RS59654B1 - Amorfni lerkanidipin hidrohlorid - Google Patents
Amorfni lerkanidipin hidrohloridInfo
- Publication number
- RS59654B1 RS59654B1 RS20191591A RSP20191591A RS59654B1 RS 59654 B1 RS59654 B1 RS 59654B1 RS 20191591 A RS20191591 A RS 20191591A RS P20191591 A RSP20191591 A RS P20191591A RS 59654 B1 RS59654 B1 RS 59654B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- lercanidipine hydrochloride
- amorphous
- hydrochloride
- lercanidipine
- amorphous lercanidipine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07B63/04—Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis
PODRUČJE OVOG PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje suštinski čist amorfni lerkanidipin hidrohlorid.
POZADINA OVOG PRONALASKA
[0002] Lerkanidipin (metil 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5-dikarboksilat) je izuzetno liofilan antagonist dihidropiridin kalcijuma sa dugotrajnim dejstvom i visokom vaskularnom selektivnošću. Biološka aktivnost lerkanidipina potiče od njegove mogućnosti da kompetitivno antagonizuje podjedinicu dihidropiridina kanala kalcijuma L-tipa.
[0003] Lerkanidipin je koristan kao antihipertenzivno sredstvo. Lerkanidipin snižava krvni pritisak blokiranjem kanala kalcijuma arterijskog glatkog mišića, na taj način smanjujući perifernu vaskularnu otpornost. Lerkanidipin ne proizvodi nikakav negativni srčani inotropizam i samo povremenu blagu refleksnu tahikardiju, koja je generalno kratkotrajna. Lerkanidipin je odobren za lečenje hipertenzije i na tržištu je od 1996. godine u nekoliko evropskih zemalja pod trgovinskim nazivom Zanidip™.
[0004] Hidrohloridna so lerkanidipina je komercijalno dostupna od Recordati S.p.A. (Milan, Italy).
Postupci pripreme lerkanidipin hidrohlorida, kao i postupci razdvajanja lerkanidipina na pojedinačne enantiomere su opisani u US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 i US 2003/0083355.
[0005] U US 4705797 je dat opis postupka za pripremu lerkanidipina, gde je konačna faza postupka ciklizacija između 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil α-acetil-3-nitrocinamata i metil 3-aminokrotonata. Lerkanidipin se izoluje kao njegov hidrohlorid kristalizacijom iz vode koja sadrži HCl i NaCl. Međutim, ovaj postupak je skup, traži vreme, i dovodi do relativno niskih prinosa lerkanidipin hidrohlorida. Proizvod predstavlja sirovu nedefinisanu kompoziciju, uglavnom od amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ali koja sadrži od 1% do 2% kristalnog lerkanidipin hidrohlorida. Proizvod ima odnos hidratacije od oko 0.3:1 do 0.5:1, i sadrži manje od 95% lerkanidipin hidrohlorida (uključujući i onaj u kristalnom obliku).
[0006] Takav proizvod je previše nečist da bi se koristio u farmaceutskim kompozicijama, i zahteva obimnije dalje prečišćavanje, npr., hromatografijom na različitim fazama, pre nego što postane pogodan za takvu upotrebu. Međutim, prečišćavanje ovim postupcima previše košta i traži vreme za komercijalnu primenu.
[0007] U US 5,912,351 i WO 96/35668 su dati opisi postupaka za pripremanje lerkanidipina. Ovaj proizvod može biti izolovan tehnikama industrijski primenjive kristalizacije i daje velike prinose u obliku svog bezvodnog hidrohlorida, oblika koji poseduje veliku stabilnost i nisku higroskopnost.
[0008] Trenutni pronalazači i njihovi saradnici su tek skoro otkrili da su amorfne kompozicije, a naročito slobodna baza amorfnog lerkanidipina, prilično pogodne za upotrebu u kapsulama sa modifikovanim otpuštanjem koje obuhvataju voštane supstance . U skladu sa tim, da bi se olakšao razvoj farmaceutskih kompozicija lerkanidipina, ostaje potreba u tehnici za amorfnim lerkanidipin hidrohloridom koji je prikladan za formulaciju u farmaceutske preparate. Dalje ostaje potreba u tehnici za postupcima za proizvodnju farmaceutske čistoće amorfnog lerkanidipin hidrohlorida koji su efikasniji od prethodnih postupaka pravljenja amorfnog lerkanidipin hidrohlorida iz tehnike , i koji daju amorfni lerkanidipin hidrohlorid koji je suštinski čist, sa kojim se lako rukuje i koji je lako inkorporisan u farmaceutske kompozicije i oralne dozne oblike, i koji je praktičan za praksu na pogonskom nivou. Pored toga, poželjno je da dobijeni amorfni lerkanidipin hidrohlorid ima slične ili poboljšane karakteristike, npr., rastvorljivost i bioraspoloživost, u poređenju sa lerkanidipin hidrohloridom iz prethodne tehnike.
[0009] Da bi se olakšao razvoj novih farmaceutskih kompozicija i čvrstih doznih oblika, pronalazači ovog pronalaska su otkrili poboljšani postupak pripremanja amorfnog lerkanidipin hidrohlorida koji je brz, jednostavan, prilično pogodan za proizvodnju na komercijalnom nivou i obezbeđuje suštinski čist proizvod. Prečišćen amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska koji može da se pripremi postupcima ovog pronalaska je prilično pogodan za inkorporisanje u farmaceutske kompozicije i čvrste dozne oblike, naročito farmaceutske dozne oblike sa modifikovanim otpuštanjem koje obuhvataju voštanu matricu kao sredstvo za modifikovanje otpuštanja.
[0010] Pronalazači su takođe otkrili da amorfni lerkanidipin ovog pronalaska može biti korisno inkorporisan u farmaceutske kompozicije sa trenutnim otpuštanjem koje imaju poboljšana farmakokinetička svojstva i shodno tome obezbeđuju brzo snižavanje hipertenzije kada se daju pacijentu. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid počinje sa ispoljavanjem aktivnost snižavanja krvnog pritiska u okviru vremenskog perioda nakon primene koji je značajno kraći od vremena potrebnog za postizanje efekta nakon primene kristalnog lerkanidipin hidrohlorida.
KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje amorfni lerkanidipin hidrohlorid čistoće od najmanje 99.5% određen HPLC analizom i koji sadrži manje od 0.5% kristalnog lerkanidipin hidrohlorida.
[0012] Poželjno, amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska je mikronizovan do veličine čestica od D (90%) < 15 µm, kako je određeno laserskim rasipanjem svetlosti.
[0013] Dalje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na amorfni lerkanidipin hidrohlorid kako je gore definisano za upotrebu u lečenju hipertenzije.
[0014] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može da se pripremi postupkom koji obuhvata (a) rastvaranje kristalnog lerkanidipin hidrohlorida u organskom rastvaraču na prvoj temperaturi u opsegu od oko 30°C do oko 50°C kako bi se formirao prvi rastvor, dodavanje prvog rastvora u vodu na temperaturi u opsegu od oko 1°C do oko 20°C kako bi se formirao talog, održavanje taloga na temperaturi u opsegu od oko 1°C do oko 20°C, za vremenski period od oko 4 do oko 24 sata, i obnavljanje amorfnog lerkanidipin hidrohlorida. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska takođe može da se pripremi postupkom koji obuhvata faze rastvaranja kristalnog lerkanidipin hidrohlorida u organskom rastvaraču, pri čemu organski rastvarač brzo isparava, i obnavlja se amorfni lerkanidipin hidrohlorid.
[0015] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska je koristan za brzo dejstvo farmaceutske kompozicije i čvrstih farmaceutskih doznih oblika, a naročito farmaceutskih kompozicija sa trenutnim otpuštanjem, koje obuhvataju suštinski prečišćen amorfni lerkanidipin hidrohlorid.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0016]
FIG.1 predstavlja poređenje spektara praškovne difrakcije X-zraka kristalnog lerkanidipin hidrohlorida (oblik I i oblik II) i amorfnog lerkanidipin hidrohlorida.
FIG.2 prikazuje in vivo koncentracije S-lerkanidipina u plazmi nakon davanja psu 5 mg/kg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida (-□-) i 5 mg/kg kristalnog lerkanidipin hidrohlorida (-o-).
FIG.3 prikazuje in vivo koncentracije R-lerkanidipina u plazmi nakon davanja psu 5 mg/kg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida (-□-) i 5 mg/kg kristalnog lerkanidipin hidrohlorida (-o-).
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0017] Kako se ovde upotrebljavaju, sledeći pojmovi su definisani kao što sledi:
[0018] Pojam "lerkanidipin hidrohlorid" se odnosi na hidrohloridnu so metil 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarboksilata. So lerkanidipina može biti prisutna kao jedan ili oba enentomerna oblika.
[0019] Pojam "amorfni" se odnosi na čvrsta jedinjenja koja nemaju suštinsku strukturu kristalne rešetke. Amorfna jedinjenja obično daju DSC grafičke prikaze sa širokim endotermnim tranzicijama, definisane kao staklene tranzicije. Kristalna jedinjenja, poređenjem, obično ispoljavaju oštre egzotermne pikove.
[0020] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska je najmanje 99.5% čist na osnovu mas.% u odnosu na kontaminante, uključujući rastvarače preuzete iz pripreme ove kompozicije.
[0021] Pojam "pacijent" se odnosi na sisara (npr., čoveka) koji ima ili kod koga postoji rizik od razvoja određenog stanja koje bi trebalo lečiti, npr., esencijalne hipertenzije, sekundarne hipertenzije, izolovane sistolne hipertenzije, koronarne bolesti srca (npr., hronične stabilne angine, infarkta miokarda), kongestivne srčane slabosti. Ovaj pronalazak naročito može da se primenjuje kod pacijenata koji imaju hipertenzivnu krizu ili anginu ili druga stanja gde je indikovana brza vazodilatacija. Krvni pritisak se može izmeriti ručnim sfigmomanometrom, automatskim/elektronskim uređajima ili ambulantnim praćenjem krvnog pritiska.
[0022] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava kompozicije koje su kompatibilne za in vivo upotrebu. Poželjne farmaceutski prihvatljive kompozicije uključuju kompozicije za upotrebu kod životinja, naročito kod ljudi, koje je odobrila regulatorna agencija SAD, ili državna uprava ili su navedene u U.S.
Pharmacopoeia ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji.
[0023] Pojam "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu aktivnog sredstva dovoljnog da snizi krvni pritisak pacijenta sa hipertenzijom. Terapeutski efektivne količine aktivnog sredstva poželjno nižeg krvnog pritiska, kao što su vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska su ispod 140 i 90 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa). tim redom. Terapeutski efektivna količina aktivnog sredstva može ili ne može da snizi krvni pritisak kod osobe koja nema hipertenziju ili može da ne snizi krvni pritisak kod svih osoba sa hipertenzijom. Terapeutska efektivnost u lečenju drugih patologija, kao što je srčana insuficijencija ili ateroskleroza je takođe posebno u razmatranju kao, npr., u US 5696139 i US 5767136. Poželjno, terapeutski efektivna količina aktivnog sredstva dovodi do snižavanja krvnog pritiska, npr., u roku od oko 2 do 6 sati. Poželjno, kada je cilj brzo snižavanje krvnog pritiska, terapeutski efektivna količina aktivnog sredstva snižava sistolni krvni pritisak u opsegu od oko 20-30 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa) a dijastolni krvni pritisak u opsegu od oko 10-20 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), u roku od oko 30 minuta do oko 60 minuta nakon primene aktivnog sredstva.
[0024] Kako se ovde upotrebljava, pojam "hipertenzija" se odnosi na abnormalno visok arterijski krvni pritisak, u poređenju sa prethodnim nalazima krvnog pritiska, i abnormalno visoka vrednost se održava tokom specifičnog vremenskog perioda. Konvencionalno, vremenski period je u opsegu od oko 3 do oko 6 meseci. Porast može biti primećen kod sistolnog pritiska, dijastolnog pritiska, ili kod oba.
Konvencionalno, hipertenzija se definiše kao krvni pritisak jednak ili veći od 140/90 mm Hg (gde 1 mmHg = 133.322 Pa). Krvni pritisak se može izmeriti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici. U takve postupke spadaju, ali bez ograničenja na, direktna arterijska punktura, oscilometrija, dopler ultrasonografija, i sfigmomanometar. U poželjnom načinu ostvarivanja, krvni pritisak se meri pomoću sfigmomanometra.
[0025] Pojam "sistolni" kako se primenjuje na krvni pritisak se odnosi na pritisak uzrokovan nakon srčane kontrakcije. Pojam "dijastolni" kako se primenjuje na krvni pritisak se odnosi na pritisak uzrokovan nakon dilatacije srčanih šupljina. Obično se, krvni pritisak izražava u vidu dva broja odvojena kosom crtom, gde prvi broj predstavlja sistolni pritisak a drugi broj predstavlja dijastolni pritisak. Krvni pritisak se konvencionalno izražava u milimetrima žive (mm Hg) pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa.
[0026] Krvni pritisak kod normalnih odraslih osoba i onih sa hipertenzijom se obično kategorizuje na sledeći način:
[0027] Novije smernice Svetske zdravstvene organizacije daju preporuke za dijastolni krvni pritisak da je niži od 85 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa) a za sistolni krvni pritisak da je niži od 130 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa) kod mladih pacijenata i dijabetičara.
[0028] Pojam „antihipertenzivna aktivnost“ se odnosi na mogućnost aktivnog sredstva da snizi krvni pritisak pacijenta sa hipertenzijom.
[0029] Pojam "prethodno određena povišenost" se odnosi na minimalno snižavanje krvnog pritiska koje je potrebno da pacijent snizi krvni pritisak do ili ispod prethodno određene granice, poželjno ispod 140/90.
[0030] Pojam "trenutno otpuštanje" označava otpuštanje aktivnog sastojka, npr., amorfnog lerkanidipin hidrohlorida, iz kompozicije koja dovodi do in vivo otpuštanja tokom kraćeg vremenskog perioda dovoljnog da se obezbede terapeutski efektivni nivoi u plazmi tokom sličnog kraćeg vremenskog intervala. Poželjno, otpuštanje lerkanidipina obezbeđuje maksimalnu koncentraciju lerkanidipina (Cmaks) od najmanje oko 10 ng/ml i vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmaks) u opsegu od oko 45 do oko 75 minuta za doze od 20 ili 40 mg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida kada se daje humanom pacijentu.
[0031] Pojmovi "lečiti" i "lečenje" se odnose na smanjenje ili olakšavanje hipertenzije, npr., snižavanje ili sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska kod pacijenta za najmanje oko 5 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), poželjno za najmanje oko 10 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), i poželjnije za najmanje oko 15 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa).
Priprema amorfnog lerkanidipin hidrohlorida
[0032] Ovaj pronalazak obezbeđuje amorfni lerkanidipin hidrohlorid čistoće od najmanje 99.5%. Čistoća amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska može biti određena analizom tečne hromatografije visokih performansi (HPLC). Amorfni lerkanidipin hidrohlorid poželjno sadrži manje od 0.5% kristalnog lerkanidipin hidrohlorida, i poželjnije ne sadrži ili suštinski ne sadrži kristalni lerkanidipin hidrohlorid. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid je mikronizovan na željni način, pogodno do veličine čestica D (90%) < 15µm.
[0033] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može da se pripremi putem sledećih postupaka. Ovde opisani postupci obezbeđuju amorfni lerkanidipin hidrohlorid u suštinski čistom stanju, sa poboljšanom rastvorljivošću i različitim farmakokinetičkim svojstvima u poređenju sa onim od drugih poznatih oblika lerkanidipin hidrohlorida i u poređenju sa prethodno poznatim oblicima amorfnog lerkanidipin hidrohlorida. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska se lako inkorporiše u farmaceutske kompozicije i čvrste dozne oblike.
[0034] U jednom postupku, amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska se priprema taložnom reakcijom od prečišćenog kristalnog lerkanidipin hidrohlorida. Poželjno taložna reakcija se izvodi prvo rastvaranjem kristalnog lerkanidipin hidrohlorida u organskom rastvaraču na prvoj temperaturi u opsegu od oko 30° C do oko 50° C kako bi se formirao prvi rastvor a nakon toga dodavanjem prvog rastvora vodi na drugoj temperaturi u opsegu od oko 1° do oko 20° C kako bi se formirao talog. Talog se održava na drugoj temperaturi od oko 4 sata do oko 24 sata, nakon čega sledi oporavljanje amorfnog lerkanidipin hidrohlorida.
[0035] Poželjni organski rastvarači uključuju, ali bez ograničenja na, polarne protične ili aprotične rastvarače, i njihove kompozicije. Odgovarajući rastvarači koji se mešaju sa vodom podrazumevaju alkohole, poželjno (C1-C6)-alkanole kao što su metanol i etanol; ketone, poželjno di-(C1-C6)-alkil ketone kao što su aceton; hlorisane rastvarače kao što su dihlorometan; i amide kao što je dimetilformamid. Naročito poželjni rastvarači uključuju metanol i dihlorometan. Kompozicije metanola i etanola su takođe poželjne.
[0036] U drugom postupku, amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska se priprema isparavanjem. Poželjno rastvor kristalnog lerkanidipin hidrohlorida se priprema rastvaranjem hidrohloridne soli u organskom rastvaraču. Poželjni organski rastvarači uključuju, ali bez ograničenja na, polarne protične i aprotične rastvarače, kao što su alkoholi, poželjno niži alkil alkoholi, hlorisani rastvarači, kao što je dihlorometan i njegove kompozicije. Jedan naročito poželjan rastvarač je metanol. Rastvarač se zatim ukloni iz rastvora isparavanjem, upotrebom tehnika dobro poznatih u tehnici. Na primer, bez ograničenja, isparavanje u vakuumu. Isparavanje se poželjno izvodi u vakuumu na temperaturi u opsegu od oko 20° C do oko 40° C i najpoželjnije na temperaturi od oko 30° C.
Farmaceutske kompozicije
[0037] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može biti formulisan u farmaceutske kompozicije. U jednom primeru, farmaceutske kompozicije se sastoje suštinski od terapeutski efektivne količine amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska, i najmanje jedne komponente odabrane iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača, arome, zaslađivača, konzervansa, boje, sredstva za vezivanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za dispergovanje, sredstva za bojenje, sredstva za dezintegraciju, ekscipijensa, sredstva za formiranje filma, lubrikanta, plastifikatora, jestivog ulja, i sredstva za vezivanje. U poželjnom primeru, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik obuhvata oko 0.1 do 400 mg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida, za sve ovde opisane upotrebe. Poželjno, kompozicija ili dozni oblik obuhvata od oko 1 do 200 mg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida, opet poželjnije od oko 5 do 40 mg.
[0038] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači ili razblaživači uključuju, ali bez ograničenja na, etanol, vodu, glicerol, propilenglikol, aloe vera gel, alantoin, laktozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, natrijumfosfat, kalcijumfosfat, šećer, fruktozu, glukozu, sorbitol, glicerin, ulja vitamina A i E, mineralno ulje, PPG2 miristil propionat, magnezijumkarbonat, kalijumfosfat, biljno ulje, životinjsko ulje, i solketal.
[0039] Pogodno sredstva za dezintegraciju uključuju, ali bez ograničenja na, skrob, npr., kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmelozu, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, natrijum skrob glikolat, krospovidon i njima slične.
[0040] Pogodni lubrikanti uključuju, ali bez ograničenja na, natrijumoleat, natrijumstearat, natrijum stearil fumarat, magnezijumstearat, stearinsku kiselinu, natrijumbenzoat, natrijumacetat, natrijumhlorid i njima slične.
[0041] Pogodno sredstvo za formiranje filma je, ali bez ograničenja na, hidroksipropil metil celuloza (hipromeloza), etil celuloza, šelak, saharoza, derivati akrilnih kiselina (npr. kopolimer metakrilne kiseline, kopolimer amonio-metakrilata), ili kompozicije dve ili više ovih supstanci, i njima sličnih.
[0042] Pogodna sredstva za dispergovanje i suspendovanje uključuju, ali bez ograničenja na, sintetičke i prirodne gume, kao što su biljna guma, tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinil-pirolidon, bentonit, etoksilisani isostearil alkohole, estre polioksietilen sorbitola i sorbitana, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, agar-agar i želatin.
[0043] Sredstva protiv lepljenja i klizanja uključuju , ali bez ograničenja na, talk, kalcijumsilikat, magnezijumsilikat, koloidalni silicijumdioksid.
[0044] Pogodni plasifikatori uključuju, ali bez ograničenja na, polietilen glikole različitih molekulskih masa (npr., 200-8000 Da), trietil citrat i propilen glikol.
[0045] Pogodna sredstva za bojenje uključuju, ali bez ograničenja na, železo oksid(e), titanijum dioksid i prirodna i veštačka jezera.
[0046] Pogodna jestiva ulja uključuju, ali bez ograničenja na, ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje i ulje kikirikija.
[0047] Pogodna sredstva za vezivanje uključuju, ali bez ograničenja na, ili pojedinačno ili u kombinaciji, saharozu; želatin; glukozu; skrob; celulozne materijale kao što su, ali bez ograničenja na, metilcelulozu i natrijum karboksimetilcelulozu ; alginsku kiselinu i soli alginske kiseline; magnezijum aluminijum silikat; polietilen glikol; guar gumu; polisaharidne kiseline; bentonite; polivinilpirolidon (povidon); polimetakrilate (kao što je Eudragit™); hidroksipropil metilcelulozu (HPMC); hidroksipropil celulozu (Klucel™); etil celulozu (Ethocel™); preželatinasti skrob (npr., National™ 1511 i Starch 1500).
[0048] Primeri adicionih aditiva uključuju, ali bez ograničenja na, sorbitol, talk, stearinsku kiselinu, dikalcijumfosfat i polidekstrozu.
[0049] Farmaceutske kompozicije uključujući amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska mogu opciono da uključe film oblogu. Sloj obloge može da se sastoji od sredstva za formiranje filma, plastifikatora, sredstva protiv lepljenja i sredstava za bojenje. Međutim, može da se koristi bilo koja obloga poznata u tehnici.
[0050] Farmaceutske kompozicije mogu poželjno da obuhvataju amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska u bilo kojoj količini od oko 0.001 do 0.2 mg po mg ukupne kompozicije, i poželjnije od oko 0.005 mg do oko 0.15 mg po mg ukupne kompozicije i najpoželjnije od oko 0.01 mg do oko 0.1 mg po mg ukupne kompozicije. Poželjno je masa farmaceutske kompozicije u opsegu od oko 50 do oko 400 mg i obuhvataju količinu amorfnog lerkanidipin hidrohlorida u opsegu od oko 5 do oko 40 mg, ali su u razmatranju količine do oko 80 mg aktivnog sredstva.
[0051] U poželjnom primeru, farmaceutska kompozicija predstavlja kompoziciju sa trenutnim otpuštanjem, koja obuhvata amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska pomešan sa rastvorljivim i nerastvorljivim komponentama, kao što su nosači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, i lubrikanti. Poželjno nakon davanja pacijentu, kompozicije sa trenutnim otpuštanjem dovodi do brzog porasta koncentracije lerkanidipina u plazmi. Poželjno davanje kompozicije sa trenutnim otpuštanjem dovodi do maksimalne koncentracije u plazmi lerkanidipina od najmanje oko 10 ng/ml (Cmaks) u vremenskom intervalu u opsegu od oko 45 do oko 75 minuta (Tmaks).
[0052] U poželjnom primeru, kompozicija sa trenutnim otpuštanjem obuhvata nosač, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant i sredstvo za vezivanje. Komponenta nosača može biti jedna ili više od gore pomenutih nosača rastvorljivih i/ili nerastvorljivih u vodi. Poželjni nosači rastvorljivi u vodi uključuju, na primer šećer, kao što su saharoza, laktoza, fruktoza, ili manitol. Poželjni nosači nerastvorljivi u vodi uključuju, na primer, mikrokristalnu celulozu. Sredstvo za dezintegraciju može biti bilo koje od gore pomenutih sredstva za dezintegraciju, a poželjno natrijum skrob glikolat. Sredstvo za vezivanje može biti bilo koje od gore pomenutih sredstava za vezivanje, i poželjno polivinilpirolidon (povidon). Lubrikant može biti jedan od gore pomenutih lubrikanata, a poželjno magnezijumstearat.
[0053] Kompozicije sa trenutnim otpuštanjem mogu da se formiraju deponovanjem kompozicije aktivnog sredstva i rastvorljivih i nerastvorljivih komponenti na inertnim jezgrima. Mešavina može biti deponovana vlažnim skupljanjem u masu i presovanjem, granulacijom, sušenjem prskanjem ili može biti deponovana upotrebom postupaka poznatih u tehnici. Pored toga, kompozicija može da se koristi u pripremi suspenzije, punjenju kapsula, presovanju u tablete ili punjenju u kesice.
[0054] Kompozicija sa trenutnim otpuštanjem može opciono da uključuje film oblogu kako bi se poboljšala, trajnost, izgled i/ili rukovanje kompozicijom. Poželjno film obloga ne interferira sa rastvaranjem i/ili farmakokinetičkim svojstvima kompozicije sa trenutnim otpuštanjem. Primeri film obloga koji su u razmatranju za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničenja na, one koje sadrže hidroksipropilmetil celulozu i polimetakrilate. Međutim, bilo koja obloga poznata u tehnici može da se koristi.
[0055] Farmaceutske kompozicije sa trenutnim otpuštanjem mogu takođe opciono da uključuju dodatne ekscipijense radi poboljšanja izgleda, rukovanja i svojstava obrade i/ili svojstava rastvaranja aktivnog sastojka. Dodatni ekscipijensi koji su u razmatranju za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničenja na, nosače, razblaživače, sredstva za dezintegraciju, lubrikante, sredstva za klizanje i/ili sredstva protiv lepljenja.
[0056] U drugom primeru, amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može biti inkorporisan u kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koje obuhvataju amorfni lerkanidipin hidrohlorid i voštanu supstancu. Farmaceutske kompozicije lerkanidipina sa modifikovanim otpuštanjem obezbeđuju za modifikovano otpuštanje lerkanidipina tokom produženog vremenskog perioda dobijanje povećane srednje koncentracije u plazmi amorfnog lerkanidipin hidrohlorida tokom trajanja doziranja, u poređenju sa komercijalno dostupnim tabletama lerkanidipin hidrohlorida sa trenutnim otpuštanjem. Određenije, kada se da pacijentu, ova kompozicija dovodi do srednjih vrednosti koncentracije lerkanidipina u plazmi ili većih od oko 0.5 ng/ml za najmanje oko 24 sata nakon primene.
[0057] Pojam "voštana supstanca" se odnosi na plastičnu čvrstu supstancu sa niskom temperaturom topljenja. "Voštana supstanca" može da se odnosi na jedan tip jedinjenja ili kompozicije različitih jedinjenja, kako kontekst nalaže. Voštane supstance mogu da budu liofilne ili hidrofilne. Poželjne voštane supstance su polialkoholni masni akil estri, npr., polietilen glikol, estri polipropilen glikola i gliceridi masnih kiselina, i njihova kombinacija. Poželjnije voštane supstance su poliglikolizovani gliceridi.
[0058] Pojam "čvrsta" kako se ovde upotrebljava se odnosi na supstancu koja je čvrsta ili polučvrsta na sobnoj temperaturi. Stoga, kako se ovde upotrebljava, "čvrsta" supstanca može da postane tečnost na, npr. telesnoj temperaturi.
1
[0059] Gliceridi masnih kiselina pogodni za upotrebu u formulacijama sa modifikovanim otpuštanjem uključuju i srednje i dugačke lance glicerida masnih kiselina. U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da uključuju jedan ili više lanaca (C12do C22) glicerida masnih kiselina (uključujući monoestre, diestre i/ili triestre glicerola). Primeri glicerida masnih kiselina dugog lanca, u obimu ovog pronalaska su Compritol 888 ATO™ i Precirol ATO 5™ (komercijalno dostupni od Gattefossé Corporation, Paramus, NJ)
[0060] Dodatni poželjni gliceridi masnih kiselina, pogodni za upotrebu ovde uključuju jedan ili više srednjih lanaca (C8do C11) glicerida masnih kiselina kao što su jedan ili više triglicerida C8do C11masnih kiselina. Jedan primer jednog srednjeg lanca triglicerida masnih kiselina, u obimu ovog pronalaska je Miglyol™ 812 (komercijalno dostupan od Condea Chemie GmbH, Cranford, NJ).
[0061] Estri polietilen glikola i estri polipropilena pogodni za upotrebu u formulacijama sa modifikovanim otpuštanjem uključuju mono- i diestre polietilen glikola i polipropilen glikola. Pogodne i poželjne masne kiseline za uključivanje u estre polietilen glikola i estre polipropilen glikola su C12do C22masne kiseline, definisane gore iznad. Pogodni lanci polietilen glikola i lanci polipropilena za upotrebu kod estara polietilen glikola i estara polipropilen glikola su opisani u, npr., U.S. Pharmacopeia.
[0062] Poželjni gliceridi masnih kiselina za upotrebu u ovim kompozicijama sa modifikovanim otpuštanjem, imaju tačku topljenja od oko 40°C do oko 80°C i HLB vrednost od oko 1 do oko 14.
[0063] "Poliglikolizovani gliceridi" označavaju kompoziciju mono-, di- i triglicerida i polietilen glikola (PEG) mono- i diestara. Poliglikolizovani gliceridi su naročito poželjne voštane supstance za upotrebu u ovom pronalasku. Poliglikolizovani gliceridi su komercijalno dostupni pod nazivom Gelucire™ (Gattefossé Corporation, Paramus, NJ).
[0064] U drugom primeru, amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može biti inkorporisan u kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koji obuhvata amorfni lerkanidipin hidrohlorid i matricu koja modifikuje otpuštanje koja obuhvata hidrofilni polimer. Farmaceutske kompozicije lerkanidipina sa modifikovanim otpuštanjem obezbeđuju modifikovano otupštanje lerkanidipina tokom produženog vremenskog perioda obezbeđivanja povećanih srednjih koncentracija lerkanidipina u plazmi tokom perioda doziranja, u poređenju sa komercijalno dostupnim tabletama lerkanidipina sa trenutnim otpuštanjem.
[0065] U drugom primeru, kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem obuhvata inertno jezgro, amorfni lerkanidipin hidrohlorid i hidrofilni kopolimer. Pojam "hidrofilni polimer" se odnosi na čvrstu polimernu supstancu sa niskom tačkom topljenja. Hidrofilni polimer može biti ili pojedinačan polimerni entitet ili kompozicija dva ili više polimera, u zavisnosti od željenih svojstava modifikovanog otpuštanja. Primera radi hidrofilni polimeri se mogu naći među tabletnim sredstvima za vezivanje, sredstvima za suspendovanje ili povećanje viskoziteta, i sredstvima za formiranje filma. Poželjni hidrofilni polimeri su derivat celuloze, na primer, hidroksipropil metil celuloza, etil celuloza, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i njihove kombinacije. Poželjniji hidrofilni polimeri su derivati hidroksipropil metil celuloze.
[0066] Kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem opciono može da uključi film oblogu kako bi se poboljšala trajnost, izgled i/ili rukovanje kompozicijom. Poželjno film obloga ne interferira sa rastvaranjem i/ili farmakokinetičkim svojstvima kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem. Primeri film obloga koji su u razmatranju za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničenja na, one koje sadrže hidroksipropilmetil celulozu ili polimetakrilate. Međutim, može se koristiti bilo koja obloga poznata u tehnici.
Jedinični dozni oblici
[0067] Farmaceutska kompozicija uključujući amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može biti formulisana kao jedinični dozni oblici, kao što su tablete, pilule, kapsule, kaplete, bolusi, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori, sterilne parenteralne suspenzije, sterilne parenteralne emulzije, eliksiri, tinkture, metrisana aeroso ili tečni sprejovi, kapi, ampule, autoinjektori ili supozitorije. Jedinični dozni oblici se mogu koristiti za oralnu, parenteralnu, intranazalnu, sublingvalnu ili rektalnu primenu, ili za primenu inhalacijom ili insuflacijom, kao transdermalni flasteri, i liofilizirana kompozicija. Generalno, može da se koristi bilo koja isporuka aktivnih sastojaka koja dovodi do njihove sistemske dostupnosti. Poželjno jedinični dozni oblik predstavlja oralni dozni oblik, najpoželjnije čvrsti oralni dozni oblik, stoga su poželjni dozni oblici tablete, pilule, kaplete i kapsule. Preparati za parenteralnu upotrebu su takođe poželjni.
[0068] Čvrsti jedinični dozni oblici se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sredstva ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i drugim željenim dodacima kako je gore opisano. Kompozicija se obično meša dok se ne dobije homogena kompozicija aktivnih sredstava ovog pronalaska i nosača i bilo kojih drugih željenih aditiva, tj. dok se aktivno sredstvo ravnomerno ne disperguje u celoj kompoziciji. U ovom slučaju, kompozicije mogu biti formirane u obliku suvih ili vlažnih granula.
[0069] Tablete ili pilule mogu biti obložene ili na neki drugi način usložene kako bi se formirao jedinični dozni oblik koji ima odloženo i/ili produženo dejstvo, kao što su jedinični dozni oblici kao što su tablete sa vremenskim i produženim otpuštanjem. Na primer, tableta ili pilula može da obuhvati unutrašnju ili spoljašnju doznu komponentu, pri čemu je ova druga u obliku sloja ili omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da u nepromenjenom obliku prođe u dvanaestopalačno crevo ili da dođe do odloženog otpuštanja.
[0070] Biorazgradivi polimeri za kontrolisanje otpuštanja aktivnih sredstava, uključuju, ali bez ograničenja na, polimlečnu kiselinu, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butirinsku kiselinu, poliortoestre, poliacetale, polidihidro-pirane, policijanoakrilat i unakrsno ukršteni ili amfipatični blok kopolimera hidrogelova.
[0071] Za tečne dozne oblike, aktivne supstance ili njihove fiziološki prihvatljive soli se stavljaju u rastvor, suspenziju ili emulziju, opciono sa uobičajeno uposlenim supstancama kao što su solubilizatori, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. Rastvarači za aktivne kombinacije i odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli, mogu da uključe vodene fiziološke slane rastvore ili alkohole, npr., etanol, propan-diol ili glicerol. Pored toga, mogu se koristiti šećerni rastvori kao što su rastvori glukoze ili manitola.
Pomenuta kompozicija raznih rastvarača se može dalje koristiti.
[0072] Transdermalni dozni oblik je takođe u razmatranju. Transdermalni oblici mogu da se vode transdermalnim sistemom kojim upravlja difuzija (transdermalni flaster) upotrebom ili rezervoara tečnosti ili sistemom matrice leka-u-flasteru. U druge transdermalne dozne oblike spadaju, ali bez ograničenja na, topikalni gelovi, losioni, masti, transmukozni sistemi i uređaji, i jonotoforetični (električna difuzija) sistem isporuke. Transdermalni dozni oblici se mogu koristiti za vremensko i odloženo otpuštanje aktivnih sredstava.
[0073] Farmaceutske kompozicije i jedinični dozni oblici koji obuhvataju amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska
za parenteralnu primenu, a naročito injekcijom, obično uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač, kako je opisano gore iznad. Poželjni tečni nosač je biljno ulje. Injekcija može biti, na primer, intravenska, intratekalna, intramuskularna, intraruminalna, intratrahealna, ili subkutana.
[0074] Aktivno sredstvo takođe može da se primenjuje u obliku lipozomskih sistema isporuke, kao što su male unilameralne vezikule, velike unilameralne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.
[0075] Amorfni lerkanidipin hidrohlorid može biti kuplovan sa rastvorljivim polimerima kao nosačima leka koji mogu da se ciljaju. Takvi polimeri uključuju, ali bez ograničenja na, polivinil-pirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakril-amidfenol, polihidroksietilaspartamid-fenol, i polietilenoksidopolilizin supstituisan sa ostacima palmitoila.
Primena
[0076] Farmaceutske kompozicije ili jedinični dozni oblici koji obuhvataju amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska mogu da se primenjuju različitim putevima kao što su intravenski, intratrahealno, subkutano, oralno, mukozalno parenteralno, buklano, sublingvalno, oftalmološki, pulmonarno transmukozalno, transdermalno, i intramuskularno. Jedinični dozni oblici takođe mogu da se primenjuju u intranazalnom obliku topikalnom upotrebom pogodnih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putevima, upotrebom transdermalnih flastera za kožu koji su poznati stručnjacima. Oralna primena je poželjna.
[0077] Farmaceutske kompozicije ili jedinični dozni oblici koji obuhvataju amorfni lerkanidipin
1
hidrohlorid ovog pronalaska mogu da se daju životinji, poželjno čoveku, kome je potrebno antihipertenzivno lečenje. Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik mogu da se primenjuju prema režimu doziranja i primene koji su definisani rutinskim ispitivanjem u svetlu gore datih smernica kako bi se obezbedila optimalna antihipertenzivna aktivnost i snižen krvni pritisak pri tom svodeći na minimum toksičnost ili neželjena dejstva za pacijenta. Međutim, takvo fino prilagođavanje terapeutskog režima predstavlja rutinu u svetlu ovde datih smernica.
[0078] Doza kompozicije koja sadrži amorfni lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska može da varira prema različitim faktorima kao što su osnovno stanje bolesti, individualno stanje, masa, pol i starosno doba i način primene. Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti obezbeđene u doznim oblicima sa unakrsnim presekom ili bez njega.
[0079] Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik mogu da se primenjuju u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može primenjivati u podeljenim dozama. Pored toga, može biti poželjna zajednička primena ili sekvencijalna primena drugih aktivnih sredstava. Njihovi amorfni oblici ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa bilo kojom poznatom terapijom lekom, poželjno za lečenje hipertenzije. Na primer, kompozicija sa trenutnim otpuštanjem ovog pronalaska može da se kombinuje sa ACE inhibitorom, kao što je enalapril, opisan u US 2003/00180355, ili sa lizinoprilom kako je opisano u US 2004/0147566. Lerkanidipin takođe može da se kombinuje sa blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), kako je opisano u US 2004/0198789, na primer. Dodavanje diuretika ili blokatora receptora formulaciji lerkanidipina je takođe u razmatranju. Primera radi diuretici uključuju tiazidne diuretike, diuretike koji štede kalijum, diuretike petlje, kao što su hidrohhlorotiazid, spironolakton, i etakrinska kiselina, tim redom.
[0080] Za kombinovanu terapiju jedinjenja na početku mogu biti obezbeđena kao pojedinačni dozni oblici dok se ne postignu optimalne dozne kombinacije i režim primene. Stoga, pacijent se može titrirati do adekvatnih doza za njegovo/njeno određeno hipertenzivno stanje. Nakon što je određena odgovarajuća doza svakog jedinjenja za postizanje snižavanja krvnog pritiska bez neprijatnih neželjenih dejstava, pacijent se nakon toga može prebaciti na jedan dozni oblik koji sadrži odgovarajuće doze svakog aktivnog sredstva, ili može da se nastavi kao dozni oblik dvostruke primene.
[0081] Tačna doza i režim primene koji koristi kombinovanu terapiju ovog pronalaska je odabrana prema različitim faktorima uključujući tip, vrstu, starosno doba, masu, pol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost i etiologija hipertenzije koja se leči; put primene; funkcije bubrega i jetre pacijenta koji se leči; istorija lečenja pacijenta; i odgovor pacijenta. Optimalna preciznost u postizanju koncentracija jedinjenja unutar opsega koji obezbeđuje efikasnost bez toksičnosti zahteva režim zasnovan na kinetici dostupnosti leka za ciljana mesta. Ovo podrazumeva razmatranje apsorpcije, distribucije, metabolizma, izlučivanje leka, i odgovor pacijenta na dozni režim. Međutim, takvo fino prilagođavanje terapeutskog režima predstavlja rutinu u svetlu ovde datih smernica.
[0082] Uopšteno, dozni oblici za parenteralnu primenu sadrže najmanje 0.1% , poželjno od oko 0.5 do oko 30 mas.% amorfnog lerkanidipina, na osnovu ukupne težine doznog oblika. Transdermalni dozni oblici sadrže od oko 0.01 do oko 100 mas.% aktivnih sredstava, na osnovu 100% ukupne mase doze.
[0083] U poželjnom primeru, kompozicija se na dnevnoj bazi daje pacijentu. U daljem poželjnom primeru, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik se daje na dnevnoj bazi u količini u opsegu od oko 0.1 do 400 mg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida, poželjnije od oko 1 do 200 mg, i čak poželjnije od oko 5 do 40 mg.
[0084] Poželjno nakon primene amorfnog lerkanidipin hidrohlorid ovog pronalaska, krvni pritisak pacijenta se brzo snižava po prethodno određenoj povišenosti. Poželjno snižavanje sistolnog krvnog pritiska je u opsegu od oko 20 do oko 30 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), i najpoželjnije oko 25 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), nakon primene 20 mg amorfnog lerkanidipin hidrohlorida. Poželjno snižavanje dijastolnog krvnog pritiska je u opsegu od oko 10 do oko 20 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), i najpoželjnije oko 15 mm Hg (pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), nakon primene 20 mg amorfnog lerkanidipina. U drugim aspektima, primena amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska obezbeđuje brzo snižavanje hipertenzije kod pacijenta nakon primene. Poželjno, primena terapeutski efektivne količine amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska dovodi do brzog porasta koncentracije lerkanidipina u plazmi, tako da maksimalna koncentracija lerkanidipina u plazmi (Cmaks) bude u opsegu od oko 10 do oko 20 ng/ml u vremenskom periodu od oko 45 do oko 75 minuta (Tmaks) nakon primene aktivnog sredstva. I dalje poželjnije, primena terapeutski efektivne količine amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska dovodi do Cmaksod najmanje oko 10 ng/ml i Tmaksod oko 1 sat.
PRIMERI
Primer 1: Priprema amorfnog lerkanidipin hidrohlorida taložnom reakcijom
[0085] Kristalni lerkanidipin hidrohlorid (500 g; Recordati, S.p.A., Milan Italy) se rastvori u 1 litru metanola uz zagrevanje od oko 35 do oko 40°C. Reaktor sa kontrolisanom temperaturom, koji sadrži vodu i koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, Gooch filterom i levkom za ukapavanje, se ohladi do temperature između 0 i 5°C. Topli rastvor kristalnog lerkanidipin hidrohlorida/metanola se u kapima dodaje u reaktor upotrebom levka, tokom perioda od najmanje 6 sati, dok se temperatura reaktora održava na oko 5°C. Dobijena suspenzija se meša oko 16 sati na temperaturi između oko 2 i 5°C.
Dobijena suspenzija se filtrira u vakuumu kroz Gooch filter. Dobijena čvrsta materija se suši u vazdušnoj struji na sobnoj temperaturi za 48 sati nakon čega se vakuumski suši na 70°C 30 sati kako bi se dobio amorfni lerkanidipin hidrohlorid (72.8% prinos), HPLC ispitivanje: 99.6%.
[0086] Dobijeni suštinski čist amorfni lerkanidipin hidrohlorid se mikronizuje postupkom mlaznog mlina
1
upotrebom MICRONETTE M300 (Nuova Guseo, Villanova sull'Arda -PC- Italy). Parametri mikronizacije su sledeći: injekcioni pritisak, 5 Kg/cmq; mikronizovani pritisak, 9 Kg/cmq; i pritisak ciklona, 2.5 Kg/cmq. Kapacitet mikronizacije je 16 Kg/h. Veličina čestica se određuje laserskim rasipanjem svetlosti upotrebom GALAI CIS 1 laserskog instrumenta (Galai, Haifa, Israel). Mikronizacija se izvodi kako bi se dobila prosečna veličina čestica od D (50%) 2-8 µm i D (90%) < 15 µm.
[0087] Dobijeni amorfni lerkanidipin hidrohlorid se stavlja na analizu tačke topljenja upotrebom otvorenog kapilarnog postupka Dobijena tačka topljenja je prikazana u tabeli 1.
Primer 2: Priprema amorfnog lerkanidipin hidrohlorid isparavanjem
[0088] Kristalni lerkanidipin hidrohlorid (40 g; Recordati, S.p.A., Milan Italy) se rastvori u 2.8 litara ili u metanolu ili dihlorometanu na temperaturi od oko 35°C do oko 40°C. Rastvarač se ukloni sušenjem preko noći u vakuumu (1 mm Hg), pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), upotrebom rotacionog uparivača na 30°C. Dobijena čvrsta materija se dalje suši u vakuumu (1 mm Hg), pri čemu 1 mmHg = 133.322 Pa), na 50°C da bi se dobio amorfni lerkanidipin hidrohlorid.
Tabela 1 Poređenje kristalnog i amorfnog lerkanidipina
[0089] Dobijeni amorfni lerkanidipin hidrohlorid se stavlja na analizu tačke topljena upotrebom otvorenog kapilarnog postupka. Dobijene tačke topljena su prikazane u tabeli 1, iznad.
[0090] Vodena rastvorljivost amorfnog lerkanidipin hidrohlorida, se poredi sa rastvorljivošću kristalnog lerkanidipin hidrohlorida. Rastvorljivost odgovarajućih uzoraka se određuje suspendovanjem 20-30 mg ispitivanog uzorka u 10 ml vode uz mešanje na 27-28 °C za 24 hr. Uzorak se zatim filtrira kroz PVDF filter (0.2 mikrona) i rastvor se razblaži sa acetonitrilom i analizira HPLC-om. Rezultati su prikazani u Tabeli 1, gore iznad.
Primer 3: Farmakokinetička svojstva amorfnog lerkanidipin HCl u poređenju sa kristalnim lerkanidipin HCI
[0091] Bioraspoloživost amorfnog lerkanidipin hidrohlorida ovog pronalaska se poredi sa komercijalno dostupnim kristalnim lerkanidipin hidrohloridom (Zanidip™, Recordati, Milan Italy) kod pasa. Četiri mužjaka rase pasa bigl su nasumično primala 5 mg/kg amorfnog mikronizovanog lerkanidipin
1
hidrohlorida, pripremljenog kako je opisano u primeru 1, ili 5 mg/kg kristalnog lerkanidipin hidrohlorida (Zanidip™). Amorfni i kristalni lerkanidipin hidrohlorid su formulisani kao tablete sa trenutnim otpuštanjem kako je opisano dole u tabelama 2 i 3. Između svakog perioda, postojao je i prelazni period od nedelju dana.
Tabela 2 Lerkanidipin Hidrohlorid, 10 mg, film tablete
Tabela 3 Lerkanidipin Hidrohlorid, 20 mg, film tablete
1
[0092] Uzorci krvi se uzimaju u zadatim vremenskim intervalima i koncentracije lerkanidipina u plazmi se određuju validiranim stereoselektivnim analitičkim postupkom LC-MS/MS. Lerkanidipin se iz plazme psa ekstrahuje pomoću ekstrakcije tečnost-tečnost sa kompozicijom n-heksana i dietil etra nakon čega sledi uparavanje rastvarača u gasu azota. Dobijeni suvi ostatak se uzima sa kompozicijom metanola i vode. Dva enantiomer lerkanidipina se odvoje na Chirobiotic V koloni (Vancomycin) (veličina čestica 5 µm, veličina kolona 150 x 4.6 mm (ASTEC, Whippany, New Jersey) i detektuju se masenim spektrometrom (MS/MS) upotrebom tehnike elektrospreja. Analitički postupak se validira u koncentracionom opsegu
1
između 0.2 i 20 ng/ml plazme za oba enantiomera. Postupak se pokazao kao specifičan sa tačnošću od 15%.
[0093] Srednji nivoi S- i R-lerkanidipina u plazmi za oba oblika su prikazani na FIG.2 i 3. Farmakokinetički podaci su ukratko prikazani dole ispod u Tabelama 4 i 5.
Tabela 4
Tabela 5
1
Claims (3)
1. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid čistoće od najmanje 99.5% određene HPLC analizom i koji sadrži manje od 0.5% kristalnog lerkanidipin hidrohlorida.
2. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid prema zahtevu 1, koji je mikronizovan do veličine čestica od D (90%) < 15 µm, kako je određeno laserskim rasipanjem svetlosti.
3. Amorfni lerkanidipin hidrohlorid kako je definisan u zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u lečenju hipertenzije.
2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65683605P | 2005-02-25 | 2005-02-25 | |
| EP06723128.2A EP1856051B1 (en) | 2005-02-25 | 2006-02-24 | Amorphous lercanidipine hydrochloride |
| PCT/EP2006/001782 WO2006089787A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-02-24 | Amorphous lercanidipine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS59654B1 true RS59654B1 (sr) | 2020-01-31 |
Family
ID=36585434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20191591A RS59654B1 (sr) | 2005-02-25 | 2006-02-24 | Amorfni lerkanidipin hidrohlorid |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7820701B2 (sr) |
| EP (1) | EP1856051B1 (sr) |
| JP (1) | JP2008531515A (sr) |
| KR (1) | KR20070105979A (sr) |
| CN (1) | CN101124204A (sr) |
| AR (1) | AR052918A1 (sr) |
| AU (1) | AU2006218026B9 (sr) |
| BR (1) | BRPI0608138A2 (sr) |
| CA (1) | CA2598016A1 (sr) |
| CY (1) | CY1122429T1 (sr) |
| DK (1) | DK1856051T3 (sr) |
| EA (1) | EA014383B1 (sr) |
| ES (1) | ES2339213T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20192302T1 (sr) |
| HU (1) | HUE046910T2 (sr) |
| IL (1) | IL184349A0 (sr) |
| LT (1) | LT1856051T (sr) |
| ME (1) | ME03659B (sr) |
| MX (1) | MX2007010093A (sr) |
| MY (1) | MY142129A (sr) |
| NO (1) | NO344559B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ556667A (sr) |
| PE (1) | PE20061014A1 (sr) |
| PL (1) | PL1856051T3 (sr) |
| PT (1) | PT1856051T (sr) |
| RS (1) | RS59654B1 (sr) |
| SI (1) | SI1856051T1 (sr) |
| TW (1) | TW200640861A (sr) |
| UA (1) | UA90130C2 (sr) |
| UY (1) | UY29401A1 (sr) |
| WO (1) | WO2006089787A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200708127B (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4709545B2 (ja) * | 2002-07-26 | 2011-06-22 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 修飾された低分子干渉ｒｎａ分子および使用方法 |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| EP1940790B1 (en) | 2005-09-16 | 2015-09-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| SI2046745T1 (sl) * | 2006-08-04 | 2014-02-28 | Recordati Ireland Limited | Postopek za pripravo amorfnega lerkanidipin hidroklorida |
| WO2008068777A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable lercanidipine formulation |
| CN101868442A (zh) * | 2007-03-05 | 2010-10-20 | 阿克塔维什集团Ptc公司 | 盐酸乐卡地平多晶型物和1,1,n-三甲基-n-(3,3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进制法 |
| AU2010247766B2 (en) * | 2009-05-12 | 2015-05-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Solid forms and process for preparing |
| DE102010005124A1 (de) * | 2010-01-19 | 2012-03-01 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin |
| EP2444394A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI |
| CN102531999B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102600146B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-10-08 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 |
| US9951009B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-04-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| US5767136A (en) * | 1995-05-12 | 1998-06-16 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-Dihydropyridines useful for prevention or reduction of atherosclerotic lesions on arterial walls |
| US5696139A (en) * | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Recordati Chem Pharm | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| ITMI20011727A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi |
| US20030069285A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Recordati Ireland Limited | Novel solvate and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| US20030180355A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-09-25 | Amedeo Leonardi | Combination therapy for hypertension |
| JP4749660B2 (ja) * | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
| TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| KR100651212B1 (ko) | 2004-10-27 | 2006-12-01 | 제일약품주식회사 | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| EP1940790B1 (en) | 2005-09-16 | 2015-09-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| WO2007054969A2 (en) | 2005-09-21 | 2007-05-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride |
| SI2046745T1 (sl) | 2006-08-04 | 2014-02-28 | Recordati Ireland Limited | Postopek za pripravo amorfnega lerkanidipin hidroklorida |
-
2006
- 2006-02-22 AR ARP060100641A patent/AR052918A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 NZ NZ556667A patent/NZ556667A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-24 AU AU2006218026A patent/AU2006218026B9/en not_active Ceased
- 2006-02-24 PE PE2006000224A patent/PE20061014A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-24 KR KR1020077017758A patent/KR20070105979A/ko not_active Ceased
- 2006-02-24 HU HUE06723128A patent/HUE046910T2/hu unknown
- 2006-02-24 CN CNA2006800054950A patent/CN101124204A/zh active Pending
- 2006-02-24 LT LTEP06723128.2T patent/LT1856051T/lt unknown
- 2006-02-24 RS RS20191591A patent/RS59654B1/sr unknown
- 2006-02-24 DK DK06723128.2T patent/DK1856051T3/da active
- 2006-02-24 MX MX2007010093A patent/MX2007010093A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 HR HRP20192302TT patent/HRP20192302T1/hr unknown
- 2006-02-24 PT PT67231282T patent/PT1856051T/pt unknown
- 2006-02-24 TW TW095106337A patent/TW200640861A/zh unknown
- 2006-02-24 ME MEP-2019-352A patent/ME03659B/me unknown
- 2006-02-24 EA EA200701687A patent/EA014383B1/ru unknown
- 2006-02-24 SI SI200632364T patent/SI1856051T1/sl unknown
- 2006-02-24 CA CA002598016A patent/CA2598016A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 BR BRPI0608138-0A patent/BRPI0608138A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 PL PL06723128T patent/PL1856051T3/pl unknown
- 2006-02-24 WO PCT/EP2006/001782 patent/WO2006089787A1/en not_active Ceased
- 2006-02-24 MY MYPI20060808A patent/MY142129A/en unknown
- 2006-02-24 UY UY29401A patent/UY29401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 ES ES06723128T patent/ES2339213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-24 EP EP06723128.2A patent/EP1856051B1/en not_active Revoked
- 2006-02-24 UA UAA200709786A patent/UA90130C2/ru unknown
- 2006-02-24 JP JP2007556565A patent/JP2008531515A/ja active Pending
- 2006-02-27 US US11/364,862 patent/US7820701B2/en active Active
-
2007
- 2007-07-02 IL IL184349A patent/IL184349A0/en active IP Right Grant
- 2007-09-21 ZA ZA200708127A patent/ZA200708127B/xx unknown
- 2007-09-25 NO NO20074874A patent/NO344559B1/no not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-12-18 CY CY20191101332T patent/CY1122429T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO344559B1 (no) | Amorf lerkanidipinhydroklorid | |
| ES2307219T3 (es) | Nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas de nebivolol. | |
| MX2011006061A (es) | Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan con estabilidad mejorada. | |
| RU2241701C1 (ru) | Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| KR20050043992A (ko) | 레르카니디핀 염산의 신규 결정성 다형 및 그 제조방법 | |
| IL268997B2 (en) | Preparations containing pgi2 receptor agonists and processes for their preparation | |
| KR100209201B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 | |
| US7442714B2 (en) | Amlodipine gentisate and a method of its preparation | |
| KR20110005974A (ko) | 인도부펜 및 그 광학적 이성질체의 서방성 제제 및 그 광학적 이성질체의 분리방법 | |
| US20060128763A1 (en) | Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof | |
| EP1400512A1 (en) | Crystalline organic acid salt of amlodipine | |
| US20060199849A1 (en) | Solid lercanidipine free base | |
| HK1107810A (en) | Amorphous lercanidipine hydrochloride | |
| HK1107810B (en) | Amorphous lercanidipine hydrochloride | |
| US20060134212A1 (en) | Lercanidipine immediate release compositions | |
| WO2004011433A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| KR100928995B1 (ko) | 무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 개선된 제조방법 | |
| CN111773230A (zh) | 热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物 | |
| KR20050006657A (ko) | 신규한 암로디핀 오로테이트 염, 그의 제조방법 및 그의약제학적 조성물 | |
| HK1227745A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability | |
| HK1163540A (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability | |
| MX2008007383A (en) | Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof | |
| JPH08208477A (ja) | 血管内皮保護剤 |