),7.65-7.76(2H,m),8.60(2H,dd,J=16.2,5.3 Hz).
實施例8 (4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮 A)1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)芐醯基)哌啶-4-酮
將5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(2.0 g)、哌啶-4-酮鹽酸鹽(1.2 g)、DMTMM(3.3 g)及N-甲基嗎啉(2.6毫升)於DMF(30毫升)中的懸浮液於室溫攪拌5小時，且然後於100℃過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑，經矽膠管柱層析純化該殘留物(乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.73 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 295.1.
B)(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
於0℃，將3 M溴化甲基鎂-二乙醚溶液(0.84毫升)添加至1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)芐醯基)哌啶-4-酮(0.37 g)於THF(10毫升)中的溶液，且將該混合物於室溫攪拌過夜。 於0℃，於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.19 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.09-1.64(8H,m),2.42(3H,s),2.58-3.27(3H,m),4.18-4.39(1H,m),7.09-7.56(5H,m),8.61(2H,d,J=4.5 Hz).
實施例9 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-基)甲酮 A)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-基)甲酮
將5-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-羧酸(0.50 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.59 g)、HATU(1.2 g)及三乙胺(1.4毫升)於DMF(5.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑，經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.85 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 418.1.
B)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-基)甲酮
將(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烷-4-基)甲酮(0.50 g)、吡啶-4-硼酸(0.22 g)、碳酸鈉(0.38 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.069 g)、水(0.50毫升)及DME(2.5毫升)的混合物在微波輻射下於150℃攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.85 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.18-0.32(1H x 1/2,m),1.03-1.12(1H x 1/2,m),1.15-1.36(2H,m),1.42-1.74(2H,m),2.38-2.52(1H,m),2.72(1H,s),2.75-2.88(1H,m),2.97-3.25(2H,m),4.40-4.54(1H,m),6.10(2H,s),6.87-6.98(2H,m),7.02-7.16(2H,m),7.22-7.34(4H,m),7.43-7.47(1H,m),8.53-8.67(2H,m).
實施例14 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)苯基)甲酮 A)2-(6-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
將2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.0 g)、2,6-二氯嘧啶(1.4 g)、碳酸鈉(2.4 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.44 g)、水(2.0毫升)及DME(10毫升)的混合物在微波輻射下於150℃攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.60 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.75(3H,s),7.49-7.67(4H,m), 7.90(1H,dd,J=7.3,1.3 Hz),9.01(1H,d,J=1.3 Hz).
B)2-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
於氫氛圍下，將2-(6-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.60 g)、三乙胺(1.7毫升)及10%鈀碳(含水(50%)，0.26 g)於甲醇(20毫升)中的懸浮液於室溫攪拌1小時。將該反應混合物過濾，且於減壓下濃縮該濾液。於該殘留物中添加乙酸乙酯，且以飽和鹽水洗滌該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.49 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 215.2.
C)2-(嘧啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽
將2-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.49 g)、醋酸(2.0毫升)及6 N氫氯酸(10毫升)的混合物迴流加熱5小時。於減壓下蒸發該溶劑，且以乙酸乙酯洗滌該所得殘留物以得到標題化合物(0.45 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 201.2.
D)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)苯基)甲酮
將2-(嘧啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(0.20 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.24 g)、HATU(0.48 g)及三乙胺(0.59毫升)於DMF(3.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.11 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29-1.42(2H,m),1.50-1.78(3H,m),2.61-2.82(2H,m),2.86-3.40(3H,m),4.37-4.60(1H,m),7.06-7.46(6H,m),7.47-7.84(4H,m),8.66-8.81(1H,m),8.85-9.27(1H,m).
實施例16 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲酮 A)2-異菸鹼醯基-3-側氧基丁酸乙酯
將異菸酸(10 g)及亞硫醯氯(18毫升)的混合物於70℃攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，於該殘留物中添加二氯甲烷(280毫升)，且在0℃於其中添加氯化鎂(II)(5.1 g)、吡啶(8.5 g)及3-側氧基丁酸乙酯(14 g)。於室溫攪拌該反應混合物3小時，且倒入水，並以二氯甲烷萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(11 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.88(3H,t,J=7.2 Hz),2.46(3H,s),3.96(2H,q,J=6.8 Hz),7.36(2H,m),8.75(2H,brs).
B)5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於2-異菸鹼醯基-3-側氧基丁酸乙酯(8.0 g)在乙醇(80毫升)中的溶液中添加肼(1.7 g)，且於室溫攪拌該混合物1小時，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(6.4 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),2.51(3H,s),4.25(2H,q,J=6.8 Hz),7.63(2H,dd,J=1.6,4.8 Hz),8.66(2H,dd,J=1.6,4.8 Hz),11.84(1H,brs).
C)5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸
於5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1 g)在乙醇(20毫升)中的溶液中添加氫氧化鈉(8.0 g)及水(10毫升)，且將該混合物迴流加熱過夜。於減壓下蒸發該溶劑，以2 N氫氯酸調整該混合物的pH至5，並於減壓下濃縮該混合物。藉由過濾收集該所得固體且以水洗滌以得到標題化合物(2.4 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.49(3H,s),7.68(2H,d,J=6.0 Hz),8.61(2H,d,J=6.0 Hz),12.5(1H,brs),13.5(1H,brs).
D)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲酮
將5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.47 g)及亞硫醯氯(5毫升)的混合物於70℃攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，且於該殘留物中添加二氯甲烷(5.0毫升)及三乙胺(0.29 g)。將該混合物添加至4-苄基-4-羥基哌啶(0.36 g)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，且將該混合物迴流加熱3小時。將該反應混合物倒入水，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且然後再次經矽膠管柱層析(NH，乙 酸乙酯/正己烷)純化以得到標題化合物(0.070 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(2H,s),1.63(2H,s),2.31(3H,s),2.67(2H,s),3.07-3.16(1H,m),3.30-3.34(1H,m),3.49(2H,s),4.59(1H,d,J=12.4 Hz),7.11(2H,s),7.28-7.33(3H,m),7.56(2H,s),8.61(2H,d,J=4.8 Hz).
實施例30 (4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)甲酮 A)4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
將2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.5 g)、吡啶-4-硼酸(0.95 g)、碳酸鈉(1.0 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.22 g)、水(1.5毫升)及DME(9.0毫升)的混合物於微波輻射下在120℃攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.89 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 232.1.
B)4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽
將4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.88 g)及6 N氫氯酸(13毫升)的混合物於90℃攪拌18小時。於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.96 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.65(2H,m),7.82-8.26(3H,m),8.95(2H,d,J=6.4 Hz),13.25(1H,brs).
C)(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌 啶-1-基)甲酮
將4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(0.15 g)、4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇(0.17 g)、HATU(0.34 g)及三乙胺(0.41毫升)在DMF(2.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌2小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.16 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.97-1.12(1H,m),1.20-1.34(1H,m),1.39-1.60(2H,m),2.55(1H,s),2.74-3.29(4H,m),4.40(1H,d,J=13.2 Hz),7.01-7.23(4H,m),7.31-7.54(3H,m),7.63(1H,t,J=7.6 Hz),8.44(1H,brs),8.58-8.76(2H,m).
實施例37 (4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮 A)4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，於鎂(1.2 g)及1,2-二溴乙烷(0.11毫升)於THF(30毫升)中的懸浮液中在室溫添加4-氟苄基氯(6.3毫升)在THF(10毫升)中的溶液，且將該混合物於相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃，將4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.0 g)在THF(10毫升)中的溶液添加於其中，並將該混合物允許加熱至室溫，並攪拌2天。在0℃於該反應混合物中添加水，且然後添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃 取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(4.8 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.34-1.72(13H,m),2.73(2H,s),3.09(2H,t,J=11.3 Hz),3.85(2H,d,J=9.8 Hz),6.95-7.06(2H,m),7.10-7.20(2H,m).
B)4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽
於4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g)在乙醇(10毫升)中的溶液中添加2.0 M HCl/乙醇溶液(20毫升)，且於室溫攪拌該混合物3小時。減壓下蒸發該溶劑，且自乙醇/正己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(1.4 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.40-1.77(4H,m),2.71(2H,s),2.86-3.16(4H,m),4.79(1H,s),7.02-7.33(4H,m),8.83(2H,brs).
C)(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
藉由與實施例1相似的方法得到該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.08-1.56(5H,m),2.28-2.47(4H,m),2.51-2.82(2H,m),2.87-3.15(2H,m),4.33-4.59(1H,m),6.88-7.57(9H,m),8.52-8.75(2H,m).
實施例44 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮 A)2,4’-聯吡啶-3-羧酸乙酯
於氮氣氛圍下，將2-氯菸鹼酸乙酯(16.2 g)、吡啶-4-硼酸(12.9 g)、碳酸鈉(27.8 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(5.04 g)、水(50.0毫升)及DME(250毫升)的混合物在100℃攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(14.1 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.09(3H,t,J=7.0 Hz),4.19(2H,q,J=7.0 Hz),7.39-7.48(3H,m),8.21(1H,dd,J=7.8,1.7 Hz),8.66-8.74(2H,m),8.81(1H,dd,J=4.7,1.7 Hz).
B)2,4’-聯吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽
將2,4’-聯吡啶-3-羧酸乙酯(14.1 g)在6 N氫氯酸(200毫升)中的溶液迴流加熱過夜。於減壓下蒸發該溶劑。於該所得殘留物中添加甲苯，且再一次於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(16.4 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 201.1.
C)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮
將2,4’-聯吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽(5.0 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(3.9 g)、HATU(10 g)及三乙胺(13毫升)在DMF(50毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(3.2 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.06-1.74(5H,m),2.34-3.18(5H,m),4.42-4.60(1H,m),6.98-7.15(2H,m),7.21-7.34(3H,m),7.41(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),7.61(1H,d,J=5.3 Hz),7.70-7.83(2H,m),8.62-8.81(3H,m).
mp 150-152℃
實施例54 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮 A)2-(3-氧基嘧啶-4-基)菸鹼酸甲酯
將2-氯菸鹼酸甲酯(2.0 g)、嘧啶1-氧化物(0.95 g)、碳酸鉀(3.2 g)、醋酸鈀(II)(0.13 g)、三-第三丁基膦四氟硼酸(0.51 g)、氰化銅(I)(0.10 g)及1,4-二氧雜環己烷(20毫升)之混合物於微波輻射下在150℃攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，且經矽藻土過濾。於減壓下濃縮該濾液，且經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.48 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 232.1.
B)2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸甲酯
於氫氛圍下，將2-(3-氧基嘧啶-4-基)菸鹼酸甲酯(0.28 g)、三乙胺(0.84毫升)及10%鈀碳(含水(50%)，0.20 g)在甲醇(10毫升)中的懸浮液於室溫攪拌5小時。將該反應混合物過濾，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.20 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 216.0.
C)2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸二鹽酸鹽
將2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸甲酯(0.19 g)、醋酸(1.0毫升)及6 N氫氯酸(5毫升)的混合物迴流加熱5小時。於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.26 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 202.1.
D)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
將2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸二鹽酸鹽(0.24 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.20 g)、HATU(0.50 g)及三乙胺(0.74毫升)在DMF(6毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(0.085 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27-2.00(5H,m),2.80(2H,s),3.09-3.52(3H,m),4.43-4.67(1H,m),7.12-7.22(2H,m),7.28-7.50(4H,m),7.61-7.75(1H,m),8.16-8.27(1H,m),8.73-9.23(3H,m).
實施例67 2,4’-聯吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮
將2-氯菸鹼酸(0.15 g)、4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.26 g)、HATU(0.43 g)及三乙胺(0.66毫升)在DMF(5毫升)中的懸浮液於室溫攪拌4小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。將該殘留物溶於DME(5.0毫升)，且於其中添加吡啶-4-硼酸(0.13 g)、碳酸鈉(0.20 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.055 g)及水(1.0毫升)，並於微波輻射下在140℃攪拌該混合物1小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且然後經製備型HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，且於減壓下濃縮該所得區分。於該殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，於減壓下蒸發該溶劑以得到標題化合物(0.21 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.83-1.58(5H,m),2.31-2.50(1H,m),2.56-3.18(4H,m),4.39-4.62(1H,m),6.89-7.18(4H,m),7.42(1H,dd,J=7.5,4.9 Hz),7.61(1H,d,J=4.9 Hz),7.69-7.86(2H,m),8.67(1H,d,J=4.5 Hz),8.71-8.83(2H,m).
實施例70 4-((1-(2,4’-聯吡啶-3-基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)芐腈 A)4-(1-((2-氯吡啶-3-基)羰基)-4-羥基哌啶-4-基)芐腈
將2-氯菸鹼酸(0.20 g)、4-(4-氰基苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.32 g)、HATU(0.72 g)及三乙胺(0.89毫升)在DMF(4.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥，並經由鹼性矽膠過濾。於減壓下濃縮該濾液以得到標題化合物(0.45 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 356.0.
B)4-((1-(2,4’-聯吡啶-3-基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)芐腈
將4-(1-((2-氯吡啶-3-基)羰基)-4-羥基哌啶-4-基)芐腈(0.45 g)、吡啶-4-硼酸(0.19 g)、碳酸鈉(0.40 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.073 g)、水(0.60毫升)及DME(3.0毫升)的混合物在微波輻射下於150℃攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.27 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.00-1.62(5H,m),2.35-3.17(5H,m),4.41-4.63(1H,m),7.16-7.45(3H,m),7.50-7.85(5H,m),8.65(1H,d,J=4.9 Hz),8.71-8.84(2H,m).
實施例82 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮 A)2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸甲酯
於2-甲醯基苯甲酸甲酯(15 g)及對甲苯磺醯甲基異腈(18 g)在甲醇(250毫升)中的溶液中添加碳酸鉀(15 g)，且將該混合物迴流加熱16小時。於減壓下濃縮該反應混合物，以乙酸乙酯稀釋該殘留物，並以水及飽和鹽水洗滌該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物以得到標題化合物(4.0 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.85(3H,s),7.30(1H,s), 7.40-7.50(1H,m),7.50-7.65(2H,m),7.75-7.85(1H,m),7.94(1H,s).
B)2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸
於2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸甲酯(4.0 g)在THF(40毫升)中的溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(20毫升)，且於室溫攪拌該混合物2天。於該反應混合物中添加水，且以第三丁基甲基醚洗滌該混合物。將該該所得水層pH以2N氫氯酸調整至2，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。以乙酸乙酯/石油醚洗滌該殘留物以得到標題化合物(3.3 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.45(1H,s),7.50-7.60(1H,m),7.60-7.70(2H,m),7.70-7.80(1H,m),8.46(1H,s),13.19(1H,brs).
C)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮
將2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸(0.30 g)、4-苄基-4-羥基哌啶(0.36 g)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.46 g)、1-羥基苯并三唑(0.40 g)及三乙胺(0.40 g)在DMF(3毫升)中的懸浮液於室溫攪拌16小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)該殘留物以得到標題化合物(0.28 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 363.2.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.90-1.05(0.5H,m),1.20-1.40(2H,m),1.40-1.55(0.5H,m),1.55-1.65(1.5H,m),1.70-1.80(0.5H,m),2.60-2.83(2H,m),3.00-3.30(3H,m),4.50-4.70(1H,m),7.10-7.20(2H,m),7.20-7.25(0.5H,m),7.30-7.40(4H,m),7.40-7.50(2.5H,m),7.65-7.75(1H,m),7.79(0.5H,s),7.89(0.5H,s).
實施例86 2,4’-聯吡啶-3-基(4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮 A)4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，於鎂(1.2 g)及1,2-二溴乙烷(0.11毫升)在二乙醚(30毫升)中的懸浮液中於室溫下添加3,4-二氟苄基溴化物(10 g)在二乙醚(10毫升)中的溶液，且將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。以THF(30毫升)稀釋該反應混合物，且冷卻至-78℃。於其中添加4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.0 g)在THF(10毫升)中的溶液，且將該混合物允許加熱至室溫，並攪拌過夜。在0℃於該反應混合物中添加少量1N氫氯酸以淬滅該反應。於其中添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，並自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(4.9 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.37-1.68(14H,m),2.71(2H,s),3.09(2H,t,J=11.5 Hz),3.86(2H,d,J=9.8 Hz),6.90 (1H，ddd，J=6.1,4.1,2.3 Hz)，6.97-7.18(2H，m).
B)4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽
於4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.7 g)在乙醇(30毫升)中的溶液添加2.0 M HCl/乙醇溶液(36毫升)，且將該混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下蒸發該溶劑，且自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶該所得固體以得到標題化合物(3.5 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.81(4H,m),2.72(2H,s),2.88-3.14(4H,m),4.91(1H,s),6.97-7.16(1H,m),7.23-7.43(2H,m),8.98(2H,brs).
C)2,4’-聯吡啶-3-基(4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮
將2,4’-聯吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽(0.30 g)、4-(3,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.38 g)、HATU(0.63 g)及三乙胺(0.77毫升)在DMF(4.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌18小時。以水稀釋該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.32 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.84-1.00(1H,m),1.11-1.38(2H,m),1.43-1.60(1H,m),2.28-2.49(1H,m),2.55-2.75(1H,m),2.78-3.17(3H,m),4.41-4.62(1H,m),6.67-7.01(2H,m),7.01-7.17(1H,m),7.43(1H,dd,J=7.5,4.9 Hz),7.62(1H,d,J=4.5 Hz),7.71-7.86(2H,m),8.67(1H,d,J=4.9 Hz), 8.72-8.84(2H,m).
實施例87 2,4’-聯吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮 A)4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，於鎂(1.2 g)及1,2-二溴乙烷(0.11毫升)在二乙醚(30毫升)中的懸浮液中於室溫添加2,4-二氟苄基溴化物(10 g)在二乙醚(10毫升)的溶液，並將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。以THF(30毫升)稀釋該反應混合物，並冷卻至-78℃，且於其中添加4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(5.0 g)在THF(10毫升)中的溶液，將該混合物允許加熱至室溫，並攪拌過夜。在0℃於該反應混合物中添加少量1N氫氯酸以淬滅該反應，於其中添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(3.9 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.38-1.52(11H,m),1.56-1.73(2H,m),2.78(2H,d,J=1.1 Hz),3.10(2H,t,J=11.5 Hz),3.86(2H,d,J=10.2 Hz),6.76-6.90(2H,m),7.19(1H,td,J=8.6,6.6 Hz).
B)4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽
於4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.7 g)在乙醇(30毫升)中的溶液中添加2.0 M HCl/乙醇溶液(28毫升)，且將該混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下蒸發該溶 劑，且自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶該所得固體以得到標題化合物(2.9 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.39-1.87(4H,m),2.73(2H,s),2.87-3.16(4H,m),4.92(1H,s),7.04(1H,td,J=8.5,2.6 Hz),7.18(1H,td,J=9.9,2.4 Hz),7.30-7.50(1H,m),8.76(1H,brs),9.10(1H,brs).
C)2,4’-聯吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮
將2,4’-聯吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽(0.30 g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.38 g)、HATU(0.63 g)及三乙胺(0.77毫升)在DMF(4.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌18小時。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.30 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.81-1.62(4H,m),2.36-2.57(1H,m),2.60-3.20(4H,m),4.39-4.62(1H,m),6.71-6.90(2H,m),6.95-7.20(1H,m),7.36-7.49(1H,m),7.63(1H,brs),7.74(2H,brs),8.53-8.88(3H,m).
實施例92 (4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
將2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸二鹽酸鹽(0.25 g)、4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.22 g)、HATU(0.52 g)及三乙胺(0.76 毫升)在DMF(3毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物(0.050 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21-1.98(5H,m),2.76(2H,s),3.10-3.50(3H,m),4.44-4.67(1H,m),6.96-7.07(2H,m),7.09-7.20(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.62-7.76(1H,m),8.23(1H,d,J=4.9 Hz),8.74(1H,dd,J=4.5,1.5 Hz),8.81-9.23(2H,m).
mp 171-173℃
實施例44 (4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮 A)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
於2-氯菸鹼酸(1.0 g)、甲苯(15毫升)及DME(5毫升)的混合物中添加亞硫醯氯(0.51毫升)，且於氮氣氛圍下將該混合物在在90℃攪拌4小時。於減壓下濃縮該反應混合物，該殘留物溶於THF(15毫升)中，且於其中添加三乙胺(0.97毫升)及4-苄基-4-羥基哌啶(1.1 g)。將該反應混合物於氮氣氛圍下在室溫攪拌過夜，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標 題化合物(1.9 g)。
MS(APCI+)：[M+H]+ 331.1.
B)(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮
於氮氣氛圍下，將(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(5.0 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.87 g)、吡啶-4-硼酸(2.2 g)、碳酸鈉(4.8 g)、DMF(50毫升)及水(10毫升)的混合物在100℃攪拌過夜。於該反應混合物中添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(3.4 g)。自乙酸乙酯/庚烷結晶該化合物以得到呈結晶的標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.05-1.73(5H,m),2.34-2.53(1H,m),2.61-3.25(4H,m),4.37-4.64(1H,m),6.96-7.16(2H,m),7.19-7.34(3H,m),7.42(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),7.54-7.85(3H,m),8.60-8.83(3H,m).
mp 150℃
實施例92 (4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮 A)2-(1-乙氧基乙烯基)菸鹼酸乙酯
於氬氣氛圍下，於2-氯菸鹼酸乙酯(23 g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(64毫升)及甲苯(400毫升)的混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(7.3 g)，且將該混合物在80℃攪拌過 夜。於減壓下蒸發該溶劑，並經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且然後經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化以得到標題化合物(27 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31-1.42(6H,m),3.91(2H,q,J=7.2 Hz),4.34(2H,q,J=7.2 Hz),4.43(1H,d,J=2.3 Hz),4.95(1H,d,J=2.3 Hz),7.29(1H,dd,J=7.9,4.9 Hz),7.89(1H,dd,J=7.7,1.7 Hz),8.64(1H,dd,J=4.9,1.9 Hz).
B)2-乙醯基菸鹼酸乙酯
於2-(1-乙氧基乙烯基)菸鹼酸乙酯(27 g)及丙酮(300毫升)的混合物中添加2M氫氯酸(370毫升)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下蒸發該溶劑。於該殘留物中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(15 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.37(3H,t,J=7.2 Hz),2.69(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),7.47(1H,dd,J=7.7,4.7 Hz),8.02(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),8.71(1H,dd,J=4.9,1.5 Hz).
C)(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
將2-乙醯基菸鹼酸乙酯(15 g)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(150毫升)及乙腈(150毫升)的混合物迴流加熱過夜。於減壓下濃縮該反應混合物。以乙酸乙酯及正己烷的混合溶劑洗滌該所得固體，且溶於正丁醇(150毫升)及N,N- 二異丙基乙基胺(150毫升)中。於其中添加醋酸甲脒(48 g)，且將該混合物迴流加熱3天，並於減壓下濃縮。於該殘留物中添加乙酸乙酯，並以水及飽和鹽水洗滌該混合物。於該水層中添加碳酸鉀，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該經合併的有機層，並於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以分別得到2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸乙酯(5.8 g)及2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸丁酯(1.8 g)。將其混合物溶於乙醇(100毫升)及水(20毫升)的混合溶劑中，於其中添加4M氫氧化鋰水溶液(13毫升)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應混合物，且將該所得殘留物溶於水。以1M氫氯酸調整該溶液的pH至4，且於減壓下濃縮該反應混合物。於該所得殘留物中添加DMF(100毫升)、三乙胺(15毫升)、4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(6.5 g)及HATU(13 g)，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於該反應混合物中添加水，經由過濾移除該不溶性物質，且以乙酸乙酯萃取該濾液。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且然後經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化，並自乙酸乙酯/正己烷結晶以得到呈結晶的標題化合物(2.5 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18-2.09(5H,m),2.77(2H,brs),3.08-3.63(3H,m),4.61(1H,d,J=12.1 Hz),6.91-7.86(6H,m),8.25(1H,brs),8.68-9.36(3H,m).
mp 174℃
實施例102 (4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮
將2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸(0.15 g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.16 g)、HATU(0.36 g)及三乙胺(1.1毫升)在DMF(5.0毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.26 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.81-1.86(5H,m),2.67(1H,s),2.79(1H,s),2.99-3.36(3H,m),4.60(1H,m),6.74-6.90(2H,m),7.04-7.23(1H,m),7.27-7.52(4H,m),7.71(1H,m),7.90(1H,s).
實施例105 (4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
將2-(嘧啶-4-基)菸鹼酸二鹽酸鹽(0.36 g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(0.42 g)、HATU(0.75 g)及三乙胺(1.1毫升)在DMF(5毫升)中的懸浮液於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，且自乙酸乙酯/正己烷再結晶以得到標題化合物 (0.18 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29-2.01(5H,m),2.80(2H,s),3.09-3.49(3H,m),4.40-4.66(1H,m),6.76-6.91(2H,m),7.10-7.24(1H,m),7.38-7.51(1H,m),7.60-7.76(1H,m),8.17-8.29(1H,m),8.70-8.78(1H,m),8.79-8.90(1H,m),8.91-9.23(1H,m).
根據上述方法或於其中類似的方法所製造的實施例化合物係顯示於下表中。於表中的MS意指該其類似物之實際值。
調配例1(膠囊的製造)
將1)、2)、3)及4)混合並充填於明膠膠囊。
調配例2(錠劑的製造)
將1)、2)和3)及4)的總量(30 g)與水揉合，真空乾燥並過篩。將經過篩的粉末與4)(14 g)及5)(1 g)混合，將該混合物藉由壓錠機壓製，藉此獲得每錠劑中含有30 mg實施例1化合物的1000個錠劑。
實驗例1：建構人類CH24H(CYP46)之表現載體
於FreeStyle 293細胞株中表現人類CH24H之質體DNA係如下所製造。使用編號第4819975號的全長哺乳動物基因收集(Invitrogen)作為模板，且以下兩種合成的 DNA：5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(SEQ ID NO：1)及5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(SEQ ID NO：2)，進行PCR以放大人類CH24H(BC022539)的91-1625 bp區段。使用TOPO TA複製(clone)套組(Invitrogen)複製所獲得的片段。將所獲得的片段次複製至經BamHI及XhoI切斷(digest)的pcDNA3.1(+)以得到用於表現人類CH24H的質體DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)。
實驗例2：表現人類CH24H及製備人類CH24H溶解產物(lysate)
使用FreeStyle 293表現系統(Invitrogen)進行人類CH24H的表現。根據FreeStyle 293表現系統隨附的手冊及使用建構於實驗例1中的表現人類CH24H的質體DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)，進行使用FreeStyle 293-F細胞株的暫時性表現。於基因轉染後，於37℃、8% CO2及125 rpm下振盪培養該細胞株2天。經由離心收集該細胞株，並懸浮於懸浮用的緩衝液(100 mM磷酸鉀(pH 7.4)，0.1 mM EDTA，1 mM DTT，20%甘油)中。藉由polytron均質機(由Kinematica製造)破壞經懸浮的產品，並於9000×g離心10分鐘且收集該上清液。將該收集的上清液冷凍保存(-80℃)作為人類CH24H溶解產物的標準產品。
實驗例3：CH24H抑制活性的測量
為了CH24H抑制活性的測量，使用該製備於實驗例2 的人類CH24H溶解產物，於測試化合物存在下測量藉由CH24H催化自膽固醇所產生的24-HC含量，並將該含量與該測試化合物不存在時的含量比較。亦即，將不同濃度的測試化合物溶液與反應緩衝液(50 mM含有0.1% BSA的磷酸鉀及完全不含EDTA的蛋白酶抑制劑的混合物，pH 7.4)及人類CH24H溶解產物混合。然後，添加[14C]膽固醇(53 mCi/mmol比活性(specific activity)，15 μM)，且於37℃進行CH24H反應5小時。於反應完成後，添加由氯仿/甲醇/蒸餾水(2：2：1(v/v))所組成的淬滅溶液，且藉由振盪萃取所得的24-HC。施加該萃取物至矽膠薄層層析(乙酸乙酯：甲苯=4：6)，以BAS2500(FujifilmCorporat離子)測量所獲得的14C-24HC區分(fract離子)。
自測試化合物存在下的放射活性相較於該測試化合物不存在下的放射活性的比例計算抑制率(%)。該結果顯示於下表15及表16中。
實驗例4：24-HC的定量測試
所使用的動物係為6週齡的雌性C57BL/6N小鼠(3隻小鼠/每組)。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素[133-14255 WAKO]水溶液中(1 mg/毫升)。測量小鼠體重，並強制口服投予該溶液，一天重複一次共3天。於第三次投予後的16小時，回收一半的大腦，並測量該24-HC含量。
測量該大腦濕重，並以大約4倍量(0.5毫升)的生理食鹽水均質該大腦，此溶液作為大腦萃取物之用。以乙腈溶液(98%乙腈、1.98%甲醇、0.02%甲酸)萃取大腦萃取物中的24-HC，並藉由HPLC定量。計算24-HC含量的平均值且該結果係以控制組為100%的相對值顯示。該結果顯示於下表17中。
實驗例5：使用APP/PS1雙基因轉殖小鼠的Y-迷宮測試
所使用的動物係為3月齡的雌性APP/PS1雙基因轉殖小鼠(10至15隻小鼠/每組)。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素[133-14255 WAKO]水溶液(1 mg/毫升)中。測量小鼠體重，並強制口服投予該溶液，一天重複一次共14天。於第13次投予後的16小時，評估Y-迷宮測試中的自發交替行為(spontaneous alternation behavior)，以Y-型測試裝置的特定臂作為起點，計數移動至不同臂的頻率5分鐘。將進入的前二次自進入總數中排除。此外，將進入總數小於10次的小鼠排除。移動至不同於該小鼠最後一次進入的臂被視為一次交替行為，且計算移動總數的比例作為一次自 發交替行為。作為比較對象，使用控制組(測試化合物-非處理組)及野生型小鼠的控制組，該結果顯示於下表18中。
產業利用性
本發明化合物具有優越的CH24H抑制作用，其有用於作為神經退化疾病(例如：阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、創傷性大腦損傷、腦梗塞、青光眼、多發性硬化症等)、癲癇、精神分裂症等的預防或治療劑。
本申請案係基於日本專利申請案第2011-222741號，該內容於此完全被涵蓋。
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 雜環化合物
<130> 091878
<150> JP2011-222741
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<160> 2
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引子
<400> 1
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引子
<400> 2

Claims (23)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其鹽， 其中，R1為視需要經取代的C1-6烷基；R2為氫原子或視需要經取代的C1-6烷基；R3為視需要經取代的5或6員芳族雜環基；環A為進一步視需要經取代的哌啶環(該哌啶環為視需要經架橋者)；以及環B為進一步視需要經取代的5或6員芳族環(X及Y獨立為碳原子或氮原子)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3為視需要經取代的5或6員含氮芳族雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3為視需要經1至3個鹵素原子取代的5或6員含氮芳族雜環基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3為下列所示基團： 其中， 環C1為含有至少一個氮原子之視需要經取代的6員含氮芳族雜環；以及環C2為含有至少一個氮原子之視需要經取代的5員含氮芳族雜環，其各為視需要經1至3個鹵素原子所取代者。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環B為苯、噻唑、異唑、吡唑、吡啶或吡(X及Y獨立為碳原子或氮原子)，除了R3及-C(=O)-環A外，其各為視需要經1至3個選自下列取代基所取代者：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環B為下列者： 除了R3及-C(=O)-環A之外，其各為視需要經1至3個選自下列取代基所取代者：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基， (3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R2為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為視需要經1至3個選自下列取代基取代的C1-6烷基：(1)視需要經1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳基：(a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，(2)視需要經1至3個選自下列取代基取代的5或6員單環芳族雜環基：(a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，以及(3)視需要經1至3個選自下列取代基取代的3至8員單環非芳族雜環基：(a)鹵素原子，(b)氰基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；R2為氫原子或C1-6烷基； R3為視需要經1至3個鹵素原子取代的5或6員含氮芳族雜環基；環A為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基的哌啶環，或為除了R1、R2-O-及-C(=O)-環B外不具有取代基的氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬環；以及環B為除了R3及-C(=O)-環A之外，視需要經1至3個選自下列取代基取代的5或6員芳族環：(1)鹵素原子，(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，及(4)C1-6伸烷二氧基。
  9. 一種(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)(2,4’-聯吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
  10. 一種2,4’-聯吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮或其鹽。
  11. 一種2,4’-聯吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮或其鹽。
  12. 一種(4-(4-氟苄基)-4-羥基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其鹽。
  13. 一種包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的藥劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥劑，其為膽固醇24-羥化酶抑制劑。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之藥劑，其為神經退化疾 病之預防或治療劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之藥劑，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其用於預防或治療神經退化疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物或其鹽，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
  19. 一種於哺乳動物中抑制膽固醇24-羥化酶的方法，其包含投予一有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽至哺乳動物。
  20. 一種用於預防或治療哺乳動物之神經退化疾病的方法，其包含投予一有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽至哺乳動物。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
  22. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽用於製造神經退化疾病之預防或治療劑的用途。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該神經退化疾病為阿茲海默症、輕微認知功能障礙、亨丁頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
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