RS59221B1 - Formulacije antitela - Google Patents

Formulacije antitela

Info

Publication number
RS59221B1
RS59221B1 RSP20190976A RS59221B1 RS 59221 B1 RS59221 B1 RS 59221B1 RS P20190976 A RSP20190976 A RS P20190976A RS 59221 B1 RS59221 B1 RS 59221B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
tfpi
protein
formulations
formulation
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Xinghang Ma
Jun Xiang
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/601,598 external-priority patent/US8613919B1/en
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of RS59221B1 publication Critical patent/RS59221B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/38—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against protease inhibitors of peptide structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na antitela i druge formulacije proteina koje su izosmotske i niske viskoznosti, uključujući formulacije koje su korisne za injekcije i opštu primenu.
[0002] Kod pacijenata sa hemofilijom postoje poremećaji krvarenja koji rezultuju odloženim zgrušavanjem krvi nakon povrede ili operacije. Produženo krvarenje je uzrokovano genetskim nedostatkom jednog ili više faktora zgrušavanja krvi. Poznata su dva uobičajena tipa hemofilije - hemofilija A i hemofilija B. Hemofilija A je uzrokovana nedostatkom faktora VIII, dok je hemofilija B uzrokovana nedostatkom faktora IX. Oko 75-80% od ukupnog broja pacijenata sa hemofilijom ima hemofiliju A.
[0003] Inhibitor puta tkivnog faktora (TFPI) je ljudski inhibitor spoljašnjeg puta koagulacije krvi i funkcioniše u antikoagulaciji. Antitela koja su usmerena protiv TFPI, uključujući anti-TFPI monoklonska antitela (aTFPI mAb), razvijaju se u pokušaju da se blokira TFPI funkcija. Jedno takvo aTFPI mAb je ljudsko IgG2 anti-TFPI mAb. koje se razvija za tretman pacijenata sa hemofilijom A i B.
[0004] Takvo antitelo je obelodanjeno u WO2011109452.
[0005] Antitelo i drugi proteini mogu se primenjivati pacijentima putem intravenske, intramuskularne i/ili subkutane injekcije. Kako bi se osiguralo pridržavanje od strane pacijenta, poželjno je da su subkutane injekcioni dozni oblici izotonični i da uključuju male zapremine injekcije (<2,0 ml po mestu injekcije). Kako bi se smanjila zapremina injekcije, proteini se često daju u rasponu od 1 mg/ml do 150 mg/ml.
[0006] WO03009817 opisuje sastav antitela koji sadrži histidin, saharozu i surfaktant, i bez dodate neorganske soli. Ovo antitelo nije usmereno protiv TFPI.
[0007] Dok se i tečni i liofilizirani dozni oblici koriste za antitela trenutno na tržištu i druge proizvode na bazi proteina, liofilizovani oblici se češće koriste za proteine i proizvode leka sa antitelima koji imaju visoke koncentracije proteina.
[0008] Dozni oblik proteina i antitela može predstavljati mnoge izazove u razvoju formulacije, posebno za tečne formulacije. Za formulacije u kojima je koncentracija proteina blizu njegove prividne granice rastvorljivosti, razdvajanje faza može da se desi taloženjem, želiranjem i/ili kristalizacijom. Pri visokoj koncentraciji proteina, stabilnost antitela ili drugog proteina može postati problematična usled stvaranja rastvorljivih i nerastvorljivih proteinprotein agregata. Visoko koncentrovane proteinske formulacije su često visoko viskozne, što predstavlja poteškoće u obradi, kao što je ultrafiltracija i sterilna filtracija, i za injekciju rastvora za doziranje. I u koncentracijama proteina koje su poželjne za formulacije namenjene za intramuskularnu ili subkutanu primenu, visoke koncentracije stabilizatora, kao što su saharoza i natrijum hlorid, su potrebne za postizanje dugoročne stabilnosti proteina. Dobijeni hipertonični rastvori često izazivaju injekcioni bol zbog oštećenja tkiva. Stoga je kritično da se balansira količina stabilizatora za stabilnost i osmolalnost formulacije visoke koncentracije proteina.
[0009] Iz ovih razloga, postoji potreba u struci za antitelima i drugim proteinskim terapeutskim formulacijama u tečnom obliku koje pokazuju visoku koncentraciju proteina bez problema značajno povećane agregacije proteina, osmolalnosti ili viskoznosti i/ili smanjene stabilnosti proteina. Stoga je poželjno da antitela i druge formulacije na bazi proteina sadrže ograničene količine ekscipijenata i male zapremine za lakšu terapeutsku primenu ili isporuku. Dalje je poželjno da antitela i druge terapeutske formulacije bazirane na proteinima budu podložne liofilizaciji kako bi se poboljšala stabilnost proteina pod produženim uslovima skladištenja.
SAŽETAK
[0010] Ostvarenja pronalaska su definisana priloženim patentnim zahtevima. predmetni pronalazak pruža tečna i liofilizovana antitela i formulacije na bazi proteina koje su značajno izotonične i niske viskoznosti i koje ne sadrže značajno neorganske soli. Antitelo i druge formulacije proteina koje su ovde prikazane sadrže od oko 0 mM do oko 30 mM histidina; od oko 50 ppm do oko 200 ppm nejonskog surfaktanta kao što je, na primer, polisorbat (Tween®) 80 ili polisorbat (Tween®) 20; od oko 88 mM do oko 292 mM šećera ili šećernog alkohola kao što su, na primer, manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza i/ili saharoza; od oko 0 mM do oko 50 mM arginina; od oko 0 mM do oko 50 mM lizina; od oko 0 mM do oko 133 mM glicina ili alanina; od oko 0 mM do oko 10 mM metionina; i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml proteina pri pH od oko pH 4,0 do oko pH 6,0. Ovde opisane formulacije pokazuju viskoznost u rasponu od oko 1 mPa-S do oko 20 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 15 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 10 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 8 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 6 mPa-S pri 22°C i osmolalnost u rasponu od oko 240 do oko 380 mmol/kg.
[0011] U okviru daljih aspekata, predmetno obelodanjenje pruža postupke za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta, koji obuhvataju primenu pacijentu terapeutski efikasne količine jedne ili više ovde opisanih formulacija. Na primer, pruženi su postupci za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta, koji obuhvataju primenu pacijentu terapeutski efikasne količine antitela ili druge formulacije proteina kao što je ovde detaljnije opisano.
[0012] Ove i druge karakteristike predmetnih razmatranja su ovde izložene.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013] Stručnjak će razumeti da su crteži, opisani u daljem tekstu, samo za ilustraciju. Crteži nemaju nameru da ograniče obim predmetnog razmatranja na bilo koji način.
SLIKA 1 je grafik koji prikazuje efekat koncentracije natrijum hlorida (NaCl) na zamućenost 20 mg/ml anti-TFPI mAb formulacija pri pH 5,5.
SLIKA 2 je grafik koji prikazuje efekat pH na zamućenost anti-TFPI mAb supstance leka.
OPIS RAZLIČITIH OTELOTVORENJA
[0014] Kao što je gore opisano, predmetni pronalazak pruža antitela i druge proteinske formulacije koje stabilizuju antitelo ili drugi protein u tečnom obliku ili liofilizovanom obliku u predviđenim uslovima skladištenja. Formulacije koje su ovde opisane obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili stabilizatora, i sadržane su u puferisanim medijumima pri pogodnom pH i značajno su izosmotske sa fiziološkim tečnostima. Za sistemsko primenu, injekcija je jedan put primene, uključujući intramuskularnu, intravensku, intraperitonealnu i subkutanu injekciju.
[0015] Zbog svoje niske viskoznosti, predmetno opisane formulacije proteina mogu se pogodno obraditi, na primer, ultrafiltracijom i sterilnom filtracijom i mogu se dati pacijentu putem injekcije, uključujući subkutanu injekciju. Štaviše, pošto su one značajno izosmotski, predmetno opisane formulacije antitela i proteina smanjuju oštećenje tkiva ili druge nepovoljne fiziološke efekte i na taj način postižu povoljnu toleranciju za pacijenta i povećano pridržavanje od strane pacijenta.
[0016] Ovde opisane formulacije karakteriše značajno odsustvo dodate soli, što pruža fleksibilnost za povećanje koncentracija drugih stabilizatora, kao što je saharoza, uz zadržavanje osmolalnosti formulacije za poboljšanje in vivo tolerancije i, shodno tome, povećano pridržavanje od strane pacijenta. Štaviše, niska viskoznost predmetno opisanih formulacija dozvoljava pogodnu obradu, uključujući ali ne ograničavajući se na ultrafiltraciju i sterilnu filtraciju, i injekciju rastvora proizvoda leka kroz iglu.
[0017] Kako se ovde koristi, izraz „viskoznost“ se odnosi na otpornost tečne formulacije da protiče, kao što je kada se ubrizgava kroz iglu šprica za vreme primene pacijentu. Merenje viskoznosti može se obaviti tehnikom konusa i ploče sa Peltier elementom koji je podešen na definisanoj temperaturi, kao što je 22°C kao što je ovde opisano. Obično se na tečnu formulaciju primenjuje dobro definisani gradijent napona cepanja i meri se rezultujuća brzina cepanja. Viskoznost je odnos naprezanja cepanja i brzine cepanja. Kako se ovde koristi, viskoznost je izražena u jedinicama mPa-S pri 22°C gde je 1 mPa-S = 1 cP. Formulacije sa niskom viskoznosti, koje su značajno izosmotske, ovde opisane, tipično su karakterisane time što imaju viskoznost rasponu od oko 1 mPa-S do oko 20 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 15 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 10 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 8 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 6 mPa-S pri 22°C.
[0018] Kako se ovde koristi, izraz „osmolalnost“ se odnosi na meru koncentracije rastvora, definisanu kao broj mmola rastvorene materije po kg rastvora. Željeni nivo osmolalnosti može se postići dodavanjem jednog ili više stabilizatora kao što su šećer ili šećerni alkohol uključujući, ali ne ograničavajući se na, manitol, dekstrozu, glukozu, trehalozu i/ili saharozu. Dodatni stabilizatori koji su pogodni za pružanje osmolalnosti su opisani u referencama kao što su priručnik od Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers) ili Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company).
[0019] Kako se ovde koristi, izraz „oko“ se odnosi na /- 10% od date jedinične vrednosti. Kako se ovde koristi, izraz „značajno“ se odnosi na kvalitativni uslov za izlaganje ukupnog ili približnog stepena karakteristike ili svojstva od interesa. Stručnjak za biološke nauke će razumeti da biološki i hemijski fenomeni retko, ako ikada, postižu ili izbegavaju apsolutni rezultat. Izraz značajno se stoga ovde koristi da obuhvati potencijalni nedostatak kompletnosti prirodan mnogim biološkim i hemijskim fenomenima. Kako se ovde koristi, izrazi „izosmotski“ i „izotonični“ se koriste naizmenično sa izrazima „značajno izosmotski“ i „značajno izotonični“ i odnose se na formulacije karakterisane time što imaju osmotski pritisak koji je isti ili barem značajno ekvivalentan osmotskom pritisku drugog rastvora, koji se postiže formulacijama gde je ukupna koncentracija rastvorenih supstanci, uključujući i propustljive i nepropusne rastvorne materije, u formulaciji ista ili barem značajno ekvivalentna ukupnom broju rastvorenih supstanci u drugom rastvoru. Prema tome, dok će stručnjaci u ovoj oblasti shvatiti da „izosmotske“ i „izotonične“ formulacije koje se koriste za in vivo primenu generalno imaju osmolalnost u rasponu od oko 270 mmol/kg do oko 310 mmol/kg, u kontekstu formulacija niske viskoznosti iz ovog pronalaska, izrazi „izosmotski“, „izotonični“, „značajno izosmotski“, i „značajno izotonični“ se koriste naizmenično da se odnose na formulacije koje imaju osmolalnost u rasponu od oko 240 mmol/kg do oko 380 mmol/kg, ili od oko 270 mmol/kg do oko 370 mmol/kg, ili od oko 300 mmol/kg do oko 330 mmol/kg.
[0020] Predmetno obelodanjeno značajno izosmotsko antitelo niske viskoznosti i druge formulacije proteina sadrže od oko 0 mM do oko 30 mM histidina; od oko 50 ppm do oko 200 ppm nejonskog surfaktanta kao što je, na primer, polisorbat (Tween®) 80 ili polisorbat (Tween®) 20; od oko 88 mM do oko 292 mM šećera ili šećernog alkohola kao što su, na primer, manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza i/ili saharoza; od oko 0 mM do oko 50 mM arginina; od oko 0 mM do oko 50 mM lizina; od oko 0 mM do oko 133 mM glicina ili alanina; od oko 0 mM do oko 10 mM metionina; i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml proteina pri pH od oko pH 4 do oko pH 6. Ovde opisane formulacije pokazuju viskoznost u rasponu od oko 1 mPa-S do oko 20 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 15 mPa-S pri 22°C, ili od oko 1 mPa-S do oko 10 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 8 mPa-S pri 22°C ili od oko 1 mPa-S do oko 6 mPa-S pri 22°C i osmolalnost u rasponu od oko 240 do oko 380 mmol/kg.
[0021] U ovim formulacijama, histidin - je puferski agens, koji se može koristiti za održavanje pH formulacije od oko pH 4 do oko pH 6,0, ili oko pH 5 do oko pH 6, kao što je oko pH 5, oko pH 5,5, ili oko pH 6. Šećer ili šećerni alkoholi, kao što su manitol, dekstroza, glukoza, trehaloza i/ili saharoza, koriste se odvojeno ili u kombinaciji, i kao krio-zaštitni agensi, i kao stabilizator antitela u tečnim formulacijama, kao i tokom i nakon liofilizacije. Nejonski surfaktanti kao što su polisorbati, uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80; polioksameri, uključujući poloksamer 184 i 188; pluronic® polioli; i drugi etilen/polipropilen blok polimeri, stabilizuju antitela tokom obrade i skladištenja smanjenjem interfacijalne interakcije i sprečavaju adsorpciju proteina. Arginin je rastvarač proteina i stabilizator koji smanjuje agregaciju antitela i drugih proteina, kao što je aTFPI mAb agregacija, i glikacija. Metionin je antioksidant koji sprečava oksidaciju antitela tokom obrade i skladištenja.
[0022] Šećeri i neorganske soli se obično koriste kao stabilizatori proteina; međutim, i šećeri i neorganske soli su takođe efikasni agensi za toničnost. Ako formulacija zahteva visoku koncentraciju jednog ili više šećera za stabilizaciju proteina, koncentracija neorganske soli treba da bude nulta ili da bude veoma niska kako bi se održala osmolalnost formulacije tako da se bol tokom primanja injekcija smanjuje. Sasvim iznenađujuće, otkriveno je da natrijum hlorid povećava zamućenost formulacija antitela. Prema tome, neorganske soli su značajno isključene iz dodavanja formulacija koje su ovde opisane. Ove ne-solne formulacije održavaju osmolalnost antitela i drugih formulacija proteina sa povećanom stabilnošću i smanjenom faznom promenom, kao što su taloženje ili agregacija.
[0023] Kako se ovde koristi, izraz „so“ se odnosi na neorganske soli, koje uključuju, ali nisu ograničene na natrijum hlorid (NaCl), natrijum sulfat (Na2SO4), natrijum tiocijanat (NaSCN), magnezijum hlorid (MgCl), magnezijum sulfat (MgSO4)4), amonijum tiocijanat (NH4SCN), amonijum sulfat ((NH4)2SO4) amonijum hlorid (NH4Cl), kalcijum hlorid (CaCl2) kalcijum sulfat (CaSO4), cink hlorid (ZnCl2) i slično, ili njihove kombinacije. Antitela i druge proteinske formulacije koje su ovde opisane, karakterišu se značajnim odsustvom dodate soli i stoga se ovde nazivaju formulacije antitela i/ili proteina bez soli. Stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da se prisustvo neorganskih soli u okviru predmetno opisanih formulacija koje se uvode podešavanjem pH ne smatra dodatim solima, i takve neorganske soli, ako su prisutne u formulaciji prema predmetnom obelodanjenju, ne bi trebalo da pređe koncentraciju od oko 2 mM.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz „surfaktant“ uključuje nejonske surfaktante uključujući, bez ograničenja, polisorbate, kao što su polisorbat 20 ili 80, i polioksamere, kao što su poloksamer 184 ili 188, Pluronic® polioli, i drugi etilen/polipropilenski blok polimeri.
Količine surfaktanata koje su efikasne da pruže stabilna antitela i druge formulacije proteina su obično u rasponu od 50 ppm do 200 ppm. Upotreba nejonskih surfaktanata omogućava formulacijama da budu izložene naprezanju cepanja i površinskom naprezanju bez izazivanja denaturacije antitela ili drugog proteina, i takođe smanjuju adsorpciju na površinama tokom obrade i skladištenja. Formulacije koje su ovde opisane uključuju, bez ograničenja, formulacije koje imaju jedan ili više nejonskih surfaktanata uključujući, na primer, jedan ili više polisorbata, kao što su polisorbat 20 ili 80; jedan ili više polioksamera, kao što su poloksamer 184 ili 188; jedan ili više Pluronic® poliola; i/ili jedan ili više etilen/polipropilen blok polimera. Ovde su dati primeri formulacija koje imaju polisorbat, kao što je polisorbat 20 (Tween® 20) ili polisorbat 80 (Tween® 80).
[0025] Kako se ovde koristi, izraz „protein“ se odnosi na polimere aminokiselina koji sadrže najmanje pet konstitutivnih aminokiselina koje su kovalentno povezane peptidnim vezama. Aminokiseline u sastavu mogu biti iz grupe aminokiselina koje su kodirane genetskim kodom, a to su: alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, asparagin, glutamin, cistein, glicin prolin, arginin, histidin, lizin, asparaginska kiselina i glutaminska kiselina. Kako se ovde koristi, izraz „protein“ je sinonim sa srodnim izrazima „peptid“ i „polipeptid“.
[0026] Kako se ovde koristi, izraz „antitelo“ se odnosi na klasu proteina koji su opšte poznati kao imunoglobulini. Antitela uključuju monoklonska antitela pune dužine (mAb), kao što su IgG2monoklonska antitela, koja uključuju Fc regione imunoglobulina. Izraz antitelo takođe uključuje bispecifična antitela, dijatela, jednolančane molekule i fragmente antitela kao što su Fab, F(ab')2, i Fv.
[0027] Kako se ovde koristi, izraz „anti-TFPI antitelo“ se odnosi na antitelo koje ima specifičnost vezivanja protiv ljudskog TFPI proteina kao i fragmente i varijante ljudskog TFPI proteina. Anti-TFPI antitela koja su ovde prikazana mogu biti IgG2 antitela i uključuju anti-TFPI IgG2 monoklonska antitela, kao što su himerna, humanizovana i potpuno ljudska anti-TFPI IgG2 monoklonska antitela. Anti-TFPI antitela su prikazana u predmetnom obelodanjenju pomoću ljudskih anti-TFPI IgG2 monoklonskih antitela koja imaju laki lanac koji sadrži sekvencu predstavljenu ovde kao SEQ ID NO: 1 i/ili teški lanac predstavljen ovde kao SEQ ID NO: 2. Druga anti-TFPI monoklonska antitela, uključujući antitela pune dužine i fragmente koji se vezuju za antigen i njihove varijante, koje su takođe pogodne za upotrebu u ovde opisanim formulacijama, predstavljene su u PCT Patent Publication NO. WO 2011/109452 i WO 2010/017196.
[0028] „Monoklonska antitela“ su karakteristična po tome što imaju specifičnost za jednu antigensku determinantu. Monoklonska antitela mogu, na primer, biti napravljena hibridomskim postupkom opisanim kod Kohler i Milstein, Nature 256:495 (1975) ili postupcima rekombinantne DNK kao što su oni opisani u U.S. Patent No.4,816,567.
Monoklonska antitela se takođe mogu izolovati iz biblioteka prikaza faga koristeći tehnike kao što su one opisane u Clackson i dr., Nature 352:624-628 (1991) i Marks i dr., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991).
[0029] Monoklonska antitela obuhvataju „himerna monoklonska antitela“ gde deo teškog i/ili lakog lanca uključuje sekvence iz antitela izvedenih od jedne vrste, dok ostatak antitela, uključujući Fc region, uključuje sekvence iz antitela izvedenih iz druge vrste, gde je druga vrsta tipično čovek. Pogledati, npr. U.S. Patent No.4,816,567 i Morrison i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984).
[0030] Monoklonska antitela takođe obuhvataju „humanizovana monoklonska antitela“ gde jedan ili više region za određivanje komplementarnosti (CDR) iz sekvence teškog i/ili lakog lanca iz antitela izvedenih iz jedne vrste zamenjuju jedan ili više CDR iz sekvence teškog i/ili lakog lanca iz antitela izvedenog iz druge vrste, gde druga vrsta tipično čovek. Proces „humanizacije“ se obično primenjuje na monoklonska antitela razvijena za primenu ljudima.
Pogledati, na primer., Riechmann i dr., Nature 332(6162):323-27 (1988) i Queen i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86(24):10029-33 (1989).
[0031] Monoklonska antitela takođe obuhvataju „potpuno ljudska monoklonska antitela“ gde su celokupne sekvence teškog i lakog lanca izvedene iz sekvenci ljudskog antitela. Potpuno ljudska monoklonska antitela mogu biti generisana tehnologijama prikaza fag i mogu se izolovati iz miševa koji su genetski modifikovani da eksprimiraju repertoar ljudskog antitela. Pogledati, na primer., McCafferty i dr., Nature 348(6301):552-554 (1990), Marks i dr., J. Mol. Biol.222(3):581-597 (1991), i Carmen and Jermutus, Brief Funct. Genomic Proteomic 1(2):189-203 (2002).
[0032] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski efikasna količina“ antitela ili druge formulacije proteina odnosi se na količinu formulacije koja pruža terapeutski efekat u režimu primene. Formulacije antitela i proteina opisane ovde tipično uključuju antitelo ili drugi protein u koncentraciji u rasponu od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 1 mg/ml do oko 100 mg/ml, ili od oko 1 mg/ml do oko 50 mg/ml, ili od oko 1 mg/ml do oko 20 mg/ml, ili od oko 1 mg/ml do oko 10 mg/ml, ili od oko 10 mg/ml do oko 20 mg/ml, ili od oko 20 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 50 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 60 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 70 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 80 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 90 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 100 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 120 mg/ml do oko 150 mg/ml, ili od oko 140 mg/ml do oko 150 mg/ml, U nekim aspektima koncentracija proteina ili antitela unutar ovih formulacija je oko 150 mg/ml. Kada se primenjuju subkutano, takve formulacije se obično primenjuju u zapremini manjoj od oko 2,0 ml, ili oko 1,5 ml, ili oko 1 ml, ili oko 0,5 ml po mestu injekcije.
[0033] U određenim aspektima, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 30 mM histidina, oko 100 ppm Tween 80, oko 292 mM saharoze, oko 20 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0034] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 234 mM saharoze, oko 50 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0035] U drugim aspektima, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 234 mM saharoze, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0036] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 88 mM saharoze, oko 133 mM glicina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0037] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 20, oko 88 mM saharoze, oko 133 mM glicina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0038] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 200 ppm Tween 20, oko 88 mM saharoze, oko 133 mM glicina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. Unutar srodnih aspekata, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 30 mM do oko 50 mM arginina.
[0039] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 88 mM saharoze, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. U srodnim aspektima, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 10 mM do oko 50 mM arginina.
[0040] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 88 mM saharoze, oko 133 mM glicina, oko 10 mM arginina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. U srodnim aspektima, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 0 mM do oko 10 mM metionina.
[0041] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm Tween 80, oko 88 mM saharoze, oko 133 mM glicina, oko 30 mM lizina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0.
[0042] U okviru drugih aspekata, antitelo ili druga formulacija proteina sadrži oko 10 mM histidina, oko 75 ppm oko Tween 80, oko 234 mM saharoze, oko 30 mM arginina, oko 100 mg/ml antitela ili drugog proteina pri pH u rasponu od oko pH 5,0 do oko pH 6,0. U srodnim aspektima, antitelo i druga formulacija proteina takođe sadrži od oko 0 mM do 10 mM metionina.
[0043] Ovde su dati primeri formulacija antitela gde antitela obuhvataju IgG2 antitela, kao što su antitela protiv inhibitora puta tkivnog faktora (aTFPI Abs), uključujući ljudsko monoklonsko antitelo IgG2 koje ima laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 1 i teški lanac sekvenca SEQ ID NO: 2.
[0044] Prema tome, predmetni pronalazak pruža anti-TFPI mAb formulacije, uključujući anti-TFPI IgG2 mAb formulacije, gde je anit-TFPI mAb rastvorljivo u visokim koncentracijama proteina. Tipično, anti-TFPI mAb u formulacijama koje su ovde opisane ostaje rastvorljiv u koncentracijama između oko 1 mg/ml i oko 150 mg/ml i ostaje stabilan u uslovima za ososmotsko skladištenje i pokazuju smanjenu viskoznost u poređenju sa trenutno dostupnim formulacijama antitela.
[0045] Anti-TFPI antitelo koje ima laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 1 i teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 2 je IgG2 antitelo koje blokira inhibitor puta tkivnog faktora (TFPI). Budući da TFPI reguliše spoljnu koagulaciju, anti-TFPI antitela mogu da podstaknu koagulaciju izazvanu spoljašnjim putem, blokirajući TFPI, time zaobilazeći FVIII ili FIX nedostatke u unutrašnjem putu tretmana hemofilije. Formulacije anti-TFPI antitela bez soli koje su prikazane ovde mogu se primenjivati pacijentima subkutanom injekcijom ili drugim putevima injekcije.
[0046] Kao deo ovog obelodanjenja, otkriveno je da su rastvorljivost i stabilnost anti-TFPI antitela pod uticajem ekscipijenata. Rastvorljivost anti-TFPI antitela raste sa smanjenjem NaCl koncentracija. U odsustvu NaCl, rastvorljivost anti-TFPI antitela je veća od formulacija koje uključuju NaCl. Pored toga, otkriveno je da pozitivno naelektrisane aminokiseline, kao što su arginin i lizin, mogu da poboljšaju stabilnost anti-TFPI antitela i da pH značajno utiče na rastvorljivost anti-TFPI antitela. Zamućenost rastvora antitela povećava se sa povećanjem pH; međutim, taloženje je bila reverzibilno kada se pH smanjio. Optimalni pH za stabilizaciju anti-TFPI antitela prikazanih ovde varira od oko pH 4 do oko pH 6 ili od oko pH 5 do oko pH 6, kao što je oko pH 5, oko pH 5,5, ili oko pH 6.
[0047] Ovde su prikazani primeri formulacija, kao što je gore navedeno, gde je antitelo anti-TFPI antitelo (aTFPI Ab). U najmanje jednom aspektu, anti-TFPI antitelo je ljudsko monoklonsko antitelo IgG2. Na primer, ljudsko anti-TFPI IgG2 monoklonsko antitelo obuhvata antitelo koje sadrži laki lanac koji ima sekvencu amino kiseline predstavljenu u SEQ ID NO: 1 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 2. Sekvence teškog i lakog lanca primernog ljudskog anti-TFPI IgG2 monoklonskog antitela
[0048] Predmetni pronalazak takođe pruža postupke za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta, koji obuhvataju primenu pacijentu terapeutski efikasne količine jedne ili više ovde opisanih formulacija. Na primer, pruženi su postupci za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta, koji obuhvataju primenu pacijentu terapeutski efikasne količine antitela ili druge formulacije proteina koji sadrži od oko 0 mM do oko 30 mM histidina i, od oko 50 ppm do oko 200 ppm polisorbata (Tween®) 80 ili polisorbata (Tween®) 20, od oko 88 mM do oko 292 mM saharoze, od oko 0 mM do oko 50 mM arginina, od oko 0 mM do oko 50 mM lizina od oko 0 mM do oko 133 mM glicina ili alanina, od oko 0 mM do oko 10 mM metionina, i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml proteina pri pH u rasponu od oko pH 4,0 do oko pH 6,0. U okviru najmanje jednog aspekta ovih postupaka, antitelo ili druga formulacija proteina mogu se primeniti intravenozno. U okviru drugih aspekata ovih postupaka, antitelo ili druga formulacija proteina mogu se primeniti subkutano. U okviru drugih aspekata ovih postupaka, antitelo ili druga formulacija proteina mogu se primenjivati intramuskularno.
[0049] U okviru srodnih aspekata, predmetni pronalazak pruža postupke za upotrebu u tretmanu hemofilije A ili hemofilije B kod pacijenta, koji obuhvataju primenu pacijentu terapeutski efikasne količine formulacije anti-TFPI antitela koja sadrži od oko 0 mM do oko 30 mM histidina i, od oko 50 ppm do oko 200 ppm polisorbata (Tween®) 80 ili polisorbata (Tween®) 20, od oko 88 mM do oko 292 mM saharoze, od oko 0 mM do oko 50 mM arginina, od oko 0 mM do oko 50 mM lizina, od oko 0% (0 mM) do oko 1% (133 mM) glicina, od oko 0 mM do oko 10 mM metionina, i od oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml proteina pri pH u rasponu od oko pH 4,0 do oko pH 6,0. U okviru najmanje jednog aspekta ovih postupaka, formulacija anti-TFPI antitela se može primeniti intravenozno. U okviru drugih aspekata ovih postupaka, formulacija anti-TFPI antitela se može primeniti subkutano. U okviru drugih aspekata ovih postupaka, antitelo ili druga formulacija proteina mogu se primenjivati intramuskularno.
[0050] Prema određenim aspektima ovih postupaka za upotrebu u tretmanu hemofilije A ili hemofilije B kod pacijenta, anti-TFPI antitelo je ljudsko anti-TFP1 IgG2 monoklonsko antitelo, kao što je, na primer, ljudsko anti-TFPI IgG2 monoklonsko antitelo koje sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 1 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 2.
[0051] U svrhu tumačenja ove specifikacije, naredne definicije će se primenjivati i kad god je to prikladno, izrazi korišćeni u jednini će takođe uključivati množinu i obrnuto. U slučaju da bilo koja definicija navedena u daljem tekstu u sukobu sa upotrebom te reči u bilo kom drugom dokumentu, definicija navedena u nastavku uvek će imati prednost u svrhu tumačenja ove specifikacije i njenih povezanih patentnih zahteva, osim ako je suprotno značenje korišćeno sa jasnom namerom (npr. dokument u kom je izraz prvobitno korišćen). Upotreba „ili“ znači „i/ili“ osim ako nije drugačije navedeno. Upotreba jednine ovde označava „jedan ili više“ ukoliko nije drugačije navedeno, ili gde je upotreba „jednog ili više“ očigledno neprikladna. Izraza „obuhvata“, „obuhvatati“, „uključuje,“ „uključivati“, „sadrži“ i „sadržati“ su međusobno zamenljivi i nisu namenjene da budu ograničavajuće. Dalje, kada opis jednog ili više otelotvorenja koristi izraz „sadrži“, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da se, u nekim specifičnim slučajevima, otelotvorenje ili otelotvorenja mogu alternativno opisati korišćenjem izraza „koji se značajno sastoji od“ i/ili „koji se sastoji od."
[0052] Aspekti ovog obelodanjenja mogu se dalje razumeti u svetlu sledećih primera, koje ne treba tumačiti kao ograničavanje obima ovog razmatranja ni na koji način.
PRIMERI
Primer 1
Uticaj koncentracije NaCl i pH na zamućenost rastvora antitela
[0053] Ovaj primer obelodanjuje uticaj koncentracije soli (NaCl) i pH na zamućenost rastvora koji sadrže anti-TFPI ljudsko monoklonsko antitelo koje ima laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom predstavljenom u SEQ ID NO: 1 i teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom predstavljenom u SEQ ID NO: 2.
[0054] Zamućenost rastvora je merena Nefelometrijom kako bi se brzo procenili efekti koncentracija soli i pH na aTFPI Ab rastvore. Formulacija anti-TFPI antitela koja se koristi u ovom primeru sadrži 10 mM acetatnog pufera, 88 mM saharoze i 200 ppm Tween 80.
Koncentracije NaCl variraju od 0 mM do 300 mM. Rezultati NaCl-zavisnih merenja zamućenosti za anti-TFPI formulacije pri pH 5,5 su prikazani na Slici 1. Ovi podaci pokazuju da je zamućenost anti-TFPI mAb formulacija značajno povećana sa povećanjem koncentracije NaCl. Povećanje koncentracije soli od 0 do 300 mM rezultovalo je povećanjem vrednosti zamućenosti od 72 FNU pomoću Nefelometrije, što se može pripisati taloženju, agregaciji ili nerastvorljivosti aTFPI Ab u rastvoru. Kao rezultat ovog otkrića, rastvori bez natrijum hlorida su preporučeni za predmetno opisane formulacije anti-TFPI antitela.
[0055] Bez vezivanja za teoriju, veruje se da je povećana zamućenost anti-TFPI mAb formulacija sa povećanom koncentracijom NaCl rezultat neutralizacije pozitivnih naelektrisanja na bočnim lancima anti-TFPI mAb arginina. Fazno ponašamnje aTFPI mAb pri različitim pH sa uticajem monovalentne soli (NaCl) objašnjava zašto se mogu postići stabilne, rastvorljive, ne-solne i značajna izosmolalnost aTFPI mAb formulacije.
[0056] Trenutno opisani aTFPI mAb molekul ima 116 amino kiselina (42 arginina i 74 lizina) koje imaju bočni lanac koji nosi pozitivno naelektrisanje pri pH ispod PI. Ovo anti-TFPI antitelo ima PI na ~ 7,9. Pri pH ispod PI, kao što je pH 4-6, ovo anti-TFPI antitelo ima neto pozitivno naelektrisanje. Repulzija pozitivnih naelektrisanja na ovoj površini anti-TFPI antitela verovatno sprečava protein-protein povezivanje između pojedinačnih molekula i time značajno povećava rastvorljivost. Pretpostavlja se da se anjon (Cl-) soli vezuje za gvinadinijum grupu na bočnim lancima arginina na površini anti-TFPI antitela kako bi neutralizovalo pozitivno naelektrisanje, što poboljšava protein-protein interakcije i, stoga, uzrokuje manju rastvorljivost i zamućenost rastvora. Pomeranjem pH na 4-6, ne-solne formulacije koje su ovde opisane su razvijene kako bi se postigla povećana rastvorljivost i stabilnost antitela (pogledati Sliku 1). U odsustvu soli, koncentracija drugih stabilizatora, kao što je saharoza, može biti povećana do> 150 mM i <300 mM bez ugrožavanja osmolalnosti.
[0057] Takođe je ispitivan uticaj pH na zamućenost anti-TFPI antitela. Kao što je prikazano na Slici 2, pH takođe može značajno da utiče na zamućenost aTFPI Ab rastvora. Kada je pH povećan sa 4 na 6,5, zamućenost aTFPI Ab rastvora povećana je za 81 FNU. Dalje povećavajući pH na 7, zamućenost rastvora bila je izvan raspona za precizno merenje.
Međutim, formirani talozi u rastvoru su reverzibilni kada je pH smanjen. Ovaj rezultat se može pripisati neutralizaciji površinskog naelektrisanja kada je pH povećan do vrednosti bliske PI od aTFPI Ab, pošto je PI vrednost od aTFPI Ab približno 7,9. Prema ovoj studiji, niži pH je poželjan za aTFPI Ab formulacije. Međutim, nizak pH može izazvati iritaciju tkiva tokom injekcije. Prema tome, neutralan pH je bio poželjan sa stanovišta pridržavanja od strane pacijenta. Balansirajući ova dva faktora, optimalni pH aTFPI Ab formulacija je između pH 5 i pH 6.
Primer 2
Formulacije anti-TFPI antitela
[0058] Na osnovu neočekivanih otkrića prikazanih u Primeru 1, značajno izosmotske anti-TFPI Ab formulacije su pripremljene bez NaCl. Ove formulacije su tipično koristile visoke koncentracije sukroze kako bi se pomoglo da se stabilizuje anti-TFPI Ab.
[0059] Zamrznuto anti-TFPI antitelo je odmrznuto i preformulisano dijalizom u skladu sa formulacijama predstavljenim u Tabeli 1. Formulacije su pripremljene i filtrirane sa 0,22 um filterom i napunjene u staklene bočice sa tubama i začepljene gumenim čepovima.
[0060] Takođe je otkriveno da u odsustvu NaCl, i u prisustvu saharoze 88 mM do 292 mM i polisorbata 80 ili polisorbata 20 (50-200 ppm), pozitivno naelektrisane aminokiseline, kao što je arginin (10-50 mM), mogu efikasno inhibirati aTFPI Ab od glikacije.
Tabela 1
[0061] Svaka od ovih anti-TFPI mAb formulacija je analizirana pomoću HPLC-SEC za agregaciju i degradaciju proteina, LC-MS za aTFPI strukturne promene (glikacija i oksidacija), i neflometrijom za procenu zamućenosti, viskozimetrom za merenje viskoziteta i instrumentom za osmolalnost za merenje osmolalnosti. Rezultati za ove analize su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
Primer 3
Uticaj arginina na glikaciju anti-TFPI Ab
[0062] Primer pokazuje da anti-TFPI Ab formulacije koje sadrže arginin pokazuju smanjenu glikaciju antitela u poređenju sa anti-TFPI Ab formulacijama bez dodatog arginina.
[0063] Anti-TFPI Ab formulacije, sa i bez arginina, pri pH 6, čuvane su na 40°C tokom 14 dana i testirane pomoću LC-MS. Rezultati prikazani u Tabeli 3 pokazuju da pozitivno naelektrisana aminokiselina arginin smanjuje glikaciju anti-TFPI Ab, moguće usled jedinstvene strukture aTFPI Ab, do nivoa koji se nalazi u referentnom standardu.
Tabela 3
[0064] Na osnovu rezultata ove studije može se zaključiti da je stabilnost aTFPI Ab pod visokim uticajem pH formulacije, i optimalni pH za stabilnost formulacije je između pH 5 i pH 6 kada se razmatraju IV, IM i subkutane injekcije. Izgleda da je arginin bio u stanju da spreči aTFPI Ab glikaciju. Razvoj formulacije i studije stabilnosti predstavljene u Primeru 4 i Primeru 5 osmišljene su na osnovu ovih nalaza.
Primer 4
Stabilnost Anti-TFPI Ab formulacija
[0065] Rezultati HPLC-SEC i rezultati LC-MS anti-TFPI Ab formulacija su sumirani u Tabelama 4-7.
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Formulacija anti-TFPI antitela, koja sadrži:
a. 10 mM do 30 mM histidina,
b. 50 ppm do 200 ppm nejonskog surfaktanta,
c. 88 mM do 292 mM saharoze,
d. 0 mM do 50 mM arginina,
e. 0 mM do 50 mM lizina,
f. 0 mM do 133 mM glicina ili alanina
g. 0 mM do 10 mM metionina, i
h. 1 mg/ml do 150 mg/ml anti-TFPI antitela;
gde navedena formulacija anti-TFPI antitela ima pH od 4,0 do 6,0, i gde koncentracija neorganskih soli navedene formulacije anti-TFPI antitela ne prelazi 2 mM, i gde navedeno anti-TFPI antitelo sadrži lak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
2. Formulacija anti-TFPI antitela prema patentnom zahtevu 1, gde navedena formulacija ima viskoznost u rasponu od 1 do 8 mPa-S pri 22°C.
3. Formulacija anti-TFPI antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, gde navedena formulacija ima osmolalnost u rasponu od 240 do 380 mmol/kg.
4. Formulacija anti-TFPI antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je navedeni nejonski surfaktant polisorbat izabran od polisorbata 20 i polisorbata 80.
5. Formulacija anti-TFPI antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koja sadrži:
a. 10mM histidin,
b. 75ppm Tween 80,
c. 234 mM saharoze,
d. 30mM arginina, i
e. 10 mM metionina, i
f. 100 mg/ml anti-TFPI antitela;
gde formulacija anti-TFPI antitela ima pH 5,5.
6. Formulacija anti-TFPI antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je navedeno anti-TFPI antitelo ljudsko IgG2 monoklonsko antitelo.
7. Formulacija anti-TFPI antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu kao lek.
8. Formulacija anti-TFPI antitela za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je navedena upotreba upotreba kao lek za tretman hemofilije A ili hemofilije B.
RSP20190976 2012-08-31 2013-08-28 Formulacije antitela RS59221B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/601,598 US8613919B1 (en) 2012-08-31 2012-08-31 High concentration antibody and protein formulations
US13/843,780 US9592297B2 (en) 2012-08-31 2013-03-15 Antibody and protein formulations
EP16180643.5A EP3117837B1 (en) 2012-08-31 2013-08-28 Antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59221B1 true RS59221B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=49162239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190976 RS59221B1 (sr) 2012-08-31 2013-08-28 Formulacije antitela

Country Status (25)

Country Link
US (7) US9592297B2 (sr)
EP (3) EP2890718A1 (sr)
JP (3) JP6462567B2 (sr)
CN (2) CN104684933B (sr)
AR (2) AR092388A1 (sr)
AU (3) AU2013308902B2 (sr)
BR (1) BR112015003838A2 (sr)
CA (2) CA3129277A1 (sr)
CY (1) CY1121989T1 (sr)
DK (1) DK3117837T3 (sr)
ES (1) ES2741575T3 (sr)
HR (1) HRP20191299T1 (sr)
HU (1) HUE045652T2 (sr)
IL (6) IL286784B (sr)
LT (1) LT3117837T (sr)
MX (2) MX369653B (sr)
PL (1) PL3117837T3 (sr)
PT (1) PT3117837T (sr)
RS (1) RS59221B1 (sr)
RU (2) RU2678097C2 (sr)
SG (2) SG10201708215YA (sr)
SI (1) SI3117837T1 (sr)
TW (4) TWI609697B (sr)
UY (1) UY34995A (sr)
WO (1) WO2014036071A1 (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3345615T (pt) 2010-03-01 2020-01-17 Bayer Healthcare Llc Anticorpos monoclonais otimizados contra inibidor da via do fator tecidual (tfpi)
PL2694544T3 (pl) * 2011-04-01 2019-07-31 Bayer Healthcare Llc Przeciwciała monoklonalne przeciwko inhibitorowi szlaku czynnika tkankowego (TFPI)
AT512589B1 (de) * 2012-03-12 2014-06-15 Zizala Lichtsysteme Gmbh Lichtleitelement für einen Laser-Fahrzeugscheinwerfer sowie Fahrzeugscheinwerfer
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
IL312865B2 (en) 2013-09-11 2025-06-01 Eagle Biologics Inc Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
AU2015325055B2 (en) 2014-10-01 2021-02-25 Eagle Biologics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
JP6799530B2 (ja) 2014-10-01 2020-12-16 メディミューン リミテッド チカグレロルに対する抗体および使用方法
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
RS64263B1 (sr) * 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija
KR102438650B1 (ko) 2015-08-19 2022-08-31 화이자 인코포레이티드 조직 인자 경로 억제제 항체 및 그의 용도
TWI703158B (zh) 2015-09-18 2020-09-01 美商希佛隆公司 特異性結合tl1a之抗體
MX2018003298A (es) * 2015-09-22 2018-06-20 Pfizer Metodo para preparar una formulacion de proteinas terapeuticas y formulacion de anticuerpos producida por tal metodo.
EP3443346B1 (en) * 2016-04-13 2023-08-30 Medimmune, LLC Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents
EP3479819B1 (en) 2016-06-30 2024-01-24 Celltrion Inc. Stable liquid pharmaceutical preparation
EP3484520A4 (en) 2016-07-13 2020-07-29 Reform Biologics, LLC STABILIZING EXCIPIENTS FOR THERAPEUTIC PROTEIN FORMULATIONS
KR20190053908A (ko) 2016-09-16 2019-05-20 로이코케어 아게 가공 동안 바이오 의약품의 안정화를 위한 신규한 방법
US11166915B2 (en) 2016-09-16 2021-11-09 Leukocare Ag Method for obtaining efficient viral vector-based compositions for vaccination or gene therapy
CR20190291A (es) * 2016-12-23 2019-11-05 Serum Institute Of India Pvt Ltd Métodos mejorados para estimular la productividad de anticuerpos en el cultivo de células de mamiferos y reducir la agregación durante los procesos de formulación post-tratamiento (downstream) y formulaciones de anticuerpos estables obtenidas a partir de los mismos
JP7382232B2 (ja) 2017-05-02 2023-11-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｌａｇ３抗体の製剤および抗ｌａｇ３抗体と抗ｐｄ－１抗体との共製剤
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2019180261A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Stable aqueous anti-tau antibody formulations
DK4364724T3 (da) 2018-05-10 2025-12-22 Regeneron Pharma Formuleringer med høj koncentration af VEGF-receptorfusionsprotein
PE20210462A1 (es) * 2018-07-05 2021-03-08 Bayer Ag METODO PARA LA PRODUCCION DE GRANULOS LIOFILIZADOS QUE COMPRENDEN UN ANTICUERPO ANTI-FACTOR XIa (FXIa) DE LA COAGULACION
KR102337683B1 (ko) * 2018-09-21 2021-12-13 주식회사 녹십자 고효율 항-tfpi 항체 조성물
WO2020081408A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-rsv antibodies and methods of use thereof
MX2021004928A (es) 2018-10-31 2021-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Cristales de anticuerpo anti-pd-1 humano y metodos de uso de los mismos.
EP3876990A4 (en) 2018-11-07 2023-09-06 Merck Sharp & Dohme LLC CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
CN111346225A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 上海张江生物技术有限公司 含有蛋白质的药物制剂
CN120241997A (zh) * 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
JP7701273B2 (ja) * 2019-05-01 2025-07-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 抗ｉｌ－６抗体製剤
US20230035617A1 (en) * 2019-11-13 2023-02-02 Pfizer Inc. Stable aqueous anti-tfpi antibody formulation
CU20190104A7 (es) * 2019-12-17 2021-08-06 Ct Inmunologia Molecular Formulación estable del anticuerpo nimotuzumab
KR20230035355A (ko) * 2020-07-03 2023-03-13 씨에스엘 이노베이션 피티와이 엘티디 인자 xii 항원 결합 단백질의 고농도 제형
CN120225565A (zh) * 2022-04-29 2025-06-27 默沙东有限责任公司 抗ilt4抗体或其抗原结合片段的药物制剂及其使用方法
AR130042A1 (es) * 2022-07-27 2024-10-30 Viela Bio Inc Formulaciones que comprenden una proteína de unión al transcripto 7 similar a inmunoglobulina (ilt7)

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1064396A (en) 1975-02-18 1979-10-16 Myer L. Coval Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol
US4075193A (en) 1976-11-26 1978-02-21 Parke, Davis & Company Process for producing intravenous immune globulin
US4374763A (en) 1979-09-17 1983-02-22 Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof
US4499073A (en) 1981-08-24 1985-02-12 Cutter Laboratories, Inc. Intravenously injectable immune serum globulin
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4597966A (en) 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
EP0303746B2 (en) 1987-08-21 1998-12-02 Mallinckrodt Group Inc. Stabilization of growth promoting hormones
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US4912861A (en) * 1988-04-11 1990-04-03 Huang Ing Chung Removable pressure-adjustable shock-absorbing cushion device with an inflation pump for sports goods
US5096885A (en) 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
DE68908175T2 (de) 1988-05-27 1994-03-03 Centocor Inc Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte.
WO1990011091A1 (en) 1989-03-27 1990-10-04 Centocor, Inc. FORMULATIONS FOR STABILIZING OF IgM ANTIBODIES
US5217954A (en) 1990-04-04 1993-06-08 Scios Nova Inc. Formulations for stabilizing fibroblast growth factor
JPH0565233A (ja) 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
US6165467A (en) 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
JP2966592B2 (ja) 1991-07-20 1999-10-25 萩原 義秀 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
US5849700A (en) 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
AU685784B2 (en) 1993-02-23 1998-01-29 Genentech Inc. Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents
DE4344824C1 (de) 1993-12-28 1995-08-31 Immuno Ag Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-10-26 Red Cross Found Cent Lab Blood Organic compounds
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
ES2434840T3 (es) 1995-07-27 2013-12-17 Genentech, Inc. Formulación de proteína liofilizada isotónica estable
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6686191B1 (en) 1995-09-22 2004-02-03 Bayer Healthcare Llc Preparation of virally inactivated intravenously injectable immune serum globulin
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
SK101398A3 (en) 1996-01-25 1998-12-02 Schering Ag Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration
KR100236393B1 (ko) 1996-02-02 1999-12-15 나까니시 히로유끼 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제
TW518219B (en) 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
GB9610992D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
US5994511A (en) 1997-07-02 1999-11-30 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides
EP1005776B1 (de) 1997-08-21 2003-01-08 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum übertragen von nutzdaten, die unterschiedlichen anwendungen zuordenbar sind
GB9820525D0 (en) 1998-09-21 1998-11-11 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
CZ20021186A3 (cs) 1999-10-04 2002-11-13 Chiron Corporation Farmaceutické prostředky obsahující stabilizovaný kapalný polypeptid
US7163671B2 (en) 2000-02-29 2007-01-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Long-term stabilized formulations
CA2406128A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Ellis L. Kline Methods and compositions for treating neoplasms
JP5490972B2 (ja) 2000-08-04 2014-05-14 中外製薬株式会社 タンパク質注射製剤
JP5485489B2 (ja) 2000-08-11 2014-05-07 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
KR20030027077A (ko) 2000-09-01 2003-04-03 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 장기 안정화 용액 제제
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04000747A (es) 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
MXPA04003640A (es) 2001-10-16 2005-04-11 Rxkinetix Inc Formulaciones de proteina de alta concentracion y metodo de fabricacion.
IL161677A0 (en) 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
US20030138416A1 (en) 2001-12-03 2003-07-24 Jesper Lau Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US7452539B2 (en) 2001-12-19 2008-11-18 Genentech, Inc. Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea
CN101721362B (zh) 2002-02-14 2018-07-03 中外制药株式会社 包含抗体的溶液制剂
SI1478394T1 (sl) 2002-02-27 2008-12-31 Immunex Corp STABILIZIRAN TNFR-Fc SESTAVEK Z ARGININOM
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
CN1671741A (zh) 2002-06-21 2005-09-21 拜奥根Idec公司 浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法
CN1703233A (zh) 2002-07-12 2005-11-30 米德列斯公司 防止蛋白氧化降解的方法和组合物
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
ZA200502612B (en) 2002-10-08 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve crowth factor antagonist and compositions containing the same
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
DK2270048T3 (en) 2002-12-24 2016-01-18 Rinat Neuroscience Corp Anti-NGF antibodies and methods for their use
MXPA05010555A (es) 2003-04-04 2006-03-09 Genentech Inc Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion.
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
AR045056A1 (es) 2003-07-15 2005-10-12 Amgen Inc Anticuerpos anti-ngf humanos neutralizantes como inhibidores selectivos de la via de ngf
HUE026793T2 (en) 2003-10-01 2016-07-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A method for stabilizing an antibody and a stabilized solution-type antibody preparation
EP1532983A1 (en) 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
EP1712240B1 (en) 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
JP2008505192A (ja) 2004-06-14 2008-02-21 メッドイミューン バクシーンズ，インコーポレイティド 生物活性材料の高圧噴霧乾燥
US20060051347A1 (en) 2004-09-09 2006-03-09 Winter Charles M Process for concentration of antibodies and therapeutic products thereof
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
PA8661401A1 (es) 2005-01-28 2006-09-08 Wyeth Corp Formulaciones del liquido polipeptido estabilizado
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
AR054428A1 (es) 2005-03-08 2007-06-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc Composiciones de anticuerpos anti factor estimulante de colonia de macrofagos (anti-m-csf) que tienen menores niveles de endotoxina
ES2569409T3 (es) 2005-03-08 2016-05-10 Pfizer Products Inc. Composiciones de anticuerpo anti-CTLA-4
EP1871803B1 (en) * 2005-04-18 2013-02-20 Yeda Research And Development Company Limited Stabilized anti-hepatitis b (hbv) antibody formulations
KR20080025174A (ko) * 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
DE602006020568D1 (de) 2005-07-02 2011-04-21 Arecor Ltd Stabile wässrige systeme mit proteinen
WO2007019232A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
AU2006295340B2 (en) 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
KR101357685B1 (ko) 2005-11-21 2014-02-06 사노피 파스퇴르 리미티드 / 사노피 파스퇴르 리미떼 재조합 바이러스용 안정화 제형
WO2007074880A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体含有安定化製剤
CA2638811A1 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Llc Protein formulations
DE102006005094A1 (de) 2006-02-04 2007-08-09 Degussa Gmbh Titandioxid und Polycarboxylatether enthaltende Dispersion
CA2654794A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Imclone Systems Incorporated Lyophilized formulations of anti-egfr antibodies
MX2008015830A (es) 2006-06-30 2009-01-09 Novo Nordisk As Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos.
EP2076287A2 (en) 2006-10-12 2009-07-08 Wyeth Methods and compositions with reduced opalescence
CL2007003583A1 (es) 2006-12-11 2008-07-18 Hoffmann La Roche Formulacion farmaceutica estable, parenteral, del anticuerpo contra el peptido beta amiloide (abeta); y uso de la formulacion para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CA2682292A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Llc Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
NZ595526A (en) 2007-06-14 2013-03-28 Biogen Idec Inc Pharmaceutical composition comprising a vla-4 binding antibody, a phosphate buffer and a surfactant
EP2170268A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Amgen, Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
UA107557C2 (xx) 2007-07-06 2015-01-26 Композиція антитіла офатумумабу
WO2009070642A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Medimmune, Llc Protein formulation
AU2008337517B2 (en) 2007-12-14 2014-06-26 Novo Nordisk A/S Antibodies against human NKG2D and uses thereof
BRPI0820819B1 (pt) * 2007-12-21 2021-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag formulação de anticorpos humanizados b-ly 1 e seu uso
UA100255C2 (uk) 2007-12-28 2012-12-10 Біоінвент Інтернешенл Аб Фармацевтична композиція
RU2010138612A (ru) 2008-02-20 2012-03-27 Джи2 ИНФЛЕММЕЙШН ПТИ ЛТД (AU) ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ C5аR
WO2009120684A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Medimmune, Llc Antibody formulation
BRPI0914916A2 (pt) 2008-06-30 2015-10-20 Novo Nordisk As anticorpos de interleucina-20 anti-humanos, assim como método de produção dos mesmos
UA112050C2 (uk) 2008-08-04 2016-07-25 БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi)
PT2331090T (pt) 2008-09-19 2018-02-07 Pfizer Formulação de anticorpo líquida estável
RU2011126338A (ru) * 2008-11-28 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Стабильные композиции антител и способы их стабилизации
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
WO2010072691A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Novo Nordisk A/S Antibodies against tissue factor pathway inhibitor
AU2010221156A1 (en) 2009-03-06 2011-09-22 Genentech, Inc. Antibody formulation
JP2012530721A (ja) 2009-06-18 2012-12-06 ワイス・エルエルシー 小モジュール免疫薬のための凍結乾燥製剤
LT2805731T (lt) 2009-09-03 2019-02-11 Ablynx N.V. Stabilios polipeptidų kompozicijos ir jų panaudojimas
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
EP3409289B1 (en) 2010-02-26 2020-09-30 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
PT3345615T (pt) 2010-03-01 2020-01-17 Bayer Healthcare Llc Anticorpos monoclonais otimizados contra inibidor da via do fator tecidual (tfpi)
WO2011108452A1 (ja) * 2010-03-02 2011-09-09 Jnc株式会社 還元反応器
DK2547355T3 (en) * 2010-03-19 2017-03-20 Baxalta GmbH TFPI INHIBITORS AND METHODS OF USE
RU2012153786A (ru) 2010-05-28 2014-07-10 Ново Нордиск А/С Стабильные многодозовые композиции, содержащие антитело и консервант
NZ609557A (en) * 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
PL2694544T3 (pl) 2011-04-01 2019-07-31 Bayer Healthcare Llc Przeciwciała monoklonalne przeciwko inhibitorowi szlaku czynnika tkankowego (TFPI)
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8613919B1 (en) * 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201501116RA (en) 2015-04-29
TW201927338A (zh) 2019-07-16
IL265865A (en) 2019-06-30
CN104684933A (zh) 2015-06-03
US20150209431A1 (en) 2015-07-30
US20150030591A1 (en) 2015-01-29
HK1210794A1 (zh) 2016-05-06
CA2883095A1 (en) 2014-03-06
JP2015528464A (ja) 2015-09-28
IL294567A (en) 2022-09-01
AU2013308902A1 (en) 2015-03-12
AU2020200134A1 (en) 2020-01-30
MX369653B (es) 2019-11-15
RU2015111341A (ru) 2016-10-27
RU2678097C2 (ru) 2019-01-23
TWI609697B (zh) 2018-01-01
AR092400A1 (es) 2015-04-22
US20230190637A9 (en) 2023-06-22
WO2014036071A1 (en) 2014-03-06
DK3117837T3 (da) 2019-08-19
UY34995A (es) 2014-03-31
CN114392353A (zh) 2022-04-26
IL286784A (en) 2021-10-31
TW201414496A (zh) 2014-04-16
CY1121989T1 (el) 2020-10-14
IL265864A (en) 2019-06-30
US20140105892A1 (en) 2014-04-17
EP2890718A1 (en) 2015-07-08
RU2019100887A (ru) 2019-03-22
US9592297B2 (en) 2017-03-14
BR112015003838A2 (pt) 2017-07-04
IL265864B (en) 2020-02-27
JP2021059602A (ja) 2021-04-15
US20140065159A1 (en) 2014-03-06
PL3117837T3 (pl) 2020-02-28
MX2019013670A (es) 2020-01-15
AU2013308902B2 (en) 2018-04-12
CN104684933B (zh) 2021-11-30
IL237188A0 (en) 2015-04-30
ES2741575T3 (es) 2020-02-11
JP2019048886A (ja) 2019-03-28
AU2018203320A1 (en) 2018-05-31
IL279237A (en) 2021-01-31
HUE045652T2 (hu) 2020-01-28
JP6462567B2 (ja) 2019-01-30
IL286784B (en) 2022-08-01
SG10201708215YA (en) 2017-11-29
US9849181B2 (en) 2017-12-26
EP3117837B1 (en) 2019-05-22
EP3590536A1 (en) 2020-01-08
AU2018203320B2 (en) 2020-02-27
CA3129277A1 (en) 2014-03-06
RU2019100887A3 (sr) 2019-08-27
US20180028669A1 (en) 2018-02-01
TW201424748A (zh) 2014-07-01
US20210077381A1 (en) 2021-03-18
LT3117837T (lt) 2019-09-25
SI3117837T1 (sl) 2019-10-30
EP3117837A1 (en) 2017-01-18
CA2883095C (en) 2021-10-26
AR092388A1 (es) 2015-04-22
TW201825116A (zh) 2018-07-16
MX2015002411A (es) 2015-06-05
PT3117837T (pt) 2019-08-26
HRP20191299T1 (hr) 2019-10-18
US20180055940A1 (en) 2018-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59221B1 (sr) Formulacije antitela
US8613919B1 (en) High concentration antibody and protein formulations
TWI688404B (zh) 抗-催乳素受體抗體調配物
CA2906101A1 (en) Anti-prolactin receptor antibody formulations
HK1210794B (zh) 抗体和蛋白质制剂
HK1207316B (zh) 抗催乳素受体抗体制剂