RS59207B1 - Formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela - Google Patents

Formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela

Info

Publication number
RS59207B1
RS59207B1 RSP20190823A RS59207B1 RS 59207 B1 RS59207 B1 RS 59207B1 RS P20190823 A RSP20190823 A RS P20190823A RS 59207 B1 RS59207 B1 RS 59207B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
prlr
prlr antibody
antibody
formulation
formulations
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Xinghang Ma
Jun Xiang
Jianjie Niu
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of RS59207B1 publication Critical patent/RS59207B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava patenta je podneta 28. avgusta 2013. kao PCT međunarodna prijava patenta i zahteva prvenstvo provizorne prijave patenta SAD br.61/695,949, podnete 31. avgusta, 2012, i prijave patenta SAD br.13/842,906, podnete 15. marta, 2013.
POZADINA
[0002] Predmetno obelodanjivanje se uopšteno odnosi na formulacije sa širokim opsegom koncentracije anti-prolaktin receptorskog antitela koje su suštinski izoosmotske i imaju nisku viskoznost, uključujući formulacije koje su od koristi za potkožno davanje i davanje opštom injekcijom.
[0003] Prolaktin (PRL) je polipeptidni hormon koji se sastoji od 199 amino kiselina. PRL pripada porodici hormona rasta (GH), placentnog laktogena (PL) polipeptidnih hormona i sintetiše se u laktotropnim ćelijama hipofize i u nekoliko tkiva van hipofize kao što su limfociti, epitelne ćelije mlečne žlezde, miometrijum i prostata. Dva različita promotera regulišu sintezu PRL hipofize i van hipofize (BioEssays 28:1051-1055 (2006)).
[0004] PRL se vezuje za PRL receptor (PRLR), pojedinačni transmembranski receptor koji pripada klasi 1 familije citokinskih receptora (Endocrine Reviews 19:225-268 (1998)). PRLR postoji u tri različite izoforme, kratka, dugačka i srednja forma koje se mogu razlikovati na osnovu dužine njihovih citoplazmatskih repova. Nakon vezivanja liganda, sledeći proces dovodi do aktiviranja PRLR. PRL interaguje preko mesta vezivanja 1 sa jednim PRLR molekulom i zatim preko mesta vezivanja 2 privlači drugi molekul receptora što dovodi do aktivnog dimera PRLR.
[0005] PRLR dimerizacija dovodi do pretežnog aktiviranja JAK/STAT (Janus kinaza/transkripcija signalnih transduktora i aktivatora) puta. Nakon dimerizacije receptora, JAK (pretežno JAK2) povezane sa receptorom, vrše transfosforilaciju i međusobno se aktiviraju. Dodatno PRLR se takođe fosforiliše i može se vezati za SH2-domen koji sadrži proteine kao što su STAT. STAT vezani receptorom su zatim fosforilišu, prekida im se veza sa receptorom i vrši se translokacija do nukleusa gde se stimuliše transkripcija ciljanih gena. Dodatno, opisano je aktiviranje Ras-Raf-MAPK puta i aktiviranje citoplazmatske src kinaze sa PRLR (za razmatranje Endocrine Reviews 19: 225-268 (1998)).
[0006] Uloga PRLR-posredovanog signaliziranja je ispitivana u kontekstu endometrioze benignih bolesti. U jednom ispitivanju šablon ispoljavanja PRLR u uzorcima za endometriozu i eutopični endometrijum od pacijenata sa endometriozom je analiziran (Acta Obstet Gynecol Scand 81:5-10, 2002) za vreme trajanja srednje-kasne proliferativne faze menstrualnog ciklusa. Demonstrirano je da je mRNK PRLR bila prisutna u eutopičnom endometrijumu kod 79% analiziranih pacijenata sa endometriozom, gde je bila odsutna u endometriotičkim lezijama kod 86% pacijenata sa endometriozom. Ovi podaci predlažu moguću različitu regulaciju PRLR ispoljavanja između normalnog i endometriotičkog tkiva. Međutim, iz ovih podataka o ispoljavanju se ne može zaključiti da suzbijanje PRLR može predstavljati pogodno terapiju za endometriozu - naročito kako nije pronađeno da se PRLR ispoljava u endometriotičkim lezijama (Acta Obstet Gynecol Scand 81:5-10 (2002)).
[0007] Antitela koja su usmerena protiv prolaktin receptora (PRLR), uključujući anti-PRLR monoklonska antitela (aPRLR mAbs), su razvijena u cilju blokiranja funkcije PRLR. Jedno takvo aPRLR mAb je IgG2 anti-PRLR mAb koje se razvija za ne-hormonsko tretiranje pacijenata sa endometriozom.
[0008] Antitela se mogu davati pacijentima injekcijom u venu, u mišić i/ili potkožno. Za obezbeđivanje usklađenosti pacijenta, poželjno je da oblici za doziranje u vidu injekcija za davanje u mišić ili potkožno budu izotonični i da obuhvataju male zapremine injekcije (<2 ml po mestu injekcije). Za smanjenje zapremine injekcije i za pružanje delotvorne doze, antitela se često daju u širokom opsegu koncentracija, od 1 mg/ml do 150 mg/mL, uključujući visoke koncentracije u opsegu od 20 mg/ml do 150 mg/ml.
[0009] Dok se i tečni i liofilizovani oblici doziranja koriste za proizvode antitelo-lek na tržištu, liofilizovani oblici se učestalije koriste za proizvode antitelo-lek koji imaju visoke proteinske koncentracije. Formulacija sa visokom koncentracijom antitela može predstaviti mnogo izazova pri razvijanju formulacije, naročito kod tečnih formulacija. Za formulacije u kojima je koncentracija antitela blizu svoje očigledne granice rastvorljivosti, fazna separacija se može pojaviti taloženjem, gelacijom i/ili kristalizacijom. Pri visokim proteinskim koncentracijama, stabilnost antitela može postati problematična zbog formiranja rastvorljivih ili nerastvorljivih protein-protein agregata. Formulacije visoko koncentrovanih antitela su često veoma viskozne, što predstavlja poteškoće pri obradi, kao što su ultrafiltracija i sterilna filtracija, i injektiranju rastvora za doziranje. Pri visokim koncentracijama antitela, koja su pogodna za formulacije namenjene za davanja u mišić ili potkožno, proporcionalno visoke koncentracije stabilizatora, kao što su sukroza i natrijum hlorid, su potrebne za postizanje dugoročne proteinske stabilnosti. Dobijeni hipertonični rastvori često izazivanju bol pri injekciji usled oštećenja tkiva. Prema tome, često je poželjno izbalansirati količinu stabilizatora za stabilnost i osmolalitet formulacija sa visokom proteinskom koncentracijom.
REZIME
[0010] Tema pronalaska je definisana priloženim patentnim zahtevima. Predmetno obelodanjivanje pruža tečne i liofilizovane formulacije anti-PRLR antitela sa širokim opsegom koncentracija anti-PRLR antitela, koje su suštinski izotonične i imaju nisku viskoznost i koje suštinski ne sadrže soli koje nisu organske soli ili neorganske soli koje se koriste za puferisanje formulacije.
[0011] Ovde predstavljene formulacije anti-PRLR antitela sadrže od oko 0 mM do oko 70 mM histidina; od oko 50 ppm do oko 300 ppm ne-jonskog surfaktanta kao što su, na primer, polisorbat (Tween®) 80 i/ili polisorbat (Tween®) 20; od oko 34 mM do oko 292 mM šećera ili šećernog alkohola kao što su, na primer, manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza, i/ili sukroza. od oko 0 mM do oko 50 mM arginina; od oko 0 mM do oko 50 mM lizina; od oko 0 mM do oko 270 mM glicina ili alanina; od oko 0 mM do oko 10 mM metionina; i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml anti-PRLR antitela, uključujući aPRLR-specifično IgG2 monoklonsko antitelo (mAb) pri pH od oko pH 5,0 do oko pH 6,5.
[0012] Svaka od predmetno obelodanjenih formulacija antitela suštinski ne sadrži soli koje nisu organske skoli ili neorganske soli koje se koriste za puferisanje formulacije. Ovo omogućava dodavanje alternativnih stabilizatora za održavanje izoosmotičnosti formulacije (npr. osmolalitet u opsegu od oko 240 mmol/kg do oko 380 mmol/kg), što time promoviše viši stepen usklađenosti pacijenta.
[0013] Svaka od predmetno obelodanjenih formulacija antitela ima nisku viskoznost u opsegu od oko 1 do oko 8 mPa-S pri 22°C-23°C, što promoviše olakšavanje procesiranja kao što je, na primer, poboljšana ultrafiltracija i sterilna filtracija kao i injektiranje formulacije antitela kroz iglu šprica za vreme davanja.
[0014] Ovde obelodanjene formulacije stabilizuju antitela, naročito anti-PRLR antitela uključujući anti-PRLR IgG2 antitela, pri visokim proteinskim koncentracijama u tečnom ili liofilizovanom obliku.
OPIS RAZLIČITIH OTELOTVORENJA
[0015] Kao što je opisano iznad, predmetno obelodanjivanje pruža formulacije anti-PRLR antitela koje vrše stabilizaciju anti-PRLR antitelo u širokom opsegu koncentracija u tečnom obliku ili u liofilizovanom obliku pri namenjenim uslovima skladištenja. Ovde opisane formulacije obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili stabilizatora, i sadržane su u puferisanoj podlozi sa pogodnom pH i suštinski su izoosmotske sa fiziološkim tečnostima. Za sistemsko davanje, injekcija je jedan mogući način davanja, uključujući injekcije u mišić, u venu, u trbušnu maramicu i potkožne.
[0016] Zbog svoje niske viskoznosti, predmetno obelodanjene formulacije anti-PRLR antitela mogu se pogodno obraditi, na primer, ultrafiltracijom, i sterilnom filtracijom i mogu se dati pacijentu injekcijom, uključujući i injekciju u venu i potkožne injekcije. Pored toga, zato što su suštinski izoosmotske, predmetno obelodanjene formulacije anti-PRLR antitela smanjuju oštećenje tkiva ili druge štetne fiziološke uticaje i time se postiže pogodna tolerancija kod pacijenta i povećana usklađenost kod pacijenta.
[0017] Ovde obelodanjene formulacije su okarakterisane suštinskim odsustvom dodatih soli koje nisu organske soli ili neorganske soli koje se koriste za puferisanje formulacije, što pruža fleksibilnost ili povećava koncentracije drugih stabilizatora, kao što su sukroza, dok se održava osmolalitet formulacije za poboljšanu in vivo toleranciju i, posle toga, povećanu usklađenost kod pacijenta. Pored toga, niska viskoznost predmetno opisanih formulacija omogućava pogodno procesiranje, uključujući ultrafiltraciju i sterilnu filtraciju, i injektiranje rastvora proizvoda leka kroz iglu.
[0018] Za svrhu interpretiranja ove specifikacije, primeniće se sledeće definicije. U slučaju da je bilo koja definicija navedena u daljem tekstu u sukobu sa upotrebom te reči u bilo kom drugom dokumentu, uključujući bilo koji dokument uključen ovde referencom, definicija navedena u daljem tekstu uvek će kontrolisati u svrhu tumačenja ove specifikacije i njenih povezanih zahteva, osim ako je suprotno značenje je jasno predviđeno (na primer, u dokumentu u kome je termin prvobitno korišćen).
[0019] Gde god je pogodno, termini koji se upotrebljavaju u obliku jednine će takođe obuhvatati oblik množine i obrnuto. Upotreba „a“ [član u engleskom jeziku] ovde označava „jedan ili više“ ukoliko nije drugačije navedeno ili kada je upotreba „jedan ili više“ jasno neodgovarajuća. Upotreba „ili“ označava „i/ili“ ukoliko nije drugačije navedeno. Upotreba „sadrži“, „sastoji se od“, „uključuje“ i „uključujući“ je naizmenična i nije namenjena da bude ograničavajuća. Termin „kao što je“ takođe nije namenjen da bude ograničavajući. Na primer, termin „uključujući“ će označavati „uključujući, ali bez ograničenja“. U nastavku, kada opis jednog ili više otelotvorenja koristi termin „sadrži“ stručni u ovoj oblasti će prihvatiti da se, u nekim specifičnim primerima, otelotvorenje ili otelotvorenja mogu alternativno opisati upotrebom jezika „suštinski se sastoji od“ i/ili „sastoji se od“.
[0020] Kao što se ovde koristi, termin „viskoznost“ se odnosi na otpornost tečne formulacije pri tečenju, kao što je kada se injektira kroz špric za vreme davanja pacijentu. Merenja viskoznosti se mogu izvršiti tehnikom kupe i ploče sa Peltier elementom podešenim na odgovarajuću temperaturu, kao što je 22°C-23°C kao što je ovde opisano. Obično, dobro definisani gradijent tangencionalnog napona se primenjuje na tečnu formulaciju i dobijena brzina smicanja se meri. Viskoznost je odnos između tangencionalnog napona i brzine smicanja. Kao što se ovde koristi, viskoznost se ispoljava u jedinicama mPa-S pri 22°C-23°C gde je 1 mPa-S = 1 cP. Ovde obelodanjene izoosmotske formulacije sa visokom koncentracijom i niskom viskoznošću su obično okarakterisane time da imaju viskoznost u opsegu od 1 do 8 mPa-S at 22 °C-23°C.
[0021] Kao što se ovde koristi, termin „osmolalitet“ se odnosi na meru koncentracije rastvorene supstance, definisanu kao broj mmol rastvorene supstance po kg rastvora. Željeni nivo osmolaliteta se može postići dodavanjem jednog ili više stabilizatora kao što je šećer ili šećerni alkohol uključujući manitol, dekstrozu, glukozu, trehalozu i/ili sukrozu. Dodatni stabilizatori koji su pogodni za pružanje osmolaliteta su opisani u referencama kao što je priručnik Pharmaceutical Excipients (četvrto izdranje, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers) ili Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company).
[0022] Kao što se ovde koristi, termin „oko“ se odnosi na /- 10% date jedinične vrednosti. Kao što se ovde koristi, termin „suštinski“ se odnosi na kvalitativno stanje ispoljavanja ukupnog ili približnog stepena karakteristike ili svojstva od interesa. Stručna osoba u biološkim strukama će prihvatiti da se biološki i hemijski fenomeni retko, ako uopšte, postižu ili izbegavaju apsolutan rezultat zbog velikog broja promenljivih koje utiču na testiranje, proizvodnju i skladištenje bioloških i hemijskih sastava i materijala i zbog nasledne greške kod instrumenata i opreme koja se koristi pri testiranju, proizvodnji i skladištenju bioloških i hemijskih sastava i materijala. Termin se prema tome ovde suštinski koristi da obuhvati potencijalni nedostatak potpunosti nasledan kod mnogo bioloških i hemijskih fenomena.
[0023] Kao što se ovde koristi, termini „izoosmotski“ i „izotonični“ se koriste naizmenično sa terminima „suštinski izoosmotski“ i „suštinski izotonični“ i odnose se na formulacije okarakterisane time da imaju osmotski pritisak koji je isti ili bar suštinski ekvivalentan osmotskom pritisku drugog rastvora, što se postiže formulacijama gde je ukupna koncentracija rastvorene supstance, uključujući propusne i nepropusne rastvorene supstance, u formulaciji ista ili bar suštinski ekvivalentna sa ukupnim brojem rastvorenih supstanci u drugom rastvoru. Prema tome, biće uvaženo od strane stručnjaka u ovoj oblasti da „izoosmotske“ i „izotonične“ formulacije koje se koriste za in vivo davanje uopšteno imaju osmolalitet koji je u opsegu od oko 270 mmol/kg do oko 310 mmol/kg, u kontekstu formulacija sa visokom koncentracijom i niskom viskoznošću prema predmetnom obelodanjivanju, termini „izoosmotski“, „izotonični“, „suštinski izoosmotski“ i „suštinski izotonični“ se koriste naizmenično u vezi sa formulacijama koje imaju osmolalitet u opsegu od oko 240 mmol/kg do oko 380 mmol/kg, ili od oko 270 mmol/kg do oko 370 mmol/kg, ili od oko 300 mmol/kg do oko 330 mmol/kg.
[0024] Predmetno obelodanjene formulacije anti-PRLR antitela sa visokom koncentracijom, niskom viskoznosti, suštinski izoosmotske sadrže od oko 0 mM do oko 70 mM histidina; od oko 50 ppm do oko 300 ppm ne-jonskog surfaktanta kao što su, na primer, polisorbat (Tween®) 80 i/ili polisorbat (Tween®) 20; od oko 34 mM do oko 292 mM šećera ili šećernog alkohola kao što su, na primer, manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza, i/ili sukroza; od oko 0 mM do oko 50 mM arginina; od oko 0 mM do oko 50 mM lizina; od oko 0 mM do oko 270 mM glicina ili alanina; od oko 0 mM do oko 10 mM metionina; i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml anti-PRLR antitela pri pH od oko pH 5,0 do oko pH 6,5. Ovde obelodanjene formulacije ispoljavaju viskoznost u opsegu od oko 1 do oko 8 mPa-S pri 22°C-23°C i osmolalitet u opsegu od oko 240 do oko 380 mmol/kg.
[0025] U ovim formulacijama, histidin je sredstvo za puferisanje, koje se može koristiti za održavanje pH formulacije od oko pH 5,0 do oko pH 6,5, ili od oko pH 5,5 do oko pH 6,0, kao što je oko pH 5,0, oko pH 5,5, oko pH 6,0, ili oko pH 6,5.
[0026] Šećeri ili šećerni alkohol, kao što su manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza, i/ili sukroza, se koriste odvojeno ili u kombinaciji i kao krioprotektanti i stabilizatori anti-PRLR antitela u tečnim formulacijama kao i za vreme trajanja liofilizovanja.
[0027] Ne-jonski surfaktanti kao što su polisorbati, uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80; polioksameri, uključujući poloksamer 184 i 188; pluronic® polioli; i drugi etilen/propilen blok polimeri, vrše stabilizaciju anti-PRLR antitela za vreme obrade i skladištenja smanjujući međufaznu interakciju i sprečavajući adsorpciju antitela.
[0028] Arginin je stabilizator proteina i takođe stabilizator koji smanjuje agregaciju antitela i drugih proteina, kao što je agregacija anti-PRLR antitela, i drugu moguću degradaciju.
Metionin je antioksidans koji sprečava oksidaciju antitela za vreme obrade i skladištenja.
[0029] Šećeri i neorganske soli se obično koriste kao stabilizatori proteina; međutim, i šećeri i neorganske soli su takođe delotvorna sredstva za toničnost. Ukoliko formulacija zahteva visoku koncentraciju jednog ili više šećera za vršenje stabilizacije anti-PRLR antitela, koncentracija neorganske soli bi trebalo da bude nula ili da se drži veoma nisko u cilju održavanja osmolaliteta formulacije tako da se smanjuje bol od injekcije nakon davanja.
[0030] Kao što se ovde koristi, termin „so“ se odnosi na neorganske soli, koje obuhvataju natrijum hlorid (NaCl), natrijum sulfat, (Na2SO4), natrijum tiocianat (NaSCN), magnezijum hlorid (MgCl), magnezijum sulfat (MgSO4), amonijum tiocianat (NH4SCN), amonijum sulfat ((NH4)2SO4), amonijum hlorid (NH4Cl), kalcijum hlorid (CaCl2), kalcijum sulfat (CaSO4), cink hlorid (ZnCl2) i slično ili njihove kombinacije. Ovde obelodanjene formulacije anti-PRLR antitela su okarakterisane suštinskim odsustvom dodate soli i zbog toga se ovde nazivaju formulacijama antitela bez soli. Biće prihvaćeno od strane stručnjaka u ovoj oblasti da se prisustvo neorganskih soli u predmetno obelodanjenim formulacijama koje su uvedeno podešavanjem pH ne smatra da su soli dodate. Takve neorganske soli kada su uvedene podešavanjem pH, ukoliko su prisutne u formulacije prema predmetnog obelodanjivanju, ne bi trebalo da prelaze koncentraciju od oko 2 mM.
[0031] Kao što se ovde koristi, termin „surfaktant“ obuhvata ne-jonske surfaktante uključujući, bez ograničenja, polisorbate, kao što su polisorbat 20 ili 80, i polioksamere, kao što je poloksamer 184 ili 188, pluronic® poliole i druge etilen/polipropilen blok polimere. Količine surfaktanata delotvorne da pruže pogodne formulacije anti-PRLR antitela sa visokom koncentracijom su obično u opsegu od 50 ppm do 300 ppm. Upotreba ne-jonskih surfaktanata omogućava da formulacije budu izložene transverzalnim i površinskim naponima bez izazivanja denaturacije anti-PRLR antitela, i takođe smanjuje adsorpciju na površini za vreme trajanja obrade i skladištenja. Ovde obelodanjene formulacije obuhvataju, bez ograničenja, formulacije koje imaju jedan ili više ne-jonskih surfaktanata uključujući, na primer, jedan ili više polisorbata, kao što je polisorbat 20 ili 80; jedan ili više polioksamera, kao što je poloksamer 184 ili 188; pluronic® polioli; i/ili jedan ili više etilen/polipropilen blok polimera. Ovde su date kao primer formulacije koje imaju polisorbat, kao što su polisorbat 20 (Tween® 20) ili polisorbat 80 (Tween® 80).
[0032] Kao što se ovde koristi, termin „antitelo“ se odnosi na klasu proteina koja su uopšteno poznata kao imunoglobulini. Antitela obuhvataju monoklonska antitela pune dužine (mAb), kao što su IgG2 monoklonska antitela, koja obuhvataju Fc regione imunoglobulina. Termin antitelo takođe obuhvata bispecifična antitela, diatela, jednolančane molekule i fragmente antitela kao što su Fab, F(ab')2, i Fv.
[0033] Kao što se ovde koristi termin „anti-PRLR antitelo“ se odnosi na antitelo koje ima specifičnost vezivanja protiv ljudskog PRLR proteina kao i fragmenata i varijanti ljudskog PRLR proteina. Ovde predstavljena anti-PRLR antitela mogu biti IgG2 antitela i obuhvataju anti-PRLR IgG2 monoklonska antitela, kao što su himerna, humanizovana i potpuno ljudska anti-PRLR IgG2 monoklonska antitela. Anti-PRLR monoklonska antitela, uključujući antitela pune dužine i njihove fragmente koji se vezuju za antigen i varijante, koja su pogodna za upotrebu u ovde opisanim formulacijama su predstavljena u PCT objavama patenta br.
WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795, i WO/2011/069794.
[0034] „Monoklonska antitela“ su okarakterisana time što imaju specifičnosti za jednu antigensku determinantu. Monoklonska antitela mogu, na primer, biti napravljena metodom hibridoma opisanom od strane Kohler i Milstein, Nature 256:495 (1975) ili metodama rekombinantne DNK kao što su one opisane u patentu SAD br.4,816,567. Monoklonska antitela takođe mogu biti izolovana iz biblioteka prikaza faga upotrebom tehnika kao što su one opisane u Clackson i dr. Nature 352:624-628 (1991) i Marks i dr. J. Mol. Biol.222:581-597 (1991).
[0035] Monoklonska antitela obuhvataju „himerna monoklonska antitela“ gde deo teškog i/ili lakog lanca obuhvata sekvence iz antitela izvedenih iz jedne vrste, dok ostatak antitela, uključujući Fc region, obuhvata sekvence iz antitela izvedene iz druge vrste, a druga vrsta može biti čovek. Videti npr. patent SAD br.4,816,567 i Morrison i dr. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984).
[0036] Monoklonska antitela obuhvataju „humanizovana monoklonska antitela“ gde jedan ili više regiona koji determinišu komplementarnost (CDR) iz sekvence teškog i/ili lakog lanca antitela izvedenih iz jedne vrste zamenjuju jedan ili više CDR iz sekvence teškog i/ili lakog lanca antitela izvedenih iz druge vrste, a druga vrsta može biti čovek. Proces „humanizacije“ se obično primenjuje na monoklonska antitela razvijena za davanje ljudima. Videti, npr. Riechmann i dr. Nature 332(6162):323-27 (1988) i Queen i dr. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86(24):10029-33 (1989).
[0037] Monoklonalna antitela takođe obuhvataju „potpuno ljudska monoklonska antitela“ gde su cele sekvence teškog i lakog lanca izvedene iz sekvenci ljudskog antitela. Potpuno ljudska monoklonska antitela mogu biti stvorena tehnologijama prikaza faga i mogu biti izolovana iz miševa koji su genetski izmenjeni kako bi ispoljavali repertoar ljudskog antitela. Videti, npr. McCafferty i dr. Nature 348(6301):552-554 (1990), Marks i dr. J. Mol. Biol. 222(3):581-597 (1991), i Carmen and Jermutus, Brief Funct. Genomic Proteomic 1(2): 189-203 (2002).
[0038] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski delotvorna količina“ formulacije anti-PRLR se odnosi na količinu formulacije koja pruža farmaceutsko dejstvo u režimu davanja. Ovde obelodanjene formulacije sa visokom koncentracijom anti-PRLR antitela obično obuhvataju anti-PRLR antitelo pri koncentraciji u opsegu od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 2 mg/ml do oko 120 mg/ml, ili od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml, ili od oko 7,5 mg/ml do oko 60 mg/ml. U okviru nekih apsekata koncentracija anti-PRLR antitela u ovim formulacijama je oko 2 mg/ml, ili oko 7,5 mg/ml, ili oko 20 mg/ml, ili oko 50 mg/ml, ili oko 60 mg/ml. Takve formulacije se obično daju u zapremini manjoj od oko 2 ml, ili oko 1,5 ml ili oko 1 ml ili oko 0,5 ml po mestu injektiranja za potkožnu injekciju.
[0039] U određenim aspektima, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 30 mM histidina, oko 100 ppm polisorbata 80, oko 292 mM sukroze, oko 20 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0040] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 234 mM sukroze, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0041] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 80, oko 234 mM sukroze, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0042] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 80, oko 88 mM sukroze, oko 133 mM glicina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0043] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 20, oko 88 mM sukroze, oko 133 mM glicina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0044] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 200 ppm polisorbata 20, oko 88 mM sukroze, oko 133 mM glicina, oko 60 mg/ml antiPRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0045] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 70 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 200 mM sukroze, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0046] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 292 mM sukroze, oko 10 mM arginina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0047] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 70 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 176 mM sukroze, oko 133 mM glicina, oko 30 mM lizina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5.
[0048] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 80, oko 234 mM sukroze, oko 30 mM arginina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0049] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 234 mM sukroze, oko 20 mM arginina, oko 150 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0050] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 205 mM sukroze, oko 20 mM arginina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0051] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 205 mM sukroze, oko 20 mM arginina, oko 2 mg/ml antiPRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0052] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 205 mM sukroze, oko 20 mM arginina, oko 1 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0053] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 80, oko 205 mM sukroze, oko 20 mM arginina, oko 2 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži od oko 0 do oko 10 mM metionina. U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži od oko 0 do oko 10 mM histidina, oko 75 ppm polisorbata 80, oko 205 mM trehaloze, oko 20 mM arginina, oko 60 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru povezanih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0054] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 234 mM sukroze, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 30 mM arginina, oko 5 mM metionina, oko 7,5 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5, kao što je pH 5,5.
[0055] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 234 mM sukroze, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 30 mM arginina, oko 5 mM metionina, oko 60 mg/mL anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5, kao što je pH 5,5.
[0056] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 234 mM sukroze, oko 75 ppm Tween 80, oko 30 mM arginina, oko 10 mM metionina, oko 60 mg/mL anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5, kao što je pH 5,5.
[0057] U okviru drugih aspekata, formulacija anti-PRLR antitela sadrži oko 10 mM histidina, oko 263 mM sukroze, oko 80 ppm polisorbata 80, oko 60 mg/mL anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5, kao što je pH 6,0.
[0058] Zbog toga, predmetno obelodanjivanje pruža anti-PRLR mAb formulacije, uključujući anti-PRLR IgG2 mAb formulacije, gde je anti-PRLR mAb rastvorljivo pri visokim proteinskim koncentracijama. Anti-PRLR mAb u ovde obelodanjenim formulacijama ostaje rastvorljivo pri koncentracijama između oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml i ostaje stabilno pod izoosmotskim uslovima skladištenja i ispoljava smanjenu viskoznost u poređenju sa trenutno dostupnim formulacijama antitela.
[0059] Anti-PRLR antitelo koje sadrži laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1, i teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7 je IgG2 antitelo koje blokira prolaktin receptor (PRLR). Anti-PRLR antitela mogu sprečiti početak progresije endometrioze blokiranjem PRLR, time prevazilazeći nedostatke u endometrijalnim putevima. Ovde predstavljene formulacije anti-PRLR antitela bez soli sa visokom koncentracijom se mogu davati pacijentima injekcijom u venu ili potkožnom injekcijom ili drugim injekcijama.
[0060] Kao deo predmetnog obelodanjivanja, stabilnost anti-PRLR antitela je pogođena ekscipijensima. Stabilnost anti-PRLR antitela se povećava sa smanjenjem koncentracija NaCl u definisanom pH opsegu. Dodatno, pozitivno naelektrisane amino kiseline, kao što su arginin i lizin, mogu poboljšati stabilnost anti-PRLR antitela i pH značajno utiče na agregaciju anti-PRLR antitela. Agregacija rastvora antitela se povećava sa povećanjima pH. Optimalna pH za stabilizovanje ovde predstavljenih anti-PRLR antitela je u opsegu od oko pH 5,0 do oko pH 6,5 ili od oko pH 5,5 do oko pH 6,0 kao što je oko pH 5,0, oko pH 5,5, oko pH 6,0, ili oko pH 6,5.
[0061] Ovde su date formulacije anti-PRLR antitela gde anti-PRLR antitela obuhvataju IgG2 antitela, uključujući ljudska IgG2 monoklonska anti-PRLR antitela koja imaju sekvencu lakog lanca i sekvencu teškog lanca predstavljene u jednoj ili više od PCT objava patenta br. WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795, i WO/2011/069794.
[0062] Antitela koja se mogu pogodno primeniti u ovde opisanim formulacijama anti-PRLR antitela su data kao primer sa Mat3-hIgG2 antitelom predstavljenim u Tabeli 1, koje je dobijeno iz BioInvent biblioteke prikaza faga (Lund, Švedska) i posle toga su formirane germinalne linije i sekvence su optimizovane za afinitet, aktivnost, unakrsnu reaktivnost za vrste i proizvodnju.
[0063] Fab deo sadrži lambda laki lanac (VL: DPL3 germinalna linija; CL: Mcg-/Kern-/Ozizotip) i teški lanac VH DP47-germinalnu liniju regionima okvira čitanja. Antitelo je reformatirano u ljudski IgG2 od IgG2m (n-) teškog lanca alotipa koji nema C-terminalni lizin. Potencijalno mesto deamidacije je prisutno u CDR3 na aminokiselinskoj poziciji 98 lakog lanca i ostavljeno je nepromenjeno u ovom antitelu. Standardno mesto N-glikozilacije IgG2 je prisutno na N294 teškog lanca.
Tabela 1
[0064] Zbog toga, predmetno obelodanjivanje pruža anti-PRLR mAb formulacije, uključujući anti-PRLR IgG2 mAb formulacije, gde je anti-PRLR mAb rastvorljivo pri visokim proteinskim koncentracijama. Obično, anti-PRLR mAb u ovde obelodanjenim formulacijama ostaje rastvorljivo pri koncentracijama od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml i ostaje stabilno pod izoosmotskim uslovima skladištenja i ispoljava smanjenu viskoznost u poređenju sa trenutno dostupnim formulacijama antitela.
[0065] Anti-PRLR antitelo koje ima sekvencu lakog lanca i sekvencu teškog lanca predstavljene u ovde priloženom spisku sekvenci i u jednom ili više od PCT objava patenta br. WO/2011/069799 (U.S.2013/0129739), WO/2011/069798 (U.S.2013/0022606), WO/2011/069797 (U.S.2012/0315276), WO/2011/069796 (U.S.2013/0171147), WO/2011/069795; i WO/2011/069794 (U.S.2012/0321632) može biti IgG2 antitelo koje blokira aktivnost prolaktin receptora.. Anti-PRLR antitela mogu sprečiti početak progresije endometrioze blokiranjem PRLR, time prevazilazeći nedostatke u endometrijalnim putevima. Široki opseg proteinske koncentracije, uključujući formulacije anti-PRLR antitela bez soli sa visokom koncentracijom se može davati pacijentima injekcijom u venu ili potkožnom injekcijom.
[0066] Predmetno obelodanjivanje takođe pruža metode za ne-hormonsko tretiranje endometrioze kod pacijenta, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine jedne ili više ovde opisanih formulacija. Na primer, ovde su date metode za nehormonsko tretiranje endometrioze kod pacijenta, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela (aPRLR Ab) koja obuhvata formulaciju aPRLR-specifičnog IgG2 monoklonskog antitela (mAb) koje sadrži od oko 0 mM do oko 70 mM histidina; od oko 50 ppm do oko 300 ppm polisorbata (Tween®) 80 i/ili polisorbata (Tween®) 20; od oko 34 mM do oko 292 mM sukroze; od oko 0 mM do oko 50 mM arginina, od oko 0 mM do oko 50 mM lizina, od oko 0 mM do oko 270 mM glicina ili alanina, od oko 0 mM do oko 10 mM metionina, i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml anti-PRLR antitela sa pH u opsegu od pH 5,0 do oko pH 6,5. U okviru bar jednog aspekta ovih metoda, formulacija anti-PRLR antitela se može davati u venu. U okviru bar jednog aspekta ovih metoda, formulacija anti-PRLR antitela se može davati potkožno. U okviru bar jednog aspekta ovih metoda, formulacija anti-PRLR antitela se može davati u mišić.
[0067] Prema određenim aspektima ovih metoda za ne-hormonsko tretiranje endometrioze kod pacijenta, anti-PRLR antitelo je ljudsko anti-PRLR IgG2 monoklonsko antitelo kao što je, na primer, ljudsko anti-PRLR IgG2 monoklonsko antitelo koje sadrži sekvencu lakog lanca i sekvencu teškog lanca predstavljene u jednoj ili više PCT objava patenta br.
WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795, i WO/2011/069794.
[0068] Aspekti predmetnog obelodanjivanja se mogu dalje shvatiti u svetlu sledećih primera, koje ne treba tumačiti kao ograničavanje okvira predmetnih učenja na bilo koji način.
PRIMERI
Primer 1
Uticaj NaCl koncentracije i pH na turbiditet rastvora antitela
[0069] Ovaj primer obelodanjuje uticaj koncentracije soli (NaCl) i pH na agregaciju rastvora koji sadrže anti-PRLR ljudsko monoklonsko antitelo koje sadrži sekvencu lakog lanca i sekvencu teškog lanca predstavljene u jednoj ili više od PCT objava patenta br.
WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795, i WO/2011/069794. Turbiditet rastvora je procenjen vizuelnim osmatranjem brzim procenjivanjem uticaja koncentracija soli i pH na aPRLR mAb rastvore. Nije osmotreno taloženje nakon 2 meseca pri 5°C i 25 °C sa formulacijom u odsustvu soli pri pH 5,5-6,5.
[0070] Rastvori bez natrijum hlorida pri pH 5,0 do 6,5 su predloženi za predmetno obelodanjene formulacije anti-PRLR antitela.
[0071] Bez ograničavanja teorijom, veruje se da je smanjena stabilnost u pogledu turbiditeta ili agregacije formulacija anti-PRLR mAb sa visokim NaCl koncentracijama rezultat neutralizacije pozitivnog naelektrisanja anti-PRLR mAb arginin bočnih lanaca. Ponašanje faze aPRLR mAb pri različitim pH sa uticajem na monovalentnu so (NaCl) objašnjava zašto se dobijaju stabilne, rastvorljive, koje nisu soli i suštinski osmolarne aPRLR mAb formulacije.
[0072] Sa pH ispod PI, kao što su pH 5-6,5, anti-PRLR antitelo ima neto negativno naelektrisanje. Odbijanje pozitivnog naelektrisanja na takvim površinama anti-PRLR antitela verovatno sprečava vezivanje protein-protein između pojedinačnih molekula i, time, značajno smanjuje rastvorljivost. Postavljena je hipoteza da se anjon (Cl-) soli vezuje za guanidin grupu na arginin bočnim lancima na površini anti-PRLR antitela kako bi se neutralisalo pozitivno naelektrisanje, što poboljšava protein-protein interakcije, i time izaziva manju rastvorljivost i turbiditet rastvora. Pomeranjem pH do 5,0-6,5, rastvori koji nisu soli koji su ovde opisani razvijeni su za ostvarivanje povećane rastvorljivosti i stabilnosti antitela.
Odsustvo soli, koncentracija drugih stabilizatora, kao što su sukroza, može biti povećana do >150 mM i <300 mM bez kompromitovanja osmolaliteta.
Primer 2
Formulacije anti-PRLR antitela
[0073] Suštinski izoosmotske formulacije sa visokom koncentracijom anti-PRLR Ab su pripremljene bez NaCl. Ove formulacije koriste visoke koncentracije sukroze kako bi se pomoglo stabilizovanje anti-PRLR Ab.
[0074] Smrznuto anti-PRLR antitelo je smrznuto i formulisano u skladu sa formulacijama predstavljenim u Tabeli 2. Formulacije su pripremljene i sterilno filtrirane sa 0,22 µm filterom i sterilno ispunjene u staklenim cevastim bocama i ispunjene sa gumenim materijalom za ispunjavanje.
[0075] U odsustvu NaCl, i u prisustvu sukroze ili trehaloze 34 mM do 292 mM i polisorbata 80 (50-300 ppm), i pri pH 5.0-6.5, pozitivno naelektrisana amino kiselina, kao što je arginin (10-50 mM), može delotvorno suzbiti agregaciju aPRLR Ab. Tabela 2
[0076] Reprezentativne anti-PRLR formulacije su analizirane HPLC-SEC za agregaciju proteina i degradaciju, LC-MS za aPRLR strukturne izmene (glikacija i oksidacija), viskometrom za merenje viskoznosti i instrumentom za osmolalitet za merenje osmolaliteta. Rezultati HPLC-SEC analize agregacije proteina predstavljeni su u Tabeli 3, rezultati neflometrijske analize turbiditeta su predstavljeni u Tabeli 4, rezultati LC-MS analize aPRLR strukturnih izmena su predstavljeni u Tabeli 5 i rezultat analize viskoznosti i osmolaliteta su predstavljeni u Tabeli 6.
Tabela 3
Tabela 4
LC-MS rezultati za formulaciju nakon potreskivanja pri 100 rpm na sobnoj temperaturi
LC-MS rezultati za formulaciju nakon potreskivanja pri 100 rpm na sobnoj temperaturi
<1>Nakon što su formulacije tresene pri 100 rpm na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 dana.
<2>Nakon što su formulacije tresene pri 100 rpm na sobnoj temperaturi u trajanju od 21 dana. LC = laki lanac; HC = teški lanac; RS = referentni standard.
Tabela 5

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Formulacija anti-PRLR antitela, koja sadrži:
a. 10 mM histidina,
b. 75 ppm polisorbata 80 u kombinaciji sa 10 mM metionina ili 80 ppm polisorbata 80 u kombinaciji sa 5 mM metionina,
c. 234 mM sukroze,
d. 30 mM arginina, i
e. 60 mg/ml anti-PRLR antitela,
gde navedena formulacija anti-PRLR antitela ima pH u opsegu od pH 5,0 do pH 6,5, gde navedena formulacija anti-PRLR antitela ne sadrži organsku so i gde je navedeno anti-PRLR antitelo ljudsko IgG2 monoklonsko antitelo koje sadrži teški lanac i laki lanac, gde je aminokiselinska sekvenca navedenog teškog lanca u skladu sa SEQ ID NO: 7 a aminokiselinska sekvenca navedenog lakog lanca u skladu sa SEQ ID NO: 1.
2. Formulacija anti-PRLR antitela prema patentnom zahtevu 1, gde navedena formulacija ima viskoznost u opsegu od 1 do 8 mPa-S pri 22°C-23°C.
3. Formulacija anti-PRLR antitela prema patentnom zahtevu 1, gde navedena formulacija ima osmolalitet u opsegu od 240 do 380 mmol/kg.
4. Formulacija anti-PRLR antitela prema patentnom zahtevu 1, sadrži
a) 10 mM histidina,
b) 75 ppm polisorbata 80,
c) 234 mM sukroze,
d) 30 mM arginina,
e) 10 mM metionina, i
f) 60 mg/ml anti-PRLR antitela.
5. Formulacija anti-PRLR antitela prema patentnom zahtevu 1, sadrži
a) 10 mM histidina,
b) 234 mM sukroze,
c) 80 ppm polisorbata 80,
d) 30 mM arginina,
e) 5 mM metionina, i
f) 60 mg/ml anti-PRLR antitela.
6. Formulacija anti-PRLR antitela prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u ne-hormonskom tretiranju endometrioze, navedena metoda obuhvata davanje navedenom pacijentu terapeutski delotvorne količine navedene formulacije anti-PRLR antitela.
7. Formulacija antitela za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, gde se navedena formulacija daje u venu, potkožno ili u mišić.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20190823 2012-08-31 2013-08-28 Formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela RS59207B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261695949P 2012-08-31 2012-08-31
US13/842,906 US8883979B2 (en) 2012-08-31 2013-03-15 Anti-prolactin receptor antibody formulations
EP13760180.3A EP2890397B1 (en) 2012-08-31 2013-08-28 Anti-prolactin receptor antibody formulations
PCT/US2013/056976 WO2014036076A1 (en) 2012-08-31 2013-08-28 Anti-prolactin receptor antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59207B1 true RS59207B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=49162240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190823 RS59207B1 (sr) 2012-08-31 2013-08-28 Formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela

Country Status (29)

Country Link
US (4) US8883979B2 (sr)
EP (1) EP2890397B1 (sr)
JP (1) JP6444871B2 (sr)
KR (1) KR102100282B1 (sr)
CN (3) CN111202844A (sr)
AR (2) AR092387A1 (sr)
AU (1) AU2013308907B2 (sr)
BR (1) BR112015004397B1 (sr)
CA (1) CA2883097C (sr)
CY (1) CY1121990T1 (sr)
DK (1) DK2890397T3 (sr)
ES (1) ES2742868T3 (sr)
HR (1) HRP20191199T1 (sr)
HU (1) HUE045494T2 (sr)
IL (1) IL237277B (sr)
IN (1) IN2015DN02255A (sr)
LT (1) LT2890397T (sr)
MX (1) MX367691B (sr)
NZ (1) NZ705178A (sr)
PL (1) PL2890397T3 (sr)
PT (1) PT2890397T (sr)
RS (1) RS59207B1 (sr)
RU (1) RU2649372C2 (sr)
SG (1) SG11201501225SA (sr)
SI (1) SI2890397T1 (sr)
TW (3) TW201422235A (sr)
UY (2) UY34994A (sr)
WO (1) WO2014036076A1 (sr)
ZA (1) ZA201501279B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2825553B1 (en) 2012-03-14 2018-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
CA2896058A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Abbvie Inc. Prolactin receptor binding proteins and uses thereof
TW201513882A (zh) * 2013-03-15 2015-04-16 Bayer Healthcare Llc 抗－催乳激素受體抗體調配物
HUE056580T2 (hu) 2013-05-30 2022-02-28 Kiniksa Pharmaceuticals Ltd Onkosztatin-M-receptor antigénjét kötõ fehérjék
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
ES2763309T3 (es) * 2015-02-09 2020-05-28 UCB Biopharma SRL Formulación farmacéutica que comprende anticuerpos
IL296285A (en) 2015-07-06 2022-11-01 Regeneron Pharma Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija
TW201726111A (zh) * 2015-09-30 2017-08-01 持田製藥股份有限公司 含高濃度抗體之液體製劑
EP3448891A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
GB201608323D0 (en) 2016-05-12 2016-06-29 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical compositions
EP3548514A1 (en) 2016-11-29 2019-10-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating prlr positive breast cancer
TWI761453B (zh) 2017-03-01 2022-04-21 英商梅迪繆思有限公司 抗rsv單株抗體配製物
JPWO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2020-02-06 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
TW201836647A (zh) 2017-04-06 2018-10-16 美商艾伯維有限公司 抗－ｐｒｌｒ抗體藥物軛合物（ａｄｃ）及其用途
MX2019012255A (es) 2017-04-11 2019-12-05 Kiniksa Pharmaceuticals Ltd Formulacion estable de anticuerpo contra el receptor de oncostatina m (osmr).
JP7382232B2 (ja) 2017-05-02 2023-11-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｌａｇ３抗体の製剤および抗ｌａｇ３抗体と抗ｐｄ－１抗体との共製剤
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CN111278459A (zh) 2017-05-19 2020-06-12 赛达克斯制药股份有限公司 组合疗法
US20210128728A1 (en) 2017-07-10 2021-05-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prolactin receptor antibody for male and female pattern hair loss
MY202872A (en) 2017-11-20 2024-05-28 Just Evotec Biologics Inc Aflibercept formulations containing a lysine salt as tonicifying agent and uses thereof
US12258597B2 (en) 2018-02-07 2025-03-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for therapeutic protein delivery
WO2020016417A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Ichnos Sciences S.A. Liquid antibody formulation
CN119857138A (zh) * 2018-09-13 2025-04-22 豪夫迈·罗氏有限公司 Csf-1r抗体制剂
WO2020081408A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-rsv antibodies and methods of use thereof
EP3873602B1 (en) * 2018-10-30 2023-12-06 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneous dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh)
MX2021004928A (es) 2018-10-31 2021-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Cristales de anticuerpo anti-pd-1 humano y metodos de uso de los mismos.
EP3876990A4 (en) 2018-11-07 2023-09-06 Merck Sharp & Dohme LLC CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
TW202519263A (zh) * 2019-03-21 2025-05-16 美商再生元醫藥公司 含有抗il-33抗體之穩定調配物
EP4073100A4 (en) 2019-12-09 2024-02-14 Syndax Pharmaceuticals, Inc. ANTIBODIES FOR TREATING CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE
EP4164678A1 (en) 2020-06-14 2023-04-19 Genzyme Corporation Compositions and methods for treating late-onset pompe disease
CA3173011A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneous (sc) administration of anti-c5 antibodies for treatment of complement-associated conditions
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
KR20250027526A (ko) * 2022-05-26 2025-02-26 컴퓨젠 엘티디. 항-tigit 항체 제형

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
CA2635352C (en) 1997-06-13 2012-09-11 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
AU2444899A (en) 1998-01-22 1999-08-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer
CZ20021186A3 (cs) 1999-10-04 2002-11-13 Chiron Corporation Farmaceutické prostředky obsahující stabilizovaný kapalný polypeptid
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04000747A (es) 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
US7521053B2 (en) * 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
SG187991A1 (en) 2002-05-02 2013-03-28 Wyeth Corp Calicheamicin derivative-carrier conjugates
CN1671410B (zh) 2002-06-21 2010-05-12 诺和诺德医疗保健公司 因子ⅶ多肽的稳定化固体组合物
CN1751236A (zh) * 2002-12-16 2006-03-22 健泰科生物技术公司 表达人cd20的转基因小鼠
DK2236154T3 (en) 2003-02-10 2018-06-25 Biogen Ma Inc IMMUNOGLOBULIN INFORMATION AND METHOD OF PREPARING IT
AU2004222625A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor VII polypeptides
CN101818137A (zh) 2003-03-18 2010-09-01 诺和诺德医疗保健公司 生产含有gla残基的丝氨酸蛋白酶的方法
US7897734B2 (en) 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
MXPA05010555A (es) 2003-04-04 2006-03-09 Genentech Inc Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion.
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CN1816356A (zh) 2003-05-14 2006-08-09 免疫原公司 药物缀合物组合物
RU2364609C2 (ru) 2003-05-23 2009-08-20 Ново Нордиск Хелт Кэр Аг Стабилизация белка в растворе
EP1641487B1 (en) 2003-06-25 2012-02-29 Novo Nordisk Health Care AG Liquid composition of factor vii polypeptides
WO2005002615A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides
JP5653572B2 (ja) 2003-08-14 2015-01-14 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物
HUE026793T2 (en) 2003-10-01 2016-07-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A method for stabilizing an antibody and a stabilized solution-type antibody preparation
DE10361599A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Flüssigformulierung von Antikörperkonjugaten
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
DE102004022927A1 (de) 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
US20070196364A1 (en) 2004-07-27 2007-08-23 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical Formulation and Process
WO2006014965A2 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical formulation and process
TW200621282A (en) 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008519032A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 キュラジェン コーポレイション Ｆｇｆ−２０の調合物、生成方法および使用
DE102005002353A1 (de) * 2005-01-18 2006-07-27 Abbott Gmbh & Co. Kg AGER-Rezeptor Multimerisierungs Epitope
BRPI0611901A2 (pt) 2005-06-14 2012-08-28 Amgen, Inc composição, liofilizado, kit, e, processo para preparar uma composição
KR20080025174A (ko) * 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
US7956160B2 (en) 2005-07-22 2011-06-07 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
US7422899B2 (en) * 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
WO2007074880A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体含有安定化製剤
WO2007081751A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of cancer
CA2638811A1 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Llc Protein formulations
CN101495136A (zh) 2006-02-15 2009-07-29 英克隆系统公司 抗体配制品
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
AR064801A1 (es) * 2006-08-18 2009-04-29 Xoma Technology Ltd Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos
US20100129379A1 (en) 2006-09-25 2010-05-27 John Carpenter Stabilized antibody formulations and uses thereof
CL2007003583A1 (es) * 2006-12-11 2008-07-18 Hoffmann La Roche Formulacion farmaceutica estable, parenteral, del anticuerpo contra el peptido beta amiloide (abeta); y uso de la formulacion para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CA2790018C (en) 2006-12-21 2015-02-03 Amgen Inc. Formulations
US20100143326A1 (en) 2007-01-03 2010-06-10 Novo Nordisk Healthcare A/G SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF COAGULATION FACTOR VIIa-RELATED POLYPEPTIDES
KR101140483B1 (ko) 2007-05-02 2012-07-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 단백질을 안정화시키는 방법
EP2173163A4 (en) 2007-07-06 2010-12-08 Glaxosmithkline Llc ANTIBODY FORMULATIONS
WO2009026122A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Amgen Inc. Formulations of antibodies and fc-fusion molecules using polycations
EP2205280B1 (en) 2007-09-27 2019-09-04 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
WO2009070642A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Medimmune, Llc Protein formulation
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US8420081B2 (en) 2007-11-30 2013-04-16 Abbvie, Inc. Antibody formulations and methods of making same
WO2009080719A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
BRPI0820819B1 (pt) * 2007-12-21 2021-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag formulação de anticorpos humanizados b-ly 1 e seu uso
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
WO2009092758A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Novo Nordisk Health Care Ag New blood coagulation factor inhibitors
MX2011005051A (es) 2008-11-17 2011-06-01 Genentech Inc Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas.
RU2011126338A (ru) * 2008-11-28 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Стабильные композиции антител и способы их стабилизации
EP2196476A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
US20100278822A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Abbott Biotechnology, Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP2332995A1 (en) 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
EP3409289B1 (en) 2010-02-26 2020-09-30 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
NZ609557A (en) * 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
IN2015DN02255A (sr) 2015-08-21
CN111202844A (zh) 2020-05-29
SI2890397T1 (sl) 2019-11-29
KR102100282B1 (ko) 2020-04-13
TWI641384B (zh) 2018-11-21
ZA201501279B (en) 2016-11-30
UY34999A (es) 2014-03-31
TW201414491A (zh) 2014-04-16
TW201422235A (zh) 2014-06-16
CN104736175A (zh) 2015-06-24
HRP20191199T1 (hr) 2019-10-18
MX2015002412A (es) 2015-09-29
PT2890397T (pt) 2019-09-10
IL237277B (en) 2020-04-30
US20140065158A1 (en) 2014-03-06
BR112015004397A2 (pt) 2017-12-19
DK2890397T3 (da) 2019-08-05
RU2015111319A (ru) 2016-10-20
US8883979B2 (en) 2014-11-11
AU2013308907B2 (en) 2018-04-19
TWI688404B (zh) 2020-03-21
EP2890397A1 (en) 2015-07-08
TW201821103A (zh) 2018-06-16
EP2890397B1 (en) 2019-06-19
MX367691B (es) 2019-09-02
HK1207316A1 (en) 2016-01-29
AR092401A1 (es) 2015-04-22
CN104736175B (zh) 2019-11-01
JP2015528465A (ja) 2015-09-28
AU2013308907A1 (en) 2015-03-12
PL2890397T3 (pl) 2019-12-31
ES2742868T3 (es) 2020-02-17
US20150252116A1 (en) 2015-09-10
HUE045494T2 (hu) 2019-12-30
CA2883097A1 (en) 2014-03-06
NZ705178A (en) 2018-06-29
CA2883097C (en) 2022-11-15
AR092387A1 (es) 2015-04-22
UY34994A (es) 2014-03-31
LT2890397T (lt) 2019-09-25
US20150093393A1 (en) 2015-04-02
CY1121990T1 (el) 2020-10-14
IL237277A0 (en) 2015-04-30
BR112015004397B1 (pt) 2022-07-19
CN111202843A (zh) 2020-05-29
US20170008965A1 (en) 2017-01-12
WO2014036076A1 (en) 2014-03-06
KR20150046298A (ko) 2015-04-29
SG11201501225SA (en) 2015-03-30
JP6444871B2 (ja) 2018-12-26
RU2649372C2 (ru) 2018-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59207B1 (sr) Formulacije anti-prolaktin receptorskog antitela
US9023357B2 (en) Anti-prolactin receptor antibody formulations
ES2827180T3 (es) Formulaciones de anticuerpos estables
RS59221B1 (sr) Formulacije antitela
AU2012200284A1 (en) Stable Antibody Formulations
HK40020981A (en) Anti-prolactin receptor antibody formulations
HK40020980A (en) Anti-prolactin receptor antibody formulations
HK1207316B (zh) 抗催乳素受体抗体制剂