RS59667B1 - Oralna farmaceutska kompozicija sulfatnih soli u obliku tableta dvostruke primene i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Description

Opis

PODRUČJE OVOG PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak je generalno usmeren na oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja obuhvata sulfatne soli, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem slično kao obična tableta sa trenutnim otpuštanjem i brzom dezintegracijom u vodi pre gutanja.

POZADINA OVOG PRONALASKA

Dozni oblici

[0002] Pacijentu se ovaj lek obično isporučuje u obliku tablete, tečne formulacije ili praška za rekonstituciju. Svaki dozni oblik ima mane. Pacijenti su često nevoljni, ili ne mogu, da progutaju tablete, naročito kada su te tablete relativno velike, ili kada efektivna doza zahteva gutanje više tableta. Izazovi povezani sa gutanjem tableta se naročito odnose na decu i starije odrasle. Isto tako, neki pacijenti su nevoljni, ili ne mogu, da popiju tečne farmaceutske formulacije zbog neželjenog ukusa i/ili osećaja u ustima.

[0003] Kada je količina specifičnog aktivnog sastojka koji bi trebalo da se primeni veća od količine koja lako može biti formulisana kao tableta, doza se često obezbeđuje u obliku praška ili tečnog koncentrata. Prašak ili koncentrat se zatim rekonstituiše radi primene u obliku tečnosti za oralnu primenu, sirupa ili praška za suspenziju. Preparat tečne formulacije od praška ili tečnog koncentrata može biti neodgovarajući ili neprikladan, naročito kada pacijent mora da uzima taj lek hronično ili učestalo. To može da dovede do smanjenog pridržavanja pacijenta i konačno, do smanjene efektivnosti režima lečenja.

[0004] Jedan dozni oblik koji može da se primenjuje ili u obliku tablete sa trenutnim otpuštanjem ili u obliku tečnosti daje opcije pacijentima, negovateljima i bolnicama kada se lek daje pacijentima koji više vole, ili ne mogu, da uzmu jedan oblik leka ili drugi. Na primer, tableta dvostruke primene koja može da se proguta cela ili da se dezintegriše u tečnosti pre gutanja bi bila korisna za pacijente koji mogu da gutaju tablete, ili za pacijente koji više vole ili traže lek u tečnom obliku, ili za pacijente kojima se tečnost direktno daje (npr. isporuka kroz cevčicu za hranjenje).

Natrijumsulfat

[0005] Natrijumsulfat je bogata so, koja se prirodno javlja i koja je poznata da ima laksativni efekat. Međutim, formulisanje natrijumsulfata u dozne oblike, ili za direktno gutanje ili u vodenom rastvoru predstavlja priličan izazov, koji proističe, najmanje delimično, od nivoa soli potrebnih da bi se postigao željeni laksativni efekat i, dalje, od ekstremno hidroskopne prirode i jedinstvenog profila rastvaranja.

[0006] Što se tiče formulisanja sulfatnih soli u oblik tablete za direktno gutanje, izazov proističe, najmanje delimično, iz formulisanja konvencijalnog doznog oblika koji sadrži visok nivo i/ili efektivnu količinu natrijumsulfata kako bi se postigao željeni laksativni efekat. Laksativni efekat sulfatnih soli zahteva približno između 2 do 7 grama sulfatnog jona i/ili 3 do 11 grama sulfatnih soli. Međutim, do sada, formulisanje tableta sa visokim nivoom natrijumsulfata u veličini odgovarajućoj za direktno gutanje, a pri tom svodeći na minimum broj tableta potrebnih da bi se izazvalo pražnjenje creva, se pokazalo kao izazov.

[0007] Pored toga, ekstremna hidroskopna svojstva natrijumsulfata otežavaju dobijanje formulacije tablete. Kada se stavi u usta, natrijumsulfat odmah sakuplja svu dostupnu pljuvačku stvarajući neželjeni osećaj u ustima i suva usta, samim tim otežavajući gutanje.

[0008] Što se tiče formulisanja tabletnog doznog oblika natrijumove soli za dezintegraciju u vodi, hemijska svojstva natrijumsulfata predstavljaju značajne izazove. Natrijumsulfat ispoljava karakteristike neuobičajene rastvorljivosti u vodi pri čemu njegova rastvorljivost raste 10-struko više od 0°C do 32.384°C. Na 32.384°C menja se kriva rastvorljivosti i kristalna voda se otpušta i hidrirana so se topi. Za razliku od drugih soli (npr., kalijumove, magnezijumove), rastvorljivost natrijumsulfata se ne povećava sa povećanjem temperature iznad 32.384°C. Zbog ovih karakteristika rastvorljivosti, natrijumsulfat kristalizuje kada je koncentrovan i/ili ohlađen.

[0009] Reakcija natrijumsulfata i vode je egzotermna, stvara toplotu tokom hidratacije i uzrokuje značajan rast temperature lokalizovane vode. Kada se natrijumsulfat doda vodi ambijentalne temperature bez mešanja, voda kvasi natrijumsulfat koji se pretvara u natrijumdekahidrat i stvara egzotermnu reakciju u neposrednoj fizičkoj oblasti. Ta egzotermna reakcija može da poveća temperaturu lokalizovane pokvašene soli za ne više od 10°C. Ovo dovodi do rastvaranja dela natrijumsulfata kako bi se formirao lokalizovani koncentrovani rastvor. Međutim, kako se toplota iz reakcije rasipa po rastvoru koji je okružuje, temperatura lokalizovanog rastvora natrijumsulfata visoke koncentracije opada, a natrijumsulfat se ponovo kristalizuje i tako formira veoma tvrdu masu natrijumsulfat dekahidrata (tj., mirabilit).

[0010] Do sada su se, prihvatljive tablete koje se brzo dezintegrišu u vodi, mogle dobiti uključivanjem visokog nivoa neaktivnih sastojaka i ekscipijenasa, koji značajno povećavaju težinu i masu finalne dozne formulacije i potencijalno udvostručavaju broj tableta potrebnih za isporuku efektivne doze. Zaista, formulisanje tableta sulfatnih soli za disperziju u vodi zahteva oko 50% do 90% ekscipijensa, samim tim ograničavajući nivoe sulfatnih soli prisutnih u formulaciji.

[0011] Iz ovih razloga, naučnici koji rade na formulaciji su tražili da formulišu sulfatne soli u doznim nivoima neophodnim za postizanje pražnjenja creva, u obliku praška za rekonstituciju ili u obliku tečnosti ili sirupa.

[0012] U druge oblike tableta spadaju bukalne tablete, sublingvalne tablete, tablete za žvakanje i šumeće tablete. Međutim, ove formulacije ne rešavaju (i) potrebu za višestrukom i pogodnom formulacijom koja bi rešila pitanja pridržavanja pacijenata, i (ii) potrebu za formulacijom visoke doze natrijumsulfata kako bi se postigao željeni laksativni efekat.

[0013] Predložene su tablete dvostruke primene tetraciklina (videti, U.S. br. patenta: 5,211,958;

"Pharmaceutical Composition and Process for its Preparation"). Međutim, jedinstvena svojstva natrijumsulfata kako su gore opisana ne omogućavaju puku primenu učenja predloženih tableta dvostruke primene alternativnih aktivnih sastojaka radi formulisanja tableta dvostruke primene natrijumsulfata koje sadrže visok nivo aktivnog sastojka. Pored toga, predložene tablete tetraciklina sadrže više od 50 mas.% ekscipijensa. Štaviše, za prethodno predložene tablete tetraciklina nije demonstrirano da mogu da se dezintegrišu u hladnoj ili ledenoj vodi. Kod uobičajenih izvora pijaće vode, njena temperatura je manja od 20°C. Prihvatljiva tabletna kompozicija dvostruke primene bi trebalo da ima učinak kao pri svim uobičajenim temperaturama pijaće vode kako je opisano u zahtevima.

[0014] WO 2012/013928 se odnosi na kompozicije za lečenje ortostatske lavaže, evakuacije debelog creva ili čišćenja debelog creva, i takođe za lečenje opstipacije, fekalne impakcije, fekalne retencije, intestinalnog gasa i grčeva i nadimanja. Ovaj dokument daje opis čvrste sabijene orlane farmaceutske kompozicije koja obuhvata kompoziciju od najmanje dve sulfatne soli odabrane iz grupe koju čine natrijum, kalijum, i magnezijum.

KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA

[0015] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinstvenu i višestruku tabletnu formulaciju sulfatne soli dvostruke primene, na primer, natrijumsulfat, koji se može davati direktno gutanjem ili, alternativno, dezintegracijom u vodi pre gutanja. Samim tim, ovaj pronalazak prevazilazi izazove pridržavanja pacijenata, i, dalje, izazove povezane sa formulisanjem tableta sulfatnih soli.

[0016] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja obuhvata natrijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem I dezintegracijom u vodi pre gutanja, i pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 1000 µm.

[0017] U drugom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete može da se dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 150 ili oko 120 sekundi. U raznim načinima ostvarivanja, tabletna kompozicija može da se dezintegriše u vodi na oko 8°C ili više, na primer, oko 8°C do oko 10°C, za manje od oko 90 sekundi, na primer, manje od 60 sekundi. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija može da se dezintegriše u vodi na oko 5°C ili više, na primer, oko 5°C do oko 10°C, za manje od oko 120 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija može da se dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 10°C, za manje od oko 150 sekundi.

[0018] Opet u drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska se ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska se ne dezintegriše u ustima za manje od oko 60 sekundi nakon direktnog gutanja.

[0019] U jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje natrijumsulfat, a kompozicija se može davati direktno gutanjem i rastvaranjem u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, a kompozicija se ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska može da uključi kalijumsulfat i/ili magnezijumsulfat. Opet u drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska uključuje kalijumsulfat.

[0020] U drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak uključuje najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ili 90 mas. % sulfatne soli odabrane iz grupe koju čine natrijumsulfat, kalijumsulfat, magnezijumsulfat i njihove kombinacije. U drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak uključuje najmanje oko 70 mas.% sulfatne soli odabrane iz grupe koju čine natrijumsulfat, kalijumsulfat, magnezijumsulfat i njihove kombinacije. Opet u drugom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska uključuje najmanje oko 70 mas.% natrijumsulfata i kalijumsulfata.

[0021] Jedan način ostvarivanja ovog pronalaska obezbeđuje, a kompozicija koja uključuje najmanje oko 40%, 45%, 50%, 55%, 57%, 60% ili 65 mas.% natrijumsulfata. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija uključuje između oko 40% i oko 65%, ili između oko 50% i oko 60 mas.% natrijumsulfata.

[0022] U određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete ovog pronalaska suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm, 200 µm, 250 µm ili 300 µm i čestice natrijumsulfata veće od oko 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm ili 1000 µm. Na primer, kompozicija suštinski može da ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm. Dalje primera radi, kompozicija suštinski može da ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 300 µm i veće od oko 700 µm.

[0023] Opet u drugom načinu ostvarivanja, najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata koje su veće od 150 µm, 200 µm, 250 µm ili 300 µm i manje od 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm ili 1000 µm. U drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata koje su veće od oko 150 µm, 200 µm, 250 µm ili 300 µm i manje od oko 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm ili 1000 µm.

[0024] U drugom načinu ostvarivanja, najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata koje su veće od oko 150 µm i manje od oko 700 µm. Opet u drugom načinu ostvarivanja, najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata koje su veće od oko 300 µm i manje od oko 700 µm.

[0025] U određenom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete je između oko 1000 mg i oko 2500 mg, oko 1500 mg i oko 2000 mg, ili oko 1700 mg i oko 1900 mg. Na primer, kompozicija može biti oko 1800 mg.

[0026] U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija uključuje oblogu. Ova obloga može biti kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikola.

[0027] Kompozicija takođe može da uključuje najmanje jedan ekscipijens odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, ukupni nivo ekscipijensa u kompoziciji je manji od oko 40%, 35%, 30% ili 25 mas.% kompozicije. Na primer, ukupni nivo ekscipijensa u kompoziciji manji od oko 30 mas.% kompozicije.

[0028] U drugom načinu ostvarivanja, tabletna kompozicija uključuje sredstvo za dezintegraciju.

Sredstvo za dezintegraciju može biti odabrano iz grupe koju čine povidon, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, šećer, saharoza, dekstroza, manitol, i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, sredstvo za dezintegraciju uključuje kombinaciju manitola i povidona. U drugom načinu ostvarivanja, sredstvo za dezintegraciju uključuje Kollidon CL i/ili Kollidon CL-SF.

[0029] Pored toga, tabletna kompozicija može da uključi sredstvo za vezivanje. Sredstvo za vezivanje može biti odabrano iz grupe koju čine polietilen glikol, PEG3350, PEG8000 i njihove kombinacije.

[0030] U drugom načinu ostvarivanja, tabletna kompozicija uključuje sredstvo za klizanje, na primer, dimnjeni silicijumdioksid.

[0031] Opet u drugom načinu ostvarivanja, tabletna kompozicija uključuje lubrikant, na primer, magnezijumstearat, natrijumstearilfumarat, i njihove kombinacije.

[0032] U jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, i pri čemu tableta obuhvata oblogu.

[0033] U drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompoziciji obuhvata najmanje oko 70 mas.% natrijumsulfata i kalijumsulfata, i pri čemu tableta obuhvata oblogu.

[0034] U drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, i pri čemu tableta obuhvata oblogu.

[0035] U drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, i pri čemu tableta obuhvata oblogu i sredstvo za dezintegraciju. U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete uključujući faze mešanja najmanje jedne sulfatne soli i najmanje jednog ekscipijensa i sabijanja dobijene smese u tabletu, pri čemu faza mešanja obuhvata mešanje šarže natrijumsulfata, pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u šarži obuhvata čestice natrijumsulfata između 150 µm i 1000 µm. U specifičnim načinima ostvarivanja, šarža natrijumsulfata suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 750 µm, na primer, manje od oko 300 µm i veće od oko 750 µm, manje od oko 150 µm i veće od oko 1000 µm, ili manje od oko 300 µm i veće od oko 1000 µm.

[0036] U specifičnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete uključujući faze mešanja šarže natrijumsulfata i najmanje jednog ekscipijensa, pri čemu šarža natrijumsulfata suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, na primer, manje od oko 300 µm i veće od oko 750 µm, manje od oko 150 µm i veće od oko 1000 µm, ili manje od oko 300 µm i veće od oko 1000 µm, i sabijanja dobijene smese u tabletu.

[0037] Postupak dalje može da uključuje oblaganje tablete. U drugom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska uključuje suštinsko uklanjanje čestica natrijumsulfata manjih od oko 150 µm i većih od oko 700 µm, na primer, manjih od oko 300 µm i većih od oko 750 µm, manjih od oko 150 µm i većih od oko 1000 µm, ili manjih od oko 300 µm i većih od oko 1000 µm, pre mešanja. Opet u drugom načinu ostvarivanja, ekscipijens je odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije.

[0038] U daljem aspektu, ovaj pronalazak uključuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete za upotrebu u izazivanju pražnjenja creva kod subjekta ili sprečavanju ili lečenju opstipacije kod subjekta, opciono gde subjekat direktno guta kompoziciju ili subjekat guta vodenu disperziju kompozicije, uključujući davanje subjektu najmanje jedne farmaceutske tabletne kompozicije u obliku tablete prema ovom pronalasku, samim tim izazivnje pražnjenje creva. U jednom načinu ostvarivanja gore pomenutih postupaka, subjekat direktno guta kompoziciju. U drugom načinu ostvarivanja, faza primene kompozicije obuhvata gutanje vodene disperzije kompozicije. Opet u drugom načinu ostvarivanja ovog postupka, pražnjenje creva se izaziva bez izazivanja klinički značajnog pomaka elektrolita kod subjekta. Opet u drugom načinu ostvarivanja ovog postupka, njime se leči ili sprečava opstipacija bez izazivanja klinički značajnog pomaka elektrolita kod subjekta. Opet u drugom postupku, subjektu se daje 2, 3, 4 ili 5 farmaceutskih tabletnih kompozicija za oralnu upotrebu.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0039] Na FIG.1 je dat grafički prikaz efekta veličine čestica natrijumsulfata na vreme dezintegracije tableta natrijumsulfata u vodi, kako je opisano u primeru 1.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

[0040] Ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja obuhvata natrijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, i pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 1000 µm. U određenom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje sulfatnu so, na primer, natrijumsulfat i, opciono, kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi; u vodi na oko 8°C ili više, na primer, oko 8°C do oko 10°C, za manje od oko 90 sekundi, na primer, manje od 60 sekundi; u vodi na oko 5°C ili više, na primer, oko 5°C do oko 10°C, za manje od oko 120 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi; i/ili u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 10°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi; i pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja.

[0041] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prevazilaze izazove pridržavanja pacijenata obezbeđivanjem višestruke kompozicije koja može biti uzeta u obliku koji je pogodan za pacijenta. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prevazilaze izazove pridržavanja pacijenata koje proističu iz ekstremnih hidroskopnih svojstava natrijumsulfata, delimično, obezbeđivanjem tablete koja ili može da se dezintegriše u vodi ili alternativno, može direktno da se guta bez sakupljanja sve dostupne pljuvačke koje izaziva neželjeni osećaj u ustima, osećaj suvih usta i otežano gutanje.

[0042] Štaviše, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prevazilaze izazove u formulisanju doznih oblika sa visokim sadržajem natrijumsulfata, kako je potrebno da bi se postigao laksativni efekat. Zaista, kompozicije ovog pronalaska omogućavaju inkorporisanje sulfatnih soli, uključujući, na primer, natrijumsulfat i kalijumsulfat, na nivou od najmanje oko 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ili 90 mas.% kompozicije i, naročito, inkorporisanje natrijumsulfata na nivou od najmanje oko 40%, 45%, 50%, 55%, 57%, 60% ili 65 mas.% kompozicije. Svođenjem na minimum nivoa neaktivnih sastojaka, npr., ekscipijenasa, i maksimalnim povećavanjem nivoa sulfatnih soli i, naročito, soli natrijumsulfata, oralne farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obezbeđuju visoko dozni oblik u pogodnom obliku tablete kako bi se postigao željeni laksativni efekat nakon primene kod subjekta. S tim u vezi, subjekti mogu da zahtevaju gutanje samo 1, 2, 3, 4 ili 5 tableta kako bi se izazvalo pražnjenje creva.

[0043] Štaviše, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prevazilaze izazove u formulisanju tabletnog oblika natrijumsulfata koji se odmah i brzo dezintegriše u vodi ili vodenom rastvoru. Hemijska svojstva a, naročito, kriva rastvorljivosti, natrijumsulfata često dovode do ponovne kristalizacije i formiranja tvrde mase nakon uranjanja u vodu, a samim tim se narušava krajnji cilj dobijanja vodene disperzije za gutanje. Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi "dezintegracija" ili "dezintegrišu," u kontekstu dezintegrisanja u vodi ili vodenom rastvoru, se odnose na pucanje i/ili raspadanje kompozicije tablete, npr., dezintegracija veća od oko 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%%, 80%, 85%, 90% ili 95% kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja, nivo dezintegracije u kontekstu dezintegrisanja u vodi ili vodenom rastvoru se može oceniti postupcima opisanim u primerima 6 i 7 iz ovog opisa.

[0044] Bez želje za ograničavanjem na neku posebnu teoriju, pronalazači ovog pronalaska su ustanovili da, delimično, uklanjanjem čestica natrijumsulfata manjih od oko 150 µm, na primer, manjih od oko 300 µm, i, dalje, uklanjanjem čestica natrijumsulfata većih od oko 1000 µm, na primer, većih od oko 750 µm, tabletne formulacije natrijumsulfata mogu da se pripreme tako da omoguće brzu dezintegraciju u vodi na oko 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C ili 25°C, na primer, za manje od oko 150, 120, 90, 60, 45 ili 30 sekundi. U jednom načinu ostvarivanja, tableta se dezintegriše u vodi na oko 15°C za manje od oko 45 sekundi. Alternativno ili pored toga, tableta može da se dezintegriše u vodi na oko 10°C za manje od oko 60 sekundi, na primer, manje od 45 sekundi. Alternativno ili pored toga, tableta može da se dezintegriše u vodi na oko 8°C za manje od oko 90 sekundi, na primer, manje od 60 sekundi. Alternativno ili pored toga, tableta se dezintegriše u vodi na oko 5°C za manje od oko 120 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi. Alternativno ili pored toga, tableta se dezintegriše u vodi na oko 2°C za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi. U raznim drugim načinima ostvarivanja, kompozicija se dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi; u vodi na oko 8°C ili više, na primer, oko 8°C do oko 10°C, za manje od oko 90 sekundi, na primer, manje od 60 sekundi; u vodi na oko 5°C ili više, na primer, oko 5°C do oko 10°C, za manje od oko 120 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi; i/ili u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 10°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi. S tim u vezi, tablete poseduju dalju višestrukost u ispoljavanju željenog profila dezintegracije u vodi na sobnoj temperaturi, u hladnoj ili ledenoj vodi. Kao takve, tablete su pogodne za upotrebu u regionima gde je dostupna voda, npr., pijaća voda, hladnija od sobne temperature. Zaista, pronalazači su ustanovili da se čestice natrijumsulfata veće od oko 150 µm, na primer, veće od oko 300 µm, kada se sabiju u tabletu i kombinuju sa odgovarajućim ekscipijensima, brzo rastvaraju u hladnoj vodi, ili ledenoj vodi, i dalje se ponovo ne kristalizuju u čvrstu masu kada se urone u vodu.

[0045] Štaviše, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prevazilaze izazove u formulisanju tabletnog oblika natrijumsulfata koji je otporan na dezintegraciju nakon oralne primene i interakcije sa pljuvačkom. Zaista, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete se ne dezintegriše u ustima za manje od oko 90, 75, 60, 45, ili 30 sekundi nakon direktnog gutanja i interakcije sa pljuvačkom. Kako se ovde upotrebljava, pojmovi "dezintegracija" ili "dezintegrišu," u kontekstu dezintegracije u ustima subjekta (tj., nakon izlaganja pljuvački subjekta), se odnose na eroziju suštinskog dela kompozicije tablete, npr., više od oko 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% kompozicije. I dok je predviđeno da se manji stepen erozije može dogoditi kada se stavi u usta radi direktnog gutanja, kako se ovde upotrebljava, pojmovi "dezintegracija" ili "dezintegrišu" kako se upotrebljavaju u kontekstu radi direktnog gutnaja zahtevaju eroziju suštinskog dela tablete. U određenom načinu ostvarivanja, nivo dezintegracije u kontekstu direktnog gutanja može da se oceni postupcima opisanim u primeru 2 ove prijave.

[0046] Pronalazači su dalje ustanovili da se uklanjanjem čestica natrijumsulfata manjih od oko 150 µm, poželjno, manjih od oko 300 µm, dobijaju gušće i tanje tablete. Štaviše, uklanjanjem čestica natrijumsulfata većih od oko 1000 µm, poželjno, većih od oko 750 µm, varijacija u masi tablete se svodi na minimum tokom proizvodnog postupka.

[0047] Pored toga, budući da su oralne faramceutske tabletne kompozicije ovog pronalaska u obliku tableta, kompozicije obezbeđuju komercijalnu korist u u smislu čuvanja i prevoza jer se time izbegava potreba za uključivanjem konzervanasa.

[0048] S tim u vezi, pronalazači ovog pronalaska su ustanovili jedinstvenu, višestruku i efikasnu formulaciju sulfatnih soli, na primer, natrijumsulfata.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

1

[0049] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja obuhvata natrijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, i pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 1000 µm.

[0050] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete, koja uključuje natrijumsulfat, pri čemu se kompozicija može primenjivati i direktnim gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, i pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja.

[0051] Opet u drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, i pri čemu tableta uključuje oblogu.

[0052] Opet u drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete, koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompoziciji obuhvata najmanje oko 70 mas.% natrijumsulfata i kalijumsulfata, i pri čemu tableta obuhvata oblogu.

[0053] U daljem načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete, koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, i pri čemu tableta dalje uključuje oblogu i sredstvo za dezintegraciju.

[0054] Opet u drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete, koja uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat, pri čemu se kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, pri čemu se kompozicija dezintegriše u vodi na oko 2°C ili više, na primer, oko 2°C do oko 15°C, za manje od oko 120 ili oko 150 sekundi, pri čemu se kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od oko 30 sekundi nakon direktnog gutanja, pri čemu kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, i pri čemu tableta uključuje oblogu.

Sulfatne soli

[0055] Kako se ovde upotrebljava, pojam "sulfatna so" se odnosi na kombinacije sulfatnog jona, tj., SO4<2>, i odgovarajućeg katjona. Neograničavajući primeri sulfatnih soli za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, na primer, natrijumsulfat (Na2SO4), magnezijumsulfat (MgSO4), kalijumsulfat (K2SO4) i njihove kombinacije.

[0056] Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete ovog pronalaska uključuje natrijumsulfat. Natrijumsulfat može biti u obliku bezvodnog praška (npr., Thenardite) ili u obliku dekahidrata (npr., Glauberova so, mirabilit). U određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje natrijumsulfat i najmanje jednu drugu sulfatnu so, na primer, magnezijumsulfat ili kalijumsulfat. Na primer, u jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje natrijumsulfat i kalijumsulfat. Opet u drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak uključuje natrijumsulfat, kalijumsulfat i magnezijumsulfat.

[0057] Sulfati su poznati da ispoljavaju laksativni efekat. Prethodne sulfatne kompozicije uključuju samo malu količinu aktivnog sastojka, generalno manje od 30 mas.% tablete, jer su velike količine neaktivnih sredstava potrebne da bi se postigla dezintegracija. Povećavanjem nivoa sulfata, tablete ovog pronalaska služe da se svede na minimum broj i veličina tableta potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat. U određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje najmanje oko 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78,%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, ili 90 mas.% sulfatnih soli kao aktivni sastojak.

[0058] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje najmanje oko 70 mas.% sulfatne soli odabrane iz grupe koju čine natrijumsulfat, kalijumsulfat, magnezijumsulfat i njihove kombinacije. U daljem načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje najmanje oko 70 mas.% natrijumsulfata i kalijumsulfata. U određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete obuhvata najmanje oko 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, ili 65 mas.% natrijumsulfata. Opet u drugom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete obuhvata između oko 40% i oko 65% ili između oko 50% i oko 60 mas.% natrijumsulfata.

[0059] Približno 90% čestica natrijumsulfata koje su pronađene u komercijalno dostupnom natrijumsulfatu su po veličini manje od oko 300 µm, prema standardima USP. Ovaj prašak natrijumsulfata, kada se doda u vodu, formira kristale koji se polako rastvaraju. Međutim, uklanjanjem čestica manjih od 150 µm dobija se prašak koji se može koristiti kako bi se formirala tableta koja se brzo rastvara (npr., oko 30, 60 ili 90 sekundi) u vodi, na primer, na oko 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C ili 25°C. Pored toga, uklanjanjem većih čestica, na primer, većih od oko 1000 µm, se dobija gušći prašak sa smanjenom frakcijom izlučivanja. Kao rezultat, može se proizvesti gušća i tanja tableta.

[0060] S tim u vezi, u određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm, 200 µm, 250 µm, ili 300 µm i čestice natrijumsulfata veće od oko 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm, ili 1000 µm. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 300 µm i veće od oko 700 µm. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm. Kako se ovde upotrebljava, pojam "suštinski ne sadrži" se odnosi na kompoziciju koja uključuje beznačajan nivo čestica koje su izvan željenog opsega veličine čestica, na primer, manje od oko 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji. Upotreba šarže čestica natrijumsulfata dobijene upotrebom standardnih tehnika poznatih u tehnici za dobijanje željenog opsega veličine čestica, na primer, upotrebom odgovarajućih sita, mreža ili drugih tehnika datih u ovom opisu ili poznatih u tehnici, obezbeđuje konačnu kompoziciju koja “suštinski ne sadrži” čestice izvan željenog opsega veličine čestica za potrebe ovog pronalaska.

[0061] Pozivanje na veličinu čestica u ovom opisu je u skladu sa stanjem u tehnici. Na primer, pozivanje na veličinu može da se odnosi na čestice koje se dobijaju nakon upotrebe odgovarajućeg

sita, npr., saitanja strujanjem vazduha ili laboratorijskog sitanja, ili proreza sita.

[0062] Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje natrijumsulfat pri čemu se najmanje 95%, 96%, 97%, 98% ili 99 mas.% natrijumsulfata se formira od čestica natrijumsulfata koje su veće od 150 µm, 200 µm, 250 µm, ili 300 µm ali manje od 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm, ili 1000 µm.

Određenije, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete može da uključi natrijumsulfat pri čemu je najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata formirano od čestica natrijumsulfata koje su veće od oko 150 µm, 200 µm, 250 µm ili 300 µm i manje od oko 700 µm, 750 µm, 800 µm, 900 µm ili 1000 µm. U drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete može da uključi natrijumsulfat pri čemu je najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata formirano od čestica natrijumsulfata koje su veće od oko 150 µm i manje od oko 700 µm. Opet u drugom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete može da uključi natrijumsulfat pri čemu je najmanje oko 99 mas.% natrijumsulfata formirano od čestica natrijumsulfata koje su veće od oko 300 µm i manje od oko 700 µm.

1

Obloge

[0063] U raznim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak uključuje oblogu. Kako se ovde upotrebljava, pojam "obloga" se odnosi na sredstvo koje štiti aktivne sastojke farmaceutske kompozicija od propadanja putem kontakta sa vazduhom, vlagom ili pljuvačkom, maskira neukusna jedinjenja za ispitivanje, ili utiče na brzinu ili mesto otpuštanja aktivne supstance. Obloga dalje obezbeđuje zaštitu tablete tokom oralne primene ali se takođe brzo dezintegriše u vodi kako bi obezbedila dezintegraciju tablete i naknadno gutanje dobijene vodene disperzije. Zapravo, pronalazači ovog pronalaska su iznenađujuće otkrili da obloge suštinski ne povećavaju vreme dezintegracije u vodi.

[0064] Iako je neobložena tableta već pogodna za direktno gutanje, ono što je karakteristično za tabletu sa neposrednim otpuštanjem, je to da dodavanje obloge može da doprinese boljem ukusu sulfatnih soli. Sulfatne soli su izuzetno hidroskopne i kada se uzimaju oralnim putem, tableta odmah sakuplja svu dostupnu pljuvačku u ustima što stvara nepoželjan ukus u ustima, suva usta, i otežano gutanje.

Obložene tablete dalje doprinose mogućnosti tablete da ne podlegne dezintegraciji nakon kontakta sa pljuvačkom i, dalje, da izbegne da pacijent prepozna neprijatan ukus sulfata, kada se stavi direktno u usta, na primer, za najmanje oko 30, 60 ili 90 sekundi. Zbog gore navedenih razloga, obloga se poželjno ne rastvara i ne puca brzo u pljuvački, u poređenju sa vodom.

[0065] Neograničavajući primeri obloga za upotrebu u ovom pronalasku uključuju hidroksipropilmetil celulozu, metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum, polietilen glikole, sintetičke polimiere, šelak, zein kukuruznog proteina, polisaharide, polivinil alkohol, polietilen glikol, Kollicoat IR (polivinil alkohol-polietilen glikol kopolimer), Kollicoat SR 30D (polivinil acetat stabilizovan sa polivinilpirolidonom i natrijumlaurilsulfatom) ili želatin. U jednom načinu ostvarivanja, obloga je rastvorljiva. U raznim načinima ostvarivanja, obloga je odabrana iz grupe koju čine hidroksipropilmetil celuloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza natrijum, polietilen glikoli, i kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikol. U jednom načinu ostvarivanja, obloga obuhvata kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikola. Ova obloga se brzo rastvara i može da se koristi da se njome poprska omotač tableta u koncentracijama do 30 mas.% kompozicije. Polivinil alkohol i polietilen glikol formiraju fleksibilnu oblogu niske lepljivosti koja eliminiše potrebu za plastifikatorima i sredstvima za smanjivanje lepljivosti. U drugom načinu ostvarivanja, obloga je prisutna na oko 1.75% do oko 6% ili oko 2% do oko 6 mas.% kompozicije. Kako je definisano u primeru 2 u nastavku, tablete sa oblogom od oko 2 mas.% kompozicije pucaju i počinju istog trenutka da se dezintegrišu (tj., u roku od 5 do 10 sekundi) kada se dodaju vodi. Tablete sa oblogom od oko 6 mas.% kompozicije pucaju i počinju da se dezintegrišu u vodi u roku do 30 sekundi.

Ekscipijensi

[0066] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska poželjno dalje uključuju najmanje jedan ekscipijens.

Kako se ovde upotrebljava, pojam "ekscipijens" se odnosi na farmakološki neaktivne supstance koje se mogu koristiti, na primer, da bi se povećala zapremina ili masa formulacije, olakšao proizvodni postupak, stabilizovali ili zaštitili aktivni sastojci tokom čuvanja, da bi se uticalo na rastvorljivost kompozicije, da bi se uticalo na dezintegraciju kompozicije ili da bi se poboljšao ukus. Neograničavajući primeri ekscipijenasa za upotrebu u ovom pronalasku uključuje sredstva protiv lepljenja, sredstva za vezivanje, obloge, sredstva za dezintegraciju, punioce, arome, boje, lubrikante, sredstva za klizanje, sorbente, konzervanse, i zaslađivače. U određenim načinima ostvarivanja, tablete ne uključuju konzervans.

[0067] U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete obuhvata najmanje jedan ekscipijens odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije. U određenim načinima ostvarivanja, ekscipijens(i) je rastvorljiv. U određenim načinima ostvarivanja, ukupni nivo ekscipijensa u kompoziciji je manji od oko 40%, 35%, 30%, 25% ili 20 mas.% kompozicije. U jednom načinu ostvarivanja, ukupni nivo ekscipijenasa u kompoziciji je manji od oko 30 mas.% kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja, ukupni nivo ekscipijenasa u kompoziciji je manji od oko 25 mas.% kompozicije.

Sredstva za dezintegraciju

[0068] U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete obuhvata sredstvo za dezintegraciju. Kako se ovde upotrebljava, pojam "sredstvo za dezintegraciju" se odnosi na jedinjenje koje se širi i rastvara kada je vlažno, što dovodi do toga da se tablete lome i otpuštaju aktivno sredstvo, npr., sulfatne soli, na željenom mestu apsorpcije. Sredstvo za dezintegraciju takođe funkcioniše tako da osigura da su jedinjenja u kontaktu sa rastvaračem, kao što je voda, kako bi došlo do dezintegracije.

[0069] Neograničavajući primeri sredstava za dezintegraciju za upotrebu u ovom pronalasku uključuju agar, kalcijumkarbonat, skrob iz krompira i tapioke, algininsku kiselinu, određene silikate, koloidalni silicijum dioksid, natrijum skrob glikolat, krospovidon, unakrsno vezani polivinilpirolidon, povidon, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, šećer, saharozu, dekstrozu, manitol, Ludiflash (90% manitol, 5% krospovidon (Kollidon 30) i 5% polivinilacetat (Kollicoat SR 30D) natrijumkarbonat, i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, sredstv(a)o za dezintegraciju je rastvorljivo. U jednom načinu ostvarivanja, sredstvo za dezintegraciju je odabrano iz grupe koju čine povidon, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, šećer, saharoza, dekstroza, manitol, ili njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete ovog pronalaska uključuje manitol i, opciono, dodatno sredstvo za dezintegraciju. Na primer, sredstvo za dezintegraciju može biti kombinacija šećera i povidona. U određenom načinu ostvarivanja, sredstvo za dezintegraciju je kombinacija manitola i povidona. U određenom načinu ostvarivanja, sredstvo za dezintegraciju je kombinacija manitola, Kollidon CL i

1

Kollidon CL-SF. Kombinacija manitola i povidona ispoljava posebno željeni profil dezintegracije. Bez želje za ograničavanjem na neku posebnu teoriju, veruje se da manitol uvlači vodu u unutrašnjost tablete, i na taj način voda postaje dostupna drugim sredstvima za dezintegraciju, kao što je povidon, i samim tim se omogućava sredstvu za dezintegraciju da brže bubri. Odnos sredstva za povlačenje vode, kao što je manitol, i sredstva za dezintegraciju, kao što je povidon, može da služi da se postigne željena brzina dezintegracije. U određenim načinima ostvarivanja, manitol je prisutan na oko 6% do oko 15%, ili na oko 8% do oko 12 mas.% kompozicije. Alternativno ili pored toga, Kollidon CL je prisutan na oko 4% do oko 12%, ili na oko 6% do oko 10 mas.% kompozicije. Alternativno ili pored toga, Kollidon CL-SF je prisutan na oko 2% do oko 7%, ili oko 3% do oko 6 mas.% kompozicije.

Sredstva za vezivanje

[0070] U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje sredstvo za vezivanje. Kako se ovde upotrebljava, pojam "sredstvo za vezivanje" se odnosi na neaktivni sastojak koji drži kompoziciju celovitom prilikom sabijanja sastojaka da bi se dobila tableta.

Neograničavajući primeri sredstava za vezivanje za upotrebu u ovom pronalasku uključuju saharozu, laktozu, skrobove, celulozu, modifikovanu celulozu kao što je mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celulozu, ksilitol, sorbitol, malitol, želatin, polivinilpirolidon, polietilen glikol, PEG3350, PEG8000, ksantan gumu i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, sredstvo za vezivanje je odabrano iz grupe koju čine polietilen glikol, PEG3350, PEG8000 i njihove kombinacije. PEG3350 i PEG8000 predstavljaju sredstva za vezivanje sa posebnim prednostima jer su oni potpuno rastvorljivi i omogućavaju dobijanje dobro oblikovane tablete. Opet u drugom načinu ostvarivanja, sredstvo za vezivanje je prisutno na oko 1% do oko 10%, na oko 2% do oko 6%, ili na oko 3% do oko 5 mas.% kompozicije.

Sredstvo za klizanje

[0071] U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje sredstvo za klizanje. Kako se ovde upotrebljava, pojam "sredstvo za klizanje" se odnosi na neaktivni sastojak koji se koristi kao pomoć prilikom protoka tokom proizvodnje tablete tako da se sastojcima omogući homogeno mešanje i kao pomoć prilikom tabletiranja. Neograničavajući primeri sredstava za klizanje za upotrebu u ovom pronalasku uključuju dimnjeni silicijumdioksid (Aerosil 200), talk, magnezijumkarbonat, i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete, sredstvo za klizanje je dimnjeni silicijumdioksid. Opet u drugom načinu ostvarivanja, sredstvo za klizanje je prisutno na manje od oko 2% ili oko 1%. Alternativno, ili pored toga, sredstvo za klizanje je prisutno na između oko 0.1% i oko 0.8% ili između oko 0.2% do oko 0.5 mas.% kompozicije.

1

Lubrikant

[0072] U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje lubrikant. Kako se ovde upotrebljava, pojam "lubrikant" se odnosi na neaktivni sastojak koji olakšava sabijanje kompozicije kako bi se formirala tableta i kako bi se tableta oslobodila iz kalupa tokom proizvodnog postupka. Neograničavajući primeri lubrikanata za upotrebu u ovom pronalasku uključuju magnezijumstearat, stearinsku kiselinu, natrijumstearilfumarat, hidrogenovano biljno ulje, talk, silicijumdioksid, mineralno ulje, glicerolmonostearat, i njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje lubrikant odabran iz grupe koju čine mineralno ulje, glicerolmonostearat, magnezijumstearat, natrijumstearilfumarat, i njihove kombinacije. U određenim načinima ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete uključuje lubrikant koji je prisutan na manje od oko 2%, 1% ili 0.5%. Alternativno, ili pored toga, lubrikant je prisutan na između oko 0.2% i oko 0.8% ili između oko 0.4% i oko 0.6 mas.% kompozicije.

Tableta

[0073] Farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu ovog pronalaska su obezbeđene u obliku tablete. Tabletne kompozicije ovog pronalaska su dizajnirane tako da se što više poveća sadržaj sulfata i da se svede na minimum broj potrebnih tableta, i kako bi se izazvao željeni laksativni efekat i, dalje kako bi se bavile i pitanjima pridržavanja pacijenata i pogodnosti primene. S tim u vezi, u jednom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete je između oko 1000 mg i oko 3000 mg, između oko 1500 mg i oko 2500 mg, ili oko 1700 mg i oko 2000 mg. U određenom načinu ostvarivanja, oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete može biti oko 1800 mg.

[0074] U poželjnom načinu ostvarivanja, tablete imaju debljinu između oko 69 N do oko 147 N (oko 7 kp do oko 15 kp), oko 69 N do oko 118 N (oko 7 kp do oko 12 kp), oko 78 N do oko 118 N (oko 8 kp do oko 12 kp) ili oko 98 N do oko 147 N (oko 10 kp do oko 15 kp). Tableta bi trebalo da ima određenu debljinu kako bi omogućila oblogu i kako bi omogućila prigodnu proizvodnju, ali ne previše debela kako bi ometala željeni profil dezintegracije u vodi.

[0075] Tableta može imati bilo kakav oblik. U jednom načinu ostvarivanja, tableta je ovalna, bikonveksna tableta, na primer, od oko 1800 mg, glatkih strana, opciono koja se proizvodi upotrebom standardnih alata. Ovaj oblik i veličina su pogodni za pacijente jer ovalni oblik sa okruglim licima obezbeđuje bolju primenu oralnim putem.

[0076] Tablete ovog pronalaska se mogu napraviti bilo kojom od raznih standardnih tehnika u tehnici koje uključuju, na primer, presovanje, sferonizaciju, vlažnu granulaciju, mlevenje i direktno tabletiranje, kako je gde prikladno.

[0077] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete koja uključuje faze mešanja najmanje jedne sulfatne soli i najmanje jednog

1

ekscipijensa i sabijanja dobijene smese u tabletu, pri čemu faza mešanja obuhvata mešanje šarže natrijumsulfata, pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u šarži obuhvata čestice natrijumsulfata između 150 µm i 1000 µm. Šarža natrijumsulfata suštinski može da ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 750 µm, na primer, manje od oko 300 µm i veće od oko 750 µm, manje od oko 150 µm i veće od oko 1000 µm, ili manje od oko 300 µm i veće od oko 1000 µm.

[0078] U specifičnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete koja uključuje faze mešanja šarže natrijumsulfata i najmanje jednog ekscipijensa, pri čemu šarža natrijumsulfata suštinski ne sadrži čestice natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, na primer, manje od oko 300 µm i veće od oko 750 µm, manje od oko 150 µm i veće od oko 1000 µm, ili manje od oko 300 µm i veće od oko 1000 µm, i sabijanja dobijene smese u tabletu.

[0079] Postupak dalje može da uključuje oblaganje tablete. U drugom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska uključuje suštinsko uklanjanje čestica natrijumsulfata manje od oko 150 µm i veće od oko 700 µm, na primer, manje od oko 300 µm i veće od oko 750 µm, manje od oko 150 µm i veće od oko 1000 µm, ili manje od oko 300 µm i veće od oko 1000 µm, pre mešanja. Opet u drugom načinu ostvarivanja, ekscipijens je odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije.

[0080] U određenom načinu ostvarivanja, tablete ovog pronalaska su napravljene prema opisu iz primera 4.

POSTUPCI LEČENJA

[0081] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tableta ovog pronalaska za upotrebu u izazivanju pražnjenja creva ili lečenju ili sprečavanju opstipacije pri čemu subjekat direktno guta kompoziciju ili subjekat guta vodenu disperziju kompozicije.

[0082] Pojmovi "leče" ili "lečenje," kako se ovde upotrebljavaju, se odnose na delimično ili potpuno ublažavanje, inhibiranje, odlaganje početka, smanjenje incidence, ublažavanje i/ili olakšavanje opstipacije, ili jednog ili više simptoma opstipacije, u jednom primeru, simptoma opioidne opstipacije.

[0083] Kako se ovde upotrebljava, pojam "subjekat" označava sisara i podrazumeva čoveka i životinjske subjekte, kao što su domaće životinje (npr., konji, psi, mačke, itd.) i eksperimentalne životinje (npr., miševi, pacovi, mačke, psi, šimpanze, majmuni, itd.). U određenom načinu ostvarivanja, subjekat je čovek.

[0084] Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi "pati" ili "patiti" se odnose na jedno ili više stanja koja su dijagnostikovana kod pacijenta, ili za koje se sumnja da ih ima, naročito, opstipacija.

[0085] Kako se ovde upotrebljava, pojam "opstipacija" se odnosi na stanje gde subjekat pati od ne tako

1

čestih pokreta creva ili pokreta creva koji su bolni i/ili teško prolaze. Subjekat koji ima opstipaciju često pati tokom pokreta creva i/ili osećaja nepotpune evakuacije nakon pokreta creva.

[0086] Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi "pražnjenje creva" ili "laksativni odgovor" se odnose na prolaz i evakuaciju fecesa.

[0087] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete ovog pronalaska za upotrebu u izazivanju pražnjenja creva kod subjekta ili sprečavanju ili lečenju opstipacije kod subjekta, pri čemu subjekat direktno guta kompoziciju. U određenom načinu ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska mogu direktno da se progutaju sa vodom.

[0088] U drugom načinu ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska mogu da se dezintegrišu u vodi, a nastala vodena disperzija se popije. Dok kompozicije ovog pronalaska mogu odmah da se dezintegrišu u hladnoj vodi, na primer, vodi na temperaturi između 2°C i oko 10°C, kompozicije mogu da se dezintegrišu u vodi na raznim temperaturama. Zaista, otkriće kompozicije natrijumsulfata za oralnu primenu koja na jedinstven način može da se dezintegriše na smanjenim temperaturama vode nema nameru da ograniči temperaturu vode u koju se kompozicija uranja radi gutanja. Na primer, kompozicije ovog pronalaska mogu da se dezintegrišu u vodi na 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C ili 25°C. U raznim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska mogu da se dezintegrišu u 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml ili 15 ml vode. Alternativno, kompozicije ovog pronalaska mogu da se primenjuju u obliku vodenog rastvora koji se isporučuje cevčicom za hranjenje.

[0089] U alternativnim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska mogu da se dezintegrišu u drugim vodenim tečnostima, na primer, pićima sa ukusom, i nastalim vodenim disperzijama koje se gutaju. U svrhu ovog pronalaska, pljuvačka i njene komponente se ne smatraju vodenom tečnošću za brzu dezintegraciju kompozicije.

[0090] Prema ovde opisanim postupcima, subjektima se primenjuje efektivna količina tableta sulfatnih soli kako bi se izazvalo pražnjenje creva. Kako se ovde upotrebljava, "efektivna količina" se odnosi na nivo koji je potreban da bi se izazvalo pražnjenje creva ili lečili ili sprečili jedan ili više simptoma opstipacije. U nekim načinima ostvarivanja, "efektivna količina" predstavlja najmanje minimalnu količinu sulfatnih kompozicija za oralnu primenu prema ovom pronalasku, koja je dovoljna za izazivanje pražnjenja creva ili za lečenje ili sprečavanje zatvora. U nekim načinima ostvarivanja, pojam "efektivna količina," kako se koristi u vezi sa količinom sulfatnog jona ili sulfatn(e)ih soli, se odnosi na količinu sulfatnog jona ili sulfatn(ih)e soli, ili njihovih kompozicija koje su dovoljne da se izazove pražnjenje creva ili za lečenje ili sprečavanje opstipacije.

[0091] U raznim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska bi trebalo primenjivati tako da rezultat bude gutanje 2 grama, 3 grama, 4 grama, 5 grama, 6 grama, 7 grama, 8 grama, 9 grama ili 10 grama sulfatnog jona, na primer, prisutnog kao natrijumsulfat, kalijumsulfat ili njihova kombinacija. U

1

raznim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska bi trebalo primeniti tako da je rezultat gutanje između oko 2 grama i oko 10 grama, između oko 2 grama i 7 grama, između oko 3 grama i oko 6 grama, ili između oko 4 grama i oko 5 grama sulfatnog jona na primer, natrijumsulfata, kalijumsulfata ili njihove kombinacije, kako bi se izazvalo pražnjenje creva ili lečila ili sprečila opstipacija. U drugim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska bi trebalo primenjivati tako da je rezultat gutanje najmanje 2 grama, 3 grama, 4 grama, 5 grama, 6 grama, 7 grama, 8 grama, 9 grama, 10 grama, 11 grama, 12 grama, 13 grama, 14 grama ili 15 grama sulfatnih soli, na primer, natrijumsulfata, kalijumsulfata ili njihove kombinacije. U daljim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog pronalaska bi trebalo primenjivati tako da je rezultat gutanje između oko 2 grama i oko 15 grama, između oko 3 grama i oko 11 grama, između oko 5 grama i oko 9 grama, ili između oko 6 grama i oko 8 grama sulfatnih soli, na primer, natrijumsulfata, kalijumsulfata ili njihove kombinacije, da bi se izazvalo pražnjenje creva ili lečila ili sprečila opstipacija.

[0092] Da bi se postigli željeni efikasni nivoi pražnjenja creva, subjektu se može dati više od jedne tablete, u zavisnosti od kompozicije tablete. Na primer, subjektu može da se da 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više tableta kako bi se izazvalo pražnjenje creva.

[0093] U raznim načinima ostvarivanja, postupci ovog pronalaska dovode do neposrednog laksativnog odgovora. Na primer, kompozicije mogu da izazovu pražnjenje creva, npr., da izazovu pokrete creva, za manje od 1 sata, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 5 sati ili 6 sati.

[0094] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska subjekat može uzimati po potrebi. Na primer, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska se mogu uzimati na zahtev kako bi se izazvao neposredni i željeni odgovor. Alternativno, farmaceutske kompozicije se mogu uzimati prema redovnom režimu doziranja, na primer, tri puta na dan, dva puta na dan ili jednom dnevno. Takvi režimi mogu trajati najmanje jednu nedelju, dve nedelje, tri nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, ili više.

[0095] Prema ovom pronalasku, primena kompozicije sulfatne soli za oralnu primenu ovog pronalaska, ili direktnim gutanjem tablete ili njene vodene disperzije, uključuje pražnjenje creva kako bi se lečila ili sprečila opstipacija bez pravljenja klinički značajnog pomaka elektrolita kod subjekta. Pojam "klinički značajan" kako se ovde upotrebljava bi trebalo da dovede do izmena u hemiji krvi koje su izvan normalnih gornjih i donjih granica njihovog normalnog opsega ili drugih neprijatnih efekata. Do klinički značajnih disbalansa elektrolita može da dovede neželjena neto voda ili izlučivanje elektrolita ili apsorpcija koja dovodi, na primer, do balansa elektorlita koji uključuje: hiperfosfatemiju, hipokalcemiju, pozitivni balans natrijuma, i negativni balans kalijuma. S tim u vezi, u određenom načinu ostvarivanja, kompozicije sulfatne soli ovog pronalaska za oralnu primenu izazivaju pražnjenje creva i/ili leče ili sprečavaju opstipaciju bez klinički značajne izmene nivoa i balansa natrijuma, hlorida, bikarbonata, kalijuma, kalcijuma, i fosfata ili drugih neprijatnih efekata na primaoca.

2

[0096] Efekat kompozicija ovog pronalaska na balans elektrolita može da se oceni postupcima opisanim u U.S. br. patenta 6,946,149 (Cleveland).

[0097] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

PRIMERI

Primer 1: Efekat veličine čestica natrijumsulfata na dezintegraciju tableta u vodi

[0098] Otkrili smo da veće čestice natrijumsulfata kada se dodaju u hladnu vodu ne pokazuju isto ponašanje kao fini prašak. Uklanjanje finih čestica natrijumsulfata, ispod oko 300 µm, ima za rezultat oblik praška natrijumsulfata koji se neće ponovo kristalizovazti u čvrstu masu kada se doda hladnoj vodi bez mešanja. Kada se primeni na tabletne formulacije, nekoliko prednosti se otkriva. Prvo, vreme dezintegracije tablete je izuzetno smanjeno. Na FIG.1 su prikazani efekti tablete pripremljene sa natrijumsulfatom u raznim opsezima veličina čestica.

[0099] Pripremanje tableta sa svim finim česticama ima za rezultat tabletu koja se potpuno rastapa i kojoj je potrebno 8-16 minuta da se dezintegriše. Tablete sa širokim opsegom veličine čestica, koje uključuju neke fine čestice, i dalje imaju određeni stepen topljenja čestica i porast celokupnog vremena dezintegracije. Konačno, veličina čestica između 150-700 µm daje tabletu koja bubri i dezintegriše se za manje od 90 sekundi.

[0100] Ovim otkrićem stečene su druge prednosti. Fini praškovi imaju niske nasipne gustine. Prašak natrijumsulfata ne protiče dobro i zahteva više nivoe pomoći pri protoku (dimnjeni silicijumdioksid) kako bi se dobila smesa koja dobro protiče i koja može da se sabije sa minimalnim varijacijama u masi i debljini tableta. Povećavanjem veličine čestica natrijumsulfata, nasipna gustina se povećava i svojstva protoka se poboljšavaju čime se obezbeđuje smanjenje nivoa sredstva za vezivanje i pomoći pri protoku. Povećanje nasipne gustine obezbeđuje deblju tabletnu smesu i na kraju značajno smanjenje debljine tableta.

Primer 2: Oblaganja

[0101] Kao oblik dvostruke primene, potrebno je da se tableta dezintegriše odmah u vodi, a opet da bude dovoljno zaštićena kako bi preživela oralnu primenu bez brze dezintegracije u usnoj duplji.

[0102] Kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikola se ispituje kao materijal za oblaganje. Nivo oblaganja od 2% masenog dobitka daje tabletu koja puca i koja počinje da se dezintegriše čim se doda u vodu (5 do 10 sekundi) pri čemu težim obloženim tabletama (6% dobitka mase) treba i do 30 sekundi.

[0103] Tokom razvoja oblaganja, otkriveno je da obloga ne puca i da se rastvara podjednako brzo kao i kada je obložena pljuvačkom. Obložene tablete mogu da se drže u usnoj duplji 30-60 sekundi pre nego što se može detektovati neprijatan ukus sulfata.

[0104] Razmatrali smo da li komponenta pljuvačke usporava pucanje i bubrenje tableta. Mucin je identifikovan kao prvo sredstvo zgušnjavanja i pravljenja barijere koji je prisutan u pljuvački. Da bi se ispitalo da li mucin utiče na vremena dezintegracije tableta, razvijena je simulirana pljuvačka iz sadašnje tehnike kombinovanjem elektrolita (12 mM KH2PO4, 40 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2) sa svinjskim želudačnim mucinom u koncentracijama od 20 mg/ml i 50 mg/ml i podešavanjem pH vrednosti na 6.2. Pljuvačka čoveka se sastoji od >20 mg/ml maksilarnog mucina.

[0105] Obložene tablete se procenjuju u četiri rastvora koja sadrže vodu, elektrolite i simuliranu pljuvačku na 20 mg/ml i 50 mg/ml mucina. Oblaganje započinje rastvaranjem u roku od 5-7 sekundi na tabletama stavljenim u 50 ml pijaće vode čija je temperatura 23.4 °C.

[0106] Kada se tablete stave u 50 ml rastvora elektrolita (12 mM KH2PO4, 40 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2, pH 6.2, 23.5 °C), oblaganje započinje rastvaranjem u roku od 5-7 sekundi.

[0107] Iznenađujuće, tablete koje su stavljene u 50 ml simulirane plujvačke sa visokim sadržajem mucina (50 mg/ml mucin, 23.2 °C) su se ponašale veoma različito. Oblaganje obe ispitivane tablete je ostalo netaktnuto za 30 sekundi. Odloženo pucanje obloge je takođe demonstrirano u 20 mg/ml rastvora simulirane pljuvačke.

[0108] Ova ispitivanja se izvode uranjanjem tableta u 50ml simulirane pljuvačke i predstavljaju ekstremni uslov ispitivanja radi stresiranja tableta kako bi se demonstrirale razlike na način kako tablete reaguju u različitim rastvorima. Ova ispitivanja pokazuju da do odložene aktivnosti pucanja dolazi zbog prisustva mucina u pljuvački, a ne zbog elektrolita. Prilikom stvarnog gutanja, daleko manje pljuvačke je prisutno u usnoj duplji i očekuje se duže odlaganje.

[0109] Po prirodi, mucin koriste organizmi kako bi stvorili zaštitnu barijeru radi zadržavanja vlage i lubrikacije. Kompozicije ovog pronalaska iskorišćavaju prisustvo maksilarnog mucina u pljuvački kako bi produžili zaštitu obloge i kako bi omogućili gutanje tablete na vreme i time obezbedili neposrednu dezintegraciju u vodi.

Primer 3: Dezintegracija

[0110] Tablete formulisane sa unakrsno vezani polivinil-pirolidonom (povidonom) daju tablete koje sporo bubre, ukoliko uopšte, na niskim temperaturama, i koje se lome u velike delove koji se dalje ne dezintegrišu u manje čestice. Hlađenje tableta pre dodavanja u hladnu vodu usporava ili eliminiše dezintegraciju tablete.

[0111] Dalje smo procenili sredstva za dezintegraciju šećera: saharozu, dekstrozu, manitol. Ova sredstva za dezintegraciju nisu dala dobar učinak u hladnoj vodi. Tablete ne bubre niti se dezintegrišu. Međutim, nakon ispitivanja vlažnih tableta, otkrili smo da ovi ekscipijensi poboljšavaju povlačenja vode u unutrašnjost tablete.

[0112] Kombinacije manitola i povidona daju tablete koje ispoljavaju željeni profil rastvaranja.

Kombinovanjem karakteristika manitola vezano za povlačenje tečnosti sa svojstvima dezintegracije povidona, u mogućnosti smo da proizvedemo tabletu koja se u potpunosti dezintegriše u hladnoj vodi. Manitol sa svojom aktivnošću povlačenja uvlači vodu u unutrašnjost čineći je dostupnom povidonu, samim tim omogućavajući povidonu da bubri brže nego što se tableta može ohladiti. Odnos ove dve komponente je važan kako bi se izbegla usporena reakcija i nepotpuna dezintegracija tablete.

Primer 4: Proizvodnja tableta

[0113] Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete se priprema prema sledećim fazama.

1. Sitanje natrijumsulfata: Kristali natrijumsulfata komercijalne čistoće se samelju na fitzmill mlinu sa čekićem sa sitom veličine 69 µm (0.0027") na 1000 rpms. Mleveni kristali se sitaju Gyravibe situ kako bi se dobio presek veličine čestica od 150 -700 µm. Bilo koji materijal koji ne prolazi kroz sito veličine 700 µm se odbacuje. Bilo koji materijal koji prolazi kroz sito veličine 150 se odbacuje. Materijal koji ostaje na situ veličine 150 µm se ostavlja za upotrebu.

2. Mešanje: Jedinjenja se izmešaju u mešalici sa nagibom konusa zapremine 142 L (5 kubinh metara). Natrijumsulfat, kalijumsulfat, i PEG-3350 se pune, zatim mešaju 10 minuta. Sredstva za dezintegraciju se pune zatim mešaju u kompoziciji sulfata/PEG-33505 minuta. Na kraju, puni se lubrikant zatim meša u kompoziciji 2 minuta .

3. Tabletiranje: Kompozicija se sabija u tablete upotrebom Stokes Press model 454. Presa radi na 600 TPM sa brzinom hranilice od 70 RPM i prosečnom konačnom snagom tabletiranja od 16 kN (3600 lbs). Proizvedene tablete imaju prosečnu masu tablete od 1.705 g, opseg debljine od 7.10-7.21 mm i opseg tvrdoće od 69-147 N (7-15 kp).

4. Oblaganje rastvorom: Tablete se oblažu rastvorom kopolimera polivinil alkohol-polietilen glikola (Kollicoat IR rastvor od 20%-25% čvrstih materija). Rastvor se pripremi punjenjem rastvora kopolimera polivinil alkohol-polietilen glikola, njegovim dodavanjem u vodu, i mešanjem dok se ne rastvori. Kada se polimer rastvori, 1% rastvor plave boje se dodaje za konačnu koncentraciju od 0.1%.

5. Oblaganje: Tablete se oblažu Compulab Coater sa rotirajućim bubnjem prečnika 61 cm (24 inča) sa mogućnošću sušenja raspršivanjem. Rastvor za oblaganje se nanosi upotrebom pumpe čija su podešavanja 8-10 i brzina bubnja od 3.6 RPM. Pritisak vazduha koji se raspršuje iznosi ∼296 kPa (∼43 psi) i 807-824 m<3>/h (475-485 CFM) na 27.0°C. Tablete se oblažu do dobitka mase od 2%-6% i ostave se da se 10 minuta suše u mašini za oblaganje.

Primer 5: Primer tabletne formulacije

[0114] Upotrebom postupka sličnog onom opisanom u primeru 4, ali bez faze oblaganja, tablete se prave upotrebom aktivnih i neaktivnih sredstava definisanih u tabeli 1. Prosečna masa tableta je 1.693 g

2

(opseg, 1.65-1.72 g). Prosečna debljina tableta je 7.11 mm (opseg, 7.06-7.16 mm). Prosečna tvrdoća tableta je 136 N (13.9 kp) (opseg, 120-158 N (12.2-16-1 kp)).

Tabela 1: Tabletna formulacija # 1 (veličina čestica 150-700 µm)

Primer 6: Procena profila dezintegracije upotrebom natrijumsulfata veličine čestica od 150-700 µm [0115] Upotrebom postupka sličnog onom opisanom u primeru 4, tablete se prave upotrebom aktivnih i neaktivnih sredstava definisanih u tabeli 2. Tablete se oblažu sa Kollicoat IR na 2.033% dobitka mase. Prosečna masa tableta je 1.709 g (opseg, 1.69-1.73 g). Prosečna debljina tableta je 7.13 mm (opseg, 7.08-7.18 mm). Prosečna tvrdoća tableta je 133 N (13.6 kp) (opseg, 119-148 N (12.1-15.1 kp)).

Tabela 2: Tabletna formulacija #2 (veličina čestica 150-700 µm)

[0116] Uradili smo procenu vremena do potpune dezintegracije tableta formulisanih upotrebom natrijumsulfata sa veličinom čestica od 150-700 µm u pijaćoj vodi čija je temperatura 15.5°C. Standardni uređaj za dezintegraciju se koristi u skladu sa USP postupkom <701>. Uređaj za dezintegraciju je podešen na 30 ciklusa u minutu sa 6 korpica komora sa promerom žica sita od 10 otvora po inču.

Krajanja tačka dezintegracije tablete je tačka na kojoj je sav materijal izašao iz korpice komore (tj., ništa od materijala ne ostaje na situ). U svakom eksperimentu, mere se masa tablete, debljina tablete, vreme do rastvaranja i temperatura vode (Tabela 3).

Tabela 3: Vreme do dezintegracije tablete

Primer 7: Procena profila dezintegracije tableta na osnovu veličine čestica

[0117] Uradili smo procenu vremena do potpune dezintegracije formulacije tableta u pijaćoj vodi čija je temperatura ispod 20°C. Dezintegracija se izvodi prema postupku opisanom u primeru 6. U svakom eksperimentu se mere masa tablete, debljina tablete, vreme do rastvaranja i temperatura vode.

[0118] Vreme do rastvaranja se meri za šest tabletnih formulacija tablete #3 (Tabela 4). Tabletna formulacija #3 obuhvata 65% sulfatnih soli sa natrijumsulfatom veličine čestica veće od 300 µm. Brza dezintegracija se postiže upotrbeom pijaće vode čija je temperatura 15.3° C (Tabela 5).

Tabela 4: Tabletna formulacija #3 (veličina čestica > 300 µm)

2

Tabela 5: Masa tablete i debljina i vreme dezintegracije

[0119] Vreme rastvaranja se meri za šest kontrolnih tableta (Tabela 6), gde nema ograničenja na veličinu čestica. Tih šest kontrolnih tableta takođe obuhvata 65% sulfatnih soli. Natrijumsulfat, bezvodni je fini prašak i dobija se od komercijalnog izvora. Sitanje kako bi se čestice razdvojile po veličini nije urađeno pre formulacije. Prosečno vreme rastvaranja ovih tableta u tekućoj vodi čija je temperatura 15.6° C je značajno veće (Tabela 7) u poređenju sa onim tabletama formulisanim sa česticama natrijumsulfata većim od 300 µm (Tabela 5).

Tabela 6: Kontrolna tabletna kompozicija (bez ograničenja na veličinu čestica)

2

Tabela 7: Masa tablete i debljina i vreme do dezintegracije

Primer 8: Određivanje vremena potpune dezintegracije tableta na različitim temperaturama [0120] Uradili smo procenu vremena do potpune dezintegracije formulacije tablete #4 (Table 8) u pijaćoj vodi na temperaturama u opsegu od 2°C do 15°C. Dezintegracija se izvodi prema postupku opisanom u primeru 6. U svakom eksperimentu, izmere se masa tablete, debljina tablete, vreme do rastvaranja i temperatura vode (Tabela 9). Tablete se oblažu sa Kollicoat IR na 1.73% dobitka mase.

Tabela 8: Formulacija tablete #4 (veličina čestica 150 - 700 µm)

2

Tabela 9: Masa i debljina tableta i vreme do dezintegracije na različitim temperaturama

2

[0121] Kako je gore definisano, tablete ovog pronalaska se dezintegrišu u vodi na 15°C za manje od 45 sekundi. Tablete ovog pronalaska se dalje dezintegrišu u vodi na 10°C za manje od 60 sekundi, na primer, manje od 45 sekundi. Tablete ovog pronalaska se dalje dezintegrišu u vodi na 8°C za manje od 90 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi. Tablete ovog pronalaska se dalje dezintegrišu u vodi na 5°C za manje od 120 sekundi, na primer, manje od 90 sekundi. Tablete ovog pronalaska se dalje dezintegrišu u vodi na 2°C za manje od 150 sekundi.

2

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete koja obuhvata natrijumsulfat, pri čemu se ta kompozicija može davati direktno gutanjem i dezintegracijom u vodi pre gutanja, i pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 1000 µm.

2. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema zahtevu 1, pri čemu se ta kompozicija dezintegriše u vodi na 2°C ili više za manje od 150 sekundi i/ili pri čemu se ta kompozicija dezintegriše u vodi na 8°C ili više za manje od 90 sekundi; i/ili pri čemu se ta kompozicija dezintegriše u vodi na 5°C ili više za manje od 120 sekundi; i/ili pri čemu se ta kompozicija dezintegriše u vodi na 2°C ili više za manje od 150 sekundi; i/ili pri čemu se ta kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od 30 sekundi nakon direktnog gutanja; i/ili pri čemu se ta kompozicija ne dezintegriše u ustima za manje od 60 sekundi nakon direktnog gutanja.

3. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, dalje obuhvata kalijumsulfat i/ili magnezijumsulfat.

4. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija obuhvata najmanje 60 mas.% sulfatne soli odabrane iz grupe koju čine natrijumsulfat, kalijumsulfat, magnezijumsulfat i njihove kombinacije.

5. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema zahtevu 1, pri čemu ta kompozicija obuhvata najmanje 65 mas.% natrijumsulfata i kalijumsulfata.

6. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija obuhvata najmanje 45 mas.% natrijumsulfata; i/ili pri čemu ta kompozicija obuhvata između 40 i 65 mas.% natrijumsulfata.

7. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 700 µm.

8. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu najmanje 99 mas.% natrijumsulfata u kompoziciji obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 300 µm do 700 µm.

9. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu masa te kompozicije iznosi od 1500 mg do 2000 mg.

10. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija u obliku tablete obuhvata oblogu; opciono pri čemu ta obloga obuhvata kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikola.

11. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta kompozicija obuhvata najmanje jedan ekscipijens odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije; opciono pri čemu je (a) ukupni nivo ekscipijenasa u toj kompoziciji manji od 40 mas.% kompozicije.

12. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema zahtevu 11, pri čemu ta kompozicija u obliku tablete obuhvata sredstvo za dezintegraciju odabrano iz grupe koju čine povidon, krospovidon, šećer, saharoza, dekstroza, manitol, i njihova kombinacija.

13. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od prethodnih zahteva, dalje obuhvata oblogu i sredstvo za dezintegraciju.

14. Postupak pripremanja oralne farmaceutske kompozicije u obliku tablete prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu taj postupak obuhvata faze

(a) mešanja najmanje jedne sulfatne soli i najmanje jednog ekscipijensa; i

(b) sabijanje dobijene smese u tabletu;

pri čemu faza mešanja obuhvata mešanje šarže natrijumsulfata, pri čemu najmanje 95 mas.% natrijumsulfata u šarži obuhvata čestice natrijumsulfata veličine od 150 µm do 1000 µm; opciono, pri čemu je ekscipijens odabran iz grupe koju čine sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje, lubrikant, i njihove kombinacije.

15. Oralna farmaceutska kompozicija u obliku tablete prema bilo kom od zahteva 1-13 za upotrebu u izazivanju pražnjenja creva kod subjekta ili sprečavanju ili lečenju opstipacije kod subjekta; opciono, pri čemu subjekat direktno guta kompoziciju; ili subjekat guta vodenu disperziju te kompozicije.

1