JPH08208477A - 血管内皮保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 の化合物、塩を有効成分とする血管内皮保護剤。Ｒ₁ 、
Ｒ₂ 、Ｒ₃ ：アルキル、シクロアルキル等、Ｒ₄ 、
Ｒ₅ ：Ｈ、ハロゲン、ニトロ等を（Ｒ₄ 、Ｒ₅ は同時に
Ｈではない）、Ｘ：ビニレン、アゾメチン、Ａ：アルキ
レン、Ｂ：−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または基 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ ：Ｈ、アルキル等、Ａｒ：アリー
ル、ピリジル、ｎ：０、１、２の整数） 【効果】 該化合物、塩は極めて低毒性で、血管内皮保
護作用、血管内皮機能を正常血圧時の水準に維持する作
用を有し、血管内皮障害、特に高血圧発症・進展に伴う
血管内皮障害等の治療ならびに予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする血管内皮保護剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】後記ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）はカルシウムチャンネル拮抗作
用を有するものとして知られている。

【０００３】ところで、高血圧の発症・維持（血圧の上
昇）に伴い血管内皮細胞機能が障害され、様々な血管病
変を来すことが知られている。近年、血管内皮細胞の機
能としては(1) 血液−組織間の物質輸送・透過、(2) 血
球との相互反応（血小板凝集）、(3) 凝固・線溶、(4)
脂質代謝、(5) 血管の収縮・弛緩、(6) 炎症・免疫、
(7) 血管新生等が明らかにされつつある。すなわち、血
管内皮はその内腔側に作用して血液の凝固・線溶や血小
板凝集に関わる物質を放出したり、平滑筋側に作用して
平滑筋の収縮・弛緩を引き起こす物質を放出する役割を
果たす。このため、高血圧の病態において血管内皮機能
を正常に保つことは、高血圧治療ならびに様々な合併症
を予防する意味で非常に重要視されるようになった。本
発明において血管内皮保護とは、このような血管内皮細
胞の機能障害を改善し、あるいは障害が起こらないよう
に抑制し、その機能をより正常なレベルに維持するこ
と、即ち血管内皮細胞の機能を保護することを意味す
る。

【０００４】本発明の課題は、後記ジヒドロピリジン誘
導体（Ｉ）の新規医薬用途を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の実
情を考慮して、さらに研究を重ねた結果、当該ジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩が血管内皮保護作用
を有することを見出し、本発明を完成するに到った。

【０００６】本発明は、一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄ およびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または

【０００９】

【化４】

【００１０】（Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕

【００１１】で表されるジヒドロピリジン誘導体〔以
下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕またはその
酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸付加塩）を
有効成分とする血管内皮保護剤に関する。

【００１２】特に、上記において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ
₃ は同一または異なってアルキル、Ｒ₄ は水素原子、Ｒ
₅ はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆ お
よびＲ₇ は同一または異なってアルキル、アラルキルま
たはアリール、Ｒ₈ はアリール、Ａｒはアリール、ｎは
１であるものが特に好ましい。

【００１３】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１４】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに
炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチルなど）を有してもよい。

【００１５】Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【００１６】またＲ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げられ
る。

【００１７】Ｒ₄ およびＲ₅ で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２位または／および３位であるものが好ま
しい。

【００１８】Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ₄ お
よびＲ₅ で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記Ｒ₁ 〜Ｒ₃ で例示されたものが挙げられる。

【００１９】Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
どが挙げられる。

【００２０】Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるアルキルチオと
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
どが挙げられる。

【００２１】Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるアルコキシカル
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどが挙げられる。

【００２２】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば（ＣＦ₃ ）₂ ＣＨＣＨ₂ −、ＣＦ₃ ＣＨ₂ −な
ど〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたも
の（トリフルオロメチルなど）であってもよい。また、
ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン
化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲン化
されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルおよび
ハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好ましく
は１〜４である。

【００２３】Ｒ₄ およびＲ₅ で示されるアルキルスルホ
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ₁ 〜Ｒ₃ で例示したもの、即ち炭素数１〜
６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００２４】Ｒ₄ としては水素原子が、Ｒ₅ としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。

【００２５】Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁ 〜Ｒ₃ で例示さ
れたものが挙げられる。

【００２６】アラルキルとしては、ベンジル、α−フェ
ニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピ
ルなどのフェニルＣ_1-3 アルキルなどが挙げられる。ア
リールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００２７】これらの芳香環は任意の位置に同一または
異なる置換基を有していてもよく、この置換基として
は、例えば前記Ｒ₄ およびＲ₅ として例示されたものな
どが挙げられる。

【００２８】ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄ およ
びＲ₅ として例示された置換基を有していてもよい。

【００２９】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００３０】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。

【００３１】ジヒドロピリジンの４位置換基である

【００３２】

【化５】

【００３３】で表される環としては、Ｘがビニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメチン
（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、こ
れらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合
していてもよい。

【００３４】置換基Ｒ₄ およびＲ₅ は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。

【００３５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。

【００３６】

【表１】

【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩な
どが例示される。

【００３８】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００３９】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。

【００４０】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いるこ
とにより任意の純度のものとして採取できる。

【００４１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。

【００４２】

【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は既知のジヒドロピ
リジン化合物に比べて強力な血管内皮保護作用を有し、
しかも極めて低毒性である。特に、ジヒドロピリジン誘
導体（Ｉ）およびその酸付加塩は血管内皮機能を正常血
圧時の水準に維持する作用を有すること、また血圧降下
を起こさないような少用量においても、血管内皮（機
能）の保護効果を発現しうる等の効果上の特徴が見られ
る。従って、本発明の血管内皮保護剤は血管内皮障害、
特に高血圧発症・進展に伴う血管内皮障害等の治療なら
びに予防に有用である。

【００４３】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤など）
などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様で医
薬組成物とし、経口的または非経口的に投与することが
できる。

【００４４】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、0.１〜100 mg／ヒト／日、特に１〜20mg／ヒト
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。ま
た、静脈内投与の場合は、0.１〜300 μｇ／ヒト／日、
特に５〜100 μｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投
与するのが望ましい。

【００４５】

【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実験例
および実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲ測定につい
て、特に記載のないものはＣＤＣｌ₃ を使用した。

【００４６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の血管内皮保護作用を以下の実験例で試験し
た。

【００４７】実験例：脳卒中易発症高血圧ラット（ＳＨ
ＲＳＰ）における血管内皮機能に対する作用 １．実験方法 １）薬剤投与 動物を１日以上粉末ＳＰ飼料で飼育した後、後記化合物
２あるいは対照薬剤ベニジピン製剤（コニール錠８を粉
砕したもの）を１および３ｍｇ／２５ｇ飼料の割合で混
餌投与し、９週齢から１９週齢までの１０週間飼育し
た。 ２）血管の収縮・弛緩反応に対する薬剤投与の影響 薬剤投与終了後、胸部大動脈を摘出し、らせん標本を作
製した。標本の張力が一定に達した後、３０ｍＭ ＫＣ
ｌによる収縮反応を観察し、標本を洗浄した。次いで血
管を予め３×１０^-7Ｍ，フェニレフリン（ＰＨＥ）によ
り収縮させ、アセチルコリン（ＡＣＨ）を１０^-8Ｍから
１０^-5Ｍまで累積的に投与し、内皮依存性の弛緩反応を
得た。標本洗浄後、再びＰＨＥにより収縮させた血管に
ニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）を１０^-9Ｍから
１０^-7Ｍまで累積的に投与し、血管平滑筋に対する直接
の弛緩反応を得た。各標本の濃度−作用曲線から５０％
弛緩させるのに必要なＡＣＨの濃度（ＩＣ₅₀）を算出し
た。

【００４８】２．統計的解析 有意差検定は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、
コントロールとの比較にはDunnett's methodを用いて検
定し、ｐ＜０．０５の場合を有意差有りとした。

【００４９】３．使用薬物 用いた薬物は、後記化合物２（本発明化合物）、ベニジ
ピン（協和発酵）、ニトロプルシッドナトリウム（Ｍｅ
ｒｃｋ）、フェニレフリン（和光純薬）、アセチルコリ
ン（第一製薬）である。

【００５０】上記試験の結果を以下に示す。 １）薬剤投与量の推定 １０〜１２週齢（混餌投与後１〜３週）の期間に摂餌量
を測定し、薬剤投与量を推定した結果、化合物２の１お
よび３ｍｇ／２５ｇ飼料混餌投与群（以下、それぞれＡ
Ｅ−１およびＡＥ−３と略す）における薬剤投与量はそ
れぞれ３．２および１０．１ｍｇ／ｋｇであった。また
ベニジピンの１および３ｍｇ／２５ｇ飼料混餌投与群
（以下、それぞれＢＥ−１およびＢＥ−３と略す）にお
ける薬剤投与量はそれぞれ３．３および９．６ｍｇ／ｋ
ｇであった。

【００５１】２）血管の収縮・弛緩に対する薬剤投与の
影響 ３０ｍＭ ＫＣｌによる収縮反応に対する化合物２およ
びベニジピン投与の効果を図１に示す。ＳＨＲＳＰのコ
ントロール群における３０ｍＭ ＫＣｌによる収縮反応
は、Wistar-Kyoto雄性ラット（ＷＫＹラット）群におけ
るそれと有意な差を認めなかった。ＡＥ−１では、３０
ｍＭ ＫＣｌによる収縮反応は、コントロール群よりも
有意に抑制されていた。また、ＢＥ−１およびＢＥ−３
群における３０ｍＭ ＫＣｌによる収縮反応は、コント
ロール群よりも用量依存的かつ有意に抑制されていた。

【００５２】ＰＨＥ収縮下でのＡＣＨおよびＳＮＰによ
る弛緩反応のＩＣ₅₀値（−ｌｏｇＭ）に対する化合物２
およびベニジピン投与の効果を、表２および表３に示
す。

【００５３】

【表２】

【００５４】

【表３】

【００５５】ＰＨＥ収縮下でのＡＣＨによる濃度依存的
な内皮依存性弛緩反応のＩＣ₅₀値において、コントロー
ル群は正常血圧群（同週齢のＷＫＹラット）に比して有
意に低値を示した（ｐ＜０．０５）。一方、ＳＮＰによ
る濃度依存的な内皮非依存性弛緩反応のＩＣ₅₀値はコン
トロール群とＷＫＹラット群で同程度であった。このこ
とからコントロール群では胸部大動脈における血管内皮
機能が障害されていることが示唆された。化合物２の１
ないし３ｍｇ／２５ｇ飼料の投与によりＡＣＨによる弛
緩反応は用量依存的に増強され、ＡＥ−３群ではコント
ロール群に比して有意に高値を示した。一方、ＳＮＰに
よる弛緩反応はＡＥ−１およびＡＥ−３群でコントロー
ル群およびＷＫＹラット群と差を認めなかった。

【００５６】実験例より、ＳＨＲＳＰを用いた高血圧モ
デル動物において、本発明化合物はその長期投与により
血圧の上昇を抑制し、摘出大動脈におけるアセチルコリ
ンによる内皮依存性弛緩反応の減弱を用量依存的に抑制
した。またその作用は対照薬剤ベニジピンよりも強いこ
とが明らかとなった。以上の結果から高血圧の発症・進
展に伴う血管内皮機能の障害に対し、本発明化合物は降
圧作用を示さない低用量において、血管内皮細胞の機能
に対する保護作用を発現した。すなわち、血管内皮機能
を正常血圧時の水準に維持する作用を有することが示唆
された。

【００５７】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化
合物２）の合成：

【００５８】100 mlのナスフラスコに、３−ニトロベン
ズアルデヒド（1.144 ｇ、7.57m mol)、アセト酢酸〔ｐ
−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル
（3.464 ｇ、7.59m mol)およびメチル ３−アミノクロ
トネート（873 mg、7.58m mol)を入れ、イソプロパノー
ル（12ml）を加え、ジムロート冷却器を装着し、16時間
加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール（45：１）〕およびカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）〕によ
り分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラ
フィーにより精製し、標記化合物１を2.503 ｇ得た（収
率48％）。

【００５９】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００６０】この化合物１（2.124 ｇ、3.16 m mol）を
200 mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装着し
た。フラスコ中に塩化メチレン（100 ml）を加え、内容
物を溶解後、塩化水素のガスを導入しながら、室温下、
30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標記化合物２を約
2.22ｇ得た。

【００６１】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂B,J=.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28 (1H,
s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H,t, J=6.
5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4H),
2.95 (2H, t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3H, s)

【００６２】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209（富士化学社製） 110ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００６３】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め100
メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそ
れぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量
割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末
に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を
打錠して、１錠200 mgの錠剤とした。

【００６４】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００６５】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。

【００６６】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００６７】実施例４ 化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、40℃にて溶解、
攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた溶液
600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学
産業社製「ノイシリンＵＳ₂ 」）370gを攪拌造粒機にて
混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型 3
0gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒した。そ
の後、通風乾燥機にて40℃、17時間乾燥し、42〜200 me
shにて篩過し、カプセル充填用細粒 550g を調製した。

【図面の簡単な説明】

【図１】３０ｍＭ ＫＣｌによる収縮反応に対する化合
物２およびベニジピン投与の効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 武 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 株式会 社ミドリ十字中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なってア
   ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
   Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素原子、ハロゲ
   ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
   ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
   キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄ お
   よびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
   たはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
   は−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異なって水素原
   子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
   またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
   ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
   基を示す〕で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
   の酸付加塩を有効成分とする血管内皮保護剤。