EA031881B1

EA031881B1 - 2-замещенные соединения цефема

Info

Publication number: EA031881B1
Application number: EA201590844A
Authority: EA
Inventors: Сянминь Ляо; Нейл Дэвид Пирсон; Израиль Пендрак; Реема Тхалджи; Кендзи Ямаваки; Кацуки Йокоо; Дзун Сато; Хироки Кусано; Тосиаки Аоки
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед; Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date: 2012-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2019-03-29
Also published as: KR20150081428A; AU2013340469A1; MX2015005429A; JP6316830B2; NZ628527A; EP2917223A1; TWI625333B; TW201431863A; PL2917223T3; HK1214826A1; UA117666C2; RS58611B1; PH12015500914B1; US20170281532A1; US20150299223A1; DK2917223T3; BR122016025225A2; WO2014068388A1; EA201590844A1; LT2917223T

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представленным формулами ниже, и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, а также к применению указанных соединений в антибактериальной терапии, в частности в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными и/или грамположительными бактериями.

Description

К настоящему времени разработан целый ряд бета-лактамных препаратов, и они стали чрезвычайно важными антибактериальными лекарственными средствами, применяемыми в клинике. Однако возникает постоянно возрастающее число видов бактерий, которые приобретают резистентность к действию βлактамных препаратов вследствие продуцирования ими β-лактамазы, которая разрушает β-лактамные препараты.

В соответствии с молекулярной классификацией Эмблера β-лактамазы подразделяются преимущественно на четыре класса. A именно, эти классы включают класс A (тип TEM, тип SHV, тип CTX-M, тип KPC и другие подобные типы), класс B (тип IMP, тип VIM, тип L-1 и другие подобные типы), класс C (тип AmpC) и класс D (тип OXA другие подобные типы). Среди них к типам классов A, C и D в основном относится серин-β-лактамаза, а к типу класса B относится металло-β-лактамаза. Известно, что они отличаются друг от друга механизмом вызываемого ими гидролиза β-лактамных препаратов.

В последнее время в клинике постоянно возникает проблема, связанная с существованием грамотрицательных бактерий, которые приобрели высокую резистентность к ряду β-лактамных препаратов, в том числе к цефемам и карбапенемам, вследствие продуцирования ими серин-β-лактамаз типов класса A (ESBL) и D, которые имеют расширенный субстратный спектр, и металло-β-лактамазы типа класса B, которая имеет расширенный субстратный спектр. В частности, известно, что металло^-лактамаза является одной из причин приобретения множественной лекарственной резистентности грамотрицательными бактериями. Известны соединения цефема, которые проявляют среднюю по величине активность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло^-лактамазы (например, патентный документ International Publication No. 2007/119511 и Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6), 892-7). Однако существует необходимость в создании соединений цефема, которые бы проявляли более высокую антибактериальную активность, в частности, которые были бы более эффективными в отношении ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу.

Одним из известных антибактериальных препаратов, имеющим высокую бактерицидную активность против грамотрицательных бактерий, являются соединения цефема, обладающие внутримолекулярной катехольной группой (например, The Journal of Antibiotics, vol. 61, pp. 36-39 (2008); The Journal of Antibiotics, vol. 43, pp. 1617-1620 (1990); The Journal of Antibiotics, vol.42, pp.795-806 (1989)). Их действие основано на том, что катехольная группа образует хелат с Fe³⁺, в результате чего соединение эффективно внедряется в организм бактерии с помощью системы транспортировки Fe³⁺ на клеточной мембране (TonB-зависимая система транспортировки железа). Поэтому были проведены исследования соединений, имеющих в своем составе катехольную или аналогичную ей структуру на фрагменте 3-боковой цепи или 7-боковой цепи на скелете цефема.

Примеры в непатентной литературе (см., например, Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6), 892-7) и в патентной литературе (см., например, Japanese Laid-Open Publication No. 4-364189; Japanese Laid-Open Publication No. 3-173893; Japanese Laid-Open Publication No. 2-15090; Japanese Laid-Open Publication No. 2-28187; Japanese Laid-Open Publication No. 2-117678; Japanese Laid-Open Publication No. 2-28185), соответственно, описывают производные катехольного типа, имеющие катехольную группу на фрагменте 3-боковой цепи на скелете цефема. Другие патентные документы (например, Japanese LaidOpen Publication No. 2-15090; Japanese Laid-Open Publication No. 2-28187; Japanese Laid-Open Publication No. 6-510523; и Japanese Laid-Open Publication No. 5-213971) описывают производные псевдокатехольного типа, имеющие гидроксипиридоновую группу на фрагменте 3-боковой цепи на скелете цефема. В патентных документах International Publication No. 2007/096740 и International Publication No. 2003/078440 раскрыты соединения цефема, имеющие группу четвертичного аммония, но не описано производное катехольного типа.

Более того, в упомянутых выше документах, которые описывают соединения цефема, имеющие в своей структуре катехольную группу, отсутствует описание металло^-лактамазы типа класса B и специфической антибактериальной активности в отношении широкого спектра грамотрицательных бактерий, включающих тип класса B.

Кроме того, конкретные патентные документы (например, European Patent Publication No. 35357 и US patent No. 3487079) и непатентная литература (например, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 31, 1482-1493 (1983); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 14, 420-425 (1971); и International Journal of Peptide & Protein Research, vol. 10, 51-59 (1977)), соответственно, описывают соединения цефема, имеющие заместитель в положении 2 скелета цефема. Однако эти соединения не имеют группы четвертичного аммония и катехольной группы в положении 3 скелета цефема.

Непатентная литература (например, The Journal of Antibiotics, vol. 41, pp. 1154-1157 (1988); The

- 1 031881

Journal of Antibiotics, vol. 43, pp. 357-371 (1989)) описывает соединения оксацефема, имеющие заместитель в положении 2 скелета оксацефема. Однако эти соединения не имеют катехольной группы в положении 3 скелета оксацефема.

Заявитель настоящего изобретения уже зарегистрировал патентные заявки на соединения цефема, имеющие заместители типа катехола (например, International Publication No. 2010/050468; International Publication No. 2011/125966; International Publication No. 2011/125967 и International Publication No. 2011/136268). Однако эти заявки не раскрывают соединение, имеющее заместитель в положении 2 скелета цефема.

Сущность изобретения

Задачи, решаемые изобретением.

Изобретение предлагает 2-замещенные соединения цефема, имеющие группу четвертичного аммония на 3-боковой цепи, вместе с катехольной группой, которые проявляют высокий антибактериальный спектр действия в отношении ряда бактерий, в том числе грамотрицательных бактерий и/или грамположительных бактерий. Предпочтительно, чтобы соединения были эффективными в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазу, в том числе бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, в частности, грамотрицательных бактерий типа класса В, продуцирующих металло-β-лактамазу, и бактерий, продуцирующих бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL). Кроме того, изобретение предлагает предпочтительно соединения цефема, имеющие антибактериальную активность в отношении штаммов, резистентных к 2-незамещенным соединениям цефема.

Способы решения задачи.

Настоящее изобретение предлагает соединения цефема, которые позволяют решить упомянутые выше задачи, со следующими структурными характеристиками:

1) замещающая группа в положении 2, представляющая собой алкильную группу;

2) группа четвертичного аммония на 3-боковой цепи;

3) катехольная группа на конце.

Изобретение предлагает следующие объекты.

1. Соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение, которое представляет собой

3. Соединение согласно приведенному выше п.1, где фармацевтически приемлемую соль выбирают из солей, образованных с литием, натрием, калием, кальцием, барием, магнием, цинком, железом, аммиаком, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, диэтаноламином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином, аминокислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, йодистоводородной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой.

4. Соединение согласно приведенному выше п.3, где фармацевтически приемлемую соль выбирают из солей, образованных с литием, натрием, калием, аминокислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или йодистоводородной кислотой.

5. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 и по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 в антибактериальной терапии.

7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из

- 2 031881 приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями.

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции согласно приведенному выше п.5 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, продуцирующими бета-лактамазу.

9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции согласно приведенному выше п.5 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из грамотрицательных энтеробактерий (E.coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia или Proteus);

грамотрицательными бактериями, размножающимися в органах дыхания, выбранными из Haemophilus или Moraxella;

неферментирующими глюкозу грамотрицательными бактериями, выбранными из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas помимо P.aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia или Acinetobacter;

грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной резистентностью, выбранными из грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазу типа класса B; и бактериями, продуцирующими бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL).

10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции согласно приведенному выше п.5 в терапии инфекции, вызываемой грамположительными бактериями, выбранными из метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae (PRSP).

11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому одному из приведенных выше пп.1-4 или фармацевтической композиции согласно приведенному выше п.5 для лечения бактериальной инфекции, представляющей собой инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыделительной системы, инфекцию органов дыхания, сепсис, нефрит, холецистит, инфекцию ротовой полости, эндокардит, воспаление легких, воспаление мембраны спинного мозга, отит среднего уха, энтерит, эмпиему, раневую инфекцию или оппортунистическую инфекцию.

Эффекты изобретения.

Соединения настоящего изобретения применяют в качестве фармацевтического препарата, имеющего по меньшей мере одно из следующих характерных свойств:

1) соединения проявляют широкий спектр антибактериальной активности в отношении ряда бактерий, в том числе грамотрицательных бактерий и/или грамположительные бактерии;

2) соединения проявляют высокую антибактериальную активность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу;

3) соединения проявляют высокую антибактериальную активность в отношении бактерий с множественной лекарственной резистентностью, в частности, грамотрицательных бактерий типа класса В, продуцирующих металло-β-лактамазу;

4) соединения проявляют высокую антибактериальную активность в отношении бактерий, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра (ESBL);

5) соединения не характеризуются перекрестной резистентностью с известными лекарственными средствами на основе цефема и/или на основе карбапенема; и

6) соединения не имеют побочных эффектов, таких как токсичность и лихорадочное состояние, после введения в организм;

7) соединения стабильны при хранении и/или хорошо растворимы в воде;

8) соединения настоящего изобретения проявляют отличные кинетические характеристики в организме, такие как высокая концентрация в крови, высокая биодоступность, продолжительное действие и/или высокая скорость распространения в ткани; и

9) соединения настоящего изобретения также могут проявлять или иметь антибактериальную активность в отношении организмов, представляющих биологическую угрозу, которые могут включать, но этим не ограничивая, такие организмы, как Yersinia pestis (возбудитель бубонной чумы), Bacillus anthracis (возбудитель сибирской язвы), Francisella tularensis (возбудитель туляремии), Burkholderia mallei и Burkholderia pseudomallei (полиморфные грамотрицательные неподвижные бактерии рода Burkholderia, являющиеся возбудителями сапа), Brucella suis (возбудитель бруцеллеза свиней), Brucella melitensis (возбудитель бруцеллеза мелкого рогатого скота) или Brucella abortus (возбудитель бруцеллеза крупного рогатого скота).

Фармацевтически приемлемые соли заявленного соединения включают, например, соли, образованные со щелочным металлом (например, литием, натрием, калием и другими щелочными металлами), щелочно-земельным металлом (например, кальцием, барием, магнием и другими щелочно-земельными металлами), переходным металлом (например, цинком, железом и другими переходными металлами), аммиаком, органическим основанием (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексилами

- 3 031881 ном, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, диэтаноламином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином и другими органическими основаниями) и аминокислотой, или соли, образованные с неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, йодистоводородной кислотой и другими неорганическими кислотами) и органической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой и другими органическими кислотами, в частности соли, образованные с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой. Эти соли могут быть получены традиционным методом.

Общий метод синтеза.

На схеме 1 представлена общая схема получения соединений изобретения.

Схема 1

где P¹ и P² представляют собой защитные группы; Y представляет собой уходящую группу (например галоген (Cl, Br, I, F), метансульфонилокси, п-толуолсульфокси); R¹ представлен формулой

где X представляет собой C(-H); R^2A и R^2B, взятые вместе, образуют замещенный гидроксиимино, показанный ниже

- 4 031881

Ск

ΌΟΟΗ f

8 где R и R каждый представляет собой метил; Q представляет собой одинарную химическую связь; и m равно 0; R⁵ представляет собой метил; E представляет собой группу, выбранную из

или

R¹⁰ представлен формулой

О CI

1) Образование 2-метилцефема: синтез соединения (X).

Стадия 1.

4-Карбоксильную группу соединения (II) защищают с помощью защитной группы для карбоксила традиционным методом с получением соединения (III). Примером защитной группы для карбоксила является дифенилметил, п-метоксибензил и другие подобные группы.

Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Х,Х-диметилформамид, Х,Х-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смеси растворителей.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 80°C, более предпочтительно от приблизительно -60 до 60°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Стадия 2.

Соединение (IV) получают путем проведения реакции окисления соединения (III) с помощью окислителя, хорошо известного специалистам в этой области (например, с помощью м-хлор-пербензойной кислоты, перекиси ацетила).

Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, нгексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Н^диметилформамид, Н^диметилацетамид, Nметилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и смешанный растворитель, выбранный из двух или более указанных растворителей. Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -60 до -30°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.

Стадия 3.

Соединение (IV) подвергают реакции с альдегидом (т.е. R⁵CHO) и первичным или вторичным амином с получением соединения (V).

Альдегид включает, например, формальдегид и низший алкил-альдегид (например, ацетальдегид, пропиональдегид). Альдегид обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль на 1 моль соединения (IV).

Первичный или вторичный амин включает, например, метиламин, диметиламин, этиламин и диэтиламин. Первичный или вторичный амин, включая его соль, обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль на 1 моль соединения (IV).

- 5 031881

Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N.N-диметилформамид. N.N-диметилацетамид. N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смеси растворителей.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 80°C, более предпочтительно от приблизительно 0 до 80°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Стадия 4.

Соединение (V) подвергают реакции с восстановителем (например, с цинком, медью, их смесью) и кислотой (например, хлористоводородной кислотой, уксусной кислотой, муравьиной кислотой) с получением соединения (VI).

Цинк обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль, на 1 моль соединения (V). Кислоту (например, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту) обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль, на 1 моль соединения (V). Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ы,М-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), кислоту (например, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 80°C, более предпочтительно от приблизительно -20 до 60°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Стадия 5.

Соединение (VI) подвергают реакции с галогенводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота и другие подобные кислоты, с получением соединения (VII).

Галогенводородную кислоту обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль, на 1 моль соединения (VI). Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N,Nдиметилформамид, ^№диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей.

Стадия 6.

Соединение (VII) подвергают реакции с пероксикислотой (например, с мета-хлорпероксибензойной кислотой, пероксиуксусной кислотой и другими подобными кислотами) с получением неочищенного сульфоксидного соединения. Затем, неочищенное сульфоксидное соединение подвергают реакции с основанием (например, с триэтиламином, ацетатом натрия, бикарбонатом натрия, гидрокарбонатом натрия) с получением индивидуального стереоизомера сульфоксидного соединения (VIII).

Пероксикислоту обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль, на 1 моль соединения (III). Растворители для проведения реакции включают, например, спирты (например, метанол, этанол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, ^^диметилформамид, ^№диметилацетамид, N-метилпирролидон). Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -20 до 0°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Стадия 7.

Соединение (VIII) подвергают реакции с восстановителем (например, с трихлоридом фосфора, три- 6 031881 бромидом фосфора) с получением соединения (IX).

Восстановитель (например, трихлорид фосфора, трибромид фосфора) обычно используют в количестве от приблизительно 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 30 моль на 1 моль соединения (VIII).

Растворители для проведения реакции включают, например, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N.N-диметилформамид. N.N-диметилацетамид. Nметилпирролидон).

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -60 до 0°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Стадия 8.

Соединение (X) получают гидролизом соединения (IX) с превращением амида на 7-боковой цепи в аминогруппу, затем обработкой соединения галогенводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, нгексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ы,М-диметилформамид, Ы,М-диметилацетамид, Nметилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей, выбранных из двух или более растворителей. Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -50 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -40 до 30°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

2) Образование 7-боковой цепи: синтез соединения (XII).

Стадия 9.

Соединение (X) подвергают реакции конденсации с соединением (XI) с получением соединения (XII). Растворители для проведения реакции включают, например, воду, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ы,М-диметилформамид, Ы,М-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 80°C, более предпочтительно от приблизительно -60 до 50°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

3) Образование 3-боковой цепи: синтез соединения (I).

Стадия 10.

Соединение (I') получают путем реакции замещения соединения (XII) с помощью соединения (XIII) и затем реакции удаления защиты. Растворители, используемые при проведении реакции между соединением (XII) и соединением (XIII), включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ы,М-диметилформамид, Ы,М-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей. Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно 100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 80°C, более предпочтительно от приблизительно -20 до 30°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Защитная группа, используемая в упомянутой выше реакции, такая как защитная группа для амино, защитная группы для гидрокси и другие подобные группы, включает, например, защитные группы, описанные в монографии Protective Groups in Organic Synthesis, written by T.W.Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) и в других подобных публикациях. Методы введения и удаления защитной группы хорошо известны в органическом синтезе (см., например, методы, описанные в монографии Protective Groups in Organic Synthesis, written by T.W.Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) и в других подобных публикациях), или может быть использован метод, являющийся модификацией известного метода. Кроме того, в дополнение к упомянутым выше методам получения, известным методом может быть осуществлено пре

- 7 031881 вращение функциональной группы, содержащейся в каждом заместителе (например, методами, описанными в монографии Comprehensive Organic Transformations, written by R.C.Larock (1989) и в других подобных публикациях). Некоторые соединения настоящего изобретения могут быть использованы при синтезе в качестве промежуточного соединения, дающего в результате новое производное. Промежуточные соединения и целевые соединения, получаемые с помощью каждого из упомянутых выше методов синтеза, могут быть выделены и очищены методом очистки, обычно используемым в органическом синтезе, например, нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промывкой, сушкой, концентрированием, перекристаллизацией, любым видом хроматографии и другими подобными методами. Кроме того, промежуточные соединения могут быть использованы в последующей реакции без какой-либо очистки. Примеры защитных групп для амино включают фталимид, низший алкоксикарбонил (бутоксикарбонил (Boc) и другие подобные), низший алкенилоксикарбонил (аллилоксикарбонил (аллок) и другие подобные), бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, необязательно замещенный аралканоил (пнитробензоил и другие подобные), ацил (формил, хлорацетил и другие подобные), необязательно замещенный аралкил (тритил и другие подобные), бензгидрил (BH) и другие подобные защитные группы.

Примеры защитных групп для гидрокси включают низший алкоксикарбонил, такой как C₁-C₄алкоксикарбонил (например, третбутилоксикарбонил), галогенированный низший алкоксикарбонил, такой как галогенированный (C₁-Cз)алкоксикарбонил (например, 2-йодэтилоксикарбонил, 2,2,2трихлорэтилоксикарбонил), арил(низший)алкоксикарбонил, такой как фенил-(C₁-C₄)алкоксикарбонил, имеющий необязательно заместитель (заместители) на бензольном кольце (бензилоксикарбонил, онитробензилоксикарбонил, п-нитро-бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил), п-метоксибензил (PMB), три(низший алкил)силил, такой как три(C₁-C₄)алкилсилил (например, триметилсилил, третбутилдиметилсилил), замещенный метил, такой как C₁-C₄-алкоксиметил (например, метоксиметил), C₁-C₄-алкокси-(C₁-C₄)алкоксиметил (например, 2-метоксиэтоксиметил), C₁-C₄-алкилтиометил (например, метилтиометил), тетрагидропиранил и другие подобные группы.

Упомянутую выше реакцию удаления защиты проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, или смесь растворителей, используя кислоту Льюиса (например, AlCl₃, SnCl₄, TiCl₄), протонную кислоту (например, HCl, HBr, H₂SO₄, HCOOH) и другие подобные кислоты.

Полученное соединение дополнительно химически модифицируют, и в результате могут быть синтезированы эфир или соединение, в котором защищен амино на тиазольном или тиадиазольном кольце в его 7-положении, или его фармацевтически приемлемая соль.

Схема 2

где P¹ и P² представляют собой защитные группы; Y представляет собой уходящую группу (например, галоген (Cl, Br, I, F), метансульфонилокси, п-толуолсульфокси); R⁵ представляет собой метил; другие символы определены выше.

(1) Синтез соединения (XV).

Стадия 1.

Соединение (V) подвергают реакции с восстановителем (например, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора), затем обрабатывают полученное соединение галогенводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота и другие подобные кислоты, с получением соединения (IX).

Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфи- 8 031881 ры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N.N-диметилформамид. N.N-диметилацетамид. N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей.

Стадия 2.

Соединение (XV) получают гидролизом соединения (XIV) с превращением амида на 7-боковой цепи в аминогруппу и затем обработкой соединения галогенводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Х,Ы-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей, выбранных из двух или более.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -50 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -40 до 30°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

2) Образование 7-боковой цепи: синтез соединения (XVII).

Стадия 3.

Соединение (XV) подвергают реакции конденсации с соединением (XI) с получением соединения (XVI). Растворители для проведения реакции включают, например, воду, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Х,Ы-диметилформамид, Х,Ы-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей.

Стадия 4.

Соединение (XVII) получают реакцией окисления соединения (XVI), используя окислитель, хорошо известный специалистам в этой области (например, м-хлорпербензойную кислоту, перекись ацетила).

Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, нгексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Х,Ы-диметилформамид, Х,Ы-диметилацетамид, Nметилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей, выбранных из двух или более. Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -60 до -30°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.

Полученное соединение (XVII) может быть очищено колоночной хроматографией с получением каждого 2-метильного стереоизомера.

Стадия 5.

Соединение (I') получают путем реакции замещения соединения (XVII) с помощью соединения (XIII) хорошо известным специалистам в этой области методом, затем восстановления с помощью восстановителя, хорошо известного специалистам в этой области (например, хлорида фосфора, трибромида фосфора), и затем проведения реакции удаления защиты. Растворители для проведения реакции включают, например, простые эфиры (например, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбу- 9 031881 тилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, нбутилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ы,Ы-диметилформамид, Ы,Ы-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, MeCN, пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и смесь растворителей, выбранных из двух или более. Температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -100 до 100°C, предпочтительно от приблизительно -80 до 50°C, более предпочтительно от приблизительно -40 до 0°C. Время проведения реакции может изменяться в зависимости от используемых реагентов, растворителей или температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч.

Схема 3

XVIII где P² представляет собой защитные группы; Y представляет собой уходящую группу (например, галоген (Cl, Br, I, F), метансульфонилокси, п-толуолсульфокси); другие символы определены выше.

(1) Синтез соединения (I).

Стадия 1.

Соединение (XVIII) получают реакцией соединения (XI) и соединения (I-Н), осуществляемой так же, как описано на стадии 9 в схеме 1.

Стадия 2.

Соединение (I) получают реакцией соединения (XVIII) и соединения (XIII), осуществляемой так же, как описано на стадии 10 в схеме 1.

Соединения настоящего изобретения обладают широким спектром антибактериальной активности и могут быть использованы для предотвращения или лечения ряда заболеваний, вызываемых болезнетворными бактериями у различных млекопитающих, в том числе у людей, например инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, инфекционных заболеваний мочевыделительной системы, инфекционных заболеваний органов дыхания, сепсиса, нефрита, холецистита, инфекционных заболеваний ротовой полости, эндокардита, воспаления легких, воспаления мембраны спинного мозга, отита среднего уха, энтерита, эмпиемы, раневых инфекционных заболеваний, оппортунистической инфекции и других подобных заболеваний.

Соединения настоящего изобретения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности в отношении грамотрицательных бактерий, предпочтительно грамотрицательных эндобактерий (E.coli (кишечной палочки), Klebsiella (клебсиеллы), Serratia (серратии), Enterobacter (энтеробактера), Citrobacter (цитробактера), Morganella (морганеллы), Providencia, Proteus, и других подобных бактерий), грамотрицательных бактерий, размножающихся в органах дыхания (Haemophilus (гемоглобинофильной бактерии), Moraxella (моракселы) и других подобных бактерий), и неферментирующих глюкозу грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa (минегнойной палочки), Pseudomonas помимо P.aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter и других подобных бактерий). Соединения являются стабильными при воздействии бета-лактамаз, принадлежащих к классам A, B, C и D, которые продуцируются этими грамотрицательными бактериями, и имеют высокую антибактериальную активность в отношении различных грамотрицательных бактерий, резистентных к действию бета- лактамного лекарственного средства, таких как бактерии, продуцирующие ESBL, и других подобных бактерий. Они чрезвычайно стабильны при воздействии металло-бета-лактамазы, принадлежащей к классу B, включающему, в частности, IMP тип, VIM тип, L-1 тип и другие типы. Таким образом, эти соединения являются эффективными в отношении различных грамотрицательных бактерий, резистентных к действию бета-лактамного лекарственного средста, в том числе цефема и карбапенема. Более того, соединения настоящего изобретения обладают антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий, включающих метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) (золотистый стафилококк), пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae (PRSP) (пневмококк) и другие подобные бактерии. Еще более предпочтительно соединения характеризуются хорошей фармакокинетикой в организме, на- 10 031881 пример, высокой концентрацией в крови, продолжительным действием и/или высокой скоростью распространения в ткани. Более предпочтительные соединения являются безопасными с точки зрения побочных эффектов, таких как лихорадочное состояние и нефротоксичность. Более предпочтительно, соединения имеют высокую растворимость в воде и, следовательно, они, в частности, являются предпочтительными в качестве инъецируемого лекарственного средства.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены или перорально, или парентерально. При пероральном введении соединения настоящего изобретения могут быть использованы в любой лекарственной форме с обычной рецептурой, например, в виде твердого лекарственного средства, такого как таблетка, порошок, гранула, капсула и другие подобные формы; в виде раствора лекарственного средства; в виде масляной суспензии лекарственного средства; или в виде жидкого лекарственного средства, такого как сироп или эликсир. При парентеральном введении, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в виде водного или масляного суспендированного инъецируемого лекарственного средства или назальных капель. При приготовлении лекарственной формы могут быть необязательно использованы традиционное вспомогательное вещество, связующее, скользящее вещество, водный растворитель, масляный растворитель, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант, стабилизатор и другие вещества. Лекарственную форму настоящего изобретения получают путем объединения (например, смешения) терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены или парентерально, или перорально, в виде инъецируемого препарата, капсул, таблеток и гранул и, предпочтительно, в виде инъецируемого препарата. Доза настоящего соединения на 1 кг массы тела пациента или животного может обычно составлять приблизительно от 0,1 до 100 мг/сутки, предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 50 мг/сутки, при желании, доза может быть разделена на 2-4 приема в сутки. Носители, если они используются в инъецируемом препарате, представляют собой, например, дистиллированную воду, солевой раствор и другие подобные носители, и для корректировки pH может быть использовано основание и другое подобное вещество. При использовании в виде капсул, гранул или таблеток, носители могут представлять собой известные вспомогательные вещества (например, крахмал, лактозу, сахарозу, карбонат кальция, фосфат кальция и другие подобные вещества), связующие (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и другие подобные вещества), скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк) и другие подобные вещества.

Общий метод.

Если не указано иначе, то все исходные материалы приобретались у фирм-поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Если не указано иначе, то все значения температур выражаются в градусах Цельсия (°C). Если не указано иначе, то все реакции проводят в инертной атмосфере при температуре окружающей среды.

Все температуры приводятся в градусах Цельсия, все растворители имеют самую высокую доступную степень чистоты и все реакции проводят в безводных условиях в атмосфере аргона (Ar) или азота (N2), если это необходимо. ¹Н ЯМР (здесь и далее также ЯМР) спектры регистрировали на спектрометрах Brucker AVANCE-400. CDCl₃ обозначает дейтерированный хлороформ, dg-DMSO обозначает гексадейтерио-диметилсульфоксид, D2O обозначает оксид дейтерия, и CD3OD обозначает тетрадейтериометанол. Химические сдвиги выражают в частях на миллион (ppm, δ единиц). Константы взаимодействия выражаются в герцах (Hz). Структуры расщепления описывают кажущуюся мультиплетность и обозначаются как с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтет), м (мультиплет), шир. (уширенный).

Масс-спектры регистрировали на системе с открытой архитектурой фирмы Waters, аналитической системы сверхэффективной жидкостной хроматографии SQD MS. Соединение анализировали, используя колонку с обращенной фазой, например, Xbridge-C18, Sunfire-C18, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity HPLC C18, Acquity UPLC ВЕН С18, Shim-pack XR-ODS, Thermo Hypersil Gold, градиентно элюируя ацетонитрилом и водой при низком содержании кислотного модификатора, таком как 0,02% TFA или 0,1% муравьиной кислоты.

Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Agilent (1100 series) с УФ-детектированием при различных длинах волн, используя колонку Luna C18 и элюируя градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,05% или 0,1% TFA модификатора (добавлялся в каждый растворитель).

Если не указано иначе, то флеш-хроматографию проводили на Teledyne Isco Combiflash RF, используя колонки для одноразового использования Redi-Sep (с нормальной или обращенной неподвижной фазой, как указано) и УФ-детектор при длине волны 254 нм. Адсорбент, стирольную смолу DIAION™ HP20SS, использовали при выделении и очистке аналогов цефалоспорина, и в приводимых далее примерах ее обозначали просто как смола HP20SS.

Примеры

Далее изобретение описывается более подробно с помощью примеров, справочных примеров, экспериментов и примеров приготовления лекарственных форм. Однако подразумевается, что эти примеры не являются ограничениями для настоящего изобретения.

- 11 031881 (V);

Значение каждого условного обозначения приводится ниже.

Ac: ацетил;

Allooc: аллилоксикарбонил;

BH или Bzh: бензгидрил;

Boc: третбутоксикарбонил;

Bn: бензил;

Bt: бензотриазол;

Cbz: карбобензокси;

DMF: N.N-диметилформамид;

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

Et: этил;

HOBt: 1-гидроксибензотриазол;

i-Pr: изопропил;

mCPBA: м-хлорпероксибензойная кислота;

Me: метил;

ODS: октадецилсилил;

РМВ: пара-метоксибензил;

TBS: третбутилдиметилсилил;

t-Bu: третбутил;

TFA: трифторуксусная кислота;

Tr: тритил;

WSCD: Н-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

rt: комнатная температура;

TFA: трифторуксусная кислота;

THF: тетрагидрофуран;

DCM: дихлорметан;

MeOH: метанол;

EA или EtOAc: этилацетат;

Pd/C: палладий на угле;

NaBH(OAc)₃: триацетоксиборгидрид натрия;

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);

XPhos: дициклогексил[2'.4'.6'-трис(1-метилэтил)-2-бифенил-ил]фосфан;

SEMCl: 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид;

CDI: 1.1'-карбонилдиимидазол;

AlCl₃: хлорид алюминия;

LAH: алюмогидрид лития;

DIBAL-H: диизобутилалюминия гидрид;

PyBOP: (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат;

HATU: 2-(3H-[1.2.3]триазоло[4.5-b]пиридин-3-ил)-1.1.3.3-тетраметилизоурония гексафторфосфат

DIPEA или DIEA: диизопропилэтиламин;

K₂CO₃: карбонат калия;

TMS: тетраметилсилан;

CDCl3: дейтериохлороформ;

CD₃OD: тетрадейтериометанол;

DMSO-d₆: гексадейтериодиметилсульфоксид.

Справочный пример 1. Синтез соединения X-1

- 12 031881

Стадия (1). Соединение X-1a соединение X-1b.

Соединение X-1a (26,47 г, 51,2 ммоль), которое синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в патентном документе US4463172A1, растворяли в диоксане (200 мл) и затем добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты в диоксане (25,6 мл, 102 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество затем собирали фильтрацией и промывали смесью диизопропиловый эфир/дихлорметан с получением соединения X-1b (21,1 г, 75%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,26 (11H, м), 7,03-6,99 (2H, м), 6,87 (1H, с), 6,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,63-5,59 (1H, м), 5,23-5,20 (2H, м), 4,31 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,09 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,86 (2H, с), 1,99 (3H, с).

Стадия (2). Соединение X-1b соединение X-L·.

Соединение X-1b (5,53 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл) и затем добавляли по каплям раствор м-хлор-пероксибензойной кислоты (3,45 г, 13 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -40°C. Смесь перемешивали при -40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором тиосульфата натрия, затем разделяли и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали, и затем жидкость концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество затем собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением соединения X-1c (3,79 г, 67%).

MS(M+1)=569.

Стадия (3). Соединение X-1c соединение X-1d.

Соединение X-1c (3,79 г, 6,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (35 мл) и затем добавляли трихлорид фосфора (1,7 мл, 20 ммоль) при -50°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем разделяли и разбавляли водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и затем жидкость концентрировали при пониженном давлении. Содержащую соединение жидкость подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя требуемое соединение смесью гексан/этилацетат. Фракцию, содержащую требуемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения X-1d (1,98 г, 54%).

MS(M+1)=553.

Стадия (4). Соединение X-1d соединение X-1e.

Пентахлорид фосфора (1,47 г, 7,1 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли пиридин (0,63 мл, 7,8 ммоль) и соединение X-1d (1,95 г, 3,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем добавляли метанол (10 мл) при -40°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном, затем разделяли и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и затем добавляли этилацетат (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением этилацетатного раствора соединения X-1e. Этот раствор использовали без очистки в следующей реакции.

Стадия (5). Соединение X-1e + соединение X-1f соединение X-1g, соединение X-1h.

Соединение X-1f (1,82 г, 4,2 ммоль) и триэтиламин (0,68 мл, 4,9 ммоль) растворяли в диметилацетамиде (20 мл) и затем добавляли метансульфонилхлорид (0,36 мл, 4,6 ммоль) при -20°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 20 мин. Пиридин (0,57 мл, 7,1 ммоль) и реакционную смесь добавляли к этилацетатному раствору соединения X-1e (3,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем разделяли и разбавляли водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и затем жидкость концентрировали при пониженном давлении. Содержащую соединение жидкость подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя требуемое соединение смесью гексан/этилацетат. Фракцию, содержащую требуемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения X-1g (0,13 г, 4,4%), соединения X-1h (1,17 г, 40%).

Соединение X-1g.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,18-8,16 (2H, м), 7,42-7,30 (11H, м), 6,93 (1H, с), 6,03 (1H, дд, J=9,0, 5,0 Гц), 5,23 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,83 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,21 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,01 (1H, кв., J=7,2 Гц), 1,64 (3H, с), 1,61 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,53 (9H, с), 1,41 (9H, с).

Соединение X-1h.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,22-8,19 (2H, м), 7,46-7,30 (11H, м), 7,01 (1H, с), 6,13 (1H, дд, J=9,0, 5,1 Гц), 5,19 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,43 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,18 (1H, д, J=11,5 Гц), 3,85 (1H, кв., J=7,3 Гц), 1,63 (3H, с), 1,60 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,53 (9H, с), 1,39 (9H, с).

Стадия (6). Соединение X-1g соединение X-1.

Соединение X-1g (77,6 г, 92 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (770 мл) и затем добавляли йодид натрия (41,5 г, 277 ммоль) при 15°C. Полученный раствор перемешивали при 15°C в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли водным раствором бисульфита натрия и этилацетатом, затем разделяли и разбавляли водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и затем жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением соединения X-1 (85,2 г, 99%). Полученное соединение X-1g использовали без очистки в следующей реакции.

- 13 031881

Ή-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42-7,29 (12H, м), 6,94 (1H, с), 5,94 (1H, дд, J=8,8, 4,9 Гц),

5,27 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,97 (1H, д, J=9,8 Гц), 4,07-4,00 (2H, м), 1,64 (3H, с), 1,61 (3H, с), 1,55-1,53 (12H, м),

1,41 (9H, с).

Справочный пример 3. Синтез соединения X-3 и X-24

СО₂РМВ СО₂РМВ СО₂РМВ

Х-Зе X-3f X-3g

x-3h X-!f χ-3 χ-24

Стадия (1). Соединение X-3a соединение X-3b соединение X-3c.

К предварительно охлажденному раствору соединения X-3a (50 г, 97 ммоль), которое было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Letter, 37, 1971-1974 (1996), в дихлорметане (450 мл) при -10°C добавляли перуксусную кислоту (19,82 г, 102 ммоль, 37 мас.%). Смесь перемешивали при температуре от -10 до -5°C. К полученной смеси добавляли раствор бисульфита натрия (12,1 г, 116 ммоль) в воде (200 мл). Добавляли к смеси воду (150 мл) и затем органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (250 мл), 10% водным раствором хлорида натрия (250 мл). Водные слои последовательно экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и фильтровали. К фильтрату добавляли диметилформамид (200 мл) и затем раствор концентрировали. Остаток помещали в реакционный сосуд с диметилформамидом (30 мл) и затем к раствору добавляли формальдегид (15,7 г, 194 ммоль, 37 мас.%) и гидрохлорид диметиламина (7,89 г, 97 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям воду (250 мл) в течение 8 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Осажденное вещество собирали фильтрацией и промывали водой (250 мл) и этанолом (250 мл). Твердое вещество сушили на воздухе в течение 3 дней с получением соединения X-3c (48,5 г, 92%).

Ή-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39-7,35 (3H, м), 6,98-6,93 (4H, м), 6,40 (1H, с), 6,21 (1H, с), 5,95 (1H, дд, J=8,3, 5,1 Гц), 5,31-5,26 (2H, м), 5,21 (1H, д, J=11,9 Гц), 5,07 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,74 (1H, д, J=12,5 Гц), 3,91 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,83 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,75 (3H, с), 1,96 (3H, с).

Стадия (2). Соединение X-3c соединение X-3d соединение X-3e.

К предварительно охлажденной суспензии соединения X-3c (25,0 г, 45,9 ммоль) в 1,4-диоксане (175 мл) и дихлорметане (50 мл) на ледяной бане добавляли цинк (15,01 г, 230 ммоль) с дихлорметаном (15 мл). К смеси на ледяной бане добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (19,1 мл, 230 ммоль, 12M) в течение 45 мин и затем промывали дихлорметаном (10 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч и затем фильтровали через целит и промывали дихлорметаном (300 мл). Фильтрат промывали последовательно водой (500 мл) и водой (125 мл). Водные слои последовательно экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (75 мл) для удаления дихлорметана и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (23,0 мл, 4M) и затем перемешивали на ледяной бане в течение 2 ч. К полученной смеси добавляли изопропиловый эфир (122 мл) и перемешивали на ледяной бане в течение 1,5 ч. Осажденное вещество собирали фильтрацией и промывали изопропиловым эфиром. Твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи с получением соединения X-3e (15,3 г, 58%).

Ή-ЯМР (DMSO-D6) δ: 9,27 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,38-7,34 (3H, м), 6,97-6,92 (4H, м), 5,48 (1H, дд, J=7,8,

3,8 Гц), 5,19 (1H, д, J=3,8 Гц), 5,15-5,08 (3H, м), 4,64 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,31 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,77-3,74 (5Н, м), 2,04 (3H, с).

Стадия (3). Соединение X-3e соединение X-3f.

К предварительно охлажденной суспензии соединения X-3e (50,0 г, 94 ммоль) в дихлорметане (500 мл) на ледяной бане добавляли по каплям перуксусную кислоту (18,4 г, 94 ммоль, 39 мас.%) в течение 10 мин. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 3 ч. Добавляли раствор бисульфита натрия (11,8 г, 113 ммоль) в воде (250 мл). Добавляли дополнительное количество воды (250 мл). Органический слой промывали водой (500 мл) и 10% водным раствором хлорида натрия (500 мл). Водные слои последовательно экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, од- 14 031881 повременно заменяя растворитель на ацетонитрил путем его добавления два раза (250 мл, 100 мл). К оставшейся суспензии (приблизительно 250 мл) добавляли ацетонитрил (612 мл) и воду (150 мл). К смеси добавляли 10% водный раствор ацетата натрия (100 мл), и после этого величина pH составляло 6,29. Смесь перемешивали при комнатной температуре при контроле pH в течение 1,5 ч. Для прерывания реакции добавляли раствор 2 моль/л хлористоводородной кислоты (24,5 мл). Нерастворимое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (200 мл) и ацетонитрилом (150 мл). Твердое вещество сушили на воздухе в течение 3 дней с получением соединения X-3f (32,6 г, 66%).

¹Н-ЯМР (DMS0-D6) δ: 8,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,38-7,36 (3H, м), 6,97-6,93 (4H, м), 5,88 (1H, дд, J=8,3,

4,9 Гц), 5,30 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,21 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,10 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,81 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,42 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,90-3,79 (3H, м), 3,76 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=7,5 Гц).

Стадия (4). Соединение X-3f соединение X-3g.

К предварительно охлажденной суспензии соединения X-3f (30,0 г, 57,4 ммоль) в диметилформамиде (240 мл) при перемешивании при -40°C добавляли трихлорид фосфора (23,6 г, 172 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при -35°C в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли дихлорметан (300 мл) и воду (300 мл). Органический слой отделяли и затем промывали водой (300 мл) и 10% водным раствором хлорида натрия (300 мл). Водные слои последовательно экстрагировали дихлорметаном (90 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до приблизительно 150 мл. К оставшейся суспензии добавляли 2-пропанол (180 мл), и затем суспензию снова концентрировали до приблизительно 150 мл. К остатку добавляли 2-пропанол (14 мл) и диизопропиловый эфир (120 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Нерастворимое вещество собирали фильтрацией и сушили на воздухе в течение 3 дней с получением соединения X-3g (20,8 г, 71%).

¹Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 9,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,34 (3H, м), 6,96-6,91 (4H, м), 5,73 (1H, дд, J=8,4, 5,0 Гц), 5,33 (1H, д, J=5,0 Гц), 5,27 (1H, д, J=11,9 Гц), 5,17 (1H, д, J=11,9 Гц), 4,66 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,49 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,08 (1H, кв., J=7,2 Гц), 3,75 (5Н, с), 1,53 (3H, д, J=7,2 Гц).

Стадия (5). Соединение X-3g соединение X-3h.

К предварительно охлажденной суспензии пентахлорида фосфора (8,21 г, 39,4 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли при -5°C при перемешивании пиридин (3,43 г, 43,4 ммоль) и соединение X-3g (10,0 г, 19,7 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 10 до 15°C в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в предварительно охлажденный на ледяной бане метанол (25 мл) и затем добавляли воду (50 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (100 мл). Водные слои последовательно экстрагировали дихлорметаном (40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали. К фильтрату добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,75 г, 19,7 ммоль) и этилацетат (60 мл). Смесь концентрировали для удаления дихлорметана. К оставшейся суспензии добавляли этилацетат (50 мл). Смесь перемешивали при 35°C и затем перемешивали на ледяной бане в течение 2,5 ч. Нерастворимое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Твердое вещество сушили в потоке воздуха с получением соединения X-3h (7,30 г, 63%).

¹Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 9,02 (3H, шир.с), 7,48 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,12 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,3 Гц), 5,45 (1H, д, J=5,0 Гц), 5,29-5,17 (3H, м), 4,68 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,51 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,21 (1H, кв., J=7,2 Гц), 3,75 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,2 Гц).

Стадия (6). Соединение X-3n + соединение X-1f соединение X-3.

К предварительно охлажденной суспензии соединения X-1f (9,29 г, 21,6 ммоль) и соединения X-3n (12,0 г, 21,6 ммоль) в этилацетате (120 мл) при -40°C добавляли фенилдихлорфосфат (6,84 г, 4,82 ммоль) и N-метилморфолин (7,65 г, 76 ммоль).

Смесь перемешивали при -40°C в течение 1,5 ч. Для прерывания реакции добавляли раствор 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты (130 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (120 мл), 5% водным раствором бикарбоната натрия (120 мл) и 10% водным раствором хлорида натрия (120 мл).

Водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (19,7 г). 6,58 г неочищенного остатка очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя н-гексаном и этилацетатом, с получением соединения X-3 (5,77 г).

¹Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 11,84 (1H, с), 9,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (1H, с), 6,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 5,87 (1H, дд, J=8,1, 5,0 Гц), 5,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,26 (1H, д, J=11,8 Гц), 5,18 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,67 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,48 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,06 (1H, кв., J=7,2 Гц), 3,76 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,46-1,44 (15H, м), 1,39 (9H, с).

Стадия (7). Соединение X-3 соединение X-24.

Соединение X-3 (25,6 г, 30,0 ммоль) использовали для синтеза соединения X-24 таким же методом, как на стадии (6) справочного пример 1.

Полученное количество: 28,08 г, (106%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,14 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,35-7,33 (3H, м), 6,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,91 (1H, дд, J=8,9,

4,9 Гц), 5,27 (1H, д, J=11,9 Гц), 5,21-5,18 (2H, м), 5,05 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,09-4,07 (2H, м), 3,82 (3H, с), 1,62 (3H, с), 1,60 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,53 (9H, с), 1,41 (9H, с).

Пример 40. Синтез соединения I-40

- 15 031881

Стадия (1). Соединение X-1 + соединение 40a соединение I-40.

Из соединения X-1 (932 мг, 1,0 ммоль) и соединения 40a (543 мг, 1,0 ммоль), получали соединение I-40 в виде белого порошка, используя такой же метод, как в примере 20.

Выход: 52 3 мг, (64%).

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: 1,51 (3H, с), 1,53 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=7,15 Гц), 1,96 (6H, т, J=7,59 Гц), 3,35 (2H, с), 3,45-3,57 (6H, м), 4,05-4,09 (2H, м), 4,64 (1H, д, J=14,31 Гц), 5,45 (1H, д, J=4,89 Гц), 5,85 (1H, д, J=4,89 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,41 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,41 Гц), 7,00 (1H, с). MS (m+1) = 792,01.

Пример 100. Синтез соединения I-100

О CI О CI

0~νη_{2 + ВЮ}АА^ОРМВ --_ %ΌΡΜΒ ^Ν-·' '^ΌΡΜΒ ^100а 100b 100с

Стадия (1). Соединение 100a + соединение 100b соединение 100c.

К раствору соединения 100b (28,9 г, 53 ммоль) в THF (250 мл) добавляли соединение 100a (6,69 г, 53 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и затем жидкость концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество затем собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром с получением соединения 100c (24,1 г, 85%) соединение 100c.

¹Н-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 8,40 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 5,16 (2H, с), 4,89 (2H, с), 3,78 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,53 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,85-2,78 (2H, м), 2,57-2,54 (2H, м), 2,25 (2H, с), 1,62-1,57 (2H, м), 1,24-1,18 (2H, м).

Стадия (2). Соединение X-24 + соединение 100c соединение I-100.

Соединение X-24 (886 мг, 1 ммоль) и соединение 100c (537 мг, 1 ммоль) использовали для синтеза целевого соединения, которое получали таким же методом, как в примере 86.

Полученное количество: 500 мг (63%).

¹Н-ЯМР (D2O) δ: 7,01 (1H, с), 6,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 5,45 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,92 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,28 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,07-4,02 (1H, м), 3,71-3,56 (6H, м), 3,443,42 (1H, шир.м), 3,35-3,33 (1H, шир.м), 2,24 (2H, шир.с), 2,01 (2H, шир.с), 1,57 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,52 (3H, с), 1,50 (3H, с).

[М+Н] = 778,19.

Пример испытаний 1.

Соединение настоящего изобретения оценивали на его антибактериальную активность in vitro.

Метод.

Измерение минимальной ингибирующей концентрации (MIC: мкг/мл) проводили методом CLSI (Института клинических и лабораторных стандартов), и количество бактерий для инокуляции составляло 5*10⁵ колониеобразующих ед./мл, и в качестве испытуемой среды использовали сбалансированный по катионному составу бульон Iso-Sensitest, содержащий человеческий апотрансферрин, и эксперимент проводили, используя метод микроразведения бульона. Используемые бактерии перечислены ниже.

- 16 031881

Таблица 1

№	Вид бактерий	Название штамма	Продуцируемый фермент	Тип штамма
1	E.Coli	JMI1890	PER-1,	ТЕМ-1	Штамм, продуцирующий ESBL
2	A.baumannii	JMI7	PER-1,	ОХА-	Штамм,

			23, ОХА-51	продуцирующий ESBL и ОХА-тип карбапенемазы
3	A.baumannii	JMI2346	ОХА-51, ТЕМ	Штамм, продуцирующий ESBL и ОХА-тип карбапенемазы
4	К.pneumoniae	SR01358	КРС-2	Штамм, продуцирующий ESBL и КРС-тип карбапенемазы

Результаты.

Результаты испытаний приведены в таблицах ниже. Значения ингибирующей активности выражены в микрограмм/мл (мкг/мл).

Таблица 2

Соединение	E.Coli JMI:1890	A.baumannii JMI: 7	A.baumannii JMI:2346	К. pneumoniae SR01358
1-40	0,5	1	4	0, 063
1-100	0, 125	0, 5	1	0, 063

Как показано выше, соединения настоящего изобретения обладают широким спектром антибактериального действия, в частности широким спектром антибактериальной активности в отношении грамотрицательных бактерий, и/или эффективностью в отношении бактерий с множественной лекарственной резистентностью, и, кроме того, проявляют высокую стабильность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазу.

Пример приготовления лекарственного препарата 1.

Порошок соединения настоящего изобретения подвергают переработке с получением инъецируемого лекарственного препарата.

Промышленная применимость

Соединения изобретения обладают широким спектром антибактериального действия в отношении грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий, и они эффективны в качестве антибактериального лекарственного средства, имеющего высокую стабильность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазу. Кроме того, настоящие соединения характеризуются хорошей фармакокинетикой и имеют высокую растворимость в воде, и поэтому они особенно эффективны в качестве инъецируемого лекарственного средства.

Claims

1. Соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, которое представляет собой

3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по

- 17 031881

п.2 в антибактериальной терапии.

4. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по п.2 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями.

5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по п.2 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, продуцирующими беталактамазу.

6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по п.2 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из грамотрицательных энтеробактерий (E.coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia или Proteus);

неферментирующими глюкозу грамотрицательными бактериями, выбранными из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas, помимо P.aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia или Acinetobacter;

7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по п.2 в терапии инфекции, вызываемой грамположительными бактериями, выбранными из метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae (PRSP).

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или соединения по п.2 для лечения бактериальной инфекции, представляющей собой инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыделительной системы, инфекцию органов дыхания, сепсис, нефрит, холецистит, инфекцию ротовой полости, эндокардит, воспаление легких, воспаление мембраны спинного мозга, отит среднего уха, энтерит, эмпиему, раневую инфекцию или оппортунистическую инфекцию.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 или соединение по п.2 и по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

10. Применение фармацевтической композиции по п.9 в антибактериальной терапии.

11. Применение фармацевтической композиции по п.9 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями.

12. Применение фармацевтической композиции по п.9 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, продуцирующими бета-лактамазу.

13. Применение фармацевтической композиции по п.9 в терапии инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, выбранными из грамотрицательных энтеробактерий (E.coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia или Proteus);

14. Применение фармацевтической композиции по п.9 в терапии инфекции, вызываемой грамположительными бактериями, выбранными из метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae (PRSP).

15. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения бактериальной инфекции, представляющей собой инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыделительной системы, инфекцию органов дыхания, сепсис, нефрит, холецистит, инфекцию ротовой полости, эндокардит, воспаление легких, воспаление мембраны спинного мозга, отит среднего уха, энтерит, эмпиему, раневую инфекцию или оппортунистическую инфекцию.