EA031804B1 - Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма - Google Patents

Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма Download PDF

Info

Publication number
EA031804B1
EA031804B1 EA201691516A EA201691516A EA031804B1 EA 031804 B1 EA031804 B1 EA 031804B1 EA 201691516 A EA201691516 A EA 201691516A EA 201691516 A EA201691516 A EA 201691516A EA 031804 B1 EA031804 B1 EA 031804B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
disease
compound
dihydro
Prior art date
Application number
EA201691516A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691516A1 (ru
Inventor
Дэвид А. Клэйрмон
Лоуренс Уэйн Диллард
Чэнго Дун
И Фан
Ланьци Цзя
Чжицзе Лю
Стивен Д. Лотеста
Эндрю Маркус
Суреш Б. Сингх
Колин М. Тайс
Цзин Юань
Вэй Чжао
Яцзюнь Чжэн
Линхан Чжуан
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52544571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031804(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201691516A1 publication Critical patent/EA201691516A1/ru
Publication of EA031804B1 publication Critical patent/EA031804B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые соединения формулы (IV)их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции на их основе для лечения заболеваний и расстройств, опосредованных связанными с рецептором ретиноевой кислоты орфанными рецепторами. Кроме того, предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и их применения для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных связанными с рецептором ретиноевой кислоты орфанными рецепторами.

Description

Данное изобретение направлено на новые ингибиторы связанного с рецептором ретиноевой кислоты орфанного рецептора гамма (RORy или ROR-гамма), способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и их применение при лечении воспалительных, метаболических, аутоиммунных и других заболеваний, опосредованных RORy.
Уровень техники
Связанные с рецептором ретиноевой кислоты орфанные рецепторы (ROR) представляют собой подсемейство факторов транскрипции в суперсемействе ядерных рецепторов стероидных гормонов (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355). Семейство ROR состоит из ROR-альфа (RORa), ROR-бета RORP) и ROR-гамма (RORy), каждый из которых кодируется отдельным геном (у человека: RORA, RORB и RORC соответственно; у мыши: rora, rorb и rorc соответственно). ROR содержат четыре основных домена, разделяемые большинством ядерных рецепторов: N-концевой домен, в высокой степени консервативный ДНК-связывающийся домен (ДСД), состоящий из двух мотивов цинковых пальцев, домен петли и лиганд-связывающийся домен (ЛСД). Каждый ген ROR генерирует несколько изоформ, отличающихся только N-концевыми доменами. RORy имеет две изоформы: RORy1 и RORy2 (также известная как RORyt). RORy обозначает RORy1 и/или RORyt. RORy1 экспрессируется во многих тканях, включая ткань тимуса, мышцы, почки и печень, тогда как RORyt, который экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы, играет критическую роль в тимопоэзе и развитии некоторых вторичных лимфоидных тканей и является ключевым регулятором дифференциации клеток Th17 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).
Клетки Th17 представляют собой подмножество T-хелперных клеток, которые преимущественно вырабатывают провоспалительные цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Клетки Th17 и их эффекторные молекулы, такие как IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF и CCL20, связаны с патогенезом нескольких аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аллергия и астма (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). Недавние открытия поддерживают роль IL17 и клеток Th17 в патогенезе акне (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Кроме того, клетки Th17 являются высокоактивными индукторами воспаления, связанного с эндометриозом, хроническим воспалительным заболеванием (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 2011 May 20). Дополнительно, клетки Th17 играют ключевую роль в аутоиммунных моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей (ЭАЭ), индуцированного коллагеном артрита (ИКА) и индуцированного адъювантом артрита (ИАА) (Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26). Клетки Th17 активируются в ходе воспалительных и аутоиммунных патологических процессов и ответственны за рекрутинг других типов воспалительных клеток, конкретно нейтрофилов, для опосредования патологии в тканяхмишенях (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485517). Аберрантная функция клеток Th17 принимает участие в ряде аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Считается, что аутоиммунное заболевания возникает в результате нарушения равновесия между эффекторными и регуляторными T клетками (Solt et al., 2012, ACS Chem. Bid., 7:1515-1519, Epub 2012 July 9). На важность RORyt для дифференциации клеток Th17 и патогенетическую роль клеток Th17 указывает тот факт, что у RORyt-дефицитных мышей присутствует очень маленькое количество клеток Th17 и тяжесть ЭАЭ снижена (Ivanov et al., 2006, Cell, 126:11211133).
Циркадные ритмы представляют суточные циклы поведенческих и физиологических изменений, которые регулируются эндогенными циркадными часами. Множеством исследований установлены связи между функцией и экспрессией ядерных рецепторов (в том числе RORy), схемой регуляции циркадных ритмов и регуляцией различных физиологических процессов (Jetten (2009) цит. соч.).
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, регулируемое T-лимфоцитами. У больных СОАС значительно повышена встречаемость периферических клеток Th17, уровни IL-17 и RORyt (Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31). В ряде исследований получены доказательства роли ROR при раке. Мыши с дефицитом экспрессии RORy демонстрируют высокую частоту тимических лимфом, которые часто образуют метастазы в печени и селезенке. Показано, что высокий уровень экспрессии связанных с Th17 генов (включая RORy) и высокие уровни клеток Th17 в микросреде опухоли коррелируют с неблагоприятным прогнозом при различных видах рака, в том числе раке легкого, желудка, молочной железы и ободочной кишки (Tosolini et al., 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi:10.1158/0008-5472.CAN10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub
- 1 031804
2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol. 1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his. 12156, Epub 2013 Jun 6).
Кроме того, идентифицирована регуляторная роль RORy в гомеостазе липидов/глюкозы и его участие в метаболическом синдроме, ожирении (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), гепатостеатозе, инсулинорезистентности и диабете. Дополнительные данные в поддержку роли RORy в патогенезе воспалительных, метаболических, затрагивающих циркадные ритмы, онкологических и аутоиммунных заболеваний и расстройств можно найти в следующих ссылках: Chang et al., 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141-148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167-1171; Solt et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211. В свете роли, которую RORy играет в патогенезе заболеваний, ингибирование активности RORy, а также дифференциации и активности клеток Th17, в том числе выработки IL17, будет приносить значительную терапевтическую пользу. Таким образом, является желательным получение соединений, которые ингибируют активность RORy и, таким образом, пригодны для лечения воспалительных, аутоиммунных, метаболических, затрагивающих циркадные ритмы, онкологических и других заболеваний, опосредованных RORy, таких как, например, астма, атопический дерматит, акне, болезнь Крона, регионарный энтерит, язвенный колит, синдром Шегрена, увеит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка, склеродермия, псориаз, псориатический артрит, резистентная к стероидам астма и ревматоидный артрит.
Сущность изобретения
Обнаружено, что соединения, описанные в данном описании, и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами RORy (см., например, табл. 2). Такие соединения
или их фармацевтически приемлемые соли, где каждый из R2, R3, R4, X, L1, n, m, Cy1 и Cy2 является таким, как определено и описано в данном документе.
Предложенные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются обратными агонистами или антагонистами RORy и пригодны для лечения ряда заболеваний, расстройств или состояний. Такие заболевания, расстройства или состояния включают описанные в данном документе.
Предложенные соединения можно применять отдельно (т.е. в качестве монотерапии) или в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, эффективными для лечения любого из показаний, описанных в данном документе.
Подробное описание изобретения
1. Общее описание соединений в соответствии с данным изобретением.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I)
R4
или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой (C1-Cз)алкил;
R4 представляет собой водород, (^-^алкил или =O;
n равно 0, 1, 2 или 3;
Cy1 представляет собой фенил, пиперидинил, тетрагидро-2Н-тиопиранил 1,1-диоксид, пиридинил, пиперазинил, азетидинил, имидазолил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, пиридазинил, пиразолил, пирролидинил, циклогексил, морфолинил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазолил,1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридинил,2,3-дигидро-1Н-инденил или имидазо[1,2щ]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5;
Cy2 представляет собой фенил, пиримидинил, циклогексил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R6;
R5 выбран из галогена, (^-^алкила, галоген(C1-C3)алкила, циано, гидрокси(С1-С3)алкила, (СлC3)алкоксикарбонила, (C1-C3)алкилсульфонила, (^-^алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, оксо, гидрокси, (C1-C3)алкилкарбонила, гидрокси(C1-C3)алкилкарбонила, (C1-C3)алкилгидроксикарбонила, (C1^алкиламиносульфонила, (C1-C3)алкиламинокарбонила, ди(C1-C3)алкиламино(C2-C6)алкокси, (C1^алкоксикарбонила, [(C1-C3)алкил(C4-C6)гетероциклил](C1-C3)алкила и (C1-C3)алкилгидрокси(C1^)алкила; и
R6 выбран из галогена, (^-^алкила, галоген(C1-C3)алкила, циано, гидрокси(C1-C3)алкила, (C1- 2 031804
С3)алкоксикарбонила, (С1-С3)алкилсульфонила, (С1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, оксо, гидрокси, арил(С1-С3)алкоксикарбонила, (С1-С3)алкилгидрокси(С1-С3)алкила, гетероарила и (С1С3)алкоксикарбонила, где указанный гетероарил означает 5-10-членный ароматический радикал, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S, и где указанный (С4-С6)гетероциклил означает 4-6-членный насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
2. Соединения и определения.
Термины гало и галоген в данном документе обозначают атом, выбранный из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -Cl), брома (бром, -Br) и йода (йод, -I). Термин алкил, используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, такого как галогеналкил, обозначает насыщенный одновалентный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий, если не указано иное, 1-10 атомов углерода и включающий, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Одновалентный означает присоединенный к остальной части молекулы в одном положении.
Термины галогеналкил или галогенциклоалкил включают моно-, поли- и пергалогеналкильные группы, где галогены независимо выбраны из фтора, хлора и брома. Термины циклоалкил и циклоалифатический, отдельно или как часть большего фрагмента, обозначают насыщенную циклическую алифатическую моноциклическую или бициклическую систему колец, как описано в данном документе, которая содержит, если не указано иное, от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Моноциклические циклоалкильные группы включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил и циклооктил. Необходимо понимать, что необязательные заместители в циклоалкильной или циклоалифатической группе, если они указаны, могут присутствовать в любом доступном для замещения положении, включая, например, положение, в котором присоединен циклоалкил или циклоалифатическая группа. Термины карбоцикл, карбоциклил, карбоцикло или карбоциклический, отдельно или как часть большего фрагмента, обозначают системы насыщенных, частично насыщенных или ароматических колец, содержащие в кольце только атомы углерода, с общим количеством атомов в кольце от 3 до 10. Необходимо понимать, что необязательные заместители на карбоцикле, карбоциклиле, карбоцикло или карбоциклической группе могут присутствовать в любом доступном для замещения положении, включая, например, положение, в котором присоединен циклоалкил. Термин арил, отдельно или как часть большего фрагмента, как в случае аралкила, аралкокси или арилоксиалкила, обозначает ароматическую карбоциклическую систему колец, с общим количеством атомов в кольце от 6 до 10, если не указано иное. Термин арил может использоваться взаимозаменяемым образом с термином арильное кольцо, арильная группа, арильный фрагмент или арильный радикал. В некоторых вариантах реализации изобретения согласно данному описанию, арил обозначает систему ароматических колец, которая включает, но не ограничиваясь этим, фенил (сокращенно Ph), нафтил и т.п. Необходимо понимать, что необязательные заместители на арильной группе, если они указаны, могут присутствовать в любом доступном для замещения положении, включая, например, положение, в котором присоединен арил.
Термин гетероарил, отдельно или как часть большего фрагмента, как в гетероарилалкиле, гетероарилалкокси или гетероариламиноалкиле, обозначает 5-10-членный ароматический радикал, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S, и включает, например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термин гетероарил может использоваться взаимозаменяемым образом с терминами гетероарильное кольцо, гетероарильная группа или гетероароматический. Кроме того, термины гетероарил и гетероар- в данном документе включают группы, где гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными кольцами, причем радикал или положение присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, хиназолинил и хиноксалиинил. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Необходимо понимать, что необязательные заместители на гетероарильной группе, если они указаны, могут присутствовать в любом доступном для замещения положении, включая, например, положение, в котором гетероарил присоединен.
Термин гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- и 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. Термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклильное кольцо, гетероциклическая группа, гетероциклический фрагмент и гетероциклический радикал в данном документе используются взаимозаменяемым образом. Гетероциклильное кольцо может быть присоединено к боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерод, если это ведет к образованию устойчивой структуры. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, морфолинил, дигидрофуранил, дигид
- 3 031804 ропиранил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил и тетрагидропиримидинил. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Если не указано иное, бициклические гетероциклильные группы включают, например, ненасыщенные гетероциклические радикалы, конденсированные с другим ненасыщенным гетероциклическим радикалом или ароматическим или гетероарильным кольцом, таким как, например, тетрагидронафтиридин, индолинон, дигидропирролотриазол, имидазопиримидин, хинолинон, диоксаспиродекан. Кроме того, необходимо понимать, что необязательные заместители в гетероциклильной группе, если они указаны, могут присутствовать в любом доступном для замещения положении, включая, например, положение, в котором гетероциклил присоединен. В данном документе термины субъект и пациент могут использоваться взаимозаменяемым образом и обозначают млекопитающее, нуждающееся в лечении, например домашних животных (например, собак, кошек и т. п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, свиней, лошадей, овец, коз и т. п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и т.п.). Обычно субъект является человеком, нуждающимся в лечении.
Некоторые из раскрытых соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только пространственным размещением атомов. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, зеркальные изображения которых не совмещаются, в основном из-за того, что они содержат асимметрически замещенный атом углерода, который играет роль хирального центра. Энантиомер обозначает одну из пары молекул, которые являются зеркальными отображениями друг друга, которые не совмещаются. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, содержащие два или более асимметрично замещенные атомы углерода. Символ * в структурной формуле обозначает присутствие хирального углеродного центра. R и S представляют конфигурацию заместителей при одном или более хиральных атомов углерода. Таким образом, R* и S* обозначают относительные конфигурации заместителей при одном или более хиральных атомов углерода.
Рацемат или рацемическая смесь обозначает сочетание эквимолярных количеств двух энантиомеров, причем такие смеси не проявляют оптической активности, т.е. они не вращают плоскость поляризованного света.
Геометрический изомер обозначает изомеры, которые отличаются ориентацией атомов заместителей по отношению к двойной углерод-углеродной связи, циклоалкильному кольцу или соединенной мостиком бициклической системе. Атомы (кроме H) по каждую сторону двойной углерод-углеродной связи могут находиться в E (заместители находятся на противоположных сторонах двойной углеродуглеродной связи) или Z (заместители ориентированы в одну сторону) конфигурации. R, S, S*, R*, E, Z, цис и транс указывают на конфигурации относительно базовой молекулы.
Соединения по изобретению могут быть получены как отдельные энантиомеры, путем энантиоспецифического синтеза, или выделены из энантиомерно обогащенной смеси. Традиционные способы разделения включают образование соли свободного основания для каждого изомера энантиомерной пары с применением оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование солевой формы кислоты для каждого энантиомера энантиомерной пары с применением оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты), образование сложного эфира или амида для каждого энантиомера энантиомерной пары с применением оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделения энантиомерной смеси исходного материала или конечного продукта с применением различных, хорошо известных хроматографических способов.
Если стереохимия раскрытого соединения названа или изображена на структуре, то содержание названного или изображенного стереоизомера или чистота составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% стеоизомера относительно других стереоизомеров. Если индивидуальный энантиомер назван или изображен на структуре, то содержание названного или изображенного энантиомера или оптическая чистота составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.%. Массовый процент оптической чистоты представляет собой соотношение массы энантиомера и массы энантиомера плюс массы его оптического изомера.
Если раскрытое соединение названо, или его структура изображена без указания стереохимии, но соединение содержит по меньшей мере один хиральный центр, необходимо понимать, что название или структура охватывает один энантиомер соединения, не содержащий соответствующего оптического изомера, рацемическую смесь соединения и смеси, обогащенные одним энантиомером относительно соответствующего оптического изомера.
Если раскрытое соединение названо, или его структура изображена без указания стереохимии, но соединение содержит по меньшей мере два хиральных центра, необходимо понимать, что название или структура охватывает один диастереомер соединения, не содержащий других диастереомеров, пару диастереомеров, не содержащую других пар диастереомеров, смеси диастереомеров, смеси диастереомерных пар, смеси диастереомеров, обогащенные одним диастереомером относительно другого диастереомера(ов), и смеси диастереомерных пар, обогащенные одной парой диастереомеров относительно другой
- 4 031804 пары(пар) диастереомеров.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединения по изобретению обозначают нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Формы фармацевтически приемлемых солей включают фармацевтически приемлемые соли с кислотой/анионом или с основанием/катионом.
Фармацевтические приемлемые основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, н-метил-О-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперази на и триэтаноламина.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, карбонат, цитрат, дигидрохлорид, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, малат, малеат, малонат, мезилат, нитрат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат.
3. Описание иллюстративных соединений.
В первом варианте реализации данного изобретения предлагается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные являются такими, как описано выше.
Во втором варианте реализации изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V)
или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (VII) являются такими, как описано для формулы (I).
В третьем варианте реализации изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI)
или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (VI) являются такими, как описано для формулы (I).
В четвертом варианте реализации изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII)
или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (VII) являются такими, как описано для формулы (I).
В пятом варианте реализации изобретения Cy1 представляет собой фенил, пиперидинил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, пиридинил, пиперазинил, азетидинил, имидазолил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, пиридазинил, пиразолил, пирролидинил, циклогексил, морфолинил, 6,7-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,2,4]триазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил или имидазо[1,2-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5, где по меньшей мере один R5 представляет собой (С1-С3)алкилсульфонил или (С1С3)алкиламиносульфонил.
В шестом варианте реализации изобретения R2 представляет собой (С1-С3)алкил; n равно 1 или 2 и Cy1 представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5, где по меньшей мере один R5 представляет собой (С1С3)алкилсульфонил или (С1-С3)алкиламиносульфонил.
В седьмом варианте реализации изобретения Су2 представляет собой циклогексил, необязательно
- 5 031804 замещенный от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R6.
В восьмом варианте реализации изобретения R5 выбран из галогена, (СгС3)алкокси, гидрокси, (С1С3)алкила, гидрокси(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, (С1-С6)алкоксикарбонила, Ди(С1С3)алкиламино(С2-С6)алкокси, [(С1-С3)алкил(С4-С6)гетероциклил](С1-С3)алкила, оксо, (С1С3)алкилкарбонила, (С1-С3)алкиламиносульфонила, (С1-С3)алкилсульфонила и циано; и R6 выбран из галоген(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, галогена, циано, (С1-С3)алкоксикарбонила, (С1С3)алкилгидрокси(С1-С3)алкила, 2-метил-2Н-тетразолила, гидрокси(С1-С3)алкила и галоген(С1С3)алкокси.
В девятом варианте реализации изобретения R5 выбран из галогена, циано, (С1-С3)алкила, (С1С3)алкиламиносульфонила и (С1-С3)алкилсульфонила; и R6 выбран из галоген(С1-С3)алкила, (С1С3)алкокси, галогена, циано, (С1-С3)алкоксикарбонила, 2-метил-2Н-тетразолила и галоген(С1-С3)алкокси.
В десятом варианте реализации изобретения
Су1 представляет собой >10
R10 представляет собой (С1-С3)алкил или (С1-С3)алкиламино и Z представляет собой СН или N.
В одиннадцатом варианте реализации изобретения
Су2 представляет собой
N
R13 -4 :N
NN: или
R12 представляет собой (С1-С3)алкоксикарбонил, галоген, дигалоген, (С1-С3)алкокси или галоген(С1С3)алкил;
R13 представляет собой галоген или галоген(С1-С3)алкил и
R14 представляет собой галоген, циано, галоген(С1-С3)алкил, галоген(С1-С3)алкокси или 2-метил2Н-тетразолил.
В двенадцатом варианте реализации изобретения каждый из R12-R14 представляет собой СИ3.
В тринадцатом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение фор мулы или его фармацевтически приемлемую соль.
В четырнадцатом варианте реализации изобретения R2 представляет собой изопропил.
Конкретные примеры соединений по изобретению представлены в разделе Иллюстративные примеры.
Фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы указанных соединений включены в объем изобретения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента (например, человека) с расстройством, опосредованным RORy, причем способ включает стадию введения пациенту эффективного количества соединения с любым соединением, описанным в данном описании, или его фармацевтически приемлемой соли или композиции.
4. Применение, составление композиций и введение.
Фармацевтически приемлемые композиции.
В соответствии с другим вариантом реализации в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного связанными с рецептором ретиноевой кислоты орфанными рецепторами, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу. В определенных вариантах реализации изобретения количество соединения формулы (I) в предложенной композиции является таким, которое эффективно в качестве обратного агониста или антагониста RORy в биологическом образце или организме субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенная композиция составлена для введения субъекту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенная композиция составлена для перорального введения субъекту.
- 6 031804
Термин фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основа обозначает нетоксичный носитель, адъювант или основу, не мешающий проявлению фармакологической активности соединения, с которым он объединен в композиции. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или растворители, которые можно применять в композициях в соответствии с данным описанием, включают, но не ограничиваясь этим, ионообменные вещества, алюминия оксид, алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточным альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, калия сорбат, смеси частичных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный кремния диоксид, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Описанные в данном описании композиции можно вводить перорально, парентерально, в форме ингаляционного спрея, применять местно, ректально, назально, буккально, вагинально или при помощи имплантированного резервуара. Термин парентеральный в данном описании включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, в очаг поражения и интракраниальной инъекции или инфузии.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, например воду, или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники, с применением подходящих суспендирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Кроме того, стерильный инъекционный препарат может быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствором в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, - вода, раствор Рингера, Фарм. США, и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные, нелетучие масла широко применяются в качестве растворителя или среды суспендирования. Для этой цели может применяться любое легкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в инъекционных препаратах применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъекционные препараты могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением могут быть растворены или суспендированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде. Для пролонгации эффекта предложенного соединения, часто является желательным замедление абсорбции соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения в таком случае зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. В качестве альтернативы, замедление абсорбции перентерально введенной формы соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном растворителе. Инъекционные формы депо получают формированием микроинкапсулирующих матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость высвобождения соединения можно контролировать в зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидрид). Кроме того инъекционные препараты получают, заключая соединение в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как натрия цитрат или дикальция фосфат и/или а) наполнителями или создающими объем агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связывающими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, в) увлажняющими агентами, такими как глицерин, г) дезинтегрантами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силика
- 7 031804 ты и натрия карбонат, д) замедлителями растворения, такими как парафин, е) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные соединения аммония, ж) увлажняющими агентами, такими как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат, з) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и и) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрий лаурилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут дополнительно содержать буферные вещества.
Кроме того, твердые композиции такого типа могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные из уровня техники в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутнители, а также могут представлять собой композиции, высвобождающие активный(е) ингредиент(ы) только или предпочтительно в некоторой части кишечного тракта, необязательно в замедленной форме. Примеры заливочных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Дополнительно, твердые композиции такого типа могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Предложенные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечалось выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, хорошо известные из уровня техники в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут дополнительно содержать, в соответствии с обычной практикой, дополнительные вещества, кроме инертных разбавителей, например смазывающие агенты для таблетирования и другие агенты, облегчающие таблетирование, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут дополнительно содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутнители, а также могут представлять собой композиции, высвобождающие активный(е) ингредиент(ы) только или предпочтительно в некоторой части кишечного тракта, необязательно в замедленной форме. Примеры заливочных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного применения или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные формы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными агентами, по необходимости. Кроме того, глазные препараты, ушные капли и глазные капли входят в объем настоящего изобретения. Дополнительно, в настоящем изобретении предусмотрено применение трансдермальных пластырей, которые обеспечивают дополнительное преимущество контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или распределением соединения в соответствующей среде. Дополнительно, усилители абсорбции могут применяться для усиления проникновения соединения через кожу. Скорость можно контролировать с помощью контролирующей скорость мембраны или диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.
Фармацевтически приемлемые композиции, предложенные в данном описании, могут быть составлены для перорального введения. Такие препараты можно вводить с пищей или без нее. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтически приемлемые композиции согласно данному описанию вводят без пищи. В других вариантах реализации изобретения фармацевтически приемлемые композиции согласно данному описанию вводят с пищей.
Количество предложенных соединений, которое можно объединять с материалами носителя для получения композиции в однодозовой форме, будет варьироваться в зависимости от подлежащего лечению больного и конкретного способа введения.
Кроме того, необходимо понимать, что конкретные дозы и схема лечения для какого-либо конкретного больного будут зависеть от различных факторов, в том числе возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество предложенного соединения в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций.
Соединения и композиции, описанные в данном описании, в общем пригодны для ингибирования RORy. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается применение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или расстройств, опосредован
- 8 031804 ных RORy. Более конкретно, соединения и композиции, описанные в данном описании, действуют, как обратные агонисты или антагонисты RORy. Более конкретно, предлагается применение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), бронхита, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, акне, муковисцидоза, отторжения аллотрансплантата, рассеянного склероза, склеродермии, артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (СКВ), псориаза, болезни Хашимото, панкреатита, аутоиммунного диабета, диабета I типа, аутоиммунного заболевания глаз, язвенного колита, болезни Крона, регионарного энтерита, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), синдрома воспаленного кишечника (СВК), синдрома Шегрена, неврита зрительного нерва, ожирения, гепатостеатоза, связанного с жировой тканью воспаления, инсулинорезистентности, диабета II типа, нейромиелита зрительного нерва, миастении гравис, возрастной дегенерации желтого пятна, сухости глаз, увеита, синдрома Гийена-Барре, псориаза, псориатического артрита (ПсА), резистентной к стероидам астмы, болезни Грейвса, склерита, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, ПТСР, биполярного расстройства, аутизма, эпилепсии, болезни Альцгеймера, связанных с изменением сна и/или циркадных ритмов расстройств ЦНС, эндометриоза, синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), болезни Бехчета, дерматомиозита, полимиозита, заболевания трансплантат-против-хозяина, первичного билиарного цирроза, фиброза печени, неалкогольного стеатоза печени (НАСП), саркоидоза, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, аутоиммунного полиэндокринного синдрома типа I, аутоиммунного полиэндокринного синдрома типа II, целиакии, нейромиелита, идиопатического ювенильного артрита, системного склероза, инфаркта миокарда, легочной гипертензии, остеоартрита, кожного лейшманиоза, синоназального полипоза и рака. Еще более конкретно, заболевание или расстройство выбрано из астмы, атопического дерматита, акне, болезни Крона, регионарного энтерита, язвенного колита, синдрома Шегрена, увеита, болезни Бехчета, дерматомиозита, рассеянного склероза, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (СКВ), склеродермии, псориаза, псориатического артрита (ПсА), резистентной к стероидам астмы и ревматоидного артрита.
В данном описании термины лечение, лечить и терапия обозначают реверсию, облегчение, замедление развития или подавление прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, как описано в данном описании. В некоторых вариантах реализации изобретения лечение может проводиться после появления одного или более симптомов, т.е. терапевтическое лечение. В других вариантах реализации изобретения лечение может проводиться в отсутствие симптомов. Например, может проводиться лечение восприимчивого индивидуума до появления симптомов (например, в свете анамнеза симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости), т.е. профилактическое лечение. Кроме того, лечение может продолжаться после исчезновения симптомов, например, чтобы воспрепятствовать или отодвинуть во времени возникновение рецидива.
Болезни и состояния, которые можно лечить в соответствии со способами по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, воспалительные, метаболические и аутоиммунные заболевания или расстройства, опосредованные RORy. Такие болезни и состояния включают, например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, цистофиброз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, склеродермию, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), псориаз, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, диабет I типа, аутоиммунное заболевание глаз, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), синдром воспаленного кишечника (СВК), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, ожирение, гепатостеатоз, связанное с жировой тканью воспаление, инсулинорезистентность, диабет II типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, возрастную дегенерацию желтого пятна, сухость глаз, увеит, синдром Гийена-Барре, псориаз, псориатический артрит (ПсА), резистентную к стероидам астму, болезнь Грейвса, склерит, эндометриоз, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, заболевание трансплантат-против-хозяина, первичный билиарный цирроз, фиброз печени, неалкогольный стеатоз печени (НАСП), саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа I, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа II, целиакию, нейромиелит, идиопатический ювенильный артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз и рак, в том числе, но не ограничиваясь этим, рак легкого, рак желудка, рак молочной железы и рак ободочной кишки. Кроме того, включены заболевания и расстройства, на которые влияет регуляция циркадных ритмов индивидуума и которые включают, например, развернутую депрессию, сезонное аффективное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, связанные с изменением сна и/или циркадных ритмов расстройства ЦНС. В одном варианте реализации изобретения пациента-человека лечат соединением формулы (I) и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или основой, причем указанное соединение присутствует в количестве, необходимом для лечения или облегчения одного или более заболеваний и состояний, заявленных
- 9 031804 выше. В альтернативном варианте реализации изобретения заболевания и состояния, которые лечат или облегчают соединением формулы (I), включают, например, астму, атопический дерматит, акне, болезнь Крона, регионарный энтерит, язвенный колит, синдром Шегрена, увеит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), склеродермию, псориаз, псориатический артрит (ПсА), резистентную к стероидам астму и ревматоидный артрит у пациента. Дополнительно, изобретение относится к комбинированной терапии для лечения или облегчения заболевания или расстройства, описанного в данном описании. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного структурной формулой I, в комбинации с одним или более агентами для лечения или облегчения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или расстройств, опосредованных RORy. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного структурной формулой I, в комбинации с одним или более агентами для лечения заболеваний, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, цистофиброз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, склеродермию, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), псориаз, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, диабет I типа, аутоиммунное заболевание глаз, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), синдром воспаленного кишечника (СВК), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, ожирение, гепатостеатоз, связанное с жировой тканью воспаление, инсулинорезистентность, диабет II типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, возрастную дегенерацию желтого пятна, сухость глаз, увеит, синдром Гийена-Барре, псориаз, псориатический артрит (ПсА), резистентную к стероидам астму, болезнь Грейвса, склерит, развернутую депрессию, сезонное аффективное расстройство, ПТСР, биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, связанных с изменением сна и/или циркадных ритмов расстройства ЦНС, эндометриоз, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, заболевание трансплантат-против-хозяина, первичный билиарный цирроз, фиброз печени, неалкогольный стеатоз печени (НАСП), саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа I, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа II, целиакию, нейромиелит, идиопатический ювенильный артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз и рак, в том числе, но не ограничиваясь этим, рак легкого, рак желудка, рак молочной железы и рак ободочной кишки. Кроме того, соединения по изобретению могут применяться в комбинации с иммунотерапевтическими средствами для лечения заболевания или расстройства, раскрытого в данном описании.
Комбинированная терапия включает, например, сопутствующее введение соединения по изобретению с одним или более другими агентами, последовательное введение соединения по изобретению и одного или более других агентов, введение композиции, содержащей соединение по изобретению и один или более других агентов, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение по изобретению и один или более других агентов.
Дополнительно, в изобретении предлагается способ лечения субъекта, такого как человек, страдающего одним из вышеупомянутых расстройств или заболеваний. Изобретение дополнительно относится к применению предложенных соединений для получения фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики и/или облегчения заболеваний и расстройств, упомянутых в данном описании.
Соединения или композиции, описанные в данном описании, можно вводить с применением любого количества и любого способа введения, эффективных для лечения или уменьшения тяжести одного или более заболеваний и состояний, описанных в данном описании. Точное необходимое количество будет варьировать от одного субъекта к другому, в зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и т.п. Предложенные соединения предпочтительно вводят в дозированную лекарственную форму, для простоты введения и однородности дозирования. Выражение дозированная лекарственная форма в данном описании обозначает физически дискретную единицу агента, подходящую для пациента, подлежащего лечению. Однако необходимо понимать, что решение об общей суточной дозе соединений и композиций в соответствии с данным описанием будет приниматься лечащим врачом в контексте медицинского диагноза. Конкретный уровень эффективной дозы для какого-либо конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, в том числе подлежащего лечению расстройства и тяжести расстройства; активности конкретно применяемого соединения; конкретно применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения конкретно применяемого соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, применяемых в комбинации или одновременно с конкретно применяемым соединением, и подобных факторов, хорошо известных из уровня техники в области медицины.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно данному описанию можно вводить человеку и
- 10 031804 другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, применять местно (в форме порошков, мазей или капель), буккально, в форме орального или назального спрея и т.п., в зависимости от тяжести подлежащей лечению инфекции. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенные соединения можно вводить перорально или парентерально с уровнями дозы от около 0,01 до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 до около 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, чтобы получить желательный терапевтический эффект.
Термин биологический образец в данном описании включает, но не ограничиваясь этим, клеточные культуры или их экстракты, полученный от млекопитающего материал биопсии или его экстракты, а также кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезную жидкость или другие жидкости биологического происхождения или их экстракты.
Количество обоих, предложенного соединения и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как изложено выше), которое может быть объединено с материалами носителя для получения дозированной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и конкретного способа введения.
В композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, такой дополнительный терапевтический агент и предложенное соединение могут действовать синергетически. Таким образом, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше, чем необходимо для монотерапии с применением только этого терапевтического агента.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно данному описанию, не будет превышать количества, которое обычно вводили бы в виде композиции, содержащей указанный терапевтический агент как единственный активный агент.
Примеры
Как проиллюстрировано в примерах ниже, в некоторых примерах вариантов реализации изобретения соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Необходимо понимать, что, хотя общие способы иллюстрируют синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, нижеследующие общие способы, а также другие способы, известные обычному специалисту из уровня техники, могут быть применены ко всем соединениям, подклассам и разновидностям каждого из указанных соединений, описанных в данном описании.
Общее описание синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть с легкостью получены в соответствии со следующими схемами реакций и примерами или их модификациями, с применением легкодоступных исходных материалов, реактивов и обычных методик синтеза. Кроме того, многие реакции можно осуществлять в условиях обработки микроволнами (MB) или с применением обычного нагревания или с применением других технологий, таких как твердофазные реагенты/акцепторы или проточная химия. Дополнительно, в таких реакциях можно применять варианты, которые сами по себе известны обычному специалисту из уровня техники, но не упомянуты более детально. Кроме того, другие способы получения соединений по изобретению будут очевидными для обычного специалиста из уровня техники в свете последующих схем реакций и примеров. В случаях, где синтетические промежуточные соединения и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, такие как амино, гидрокси, тиольная и карбоксильная группа, которые могут помешать протеканию желательной реакции, предпочтительно можно применять защищенные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам из уровня техники. В обсуждении ниже переменные имеют значения, указанные выше, если не указано иное. Сокращения, используемые в подробном описании экспериментов, приведены в перечне, причем дополнительные сокращения должны быть известны квалифицированному специалисту в области синтеза из уровня техники. Дополнительно, можно обратиться к следующим ссылкам на предмет подходящих способов синтеза, как описано в March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, и Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989. В общем, реактивы в схемах реакций используются в эквимолярных количествах; однако в некоторых случаях может быть желательным применять избыток одного из реактивов, чтобы привести реакцию к завершению. Это особенно касается случаев, когда дополнительный реактив может быть с легкостью удален выпариванием или экстракцией. Основания, применяемые для нейтрализации HCl в реакционных смесях, в общем применяются с небольшим или значительным избытком (1,05-5 экв.). Если представлены данные ЯМР, то спектры были зарегистрированы на приборе Varian 400 (400 Мгц) или 300 (300 Мгц) и приведены как пропромилле сдвига в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана, при этом в скобках указаны количество протонов, кратность и константы сочетания, наряду со ссылкой на дейтерированный растворитель.
- 11 031804
Изобретение проиллюстрировано при помощи следующих примеров, в которых могут использоваться следующие сокращения.
Сокращение Значение
ACN, MeCN, CH3CN ацетонитрил
АИБН азобисизобутиронитрил
водн. водный
Вос /7//2С77/-буТ0КСИКарб0НИЛ
раствор натрия хлорида насыщенный водный раствор NaCl
Cbz бензилоксикарбонил
СеС13 церия хлорид
CS2CO3 цезия карбонат
Cui меди йодид
ДХМ или CH2CI2 метиленхлорид
ДИЭА диизопропилэтиламин
ДМ ФА диметилформамид
ДМС/МегБ диметилсульфид
ДМСО диметилсульфоксид
эдки 1 -(3 -д иметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида гидрохлорид
ЕЙ этилйодид
Et этил
- 12 031804
Et2O диэтиловый эфир
Et3SiH триэтилсилан
Et3N триэтиламин
EtOAc, EA, AcOEt этилацетат
EtOH этанол
FeCl3 железа (III) хлорид
час, часы час(ы)
ГАТУ О-(7-азаабензотриазол-1-ил)А,ЛАА’тетраметилурония гексафторфосфат
ГБТУ (Э-бензотриазол-ГилААА’А’-тетраметилурония гексафторфосфат
HCl кислота хлористоводородная
Н2О вода
Н2О2 пероксид водорода
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
изо-BuOCOCl изо-бутоксикарбонилхлорид
IC1 йодхлорид
К2СО3 калия карбонат
К3РО4 трикалия фосфат
ЖХ-МС жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ЛДА лития диизопропиламид
LiCl лития хлорид
LiOH лития гидроксид
МХПБК, Л/-ХПБК мета-хлорпероксибензойная кислота
МеОН метанол
Mel метилйодид
Me метил
мг миллиграмм
MgSO4 магния сульфат (безводный)
мин минута(ы)
мл миллилитры
ммоль миллимоль
Тпл, Т.пл. температура плавления
МС масс-спектрометрия
МВ, микроволн. микроволновой
NaBH4 натрия боргидрид
NaBH3CN натрия цианоборгидрид
NaH натрия гидрид
NaHCO3 натрия бикарбонат
- 13 031804
NaOH натрия гидроксид
NaOMe натрия метоксид
Na2S2O3 натрия тиосульфат
Na2S20s натрия дитионат
Na2SO4 натрия сульфат
NH4OH аммония гидроксид
(NH4)2CO3 аммония карбонат
nh4ci аммония хлорид
Na2CO3 натрия карбонат
NaHCO3 натрия бикарбонат
NaH натрия гидрид
NBS TV-бромсукцинимид
и-BuLi //-бутиллитий
NMM V-метилморфолин
NMP 7У-метилпирролидин-2-он
OTf трифторметансульфонат
OTs тозилат
PdCl2dppf [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (П)
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
ПЭ петролейный эфир
KT комнатная температура
насыщ. насыщенный
СЖХ суперкритическая жидкостная хроматография
mpem-BuOK калия трет-бутоксид
mpem-BuLi трет-бутиллитий
mpem-BuOOH трет-бутилпероксид
ТБАФ тетрабутиламмония фторид
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматографии
Ti(OEt)4 титана тетраэтоксид
Zn цинк
Zn(CN)2 цинка цианид
Соединения в соответствии с формулой (I) могут быть получены введением в реакцию промежуточного соединения формулы (500) с алкил- или арилгалогенидом в соответствии со схемой реакции 1, причем реакцию осуществляли в полярном апротонном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как Н,Н-диизопропилэтиламин или калия карбонат. Альтернативно, конечные соединения в соответствии с формулой (I) могут быть получены введением в реакцию промежуточного соединения формулы (500) с альдегидом или кетоном в соответствии со схемой реакции 1, с последующим восстановительным аминированием, методика проведения которого известна из уровня техники, в обычном растворителе, таком как дихлорэтан, дихлорметан или метанол; в присутствии подходящего восстановителя, такого как натрия цианоборгидрид или натрия триацетоксиборгидрид. На схеме реакции 1 все переменные определены так же, как в формуле (I), и G1 представляет собой уходящую группу, такую как бромид, хлорид, мезилат (метансульфонат), тозилат (п-толуолсульфонат) или йодид.
Схема 1
Промежуточное соединение формулы (500) может быть получено удалением защитной группы из промежуточного соединения формулы (501), где Pg представляет собой подходящую защитную группу для азота (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991), например Pg = трет-бутоксикарбонил, удаляемый с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии со схемой 2. На схеме реакции 2 все переменные определены так же, как в формуле (I).
- 14 031804
Промежуточное соединение формулы (502), где X представляет собой C(=O)NH, может быть получено из карбоновой кислоты (504) и амина (503), в соответствии со схемой 3. Реакцию традиционно осуществляют в присутствии активирующего реагента, например №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДКИ) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилурония гексафторфосфата (ГАТУ), в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или дихлорметан, необязательно в присутствии основания, например Ν,Ν-диизопропилэтиламина или триэтиламина, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60°C.
Схема 3
А'Г''';й'Х'ОН Η.νΑ- пЧt' — Су 503 рд_ ы | но
Pg-N
σ \ Л, .·> /Г М Основание, .,”n'
FV R3 акгавирующие реагенты R,.·
504 502
Промежуточное соединение формулы (505), где X представляет собой NHC=O, может быть получено из промежуточного соединения формулы (506) и амида (507), в соответствии со схемой 4. Реакцию осуществляют в присутствии катализатора, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd2(dba)3), в органическом растворителе, таком как диоксан или трет-бутанол, в присутствии аддитива, например калия фосфата, при температуре, например, в диапазоне от 80 до 150°C.
Схема 4
Получение промежуточных соединений
В качестве примера промежуточное соединение формулы (504), где R4 представляет собой H, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой H и Pg представляет собой трет-бутоксикарбонил, может быть получено в соответствии со стадиями реакции, проиллюстрированными на схеме 5. Промежуточное соединение формулы (504) с переменными R4, R2 и R3 может быть с легкостью получено в соответствии со схемой 5 или ее модификациями с применением легкодоступных исходных материалов и реагентов.
При перемешивании к раствору соединения Boc-Val-OH (3,11 г, 14,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при кт добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,48 г, 21,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем последовательно добавляли магния хлорид (1,36 г, 14,3 ммоль) и этилкалия малонат (2,44 г, 14,3 ммоль). Далее смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 15 ч. Смесь охлаждали до кт и гасили 1н. HCl (100 мл). Водную фракцию экстрагировали EtOAc (3*100 мл), затем объединенную органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (50 мл). Органическую фракцию сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией
- 15 031804 на силикагеле (элюация 5% EtOAc в гексане) с получением этил-(8)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5метил-3-оксогексаноата (3,53 г, выход 86%) в виде желтого масла. ЖХ-МС tR=0,91 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 288,3 [M+H]+. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 5,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 4,20 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
К смеси этил-(8)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноата (9,68 г, 33,7 ммоль), полученного выше, и ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли калия трет-бутоксид (3,78 г, 35,4 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин, в этой точке времени последовательно добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (3,78 г, 33,7 ммоль) и 2-хлор-1,3-бис(диметиламино)триметиния гексафторфосфат (15,5 г, 50,5 ммоль). Смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 3 ч, и в этой точке времени добавляли аммония ацетат (5,19 г, 67,4 ммоль). Далее смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 15 ч. Затем ее охлаждали до кт и упаривали при сниженном давлении. Сухой остаток помещали на колонку с силикагелем и очищали (элюация 5% EtOAc в гексане, градиент до 15%) с получением 6,09 г этил-(Б)-2-(1-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорникотината (51%). ЖХ-МС tR=1,14 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 357,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,71 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 5,62 (дд, J=5,2 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,93 (д, J= 6,4 Гц, 3Н), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
При перемешивании к раствору этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорникотината (6,09 г, 17,1 ммоль) при 0°С в ЕЮН (70 мл) добавляли натрия боргидрид (1,30 г, 34,1 ммоль). Кальция хлорид (1,89 г, 17,1 ммоль) добавляли порциями, поддерживая температуру от 0°С до 5°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин, и затем медленно гасили при 0°С насыщенным водным раствором аммония хлорида (100 мл). Водную фракцию экстрагировали EtOAc (3^100 мл), затем объединенную органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный третбутил-(3)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамат переносили на следующую стадию без какой-либо очистки. ЖХ-МС tR=0,94 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 315,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,34 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,99 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,41 (дд, J=10,0 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,69 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
К раствору трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (5,33 г, 16,9 ммоль) в СН2С12 (70 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (3,54 мл, 25,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,44 мл, 18,6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, в этой точке времени ее гасили насыщенным водным раствором натрия бикарбоната (100 мл). Водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3*100 мл). Объединенную органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный остаток (смесь^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпропил) -5 -хлорпиридин-3 -ил)метилметансульфоната и трет-бутил-^) -(1-(5 -хлор-3 (хлорметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата 3:1) переносили на следующую стадию без какойлибо очистки. ЖХ-МС tR=1,01 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 393,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,44 (д, J =12,4 Гц, 1Н), 5,37 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 5,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н). Данные характеристики очищенного образца ^)-(2-(1-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната.
К раствору (S)-(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5 -хлорпиридин-3 ил)метилметансульфоната и трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (смесь 3:1, 6,39 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С добавляли натрия гидрид (60% суспензия в минеральном масле, 811 мг, 20,3 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч, в этой точке времени ее гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (100 мл). Водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3*100 мл). Объединенную органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 5% EtOAc в гексане, градиент до 10%) с получением трет-бутил-(Я)-3-хлор-7-изопропил-5.7-дигидро-6Н-пирроло|3.4Ь]пиридин-6-карбоксилата (4,31 г, выход 85% для 3 стадий) в виде желтого масла. ЖХ-МС tR=1,12 мин в
1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 297,3 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 8,43 (с, 1Н), 7,56 (с, 0,6Н), 7,50 (с, 0,4Н), 4,96 (с, 0,4Н), 4,87 (с, 0,6Н), 4,86 (д, J=16,0 Гц, 0,6Н), 4,74 (д, J=15,6 Гц, 0,4Н), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 0,4Н), 4,49 (д, J=15,2 Гц, 0,6Н), 2,60-2,51 (м, 0,4Н), 2,40-2,36 (м, 0,6Н), 1,49 (с, 9Н), 1,08 (д, J=7,2 Гц, 1,2Н), 0,99 (д, J=7,2 Гц, 1,8Н), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 1,8Н), 0,72 (д, J=6,8 Гц, 1,2Н).
Калия карбонат (758 мг, 5,49 ммоль) и молекулярные сита 4А (250 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу, которую затем сушили над огнем. Палладия(П) ацетат (32,8 мг, 146 мкмоль) и 1,3-бис(дициклогексилфосфоний)пропан-бис-(тетрафторборат) (179 мг, 292 мкмоль) добавляли в колбу, кото
- 16 031804 рую затем укупоривали пробкой. трет-Бутил-(8)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-6-карбоксилат (1,09 г, 3,66 ммоль) растворяли в ДМФА (12 мл) и добавляли в колбу, с последующим добавлением 1-бутанола (3,34 мл, 36,6 ммоль). Далее воздух из колбы удаляли и трижды заполняли CO, оставляя ее в атмосфере CO с давлением 1 атм. Колбу нагревали при 100°C и перемешивании в течение 6 ч. Далее смесь охлаждали до кт и гасили 1н. NaOH (25 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, в этой точке времени добавляли изопропилацетат (50 мл). Фракции разделяли, затем органическую фракцию экстрагировали 1н. NaOH (2*50 мл), после этого объединенную водную фракцию подкисляли до pH 2 концентрированной HCl. Затем водную фракцию экстрагировали EtOAc (3*25 мл), объединенную органическую фракцию сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный остаток (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты переносили на следующую стадию без какой-либо очист ки.
Альтернативная двухстадийная методика для ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6карбоксилата (158 мг, 532 мкмоль) в MeOH (2,5 мл) во флаконе MB добавляли молибдена гексакарбонил (155 мг, 587 мкмоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (279 мкл, 1,86 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 в течение 15 мин, и в этой точке времени добавляли транс-бис-(ацетат)-бис-[о-(ди-отолилфосфино)бензил]дипалладий(11) (25,0 мг, 26,6 мкмоль) и три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (30,9 мг, 107 мкмоль). Флакон закупоривали и нагревали с помощью MB при 160°C в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали сквозь броунмиллерит с метанолом и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 10% EtOAc в гексане, градиент до 25%) с получением 70,7 мг 6-(трет-бутил)-3-метил-^)-7-изопропил-5,7дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3,6-дикарбоксилата (выход 41%). ЖХ-МС tR=1,04 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 321,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 9,10 (с, 1H), 8,17 (с, 0,6H), 8,13 (с, 0,4H), 5,05 (с, 0,4H), 4,95 (с, 0,6H), 4,90 (д, J=15,6 Гц, 0,6H), 4,79 (д, J=15,6 Гц, 0,4H), 4,58 (д, J=11,2 Гц, 0,4H), 4,54 (д, J=15,6 Гц, 0,6H), 3,96 (с, 3H), 2,62-2,53 (м, 0,4H), 2,45-2,38 (м, 0,6H), 1,52 (с, 9H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 1,2H), 0,99 (д, J=7,2 Гц, 1,8H), 0,79 (д, J=6,8 Гц, 1,8H), 0,72 (д, J=6,8 Гц, 1,2Н).
К раствору 6-(трет-бутил)-3-метил-(S)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3,6дикарбоксилата (70,7 мг, 221 мкмоль) в MeOH добавляли калия гидроксид (5,9 М раствор в H2O, 187 мкл, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, в этой точке времени ее охлаждали докти распределяли между диэтиловым эфиром (25 мл) и 1н. NaOH (25 мл). Органическую фракцию экстрагировали 1н. NaOH (2*25 мл), затем объединенную водную фракцию подкисляли до pH 2 концентрированной HCl. Далее водную фракцию экстрагировали EtOAc (3*25 мл), объединенную органическую фракцию сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный остаток (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты переносили на следующую стадию без какой-либо очистки. ЖХ-МС tR=0,93 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 307,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 9,19 (с, 1H), 8,23 (с, 0,6H), 8,19 (с, 0,4H), 5,09 (с, 0,4H), 4,99 (с, 0,6H), 4,94 (д, J=15,6 Гц, 0,6H), 4,82 (д, J=14,4 Гц, 0,4H), 4,60 (д, J=8,8 Гц, 0,4H), 4,57 (д, J=16,0 Гц, 0,6H), 2,65-2,57 (м, 0,4H), 2,49-2,41 (м, 0,6H), 1,53 (с, 9H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 1,2H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 1,8H), 0,82 (д, J=6,8 Гц, 1,8H), 0,75 (д, >6,8Гц, 1,2Н).
(4-(Этилсульфонил)фенил)метанамин получали, следуя пути синтеза, который показан на схеме 6.
Схема 6
К смеси 4-метилбензолтиола (100 г, 0,8 моль) в ацетоне (1 л) добавляли йодэтан (190 г, 1,2 моль) и калия карбонат (220 г, 1,6 моль). Смесь перемешивали при 60°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при сниженном давлении с получением неочищенного этил(н-толил)сульфана (120 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного этил(н-толил)сульфана (35 г, 0,23 моль) в CH2Cl2 (1,5 л) добавляли мхлорпероксибензойную кислоту (101 г, 0,59 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат медленно прибавляли к насыщенному водному Na2SO3 (500 мл), и затем перемешивали в течение 0,5 ч. После разделения фаз, органическую фракцию промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении с получением неочищенного 1-(этилсульфонил)-4-метилбензола (42,3 г, 100%) в виде
- 17 031804 бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 1-(этилсульфонил)-4-метилбензола (5 г, 25,7 ммоль) в CCl4 (30 мл) добавляли Nбромсукцинимид (5,54 г, 30,8 ммоль) и азобисизобутиронитрил (0,46 г, 2,57 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при сниженном давлении. Остаток добавляли к воде (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3*30 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2*40 мл) и раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении с получением неочищенного 1-(бромметил)-4-(этилсульфонил)бензола (6,62 г, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 1-(бромметил)-4-(этилсульфонил)бензола (6,62 г, 25,2 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 28% водный раствор аммония гидроксида (30 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Далее смесь упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали разделением препаративной основной ВЭЖХ с получением (4-(этилсульфонил)фенил)метанамина (1,5 г, 30%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС tR=1,747 мин в 0-30CD 3-минутном цикле хроматографии (Durashell C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) м/з 200,0 [M+H]+ и 399,0 [2M+H]+. 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,10 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H). Способ препаративной основной ВЭЖХ подвижная фаза A: вода с 0,05% раствором NH3H2O; подвижная фаза B: MeCN; скорость потока: 30 мл/мин; детектирование: УФ 220 нм/254 нм; колонка: Synergi 200*25 мм*5 мкм; температура колонки: 30°C.
Время, мин %А %в
0,0 63 37
8,0 33 67
8,10 0 100
10,0 0 100
Ю,1 70 30
12 70 30
(S)-N-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 7.
К раствору (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоновой кислоты (83,3 мг, 281 мкмоль) и (4-(этилсульфонил)фенил)метанамина (67,1 мг, 337 мкмоль) в ДМФА (2 мл) при кт добавляли ГАТУ (160 мг, 421 мкмоль) и диизопропилэтиламин (97,8 мкл, 561 мкмоль). Смесь перемешивали при кт в течение 15 ч, в этой точке ее гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (15 мл). Добавляли EtOAc (25 мл), после чего фазы разделяли. Органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (15 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 50% EtOAc в гексане, градиент до 100%) с получением 98,0 мг трет-бутил-^)-3-((4(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата, (15), (77%). ЖХ-МС tR=0,92 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 488,5 [M+H]+. :Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 8,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,96 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 3,20 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,56-2,42 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,06 (д, J=7,2 Гц, 1,5H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,74 (д, J=6,8 Гц, 1,5Н).
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилата (98,0 мг, 201 мкмоль) в CH2Cl2 (4 мл) при кт добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°C и осторожно гасили насыщенным раствором натрия бикарбоната (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, после чего добавляли 1н. NaOH (10 мл) и раствор натрия хлорида (10 мл). Водную фракцию экстрагировали CH2Cl2 (5*25 мл), затем объединенную органическую фракцию сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный (S)-N-(4(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамид переносили на следующую стадию без какой-либо очистки. ЖХ-МС tR=0,49 мин в 1-минутном цикле хроматографии,
- 18 031804
МС (ИЭР) м/з 388,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCls, 400 МГц): δ 9,06 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,23 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,85 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,20 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,59-2,54 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,2 Гц, 3H).
(5-(Этилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамин получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 8.
Схема 8
В высушенную над огнем колбу, оборудованную мешалкой, помещали трет-бутил-((5бромпиридин-2-ил)метил)карбамат (2,92 г, 10,2 ммоль), натриевую соль этансульфиновой кислоты (2,36 г, 20,3 ммоль), L-пролин (234 мг, 2,03 ммоль), меди(Х) йодид (194 мг, 1,02 ммоль) и натрия гидроксид (81,3 мг, 2,03 ммоль). Колбу продували N2, добавляли затем ДМСО (35 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 15 ч. Затем колбу охлаждали до кт, и смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным аммония хлоридом (150 мл). Органическую фракцию отделяли, промывали раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 35% EtOAc в гексане, градиент до 60%) с получением 1,81 г трет-бутил-((5-бромпиридин-2-ил)метил)карбамата (59%). ЖХ-МС tR=0,74 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 301,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,02 (дд, J=0,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5,49 (ш с, 1H), 4,55 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,15 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H).
К раствору трет-бутил-((5-бромпиридин-2-ил)метил)карбамата (1,81 г, 6,03 ммоль) в MeOH (40 мл) при 0°C по каплям добавляли хлорангидрид уксусной кислоты (4,30 мл, 60,3 ммоль) на протяжении 5 мин. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь упаривали при сниженном давлении с получением 1,64 г (5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамина бисгидрохлорида (~100%). ЖХ-МС tR=0,25 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 201,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,31 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).
О
BocN н ΤΙ
А
N 46 SO2Et
трет-Бутил-^)-3-(((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (46): такая же методика, как для трет-бутил-^)-3-((4(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата, с применением (5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамина в качестве исходного материала. ЖХМС tR=0,86 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 489,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 9,06 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,20 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,99 (м, 2H), 4,90 (м, 2H), 4,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,17 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,63-2,54 (м, 0,5H), 2,48-2,39 (м, 0,5H), 1,52 (с, 9H), 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,10 (д, J=7,2 Гц, 1,5H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,73 (д, J=7,2 Гц, 1,5Н).
(S)-N-((5-(Этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид: такая же методика, как для ^)-№(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида, с применением трет-бутил-^)-3-(((5(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,48 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 389,3 [M+H]+. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,06 (дд, J=0,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,93 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,01 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,89 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,35 (дд, J=1,2 Гц, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (д, J=0,8 Гц, 2H), 3,17 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,34-2,26 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3H).
- 19 031804
2-(4-(Этилсульфонил)фенил)ацетамид получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 9.
Схема 9
Раствор натрия нитрита (18,4 г, 0,267 моль) в воде (133 мл) добавляли по каплям к суспензии 2-(4аминофенил)уксусной кислоты (40,3 г, 0,267 моль) в воде (133 мл) и конц. HCl (54 мл, 0,65 моль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 мин. Затем раствор холодной соли диазония добавляли по каплям к смеси калия этилксантата (49,3 г, 0,31 моль), воды (80 мл) и водного раствора натрия карбоната (200 мл, 2 М) при кт. После добавления смеси давали нагреться до 45°C и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения газа (приблизительно от 3 ч до перемешивания на протяжении ночи). Смесь охлаждали до кт и доводили до pH 1 с помощью конц. HCl. Водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3*300 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении с получением неочищенной 2-(4-((этоксикарбонотиоил)тио)фенил)уксусной кислоты (50 г, 73%) в виде темно-красной жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии, без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (после очистки ТСХ, CDCl3 300 МГц): δ 7,40 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,54 (к, J=6,9 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 1,26 (т, J=6,9 Гц, 3H).
К раствору 2-(4-((этоксикарбонотиоил)тио)фенил)уксусной кислоты (50,0 г, неочищенной, 0,195 моль) в EtOH (180 мл) добавляли раствор KOH (40,5 г, 0,724 моль) в воде (180 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривали при сниженном давлении для удаления EtOH. Водную фракцию доводили до pH 1~2 с помощью конц. HCl. Затем водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3*200 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении с получением неочищенной 2-(4меркаптофенил)уксусной кислоты (32,0 г, 98%) в виде твердого вещества серого цвета, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (предварительная очистка ТСХ, CD3OD, 400 МГц): δ 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,54 (с, 2Н).
К раствору 2-(4-меркаптофенил)уксусной кислоты (32 г, неочищенная, 0,19 моль) в сухом ДМФА (300 мл) добавляли калия карбонат (105 г, 0,76 моль) и йодэтан (118 г, 0,76 моль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Этилацетат (800 мл) и воду (600 мл) добавляли к смеси. После разделения фаз, водную фракцию экстрагировали этилацетатом (3*500 мл). Объединенные органические фракции промывали раствором натрия хлорида (2*800 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюация петролейным эфиром:этилацетатом 30:1) с получением этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата (15,3 г, 36%) в виде желтого масла. ЖХ-МС tR=0,881 мин в 5-95AB 1,5-минутном цикле хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) м/з 224,8 [М+Н]+. ]Н ЯМР (CDCl3 300 МГц): δ 7,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,89 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,67 (к, J=7,5 Гц, 2H), 1,07-0,97 (м, 6Н).
К раствору этил-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата (7,8 г, 35 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) порциями добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (21 г, 123 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли CH2Cl2 (200 мл), и затем смесь гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (200 мл). После разделения фаз, органическую фракцию промывали насыщенным водным раствором Na2SO3 (200 мл), и затем насыщенным водным раствором Na2CO3 (300 мл). Объединенные водные фракции экстрагировали CH2Cl2 (3*400 мл). Объединенные органические фракции промывали раствором натрия хлорида (500 мл), сушили над безводным Na2SO3, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюация 15% EtOAc в петролейном эфире, градиент до 25%) с получением этил-2-(4(этилсульфонил)фенил)ацетата (7,0 г, 78%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС tR=0,807 мин в 5-95AB 2-минутном цикле хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) м/з 256,8 [М+Н]+. ‘Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,18 (к, J=6,8 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,11 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,30-1,25 (м, 6Н).
К раствору этил-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетата (10,0 г, 39 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли раствор NaOH (5,7 г, 142,5 ммоль) в воде (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. EtOH удаляли при сниженном давлении. Водную фракцию доводили до pH 1 с помощью 6н. водн. HCl и экстрагировали этилацетатом (3*100 мл). Объединенные органические фракции промывали рас
- 20 031804 твором натрия хлорида (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении с получением целевого продукта, 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (7,3 г, 82%), в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС tR=0,573 мин в 5-95AB 1,5-минутном цикле хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1x30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) м/з 228,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 7,88 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,12 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H).
К смеси 2-(4-(этилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (3 г, 13,2 ммоль), Et3N (4,0 г, 39,6 ммоль) и ГАТУ (5,93 г, 15,6 ммоль) в безводном CH2Cl2 (100 мл) добавляли NH4Cl (1,54 г, 26,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 (100 мл) и промывали водой (3x80 мл). Органическую фракцию сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюация 50% EtOAc в петролейном эфире, градиент до 100%) с получением неочищенного 2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида. Неочищенный продукт добавляли к петролейному эфиру/этилацетату (20 мл, 1/1), после чего смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида (1,5 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС tR=0,900 мин в 0-30AB 2-минутном цикле хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1x30 мм, 3 мкм), МС (иЭР) м/з 269,0 [M+H+CH3CN]+. 1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (ш с, 1H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,00 (ш с, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,25 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H).
трет-Бутил-^)-3 -(2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамидо)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилат.
В высушенный над огнем флакон, оборудованный мешалкой, помещали трет-бутил-^)-3-хлор-7изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилат (74,7 мг, 252 мкмоль), 2-(4(этилсульфонил)фенил)ацетамид (68,6 мг, 302 мкмоль) и калия фосфат (64,1 мг, 302 мкмоль). Добавляли трет-бутаиол (1,5 мл), затем смесь дегазировали с помощью N2 в течение 15 мин. К смеси добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,3 мг, 252 нмоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)-3,6диметокси-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (4,9 мг, 10,1 мкмоль), затем флакон закупоривали и нагревали до 110°C, выдерживая при этой температуре в течение 15 ч. Смесь охлаждали до кт, затем распределяли между EtOAc (15 мл) и раствором натрия хлорида (15 мл). Органическую фракцию отделяли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 10% EtOAc в гексане, градиент до 100%) с получением 70,2 мг трет-бутил-^)-3-(2-(4(этилсульфонил)фенил)ацетамидо)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилата (57%). ЖХ-МС tR=0,90 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 488,5 [M+H]+. :Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, смесь ротамеров): δ 8,58 (с, 0,5H), 8,54 (с, 0,5H), 8,10 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,77 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,51 (м, 2H), 3,87 (с, 2H), 3,21 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,46-2,37 (м, 1H), 1,52 (с, 9H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 1,5Н), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 1,5Н), 0,77 (д, J=7,2 Гц, 1,5н), 0,73 (д, J=6,8 Гц, 1,5Н).
^)-2-(4-(Этилсульфонил)фенил)-№-(7-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)ацетамид: такая же методика, как для ^)-№-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида, с применением трет-бутил-^)-3-(2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамидо)-7-изопропил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,50 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 388,3 [M+H]+. Ή ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,02 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,78 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 3,20 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Получение соединений формулы I.
Соединения формулы (I) получали в соответствии с общими методиками, кратко описанными ниже. Общая методика A. ^)-№-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7дигидро-5Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамид (1).
^)-№-(4-(Этилсульфонил)беизил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбок- 21 031804 самид (11,3 мг, 29,2 мкмоль), 4-(трифторметил)бензилбромид (10,5 мг, 43,9 мкмоль) и калия карбонат (8,1 мг, 58,6 мкмоль) перемешивали в CH3CN (1 мл) при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органическую фракцию отделяли, промывали раствором натрия хлорида (5 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 50% EtOAc в гексане, градиент до 100%), затем дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5,2 мг НС1 соли ^)-№(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (1, 31%). ЖХ-МС м/з 546,5 [M+H]+. 1Н ЯМР O^OD, 400 МГц): δ 9,08 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,03 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,20 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,422,29 (м, 1Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
транс-4-(Трифторметил)циклогексан-1-карбальдегид (получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 10).
Схема 10
К раствору транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбоновой кислоты (789 мг, 4,02 ммоль) в ТГФ (12 мл) при кт добавляли лития алюминия гидрид (1,0 М в ТГФ, 4,02 мл). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Далее ее охлаждали до 0°С и гасили последовательно водой (152 мкл), 15% водным натрия гидроксидом (152 мкл) и водой (456 мкл). Далее смесь фильтровали сквозь броунмиллерит и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный жидкий (транс-4-(трифторметил)циклогексил)метанол переносили на следующую стадию без какой-либо очистки, не помещая под глубокий вакуум из-за его летучести.
К раствору оксалилхлорида (6,2 мл, 87,4 ммоль) в безводном СН2С12 (300 мл) добавляли по каплям ДМСО (12,5 мл, 0,17 моль) при -78°С в атмосфере N2. После этого смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, и раствор (транс-4-(трифторметил)циклогексил)метанола (5,3 г, 29,1 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. После перемешивания в течение 30 мин медленно добавляли по каплям раствор Et3N (40,5 мл, 0,29 моль) в СН2С12 (60 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь промывали водой (3*300 мл) и раствором натрия хлорида (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюация 15% EtOAc в петролейном эфире) с получением транс-4-(трифторметил)циклогексан-1-карбальдегида (4,6 г, 87%) в виде желтого масла.
Общая методика B. ^)-№((5-(Этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-7-изопропил-6-((транс-4(трифторметил)циклогексил)метил) -6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбоксамид (2).
К раствору ^)^-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (3,6 г, 9,25 ммоль), транс-4-(трифторметил)циклогексан-1карбальдегида (3,3 г, 18,5 ммоль) в безводном MeOH (100 мл) по каплям добавляли уксусную кислоту до рН 6-7. Натрия цианоборгидрид (1,7 г, 27,75 ммоль) добавляли порциями при кт. Смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. По окончании, реакционную смесь охлаждали до кт и упаривали при сниженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), затем органическую фракцию промывали водой (3*100 мл) и раствором натрия хлорида (100 мл). Органическую фракцию сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 50% EtOAc в гексане, градиент до 100%), затем дополнительно очищали на хиральной колонке с применением следующих условий: прибор: Berger MultiGram™ SFQ Mettler Toledo Со, Ltd; колонка: AD 300*50 мм, 10 мкм; подвижная фаза: A: суперкритический СХ)2, B: изо-РЮН (0,05% диэтиламина), A:B=60:40 при скорости потока 200 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление сопла: 100 бар; температура сопла: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм. Изомер СЖХ tR=2,28 мин в 12-минутном цикле хроматографии выделен как основной изомер, который дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (S)-N-((5(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-7-изопропил-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (2, соль НС1) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС tR=0,69 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 553,1 [M+Н]^ 1Н ЯМР (XD3OD, 400 МГц): δ 9,12 (с, 1Н), 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,36-8,32 (м, 2Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,16 (д,
- 22 031804
J=15,6 Гц, 1H), 4,89-4,87 (м, 2H), 4,73 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,42-3,34 (м, 3H), 3,31-3,28 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,20-1,90 (м, 6Н), 1,50-1,39 (м, 2H), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24-1,20 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3H). Препаративная ВЭЖХ, способ с HCl: подвижная фаза A: вода, содержащая 0,05% HCl; подвижная фаза B: CH3CN; скорость потока: 80 мл/мин; детектирование: УФ 220 нм/254 нм; колонка: Phenomenex Gemini С18 (250*50 мм*5 мкм); температура колонки: 30°С.
Образец соединения 2 превращали в соль HBr по следующей методике: соль HCl соединения 2 (57,5 мг, 97,7 мкмоль) растворяли в EtOAc (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната (20 мл) и раствором натрия хлорида (10 мл). Органическую фракцию сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток снова растворяли в ацетонитриле (200 мкл), к которому добавляли бромистоводородную кислоту (48 мас.% в воде, 69 мкл) с получением прозрачного светло-желтого раствора. Растворитель удаляли при сниженном давлении, после чего добавляли дополнительное количество ацетонитрила (300 мкл). Данную методику осуществляли в виде итераций, до удаления большей части воды и избытка HBr, с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество снова растворяли в ацетонитриле (6 мл), затравляли кристаллом соли HBr (<1 мг) и перемешивали при кт в течение 30 мин с получением твердого вещества белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под глубоким вакуумом в течение 3 ч с получением соли HBr (40,2 мг, 86%). Температура плавления=171-173°С. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,12 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,18 (д, J=14,2 Гц, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,75 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,41 (м, 2H), 3,38 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,04 (м, 5Н), 1,45 (м, 2H), 1,32 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,23 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Затравочные кристаллы HBr получали следующим образом: соединение 2 (5,6 мг) превращали в свободное основание, а затем в соль HBr, как описано выше. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяли в ацетонитриле (200 мкл) и давали постоять в течение ночи при кт в закупоренном флаконе. Образовывались бесцветные кристаллы, которые были идентифицированы под микроскопом, как имеющие форму пластинки.
Общая методика С. ^)-№(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)пиримидин2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (6).
К раствору (S)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-
3-карбоксамида (27,3 мг, 70,4 мкмоль) в изопропаноле (1,5 мл) в MB флаконе добавляли 2-хлор-5(трифторметил)пиримидин (19,3 мг, 106 мкмоль) и диизопропилэтиламин (24,5 мкл, 140,7 мкмоль). Флакон закупоривали и нагревали с помощью MB при 140°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 60% EtOAc в гексане, градиент до 100%), затем дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,2 мг (S)-N-(4(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (6, 19%). ЖХ-МС tR=0,97 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 534,5 [M+H]+. ’ll ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,34 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,69 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,14 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,20 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,79-2,68 (м, 1H), 1,22 (ш с, 3H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,69 (ш с, 3H).
Общая методика D. ^)-6-((4-Цианофенил)сульфонил)-№(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-
6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид (13).
NC
К раствору (S)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-
3- карбоксамида (6,9 мг, 17,8 мкмоль) в CH2Cl2 (600 мкл) добавляли триэтиламин (5,0 мкл, 36,6 мкмоль) и
4- цианобензолсульфонила хлорид (5,4 мг, 26,8 мкмоль). Смесь перемешивали при кт в течение 15 ч, и в этой точке времени ее гасили насыщенным водным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл), затем органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4,9 мг ^)-6-((4-цианофенил)сульфонил)-№(4
- 23 031804 (этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида в виде соли HCl (13, 46%). ЖХ-МС tR=0,84 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 553,5 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 2H), 7,86 (м, 4Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,93 (м, 2H), 4,73 (дт, J=1,2 Гц, 16,4 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 3,19 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,41-2,32 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,00 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Общая методика E. Бензил-^)-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат(16).
К раствору (S)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин3-карбоксамида (11,3 мг, 29,2 мкмоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли бензилхлорформиат (11,7 мкл, 3,0 М в толуоле), триэтиламин (6,1 мкл, 43,8 мкмоль) и 4-диметиламинопиридин (50 мкг, 4,09 мкмоль). Смесь перемешивали при кт в течение 15 ч, и в этой точке времени ее гасили насыщенным водным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл), затем органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 30% EtOAc в гексане, градиент до 100%), затем дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,9 мг бензил-^)-3 -((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло [3 ,4-Ь]пиридин-6карбоксилата в виде соли HCl (16, 91%). ЖХ-МС tR=0,91 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 522,5 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,00 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,87 (дд, J=1,6 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 2H), 7,33 (м, 3H), 5,20 (м, 3H), 4,96 (м, 1H), 4,71 (м, 3H), 3,20 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,57-2,36 (м, 1H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,00 (дд, J=6,8 Гц, 16,0 Гц, 3H), 0,78 (дд, J=6,8 Гц, 25,6 Гц, 3H).
(7S)-N-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксамид получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 11.
Схема 11
bocHN HNMe(OMe)-HCL МеМдВг р NaBH4
ТГФ, -20 °C ЕЮН. O’C
.А
он OMs АА1 BocN Ji j у 'Ά
Ау-ч ,С| BocHN JI J N MsO,Et3N ,-ч-у NaH
* BocHN -'' CHjCia v Ά ДМФА
н-бутан(М1, РД(ОАс)г, dcpp-HBFa, СО (1 атм.)
ДМФА, 100 “С
К раствору этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорникотината (104 мг, 291 мкмоль) и Ы^-диметилгидроксиламина гидрохлорида (45,5 мг, 466 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям метилмагния бромид (1,4 М в толуоле:ТГФ 3:1, 1,04 мл) при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 45 мин, и в этой точке времени ее осторожно гасили холодным насыщенным водным раствором аммония хлорида (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл), затем органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 10% EtOAc в гексане, градиент до 60%) с получением 62,3 мг трет-бутил-^)-(1-(3-ацетил-5-хлорпиридин-2-ил)-2метилпропил)карбамата (выход 56%). ЖХ-МС tR=1,08 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 327,4 [M+H]+.
К раствору трет-бутил-^)-(1-(3-ацетил-5-хлорпиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (62,3 мг, 191 мкмоль) в EtOH (1 мл) при 0°C добавляли натрия боргидрид (7,2 мг, 191 мкмоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 90 мин, затем ее гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл), затем органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 10% EtOAc в гексане, градиент до 100%) с получением 53,4 мг трет-бутил-((^)-1-(5хлор-3-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (выход 85%). ЖХ-МС tR=1,01 мин в 1минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 329,4 [M+H]+. ХН ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь диастереомеров): δ 8,44 (д, J=2,4 Гц, 0,3H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 0,7H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 0,7H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 0,3H), 5,44 (д, J=9,6 Гц, 0,7H), 5,31 (м, 0,7H), 5,23 (м, 0,7H), 4,73 (т, J=8,8 Гц, 0,3H), 4,63 (т, J=9,6 Гц, 0,3H), 4,56
- 24 031804 (с, 0,3H), 2,18-2,12 (м, 0,3H), 2,08-2,00 (м, 0,7H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 0,9Н), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 2,1H), 1,40 (с, 9H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 0,9Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 2,1H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 2,1H), 0,69 (д, J=6,8 Гц, 0,9Н).
1-(2-((8)-1-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)этилметансульфонат. Такая же методика, как для (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната с применением трет-бутил-((18)-1-(5-хлор-3-(1гидроксиэтил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,03 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 407,4 [M+H]+.
трет-Бутил-(7S)-3-хлор-7-изопропил-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат. Такая же методика, как для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4Ь]пиридин-6-карбоксилата, с применением 1-(2-((8)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорпиридин-3-ил)этил-метансульфоната в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,12 мин в 1минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 311,4 [M+H]+. *Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь диастереомеров): δ 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (с, 0,7H), 7,46 (с, 0,3H), 5,05-5,00 (м, 1H), 4,94 (с, 0,3H), 4,81 (с, 0,7H), 2,88-2,39 (м, 0,3H), 2,32-2,08 (м, 0,7H), 1,55 (м, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,26 (д, J=7,2 Гц, 0,9Н), 1,09 (ш с, 2,1H), 0,81 (ш с, 2,1H), 0,48 (д, J=7,2 Гц, 0,9Н). (78)-6-(трет-Бутоксикарбонил)-7-изопропил-5-метил-6,7дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота. Такая же методика, как для (8)-6-(третбутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, с применением трет-бутил-(78)-3-хлор-7-изопропил-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло [3,4-b] пиридин-6карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,99 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 321,5 [M+H]+.
трет-Бутил-(7S)-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5-метил-5,7-дигидро-6Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилат. Такая же методика, как для трет-бутил-(8)-3-((4(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата, с применением (7S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,95 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 502,6 [M+H]+. *Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, смесь диастереомеров): δ 8,93 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 5,06-4,88 (м, 2H), 4,82-4,70 (м, 2H), 3,06 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,48-2,26 (м, 1H), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 0,9Н), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 2,1H), 1,53 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 0,9Н), 0,97 (ш с, 2,1H), 0,83 (ш с, 2,1H), 0,48 (д, J=7,2 Гц, 0,9Н).
(7S)-N-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксамид. Такая же методика, как для (S)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамида, с применением трет-бутил-(78)-3 -((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,49 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 402,3 [M+H]+. *Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, смесь диастереомеров): δ 8,91 (дд, J=1,2 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=0,8 Гц, 2,0 Гц, 0,4H), 8,07 (дд, J=1,2 Гц, 1,6 Гц, 0,6H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,57 (м, 0,4H), 4,48 (м, 0,6H), 4,30 (м, 1H), 3,20 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,33 (м, 0,6H), 2,27-2,21 (м, 0,4H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 1,8H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 1,2H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,14 (д, J=7,2 Гц, 1,8H), 1,08 (д, J=7,2 Гц, 1,2H), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 1,2H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 1,8Н).
N-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксамид получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 12.
Схема 12
Вос?О, NaOH
ТГФ/НоО
К раствору 2-амино-2-(тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (1 г, 5,52 ммоль) в смеси ТГФ (15 мл) и воды (1,5 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,2 г, 5,52 ммоль) и натрия гидроксид (0,9 г, 22,1 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Воду (50 мл) добавляли к смеси,
- 25 031804 с последующим подкислением 2 н водн. раствором HCl до pH 2. Смесь экстрагировали этилацетатом (3* 20 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали, упаривали при сниженном давлении с получением 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2(тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты (1,11 г, 80%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: МС (ИЭР) м/з 268,1180 [M+Na]+.
Этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бутаноат. Такая же методика, как для этил-^)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноата, с применением 2((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты в качестве исходного материала. '11 ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 4,25-4,13 (м, 3H), 4,00-3,45 (м, 4Н), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,77-1,62 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этил-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-5-хлорникотинат. Такая же методика, как для этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорникотината, с применением этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бутаноата в качестве исходного материала. 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,73 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 5,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,45 (к, J=6,8 Гц, 2H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,82-3,56 (м, 3H), 2,82-2,86 (м, 1H), 1,95 (к, J=7,2 Гц, 1H), 1,74 (к, J=6,8 Гц, 1H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 9Н).
трет-Бутил-((5-хлор-3 -(гидроксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-3 -ил)метил)карбамат. Такая же методика, как для трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2метилпропил)карбамата, с применением этил-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(тетрагидрофуран-3ил)метил)-5-хлорникотината в качестве исходного материала. ЖХМС: tR=0,753 мин в 5-95AB 1,5минутном цикле хроматографии (MK RP18e 25-2 мм), МС (ИЭР) м/з 342,9 [М+Н]+.
К раствору трет-бутил-((5-хлор-3 -(гидроксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-3 ил)метил)карбамата (600 мг, 1,74 ммоль) в безводном CH2Cl2 (25 мл) добавляли Et3N (0,5 мл, 2,62 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (400 мг, 2,1 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Далее смесь промывали водой (3*20 мл). Органическую фракцию сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали, упаривали при сниженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюация 10% EtOAc в петролейном эфире, градиент до 20%) с получением (2-(((третбутоксикарбонил)амино)(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-5-хлорпиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (470 мг, 54%) в виде бесцветного масла и трет-бутил-((5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метил)карбамата (200 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС: tR=0,947 мин в 5-95AB 1,5-минутном цикле хроматографии (MK RP18e 25-2 мм), МС (ИЭР) м/з 519,1 [M+Na]+.
К раствору трет-бутил-((5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метил)карбамата (470 мг, 0,95 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) порциями добавляли натрия гидрид (115 мг, 2,84 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали, упаривали при сниженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюация 10% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил3-хлор-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (285 мг, 91%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: tR=0,862 мин в 5-95AB 1,5-минутном цикле хроматографии (MK RP-18e 25-2 мм), МС (ИЭР) м/з 324,9 [М+Н]+. '11 ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,47 (с, 1H), 7,83 (д, J=13,6 Гц, 1H), 5,10 (с, 1H), 4,65-4,50 (м, 1,5H), 3,95 (т, J=8,0 Гц, 0,5H), 3,85-3,67 (м, 4Н), 3,03-2,87 (м, 1H), 2,15-1,65 (м, 2H), 1,54 (с, 9Н).
В MB флаконе к раствору Ίрет-бутил-3-хлор-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,7-дигидро-6Hпирроло[3,4Ф]пиридин-6-карбоксилата (60 мг, 0,19 ммоль) в безводном диоксане (0,5 мл) добавляли молибдена гексакарбонил (6 мг, 0,02 ммоль), (4-(этилсульфонил)фенил)метанамин (56 мг, 0,28 ммоль) и
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (90 мг, 0,57 ммоль). Смесь дегазировали N2 в течение 15 мин, и в этой точке времени добавляли три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (58 мг, 0,19 ммоль) и транс-бис(ацетат)-бис-[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий(П) (10 мг, 0,01 ммоль). Флакон закупоривали и нагревали с помощью MB при 160°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат упаривали при сниженном давлении и очищали препаративной ТСХ (элюация 12% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,7дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (25 мг, 26%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: tR=0,761 мин в 5-95AB 1,5-минутном цикле хроматографии (MK RP18e 25-2 мм), МС (ИЭР) м/з 516,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,96 (с, 1H), 8,20 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,15-8,00 (м, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,19 (с, 1H), 5,00-4,90 (м, 2H), 4,75-4,60 (м, 3H), 4,00-3,65 (м, 5Н), 3,25 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,15-1,75 (м, 2H), 1,56 (с, 9H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H).
N-(4-(Этилсульфонил)бензил)-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксамид. Такая же методика, как для (S)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида с применением трет-бутил-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата в качестве исходного материала.
- 26 031804 (8)-6-(4-Хлорбензил)-Н-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоксамид (9) получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 13.
Этил-(8)-2-(1-амино-2-метилпропил)-5-хлорникотинат. Такая же методика, как для (S)-N-(4(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида, с применением этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорникотината в качестве исходного материала. ЖХМС: tR=0,59 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 257,3 [M+H]+.
Раствор этил-^)-2-(1-амино-2-метилпропил)-5-хлорникотината (282 мг, 1,10 ммоль) нагревали в толуоле (5 мл) при 100°C, выдерживая при этой температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного (S)-3-хлор-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-
5-она, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХМС: tR=0,73 мин в 1минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 211,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,75 (ш с, 1H), 4,55 (дд, J=1,2 Гц, 3,6 Гц, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H), 1,23 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,8 Гц, 3H).
К дегазированному раствору (S)-3-хлор-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она (42,2 мг, 200 мкмоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C добавляли натрия гидрид (60% суспензия в минеральном масле, 9,6 мг, 240 мкмоль). Смесь перемешивали при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, и в этой точке времени добавляли 4-хлорбензил-бромид (49,3 мг, 240 мкмоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюация 5% EtOAc в гексане, градиент до 50%) с получением (S)-3-хлор-6-(4-хлорбензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Ь]пиридин-5-она (19,6 мг, 29%) и 3-хлор-6-(4-хлорбензил)-7-гидрокси-7-изопропил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она (20,1 мг, 29%). ЖХМС: tR=1,09 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 335,3 [M+H]+. 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 4Н), 5,16 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,47 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 2,56-2,48 (м, 1H), 1,27 (д, J=7,2 Гц,3Щ,0,48 (д, >7,2Гц, 3H).
Общая методика F. ^)-6-(4-Хлорбензил)-^(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6,7-дигидро51 I-ι шрроло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамид (9).
Такая же методика, как для трет-бутил-3-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7(тетрагидрофуран-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоксилата (схема 12), с применением (S)-3-хлор-6-(4-хлорбензил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она в качестве исходного материала. ЖХМС: tR=0,92 мин в 1-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 526,4 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=2,0 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (м, 4Н), 5,19 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,48 (м, 2H), 3,20 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,60-2,52 (м, 1H), 1,29 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,49 (д, J=6,8 Гц, 3H).
- 27 031804 (S)-7-Изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновую кислоту получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 14.
К раствору 6-(трет-бутил)-3-метил-(S)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-3,6дикарбоксилата (296 мг, 0,92 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли HCl (4 мл, 4,0 М в диоксане). Смесь перемешивали в течение 30 мин при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухого состояния с получением метил-(S)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата в виде соли HCl. ЖХ-МС tR=0,56 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 221 [M+H]+.
6-(трет-Бутил)-3-метил-(S)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-3,6-дикарбоксилат. Такая же методика, как для ^)-№-(4-(этилсульфонил)бензил)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида, с применением метил-^)-7-изопропил-6,7дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,45 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 379 [M+H]+.
К раствору 6-(трет-бутил)-3-метил-(S)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-3,6дикарбоксилата (216 мг, 674 мкмоль) в MeOH (4 мл) добавляли 10% водный Na2S2O3 (3 капли) и водный лития гидроксид (1,2 мл, 2,0 М). Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Далее реакционную смесь упаривали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 230 мг ^)-7-изопропил-6-(4(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде соли ТФУ. ЖХ-МС tR=1,22 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 365 [M+H]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,14, (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,84-7,81 (м, 4Н), 4,81-4,58 (м, 5Н), 2,38 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Общая методика G. трет-Бутил-^)-7-изопропил-3-((4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)-5,7дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат.
трет-Бутил-(S)-7-изопропил-3-((4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4Ф]пиридин-6-карбоксилат. Такая же методика, как для трет-бутил-^)-3-((4(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6карбоксилата, с применением метил-4-(аминометил)бензоата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,61 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 454.
(S)-4-((7-Изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту получали, следуя пути синтеза, проиллюстрированному на схеме 15.
Метил-(S)-4-((7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидо)метил)бензоат. Такая же методика, как для метил-(S)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксилата, с применением трет-бутил-^)-7-изопропил-3-((4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=0,73 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 354.
- 28 031804
Метил-(S)-4-((7-изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоксамидо)метил)бензоат (65). Такая же методика, как для ^)-Ы-(4-(этилсульфонил)бензил)-7изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида, с применением метил-(S)-4-((7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидо)метил)бензоата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,34 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 512[M+H]+.
Общая методика H. (S)-4-((7-Изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Цпиридин-3-карбоксамидо)метил)бензойная кислота (147).
Такая же методика, как для (S)-7-изопропил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5Hпирроло^^-Упир^ин^-карбоновой кислоты, с применением метил-^)-4-((7-изопропил-6-(4(трифторметил)бензил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидо)метил)бензоата в качестве исходного материала. ЖХ-МС tR=1,20 мин в 2-минутном цикле хроматографии, МС (ИЭР) м/з 498 [M+H]+.
Следующие соединения в табл. 1 были получены в соответствии со способами, описанными в данном описании.
Таблица 1
Соед. № Структура ЖХМС ХН-ЯМР Исходный материал Общий способ
3 +αφ·Ό£, Ά 0 512,4 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,36 (т, J= 1,2 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,59 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 4,74 (м, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 3.20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,422,29 (м, 1Н), 1.21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,13 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, J = 6,8 Хи А
- 29 031804
Гц, ЗН).
4 N, Ъ ηΎ1 о 4 N 0 503,5 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,36 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,88 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,78 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 4,84 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 4,71 (м, ЗН), 4,59 (м, ЗН), 3,20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,43-2,32 (м, 1Н), 1,21 (t,J = 7,2 Гц, ЗН), 1,12 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,92 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). Хи А
5 Vo uXXXlp Λ N Уу 544,4 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,36 (т, J= 1,2 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,89 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J = 8,4 Гц, 4Н), 7,27 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 6,92 (т, J = 73,6 Гц, 1Н), 4,90 (м, 2Н), 4,72 (м, ЗН), 4,56 (м, 2Н), 3.20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,402,29 (м, 1Н), 1.21 (т, 1 = 7,6 Гц, ЗН), 1,12 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). Y Хи А
- 30 031804
7 Ъ ,ο 0 496,5 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,06 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,66 (м, 4Н), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,96 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 4,82 (м, 2Н), 4,73 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,64 (д, J= 13,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 1,21 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,12 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,87 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). ΊΧ. А
8 0 γΜ^κιΥ^ύΧο F \=N -л 0 534,4 (М+Н)+ (CD3OD) δ 8,97 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,25 (т, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J= 1,6 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,39 (дд, J = 2,0 Гц, 3.2 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,88 (д, J = 16,4 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,20 (к, J = 7.2 Гц, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 1,22 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,21 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 0,64 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). F3C-^VCI \=N С
- 31 031804
10 ло \=n 5?'-/ 606,6 (M+H)+ (CD30D) δ 9,02 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,26 (c, 1H), 7,90 (дд, J = 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,65 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 5,44 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,22 (дд, J = 10,0 Гц, 16,8 Гц, 1Н), 4,93 (д, J = 16,4 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,36 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,812,70 (м, 1Н), 1,37 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 0,88 (дд, J = 7,2 Гц, 13,2 Гц, ЗН), 0,69 (дд, J = 7,2 Гц, 17,6 Гц, ЗН). F3C 0. λ-Ν ЕЮ '=Ν с
11 ct О °иЛ Х(Агй ° 542,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,23 (д, J =2,4 Гц, 1Н), 8,53 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J = 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (дд, J = 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 4,80 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,61 (д, J = 15,2 Гц, 1Н), 3,20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,482,41 (м, 1Н), 1,27 (д, 6,8 Гц, ЗН), 1,20 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 0,39 (д, J = 7,2 Гц, ЗН). F
- 32 031804
12 /V 0 ИЧшХЬ HO \=N Ά 0 564,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,02 (с, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,40 (c, 1H), 7,90 (дд, J = 1,6 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,51 (т,1 = 2,8 Гц, 1Н), 5,21 (д,1= 16,4 Гц, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 1,21 (т,1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,17 (д, J = 5,6 Гц, ЗН), 0,78 (д, J = 5,6 Гц, ЗН). Восстановление 10
14 A s AAcCj Γίχ0 HO \=N Ά 0 578,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,09 (д, 1= 2,0 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,90 (дд, J = 1,6 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (дд, J = 3,2 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 5,28 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,13 (к, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1= 15,6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,20 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,76-2,66 (м, 1Н), 1,47 (д, 1 = 6,4 Гц, ЗН), 1,21 (т, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,13 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,81 (дд, 1 = 6,8 Гц, ЗН). Окисление 12 с последующим введением метила по Гриньяру
- 33 031804
17 Cl In 0' Ό 498,0 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,39 (ш с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,28 (c, 1H), 7,96 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,70-7,60 (м, 4H), 7,56 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 5,05-4,95 (м, 2H), 4,75-4,60 (м, 5H), 3,13 (c, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,16 (д, J =6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). clOu А
18 % 0 ζχ/Α N JI J H (I J r^N ^:sf о о 498,0 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (д, j= 1,6 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,96 (дд, J = 1,6, 6,8 Гц, 2Н), 7,67-7,63 (м, 4Н), 7,55 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 5,10-4,95 (м, 2Н), 4,754,60 (м, 5Н), 3,13 (с, ЗН), 2,38-2,34 (м, 1Н), 1,14 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7= 7,2 Гц, ЗН). clOu А
19 N Ъ нЬГХ о n 489,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,07 (д, 7= 1,6 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,96 (дд, 7 = 2,0, 6,8 Гц, 2Н), 7,88 (дд, 7 = 8,8, 22,4 Гц, 4Н), 7,65 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 4,85-4,65 (м, 7Н), 3,13 (с, ЗН), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,16 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,91 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). NCO^ А
- 34 031804
20 -N II Λ Η |l J 0 4 N -X o 489,0 (M+H)+ (CD30D) δ 9,08 (с, 1H), 8,30 (c, 1H), 7,95 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,91 (с, 4H), 7,66 (д, 7=8,4 Гц, 2H), 5,07 (д, J= 15,6 Гц, 1Н), 4,90-4,70 (м, ЗН), 4,72 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,16 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). F,cOYo н в
21 N Ъ Xr., m^nSTj ΎΙ ° 4 N x 0 489,0 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,91 (с, 4Н), 7,66 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 5,07 (д,7= 15,6 Гц, 1Н), 4,90-4,70 (м, ЗН), 4,72 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,16 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). А
22 F. F . ю r. ^Cu hXO / 0 0 532,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,09 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 8,88 (к, 7= 8,4 Гц, 4Н), 7,66 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 5,04 (д, 7 = 15,2 Гц, 2Н), 4,85-4,70 (м, 5Н), 3,13 (с, ЗН), 2,41-2,37 (м, 1Н), 1,17 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). Xu А
- 35 031804
23 Cl O' О 499,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1H), 8,71 (д, 7=2,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,00 (дд, J = 2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, 7= 8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, 7= 8,8 Гц, 1Н), 5,15 (д, 7 = 16,0 Гц, 2Н), 4,85-4,75 (м, ЗН), 4,73 (с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,62-2,54 (м, 1Н), 1,22 (д, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,96 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). Ти А
24 -ду 0 0 482,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (д, 7= 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,95 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (дд, 7 = 4,8, 8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,28 (т, 7= 8,4 Гц, 2Н), 5,105,03 (м, 2Н), 4,90-4,70 (м, 4Н), 4,59 (д, 7 = 12,8 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,37-2,30 (м, 1Н), 1,11 (д, 7 = 6,4 Гц, ЗН), 0,87 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). Хи А
25 % 0 0 p °' 556,6 (M+H)+ (CD3OD) δ 8,96 (с, 1Н), 8,22 (д, J= 11,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), С|п 0 Е
- 36 031804
5,20 (с, 2H), 5,07 (m, IH), 4,85 (м, 2H), 4,71 (с, 2H), 3.20 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 2,582,39 (м, IH), 1.21 (t, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,03 (дд, 6,8 Гц, 16,8 Гц, ЗН), 0,75 (дд, J = 6,8 Гц, 18,8 Гц, ЗН).
26 F. F F\n o Vn<JL J h 1JL·0 4 N X 0 548,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,30 (с, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,89 (дд, J = 2,0 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,95 (м, ЗН), 4,82 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 1,25 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 0,98 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). nCA^-ci А
27 F.F VN Д J H I JI ,0 4 N -—\ 0 547,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,32 (д, 1= 1.6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, J = 2,0 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,18 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 3,20 (к, J = 7.6 Гц, 2Н), 2,68-2,59 (м, Η В
IH), 1,24 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,21 (т, 1 = 7,6 Гц, ЗН), 0,96 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН).
28 Cl д n 526,3 (М+Н)+ (CD3OD)6 9,11 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,90 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,59 (м, 4Н), 5,254,83 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,20 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,212,10 (м, 1Н), 1,47 (д, 1 = 6,4 Гц, ЗН), 1,21 (т, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 0,95 (м, ЗН), 0,79 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). А
- 37 031804
29 Cl .о 4 N X 526,3 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,07 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,22 (c, 1H), 7,89 (дд, J = 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 5,21 (к, J = 6,8 Гц, 1Н), 4,99 (д, J = 3,2 Гц, 1Н), 4,82 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 4,72 (м, ЗН), 3,20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,162,09 (м, 1Н), 1,75 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 1,29 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 1,21 (t,J = 7,2 Гц, ЗН), 0,86 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). Хи А
30 F.F F ь νχχ·. XN U 560,6 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,11 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,87 (м, 6Н), 7,66 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,35 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,63 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,21 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,232,11 (м, 1Н), 1,97 (д, 1 = 6,8 ГЦ, ЗН), 1,21 (т, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 0,97 (м, ЗН), 0,80 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). FlCOu А
31 VX -Uj-(1 .o XN «.s·^ 560,6 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,95 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (м, 4Н), 7,64 (д, 1 = 8,8 X А
- 38 031804
Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 5,01 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,71 (c, 2H), 3,20 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,75 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,28 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 0,87 (д, J = 6,8 Гц, ЗН).
32 о 4 n --\ 0 560,5 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,23 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,59 (д, J= 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,65 (м, 4Н), 7,55 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 5,26 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,63 (д, J= 16,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J = 3,2 Гц, 1Н), 3,20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 0,50 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). F
33 F.F РЪ Vn Д J H .0 4 N -\ 0 547,5 (M+H)+ (CD3OD)5 9,12 (с, 1Н), 9,10 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 8,53 (дд, J = 2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,93 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,07 (д, J= 15,6 Гц, 1Н), 4,84 (м, ЗН), 4,73 FXu A
- 39 031804
(д, J = 12,8 Гц, 1H), 3,35 (к, 1 = 7,2 Гц, 2H), 2,42-2,29 (м, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,15 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,8 Гц, ЗН).
34 Cl yV HXX —\ o' 513,5 (M+H)+ (CD3OD)5 9,13 (дд, 1= 1,6 Гц, 3,6 Гц, 2Н), 8,59 (дд, J = 2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,98 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 5,07 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 4,87 (м, 2Н), 4,73 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, I = 12,8 Гц, 1Н), 3,37 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,412,25 (м, 1Н), 1,29 (т, 1 = 7,6 Гц, ЗН), 1,12 (д, 1 = 6,4 Гц, ЗН), 0,88 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). Хи А
- 40 031804
35 N Ъ X У?-' 504,5 (M+H)+ (CD3OD)5 9,11 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 8,56, (дд, J = 2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,017,79 (м, 5H), 5,07 (д, J =15,2 Гц, 1H), 4,91- 4,80 (м, ЗН), 4,72 (д, J = 14,4 Гц, 1Н), 3,36 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,15 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 7,2 Гц, ЗН). Хи А
36 fN 0 '0 533,1 (M+H)+ (CD30D) δ 9,09 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,28 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,20 (д, J= 15,6 Гц, 1Н), 5,254,93 (м, 4Н), 4,73 (с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,68-2,63 (м, 1Н), 1,25 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 0,98 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). XV А
37 XmXYn^ \ JI A η |l JX _χ ο Ό 533,0 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,43 (т, 7= 6,0 Гц, 1Н), 9,07 (д, 7 = 18,8 Гц, 2Н), 8,33-8,25 (м, 2Н), 7,96 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,76 (д, 7=8,0, 1Н), 7,66 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 5,20-4,92 (м, 5Н), 4,73 (д, 7 XV А
- 41 031804
= 6,0, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,682,61 (м, 1Н), 1,25 (д, 7= 7,2 Гц, ЗН), 0,98 (д, 7 =6,8 Гц, ЗН).
38 \ ,Ν N *Ν №=/ Q . i\r 0 Ό 560,1 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,26 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,90 (д, 7= 8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 5,10 (д, 7= 15,2 Гц, 1Н), 4,994,96 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,73-4,67 (м, ЗН), 4,46 (с, ЗН), 3,22 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,32 (м, 1Н), 1,22 (т, 7 = 7,6 Гц, ЗН), 1,14 (д, 7= 6,4 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). ,Ν=ν Η в
39 Ε F Χν 547,1 (М+Н)+ (CD3OD)5 9,10 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,46 (дд, 7 = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,99 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 5,06-4,98 (м, 2Н), 4,864,81 (м, ЗН), 4,73 (с, 2Н), 3,22 (к, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,522,48 (м, 1Н), 1,23-1,19 (м, 6Н), 0,94 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). FXu A
40 \_мЭ(П N \Д J H Ιί А г~ 0(0п ^s. 547,1 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,36 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,98 (д, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,82-4,68 (м, 6Н), 3,22 (к, 7= 7,2 Гц, 2Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 1,23-1,19 (м, 6Н), 0,47 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). XXo, A
- 42 031804
41 F. F '^nCXj “ Г1 ° лN 552,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,09 (д, 7=1,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,91 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,67 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 5,14 (д, 7 = 14,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, ЗН), 3,52 (д, 7= 5,6 Гц, 2Н), 3,22 (к, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,54-2,52 (м, 1Н), 2,222,19 (м, 2Н), 1,83-1,60 (м, 8Н), 1,33 (д, 7 = 6,8 Гц, 4Н), 1,22 (д, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,11 (д, 7=6,4 Гц, ЗН). н В
42 ΧϊΥηΊ£Χρ 4 N -—\ 0 520,6 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,29, (с, 1Н), 7,90 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 5,16 (д, J = 14,4 Гц, 1Н), 4,73 (д, J = 14,4 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 3.20 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,582,47 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, ЗН), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,921,82 (м, 2Н), 1,58-1,41 (м, 2Н), 1,32 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 1.21 (т, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,09 (д, 1 = 6,0 Гц, ЗН). н В
43 fJ 4 N 'X 0 521,5 (M+H)+ (CD3OD)6 9,12 (с, 1Н), 9,00, (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 5,17 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,74 (д, 1 = 14,8 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,30 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,602,49 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, ЗН), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,921,82 (м, 2Н), 1,58-1,41 (м, 2Н), 1,33 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 1,27 (т, 1 = 7,6 Гц, ЗН), 1,10 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). н В
- 43 031804
44 о- Ъ v'<Xj h Q гл Ν ό?·° 542,1 (М+Н)+ (CD30D) δ 9,08 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 5,165,05 (м, 1Н), 4,72 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,44-3,29 (м, 2Н), 3,21 (к,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,33 (м, 2Н), 2,13-1,83 (м, 6Н), 1,571,44 (м, 2Н), 1,31 (д, 7=6,4 Гц, 4Н), 1,21 (т, 7= 7,6 Гц, 4Н), 1,09 (д, 7 = 6,4 Гц, ЗН). н В
45 Ъ '-<о йАП г- Л Ν 0*0 514,2 (М+Н)+ (CD3OD) δ 9,42 (т, 7= 6,0 Гц, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,91 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 5,135,08 (м, 2Н), 4,77-4,62 (м, 4Н), 3,41-3,37 (м, 5Н), 3,263,17 (м, ЗН), 2,56-2,48 (м, 2Н), 2,21-2,13 (м, 2Н), 2,031,92 (м, ЗН), 1,32 (д, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,281,19 (м, 6Н), 1,10 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). ΌΎο н В
- 44 031804
47 F. F h o'o 567,53 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,24 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,99 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,55 (д, 7=2,0 Гц, 1H), 8,27 (ДД, 7=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,71 (д, 7 = 3,2 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 7 = 9.2, 13,8 Гц, 1Н), 3,30 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,16 (дд, 7 = 5.2, 13,8 Гц, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1Н), 2,331,71 (м, 6Н), 1,38 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 1,351,04 (м, 4Н), 1,25 (т, 7=7,6 Гц, ЗН), 0,53 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). N^XSO2Et F
48 n Ъ d 00 531,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,01 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (дд, 7 = 8,4, 10,4 Гц, 4Н), 7,76 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 4,754,50 (м, 6Н), 4,00-3,68 (м, 5Н), 3,18 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 1,981,85 (м, 1Н), 1,19 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН). NCO^ A
49 FF^N ^^ΪΥ^η'ΎΧ r- Λ N b?0 567,1 (M+H)+ (CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,89 (д, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,72 CF3 Η В
- 45 031804
(с, 2Η), 4,124,05 (м, 2Η), 3,65-3,60 (μ, 2Η), 3,50-3,40 (μ, 2Η), 3,303,25 (м, 5Η), 3,20 (κ, 7=7,2 Гц, 2Η), 2,602,50 (м, 1Η), 2,34-2,20 (μ, 3Η), 1,82-1,73 (м, 2Η), 1,32 (д, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,21 (τ, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,15-1,00 (м, ЗН).
50 N ъ ηΎΙ ό 0 0 531,1 (Μ+Η)+ (CD3OD) δ 8,98 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,85 (дд, J = 8,4, 14,4 Гц, 4Н), 7,76 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 7= 8,4 Гц, 2Н), 4,804,40 (м, 6Н), 4,00-3,65 (м, 5Н), 3,18 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,00-2,88 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 2,132,00 (м, 1Н), 1,19 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН). NCO^=. А
51 Νχ У^ГГ r\ °' '° %7 531,1 (Μ+Η)+ (CD3OD) δ 9,00 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84 (т, 7 = 8,0 Гц, 4Н), 7,78 (д, 7= 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 4,80-4,45 (м, 6Н), 4,003,65 (м, 5Н), 3,18 (к, 7= 7,6 Гц, 2Н), 3,002,88 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,19 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН). NCO^ А
- 46 031804
52 Νχ r-л 0 0 531,1 (М+Н)+ (CD3OD) δ 8,99 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,85 (дд, J = 8,0, 17,6 Гц, 4Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 7,62 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,70-4,35 (м, 6Н), 3,953,65 (м, 5Н), 3,18 (к, 7= 7,6 Гц, 2Н), 3,002,88 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,19 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН). NCO^ А
53 '\__11 Π N A. 7 553,1 (М+Н)+ (CD3OD)5 9,12 (с, 1Н), 9,01 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,36-8,32 (м, 2Н), 7,75 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 5,16 (д, 7= 15,6 Гц, 1Н), 4,894,87 (м, 2Н), 4,73 (д, 7= 15,2 Гц, 1Н), 3,423,34 (м, ЗН), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,201,90 (м, 6Н) 1,50-1,39 (м, 2Н), 1,33 (д, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,26 (т, 7= 7,2 Гц, ЗН),1,241,20 (м, 2Н), 1,10 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). Μ·γΟ н В
54 Λ<< —\ 00 559,50 (М+Н)+ (CD3OD)5 9,11 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,35 (дд, 7 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,75 (д, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7= 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=1,6, 8,5 Гц, 1Н), 7,37 F4o 'de- А
- 47 031804
(д, 7=8,0 Гц, 1H), 5,01 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,68 (дд, 7= 12,8, 24,0 Гц, 2H), 3,34 (с, 2Н), 3,30 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,38 (ш с, 1Н), 1,25 (т, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,16 (д, 7=6,0 Гц, ЗН), 0,90 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН).
55 f^2> h 552,7 (M+H)+ (CD3OD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,64 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 4,62 (м, 4Н), 3,89 (с, 2Н), 3,21 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2.48- 2,38 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 1Н), 2,111,86 (м, 5Н), 1.48- 1,38 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 2Н), 1,29 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,22 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,06 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). F,cOr н в
56 CIX 512,8 (M+H)+ (CD3OD) δ 8,69 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,64 (д, J = 8,8 Гц, 4Н), 7,52 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,95 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 4,66 (д, J = 14,4 Гц, 1Н), 4,54 (д, J = 12,8 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,21 (к, J = clOu А
- 48 031804
7,2 Гц, 2Η), 2,38-2,23 (μ, 1Η), 1,22 (τ, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,08 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 0,86 (д, J = 6,8 Гц, ЗН).
57 Nv Ъ Η Ά 0 503,7 (Μ+Η)+ (CD3OD) δ 8,66 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,90-7,82 (м, 6Н), 7,657,56 (м, 2Н), 4,94 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,21 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,39-2,27 (м, 1Н), 1,22 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,04 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 0,87 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). NCO^ А
58 rF Η ^aynCA Ά °' 546,5 (Μ+Η)+ (CD3OD) δ 8,67 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,90-7,81 (м, 6Н), 7,677,56 (м, 2Н), 4,95 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 4,73 (м, ЗН), 4,65 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,21 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,38-2,25 (м, 1Н), 1,22 (т, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,04 (д, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 0,87 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН). FXu А
59 РЪ a» %АГ й ΑΧ Α^ 0 Ό 561,1 (Μ+Η)+ (CD3OD) δ 9,11 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,36-8,25 (м, 2Н), 7,89 (ДД, J = 8,0, 24,0 Гц, 4Н), FXu А
- 49 031804
7,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,38 (к, J = 7,2 Гц, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,854,65 (м, 4H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,68 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,16 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, J = 6,8 Гц, ЗН).
60 $ лк h νΛ^ 0' Ό 561,1 (M+H)+ (CD30D) δ 9,12 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 9,02 (д,1=1,6Гц, 1Н), 8,35-8,25 (м, 2Н), 7,88 (к, J = 8,0 Гц, 4Н), 7,75 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 5,38 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,854,71 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 1,67 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,17 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). А
61 РЪ m _ vNqYm 'VJ H <,s=o N ° 510,5 (M+H)+ 'о G
62 F. F л ,0 <^s=o Ά 524,5 (M+H)+ ps=o G
- 50 031804
63 'VJ H ^N._Z 4 N ,S4 0 0 539,5 (M+H)+ H2N^Yy %N ;sf o' '0 G
64 ^<ΧΤηΎ1 Y N 479,5 (M+H)+ 'ΑΧ G
66 Ъ A 4 N 547,7 (M+H)+ u Γ-Ν 0 G
67 'Ь 4χ/ί~α,β. --\ ob 547,5 (M+H)+ w~-as;r o' 4o G
68 % Ά Y 533,6 (M+H)+ ΐΎ G
69 E F Ά 495,6 (M+H)+ H.N'^ry N Lo G
70 % w -Xе ΑΎγΝγν 'VA.J н он 4 N Ύ 552,6 (M+H)+ ^Y°F3 H2nY^ OH G
71 f. F fAZ oh Q ^n3u η 1Π 532,6 (M+H)+ OH -A, G
- 51 031804
72 E F N JO А н /\ Xn 526,6 (Μ+Η)+ Η2Ν^θ>Τ G
73 Е F 4nW 458,5 (Μ+Η)+ / Η2ΝΎ^Ν G
74 F.F РЪ U 0 h^Cn-ч / 547,7 (Μ+Η)+ -YU G
75 X 0 518,6 (Μ+Η)+ χ 0 G
76 FF ъ xx ΧΊΠηΎη'' 'VW H \=N Ά 458,53 (Μ+Η)+ Η2Ν-^γ\Ν^ G
77 4 N 477,55 (Μ+Η)+ Ο H2N-uJ G
78 W Ύ ^CIT n J 455,41 (Μ+Η)+ h2n-Q G
79 Ъ л _ г ΧςχΧ^Χ Ά Ν 489,55 (Μ+Η)+ о η2ν^^ν^ G
- 52 031804
80 F F к N JI J H 4 N Λ 528,56 (M+H)+ X1 G
81 O' 566,46 (M+H)+ О' нХ G
82 E F N N 458,5 (М+Н)+ Η2Ν^ίΛ N-J \ G
83 F, F 0 _j..r ^ccr nuj 4 N 456,49 (М+Н)+ H2nU^N G
84 0 W 'V n JI A h |l J 456,49 (М+Н)+ HzNOj G
85 F. F Fb u 0 ^nCCt П j Д^гг \r 464,45 (М+Н)+ η2ν^% ^cr G
86 R F Q U. ^Vz X/U 4 N 484,5 (М+Н)+ 0<- <P H2N^S^ G
87 Ъ лЯ ^<1тй\Г Ά N 510,5 (М+Н)+ Uh G
- 53 031804
88 R F V.fYY11' N ΝνΛ H N 4 N rS A U 554,7 (M+H)+ H,A 0 G
89 E F yv Ά 524,6 (M+H)+ AO h2n^^*n^Y G
90 Ά 476,6 (M+H)+ o° G
91 EF XnCCY^X 4 N -A 546,6 (M+H)+ „,--xO О'Ъ G
92 F F Q ^Xj Nvl J H A 512,6 (M+H)+ φΝ Η,Νφ^ G
93 X W A^ 4 N Λ ά V 621,6 (M+H)+ 0 G
94 EF AyX 485,5 (M+H)+ n~n G
95 FF X ___IL X 4 L N О / 4 N Y°K —X 0 1 561,6 (M+H)+ η’νΎ> G
- 54 031804
96 f\ F F^=\ 0 472,51 (M+H)+ G
97 EF Ά N 469,55 (M+H)+ G
98 EF ЧА» zN. 541,66 (M+H)+ 77 s G
99 Ъ ° r»' УаУг-0 Ά N 490,59 (M+H)+ H2N^^ G
100 г f ^nOu н^з 4 N Ν 475,57 (M+H)+ H2N%^ <zN^ G
101 E F Ά N 485,45 (M+H)+ h2n^^AOh G
102 E F AxA-A 4 N -A 539,5 (M+H)+ 0* ,0 ΓΝ'5^ G
103 E F Ά 539,5 (M+H)+ G
- 55 031804
104 oo 525,5 (M+H)+ Vn;s^ о 'o G
105 f. F '-CU T?NYt>4 χ N X 491,5 (M+H)+ н2м^г-л Vnt°0 G
106 E F 539,5 (M+H)+ H2NXn7c° G
107 EF ^-’сУ'йаз^о Ά N 505,6 (M+H)+ -X>< G
108 г f 'У о ΧιΧτχ —x 0 517,6 (M+H)+ Ay 0 G
109 F. F Fy _____11 xJ H Ln ^xs. -χ 0 'o 553,5 (M+H)+ H2N^? oAb G
НО F. F РЪ w '\J! H L M 0 4 \χΝγ°\ -X 0 519,6 (M+H)+ 0 G
111 F. F vNyYN^Pi H 7 H L Μ M 4 N .SJ -X O'o 554,5 (M+H)+ H2N^p h ^NXN- 0' '0 G
- 56 031804
112 F F он Ύν«ι η Ά ο 533,6 (M+H)+ 0 G
113 Ε F РЪ он —·\ О 519,6 (M+H)+ H2N^^^r OH w 0 G
114 F.F РЪ ^., ПХ \ 0 503,6 (M+H)+ H2N^Cy 0 G
115 E F m γ N 455,5 (M+H)+ H2N-Q G
116 EF Ъ yN 532,5 (M+H)+ V ОТ G
117 LL LL °i( LL 446,4 (M+H)+ h2n^X G
118 E F ^-a7^0> Y n Mj 534,5 (M+H)+ он Н2УЬ G
119 F.F РЪ Γ^Ν ^=^Br 546,5 (M+H)+ Ό. G
- 57 031804
120 H |l J N 482,5 (M+H)+ ...¾ N G
121 E F N JI J H )==/ JyN Cl 557,5 (M+H)+ H2N^b^ Cl G
122 E F AqU 4 N X 406,4 (M+H)+ h2n^ G
123 E F к \ JI J H (I J Γ~Ν В r Ά 562,4 (M+H)+ H2Nbx G
124 E F 4 N 428,4 (M+H)+ h2n^Yf F G
125 4 N 496,5 (M+H)+ h2n^^ OH G
126 'W-T 4 N X 544,6 (M+H)+ Xf A .CL H2N γ < о G
127 E F %ХоЛ 532,6 (M+H)+ ““X>x G
- 58 031804
128 Ъ 4 Ά 604,5 (Μ+Η)+ G
129 EF X/m. χ Ν 485,6 (Μ+Η)+ Η2Ν^Π 77--,cn G
130 4 Ν 496,5 (Μ+Η)+ h2n^^> он G
131 Ε F 496,5 (Μ+Η)+ h2n^^ он G
132 •V Ν 496,5 (Μ+Η)+ h2n^^^ он G
133 ΕF ΧχλνΧ 4 Ν -V 536,46 (Μ+Η)+ (CD30D) δ 9,02 (с, 1Η), 8,24 (с, 1Η), 8,18 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,82 (м, 4Η),4,96 (д, J = 16,0 Гц, 1Н), 4,91 (м, 2Η), 4,78 (с, 2Η), 4,52 (с, 2Н), 3,58 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,17 (д, J = 8,0 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). η2ν-^νΛ^_ G
- 59 031804
134 ъ - - 520,56 (М+Н)+ 0 η2νΑ#\Α Sr G
135 А ' s b a°x°jA 2 н О 4 N Ά 593,61 (М+Н)+ 1 0 CL А У ί| NH η;νΆΑ G
136 F. F fA 0 Ъ 4 N V 579,47 (М+Н)+ 135 H
137 Ъ л° ^OQi н 0 532,62 (М+Н)+ G
138 Ча# 4 Ν Ά 530,5 (М+Н)+ 126 H
139 ΕF А ^-^он 518,5 (М+Н)+ 127 H
140 \=/ ZI ч А LL 590,5 (М+Н)+ 128 H
- 60 031804
141 F. F TV Ν^/χ —\ ο'Ό 574,50 (M+H)+ (CD3OD)5 9,12 (с, 1H), 8,90 (c, 1H), 8,32 (c, 1H), 8,17 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,90 (д, 7=8,0 Гц, 2H), 7,84 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 5,05 (д, 7 = 15,6 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 7=13,2, 30,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,26 (к, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,37 (ш с, 1Н), 1,84 (дд, 7=4,4, 7,6 Гц, 2Н), 1,52 (дд, 7=4,4, 7,6 Гц, 2Н), 1,23 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН), 1,16 (д, 7 = 6,0, ЗН), 0,89 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН). -и О О G
142 РЪ U _L m^n0o hX£X 0'0 561,55 (M+H)+ (CD3OD)5 9,11 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,33 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,90 (д, 7= 8,0 Гц, 2Н), 7,84 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 5,04 (д, 7 = 15,6 Гц, 1Н), 4,89-4,82 (м, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,76 (дд, 7 = 13,2, 28,8 Гц, 2Н), 3,33 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,36 (ш с, 1Н), 1,26 (т, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,14 (д, 7=6,0 Гц, ЗН), 0,88 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). х XsU о''о G
- 61 031804
143 AJ н 1 O' '0 561,52 (M+H)+ (CD3OD)5 9,12 (с, 1H), 8,72 (д, J =7,6 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,92 (д, J =7,6 Гц, 1H), 7,92 (д, 7=8,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,07 (д, J= 15,2 Гц, 1Н), 4,914,71 (м, 4Н), 4,77 (дд, J = 12,4, 35,4 Гц, 2Н), 3,41 (к,7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 2,36 (ш с, 1Н), 1,28 (т,7=7,6 Гц, ЗН), 1,14 (д, 7=5,2 Гц, ЗН), 0,88 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). 1 о'чо G
144 ^νΧιΎ η^Ί O'o 565,51 (M+H)+ (CD30D) δ 9,08 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,12 (д, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 7= 8,0 Гц, 2Н), 7,83 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 5,04 (д, 7 = 14,4 Гц, 1Н), 4,91-4,70 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,76 (дд, 7 = 12,4, 33,4 Гц, 2Н), 3,33 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,35 (ш с, 1Н), 1,25 (т, 7= 7,6 Гц, ЗН), 1,13 (д, 7=5,2 Гц, ЗН), 0,87 (д, 7 = 6,8 Гц, ЗН). F о'чо G
145 R F ^OQrh 0 -A 518,55 (M+H)+ 137 Н
- 62 031804
146 F. F FX 0 OH 506,58 (M+H)+ 134 H
148 E F Ά о 504,6 (M+H)+ 127 H
149 N pF< A 4N:r/X°H Ά 509,5 (M+H)+ CN ό Η21Λ-ΟΗ G
150 Fb л _ H Ν^γ°- -л о 513,6 (M+H)+ —о z G
151 F. F Fh Л 1 VAn<J H Νχ^ι oh Ά о 499,6 (M+H)+ 150 H
152 RF ЧоуЛ 4 N -л 525,6 (M+H)+ °v° G
153 EE ЛЧ Л 0 511,5 (M+H)+ o' o G
154 RF 4 N Л 525,5 (M+H)+ H2NX0nX° G
- 63 031804
155 F. F 'VA. J H 480,5 (M+H)+ n^cn G
156 F. F X · —\ 0 1 577,5 (M+H)+ ho^nyV О 1 G
157 f. F Ύ ° Ч<1?Х-СЦ Ά А, о 561,6 (M+H)+ ho^n^ О G
158 A LL 509,5 (M+H)+ CN h2n^oh G
159 FF 4 \ 0 548,1 (M+H)+ (CD3OD)5 9,13 (д, 7=2,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,07 (д, 7=8,8 Гц, 1H), 7,927,85 (м, 4H), 5,10-5,04 (m, 3H), 4,89-4,85 (m, 1H), 4,804,76 (м, 3H), 3,60 (к, 7= 7,2 Гц, 2H), 2,422,38 (м, 1H), 1,33 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,17 (д, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,91 (д, 7 = 7,2 Гц, ЗН). o/xo G
Биологические анализы.
Анализ связывания RORy с радиолигандом (анализ 1).
Соединения по данному изобретению тестировали на предмет их способности связываться с RORy в неклеточном анализе конкурентного связывания с коммерчески доступным радиолигандом (РЛ), 25гидрокси-[26,27-3Щ-холестерином (PerkinElmer, кат. № NET674250UC), с конкуренцией за связывание с лиганд-связывающим участком на рекомбинантном лиганд-связывающем домене RORy (ЛСД) белка, экспрессирующегося как химерная 6хИ^-глутатион^-трансфераза (GST). Анализ проводили на 96луночных планшетах для сцинтилляционного анализа сближения (САЗ, PerkinElmer, кат. № 1450-401) в 50-мМ буфере ГЭПЭС, pH 7,4, содержащем 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 10% (об./об.) глицерина, 2 мМ (3[(3-холанидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфоната (ХАПС), 0,5 мМ β-октилглюкопиранозида и 5 мМ ДТТ. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО, и полулогарифмические (3,162*) серийные разведения соединения готовили в том же растворителе. 2 мкл растворов в ДМСО смешивали с 28 мкл 8,6 нМ 25-гидрокси-[26,27-3H]-холестерина и 50 мкл 24 нМ RORy ЛСД. Планшет встряхивали при 700 об/мин в течение 20 мин и инкубировали в течение 10 мин при кт, после чего добавляли 40 мкл гранул поли-Lys YSi САЗ (PerkinElmer, кат. № RPNQ0010) до количества 50 мкг гранул на лунку. Планшет инкубировали на орбитальном шейкере в течение 20 мин, и затем еще 10 мин без взбалтывания при кт. Сигнал САЗ бета-излучения трития регистрировали на устройстве для считывания планшетов PerkinElmer Microbeta. Значения процента ингибирования вычисляли на основании высокого сигнала, полученного для контрольного ДМСО, и низкого сигнала, наблюдаемого для 10 мкМ стандартного обратного агониста RORy T0901317 (SigmaAldrich, кат. № T2320). Данные процента ингибирования против концентрации аппроксимировали в четырехпараметрической модели, и значения IC50 вычисляли на основании аппроксимации как концентрации, соответствующие точкам перегиба на кривых доза-реакция. Константы ингибирования (Ki) вычисляли с применением следующего уравнения, где [RL] представляет собой концентрацию в анализе, и KD представляет собой константу диссоциации 25-гидрокси-[26,27-3Щхолестерина:
- 64 031804
Анализ RORyt 5xRORE в клетках Jurkat (анализ 2).
Соединения по данному изобретению тестировали на предмет активности обратного агониста RORy в клеточном анализе транскрипционной активности. Секретированную люциферазу Nanoluc® использовали в качестве репортера транскрипционной активности полноразмерного RORyt в клетках Jurkat (AKTK, кат. № TIB-152). Репортерную плазмиду конструировали путем инсерции 5 повторов в элемент ответа ROR (RORE) AAAGTAGGTCA (SEQ ID NO:1) в коммерчески доступной беспромоторной плазмиде pNL1,3[secNluc] (Promega, кат. №N1021) с применением рестрикционных сайтов KpnI и HindIII. Экспрессионную плазмиду для RORyt приобретали (Geneocopoeia, кат. № EX-T6988-M02). Клетки Jurkat (30 миллионов клеток) трансфицировали 11 мкг EX-T6988-MO2 и 26 мкг репортерной плазмиды в средах OptiMEM® с применением реагентов Lipofectamine® LTX и Plus™ (Life Technologies, кат. № 15338-100). Через 5-6 ч инкубации при 37°C/5% CO2 клетки собирали, ресуспендировали в средах RPMI без фенольного красного, содержащих 10% (об./об.) делипидированной эмбриональной телячьей сыворотки (СТЭ, Hyclone, кат. № SH30855,03) и распределяли на 96-луночных планшетах для культуры ткани с прозрачным дном (CoStar, кат. № 3603), с плотностью 80000 клеток на лунку. Исследуемые соединения добавляли к клеткам в таких же средах (конечная концентрация ДМСО составляла 0,1% (об./об.)), и планшеты инкубировали при 37°C/5% CO2 в течение 16-18 ч. Активность люциферазы в кондиционированных супернатантах определяли с помощью реагентов для анализа NanoGlo® (Promega, кат. № N1130). Значения процента ингибирования вычисляли на основе контрольных экспериментов с полным ингибированием и отсутствием ингибирования (ДМСО), и осуществляли регрессию значений против концентраций исследуемых соединений для получения значений IC50 с применением четырехпараметрической нелинейной модели аппроксимации. Результаты анализов 1 и 2 приведены в табл. 2.
Таблица 2
Соединение № Диапазон Ki связывания с RORy* (нМ) Диапазон IC50 RORyt5X* (нМ)
1 +++ +++
2 +++ +++
3 +++ +++
4 +++ +++
5 +++ +++
6 +++ +
7 +++ ++
8 +++ +
9 +++ ++
10 +++ +
11 ++ +
Соединение № Диапазон Ki связывания с RORy* (нМ) Диапазон IC50 RORyt5X* (нМ)
81 +
82 +
83 ++
84 +
85 +
86 +
87 +
88 +
89 ++
90 ++
91 ++
- 65 031804
12 ++ +
13 +
14 ++
15 +++ +
16 ++
17 +++ +++
18 +
19 +
20 +++ +++
21 ++ ++
22 +++ +++
23 ++
24 +++ +
25 +++ +
26 ++
27 +++ ++
28 +++ +++
29 +++ +++
30 +++ +++
31 +++ +++
32 +++ ++
33 +++ +++
34 +++ +++
35 +++ ++
36 ++
37 +
38 +++ ++
39 +++ +++
40 ++
41 +++ +
42 +++ +
43 +++ +
44 +++ ++
45 +++ +++
46 +++ +
47 +++ ++
48 + +
49 +++ +++
50 + +
51 ++ ++
52 ++ ++
53 ++
54 +++ +++
55 +++ +++
56 +++ ++
57 +++ +++
58 +++ +++
59 +++ +++
60 ++
61 +
92 +
93 +
94 +
95 ++
96 +
97 +
98 +
99 +
100 +
101 +
102 ++
103 +
104 ++
105 +
106 ++
107 ++
108 +
109 +++ +
110 +
111 ++
112 +
113 ++
114 +
115 ++
116 ++
117 +
118 +
119 +
120 +
121 +
122 +
123 ++
124 +
125 +
126 +
127 ++
128 ++
129 ++
130 +
131 ++
132 ++
133 +++ ++
134 +
135 +
136 +
137 +
138 +
139 +++ ++
140 +
141 +++ +++
62 +
63 +++ ++
64 +++ ++
65 ++
66 +
67 +++ +++
68 +
69 +
70 +
71 ++
72 ++
73 +
74 +
75 +
76 ++
77 +
78 ++
79 +
80 +
142 +++ +++
143 +++ ++
144 +++ +++
145 +
146 +
147 ++
148 +
149 +++ ++
150 +
151 ++
152 +
153 +
154 +
155 ++ +
156 +
157 +
158 ++
159 +++ ++
*+ Обозначает > 1000 нМ;
++ обозначает 100-1000 нМ; +++ обозначает < 100 нМ.
Несмотря на то что нами описан ряд вариантов реализации настоящего изобретения, очевидно, что наши базовые примеры могут быть модифицированы с получением других вариантов применения соединений и способов по настоящему изобретению. Таким образом, необходимо понимать, что объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами
- 66 031804 его реализации, которые представлены в качестве примера.
Содержимое всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и параллельно рассматриваемые патентные заявки), процитированных в настоящем описании, таким образом, явно включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Если не определено иное, значение всех технических и научных терминов, используемых в данном описании, соответствует значению, общеизвестному для обычного специалиста в данной области.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой (О^О^алкил;
    R4 представляет собой водород, (ОгО3)алкил или =O;
    n равно 0, 1, 2 или 3;
    Оу1 представляет собой фенил, пиперидинил, тетрагидро-2Н-тиопиранил 1,1-диоксид, пиридинил, пиперазинил, азетидинил, имидазолил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, пиридазинил, пиразолил, пирролидинил, циклогексил, морфолинил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазолил, 1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил или имидазо[1,2-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5;
    Оу2 представляет собой фенил, пиримидинил, циклогексил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R6;
    R5 выбран из галогена, (О1-О3)алкила, галоген(О1-О3)алкила, циано, гидрокси(О1-О3)алкила, (О1О3)алкоксикарбонила, (О1-О3)алкилсульфонила, (О1-О3)алкокси, галоген(О1-О3)алкокси, оксо, гидрокси, (О1-О3)алкилкарбонила, гидрокси(О1-О3)алкилкарбонила, (О1-О3)алкилгидроксикарбонила, (О1О3)алкиламиносульфонила, (О1-О3)алкиламинокарбонила, ди(О1-О3)алкиламино(О2-О6)алкокси, (О1О6)алкоксикарбонила, [(О1-О3)алкил(О4-О6)гетероциклил](О1-О3)алкила и (О1-О3)алкилгидрокси(О1О3)алкила; и
    R6 выбран из галогена, (О1-О3)алкила, галоген(О1-О3)алкила, циано, гидрокси(О1-О3)алкила, (О1О3)алкоксикарбонила, (О1-О3)алкилсульфонила, (О1-О3)алкокси, галоген(О1-О3)алкокси, оксо, гидрокси, арил(О1-О3)алкоксикарбонила, (О1-О3)алкилгидрокси(С1-С3)алкила, гетероарила и (О1О3)алкоксикарбонила; где указанный гетероарил означает 5-10-членный ароматический радикал, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S, и где указанный (О4-О6)гетероциклил означает 4-6членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из N, O и S.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (V) или (VI) что или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, формулы (VII) соединение представляет собой соединение
    - 67 031804 или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где Cy1 представляет собой фенил, пиперидинил, тетрагидро-2H-тиопиранил1,1-диоксид, пиридинил, пиперазинил, азетидинил, имидазолил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, пиридазинил, пиразолил, пирролидинил, циклогексил, морфолинил, 6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1е][1,2,4]триазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-1H-инденил или имидазо[1,2a]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5, где по меньшей мере один R5 представляет собой (C1-C3)алкилсульфонил или (Cr C3)алкиламиносульфонил.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой (Ci-C3^Rnn;
    n равно 1 или 2 и
    Cy1 представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R5, где по меньшей мере один R5 представляет собой (C1-C3)алкилсульфонил или (C1-C3)алкиламиносульфонил.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Cy2 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный от 1 до 2 группами, независимо выбранными из R6.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 выбран из галогена, (C1-C3)алкокси, гидрокси, (C1-C3)алкила, гидрокси(C1-C3)алкила, галоген(C1-C3)алкила, (C1-C6)алкоксикарбонила, ди(C1-C3)алкиламино(C2-C6)алкокси, [(C1-C3)алкил(C4C6)гетероциклил](C1-C3)алкила, оксо, (C1-C3)алкилкарбонила, (C1-C3)алкиламиносульфонила, (C1C3)алкилсульфонила и циано; и
    R6 выбран из галоген(C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси, галогена, циано, (C1-C3)алкоксикарбонила, (C1C3)алкилгидрокси(C1-C3)алкила, 2-метил-2H-тетразолила, гидрокси(C1-C3)алкила и галоген^^алкокси.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 выбран из галогена, циано, (C1C3)алкила, (C1-C3)алкиламиносульфонила и (C1-C3)алкилсульфонила и R6 выбран из галогенЖг C3)алкила, (C1-C3)алкокси, галогена, циано, (C1-C3)алкоксикарбонила, 2-метил-2H-тетразолила и галоген(C1-C3)алкокси.
  9. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Cy1 представляет собой
    R10 представляет собой (Cr^^Rnn или (C1-C3)алкиламино и Z представляет собой CH или N.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Cy2 представляет собой
    R12 представляет собой (C1-C3)алкоксикарбонил, галоген, дигалоген, (C1-C3)алкокси или галоген(C1C3^Rnn;
    R13 представляет собой галоген или галоген(Cl-C3)алкил и
    R14 представляет собой галоген, циано, галоген(Cl-C3)алкил, галоген(Cl-C3)алкокси или 2-метил2H-тетразолил.
  11. 11. Соединение по п.10, где каждый из R12-R14 представляет собой CF3.
  12. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы
    - 68 031804 или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой изопропил.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного связанными с рецептором ретиноевой кислоты орфанными рецепторами, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), бронхита, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, акне, муковисцидоза, отторжения аллотрансплантата, рассеянного склероза, склеродермии, артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (СКВ), псориаза, болезни Хашимото, панкреатита, аутоиммунного диабета, диабета I типа, аутоиммунного заболевания глаз, язвенного колита, болезни Крона, регионарного энтерита, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), синдрома воспаленного кишечника (СВК), синдрома Шегрена, неврита зрительного нерва, ожирения, гепатостеатоза, связанного с жировой тканью воспаления, инсулинорезистентности, диабета II типа, нейромиелита зрительного нерва, миастении гравис, возрастной дегенерации желтого пятна, сухости глаз, увеита, синдрома Гийена-Барре, псориаза, псориатического артрита (ПсА), резистентной к стероидам астмы, болезни Грейвса, склерита, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, ПТСР, биполярного расстройства, аутизма, эпилепсии, болезни Альцгеймера, связанных с изменением сна и/или циркадных ритмов расстройств ЦНС, эндометриоза, синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), болезни Бехчета, дерматомиозита, полимиозита, заболевания трансплантат-против-хозяина, первичного билиарного цирроза, фиброза печени, неалкогольного стеатоза печени (НАСП), саркоидоза, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, аутоиммунного полиэндокринного синдрома типа I, аутоиммунного полиэндокринного синдрома типа II, целиакии, нейромиелита, идиопатического ювенильного артрита, системного склероза, инфаркта миокарда, легочной гипертензии, остеоартрита, кожного лейшманиоза, синоназального полипоза и рака.
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что заболевание или расстройство выбрано из астмы, атопического дерматита, акне, болезни Крона, регионарного энтерита, язвенного колита, синдрома Шегрена, увеита, болезни Бехчета, дерматомиозита, рассеянного склероза, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (СКВ), склеродермии, псориаза, псориатического артрита (ПсА), резистентной к стероидам астмы и ревматоидного артрита.
EA201691516A 2014-02-03 2015-01-30 Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма EA031804B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461935162P 2014-02-03 2014-02-03
US201461970637P 2014-03-26 2014-03-26
PCT/US2015/013699 WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-01-30 Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691516A1 EA201691516A1 (ru) 2016-12-30
EA031804B1 true EA031804B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=52544571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691516A EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2015-01-30 Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9266886B2 (ru)
EP (2) EP3527569B1 (ru)
JP (1) JP6466461B2 (ru)
KR (1) KR102408261B1 (ru)
CN (1) CN105940002B (ru)
AU (1) AU2015210833B2 (ru)
CA (1) CA2938311C (ru)
CL (1) CL2016001947A1 (ru)
DK (1) DK3102576T3 (ru)
EA (1) EA031804B1 (ru)
EC (1) ECSP16071151A (ru)
ES (1) ES2735099T3 (ru)
HU (1) HUE045511T2 (ru)
IL (1) IL246902B (ru)
LT (1) LT3102576T (ru)
MX (1) MX371017B (ru)
PE (1) PE20161372A1 (ru)
PH (1) PH12016501457B1 (ru)
PL (1) PL3102576T3 (ru)
PT (1) PT3102576T (ru)
RS (1) RS59007B1 (ru)
SG (1) SG11201606080SA (ru)
SI (1) SI3102576T1 (ru)
TW (1) TWI658041B (ru)
UA (1) UA121309C2 (ru)
WO (1) WO2015116904A1 (ru)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3027616B1 (en) * 2013-07-30 2018-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindole compounds as modulators of rorc
EP3527569B1 (en) 2014-02-03 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating drye eye
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
TWI675032B (zh) 2014-10-14 2019-10-21 美商維它藥物公司 ＲＯＲ-γ之二氫吡咯并吡啶抑制劑
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN107614062A (zh) 2015-03-12 2018-01-19 加利福尼亚大学董事会 用RORγ抑制剂治疗癌症的方法
CU24487B1 (es) * 2015-05-15 2020-11-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituidos como moduladores de gamma ror
HUE047988T2 (hu) 2015-06-09 2020-05-28 Abbvie Inc Nukleáris receptor modulátorok (ROR) gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésére
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
WO2017058831A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
EP3868750A1 (en) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI728017B (zh) 2015-12-15 2021-05-21 瑞典商阿斯特捷利康公司 異吲哚化合物、包含其之醫藥組成物及其用途
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN106632313B (zh) * 2016-03-04 2021-04-09 上海贤鼎生物科技有限公司 一种抗癌药帕博昔布重要中间体及合成工艺
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3481809A1 (en) 2016-07-14 2019-05-15 Cadila Healthcare Limited Cyclopropyl derivatives as ror-gamma modulators
WO2018011747A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Cadila Healthcare Limited Polycyclic compounds as ror-gamma modulators
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2018214862A1 (zh) * 2017-05-23 2018-11-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3638661A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Astrazeneca AB 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109111418B (zh) * 2017-06-23 2022-10-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类2，3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
CN109206360B (zh) * 2017-07-01 2022-05-17 复旦大学 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206423B (zh) * 2017-07-07 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的硫代酰胺取代的二氢吡咯并吡啶化合物
WO2019018975A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MA49685A (fr) * 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma
EP3663299B1 (en) 2017-08-01 2023-03-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic compound acting as ror gamma inhibitor
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
CN109384711A (zh) * 2017-08-07 2019-02-26 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类茚满-5-甲酰胺RORγ调节剂及其用途
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US11396503B2 (en) 2017-09-30 2022-07-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Sulfonyl substituted bicyclic compound which acts as ROR inhibitor
WO2019063748A1 (en) * 2017-09-30 2019-04-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF ROR-GAMMA
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
RU2020131405A (ru) 2018-02-28 2022-03-24 Джапан Тобакко Инк. Сконденсированные с насыщенным кольцом дигидропиримидиноновые или дигидротриазиноновые соединения и их применение в фармацевтике
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020082921A1 (zh) * 2018-10-24 2020-04-30 上海和誉生物医药科技有限公司 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN111217748B (zh) * 2018-11-23 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种螺环二氢异喹啉甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法
CN109293567A (zh) * 2018-11-23 2019-02-01 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-溴-2-甲基烟酸乙酯的合成方法
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
GB201900529D0 (en) 2019-01-15 2019-03-06 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for CD38
CN109824591A (zh) * 2019-02-21 2019-05-31 药雅科技(上海)有限公司 一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use
AU2024267864A1 (en) * 2023-05-09 2025-11-06 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods

Family Cites Families (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751524T2 (de) 1986-07-28 1996-06-13 American Cyanamid Co 5(und/oder6) Substituierte 2-(2-Imidazolin-2-yl)nicotinsäuren, Ester und Salze, verwendbar als herbizide Mittel und Zwischenverbindungen für die Herstellung dieser Nikotinsäuren, Ester und Salze.
FR2624698A1 (fr) 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
AU5175490A (en) 1989-02-27 1990-09-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel sulfonamides as radiosensitizers
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
GB8927872D0 (en) 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
EP0520573A1 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
US5364869A (en) 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
US5326760A (en) 1992-06-29 1994-07-05 Glaxo, Inc. Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
JPH06236056A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4343922A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Basf Ag Pyridin-2,3-dicarbonsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
KR970007419B1 (ko) 1993-12-30 1997-05-08 한솔제지 주식회사 승화형 열전사 기록용 색소
FR2725946A1 (fr) 1994-10-24 1996-04-26 Lohr Ind Cale a rapporter sur un plan porteur presentant des perforations
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW394773B (en) 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
US5770590A (en) 1995-03-24 1998-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their prudiction and use
EP0882718B1 (en) 1995-12-28 2005-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DE19608791A1 (de) 1996-03-07 1997-09-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten
DE19702282C2 (de) 1997-01-23 1998-11-19 Hoechst Ag Katalysator für Halex-Reaktionen
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
KR19980074060A (ko) 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
JPH1143489A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物、その製造法および剤
US20020132817A1 (en) 1998-03-19 2002-09-19 Hideaki Natsugari Heterocyclic compounds, their production and use
KR20010041991A (ko) 1998-03-19 2001-05-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000007661A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Nippon Nohyaku Co Ltd 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及びその中間体並びに除草剤
WO2000006549A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Fused-heterocycle dicarboxylic diamide derivatives or salts thereof, herbicides and usage thereof
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU1409100A (en) 1998-11-27 2000-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
KR100718830B1 (ko) 1999-06-23 2007-05-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 제조방법
TR200200118T2 (tr) 1999-07-21 2002-12-23 Astrazeneca Ab Yeni bileşimler
DK1206436T3 (da) 1999-08-02 2005-02-14 Hoffmann La Roche Retinoider til behandling af emfysem
US6512117B1 (en) 1999-11-09 2003-01-28 Abbott Laboratories Hydromorphone and hydrocodone compositions and methods for their synthesis
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
DE19963177A1 (de) 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2001051128A1 (en) 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001083445A1 (en) 2000-04-25 2001-11-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Biphenyl butyric acid derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
CA2407189A1 (en) * 2000-05-02 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
CA2408156A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
US6552015B2 (en) 2000-08-03 2003-04-22 Pfizer Inc. Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
WO2002024650A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002081447A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
EP1767525A1 (en) 2001-04-09 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonists
US7476688B2 (en) 2001-04-19 2009-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic amidine derivatives
HRP20030961B1 (en) 2001-05-24 2012-01-31 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
KR20040027878A (ko) 2001-07-16 2004-04-01 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 아미딘 유도체의 제조 방법
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003029254A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparation of tricyclic compounds
JP2003171380A (ja) 2001-09-28 2003-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物の製造法
EP1432707B1 (en) 2001-10-02 2012-03-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
TWI263640B (en) 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP4216196B2 (ja) 2002-02-04 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｐｙアンタゴニストとしてのキノリン誘導体
DE10207037A1 (de) 2002-02-20 2003-08-28 Bayer Cropscience Gmbh 2-Amino-4-bicyclyamino-6H-1,3.5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2003213266A1 (en) 2002-03-06 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
US20040077529A1 (en) 2002-06-10 2004-04-22 Per-Fredrik Lehmann Urotensin II receptor agents
EP1543001B1 (en) 2002-09-17 2007-08-15 Eli Lilly And Company Pyrazolopyridine derivatives as tgf beta signal transduction inhibitors for the treatment of cancer
WO2004043979A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
JP2004203791A (ja) 2002-12-25 2004-07-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 芳香族化合物
CN1212674C (zh) 2003-01-08 2005-07-27 东南大学 横向缓冲p型金属氧化物半导体管
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0308025D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1787817B (zh) 2003-05-19 2011-09-07 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004113330A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
CN1566099A (zh) 2003-06-13 2005-01-19 中国科学院上海药物研究所 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途
WO2005005392A1 (en) 2003-07-07 2005-01-20 Ionix Pharmaceuticals Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific channels
FR2857966A1 (fr) 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
BRPI0413245A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Pfizer Prod Inc compostos heteroarila de 6 membros para o tratamento de distúrbio neurodegenerativos
WO2005028480A2 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
BRPI0414087A (pt) 2003-09-05 2006-10-31 Neurogen Corp composto, métodos para tratar um distúrbio, para demostrar a presença de receptores de crf em amostras de célula ou tecido, e para inibir a ligação de crf a um receptor de crf1, composição farmacêutica, e, embalagem
WO2005025504A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Kemia, Inc. Modulators of calcitonin and amylin activity
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20050203151A1 (en) 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
CA2549638A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
JP2007531744A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 武田薬品工業株式会社 ６−アザインドール化合物
WO2005100334A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI1809622T1 (sl) 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
RU2007130077A (ru) 2005-01-07 2009-02-20 Эмори Юниверсити (Us) Антагонисты cxcr4 и их применение для лечения вич-инфекции
UA91536C2 (ru) 2005-02-07 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические замещенные фенилметаноны как ингибиторы переносчика глицина 1
GB0504556D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US20080306054A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007007054A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
JP2009504759A (ja) 2005-08-16 2009-02-05 メモリ ファーマセチカル コーポレーション ホスホジエステラーゼ１０阻害剤
ES2363795T3 (es) 2005-09-29 2011-08-16 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de pde4.
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO2007087231A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5161795B2 (ja) 2006-02-15 2013-03-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのアミノテトラヒドロピラン
AU2007220039A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
ATE470665T1 (de) 2006-03-22 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
EP2016070B1 (en) * 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
PE20080702A1 (es) 2006-05-16 2008-07-10 Boehringer Ingelheim Int PROLINAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
CN1869036A (zh) 2006-06-30 2006-11-29 中国药科大学 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物
DE102006032824A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Healthcare Ag Substituierte Indazole
CA2657287A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
EP2051964A4 (en) 2006-07-28 2012-03-07 Univ Connecticut INHIBITORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2008044027A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
WO2008073865A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
KR20090101372A (ko) 2007-01-08 2009-09-25 페노믹스 코포레이션 매크로시클릭 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
WO2009004496A2 (en) 2007-04-13 2009-01-08 University Of Manitoba Bisanthrapyrazoles as anti-cancer agents
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
AR066379A1 (es) 2007-05-02 2009-08-12 Boehringer Ingelheim Int Amidas de acido carboxilico su preparacion y su uso como medicamentos
WO2008135524A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments
DK2152794T3 (da) 2007-05-10 2014-03-31 Constar Internat Llc Oxygen-fjernende molekyler, artikler indeholdende disse, og fremgangsmåde til deres anvendelse
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
GB0710844D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
WO2009026248A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health, Office Of Technology Transfer Hydrazide, amide, phthalimide and phthalhydrazide analogs as inhibitors of retroviral integrase
TWI534137B (zh) 2007-09-17 2016-05-21 艾伯維巴哈馬有限公司 抗感染劑及其用途
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20100210655A1 (en) 2007-10-11 2010-08-19 Yun Ding NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
EP2203058A4 (en) 2007-10-16 2011-08-31 Univ Northeastern METHOD AND COMPOUNDS FOR MODULATING CANNABINOIDACTIVITY
US20100261679A1 (en) 2007-10-18 2010-10-14 James Sutton CSF-1R, Inhibitors, Compositions, and Methods of Use
CN101874019B (zh) 2007-11-29 2013-06-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备异吲哚衍生物的方法以及制备它们的中间体的方法
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
EP2078711A1 (en) 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
GB0800035D0 (en) 2008-01-02 2008-02-13 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101225070B (zh) 2008-01-31 2010-04-14 上海交通大学 用于抗肿瘤的药物
SI2242740T1 (sl) 2008-02-05 2013-03-29 Sanofi SF5-derivati kot PAR1 inhibitorji, njihova priprava in uporaba kot zdravila
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0804702D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
GB0809776D0 (en) 2008-05-29 2008-07-09 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
US8143259B2 (en) 2008-08-19 2012-03-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor antagonists
EP2327704A4 (en) 2008-08-29 2012-05-09 Shionogi & Co RING-CONDENSED AZOL DERIVATIVE WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
WO2010033350A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Merck & Co., Inc. Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
US20100125087A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
US20100125081A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
CN101455661B (zh) 2008-11-19 2012-10-10 中国科学院上海有机化学研究所 3-取代苯酞及其类似物的用途
CN106336400A (zh) 2008-12-08 2017-01-18 萌蒂制药国际有限公司 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂
EP2391608B8 (en) 2009-01-28 2013-04-10 Bayer Intellectual Property GmbH Fungicide n-cycloalkyl-n-bicyclicmethylene-carboxamide derivatives
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2785791A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor binding ligands
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
CN102241621A (zh) 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CA2801182A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012031197A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
CN103119035B (zh) 2010-09-27 2015-09-30 雅培股份有限两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途
JP2013253019A (ja) 2010-09-28 2013-12-19 Kowa Co 新規なピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬
JP6063870B2 (ja) 2010-11-08 2017-01-18 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
CA2816769A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Gruenenthal Gmbh Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
CN102180780A (zh) 2011-03-07 2011-09-14 中国科学技术大学 茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途
EP2686305B1 (en) 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
US9469667B2 (en) 2011-04-04 2016-10-18 Merck Patent Gmbh Metal complexes
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
EP2927217B1 (en) 2011-04-28 2018-01-17 Japan Tobacco Inc. Amide compound and pharmaceutical application therefor
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2747560A4 (en) 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
WO2013019653A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2013018695A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
WO2013078233A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-benzylbenzimidazole modulators of pparg
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2013092460A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides
US9567328B2 (en) 2011-12-21 2017-02-14 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US9216988B2 (en) 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
WO2013100027A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
CN104379559B (zh) 2012-04-27 2016-11-09 葛兰素集团有限公司 化合物
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2844259A4 (en) 2012-04-30 2015-11-11 Anderson Gaweco MMR MODULATORS AND USES THEREOF
AU2013259904A1 (en) 2012-05-08 2014-10-02 Lycera Corporation Bicyclic sulfone compounds for inhibition of RORy activity and the treatment of disease
MX367341B (es) 2012-05-08 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades.
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
NZ702539A (en) 2012-05-31 2016-11-25 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
WO2014008214A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl-containing compounds as inverse agonists of ror-gamma receptors
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014028669A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
ES2623528T3 (es) 2012-09-21 2017-07-11 Sanofi Derivados de amida de ácido benzoimidazolcarboxílico para tratar enfermedades metabólicas o cardiovasculares
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
AR093818A1 (es) 2012-12-06 2015-06-24 Glaxo Group Ltd Compuesto de 1-(bencil sustituido)piperazina sustituida
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
ES2730013T3 (es) 2013-01-10 2019-11-07 Venatorx Pharmaceuticals Inc Inhibidores de betalactamasa
WO2014179564A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
EP3027616B1 (en) 2013-07-30 2018-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindole compounds as modulators of rorc
JP6501782B2 (ja) 2013-09-05 2019-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｏｒガンマのモジュレーターとしての二環式化合物
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
CA2929194A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases
WO2015083130A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
CA2934819A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
JP2015124178A (ja) 2013-12-26 2015-07-06 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
WO2015101928A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators
PE20161239A1 (es) 2014-02-03 2016-11-09 Basf Se Compuesto de ciclopenteno y ciclopentadieno para controlar plagas de invertebrados
EP3527569B1 (en) 2014-02-03 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating drye eye
EP3122751B1 (en) 2014-03-26 2019-10-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
BR112016020117B1 (pt) 2014-03-26 2020-03-17 Basf Se “compostos, composição e método para o combate dos fungos fitopatogênicos
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AP2016009542A0 (en) 2014-04-16 2016-11-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
TWI675032B (zh) 2014-10-14 2019-10-21 美商維它藥物公司 ＲＯＲ-γ之二氫吡咯并吡啶抑制劑
EP3209299A4 (en) 2014-10-22 2018-04-04 The Board of Regents of The University of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN112608300B (zh) 2015-03-11 2024-04-26 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
EP3868750A1 (en) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MA49685A (fr) 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
TWI658041B (zh) 2019-05-01
SI3102576T1 (sl) 2019-08-30
US20160200724A1 (en) 2016-07-14
US20200172535A1 (en) 2020-06-04
PT3102576T (pt) 2019-07-17
US20180370968A1 (en) 2018-12-27
RS59007B1 (sr) 2019-08-30
EP3102576B1 (en) 2019-04-17
US20210238174A1 (en) 2021-08-05
PH12016501457A1 (en) 2016-08-22
AU2015210833A1 (en) 2016-08-11
US9266886B2 (en) 2016-02-23
PL3102576T3 (pl) 2019-12-31
US10399976B2 (en) 2019-09-03
KR20160115942A (ko) 2016-10-06
US20150218160A1 (en) 2015-08-06
ECSP16071151A (es) 2017-04-28
LT3102576T (lt) 2019-08-12
ES2735099T3 (es) 2019-12-16
US9624217B2 (en) 2017-04-18
EP3102576B8 (en) 2019-06-19
US11535614B2 (en) 2022-12-27
US10047085B2 (en) 2018-08-14
JP6466461B2 (ja) 2019-02-06
CA2938311A1 (en) 2015-08-06
IL246902B (en) 2020-11-30
US10807980B2 (en) 2020-10-20
EP3527569B1 (en) 2021-08-25
SG11201606080SA (en) 2016-08-30
CN105940002B (zh) 2018-09-25
NZ722413A (en) 2021-08-27
TW201620905A (zh) 2016-06-16
PH12016501457B1 (en) 2016-08-22
IL246902A0 (en) 2016-09-29
CN105940002A (zh) 2016-09-14
CA2938311C (en) 2023-03-07
EP3527569A1 (en) 2019-08-21
EP3102576A1 (en) 2016-12-14
HUE045511T2 (hu) 2020-01-28
UA121309C2 (uk) 2020-05-12
US20170260180A1 (en) 2017-09-14
JP2017505318A (ja) 2017-02-16
MX2016010034A (es) 2016-11-15
AU2015210833B2 (en) 2019-01-03
CL2016001947A1 (es) 2017-04-07
EA201691516A1 (ru) 2016-12-30
PE20161372A1 (es) 2017-01-08
MX371017B (es) 2020-01-13
WO2015116904A1 (en) 2015-08-06
DK3102576T3 (da) 2019-07-22
KR102408261B1 (ko) 2022-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11535614B2 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10829448B2 (en) Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ
DK3207043T3 (en) DIHYDROPYRROLOPYRIDINE INHIBITORS OF ROR GAMMA
US9663515B2 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CA3011838A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ror-gamma
WO2014179564A1 (en) Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
CA3005658A1 (en) Modulators of ror-gamma
HK40013118B (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating dry eye
HK40013118A (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating dry eye
HK1229788B (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
HK1229788A1 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
NZ722413B2 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
BR112016017738B1 (pt) &#34;inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama e composição farmacêutica