RS59213B1 - 6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purinski derivati i njihova primena kao pi3k inhibitora - Google Patents

6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purinski derivati i njihova primena kao pi3k inhibitora

Info

Publication number
RS59213B1
RS59213B1 RSP20190941A RS59213B1 RS 59213 B1 RS59213 B1 RS 59213B1 RS P20190941 A RSP20190941 A RS P20190941A RS 59213 B1 RS59213 B1 RS 59213B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
morpholin
group
methyl
pyrazol
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Kirandeep Kaur Samby
Yogesh Baban Surase
Sagar Ramdas Amale
Suresh Kumar Gorla
Priyanka Patel
Ashwani Kumar Verma
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS59213B1 publication Critical patent/RS59213B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje derivat pirazola formule (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov prolek, njegov hidrat, njegov stereozomer ili njegov deuterijumski oblik, gde, n, Y, R<a>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je definisano dalje u specifikaciji, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak, metode proizvodnje, i metode primene istog. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kao inhibitore fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), koji se mogu primeniti za lečenje ili sprečavanje inflamatorne, autoimune, orfan i hiperproliferativne bolesti i poremećaja.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Familija fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), koja se sastoji od lipidnih kinaza, je podeljena u tri različite klase: Klasa I, Klasa II, i Klasa III. Klasifikacije su zasnovane na primarnoj strukturi, regulaciji, i in vitro specifičnosti lipidnog substrata. Klasa 1 PI3K-a je najviše proučavana i one su aktivirane receptorima na površini ćelije, kao što su G-protein spregnuti receptori GPCR), faktori rasta i insulin. Klasa I PI3K-a se dalje klasifikuje u dve podklase, IA i IB. PI3K-a IA enzimi su heterodimeri koji se sastoje od katalitičkih p110 podjedinica (α, β i δ) i regulatornih podjedinica (p85, p55, p50). PI3K-a IB familija enzima se sastoji od jednog člana, PI3 kinaze γ. PI3K-α je uključena u metabolizam glukoze i signalizaciju insulina, dok je, PI3K-β uključen u aktivaciju trombocita u trombotičnim bolestima. Nasuprot, PI3K-δ i PI3K-γ izoformi su uglavnom eksprimirani u hematopoetskim sistemima. Farmakološka i genetska intervencija je otkrila PI3K-δ integral u upravljanju urođenog i adaptivnog imunog odgovora uključujući ekspresiju i aktivaciju inflamatornih medijatora, regrutovanje inflamatornih ćelija, remodelovanje disajnih puteva i neosetljivost na kortikosteroide kod hronične inflamatorne bolesti disajnih puteva [Rommel C, et al. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7(3):191-201; Medina-Tato DA, et. al. Immunology. 2007; 121(4):448-61 i Foster JG et.al. Pharmacol. Rev. 2012; 64(4):1027-54].
[0003] PI3K je potvrđena meta koju istražuju razne farmaceutske kompanije. Na primer, Idelalisib (Gilead), PI3Kδ inhibitor, je predstavljen u 2014 za lečenje kancera; međutim on nosi upozorenje „crne kutije“ (hepatotoksičnost, teška dijareja ili kolitis) i DDI rizik (monitoring preporučen za steroide; nije preporučen sa salmeterolom). GSK-2269557 (GlaxoSmithKline), PI3Kδ specifični inhibitor, je u fazi II za astmu i hronuičnu opstruktivnu bolest pluća (COPD - chronic obstructive pulmonary disease) kao proizvod za inhalaciju. Duvelisib (Infinity), PI3Kδ/γ dualni inhibitor, je ukinut u januaru 2015 (Faza II, proizvod za inhalaciju za astmu i reumatoidni artritis). PI3K δ/γ K/O miševi su pokazali ozbiljno oštećenje razvoja timocita (oportunističke infekcije). RV-1729 (RespiVert), još jedan PI3Kδ/γ dualni inhibitor, je u fazi I za astmu i COPD kao inhalaciona terapija. AMG-319 (Amgen), TGR-1202/RP-5264 (Incozen/TG therapeutics) i INCB040093 (Incyte) su u različitim fazama razvoja za lečenje limfoidnog maligniteta.
[0004] PI3K inhibitori, poželjno PI3Kδ inhibitori su stavljeni na uvid javnosti u WO2012/082997, WO2012/037226, WO2012/007493, WO2012/107465, WO2011/058027, WO2010/136491, WO2010/138589, WO2010/044401, WO2009/146406, WO2009/045174, WO2009/045175, WO2009/053716 i GB2431156.
[0005] Takođe uključeni ovde kao reference su WO2012/104776, WO2010/005558, WO2010/114494, WO2009/100406, WO2009/034386 WO2008/116129, WO2005/000404 i WO2004035740. Međutim, nijedan od citiranih referenci ne stavlja na uvid javnosti derivate pirazola kao što je u nastavku stavljeno na uvid javnosti.
[0006] Uprkos značajnom napretku, postoji nezadovoljena potreba i velika mogućnost za sigurne i oralno efikasne fosfatidilinozitol-3-kinaza δ (PI3Kδ) inhibitore za lečenje i/ili prevenciju inflamatorne, autoimune i hiperproliferativne bolesti ili poremećaja kao što su alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus ili kancer. Kao rezultat opsežnog istraživanja, pronalazači predmetnog pronalaska su identifikovali siguran i oralno efikasan inhibitor PI3Kδ koji se može primenjivati za navedenu svrhu.
Rezime pronalaska
[0007] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje derivat pirazola formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak, metode proizvodnje, i metode primene istog. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) korisno za lečenje ili prevenciju inflamatorne i autoimune bolesti ili poremećaja povezanih sa disregulacijom PI3Kδ.
[0008] Prema tome, jedan aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3;
R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili halogenovani alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<6>predstavlja alkil, cikloalkil ili heterociklil, gde alkil, cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani; ili
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju po izboru supstituisani heterociklil koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatom(a) odabranih od N, O ili S.
[0009] Drugi aspekt obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao njegov aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(ih) ekscipijenas(a).
[0010] Drugi aspekt obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju Pl3Kδ.
[0011] Još sledeći aspekt obezbeđuje metodu za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ kod pacijenta administriranjem navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije istog.
[0012] Još drugi aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju Pl3Kδ.
[0013] U još drugom tehničkom rešenju, obezbeđen je lek za inhibiranje Pl3Kδ koji sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0014] Predmetni pronalazak sadrži tehnička rešenja kao što sledi [1] do [24] i [1a] do [23a].
[1] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja N.
[2] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja CH, CF, CCI ili CCH3.
[3] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>i R<4>nezavisno predstavljaju H, metil, etil, propil ili izopropil.
[4] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>i R<3>predstavljaju H, metil ili trifluorometil.
[5] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>predstavlja H, metil ili etil, a R<6>predstavlja po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika.
[6] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>predstavlja H, metil ili etil, a R<6>predstavlja po izboru supstituisan 5- do 6- očlani cikloalkil.
[7] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>predstavlja H, metil ili etil, a R<6>predstavlja po izboru supstituisan 5- do 6- očlani heterociklil.
[8] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4- do 6- očlani heterociklil, po izboru supstituisan sa R<a>, koji je odabran od alkil, aril, heteroaril, heterociklil, -(CH2)pNR<b>R<c>, - NR<b>COR<c>, -NR<c>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, - OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili po izboru supstituisanog alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3.
[9] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 6-očlani heterociklil, po izboru supstituisan sa R<a>, koji je odabran od alkila, arila, heteroarila, heterociklila, -(CH2)pNR<b>R<c>, -NR<b>COR<c>, - NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3.
[10] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju spiro prsten koji sadrži 5-7 atoma ugljenika, i najmanje jedan N ili O.
[11] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju spojen prsten koji sadrži 5-7 atoma ugljenika, i najmanje jedan N ili O.
[12] Jedinjenje formule (I), koje je odabrano od:
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.1),
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.2),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br.3),
(3-Hidroksiazitidin-1-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.4),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.5),
(9aR)-8-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H-on (Jedinjenje Br.6),
4-(1-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)morfolin-3-on (Jedinjenje Br.7),
2-(4-{[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-il)-2-metilpropanamid (Jedinjenje Br.8),
[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.9),
2-Metil-2-(4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-il)propanamid (Jedinjenje Br.10),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.11),
[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.12),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][(3S)-3-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.13),
[4-(2-Hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.14),
(1,1 -Dioksidotiomorfolin-4-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.15),
[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.16),
{2-[1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il}[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.17),
[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-il]{6-(morfolin-4-il)-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-8-il}metanon (Jedinjenje Br.18),
[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-il]{6-(morfolin-4-il)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-8-il}metanon (Jedinjenje Br.19),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](piperazin-1-il)metanon (Jedinjenje Br.20),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][9-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.21),
[9-Etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.22),
[9-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.23),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][9-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.24),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(pirimidin-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.25),
N-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid (Jedinjenje Br.26),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.27),
N-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)metansulfonamid (Jedinjenje Br.28),
1-(4-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-il)-2-(pirazin-2-il)etanon (Jedinjenje Br.29),
5,6-Dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.30),
4-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-2-jedan (Jedinjenje Br.31),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](4-fenilpiperazin-1-il)metanon (Jedinjenje Br.32),
N-cikloheksil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.33),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 34),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](4-fenilpiperidin-1-il)metanon (Jedinjenje Br.35),
N-(Cikloheksilmetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.36),
N-[(3S)-1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}pirolidin-3-il]acetamid (Jedinjenje Br.37),
N-[(3R)-1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}pirolidin-3-il]metansulfonamid (Jedinjenje Br.38),
1-(4-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-il)etanon (Jedinjenje Br.39),
[2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.40),
[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.41),
[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-il][6-(morfolin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.42),
Terc-butil 4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-karboksilat (Jedinjenje Br.43),
[(3S)-3-(Dimetilamino)pirolidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.44),
Etil (4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperazin-1-il)acetat (Jedinjenje Br.45),
(4-Metilpiperazin-1-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.46),
N-(1-Metilpiperidin-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.47),
N,N-Dimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.48),
N-(1-Benzilpiperidin-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.49),
(1-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje Br.50),
Etil (1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)acetat (Jedinjenje Br.51),
N-(2-Metoksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.52),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](piperidin-1-il)metanon (Jedinjenje Br.53),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][6-(morfolin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il]metanon(Jedinjenje Br. 54),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][6-(morfolin-4-il)-2-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.55),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon(Jedinjenje Br. 56),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-ii)-9H-purin-8-il]metanon(Jedinjenje Br. 57),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.58),
N-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.59),
N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.60),
9-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.61),
[(3S)-3-Hidroksipirolidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.62),
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.63),
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-{2-[1-metilpirolidin-2-il]etil}-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.64),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[6-(morfolin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.65),
[2-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.66),
9-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.67),
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.68),
N-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.69),
N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid(Jedinjenje Br. 70),
2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]metil}-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br. 71),
[6-(Morfolin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br.72),
9-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.73),
4-(1-{[6-(Morfolin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}piperidin-4-il)morfolin-3-on (Jedinjenje Br.74),
N-{3-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propil}-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br. 75),
N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.76),
4-(1-{[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}piperidin-4-il)morfolin-3-on (Jedinjenje Br.77),
[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br.78),
[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br. 79),
(9aR)-8-{[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-on (Jedinjenje Br.
80),
[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.81),
2-(4-{[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}piperazin-1-il)-2-metilpropanamid (Jedinjenje Br.82),
[3-(Ciklopropilmetil)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.
83),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.84), 1-{[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}piperidin-4-karboksamid (Jedinjenje Br.85),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon (Jedinjenje Br.86),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 87),
[6-Metil-7-(morfolin-4-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.88),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.89),
[6-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.90),
[6-Hloro-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.91),
[6-Hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.92),
[6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.93),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.94),
[5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.95),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.96),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 97),
[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.98),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.99),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.100),
[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.101),
[5-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.102),
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.103),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.104),
6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.105),
[3-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.106),
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 107),
[6-Fluoro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br. 108),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 109),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.110),
[6-Fluoro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.111),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.
112),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 113),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.114),
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.115),
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-il)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.116),
[4-(2-Hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il][5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.117),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[7-(morfolin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.118),
{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]azetidin-1-il}[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 119),
[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.120),
N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.121),
8-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-on (Jedinjenje Br.122),
{6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.123), 6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.124),
[6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.125),
[6-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.126),
{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]azetidin-1-il}[6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.
127),
4-(1-{[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.128),
1-Metil-4-(1-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.129),
1-Metil-4-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.130),
N-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.131),
N-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.132),
[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-il][7-(morfolin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br.133),
[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-il]{7-(morfolin-4-il)-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}metanon (Jedinjenje Br.134),
[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.135),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[13] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u terapiji.
[14] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju autoimune bolesti ili poremećaja.
[15] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju inflamatorne bolesti ili poremećaja.
[16] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju hiperproliferativne bolesti ili poremećaja.
[17] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju psorijaze, psorijatičnog artritisa ili reumatoidnog artritisa.
[18] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju alergijske astma, teške astma, steroid rezistentne astma ili COPD.
[19] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju sistemskog eritemskog lupusa, sindroma primarne imunodeficijencije, tumora ili kancera.
[20] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju alergijske astme.
[21] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju teške astme.
[22] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju steroid rezistentne astme.
[23] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju COPD.
[24] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju reumatoidnog artritisa.
[1a] Derivat pirazola formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3; R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili halogenovani alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<6>predstavlja alkil, cikloalkil ili heterociklil, gde alkil, cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani; ili
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju po izboru supstituisan heterociklil koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatom(a) odabranih od N, O ili S.
[2a] Jedinjenje prema [1a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3;
R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, (C1-C3)alkil grupu ili halogenovanu (C1-C3)alkil grupu;
R<4>predstavlja H ili (C1-C3)alkil grupu,
gde (C1-C3)alkil grupa je po izboru supstituisana sa (C3-C6)cikloalkil grupom; R<5>predstavlja H ili (C1-C3)alkil grupu;
R<6>predstavlja grupu koja ima formulu -X-R<6a>,
[gde X predstavlja vezu ili (C1-C3) alkilenil grupu,
R<6a>predstavlja (C3-C6)cikloalkil grupu, heteroaril grupu ili 4- do 6-očlanu heterociklil grupu koja po izboru ima 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz supstituentne grupe A],
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4- do 6-očlani heterociklil prsten, spiro ili spojen prsten koji sadrži 5-7 atoma ugljenika, i najmanje jedan N ili O,
gde 4- do 6-očlani heterociklil prsten je po izboru supstituisan grupom koja ima formulu -W-R<6b>
[gde W predstavlja grupu koja se sastoji od veze, (C1-C3)alkilenil grupe, -NH-, -CO-, -(C1-C3) alkilenil-CO- ili -CO-(C1-C3)alkilenil-,
R<6b>predstavlja hidroksi grupu, (C1-C6)alkoksi grupu, amino grupu, di(C1-C3)alkil amino grupu, (C1-C3)alkilkarbonil grupu, (C1-C3)alkilsulfonil grupu, heteroaril grupu, aril grupu ili 4- do 6-očlanu heterociklil grupu koja po izboru ima 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz supstituentne grupe A],
supstituentna grupa A predstavlja grupu koja se sastoji od (C1-C3)alkil grupe, aril-(C1-C3)alkil grupe, okso grupe, hidroksi-(C1-C3)alkil grupe i oksetanil grupe.
[3a] Jedinjenje prema [1a] ili [2a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja N.
[4a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [3a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja CH, CF, CCI ili CCH3.
[5a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [4a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>predstavlja metil grupu, a R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H ili metil grupu.
[6a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [5a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<4>predstavlja H ili metil grupu,
[7a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [6a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten,
gde azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten i piperazin prsten su po izboru supstituisani sa tetrahidropiranil grupom, morfolinil grupom ili 2,6-dimetilmorfolinil grupom.
[8a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [7a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon.
[9a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [7a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon.
[10a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [7a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon.
[11a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [7a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon.
[12a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [7a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon.
[13a] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [12a] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(ih) ekscipijens(a).
[14a] Farmaceutska kompozicija u skladu sa [13a] za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju fosfoinozitol-3-kinaza δ(PI3Kδ).
[15a] Farmaceutska kompozicija u skladu sa [14a], gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer.
[16a] Primena jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1a] do [12a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ.
[17a] Primena u skladu sa [16a], gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer.
[18a] Metoda za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ kod pacijenta administriranjem navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1a] do [12a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[19a] Metoda prema [18a], gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer.
[20a] Jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [12a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ.
[21a] Jedinjenje prema [20a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer.
[22a] Lek za inhibiranje PI3Kδ koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1a] do [12a] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[23a] Lek prema [22a], gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer.
[0015] Gore navedeni aspekti i tehnička rešenja, i drugi aspekti, ciljevi, karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i priloženih patentnih zahteva istog.
Detaljan opis pronalaska
[0016] Kao što je ovde korišćeno primenjuju se sledeće definicije ako nije jasno drugačije naznačeno.
[0017] Takođe treba napomenuti da oblici u jednini navedeni kao engleski članovi "a", "an" i "the" uključuju reference za množinu osim ako kontekst jasno nalaže drugačije.
[0018] Termin "halo" kao što je korišćeno ovde sam ili u kombinaciji se odnosi na fluor, hlor, brom, i jod.
[0019] Termin "alkil" kao što je korišćeno ovde sam ili u kombinaciji se odnosi na ravan ili razgranat lanac koji sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika. Ravna ili razgranata alkil grupa je vezana na bilo kojoj dostupnoj tački da se proizvede stabilno jedinjenje. U određenim tehničkim rešenjima ravna ili razgranta alkil grupa sadrži od 1-6, 1-4 ili 1-3 atoma ugljenika, kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, i slično. "Supstituisan alkil" označava alkil koji je nezavisno supstituisan, ukoliko nije drugačije naznačeno, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, poželjnije 1 ili 2 supstituenta, vezanih na bilo kom pogodnom atomu da se proizvede stabilno jedinjenje, gde su supstituenti odabrani od, ali nisu ograničeni na, halo, OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, po izboru supstituisan cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil. "(C1-C3)alkil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri istih uključuju metil grupu, etil grupu, propil grupu i izopropil grupu. "Halogenovana (C1-C3)alkil grupa" označava gore-opisanu (C1-C3)alkil grupu supstituisanu sa jednom halogenom grupom. Primeri istih uključuju hlorometil grupu, bromometil grupu, fluorometil grupu, 2- hlorometil grupu, 2-bromometil grupu i 2-fluorometil grupu. "(C1-C6)alkoksi grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkoksi grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri istih uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, butoksi grupu i t-butoksi grupu. "Di(C1-C3)alkilamino grupa" označava amino grupu supstituisanu sa dve gore-opisane (C1-C3)alkil grupe. Primer iste uključuje dimetilamino grupu, dietilamino grupu i diizopropilamino grupu. "(C1-C3)alkilkarbonil grupa" označava karbonil grupu supstituisanu sa jednom gore-opisanom (C1-C3)alkil grupom. Primeri istih uključuju metilkarbonil grupu (acetil grupu), etilkarbonil grupu i propilkarbonil grupu. "(C1-C3)alkilsulfonil grupa" označava sulfonil grupu supstituisanu jednom (C1-C3)alkil grupom. Primeri istih uključuju metilsulfonil grupu (metansulfonil grupu), etilsulfonil grupu i propilsulfonil grupu. "Aril-(C1-C3)alkil grupa" označava gore-opisanu (C1-C3)alkil grupu supstituisanu sa jednom aril grupom. Primeri iste uključuju fenilmetil grupu i 2-fenetil grupu. "Hidroksi-(C1-C3)alkil grupa" označava gore-opisanu (C1-C3)alkil grupu supstituisanu sa jednom hidroksi grupom. Primeri iste uključuju hidroksimetil grupu i 2-hidroksietil grupu.
[0020] Termin "(C1-C3)alkilenil grupa" kao što je korišćeno ovde se odnosi na ravan ili razgranat bivalentni alkil lanac. Primeri istih uključuju -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3-, -CH(CH3)- i -C(CH3)2-.
[0021] Termin"cikloalkil" kao što je korišćeno ovde se odnosi na zasićene ili nezasićene ne-aromatične monociklične, biciklične ili triciklične sisteme ugljeničnog prstena od 3 do 10, poželjno 3 do 8, poželjnije 3 do 6 članova prstena po prstenu. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, i slično. "Supstituisan cikloalkil" označava cikloalkil koji je nezavisno supstituisan, ukoliko nije naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, poželjnije 1 ili 2 supstituenta, vezama na bilo kom pogodnom atomu da se proizvede stabilno jedinjenje, gde su supstituenti odabranih od, ali nisu ograničeni na, halo ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika. "(C3-C6)cikloalkil grupa" označava ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu ili cikloheksil grupu.
[0022] Termin "heterociklil" kao što je korišćeno ovde se odnosi na zasićenu ili nezasićenu ne-aromatičnu mono ili policikličnu cikloalkil grupu u kojoj od 1 do 3 atoma ugljenika u prstenu su zamenjena sa heteroatomom odabranim od kiseonika, sumpora ili azota. Heterociklil takođe uključuje oksidovan S ili N, kao što su sulfinil, sulfonil, i N-oksidi prstena sa tercijarnim azotom. Heterociklil takođe uključuju jedinjenja, u kojima ugljenik prstena može biti okso supstituisan, tj., ugljenik prstena je karbonil grupa, kao što su laktoni i laktami. Heterociklil je takođe nameravan da uključuju spojen, premošćen i spiro prstenast sistem. Poželjno, heterociklil prsteni su po izboru spojeni sa benzo ili 4-do 6-očlanim heteroaril ili heterociklil prstenom. Tačka vezivanja heterociklil prstena je na atomu ugljenika ili azota tako da se zadržava stabilni prsten. Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, oksiranil, tiaarnil, aziridinil, oksetanil, tiatanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, 1,4-oksatianil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, 1,4-azatianil, oksepanil, tiepanil, azepanil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tieazepanil, 1,4-azafosfinanil, 1,4-diazepanil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, hromanil, hromenil, izooksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, isotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, 7-oksa-1-aza-spiro[4,4]nonanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, indolinil, dihidroindolinil, oktahidro-1H-indolil, oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, ili tetrahidro-1H-benzo[d]azepinil, itd. "Supstituisan heterociklil" označava heterociklil koji je nezavisno supstituisan, ukoliko nije naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, poželjnije 1 ili 2 supstituenta, vezana na bilo kom pogodnom atomu da se proizvede stabilno jedinjenje, gde su supstituenti odabrani od, ali nisu ograničeni na, halo, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, -(CH2)pNR<b>R<c>, -NR<b>COR<c>, -NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili po izboru supstituisanog alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3. "4- do 6-očlana heterociklil grupa" označava zasićen ne-aromatičnu mono cikloalkil grupu u kojoj od 1 do 3 atoma ugljenika u prstenu su zamenjena sa najmanje jednim heteroatomom odabranim od kiseonika, sumpora ili azota. Primeri istih uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, ocksetanil grupu, tetrahdrofuranil grupu, tetrahidropiranil grupu i morfolinil grupu.
[0023] Termin "aril" kao što je korišćeno ovde sam ili u kombinacija se odnosi na monociklične i policiklične aromatične ugljovodonične prstenaste sisteme koji sadrži neophodan broj atoma ugljenika kao što je opisano iznad. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, itd. "Supstituisan aril" označava aril koji je nezavisno supstituisan, ukoliko nije naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, poželjnije 1 ili 2 supstituenta, vezanim na bilo kom pogodnom atomu da se proizvede stabilno jedinjenje, pri čemu su supstituenti odabrani od, ali nisu ograničeni na, halo, -NO2, -CN, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, -(CH2)pNR<b>R<c>, -NR<b>COR<c>, -NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili po izboru supstituisanog alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3.
[0024] Termin "heteroaril" kao što je korišćeno ovde sam ili u kombinacija se odnosi na monociklične ili policiklične aromatične prstenaste sisteme koji sadrže neophodan broj atoma ugljenika, i najmanje jedan heteroatom odabran od N, O ili S. Policiklični prstenasti sistemi mogu da sadrže aromatične delove, dok drugi delovi prstenastog sistema mogu biti potpuno zasićeni ili nearomatični. Reprezentativni primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na pirolil, furanil, tiofenil, tienil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzo[b]tiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzoisoksazolil, benzimidazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolinil, hinolinil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzoksazinil, i slično. "Supstituisan heteroaril" označava heteroaril koji je nezavisno supstituisan, ukoliko nije naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3, poželjnije 1 ili 2 supstituenta, vezana na bilo kom pogodnom atomu da se proizvede stabilno jedinjenje, gde su supstituenti odabrani od, ali nisu ograničeni na, halo, -NO2, -CN, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, (CH2)pNR<b>R<c>, - NR<b>COR<c>, -NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, - OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili po izboru supstituisanog alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3.
[0025] U jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formula (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Y predstavlja N;
R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili halogenovani alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<6>predstavlja alkil, cikloalkil ili heterociklil, gde alkil cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani; i
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju po izboru supstituisan heterociklil koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatom(a) odabranih od N, O ili S.
[0026] Još jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Y predstavlja CH, CCI, CF ili CMe;
R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili halogenovani alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika;
R<6>predstavlja alkil, cikloalkil ili heterociklil, gde alkil cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani; i
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju po izboru supstituisan heterociklil koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatom(a) odabranih od N, O ili S.
[0027] Još jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (1),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3;
R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, (C1-C3)alkil grupu ili halogenovanu (C1-C3)alkil grupu;
R<4>predstavlja H ili (C1-C3)alkil grupu, gde (C1-C3)alkil grupa je po izboru supstituisana sa (C3-C6)cikloalkil grupom;
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten, gde azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten i piperazin prsten su po izboru supstituisani sa tetrahidropiranil grupom, morfolinil grupom ili 2,6-dimetilmorfolinil grupom.
[0028] Još drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<5>predstavlja H, metil ili etil, i R<6>predstavlja po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, po izboru supstituisan 5- do 6- očlani cikloalkil i po izboru supstituisan 4- do 6-očlani heterociklil, gde supstituenti po izboru su odabrani od, ali nisu ograničeni na, halo, -NO2, -CN, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, (CH2)pNR<b>R<c>, -NR<b>COR<c>, -NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, - C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili po izboru supstituisanog alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; a p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3
[0029] U posebnom tehničkom rešenju, -NR<5>R<6>je odabrano od, ali nije ograničen na:
predstavlja tačku vezivanja.
[0030] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4-6 -očlani heterociklil, po izboru supstituisan sa R<b>, koja je odabrana od alkil, aril, heteroaril, heterociklil, -(CH2)pNR<b>R<c>, -NR<b>COR<c>, -NR<b>S(O)2R<c>, (CH2)pC(O)OR<d>, - C(O)NR<b>R<c>, -C(O)R<d>, -C(O)OR<d>, -OR<d>, gde alkil, aril, heteroaril i heterociklil su po izboru supstituisani; R<b>, R<c>, R<d>su nezavisno odabrani od H ili alkila koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika; i p je ceo broj 0, 1, 2 ili 3.
[0031] U posebnom tehničkom rešenju, -NR<5>R<6>je odabrano od, ali nije ograničeno na:
̇predstavlja tačku vezivanja.
[0032] Još drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju spiro ili spojen prsten koji sadrži 5-7 atoma ugljenika, i najmanje jedan hetero atom odabran od N, S ili O, koji je prikazan kao, ali nije ograničen na:
̇predstavlja tačku vezivanja.
[0033] U poželjnom tehničkom rešenju, -NR<5>R<6>je odabrano od:
̇predstavlja tačku vezivanja.
[0034] U drugom poželjnom tehničkom rešenju, -NR<5>R<6>je odabrano od:
̇predstavlja tačku vezivanja.
[0035] U još jednom poželjnom tehničkom rešenju, -NR<5>R<6>je odabrano od:
̇predstavlja tačka vezivanja.
[0036] Jedinjenja formule (I) i njihovi intermedijeri mogu biti izolovani u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. U specifikaciji, "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje su hemijski i/ili fizički kompatibilne sa drugim sastojcima koje sadrži formulacija, i/ili fiziološki kompatibilne sa primaocem iste.
[0037] Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na: hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, karbonat, bikarbonat, borat, fosfat, hidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, acetat, askorbat, aspartat, benzoat, bezilat, citrat, format, fumarat, glukonat, glukuronat, glutamat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metanesulfonat, etanesulfonat, benzenesulfonat, p-toluensulfonat, metilsulfat, nikotinat, oksalat, palmitat, pamoat, stearat, saharat, sukcinat, salicilat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat; katjone alkalih ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i slično; amonijum, kvaternarne amonijum ili aminske katjone kao što su amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, lizin, arginin, benzatin, holin, trometamin, diolamin, glicin, meglumin, olamin, i slično. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više nabijenih atoma i/ili jedan ili više kontra jona. Soli mogu postojati u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, od kojih su sve u okviru obima predmetnog pronalaska.
[0038] Farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena reagovanjem jedinjenja sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom (ako je jedinjenje baza) ili bazom (ako je jedinjenje kiselina) i izolovanjem tako formiranih soli. Soli se mogu taložiti sa ili bez dodavanja jednog ili više korastvarača i/ili anti-rastvarača i sakupiti filtracijom ili se soli mogu obnoviti pomoću isparavanja rastvarača. Farmaceutski prihvatljiva so može takođe biti pripremljena in situ tokom izdvajanja i/ili prečišćavanja jedinjenja.
[0039] U specifikaciji, prolek se odnosi na jedinjenje koje je transformisano in vivo da bi se dobilo roditeljsko jedinjenje, gde se in vivo transformacija može dogoditi različitim mehanizmima kao što su hidroliza (želudačna kiseline pod fiziološkim uslovima) ili enzimska hidroliza.
[0040] U specifikaciji, hidrat se odnosi na jedinjenje formirano udruživanjem jednog ili više molekula vode sa jedinjenjem formule (I). Molekuli vode mogu biti vezani ili slobodno dostupni na površini jedinjenja formule (I). Primer uključuje, ali nije ograničen na, monohidrat, dihidrat, trihidrat ili tetrahidrat. U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje predmetnog pronalaska može da postoji u obliku solvata, gde solvat se odnosi na udruživanje molekula solvata sa jedinjenjem formule (I).
[0041] Jedinjenje formule (I) može da sadrži asimetrični(e) ili hiralni(e) centar(re), i prema tome postoji u različitom stereomernom obliku. Namera je da svi stereomerni oblici jedinjenja ovde stavljeni na uvid javnosti, uključujući ali nije ograničeno na, diastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše (npr., racemske smeše), čine deo predmetnog pronalaska. U specifikaciji, R i S se koriste za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog(ih) hiralnog(ih) centra(ara). Jedinjenje formule (I) sa asimetričnim centrima mogu biti sintetizovani (i/ili izolovani) kao smeše enantiomera, pojedinačnih enantiomera ili diastereomera.
[0042] Čist enantiomer može biti dobijen primenom metode dobro poznate prosečnom poznavaocu oblasti, na primer a) formiranjem diastereomernih soli koje se mogu odvojiti kristalizacijom; (b) formiranjem diastereomernih derivata ili kompleksa koji mogu biti odvojeni kristalizacijom, gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom; (c) selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa specifičnim reagensom, na primer enzimskom esterifikacijom; (d) primenom optički aktivnog početnog materijala; (e) asimetričnom sintezom korišćenjem optički aktivnih reagensa, supstrata, katalizatora ili rastvarača; ili (f) pretvaranjem jednog stereoizomera u drugi asimetričnom transformacijom ili inverzijom.
[0043] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primeniti da leče i/ili spreče bolest ili poremećaj osetljiv na inhibiciju PI3Kδ. Prednost iz literature ukazuje na to da orfan bolest hiperproliferativna, inflamatorna i/ili autoimuna bolest ili poremećaj se mogu uzeti u razmatranje kada se radi o lečenju i/ili prevenciji primenom takvog jedinjenja.
[0044] Prema tome, drugi cilj (nije deo pronalaska) obezbeđuje metodu za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ kod pacijenta administriranjem navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije istog.
[0045] U specifikaciji, terapijski efikasna količina se odnosi na količinu jedinjenja formule (I) koja je dovoljna da leči ili spreči specifičnu bolest ili poremećaj. Količina jedinjenja koja čini efikasnu količinu će varirati u zavisnosti od raznih faktora uključujući na primer, jedinjenja koje se koristi, stanja bolesti i njene ozbiljnosti, starosti pacijenta koji će se lečiti, i slično.
[0046] U specifikaciji, pacijent se odnosi na čoveka i druge životinjske subjekte. U ovom kontekstu, termini "subjekat", "životinjski subjekat", i slično se odnose na čoveka kao što je muškarac ili žena, i nehumani kičmenjaci, na primer sisari kao što su nehumani primati, sportske i komercijalne životinje, i kućni ljubimci (npr., psi i mačke). Poželjno, pacijent je humani subjekat.
[0047] U specifikaciji, inflamatorna bolest se odnosi na inflamaciju tkiva i organa. Inflamatorne bolesti ili poremećaji povezani sa aktivacijom PI3K uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamaciju kože, inflamaciju kože zbog izloženosti zračenju, alergijsku astmu, tešku astmu, steroid rezistentnu astmu, COPD, alergijsku inflamaciju i hroničnu inflamaciju.
[0048] U specifikaciji, autoimuna bolest se odnosi na bolest koja je delimično izazvana imunoločkom reakcijom tela na sopstvene komponente, na primer DNA, lipide, protein, i slično. Autoimuna bolest može biti specifična za organ ili ne specifična za organ. Primeri specifične za organ uključuju, ali nije ograničeno na, dijabetes zavisan od insulina (tip I), celijakiju, psorijazu, inflamatornu bolest creva, hronični aktivni hepatitis, sindrom policističnih jajnika, perniciozna anemija ili ankilozantni spondilitis. Primeri ne specifične za organ uključuju, ali nije ograničeno na, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, psorijatični artritis ili mijastenija gravis.
[0049] U specifikaciji, hiperproliferativna bolest se odnosi na tumor ili kancer. Primeri uključuju, ali nije ograničeno na kancer dojke, limfom ćelija plašta, karcinom bubrežnih ćelija, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, rabdomiosarkom, kancer jajnika, endometrijalni kancer, cervikalni kancer, nesitnoćelijski karcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, adenokarcinom, kancer debelog creva, kancer rektuma, karcinom želuca, hepatocelularni karcinom, melanom, kancer pankreasa, karcinom prostate, karcinom štitne žlezde, anaplastični limfom velikih ćelija, hemangiom, glioblastom, solidni tumori limfoidni malignitet ili kancer glave i vrata.
[0050] U specifikaciji, orfan bolest se odnosi na retke bolesti. Primeri uključuju, ali nije ograničeno na, eozinofilni gastroenteritis (EGE), eozinofilni gastritis (EG), eozinofilni kolitis, hiperezonofilni sindrom, eozinofilnu upala pluća, Churg-Straussov-ov sindrom ili mastocitozu.
[0051] U određenim tehničkim rešenjima, bolest ili poremećaj su odabrani od, ali nisu ograničeni na, inflamaciju kože usled izlaganja zračenju, tešku astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, alergijsku inflamaciju, hroničnu inflamaciju, alergijsku bolest, rinitis, sinusitis, alergiju na hranu, psorijazu, inflamatornu bolest creva, hronični aktivni hepatitis, sindrom policističnih jajnika, pernicioznu anemiju, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, sindrom primarne imunodeficijencije (npr.
aktivirani PI3Kd sindrom), miasteniju gravis ili kancer (npr., dojke, jajnika, cerviksa, želudca, pluća, melanom, sitnoćelijski pluća i slično).
[0052] U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje predmetnog pronalaska je više od 50 puta selektivno u inhibiranju PI3Kδ aktivnosti nad inhibiranjem PI3Kα, PI3Kβ ili PI3Kγ. U jednom poželjnom tehničkom rešenju, jedinjenje predmetnog pronalaska je više od 100 puta selektivno u inhibiranju PI3Kδ aktivnosti nad inhibiranjem PI3Kα, PI3Kβ ili PI3Kγ, i čak u pojedinim slučajevima više od 200 puta. Kao što je evidentno iz literature PI3Kδ je sastavni deo u orkestriranju i urođenog i adaptivnog imunog odgovora uključujući ekspresiju i aktivaciju inflamatornih medijatora, angažovanja inflamatornih ćelija, remodelovanja disajnih puteva i neosetljivosti na kortikosteroide u hroničnoj inflamatornoj bolesti disajnih puteva, pa se može razumeti da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu poželjno primeniti za lečenje ili prevenciju inflamatorne i/ili autoimune bolesti ili poremećaja odabranih od, ali nije ograničeno na, psorijazu, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijsku astmu, tešku astmu, steroid rezistentnu astmu ili COPD.
[0053] U poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju psorijaze (nije deo pronalaska).
[0054] U sledećem poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju psorijatičnog artritisa (nije deo pronalaska).
[0055] U drugom poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju reumatoidnog artritisa (nije deo pronalaska).
[0056] U drugom poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju hronične opstruktivne bolesti pluća (nije deo pronalaska).
[0057] U još drugom poželjnomm tehničkom rešenju obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju alergijske astme (nije deo pronalaska).
[0058] U još drugom poželjnom tehničkom rešenju obezbeđena je metoda za lečenje ili prevenciju teške astme (nije deo pronalaska).
[0059] Još dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenje ili ublažavanju ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ.
[0060] U još sledećem tehničkom rešenju, obezbeđen je lek za inhibiranje PI3Kδ koji sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
[0061] Za terapiju može biti potreban odgovarajući dozni oblik. Odgovarajući dozni oblici će zavisiti od primene ili puta administracije. Treba razumeti da takvi dozni oblici treba da dozvole jedinjenju da dosegne ciljne ćelije. Druge faktore kao što su toksičnost i dozni oblici koji usporavaju jedinjenje ili kompoziciju da vrše svoj efekat takođe treba uzeti u obzir. Reference za tehnike i formulacije mogu se razmotriti, na primer, The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott, Willams and Wilkins, Filadelfija, Pa., 2005.
[0062] Prema tome, drugi cilj obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao svoj aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(ih) ekscipijens(asa).
[0063] U specifikaciji, ekscipijens se odnosi na bilo koji sastojak formulacije koji nije jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, nosač, transporter, rastvarač, adjuvant, lubrikant, surfaktant, vezivno sredstvo, pufer, razblaživač, sredstvo za poboljšanje ukusa, sredstvo za bojenje, sredstvo za raspadanje, emulgator, sredstvo za suspendovanje, plastifikator, solubilizator, punilac ili sredstvo za punjenje. Izbor ekscipijensa(asa) će dosta zavisiti od faktora kao što su poseban način administracije, efekat ekscipijenasa na rastvorljivost, stabilnost, i profil oslobađanja, i prirodu doznog oblika. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se uopšteno nazvati aktivni sastojak(ci) u formulaciji ili farmaceutskoj kompoziciji. Farmaceutska kompozicija koja je pogodna za isporuku jedinjenja formule (I) i metode za njeno pripremanje će biti očigledno prosečnim poznavaocima oblasti tehnike. Takve kompozicije i metode za njeno pripremanje se mogu pronaći, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. izd., (Mack Publishing Company, 1995).
[0064] U skladu sa predmetnim pronalaskom, poželjni put administracije je oralni, koji uključuje tabletu, kapsulu, pilulu, prah, formulacije za odloženo ili trenutno oslobađanje, rastvor ili suspenziju. Drugi poželjni put administracije može biti inhalacija. Putevi administracije kao što su intravenski, subkutani, intramuskularni, i slično su takođe u okviru obima predmetniog pronalaska.
[0065] Količina aktivnog(ih) sastojka(aka) i ekscipijensa(asa) prisutnih u formulaciji ili farmaceutskskoj kompoziciji mogu se odrediti standardnim postupcima uzimajući u obzir faktore kao što su IC50jedinjenja, biološki poluživot jedinjenja, starost, veličina, i težina pacijenta, i bolest ili poremećaj povezan sa pacijentom.
[0066] Uopšteno, doza će biti između oko 5mg i 100mg, bid. Poželjno, između 5mg do 50mg, bid. Poželjnije, između 5mg do 25mg, bid pacijenta koji se tretira. Višestruke doze se mogu primeniti. Prosečnom poznavaocu oblasti će biti jasno da se doza prilagođava u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u terapeutskim oblastima. To znači, da se maksimalana doza koja se toleriše može lako ustanoviti, i efektivna količina koja obezbeđuje vidljivu terapijsku korist pacijentu može se takođe odrediti. Prema tome, iako su određene doze i režimi administracije ovde predstavljeni, međutim, oni ni na koji način ne ograničavaju dozu i režim administracije koji može biti obezbeđen pacijentu u praktikovanju predmetnog pronalaska.
[0067] U poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti ili poremećaja osetljivih na inhibiciju PI3Kδ, gde je bolest ili poremećaj odabran od psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoidnog artritisa, alergijske astme, teške astme, astme rezistentne na steroide, COPD, sistemskog eritemskog lupusa, sindroma primarne imunodeficijencije ili kancera.
[0068] Ukoliko se želi, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti primenjena u kombinaciji sa jednim ili više β2-agonista, kortikosteroida, antagonista leukotriena, antiholinergika, antialergika, antagonista muskarinskih receptora, Treg modulatora, modulatora kontrolne tačke ili antikancer lekova.
[0069] U specifikaciji, β2-agonist se odnosi na, ali nije ograničeno na, albuterol, salbutamol, terbutalin, fenoterol, salmeterol, ili formoterol. Kortikosteroid se odnosi na, ali nije ograničeno na, flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budesonid, fluticazon, mometazon, ciklesonid ili deksametazon. Antagonist leukotriena se odnosi na, ali nije ograničeno na, montelukast, zafirlukast ili pranlukast. Antiholinergik se odnosi na, ali nije ograničeno na, tiotropijum bromid, ipratropijum bromid ili or oksitropijum bromid. Antialergik se odnosi na, ali nije ograničeno na, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, feniramin, doksilamin, dezloratadin ili meklizin. Antagonisti muskarinskih receptora se odnose na, ali nije ograničeno na, tolterodin, oksibutinin ili atropin. Antikancer se odnosi na, ali nije ograničeno na, citotoksični agens (npr., bendamustin), anti-tumorski antibiotik (npr., bleomicin), inhibitor mikrotubule (npr., topotecan), antimetabolit (npr., metotreksat), sredstvo za povezivanje DNK (npr., cisplatin), biološki agent (npr., imatinib), bisfosfonat (npr., klodronat) ili PI3K inhibitor (npr., idelalisib).
[0070] Sledeće, uopštene sheme i eksperimentalni postupci za pripremanje jedinjenja formule (I) i njegovih intermedijera će biti obezbeđene. U svrhu određivanja strukture finalnog proizvoda i intermedijera, pronalazači su se oslonili na<1>H NMR, koji se odnosi na spektar protonske magnetne rezonance i metodu masenog spektra kao što je ESI, i razne druge podatke kao što su optička rotacija. U predmetnoj prijavi, hemijski pomak u<1>H NMR je izražen u ppm (na δ skali) u odnosu na tetrametilsilan kao interni standard, dok je konstanta kuplovanja (J) i multiplicitet pika su označeni kao singlet (s); dublet (d); dublet dubleta (dd); triplet (t); multiplet (m); široki (br - broad), široki singlet (bs- broad singlet), triplet dubleta (td) i kvintet (quin). ACD Labs 12.0 (Verzija 12.5) je korišćen za generisanje nomenklature jedinjenja i intermedijera kao što je ovde opisano. Jedinjenje formula (I) je predstavljeno Jedinjenjem 1 kao što je prikazano u eksperimentalnim detaljima ispod.
Eksperimentalni detalji
[0071] Jedinjenje 1 se može proizvesti raznim metodama poznatim prosečnim poznavaocima oblasti. Treba razumeti da predmetni pronalazak nije ograničen ovim primerima.
[0072] Na primer, jedinjenje 1 (gde R<1>predstavlja H ili metil, R<2>, R<3>i R<4>predstavljaju H ili alkil) se može proizvesti amidacijom estar-jedinjenja 1a sa amin-jedinjenjem 1b kao što je prikazano u Shemi 1.
[0073] Ova reakcija se može izvesti metodom opisanom u Syn. Comm., 1982, 12; Org. Syn., 1979, 59, 49 ili metodom koja je ekvivalentna toj. U određenim tehničkim rešenjima, reakcija se može izvesti u prisustvu aluminijuma alkila kao što su trimetil aluminijum ili triizobutil aluminijum u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili toluen. Reakcija se može izvesti na temperaturi između 30 °C i 150 °C, i poželjno između 80 °C i 120 °C. Konkretnije, reakcija je izvedena kao što sledi.
[0074] [Primer 1] Rastvoru estar-jedinjenja 1a (1 ekviv.) i amin-jedinjenja 1b (2 ekviv.) u tetrahidrofuranu (10 do 100 mL), trimetil aluminijum u toluenu (2M, 3 ekviv.) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon završetka dodavanja reakcija je energično refluksovana na oko 100 °C tokom oko 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pažljivo gašena dodavanjem metanola kap po kap, a zatim dodavanjem dihlorometana. Voda je dodata i mešano je tokom oko 60 minuta. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan primenom dihlormetana (100 do 300 mL triput) a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografijom u koloni (Combiflash) primenom metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta. Na primer, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Jedinjenje Br. 3) je pripremljeno primenom etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata (120 mg) i 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonana (122 mg).
[0075]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.16-4.40 (m, 8H), 4.02 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.86 (d, J=4.27 Hz, 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 438.97 [M+H]
Na sličan način, jedinjenja navedena u Tabeli 1 su pripremljena primenom 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata i aminskog jedinjenja 1b, koje je komercijalno dostupno (Tabela 1) ili sintetisano kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
[0076] Alternativno, estar-jedinjenje 1a može biti konvertovan u odgovarajuću kiselinujedinjenje hidrolizom primenom baze kao što je litijum hidroksid u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, voda ili njihova kombinacija. Tako formirano kiselina-jedinjenje može se konvertovati u jedinjenje 1 primenom postupka poznatog prosečnom poznavaocu u oblasti, na primer (3-hidroksiazitidin-1-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.4) je pripremljeno na sledeći način.
[0077] [Primer 2] Rastvoru kiselina-jedinjenje (200 mg, 0.61 mmol) u dihlormetanu (15 mL) je dodata katalitička količina dimetilformamida i oksalil hlorida (0.2 mL) na 0 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 sata. Reakcina smeša je koncentrovana pod vakuumom do suva i ostatak je stavljen u dihlormetan (10 mL), u njega je dodat trietilamin (0.3 mL) i 3-hidroksi azetidin (200 mg, 1.82 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Voda je dodata u reakcionu smešu i ekstrahovana sa dihlormetanom (100 mL triput). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni primenom metanola i dihlormetana (10 do 15% metanola) kao eluenta da se dobije 75 mg željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
[0078]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.40-14.27 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.79 (d, J=6.27 Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.27 Hz, 1H), 4.09-4.48 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 384.89. [M+H]
Slično [(3S)-3-Hidroksipirolidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon (Jedinjenje Br.62), (15mg) je pripremljen kao bela čvrsta supstanca.
[0079]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.41-13.66 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.88-5.08 (m, 1H), 4.09-4.53 (m, 6H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (d, J=4.52 Hz, 4H), 3.47-3.66 (m, 2H), 1.77-2.06 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 399.18.
[M+H]
Jedinjenje 1 (gde R<4>predstavlja metil)) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja 1 (gde R<4>predstavlja H) sa alkil halidom kao što je metil jodid u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid. Konkretnije, reakcija je izvedena kao što sledi.
[0080] [Primer 3] Rastvoru [6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanona (50mg, 0.1 mmol) u dimetilformamidu (3 mL) je dodat kalijum karbonat (41 mg, 0.27 mmol) a zatim metil jodid (19 mg, 0.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U ovu reakciju je dodat zasićen natrijum bikarbonat i ekstrahovano je sa dihlormetanom (150 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni pomoću fleš hromatografije primenom metanola i dihlormetana (5% metanola) kao eluenta da se dobije 25 mg [6-fluoro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanona (Jedinjenje Br.108).
[0081]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.26 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 3.92 (br. s., 4H), 3.79 (br. s., 10H), 3.63 (br. s., 4H), 1.88 (br. s., 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 470.30. [M+H]
Na sličan način [3-(ciklopropilmetil)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 83) je pripremljeno primenom [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (200 mg, 0.39 mmol), dimtilformamida (10 mL), kalijum karbonata (134 mg, 0.97mmol) i ciklopropil metil bromida (68 mg, 0.50 mmol).
[0082]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.06 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.14 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.33 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 12H), 3.57 (br. s., 6H), 3.19 (t, J=12.00 Hz, 1H), 2.94 (t, J=12.25 Hz, 1H),2.5(br.m,4H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.84-0.92 (m, 2H), 0.47 (d, J=6.82 Hz, 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 567.08.
[M+H]
Slično, pripremljena su sledeća jedinjenja.
[0083] [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 107).
[0084]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, J=4.29 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.71-3.90 (m, 14H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 1H), 2.48-2.54(s,3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.15-1.39 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). Maseni spektar (ESI): m/z 500.34. [M+H]
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br.104).
[0085]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.23 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 11H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H),2.45-2.5(m,7H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 509.26. [M+H]
{4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 110).
[0086]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=0.76 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.42-4.62 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 7H), 3.74-3.82 (m, 7H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.69-2.01 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.53, 6.32 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI): m/z 523.39. [M+H]
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 114).
[0087]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.24 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.75-3.83 (m, 10H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=10.54 Hz, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H), 1.74-1.94 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.26, 6.27 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI): m/z 537.44. [M+H]
Jedinjenje 1 (gde R<1>predstavlja metil, R<2>, R<3>i R<4>predstavlja H i Y predstavlja N, CH, CF ili CCI) mogu se takođe pripremiti prateći Shemu 2.
[0088] Jedinjenje 2b može se pripremiti preko reakcije amidacije opisanoj u Shemi 1, iznad. Jedinjenje 1 se može sintetizovati reagovanjem jedinjenje 2b sa monohidratom ptoluensulfonske kiseline (kamfororsulfosnka kiselina ili katalitička količina hlorovodonične kiseline se može koristiti) u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, etanol, toluen na temperaturi u opsegu od 50 do 200 °C, poželjno 70 do 150 °C. Konkretnije, reakcija je izvedena kao što sledi.
[0089] [Primer 4] U rastvor jedinjenja 2b (1 ekviv.) u etanolu, dodata je ptoluensulfonska kiselina monohidrat (1 ekviv.) i refluksovano tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, prelivena preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlormetanom (250 do 500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je zatim triturisan sa heksanom.
[0090] Na sličan način, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br. 1) je pripremljen primenom etil 2-(1metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata i 2-(piridin-3-il)etanamina, praćeno reakcijom sa monohidratom ptoluensulfonske kiseline.
[0091]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.61 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37-8.53 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.64 Hz, 4H), 3.55 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.15 Hz, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 431.10.[M+H]
Slična jedinjenja navedena u Tabeli 1 su pripremljena primenom amin-jedinjenja 1b prema postupku opisanom u Primeru 4.
[0092] Jedinjenje 2b (gde R<5>predstavlja alkil kao što je metil ili etil) mogu takođe biti pripremljena tretiranjem jedinjenja 2b (gde R<5>je H) sa alkil halidom u odgovarajućem rastvaraču kao što je dimetilformamid. Konkretno, jedinjenja su pripremljena na sledeći način.
[0093] [Primer 5] U rastvor jedinjenja 2b (1 ekviv., gde R<5>je H) u dimetilformamidu dodat je natrijum hidrid (1.5 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Alkil halid (1.2 ekviv., R<5>I) je dodat u reakcionu smešu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sati. Voda je dodata, ekstrahovano je sa dihlormetanom, isprano sa vodom, osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovano pod vakuumom da se dobije jedinjenje 2b (gde R<5>je alkil), koje je prečišćeno hromatografijom u koloni .
[0094] Na sličan način, N-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br. 59) je pripremljen primenom etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata i 2-(morfolin-4-il)etanamina, praćeno tretiranjem sa etil jodidom, i monohidratom p-toluensulfonske kiseline.
[0095]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.75 (t, J=4.02 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 470.20. [M+H].
[0096] Slično sledeća jedinjenja su pripremljena.
[0097] N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.60),
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.75 (t, J=4.02 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 456.10 [M+H].
[0098] N-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.69),
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.11 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.77-3.99 (m, 8H), 3.72 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 6H), 1.82-2.08 (m, 2H), 1.29 (d, J=1.26 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). Maseni spektar (ESI): m/z 484.30 [M+H].
[0099] Jedinjenje 1 (gde Y je CF) može se pripremiti prema sledećoj Shemi 2. Konkretnije, reakcija je izvedena na sledeći način.
[0100] [Primer 6] U rastvor jedinjenja 2a (1 ekviv.) i amin-jedinjenja 1b (4 ekviv.) u tetrahidrofuranu (10 do 50 mL) je dodat trimetil aluminijum (4 ekviv.) na 0 °C, mešan na sobnoj temperaturi a zatim refluksovan tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, i podeljena između zasićenog natrijum bikarbonata i dihlormetana (100 do 300 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobije jedinjenje 2b. U rastvor jedinjenja 2b (1 ekviv.) u etanolu (10 do 100 mL) je dodata para-toluen sulfonska kiselina (1 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta na 140 °C pod mikrotalasnim uslovom. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog natrijum bikarbonata i dihlormetana (200 do 500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola; u nekim slučajevima korišćen je 1% amonijak) kao eluenta.
[0101] Na sličan način, (9aR)-8-{[6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-on (Jedinjenje Br. 80) je pripremljen primenom metil 6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (120 mg) i (9aR)-heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-ona (95.21 mg).
[0102] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 5.22-5.42 (m, 1H), 4.50 (d, J=13.05 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 2H), 3.92 (s., 3H), 3.92(m,1H), 3.81 (d, J=8.53 Hz, 8H), 3.65 (d, J=8.78 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 484.99.[M+H]
Slično jedinjenja navedena u Tabeli 1 su pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 6.
[0103] Jedinjenje 1 (gde Y predstavlja CH, CF ili N) može se takođe proizvesti reagovanjem jedinjenja 3a sa boronatnim estrom 3b kao što je prikazano na Shemi 3.
[0104] Reakcija Suzuki kuplovanja se može izvesti prema postupku poznatom prosečnom poznavaocu u oblasti. Posebno, reakcija se može izvesti u prisustvu paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat, u rastvaraču kao što je dihloroetan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, toluen, n-propanol, dioksan, acetonitril, voda ili kombinacija istih. Reakcija se može izvesti na temperaturi između 80 i 150 °C, i poželjno između 100 i 150 °C. Konkretnije, reakcija je izvedena na sledeći način.
[0105][ Primer 7] U rastvor jedinjenja 3a (1 ekviv.) u 1,2-dihloroetana (10 do 50 mL mL), su dodati jedinjenje 3b (1.4 ekviv.; komercijalno dostupno, Tabela 2), cezijum karbonat (2.5 ekviv.). I reakciona smeša je pročišćena primenom argona tokom 15 minuta a zatim je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.1 ekviv.) dodat. Nakon 15 minuta argon je uklonjen i reakcija je ostavljena uz refluks na 110 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature; voda je dodata (40 to 250 mL) i ekstrahovana primenom dihlormetana (100 do 500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu do čistog etil acetatnog sistema. Najčistije frakcije su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom da se dobiju željena jedinjenja. Alternativno, reakcija je izvedena korišćenjem jedinjenja 3a (1 ekviv.), n-propanola i vode (9:1, 20 mL), jedinjenja 3b (1.3 ekviv.), natrijum bikarbonata (3 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.1 ekviv.) na 140 °C pod mikrotalasni uslovom tokom 1 do 4 sata. Natrijum karbonat u acetonitrilu i voda se takođe mogu koristiti.
[0106] Na sličan način, N,N-dimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamid (Jedinjenje Br.48) je pripremljen reagovanjem 2-hloro-N,N-dimetil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksamida (80mg) i 1-metil 4-pirazol boronska kiselina pinakol estra (85 mg).
[0107]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.39-13.59 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.27 Hz, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). Maseni spektar (ESI): m/z 357.14 [M+H]
Slično jedinjenja navedena u Tabeli 2 su pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 7.
[0108] Jedinjenje 1 (gde Y predstavlja CF ili CCI) može se proizvesti reagovanjem jedinjenja 4a sa boratnim estrom 3b kao što je prikazano na Shemi 4.
[0109] Suzuki kuplovanje se može izvesti prema postupku opisanom u Shemi 3 iznad. Jedinjenje 4b se može konvertovati u jedinjenje 1 u skladu sa postupkom sinteze poznatom prosečnom poznavaocu oblasti, na primer proces opisan u Shemi 2, iznad. Konkretnije, reakcije su izvedene na sledeći način.
[0110] [Primer 8] U rastvor jedinjenja 4a (1 ekviv.) u n-propanolu i vodi (9:1, 20 mL), dodat je boratni estar 3b (1.4 ekviv.) i natrijum bikarbonat (3 ekviv.) i reakciona smeša je pročišćena argonom tokom 10 minuta. tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.1 ekviv.) je dodat i smeša je zagrejana tokom 1 sata pod mikrotalasnim uslovom na 140 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita; filtrat je uparen pod vakuumom do suva.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom primenom metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobije jedinjenje 4b. U rastvor jedinjenja 4b (1 ekviv.) u etanolu (10 do 100 mL) je dodata para-toluen sulfonska kiselina (1 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta na 140 °pod mikrotalasnim uslovom. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog natrijum bikarbonata i dihlormetana (100 do 500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom primenom metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta.
[0111] Na sličan način 6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje Br. 93) je pripremljen primenom [6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (95mg)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.42 (s, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 3.66-3.86 (m, 11H), 3.57 (t, J=4.39 Hz, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.47 (d, J=4.77 Hz, 5H), 2.19 (d, J=0.75 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (br. s., 2H), 1.30-1.54 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 527.15 (M+1). [M+H]
Slična jedinjenja navedena u Tabeli 2 su pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 8.
[0112] Jedinjenje 1 može se takođe proizvesti kuplovanjem kiseline-jedinjenja 5a sa amin-jedinjenjem 1b kao što je prikazano u Shemi 5.
[0113] Ova reakcija kuplovanja se može izvesti u rastvaraču kao što je dimetilformamid, u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je (benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat) i baze kao što je N,N-diizopropiletilamin. Konkretnije, reakcija je izvedena na sledeći način:
[Primer 9] U rastvor jedinjenja 5a (1 ekviv.; Referentni Primer 4) u dimetilformaidu (10 mL) dodato je amin-jedinjenje 1b (1.5 ekviv.) i N,N-diizopropiletilamin (1.5 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. (Benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat) (1.5 ekviv.) je dodat reakcionoj smeši, mešanoj na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Voda je dodata tome i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom. Sirova smeša je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem proizvoda sa 5-15% metanola u dihlormetanu.
[0114] Na sličan način, sledeća jedinjenja su pripremljena primenom odgovarajućeg kiselina-jedinjenja i amin-jedinjenja.
[0115] {3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]azetidin-1-il}[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Jedinjenje Br. 119).
[0116]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J=3.79 Hz, 4H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.68-2.83 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.32 Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.32 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI): m/z 418.03 [M+H]
[0117] N-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.121).
[0118]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.40-13.58 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.07-4.48 (m, 4H), 3.89 (s, 5H), 3.76 (d, J=4.02 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.92 (s, 5H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.57-1.90 (m, 6H), 1.35-1.52 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 510.05 [M+H].
[0119] 4-(1-{[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.128).
[0120]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.20-13.47 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 465.91 [M+H].
[0121] 1-Metil-4-(1-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.129).
[0122]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.33-13.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.94 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J=5.02 Hz, 4H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.03 (d, J=4.27 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 479.98 [M+H].
[0123] 1-Metil-4-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Jedinjenje Br.130).
[0124]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.58-13.67 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.16-4.38 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 480.98 [M+H].
[0125] N-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje Br.131).
[0126]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.13-13.31 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.92-5.14 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.91 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, J=5.02 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 6H). Maseni spektar (ESI): m/z 480.97 [M+H].
[0127] Alternativno, sredstvo za kuplovanje kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid i hidroksibenzotriazol mogu biti korišćeni. Na primer, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje No.58) je pripremljen na sledeći način.
[0128] [Primer 10] U rastvor jedinjenja 5a (150mg,455.4mmol; Referentni Primer 4) u dimetilformamidu (3 mL), trietilamin(0.13 mL,910.8mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminipropil)karbodiimid (173mg,910.8mmmol), hidroksibenzotriazol (123mg,910.8mmol) i morfolin piperidin (116mg,683.2mmol; AK Scientific)) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu i ekstrahovana je sa dihlormetanom (150 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanom vodom (10 mL),osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem proizvoda sa 5-10% metanola u dihlormetanu da se dobije [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (152 mg).
[0129] Jedinjenje 1 (gde R<1>je metil, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik) se takođe može proizvesti sledeći reakcionu Shemu 6 kao što je prikazano ispod.
[0130] Prateći Shemu 6, jedinjenja predmetnog pronalaska, posebno kada Y predstavlja N, mogu se pripremiti. Na primer, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Jedinjenje No.58) je pripremljeno kao što sledi:
Korak a: Sinteza 6a (gde, -NR<5>R<6>je morfolin piperidinil).
[0131] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (1g, 3.09 mmol) i karbamata (2.2g, 9.28 mmol; Referentni Primer 23) u tetrahidrofuranu (70 mL) dodat je litijum diizopropilamid (2 M) u tetrahidrofuranu (4.6 mL, 9.28mmol) kap po kap na -78 °C i zatim se meša na istoj temperaturi tokom 30 minuta i dozvoli da se reakciona smeša odigra na sobnoj temperaturi tokom perioda od 90 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasićen rastvor amonijum hlorida (100 mL), i ekstrahovana primenom etil acetata (150 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom do suva. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom primenom 2-5% metanola u dihlormetanu kao gradijentnom sistemu da se dobije jedinjenje 6a (1.07 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0132]<1>H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 5.67-5.84 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H).
Korak b: Sinteza 6b
[0133] U rastvor jedinjenja 6a (400 mg, 0.7692 mmol) u etanolu (15 mL) je dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (146 mg, 0.7692 mmol) i refluksovano je tokom 2 sata na 100 °C. Provereno je hromatografijom na tankom sloju i pokazalo se da početni materijal još uvek nije reagovao pa je ponovo dodat monohidrat p-toluensulfonske kiseline (43 mg ,0.230 mmol) i refluksovano je tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL) i ekstrahovana sa dihlormetanom (150 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je trituisan u heksanu i filtriran preko Buhnerovog levka, osušen pod vakuumom da se dobije jedinjenje 6b (290 mg).
[0134]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.57-14.14 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 1.24-1.51 (m, 2H).
[0135] Korak c: Sinteza [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
[0136] U rastvor jedinjenja 6b (200 mg, 0.4587mmol) u acetonitrilu (4 mL) dodati su jedinjenje 3b (1-metil 4-pirazol boronska kiselina pinakol estar; 143.11g ,0.688mmol), vodeni rastvor natrijum karbonata (121.55 mg, 1.146mmol) u vodi i (2 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (18.714mg, .022 mmol) i reakciona smeša je pročišćena korišćenjem argona tokom 15 minuta. Nakon 15 minuta argon je uklonjen i reakcija je ostavljena da refluksuje na 140 °C tokom 8-10 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, voda je dodata (80 mL) i ekstrahovana je primenom 10% metanol-dihlormetana (100 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakt je osučen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen primenom fleš hromatografije i eluiranjem proizvoda u 8-20% metanolu u dihlormetanu da se dobije [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (183mg).
Sinteza estar-jedinjenja 1a i 5a
[0137]
[Referentni Primer 1] Sinteza etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata
[0138]
Korak a: Sinteza 2,6-dihloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina.
[0139]
[0140] U rastvor 2,6-dihloro-9H-purina (50 g, 264.55mmol) u etil acetatu (500 mL), su dodati p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1.36g, 7.92mmol) zatim 3,4 dihidro-2H-piran (55.36g, 661.37mmol) pomoću levka za ukapavanje i zagrevano je na 70 do 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i amonijak (15 mL) je dodat, mešano je tokom 15 minuta. Voda (400 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (300 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom do suva. Ostatak je trituisan u heksanu (500 mL), filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 70g 2,6-dihloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina.
[0141]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.96 (s, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H).
Korak b: Sinteza 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina.
[0142]
[0143] U rastvor 2,6-dihloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (17g, 62.24mmol) u metanolu (300 mL), dodat je morfolin (11.92g, 136.92 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom; voda (300 mL) je dodata i ekstrahovano je sa dihlormetanom (500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom do suva da se dobije 20g 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina.
[0144]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.42 (s, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H) .
Korak c: Sinteza etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0145]
[0146] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (10g, 30.88mmol) u suvom tetrahidrofuranu (200 mL) dodat je N,N,N,N tetra metiletilenediamin (5.383 g ,46.32mmol) na sobnoj temperaturi i ohlađeno je do -78 °C.
U reakcionu smešu, n-butil litijum (1.6M, 29mL, 46.32mmol) je dodat u kapima i ostavljeno je da se zagreje na -50 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do -78°C i mešana je tokom 5 minuta. U balonu sa okruglim dnom, etil hloroformat (14.7mL, 154.43mmol) je uzet u suvom tetrafidrofuranu (100 mL) i ohlađen do -78 °C. Reakciona smeša je direktno sipana u rastvor etil hloroformata pomoću levka za tečnost i mešano je tokom 2 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasićen rastvor amonijum hlorida (400 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom do suva, koji su prečišćeni hromatografijom u koloni na silika gelu (100-200 mesh) primenom etil acetata i heksana (15-30%) kao gradijentnog sistema. Najčistije frakcije su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom da se dobije 7.5g etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0147]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.02-6.14 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.42-1.70 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.21-1.30 (m, 2H).
Korak d: Sinteza etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0148]
[0149] U rastvor etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata (14g, 35.36mmol) u 1,2-dihloroetanu (210 mL) dodati su 1-metil 4-pirazol boronska kiselina pinakol estar (9.595g, 45.97mmol), cezijum karbonat (28.751g, 88.41mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (4.086g, 3.53mmol) i reakciona smeša je pročišćena primenom argona tokom 15 minuta. Nakon 15 minuta argon je uklonjen i reakcija je ostavljena da refluksuje na 110 °C tokom 4 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature; voda (400 mL) je dodata i ekstrahovano je sa dihlormetanom (500 mL dvaput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom u koloni korišćenjem etil acetata i heksana (50% etil acetat-heksan do čistog etil acetatnog sistema) kao gradijentnog sistema. Najčistije frakcije su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom da se dobije 13.5g etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0150]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H), 4.40 (dd, J=1.25, 7.03 Hz, 3H), 4.16-4.35 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 3H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H).
Korak e: Sinteza etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0151] U rastvor etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata (10 g, 22.67 mmol) u etanolu (200 mL) dodata je p-toluen sulfonska kiselina monohidrat (4.31 g, 22.67 mmol) i refluksovano je tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlormetanom (500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću trituisanje sa heksanom (200 mL) da se dobije 5.1g čistog etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0152]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.67-14.03 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
[0153] Etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilat je takođe pripremljen kao što sledi.
Korak a: Sinteza 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karbaldehida
[0155] U smešu diizopropilamina (18.76 g, 185 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodat je n-butil litijum (1.6M u heksanu, 110 mL, 185 mmol) na -78 °C i mešano je tokom 30 minuta na 0 °C. U ovaj sveže pripremljen litijum diizopropilamid je dodat rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (20 g, 61.9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) kap po kap na -78 °C, i mešano je tokom 30 minuta. Dimetilformamid (13.5 g, 185 mmol) je dodat na -78 °C, mešano je na istoj temperaturi tokom 2 sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida (250 mL) je dodat u reakcionu smešu, ekstrahovana je sa etil acetatom (500 mL triput). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 19 g jedinjenja iz naslova.
[0156]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.93 (s, 1H), 5.57-5.63 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.03 Hz, 2H), 3.67-3.75 (m, 8H), 1.57 (d, J=5.02 Hz, 4H), 0.81-0.96 (m, 2H).
Korak b: Sinteza 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline.
[0157]
[0158] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karbaldehida (8 g, 22.7 mmol) u etanolu (30 mL) dodati su srebro nitrat (4.86 g, 28.65 mmol) i rastvor natrijum hidroksida (1.5N, 70 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celitnog sloja, filtrat je koncentrovan a ostatak je stavljen u vodu i zalužen dodavanjem natrijum hidroksida (1N), zatim ekstrahovan sa dihlormetanom (200 mL dvaput), vodeni sloj je zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, zapremina je redukovana na pola uparavanjem pod vakuumom da se formira talog koji je filtriran i osušen da se dobije 7g 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline.
[0159]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.71-14.31 (m, 1H), 4.40-4.74 (m, 1H), 3.67-4.00 (m, 4H), 3.34 (br. s., 4H).
Korak c: Sinteza etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0160]
[0161] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline (4 g, 14.1 mmol) u etanolu (200 mL) dodat je tionil hlorid (20 mL) na 0 °C i reakciona smeša je refluksovana tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je stavljen u vodu, ekstrahovan sa dihlormetanom (300 mL dvaput). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni primenom metanola i dihlormetana (5% metanol) kao eluenta da se dobije 3g etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0162] Etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilat je takođe pripremljen na sledeći način. U rastvor etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata (10 g, 25.44 mmol) u etanolu (200 mL), dodata je para-toluen sulfonska kiselina monohidrat (4.84 g, 25.44 mmol) i refluksovano je tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlormetanom (500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, trituisan sa heksanom da se dobije 7.4g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0163]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.37-15.08 (m, 1H), 4.32-4.43 (q, J=7.07 Hz, 2H), 3.99-4.31 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
Korak d: Sinteza etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata.
[0164] U rastvor etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata (3g, 9.6 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) su dodati 1-metil 4-pirazol boronska kiselina pinakol estar (2.82 g,13.5 mmol), cezijum karbonat (7.8 g, 24 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.1 g, 0.96 mmol), reakciona smeša je pročišćena primenom argona tokom 15 minuta. Argon je uklonjen i reakcija je ostavljena da refluksuje na 110 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature; voda (100 mL) je dodata i zatim je ekstrahovana sa dihlormetanom (300 mL dvaput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov materijal, koji je prečišćen hromatografijom u koloni primenom metanola i dihlormetana (5% metanol) kao gradijentnog sistema da se dobije 1.8g jedinjenje iz naslova.
[0165]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm:13.67-14.03 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
[Referentni Primer 2] Sinteza etil 6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata.
[0166]
[0167] U rastvor etil 6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (700 mg, 1.52 mmol) u etanolu (10 mL) dodata je p-toluen sulfonska kiselina (290mg, 1.52 mmol) i reakciona smeša je refluksovana tokom 2 sata na 100 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature; zasićen natrijum bikarbonat (50 mL) je dodat i ekstrahovano je sa dihlormetanom (250 mL dvaput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, heksani (50 mL) su dodati i mešano je tokom 5 minuta, filtrirano, osušeno pod vakuumom da se dobije 500 mg jedinjenja iz naslova.
[Referentni Primer 3] Sinteza etil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0168]
[0169] U rastvor etil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (450 mg, 1.025mmol) u etanolu (5 mL) dodata je p-toluen sulfonska kiselina (194 mg, 1.025 mmol) i reakciona smeša je refluksovana tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zasićen natrijum bikarbonat (50 mL) je dodat, ekstrahovana je sa dihlormetanom (250 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirova supstanca koja je trituisana korišćenjem heksana (50 mL) i filtrirana, osušena pod vakuumom da se dobije 210 mg naslovnog jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
[0170]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.68 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 4H), 3.76-3.92 (m, 8H), 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H).
[Referentni Primer 4] Sinteza 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline
[0171]
[0172] U rastvor etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-karboksilata. (5 g, 11.32 mmol ; Referentni Primer 1) u tetrahidrofuranu i vodi (8:2, 60 mL) dodat je litijum hidroksid (1.42 g, 33.97 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je uparena do suva, dodata je voda (15 mL), isprano je sa etil acetatom (100 mL dvaput). Vodeni sloj je zakiseljen primenom koncentrovane hlorovodonične kiseline (pH2). Formirani talog je filtriran a ostatak je ispran sa heksanom i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (2.5 g).
[0173]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.42-13.44 (m, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 4.17-4.40 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br. s., 4H). Maseni spektar (ESI): m/z 330.7.
Sinteza estar-jedinjenja 2a
[0174]
Opšta metoda sinteze estar-jedinjenja 2a.
[0175] U rastvor etil 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (1 ekviv.) u 1,2-dihloroetanu (10 mL), dodati su boronatni estar 3b (1.25 ekviv.) i cezijum karbonat (2.5 ekviv.) i reakciona smeša je pročišćena argonom tokom 10 minuta, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.075 ekviv.) je dodat i smeša je zagrevana tokom 1 sata pod mikrotalasnim uslovom pri 140 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj; filtrat je uparen pod vakuumom do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom primenom metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao sistema za eluiranje da se dobije estar-jedinjenje 2a.
[Referentni Primer 5] Sinteza etil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0176]
[0177] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (1 g, 2.53mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) dodati su boronatni estar (791 mg, 3.8 mmol, combiblocks) i kalijum fosfat (1.34 g, 6.34mmol, acros) i reakciona smeša je pročišćen sa argonom tokom 30 minuta, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (293 mg, 0.25 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 1 sata pod mikrotalasnim uslovom na 140°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj, uparena pod vakuumom do suva. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (300 mL) i ispran sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom u koloni korišćenjem metanola i dihlormetana (5% metanol) kao eluenta da se dobije 1.2 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0178]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 4.40 (dd, J=2.53, 7.07 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 7H), 3.77-3.84 (m, 4H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3H).
[Referentni Primer 6] Sinteza etil 5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0180] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (1g, 2.53mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 mL) dodati su 1,3-dimetil 4-pirazol boronska kiselina pinakol estar (729mg, 3.28mmol), cezijum karbonat (2.053g, 6.31 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (292 mg, 0.25mmol) i reakciona smeša je pročišćena korišćenjem argona tokom 15 minuta. Nakon 15 minuta argon je uklonjen i reakcija je ostavljena da refluksuje na 110 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, voda (400 mL) je dodata i ekstrahovana je sa dihlormetanom (500 mL dvaput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja hromatografijom u koloni korišćenjem 50% etil acetat-heksana do čistog etil acetatnog sistema dao 1.4g jedinjenja iz naslova.
Sinteza amid-jedinjenja 3a
[0181]
[0182] Opšta metoda sinteze amid-jedinjenja 3a.
Korak a: Sinteza amid-jedinjenja formule:
[0183]
[0184] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (1 ekviv.) i amin-jedinjenja 1b (3 ekviv.) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je trimetil aluminijum (4 ekviv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je refluksovana tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zasićen rastvor amonijum hlorida (50 to 200 mL) je dodat, podeljeno je sa dihlormetanom (300 to 800 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 10% metanola) kao eluenta da se dobiju željena jedinjenja.
Korak b: Sinteza amid-jedinjenja formule:
[0185]
[0186] U rastvor jedinjenja (1 ekviv., Korak a) u etanolu (10 mL) dodata je p-toluen sulfonska kiselina (1 ekviv.) i reakciona smeša je refluksovana tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i podeljena između zasićenog natrijum bikarbonata (50 do 200 mL) i dihlormetana (300 to 800 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobiju željena jedinjenja.
Korak c: Sinteza amid-jedinjenja formule:
[0187]
[0188] U rastvor amid-jedinjenja(1 ekviv., Korak b) u dimetilformamidu (12 mL) dodat je kalijum karbonat (2.5 ekviv.) zatim metil jodid (1.5 ekviv.) na 0 °C i ostavljeno je da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (20 do 100 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (100 do 400 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobije željeno jedinjenje.
Korak d: Sinteza amid-jedinjenja formule:
[0189]
[0190] U rastvor jedinjenja (1 ekviv., Korak c) u acetonitrilu (110 mL) je dodat akuflor (2.3 ekviv.) na 0 °C i ostavljen je da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Zasićen amonijum hlorid (50 do 200 mL) je dodat i ekstrahovano je sa dihlormetanom (200 do 500 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobije željeno jedinjenje.
[0191] Jedinjenje 3a se takođe može pripremiti kuplovanjem 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karbonil hlorida (intermedijer nije izolovan) sa amin-jedinjenjem 1b kao što je prikazano ispod:
[0192] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline (1 ekviv.) dodati su tionilhlorid (2.5 mL) i katalitička količina dimetilformamida, zagrejano je do 60- 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom da se dobije ostatak. U ostatak je dodat dihlormetan (20 mL) u koji su dodati amin-jedinjenje 1b prikazano iznad (2 ekviv.) i trietilamin (6 ekviv.) na 0 °C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (300 do 900 mL) i isprana sa vodom (100 do 300 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, praćeno prečišćavanjem hromatografijom u koloni korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta.
[0193] [Referentni Primer 7] Prateći postupke navedene iznad, [5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (2g) je pripremljen korišćenjem 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilne kiseline (3.4 g, 12 mmol), tionil hlorida (17 mL), dihlormetana (100 mL) 4-morfolinopiperidina (4.08 g, 24 mmol) i trietilamina (6.55 mL, 48.05 mmol).
[Referentni Primer 8] Sinteza [2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](2-oksa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)metanona
[0194]
[0195] U rastvor etil 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilata (240mg, 0.77 mmol) i 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonana (195.96mg, 1.54mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), trimetil aluminijum (2M) u toluenu (0.96mL, 1.93 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Tokom dodavanja unutrašnja temperatura reakcije se povećava. Nakon završetka dodavanja reakcija je energično refluksovana na 110 °C tokom 2-3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i pažljivo gašena dodavanjem kap po kap metanola, zatim dodavanjem dihlormetana (100 mL). Voda (50 mL) je dodata i mešano je tokom 10 minuta, organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan korišćenjem dihlormetana (200 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja hromatografijom u koloni (Combiflash) primenom metanola i dihlormetana (5% metanol) kao gradijentnog sistema dao 170 mg jedinjenja iz naslova.
[0196]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.69-13.94 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.99 (br. s., 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.59-4.5(br. s., 4H), 3.59 (br. s., 2H), 1.86 (d, J=5.52 Hz, 4H).
[0197] Na sličan način, sledeća jedinjenja su pripremljena.
[0198]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.69-14.07 (m, 1H), 4.88 (d, J=13.05 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.55 Hz, 1H), 3.82-4.35 (m,4H), 3.73 (t, J=4.39 Hz, 5H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.74 (d, J=10.54 Hz, 2H), 1.75-1.91 (m, 4H), 1.31-1.50 (m, 2H), 1.04
[0199]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.74-14.06 (m, 1H), 4.89-5.21 (m, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 4.11-4.47 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.80 (t, J=5.02 Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.52 Hz, 4H), 3.25 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.83-2.98 (m, 1H), 1.69 (br. s., 4H).
[0200]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 4.41-4.49 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 3.79-4.05 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H).
[0201]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 4.41-4.49 (m, 1H), 4.40-4.52 (t, 2H), 4.20-4.41 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 3.79-4.05 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 5H), , 3.51-3.60 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H), 1.32 (q, 2H).
[0202]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 4.41-4.47 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.77-4.02 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.28-1.48 (m, 2H).
[0203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 4.41-4.49 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 4.19 (d, J=7.28 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.73 (t, J=4.39 Hz, 4H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3H).
[Referentni Primer 9] Sinteza [5-hloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona
[0204]
[0205] U rastvor [5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (800 mg, 1.7 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodat je metil jodid (289.68 mg, 2.04 mmol, spectrochem) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata; voda (50 mL) je dodata, ekstrahovana je sa dihlormetanom (250 mL triput). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (200 mL triput), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod vakuumom, praćeno prečišćavanjem hromatografijom u koloni korišćenjem dihlormetana i metanola (5% metanola) kao eluenta da se dobije 400 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[Referentni Primer 10] Sinteza [5-hloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metanona
[0206]
Korak a: Sinteza etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0207]
[0208] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (1.4 g, 3.54 mmol) u etanolu (14 mL) dodata je ptoluen sulfonska kiselina (670 mg, 3.54 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta na 140 °C pod mikrotalasnim uslovom. Zasićen natrijum bikarbonat (50 mL) je dodat, ekstrahovano je sa etil acetatom (250 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom da se dobije 980 mg jedinjenja iz naslova.
[0209]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.82-14.11 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.39 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.95 (br. s., 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
Korak b: Sinteza etil 5-hloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat
[0210]
[0211] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (960 mg, 3.1 mmol) u acetonu (16 mL) dodat je metil jodid (886 mg, 6.2 mmol) i kalijum karbonat (855 mg, 6.2 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do suva i prečišćena hromatografijom u koloni (50 % etil acetata u heksanu do čistog etil acetata) da se dobije 820 mg jedinjenja iz naslova.
[0212]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.65 (s, 1H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 7H), 3.76 (d, J=4.55 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H).
Korak c: Sinteza [5-hloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metanona
[0213] U rastvor etil 5-hloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (380 mg, 1.17 mmol) i 4-N,N-dimetil piperidina (300 mg, 2.34 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je trimetil aluminijum (1.2 mL, 2.34 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je refluksovana na 80 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena, metanol (5 mL) je dodat, koncentrovana pod vakuumom do suva, i prečišćena hromatografijom u koloni korišćenjem metanola i dihlormetana (5% metanola) da se dobije 410 mg jedinjenja iz naslova.
[Referentni Primer 11] Sinteza 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline
[0214]
Korak a: Sinteza 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin
[0215]
[0216] U rastvor 2,6-dihloro-9H-purina (20g, 105.82 mmol) u etanolu (200 mL), dodat je morfolin (20.49 g, 232.80mmol) na sobnoj temperaturi i refluksovano je tokom 1 sata na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i dodata je voda (300 mL) i ekstrahovano je sa dihlormetanom (300 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti (900 mL) su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani pod vakuumom do suva da se dobije 23g 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purina.
Korak b: Sinteza 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purina
[0217]
[0218] U rastvor 2-hloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purina (4g, 16.73 mmol) u acetonu (60 mL) dodat je metil jodid (2.14mL, 33.47mmol) na 0 °C i refluksovano je tokom noći.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Ostatak je ispran sa heksanom (100 mL) i osušen pod vakuumom da se dobije 3.9g jedinjenja iz naslova.
[0219]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.17 (s, 1H), 3.85-4.94 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H), 3.60-3.82 (s, 3H).
[0220] Slično, pripremljen je 2-hloro-9-etil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin.
[0221]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.24 (s, 1H), 4.15 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.75-4.15- (m, 4H) 3.64-3.78 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.28 Hz, 3H).
Korak c: Sinteza 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karbaldehida
[0222]
[0223] U smešu 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-ii)-9H-purina (3.3 g, 13.04 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) dodat je tetrametiletilendiamin (4.3mL, 26.08mmol) na sobnoj temperaturi i ohlađena je do -78 °C. Nakon postizanja temperature, n-butil litijum (2.5M, 13mL, 32.60mmol) je dodat u kapima, mešano je tokom 60 minuta, praćeno dodavanjem dimetilformamida (2mL, 26.08 mmol) na -78 °C i mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu dodat je zasićen amonijum hlorid (100 mL), ekstrahovana je sa etil acetatom (300mL triput). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 3.1g naslovnog jedinjenja.
[0224]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.87 (s, 1H), 4.40-4.74 (m, 2H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (br. s., 4H).
[0225] Slično, 2-hloro-9-etil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karbaldehid je pripremljen.
[0226]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.86 (s, 1H), 4.52-4.72 (m, 2H), 4.45 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.82-3.99 (m, 2H), 3.77 (br. s., 4H), 1.31 (t, J=7.15 Hz, 3H).
Korak d: Sinteza 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilne kiseline
[0227] U rastvor 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karbaldehida (3.3g, 11.74 mmol) u etanolu (30 mL) je dodat srebro nitrat (2.5 g, 14.79 mmol) i rastvor natrijum hidroksida (1.5N, 40 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana iznad celitnog sloja, koncentrovana i ostatak je prebačen u vodu i zalužen dodavanjem natrijum hidroksida (1N), ekstrahovano je sa dihlormetanom (60 mL dvaput), vodeni sloj je zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, zapremina je redukovana na pola uparavanjem pod vakuumom da se formira talog koji je filtriran i osušen da se dobije 2 g naslovnog jedinjenja.
[0228]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.70-15.36 (m, 1H), 3.93-4.85 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (br. s., 4H).
[0229] Slično, 2-hloro-9-etil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilna kiselina je pripremljena.
[0230]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.70-15.36 (m, 1H), 4.53-4.71 (m, 2H), 4.40-4.52 (t, 2H), 3.82-4.07 (m, 2H), 3.74 (br. s., 4H), 1.32 (q, 2H).
[0231] Prateći postupak opisan iznad, 2-hloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-karboksilna kiselina je konvertovana u amid-jedinjenje 3a korišćenjem tionil hlorida (17 mL), dimetilformamida (katalitička količinu), amin-jedinjenja 1b (2 ekviv.) i trietilamina (6 ekviv.)
Sinteza Amid-jedinjenja 4a
[0232]
Korak a: Sinteza N-oksida 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0234] U rastvor 1-deazapurina (50 g, 420 mmol) u etil acetatu (450 mL) dodata je mhloroperoksibenzoeva kiselina (55%, 171 g, 546 mmol) u porcijama na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena heksanom (500 mL) i filtrirana. Čvrsta supstanca koja je formirana je osušena pod vakuumom da se dobije 75.86 g naslovnog jedinjenja.
[0235]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.27, 8.28 Hz, 1H).
Korak b: Sinteza 7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0236]
[0237] U mešani fosforil hlorid (350 mL, 3.76 mole) u balonu sa okruglim dnom dodat je N-oksid 3H-imidazo[4,5-b]piridina (47 g, 348 mmol) u porcijama na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 115 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom do suva. Ostatak je sipan preko drobljenog leda i neutralizovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom (1L dvaput), ispran sa vodom (500 mL), slanim rastvorom (500 mL) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 31.5 g naslovnog jedinjenja.
[0238]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.52 (d, J=11.29 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.28 Hz, 1H).
Korak c: Sinteza N-oksida 7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0240] U rastvor 7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (31.3 g, 204 mmol) u etil acetatu (450 mL) dodata je m-hloroperoksibenzoeva kiselina (55%, 89.5 g, 286 mmol) u porcijama na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Reakciona smeša je razblažena sa heksanom (500 mL) i filtrirana. Formirana čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da se dobije 48.3 g naslovnog jedinjenja.
[0241]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=6.78 Hz, 1H).
Korak c: Sinteza 5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0242]
[0243] U mešani fosforil hlorid (240 mL, 262 mmol) u balonu sa okruglim dnom dodat je N-oksid 7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (48 g, 284 mmol) u porcijama na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 115 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom do suva. Ostatak je sipan preko drobljenog leda i neutralizovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom (1L dvaput), ispran sa vodom (500 mL), slanim rastvorom (500 mL) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan pod vakuumom, i prečišćen silika gel hromatografijom u koloni (100-200 mesh) korišćenjem metanola i dihlormetana (5% metanol) kao eluenta da se dobije 22.8 g naslovnog jedinjenja.
[0244]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).
Korak d: Sinteza 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0245]
[0246] U rastvor 5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (17.75 g, 94.4 mmol) u etanolu (180 mL) dodat je morfolin (82.1 g, 944 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140 °C tokom 18 sati u čeličnoj bombi. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu a talog koji se formirao je filtriran i osušen pod vakuumom do 16.2 g naslovnog jedinjenja.
[0247]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.72-13.12 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.88 (d, J=4.52 Hz, 4H), 3.70-3.76 (m, 4H).
Korak e: Sinteza 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0248]
[0249] U rastvor 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4 g, 16.74 mmol) u acetonitrilu i vodi (9:1, 60 mL) dodat je selektfluor (14.8 g, 41.84 mmol), zagrevano je na 150 °C pod mikrotalasima tokom 10 minutia. Reakciona smeša je sipana u zasićen natrijum bikarbonat (30 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL dvaput), isprana sa vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL) i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom, i prečišćena hromatografijom u koloni korišćenjem metanola i dihlormetana (6% metanol) kao eluenta da se dobije 1.15 g naslovnog jedinjenja (kao sirovo jedinjenje).
Korak f: Sinteza 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0250]
[0251] U rastvor jedinjenja (1.13 g, 4.40 mmol, korak e) u etil acetatu (15 mL), dodati su p-toluen sulfonska kiselina (170 mg, 0.88 mmol) i 3,4-dihidro-2H-piran (923 mg, 10.99 mmol) i reakciona smeša je refluksovana tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom (300 mL) isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL), vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni korišćenjem metanola i dihlormetana (1% metanol) kao eluenta da se dobije 650 mg sirove smeše (F:CI:H).
Korak g: Sinteza etil 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0252]
[0253] U rastvor 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (5.4g, 15.81 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) dodat je n-butil litijum (1.6 M, 14.85 mL, 23.76 mmol) na -78 °C i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na istoj temperaturi i dalje mešana tokom 1 sata na -40 °C. Reakciona smeša je sipana u rastvor etil hloroformata (13.68g, 126.72 mmol) u tetrahidrofuranu na -78 °C i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta. Zatim je sipana u zasićen amonijum hlorid (75 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (400 mL triput), isprana vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom u koloni korišćenjem etil acetata i heksana (1:1) kao eluenta da se dobije 1.9 g jedinjenja iz naslova i etil 5-hloro-6-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat(0.91g).
Korak h: Sinteza jedinjenja 4a (gde Y je CF i CCI)
[0254]
[0255] U rastvor jedinjenja 1b (2.5 ekviv.) u tetrahidrofuranu (10 to 70 mL) dodat je aluminijum trimetil (2.5 ekviv.) na -10 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom je ovaj rastvor dodat u rastvor etil 5-hloro-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata u terahidrofuranu (1 ekviv u 10 do 70 mL) i reakciona smeša je refluksovana na 100 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (50 to 200 mL) i metanolom (5 to 25 mL). Zatim je podeljena između vode (30 do 150 mL) i etil acetata (200 do 600 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5 do 15% metanola) kao eluenta da se dobiju jedinjenja iz naslova.
[Referentni Primer 12] Sinteza [5,6-dihloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona
[0256]
[0257] U rastvor 4-morfolino piperidina (2.5 ekviv.) u tetrahidrofuranu (8 mL), dodat je trimetil aluminijum (2.5 ekviv.) na -10 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je ovaj rastvor dodat u rastvor etil 5,6-dihloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata u tetrahidrofuranu (1 ekviv., 8 mL) i reakciona smeša je refluksovana na 100 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (50 mL) i metanolom (5 mL). Potom je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova.
[0258]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 5.58-5.74 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.56 (br. s., 5H), 2.85-3.14 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.76 Hz, 6H), 1.80-1.97 (m, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.29-1.58 (m, 4H).
[Referentni Primer 13] Sinteza [5-hloro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona
[0259]
Korak a: Sinteza etil 6-bromo-5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0260]
[0261] U rastvor etil 5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (2.75g, 6.96 mmol) u dimetilformamidu (22 mL), dodat je N-bromosukcinimid (1.24g, 6.96 mmol) u dimetilformamidu (8 mL) u kapima na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Voda (50 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (250 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni fleš hromatografijom korišćenjem etil acetata i heksana (1:1) kao eluenta da se dobije 2.65g jedinjenja iz naslova.
[0262]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.22 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.66-3.82 (m, 5H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 3H). Maseni spektar (ESI): m/z 472.95 (M+H) i 474.93 (M+2H).
Korak b: Sinteza etil 5-hloro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata
[0263]
[0264] U rastvor etil 6-bromo-5-hloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (250mg, 0.52 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 mL), dodati su metil borna kiselina (126mg, 2.1 mmol) i cezijum karbonat (514mg, 1.58 mmol) i reakciona smeša je pročišćena argonom tokom 10 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (61mg, 0.05 mmol) i smeša je zagrevana na 140 °C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa dihlormetanom (50 mL), i koncentrovana pod vakuumom do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5% metanol) kao eluenta da se dobije 110 mg jedinjenja iz naslova.
[0265]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.20-6.27 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 3H). Maseni spektar (ESI): m/z 409.08 (M+H) i 411.06 (M+2H).
Korak c: Sinteza [5-hloro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona
[0266] U rastvor 4-morfolino piperidina (1.06g, 6.23 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je aluminijum trimetil (3.1mL, 6.23 mmol) na -10 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je ovaj rastvor dodat u rastvor etil 5-hloro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilata (850mg, 2.08 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i reakciona smeša je refluksovana na 100 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (50 mL) i metanolom (5 mL). Potom je podeljena između vode (50 mL) i etil acetata (400 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, i prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem metanola i dihlormetana (5% metanol) kao eluenta da se dobije 750 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0267]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.76-5.90 (m, 1H), 4.62-4.81 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.64-3.77 (m, 6H), 3.46-3.59 (m, 4H), 2.82-3.13 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.55 (br. s., 4H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 3H), 1.63-1.82 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 3H). Maseni spektar (ESI): m/z 533.18 (M+H) i 535.11 (M+2H).
Sinteza amin-jedinjenja 1b
[Referentni Primer 15] Sinteza 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonana Korak a: Sinteza jedinjenja 15b
[0268]
[0269] U rastvor diizopropilamina (1.63g, 16.18mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je n-butillitijum (1.6 M u heksanu, 10 mL, 16.18mmol) na 0 °C i mešano je tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, praćeno hlađenjem na 0 °C. Ovaj sveže pripremljen litijum diizopropilamid je dodat u rastvor jedinjenja 15a (2g, 8.097mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) u kapima na -78 °C i mešano je na -40 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C; metil hloroformat (0.841 g, 8.90 mmol) je dodat. Mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi tokom 3-4 sata. Zasićen amonijum hlorid (100 mL) je dodat i ekstrahovano je sa etil acetatom (100mL triput).Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 2.1g jedinjenja 15b.
[0270]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.06-7.45 (m, 5H), 4.13 (q, 2H), 3.63-3.69 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.33 (br. s., 4H), 1.99 (t, J=5.40 Hz, 4H), 1.02-1.35 (t, 3H).
Korak b: Sinteza jedinjenja 15c
[0271]
[0272] U rastvor jedinjenja 15b (2.2g, 7.189 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (0.683g, 17.97 mmol) u porcijama na 0 °C i mešano je tokom 2-3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je u to dodat zasićen natrijum sulfat (100 mL) na 0 °C u kapima. Reakciona smeša je filtrirana iznad celita i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 1.3g jedinjenja 15c.
[0273]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.89-7.43 (m, 5H), 4.30 (br. s., 2H), 3.42 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 4H), 1.35 (br. s., 4H).
Korak c: Sinteza jedinjenja 15d
[0274]
[0275] U rastvor jedinjenja 15c (2.8g, 11.91 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) dodat je nbutil litijum (1.6 M u heksanu, 7.4 mL, 11.91mmol) na 0 °C i mešano je na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U to je dodat rastvor p-toluen sulfonil hlorida (2.26g, 11.91mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u kapima i mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 1-2 sata. Zatim je tome dodat n-butil litijum (1.6 M u heksanu, 7.4mL, 11.91 mmol) i mešano je tokom 30 minuta na istoj temperaturi a zatim je mešano na 70 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zasićen amonijum hlorid (100 mL) je dodat i ekstrahovana je sa etil acetatom (100mL dvaput). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 1.8g jedinjenja 15d.
[0276]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.01-7.56 (m, 5H), 4.40 (s, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.31 (br. s., 4H), 1.86 (t, J=5.14 Hz, 4H).
Korak d: Sinteza 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonana
[0277] U rastvor jedinjenja 15d (1.8g, 8.29mmol) u metanolu (50 mL) dodat je paladijum ugljenik (0.5g) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom 18-22 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 1g 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonana.
[0278]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.26-4.59 (s, 4H), 2.63-2.88 (m, 4H), 1.73-1.96 (m, 4H).
[Referentni Primer 16] Sinteza N-(piperidin-4-il)acetamida
[0279]
[0280] U rastvor jedinjenja 16a (1 g , 5mmol) u dihlormetanu (15 mL),dodat je acetil hlorid (0.3 mL, 5.5mmol) na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i voda (30 mL) je dodata a zatim zasićen natrijum bikarbonatom (30 mL) i potom je ekstrahovano sa etil acetatom (250 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (100 mL), odvojeni osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 460 mg jedinjenja 16b. U rastvor jedinjenja 16b (460 mg) u dihlormetanu (10 mL) je dodata trifluoro sirćetna kiselina (1 mL) na sobnoj temperaturi i mešano je tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i trituisane pomoću dietil etra (50 mL). Talozi su filtrirani i osušeni pod vakuumom da se dobije 380 mg N-(piperidin-4-il)acetamida.
[Referentni Primer 17] Sinteza N-(piperidin-4-il)metansulfonamida
[0281]
[0282] U rastvor jedinjenja 17a (1 g , 5.263 mmol) u dihlormetanu (10 mL) dodat je trietilamin (1.07 mL, 7.81 mmol) na 0 °C zatim metan sulfonil hlorid (0.81 mL, 6.315 mmol) i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i voda (30 mL) je dodata, a zatim je ekstrahovano sa dihlormetanom (150 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (75 mL), odvojeni osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 430 mg jedinjenja 17b. U rastvor ovog jedinjenja (430 mg) u metanolu (15 mL) dodat je paladijum ugljenik (250 mg) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 200 mg N-(piperidin-4-il)metansulfonamida.
[Referentni Primer 18] Sinteza 1-(metilsulfonil)piperazina
[0283]
[0284] U rastvor jedinjenja 18a (2 g , 10.80 mmol) u dihlormetanu (40 mL) je dodat trietilamin (3 mL, 21.60 mmol) na 0 °C zatim metan sulfonil hlorid (1 mL, 12.96 mmol) i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i voda (50 mL) je dodata, praćeno ekstrakcijom sa dihlormetanom (300 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (200 mL), odvojeni osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 430 mg jedinjenja 18b. U rastvor ovog jedinjenja (2 g, 7.56mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je dodata 1,4- dioksan hlorovodonična kiselina na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i trituisane sa dietil etrom (50 mL). Talozi su filtrirani i osušeni pod vakuumom da se dobije 1.7g 1-(metilsulfonil)piperazina.
[Referentni Primer 19] Sinteza 2-(piperidin-4-il)propan-2-ola
[0285]
[0286] U rastvor jedinjenja 19a (10 g , 40.6 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je metil magnezijum bromid (54 mL, 162.4 mmol) u kapima na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Zasićen amonijum hlorid (150 ml) je dodat u reakcijonu smešu i ekstrahovana je sa etil acetatom (300 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 7.5g jedinjenja 19b. U rastvor ovog jedinjenja (7.5g) u metanolu (150 mL) je dodat paladijum ugljenik (2 g) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 5.3 g 2-(piperidin-4-il)propan-2-ola.
[Referentni Primer 20] Sinteza 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
[0287]
[0288] U rastvor jedinjenja 20a (12g, 68.08mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL), su dodati 4-tetrahidropiranon (13.632 g, 136.16mmol) i p-toluen sulfonska kiselina (389 mg, 2.04 mmol), praćeno dodavanjem sirćetne kiseline (6 mL). Natrijum triacetoksi borohidrid (28.9 g, 136.16 mmol) je dodat u porcijama na 0 °C i reakcijona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Zasićen natrijum bikarbonat (150 mL) je dodat i ekstrahovano je sa dihlormetanom (300 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (5% metanola u dihlormetanu kao eluentu) dao 12.5 g jedinjenja 20b. U rastvor ovog jedinjenja (15 g) u metanolu (200 mL) dodat je paladijum ugljenik (3 g) i ostavljeno je da se mućka u Parrovom aparatu pri pritisku vodonika (50 psi) tokom 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 10 g 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina. Na sličan način, cis-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolin i 4-(piperidin-3-il)morfolin su pripremljeni.
[Referentni Primer 21] Sinteza 2-metil-2-(piperazin-1-il)propanamida
[0289]
[0290] Rastvor jedinjenja 21a (2.5g, 14.2 mmol), jedinjenja 21b (4.72g, 28.41 mmol) i cezijum karbonata (9.3g, 28.41 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je zagrejan na 100 °C tokom 18 sati. Voda (25 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (150 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji nakon prečišćavanja primenom fleš hromatografije (3% metanola u dihlormetanu kao eluentu) je dao 3.05g jedinjenja 21c. U rastvor ovog jedinjenja (3 g) u metanolu (60 mL) dodat je paladijum ugljenik (1 g) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 2.25 g 2-metil-2-(piperazin-1-il)propanamida.
[Referentni Primer 22] Sinteza (9aR)-heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-ona
[0291]
Korak a: U rastvor jedinjenja 22a (10g, 36.1 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je litijum borohidrid (1.13g, 54.51 mmol) u porcijama na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Etil acetat (200 mL) je dodat u kapima praćeno dodavanjem vode (50 mL), i zatim je ekstrahovano sa etil acetatom (250 ml triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod. Silika gel hromatografijom u koloni (100-200 mesh) korišćenjem 5% metanola u dihlormetanu kao eluentu dobijeno je 8.5 g jedinjenja 22b.
Korak b: U rastvor jedinjenja 22b (4.4g, 17.6 mmol) u dihlormetanu (50 mL) su dodati trietilamin (5.9 mL, 52.8 mmol) i hloroacetil hlorid (2mL, 17.6 mmol) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Voda (30 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (150 ml triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 4.8g jedinjenja 22c.
Korak c: U rastvor jedinjenja 22c (4.8g, 14.81 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (45 mL) dodat je kalijum tercijarnibutoksid (2.48g, 22.2mmol) u porcijama 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Voda (30 mL) je dodata i ekstrahovano je sa etil acetatom (150 mL triput). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja hromatografijom u koloni (100-200 mesh) primenom 5% metanola u dihlormetanu kao eluentu dao 2.5 g jedinjenja 22d.
Korak d: U rastvor jedinjenja 22d (2.5 g, 8.68 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat paladijum ugljenik (500mg) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 1.3 g (9aR)-heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-ona.
[Referentni Primer 23] Sinteza etil 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-karboksilata
[0292]
[0293] U rastvor morfolin piperidina 23a (5g, 29.23mmol; AK Scientific) u acetonitril dihlormetanu (100:20 mL) je dodat trietilamin (5.90g, 58.47mmol) na sobnoj temperaturi i ohlađeno je na 0°C. Nakon postizanja temperature, etil hloroformat (3.798g, 35.076mmol) je dodat i mešano je tokom 10 minuta na istoj temperaturi praćeno mešanjem tokom 2-3 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, voda (400 mL) je dodata u filtrat i ekstrahovano je sa dihlormetanom (500 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom da se dobije etil 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-karboksilat (5.8g).
[0294]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.86-4.09 (q, 2H), 3.86-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 2H), 1.05-1.35 (t, 3H).
[Referentni Primer 24] Sinteza 4-(azetidin-3-il)-1-metilpiperazin-2-ona
[0295]
Korak a: U rastvor jedinjenja 24a (12 g, 109.5 mmol; Spectrochem) u tetrahidrofuranu (500 mL) dodat je kalijum karbonat (45.417 g, 328.617 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U gore navedenu reakciju smešu je dodat benzil hloroformat (52.35 mL, 153.35 mmol) u kapima na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim je dodata voda (250 mL), ekstrahovana je sa etil acetatom (500 x 3 mL), isprana slanim rastvorom (250 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfat, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena silika gel hromatografijom u koloni korišćenjem 0-5% metanola u dihlormetanu kao eluentu da se dobije jedinjenje 24b (52.9%; 18 g).
Korak b: U rastvor jedinjenja 24b (9 g, 43.47 mmol) u dihlormetanu (500 mL) je dodat Des-Martinov perjodinan (36.86 g, 86.95 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati a zatim filtrirana kroz sineterovani levak. Filtrat je ispran sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 24c (95.4%; 8.5 g).
Korak c: U rastvor jedinjenja 24c (6.15 g, 30 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je piperazin-2-on (2 g, 20 mmol; Spectrochem) i glacijalna sirćetna kiselina (1.8 g, 30 mmol), p-toluensulfonska kiselina (344 mg, 2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Natrijum triacetoksiborohidrid (7.42 g, 35 mmol) je dodat i reakcijona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, Reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom (200 x 3 mL), isprana slanim rastvorom (150 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom u koloni korišćenjem 0-5% metanola u dihlormetanu kao eluenta da se dobije jedinjenje 24d (3.5 g).
Korak d: U rastvor jedinjenja 24d (2 g, 6.9 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) dodat je natrijum hidrid (414 mg, 10.35 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, metiljodid (1.175 g, 8.28 mmol) je dodat, mešano je tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Voda (100 mL) je dodata u reakcionu smešu i ekstrahovano je sa etil acetatom (250 x3 mL), isprano sa vodom (300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod vakuumom da se dobije jedinjenje 24e (1.5 g).
Korak e: U rastvor jedinjenja 24e (1.5 g, 4.95 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (400 mg) i reakciona smeša je mešana na 50 psi vodonika u parrovom aparatu tokom 2 sata, zatim filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 4-(azetidin-3-il)-1-metilpiperazin-2-on (800 mg,).
[0296]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.91-7.97 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.84 (br. s., 3H), 2.80-2.82 (m, 5H).
[0297] Na sličan način, 4-(azetidin-3-il)piperazin-2-on je pripremljen primenom jedinjenja 24d.
[0298]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.48 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 3.42 (quin, J=7.59 Hz, 4H), 3.12-3.15 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H).
[0299] Slično 4-(azetidin-3-il)morfolin (3.0 g) i (2R,6S)-4-(azetidin-3-il)-2,6-dimetilmorfolin (2.0 g) su pripremljeni.
[Referentni Primer 25] Sinteza N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
[0300]
Korak a: U rastvor jedinjenja 25a (10 g, 50 mmol) u dihlormetanu (200 mL) dodat je trietilamin (10.1 g, 100 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U gore navedenu reakcionu smešu je dodat benzil hloroformat (17 mL, 60 mmol) u kapima na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Zatim je razblažena sa dihlormetanom, isprana sa vodom (250 mL), slanim rastvorom (250 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom, i prečišćena silika gel hromatografijom u koloni korišćenjem 50-60% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje 25b (8 g).
Korak b: U rastvor jedinjenja 25b (8 g, 23.95mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) je dodat natrijum hidrid (1.24 g, 31.13 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat metil jodid (5.099 g, 35.92 mmol) i mešano je tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Voda (100 mL je dodata, ekstrahovano je sa etil acetatom (250 x3 mL), isprano sa slanim rastvorom (300 mL), osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod vakuumom da se dobije jedinjenje 25c (8 g).
Korak c: U rastvor jedinjenja 25c (4 g, 11.49 mmol) u dihlormetanu (50 mL) je dodata hlorovodonična kiselina (4M) u dioksanu (11 mL, 44 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovana je pod vakuumom, trituisana sa dietil etrom, neutralizovana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa dihlormetanom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da se dobije jedinjenje 25d (2g).
Korak d: U rastvor jedinjenja 25d (2 g, 8.6 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodato je jedinjenje tetrahidro-4H-piran-4-on(1.6 g, 17.2 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (1g, 17.2 mmol), p-toluensulfonska kiselina (172 mg, 1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Tome je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (3.4 g, 17.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Zatim je neutralizovana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom (200 x 3 mL), isprana slanim rastvorom (150 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom u koloni korišćenjem 0-5% metanola u dihlormetanu kao eluenta da se dobije jedinjenje 25e (1.5 g).
Korak e: U rastvor jedinjenja 25e (1.5 g, 4.5 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (400 mg) i reakciona smeša je mešana na 50 psi vodonika u parrovom aparatu tokom 2 sata. Zatim je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (800 mg).
[0301]<1>H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 4.02 (dd, J=4.52, 11.29 Hz, 2H), 3.37 (dt, J=2.01, 11.80 Hz, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.19 (dt, J=2.26, 11.54 Hz, 2H), 1.70-1.96 (m, 4H), 1.59 (dq, J=4.52, 12.21 Hz, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H).
[0302] Na sličan način, N-metil-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-amin je pripremljen primenom oksetan-3-ona (1.23 g, 17.2 mmol) u Koraku d iznad.
[0303]<1>H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 4.56-4.67 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H).
[Referentni Primer 26] Sinteza 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-ona
[0304]
Korak a: U rastvor natrijum hidrida (1.2 g, 30.15 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) je dodat trimetilfosfenoacetat u kapima na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor jedinjenja 26a (5g, 25.12 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) je dodat u kapima na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda i ekstrahovano je sa etil acetatom (300 x 3 mL), isprano sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod vakuumom i prečišćeno hromatografijom u koloni korišćenjem 40-50% etil acetata u heksanu kao eluentu da se dobije jedinjenje 26b (3 g).
Korak b: U rastvor jedinjenja 26b (8 g, 31.37mmol) u acetonitrilu (100 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (6.2 mg, 40.78 mmol) i nitrometan (2.48 g, 40.78 mmol) i reakciona smeša je refluksovana tokom 4 sata. Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom, ostatak je razblažen sa etil acetatom (800 mL) i ispran sa vodom (300 x2 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 26c (4.5 g).
Korak c: U rastvor jedinjenja 26c (4.5 g, 14.15 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat paladijum na ugljeniku (1 g) i reakciona smeša je mešana na 50 psi vodonika u parr -ovom aparatu tokom 2 sata. Zatim je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 26d (3.5 g).
Korak d: U rastvor jedinjenja 26d (3.5g, 13.8 mmol) u dihlormetanu (50 mL) je dodata hlorovodonična kiselina (4M) u dioksanu (14 mL, 56 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovana je pod vakuumom i trituisana sa dietil etrom da se dobije 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-on (2g).
[0305]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.08-3.19 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 4H).
[Referentni Primer 27] Sinteza (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina
[0306]
Korak a: U rastvor jedinjenja 27a (6g, 33.89 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL), su dodati cis-2,6 dimetil morfolin (4.596 g, 40.67 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (645 mg, 3.38 mmol) zatim sirćetna kiselina (5 mL, 67.79 mmol). Nakon 5 minuta, natrijum triacetoksi borohidrid (14.305 g, 67.79 mmol) je dodat u porcijama na 0 °C i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Zasićen rastvor natrijum bikarbonata je dodat i ekstrahovano je primenom dihlormetana. Organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (silika gel) primenom 0-5 % metanola u dihlormetanu dao jedinjenje 27b (7 g).
Korak b: U rastvor jedinjenja 27b (7 g) u metanolu (100 mL), je dodat paladijum ugljenik (2 g) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolin (4.1 g).
[0307] Na sličan način, 4-(piperidin-3-il)morfolin (3.0 g) je pripremljen primenom 1-benzilpiperidin-3-ona (5g, 26.45 mmol) i morfolina (4.6mL, 52.9 mmol).
[0308]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.48-3.58 (m, 4H), 3.05 (d, J=11.54 Hz, 1H), 2.71-2.95 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 6H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.84 (d, J=2.01 Hz, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 2H).
[Referentni Primer 28] Sinteza 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-ona
[0309]
Korak a: U rastvor jedinjenja 28a (3g, 15.85 mmol) u 1,2-dihloroetanu (60 mL), je dodat 2-amino etanol (0.96g, 15.85 mmol) i sirćetna kiselina (1.14g, 19.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta natrijum triacetoksi borohidrid (10.05 g, 66.12 mmol) je dodat u porcijama i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zasićen rastvor natrijum bikarbonata je dodat i ekstrahovano je sa etil acetatom. Organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom da se dobije jedinjenje 28b (3.5g).
Korak b: U rastvor jedinjenja 28b (1g, 4.27 mmol) u 1,2-dihloroetana (20 mL), je dodat trietil amin (1.19mL, 8.54 mmol) i hloroacetil hlorid (0.52mL, 6.41 mmol) u kapima na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zasićen rastvor natrijum bikarbonata je dodat i ekstrahovano je sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 28c (1.3g)
Korak c: U rastvor jedinjenja 28c (1.4g, 4.5 mmol) u dimetilformamidu (10 mL), je dodat natrijum hidrid (110mg, 4.95mmol) u porcijama na -10 °C i mešan je tokom 60 minuta, zagrejan i mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 15 sati a zatim tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i voda je dodata i ekstrahovana je sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirov proizvod, koji je nakon prečišćavanja primenom silika gel (100-200 mesh veličina) hromatografije u koloni i 0-5 % metanola i dihlormetanskog sistema kao eluenta dao jedinjenje 28d (450 mg).
Korak d: U rastvor jedinjenja 28d (2.5 g) u metanolu (30 mL), je dodat paladijum ugljenik (500mg) i mešan je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-on (1.5 g).
[Referentni Primer 29] Sinteza piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanona
[0310]
Korak a: U rastvor jedinjenja 29a (500 mg , 2.688 mmol; Spectrochem) u dihlormetanu (15 mL), dodata je pirimidin-2 karboksilna kiselina (430 mg, 3.495 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (1.276 g, 3.36 mmol), N,N-diizopropiletilamin (1.55 mL, 9.406 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom, isprana sa 10% rastvorom hlorovodonične kiseline, zatim natrijum bikarbonatom i konačno sa vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirova smeša, koja je triturisana u heksanu da se dobije čisto jedinjenje 29b (450 mg).
Korak b: U rastvor jedinjenja 29b (450 mg) u dihlormetanu (5 mL) je dodata trifluoro sirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi i mešano je tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i dihlormetan je dodat, isprano je sa rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanon (250 mg)
[0311] Na sličan način, 1-(piperazin-1-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (400 mg) je pripremljen korišćenjem pirimidin-2 sirćetne kiseline (573 mg, 3.49 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (1.276 g, 3.36mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.55 mL, 9.46 mmol).
[Referentni Primer 30] Sinteza N-(pirolidin-3-il)acetamida
[0312]
Korak a: U rastvor jedinjenja 30a (500 mg, 2.83 mmol; Aldrich) u dihlormetanu (15 mL) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0.3 mL, 1.12 mmol) na 0 °C i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i voda je dodata a zatim zasićen natrijum bikarbonat i potom je ekstrahovano sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom u koloni primenom 0-5% metanola u dihlormetanu da se dobije jedinjenje 30b (238 mg).
Korak b: U rastvor jedinjenja 30b (238 mg) u metanolu (15 mL) je dodat paladijum ugljenik (250 mg) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije N-(pirolidin-3-il)acetamid (150 mg).
[Referentni Primer 31] Sinteza N-(pirolidin-3-il)metansulfonamida
[0313]
Korak a: U rastvor jedinjenja 31a (500 mg, 2.83 mmol) u dihlormetanu (40 mL) je dodat trietil amin (0.58 mL, 4.25 mmol) na 0 °C zatim metan sulfonil hlorid (0.43 mL, 3.4 mmol) i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom; voda je dodata i ekstrahovano je sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 31b (750 mg).
Korak b: U rastvor jedinjenja 31b (750 mg) u metanolu (15 mL) je dodat paladijum ugljenik (250 mg) i mešano je u atmosferi vodonika (balon pod pritiskom) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije N-(pirolidin-3-il)metansulfonamid(450 mg).
Tabela 1
[0314] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.42-13.57 (m, 1H), 12.07-12.25 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.14-4.36 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.80 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H). Maseni spektar (ESI): m/z 455.11[M+H].
Tabela 2
[0315] PI3K inhibitori formule (I) kao što je ovde prikazano su prikazani u Tabeli 3, ispod.
Tabela 3
Biološka procena
[0316] Različita eseji za PI3K aktivnost mogu se koristiti.
(Test Primer 1) In vitro enzimski esej
[0317] Kinaza-Glo kit za luminescentni esej kinaze (od Promega) je korišćen da se meri aktivnost kinaze. U ovom eseju, količina ATP koja je ostala u rastvoru nakon reakcije kinaze je merena. Efekat jedinjenja na inhibiciju PI3Kδ je izveden dodavanjem 2.29 µg/ml rekombinantnog PI3K δ enzima (Proteros, Nemačka) u reakcionu smešu koja sadrži pufer eseja (50mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.05% CHAPS) dopunjen sa 10 mM MgCl2, 5mM DTT, 60 µM Fosfatidil inozitol bisfosfata (PIP2) i 10 µM ATP u odsustvu ili prisustvu različitih koncentracija jedinjenja u konačnoj zapremini od 15 µl/ bunarčiću, u ploči sa 384 bunarčića. Reakciona smeša je inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Na kraju perioda inkubacije jednaka zapremina Kinaza-Glo plus (Promega, V3772), je dodata po bunarčiću i luminescencija je merena nakon inkubiranja 10 minuta na sobnoj temperaturi u mraku. Rezultati su izračunati merenjem jedinica luminescencije test uzoraka na praznine koje ne sadrže enzime.
[0318] U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenja su pokazala IC50manji od 1000 nM, u drugom tehničkom rešenju, IC50vrednosti su varirale od oko 100nM do 500nM, a u još sledećem tehničkom rešenju, čak su manje od 30 nM za PI3Kδ kao što je prikazano u Tabeli 3 i 4.
[0319] Jedinjenja predmetnog pronalaska su testirana na njihovu selektivnost za PI3Kδ u odnosu na PI3Kα, PI3Kβ i PI3Kγ sledeći esej naveden iznad primenom specifičnih rekombinantnih enzima (Proteros, Nemačka) za svaku kinazu. Uslovi eseja kinaza eseja (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ i PI3Kδ) su bili kao što sledi. Enzim: 2.29 µg/mL; ATP: 10 µM; PIP2 supstrat: 60 µM i Reakciono Vreme: 2 sata.
Skračenica:
[0320]
HEPES: 2-[4-(2-hidroksietil) piperazin-1-il] etansulfonska kiselina CHAPS: 3-[(3-holamidopropil) dimetilamonio]-1 -propansulfonat MgCl2: Magnezijum hlorid
PIP2: Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat
DTT: Ditiotreitol
ATP: Adenozin trifosfat
Tabela 4 (IC50u nM)
(Test Primer 2) Oslobađanje Interferona (IFN)-gama indukovanog fitohemaglutininom (PHA) u splenocitima miša
[0321] Efekat jedinjenja na mitogen-indukovano oslobađanje IFN-γ u splenocitima miša je korišćeno da se proceni njihova potentnost u ćelijski-zasnovanom esejskom sistemu [Blood (2010) 115: 2203-2213; Current Protocols in Immunology (2004) 3.12.1-3.12.20].
[0322] Splenociti miša su dobijeni iz slezine C57BL/6 miša i stavljeni su na ploču pri gustini od 0.25 miliona ćelija/ bunarčiću u ploči za kulturu tkiva od 96 bunarčića. Efekat jedinjenja da inhibira oslobađanje IFN-γ je procenjeno tretiranjem splenocita sa različitim koncentracijama test jedinjenja praćeno stimulacijom sa PHA (10 µg /ml) tokom 48 sata. Oslobađanje IFN-γ u supernatantu ćelijske kulture je kvantifikovano pomoću ELISA prema protokolu proizvođača (BD Biosciences, #555138).
[0323] Nađeno je da su IC50vrednosti jedinjenja predmetnog pronalaska manje od oko 1.5µM, poželjno manje od oko 1µM, poželjnije manje od oko 0.5µM. U poželjnom tehničkom rešenju, nađeno je da su IC50vrednosti čak manje od 0.2µM. Reprezentativna jedinjenja su navedena u Tabeli 4, iznad.
(Test Primer 3) Metode za testiranje terapijskog efekta
(Test Primer 3a) Model eozinofilije disajnih puteva indukovan ovalbuminom kod Brown Norway pacova
[0324] Protokoli su praćeni na sličan način kao što je opisano u Clin. Exp. Immunol., 2001; 126:9- 15 i J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 337:145-54. Mužjaci Brown Norway pacova su senzitizirani intraperitonealnom injekcijom suspenzije od 1 mg ovalbumina i 100 mg aluminijum hidroksida (u sterilnom 0.9% slanom rastvoru) 0-og i 7-og dana. 14-og dana, jedinjenja su administrirana pacovima oralnom gavažom. Jedan sat nakon oralne administracije, životinje su stavljene u perspeks komoru i izložene aerosolu od 5% ovalbumina tokom deset minuta. Jedinjenja su administrirana 14-og i 15-og dana jedanput ili dvaput dnevno. Četrdeset osam sati nakon izazivanja ovalbuminom, životinje su eutanizovane i tečnost bronhoalveolarne lavaže je sakupljena. Ćelijske suspenzije su obrađene i apsolutni broj eozinofila je prebrojan.
[0325] U ovom modelu, jedinjenja predmetnog pronalaska su pokazala efikasnost, na primer jedinjenje sa brojevima 3, 78 i 84 pokazalo je ED50od 46, 45 i 26% @ 3 mg/Kg, redom. Nađeno je da su ED50vrednosti manje od 3 mg/kg, bid, na primer Jedinjenje Br.
96 je imalo ED50od 2.5 mg/kg, bid. U poželjnom tehničkom rešenju, ED50vrednosti su bile čak manje od 1.5 mg/Kg, bid, na primer Jedinjenje Br. 58 i 87 pokazala su ED50od 0.3 mg/Kg, bid i 0.8 mg/Kg, bid, redom.
(Test Primer 3b) Kućnim grinjem (HDM - house dust mite) indukovani model hronične astme kod Balb/c miševa
[0326] Protokol je praćen kao što je opisano u Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 169: 378-385. Ženke Balb/c miševa su bile izložene prečišćenom HDM (Dermatophagoides pteronyssinus) ekstraktu, intranazalno (25 µg proteina u 20 µl slanog rastvora) tokom 5 dana/nedelji tokom do pet uzastopnih nedelja. Jedinjenja su administrirana oralno dvaputa dnevno od nedelje 3 do nedelje 5. Četrdeset osam sati nakon poslednjeg izlaganja HDM-u, životinje su eutanizovane i tečnost bronhoalveolarne lavaže je sakupljena. Ćelijske suspenzije su obrađene i apsolutni broj eozinofila je prebrojan.
[0327] U ovom modelu, jedinjenja predmetnog pronalaska su pokazala efikasnost. Nađeno je da su ED50vrednosti bile manje od 2 mg/Kg, bid, na primer Jedinjenje Br. 5 i 58 je pokazalo ED50od 1.6 mg/Kg, bid i 0.1 mg/Kg, bid, redom.
(Test Primer 4) Metoda za testiranje oralne bioraspoloživosti (BA - bioavailability) kod pacova i miša (Test Primer 4a) Oralna bioraspoloživost (BA) kod pacova
[0328] Ženkama Wistar pacova (210 ± 10 g) test jedinjenje je administrirano kao 2.0 mg/mL rastvor u transporteru koji sadrži polisorbat i dekstrozu (pH 5.0) intravenski ili kao 1.0 mg/mL suspenzija u metilcelulozi oralnim putem. Konačna doza je bila 3.0 mg/kg telesne mase (intravenski) ili 10.0 mg/kg telesne mase (oralno). Uzorci plazme su analizirani za test jedinjenje primenom LC-MS/MS metode. Procena farmakokinetičkih parametara je urađena primenom trenutne analize. WinNonlin softver 6.1 (Pharsight) je korišćen za procenu PK parametara. Oralna bioraspoloživost je izračunata primenom normalizovane doze oralne i intravenske izloženostima plazmi. Jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti su pokazala bioraspoloživost pogodnu za primenu kao oralna terapija, na primer bioraspoloživost jedinjenja sa brojevima.3, 58 i 97 je bila 82, 88 i 123, redom.
(Test Primer 4b) Oralna bioraspoloživost (BA) kod miša
[0329] Mužjaku Swiss miša (23 ± 3 g) test jedinjenje je administrirano kao 0.3 mg/mL rastvor u transporteru koji sadrži polisorbat i dekstrozu (pH 5.0) intravenski ili kao 1.0 mg/mL suspenzija u metilcelulozi oralnim putem. Konačna doza je bila 3.0 mg/kg telesne mase (intravenski) ili 10.0 mg/kg telesne mase (oralno). Uzorci plazme su analizirani za test jedinjenja primenom LC-MS/MS metode. Procena farmakokinetičkih parametara je urađena primenom trenutne analize. WinNonlin softver 6.1 (Pharsight) je korišćen za procenu PK parametara. Oralna bioraspoloživost je izračunata primenom normalizovane doze oralne i intravenske izloženostima plazmi. Jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti su pokazala bioraspoloživost pogodnu za primenu kao oralna terapija, na primer bioraspoloživost jedinjenja sa brojevima 3, 5, 58 i 103 je bila 73, 116, 100 i 112, redom.
(Test Primer 5) Metoda testiranja rastvorljivosti
[0330] 10 mmol/L rastvora test jedinjenja je pripremljeno u DMSO i raspodeljeno je 100 µL od 10 mmol/L DMSO “stock“ rastvora u obeležene staklene epruvete u duplikatu, jedan za Prvi fluid japanske farmakopje (JP1- Japanese Pharmacopeia First Fluid) i drugi za Drugi fluid japanske farmakopeje (JP2 - Japanese Pharmacopeia Second Fluid). Nakon isparavanja DMSO iz svake epruvete, 500 µL od JP1 i JP2 fluida je dodato u svaku epruvetu, redom. Ove epruvete su sonikovane tokom 1 minuta i stavljene u šejker tokom 30 minuta sa intervalima od 30 sekundi na svakih 5 minuta. Epruvete su stavljene u mrak na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i rastvor je filtriran kroz membranski filter. Filtrat je razblažen 2-puta i 10-puta. Rezultujući test rastvori su analizirani i kvantifikovani u odnosu na standarde korišćenjem UPLC (standardna priprema- 10 mmol/L rastvora u DMSO je serijski razblaženo sa 50% vodenog rastvora acetonitrila da se pripreme 2 rastvora; 100 µmol/L standardnog rastvora i 5 µmol/L standardnog rastvora). Rastvorljivost reprezentativnih jedinjenja je prikazana u Tabeli 5 ispod.
Tabela 5

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivati pirazola formule (I)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3; R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili halogenovani alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili po izboru supstituisan alkil koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika; R<6>predstavlja alkil, cikloalkil ili heterociklil, gde alkil, cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani; ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju po izboru supstituisani heterociklil koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatom(a) odabranih od N, O ili S.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja N, CH, CF, CCI ili CCH3; R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H, (C1-C3)alkil grupu ili halogenovanu (C1-C3)alkil grupu; R<4>predstavlja H ili (C1-C3)alkil grupu, gde (C1-C3)alkil grupa je po izboru supstituisana sa (C3-C6)cikloalkil grupom; R<5>predstavlja H ili (C1-C3)alkil grupu; R<6>predstavlja grupu koja ima formulu -X-R<6a>, [gde X predstavlja vezu ili (C1-C3) alkilenil grupu, R<6a>predstavlja (C3-C6)cikloalkil grupu, heteroaril grupu ili 4- do 6- očlanu heterociklil grupu koja po izboru ima 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz supstituentne grupe A], ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4- do 6- očlani heterociklil prsten, spiro ili spojen prsten koji sadrži 5-7 atoma ugljenika, i najmanje jedan N ili O, gde 4- do 6- očlani heterociklil prsten je po izboru supstituisan sa grupom koja ima formulu -W-R<6b> [gde W predstavlja vezu, (C1-C3)alkilenil grupu, -NH-, -CO-, -(C1-C3) alkilenil-CO- ili -CO-(C1-C3)alkilenil-, i R<6b>predstavlja hidroksi grupu, (C1-C6)alkoksi grupu, amino grupu, di(C1-C3)alkil amino grupu, (C1-C3)alkilkarbonil grupu, (C1-C3)alkilsulfonil grupu, heteroaril grupu, aril grupu ili 4- do 6- očlanu heterociklil grupu koja po izboru ima 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz supstituentne grupe A], i substituentna grupa A predstavlja grupu koja se sastoji od (C1-C3)alkil grupe, aril-(C1-C3)alkil grupe, okso grupe, hidroksi-(C1-C3)alkil grupe i oksetanil grupe.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja N.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y predstavlja CH, CF, CCI ili CCH3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>predstavlja metil grupu, i R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H ili metil grupu.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<4>predstavlja H ili metil grupu,
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten, gde azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten i piperazin prsten su po izboru supstituisani sa tetrahidropiranil grupom, morfolinil grupom ili 2,6-dimetilmorfolinil grupom.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je {4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanon.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]metanon.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je [2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il] [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je {4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il]metanon.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(ih) ekscipijens(a).
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, za primenu u lečenju ili ublažavanju težine bolesti ili poremećaja koji reaguju na inhibiciju PI3Kδ.
  15. 15. Jedinjenje, farmaceutska so ili farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 14, gde bolest ili poremećaj je psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, alergijska astma, teška astma, steroid rezistentna astma, COPD, sistemski eritemski lupus, sindrom primarne imunodeficijencije ili kancer. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20190941 2015-03-30 2016-03-29 6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purinski derivati i njihova primena kao pi3k inhibitora RS59213B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN878DE2015 2015-03-30
EP16718910.9A EP3277682B1 (en) 2015-03-30 2016-03-29 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors
PCT/IB2016/051762 WO2016157074A1 (en) 2015-03-30 2016-03-29 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59213B1 true RS59213B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=55854760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190941 RS59213B1 (sr) 2015-03-30 2016-03-29 6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purinski derivati i njihova primena kao pi3k inhibitora

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10174035B2 (sr)
EP (1) EP3277682B1 (sr)
JP (1) JP6669417B2 (sr)
KR (1) KR20170131444A (sr)
CN (1) CN107428756B (sr)
AU (1) AU2016242080B2 (sr)
BR (1) BR112017020818A2 (sr)
CA (1) CA2980517C (sr)
CO (1) CO2017011020A2 (sr)
CY (1) CY1122018T1 (sr)
DK (1) DK3277682T3 (sr)
ES (1) ES2733505T3 (sr)
HK (1) HK1250161B (sr)
HR (1) HRP20190998T1 (sr)
HU (1) HUE045192T2 (sr)
IL (1) IL254688B (sr)
LT (1) LT3277682T (sr)
MX (1) MX2017012390A (sr)
MY (1) MY185268A (sr)
PH (1) PH12017501750A1 (sr)
PL (1) PL3277682T3 (sr)
PT (1) PT3277682T (sr)
RS (1) RS59213B1 (sr)
RU (1) RU2710549C2 (sr)
SG (1) SG11201706509QA (sr)
SI (1) SI3277682T1 (sr)
SM (1) SMT201900405T1 (sr)
TR (1) TR201910941T4 (sr)
TW (1) TWI689508B (sr)
WO (1) WO2016157074A1 (sr)
ZA (1) ZA201705530B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10822336B2 (en) * 2016-09-29 2020-11-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystals of [2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6(morpholin-4-yl)-9H-purin-8-yl][4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]methanone and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
CN110963955A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 南京富润凯德生物医药有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111087336A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN110577515B (zh) * 2019-09-02 2022-05-17 南通大学 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003284142A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1L-12 production
WO2005000404A2 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
PL2041139T3 (pl) * 2006-04-26 2012-05-31 Hoffmann La Roche Związki farmaceutyczne
AU2007243466B2 (en) * 2006-04-26 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
ES2406129T3 (es) 2007-10-05 2013-06-05 Verastem, Inc. Derivados de purina sustituidos con pirimidina
EP2209785A1 (en) 2007-10-05 2010-07-28 S*BIO Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
JP5638955B2 (ja) 2007-10-26 2014-12-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として有用なプリン誘導体
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
ES2533788T3 (es) 2008-05-30 2015-04-14 Genentech, Inc. Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso
AU2009269087A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Xcovery Holding Company Llc PI3K isoform selective inhibitors
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010114494A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders
SG182247A1 (en) 2009-05-27 2012-08-30 Hoffmann La Roche Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
MX2011012520A (es) * 2009-05-27 2011-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de pi3k de pirimidina biciclicos selectivos para p110 delta y metodos de uso de los mismos.
WO2011058027A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag N-9-substituted purine compounds, compositions and methods of use
MX2013000389A (es) 2010-07-14 2013-03-08 Hoffmann La Roche Compuestos de purina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa p110 delta, y metodods de uso.
EP2616469B1 (en) 2010-09-14 2016-10-26 Exelixis, Inc. 9h-purine compounds as pi3k-delta inhibitors and methods for their manufacture
EA026134B1 (ru) 2010-12-16 2017-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические ингибиторы pi3k и способы их применения
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US8653089B2 (en) 2011-02-09 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122018T1 (el) 2020-10-14
BR112017020818A2 (pt) 2018-07-03
RU2017134110A (ru) 2019-04-03
DK3277682T3 (da) 2019-07-29
HRP20190998T1 (hr) 2019-10-18
RU2017134110A3 (sr) 2019-06-11
WO2016157074A1 (en) 2016-10-06
CO2017011020A2 (es) 2018-01-16
EP3277682A1 (en) 2018-02-07
TWI689508B (zh) 2020-04-01
EP3277682B1 (en) 2019-04-24
PT3277682T (pt) 2019-07-09
CA2980517A1 (en) 2016-10-06
IL254688B (en) 2021-03-25
PH12017501750A1 (en) 2018-04-02
JP2018510146A (ja) 2018-04-12
MX2017012390A (es) 2018-01-26
RU2710549C2 (ru) 2019-12-27
JP6669417B2 (ja) 2020-03-18
KR20170131444A (ko) 2017-11-29
US20180072732A1 (en) 2018-03-15
ZA201705530B (en) 2018-05-30
IL254688A0 (en) 2017-11-30
SI3277682T1 (sl) 2019-06-28
LT3277682T (lt) 2019-06-25
TW201643162A (zh) 2016-12-16
US10174035B2 (en) 2019-01-08
HUE045192T2 (hu) 2019-12-30
SMT201900405T1 (it) 2019-09-09
CA2980517C (en) 2020-02-25
AU2016242080B2 (en) 2019-09-19
TR201910941T4 (tr) 2019-08-21
ES2733505T3 (es) 2019-11-29
CN107428756B (zh) 2019-07-23
MY185268A (en) 2021-04-30
PL3277682T3 (pl) 2019-09-30
CN107428756A (zh) 2017-12-01
AU2016242080A1 (en) 2017-08-24
SG11201706509QA (en) 2017-09-28
HK1250161B (en) 2020-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102245607B (zh) 吗啉代嘌呤衍生物
ES2952332T3 (es) Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
JP7839790B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体
DK2753329T3 (en) 1,5-NAPHTHYRIDINE INGREDIENTS AS MILK INHIBITORS
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
BR112021009610A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou composição, e, método de inibir necrose, ferroptose, rip1 humana ou indicações relacionadas
JP6669417B2 (ja) ６−モルホリニル−２−ピラゾリル−９ｈ−プリン誘導体およびｐｉ３ｋ阻害剤としてのそれらの使用
EP2571884A2 (en) Mtor selective kinase inhibitors
TW202315870A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
CN103582638A (zh) 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
KR20200078567A (ko) P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체
HK1250161A1 (en) 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors
JP2019530740A (ja) ピリジン並びに５員芳香環系化合物、その製造方法及び使用
TW202241914A (zh) 吡唑并噻唑羧醯胺及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途
US20230086884A1 (en) Substituted aminopyridine compounds as egfr inhibitors
JP7646671B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤
TW202448452A (zh) 用於治療疾病之ｅｇｆｒ抑制劑
JP2026507654A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての大環状アミノピリジン化合物
JP7833477B2 (ja) 血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用
CN118984829A (zh) Btk抑制剂
HK40053673B (en) Btk inhibitor ring derivative, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
HK40030438A (en) Novel pyrazolo-pyrrolo-pyrimidine-dione derivatives as p2x3 inhibitors
HK1209114B (en) 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
HK1209114A1 (en) 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors