RS59007B1 - Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama - Google Patents

Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama

Info

Publication number
RS59007B1
RS59007B1 RS20190885A RSP20190885A RS59007B1 RS 59007 B1 RS59007 B1 RS 59007B1 RS 20190885 A RS20190885 A RS 20190885A RS P20190885 A RSP20190885 A RS P20190885A RS 59007 B1 RS59007 B1 RS 59007B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
halo
alkoxy
disease
hydroxy
Prior art date
Application number
RS20190885A
Other languages
English (en)
Inventor
David A Claremon
Lawrence Wayne Dillard
Chengguo Dong
Yi Fan
Lanqi Jia
Zhijie Liu
Stephen D Lotesta
Andrew Marcus
Suresh B Singh
Colin M Tice
Jing Yuan
Wei Zhao
Yajun Zheng
Linghang Zhuang
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52544571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59007(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vitae Pharmaceuticals Llc filed Critical Vitae Pharmaceuticals Llc
Publication of RS59007B1 publication Critical patent/RS59007B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na nove inhibitore gama receptora siročića (eng. „orphan“) koji su u vezi sa retinoinskom kiselinom ("RORγ" ili "ROR-gama"), postupke za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ove inhibitore, i njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih, metaboličkih, autoimunskih i drugih bolesti posredovanih sa RORγ.
STANJE TEHNIKE
[0002] Receptori siročići koji su u vezi sa retinoinskom kiselinom (RORs) su podfamilija transkripcionih faktora u superfamiliji nukleusnih receptora steroidnog hormona (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol.
2006, 16, 313-355). ROR familija se sastoji od ROR alfa (RORα), ROR beta (RORβ) i ROR gama (RORγ), pri čemu je svaki kodiran odvojenim genom (kod ljudi: RORA, RORB i RORC, redom; kod miša: rora, rorb i rorc, redom). RORs obuhvata četiri glavna domena koji su zajednički za većinu nuklearnih receptora: N-terminalni domen, visoko konzervisani DNK-vezujući domen (DBD) koji se sastoji iz dva motiva cinkanih prstiju, domen zgloba, i domen za vezivanje liganda (LBD). Svaki ROR gen generiše nekoliko izoformi, koje se razlikuju samo u njihovim N-terminalnim domenima. RORy ima dve izoforme: RORγ1 i RORγ2 (koja je takođe poznata pod imenom RORγt). RORγ se odnosi na RORγ1 i/ili RORγt. RORγ1 se eksprimira u različitim tkivima uključujući timus, mišić, bubreg i jetru, ali RORγt se isključivo eksprimira u ćelijama imunskog sistema, ima kritičnu ulogu u timopoezi i razvoju nekoliko sekundarnih limfnih tkiva, i ključni je regulator Thl7 ćelijske diferencijacije (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).
[0003] Thl7 ćelije su podset T pomoćničkih ćelija koje preferencijalno proizvode proinflamatorne citokine IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22. Th17 ćelije i njihovi efektorski molekuli, kao što su IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF i CCL20, su povezani sa patogenezom nekoliko autoimunskih i inflamatornih bolesti, kao što je reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, multiple skleroza, psorijaza, inflamatorna bolest creva, alergija i astma (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). Nedavna otkrića podržavaju ulogu IL17 i Th17 ćelija u patogenezi akni (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Th17 ćelije su takođe potentni induceri inflamacije koja je u vezi sa endometriozom, hroničnom inflamatornom bolesti (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113-7, doi: 10.1016/j.fertnsterc.2011.04.060, Epub 2011 May 20). Dodatno, Th17 ćelije imaju ključnu ulogu u mišjim autoimunskim modelima eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE), artritisa koji je indukovan kolagenom (CIA) i artritisa koji je indukovan adjuvansom (AIA) (Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26. Th17 ćelije su aktivirane tokom inflamatornih i u procesima autoimunske bolesti i odgovorne su za regrutovanje drugih inflamatornih ćelijskih tipova, posebno neutrofila, u posredovanju u patologiji u ciljnim tkivima (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485-517). Aberantna Th17 ćelijska funkcija je uključena u različitim autoimunskim bolestima, uključujući multiple skerozu i reumatoidni artritis. Veruje se da se autoimunska bolest javlja iz narušavanja ravnoteže između efektorskih i regulatornih T ćelija (Solt et al., 2012, ACS Chem. Biol., 7:1515-1519, Epub 2012 July 9). Značaj RORγt za diferencijaciju Th17 ćelija i patogenu ulogu Th17 ćelija dokazuje činjenica da RORγt-deficijenti miševi imaju jako malo Th17 ćelija i imaju manje ozbiljne simptome EAE (Ivanov et al., 2006, Cell, 126:1121-1133).
[0004] Cirkadijalni ritmovi su dnevni ciklusi promena u ponašanju i fizioloških promena koji se regulišu endogenim cirkadijalnim satovima. Brojna ispitivanja su uspostavila vezu između funkcije i ekspresije nuklearnog receptora (uključujući RORγ), cirkadijalnog regulatornog sklopa, i regulacije različitih fizioloških procesa (Jetten (2009) op. cit.).
[0005] Sindrom opstruktivne apneje u snu (OSAS) je hronična inflamatorna bolest koja je regulisana od strane T limfocita. OSAS pacijenti imaju značajno povećanje u zastupljenosti perifernih Th17 ćelija, IL-17 i nivoa RORγt (Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31).
[0006] Brojna ispitivanja su obezbedila dokaz za ulogu RORs u kanceru. Miševi koji su deficijentni u ekspresiji RORγ pokazuju visoku učetalost limfoma timusa koji često metastaziraju na jetri i slezini. Pokazano je da se visoka ekspresija gena povezanih sa Th17 (uključujući RORy) i visoki nivoi Th17 ćelija u mikrookruženju tumora nalaze u korelaciji sa slabom prognozom kod različitih kancera, uključujući pluća, želudac, grudi i kancer debelog creva (Tosolini et al., 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol.1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his.12156, Epub 2013 Jun 6).
[0007] RORγ je takođe identifikovan da ima regulatornu ulogu u homeostazi lipida/glukoze, i uključen je u metaboličkom sindromu, gojaznosti (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), hepatosteatozi, insulinskoj rezistenciji i dijabetesu.
[0008] Dalja podrška za ulolgu RORγ u patogenezi inflamatornih, metaboličkih, cirkadijalnog efekta, kancera, i autoimunskih bolesti i poremećaja mogu da se nađu u sledećim referencama: Chang et al., 2012, J. Exp. Farmacol., 4:141-148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167-1171; Solt et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211.
[0009] U pogledu uloge koji RORγ ima u patogenezi bolesti, inhibicija aktivnosti RORγ i Th17 ćelijske diferencijacije i aktivnosti, uključujući proizvodnju IL17, će biti od značajne terapeutske koristi. Prema tome, poželjno je da se pripreme jedinjenja koja inhibiraju aktivnost RORγ i stoga su korisni u lečenju inflamatornih, autoimunskih, metaboličkih, cirkadijalnog efekta, kancera, i drugih bolesti koje su posredovane sa RORγ, kao što su npr., astma, atopijski dermatitis, akne, Kronova bolest, regionalni enteritis, ulcerativni kolitis, Sjogrenov sindrom, uveitis, Behetova bolest, dermatomiozitis, multiple skleroza, ankilozirajući spondilitis, sistemski lupus eritematozus, skleroderma, psorijaza, psorijazni artritis, astma koja je rezistentna na steroid i reumatoidni artritis.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] Pronađeno je da su ovde opisana jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, efikasni inhibitori RORγ (videti npr., Tabela 2). Takva jedinjenja uključuju jedinjenja sa Formulom (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaka od R<2>, R<3>, R<4>, X, L<1>, n, m, Cy<1>, i Cy<2>su kao što je ovde definisano i opisano.
[0011] Obezbeđena jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, su inverzni agonisti ili antagonisti RORγ i korisni su za lečenje različiih bolesti, poremećaja ili stanja. Takve bolesti, poremećaji, ili stanja uključuju ona koja se ovde opisuju.
[0012] Obezbeđena jedinjenja mogu da se koriste zasebno (tj., kao monoterapija) ili kombinovano sa jednim ili više drugih terapeutskim sredstvom koje je efikasno za lečenje bilo kojih ovde opisanih indikacija.
DETALJNI OPIS ODREĐENIH IZVOĐENJA
1. Opšti opis jedinjenja iz pronalaska
[0013] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, monociklični cikloalkil, monociklični heterociklil, ili (C1-C6)alkil, pri čemu (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od hidroksi, halo, i cijano;
R<4>je vodonik, (C1-C3)alkil, ili =O;
X je -C(O)NH-ili -NHC(O)-;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
L<1>je odsutan ili je SO2ili CR<7>R<8>;
Cy<1>je odsutan ili je izabran od (C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, aril, heteroaril, heterociklil, i cikloalkil, pri čemu aril, heteroaril, heterociklil, i cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno izabrane od R<5>;
Cy<2>je odsutan ili je izabran od (C1-C6)alkoksikarbonil, fenil(C1-C3)alkoksikarbonil, halofenil(C1-C3)alkoksikarbonil, aril, heteroaril, monocikličnog cikloalkila, i monocikličnog heterociklila, pri čemu aril, heteroaril, monociklični cikloalkil, i monociklični herterociklil su svaki opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od R<6>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od halo, cijano, nitro, amino, hidroksi, karboksi, (C1-C6)alkil, heterociklil, hidroksi(C1-C6)alkil, CO2H, (CH2)1-3COOH, (C1-C3)alkilkarboniloksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, (C4-C7)cikloalkilalkil, (C2-C6)alkenil, halo(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C6)cikloalkil(C2-C4)alkinil, halo(C1-C6)alkil, halo(C3-C6)cikloalkil, halo(C4C7)cikloalkilalkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkoksi, (C4-C7)cikloalkilalkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, halo(C3-C6)cikloalkoksi, halo(C4-C7)cikloalkilalkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C3-C6)cikloalkitio, (C4-C7)cikloalkilalkiltio, halo(C1-C6)alkiltio, halo(C3-C6)cikloalkitio, halo(C4-C7)cikloalkilalkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C3-C6)cikloalkilsulfinil, (C4-C7)cikloalkilalkilsulfinil, halo(C1-C6)alkilsulfonil, halo(C3-C6)cikloalkilsulfinil, halo(C4-C7)cikloalkilalkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C3-C6)cikloalkilsulfonil, (C4-C7)cikloalkilalkilsulfonil, halo(C1-C6)alkilsulfonil, halo(C3-C6)cikloalkilsulfonil, halo(C4-C7)cikloalkilalkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C3)alkoksi(C1-C3)alkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil, di(C1-C6)alkilaminosulfonil, heterociklilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, aril, heteroaril, okso, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil amino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, di(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilhidroksikarbonil, (C1-C6)alkilhidroksi(C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkilkarbonil, (C3-C6)cikloalkilaminokarbonil, {(C3-C6)cikloalkil} {(C1-C6)alkil}aminokarbonil, di(C3-C6)cikloalkilaminokarbonil, (C3-C6)cikloalkilaminosulfonil, {(C3-C6)cikloalkil} {(C1-C6)alkil}aminosulfonil, di(C3-C6)cikloalkilaminosulfonil, cijano(C1-C6)alkil, aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, {(C3-C6)cikloalkil}{(C1-C6)alkil}aminokarbonil(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil(C4-C6)heterociklil](C1-C6)alkil, i di(C3-C6)cikloalkilaminokarbonil(C1-C6)alkil; i R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, (C1-C3)alkil, hidroksi(C1-C3)alkil, mono(C1-C3)alkilamino, di(C1-C3)alkilamino, CO2H, (CH2)1-3COOH, monociklični heterociklil, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkil(C1-C3)alkoksikarbonil, halofenil, halofenil(C1-C3)alkil, ili hinolin-2(1H)on-4il-metil; ili R<7>i R<8>, zajedno sa ugljenikovim atomom za koga su vezani, obrazuju 3-do 6-člani cikloalkil ili heterociklil.
2. Jedinjenja i definicije
[0014] Termini "halo" i "halogen" kao što se ovde koriste se odnose na atom koji je izabran iz fluora (fluoro, -F), hlora (hloro, -Cl), broma (bromo, -Br), i joda (jodo, -I).
[0015] Termin "alkil", koji se koristi zasebno ili kao deo većeg ostatka kao što je npr., "haloalkil", označava zasićeni monovalentni pravi ili razgranati radikal ugljovodonika koji ima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, 1-10 ugljenikovih atoma, i uključuje, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slično. "Monovalentni" označava da je vezan za ostatak molekula na jednoj tački.
[0016] Termin "haloalkil" ili "halocikloalkil" uključuje mono, poli, i perhaloalkilne grupe pri čemu su halogeni nezavisno izabrani od fluora, hlora, i broma.
[0017] Termini "cikloalkilni" i "cikloalifatični", kada se koriste zasebno ili kao deo većeg ostatka grupe, se odnose na zasićeni ciklični alifatični monociklični ili biciklični sistem prstena, kao što se ovde opisuje, koji ima od, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Monociklične cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, i ciklooktil. Podrazumeva se da kada je navedeno, opcioni supstituenti na cikloalkilnoj ili cikloalifatičnoj grupi mogu da se nalaze na bilo kom položaju koji može da se supstituiše i, uključuju, npr., položaj na kome je vezana cikloalkilna ili cikloalifatična grupa.
[0018] Termin "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", ili "karbociklični" koji se koriste zasebno ili kao deo veće grupe se odnose na zasićeni, parcijalno zasićeni, ili aromatični sistem prstena koji obuhvata sve ugljenikove atome koji imaju, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ukupno 3 do 10 članova prstena. Podrazumeva se da kada je naznačeno, opcioni supstituenti na karbociklu, karbociklilu, karbociklo, ili karbocikličnom mogu da se nalaze na bilo kom položaju koji može da se supstituiše i, uključuju, npr., položaj na kome se nalazi cikloalkil.
[0019] Termin "aril" koji se koristi zasebno ili kao deo većeg ostatka kao u "aralkil", "aralkoksi", ili "arilokialkil", se odnosi na aromatični karbociklični sistem prstena koji ima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ukupno 6 do 10 čanova u prstenu. Termin "aril" može naizmenično da se koristi sa terminom "arilni prsten", "arilna grupa", "arilni ostatak," ili "arilni radikal". U određenim izvođenjima iz predmetnog prikaza, "aril" se takođe odnosi na aromatični sistem prstena koji uključuje, ali nije ograničen na, fenil (skraćeno sa "F"), naftil i slično. Podrazumeva se da kada je naznačeno, opcioni supstituenti na svakoj arilnoj grupi mogu da se nalaze na bilo kom položaju koji može da se supstituiše i, uključuje, npr., položaj na kome je vezan aril.
[0020] Termin "heteroaril" koji se koristi zasebno ili kao deo većeg ostatka kao u "heteroarilalkil", "heteroarilalkoksi", ili "heteroarilaminoalkil", se odnosi na 5-10 -člani aromatični radikal koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su izabrani od N, O, i S i uključuje, na primer, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, isoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, i pteridinil. Termin "heteroaril" može da se koristi naizmenično sa terminima "heteroarilni prsten", "heteroarilna grupa", ili "heteroaromatična". Termini "heteroaril" i "heteroar-", kao što se ovde koristi, takođe uključuje grupe u kojima je heteroaromatični prsten spojen sa jednim ili više arilnim prstenovima, gde je radikal ili tačka vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju indolil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, hinazolinil, i hinoksalinil. Heteroarilna grupa može da bude monoili biciklična. Podrazumeva se da kada je naznačeno, opcioni supstituenti na heteroarilnog grupi mogu da se nalaze na bilo kom položaju koji može da se supstituiše i, uključuju, npr., položaj na kome je vezan heteroaril.
[0021] Termin "heterociklil" označava 4-, 5-, 6-i 7-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji su nezavino izabrani od N, O, i S. Termin "heterocikl", "heterociklil", "heterociklilni prsten", "heterociklična grupa", "heterociklični ostatak", i "heterociklični radikal", su ovde korišćeni naizmenično. Heterociklični prsten može da bude vezan za njegovu vezujuću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji za rezultat ima stabilnu strukturu. Primeri takvih zasićenih ili parcijalno nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, terahidropiranil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, morfolinil, dihidrofuranil, dihidropiranil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, dihidropirimidinil, i tetrahidropirimidinil. Heterociklična grupa može da bude mono-ili biciklična. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, biciklične heterociklil grupe uključuju, npr., nezasićene heterociklične radikale kombinovane sa drugim nezasićenim heterocikličnim radikalom ili aromatičnim ili heteroarilnim prstenom, kao što je na primer, tetrahidronaftiridin, indolinon, dihidropirolotriazol, imidazopirimidin, hinolinon, dioksaspirodekan. Takođe se podrazumeva da kada je naznačeno, opcioni supstituenti na heterociklil grupi mogu da se nalaze na bilo kom položaju koji može da se supstituiše i, uključuju, npr., položaj na kome je vezan heterociklil.
[0022] Kao što se ovde koristi termini "subjekat" i "pacijent" mogu da se koriste naizmenično, i označavaju sisara kome je potreban tretman, npr., kućne životinje (npr., pse, mačke, i slično), domaće životinje (npr., krave, svinje, konje, ovde, koze i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci i slično). Obično, subjekat je čovek kome je potreban tretman.
[0023] Neka od prikazanih jedinjenja mogu da postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Stereoizomeri su jedinjenja koja se razlikuju samo u njihovom prostornom aranžmanu. Enantiomeri su parovi stereoizomera čije slike u ogledalu ne mogu da se preklope, najviše uobičajeno zbog toga što oni sadrže asimetrično supstituisani atom ugljenika koji deluje kao hiralni centar. "Enantiomer" označava jedan od para molekula koje su slike u ogledalu jedan drugog i ne mogu da se preklope. Diastereoizomeri su stereoizomeri koji sadrže dva ili više asimetrično supstituisana atoma ugljenika. Simbol "*" u strukturnoj formuli predstavlja prisustvo hiralnog ugljenikovog centra. "R" i "S" predstavlja konfiguraciju supstituenata oko jednog ili više hiralnih ugljenikovih atoma. Prema tome, "R*" i "S*" označavaju relativne konfiguracije supstituenata oko jednog ili više hiralnih ugljenikovih atoma.
[0024] "Racemat" ili "racemska smeša" označava jedinjenje ekvimolarnih količina dva enantiomera, pri čemu takve smeše ne ispoljavaju optičku aktivnost, tj., ne obrću ravan polarizovane svetlosti.
[0025] "Geometrijski izomer" označava izomere koji se razlikuju u orijentaciji atoma supstituenata koji je u vezi sa ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom, sa cikloalkilnim prstenom, ili za premošćeni biciklični sistem. Atomi (koji nisu H) na svakoj strani ugljenik-ugljenik dvostruke veze mogu da budu u E (supstituenti su na suprotnim stranama ugljenik-ugljenik dvostruke veze) ili Z (supstituenti su orijentisani na istoj strani) konfiguraciji. "R," "S," "S*," "R*," "E," "Z,""cis," i "trans," ukazuju na konfiguracije u odnosu na jezgro molekula.
[0026] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se pripreme kao individualni enantiomeri ili pomoću enantiospecifične sinteze ili da se razdvoje iz smeše koja je obogaćena enantiomerima. Uobičajeni postupci razdvajanja uključuju obrazovanje soli slobodne baze svakog izomera para enantiomera upotrebom optički aktivne kiseline (koje prati frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne baze), obrazovanje soli od kiselog oblika od svakog enantiomera od enantiomernog para upotrebom optički aktivnog amina (koje prati frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne kiseline), obrazovanje estra ili amida od svakog enantiomera od enantiomernog para upotrebom optički čiste kiseline, amina ili alkohola (koje prati razdvajanje hromatografijom i uklanjanje hiralnog dodatka), ili razdvajanje enantiomerne smeše ili polaznog materijala ili konačnog proizvoda upotrebom različitih dobro poznatih hromatografskih postupaka.
[0027] Kada je stereohemija prikazanog jedinjenja imenovana ili je prikazana strukturom, imenovani ili prikazani stereoizomer je najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99.9% u odnosu na masu čist u odnosu na druge steroizomere. Kada je jedan stereoizomer imenovan ili je prikazan strukturom, prikazani ili imenovani stereoizomer je najmanje 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99.9% optički čist u odnosu na masu. Procenat optičke čistoće u odnosu na masu je odnos mase enantiomera u odnosu na masu enantioizomera plus masa njegovog optičkog izomera.
[0028] Kada je prikazano jedinjenje imenovano ili je prikazano strukturom bez ukazivanja na stereohemiju, i jedinjenje ima najmanje jedan hiralni centar, podrazumeva se da ime ili stuktura obuhvata jedan enantiomer jedinjenja koji je oslobođen od odgovarajućeg optičkog izomera, racemsku smešu jedinjenja i smešu obogaćenu jednim enantiomerom u odnosu na njegov odgovarajući optički izomer.
[0029] Kada je prikazano jedinjenje imenovano ili je prikazano strukturom bez ukazivanja na stereohemiju i ima najmanje dva hiralna centra, podrazumeva se da ime ili struktura obuhvata diastereoizomer koji je oslobođen od drugih diastereoizomera, par diastereoizomera koji je oslobođen od drugih parova diastereoizomera, smeše diastereoizomera, smeše diastereoizomernih parova, smeše diastereoizmera u kojima je jedan diastereoizmer obogaćen u odnosu na drugi diastereoizomer(e) i smeše diastereoizomernih parova u kojima je jedan diastereoizomerni par obogaćen u odnosu na drugi stereoizomerni par(ove).
[0030] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se nalaze u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u lekovima, soli jedinjenja iz pronalaska se nazivaju netoksične "farmaceutski prihvatljive soli." Farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli.
[0031] Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magNezijumove, dietanolaminske, n-metil-D-glukaminske, L-lizin, L-arginin, amonijum, etanolamin, piperazin i trietanolamin soli.
[0032] Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju, npr., acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, karbonat, citrat, dihidrohlorid, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrobromid, hidrohlorid, malat, maleat, malonat, mezilat, nitrat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, i tozilat.
3. Opis primera jedinjenja
[0033] Ovde je opisano jedinjenje Formule (I),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su promenljive kao što je gore opisano.
[0034] Ovde je takođe opisano, jedinjenje Formule (I) je Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (II) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0035] Ovde je takođe opisano, jedinjenje Formule (I) je Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (III) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0036] U izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje, jedinjenje Formule (I) je Formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (IV) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0037] U daljem izvođenju, jedinjenje Formule (I) je Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (V) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0038] U daljem izvođenju, jedinjenje Formule (I) je Formule (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (VI) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0039] U daljem izvođenju, jedinjenje Formule (I) je Formule (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive u strukturnoj Formuli (VII) su kao što je opisano za Formulu (I).
[0040] Kao što se ovde opisuje, R<2>i R<3>u Formulama (I) do (VII) su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, ili (C1-C3)alkil, pri čemu su preostale promenljive kao što je opisano u Formuli (I).
[0041] Kao što se ovde opisuje, Cy<2>u Formulama (I) do (VII) je prisutan i izabran je iz aril, heteroaril, monocikličnog cikloalkila, i monocikličnog heterociklila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<6>, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) ili prethodnim izvođenjima.
[0042] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, Cy<2>u Formulama (I) do (VII) je fenil, pirimidinil, cikloheksil, ili piridinil, od kojih su svaki opciono supstituisani sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od R<6>, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0043] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, Cy<1>u Formulama (I) do (VII) je fenil, piperidinil, tetrahidro-2H-tiopiranil 1,1-dioksid, piridinil, piperazinil, azetidinil, imidazolil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, piridazinil, pirazolil, pirolidinil, cikloheksil, morfolinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 1,2,3,4-tetrahidro1,8-naftiridinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili imidazo[1,2-a]pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od R<5>, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0044] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, Cy<1>u Formulama (I) do (VII) je fenil, piperidinil, tetrahidro-2H-tiopiranil 1,1-dioksid, piridinil, piperazinil, azetidinil, imidazolil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, piridazinil, pirazolil, pirolidinil, cikloheksil, morfolinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 1,2,3,4-tetrahidro1,8-naftiridinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili imidazo[1,2-a]pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<5>, pri čemu najmanje jedna R<5>je (C1-C3)alkilsulfonil ili (C1-C3)alkilaminosulfonil, i pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0045] Kao što je ovde opisano, R<2>u Formulama (I) do (VII) je (C1-C3)alkil; n je 1 ili 2; i Cy<1>je fenil, piridinil, ili piperidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od R<5>, pri čemu najmanje jedna R<5>je (C1-C3)alkilsulfonil ili (C1-C3)alkilaminosulfonil, i pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0046] Kao što je ovde opisano, Cy<2>u Formulama (I) do (VII) je cikloheksil opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od R<6>, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0047] Kao što je ovde opisano, R<5>je izabrana od halo, (C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, cijano, hidroksi(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, okso, hidroksi, (C1-C3)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C3)alkilkarbonil, (C1-C3)alkilhidroksikarbonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, (C1-C3)alkilaminokarbonil, di(C1-C3)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, [(C1-C3)alkil(C4-C6)heterociklil](C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil; i R<6>je izabran od halo, (C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, cijano, hidroksi(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, okso, hidroksi, aril(C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil, heteroaril, i (C1-C3)alkoksikarbonil, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0048] Alternativno, R<5>je izabran od halo, (C1-C3)alkoksi, hidroksi, (C1-C3)alkil, hidroksi(C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, di(C1-C3)alkilamino(C2-C6)alkoksi, [(C1-C3)alkil(C4-C6)heterociklil] (C1-C3)alkil, okso, (C1-C3)alkilkarbonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, (C1-C3)alkilsulfonil, i cijano; i R<6>je izabran od halo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, cijano, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil, 2-metil-2H-tetrazolil, hidroksi(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i u osmom, devetom, desetom, jedanaestom, dvanaestom, trinaestom, ili četrnaestom izvođenju. U drugoj alternativi, R<5>je izabran od halo, cijano, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, i (C1-C3)alkilsulfonil; i R<6>je izabran od halo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, cijano, (C1-C3)alkoksikarbonil, 2-metil-2Htetrazolil, i halo(C1-C3)alkoksi, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0049] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, Cy<1>u Formulama (I) do (VII) je R<10>je (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkilamino; i Z je CH ili N, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0050] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, Cy<2>u Formulama (I) do (VII) je
ili
R<12>je (C1-C3)alkoksikarbonil, halo, dihalo, (C1-C3)alkoksi, ili halo(C1-C3)alkil; R<13>je halo ili halo(C1-C3)alkil; i R<14>je halo, cijano, halo(C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkoksi, ili 2-metil-2H-tetrazolil, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0051] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, R<12>do R<14>su svaka CF3, pri čemu su ostatak promenljivih kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0052] U daljem izvođenju i ovde opisanim karakteristikama, R<2>u Formulama (I) do (VII) je izopropil i ostatak promenljivih su kao što je opisano u Formuli (I) i prethodnim izvođenjima.
[0053] Takođe ovde opisano, jedinjenje Formule (I) je Formule (X):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L<1>je odsutan; Cy<1>je fenil opciono supstituisan sa SO2(C1-C3)alkil ili SO2(C1-C3)alkilamino; n je 0 ili 1; R<4>je vodonik ili (C1-C3)alkil; R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili (C1-C6)alkil; m je 0 ili 1; i Cy<2>je fenil ili cikloheksil, svaki opciono supstituisan sa halo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkil, halo, ili CN.
[0054] Specifični primeri jedinjenja iz pronalaska su obezbeđeni u PRIKAZU PRIMERA. Farmaceutski prihvatljive soli kao i neutralni oblici ovih jedinjenja su uključeni u pronalazak.
[0055] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta (npr., čoveka) koji ima poremećaj koji je posredovan sa RORγ koji obuhvata korak ordiniranja pacijentu efikasne količine jedinjenja sa bilo kojim ovde opisanim jedinjenjem, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kompozicijom.
4. Upotrebe, formulacija i ordiniranje
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0056] Pronalazak opisuje postupak za lečenje subjekta (npr., čoveka) sa poremećajem koji je posredovan sa RORγ upotrebom kompozicije koja obuhvata jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljivi nosač, adjuvans, ili nosač. U nekim izvođenjima, količina jedinjenja Formule (I) u obezbeđenoj kompoziciji je takva da je efikasna kao inverzni agonist ili antagonist prema RORγ u biološkom uzorku ili u subjektu. U određenim izvođenjima, obezbeđena kompozicija je formulisana za ordiniranje subjektu kome je potrebna takva kompozicija. U nekim izvođenjima, obezbeđena kompozicija je formulisana za oralno ordiniranje subjektu.
[0057] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosač, adjuvans, ili nosač" se odnosi na netoksični nosač, adjuvans, ili nosač koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi ili nosači koji mogu da se koriste u kompozicijama iz ovog prikaza uključuju, ali nisu ograničeni na, izmenjivače jona, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, proteine iz seruma, kao što je albumin iz humanog seruma, supstance pufera kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance zasnovane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilenblok polimeri, polietilen glicol i lanolin.
[0058] Ovde opisane kompozicije mogu da se ordiniraju oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili pomoću implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno" kao što se ovde koristi uključuje subkutane, intravenozne, intramuskularne, intra-artikularne, intra-sinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatičke, intralezionalne i intrakranijalnu injekciju ili postupke infuzije.
[0059] Tečni dozni oblici za oralno ordiniranje uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u stanju tehnike kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno, ulje semena pamuka, kikiriki, kukuruz, klica, maslina, ricinusa, i susamova ulja), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Osim inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspenziju, zaslađivače, i sredstva za davanje mirisa.
[0060] Preparati da davanje injekcijom, na primer, sterilne injektabilne suspenzije u ulju ili vodi mogu da budu formulisane u skladu sa poznatim stanjem tehnike upotrebom odgovarajućih sredstava za disperziju ili vlaženje i sredstava za suspenziju. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Između prihvatljivih nosača i rastvarača koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida.
Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Za ovu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono-ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina su korišćene u pripremi injekcija.
[0061] Injektabilne formulacije mogu da budu sterilizovane, na primer, ceđenjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili uključivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu da se rastvore ili rasprše u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0062] Da bi se produžio efekat obezbeđenog jedinjenja, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvorljiv u vodi. Brzina aporpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno ordiniranog oblika jedinjenja je postignuta rastvaranjem ili suspenzijom jedinjenja u uljanom nosaču. Injektabilni depot oblici su napravljeni obrazovanjem mikroinkapsuliranih matriksa jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što su polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirodi određenog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja jedinjenja može da bude kontrolisana. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ilitioestre) i poli(anhidride). Depot injektabilne formulacije se takođe pripremaju zadržavanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibilne sa tkivima u telu.
[0063] Čvrsti dozni oblici za oralno ordiniranje uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) sredstvima za punjenje ili dopunjavanje kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, b) sredstva za povezivanje kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživače kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar--agar, kalcijum karbonat, skrob iz krompira ili tapioka, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) rastvor koji zadržava agense kao što je parafin, f) sredstva za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) absorbenti kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikante kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može da sadrži sredstva za puferovanje.
[0064] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao sredstva za punjenje u mekim i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili šećer iz mleka kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu da se pripreme sa oblaganjima i omotačima kao što su enterična sredstva za oblaganje i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u oblasti farmaceutskog formulisanja. Oni mogu po potrebi da sadrže sredstva za zatamnjivanje i mogu takođe da budu od kompozicije od koje oslobađaju samo aktivni sastojak(e), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri umetnutih kompozicija koji mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao sredstva za punjenje u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama sa punjenjem upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili šećer iz mleka kao što su polietilen glikoli sa visokom molekulskom masom i slično.
[0065] Obezbeđena jedinjenja mogu takođe da budu u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što je naznačeno gore u tekstu. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu da se pripreme sa sredstvima za oblaganje i omotačima kao što su enterična sredstva za oblaganje, sredstva za oblaganje za kontolisanje oslobađanja i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u oblasti farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozi oblici mogu takođe da obuhvataju, kao što je u normalnoj praksi, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju, kapsula tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da obuhvataju sredstva za puferovanje. Oni mogu opciono da sadrže sredstva za zatamnjivanje i takođe može da bude od kompozicije od koje oslobađaju samo aktivni sastojak(e), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri ugrađenih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju include polimerne supstance i voskove.
[0066] Dozni oblici za topikalno ili transfermalno ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima koji mogu da budu potrebni. Formulacija za oči, kapi za uši, i kapi za oči se takođe razmatraju da su obuhvaćeni obimom pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost u obezbeđivanju kontrolisane isporuke jedinjenja u telu. Takvi dozni oblici mogu da se naprave rastvaranjem ili disperzijom jedinjenja u odgovarajući medijum. Takođe mogu da se koriste pojačivači apsorpcije da bi se povećao fluks jedinjenja preko kože. Brzina može da bude kontrolisana ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu.
[0067] Farmaceutski prihvatljive kompozicije koje su ovde obezbeđene provided mogu da budu formulisane za oralno ordiniranje. Takve formulacije mogu da se ordiniraju sa ili bez hrane. U nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog prikaza se ordiniraju bez hrane. U drugim izvođenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog prikaza se ordiniraju sa hranom.
[0068] Količina obezbeđenih jedinjenja koja može da se kombinuje sa materijalima nosača da e proizvede kompozicija u jediničnom doznom obliku će se razlikovati u zavisnosti od pacijenta koji treba da se leči i posebnog načina ordiniranja.
[0069] Takođe treba razumeti da specifična doza i režim tretmana za bilo kog posebnog pacijenta će zavisiti od različitih faktora, uključujući starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishrana, vremena ordiniranja, brzine ekskrecije, kombinovanja sa lekom, procene lekara koji leči, i ozbiljnosti stanja posebne bolesti koja se leči. Količina obezbeđenog jedinjenja u kompoziciji će posebno zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0070] Jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane su generalno korisne za inhibiciju RORγ. Prema tome, u nekim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje inflamatornih, metaboličkih i autoimunskih bolesti ili poremećaja posredovanih sa RORγ, koji obuhvataju ordiniranje obezbeđenog jedinjenja ili kompozicije. Određenije, jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani deluju kao inverzni agonisti ili antagonisti RORγ.
[0071] Kao što se ovde koristi, termin "tretman," "lečenje," ili "tretirati" se odnosi na preokretanje, ublažavanje, odlaganje početka, ili inibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njegovog simptoma, kao što se ovde opisuje. U nekim izvođenjima, tretman može da se ordinira nakon što su se razvili jedan ili više simptoma, itj., terapeutski tretman. U drugim izvođenjima, tretman može da se ordinira u odsustvu simptoma. Na primer, tretman može da se ordinira podložnoj individui pre početka razvoja simptoma (npr., u pogledu istorije simptoma i/ili u pogledu genetičkih ili drugi faktori podložnosti), tj., profilaktički tretman. Tretman može da se nastavlja nakon što su simptomi nestali, na primer za sprečavanje ili odlaganje njihovog ponovnog pojavljivanja.
[0072] Bolesti i stanja koja se leče prema upotrebama iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, zapaljenske, metaboličke i autoimunske bolesti ili poremećaje posredovane sa RORy. Ove bolesti i stanja uključuju, na primer, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), bronhitis, alergijski rinitis, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, akn, cističnu fibrozu, odbacivanje alografta, multiple sklerozu, sklerodermu, artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozirajući spondilitis, sistemski lupus eritematozus (SLE), psorijazu, Hašimotovu bolest, pankreatitis, autoimunski dijabetes, tip I dijabetes, autoimunsku bolest oka, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, regionalni enteritis, zapaljensku bolest creva (IBD), sindrom zapaljenja creva (IBS), Sjogrenov sindrom, optički neuritis, gojaznost, hepatosteatozu, zapaljenje koje je povezano sa adipoznim tkivom, insulinsku rezistenciju, tip II dijabetesa, neuromijelitis optika, mijastenija gravis, starosnu makularnu degeneraciju, suvo oko, uveitis, Žilijan-Barov sindrom, psorijaza, psorijazni artritis (PsA), astma koja je rezistentna na steroide, Gravesovu bolest, skleritis, endometrioza, sindrom opstruktivne apneje u snu (OSAS), Behetovu bolest, dermatomiozitis, polimiozitis, bolest grafta protiv domaćina, primarna bilijarnu cirozu, fibrozu jetre, ne-alkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), sarkoidozu, primarni sklerozni holangitis, autoimunku bolest tiroidee, autoimunski poliendokrini sindrom tipa I, autoimunski poliendokrini sindrom tipa II, celijakija, neuromijelitis, juvenilni idiopatski artritis, sistemsku skerozu, infarkt miokarda, plućnu hipertenziju, osteoartritis, kutanu leišmanijazu, sinonazalnu polipozu, i kancer, uključujući ali bez ograničenja na kancer pluća, kancer želuca, kancer grudi i kancer debelog creva.
[0073] Takođe su uključene bolesti ili poremećaji koji su uključeni u regulaciju cirkadijalnog ritma kod individua i uključuju, npr., veliku depresiju, sezonski afektivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), bipolarni poremećaj, autizam, epilepsiju, Alchajmerovu bolest i druge poremećaje centralnog nervnog sistema (CNS) koji su povezani sa izmenjenim spavanjem i/ili cirkadijalnim rimovima.
[0074] U jednom izvođenju jedinjenje za upotrebu Formule (I) i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač, adjuvans, ili nosač je prisutan u količini za lečenje ili ublažavanje jedne ili više bolesti i stanja koja su gore navedena. U alternativnom izvođenju, bolesti i stanja koji su tretirani ili ublaženi sa jedinjenjem Formule (I) uključuju, npr., astmu, atopijski dermatitis, akne, Kronovu bolest, regionalni enteritis, ulcerativni kolitis, Sjogrenov sindrom, uveitis, Behetovu bolest, dermatomiozitis, multiple sklerozu, ankilozirajući spondilitis, sistemski lupus eritematozus (SLE), sklerodermu, psorijazu, psorijazni artritis (PsA), astmu koja je rezistentna na steroid i reumatoidni artritis kod pacijenta.
[0075] Pronalazak se dalje odnosi na kombinovanu terapiju za lečenje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja koji se ovde opisuju. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija obuhvata ordiniranje najmanje jednog jedinjenja koje je predstavljeno Strukturnom Formulom I kombinovano sa jednim ili više sredstvima za lečenje ili ublažavanje inflamatornih, metaboličkih i autoimunskih bolesti ili stanja posredovanih sa RORy. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija obuhvata ordiniranje najmanje jednog jedinjenja koje je predstavljeno Strukturnom Formulom I u kombinaciji sa jednim ili više sredstvima za lečenje bolesti za lečenje astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), bronhitisa, alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, akni, cistične fibroze, odbacivanja alografta, multiple skleroze, skleroderme, artritisa, reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE), psorijaze, Hašimotove bolesti, pankreatitisa, autoimunskog dijabetesa, tip I dijabetesa, autoimunske bolesti oka, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, regionalnog enteritisa, zapaljenske bolesti creva (IBD), sindroma zapaljenja creva (IBS), Sjogrenovog sindroma, optički neuritis, gojaznosti, hepatosteatoze, zapaljenja koje je povezano sa adipoznim tkivom, insulinske rezistencije, tipa II dijabetesa, neuromijelitis optica, miastenia gravis, makularne degeneracije koja je povezana sa starosti, suvim okom, uveitis, Žilijan-Barovog sindroma, psorijaze, psorijaznog artritisa (PsA), astme koja je rezistentna na steroid, Gravesove bolesti, skleritisa, velike depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, PTSD, bipolarnog poremećaja, autizma, epilepsije, Alchajmerove bolesti, CNS poremećaja koji su povezani sa izmenjenim spavanjem i/ili cirkadijalnim ritmovima, endometrioze, sindromom opstuktivne apneje u snu (OSAS), Behetove bolesti, dermatomiozitisa, polimiocitisa, bolesti grafta protiv domaćina, primarna bilijarna ciroza, fibroza jetre, ne-alkoholna bolest masne jetre (NAFLD), sarkoidoze, primarnog skleroznog holangitisa, autoimunske bolesti jetre, autoimunskog poliendokrinog sindroma tipa I, autoimunskog poliendokrinog sindroma tipa II, celijakije, neuromijelitisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, sistemske skleroze, infarkta miokarda, plućne hipertenzije, osteoartritia, kutane leišmanijaze, sinoazalne polipoze, i kancera, uključujući ali bez ograničenja na, kancer pluća, kancer želuca, kancer grudi i kancer debelog creva.
[0076] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa imunoterapijama za lečenje bolesti ili poremećaja koji je ovde opisan.
[0077] Kombinovana terapija uključuje, npr., istovremeno davanje jedinjenja iz pronalaska i jednog ili više drugih sredstava, sekvencijalno davanje jedinjenja iz pronalaska i jednog ili više drugih sredstava, ordiniranje kompozicije koja obuhvata jedinjenje iz pronalaska i jedno ili više drugih sredstava, ili istovremeno ordiniranje odvojenih kompozicija koje sadrže jedinjenje iz pronalaska i jedno ili više drugih sredstava.
[0078] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje subjekta, kao što je čovek, koji pati od jednog od gore pomenutih poremećaja ili bolesti.
[0079] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu obezbeđenih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se koriste za lečenje i/ili profilaksu i/ili ublažavanje bolesti i stanja koja su ovde pomenuta.
[0080] Jedinjenja ili kompozicije koja su ovde opisani mogu da se ordiniraju upotrebom bilo koje količine i bilo kog načina ordiniranja koji je efikasan za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti jedne ili više bolesti i stanja koje se ovde opisuje. Tačna količina koja je potrebna će se razlikovati od subjekta do subjekta, pri čemu će zavisiti od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, posebnog sredstva, njegovog načina ordiniranja, i slično. Obezbeđena jedinjenja su poželjno formulisana u jediničnom doznom obliku radi lakšeg ordiniranja i jednoobraznosti doze. Izraz "jedinični dozni oblik" kao što se ovde koristi se odnosi na fizički diskretnu jedinicu sredstva koje je odgovarajuće za lečenje pacijenta. Treba razumeti, međutim, da ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija iz predmetnog prikaza će biti određena od strane lekara u okviru pouzdane medicinske procene. Specifični efikasni dozni nivo za bilo kog posebnog pacijenta ili organizma će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifična kompozicija koja se koristi; starost, telesna težina, opšte zdravstveno stanje, pol i ishrana pacijenta; vreme ordiniranja, način ordiniranja, i brzina ekskrecije specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje lečenja; lekovima koji se koriste kombinovano sa ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i sličnim faktorima koji su dobro poznati u medicinskoj oblasti tehnike.
[0081] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog prikaza mogu da se ordiniraju ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao praškovi, masti, ili ulja), bukalno, kao oralni ili nazalni spej, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim izvođenjma, obezbeđena jedinjenja mogu da se ordiniraju oralno ili parenteralno na doznim nivoima od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta po danu, jednom ili više puta u toku dana, da se dobije željeni terapeutski efekat.
[0082] Termin "biološki uzorak", kao što se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte, matrijal biopsije koji je dobijen od sisara ili njegovi ekstrakti, i krv, pljuvačka, urin, feces, semena tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti li njihovi ekstrakti.
[0083] Količina oba, obezbeđenog jedinjenja i dodatnog terapeutskog sredstva (u onim kompozicijama koje obuhvataju dodatno terapeutsko sredstvo kao što je gore opisano) koje može da se kombinuje sa materijalima nosača da bi se proizveo jedinični dozni oblik će se razlikovati u zavisnosti od domaćina koji se leči i posebnog načina davanja.
[0084] U onim kompozicijama koje obuvataju dodatno terapeutsko sredstvo, takvo dodatno terapeutsko sredstvo i obezbeđeno jedinjenje mogu da reaguju sinergistički. Prema tome, količina dodatnog terapeutskog sredstva u takvim kompozicijama će biti manja njego što je potrebno u monoterapiji koja samo koristi takvo terapeutsko sredstvo.
[0085] Količina dodatnog terapeutskog sredstva koja se nalazi u kompozicijama iz ovog prikaza će biti ne više od količine koja bi se normalno ordinirala u kompoziciji koja obuhvata to terapeutsko sredstvo kao jedino aktivo sredstvo.
PRIKAZ PRIMERA
[0086] Kao što je prikazano u Primerima ispod, u određenim primerima izvođenja, jedinjenja se pripremaju u skladu sa sledećim opštim postupcima. Treba imati u vidu da, iako opšti postupci prikazuju sintezu određenih jedinjenja iz predmetnog pronalaska, sledeći opšti postupci, i drugi postupci koji su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike, mogu da se primene na sva jedinjenja i podklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što je ovde opisano.
OPŠTI OPIS SINTEZE
[0087] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu brzo da se pripreme u skladu sa sledećim reakcionim šemama i primerima, ili njihovim modifikacijama, upotrebom već dostupnih, regenasa i konvencionalnih sintetičkih postupaka. Mnoge od ovih reakcija mogu takođe da se izvedu u mikrotalasnim (MW) uslovima ili korišćenjem konvencionalnog zagrevanja ili korišćenjem drugih postupaka kao što su reagensi čvrste faze/čistači ili protočnu hemiju. U ovim reakcijama, takođe je moguće da se koriste varijante koje su poznate stručnjaku iz oblasti tehnike, ali nisu detaljnije pomenute. Dalje, drugi postupci za pripremu jedinjenja iz pronalaska će biti brzo očigledni stručnjaku iz oblasti tehnike u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. U slučajevima gde sintetički intermedijeri i konačni proizvodi sadrže potencijalo reaktivne funkcionalne grupe, na primer amino, hidroksi, tiolne i grupe karboksilnih kiselina, koje mogu da interferiraju sa željeom reakcijom, može da bude korisno da se koriste zaštićeni oblici intermedijera. Postupci za selekciju, uvođenje i naknadno uklanjanje zaštitnih grupa su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. U razmatranju u tekstu ispod promenljive imaju značenje koje je naznačeno u tekstu iznad osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Skraćenice koje su koriščene u ovim eksperimentalnim detaljima su navedene u tekstu ispod i dodatne koje treba da budu poznate stručnjacima iz oblasti postupaka za sintezu. Dodatno, može se pozvati na sledeće sekvence za pogodne postupke inteze kao što je opisano u March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, i Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989.
[0088] Generalno, reagensi u reakcionim šemama su korišćeni u ekvimolarnim količinama; međutim, u određenim slučajevima može biti poželjno da se jedan reagens koristi u višku da bi se reakcija dovela do kraja. Ovo je posebno slučaj kada reagens u višku može brzo da se ukloni isparavanjem ili ekstrakcijom. Baze korišćene za neutralizovanje HCl u reakcionim smešama se generalno koriste u blagom do značajnom višku (1.05 -5 ekvivalenata).
[0089] Gde su NMR podaci predstavljeni, spektri su dobijeni na Varian 400 (400 MHz) ili 300 (300 MHz) i prijavljeni su kao ppm niz polje od tetrametilsilana sa brojem protona, mnoštva i konstantama kuplovanja koje su navedene u zagradama usput sa referencom na deutrisani rastvarač.
[0090] Pronalazak je ilustrovan pomoću sledećih primera, u kojima mogu da se iskoriste sledeće skraćenice.
[0091] Jedinjenja prema Formuli (I), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijernog jedinjenja Formule (500) sa alkil ili aril halogenidom, prema reakcionoj Šemi 1, reakcija koja se se izvodi u polarnom aprotonskom rastvaraču, kao što je, na primer, acetonitril, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je, na primer, N,N-diizopropiletilamin ili kalijum karbonat. Alternativno, konačna jedinjenja prema Formuli (I), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera jedinjenja formule (500) sa aldehidom ili ketonom, prema reakcionoj Šemi 1, nakon postupka reduktivne aminacije koji je poznat iz oblasti tehnike, u uobičajenom rastvaraču, kao što je, na primer, dihloroetan, dihlorometan, ili metanol; u prisustvu pogodnog redukujućeg sredstva, kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid. U reakcionoj Šemi 1, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i G<1>je odlazeća grupa, kao što je na primer, bromid, hlorid, mezilat (metansulfonat), tozilat (p-toluensulfonat), ili jodid.
Šema 1.
[0092] Intermedijer jedinjenja Formule (500) može da se pripremi uklanjanjem zaštitne grupe sa intermdijernog jedinjenja Formule (501), pri čemu Pg je pogodna zaštitina grupa za azot (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991), npr., Pg = tercbutoksikarbonil, uklonjen sa trifluorosirćetnom kiselinom prema Šemi 2. U reakcionoj Šemi 2, sve promenljive su definisane kao u Formuli (I).
Šema 2.
[0093] Intermedijerno jedinjenje Formule (502), pri čemu X je C(=O)NH, može da se pripremi iz karboksilne kiseline (504) i amina (503), prema Šemi 3. Reakcija se pogodno izvodi u prisustvu aktivirajućeg reagensa, na primer, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI) ili O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU), u organskom rastvaraču, na primer, N,N-dimetilformamid ili dihlorometan, opciono u prisustvu baze, npr., N,N-diizopropiletilamina ili trietilamina, na temperaturi, na primer u opsegu od 0 do 60°C.
Šema 3.
[0094] Intermedijerno jedinjenje Formule (505), pri čemu X je NHC=O, može da se pripremi iz intermedijernog jedinjenja Formule (506) i amida (507), prema Šemi 4. Reakcija se izvodi u prisusrtvu katalizatora, na primer, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (Pd2(dba)3), u organskom rastvaraču, na primer, dioksanu ili terc-butanolu, u prisustvu aditiva, npr., kalijum fosfata, na temperaturi, na primer, u opsegu od 80 do 150°C.
Šema 4.
katalizator, ligand, aditiv
PRIPREMA INTERMEDIJERA
[0095] Kao reprezentativni primer, intermedijerno jedinjenje Formule (504) gde R<4>je H, R<2>je izopropil, R<3>je H i Pg je terc-butoksikarbonil, može da se pripremi prateći korake reakcije koja je prikazana na šemi 5. Intermedijerno jedinjenje Formule (504) sa promenljivim R<4>, R<2>i R<3>može brzo da se pripremi prema Šemi 5, ili njenim modifikacijama, koristeći lako dostupne polazne materijale i reagense.
Šema 5.
[0096] U mešani rastvor jedinjenja Boc-Val-OH (3.11 g, 14.3 mmol) u THF (40 mL) na st se dodaje 1,1’-karbonildiimidazol (3.48 g, 21.5 mmol). Smeša je mešana na st 1 h, zatim se sukcesivno dodaju magnezijum hlorid (1.36 g, 14.3 mmol) i etil kalijum malonat (2.44 g, 14.3 mmol). Smeša se zatim zagreva do 50 °C i meša se 15 h. Smeša je ohlađena do st i ugašena je sa 1 N HCl (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL), zatim je kombinovani organski sloj ispran slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu od silike (elucijom sa 5% EtOAc u heksanima) da se dobije etil (S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-3oksoheksanoat (3.53 g, 86% prinos) kao žuto ulje. LC-MS tR= 0.91 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 288.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0097] U smešu etil (S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-3-oksoheksanoata (9.68 g, 33.7 mmol) iz gore navedenog u THF (100 mL) na 0 °C je dodat kalijum terc-butoksid (3.78 g, 35.4 mmol). Smeša je zagrejana do st i mešana je 45 min, do tačke gde se sukcesivno dodaju 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (3.78 g, 33.7 mmol) i 2-hloro-1,3-bis(dimetilamino)trimetinijum heksaflurofosfat (15.5 g, 50.5 mmol). Smeša je zagrejana do 45 °C i mešana je 3 h, do tačke gde se dodaje amonijum acetat (5.19 g, 67.4 mmol). Smeša je nakon toga zagrejana do refluksa i mešana 15 h. Nakon toga je ohlađena do st i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je suvo nanet na kolonu od silika gela i prečišćen (elucijom sa 5% EtOAc u heksanima, gradijenta do 15%) da bi se dobilo 6.09 g etil (S)-2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloronikotinata (51%). LC-MS tR= 1.14 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 357.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0098] U mešani rastvor etil (S)-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloronikotinata (6.09 g, 17.1 mmol) na 0 °C u EtOH (70 mL) je dodat natrijum borohidrid (1.30 g, 34.1 mmol). U porcijama se dodaje kalcijum hlorid (1.89 g, 17.1 mmol) dok se temperatura održava između 0 °C i 5 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C u trajanju 90 min, zatim je polako ugašena na 0 °C sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida u vodi (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL), nakon čega se kombinovani organski sloj ispira sa slanim rastvorom (50 mL), suši preko anhidrovanog MgSO4, cedi i koncentruje se pod redukovanim pritiskom. Sirovi terc-butil (S)-(1-(5hloro-3-(hidroksimetil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamat se prenosi bez prečiščavanja. LC-MS tR= 0.94 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 315.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0099] U rastvor terc-butil (S)-(1-(5-hloro-3-(hidroksimetil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata (5.33 g, 16.9 mmol) u CH2Cl2(70 mL) na 0 °C je dodat trietilamin (3.54 mL, 25.4 mmol) i metansulfonil hlorid (1.44 mL, 18.6 mmol). Smeša je zagrejana do st i mešana je 3 h, na tački gde je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata u vodi (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak (meša 3:1 (S)-(2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)metil metansulfonata i terc-butil (S)-(1-(5-hloro-3-(hlorometil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata) se prenosi bez prečiščavanja. LC-MS tR= 1.01 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 393.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Podaci karakterizacije iz prečišćenog uzorka (S)-(2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)metil metansulfonata.
[0100] U rastvor (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)metil metansulfonata i terc-butil (S)-(1-(5-hloro-3-(hlorometil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata (3:1 smeša, 6.39 g, 16.9 mmol) u THF (75 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 811 mg, 20.3 mmol). Smeša je zagrejana do st i mešana je 15 h, na tački gde je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida u vodi (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu od silike (elucijom sa 5% EtOAc u heksanima, gradijenta do 10%) da se dobije tercbutil (S)-3-hloro-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (4.31 g, 85% prinos preko 3 koraka) kao ulje žute boje. LC-MS tR= 1.12 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 297.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša rotamera): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 4.96 (s, 0.4H), 4.87 (s, 0.6H), 4.86 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 0.4H), 4.49 (d, J = 15.2 Hz, 0.6H), 2.60-2.51 (m, 0.4H), 2.40-2.36 (m, 0.6H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
[0101] Kalijum karbonat (758 mg, 5.49 mmol) i molekulska sita od 4Å (250 mg) su postavljeni u balon sa okruglim dnom zapremine 50 mL koji je nakon toga osušen na plamenu. Paladijum (II) acetat (32.8 mg, 146 µmol) i 1,3-bis(dicikloheksilfosfonijum)propan bis (tetrafluoroborat) (179 mg, 292 µmol) su dodati u balon, koji je nakon toga zatvoren sa septumom. Terc-butil (S)-3-hloro-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (1.09 g, 3.66 mmol) je rastvoren u DMF (12 mL) i zatim je dodat u balon, nakon čega se dodaje 1-butanol (3.34 mL, 36.6 mmol). Balon je zatim ispražnjen i ponovo je napunjen tri puta sa CO, sa poslednjim vremenom ispod balona od 1 atm CO. Balon je zagrejan do 100 °C i mešan u trajanju od 6 h. Smeša je zatim ohlađena do st i ugašena je sa 1 N NaOH (25 mL). Smeša je mešana 30 min, do trenutka u kom se dodaje izopropil acetat (50 mL). Faze su razdvojene, zatim je organska faza ekstrahovana sa 1 N NaOH (2 x 50 mL), zatim je kombinovani organski sloj zakišeljen do pH = 2 sa koncentrovanom HCl. Vodeni sloj je posle toga ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL), zatim je kombinovani organski sloj osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak (S)-6-(terc-butoksikarbonil)7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline se prenosi bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0102] Alternativni postupak koji sadrži dva koraka obuhvata (S)-6-(tercc-butokikarbonil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilnu kiselinu: U rastvor terc-butil (S)-3-hloro-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata (158 mg, 532 µmol) u MeOH (2.5 mL) u MW posudi je dodat molibden heksakarbonil (155 mg, 587 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (279 µL, 1.86 mmol). Smeša je degasirana sa N215 min, do trenutka u kome su dodati trans-bis(acetat)bis[o-(di-otolilfosfino)benzil]dipaladijum (II) (25.0 mg, 26.6 mmol) i tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborat (30.9 mg, 107 µmol). Posuda je zavorena i zagrejana je u MW na 160 °C 20 min. Posle hlađenja do, smeša je proceđena kroz Celit sa MeOH i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišen hromatografijom na gelu od silike (elucijom sa 10% EtOAc u heksanima, gradijent do 25%) da se dobije 70.7 mg 6-(terc-butil) 3-metil (S)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-3,6-dikarboksilat (41% prinos). LC-MS tR= 1.04 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 321.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša rotamera): δ 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 0.6H), 8.13 (s, 0.4H), 5.05 (s, 0.4H), 4.95 (s, 0.6H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 4.79 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 0.4H), 4.54 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 3.96 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 0.4H), 2.45-2.38 (m, 0.6H), 1.52 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
[0103] U rastvor 6-(terc-butil) 3-metil (S)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-3,6-dikarboksilata (70.7 mg, 221 µmol) u MeOH je dodat kalijum hidroksid (5.9 M rastvor u H2O, 187 µL, 1.10 mmoL). Smeša je mešana na 40 °C 1 h, do tačke na kojoj je ohlađena do st i podeljena između dietil etra (25 mL) i 1 N NaOH (25 mL). Organska faza je ekstrahovana sa 1 N NaOH (2 x 25 mL), zatim je kombinovani organski sloj zakišeljen do pH = 2 sa koncentrovanom HCl. Vodeni sloj je posle toga ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL), zatim je kombinovani organski sloj osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak (S)-6-(terc-butoksikarbonil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline se prenosi bez bilo kojeg daljeg prečišćavanja. LC-MS tR= 0.93 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 307.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša rotamera): δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 0.6H), 8.19 (s, 0.4H), 5.09 (s, 0.4H), 4.99 (s, 0.6H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 0.4H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 2.65-2.57 (m, 0.4H), 2.49-2.41 (m, 0.6H), 1.53 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
[0104] (4-(etilsulfonil)fenil)metanamin je pripremljen prema sledećoj sintetičkoj šemi koja je prikazana na Šemi 6.
Šema 6.
[0105] U smeši 4-metilbenzenetiola (100 g, 0.8 mol) u acetonu (1 L) je dodat jodoetan (190 g, 1.2 mol) i kalijum karbonat (220 g, 1.6 mol). Smeša je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je proceđena i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi etil(p-tolil)sulfan (120 g, 99%) kao čvrsta supstanca žute boje, koja se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0106] U rastvor sirovog etil(p-tolil)sulfana (35 g, 0.23 mol) u CH2Cl2(1.5 L) se dodaje mhloroperoksibenzoeva kiselina (101 g, 0.59 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na st preko noći. Smeša je proceđena. Ostatak nakon ceđenja se dodaje u zasićeni rastvor Na2SO3u vodi (500 mL) polako i zatim se meša 0.5 h. Posle podele, organski sloj se ispira sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi (500 mL), osušen je preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi 1-(etilsulfonil)-4-metilbenzen (42.3 g, 100%) kao čvrsta supstanca bledo žute boje, koja se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0107] U rastvor 1-(etilsulfonil)-4-metilbenzena (5 g, 25.7 mmol) u CCl4(30 mL) se dodaje N-bromosukcinimid (5.54 g, 30.8 mmol) i azobisizobutironitril (0.46 g, 2.57 mmol). Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je proceđena i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je dodat u vodu (50 mL) i ekstrahovan je sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (2 x 40 mL) i sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, cede i koncentruju pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi 1-(bromometil)-4-(etilsulfonil)benzen (6.62 g, 98%) kao čvrsta supstanca žute boje, koja se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0108] U rastvor 1-(bromometil)-4-(etilsulfonil)benzena (6.62 g, 25.2 mmol) u MeOH (30 mL) je dodat 28% rastvor amonijum hidroksida u vodi (30 mL). Smeša je mešana na st preko noći. Smeša je zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću osnovnog preparativnog HPLC razdvajanja da se dobije (4-(etilsulfonil)fenil)metanamin (1.5 g, 30%) kao čvrsta supstanca žute boje. LC-MS tR= 1.747 min u 0-30CD_3 min hromatografiji (Durashell C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 200.0 [M H]<+>i 399.0 [2M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Preparativni osnovni HPLC Postupak mobilna faza A: voda sa 0.05% rastvorom NH3H2O; mobilna faza B: MeCN; brzina protoka: 30 mL/min; detekcija: UV 220 nm / 254 nm; kolona: Sinergi 200 mm x 25 mm x 5 µm; temperatura kolone: 30 °C
Vreme u min %A %B
0.0 63 37
8.0 33 67
8.10 0 100
10.0 0 100
10.1 70 30
12 70 30
[0109] (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid je pripremljen prema sledećem sintetičkom putu koji je predstavljen na Šemi 7.
Šema 7.
[0110] U rastvor (S)-6-(terc-butoksikarbonil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (83.3 mg, 281 µmol) i (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (67.1 mg, 337 µmol) u DMF (2 mL) na st je dodat HATU (160 mg, 421 mmol) i diizopropiletilamin (97.8 µL, 561 µmol). Smeša je mešana na st 15 h, do tačke kada je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida u vodi (15 mL). EtOAc (25 mL) je dodat, nakon čega se faze razdvajaju. Organski sloj se ispira sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko anhidrovanog MgSO4, cedi i koncentruje pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elucijom sa 50% EtOAc u heksanima, gradijent do 100%) da se dobije 98.0 mg terc-butil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat, (15), (77%). LC-MS tR= 0.92 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 488.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz, smeša rotamera): δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
[0111] U rastvor terc-butil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b] piridin-6-karboksilata (98.0 mg, 201 µmol) u CH2Cl2(4 mL) na st je dodata trifluorosirćena kiselina (1.5 mL). Rastvor je mešan 30 min, zatim je ohlađen do 0 °C i pažljivo je ugašen sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL). Smeša je zagrejana do st, nakon čega su dodati 1 N NaOH (10 mL) i slani rastvor (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2(5 x 25 mL), zatim je kombinovani organski sloj osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid je prenesen be bilo kakvog prečišćavanja. LC-MS tR= 0.49 min u 1 min hromaografiji, MS (ESI) m/z 388.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.06 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0112] (5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metanamin je pripremljen prema sledećem sintetičkom putu koji je predstavljen na Šemi 8.
Šema 8.
[0113] U balon koji je osušen pod plamenom koji je opremljen sa mešalicom je dodat terc-butil ((5-bromopiridin-2-il)metil)karbamat (2.92 g, 10.2 mmol), natrijumova so etan sulfinske kiseline (2.36 g, 20.3 mmol), L-prolin (234 mg, 2.03 mmol), bakar (I) jodid (194 mg, 1.02 mmol) i natrijum hidrokid (81.3 mg, 2.03 mmol). Balon je produvan sa N2, zatim je dodat DMSO (35 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 110 °C i mešana je u trajanju 15 h. Balon je nakon toga ohlađen do st i smeša je podeljena između EtOAc (150 mL) i zasićenog rastvora amonijum hlorida u vodi (150 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom (50 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu od silike (elucijom sa 35% EtOAc u heksanima, gradijent do 60%) da se dobije 1.81 g terc-butil ((5-bromopiridin-2-il)metil)karbamata (59%). LC-MS tR= 0.74 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 301.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.02 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.49 (širok s, 1H), 4.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0114] U rastvor terc-butil ((5-bromopiridin-2-il)metil)karbamata (1.81 g, 6.03 mmol) u MeOH (40 mL) na 0 °C je dodat acetil hlorid (4.30 mL, 60.3 mmol) u kapima tokom 5 min. Rastvoru je omogućeno zagrevanje do st i mešanje ui trajanju 3 h. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije 1.64 g (5-(etilsulfonil)piridin-2il)metanamin bishidrohlorid (-100%). LC-MS tR= 0.25 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 201.2 [M H]<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0115] Terc-butil (S)-3-(((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b] piridin-6-karboksilat (46): Postupak je isti kao za terc-butil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat, upotrebom (5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metanamina kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.86 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 489.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša rotamera): δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 0.5H), 2.48-2.39 (m, 0.5H), 1.52 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.73 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H).
[0116] (S)-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid: Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid, upotrebom terc-butil (S)-3-(((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.48 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 389.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.06 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.89 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 1.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0117] 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid je pripremljen prema sledećem sintetičkom putu koji je predstavljen na Šemi 9.
Šema 9.
[0118] Rastvor natrijum nitrita (18.4 g, 0.267 mol) u vodi (133 mL) se dodaje u kapima u suspenziju 2-(4aminofenil)sirćetne kiseline (40.3 g, 0.267 mol) u vodi (133 mL) i konc. HCl (54 mL, 0.65 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, reakciona smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju 45 min. Rastvor hladne diazonijum soli se zatim u kapima dodaje u smešu kalijum etil ksantata (49.3 g, 0.31 mol), vode (80 mL) i rastvora natrijum karbonata u vodi (200 mL, 2 M) na st. Posle dodavanja, smeši je omogućeno zagrevanje do 45 °C i mešanje na ovoj temperaturi sve dok ne prestane oslobađanje gasa (oko 3 h do preko noći). Smeša je ohlađena do st i podešena do pH = 1 sa konc. HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da se dobije sirova 2-(4-((etoksikarbonotioil)tio)fenil)sirćetna kiselina (50 g, 73%) kao tečnost tamno crvene boje, koja se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (prečišćeno pomoću pre-TLC, CDCl3300 MHz): δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[0119] U rastvor 2-(4-((etoksikarbonotioil)tio)fenil)sirćetne kiseline (50.0 g, sirovo, 0.195 mol) u EtOH (180 mL) je dodat rastvor KOH (40.5 g, 0.724 mol) u vodi (180 mL). Smeša je mešana na refluksu preko noći. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se ukloni EtOH. Vodena faza je podešena do pH = 1∼2 sa konc. HCl. Vodena faza je nakon toga ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da se dobije sirova 2-(4-merkaptofenil)sirćetna kiselina (32.0 g, 98%) kao čvrsta supstanca sive boje, koja se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (prečišćeno pomoću pre-TLC, CD3OD, 400 MHz): δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H).
[0120] U rastvor 2-(4-merkaptofenil) sirćetne kiseline (32 g, sirovo, 0.19 mol) u suvom DMF (300 mL) je dodat kalijum karbonat (105 g, 0.76 mol) i jodetan (118 g, 0.76 mol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Etil acetat (800 mL) i voda (600 mL) su dodati u smešu. Posle podele, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 ks 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (2 x 800 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kolonija od silika gela (eluiranjem sa 30:1 petroleum etar:etil acetat) da se dobije etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetat (15.3 g, 36%) kao ulje žute boje. LC-MS tR= 0.881 min u 5-95AB_1.5min hromatografiji (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 224.8 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3300 MHz): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07-0.97 (m, 6H).
[0121] U rastvor etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetata (7.8 g, 35 mmol) u CH2Cl2(100 mL) je dodata m-hloroperoksibenzoeva kiselina (21 g, 123 mmol) u porcijama na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 16 h na st. Reakciona smeša je proceđena. CH2Cl2(200 mL) je dodat u ostatak nakon ceđenja i posle toga je smeša ugašena sa zasićenim rastvorom Na2SO3u vodi (200 mL). Posle podele, organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom Na2SO3u vodi (200 mL) i zatim sa zasićenim rastvorom Na2CO3u vodi (300 mL). Kombinovani organski slojevi su ekstrahovani sa CH2Cl2(3 x 400 mL). Kombinovai organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen na koloni od silika gela (elucijom sa 15% EtOAc u petroleum etru, gradijent do 25%) da se dobije etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetat (7.0 g, 78%) kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS tR= 0.807 min u 5-95AB_2min hromatografiji (Welch KStimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 256.8 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 6H).
[0122] U rastvor etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetata (10.0 g, 39 mmol) u EtOH (100 mL) je dodat rastvor NaOH (5.7 g, 142.5 mmol) u vodi (100 mL). Reakciona smeša je mešana na st 16 h. EtOH je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Vodeni sloj je podešen do pH = 1 sa 6 N aq. HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (2 X 100 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da se dobije željeni proizvod 2-(4-(etilsulfonil)fenil)sirćena kiselina (7.3 g, 82%) kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS tR= 0.573 min u 5-95AB_1.5min hromatografiji (Welch KStimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 228.8 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0123] U smešu 2-(4-(etilsulfonil)fenil)sirćene kiseline (3 g, 13.2 mmol), Et3N (4.0 g, 39.6 mmol) i HATU (5.93 g, 15.6 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(100 mL) je dodat NH4Cl (1.54 g, 26.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na st preko noći. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(100 mL) i isprana je sa vodom (3 x 80 mL). Orgaski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (elucijom sa 50% EtOAc u petroleum etru, gradijent do 100%) da se dobije sirovi 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid. Sirovi proizvod je dodat u petroleum etar/etil acetat (20 mL, 1/1), zatim je smeša mešana 0.5 h. Smeša je proceđena i kolač nakon ceđenja je osušen pod vakuumom da se dobije 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (1.5 g, 50%) kao čvrsta supstanca bele boje. LC-MS tR= 0.900 min u 0-30AB_2 min hromatografiji (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 269.0 [M H CH3CN]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (široko s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (široko s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0124] Terc-butil (S)-3-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamido)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6karboksilat: U posudu koja je osušena na plamenu koja je opremljena sa mešalicom je dodat terc-butil (S)-3-hloro-7-izopropil-5,7-dihidro6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (74.7 mg, 252 µmol), 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (68.6 mg, 302 µmol), i kalijum fosfat (64.1 mg, 302 mmol). Terc-butanol (1.5 mL) je dodat, nakon čega je smeša degasirana sa N215 min. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (2.3 mg, 252 nmol) i 2-(di-t-butilfosfino)-3,6-dimetoksi2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil (4.9 mg, 10.1 µmol) su dodati u smešu, nakon čega je posuda zatvorena i zagrejana na 110 °C 15 h. Smeša je ohlađena do st, nakon čega je podeljena između EtOAc (15 mL) i slanog rastvora (15 mL). Organska faza je odvojena, osušna preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod under redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanima, gradijenta do 100%) da se dobije 70.2 mg Terc-butil (S)-3-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamido)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata (57%). LC-MS tR= 0.90 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 488.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz, smeša rotamera): δ 8.58 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.77 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
[0125] (S)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-il)acetamid: Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid, upotrebom terc-butil (S)-3-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamido)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.50 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 388.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE I
[0126] Jedinjenja Formule (I) su pripremljena prema opštim postupcima koji su navedeni u nastavku.
Opšti postupak A: (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (1).
[0127]
[0128] (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (11.3 mg, 29.2 µmol), 4-(trifluorometil)benzil bromid (10.5 mg, 43.9 µmol), i kalijum karbonat (8.1 mg, 58.6 µmol) su zajedno pomešani u CH3CN (1 mL) na st 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa zaienim rastvorom amonijum hlorida u vodi (5 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (10 mL). Organska faza je odvojena, isprana je sa slanim rastvorom (5 mL), osušena je preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanima, gradijent do 100%), posle toga je dalje prečišćen reverznofaznom HPLC da se dobije 5.2 mg HCl soli (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (1, 31%). LC-MS m/z 546.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0129] Trans-4-(trifluorometil)cikloheksan-1-karbaldehid (je pripremljen prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 10.
Šema 10
[0130] U rastvor trans-4-(trifluorometil)cikloheksan karboksilne kiseline (789 mg, 4.02 mmol) u THF-u (12 mL) na st je dodat litijum aluminijum hidrid (1.0 M u THF, 4.02 mL). Smeša je zagrejana do refluksa i mešana je 3 h. Nakon toga je ohlađena do 0 °C i sukcesivno je ugašena sa vodom (152 µL), 15% rastvorom natrijum hidroksida u vodi (152 µL), i vodom (456 µL). Smeša je posle toga proceđena kroz Celite i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Sirova tečnost (trans-4-(trifluorometil)cikloheksil)metanola se prenosi bez daljeg prečišćavanja i be postavljanja pod visokim vakuumom zbog njegove isparljivosti.
[0131] U rastvor oksalil hlorida (6.2 mL, 87.4 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(300 mL) u kapima se dodaje DMSO (12.5 mL, 0.17 mol) na -78 °C pod N2. Posle mešanja smeše na -78 °C 30 min., rastvor (trans-4-(trifluorometil)cikloheksil)metanola (5.3 g, 29.1 mmol) u CH2Cl2(40 mL) je u kapima dodat dok se unutrašnja temperatura održavala ispod -65 °C. Posle mešanja u trajanju od 30 min., rastvor Et3N (40.5 mL, 0.29 mol) u CH2Cl2(60 mL) je u kapima polako dodat, održavajući unutrašnju temperaturu ispod -65 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C 1 h, i zagrejana je do st preko noći. Meša je isprana sa vodom (3 x 300 mL) i slanim rastvorom (300 mL), osušena je preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena je i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silike (eluiranjem sa 15% EtOAc u petroleum etru) da se dobije trans-4-(trifluorometil)cikloheksan-1-karbaldehid (4.6 g, 87%) kao ulje žute boje.
Opšti postupak B: (S)-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-7-izopropil-6-((trans-4-(trifluorometil)cikloheksil)metil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (2).
[0132]
[0133] U rastvor (S)-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin3-karboksamida (3.6 g, 9.25 mmol), trans-4-(trifluorometil)cikloheksan-1-karbaldehida (3.3 g, 18.5 mmol) u anhidrovanom MeOH (100 mL) je u kapima dodata sirćetna kiselina sve dok pH nije bila između 6 i 7. Natrijum cijanoborohidrid (1.7 g, 27.75 mmol) je dodat u kapima na st. Smeša je zagrejana do 70 °C 1 h. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena do st i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), zatim je organska fza isprana sa vodom (3 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu od silike (eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanima, gradijent do 100%), posle čega je dalje pročišćen hiralnom kolonom upotrebom sledećih uslova: instrument: Berger MultiGram™ SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; kolona: AD 300 mm x 50 mm, 10 µm; mobilna faza: A: superkritični CO2, B: iPrOH (0.05% dietilamin), A:B = 60:40 na 200mL/min; kolona temp: 38 °C; pritisak mlaznice: 100 bar; temperatura mlaznice: 60 °C; temp evaporatora: 20 °C; temperaura trimera: 25 °C; talasna dužina: 220 nm. Izomer SFC tR= 2.28 min u 12 minhromatografiji je izolovan kao glavni izomer, koji je zatim dalje prečišćen bi reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-7-izopropil-6-((trans-4-(trifluorometil)cikloheksil)metil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (2, HCl so) kao čvrsta supstanca bledo žute boje. LC-MS tR= 0.69 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 553.1 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HCl preparativni HPLC postupak mobilna faza A: voda sa 0.05% HCl; mobilna faza B: CH3CN; brina protoka: 80 mL/min; detekcija: UV 220 nm / 254 nm; kolona: Fenomenex Gemini C18 (250 mm x 50 mm x 5 mm); temperatura kolone: 30 °C.
Vreme u min %A %B
0.0 75 25
25.00 50 50
30.00 0 100
[0134] Uzorak 2 je konvertovan u HBr so upotrebom postupka koji sledi: HCl so 2 (57.5 mg, 97.7 µmol) je rastvorena u EtOAc (25 mL) i isprana je sa zasičenim rastvorom natrijum bikarbonata u vodi (20 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Nakon toga je ponovo rastvorena u acetonitrilu (200 µL), u koji je dodata bromovodonična kiselina (48 mas% u vodi, 69 µL) da se dobije bistri rastvor svetlo žute boje. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, nakon čega je dodato više acetonitrila (300 µL). Ovaj postupak je sproveden postepeno sve dok većina vode i višak HBr nije bio uklonjen, ostavljajući iza sebe čvrstu supstancu žute boje. Ova čvrta supstanca je ponovo rastvorena u acetonitrilu (6 mL), zasejana sa kristalima HBr soli (<1 mg), i mešana na st 30 min da se dobije čvrsta supstanca bele boje. Čvrsta supstanca je proceđena i osušena pod visokim vakuumom tokom 3 h da se dobije HBr so (40.2 mg, 86%). Tačka topljenja = 171-173 °C.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1 H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.2 Hz.1H), 3.41 (m, 2H), 3.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0135] HBr zasejai kristali su obrazovani prema sledećem: 2 (5.6 mg) je konvertovano u slobodnu bazu, zatim u HBr so, kao što se gore opisuje. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u acetonitrilu (200 µL), zatim je ostavljena da odstoji preko noći u zatvorenoj posudi. Obazovali su se bezbojni kristali, koji su pod mikroskopom identifikovani u obliku ploče.
Opšti postupak C: (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-6,7-dihidro5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (6).
[0136]
[0137] U rastvor (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (27.3 mg, 70.4 µmol) u izopropanolu (1.5 mL) u MW posudu je dodat 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (19.3 mg, 106 µmol) i diizopropiletilamin (24.5 µL, 140.7 µmol). Posuda je zatvorena i zagrejana je u MW na 140 °C tokom 2 h. Rastvarač je zatim isparen i otatak je prečišćen pomoću hromatografije na gelu od silike (eluiranjem sa 60% EtOAc u heksanima, gradijent do 100%), zatim je dalje prečišćen sa HPLC da se dobije 7.2 mg (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (6, 19%). LC-MS tR= 0.97 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 534.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.34 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.22 (široko s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.69 (široko s, 3H).
Opšti postupak D: (S)-6-((4-cijanofenil)sulfonil)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (13).
[0138]
[0139] U rastvoru (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (6.9 mg, 17.8 µmol) u CH2Cl2(600 mL) je dodat trietilamin (5.0 µL, 36.6 µmol) i 4cijanobenzensulfonil hlorid (5.4 mg, 26.8 µmol). Smeša je mešana na st 15 h, do tačke kada je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbnosata u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL), zatim je organska faza isprana sa slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, procđna i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC da se dobije 4.9 mg (S)-6-((4-cijanofenil)sulfonil)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida u obliku HCl soli (13, 46%).LC-MS tR= 0.84 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 553.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.86 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.73 (dt, J = 1.2 Hz, 16.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Opšti postupak E: benzil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (16).
[0140]
[0141] U rastvor (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (11.3 mg, 29.2 µmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat benzil hloroformijat (11.7 µL, 3.0 M u toluenu), trietilamin (6.1 µL, 43.8 µmol) i 4-dimetilaminopiridin (50 µg, 4.09 µmol). Smeša je mešana na st 15 h, do tačke kada je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL), zatim je organka faza isprana sa slanim rastvorom (10 mL), i osušena je preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromaografijom na gelu od silike (eluiranjem sa 30% EtOAc u heksanima, gradijent do 100%), zatim je dalje prečišćen reverzno-faznom HPLC da se dobije 14.9 mg benzil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata kao HCl soli (16, 91%). LC-MS tR= 0.91 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 522.5 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 5.20 (m, 3H), 4.96 (m, 1H), 4.71 (m, 3H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57-2.36 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 6.8 Hz, 16.0 Hz, 3H), 0.78 (dd, J = 6.8 Hz, 25.6 Hz, 3H).
[0142] (7S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid je pripremljen prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 11.
Šema 11.
[0143] U rastvor etil (S)-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloronikotinata (104 mg, 291 µmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (45.5 mg, 466 µmol) u THF-u (1 mL) je u kapima dodat metil-magnezijum bromid (1.4 M u 3:1 toluen:TF, 1.04 mL) na -20 °C. Smeša je mešana na -20 °C 45 min, do tačke na kojoj je pažljivo ugašena sa hladni zasićenim rastvorom amonijum hlorida u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), nakon čega je organska faza isprana sa slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na gelu od silike (elucijom sa 10% EtOAc u heksanima, gradijent do 60%) da se dobije 62.3 mg terc-butil (S)-(1-(3-acetil-5-hloropiridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata (56% prinos). LC-MS tR= 1.08 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 327.4 [M H]<+>.
[0144] U rastvor terc-butil (S)-(1-(3-acetil-5-hloropiridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata (62.3 mg, 191 µmol) u EtOH (1 mL) na 0 °C je dodat natrijum borhidrid (7.2 mg, 191 µmol) u obliku čvrste supstance. Smeša je mešana na 0 °C 90 min, nakon čega je ugašena sa zaićenim rastvorom amoijum hlorida u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), zatim je organska faza isprana sa slanim rastvorom (10 mL), osušena je preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu(elucijom sa 10% EtOAc u heksanima, gradijent 100%) da se dobije 53.4 mg terc-butil ((1S)-1-(5-hloro-3-(1-hidroksietil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata (85% prinos). LC-MS tR= 1.01 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 329.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša dijastereoizomera): δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 0.7H), 5.31 (m, 0.7H), 5.23 (m, 0.7H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 0.3H), 4.63 (t, J = 9.6 Hz, 0.3H), 4.56 (s, 0.3H), 2.18-2.12 (m, 0.3H), 2.08-2.00 (m, 0.7H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 0.9H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 2,1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H).
[0145] 1-(2-((S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)etil metanesulfonat. Postupak je isti kao za (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)metil metansulfonat, upotrebom terc-butil ((1S)-1-(5-hloro-3-(1-hidroksietil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 1.03 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 407.4 [M H]<+>.
[0146] Terc-butil (7S)-3-hloro-7-izopropil-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat. Postupak je isti kao za terc-butil (S)-3-hloro-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat, upotrebom 1-(2-((S)1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloropiridin-3-il)etil metansulfonata kao polaznog materijala. LCMS tR= 1.12 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 311.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša dijastereoizomera): δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.7H), 7.46 (s, 0.3H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.94 (s, 0.3H), 4.81 (s, 0.7H), 2.88-2.39 (m, 0.3H), 2.32-2.08 (m, 0.7H), 1.55 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 1.09 (široko s, 2.1H), 0.81 (široko s, 2.1H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H).
[0147] (7S)-6-(terc-butoksikarbonil)-7-izopropil-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina. Postupak je isti kao za (S)-6-(terc-butoksikarbonil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilnu kiselinu, upotrebom terc-butil (7S)-3-hloro-7-izopropil-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.99 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 321.5 [M H]<+>.
[0148] Terc-butil (7S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat. Postupak je isti kao za terc-butil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat, upotrebom (7S)-6-(terc-butoksikarbonil)-7-izopropil-5-metil-6,7-dihidro5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.95 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 502.6 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz, smeša dijastereoizomera): δ 8.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.06-4.88 (m, 2H), 4.82-4.70 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.26 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 2.1H), 1.53 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 0.97 (široko s, 2.1H), 0.83 (široko s, 2.1H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H).
[0149] (7S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid. Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid, upotrebom terc-butil (7S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5-metil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b] piridin-6-karboksilata kao polaznog maerijala. LC-MS tR= 0.49 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 402.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz, smeša dijastereoizomera): δ 8.91 (dd, J = 1.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 0.4H), 8.07 (dd, J = 1.2 Hz, 1.6 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.57 (m, 0.4H), 4.48 (m, 0.6H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 0.6H), 2.27-2.21 (m, 0.4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H).
[0150] N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-(tetrahidrofuran-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid je pripremljen prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 12.
Šema 12.
[0151] U rastvor hidrohlorida 2-amino-2-(tetrahidrofuran-3-il)sirćetne kiseline (1 g, 5.52 mmol) u smeši THF (15 mL) i vode (1.5 mL) je dodat di-terc-butil dikarbonat (1.2 g, 5.52 mmol) i natrijum hidroksid (0.9 g, 22.1 mmol). Meša je mešana na st preko noći. U smešu je dodata voda (50 mL), nakon čega ledi zakišeljavanje sa 2N aq. HCl rastvorom do f= 2. Smeša je ekstahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni, koncentrovani pod redukovanim pritiskom da se dobije 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina (1.11 g, 80%) kao bezbojno ulje, koja se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MS (ESI) m/z 268.1180 [M+Na]<+>.
[0152] Etil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-okso-4-(tetrahidrofuran-3-il)butanoat. Postupak je isti kao za etil (S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-3-oksoheksanoat, upotrebom 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-(tetrahidrofuran3-il)sirćetne kiseline kao polznog materijala.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.25-4.13 (m, 3H), 4.00-3.45 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.49 (s 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0153] Etil 2-(((terc-butoksikarbonil)amino)(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-hloronikotinat. Postupk je isti kao za etil (S)-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloronikotinat, upotrebom etil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-okso-4-(tetrahidrofuran-3-il)butanoata kao polaznog materijal.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 9H).
[0154] Terc-butil ((5-hloro-3-(hidroksimetil)piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metil)karbamat. Postupak je isti kao za terc-butil (S)-(1-(5-hloro-3-(hidroksimetil)piridin-2-il)-2-metilpropil)karbamat, upotrebom etil 2-(((terc-butoksikarbonil)amino)(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-hloronikotinata kao polaznog materijala. LCMS: tR= 0.753 min u 5-95AB_1.5min hromatografiji (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]<+>.
[0155] U rastvor terc-butil ((5-hloro-3-(hidroksimetil)piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metil)karbamata (600 mg, 1.74 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(25 mL) je dodat Et3N (0.5 mL, 2.62 mmol) i ptoluensulfonil hlorid (400 mg, 2.1 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na st 2 h. Smeša je zatim isprana sa vodom (3 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog narijum sulfata, proceđen, koncentrovan pod redukovanim pritiskom i pročišćen hromatografijom na koloni od silika gela (elucijom sa 10% EtOAc u petroleum etru, gradijent do 20%) da se dobije (2-(((terc-butoksikarbonil)amino)(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-hloropiridin-3-il)metil 4-metilbenzensulfonat (470 mg, 54%) kao bezbojno ulje i terc-butil ((5-hloro-3-(hlorometil)piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metil)karbamat (200 mg, 32%) kao čvrsta supstanca bele boje. LCMS: tR= 0.947 min u 5-95AB_1.5min hromatografiji (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 519.1 [M+Na]<+>.
[0156] U rastvor terc-butil ((5-chloro-3-(hlorometil)piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metil)karbamata (470 mg, 0.95 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) je dodar natrijum hidrid (115 mg, 2.84 mmol, 60% u mineralnom ulju) u porcijama na 0 °C. Meša je mešana na st 2 h. Smeša je ugašena sa vodom (40 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidroovanog natrijum sulfata, proceđeni, koncenrovani pod redukovanim pritiskom i prečišćeni upotrebom hromatografije na koloni od silika gela (elucijom sa 10% EtOAc u petroleum etru) da se dobije terc-butil 3-hloro-7-(tetrahidrofuran-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (285 mg, 91%) kao bezbojno ulje. LCMS: tR= 0.862 min in 5-95AB_1.5min hromatografiji (MK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 324.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 1.5H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.15-1.65 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
[0157] U rastvor terc-butil 3-hloro-7-(tetrahidrofuran-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata (60 mg, 0.19 mmol) u MW posudi u anhidrovanom dioksanu (0.5 mL) je dodat molibden heksakarbonil (6 mg, 0.02 mmol), (4-(etilsulfonil)fenil)metanamin (56 mg, 0.28 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (90 mg, 0.57 mmol). Smeša je degasirana sa N215 min, na tački gde su dodati tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborat (58 mg, 0.19 mmol) i trans-bis(acetat)bis[o-(di-otolilfosfino)benzil]dipaladijum (II) (10 mg, 0.01 mmol). Posuda je zatvorena i zagrejana u MW na 160 °C 20 min. Rekciona smeša je proceđena, zatim je ostatak nakon ceđenja koncentrovan pod redukovanim pritiskom i prečišćen preparativnom TLC (elucijom sa 12% EtOAc u etroleum etru) da se dobije terc-butil 3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-(tetrahidrofuran-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6karboksilat (25 mg, 26%) kao bezbojno ulje. LCMS: tR= 0.761 min u 5-95AB_1.5min hromatografiji (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.15-8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 3H), 4.00-3.65 (m, 5H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0158] N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-(tetrahidrofuran-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid. Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4b]piridin-3-karboksamid, upotrebom terc-butil 3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-(tetrahidrofuran-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridine-6-karboksilata kao polaznog materijala.
[0159] (S)-6-(4-hlorobenzil)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (9) je pripremljen prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 13.
Šema 13.
[0160] Etil (S)-2-(1-amino-2-metilpropil)-5-hloronikotinat. Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid, upotrebom etil -(S)-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropil)-5-hloronikotinata kao polaznog materijala. LCMS: tR= 0.59 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 257.3 [M H]<+>.
[0161] Rastvor etil (S)-2-(1-amino-2-metilpropil)-5-hloronikotinata (282 mg, 1.10 mmol) je zagrejan u toluenu (5 mL) na 100 °C 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije sirovi (S)-3-hloro-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on, koji se dalje prenosi bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: tR= 0.73 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 211.2 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (široko s, 1H), 4.55 (dd, J = 1.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0162] U degasirani rastvor (S)-3-hloro-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (42.2 mg, 200 µmol) u THF (2 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 9.6 mg, 240 µmol). Smeša je mešana na 0 °C 30 min, do tačke kada je dodat 4-hlorobenzil bromid (49.3 mg, 240 µmol). Smeši je omogućeno da sezagreje do st i mešana je 15 h. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (10 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elucijom sa 5% EtOAc u heksanima, gradijent do 50%) da se dobije (S)-3-hloro-6-(4-hlorobenzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on (19.6 mg, 29%) i 3-hloro-6-(4-hlorobenzil)-7-hidroksi-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on (20.1 mg, 29%). LCMS: tR= 1.09 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 335.3 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Opšti postupak F: (S)-6-(4-hlorobenzil)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (9).
[0163]
[0164] Postupak je isti kao za terc-butil 3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-(tetrahidrofuran-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat (Šema 12), upotrebom (S)-3-hloro-6-(4-hlorobenzil)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona kao polaznog materijala. LCMS: tR= 0.92 min u 1 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 526.4 [M H]<+>.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0165] (S)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina je pripremljena prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 14.
Šema 14.
[0166] U rastvor 6-(terc-butil) 3-metil (S)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-3,6-dikarboksilata (296 mg, 0.92 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat HCl (4 mL, 4.0 M u dioksanu). Smeša je mešana 30 min na st 30 min. Reakciona smeša je konentrovana do isušivanja da se dobije metil (S)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4b]piridin-3-karboksilat kao HCl so. LC-MS tR= 0.56 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 221 [M H]<+>.
[0167] 6-(terc-butil) 3-metil (S)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-3,6-dikarboksilat. Posupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b] piridin-3-karboksamid, upotrebom metil (S)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 1.45 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 379 [M H]<+>.
[0168] U rastvor 6-(terc-butil) 3-metil (S)-7-izopropil-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-3,6-dikarboksilata (216 mg, 674 µmol) u MeOH (4 mL) je dodat 10% rastvor Na2S2O3u vodi (3 kapi) i rastvor litijum hidroksida u vodi (1.2 mL, 2.0 M). Smeša je mešana 3 h na st. Posle toga, reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 230 mg (S)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4b]piridin-3-karboksilne kiseline kao TFA so. LC-MS tR= 1.22 min in 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 365 [M H] .<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.14, (s, 1H), 8.35 (s 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 4.81-4.58 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Opšti postupak G: terc-butil (S)-7-izopropil-3-((4-(metoksikarbonil)benzil)karbamoil)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat.
[0169]
[0170] Terc-butil (S)-7-izopropil-3-((4-(metoksikarbonil)benzil)karbamoil)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6karboksilat. Postupak je isti kao za terc-butil (S)-3-((4-(etilsulfonil)benzil)karbamoil)-7-izopropil-5,7-dihidro6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilat, upotrebom metil 4-(aminometil)benzoata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 1.61 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 454.
[0171] (S)-4-((7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamido)metil)benzoeva kiselina pripremljena prema sintetičkom putu koji je prikazan na Šemi 15.
Šema 15.
[0172] Metil (S)-4-((7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamido)metil)benzoat. Postupak je isti kao za metil (S)-7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat, upotrebom terc-butil (S)-7-izopropil-3-((4-(metoksikarbonil)benzil)karbamoil)-5,7-dihidro-6Hpirolo[3,4-b]piridin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 0.73 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 354.
[0173] Metil (S)-4-((7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamido)metil)benzoat (65). Postupak je isti kao za (S)-N-(4-(etilsulfonil)benzil)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid, upotrebom metil (S)-4-((7-izopropil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamido)metil)benzoata kao polaznog materijala.
LC-MS tR= 1.34 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 512 [M H]<+>.
[0174] Opšti postupak H: (S)-4-((7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin3-karboksamido)metil)benzoeva kiselina (147). Postupak je isti kao za (S)-7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina, upotrebom metil (S)-4-((7-izopropil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6,7dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-3-karboksamido)metil)benzoata kao polaznog materijala. LC-MS tR= 1.20 min u 2 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 498 [M H]<+>.
[0175] Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena u skladu sa postupcima koji se ovde opisuju.
Tabela 1.
BIOLOŠKI TESTOVI
Radio-Ligand RORγ test vezivanja (Test 1)
[0176] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su testirana za sposobnost vezivanja za RORy u kompetitivnom testu bez ćelija sa komercijalno dostupnim radio-ligandom (RL), 25-hidroksi [26,27-<3>H]-holesterolom (PerkinElmer, Cat. # NET674250UC), za mesto vezivanja liganda na rekombinovanom proteinu RORy ligand vezujućem domenu (LBD) koji je eksprimiran sa fuzijom 6xHis-GlutationS-Transferaza (GST). Test je izveden u SPA pločama sa 96-bunarića SPA (PerkinElmer, Cat. # 1450-401) u 50 mM HEPES puferu, pH 7.4, koji sadrži 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 10% (v/v) glicerol, 2 mM CHAPS, 0.5 mM β-oktilglukopiranozid i 5 mM DTT. Ispitivana jedinjenja su rastvorena u DMSO, i polu-log (3.162x) serijska razblaženja jedinjenja su pripremljena u istom razblaživaču. Dva µL od DMSO rastvora su pomešana sa 28 µL od 8.6 nM 25hidroksi [26,27-<3>H]-holesterola i 50 µL 24 nM RORγ LBD. Ploča je mešana na 700 oum u trajanju 20 min i inukubirana 10 min na st, posle čega je 40 µL poli-Lys YSi SPA kuglica (PerkinElmer, Cat. # RPNQ0010) dodato da se postigne 50 µg kuglica po bunariću. Ploča je inkubirana na orbitalnoj mešalici 20 min i zatim 10 min bez mućkanja na st. SPA signal za tricijum beta zračenje je zabeležen na PerkinElmer Mikrobeta čitaču ploča. Vrednosti procenta inhibicije su izračunate na osnovu visoko dobijenog signala sa DMSO kontrolom i niskog signala koji je uočen sa 10 µM standardnim RORγ inverznim agonistom T0901317 (SigmaAldrich, Cat. # T2320). Podaci procenta inhibicije u odnosu na koncentraciju su uklopljeni u model sa četiri parametra, i IC50 vrednosti su izračunate iz uklapanja kao koncentracije koje odgovaraju prevojnim tačkama na krivama dozeodgovora. Inhibitorne konstante (Ki) su izračunate upotrebom sledeće jednačine, pri čemu [RL] je koncentracija u testu i KDje konstanta disocijacije 25-hidroksi [26,27-<3>H]-holesterola:
RORyt 5xRORE test u Jurkatovim ćelijama (Test 2)
[0177] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su testirana za aktivnost RORy inverznog agonista u testu transkripcione aktivnosti koji je zasnovan na ćelijama. Sekretovana Nanoluc® luciferaza je korišćena kao reporter za transkripcionu aktivnost pune dužine RORyt u Jurkatovim ćelijama (ATCC, Cat. # TIB-152). Reporterski plazmid je konstruisan insercijom 5 ponovaka ROR elementa odgovora (RORE) AAAGTAGGTCA (SEQ ID NO:1) u komercijalno dostupni plazmid koji ne sadrži promotor pNL1.3[secNluc] (Promega, Cat. # N1021) upotrebom KpnI i HindIII resrikcionih mesta. Kupljen je ekspresioni plazmid za RORyt (Geneocopoeia, Cat. # EX-T6988-M02). Jurkatove ćelije (30 miliona ćelija) su transfekovane sa 11 µg EX-T6988-MO2 i 26 µg reporterskog plazmida u OptiMEM® medijumu upotrebom Lipofectamine® LTX i Plus™ reagenasa (Life Technologies, Cat. # 15338-100). Posle 5-6 časova inkubacije na 37 °C/5% CO2, ćelije su sakupljene, resuspendovane u fenol-crvenom slobodnom RPMI medijumu koji sadrži 10% (v/v) delipidovani FBS (Hyclone, Cat. # SH30855.03) i raspoređene u ploče sa prozirnim dnom sa 96-bunarića za kulture tkiva (CoStar, Cat. # 3603), na koncentraciji od 80,000 ćelija po bunariću. Ispitivana jedinjenja su dodata ćelijama u istom medijumu (finalna koncentracija DMSO je bila 0.1% (v/v)), i ploče su inkubirane na 37 °C/5% CO2tokom 16-18 časova. Aktivnost luciferaze u kondicioniranim supernatantima je određena sa reagensima za NanoGlo® test (Promega, Cat.# N1130). Vrednosti procenta inhibicije su izračunate na osnovu potpuno inhibiranih i ne-inhibiranih (DMSO) kontrola, i vrednosti su regresirane u odnosu na koncentracije jedinjenja koja se ispituju da se dobiju IC50 vrednosti upotrebom ne-linearnog modela uklapanja sa četiri parametra.
[0178] Rezultati testova 1 i 2 su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2:
*+ označava > 1000 nM; + označava 100 nM -1000 nM; ++ označava < 100 nM.
[0179] Dok smo opisali brojna izvođenja iz ovog pronalaska, očigledno je da naši osnovni eksperimenti mogu da budu izmenjeni da se obezbede druga izvođenja koja koriste jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska. Prema tome, podrazumeva se da obim ovog pronalaska treba da bude definisan priloženim patentnim zahtevima pre nego specifičnim izvođenjima koja su predstavljena kao primer.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je (C1-C3)alkil; R<4>je vodonik, (C1-C3)alkil, ili =O; n je 1 ili 2; Cy<1>je fenil, piperidinil, tetrahidro-2H-tiopiranil 1,1-dioksid, piridinil, piperazinil, azetidinil, imidazolil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, piridazinil, pirazolil, pirolidinil, cikloheksil, morfolinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili imidazo[1,2-a]pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<5>; Cy<2>je fenil, pirimidinil, cikloheksil, ili piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<6>; i R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od halo, cijano, nitro, amino, hidroksi, karboksi, (C1-C6)alkil, heterociklil, hidroksi(C1-C6)alkil, CO2H, (CH2)1-3COOH, (C1-C3)alkilkarboniloksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, (C4-C7)cikloalkilalkil, (C2-C6)alkenil, halo(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C6)cikloalkil(C2-C4)alkinil, halo(C1-C6)alkil, halo(C3-C6)cikloalkil, halo(C4-C7)cikloalkilalkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkoksi, (C4-C7)cikloalkilalkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, halo(C3-C6)cikloalkoksi, halo(C4-C7)cikloalkilalkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C3-C6)cikloalkitio, (C4-C7)cikloalkilalkiltio, halo(C1-C6)alkiltio, halo(C3-C6)cikloalkitio, halo(C4-C7)cikloalkilalkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C3-C6)cikloalkilsulfinil, (C4-C7)cikloalkilalkilsulfinil, halo(C1-C6)alkilsulfonil, halo(C3-C6)cikloalkilsulfinil, halo(C4-C7)cikloalkilalkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C3-C6)cikloalkilsulfonil, (C4-C7)cikloalkilalkilsulfonil, halo(C1-C6)alkilsulfonil, halo(C3-C6)cikloalkilsulfonil, halo(C4-C7)cikloalkilalkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C3)alkoksi(C1-C3)alkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil, di(C1-C6)alkilaminosulfonil, heterociklilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkil-karbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi, aril, heteroaril, okso, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil amino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, di(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilhidroksikarbonil, (C1-C6)alkilhidroksi(C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkilkarbonil, (C3-C6)cikloalkilaminokarbonil, {(C3-C6)cikloalkil}{(C1-C6)alkil}aminokarbonil, di(C3-C6)cikloalkilaminokarbonil, (C3-C6)cikloalkilaminosulfonil, {(C3-C6)cikloalkil}{(C1-C6)alkil}aminosulfonil, di(C3-C6)cikloalkilaminosulfonil, cijano(C1-C6)alkil, aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, {(C3-C6)cikloalkil}{(C1C6)alkil}aminokarbonil(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil(C4-C6)heterociclil](C1-C6)alkil, i di(C3-C6)cikloalkilaminokarbonil(C1-C6)alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule (V) ili (VI):
    ili
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je jedinjenje Formule (VII): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu Cy<1>je fenil, piperidinil, tetrahidro-2H-tiopiranil 1,1-dioksid, piridinil, piperazinil, azetidinil, imidazolil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, piridazinil, pirazolil, pirolidinil, cikloheksil, morfolinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili imidazo[1,2-a]pirimidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<5>, pri čemu je najmanje jedan R<5>(C1-C3)alkilsulfonil ili (C1-C3)alkilaminosulfonil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je R<2>(C1-C3)alkil; i Cy<1>je fenil, piridinil, ili piperidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno izabrane od R<5>, pri čemu je najmanje jedan R<5>(C1-C3)alkilsulfonil ili (C1-C3)alkilaminosulfonil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je Cy<2>cikloheksil opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe koje su nezavisno izabrane od R<6>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<5>je izabran od halo, (C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, cijano, hidroksi(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, okso, hidroksi, (C1-C3)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C3)alkilkarbonil, (C1-C3)alkilhidroksikarbonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, (C1-C3)alkilaminokarbonil, di(C1-C3)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, [(C1-C3)alkil(C4-C6)heterociklil](C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil; i R<6>is selected from halo, (C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, cijano, hidroksi(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilsulfonil, (C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, okso, hidroksi, aril(C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil, heteroaril, i (C1-C3)alkoksikarbonil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<5>je izabran od halo, (C1-C3)alkoksi, hidroksi, (C1-C3)alkil, hidroksi(C1-C3)alkil, halo(C1-C3)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, di(C1-C3)alkilamino(C2-C6)alkoksi, [(C1-C3)alkil(C4-C6)heterociklil](C1-C3)alkil, okso, (C1-C3)alkilkarbonil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, (C1-C3)alkilsulfonil, i cijano; i R<6>je izabran od halo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, cijano, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C3)alkilhidroksi(C1-C3)alkil, hidroksi(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojim Zahtevima 1 do 8, pri čemu R<5>je izabran od halo, cijano, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkilaminosulfonil, i (C1-C3)alkilsulfonil; i R<6>je izabran od halo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, cijano, (C1-C3)alkoksikarbonil, i halo(C1-C3)alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu Cy<1>je
    R<10>je (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkilamino; i Z je CH ili N.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 i 7 do 10, pri čemu
    R<12>je (C1-C3)alkoksikarbonil, halo, dihalo, (C1-C3)alkoksi, ili halo(C1-C3)alkil; R<13>je halo ili halo(C1-C3)alkil; i R<14>je halo, cijano, halo(C1-C3)alkil, ili halo(C1-C3)alkoksi.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, pri čemu R<12>do R<14>su svaki CF3.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu R<2>je izopropil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema zahtevu 15, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji je izabran iz grupe koja obuhvata astmu, hroničnu opstruktvnu bolest pluća (COPD), bronhitis, alergijski rinitis, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, akne, cističnu fibrzu, odbacivanje alografta, multiple sklerozu, sklerodermu, artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozirajući spondilitis, sistemski lupus eritematozus (SLE), psorijazu, Hašimotovu bolest, pankreatitis, autoimunski dijabetes, tip I dijabetes, autoimunsku bolest oka, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, regionalni enteritis, zapaljensku bolest creva (IBD), sindrom zapaljenja creva (IBS), Sjogrenov sindrom, neuritis oka, gojaznost, hepatosteatozu, zapaljenje koje je povezano sa adipoznim tkivom, insulinsku rezistenciju, tip II dijabestes, neuromijelitis optica, mijasteniju gravis, starosnu makularnu degeneraciju, sindrom suvog oka, uveitis, Žilijan-Barov sindrom, psorijazu, psorijazni artritis (PsA), astmu koja je rezistentna na steroide, Gravesovu bolest, skleritis, veliku depresiju, sezonski afektivni poremećaj, PTSD, bipolarni poremećaj, autizam, epilepsiju, Alchajmerovu bolest, CNS poremećaje povezane sa izmenjenim snom i/ili cirkadijalnim ritmovima, endometriozu, sindrom opstruktivne apnee u snu (OSAS), Behetovu bolest, dermatomiozitis, polimiocitis, bolest grafta protiv domaćina, primarnu cirozu žučnih puteva, fibrozu jetre, ne-alkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), sarkoidozu, primarni sklerozni holangitis, autoimunsku bolest štitne žlezde, autoimunski poliendokrini sindrom tipa I, autoimunski poliendokrini sindrom tipa II, celijakiju, neuromijelitis, juvenilni idiopatski artritis, sistemsku sklerozu, infarkt miokarda, plućnu hipertenziju, osteoartritis, kožne leišmanijaze, sinonazalne polipe, i kancere.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema zahtevu 15, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz astme, atopičnog dermatitisa, akni, Kronove bolesti, regionalnog enteritisa, ulcerativnog kolitisa, Sjogrenovog sindroma, uveitisa, Behetove bolesti, dermatomiozitisa, multiple skleroze, ankilozirajućeg spondilitisa, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE), skleroderme, psorijaze, psorijaznog artritisa (PsA), astme koja je rezistentna na steroid, i reumatoidnog artritisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190885A 2014-02-03 2015-01-30 Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama RS59007B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461935162P 2014-02-03 2014-02-03
US201461970637P 2014-03-26 2014-03-26
EP15705744.9A EP3102576B8 (en) 2014-02-03 2015-01-30 Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
PCT/US2015/013699 WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-01-30 Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59007B1 true RS59007B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=52544571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190885A RS59007B1 (sr) 2014-02-03 2015-01-30 Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9266886B2 (sr)
EP (2) EP3527569B1 (sr)
JP (1) JP6466461B2 (sr)
KR (1) KR102408261B1 (sr)
CN (1) CN105940002B (sr)
AU (1) AU2015210833B2 (sr)
CA (1) CA2938311C (sr)
CL (1) CL2016001947A1 (sr)
DK (1) DK3102576T3 (sr)
EA (1) EA031804B1 (sr)
EC (1) ECSP16071151A (sr)
ES (1) ES2735099T3 (sr)
HU (1) HUE045511T2 (sr)
IL (1) IL246902B (sr)
LT (1) LT3102576T (sr)
MX (1) MX371017B (sr)
PE (1) PE20161372A1 (sr)
PH (1) PH12016501457A1 (sr)
PL (1) PL3102576T3 (sr)
PT (1) PT3102576T (sr)
RS (1) RS59007B1 (sr)
SG (1) SG11201606080SA (sr)
SI (1) SI3102576T1 (sr)
TW (1) TWI658041B (sr)
UA (1) UA121309C2 (sr)
WO (1) WO2015116904A1 (sr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9745297B2 (en) * 2013-07-30 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
PE20161372A1 (es) 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
AU2015303835B2 (en) 2014-08-12 2020-04-09 Monash University Lymph directing prodrugs
EA031967B1 (ru) * 2014-10-14 2019-03-29 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. ДИГИДРОПИРРОЛОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ROR-γ
SG11201702845QA (en) 2014-10-29 2017-05-30 Bicycle Therapeutics Ltd Bicyclic peptide ligands specific for mt1-mmp
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
CN107614062A (zh) 2015-03-12 2018-01-19 加利福尼亚大学董事会 用RORγ抑制剂治疗癌症的方法
MX394388B (es) * 2015-05-15 2025-03-21 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituidos como moduladores de ror gamma
PT3307734T (pt) 2015-06-09 2020-02-25 Abbvie Inc Moduladores de recetores nucleares (ror) para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
JP6778259B2 (ja) * 2015-10-01 2020-10-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｏｒガンマのモジュレーターとしてのプテリジン誘導体
JP6914257B2 (ja) * 2015-11-20 2021-08-04 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのモジュレーター
JP6448867B2 (ja) 2015-12-15 2019-01-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ イソインドール化合物
TW202220968A (zh) * 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN106632313B (zh) * 2016-03-04 2021-04-09 上海贤鼎生物科技有限公司 一种抗癌药帕博昔布重要中间体及合成工艺
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
TW201815388A (zh) 2016-07-14 2018-05-01 印度商卡迪拉保健有限公司 作為ＲＯＲγ調節劑之新穎化合物
WO2018011746A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Cadila Healthcare Limited Cyclopropyl derivatives as ror-gamma modulators
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
TW201900617A (zh) * 2017-05-23 2019-01-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 螺環甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109111418B (zh) * 2017-06-23 2022-10-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类2，3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
US10899798B2 (en) 2017-06-26 2021-01-26 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206360B (zh) * 2017-07-01 2022-05-17 复旦大学 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206423B (zh) * 2017-07-07 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的硫代酰胺取代的二氢吡咯并吡啶化合物
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
EP3663299B1 (en) 2017-08-01 2023-03-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic compound acting as ror gamma inhibitor
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
CN109384711A (zh) * 2017-08-07 2019-02-26 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类茚满-5-甲酰胺RORγ调节剂及其用途
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A3 (en) 2017-08-29 2024-09-11 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019063748A1 (en) * 2017-09-30 2019-04-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF ROR-GAMMA
EP3689860A4 (en) 2017-09-30 2021-06-02 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFONYL-SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS ROR INHIBITOR
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US10875894B2 (en) 2018-02-23 2020-12-29 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
CN111741948B (zh) 2018-02-28 2023-11-10 日本烟草产业株式会社 饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物及其药物用途
FI3813946T3 (fi) 2018-06-15 2024-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamysiinianalogeja ja niiden käyttötapoja
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020082921A1 (zh) * 2018-10-24 2020-04-30 上海和誉生物医药科技有限公司 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN111217748B (zh) * 2018-11-23 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种螺环二氢异喹啉甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法
CN109293567A (zh) * 2018-11-23 2019-02-01 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-溴-2-甲基烟酸乙酯的合成方法
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
CN113260420A (zh) 2018-12-21 2021-08-13 拜斯科阿迪有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
GB201900529D0 (en) 2019-01-15 2019-03-06 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for CD38
CN109824591A (zh) * 2019-02-21 2019-05-31 药雅科技(上海)有限公司 一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021113665A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
CN116348476A (zh) 2020-08-03 2023-06-27 拜斯科技术开发有限公司 基于肽的接头
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use
WO2024229569A1 (en) * 2023-05-09 2024-11-14 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751524T2 (de) 1986-07-28 1996-06-13 American Cyanamid Co 5(und/oder6) Substituierte 2-(2-Imidazolin-2-yl)nicotinsäuren, Ester und Salze, verwendbar als herbizide Mittel und Zwischenverbindungen für die Herstellung dieser Nikotinsäuren, Ester und Salze.
FR2624698A1 (fr) 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
WO1990009787A1 (en) 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
GB8927872D0 (en) 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0520573A1 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
US5364869A (en) 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
US5326760A (en) 1992-06-29 1994-07-05 Glaxo, Inc. Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
JPH06236056A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4343922A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Basf Ag Pyridin-2,3-dicarbonsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
KR970007419B1 (ko) 1993-12-30 1997-05-08 한솔제지 주식회사 승화형 열전사 기록용 색소
FR2725946A1 (fr) 1994-10-24 1996-04-26 Lohr Ind Cale a rapporter sur un plan porteur presentant des perforations
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE242243T1 (de) 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5770590A (en) 1995-03-24 1998-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their prudiction and use
WO1997024334A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DE19608791A1 (de) 1996-03-07 1997-09-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten
DE19702282C2 (de) 1997-01-23 1998-11-19 Hoechst Ag Katalysator für Halex-Reaktionen
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
KR19980074060A (ko) 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
JPH1143489A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物、その製造法および剤
AU751114B2 (en) 1998-03-19 2002-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
US20020132817A1 (en) 1998-03-19 2002-09-19 Hideaki Natsugari Heterocyclic compounds, their production and use
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000007661A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Nippon Nohyaku Co Ltd 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及びその中間体並びに除草剤
CA2338827A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Hideo Takaishi Fused heterocyclic dicarboxylic acids diamide derivatives or salts thereof, herbicide and method for using the same
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU1409100A (en) 1998-11-27 2000-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs
WO2000067754A1 (en) 1999-05-12 2000-11-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
PL206826B1 (pl) 1999-06-23 2010-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Podstawione benzimidazole
CZ2002203A3 (cs) 1999-07-21 2002-08-14 Astrazeneca Ab Spirooxindolové deriváty
EP1206436B1 (en) * 1999-08-02 2004-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
ATE500257T1 (de) 1999-11-09 2011-03-15 Abbott Lab Hydromorphinonzusammensetzungen
DE19963177A1 (de) 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek
HUP0202263A3 (en) 1999-12-27 2003-02-28 Japan Tobacco Inc Benzimidazole, indole and imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
WO2001051128A1 (en) 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1189882A1 (en) 2000-04-25 2002-03-27 SAMSUNG ELECTRONICS Co. Ltd. Biphenyl butyric acid derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
KR100608405B1 (ko) 2000-05-02 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 감마 선택적인 레티노이드
WO2001085722A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
CA2354606C (en) 2000-08-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
AU2002212598A1 (en) 2000-09-19 2002-04-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002081447A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
EP1767525A1 (en) 2001-04-09 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonists
WO2002085855A1 (fr) 2001-04-19 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminopyrrolidine
ES2289116T3 (es) 2001-05-24 2008-02-01 Eli Lilly And Company Nuevos derivados de pirrol como agentes farmaceuticos.
BR0211169A (pt) 2001-07-16 2004-08-10 Shionogi & Co Processo para preparação de derivados de amidina
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP2003171380A (ja) 2001-09-28 2003-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物の製造法
WO2003029254A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparation of tricyclic compounds
EA007429B1 (ru) 2001-10-02 2006-10-27 Фармация Энд Апджон Компани Азабициклические замещённые конденсированные гетероарильные соединения
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
TWI263640B (en) 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP4216196B2 (ja) 2002-02-04 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｐｙアンタゴニストとしてのキノリン誘導体
DE10207037A1 (de) 2002-02-20 2003-08-28 Bayer Cropscience Gmbh 2-Amino-4-bicyclyamino-6H-1,3.5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7189851B2 (en) 2002-03-06 2007-03-13 Smithkline Beecham Corporation Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
US20040077529A1 (en) 2002-06-10 2004-04-22 Per-Fredrik Lehmann Urotensin II receptor agents
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7365066B2 (en) 2002-09-17 2008-04-29 Eli Lilly And Company Pyrazolopyridine derivatives as pharmaceutical agents
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
JP2004203791A (ja) 2002-12-25 2004-07-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 芳香族化合物
CN1212674C (zh) 2003-01-08 2005-07-27 东南大学 横向缓冲p型金属氧化物半导体管
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0308025D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004113330A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ATE537825T1 (de) 2003-05-19 2012-01-15 Irm Llc Immunosuppressive verbindungen und zusammensetzungen
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
CN1566099A (zh) 2003-06-13 2005-01-19 中国科学院上海药物研究所 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途
EP1660454A1 (en) 2003-07-07 2006-05-31 Vernalis (R&D) Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific channels
FR2857966A1 (fr) 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2005011601A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Pfizer Products, Inc. 6-menbered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
ZA200601978B (en) 2003-09-05 2007-05-30 Neurogen Corp Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
WO2005025504A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Kemia, Inc. Modulators of calcitonin and amylin activity
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4768628B2 (ja) 2003-11-19 2011-09-07 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法
US20050203151A1 (en) 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
MXPA06007213A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
JP2007531744A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 武田薬品工業株式会社 ６−アザインドール化合物
WO2005100334A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HRP20100561T1 (hr) 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitori interakcije između mdm2 i p53
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
WO2006074428A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
WO2006082001A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
GB0504556D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
RU2458919C2 (ru) 2005-04-13 2012-08-20 Астекс Терапьютикс Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИБЕНЗАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Hsp90
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007007054A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007022280A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007036734A1 (en) 2005-09-29 2007-04-05 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
EP1978804B1 (en) 2006-01-25 2014-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2640924C (en) 2006-02-15 2013-10-08 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8372861B2 (en) 2006-02-27 2013-02-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
US8088795B2 (en) 2006-03-22 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
ES2564781T3 (es) * 2006-04-20 2016-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
DK2051975T3 (da) 2006-05-16 2012-10-15 Boehringer Ingelheim Int Substituerede prolinamider, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel.
CN1869036A (zh) 2006-06-30 2006-11-29 中国药科大学 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物
DE102006032824A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Healthcare Ag Substituierte Indazole
CA2657287A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
WO2008013963A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
EP2073802A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8779132B2 (en) 2006-10-12 2014-07-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
AU2007333234A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
CN101668538A (zh) 2007-01-08 2010-03-10 芬诺密克斯公司 大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
WO2009004496A2 (en) 2007-04-13 2009-01-08 University Of Manitoba Bisanthrapyrazoles as anti-cancer agents
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
WO2008135524A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
MX2009012183A (es) 2007-05-10 2010-04-27 Constar Int Inc Moleculas depuradoras del oxigeno, articulos que contienen las mismas y sus metodos de uso.
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
GB0710844D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
WO2009026248A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health, Office Of Technology Transfer Hydrazide, amide, phthalimide and phthalhydrazide analogs as inhibitors of retroviral integrase
UA117800C2 (uk) 2007-09-17 2018-10-10 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Похідні урацилу або тиміну для лікування гепатиту с
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009049154A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
WO2009052319A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
KR20100072075A (ko) 2007-10-18 2010-06-29 노파르티스 아게 암 및 골 질환의 치료를 위한 ｃｓｆ-１ｒ 억제제
JP5255647B2 (ja) 2007-11-29 2013-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソインドール誘導体の製造方法およびその中間体の製造方法
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
EP2078711A1 (en) 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
GB0800035D0 (en) 2008-01-02 2008-02-13 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101225070B (zh) 2008-01-31 2010-04-14 上海交通大学 用于抗肿瘤的药物
JP2011511018A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 サノフィ−アベンティス Ｐａｒ１阻害剤としてのｓｆ５誘導体、その製造、及び薬剤としての使用
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
GB0804702D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
GB0809776D0 (en) 2008-05-29 2008-07-09 Amura Therapeutics Ltd Compounds
CN102137843A (zh) 2008-07-01 2011-07-27 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法
ES2612731T3 (es) 2008-08-19 2017-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptores al frío de mentol
EP2327704A4 (en) 2008-08-29 2012-05-09 Shionogi & Co RING-CONDENSED AZOL DERIVATIVE WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
US20110243844A1 (en) 2008-09-16 2011-10-06 Mccauley John A Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
US20100125087A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
CN101455661B (zh) 2008-11-19 2012-10-10 中国科学院上海有机化学研究所 3-取代苯酞及其类似物的用途
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
PT2391608E (pt) 2009-01-28 2013-05-13 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-cicloalquil-n-biciclíco-metilenocarboxamida fungicidas
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2013517326A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 リサーチ・トライアングル・インスティチュート κオピオイド受容体結合リガンド
KR20120117905A (ko) 2010-01-28 2012-10-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
CN102241621A (zh) 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
DK2582674T3 (en) 2010-06-16 2014-12-15 Cymabay Therapeutics Inc GPR120 receptor agonists and uses thereof.
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012031197A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
JP5998142B2 (ja) 2010-09-27 2016-09-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのその使用
JP2013253019A (ja) 2010-09-28 2013-12-19 Kowa Co 新規なピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬
AU2011326071A1 (en) 2010-11-08 2013-05-23 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of RORy activity and the treatment of diseases
AU2011328520A1 (en) 2010-11-10 2013-05-02 Grunenthal Gmbh Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
CN102180780A (zh) 2011-03-07 2011-09-14 中国科学技术大学 茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途
JP5781636B2 (ja) 2011-03-14 2015-09-24 インパクト セラピューティックス インコーポレイテッド キナゾリンジオン及びその使用
TW201302681A (zh) 2011-03-25 2013-01-16 Abbott Lab Ｔｒｐｖ１拮抗劑
EP2694523B1 (de) 2011-04-04 2017-01-11 Merck Patent GmbH Metallkomplexe
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
RU2013152788A (ru) 2011-04-28 2015-06-10 Джапан Тобакко Инк. Амидные соединения и их фармацевтическое применение
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2747560A4 (en) 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US20140315881A1 (en) * 2011-07-29 2014-10-23 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US20140155381A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013042782A1 (ja) 2011-09-22 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013067036A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
WO2013078233A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-benzylbenzimidazole modulators of pparg
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2013092460A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides
CA2860382C (en) 2011-12-21 2017-09-12 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US9216988B2 (en) 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
WO2013100027A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
UY34765A (es) 2012-04-27 2013-11-29 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos.
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9708268B2 (en) 2012-04-30 2017-07-18 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
KR20150013500A (ko) 2012-05-08 2015-02-05 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료
CA2872014A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
AU2013259737A1 (en) 2012-05-08 2014-10-02 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
BR112014029868A2 (pt) 2012-05-31 2017-06-27 Phenex Pharmaceuticals Ag compostos, e, composição farmacêutica
AR091654A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Biogen Idec Inc COMPUESTOS QUE CONTIENEN BIARILO COMO AGONISTAS INVERSOS DE RECEPTORES ROR-g
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014028669A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
HRP20170628T1 (hr) 2012-09-21 2017-06-30 Sanofi Derivati amida benzoimidazol-karboksilne kiseline za liječenje metaboličkih ili kardiovaskularnih bolesti
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
TW201427959A (zh) 2012-12-06 2014-07-16 Glaxo Group Ltd 新穎化合物
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
EP2943204B1 (en) 2013-01-10 2019-03-13 Venatorx Pharmaceuticals Inc Beta-lactamase inhibitors
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
US9745297B2 (en) 2013-07-30 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
EP3041821B1 (en) 2013-09-05 2018-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicylic compounds as modulators of rorgamma
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
CA2929194A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases
WO2015083130A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
PE20161405A1 (es) 2013-12-24 2017-01-18 Harvard College Analogos de cortistatina y sintesis y usos de los mismos
JP2015124178A (ja) 2013-12-26 2015-07-06 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
WO2015101928A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators
PE20161372A1 (es) * 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
WO2015114157A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Basf Se Cyclopentene and cyclopentadiene compounds for controlling invertebrate pests
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
KR20160128345A (ko) 2014-03-26 2016-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서 이환형 화합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR20160137619A (ko) 2014-03-26 2016-11-30 바스프 에스이 살진균제로서의 치환된 [1,2,4]트리아졸 및 이미다졸 화합물
PE20161399A1 (es) 2014-04-16 2017-01-14 Glenmark Phamaceuticals S A Compuestos de aril y heteroaril eter como moduladores de ror gamma
EA031967B1 (ru) 2014-10-14 2019-03-29 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. ДИГИДРОПИРРОЛОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ROR-γ
AU2015335980A1 (en) 2014-10-22 2017-05-18 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN107635984B (zh) 2015-03-11 2021-04-13 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
JP6914257B2 (ja) 2015-11-20 2021-08-04 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのモジュレーター
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.

Also Published As

Publication number Publication date
CN105940002A (zh) 2016-09-14
US20150218160A1 (en) 2015-08-06
TW201620905A (zh) 2016-06-16
ES2735099T3 (es) 2019-12-16
PE20161372A1 (es) 2017-01-08
EA201691516A1 (ru) 2016-12-30
PH12016501457B1 (en) 2016-08-22
HUE045511T2 (hu) 2020-01-28
IL246902A0 (en) 2016-09-29
US10399976B2 (en) 2019-09-03
US20200172535A1 (en) 2020-06-04
PT3102576T (pt) 2019-07-17
CA2938311A1 (en) 2015-08-06
EP3102576B1 (en) 2019-04-17
MX371017B (es) 2020-01-13
EP3527569A1 (en) 2019-08-21
US20210238174A1 (en) 2021-08-05
TWI658041B (zh) 2019-05-01
US11535614B2 (en) 2022-12-27
US20160200724A1 (en) 2016-07-14
KR20160115942A (ko) 2016-10-06
EP3527569B1 (en) 2021-08-25
NZ722413A (en) 2021-08-27
DK3102576T3 (da) 2019-07-22
JP6466461B2 (ja) 2019-02-06
CN105940002B (zh) 2018-09-25
US9624217B2 (en) 2017-04-18
ECSP16071151A (es) 2017-04-28
CA2938311C (en) 2023-03-07
MX2016010034A (es) 2016-11-15
KR102408261B1 (ko) 2022-06-10
UA121309C2 (uk) 2020-05-12
SG11201606080SA (en) 2016-08-30
WO2015116904A1 (en) 2015-08-06
EP3102576A1 (en) 2016-12-14
IL246902B (en) 2020-11-30
US20180370968A1 (en) 2018-12-27
PH12016501457A1 (en) 2016-08-22
US10047085B2 (en) 2018-08-14
US20170260180A1 (en) 2017-09-14
US9266886B2 (en) 2016-02-23
JP2017505318A (ja) 2017-02-16
US10807980B2 (en) 2020-10-20
LT3102576T (lt) 2019-08-12
SI3102576T1 (sl) 2019-08-30
CL2016001947A1 (es) 2017-04-07
PL3102576T3 (pl) 2019-12-31
AU2015210833B2 (en) 2019-01-03
AU2015210833A1 (en) 2016-08-11
EA031804B1 (ru) 2019-02-28
EP3102576B8 (en) 2019-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59007B1 (sr) Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama
US10829448B2 (en) Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ
EP2991994B1 (en) Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
HK40013118A (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating dry eye
HK40013118B (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating dry eye
HK1229788B (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
HK1229788A1 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
BR112016017738B1 (pt) &#34;inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama e composição farmacêutica
HK1256599B (en) Modulators of ror-gamma