RS58611B1 - 2-supstituisana cefem jedinjenja - Google Patents

2-supstituisana cefem jedinjenja

Info

Publication number
RS58611B1
RS58611B1 RS20190449A RSP20190449A RS58611B1 RS 58611 B1 RS58611 B1 RS 58611B1 RS 20190449 A RS20190449 A RS 20190449A RS P20190449 A RSP20190449 A RS P20190449A RS 58611 B1 RS58611 B1 RS 58611B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
compound
group
pharmaceutically acceptable
gram
Prior art date
Application number
RS20190449A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiangmin Liao
Neil David Pearson
Israil Pendrak
Reema Thalgi
Kenji Yamawaki
Katsuki Yokoo
Jun Sato
Hiroki Kusano
Toshiaki Aoki
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49955387&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58611(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd, Shionogi & Co filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS58611B1 publication Critical patent/RS58611B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/50—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D505/24—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by doubly-bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
POLJE TEHNIKE
[0001] Jedinjenja koja predstavljaju predmet pronalaska su povezana sa 2-supstituisanim cefem jedinjenjima koja imaju širok antimikrobni spektar, a posebno ispoljavaju potentnu antimikrobnu aktivnost u odnosu na beta-laktamazu koju produkuju Gram negativne bakterije, i na farmaceutske kompozicije koje uključuju ta jedinjenja.
POREKLO
[0002] Do danas su razvijeni različiti beta-laktam lekovi a beta-laktam lekovi su postali klinički ekstremno važni antimikrobni lekovi. Međutim, povećava se broj tipova bakterija koje su razvile rezistenciju na beta-laktam lekove produkcijom beta-laktamaze koja razgrađuje beta-laktam lekove.
[0003] U skladu sa Ambler mokelularnom klasifikacijom, beta-laktamaze su u velikoj meri klasifikovane u četiri klase. Preciznije, postoji klasa A (TEM tip, SHV tip, CTX-M tip, KPC tip i tome slično), klasa B (IMP tip, VIM tip, L1 tip i tome slično), klasa C (AmpC tip) i klasa D (OXA tip i tome slično). Između ovih, tipovi klasa A, C i D su uglavnom klasifikovani u serin-beta-laktamaze, a sa druge strane, tip klase B je klasifikovan u metalo-beta-laktamazu. Poznato je da oba tipa imaju međusobno respektivno različite mehanizme u smislu hidrolize beta-laktam lekova.
[0004] Odskora se javlja klinički problem zbog postojanja Gram negativne bakterije koja je postala visoko rezistentna na brojne beta-laktam lekove, uključujući Cefeme i Karbapeneme produkcijom tipova klase A (ESBL) i D serin-beta-laktamaza koje imaju proširen spektar supstrata i tip klase B metalo-beta-laktamaze koja ima proširen spektar supstrata. Posebno, poznato je da je metalo-beta-laktamaza jedan od uzroka nastajanja rezistencije Gram negativne bakterije na veliki broj lekova. Poznata su cefem jedinjenja koja ispoljavaju srednji nivo aktivnosti prema metalo-beta-laktamazi koju produkuju Gram negativne bakterije (na primer, International Publication No.2007/119511 pamflet i Applied Microbiology i Biotechnology (1994), 40(6), 892-7). Međutim, postoji potreba za razvojem cefem jedinjenja koja ispoljavaju mnogo jaču antimikrobnu aktivnost, posebno da budu efikasniji u odnosu na varijetete beta-laktamaze koju produkuju Gram negativne bakterije.
[0005] Jedno od poznatih antimikrobnih jedinjenja koja imaju visoku aktivnost u odnosu na Gram negativne bakterije su cefem jedinjenja koja imaju intramolekularnu katehol grupu (na primer, The Journal of Antibiotics, vol.61, pp.36-39 (2008) ; The Journal of Antibiotics, vol.43, pp.1617-1620 (1990) The Journal of Antibiotics, vol.42, pp.795-806 (1989)). Njihovo delovanje je takvo da katehol grupa formira helat sa Fe<3+>, čime se jedinjenje efikasno inkorporira u telo bakterije preko Fe<3+>transportnog sistema na ćelijsku membranu (tonB-zavisni transportni sistem gvožđa). Prema tome, istraživanje je sprovedeno na jedinjenjima koja imaju katehol ili strukturu sličnu njemu na grupi lanca položaja 3 ili lanca položaja 7 u strukturi cefema.
[0006] Primeri u ne-patentnoj literaturi (to jest, na primer, videti, Applied Microbiology i Biotechnology (1994), 40 (6), 892-7) i patentnoj literaturi (to jest, videti japansku objavljenu publikaciju broj 4-364189; japansku objavljenu publikaciju broj 3-173893; japansku objavljenu publikaciju broj 2-15090; japansku objavljenu publikaciju broj 2-28187; japansku objavljenu publikaciju broj 2-117678; japansku objavljenu publikaciju broj 2-28185), tim redom, opisuju derivate tipa katehola koji imaju katehol grupu na radikalu lanca položaja 3 u strukturi cefema. Druga patentna dokumenta (to jest, na primer, japanska objavljena publikacija broj 2-15090; japanska objavljena publikacija broj 2-28187; japanska objavljena publikacija broj 6-510523; i japanska objavljena publikacija broj 5-213971) opisuju derivate tipa pseudo-katehola koji imaju hidroksipiridon grupu na radikalu lanca položaja 3 u strukturi cefema. Patentna dokumenta, International Publication No.2007/096740 pamflet i International Publication No.2003/078440 pamflet otkrivaju cefem jedinjenja koja imaju kvaternarnu amonijum grupu, ali ne opisuju derivate tipa katehola.
[0007] Osim toga, u prethodno navedenim dokumentima koja opisuju cefem jedinjenja sa katehola grupom u svojoj strukturi, nema opisa tipa metalo-beta-laktamaze klase B i specifične antimikrobne aktivnosti na veliki broj Gram negativnih bakterija, uključujući tip klase B.
[0008] Pored toga, dokumenta specifične patentne literature (to jest, na primer, European Patent Publication No.35357 i US patent No.3,487,079) i ne-patentne literature (to jest, na primer,
[0009] Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol.31, 1482-1493 (1983); Journal of Medicinal Chemistry, vol.14, 420-425 (1971); i International Journal of Peptide & Protein Research, vol.10, 51-59 (1977)), tim redom, opisuju cefem jedinjenja koja imaju supstituent na položaju 2 cefem strukture. Međutim, ova jedinjenja nemaju kvaternarnu amonijum grupu i katehol grupu na položaju 3 cefem strukture.
[0010] Ne-patentna literatura (na primer, The Journal of Antibiotics, vol.41, pp.1154-1157 (1988); The Journal of Antibiotics, vol.43, pp.357-371 (1989)) opisuje oksa-cefem jedinjenja koja imaju supstituent na položaju 2 oksa-cefem strukture. Međutim, ova jedinjenja nemaju katehol grupu na položaju 3 oksa-cefem strukture.
[0011] Kao prijavioci, mi smo zaveli patentne prijave cefem jedinjenja koja imaju supstituente katehol tipa (na primer, International Publication No.2010/050468 pamflet; International Publication No.2011/125966 pamflet; International Publication No.
2011/125967 pamflet i International Publication No.2011/136268 pamflet). Međutim, ove prijave ne otkrivaju jedinjenje koje ima supstituent na položaju 2 cefem strukture.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Problemi koje pronalazak treba da reši
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje 2-supstituisana cefem jedinjenja koja imaju kvaternarnu amonijum grupu na lancu položaja 3, preferirano zajedno sa katehol grupom, koja ispoljavaju potentni antimikrobni spektar prema različitim bakterijama, uključujući Gram negativne bakterije i/ili Gram pozitivne bakterije. Preferirano, jedinjenja su efikasna prema betalaktamazi koju produkuju Gram negativne bakterije, uključujući bakterije rezistentne na veliki broj lekova, posebno metalo-beta-laktamaze klase B koju rodukuju Gram negativne bakterije i bakterije koje produkuju beta-laktamazu širokog spektra (ESBL). Osim toga, ovaj pronalazak preferirano obezbeđuje cefem jedinjenja koja imaju antimikrobno delovanje u odnosu na sojeve rezistentne na 2-nesupstituisana cefem jedinjenja.
Način rešavanja problema
[0013] Ovaj pronalazak obezbeđuje cefem jedinjenja koja rešavaju prethodno navedene probleme a imaju sledeće strukturne karakteristike:
1) supstituent grupu(e) na položaju 2, preferirano alkil grupu.
2) kvaternarnu amonijum grupu na lancu položaja 3.
3) katehol grupu na završetku ili u kvaternarnoj amonijum grupi lanca položaja 3 kao preferirano otelotvorenje.
[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje sledeće pronalaske: 1. Jedinjenje formule (I):
[Hemijska formula 1]
estar na karboksilnoj grupi, amino-zaštićeno jedinjenje kada je amino grupa prisutna na prstenu u bočnom lancu 7, ili njegovu farmaceutski prihvatlijvu so,
pri čemu,
R<1>je opciono supstituisana karbociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična grupa; u odnosu na R<2A>i R<2B>,
a) R<2A>je vodonik, opciono supstituisana amino, -SO3H, opciono supstituisana amino sulfonil, karboksilna, opciono supstituisana (niži alkil)oksikarbonil, opciono supstituisana karbamoil, hidroksilna ili supstituisana karboniloksi grupa; a R<2B>je vodonik, pod uslovom da R<2A>i R<2B>nisu vodonik u isto vreme, ili
b) R<2A>i R<2B>su uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisanu metiliden ili opciono supstituisanu hidroksiimino grupu;
R<3>je vodonik, -OCH3ili -NH-CH(=O) grupa;
u odnosu na R<5A>i R<5B>,
a) R<5A>i R<5B>su svaki nezavisno vodonik, ili niži alkil i R<5A>i R<5B>nisu vodonik u isto vreme,
b) R<5A>i R<5B>mogu da se uzmu zajedno sa susednim atomom da formiraju opciono supstituisanu karbocikličnu ili opciono supstituisanu heterocikličnu grupu, ili c) R<5A>i R<5B>mogu da se uzmu zajedno da formiraju opciono supstituisanu metiliden grupu;
L is -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -S-, -CH2-S-, -CH=CH-S- ili -CH=CH-CH2-S-;
E je opciono supstituisana dvovalentna grupa koja ima najmanje jedan kvaternarni amonijum jon;
R<10>je vodonik ili grupa predstavljena formulom (I-B):
[Hemijska formula 2]
pri čemu,
prsten A je benzen prsten, monociklični heterociklus ili spojeni heterociklus;
n je ceo broj od 0 do 2;
svaki R<4>je nezavisno vodonik, halogen, okso, -OH, -CN, -NO2, -O-C(=O)- R<9>, -C(=O)-R<9>, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR<9>, -OR<9>’, -NR<9>R<9>, -SO2R<9>, -SR<9>, -NR<9>-C(=O)-R<9>, opciono supstituisana niža alkil, opciono supstituisana cikloalkil, opciono supstituisana aril ili opciono supstituisana heteroaril grupa; pod uslovom da su dve hidroksilne grupe na prstenu A vezane po redu za atome ugljenika od kojih se svaki nalazi pored te grupe;
svaki R<9>je nezavisno niža alkil ili halo(niža)alkil grupa;
G je jednostruka veza, opciono supstituisana niža alkilen, opciono supstituisana alkenilen ili opciono supstituisana alkinilen grupa;
B je nepostojeća, jednostruka veza ili 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje 1-3 atoma azota;
D je nepostojeća, jednostruka veza, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR<6>-,
-NR<6>-C(=O)-, -C(=O)-NR<6>-, -C(=O)-C(=O)-, -NR<6>-C(=O)-NR<6>-, -C(=O)-C(=O)-NR<6>-, -C(=O)-NR<6>-C(=O)-, -NR<6>-C(=O)-C(=O)-, -NR<6>-NR<6>-C(=O)-, -C(=O)-NR<6>-NR<6>-, -N=N-C(=O)-, -C(=O)-N=N-, -C=N-NR<6>-C(=O)-, -C=N-C(=O)-, -N=CC(=O)-, -C=N-C(=O)-NR<6>-, -NR<6>-C(=O)-C(=N-OR<6>)-, -C(=N-OR<6>)-C(=O)-NR<6>-, -NR<6>-C(=N-OR<6>)-, -C(=N-OR<6>)-NR<6>-, -C(=O)-C(=N-OR<6>-, -C(=N-OR<6>)-C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR<6>-, -NR<6>-S(=O)2-, -NR<6>-CH2-, -CH2-NR<6>- ili -S(=O)3- grupa;
svaki R<6>je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana niža alkil grupa;
pod uslovom da kada je R<10>vodonik, E je opciono supstituisana dvovalentna ciklična grupa koja ima najmanje jedan kvaternarni amonijum jon i najmanje dve hidroksilne grupe koje su po redu vezane za atome ugljenika od kojih se svaki nalazi pored tih grupa na cikličnoj grupi.
Rezutlati pronalaska
[0015] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kao farmaceutski produkt koji ima najmanje jednu od narednih karakteristika:
1) jedinjenja ispoljavaju potentni antimikrobni spektar u odnosu na različite bakterije, uključujući Gram negativne bakterije i/ili Gram pozitivne bakterije;
2) jedinjenja ispoljavaju potentno antimikrobno delovanje na beta-laktamazu koju produkuju Gram negativne bakterije;
3) jedinjenja ispoljavaju potentno antimikrobno delovanje na bakterije rezistentne na više lekova, posebno, na tip metalo-beta-laktamaze klase B koju produkuju Gram negativne bakterije;
4) jedinjenja ispoljavaju potentno antimikrobno delovanje na bakterije koje produkuju širok spektar beta-laktamaze (ESBL);
5) jedinjenja ne ispoljavaju ukrštenu rezistenciju sa poznatim cefem lekovima i/ili karbapenem lekovima; i
6) jedinjenja nakon primene u organizmu ne ispoljavaju neželjena dejstva kao što su toksičnost i groznica;
7) jedinjenja su stabilna za čuvanje i/ili dobro rastvorljiva u vodi;
8) jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odlične karakteristike u vezi sa kinetikom u organizmu, kao što su visoka koncentracija u krvi, visoka bioraspoloživost, dugotrajno delovnje i/ili visoka migracija u tkivima; i
9) jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu da ispoljvavaju ili imaju antimikrobno delovanje na biološki opsane organizme, koji mogu da uključe ali bez organičenja na Yersinia pestis, Bacillus anthracis, Francisella tularensis, Burkholderia mallei Burkholderia pseudomallei, Brucella suis, Brucella melitensis ili Brucella abortus.
[Preferirana otelotvorenja za sprovođenje pronalaska]
[0016] Treba da bude jasno da, kroz celu ovu specifikaciju, izrazi u jediničnom obliku (na primer, "a", "an", "the" i tome slično; i u drugim jezicima odgovarajući članovi, pridevi i tome slično) obuhvataju koncept njihove oblike množine ukoliko nije drugačije navedeno. Osim toga, takođe treba da se razume da se ovde korišćeni nazivi koriste u značenju koje obično imaju u tehnici, ukoliko nije drugačije navedeno. Prema tome, ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni nazivi imaju isto značenje kao što je generalno poznato stručnjaku sa iskustvom u tehnici u oblasti kojoj je namenjen ovaj pronalazak. Svaka specifična definicija naziva koji su ovde specifično korišćeni je niže opisana. Svaki ovde korišćeni naziv označava, sam ili u kombinaciji sa drugom rečju, kako je niže dato.
[0017] "Halogen" obuhvata fluor, hlor, brom i jod. Preferirano, halogen je fluor, hlor ili brom i još više preferirano je hlor.
[0018] "Niži alkil" obuhvata ravnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1-8 atoma ugljenika, preferirano 1-6 atoma ugljenika i još više preferirano 1-4 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, n-heptil, izoheptil, n-oktil i tome slično.
[0019] "Niži alkilen" obuhvata ravnu alkilen grupu koja ima 1-8 atoma ugljenika, preferirano 1-6 atoma ugljenika, još više preferirano 1-4 atoma ugljenika i najoželjnije jedan ili dva atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, n-pentilen, n-heksilen i tome slično.
[0020] "Niži alkenilen" obuhvata ravnu alkenilen grupu koja ima 2-8 atoma ugljenika, preferirano 2-6 atoma ugljenika, još više preferirano 2-4 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu na bilo kom položaju i obuhvata, na primer, vinilen, alilen, propenilen, butenilen, prenilen, butadienilen, pentenilen, pentadienilen, heksenilen, heksadienilen i tome slično.
[0021] "Niži alkinilen" obuhvata ravnu alkinilen grupu koja ima 2-8 atoma ugljenika, preferirano 2-6 atoma ugljenika, još više preferirano 2-4 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu na bilo kom položaju, na primer, etinilen, propinilen, butinilen, pentinilen, heksinilen i tome slično.
[0022] "Halo (niži) alkil" se odnosi na grupu u kojoj je najmanje jedan položaj navedene "niže alkil grupe" supstituisan sa prethodno definisanim "halogenom" i obuhvata, na primer, monofluormetil, difluormetil, ifluormetil, monohlormetil, dihlormetil, trihlormetil, monobrommetil, monofluoretil, monohloretil, hlordifluormetil i tome slično. Preferirano je trifluormetil ili trihlormetil.
[0023] "Aralkil" obuhvata prethodno navedenu nižu alkil grupu supstituisanu sa jednom do tri grupe izabrane od niže pomenute "aril grupe", pri čemu je preferirano da je broj atoma ugljenika alkil grupe 1 do 4, još više preferirano je 1 ili 2, na primer, benzil, fenetil, fenilpropil, tritil i tome slično.
[0024] "Heteroaralkil" obuhvata prethodno pomenuti niži alkil supstituisan sa jednom do tri grupe izabrane od niže pomenutog "heteroarila" pri čemu je preferirani broj atoma ugljenika alkil grupe 1 do 4, još više preferirano je 1 ili 2, na primer, furilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, piridilmetil, tieniletil, furiletil, imidazorilmetil, benzotienilmetil, tiazolilmetil i tome slično.
[0025] "Acil" obuhvata formil, opciono supstituisanu nižu alkilkarbonil (na primer, acetil, propionil, butilil, izobutilil, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil, oksanoil, metoksietilkarbonil, 2,2,2-trifluoretilkarbonil), opciono supstituisanu alkeniloksikarbonil (na primer, alok, cinamiloksi karbonil), alkoksikarbonilacetil (na primer, etoksikarbonilmetilkarbonil), (nižu)alkoksi(nižu)alkilkarbonil (na primer, metoksietilkarbonil), (nižu)alkilkarbamoil(nižu)alkilkarbonil (na primer, metilkarbamoiletilkarbonil), opciono supstituisanu arilkarbonil (na primer, benzoil, tolioil), opciono supstituisanu cikloalkiloksi karbonil (na primer, cikloheksiloksikarbonil), opciono supstituisanu aralkiloksi karbonil (na primer, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil), opciono supstituisanu heteroaralkil karbonil (na primer, tienilmetil karbonil) grupu i tome slično.
[0026] Supstituenti "opciono supstituisane amino" ili "opciono supstituisane karbamoil" grupe obuhvataju opciono supstituisanu nižu alkil (na primer, metil, etil, izopropil, benzil), karbamoilalkil (na primer, karbamoilmetil), mono- ili di-(nižu)alkilkarbamoil(nižu)alkil (na primer, dimetilkarbamoiletil), hidroksi(nižu)alkil, heterocikil(nižu)alkil (na primer, morfolinoetil, tetrahidropiraniletil), alkoksikarbonil(nižu)alkil (na primer, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil), mono- ili di-(nižu)alkilamino(nižu)alkil (na primer, dimetilaminoetil)); (nižu)alkoksi(nižu)alkil (na primer, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, izopropoksietil i tome slično); acil (na primer, formil), opciono supstituisanu nižu alkilkarbonil (na primer, acetil, propionil, butilil, izobutilil, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil, oksanoil, metoksietilkarbonil, 2,2,2-trifluoretilkarbonil, alkoksikarbonilacetil (na primer, etoksikarbonilmetilkarbonil), (nižu)alkoksi(nižu)alkilkarbonil (na primer, metoksietilkarbonil), (nižu)alkilkarbamoil(nižu)alkilkarbonil (na primer, metilkarbamoiletilkarbonil), opciono supstituisanu arilkarbonil (na primer, benzoil, tolioil); opciono supstituisanu aralkil (na primer, benzil, 4-fluorbenzil); hidroksi; opciono supstituisanu nižu alkilsulfonil (na primer, metansulfonil, etansulfonil, izopropilsulfonil, 2,2,2-trifluoretansulfonil, benzilsulfonil, metoksietilsulfonil); arilsulfonil grupu koja opciono kao supstituente ima nižu alkil grupu ili halogen (na primer, benzensulfonil, toluensulfonil, 4-fluorbenzensulfonil), cikloalkil (na primer, ciklopropil); aril grupu koja opciono kao supstituent ima nižu alkil grupu (na primer, fenil, tolil); nižu alkilaminosulfonil (na primer, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil); nižu alkilaminokarbonil (na primer, dimetilaminokarbonil); nižu alkoksikarbonil (na primer, etoksikarbonil); cikloalkilkarbonil (na primer, ciklopropilkarbonil, cikloheksilkarbonil); opciono supstituisanu sulfamoil (na primer, sulfamoil, metilsulfamoil, dimetilsulfamoil); nižu alkilkarbonilamino (na primer, metilkarbonilamino); heterocikličnu grupu (na primer, morfolino, tetrahidropiranil); opciono supstituisanu amino (na primer, mono- ili di-alkilamino (na primer, dimetilamino), formilamino) grupu i tome slično.
[0027] Prethodno supstituisana amino ili supstituisana karbamoil grupa može da bude mono supstituisana ili di-supstituisana.
[0028] "Niži alkenil" se odnosi na ravnu ili račvastu alkenil grupu koja ima 2 do 8 atoma ugljenika i koja ima jednu ii više dvostrukih veza na navedenoj "nižoj alkil" grupi. U primere spadaju vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1,3-butadienil, 3-metil-2-butenil i tome slično. Preferirana je alkenil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika, još više preferirano 2 do 4 atoma ugljenika.
[0029] U vezi sa "opciono supstituisanom amino" ili "opciono supstituisanom karbamoil" grupom, dva supstituenta amino grupe mogu da budu uzeta zajedno sa susednim atomom azota da formiraju heterociklus koji sadrži azot a koji opciono uključuje atom sumpora i/ili atom kiseonika u prstenu (preferirano, heterociklus je 5- do 7-člani prsten i preferirano je zasićen). Heterociklus je opciono supstituisan sa okso ili hidroksi grupom. Kada atom sumpora formira heterociklus, taj atom sumpora može da bude supstituisan sa okso grupom.
U ove primere spadaju 5- ili 6-člani prstenovi kao što su piperazinil, piperidino, morfolino, pirolidino, 2-oksopiperidino, 2-oksopirolidino, 4-hidroksimorfolino i tome slično.
[0030] Supstituenti "opciono supstituisane niže alkil" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa. Supstitucija može da bude višestruka a supstituenti su isti ili različiti.
[0031] Supstituenti "opciono supstituisane niže alkilen" grupe, "opciono supstituisane niže alkenilen" grupe i "opciono supstituisane niže alkinilen" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa. Supstitucija može da bude višestruka a supstituenti su isti ili različiti.
[0032] Supstituenti "opciono supstituisane cikloalkil" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa. Supstitucija može da bude višestruka a supstituenti su isti ili različiti.
[0033] Supstituenti "opciono supstituisane aril" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa. Supstitucija može da bude višestruka a supstituenti su isti ili različiti.
[0034] Supstituenti "opciono supstituisane heteroaril" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa. Supstitucija može da bude višestruka a supstituenti su isti ili različiti.
[0035] Supstituenti "opciono supstituisane aminosulfonil" grupe uključuju supstituisanu nižu alkil grupu i najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa.
[0036] Supstituenti "opciono supstituisane niže alkiloksikarbonil" grupe uključuju najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa.
[0037] Supstituenti "supstituisane karboniloksi" grupe označavaju "-O-C(=O)-supstituent", uključujući opciono supstituisanu nižu alkil, opciono supstituisanu nižu alkenil, opciono supstituisanu nižu alkinil, opciono supstituisanu karbocikličnu grupu, opciono supstituisanu heterocikličnu grupu, amino grupu opciono supstituisanu sa heterocikličnom grupom i najmanje jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa.
[0038] Supstituenti "opciono supstituisane karboksil" grupe uključuju opciono supstituisanu nižu alkil, opciono supstituisanu nižu alkenil, opciono supstituisanu nižu alkinil, opciono supstituisanu karbocikličnu grupu i opciono supstituisanu heterocikličnu grupu.
[0039] "Opciono supstituisana acil grupa" obuhvata karbonil grupu supstituisanu sa opciono supstituisanom nižom alkil, opciono supstituisanom nižom alkenil, opciono supstituisanom nižom alkinil, opciono supstituisanom karbocikličnom grupom ili opciono supstituisanom heterocikličnom grupom.
[0040] Supstituenti "opciono supstituisane, zasićene ili nezasićene, monociklične ili spojene ciklične kvaternarne amonijum grupe" uključuju opciono supstituisanu nižu alkil grupu, jednu grupu izabranu od Supstituent grupe alfa, ili bilo koja dva supstituenta uzeta zajedno mogu da formiraju karbocikličnu grupu ili heterocikličnu grupu. Niža alkilen grupa, kao supstituent u heterociklusu koji sadrži kvaternarnu amonijum grupu, može da formira premoštenu strukturu između kvaternarne amonijum grupe i bilo kog atoma ugljenika u heterociklusu.
[0041] "Supstituent grupe alfa" sadrži halogen, hidroksi, nižu alkoksi, nižu alkilen, hidroksi(nižu)alkoksi, (nižu)alkoksi(nižu)alkoksi, karboksi, amino, acilamino, nižu(alkil)amino, imino, hidroksiimino, nižu(alkoksi)imino, nižu(alkil)tio, karbamoil, nižu(alkil)karbamoil, hidroksi(nižu)alkilkarbamoil, sulfamoil, nižu(alkil)sulfamoil, nižu(alkil)sulfinil, cijano, nitro, karbocikličnu grupu i heterocikličnu grupu.
[0042] Niži alkil radikal u "nižoj alkoksi", "hidroksi(nižoj)alkoksi",
"( nižoj)alkoksi(nižoj)alkoksi", "nižoj(nižoj)amino", "nižoj(alkoksi)imino", "nižoj(alkil)tio", "nižoj(alkil)karbamoil", "hidroksi(nižoj)alkilkarbamoil" i "nižoj(alkil)sulfamoil", "nižoj(alkil)sulfinil", "nižoj(alkil)oksikarbonil", "nižoj(alkil)sulfonil" grupi je kako je definisano prethodno za "nižu alkil" grupu.
[0043] Niži alkenil radikal u "nižoj(alkenil)oksi" grupi je kako je prethodno definisano za "nižu alkenil" grupu.
[0044] Aril radikal u "ariloksi" grupi je kako je definisano za "aril" grupu u daljem tekstu.
[0045] U preferirana otelotvorenja supstituenata u "opciono supstituisanoj nižoj alkil" grupi spadaju fluor, hlor, brom, hidroksi, karboksi, metoksi, etoksi, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroksiimino, metoksiimino, metiltio, karbamoil, metilkarbamoil, hidroksimetilkarbamoil, sulfamoil, metilsulfamoil, niža alkilsulfamoil, cijano, nitro, fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, piridil, morfolinil i tome slično.
[0046] U preferirana otelotvorenja "opciono supstituisane niže alkil" grupe spadaju metil, etil, izopropil, terc-butil, halo(niža)alkil (na primer, monohlormetil, dihlormetil, trihlormetil, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil), karboksimetil, karboksietil, karbamoilmetil, karbamoiletil, hidroksimetil, hidroksietil, metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metiltiometil, etiltiometil, benzil, fenetil, 4-hidroksibenzil, 4-metoksibenzil, 4-karboksibenzil i tome slično.
[0047] U preferirana otelotvorenja supstituenata u "opciono supstituisanoj cikloalkil" grupi spadaju fluor, hlor, brom, hidroksi, karboksi, metoksi, etoksi, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroksiimino, metoksiimino, metiltio, karbamoil, metilkarbamoil, hidroksimetilkarbamoil, sulfamoil, metilsulfamoil, nižu alkilsulfamoil, cijano, nitro, fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, piridil, morfolinil i tome slično.
[0048] "Karbociklična grupa" obuhvata cikloalkil, cikloalkenil, aril i alifatične spojene karbociklične grupe i tome slično.
[0049] "Cikloalkil" ima 3-10 atoma ugljenika, preferirano 3-8 atoma ugljenika i još više preferirano 3-6 atoma ugljenika i obuhvata, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil i tome slično.
[0050] "Cikloalkenil" je cikloalkil koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu na bilo kom položaju(ima) i obuhvata, na primer, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktinil i cikloheksadienil i tome slično.
[0051] "Aril" obuhvata fenil, naftil, antril, fenantril i tome slično, a fenil je preferiran.
[0052] "Aromatični karbociklus" označava prsten dobijen od aril grupe kako je niže opisano.
[0053] "Aromatični heterociklus" označava aromatični prsten, koji je monociklični ili biciklični ili više, a ima isti ili različit jedan ili više heteroatoma nezavisno izabrana od O, S ili N.
[0054] Aromatična heterociklična grupa koja je biciklična ili više obuhvata one u kojima je monociklični ili biciklični ili više aromatični heterociklus kondenzovan sa prethodno opisanim "aromatičnim karbociklusom".
[0055] "Alifatična karbociklična grupa" obuhvata prethodne "cikloalkil" i "cikloalkenil" grupe, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktinil i cikloheksadienil i tome slično.
[0056] "Alifatična spojena karbociklična grupa" obuhvata grupu u kojoj je jedna ili više cikličnih grupa izabrana od navedene "cikloalkil" i "cikloalkenil" grupe spojena sa navedenom "cikloalkil" "cikloalkenil" ili "aril" grupom i obuhvata, na primer, indanil, indenil, tetrahidronaftil i fluorenil i tome slično.
[0057] "Heterociklična grupa" obuhvata heterociklične grupe koje imaju najmanje jedan hetero atom proizvoljno izabran od O, S i N u prstenu i obuhvata, na primer, 5- ili 6-članu alifatičnu heterocikličnu grupu kao što su pirolidil, piperidinil, piperadinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrohidrotienil i tome slično; 5- ili 6-članu monocikličnu heteroaril grupu kao što su pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil, tienil i tome slično; 9- ili 10-člane biciklične spojene heterociklične grupe kao što su indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, naftiridinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, benzopiranil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzizotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, imidazopiridil, pirazolopiridin, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, hinazolinil, hinolil, izohinolil, naftiridinil, dihidrobenzofuril, tetrahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, dihidrobenzoksazin, tetrahidrobenzotienil i tome slično; triciklične spojene heterociklične grupe kao što su karbazolil, akridinil, ksanatenil, fenotiadinil, fenoksatinill, fenoksazinil, dibenzofuril, imidazohinolil i tome slično; alifatične heterociklične grupe kao što su dioksanil, tiranil, oksiranil, oksatiolanil, azetidinil, tianil, tiazolidin, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, dihidrobenzimidazolil, tetrahidropiridil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiazolil, tetrahidroizotiazolil, dihidrooksazinil, heksahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil i tome slično. Preferirano, heterociklična grupa je 5- ili 6-člana monociklična heterociklična grupa ili 9- ili 10-člana biciklična spojena heterociklična grupa i još više preferirano, 5- ili 6-člana heteroaril ili 9- ili 10-člana biciklična spojena heterociklična grupa.
[0058] "Heteroaril" označava prethodno opisanu aromatičnu heterocikličnu grupu. Preferirana je 5- ili 6-člana monociklična heteroaril ili 9- ili 10-člana biciklična heteroaril grupa.
[0059] "Heterociklus" označava prsten dobijen od heterociklične grupe kako je prethodno opisano. Preferiran je 5- ili 6-člani monociklični heterociklus ili 9- ili 10-člani biciklični heterociklus.
[0060] "Spojeni heterociklus" označava prsten kondenzovan sa najmanje jednim heterociklusom, i uključuje one u kojima je monociklični, biciklični ili više heterociklus kondenzovan sa prethodno opisanim "karbosiklusom". Preferiran je 9- ili 10-člani biciklični heterociklus koji ima najmanje jedan atom azota.
[0061] "Monociklični heterociklus" je preferirano 5- do 7-člani heterociklus i još više preferirano 6-člani heterociklus koji ima najmanje jedan atom azota.
[0062] "Alifatična heterociklična grupa" označava grupu koja ne pokazuje aromatični karakter "heterociklične grupe".
[0063] Supstituenti "opciono supstituisane karbociklične grupe" "opciono supstituisane heterociklične grupe", "opciono supstituisane alifatične karbociklične grupe" i "opciono supstituisane alifatične heterociklične grupe" uključuju opciono supstituisanu nižu alkil grupu i najmanje jednu grupu izabranu od supstituenta grupe alfa.
[0064] Preferirana otelotvorenja supstituenata u "opciono supstituisanoj karbocikličnoj grupi", "opciono supstituisanoj heterocikličnoj grupi", "opciono supstituisanoj alifatičnoj karbocikličnoj grupi" i "opciono supstituisanoj alifatičnoj heterocikličnoj grupi" uključuju metil, etil, izopropil, terc-butil, atom fluora, atom hlora, atom broma, hidroksi, karboksi, metoksi, etoksi, hidroksimetoksi, hidroksietoksi, metoksimetoksi, metoksietoksi, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, imino, hidroksiimino, metoksiimino, metiltio, karbamoil, metilkarbamoil, hidroksimetilkarbamoil, sulfamoil, metilsulfamoil, nižu alkilsulfamoil, cijano, nitro, fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, piridil, morfolinil i tome slično.
[0065] "5- ili 6-člana aromatična heterociklična grupa koja ima 1-3 atoma azota" obuhvata pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil, tienil i tome slično.
[0066] Primeri "opciono supstituisane karbociklične grupe" ili "opciono supstituisane heterociklične grupe" na R<1>uključuju fenil, aminotiazol, aminotiadiazol, tiofen, furan, benzotiazol, piridin, pirimidin, piridazin, aminopiridin i tome slično, gde je svaki opciono supstituisan sa hidroksilnom grupom i/ili halogenom.
[0067] Nomenklatura položaja supstitucije na cefem strukturi Formule (I) je kako je niže dato. Kako se ovde koristi, lanac položaja 3, lanac položaja 4 i lanac položaja 7, tim redom, se odnosi na grupe vezane na položaju 3, položaju 4 i položaju 7 cefem strukture.
[Hemijska formula 104]
[0068] Estri Formule (I) preferirano uključuju one na lancu položaja 7. Estri krboksilne grupe na lancu položaja 7 uključuju jedinjenja, pri čemu je esterifikovana bilo koja karboksilna grupa opciono supstituisana amino, opciono supstituisana aminosulfonil, karboksilna, opciono supstituisana (niža)alkiloksikarbonil, opciono supstituisana karbamoil, supstituisana karboniloksi grupa, ili tome slično, na završetku R<1>, R<2A>ili R<2B>pokazano u formuli:
[Hemijska formula 105]
gde je svaki simbol kako je prethodno definisano. Na primer, u slučaju karboksilne
(-COOH) grupe, ovakvi estri su predstavljeni strukturnom formulom -COOR<a>, gde je R<a>ostatak estra kao što je karboksilna zaštitna grupa ili tome slično. U ovakve estre spadaju oni koji se lako metabolišu u organizmu da formiraju karboksilno stanje.
[0069] Prethodno pomenute zaštitne grupe za karboksilnu ili sličnu grupu mogu da budu bilo koje grupe sve dok ova grupa može da bude zaštićena i/ili deprotektovana postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Sinteza, autora T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), ili tome slično. U njihove primere spadaju niža alkil (na primer, metil, etil, tbutil), (niža)alkilkarboniloksimetil (na primer, pivaloil), opciono supstituisana aralkil (na primer, benzil, benzhidril, fenetil, p-metoksibenzil, pnitrobenzil), silil grupe (tbutildimetilsilil, difenil(t-butil)silil) i tome slično.
[0070] Amino-zaštićena jedinjenja za amino grupu na lancu položaja 7 Formule (I) se odnose na strukture u kojima je zaštićena amino grupa na prstenu (na primer, tiazol, tiadiazol);
[0071] Amino zaštićena grupa je predstavljena formulom -NHR<c>gde R<c>predstavlja aminozaštitnu grupu. U ovakve amino zaštitne grupe spadju one grupe koje se lako metabolišu u organizmu i formiraju amino grupu. Prethodno pomenuta amino zaštitna grupa može da bude bilo koja grupa sve dok može da bude zaštićena i/ili deprotektovana postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Sinteza, autora T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), ili tome slično. U njihove primere spadaju (niža)alkoksikarbonil (na primer, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil), opciono supstituisana aralkanoil (na primer, benzoil, p-nitrobenzoil), acil (na primer, formil, hloracetil) grupa i tome slično.
[0072] Jedinjenje (I) iz ovog pronalaska nije ograničeno na određene izomere već obuhvata sve moguće izomere (na primer, keto-enol izomer, imin-enamin izomer, diastereoizomer, geometrijski izomer, optički izomer, rotamer, itd.), njihove racemate i smeše.
[0073] Na primer, Formula (I):
[Hemijska formula 106]
obuhvata
[0074] Na primer, formula:
[Hemijska formula 108]
pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano, obuhvata sledeće rezonantne strukture:
[Hemijska formula
gde je R<4>kako je prethodno definisano.
[0075] Takođe, grupa "E" u Formuli (I), na primer, obuhvata sledeće rezonantne strukture: [Hemijska formula 110]
gde je svaki simbol kako je prethodno definisano.
[0076] Na primer, formula:
[Hemijska formula 111]
gde je R<6>kako je prethodno definisano; obuhvata
[Hemijska formula 112]
i njihovu smešu.
[0077] Najmanje jedan atom vodonika, atom ugljenika i/ili neki drugi atom može da bude zamenjen sa izotopom tog atoma vodonika, atoma ugljenika i/ili nekog drugog atoma. Primeri takvih izotopa uključuju vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, sumpor, fluor, jod i hlor, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<123>I i<36>Cl. Jedinjenje Formule (I) uključuje jedinjenja koja imaju atom zamenjen sa ovakvim izotopom. Ovakva jedinjenja sa atomom zamenjenim sa izotopom su korisna kao farmaceutski produkt i takvo jedinjenje obuhvata sva radioobeležena jedinjenja Formule (I). Takođe, ovaj pronalazak obuhvata bilo koji postupak radioaktivnog obeležavanja za izradu takvog radioobeležnog jedinjenja i, prema tome, korisno je u istraživanju metaboličke farmakokinetike, ispitivanju vezivanja i/ili kao dijagnostičko sredstvo.
[0078] Radioobeleženo jedinjenje Formule (I) može da se izradi u skladu sa tehnikama dobro poznatim u tehnici. Na primer, tricijum može da se uvede u specifično jedinjenje Formule (I) katalitičkom dehalogenacijom upotrebom tricijuma za izradu tricijum obeleženog jedinjenja Formule (I). Ovaj postupak uključuje reakciju prekursora koji je jedinjenje Formule (I) odgovarajuće halogenizovanog sa tricijum gasom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je Pd/C, u prisustvu ili bez prisustva baze. Za drugi postupak za izradu tricijum obeleženog jedinjenja, videti literaturu, Isotopes in the Physical i Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).<14>C-obeleženo jedinjenje može da se izradi upotrebom početnog materijala koji sadrži<14>C.
[0079] Soli jedinjenja Formule (I) uključuju soli formirane sa neorganskom ili organskom kiselinom i karboksilnom grupom u lancu na položaja 7 i/ili amino grupom u lancu na položaju 7; i soli formirane sa kaunter anjonom i kvaternarnim amin radikalom u lancu na položaju 3.
[0080] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) uključuju, na primer, soli formirane sa alkalnim metalom (na primer litijum, natrijum, kalijum, itd.), zemno alkalnim metalom (na primer kalcijum, barijum, itd.), magnezijumom, tranzicionim metalom (na primer cink, gvože, itd.), amonijumom, organskom bazom (na primer trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, meglumin, dietanolamin, etilendiamin, piridin, pikolin, hinolin, itd.) i amino kiselinom, ili soli formirane sa neorganskom kiselinom (na primer hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, itd.), ili organskom kiselinom (na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mandelinska kiselina, glutarinska kiselina, jabučna kiselina, benzoeva kiselina, ftalna kiselina, askorbinska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, itd, posebno soli formirane sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom. Ove soli mogu da se formiraju u skladu sa uobičajenim postupkom.
[0081] Jedinjenje Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da formiraju solvat (na primer, hidrat) i/ili polimorfne kristale, a ovaj pronalazak takođe obuhvata takve solvate i polimorfne kristale. U ovakvom "solvatu", bilo koji broj molekula rastvarača (na primer, molekula vode, itd.) može da bude u koordinaciji sa jedinjenjem Formule (I). Ukoliko se jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ostavi u atmosferi, ono može da apsorbuje vlagu i veže apsorbovanu vodu ili formira njegov hidrat. Takođe, polimorfni kristali jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se formiraju rekristalizacijom.
[0082] Jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da formira prolek, a ovaj pronalazak obuhvata takve prolekove. Prolek je derivat jedinjenja iz pronalaska koji ima hemijski ili metabolički razgradivu grupu čime se transformiše u farmakološki aktivno jedinjenje solvolizom ili pod fiziološkim uslovima in vivo. Prolek obuhvata jedinjenja koja mogu da se transformišu u jedinjenje Formule (I) enzimatičkom oksidacijom, redukcijom ili hidrolizom pod fiziološkim uslovima in vivo ili da se transformišu u jedinjenje Formule (I) hidrolizom sa želudačnom kiselinom, itd. Postupci za izbor i izradu odgovarajućeg prolek derivata mogu da se nađu, na primer, u Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
[0083] Prolek i sam može da bude aktivno jedinjenje.
[0084] Kada jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima hidroksilne, aciloksi derivate ili sulfoniloksi derivate može da se izradi kao prolek. Na primer, jedinjenje koje ima hidroksilnu grupu može da reaguje sa odgovarajućim acil halidom, kiselim anhidridom ili odgovarajućim sulfonil hloridom, sulfonil anhidratom, smešom anhidrida, itd., ili može da reaguje uz upotrebu sredstva za udvajanje, kao što su na primer, ona koja imaju CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH3SO3-, CF3SO3-, CHzFSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3- grupu.
[0085] Za sintezu jedinjenja Formule (I), kao međuproizvod je preferirano jedinjenje formule (I-H):
[Hemijska formula 34]
pri čemu,
Y je odlazeća grupa; P<2>je zaštitna grupa;
R<5A>, R<5B>i L su kako je prethodno definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0086] Jedinjenje Formule (I-H), ili njegova so, gde je P<2>benzhidril grupa, p-metoksibenzil grupa, tritil grupa, 2,6-dimetoksibenzil grupa, metoksimetil grupa, benziloksimetil grupa ili 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa je preferirano kao međuproizvod.
[0087] Jedinjenje Formule (I-H), ili njegova so, gde je R<5A>metil grupa a R<5B>je vodonik je preferirano kao međuproizvod.
[0088] Za sintezu jedinjenja Formule (I), kao međuproizvod je preferirano jedinjenje formule (I-I):
[Hemijska formula 35]
ili njegova so,
pri čemu,
Y je odlazeća grupa; P<2>je zaštitna grupa;
R<5A>i L su kako je prethodno definisano,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0089] Za sintezu jedinjenja Formule (I), kao međuproizvod je preferirano jedinjenje formule: [Hemijska formula 113]
gde je Y odlazeća grupa; P<2>je zaštitna grupa; R<5A>, R<5B>i L su kako je prethodno definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7-amino grupa može da se formira sa kaunter anjonom (Z-) da bude so (-NH3<+>Z-)
[0090] Odlazeća grupa obuhvata halogen (Cl, Br, I, F), acetoksi, metansulfoniloksi, ptoluensulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi, itd.
[0091] Preferirani primer jedinjenja formule:
[Hemijska formula 114]
pri čemu je Y odlazeća grupa; P<2>je zaštitna grupa; R<5A>, R<5B>i L su kako je prethodno definisano, je jedinjenje formule:
[Hemijska formula 115]
gde je Y odlazeća grupa; P<2>je zaštitna grupa; L je kako je prethodno definisano.
[0092] Kako je opisano u niže datim opštim sintezama i primerima, prethodno opisano međuproizvod jedinjenje reaguje sa radikalima lanca na položajima 3-, 4- i 7-cefem strukture da se dobije jedinjenje Formule (I). Primeri zaštitnih grupa "P<2>" uključuju one opisane u niže datim opštim sintezama a preferirano, benzhidril, p-metoksibenzil, tritil, 2,6-dimetoksibenzil, metoksimetil, benziloksimetil ili 2-(trimetilsilil)etoksimetil, itd.
(Postupak opštih sinteza)
[0093] Šema 1 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska.
[Hemijska formula 116]
Šema 1
Faza 3 Faza 4 Faza 5
gde su P<1>i P<2>zaštitne grupe; Y je odlazeća grupa (na primer, halogen (Cl, Br, I, F), metansulfoniloksi, p-toluensulfoksi); R<5>je vodonik ili nižu alkil; ostali simboli su kako je prethodno definisano.
1) Formiranje 2-metil cefema: Sinteza Jedinjenja (X)
Faza 1
[0094] 4-karboksilna grupa jedinjenja (II) je uobičajenim postupkom zaštićena sa karboksilzaštitnom grupom da se dobije jedinjenje (III). Karboksil-zaštitna grupa je na primer difenil metil, p-metoksibenzil itd.
[0095] U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše tih rastvarača.
[0096] Temperatura reakcije je uobičajeno u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -60°C do 60°C. Vreme reakcije može da varira u zavisnosti od reagenasa, rastvarača ili temperature reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 2
[0097] Jedinjenje (IV) se dobija podvrgavanjem jedinjenja (III) reakciji oksidacije upotrebom oksidacionog sredstva dobro poznatog stručnjaku sa iskustvom u tehnici (na primer, mhlorperbenzoeva kiselina, kiseli peroksid).
[0098] U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, anizol, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, n-butil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), nitrozi (na primer, nitrometan, nitroetan, nitrobenzen), dimetilsulfoksid, voda i smeša rastvarača dva ili više od ovih rastvarača. Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 50°C, još više preferirano približno -60°C do -30°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 3
[0099] Jedinjenje (IV) reaguje sa aldehidom (to jest R<5>CHO) i primarnim ili sekundarnim aminom da se dobije jedinjenje (V).
[0100] Aldehidi uključuju, na primer, formaldehid i niži alkil aldehid (na primer acetaldehid, propionaldehid). Aldehid se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (IV).
[0101] U primarni ili sekundarni amin spadaju, na primer, metilamin, dimetilamin, etilamin i dietilamin. Primarni ili sekundarni amin, uključujući njihove soli, se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (IV).
[0102] Rastvarači reakcije uključuju, na primer, etre (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estre (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovane ugljovodonike (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonike (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amide (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketone (na primer, aceton, metil etil keton), nitrile (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, vodu i smešu tih rastvarača.
[0103] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno 0°C do 80°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 4
[0104] Jedinjenje (V) reaguje sa reduktantom (na primer, cink, bakar, njihove smeše) i kiselinom (na primer, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina) da se dobije jedinjenje (VI).
[0105] Cink se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (V). Kiselina (na primer, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina) se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (V).
[0106] U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), kiselina (na primer, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina), dimetilsulfoksid, voda i smeše tih rastvarača.
[0107] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -20°C do 60°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 5
[0108] Jedinjenje (VI) reaguje sa halovodoničnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, itd. da se dobije jedinjenje (VII). Halovodonična kiselina se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (VI). U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, tertbutil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše ovih rastvarača.
[0109] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -20°C do 60°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 6
[0110] Jedinjenje (VII) reaguje sa peroksi kiselinom (na primer, meta-hlorperoksibenzoeva kiselina, peroksisirćetna kiselina), itd., da se dobije sirovo sulfoksid jedinjenje. Dalje, sirovo sulfoksid jedinjenje reaguje sa bazom (na primer trietilamin, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum hidrogen karbonat) da se dobije pojedinačni stereoizomer sulfoksid jedinjenja (VIII). Peroksi kiselina se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (III). U rastvarače reakcije spadaju, na primer, alkoholi (na primer, metanol, etanol), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon).
Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 50°C, još više preferirano od približno -20°C do 0°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 7
[0111] Jedinjenje (VIII) reaguje sa reduktantom (na primer, fosfor trihlorid, fosfor tribromid) da se dobije jedinjenje (IX).
Reduktant (na primer, fosfor trihlorid, fosfor tribromid) se generalno koristi u količini od približno 1 do 100 mola, preferirano 1 do 30 mola, za 1 mol jedinjenja (VIII).
U rastvarače reakcije spadaju, na primer, halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon). Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 50°C, još više preferirano od približno -60°C do 0°C.
Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 8
[0112] Jedinjenje (X) se dobija podvrgavanjem jedinjenja (IX) reakciji hidrolize da se amid na lancu položaja 7 prevede u amino grupu, a nakon toga se jedinjenje tretira sa halovodničnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina. U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, anizol, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, n-butil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,Ndimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), nitrozi (na primer, nitrometan, nitroetan, nitrobenzen), dimetilsulfoksid, voda i smeša rastvarača izabranih od dva ili više njih.
Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -50°C do 50°C, još više preferirano od približno -40°C do 30°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
2) Formiranje lanca na položaju 7: sinteza jedinjenja (XII).
Faza 9
[0113] Jedinjenje (X) se podvrgne reakciji kondenzacije sa jedinjenjem (XI) da se dobije jedinjenje (XII). U rastvarače reakcije spadaju, na primer, voda, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše tih rastvarača.
[0114] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -60°C do 50°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
3) Formiranje lanca na položaju 3: sinteza jedinjenja (I)
Faza 10
[0115] Jedinjenje se dobija podvrgavanjem jedinjenje (XII) reakciji supstitucije sa jedinjenjem (XIII) a nakon toga podvrgavanjem dobijenog produkta reakciji deprotekcije. U rastvarače reakcije korišćene u reakciji između jedinjenja (XII) i jedinjenja (XIII) spadaju, na primer, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, nheksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše ovih rastvarača. Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -20°C do 30°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
[0116] Zaštitna grupa koja se koristi u prethodnoj reakciji, kao što su amino-zaštitne grupe, hidroksi- zaštitne grupe, itd. obuhvataju, na primer, zaštitne grupe opisane u Protective Groups in Organic Sinteza, autora T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), itd.
Postupci za uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe su postupci koji se uobičajeno koriste u hemiji organskih sinteza (videti, na primer, postupke opisane u Protective Groups in Organic Sinteza, autora T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)), itd., ili mogu da se dobiju njihovim modifikovanim postupkom. Osim toga, funkcionalna grupa uključena u svaki supstituent može da se konvertuje poznatim postupkom (na primer, onim opisanim u Comprehensive Organic Transformations, autora R. C. Larock (1989), itd.) pored prethodno navedenih postupaka izrade. Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste kao međuproizvodi sinteze koji dovode do novog derivata. Međuproizvodi i željena jedinjenja izrađena u svakom od prethodnih postupaka izrade mogu da se izoluju i prečiste postupkom prečišćavanja koji se uobičajeno koristi u hemiji organskih sinteza, na primer, neutralizacijom, filtracijom, ekstrakcijom, ispiranjem, sušenjem, koncentracijom, rekristalizacijom, bilo kojom vrstom hromatografije, itd. Osim toga, međuproizvodi mogu da se podvrgnu narednoj reakciji bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0117] U primere amino-zaštitne grupe spadaju ftalimid, niži alkoksikarbonil (butoksikarbonil (Boc) itd.), niži alkeniloksikarbonil (aliloksikarbonil (Alloc), itd.), benziloksikarbonil, pnitrobenziloksikarbonil, opciono supstituisani aralkanoil (p-nitrobenzoil, itd.), acil (formil, hloracetil, itd.), opciono supstituisani aralkil (tritil, itd.), benzhidril (BH) i tome slično.
[0118] U primere hidroksi-zaštitne grupe spadaju niži alkoksikarbonil kao što je C1-C4 alkoksikarbonil (na primer, t-butiloksikarbonil), halogenizovani niži alkoksikarbonil kao što je halogenizovani (C1-C3) alkoksikarbonil (na primer, 2-jod etiloksikarbonil, 2,2,2-trihloretiloksikarbonil), aril-(niži) alkoksikarbonil kao što je fenil-(C1-C4) alkoksikarbonil koji ima opciono supstituent(e) na benzen prstenu (benziloksikarbonil, onitrobenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil), pmetoksibenzil (PMB), tri-niži alkilsilil kao što je tri-(C1-C4) alkilsilil (na primer, trimetilsilil, t-butildimetilsilil), supstituisani metil kao što je C1-C4 alkoksimetil (na primer, metoksimetil), C1-C4 alkoksi-(C1-C4) alkoksimetil (na primer, 2-metoksietoksimetil), C1-C4 alkiltiometil (na primer, metiltiometil), tetrahidropiranil i tome slično.
[0119] Prethodno pomenuta reakcija deprotekcije se izvodi u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, dimetilformamid, dietil etar, dihlormetan, toluen, benzen, ksilen, cikloheksan, heksan, hloroform, etil acetat, butil acetat, pentan, heptan, dioksan, aceton, acetonitril ili smeše ovih rastvarača, koristeći Luisovu kiselinu (na primer, AlCl3, SnCl4, TiCl4), protonsku kiselinu (na primer, HCl, HBr, H2SO4, HCOOH) i tome slično.
[0120] Dobijeno jedinjenje se dalje hemijski modifikuje čime može da se sintetiše estar, ili jedinjenje u kome je amino grupa na položaju 7 tiazol ili tiadiazol prstena zaštićena, ili farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat.
[Hemijska formula 117]
Šema 2
gde su P<1>i P<2>zaštitne grupe; Y je odlazeća grupa (na primer, halogen (Cl, Br, I, F), metansulfoniloksi, p-toluensulfoksi); R<5>je niži alkil; drugi simboli su kako je prethodno definisano.
(1) Sinteza jedinjenja (XV)
Faza 1
[0121] Jedinjenje (V) reaguje sa reduktantom (na primer, fosfor trihlorid, fosfor tribromid), a nakon toga se dobijeni produkt tretira sa halovodoničnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, itd. da se dobije jedinjenje (IX).
[0122] U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše ovih rastvarača.
[0123] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -20°C do 60°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 2
[0124] Jedinjenje (XV) se dobija podvrgavanjem jedinjenja (XIV) reakciji hidrolize da se amid lanca na položaju 7 prevede u amino grupu nakon čega se jedinjenje tretira sa halovodoničnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina. U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, anizol, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, n-butil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), nitrozi (na primer, nitrometan, nitroetan, nitrobenzen), dimetilsulfoksid, voda i smeša rastvarača izabranih od dva ili više njih.
Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -50°C do 50°C, još više preferirano od približno -40°C do 30°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
2) Formiranje lanca na položaju 7: sinteza jedinjenja (XVII).
Faza 3
[0125] Jedinjenje (XV) se podvrgava reakciji kondenzacije sa jedinjenjem (XI) da se dobije jedinjenje (XVI). U rastvarače reakcije spadaju, na primer, voda, etri (na primer, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), dimetilsulfoksid, voda i smeše ovih rastvarača.
[0126] Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 80°C, još više preferirano od približno -60°C do 50°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
Faza 4
[0127] Jedinjenje (XVII) se dobija podvrgavanjem jedinjenja (XVI) reakciji oksidacije upotrebom oksidacionog sredstva dobro poznatog stručnjaku sa iskustvom u tehnici (na primer, m-hlorperbenzoeva kiselina, kiseli peroksid).
[0128] U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, anizol, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, n-butil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), nitrozi (na primer, nitrometan, nitroetan, nitrobenzen), dimetilsulfoksid, voda i smeša rastvarača izabranih od dva ili više njih. Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 50°C, još više preferirano od približno -60°C do -30°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od carried out for 0.5 do 24 sata.
[0129] Dobijeno jedinjenje (XVII) može da se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije svaki 2-metil stereoizomer.
3) Formiranje lanca na položaju 3: sinteza jedinjenja (I)
Faza 5
[0130] Jedinjenje se dobija podvrgavanjem Jedinjenja (XVII) reakciji supstitucije sa jedinjenjem (XIII) postupkom dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, nakon čega se dobijeni produkt redukuje sa redukcionim sredstvom dobro poznatim stručnjaku sa iskkustvom u tehnici (na primer, fosfor hlorid, fosfor tribromid) a nakon toga se podvrgava reakciji deprotekcije. U rastvarače reakcije spadaju, na primer, etri (na primer, anizol, dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, terc-butil metil etar, diizopropil etar), estri (na primer, etil format, etil acetat, n-butil acetat, izopropil acetat), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetarahlorid), ugljovodonici (na primer, n-heksan, benzen, toluen), amidi (na primer, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon), ketoni (na primer, aceton, metil etil keton), nitrili (na primer, MeCN, propionitril), nitrozi (na primer, nitrometan, nitroetan, nitrobenzen), dimetilsulfoksid, voda i smeša rastvarača izabranih od dva ili više njih. Temperatura reakcije je obično u rasponu od približno -100°C do 100°C, preferirano od približno -80°C do 50°C, još više preferirano od približno -40°C do 0°C. Vreme reakcije može da varira u skladu sa reagensima, rastvaračima ili temperaturom reakcije koji su upotrebljeni, ali je obično od 0.5 do 24 sata.
[Hemijska formula 118]
Šema 3
gde je P<2>zaštitna grupa; Y je odlazeća grupa (na primer, halogen (Cl, Br, I, F), metansulfoniloksi, p-toluensulfoksi); drugi simboli su kako je prethodno definisano.
(1) Sinteza jedinjenja (I)
Faza 1
[0131] Jedinjenje (XVIII) se dobija reakcijom jedinjenja (XI) i jedinjenja (I-H) procedurom sličnom kako je opisano u Fazi 9 Šeme 1.
Faza 2
[0132] Jedinjenje (I) se dobija reakcijom jedinjenja (XVIII) i jedinjenja (XIII) procedurom sličnom kako je opisano u Fazi 10 Šeme 1.
[0133] Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju širok spektar antimikrognog delovanja i mogu da se koriste za prevenciju ili terapiju različitih bolesti izazvanih kauzativnim bakterijama kod različitih sisara uključujući ljude, na primer, infektivnih bolesti disajnih puteva, infektivnih bolesti urinarnog sistema, infektivnih bolesti respiratornog sistema, sepse, nefritisa, holecistitisa, infektivnih bolesti usne duplje, endokarditisa, pneumonije, mijelitisa membrane kičmene moždine, otitis medije, enteritisa, empijeme, bolesti inficiranih rana, oportunističkih infekcija, itd.
[0134] Jedinjenja iz ovog pronalaska ispoljavaju veliko antimikrobno delovanje na Gram negativne bakterije, preferirano, Gram negativne bakterije enterobakterija (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, itd.), gram negative bakterije kolonizovane u respiratornim sistemu (Haemophilus, Moraxella, itd.) i gram negative bakterije koje ne fermentiraju glukozu (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas različit od P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, itd.). Jedinjenja su stabilna na betalaktamazu koja pripada klasama A, B, C i D a produkuju je ove Gram negativne bakterije i imaju visoko antibakterijsko delovanje na različite Gram negativne bakterije rezistentne na beta-laktam lekove, kao što su bakterije koje produkuju ESBL, itd. Jedinjenja su ekstremno stabilna na metalo-beta-laktamazu koja pripada klasi B posebno uključujući IMP tip, VIM tip, L-1 tip, itd. Prema tome, ova jedinjenja su efikasna protiv različitih gram negativnih bakterija rezistentnih na beta-laktam lekove, uključujući Cephem i Carbapenem. Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju antimikrobno delovanje na Gram pozitivne bakterije uključujući meticilin-rezistentnu Staphylococcus aureus (MRSA), penicilin-rezistentnu Streptococcus pneumoniae (PRSP), itd. Čak još poželjnija jedinjenja imaju karakteristike očekivane kinetike u organizmu, kao što su visoka koncentracija u krvi, dugotrajno delovanje i/ili značajna migracija u tkivu. Još poželjnija jedinjenja su bezbedna u smislu neželjenih dejstava kao što su groznica i nefrotoksičnost. Još poželjnija jedinjenja imaju veliku rastvorljivost u vodi i zbog toga su posebno preferirana kao injekcioni lekovi.
[0135] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene ili oralno ili parenteralno.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, kada se primenjuju oralno mogu da se koriste u bilo kom doznom obliku uobičajenih formulacija, na primer, čvrsti lekovi kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule, itd.; lekovi u obliku rastvora; lekovi u obliku uljanih suspenzija; ili tečni lekovi kao što su sirup ili eliksir. Jedinjenja iz ovog pronalaska, kada se primenjuju parenteralno, mogu da se koriste kao vodeno ili uljano suspendovano injekciono sredstvo, ili nazalne kapi. Za njihovu izradu, opciono mogu da se koriste uobičajeni ekscipijent, vezivno sredstvo, lubrikans, vodeni rastvarač, uljani rastvarač, emulgator, sredstvo za suspendovanje, konzervans, stabilizator, itd. Formulacija iz ovog pronalaska se izrađuje kombinacijom (na primer mešanjem) terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0136] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene ili parenteralno ili oralno kao injekciono sredstvo, kapsule, tablete i granule a preferirano se primenjuju kao injekciono sredstvo. Doza ovog jedinjenja može uobičajeno da bude, po 1 kg telesne težine pacijenta ili životinje, približno 0.1 do 100 mg/dan, preferirano, približno 0.5 do 50 mg/dan, i ukoliko se želi, podeljeno u 2-4 puta dnevno. Kada se koriste za injekciono sredstvo, nosači su, na primer, destilovana voda, fiziološki rastvor, itd., a za podešavanje pH mogu da se koriste baze i slično. Kada se koriste kao kapsule, granule ili tablete, nosači mogu da budu poznati ekscipijenti (na primer, skrob, laktoza, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, itd.), vezivna sredstva (na primer, skrob, akacija guma, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, kristalna celuloza, itd.), lubrikansi (na primer, magnezijum stearat, talk, itd.), itd.
Opšti postupak
[0137] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi početni materijali su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su izražene u °C (stepenima Celzijusa). Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reakcije su izvedene u inertnoj atmosferi na temperaturi sredine.
[0138] Sve temperature su date u stepenima Celzijusa, svi rastvarači su najveće moguće čistoće a sve reakcije su izvedene pod anhidrovanim uslovima u atmosferi argona (Ar) ili azota (N2), kada je potrebno.
[0139]<1>H NMR (u daljem tekstu takođe "NMR") spektri su zabeleženi na Brucker AVANCE-400 spektrometrima. CDCl3je deuteriohlorform, d6-DMSO je heksadeuteriodimetilsulfoksid, D2O je deuterijum oksid i CD3OD je tetradeuteriometanol. Hemijske promene su izražene u delovima po milion (ppm, 8 jedinica). Konstante udvajanja su u jedinicama herca (Hz).
Uzorci cepanja opisuju očigledne multiplikacije i označeni su kao s (singlet), d (dablet), t (triplet), q (kvartet), quint (kvintet), m (muitiplet), br (široko).
[0140] Maseni spektri su pokrenuti na Waters Open Architecture sistemu, UPLC SQD MS analitičkom sistemu. Jedinjenje je analizirano pomoću reverzno fazne kolone, na primer, Xbridge-C18, Sunfire-C18, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity HPLC C18, Acquity UPLC BEH C18, Shim-pack XR-ODS, Thermo Hypersil Gold eluirane koristeći kao gradijent acetonitril i vodu sa malim procentom kiselog modifikatora kao što su 0.02% TFA ili 0.1% mravlje kiseline.
[0141] Analitička HPLC je pokrenuta koristeći Agilent sistem (1100 serije) sa detekcijom UV promenljive talasne dužine uz korišćenje Luna C18 kolone i uz eluiranje sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.05% ili 0.1% TFA modifikator (dodat u svaki rastvarač).
[0142] Ukoliko nije drugačije naznačeno, fleš hromatorgrafija je pokrenuta na Teledyne Isco Combiflash RF korišćenjem Redi-Sep fleš kolona za jednokratnu upotrebu (normalna ii reverzna stacionarna faza kako je navedeno) i detektora sa UV talasne dužine na 254 nm. Stirenska adsorbent smola, DIAION™ HP20SS, je korišćena u toku izrade i prečišćavanja cefalosporin analoga i u narednim primerima je jednostavno označena kao HP20SS smola.
PRIMERI
[0143] U daljem tekstu, ovaj pronalazak je mnogo detaljnije opisan pomoću Primera, referentnih Primera, Eksperimenata i Primera Formulacije. Međutim, ovaj pronalazak ne treba da bude time ograničen.
[0144] Značenje svake skraćenice je kako je niže opisano.
Ac: Acetil
Allooc: Aliloksikarbonil
BH ili Bzh: Benzhidril
Boc: terc-Butoksikarbonil
Bn: Benzil
Bt: benzotriazol
Cbz: karbobenzoksi
DMF: N,N-dimetilformamid
EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
Et: Etil
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
i-Pr: izopropil
mCPBA: m-hlorperoksibenzoeva kiselina
Me: metil
ODS: Oktadecilsilil
PMB: para-metoksibenzil
TBS : terc-butildimetilsilil
t-Bu: terc-butil
TFA: trifluorsirćetna kiselina
Tr: Tritil
WSCD: N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
rt: sobna temperatura
TFA: trifluorsirćetna kiselina
THF: tetrahidrofuran
DCM: dihlormetan
MeOH: metanol
EA ili EtOAc: etil acetat
Pd/C: paladijum na ugljeniku
NaBH(OAc)3: natrijum triacetoksiborohidrid
Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)
XPhos: dicikloheksil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)-2-bifenilil]fosfan SEMCl: 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid
CDI: 1,1’-karbonildiimidazol
AlCl3: aluminijum hlorid
LAH: litijum aluminijum hidrid
DIBAL-H: diizobutilaluminijum hidrid
PyBOP: (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorfosfat HATU: 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorfosfat(V)
DIPEA ili DIEA: diizopropiletilamin
K2CO3: kalijum karbonat
TMS: tetrametilsilan
CDCl3: deuteriohlorform
CD3OD: tetradeuteriometanol
DMSO-d6: heksadeuteriodimetilsulfoksid
Referentni Primer 1: Sinteza Jedinjenja X-1
[0145]
[Hemijska formula 119]
Faza (1): Jedinjenje X-1a → Jedinjenje X-1b
[0146] Jedinjenje X-1a (26.47 g, 51.2 mmol) koje je sintetizovano u skladu sa sintezom u US4463172A1 se rastvori u dioksanu (200 mL) i u to se zatim na rt doda 4 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (25.6 ml, 102 mmol). Smeša se meša 1 sat na rt.
Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Precipitirana čvrsta supstanca se nakon toga sakupi filtriranjem i ispere sa smešom diizopropil etar/dihlormetan da se dobije jedinjenje X-1b (21.1 g, 75%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.26 (11H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.63-5.59 (1H, m), 5.23-5.20 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.09 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.86 (2H, s), 1.99 (3H, s).
Faza (2): Jedinjenje X-1b → Jedinjenje X-1c
[0147] Jedinjenje X-1b (5.53 g, 10 mmol) se rastvori u dihlormetanu (60 mL) i u to se zatim na -40°C u kapima doda rastvor m-hlorperoksibenzoeve kiseline (3.45 g, 13 mmol) u dihlormetanu (40 mL). Smeša se meša 1 sat na -40°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, nakon toga izdvoji i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se tečnost koncentruje pod sniženim pritiskom. Precipitirana čvrsta supstanca se nakon toga sakupi filtriranjem i ispere sa metanolom da se dobije jedinjenje X-1c (3.79 g, 67%).
MS(M+1) = 569
Faza (3): Jedinjenje X-1c → Jedinjenje X-1d
[0148] Jedinjenje X-1c (3.79 g, 6.6 mmol) se rastvori u dimetilformamidu (35 mL) i u to se zatim na -50°C doda fosfor trihlorid (1.7 mL, 20 mmol). Smeša se meša 30 minuta na -20°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, nakon toga razdvoji i ispere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se tečnost koncentruje pod sniženim pritiskom. Jedinjenje koje sadrži tečnost se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela da se željeno jedinjenje eluira sa smešom heksan/etil acetat. Frakcija koja sadrži željeno jedinjenje se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje X-1d (1.98 g, 54%).
MS(M+1) = 553
Faza (4): Jedinjenje X-1d → Jedinjenje X-1e
[0149] Fosfor pentahlorid (1.47 g, 7.1 mmol) se suspenduje u dihlormetanu (20 mL) i u to se zatim na 0°C dodaju piridin (0.63 ml, 7.8 mmol) i jedinjenje X-1d (1.95 g, 3.5 mmol). Smeša se meša 1 sat na 0°C. U to se zatim doda metanol (10 mL) na -40°C. Smeša se meša 30 minuta na 0°C. Smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i dihlormetana, nakon toga razdvoji i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se doda etil acetat (20 ml) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije etil acetatni rastvor jedinjenja X-1e. Ovaj rastvor se koristi kao takav, bez prečišćavanja, u sledećoj reakciji.
Faza (5): Jedinjenje X-1e Jedinjenje X-1f → Jedinjenje X-1g, Jedinjenje X-1h
[0150] Jedinjenje X-1f (1.82 g, 4.2 mmol) i trietilamin (0.68 mL, 4.9 mmol) se rastvore u dimetilacetoamidu (20 mL) i u to se zatim na -20°C doda metansulfonil hlorid (0.36 mL, 4.6 mmol). Smeša se meša 20 minuta na -10°C. Piridin (0.57 mL, 7.1 mmol) i reaktivna smeša se na 0°C dodaju u etil acetatni rastvor jedinjenja X-1e (3.5 mmol). Smeša se meša 20 minuta na 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, nakon toga razdvoji i ispere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se tečnost koncentruje pod sniženim pritiskom. Tečnost koja sadrži jedinjenje se podvrgne hromatografiji na koloni silika gela da željeno jedinjenje eluira sa smešom heksan/etil acetat. Frakcija koja sadrži željeno jedinjenje se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobiju Jedinjenje X-1g (0.13 g, 4.4%) i jedinjenje X-1h (1.17 g, 40%).
Jedinjenje X-1g
[0151]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.18-8.16 (2H, m), 7.42-7.30 (11H, m), 6.93 (1H, s), 6.03 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.01 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.64 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.53 (9H, s), 1.41 (9H, s).
Jedinjenje X-1h
[0152]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.22-8.19 (2H, m), 7.46-7.30 (11H, m), 7.01 (1H, s), 6.13 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.85 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 1.39 (9H, s).
Faza (6) : Jedinjenje X-1g → Jedinjenje X-1
[0153] Jedinjenje X-1g (77.6 g, 92 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (770 mL) i u to se zatim na 15°C doda natrijum jodid (41.5 g, 277 mmol). Dobijeni rastvor se meša 1 dan na 15°C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodnim rastvorom natrijum bisulfita i etil acetata, nakon toga razdvoji i ispere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se tečnost koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje X-1g (85.2 g, 99%). Dobijeno jedinjenje X-1g se koristi kao takvo, bez prečišćavanja, u sledećoj reakciji.
[0154]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.29 (12H, m), 6.94 (1H, s), 5.94 (1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.07-4.00 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.55-1.53 (12H, m), 1.41 (9H, s).
Referentni Primer 2: Sinteza Jedinjenja X-2
[0155]
[Hemijska formula 120]
[0156] Faza (1): Jedinjenje X-1e Jedinjenje X-2a → Jedinjenje X-2b Jedinjenje X-1e (8.3 g, 15 mmol) i jedinjenje X-2a (10.4 g, 18 mmol) se koriste za sintezu željenog jedinjenja na isti način kao u fazi 4 i 5 Referentnog Primera 1.
Dobijena količina: 10.4 g, (70%)
[0157]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.09 (1H, s), 7.43-7.29 (11H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.00 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.4, 4.6 Hz), 1.57 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.54 (9H, s), 1.41 (9H, s).
Faza (2): Jedinjenje X-2b → Jedinjenje X-2
[0158] Jedinjenje X-2b (10.4 g, 11 mmol) se koristi za sintezu željenog jedinjenja na isti način kao u fazi 6 Referentnog Primera 1. Dobijena količina: 10.7 g, (95%)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, s), 7.44-7.29 (11H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 8.3, 4.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.06-4.01 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 4.8 Hz), 1.54-1.52 (12H, m), 1.41 (9H, s).
Referentni Primer 3: Sinteza Jedinjenja X-3 i X-24
[0159]
[Hemijska formula 121]
Faza (1): Jedinjenje X-3a → Jedinjenje X-3b → Jedinjenje X-3c
[0160] U prethodno ohlađeni rastvor jedinjenja X-3a (50 g, 97 mmol), koje je sintetizovano u skladu sa sintezom u Tetrahedron Letter, 37, 1971-1974 (1996), u dihlormetanu (450 mL) se na -10 °C doda persirćetna kiselina (19.82 g, 102 mmol, 37%mt). Smeša se meša na -10 do -5 °C. U dobijenu smešu se doda rastvor natrijum bisulfita (12.1 g, 116 mmol) u vodi (200 mL). U smešu se doda voda (150 mL) a nakon toga se organski sloj izdvoji. Organski sloj se ispere sa vodom (250 mL) i 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (250 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa dihlormetanom (150 mL). Kombinovni organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata i filtriraju. U filtrat se doda dimetilformamid (200 mL) a nakon toga se rastvor koncentruje. Ostatak se stavi u reaktivnu bocu sa dimetilformamidom (30 mL) a nakon toga se u rastvor dodaju formaldehid (15.7 g, 194 mmol, 37%mt) i dimetilamin hidrohlorid (7.89 g, 97 mmol). Smeša se meša 3 sata na 60 °C a nakon toga ohladi u ledenom kupatilu. U smešu se u kapima, u toku 8 minuta, dodaje voda (250 mL). Dobijena smeša se meša 3.5 h. Precipitirani materijal se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom (250 mL) i etanolom (250 mL). Čvrsta supstanca se suši u struji vazduha 3 dana da se dobije jedinjenje X-3c (48.5 g, 92%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.35 (3H, m), 6.98-6.93 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 5.31-5.26 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.96 (3H, s).
Faza (2) : Jedinjenje X-3c → Jedinjenje X-3d → Jedinjenje X-3e
[0161] U prethodno ohlađenu suspenziju jedinjenja X-3c (25.0 g, 45.9 mmol) u 1,4-dioksanu (175 mL) i dihlormetanu (50 mL) u ledenom kupatilu se doda cink (15.01 g, 230 mmol) sa dihlormetanom (15 mL). U smešu u ledenom kupatilu se u kapima u toku 45 minuta dodaje koncentrovana hlorovodonična kiselina (19.1 mL, 230 mmol, 12 M), a nakon toga ispere sa dihlormetanom (10 mL). Smeša se meša 1 sat u ledenom kupatilu a nakon toga filtrira kroz Celite i ispere sa dihlormetanom (300 mL). Filtrat se sukcesivno ispere sa vodom (500 mL) i vodom (125 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa dihlormetanom (75 mL).
Kombinovni organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori sa 1,4-dioksanom (75 mL) da se ukloni dihlormetan a nakon toga ohladi u ledenom kupatilu. U smešu se doda hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (23.0 mL, 4M) a nakon toga meša 2 h u ledenom kupatilu. U dobijenu smešu se doda izopropil etar (122 mL) i meša 1.5 h u ledenom kupatilu. Precipitirani materijal se sakupi filtriranjem i ispere sa izopropil etrom. Čvrsta supstanca se suši u struji vazduha u toku noći da se dobije jedinjenje X-3e (15.3g, 58%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.97-6.92 (4H, m), 5.48 (1H, dd, J = 7.8, 3.8 Hz), 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.15-5.08 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.77-3.74 (5H, m), 2.04 (3H, s) .
Faza (3): Jedinjenje X-3e → Jedinjenje X-3f
[0162] U prethodno ohlađenu suspenziju jedinjenja X-3e (50.0 g, 94 mmol) u dihlormetanu (500 mL) u ledenom kupatilu se u kapima u toku 10 minuta dodaje persirćetna kiselina (18.4 g, 94 mmol, 39%mt). Smeša se meša 3 sata u ledenom kupatilu. Doda se vodeni rastvor natrijum bisulfita (11.8 g, 113 mmol) u vodi (250 mL). Doda se još vode (250 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (500 mL) i 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa dihlormetanom (50 mL). Kombinovni organski slojevi se koncentruju uz zamenu rastvarača acetonitrilom dodavanjem dva puta (250 mL, 100 mL). U preostalu suspenziju (približno 250 mL) se dodaju acetonitril (612 mL) i voda (150 mL). U smešu se doda 10% vodeni rastvor natrijum acetata (100 mL) a nakon toga pH pokazuje 6.29. Smeša se meša na sobnoj temperaturi uz praćenje pH u toku 1.5 sat. Doda se 2mol/L hlorovodonična kiselina (24.5 mL) da neutrališe reakciju. Nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom (200 mL) i acetonitrilom (150 mL). Čvrsta supstanca se 3 dana suši u struji vazduha da se dobije jedinjenje X-3f (32.6 g, 66%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.36 (3H, m), 6.97-6.93 (4H, m), 5.88 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.3Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.3Hz), 3.90-3.79 (3H, m), 3.76 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.5 Hz).
Faza (4): Jedinjenje X-3f → Jedinjenje X-3g
[0163] U prethodno ohlađenu suspenziju jedinjenja X-3f (30.0 g, 57.4 mmol) u dimetilformamidu (240 mL) se uz mešanje u toku 10 minuta na -40 °C dodaje fosfor trihlorid (23.6 g, 172 mmol). Smeša se meša 1 sat na -35 °C. U dobijenu smešu se dodaju dihlormetan (300 mL) i voda (300 mL). Organski sloj se izdvoji a nakon toga ispere sa vodom (300 mL) i 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (300 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa dihlormetanom (90 mL). Kombinovni organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i konentruju do približno 150mL. U preostalu suspenziju se doda 2-propanol (180 mL) a nakon toga se suspenzija ponovo konentruje do približno 150 mL. U ostatak se dodaju 2-propanol (14 mL) i diizopropil etar (120 mL). Smeša se meša 3 sata. Nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem i suši 3 dana u struji vazduha da se dobije jedinjenje X-3g (20.8g, 71%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.96-6.91 (4H, m), 5.73 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (5H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz).
Faza (5): Jedinjenje X-3g → Jedinjenje X-3h
[0164] U prethodno ohlađenu suspenziju fosfor pentahlorida (8.21 g, 39.4 mmol) u dihlormetanu (90 mL) se uz mešanje na -5 °C dodaju piridin (3.43 g, 43.4 mmol) i jedinjenje X-3g (10.0 g, 19.7 mmol). Smeša se meša 1 sat na 10 do 15 °C. Dobijena smeša se sipa u prethodno ohlađeni metanol (25 mL) u ledenom kupatilu a nakon toga se doda voda (50 mL). Organski sloj se izdvoji i ispere sa vodom (100 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa dihlormetanom (40 mL). Kombinovni organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata i filtriraju. U filtrat se dodaju p-toluensulfonska kiselina mono-hidrat (3.75 g, 19.7 mmol) i etil acetat (60 mL). Smeša se koncentruje da se ukloni dihlormetan. U preostalu suspenziju se doda etil acetat (50 mL). Smeša se meša na 35 °C a nakon toga meša u ledenom kupatilu 2.5 sata. Nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem i ispere sa etil acetatom. Čvrsta supstanca se suši u struji vazduha da se dobije jedinjenje X-3h (7.30 g, 63%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.02 (3H, br s), 7.48 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.29-5.17 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz) .
Faza (6): Jedinjenje X-3h Jedinjenje X-1f → Jedinjenje X-3
[0165] U prethodno ohlađenu suspenziju jedinjenja X-1f (9.29 g, 21.6 mmol) i jedinjenja X-3h (12.0 g, 21.6 mmol) u etil acetatu (120 mL) se na -40 °C dodaju fenil dihlorfosfat (6.84 g, 4.82 mmol) i N-metil morfolin (7.65 g, 76 mmol). Smeša se meša 1.5 sat na -40 °C. Doda se 0.5mol/L hlorovodonična kiselina (130 mL) da se neutrališe reakcija. Organski sloj se izdvoji i ispere sa vodom (120 mL), 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (120 mL) i 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (120 mL). Vodeni slojevi se sukcesivno ekstrahuju sa etil acetatom (60 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije sirovi materijal (19.7g).6.58 g sirovog ostatka se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa n-heksanom i etil acetatom da se dobije jedinjenje X-3 (5.77 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.84 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.18 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.06 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.46-1.44 (15H, m), 1.39 (9H, s).
Faza (7): Jedinjenje X-3 → Jedinjenje X-24
[0166] Jedinjenje X-3 (25.6 g, 30.0 mmol) se koristi za sintezu Jedinjenja X-24 na isti način kao u fazi (6) Referentnog Primera 1. Dobijena količina: 28.08 g, (106%)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.33 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.21-5.18 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.09-4.07 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 1.41 (9H, s).
Primer 20: Sinteza Jedinjenja 1-20
[0167]
[Hemijska formula 165]
Faza (1): Jedinjenje 20a Jedinjenje 20b → Jedinjenje 20c
[0168] Rastvor Jedinjenja 20a (1.00 g, 2.19 mmol) u 1 dihlormetanu (10 mL) se ohladi sa ledom i u to se dodaju DIEA (573 µL, 3.28 mmol) i difenil hlorfosfat (681 µL, 3.28 mmol). Tečnost se meša 30 minuta na 0°C.
[0169] Rastvor Jedinjenja 20b (513 g, 2.41 mmol) u 1 dihlormetanu (10 mL) se ohladi sa ledom i u to se dodaju trietilamin (698 µL, 5.03 mmol) i rastvor fosfata. Nakon 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi, u reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida, a zatim se ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Kombinovni organski sloj se ispere sa vodom, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom a nakon toga suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Neorganska supstanca se ukloni filtriranjem a nakon toga koncentruje i kasnije suši pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 20c kao žuti uljani prašak. Dobijena količina: 1.00 g (79%)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, d, J = 14.56 Hz), 1.86 (2H, dd, J = 15.31, 6.65 Hz), 2.18-2.21 (2H, m), 2.28-2.30 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.53 Hz), 6.91-6.96 (3H, m), 7.33-7.36 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.78 Hz).
Faza (2): Jedinjenje X-1 Jedinjenje 20c → Jedinjenje 20d → Jedinjenje 1-20
[0170] Rastvor Jedinjenja 20c (579 mg, 1.0 mmol) u dimetilformamidu (2.0 mL) se ohladi sa ledom. Reaktivna posuda se nakon toga degasira pod sniženim pritiskom i u to se doda Jedinjenje X-1 (932 mg, 1.0 mmol). Nakon 7 sati mešanja na 0 °C, reaktivna smeša se polako doda u 5% vodeni rastvor natrijum hlorida i natrijum hidrogen sulfita ohlađenog sa ledom. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suspenduje u vodu. Suspenzija se suši zamrzavanjem da se dobije Jedinjenje 20d kao braon čvrsta supstanca. Dobijeno jedinjenje 20d se koristi kao takvo, bez prečišćavanja, u sledećoj reakciji.
[0171] Ukupna količina dobijenog jedinjenja 20d se rastvori u dihlormetanu (12 mL) i rastvor se ohladi do -40°C. U to se zatim naizmenično dodaju anizol (1.09 mL, 10 mmol) i 2 mol/L rastvor aluminijum hlorida (5.0 mL, 10 mmol) u nitrometanu. Tečnost se meša 30 minuta na 0°C. U reaktivnu tečnost se dodaju diizopropil etar i mala količna vode i dobijeni rastvor se meša da se generiše precipitat. Supernatant se ukloni dekantovanjem. U nerastvornu materiju zalepljenu za posudu se dodaju razblaženi rastvor hlorovodnične kiseline i acetonitril.
Dobijeni rastvor se meša da se materijal kompletno rastvori. U to se zatim doda diizopropil etar i vodena faza se izdvoji da se sakupi. Organska faza se ponovo podvrgne ekstrakciji sa vodom a nakon toga sve dobijene vodene faze međusobno spoje. U to se doda HP20-SS smola. Odatle se acetonitril nakon toga izdovji destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijena tečna smeša se prečisti hromatografijom na ODS koloni. Frakcija koja sadrži željeno jedinjenje se koncentruje pod sniženim pritiskom a nakon toga suši zamrzavanjem da se dobije Jedinjenje 1-20 kao žuti prašak.
Dobijena količina: 385 mg (43%)
[0172]<1>H-NMR (D2O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.15 Hz), 2.17 (2H, d, J = 16.81 Hz), 2.37-2.61 (5H, m), 2.71-2.85 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.95 (1H, s), 4.04-4.11 (3H, m), 4.24 (1H, t, J = 7.53 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.66 Hz), 7.02 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.66 Hz).
MS (m+1) = 820.28
Primer 40: Sinteza Jedinjenja 1-40
[0173]
[Hemijska formula 185
Faza (1): Jedinjenje X-1 Jedinjenje 40a → Jedinjenje 1-40
[0174] Od Jedinjenja X-1 (932 mg, 1.0 mmol) i Jedinjenja 40a (543 mg, 1.0 mmol), dobija se Jedinjenje I-40 kao beli prašak koristeći isti postupak kao u Primeru 20.
Prinos: 523 mg, (64%)
<1>H-NMR (D2O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.15 Hz), 1.96 (6H, t, J = 7.59 Hz), 3.35 (2H, s), 3.45-3.57 (6H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 14.31 Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.41 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.41 Hz), 7.00 (1H, s). MS (m+1) = 792.01
Primer 100: Sinteza Jedinjenja 1-100
[0175]
[Hemijska formula 244]
(1): Jedinjenje 100a Jedinjenje 100b → Jedinjenje 100c
[0176] U rastvor 100b (28.9 g, 53 mmol) u THF (250 ml) se na 0°C doda 100a (6.69 g, 53 mmol) u THF (50 ml). Smeša se meša 1 h na rt. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem a nakon toga se tečnost koncentruje pod sniženim pritiskom. Precipitirana čvrsta supstanca se nakon toga sakupi filtriranjem i ispere sa diizopropil etrom da se dobije jedinjenje 100c (24.1 g, 85%)
Jedinjenje 100c
[0177]<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.85-2.78 (2H, m), 2.57-2.54 (2H, m), 2.25 (2H, s), 1.62-1.57 (2H, m), 1.24-1.18 (2H, m).
Faza (2): Jedinjenje X-24 Jedinjenje 100c → Jedinjenje I-100
[0178] Jedinjenje X-24 (886 mg, 1 mmol) i jedinjenje 100c (537 mg, 1mmol) se koriste za sintezu željenog jedinjenja na isti način kao u Primeru 86.
Dobijena količina: 500 mg (63%)
[0179]<1>H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 14.6Hz), 4.28 (1H, d, J = 14.6Hz), 4.07-4.02 (1H, m), 3.71-3.56 (6H, m), 3.44-3.42 (1H, br m), 3.35-3.33 (1H, br m), 2.24 (2H, br s), 2.01 (2H, br s), 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
[M+H] = 778.19
Jedinjenje (I) iz pronalaska je procenjeno na antimikrobno delovanje in vitro
(Postupak)
[0180] Merenje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC: µg/mL) je sprovedeno u skladu sa CLSI (Institut za kliničke i laboratorijske standarde) postupkom a količina bakterija za inokulaciju je bila 5 x 10<5>cfu/mL, katjon-podešeni Iso-Sensitest bujon koji sadrži humani Apo-transferin je korišćen kao test medijum i eksperiment je izveden postupkom mikrorazblaživanja bujona. Korišćene bakterije su niže navedene.
[Tabela 8]
(Rezultati)
[0181] Rezultati testa su pokazni u niže datim Tabelama. Vrednosti inhibitorne aktivnosti su izražene u mikrogramima/mL (µg/ml).
[Tabela 9]
[Tabela 11]
[0182] Kako je prethodno pokazano, Jedinjenja (I) iz pronalaska imaju širok antimikrobni spektar, preciznije, potentni antimikrobni spektar za Gram negativne bakterije, i/ili efikasnost za bakterije rezistentne na veliki broj lekova a takođe ispoljavaju veliku stabilnost na Gram negativne bakterije koje produkuju beta-laktamazu.
Formulacija Primera 1
[0183] Prašak jedinjenja iz ovog pronalaska je formulisan za izradu injekcionog sredstva.
PRIMENLJIVOST U INDUSTRIJI
[0184] Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju širok antimikrobni spektar za Gram negativne bakterije i Gram pozitivne bakterije i efikasna su kao antimikrobni lek koji ima veliku stabilnost na Gram negativne bakterije koje produkuju beta-laktamazu. Osim toga, ova jedinjenja imaju dobru raspoloživost i veliku rastvorljivost u vodi i zbog toga su posebno efikasna kao injekciono sredstvo.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje naznačeno time što je to:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:
  3. 3. Jedinjenje, naznačeno time što je to:
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je to:
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so izabrana od soli formirane sa litijumom, natrijumom, kalijumom, kalcijumom, barijumom, magnezijumom, cinkom, gvožđem, amonjakom, trimetilaminom, trietilaminom, dicikloheksilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, megluminom, dietanolaminom, etilendiaminom, piridinom, pikolinom, hinolinom, amino kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, ugljenom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, fosfornom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, trifluorsirćetnom kiselinom, limunskom kiselinom, mlečnom kiselinom, vinskom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mandelinskom kiselinom, glutarinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, benzoevom kiselinom, ftalnom kiselinom, askorbinskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom ili etansulfonskom kiselinom.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so izabrana od soli formiranih sa litijumom, natrijumom, kalijumom, amino kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, ugljenom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, fosfornom kiselinom ili jodovodoničnom kiselinom.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6 i najmanje jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipicjenata.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u antimikrobnoj terapiji.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji infekcija Gram-negativnim bakterijama.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji infekcija Gram negativnim bakterijama koje produkuju betalaktamazu.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji infekcija sa: - Gram-negativnim bakterijama izabranih od Gram negativnih bakterija enterobakterija, na primer, E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia ili Proteus; - Gram-negativnim bakterijama kolonizovanim u respiratornom sistemu izabranih od Haemophilus ili Moraxella; - Gram-negativnim bakterijama koje ne fermentišu glukozu izabranih od Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas različit od P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia ili Acinetobacter; - Gram negativnih bakterija rezistentnih na veliki broj lekova izabranih od tipa klase B Gram negativnih bakterija koje produkuju metalo-beta-laktamazu; i - bakterija koje produkuju beta-laktamazu širokog spektra (ESBL).
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji infekcija Gram pozitivnim bakterijama izabrnih od meticilin-rezistentne Staphylococcus aureus (MRSA) ili penicilin-rezistentne Streptococcus pneumoniae (PRSP).
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju bakterijske infekcije kao što su infekcija disajnih puteva, infekcija urinarnog sistema, infekcija respiratornog sistema, sepsa, nefritis, holecistitis, infekcija usne duplje, endokarditis, pneumonija, mijelitis membrane koštane srži, otitis medija, enteritis, empijema, infekcija rane ili oportunističke infekcije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190449A 2012-10-29 2013-10-29 2-supstituisana cefem jedinjenja RS58611B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261719523P 2012-10-29 2012-10-29
PCT/IB2013/002423 WO2014068388A1 (en) 2012-10-29 2013-10-29 2 substituted cephem compounds
EP13820853.3A EP2917223B1 (en) 2012-10-29 2013-10-29 2 substituted cephem compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58611B1 true RS58611B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=49955387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190449A RS58611B1 (sr) 2012-10-29 2013-10-29 2-supstituisana cefem jedinjenja

Country Status (38)

Country Link
US (2) US20150299223A1 (sr)
EP (1) EP2917223B1 (sr)
JP (1) JP6316830B2 (sr)
KR (1) KR20150081428A (sr)
CN (2) CN104884460B (sr)
AR (1) AR093261A1 (sr)
AU (2) AU2013340469B2 (sr)
BR (2) BR112015009460A2 (sr)
CA (1) CA2889746A1 (sr)
CL (1) CL2015001084A1 (sr)
CR (1) CR20150224A (sr)
CY (1) CY1121721T1 (sr)
DK (1) DK2917223T3 (sr)
EA (1) EA031881B1 (sr)
ES (1) ES2717923T3 (sr)
HR (1) HRP20190603T1 (sr)
HU (1) HUE042664T2 (sr)
IL (1) IL238149A (sr)
LT (1) LT2917223T (sr)
MA (1) MA38039A1 (sr)
ME (1) ME03359B (sr)
MX (1) MX365534B (sr)
MY (1) MY176987A (sr)
NZ (1) NZ628527A (sr)
PE (1) PE20151204A1 (sr)
PH (2) PH12015500914A1 (sr)
PL (1) PL2917223T3 (sr)
PT (1) PT2917223T (sr)
RS (1) RS58611B1 (sr)
SG (2) SG11201502540RA (sr)
SI (1) SI2917223T1 (sr)
SM (1) SMT201900209T1 (sr)
TR (1) TR201904001T4 (sr)
TW (1) TWI625333B (sr)
UA (1) UA117666C2 (sr)
UY (1) UY35103A (sr)
WO (1) WO2014068388A1 (sr)
ZA (1) ZA201502174B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013339040A1 (en) * 2012-10-29 2015-04-30 Shionogi & Co., Ltd. Processes for production of intermediates for 2-alkyl cephem compounds
EP4282419A1 (en) 2012-12-20 2023-11-29 Purdue Research Foundation Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics
US20150344502A1 (en) * 2012-12-26 2015-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound
JP6377570B2 (ja) * 2014-04-28 2018-08-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
DK3190115T3 (da) * 2014-09-04 2021-10-25 Shionogi & Co Salt af cephalosporinderivat, krystallinsk fast form deraf og fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP3189046B1 (en) 2014-09-05 2020-08-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107074824B (zh) * 2014-09-05 2021-01-08 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的pcaf和gcn5抑制剂的式(i)的酞嗪衍生物
CN104529735A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 苏州施亚生物科技有限公司 一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
CA2988405A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P62-zz chemical inhibitor
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
US9765026B2 (en) * 2015-08-28 2017-09-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Forms of apremilast and the process of making the same
WO2017096472A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
US12144850B2 (en) 2016-04-08 2024-11-19 Purdue Research Foundation Methods and compositions for car T cell therapy
AU2018219226B2 (en) 2017-02-07 2024-12-19 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents
ES3010559T3 (en) 2017-02-28 2025-04-03 Endocyte Inc Compositions and methods for car t cell therapy
CN106966914B (zh) * 2017-05-04 2019-02-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法
US11311576B2 (en) 2018-01-22 2022-04-26 Seattle Children's Hospital Methods of use for CAR T cells
WO2019156795A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against fl-ple labelled tumors
CA3091674A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Endocyte, Inc. Sequencing method for car t cell therapy
CN108892639B (zh) * 2018-08-13 2021-05-14 云南民族大学 一种高效环保制备喹诺酮类化合物的方法
KR20220163940A (ko) 2020-02-04 2022-12-12 시애틀 칠드런즈 호스피탈 디/비/에이 시애틀 칠드런즈 리서치 인스티튜트 항-디니트로페놀 키메라 항원 수용체
CN113024581A (zh) * 2020-03-04 2021-06-25 刀鹏 一种盐酸头孢吡肟的合成方法
KR20230131292A (ko) * 2021-01-12 2023-09-12 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 세팔로스포린 항균 화합물 및 이의 제조 방법
CN113698365A (zh) * 2021-08-30 2021-11-26 成都大学 一种头孢地尔侧链的制备方法
CN116514679A (zh) * 2023-04-03 2023-08-01 南京工业大学 一种以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化方法
GB202306826D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
CN116804001A (zh) * 2023-06-26 2023-09-26 江苏海洋大学 一种含吡啶盐的喹唑啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN117088764B (zh) * 2023-08-24 2026-01-30 济南大学 一种头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487079A (en) * 1966-01-14 1969-12-30 Bristol Myers Co Certain alpha-amino bicyclic beta-lactam carboxylic acids
US3926983A (en) * 1974-08-30 1975-12-16 Squibb & Sons Inc 3-Heterothio{8 (alkoxycarbonyl)thioacetyl{9 cephalosporanic derivatives
US4268509A (en) 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
JPS5511600A (en) * 1978-07-10 1980-01-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same
JPS56118085A (en) * 1980-02-25 1981-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 2-methylcephalosporin derivative and its preparation
GB8816519D0 (en) 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
JPH0228185A (ja) 1988-04-14 1990-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物及びその合成中間体
PH25965A (en) 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
GB8813945D0 (en) 1988-06-13 1988-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & process for preparation thereof
GB8817653D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
US5143910A (en) 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
GB9005246D0 (en) 1990-03-08 1990-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US5095012A (en) * 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
GB9111406D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GB9118672D0 (en) 1991-08-30 1991-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
PT620225E (pt) 1993-04-16 2003-03-31 Basilea Pharmaceutica Ag Derivados de cefalosporina
EP0838465A1 (en) 1996-10-22 1998-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinium-substituted (lactamylvinyl)cephalosporin derivatives, their preparation and their use as antibiotics
DE69737382T2 (de) 1996-11-06 2007-10-31 Basilea Pharmaceutica Ag Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate
JP2003078440A (ja) 2001-08-30 2003-03-14 Kyocera Corp 高周波スイッチ回路
TW200305422A (en) * 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
JP4557859B2 (ja) 2005-09-29 2010-10-06 富士通株式会社 周波数分割多重送受信装置及び送受信方法
WO2007119511A1 (en) 2006-03-16 2007-10-25 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds and use as antimicrobial agents
MX2011004636A (es) * 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
US8883773B2 (en) * 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
EP2557082A4 (en) 2010-04-05 2013-08-28 Shionogi & Co CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP
JP5852562B2 (ja) * 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体
WO2012044561A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors
US9334289B2 (en) * 2011-04-28 2016-05-10 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure
CN103619853A (zh) * 2011-06-27 2014-03-05 盐野义制药株式会社 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物
US9290515B2 (en) * 2011-10-04 2016-03-22 Shionogi & Co., Ltd Cephem derivative having catechol group
TWI547496B (zh) * 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
AU2013339040A1 (en) 2012-10-29 2015-04-30 Shionogi & Co., Ltd. Processes for production of intermediates for 2-alkyl cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500914B1 (en) 2015-06-29
CN107652310A (zh) 2018-02-02
CN104884460B (zh) 2017-11-03
AR093261A1 (es) 2015-05-27
CR20150224A (es) 2015-10-19
EP2917223B1 (en) 2019-01-16
ME03359B (me) 2019-10-20
ZA201502174B (en) 2016-01-27
SMT201900209T1 (it) 2019-07-11
MA38039A1 (fr) 2016-05-31
SI2917223T1 (sl) 2019-05-31
EP2917223A1 (en) 2015-09-16
SG11201502540RA (en) 2015-05-28
CY1121721T1 (el) 2020-07-31
KR20150081428A (ko) 2015-07-14
CN104884460A (zh) 2015-09-02
TR201904001T4 (tr) 2019-04-22
UA117666C2 (uk) 2018-09-10
HRP20190603T1 (hr) 2019-05-31
AU2017200717A1 (en) 2017-02-23
MX2015005429A (es) 2015-07-21
TW201431863A (zh) 2014-08-16
PE20151204A1 (es) 2015-09-03
US10174053B2 (en) 2019-01-08
CL2015001084A1 (es) 2015-08-28
PH12017500755A1 (en) 2018-01-29
PT2917223T (pt) 2019-05-17
ES2717923T3 (es) 2019-06-26
HUE042664T2 (hu) 2019-07-29
JP6316830B2 (ja) 2018-04-25
JP2015534995A (ja) 2015-12-07
AU2013340469A1 (en) 2015-04-16
PL2917223T3 (pl) 2019-06-28
BR122016025225A2 (pt) 2019-07-30
PH12015500914A1 (en) 2015-06-29
US20170281532A1 (en) 2017-10-05
NZ628527A (en) 2017-03-31
LT2917223T (lt) 2019-04-10
WO2014068388A1 (en) 2014-05-08
DK2917223T3 (en) 2019-04-15
MX365534B (es) 2019-06-06
BR112015009460A2 (pt) 2017-07-04
SG10201703589TA (en) 2017-06-29
CA2889746A1 (en) 2014-05-08
EA201590844A1 (ru) 2015-09-30
MY176987A (en) 2020-08-31
EA031881B1 (ru) 2019-03-29
US20150299223A1 (en) 2015-10-22
HK1214826A1 (en) 2016-08-05
TWI625333B (zh) 2018-06-01
IL238149A (en) 2017-09-28
UY35103A (es) 2014-05-30
AU2013340469B2 (en) 2016-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2917223T3 (en) 2 SUBSTITUTED CEPHEM CONNECTIONS
JP5852559B2 (ja) 擬似カテコール基を有するセフェム化合物
JP5852562B2 (ja) 新規なセフェム誘導体
KR101655961B1 (ko) 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류
ES2623501T3 (es) Compuestos antibacterianos
US9334289B2 (en) Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure
US9290515B2 (en) Cephem derivative having catechol group
US9242999B2 (en) Cephem compound having pyridinium group
JPH01110690A (ja) 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類
JP2016079098A (ja) セフェム化合物
JPWO2014104148A1 (ja) セフェム化合物
HK1214826B (en) 2 substituted cephem compounds
WO2014168105A1 (ja) ４位にカルボキシのバイオアイソスターを有するセフェム化合物
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
KR0143534B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법
JP2004043363A (ja) 新規セファロスポリン誘導体