RS58929B1 - Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora - Google Patents

Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora

Info

Publication number
RS58929B1
RS58929B1 RS20190819A RSP20190819A RS58929B1 RS 58929 B1 RS58929 B1 RS 58929B1 RS 20190819 A RS20190819 A RS 20190819A RS P20190819 A RSP20190819 A RS P20190819A RS 58929 B1 RS58929 B1 RS 58929B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
difluoro
dione
spiro
hexahydropyrimidine
Prior art date
Application number
RS20190819A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Biemans
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Lothar Lindemann
Fionn O`Hara
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS58929B1 publication Critical patent/RS58929B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,
pri čemu
R<1>je niži alkil;
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
n je 0, 1 ili 2;
V/U su nezavisni od svakog drugog O ili CH2,pri čemu V i U ne mogu istovremeno biti O;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana iz grupe
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
Bilo je iznenađujuće kada je utvrđeno da su jedinjenja opšte formule I pozitivni alosterni modulatori (PAM) metabotropnog glutamatnog receptora 4 (mGluR4).
Metabotropni glutamatni receptor 4 je protein koji je kod ljudi kodiran genom GRM4. Zajedno sa GRM6, GRM7 i GRM8 pripada grupi III porodice metabotropnih glutamatnih receptora i negativno je kuplovan adenalit-ciklazom putem aktivacije proteina Gαi/o. Eksprimira se uglavnom na presinaptičkim terminalima, gde funkcioniše kao autoreceptor ili heteroceptor, a njegova aktivacija dovodi do smanjenja oslobađanja transmitera sa presinaptičkih terminala. mGluR4 je trenutno u centru pažnje zbog svoje jedinstvene distribucije i nedavno otkrivenih dokaza da aktivacija ovog receptora igra ključnu modulatornu ulogu u mnogim putevima centralnog nervnog sistema (CNS) i putevima van CNS (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012).
Sličnost ligand-vezujućih domena III grupe mGluR kreira izazov za identifikovanje selektivnih ortosternih agonista ovog receptora, mada je došlo do određenog napretka u ovoj oblasti. Međutim, ciljanje pozitivnih alosternih modulatora (PAM) umesto ortosternih agonista obezbeđuje veće mogućnosti za identifikovanje molekula koji su isključivo selektivni u grupi mGluR.
mGluR4 PAM se pojavljuju kao obećavajući terapeutski agensi za lečenje motornih (i nemotornih) simptoma, kao i agens za modifikovanje bolesti, u slučaju Parkinsonove bolesti, putem nedopaminergičkog pristupa.
Parkinsonova bolest je progresivno neurodegenerativno oboljenje koje izaziva gubitak dopaminergičnih neurona u supstanciji nigra (SN). Jednu od posledica smanjenja količine dopamina u slučaju ovog oboljenja predstavlja niz motornih poremećaja, uključujući bradikinezu, akinezu, tremor, otežano hodanje i problemi s održavanjem ravnoteže. Ovi motorni poremećaji predstavljaju jasne znake Parkinsonove bolesti, mada postoje i brojni drugi nemotorni simptomi koji se dovode u vezu s ovim oboljenjem. U početnoj fazi bolesti, simptomi Parkinsonove bolesti efikasno se leče zamenom ili uvećanjem dopamina, korišćenjem agonista dopaminskog D2 receptora, levodope ili inhibitora monoaminske oksidaze B. Međutim, s napretkom bolesti ovi agensi postaju manje delotvorni u pogledu kontrole motoričkih simptoma. Pored toga, njihova upotreba je ograničena pojavom neželjenih dejstava, uključujući diskinezu indukovanu agonistom dopamina. Posledično, ostaje potreba za novim pristupima u lečenju Parkinsonove bolesti koji poboljšavaju delotvornost u pogledu kontrole motoričkih simptoma.
Aktivacija metabotropnog glutamatnog receptora 4 (mGluR4) je predložena kao potencijalni terapeutski pristup Parkinsonovoj bolesti. Član III grupe mGluRs, mGluR4 je pretežno presinaptički glutamatni receptor koji se eksprimira na nekoliko ključnih lokacija u bazalnim ganglijama koje kontrolišu pokrete. Aktivacija mGluR4 sa agonistima sklonoj III grupi smanjuje inhibitorni i ekscitatorni postsinaptički potencijal, verovatno smanjivanjem otpuštanja gama-aminobuterne kiseline (GABA) i glutamata, datim redosledom.
On naročitog je značaja potraga za novim lekovima koji ublažavaju motoričke simptome parkinsonizma i istovremeno smanjuju tekuću degeneraciju nigrostrijatalnih neurona. Ortosterni mGluR4 agonist L-AP4 prikazao je neuroprotektivna dejstva na Parkinsonovu bolest u 6-OHDA modelu glodara i prvo smanjenje nigrostrijatalne degeneracije pozitivnim alosternim modulatorom (-)-PHCCC kod miševa lečenih 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinom (MPTP). Ova istraživanja pružaju ubedljive prekliničke dokaze koji ukazuju na to da aktivatori mGluR4 predstavljaju validan pristup ne samo za simptomatično lečenje Parkinsonove bolesti već i za ulogu modifikatora bolesti s ovakvim indikacijama.
Neuroprotektivna dejstva selektivnih modulatora mGluR4 takođe su opisani u Neuroreport, 19 (4), 475-8, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 100 (23), 13668-73, 2003 i J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.
Anksiozni poremećaji nalaze se među najprevalentnijim psihijatrijskim poremećajima na svetu i komorbidni su s Parkinsonovom bolešću (Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24). Preterana glutamatergična neurotransmisija predstavlja važnu karakteristiku patofiziologije anksioznosti. Na osnovu presinaptičke lokalizacije mGluR4 u oblastima mozga uključenim u anksiozne poremećaje i poremećaje raspoloženja, kao i ublažavanje preterane ekscitabilnosti mozga, aktivatori mGluR4 možda predstavljaju novu generaciju anksiolitičkih lekova (Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).
Kompanija Addex u izveštaju iz 2010. objavila je da je ADX88178 aktivan u dva preklinička rodentna modela anksioznosti: test zakopavanja klikera kod miševa i test uzdignutog plus lavirinta (EPM) kod miševa i pacova. ADX88178 je takođe prikazao profil nalik anksiolitičkom prilikom EPM testa nakon oralne primene.
Za mGluR4 modulatore je takođe pokazano da utiču na suzbijanje depresije (Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004).
Pored toga, za mGluR4 modulatore je pokazano da učestvuju u inhibiciji lučenja glukagona (Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Stoga, ortosterni ili pozitivni alosterni modulatori mGluR4 imaju potencijal za lečenje dijabetesa tipa 2 pomoću svog hipoglikemijskog dejstva.
Štaviše, mGluR4 je pokazao da se eksprimira u ćelijskoj liniji karcinoma prostate Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009) ili kolorektalnog karcinoma (Cli. Cancer Research, 11 (9) 3288-95, 2005). Modulatori mGluR4 stoga potencijalno mogu imati i ulogu u lečenju karcinoma.
Ostala predložena dejstva mGluR4 PAM mogu se očekivati u lečenju emeze, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, anoreksije i autizma.
Jedinjenja formule I odlikuju dragocena terapeutska svojstva. Mogu se koristiti u lečenju i prevenciji poremećaja u vezi sa alosternim modulatorima mGluR4 receptora.
Najkompatibilnije indikacije za jedinjenja koja su alosterni modulatori mGluR4 receptora predstavljaju: Parkinsonova bolest, anksioznost, emeza, opsesivno-kompulsivni poremećaj, anoreksija, autizam, neuroprotekcija, karcinom, depresija i tip 2 dijabetesa.
Dokument WO 2011/128279 opisuje derivate ariletinila koji su korisni kao alosterični modulatori podtipa 5 metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR5). Dokument WO 2015/044075 opisuje derivate etinila korisne u obliku PAM mGluR4.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, na ova jedinjenja u obliku farmaceutski aktivnih supstanci, na procese njihove proizvodnje, kao i na pomenuta jedinjenja namenjena lečenju ili prevenciji poremećaja u vezi sa alosternim modulatorima mGluR4 receptora, kao što su: Parkinsonova bolest, anksioznost, emeza, opsesivno-kompulsivni poremećaj, autizam, karcinom, depresija i tip 2 dijabetesa i na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule I.
Štaviše, pronalazak uključuje sve racemske smeše, svih 30 njihovih odgovarajućih enantiomera i/ili optičkih izomera, ili analoge koji sadrže izotope vodonika, fluora, ugljenika, kiseonika ili azota.
Sledeće definicije opštih termina korišćenih za predmetni opis primenjuju se nezavisno od toga da li se dati termin pojavljuje sam ili u kombinaciji s drugim.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil“ označava zasićenu grupu sa ravnim ili razgranatim lancima koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Poželjne alkilne grupe su grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika.
Izraz „peto ili šestočlana heteroarilna grupa” izabran je iz
ili , pri čemu su ove heteroarilne grupe vezane za desni deo spiro grupe.
Niženavedena jedinjenja formule I mogu se dati u skladu sa prethodno datom definicijom:
Termin „farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli“ obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, sukcinska kiselina, tartar kiselina, metan-sulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina i slično.
Jedan primer izvođenja pronalaska čine jedinjenja formule IA
pri čemu
R<1>je niži alkil;
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru, na primer, sledeća jedinjenja:
(8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-spiro[heksahidropirimidin-6',1-tretralin]-2,4-dion
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-izokvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(5S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-etil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
Sledeći primer izvođenja pronalaska čine jedinjenja formule IB
pri čemu
R<1>je niži alkil,
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru, na primer, jedinjenja:
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil--spiro[heksahidropirimidin-6',1-indan]-2,4-dion ili
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-meti-spiro[6,7-dihidrociklopenta[b]piridin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
Sledeći primer izvođenja pronalaska čine jedinjenja formule IC
pri čemu
R<1>je niži alkil,
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru, na primer, sledeća jedinjenja:
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1'-metil-spiro[hroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro-[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
Sledeći primer izvođenja pronalaska čine jedinjenja formule ID
pri čemu
R<1>je niži alkil;
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru, na primer, sledeće jedinjenje:
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izohroman]-2,4-dion.
Sledeći primer izvođenja pronalaska čine jedinjenja formule IE
pri čemu
R<1>je niži alkil;
R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
ili
ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru, na primer, sledeća jedinjenja:
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
Dobijanje jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Sinteza jedinjenja iz pronalaska prikazana je na sledećoj šemi 1. Veštine potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi korišćeni u sledećim opisima postupaka imaju značaj u skladu s navodima ovog dokumenta.
Jedinjenja formule I mogu se proizvesti metodama navedenim u nastavku, metodama navedenim u primerima ili analognim metodama. Odgovarajući uslovi reakcije za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Sekvenca reakcije nije ograničena na onu koja je prikazana u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može biti slobodno izmenjena. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim postupcima datim dole, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
Predmetna jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti putem metoda poznatih u struci, na primer, putem varijante postupka opisanog u nastavku, a koji se sastoji od
a) alkilacije jedinjenja formule
sa R<1>-I u prisustvu NaH ili Cs2CO3u DMF jedinjenja formule
pri čemu je R<1>niži alkil, a preostali supstituenti su prethodno opisani, ili ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Priprema jedinjenja formule I detaljnije je opisana u šemi 1 i u primerima 1–17.
Jedinjenja opšte formule I mogu se dobiti, na primer, Sonogašira kuplovanjem odgovarajuće supstituisanog anilina ili aminopiridina 1 odgovarajuće supstituisanim arilacetilenom 2 radi dobijanja željenih etinilskih jedinjenja formule 3. Reakcijom etinilskih jedinjenja formule 3 sa odgovarajuće supstituisanim aminoesterom formule 4 sa fosgenom ili ekvivalentom fosgena, kao što su trifosgen ili karbonildiimidazol (CDI), u prisustvu ili odsustvu baze, poput trietilamina, u rastvaraču, kao što je DMF, toluen ili dioksan, dobijaju se željeni analozi ureje formule 5. Reakcijom ciklizacije jedinjenja formule 5 sa snažnom bazom, poput NaH ili KOtBu, u rastvaraču kao što su THF ili DMF, formiraju se željena pirimidin-2,4-dionska jedinjenja formule I-1. Uvođenjem R<2>supstituenata (R<2>= niži alkil) putem alkilacije formira se željeno etinil-fenilom, etinil-piridilom ili etinil-izotiazolilom supstituisano pirimidin-2,4-dionsko jedinjenje opšte formule I (šema 1).
Uopšteno govoreći, sekvenca koraka korišćenih za sintetizovanje jedinjenja formule I može se takođe modifikovati u određenim slučajevima.
Biološki testovi i podaci:
Utvrđivanje EC50vrednosti pomoću Ca2+ mobilizacije u in vitro testu rekombinantnog humanog mGlu4 eksprimiranog u ćelijama HEK293:
Dobijene su monoklonske ćelijske linije HEK-293 stabilno transfektovane pomoću cDNK kodranja za humani mGlu4 receptor; za rad s pozitivnim alosternim modulatorima mGluR4 (PAM) izabrana je ćelijska linija s niskim nivoima ekspresije receptora i niskom konstitutivnom aktivnošću receptora kako bi se obezbedila diferencijacija aktivnosti agonista naspram PAM. Ćelije su uzgajane u skladu sa standardnim protokolima (Freshney, 2000) u hranljivom medijumu Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) s visokom koncentracijom glukoze obogaćene 1 mM glutamina, 10% (vol/vol) zagrevanjem inaktivisanim telećim serumom, penicilinom/streptomicinom, 50 µg/ml higromicina i 15 µg/ml blasticidina (svi reagensi ćelijskih kultura i antibiotici iz kompanije Invitrogen, Bazel, Švajcarska).
Približno 24 časa pre eksperimenta, zasejano je 5x10<4>ćelija po udubljenju na ploču za uzorke sa 96 udubljenja sa prozirnim/crnim dnom i premazanim poli-D-lizinom. Ćelije su natopljene sa 2,5 µM Fluo-4AM u puferu za nalivanje uzoraka (1xHBSS, 20 mM HEPES) tokom 1 h na 37° C i isprane pet puta puferom za nalivanje uzoraka. Ćelije su prenete u uređaj Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Pariz, Francuska), a dodato je 11 polulogaritamskih serijskih rastvora ispitnog jedinjenja na 37° C, te su ćelije inkubirane 10–30 minuta uz onlajn-beleženje pojave fluorescencije. Nakon ovog preinkubacionog koraka, agonist (2S)-2-amino-4-fosfonobutanoinska kiseline (L-AP4) dodat je ćelijama u koncentraciji koja odgovara EC20, uz onlajn-beleženje pojave fluorescencije; u cilju beleženja svakodnevnih varijacija u odgovoru ćelija, momentalno je utvrđen EC20od L-AP4 pre svakog eksperimenta beleženjem krive odgovora na punu dozu L-AP4.
Odgovori su mereni kao vršne vrednosti povećanja fluorescencije minus bazalna vrednost (tj. fluorescencija bez dodavanja L-AP4), a zatim normalizovani na maksimalne efekte stimulacije dobijene pomoću zasićenih koncentracija L-AP4. Grafikoni su nacrtani sa % maksimalne stimulacije pomoću XLfit, programa za iscrtavanje krivulje koji iterativno predviđa podatke koristeći Levenberg–Markar algoritam (Levenburg Marquardt algorithm). U kompetitivnoj analizi s jednim mestom korišćena je jednačina y = A ((B-A)/(1+((x/C)D))), pri čemu je y % dejstva maksimalne stimulacije, A je minimalna vrednost y, B je maksimalna vrednost y, C je EC50, x je log 10 koncentracije kompetitivnog jedinjenja i D je nagib krivulje (Hilov koeficijent). Na osnovu ovih krivulja, izračunate su EC50(koncentracija leka pri čemu je ostvareno 50% maksimalne aktivacije receptora), Hilov koeficijent, kao i maksimalni odgovor u % dejstva maksimalne stimulacije dobijeni zasićenm koncentracijama L-AP4 (videti sliku 1).
Pozitivni signali dobijeni tokom ove preinkubacije pomoću jedinjenja PAM testa (tj. pre primene EC20koncentracije L-AP4) ukazivali su na aktivnost agonista, odsustvo takvih signala ukazivalo je na manjak aktivnosti agonista. Slabljenje signala primećenih nakon dodavanja EC20koncentracije L-AP4 ukazivalo je na inhibitornu aktivnost ispitnog jedinjenja.
Slika 1: Ilustracija eksperimentalnog prikaza skrining testa mGlu4 PAM Ca2+ mobilizacije i utvrđivanja vrednosti EC50i % Emax.
Spisak primera i podataka:
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena može da se obavlja i rektalno, npr. u obliku supozitorija ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se prerađivati farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci kao na primer u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Adjuvanti, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu se koristiti za injekciju vodenih rastvora soli rastvorljivih u vodi jedinjenja formule (I), ali po pravilu nisu neophodne. Odgovarajući nosači supozitorija su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Kao što je pomenuto ranije, medikamenti koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijent takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, kao i proces njihove proizvodnje, koji se sastoji od uvođenja jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i, po želji, jednu ili više terapeutski vrednih supstanci, u primenu u vidu galenskih doza zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Kao što je pomenuto ranije, upotreba jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenata korisnih za prevenciju i/ili lečenje gorenavedenih oboljenja takođe predstavlja objekt predmetnog pronalaska.
Doza može da varira unutar širokih granica, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Uopšteno, efiksna doza za oralnu ili parenteralnu primenu nalazi se između 0,01 mg/kg/dan – 20 mg/kg/dan, dok je doza od 0,1 mg/kg/dan – 10 mg/kg/dan poželjna za sve opisane indikacije. Prema tome, dnevna doza za odraslog čoveka težine 70 kg nalazi se između 0,7 mg – 1400 mg dnevno, poželjno između 7 mg i 700 mg dnevno.
Priprema farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska:
Tablete sledeće kompozicije se proizvode na uobičajeni način:
Proizvodni postupak
1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50 °C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; komprimovati odgovarajućom presom. Kapsule sledeće kompozicije se proizvode:
Proizvodni postupak
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.
Jedinjenje laktoze formule I i kukuruzni skrob se prvo mešaju u aparatu za mešanje, a zatim se prebacuju u mašinu za usitnjavanje. Smeša se vraća u aparat za mešanje; dodaje se talk i temeljno meša. Smeša se mašinski ubacuje u odgovarajuće kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.
Injekcioni rastvori sledeće kompozicije se proizvode:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I je rastvoreno u smeši polietilen-glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, napunjen u bočice uz odgovarajući višak, i sterilisan.
Eksperimentalna sekcija:
Primer 1
(8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak 1: 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin
Bis-(trifenilfosfin)-paladijum(II)dihlorid (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 ekviv.) rastvoren je u 100 ml THF. 2,6-difluoro-4-jodoanilin (15 g, 58,8 mmol) i fenilacetilen (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmol, 1,2 ekviv.) dodati su na sobnoj temperaturi. Trietilamin (29,8 g, 41 ml, 0,29 mol, 5 ekviv.), trifenilfosfin (617 mg, 2,35 mmol, 0,04 ekviv.) i bakar-(I)-jodid (112 mg, 0,58 mmol, 0,01 ekviv.) dodati su i smeša je mešana 1 sat na 60° C. Reakciona smeša je ohlađena i ekstrahovana pomoću zasićenog rastvora NaHCO3i dva puta pomoću etil-acetata. Organski slojevi su oprani tri puta vodom, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 40:60. Željeni 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin (12,6 g, 93% prinosa) dobijen je u obliku žute čvrste materije, MS: m/e = 230,1 (M+H<+>).
Korak br. 2: (R,E)-N-(6,7-dihidroizokvinolin-8(5H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
6,7-dihidroizokvinolin-8(5H)-on (1 g, 6,79 mmol) rastvoren je u 10 ml THF. Dodati su (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (CAS 196929-78-9) (1,24 g, 10,2 mmol, 1,5 ekviv.) i titanijum-(IV)-etoksid (4,65 g, 4,23 ml, 20,4 mmol, 3,0 ekviv.) i smeša je mešana 3 h na 65° C. Reakciona smeša je ohlađena i dodati su zasićeni rastvor NaHCO3i etil-acetat. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 10:90 do 100:0. Željeni (R,E)-N-(6,7-dihidroizokvinolin-8(5H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,02 g, 60% prinosa) dobijen je kao žuto ulje, MS: m/e = 251,2 (M+H<+>).
Korak br. 3: Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat
Metil-acetat (0,6 g, 0,375 ml, 8,15 mmol, 2 ekviv.) rastvoren je u 10 ml suvog THF, a rastvor je ohlađen na -70° C. LDA (2,0 M u THF/heptan/etilbenzen) (4,07 ml, 8,15 mmol, 2 ekviv.) dodat je kap po kap pri -75° C do -65° C, a smeša je mešana 30 minuta na -70° C. Hlorotitanijum triizopropoksid (4,25 g, 16,3 mmol, 4 ekviv.) rastvoren u 10 ml suvog THF dodat je kap po kap pri -75° C do -65° C, a smeša je mešana 30 minuta na -70° C. (R,E)-N-(6,7-dihidroizokvinolin-8(5H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Primer 1, korak 2) (1,02 g, 4,07 mmol) rastvoren u 10 ml suvog THF dodat je kap po kap pri -75° C do -65° C, a smeša je mešana 1 sat na -70° C. Zasićeni rastvor NaHCO3dodat je i smeša je mešana 10 minuta. Etil-acetat je dodat formiranoj suspenziji i smeša je mešana 10 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom dihlormetana i metanola u odnosu 100:0 do 90:10. Željeni metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (0,92 g, 70% prinosa) dobijen je kao žuto ulje, MS: m/e = 325,2 (M+H<+>).
Korak br.4: (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (Primer 1, korak 3) (920 mg, 2,84 mmol) rastvoren je u 10 ml MeOH i dodata je HCl (4N u dioksanu) (7,1 ml, 28,4 mmol, 10 ekviv.). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana i ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCO3i dva puta dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom metanola i dihlormetana u odnosu 0:100 do 20:80. Željeni (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (340 mg, 54% prinosa) dobijen je kao žuto ulje, MS: m/e = 221,2 (M+H<+>).
Korak br. 5: (S)-metil 2-(8-(3-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)ureido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat
2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin (Primer 1, korak 1) (360 mg, 1,57 mmol, 1,0 ekviv.) rastvoren je u DMF (4,0 ml) i CDI (255 mg, 1,57 mmol, 1,0 ekviv.) i dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 sat na 100° C. Smeši je dodat (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (Primer 1, korak 4) (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv.) i mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana pomoću izolute®. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 20:80 do 100:0. Željeni (S)-metil 2-(8-(3-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)ureido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (300 mg, 40% prinosa) dobijen je kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 476,3 (M+H<+>).
Korak br. 6: (S)-1'-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro [izokvinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-dion
(300 mg, 0,63 mmol) (S)-metil 2-(8-(3-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)ureido)-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-il) acetat (Primer 1, korak 5) rastvoren je u THF (3 ml) i natrijum-hidridu (60% u mineralnom ulju) (38 mg, 0,946 mmol, 1,5 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCO3i dva puta pomoću etil-acetata. Organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Željeni (S)-1'-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro [izokvinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-dion (240 mg, 86% prinosa) dobijen je kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 444,2 (M+H<+>).
Korak br. 7: (8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
(240 mg, 0,54 mmol) (S)-1'-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro [izokvinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-dion (Primer 1, korak 6) rastvoren je u DMF (2 ml) i cezijum-karbonatu (265 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekviv.) i jodometanu (115 mg, 51 μ1, 0,81 mmol, 1,5 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana pomoću izolute®. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 30:70 do 100:0. Željeni (8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metilspiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion (37 mg, 15 % prinosa) dobijen je kao svetložuto ulje, MS: m/e = 458,3 (M+H<+>).
Primer 2
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6',1-tretralin]-2,4-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta tečnost, MS: m/e = 220,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, počevši od 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on.
Korak 2: 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 231,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1 od 2,6-difluoro-4-jodoanilina i 3-etinilpiridina.
Korak br. 3: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6',1-tretralin]-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 458,2 (M+H+), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 2, korak 2) i (S)-metil 2-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) acetata (Primer 2, korak 1).
Primer 3
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6',1-indan]-2,4-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta tečnost, MS: m/e = 206,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2,3 i 4, počevši od 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona.
Korak br. 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6',1-indan]-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 444,2 (M+H+), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 2, korak 2) i (S)-metil 2-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetata (Primer 3, korak 1).
Primer 4
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidrociklopenta[b]piridin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-il) acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje, MS: m/e = 207,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, počevši od 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-ona.
Korak br. 2: (5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidrociklopenta[b]piridin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 444,2 (M+H+), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-il) acetata (Primer 4, korak 1).
Primer 5
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokvinolin-5-il) acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 221,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, počevši od 7,8-dihidrokvinolin-5(6H)-ona.
Korak br. 2: (5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 458,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokvinolin-5-il) acetata (Primer 5, korak 1).
Primer 6
(5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-izokvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-5-il) acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 221,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, počevši od 7,8-dihidroizokvinolin-5(6H)-ona.
Korak br. 2: (5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-izokvinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa pena, MS: m/e = 458,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-5-il) acetata (Primer 6, korak 1).
Primer 7
(5S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokvinazolin-5-il) acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 222,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2,3 i 4, počevši od 7,8-dihidro-6H-kvinazolin-5-ona.
Korak br. 2: (5S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 459,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokvinazolin-5-il) acetata (Primer 7, korak 1).
Primer 8
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1'-metil-spiro[hroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(4-aminohroman-4-il) acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 205,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2,3 i 4, počevši od hroman-4-ona.
Korak br. 2: (S)-1'-(2,6-difluoro-4-jodofenil)-3'-metil-1'H-spiro[hroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H, 5'H)-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 485,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-jodoanilina i (S)-metil 2-(4-aminohroman-4-il) acetata (Primer 8, korak 1).
Korak br. 2: (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1'-metil-spiro[hroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 460,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od (S)-1'-(2,6-difluoro-4-jodofenil)-3'-metil-1'H-spiro[hroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H, 5'H)-diona (Primer 8, korak 2) i 3-etinilpiridina.
Primer 9
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro-[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin-4-il) acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 223,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2,3 i 4, počevši od 2H-pirano[2,3−b]piridin-4(3H)-ona.
Korak br. 2: (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro-[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 460,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3−b]piridin-4-il)acetata (Primer 9, korak 1).
Primer 10
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6,4'-izohroman]-2,4-dion
Korak br.1: (S)-metil 2-(4-aminoizohroman-4-il)acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 222,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2,3 i 4, počevši od izohroman-4-ona.
Korak br. 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metilspiro[heksahidropirimidin-6,4'-izohroman]-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 460,3 (M+H+), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 2, korak 2) i (S)-metil 2-(4-aminoizohroman-4-il) acetata (Primer 10, korak 1).
Primer 11
(8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-etil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 472,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 7, počevši od (S)-1'-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro [izokvinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diona (Primer 1, korak 6) i jodoetana.
Primer 12
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Korak 1: 2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4 (5H)-on
6,7-Dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (CAS 912259-10-0) (1,46 g, 10,7 mmol) je rastvoren u THF (15 ml) i ohlađen na 0° C – 5° C. Natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (450 mg, 11,3 mmol, 1,05 ekv.) pažljivo je dodavan deo po deo, a smeša je mešana 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0° C – 5° C i dodat je (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan (2,28 ml, 2,15 g, 12,9 mmol, 1,2 ekv.), a smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je pažljivo ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCO3i dva puta pomoću etil-acetata. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Željeni 2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (kvantni prinos) dobijen je kao žuto ulje, MS: m/e = 267,2 (M+H<+>).
Korak br. 2: (S)-metil 2-(4-amino-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il) acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 341,2 (M+H<+>), koristeći hemiju sličnu onoj opisanoj u Primeru 1, korak 2, 3 i 4 počevši od 2 -((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (Primer 12, korak 1) mešanjem koraka odvajanja pomoću HCl samo 10 minuta umesto 1 sata.
Korak br. 3: (S)-1 '-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H-spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2', 6'(3'H, 5'H)-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena, MS: m/e = 577,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 5, 6 i 7, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (S)-metil 2-(4-amino-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il) acetata (Primer 12, korak 2).
Korak br. 4: (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena, MS: m/e = 447,2 (M+H<+>), koristeći hemiju sličnu onoj opisanoj u Primeru 1, korak 4 mešanjem reakcije tokom 16 sati na sobnoj temperaturi počevši od (S)-1 '-(2,6-difluoro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H-spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2', 6'(3'H, 5'H)-diona (Primer 12, korak 3).
Primer 13
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca, MS: m/e = 461,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 7 počevši od (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diona (Primer 12) i jodometana koristeći molekularno sito Reprosil Chiral NR® i rastvor heptana i etanola u odnosu 60:40 kao rastvarača za razdvajanje dva formirana izomera.
Primer 14
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca, MS: m/e = 461,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 7 počevši od (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diona (Primer 12) i jodometana koristeći molekularno sito Reprosil Chiral NR® i rastvor heptana i etanola u odnosu 60:40 kao rastvarača za razdvajanje dva formirana izomera.
Primer 15
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca, MS: m/e = 461,3 (M+H ), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 12, počevši od 5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4-on (CAS 115215-89-9), umesto 6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-ona.
Primer 16
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca, MS: m/e = 475,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 7, počevši od (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion (Primer 15) i jodometana koristeći molekularno sito (Reprosil Chiral NR i rastvor heptana i etanola u odnosu 60:40 kao rastvarača) za razdvajanje dva formirana izomera.
Primer 17
(4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena, MS: m/e = 475,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 7, počevši od (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion (Primer 15) i jodometana koristeći molekularno sito (Reprosil Chiral NR i rastvor heptana i etanola u odnosu 60:40 kao rastvarača) za razdvajanje dva formirana izomera.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I, pri čemu
    R<1>je niži alkil, pri čemu niži alkil označava alkilnu grupu koja ima od 1 do 7 atoma ugljenika; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; n je 0, 1 ili 2; V/U su nezavisni od svakog drugog O ili CH2,pri čemu V i U ne mogu istovremeno biti O; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  2. 2. Jedinjenje formule IA prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>je niži alkil; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
    ili
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  3. 3. Jedinjenja formule IA prema zahtevima 1 i 2, pri čemu su jedinjenja: (8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6’-heksahidropirimidin]-2’,4’-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-spiro[heksahidropirimidin-6,1’-tetralin]2,4-dion (5S)-3’-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinolin-5,6’-heksahidropirimidin]-2’,4’-dion (5S)-3’-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-izokvinolin-5,6’-heksahidropirimidin]-2’,4’-dion (5S)-3’-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[7,8-dihidro-6H-kvinazolin-5,6’-heksahidropirimidin]-2’,4’-dion (8S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-etil-spiro[6,7-dihidro-5H-izokvinolin-8,6’-heksahidropirimidin]-2’,4’-dion (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
  4. 4. Jedinjenje formule IB prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>je niži alkil; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
    ili
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  5. 5. Jedinjenje formule IB prema zahtevima 1 i 4, pri čemu su jedinjenja: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-spiro[heksahidropirimidin-6,1’-indan]2,4-dion (5S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[6,7-dihidrociklopenta[b]piridin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
  6. 6. Jedinjenje formule IC prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>je niži alkil; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
    ili
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  7. 7. Jedinjenje formule IC prema zahtevima 1 i 6, pri čemu su jedinjenja (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1'-metil-spiro[hroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro-[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
  8. 8. Jedinjenje formule ID prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>je niži alkil; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabrana od
    ili
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  9. 9. Jedinjenje formule ID prema zahtevima 1 i 8, pri čemu je jedinjenje: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-spiro[heksahidropirimidin-6,4’-izohroman]2,4-dion.
  10. 10. Jedinjenje formule IE prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>je niži alkil; R<2>je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; L je petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, odabana od
    ili
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  11. 11. Jedinjenje formule IE prema zahtevima 1 i 10, pri čemu su jedinjenja: (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H-ciklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-spiro[5,6,7,8-tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion ili (4S)-3'-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-spiro[5,6,7,8tetrahidrociklohepta[c]pirazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-dion.
  12. 12. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I kao što je definisano u nekom od zahteva 1 do 11, čiji postupak obuhvata a) alkilacije jedinjenja formule
    sa R<1>-I u prisustvu NaH ili Cs2CO3u DMF jedinjenja formule
    pri čemu je R<1>niži alkil, a preostali supstituenti su prethodno opisani, ili ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
  13. 13. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.
  14. 14. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za primenu u lečenju Parkinsonove bolesti, anksioznosti, emeze, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, autizma, karcinoma, depresije i dijabetesa tipa 2.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I kao što je definisamo u nekom od zahteva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
RS20190819A 2015-07-15 2016-07-11 Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora RS58929B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176854 2015-07-15
EP16739442.8A EP3322701B1 (en) 2015-07-15 2016-07-11 Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
PCT/EP2016/066393 WO2017009275A1 (en) 2015-07-15 2016-07-11 Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58929B1 true RS58929B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=53758003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190819A RS58929B1 (sr) 2015-07-15 2016-07-11 Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10189848B2 (sr)
EP (1) EP3322701B1 (sr)
JP (1) JP6761821B2 (sr)
KR (1) KR20180026438A (sr)
CN (1) CN107580598B (sr)
AR (1) AR105341A1 (sr)
AU (1) AU2016292863B2 (sr)
CA (1) CA2984711C (sr)
CL (1) CL2018000036A1 (sr)
CO (1) CO2017011174A2 (sr)
CR (1) CR20180022A (sr)
DK (1) DK3322701T3 (sr)
ES (1) ES2733468T3 (sr)
HR (1) HRP20191139T1 (sr)
HU (1) HUE045145T2 (sr)
IL (1) IL255096B (sr)
LT (1) LT3322701T (sr)
MA (1) MA42442B1 (sr)
MX (1) MX374409B (sr)
PE (1) PE20180356A1 (sr)
PH (1) PH12018500106A1 (sr)
PL (1) PL3322701T3 (sr)
PT (1) PT3322701T (sr)
RS (1) RS58929B1 (sr)
RU (1) RU2721776C9 (sr)
SI (1) SI3322701T1 (sr)
TR (1) TR201909160T4 (sr)
TW (1) TWI612962B (sr)
UA (1) UA120463C2 (sr)
WO (1) WO2017009275A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
WO2018015235A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
KR20210039368A (ko) 2018-07-26 2021-04-09 도메인 테라퓨틱스 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2024239979A1 (en) * 2023-03-10 2025-09-18 Brightseed, Inc. Compositions and methods for modulating stress and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875433B2 (en) 2002-08-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies and complementarity-determining regions binding to Ebola glycoprotein
PL1891075T3 (pl) 2005-05-24 2011-12-30 Merck Serono Sa Spiropochodne tricykliczne jako modulatory CRTH2
WO2008027466A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
KR20100033981A (ko) 2007-06-03 2010-03-31 벤더르빌트 유니버시티 벤즈아미드 대사성 글루타민산염 수용체5 양성 알로스테릭 조절자 및 이의 제조 및 사용방법
WO2009094755A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health Monoclonal antibodies for ebola and marburg viruses
JP5518899B2 (ja) 2009-01-19 2014-06-11 フォンダツィオネ・イルクス・カ’グランダ−オスペダレ・マジョーレ・ポリクリニコ 抗微生物活性を有するメラノコルチンアナログ
US9097713B2 (en) 2009-09-02 2015-08-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Usamrmc Monoclonal antibodies against glycoprotein of Ebola sudan boniface virus
RU2012114770A (ru) 2009-09-04 2013-10-10 Вандербилт Юниверсити АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
EP2702050B1 (en) 2011-04-26 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolidin-3-one derivatives
HRP20150555T1 (hr) 2011-04-26 2015-07-03 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati etinila kao pozitivni alosterijski modulatori za mglur5
WO2012162635A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110995C2 (uk) 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
AU2013292142B2 (en) 2012-07-17 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives
CN104718191B (zh) 2012-10-18 2016-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
MY171517A (en) 2012-10-18 2019-10-16 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
WO2014124560A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Mglur regulators
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EA029352B1 (ru) * 2013-09-25 2018-03-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
TWI649310B (zh) * 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物
AU2015218909A1 (en) 2014-02-19 2016-08-04 Emergent Biosolutions Canada Inc. Marburg monoclonal antibodies
HUE041392T2 (hu) 2014-02-25 2019-05-28 Hoffmann La Roche Etinil származékok
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
JP2017531642A (ja) 2014-10-03 2017-10-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー エボラ糖タンパク質に結合する抗体およびその使用
CN107207481B (zh) 2015-03-19 2020-03-03 豪夫迈·罗氏有限公司 作为mglur4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
WO2018015235A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MA42442A (fr) 2018-05-23
RU2018103944A3 (sr) 2019-12-13
AU2016292863A1 (en) 2017-11-02
CN107580598B (zh) 2020-11-13
US12006323B2 (en) 2024-06-11
CO2017011174A2 (es) 2018-01-31
TW201707705A (zh) 2017-03-01
RU2018103944A (ru) 2019-08-16
CL2018000036A1 (es) 2018-06-29
JP2018524305A (ja) 2018-08-30
US20210269452A1 (en) 2021-09-02
IL255096A0 (en) 2017-12-31
EP3322701A1 (en) 2018-05-23
MA42442B1 (fr) 2019-07-31
US20180134721A1 (en) 2018-05-17
CR20180022A (es) 2018-02-26
MX2018000592A (es) 2018-04-24
BR112017023084A2 (pt) 2018-07-10
PL3322701T3 (pl) 2019-09-30
ES2733468T3 (es) 2019-11-29
CA2984711A1 (en) 2017-01-19
LT3322701T (lt) 2019-07-10
AU2016292863B2 (en) 2020-03-05
RU2721776C2 (ru) 2020-05-22
CA2984711C (en) 2023-08-29
US10189848B2 (en) 2019-01-29
JP6761821B2 (ja) 2020-09-30
PH12018500106A1 (en) 2018-07-23
TWI612962B (zh) 2018-02-01
DK3322701T3 (da) 2019-07-08
PE20180356A1 (es) 2018-02-21
RU2721776C9 (ru) 2020-10-22
HUE045145T2 (hu) 2019-12-30
TR201909160T4 (tr) 2019-07-22
EP3322701B1 (en) 2019-05-01
PT3322701T (pt) 2019-06-28
HRP20191139T1 (hr) 2019-09-20
US20190119290A1 (en) 2019-04-25
MX374409B (es) 2025-03-04
WO2017009275A1 (en) 2017-01-19
UA120463C2 (uk) 2019-12-10
CN107580598A (zh) 2018-01-12
AR105341A1 (es) 2017-09-27
IL255096B (en) 2020-01-30
SI3322701T1 (sl) 2019-08-30
KR20180026438A (ko) 2018-03-12
US11034699B2 (en) 2021-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12006323B2 (en) Ethynyl derivatives
AU2015205661B2 (en) Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mGluR4 modulators
EP3049409A1 (en) Ethynyl derivatives
RS58208B1 (sr) Derivati etinila
AU2017299083B2 (en) Ethynyl derivatives
HK1246777B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物
HK1246777A1 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
BR112017023084B1 (pt) Derivados de etinila como moduladores de receptor de glutamato metabotrópico, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica