RS59874B1 - Proces za pripremu feksofenadina i njegovih intermedijara - Google Patents

Description

Opis

Pozadina pronalazak

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na hemijski proces za proizvodnju feksofenadina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i na proizvodnju određenih intermedijara koji su potrebni u pomenutom procesu. Feksofenadin je jedinjenje sa formulom I

.

[0002] Feksofenadin je antihistaminik (farmaceutski lek) za tretman simptoma alergije, a još je i bronhodilator (US 4,254,129, Richardson-Merrell Inc.).

[0003] Opšta sinteza, koja se primenjuje za proizvodnju feksofenadina preko jedinjenja sa formulom II čija konverzija daje feksofenadin, je prikazana u shemi A ispod. Halogeno jedinjenje sa formulom III je alkilovano sa jedinjenjem sa formulom IV, koje je takođe označeno kao azaciklonol (US 2,804,422, Merrel), sa ciljem da se dobije keto-jedinjenje sa formulom II, nakon čega sledi redukovanje ketona i uvođenje funkcionalnosti propionske kiseline primenom saponifikacije/hidrolize (R1 = karboksilni ester, amid, nitril) ili uz pomoć uvođenja karbonilne grupa preko oksidacije (R1 = CH2OR2, R2 je acetil, benzoil ili vodonik) ili preko karbonilacije (R1 = H) koje daje feksofenadin sa formulom I. Konverzija ciklopropil aril ketona V u potrebne gama-halo ketone III uz pomoć kiselina ili Lewis-kiselina je takođe opisana u literaturi.

Shema A

[0004] Strategija za primenu III je opisana u dokumentu US 6,340,761 (Merrel), u shemi L i uz pomoć primera 43 do 60, gde X je hloro, a R1 je funkcionalnost estera ili amida. Priprema gama-halo ketonskog jedinjenja sa formulom III (X je hloro, R1 je COOEt) iz odgovarajućeg cikličkog prekursora V uz pomoć suvog vodonik hlorida je opisana u koloni 49, primer 12. Jedinjenje sa formulom V je opisano, a koristi se kao izvor za pripremu jedinjenja sa formulom III (na primer, shema H ili I), pri čemu R1 je karboksilna kiselina ili ester karboksilne kiseline.

[0005] Slično jedinjenje sa formulom III (gde X = jodid, a R1 = nitril) je opisano u dokumentu WO 2002/010115 A1 (Texcontor) gdje je opisana njegova priprema iz ciklopropilnog prekursora uz pomoć trimetilsilil jodida (str.6, primer 9).

[0006] Ovaj pristup je takođe opisan od strane autora Wang et al. (Org. Proc. Res. and Dev.

2010, 14, 1464-68) koji opisuju jedinjenje sa formulom III (R1 is nitril) i još donose detaljno istraživanje njegove reakcije sa raznim izlaznim grupama X (X = hloro, bromo ili tosilat) uz prinose od oko 30 do 60% u različitim uslovima (Tabela 2 kod autora Wang et al., reagovanje jedinjenja 6a-d sa 7 sa ciljem da se dobije 8, ali takođe i 8a). U konkurenciji sa željenom alkilacijom, jedinjenje V je dobiveno kao nus-produkt. Produkt V, koji nastaje kao nus-produkt (jedinjenje 8a kod autora Wang et. al) objašnjava nizak prinos, jer u ovim uslovima više ne reaguje tokom alkilovanja III sa IV (Shema B). Ovaj nus-produkt V je rezultat reakcije ciklizacije jedinjenja III koje se istovremeno takmiči sa željenom bimolekularnom reakcijom supstitucije III sa IV. Ova reakcija ciklizacije ne zavisi o prisutnosti i koncentraciji azaciklonola IV, a nastupa kao intramolekularna alkilacija ketona sa III koja se odvija dobro čak i sa slabim bazama poput NaHCO3ili Et3N kao šta se koriste u Tabeli 2. Ove reakcije su veoma brze uz reakcione stope koje su prebrze za jednostavno merenje.

Shema B

[0007] U reakcionim uslovima koji su opisani kod Wang-a, jedinjenje V je dead-end-produkt, koji ne reaguje dalje sa jedinjenjem IV pa ne može da formira jedinjenje II. Da se ta dodatna reakcija V sa IV zaista ne događa je potvrđeno od strane pronalazača kada su reagovali jedinjenje IV sa jedinjenjem sa formulom V, gde R1 je CN, u raznim reakcionim uslovima opisanim u Tabeli 2 kod Wang et al. (vidi, Referentni primer 1 ispod). U granicama detekcione mogućnosti (<0.1%) formiranje II iz V nije primećeno.

[0008] Tako, gama-halogenska jedinjenja sa formulom III, koja su dobivena otvaranjem V uz pomoć ciklopropila i naknadno reagovana sa azaciklonolom, kao šta je prikazano u shemi A, sva imaju nedostatke opisane u shemama A i B, naime jasnu reverznu reakciju koja obnavlja dead-end-ciklopropilni keton V preko intramolekularne alkilacije ketona.

[0009] Osim često niskog prinosa u koraku alkilacije, sinteza opisana kod jedinjenja sa formulom III uključuje duge hemijske sekvence (4-5 koraka) koje primenjuju štetne, visoko toksične i skupe reagense ili daje slabi prinos uz neselektivne hemijske transformacije.

[0010] Mada je pomenuto korisno, samo nekoliko referenci barata sa idejom direktne reakcije jedinjenja sa formulom V sa IV sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom II. Dokument WO 95/00482 (Albany Mol. Research) ili ekvivalentni dokument US 5,750,703 opisuju upotrebu značajno čistih regioizomera jedinjenja sa formulom V (R1 je COOH ili COOEt) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom III (X je hloro ili jodo), a tada i jedinjenje sa formulom II. Štaviše, na str.29 i na str.30, linije 1-14, reakcija pomenutih čistih regioizomera V sa azaciklonolom je opisana u opštim terminima kao da se "odvija u nekom prikladnom rastvaraču, preferirano u prisutnosti neke baze, a opciono u prisutnost Lewis-ove kiseline poput soli magnezijuma, cezijuma, ili kalcijuma ili trimetilsilil hlorida ili u prisutnosti katalitičke količine kalijum jodida tokom oko 4 do 120 h na temperaturi ..." (str.30, linije 1ff.). Međutim, za ovu konverziju nije prikazan primer. Zaista, u ovom opisu je opet implicirano sintetički ekvivalentno otvaranje ciklopropil-ketona V uz pomoć nukleofilnog halida u kiselim uslovima poput upotrebe TMSCI (samog za sebe) ili u prisutnost Lewis-ove kiseline i verovatno kalijum jodida, nakon čega sledi kuplovanje nastalog jedinjenja III u baznim uslovima kao šta je opisano kod, na primer, Huang-a. Prema tome, stručnjaku nije očigledno koji reakcioni uslovi, ako ih ima, treba da se izaberu da se omogući direktna konverzija kiselog- ili ester-prekursora V sa ciljem da se dobije jedinjenje II.

[0011] Dokument WO 03/000658 (Aurobindo Pharma) takođe zahteva patentna prava na opis konverzije jedinjenja označenog sa formulom I

uz pomoć azaciklonola u II u takozvanim "uslovima koji omogućavaju da se formira piperidinski derivat" tako označen kao XI (str. 5). Međutim, u praksi (Primer 7) pomenuti uslovi su ponovo isti oni koji najpre konvertuju ciklopropil I u jedinjenje sa formulom III kao šta je prikazano u Shemi A (R1 je COOH) koje je u naknadnom koraku kuplovano sa azaciklonolom.

[0012] Dokument WO2006/034092 (AMR technologies) opisuje sintezu feksofenadina na razne načine. U shemi 4 (str. 26) je prikazano reagovanje jedinjenja 10 (koje odgovara jedinjenju sa formulom V gde R1 je COOMe) sa azaciklonolom pri čemu je reakcija opisana kao da se provodi u prisutnosti TsOH. U shemi 3 je navedena publikacija od autora Yovell et al. (J.Org. Chem. 42, 850-855, 1977) kao referenca za pomenute reakcione uslove. Međutim, pomenuta reakcija nije provedena (koje je prikazano uz pomoć isprekidane strelice – vidi para.

0046/str.20 za objašnjenje; primer nije naveden). Citirana referenca od autora Yovell et al. se bavi direktnim kuplovanjem određenih ciklopropilnih ketona sa sekundarnim aminima, poput piperidina (Tabela I) pri čemu je sama reakcija katalizovana uz pomoć paratoluensulfonske kiseline (p-TsOH). Reakcija nastupa uz skromni ukupni prinos (30-65%), kada se govori o ta tri korišćena amina, mada treba da se zna da su ciklopropilni keton i pomenuti amini jednostavne strukture u odnosu na azaciklonol IV koji osim piperidinske strukture sadrži visoko ometani tercijarni alkohol koji je sklon uklanjanju vode uz pomoć SN1-mehanizma.

[0013] Zaista, provođenje reakcije u uslovima koje su koristili Yovell et al. (vidi Referentni primer 2a ispod) dovodi do spore konverzije IV i jedinjenja sa formulom V (R1 je CN) kako bi se dobio II. Uz korišćenje 10 mol% pTsOH u ksilenu omogućava oko 50% konverzije nakon 20 h u uslovima refluksa. Pokušaji da se poveća stopa reakcije uz pomoć povećanja količine katalizatora do 1 ekv. pTsOH dovodi do potpune i brze eliminacije vode iz IV (vidi Referentni primer 2b ispod). Tako, stopa konverzije i formiranje nečistoća pokazuje da je kuplovanje u kiselim uslovima, pomenuto u dokumentu WO2006/034092, ustvari nije prikladno za komercijalnu pripremu II, a prema tome i za pripremu Feksofenadina.

[0014] Nekoliko drugih referenci opisuje direktnu reakciju određenih ciklopropil aril ketona koji su strukturno različiti od V sa jednostavnim aminima koje daje gama-amino ketone. Najpre opisani od autora Pocar et al. (Tetrahedron 1975, 31, 2427), gama-amino ketoni se dobijaju u niskom prinosu (<20%) iz ciklopropil aril ketona i sekundarnih amina uz pomoć katalize titanijum tetrahlorida. Uz korišćenje istog katalizatora, autori Boger et al. su opisali prinos od 28% gama-amino ketona (J. Med. Chem. 2007, 50, 3359). Autori Shi et al. su opisali konverziju ciklopropil aril ketona sa sulfonamidima uz korišćenje stehiometrijskih količina Lewis-ove kiseline (katalizator) Zr(OTf)4 (Synlett 2004, 1622). Sve objavljene procedure ne donose nikakvo praktično rešenje ovoga problema jer imaju slabe prinose i koriste skupe katalizatore.

[0015] Dokument WO2007/135693 (IND-SWIFT Laboratories) opisuje sintezu feksofenadina (I) uz pomoć direktnog kuplovanja odgovarajuće odabranog derivata jedinjenja sa formulom V, pri čemu nepostojeća reaktivnost V tokom kuplovanja sa azaciklonolom je prevaziđena uz pomoć dodavanja aktivirajuće esterske grupe, koja snažno polarizuje, u ciklopropilni keton primenom jedinjenja sa formulom VI

gde R1 je COOalkil. Aktivisanje je tada omogućeno uz pomoć direktnog reagovanja sa azaciklonolom kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom VIII,

koje nije bilo moguće bez iznad opisanog aktivisanja.

[0016] U primeru na stranicama 17 i 18, pomenuta reakcija je opisana tako da je reagovan etil ester sa azaciklonolom u DMSO na 60-65 °C tokom 48 h u atmosferi azota. Nakon dorade je dobiveno 640 g etilestera jedinjenja sa formulom VIII, koje, kada se izračuna, odgovara prinosu od oko 44%. Ovaj nizak prinos potencira izazov tj. potrebu direktnog otvaranja ciklopropil ketona sa aminom, čak i kada je pomenuti ciklopropil keton dodatno aktivisan uz pomoć etoksikarbonilnom grupom. Osim skromnog prinosa kuplovanja koje daje VIII, priprema VI zahteva nekoliko dodatnih koraka i čini ovaj pristup manje atraktivnim.

[0017] Ukratko, pristup za pripremu Feksofenadina uz pomoć direktnog kuplovanja jedinjenja sa formulom V sa azaciklonolom nije opisan u stanju tehnike na prikladan način kao šta je rečeno iznad. Prethodno stanje tehnike ne opisuje ili sugeriše prikladne eksperimentalne uslove osim upotrebe kiseline, koje je opisano iznad, od strane AMR Technology kod kuplovanja V (R1 je COOMe) ili upotrebu aktivisanog esterskog derivata V (R1 je COOEt), pri čemu je uspeh oba postupka ograničen.

Rezime pronalaska

[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje alternativni proces za pripremu feksofenadina uz pomoć direktnog kuplovanja azaciklonola sa odgovarajućim ciklopropil aril ketonom koje daje intermedijar koji može dodatno da bude konvertovan u feksofenadin.

Detaljan opis pronalaska

[0019] Poznati sintetički postupci za pripremu feksofenadina, mada korisni i primenjivi u praksi, još uvek imaju nedostatke kao šta je navedeno ranije, ali koji, ako se prevaziđu, mogu da dodatno poboljšaju sintezu. Ovo je važno za komercijalne aktivnosti i za smanjivanje uticaja na okolinu. Ovaj pronalazak rešava pomenuti problem tako da obezbeđuje proces za direktno kuplovanje jedinjenja sa formulom V sa azaciklonolom IV, koje rezultuje kraćom sintezom feksofenadina. Iznenađujuće, bilo je pronađeno da je moguće da se ostvari reakcija između jedinjenja sa formulom V i azaciklonola koje daje jedinjenje sa formulom II.

[0020] U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja sa formulom II

gde R1 je CN, CONH2, ili COOR2, pri čemu R2 je C1-C4 alkil,

ovaj proces obuhvata ili je karakterizovan sa reakcijom jedinjenja sa formulom V

gde R1 je CN ili CONH2ili COOR2, R2 je C1-C4 alkil,

sa jedinjenjem sa formulom IV

na temperaturi iznad 80 °C bez rastvarača ili opciono u prisutnosti male količine rastvarača, i, ako R1 = CN i CONH2, opciono u prisutnosti neke prikladne soli, koja je dodana u reakcionu smešu, ili,

ako R1 = COOR2, u prisutnosti neke prikladne soli dodane u reakcionu smešu.

[0021] U jednoj izvedbi, proces iz ovoga pronalaska dodatno podrazumeva konvertovanje jedinjenja sa formulom II u jedinjenje sa formulom I

ili u neku njegovu farmaceutski prihvatljiva so.

[0022] Prema tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na proces za pripremu jedinjenja sa formulom I

ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli,

koje obuhvata reagovanje jedinjenja sa formulom V

gde R1 je CN ili CONH2, ili COOR2, gde R2 je C1-C4 alkil,

sa jedinjenjem sa formulom IV

u uslovima koji su opisani u daljnjem tekstu

sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom II

u kojoj R1 je CN ili CONH2ili COOR2, gde R2 je C1-C4 alkil,

i konvertovanje jedinjenja sa formulom II u jedinjenje sa formulom I ili u neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0023] C1-C4 alkil označava linearni ili razgranati ugljovodonik, uključ. metil, etil, propil, izopropil, butil, 2-metil-propil.

[0024] U jednoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, R1 je CN ili CONH2. U drugoj izvedbi, R1 je CN. U drugoj izvedbi, R1 je CONH2. U drugoj izvedbi, R1 je COOR2. U jednoj izvedbi, R2 je metil ili etil, preferirano etil.

1

[0025] Ništa iz prethodnog stanja tehnike ne sugeriše da visoka temperatura i visoke koncentracije jedinjenja koja treba da reaguju, niti provođenje reakcije u rastvoru, mogu da reše problem ostvarivanja direktnog reagovanja jedinjenja sa formulom V sa jedinjenjem sa formulom IV uz prihvatljiv prinos i da će, usputno, dodavanje prikladnih soli u katalitičkim količinama dodatno da poboljšaju konverziju značajno.

[0026] U jednoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, R1 je nitril. U ovoj izvedbi je pripremljeno jedinjenje sa formulom II-A

.

[0027] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, R1 je amid. U toj izvedbi je pripremljeno jedinjenje sa formulom II-B

.

[0028] U drugoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, R1 je COOR2. U toj izvedbi je pripremljeno jedinjenje sa formulom II-C

[0029] Jedinjenje sa formulom V, gde R1 je CN, odgovara jedinjenju sa formulom V-A (2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril),

.

[0030] Ovo jedinjenje može da se dobije primenom postupaka opisanih u stanju tehnike poput dokumenta US 6,340,761 (na primer, Pr. 9). V-A može nadalje da se konvertuje u jedinjenje sa formulom V-B (2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamid)

.

[0031] Konverzija nitrila u amid može da se provede primenom postupaka koji su poznati stanju tehnike poput hidrolize u alkalnom medijumu kao šta je opisano u dokumentu US 6,340,761 B1 (Primer 33).

[0032] Jedinjenje sa formulom V, gde R1 je esterska grupa COOR2, odgovara jedinjenju sa formulom V-C.

gde R2 je C1-C4 alkil.

[0033] Takva jedinjenja su poznata stanju tehnike. Jedinjenje u kojem R2 je metil je opisano u dokumentu WO 2006/034092 (AMR Technology, Pr. 1). Jedinjenje u kojem R2 je etil je opisano u dokumentu USP 6,340,761 (Pr. 20, Pr. 34). Jedinjenje u kojem R2 je različit od metila ili etila može da se pripremi analogno proceduri koja je opisana iznad za metilno ili etilno jedinjenje. Alternativno, pomenuti se lako mogu pripremiti iz metilnog ili etilnog estera uz provođenje izmene jednostavnog estera koje je poznato stanju tehnike (Beyer Walter, Lehrbuch der Organischen Chemie, 24. izdanje, Hirzel Verlag, 2004 – poglavlje 2.28.4.6).

[0034] Difenil(piperidin-4-il)metanol (azaciklonol, CAS: 115-46-8) sa formulom IV je dugo poznat, a može da se dobije u skladu sa postupcima koji su opisani u stanju tehnike poput dokumenta US 2,804,422 (Merrel) ili je komercijalno dostupan iz raznih proizvođača poput Acros Organics ili ABCR GmbH.

[0035] Reagovanje jedinjenja sa formulom V i IV u skladu sa procesom iz ovoga pronalaska se provodi bez rastvarača ili opciono u prisutnosti određene količine rastvarača do 50 wt% od sume količina jedinjenja V i IV. U jednoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska za pripremu jedinjenja sa formulom II, i konačno jedinjenja I, reaktanti sa formulom V i IV se pomešaju bez rastvarača (čisti). Na primer, sa jedinjenjem sa formulom V-A se dobija prinos od 69% (HPLC, AUC) jedinjenja sa formulom II-A na temperaturama između 160-180 °C uz reakciono vreme od oko 7 h.

[0036] Budući da azaciklonol ima tendenciju da sublimira na reakcionim temperaturama, opciono male količine rastvarača mogu da se dodaju sa ciljem da se spreči sublimacija i da se ispere sublimirani materijal iz kupole reakcione retorte gde ima tendenciju da se sakuplja. Tako, u drugoj izvedbi ovoga procesa, reaktanti sa formulom V i azaciklonol (IV) se međusobno pomešaju uz male količine rastvarača. Rastvarač služi primarno kao praktična predostrožnost u laboratoriju.

1

[0037] Rastvarači koji mogu da se koriste su aromatski rastvarači poput, ali bez ograničenja, ksilena, toluena, mesitilena ili polarni ne-protički rastvarači poput DMF ili NMP. Preferirani rastvarač je toluen. Ako ga se dodaje, rastvarač se dodaje u količini od 50 wt% od sume pojedinačnih količina jedinjenja V i IV. U drugoj izvedbi, pomenuta količina iznosi 20 wt%. Bolje, 10 wt%, a posebno 1-10 wt%. Kod količine od 1-10wt%, na primer, znači da se dodaje oko 10 g do 100 g rastvarača poput toluena na 1 kg smeše jedinjenja sa formulom V i jedinjenja sa formulom IV.

[0038] Kod reagovanja jedinjenja sa formulom V sa azaciklonolom, reakciona smeša mora da se greje. Izbor temperature zavisi o željenom reakcionom vremenu. Niže temperature zahtevaju duža reakciona vremena (dani) dok brža konverzija može da se ostvari na višim temperaturama (minute do sati). U jednoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, temperatura za provođenje reakcije je iznad 80 °C, preferirano iznad 100 °C, bolje iznad 130 °C. Režim više temperature je, tako, pogodan za kontinuirano procesiranje u protočnom reaktoru.

[0039] U jednoj izvedbi, kada R1 je COOR2 u jedinjenjima sa formulom V, a produkt ima formulu II, primenjivana temperatura preferirano ne prelazi 150 °C jer iznad te temperature esteri dekarboksiliraju. Prema tome, za ova jedinjenja se primenjuje temperatura u rasponu od 80 do 150 °C, preferirano 100 do 150 °C, a bolje 130 do 150 °C.

[0040] U izvedbi, gde R1 je CN ili COONH2u jedinjenju sa formulom V, a produkt ima formulu II, koji su stabilniji, može da se primenjuju veće temperature, do 350 °C. Prema tome, za ova jedinjenja, korišćena temperatura se kreće u rasponu od 80 do 350 °C. U jednoj izvedbi, može da se primenjuje temperatura u rasponu od 80 do 190 °C. U dodatnoj izvedbi može da se primenjuje raspon od 100 do 190 °C. U još jednoj izvedbi može da se primenjuje raspon od 130 do 190 °C, a bolje 150 do 190 °C.

[0041] Reakciono vreme zavisi o prirodi R, korišćena temperatura se tipično kreće u rasponu od nekoliko sati, poput 15 h do 24 h, pri čemu amid ima tendenciju da reaguje brže od nitrila. Reakciono vreme takođe zavisi o tipu i količini dodane soli i može da se odredi i podesi od strane stručnjaka koji se drži ovoga opisa.

[0042] U reakcionom koraku svaka komponenta može da se koristi u jednom ekvivalentu ili u suvišku, na primer 1.0 do 1.2 ekvivalenata jedinjenja sa formulom V u odnosu na jedinjenje IV. Na primer, sa jednim ekvivalentom jedinjenja V-A i jednim ekvivalentom jedinjenja IV i 9 wt% toluena uz mešanje tokom 20 h na 160 °C nastaje jedinjenje II-A u prinosu od oko 72% (HPLC, AUC).

[0043] Za reakciju esterskih derivata u jedinjenju sa formulom IV (R1 je COOR2) se dodaje prikladna so dok to nije potrebno kod reakcije jedinjenja sa formulom IV u kojoj R1 je CN ili CONH2. Osim dobrog i neočekivanog kuplovanja jedinjenja sa formulom V sa aminom formule IV (R1 je CN ili CONH2) bez dodavanja drugih reagenasa, bilo je pronađeno da uz dodavanje katalizatora konverzija jedinjenja sa formulom II može da se dodatno snažno poboljša. Prikladni katalizator je neka so koja je dobivena iz određenih elemenata iz periodičkog sistema. Dodavanje ovih katalizatora dodatno poboljšava sam proces i rezultuje u bržu i jasniju konverziju koje omogućava potpunu konzumaciju početnih materijala uz smanjeno formiranje nus-produkata.

[0044] Tako, u jednoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, jedinjenje sa formulom V, u kojoj R1 je CN ili CONH2, i jedinjenje sa formulom IV su opciono reagovana u prisutnosti neke prikladne soli koja je dodana u reakcionu smešu. To može da se ostvari uz opciono dodavanje same soli direktno u smešu koja sadrži samo reaktante bez rastvarača ili uz njeno dodavanje u smešu uz malu količinu rastvarača kao šta je opisano iznad. Prema tome, sledeći opis u vezi sa prikladnom soli vredi i za jedinjenje sa formulom V u kojoj R1 je CN, CONH2ili COOR2.

[0045] U skladu sa procesom iz ovoga pronalaska, so se dodaje kada se radi o soli nekog hemijskog elementa koji je izabran iz prve grupe i predstavlja litijum (Li), natrijum (Na), kalijum (K), rubidijum (Rb) ili cezijum (Cs), a posebno litijum (Li) ili natrijum (Na); so elementa iz druge grupe koji je magnezijum (Mg), kalcijum (Ca), stroncijum (Sr) ili barijum (Ba), a posebno magnezijum, kalcijum ili barijum; so elementa iz 3. do 12, grupe elemenata je izabrana iz soli elemenata iz 4. periodičke grupe periodnog sistema, a mogu biti soli skandijuma (Sc) do cinka (Zn), a posebno skandijum (Sc), mangan (Mn), gvožđe (Fe), bakar (Cu) ili cink (Zn) ili iz soli elemenata 5. periode periodnog sistema a mogu biti soli itrija (Y) do kadmijuma (Cd), a posebno srebro (Ag); so iz grupe 13 je so bora (B), aluminijuma (Al), galijuma (Ga), indijuma (In) ili talijuma (Tl), a posebno so aluminijuma (Al), galijuma (Ga) ili

1

indijuma (In); so iz grupe lantanoida je so cerijuma (Ce), evropijuma (Eu), ili iterbijuma (Yb), ili so bizmuta.

[0046] Kada se govori o periodnom sistemu, misli se na tabelu elemenata u skladu sa IUPAC-nomenklaturom, verzija tabele od 1. maja 2013. (www.iupac.org).

[0047] U jednoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma, natrijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma, barijuma, skandijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, srebra, bora, aluminijuma, galijuma, indijuma, cerijuma, evropijuma, iterbijuma ili so bizmuta. U drugoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma, natrijuma, magnezijuma, kalcijuma, barijuma, skandijuma, mangana, gvožđa, bakra, srebra, cinka, aluminijuma, galijuma, indijuma, cerijuma, evropijuma, iterbijuma ili so bizmuta. U drugoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma, natrijuma, kalcijuma, barijuma, magnezijuma, srebra, evropijuma ili so gvožđa. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma, natrijuma, kalcijuma ili barijuma. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma, kalcijuma ili barijuma, preferirano so litijuma ili barijuma, a bolje so litijuma.

[0048] U soli iznad pomenutih elemenata, koja je jonsko jedinjenje koje se sastoji od katjona i anjona, pomenuti element je katjon. Odgovarajući anjon iz soli je izabran tako da pomenuta so poseduje određenu rastvorljivost u medijumu reakcionog sistema koji se koristi za primenu iznad opisane reakcije. Prikladni anjoni za pomenutu so su izabrani iz halogenih kiselina poput hlorida, bromida, jodida ili perhlorata, iz azotne kiseline (nitrat), iz sulfonske kiseline poput trifluorometansulfonske kiseline (trifluorometansulfonat, takođe označen kao triflat) ili iz karboksilne kiseline poput trifluorsirćetne kiseline (trifluoroacetat).

[0049] U jednoj izvedbi, pomenuti anjon u pomenutoj soli je izabran iz hlorida, bromida, jodida, perhlorata, nitrata, trifluorometansulfonata ili trifluoroacetata, preferirano iz bromida, jodida, perhlorata, nitrata, trifluorometansulfonata ili trifluoroacetata, preferirano perhlorat, trifluorometansulfonat ili trifluoroacetat, preferirano perhlorat ili trifluorometansulfonat. U jednoj specifičnoj izvedbi, pomenuti anjon je perhlorat.

[0050] U jednoj izvedbi pomenutih soli, pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, litijum tifluoroacetata, litijum nitrata, litijum jodida, barijum perhlorata, barijum trifluorometansulfonata, kalcijum trifluorometansulfonata, ili natrijum trifluorometansulfonata. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je izabrana iz litijum

1

perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, litijum trifluoroacetata, litijum nitrata, barijum perhlorata, barijum trifluorometansulfonata, ili kalcijum trifluorometansulfonata. U drugoj izvedbi, pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, litijum tifluoroacetata, barijum perhlorata, ili kalcijum trifluorometansulfonata. U još jednoj izvedbi, pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, litijum trifluoroacetata, ili barijum perhlorata. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, ili barijum perhlorata. U drugoj izvedbi, pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata ili barijum perhlorata.

[0051] U jednoj izvedbi, pomenuta so je so litijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so litijuma je litijum hlorid, litijum bromid, litijum jodid, litijum nitrat, litijum perhlorat, litijum trifluoroacetat, ili litijum trifluorometansulfonat. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so litijuma je litijum bromid, litijum nitrat, litijum trifluoroacetat, litijum trifluorometansulfonat ili litijum perhlorat. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so litijuma je litijum perhlorat (LiClO4). U drugoj izvedbi, pomenuta so je so natrijuma. U jednoj izvedbi, so natrijuma je natrijum perhlorat ili natrijum trifluorometansulfonat. U još jednoj izvedbi, pomenuta so je so kalcijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so kalcijuma je kalcijum hlorid, kalcijum perhlorat, ili kalcijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so barijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so barijuma je barijum perhlorat ili barijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so magnezijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je magnezijum perhlorat ili magnezijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so skandijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je skandijum trifluorometansulfonat. U dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so mangana. U jednoj izvedbi, pomenuta so je mangan perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so gvožđa. U jednoj izvedbi, pomenuta so je gvožđe perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so bakra. U jednoj izvedbi, pomenuta so je bakar trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so cinka. U jednoj izvedbi, pomenuta so je cink perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so srebra. U jednoj izvedbi, pomenuta so je srebro perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so aluminijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je aluminijum perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so galijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je galijum perhlorat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so indijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je indijum perhlorat, indijum hlorid ili indijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so cerijuma. U jednoj

1

izvedbi, pomenuta so je cerijum perhlorat ili cerijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so evropijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je evropijum trifluorometansulfonat. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta so je so iterbijuma. U jednoj izvedbi, pomenuta so je iterbijum trifluorometansulfonat. U još jednoj izvedbi, pomenuta so je so bizmuta. U jednoj izvedbi, pomenuta so je bizmut trifluorometansulfonat.

[0052] Kao šta je prikazano u primerima, količina (ekvivalenti) dodane soli nije kritična za provođenje reakcije. Pomenuta so se ne konzumira tokom reakcije već obezbeđuje katalitičku aktivnost koja poboljšava reakciono vreme i/ili prinos. U jednoj izvedbi, pomenuta količina se kreće u rasponu od 0.01 do 0.5 ekv. Korišćena količina zavisi o katalitičkoj aktivnosti same soli. Određivanje prikladne količine neke odgovarajuće soli za provođenje najefikasnije reakcije u odnosu na vreme i ostalo, a posebno na uštedu, može da se odredi od strane stručnjaka uz provođenje odgovarajućih eksperimenata sa pomenutom soli.

[0053] Na primer, snažno poboljšana konverzija je primećena sa 0.01 do 0.2 mol-ekvivalenata LiClO4. Na primer, 1.2 ekvivalenata jedinjenja V-A, 1.0 ekvivalent jedinjenja IV, 0.05 ekv. LiClO4 i 6 wt% toluena su mešani tokom 4 h na 150° C. Izolovani prinos II-A je bio 91% nakon kristalizovanja iz EtOH.

[0054] U jednoj dodatnoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, jedinjenje sa formulom II

pripremljeno u skladu sa raznim izvedbama, opisanim iznad, je dodatno konvertovano u jedinjenje sa formulom I

1

ili u neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Konverzija jedinjenja sa formulom II u jedinjenje sa formulom I može da se ostvari na razne načine. U jednoj izvedbi, jedinjenje sa formulom II je konvertovano u jedinjenje sa formulom I uz pomoć sekvencijalnog ili istodobnog redukovanja ketona (sa ciljem da se dobije hidroksilna grupa) i hidrolizovanja nitrila ili amida ili estera u R1 iz jedinjenja sa formulom II (sa ciljem da se dobije, karboksilna grupa).

[0055] U izvedbi sekvencijalne konverzije, jedinjenje II (R1 je CONH2, CN ili COOR2) je najpre redukovano sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom VI

.

[0056] U jednoj izvedbi, redukovanje ketona se provodi direktno sa jedinjenjem sa formulom II bez prethodnog izolovanja nakon reakcije kuplovanja IV i V. Prema tome, u ovoj izvedbi, jedinjenje sa formulom II nije izolovano i direktno konvertovano u jedinjenje sa formulom VI. Ovaj korak je poželjan kada jedinjenje sa formulom VI može da se izoluje u kristalnoj formi.

[0057] U jednoj izvedbi ove konverzije, R1 je CN, a pripremljeno je jedinjenje sa formulom VI-A

1

[0058] U drugoj izvedbi, R1 je CONH2, a dobiveno je jedinjenje sa formulom VI-B

.

[0059] U drugoj izvedbi, R1 je COOR2, a dobiveno je jedinjenje sa formulom VI-C

.

[0060] Redukovanje keto-grupe u jedinjenju sa formulom I, gde R1 je CN ili CONH2ili COOR2, može da se provede uz pomoć agensa za redukovanje poput natrijum borohidrida, kalijum borohidrida, natrijum cijanoborohidrida, ili tetrametilamonijum borohidrida. Reakcija se provodi u prisutnost rastvarača od nižih alkohola, poput, metanola, etanola, izopropil alkohola, ili n-butanola ili njihovih smeša sa aromatskim rastvaračima poput toluola, opciono

2

u prisutnosti male količine vode, na temperaturama u rasponu od oko 0 °C do temperature refluksa rastvarača, a reakciono vreme varira od oko 30 min do 8 h. Drugi prikladni agensi za redukovanje su, na primer, litijum tri-tert-butoksilaluminijum hidrid i diizobutilaluminijum hidrid. Ove reakcije redukovanja se provode u prikladnim rastvaračima poput etra, kao dietil etar, tetrahidrofurana ili dioksana, ili nekog aromatskog ugljovodonika, poput toluena, ksilena, ili benzena, na temperaturama u rasponu od oko 0 °C to temperature refluksa rastvarača, a reakciono vreme varira od oko 30 min do 8 h.

[0061] Katalitičko redukovanje može takođe da se primenjuje kod pripreme jedinjenja sa formulom II, gde R1 je CN ili CONH2ili COOR2, uz korišćenje gasovitog vodonika u prisutnosti nekog prikladnog homogenog ili heterogenog katalizatora poput Raney-nikla, ili paladijuma, platine ili rodijuma u rastvaračima od nižih alkohola, poput, metanola, etanola, izopropilnog alkohola ili n-butanola ili u sirćetnoj kiselini ili u njenim vodenim smešama, ili uz upotrebu aluminijum izopropoksida u izopropilnom alkoholu.

[0062] Samo kao primer, jedinjenje sa formulom V-B i amin sa formulom IV uz 5 wt% mesitilena su mešani 16 h na 175 °C do nastanka II-B sa prinosom od 80% (HPLC). Nakon hlađenja i bez izolovanja, jedinjenje II-B je redukovano uz pomoć natrijum borohidrida u smeši butanol/MeOH/voda do nastanka jedinjenja VI-B u prinosu od 70% nakon kristalizovanja.

[0063] U sledećem koraku, jedinjenje sa formulom VI može da bude konvertovano u jedinjenje sa formulom I uz pomoć hidrolizovanja CN ili amidne grupe ili esterske grupe sa ciljem da se dobije slobodna kiselina. Hidroliza može da se provede primenom poznatih postupaka poput kisele ili bazne hidrolize. Na primer, hidroliza amidne funkcionalnosti može da se ostvari uz pomoć neke prikladne baze, poput natrijum hidroksida u metanolu kao šta je poznato stanju tehnike. Nitrilna funkcionalnost u jedinjenju sa strukturom VI-A je takođe konvertovana u odgovarajuću karboksi grupu koje daje jedinjenje sa formulom I. Na primer, hidroliza može da se ostvari uz primenu neke prikladne kiseline, poput koncentrovane hlorovodonične kiseline kao šta je poznato stanju tehnike. Esterska funkcionalnost može da bude konvertovana u kiselinu uz pomoć jednostavne hidrolize, preferirano u baznim uslovima.

[0064] Alternativno, hidroliza nitrila ili amida ili estera u R1 može takođe da se ostvari u prvom koraku uz pomoć iznad opisanih postupaka koje daje jedinjenje sa formulom VII

nakon čega sledi redukovanje ketona u hidroksi grupu u skladu sa iznad opisanim postupcima koje daje jedinjenje sa formulom I.

[0065] U drugoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, jedinjenje sa formulom II, gde R1 je CONH2ili CN ili COOR2, je konvertovano u jedinjenje sa formulom I uz pomoć istodobnog redukovanja ketona i hidrolizovanja nitrila ili amida ili estera.

[0066] To može da se ostvari, na primer, uz pomoć smeše KOH/natrijum borohidrid kao šta je opisano kod autora Wang et al. (Org. Proc. Res. and Dev. 2010, 14, 1464-68). U dodatnoj izvedbi, direktna konverzija može da se provede uz pomoć redukovanja i hidrolize istovremeno sa istim reagensom. Redukovanje ketona u sekundarne alkohole je opisano od strane autora Zuidema (Synth. Comm. 2010, 1187) uz primenu natrijum hidroksida i izopropanola. Bilo je pronađeno da ovaj tip reagenasa može da se veoma uspešno koristi kod simultanog izvođenja pomenutog redukovanja ketona i hidrolize nitrila ili amida ili estera. Prema tome, u ovoj izvedbi redukovanje/hidroliza mogu da se provedu uz pomoć baze, poput natrijum- ili kalijum hidroksida, u nekom alkoholnom rastvaraču, preferirano neki sekundarni alkohol poput izopropanola ili izobutanola. Na primer, jedan ekvivalent jedinjenja II-A i dva ekvivalenta natrijum hidroksida su grejani tokom 8 h na 100 °C tokom 20 h na 130 °C u smeši 2-butanol/MeOH koje daje sirovu natrijumovu so jedinjenja sa formulom I (HPLC-čistoća: 97%).

[0067] U drugoj izvedbi procesa iz ovoga pronalaska, jedinjenje sa formulom II i bilo koji njegovi intermedijari, poput VI ili VII, ne mogu da se izoluju i da se direktno konvertuju u jedinjenje sa formulom I primenom iznad opisanih izvedbi.

[0068] U jednoj izvedbi, jedinjenje sa formulom I može da se izoluje kao slobodna baza i slobodna kiselina uz pomoć odgovarajućeg podešavanja pH rastvora. U drugoj izvedbi, jedinjenje sa formulom I je konvertovano u neku farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli nastaju sa bilo kojom prikladnom anorganskom ili organskom kiselinom. Prikladne anorganske kiselina su, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna kiselina. Prikladne organske kiseline uključuju karboksilne kiseline, poput, sirćetne ili propionske kiseline. Soli jedinjenja sa formulom I formiranih sa anorganskim ili organskim bazama su takođe moguće i predviđene, na primer, one sa alkalnim metalima, poput, natrijuma, kalijuma i litijuma, ili alkalno-zemnim metalima, na primer, kalcijum i magnezijum.

[0069] Pomenute soli se pripremaju primenom konvencionalnih postupaka, na primer, uz pomoć tretiranja jedinjenja sa formulom I sa nekom odgovarajućom kiselinom ili bazom. U jednoj izvedbi je pripremljena hlorovodonična (HCl) so jedinjenja sa formulom I.

Skraćenice:

[0070]

°C stepen C

AcOEt etil acetat

AUC površina ispod krive

Bu butil

BuOH butanol

ca. cirka

d dublet

DIPA diizopropilamin

DMF dimetilformamid

Et etil

Ekv. ekvivalenti

h sat(i)

HPLC tečna hromatografija visoke performanse

LC-MS tečna hromatografija-masena spektrometrija

m multiplet

Me metil

min minuti

NMR nuklearna magnetna rezonanca

st sobna temperatura

2

Rtretenciono vreme

s singulet

THF tetrahidrofuran

TMS tetrametilsilan

Primeri

[0071] Ovaj pronalazak je detaljno opisan kroz sledeće primere. Pomenuti primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak, ali bez da ga ograničavaju. Svaki korak procesa opisanog u ovom pronalasku može da se provede (skalabilan je) i sa većim količinama od opisanih.

[0072] NMR-podaci služe ilustrovanju, a baziraju se na analizi jedno-dimenzionalnih<1>H NMR-spektara koje je poznato stručnjacima. Detaljnija analiza spektara može da uzrokuje manje promene u nekim NMR-šiljcima, koje očito ne menja ukupne podatke. Svi<1>H NMR-spektari su snimljeni na st na mašini od 500 MHz. Pomaci su prikazani u odnosu na TMS, a izraženi su u [ppm]; rastvarač je uvek DMSO-d6.

Referentni Primer 1

[0073] Reagovanje azaciklonola (difenil(piperidin-4-il)metanol, CAS: 115-46-8) (IV) sa 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrilom u skladu sa uslovima kuplovanja opisanim u Tabela 2 od autora Wang et al. (Org. Proc. Res. and Dev.2010, 14, 1464-68).

[0074] Tabela ispod prikazuje reakcione uslove (rastvarač, baza, temperatura), koji su prikazani u Tabeli 2 od autora Wang et al., potrebne za reagovanje azaciklonola sa jedinjenjem sa formulom III (X je Br, Cl, OT; R1 je nitril) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom II-A i, kao nus-produkt, jedinjenje sa formulom V-A. Ako se ovaj nitrilni nus-produkt V-A testira u reakcionim uslovima pomenutim od autora Wang ne reaguje sa azaciklonolom kako bi se dobilo jedinjenje II-A kao šta je opisano ispod, detaljno za svaki unos.

Unos 1

[0075] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml THF, a azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i Na2CO3(1,06 g; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 60 °C tokom 8 h.

[0076] Test je proveden uz pomoć razblaživanja jednog alikvota uzetog iz reakcione smeše na standardan način.

[0077] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,57 min.

[0078] Produkt II-A nije detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

Unos 2

[0079] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml THF, a azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i NaHCO3(0.84 g; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 60 °C tokom 8 h.

[0080] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,57 min.

[0081] Produkt II-A nije detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% of II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

2

Unos 3

[0082] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml DMF. Azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i NEt3(1.39 ml; 10.0 mmol; 1.0 ekv) su dodani pre mešanja smeše na 25 °C tokom 8 h.

[0083] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,55 min.

[0084] Produkt II-A nije detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% of II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

Unos 4

[0085] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml THF. Azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i NEt3(1.39 ml; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 25 °C tokom 8 h.

[0086] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,56 min

[0087] Produkt II-A nije detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% of II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

Unos 5

[0088] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml THF. Azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i DIPA(1.4 ml; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 25 °C tokom 8 h.

2

[0089] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,61 min.

[0090] Produkt II-A nije detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% of II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

Unos 6

[0091] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml acetona. Azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i NaHCO3(0.84 g; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 55 °C tokom 8 h.

[0092] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,61 min

[0093] Produkt II-A nije bio detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

Unos 7

[0094] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10.0 mmol) je rastvoren u 9.4 ml acetona. Azaciklonol (3.21 g, 12.0 mmol, 1.2 ekv.) i NEt3(1.39 ml; 10.0 mmol; 1.0 ekv.) su dodani pre mešanja smeše na 55 °C tokom 8 h.

[0095] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 20->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt(standard: II-A) = 3,61 min

[0096] Produkt II-A nije bio detektabilan. Dodavanje alikvota koji odgovara 0.1% II-A u razblaženu reakcionu smešu daje detektabilan šiljak, koje pokazuje da je tokom reakcije došlo do formiranja produkta u količini manjoj od 0.1%.

2

Referentan primer 2

[0097] Reagovanje azaciklonola (difenil(piperidin-4-il)metanol, CAS: 115-46-8) (IV) sa 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrilom (V-A) u uslovima kuplovanja opisanih od starne autora Yovell et al. (J. Org. Chem.42, 850-855, 1977, str.855) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom II-A (kao šta je opisano u dokumentu WO2006/034092/AMR Techn.).

a) Reakcija prema Yovell-u

[0098] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (1.07 g, 5.0 mmol) i azaciklonol (1.34 g, 5.0 mmol, 1.0 ekv.) i 2.4 ml o-ksilena su dodani u bocu sa 3-grla volumena 25 ml. Dodana je p-toluensulfonska kiselina (monohidrat; 95 mg, 0.5 mmol, 0.1 ekv, CAS: 6192-52-5), a smeša je grejana do refluksa (temperatura banje oko: 150 °C).

[0099] Praćenje reakcije uz pomoć HPLC pokazuje oko 7% produkta II-A nakon 2 h i oko 46% nakon 20 h.

[0100] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm, Rt= 4.11 min.

b) Upotreba povećane količine pTsOH

[0101] 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril sa formulom V-A (1.07 g, 5.0 mmol) i azaciklonol (1.34 g, 5.0 mmol, 1.0 ekv.) i 2,4 ml o-ksilena su dodani u bocu sa 3-grla volumena 25 ml. Dodana je p-toluensulfonska kiselina (monohidrat; 950 mg, 5.0 mmol, 1 ekv, CAS: 6192-52-5), a smeša je grejana do refluksa (temperatura banje oko: 150 °C).

[0102] Konverzija je praćena uz pomoć HPLC i LC-MS (vide infra). II-A može da se detektuje samo u tragovima.

[0103] Zbog gubitka vode iz tercijarnog alkohola, glavni produkt je prisutan u količini od 49% (uz pomoć HPLC) u odnosu na autentični materijal i LC-MS 4-(difenilmetilen)piperidin (CAS: 50706-57-5).

[0104] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm) Rt= 3.14 min

2

LC-MS: (YMC J'sphere ODS H 80 x 20 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%->95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI) Rt= 1.21 min, MH<+>250.

Primer 1

[0105] Evaluacija katalizatora na bazi opšte procedure za pripremu 2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitrila (480.7 g/mol) sa formulom II-A uz primenu azaciklonola (difenil(piperidin-4-il)metanol, CAS: 115-46-8) sa formulom IV, 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila sa formulom V-A i različitih soli kao katalizatori, a delimično dodatno i sa nekom soli u različitim količinama: Azaciklonol (2.67 g, 10.0 mmol) i 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (2.13 g, 10 mmol) su stavljeni u bocu sa 3-grla volumena 25 ml. Dodani su toluen (0.3 ml, 5 wt%) i katalizator, kao šta je specifikovano ispod, u pojedinačne eksperimente, a smeša je grejana do 150 °C pa je mešana tokom 20 h. Konverzija je praćena uz pomoć HPLC i LC-MS (vide infra). Primerci su uzeti na 150 °C nakon 2 h i 20 h. HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm).

[0106] Izolacija: smeša je ohlađena do 110 °C, polako je dodan EtOH (17 ml), a smeša je ostavljena da se ohladi do st uz mešanje. Čvrsta materija je filtrirana, a filterski kolač je ispran sa hladnim EtOH koje daje jedinjenje iz naslova II-A u formi bele čvrste materije. Produkti su karakterizovani primenom HPLC (vide supra) i LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI).

Primer a

[0107]

Primer a1: reakcija je provedena kao šta je opisano u opštoj proceduri bez bilo kakvog katalizatora (referentan primer). Prinos nakon 2 h je iznosio 18% (uz pomoć HPLC) i 62% nakon 20 h (uz pomoć HPLC), a jedinjenje iz naslova je finalno izolovano (2.55 g, 53%) u skladu sa opštom procedurom. Ukratko, određivanje prinosa uz pomoć HPLC je sažeto kako sledi, a taj opis je takođe korišćen u sledećim primerima: HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 18% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 62% (AUC), Rt= 4.20 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

2

Primer a2: 0.21 g (5.0 mmol, 0.5 ekvivalenta) litijum hlorida (CAS: 7447-41-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje prinos od 3.42 g (71%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 38% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 77% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

Primer a3: 85 mg (2.0 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum hlorida (CAS: 7447-41-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.32 g (69%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 36% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 76% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH<+>481. Primer a4: 42 mg (1.0 mmol, 0.1 ekvivalenta) litijum hlorida (CAS: 7447-41-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 2.99 g (62%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 33% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 71% (AUC), Rt= 4.20 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481. Primer a5: 0.21 g (5.0 mmol, 0.5 ekvivalenta) litijum hlorida (CAS: 7447-41-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.04 g (63%) jedinjenja iz naslova primenom MIBK kao rastvarača. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 29% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 68% (AUC), Rt= 4.21 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

Primer a6: 0.60 g (5.0 mmol, 0.5 ekvivalenta) litijum trifluoroacetata (CAS: 2923-17-3) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.76 g (78%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 77% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 91% (AUC), Rt= 4.17 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH+ 481.

Primer a7: 0.24 g (2.0 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum trifluoroacetata (CAS: 2923-17-3) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.92 g (82%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 70% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 91% (AUC), Rt= 4.22 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH+ 481.

Primer a8: 0.34 g (5.0 mmol, 0.5 ekvivalenta) litijum nitrata (CAS: 7790-69-4) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.66 g (76%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 55% (AUC), HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 84% (AUC), Rt= 4.22 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH<+>481. Primer a9: 0.56 g (5.0 mmol, 0.5 ekvivalenta) kalcijum hlorida (CAS: 10043-52-4) od Fisher Scientific je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri koje daje 3.10 g (65%) jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 30% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 73% (AUC), Rt= 4.22 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH+ 481.

Primer a10: 21 mg (0.2 mmol, 0.02 ekvivalenta) litijum perhlorata (CAS: 7791-03-9) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u opštoj proceduri bez koraka izolovanja jedinjenja iz naslova. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 57% (AUC); HPLC (20 h): prinos produkta iznosi 84% (AUC), Rt= 4.22 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH<+>481.

Primer b

[0108] U sledećim primerima, eksperiment opisan u opštoj proceduri je blago modifikovan tako da je fiksirana količina katalizatora, a merenje prinosa je provedeno samo nakon 2 h: korišćeno je 5.00 mmol jedinjenja IV (1.34 g), 5.00 mmol jedinjenja V-A (1.07 g) i konstantna količina od 0.2 ekvivalenta (1.0 mmol) pomenutog katalizatora i 0.1 ml (3 wt%) toluola. Konverzija je merena samo nakon 2 h mešanja na 150 °C, a produkt nije bio izolovan. Povećanje prinosa tokom vremena, kao šta je prikazano u primerima, ne zahteva provođenje reakcije do kraja. Referentna vrednost za konverziju nakon 2 h je konverzija izmerena u primeru (a1) iznad i to nakon 2 h (18%).

Primer b1: 106 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum perhlorata (CAS: 7791-03-9) od Acros je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 82% (AUC), Rt= 4.27 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH+ 481.

Primer b2: 120 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum triflata (CAS: 33454-82-9) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 90% (AUC), Rt= 4.27 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH+ 481.

Primer b3: 87 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum bromida (CAS: 7550-35-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 80% (AUC), Rt= 4.27 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH+ 481.

Primer b4: 134 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum jodida (CAS: 10377-51-2) od Acros je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 40% (AUC), Rt= 4.32 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

1

Primer b5: 172 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) natrijum triflata (CAS: 2926-30-9) od Acros je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 48% (AUC), Rt= 4.15 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH<+>481. Primer b6: 122 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) natrijum perhlorata (CAS: 7601-89-0) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 28% (AUC), Rt= 4.16 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer b7: 136 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) natrijum trifluoroacetata (CAS: 2923-18-4) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 32% (AUC), Rt= 4.16 min; LC-MS: Rt= 1.25 min, MH<+>481.

Primer b8: 150 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) natrijum jodida (CAS:7681-82-5) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 33% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH+ 481.

Primer b9: 322 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) magnezijum triflata (CAS: 10377-51-2) od Acros je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 67% (AUC), Rt= 4.31 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH+ 481.

Primer b10: 223 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) magnezijum perhlorata (CAS: 10034-81-8) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 55% (AUC), Rt= 4.15 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b11: 311 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) kalcijum perhlorat tetra hidrata (CAS: 15627-86-8) od Acros je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 38% (AUC), Rt= 4.29 min; LC-MS: Rt= 1.21 min, MH<+>481.

Primer b12: 336 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) barijum perhlorata (CAS: 13465-95-7) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 87% (AUC), Rt= 4.14 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH+ 481.

Primer b13: 436 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) barijum triflata (CAS: 2794-60-7) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 52% (AUC), Rt= 4.16 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

2

Primer b14: 487 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) aluminijum perhlorat nonahidrata (CAS: 81029-06-3) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 28% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b15: 368 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) galijum perhlorat hidrata (CAS: 81029-07-4) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 29% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.25 min, MH<+>481.

Primer b16: 413 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) indijum perhlorat hidrata (CAS: 314041-16-2) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 38% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer b17: 221 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) indijum hlorida (CAS: 10025-82-8) od Strem Chemicals je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 29% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

Primer b18: 562 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) indijum triflata (CAS: 128008-30-0) od Strem Chemicals je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 38% (AUC), Rt= 4.17 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer b19: 492 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) skandijum triflata (CAS: 144026-79-9) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 53% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

Primer b20: 620 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) iterbijum triflata (CAS: 54761-04-5) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 56% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.22 min, MH<+>481.

Primer b21: 225 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) srebro perhlorata (CAS: 14242-05-8) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 48% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH+ 481.

Primer b22: 254 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) mangan(II) perhlorat hidrata (CAS: 698999-57-4) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 42% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b23: 255 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) gvožđe(II) perhlorat hidrata (CAS: 335159-18-7) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 41% (AUC), Rt= 4.20 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b24: 354 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) gvožđe (III) perhlorat heksahidrata (CAS: 15201-61-3) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 35% (AUC), Rt= 4.20 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b25: 362 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) bakar(II) triflata (CAS: 34946-82-2) od Fluka je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 41% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH+ 481.

Primer b26: 372 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) cink perhlorat heksahidrata (CAS: 10025-64-6) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 35% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.25 min, MH<+>481.

Primer b27: 550 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) cerijum(III) perhlorat heksahidrata (CAS: 14017-47-1) od Alfa Aesar je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 29% (AUC), Rt= 4.19 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

Primer b28: 590 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) cerijum(III) triflata (CAS: 76089-77-55) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 56% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH+ 481.

Primer b29: 600 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) evropijum(III) triflata (CAS: 52093-25-1) od ABCR je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 69% (AUC), Rt= 4.17 min; LC-MS: Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer b30: 656 mg (1.00 mmol, 0.2 ekvivalenta) bizmut triflata (CAS: 88189-03-1) od Sigma Aldrich je korišćeno kao šta je opisano u modifikovanoj opštoj proceduri. HPLC (2 h): prinos produkta iznosi 42% (AUC), Rt= 4.18 min; LC-MS: Rt= 1.24 min, MH<+>481.

4

Primer 2

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitril sa formulom II-A uz korišćenje litijum perhlorata kao katalizator

[0109] Azaciklonol (10.8 g, 40.0 mmol), 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (10.2 g, 48.0 mmol, 1.2 ekv.) i LiClO4(213 mg, 2.00 mmol, 0.05 ekv.) i 1.5 ml (6 wt%) toluena su mešani tokom 4 h na 150 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C, pažljivo je dodan EtOH (77 ml), a smeša je ostavljena da se polako ohladi do st uz mešanje. Čvrsta materija je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa hladnim EtOH koje daje 17.5 g (36.4 mmol, 91%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0110] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 4.30 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.23 min, MH<+>481; NMR (400 MHz): 1.15-1.26 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.71 (s, 6H, 2xCH3), 1.74 (q, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 5.17 (s, 1H, OH), 7.08-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.46-7.53 (m, 4H, Ar-H), 7.62-7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.95-8.02 (m, 2H, Ar-H); tt: 136 °C (EtOH).

Primer 3

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitril sa formulom II-A uz korišćenje LiCI kao katalizator

[0111] Azaciklonol (118 g, 440 mmol), 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (94.4 g, 443 mmol,) i LiCI (9.28 g, 220 mmol, 0.5 ekv.) i 180 ml toluena su ugrejani do refluksa, a rastvarači su destilovani iz reakcione smeše do postizanja reakcione temperature od 150 °C (volumen preostalog rastvarača iznosi oko 5 ml (2 wt%)). Smeša je mešana tokom 20 h na 150 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C, pažljivo je dodan EtOH (740 ml), a smeša je ostavljena da se polako ohladi do st uz mešanje. Čvrsta materija je filtrirana, a filterkolač je ispran sa hladnim EtOH koje daje 157 g (327 mmol, 74%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0112] LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer 4

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitril sa formulom II-A uz korišćenje Li-trifluoroacetata kao katalizator

[0113] Azaciklonol (21.5 g, 80.0 mmol), 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (17.9 g, 84.0 mmol, 1.05 ekv.) i litijum trifluoroacetat (0.96 g, 8.0 mmol, 0.1 ekv.) i 2 ml (4 wt%) toluena su mešani tokom 17 h na 145 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C, polako je dodan EtOH (154 ml), a smeša je ostavljena da se polako ohladi do st uz mešanje. Čvrsta materija je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa hladnim EtOH koje daje 32.7 g (68.0 mmol, 85%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0114] HPLC: Rt= 4.28 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 80 20 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer 5

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitril sa formulom II-A uz korišćenje LiBr kao katalizator

[0115] Azaciklonol (10.8 g, 40.0 mmol), 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (8.96 g, 42.0 mmol, 1.05 ekv.) i LiBr (695 mg, 8.0 mmol, 0.2 ekv.) i 1 ml (4 wt%) toluena su mešani tokom 6 h na 150 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C, polako je dodan EtOH (67 ml), a smeša je ostavljena da se polako ohladi do st uz mešanje. Čvrsta materija je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa hladnim EtOH koje daje 16.6 g (34.5 mmol, 86%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0116] HPLC: Rt= 4.27 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 80 20 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.23 min, MH<+>481.

Primer 6a

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)-metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propanamid sa formulom II-B bez bilo kakvog katalizatora i rastvarača

[0117] 500 mg (2.16 mmol, 1.2 ekv.) 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamida sa formulom V-B i 480 mg (1.80 mmol, 1.0 ekv.) azaciklonola su mešani tokom 7 h na 175 °C.

Analiza primenom HPLC pokazuje formiranje 69% jedinjenja iz naslova uz nereagovani početni materijal. HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.18 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.09 min, MH<+>499.

Primer 6b

2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)-metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propanamid sa formulom II-B uz CaCl2 kao katalizator

[0118] 1.00 g (4.33 mmol, 1.05 ekv.) 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamida sa formulom V-B i 1.10 g (4.12 mmol, 1.0 ekv.) azaciklonola i kalcijum hlorid (46 mg, 0.41 mmol, 0.1 ekv.) su mešani u 0.2 ml (8 wt%) p-ksilena tokom 11 h na 145 °C. Dodan je p-ksilen (8 ml), smeša je kratko refluksovana pa je filtrirana nakon hlađenja do st koje daje 1.50 g (3.00 mmol, 73%) jedinjenja iz naslova u formi smeđe čvrste materije. HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.00 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 80 20 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.11 min, MH<+>499; NMR (400 MHz): 1.15-1.26 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 6H, 2xCH3), 1.73 (q, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 5.12 (s, 1H, OH), 6.94 (bs, 2H, NH2), 7.08-7.14 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.29 (m, 4H, Ar-H), 7.42-7.47 (m, 2H, Ar-H), 7.47-7.54 (m, 4H, Ar-H), 7.85-7.92 (m, 2H, Ar-H); tt: 176-178 °C (BuOH/MeOH/voda).

Primer 7

2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-izobutiramid sa formulom VI-B nakon kuplovanja bez bilo kojeg katalizatora i in situ redukovanja [0119] 4.01 g (17.3 mmol, 1.1 ekv.) 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamida sa formulom V-B, 4.21 g (15.8 mmol, 1.0 ekv.) azaciklonola i 0.5 ml (5 wt%) mesitilena su mešani tokom 16 h na 175 °C. Smeša je ohlađena do 120 °C pa je dodan BuOH (6 ml). Smeša je tada ohlađena do 60 °C pa je dodano 6 ml MeOH i 2 ml voda, a smeša je ohlađena do st. Natrijum borohidrid (328 mg, 8.63 mmol, 0.5 ekv.) je dodan u porcijama, a smeša je mešana tokom 2 h na st. Nastala čvrsta materija je kristalizovana iz 60 ml smeše MeOH/voda (3:2) koje daje 5.51 g (11.0 mmol, 70%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0120] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 2.71 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.02 min, MH<+>501; NMR (400 MHz): 1.15-1.26 (m, 2H), 1.29-1.61 (m, 6H), 1.41 (s, 6H, 2xCH3), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H, CHOH), 5.20 (s, 1H, OH), 5.34 (d, 1H, CHOH), 6.82 (bs, 2H, NH2), 7.08-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.19-7.29 (m, 8H, Ar-H), 7.46-7.53 (m, 4H, Ar-H); tt: 194 °C (MeOH/voda).

Primer 8

2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-izobutiramid sa formulom VI-B uz CaCl2 kao katalizator i naknadno redukovanje

[0121] 9.99 g (43.2 mmol, 1.1 ekv.) 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamida sa formulom V-B, 10.5 g (39.3 mmol, 1.0 ekv.) azaciklonola i kalcijum hlorid (870 mg, 7.85 mmol, 0.2 ekv.) su mešani u 2 ml (8 wt%) p-ksilena tokom 17 h na 145 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C pa su dodani toluen (120 ml), EtOH (60 ml) i voda (8 ml). Smeša je tada ohlađena do st pa je natrijum borohidrid (817 mg, 21.6 mmol, 0.55 ekv.) dodan deo po deo, a smeša je mešana 1 h na st. Smeša je grejana do 70 °C, tada je filtrirana, a etanol je odstranjen uz pomoć destilacije. Nakon hlađenja do st, formirana čvrsta materija je filtrirana koje daje 16.4 g (32.7 mmol, 83%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0122] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 2.68 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.01 min, MH<+>501.

Primer 9

2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-izobutiramid sa formulom VI-B uz LiCI kao katalizator i naknadno redukovanje

[0123] 3.96 g (17.1 mmol, 1.1 ekv.) 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propanamida sa formulom V-B, 4.16 g (15.6 mmol, 1.0 ekv.) azaciklonola i litijum hlorid (200 mg, 4.67 mmol, 0.3 ekv.) su mešani u 1 ml (10 wt%) p-ksilena tokom 18 h na 145 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C pa su dodani toluen (20 ml), EtOH (10 ml) i voda (3 ml). Smeša je tada ohlađena do st pa je natrijum borohidrid (324 mg, 8.56 mmol, 0.55 ekv.) dodan deo po deo, a smeša je mešana tokom 1 h na st. Smeša je grejana do 70 °C, tada je filtrirana, a etanol je odstranjen uz pomoć destilacije. Nakon hlađenja do st, formirana čvrsta materija je filtrirana koje daje 6.64 g (13.3 mmol, 85%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije. Analitički podaci su identični sa onima koji su dobiveni u primerima 7 i 8.

Primer 10

2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metilpropionitril sa formulom VI-A uz pomoć redukovanja jedinjenja sa formulom II-A

[0124] Jedinjenje II-A (4.00 g, 8.32 mmol) je rastvoreno u 30 ml BuOH pa je dodano 2 ml vode. NaBH4(126 mg, 3.33 mmol, 0.4 ekv.) je dodan deo po deo, a smeša je grejana do 70 °C tokom 4 h. Smeša je ekstrahovana sa vodom (2 x 10 ml) pa je polako ohlađena do st. Čvrsta materija je filtrirana na 0 °C, isprana sa hladnim BuOH, a jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi bele čvrste materije (3.67 g, 7.57 mmol, 91%).

[0125] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 25->50% B tokom 6 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.30 min; LC-MS: (Waters UPLC BEH C1850 x 2.1 mm, 1.7 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN/0.035% TFA, 5%→ 95% B tokom 2 min, 0.9 ml/min, 55 °C, UV: 220 nm; MS: ES): Rt= 1.55 min, M<+>482; NMR (400 MHz): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.29-1.60 (m, 6H), 1.66 (s, 6H, 2xCH3), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 1H, OH), 5.47 (d, 1H, OH), 7.08-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.31-7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.40-7.46 (m, 2H, Ar-H), 7.47-7.53 (m, 4H, Ar-H); tt: 179 °C (BuOH/voda).

Primer 11

2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metilpropionitril sa formulom VI-A uz pomoć kuplovanja jedinjenja V-A sa jedinjenjem sa formulom IV i in situ redukovanja

[0126] Azaciklonol (5.34 g, 20.0 mmol), 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitril sa formulom V-A (4.69 g, 22.0 mmol,1.1 ekv) i LiCI (0.42 g, 10 mmol, 0.5 ekv.) i 1 ml (8 wt%) p-ksilena su mešani tokom 22 h na 150 °C. Smeša je ohlađena do 110 °C, razblažena sa 30 ml toluena pa je ekstrahovana sa smešom 10 ml voda/2% AcOH. Dodani su toluen (20 ml), EtOH (30 ml) i voda (4 ml), a tada i NaBH4(460 mg, 12 mmol, 0.6 ekv). Smeša je mešana tokom 80 min, dodano je 20 ml toluena, a čvrsta materija je filtrirana pa je osušena koje daje 6.90 g (14.3 mmol, 72%) jedinjenja iz naslova u formi bele čvrste materije.

[0127] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 25->50% B tokom 6 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.31 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.18 min, MH<+>483.; tt: 178 °C (EtOH/toluen/voda).

Primer 12

Feksofenadin natrijumova so jedinjenja sa formulom I uz pomoć hidrolize jedinjenja sa formulom VI-A

[0128] 2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metilpropionitril sa formulom VI-A (6.00 g, 12.4 mmol) i NaOH (3.48 g, 87.0 mmol, 7 ekv.) u 2 ml vode i 16 ml butanola su refluksovani tokom 10 h. Smeša je ohlađena do 100 °C pa je ekstrahovana sa 10 ml vode i 10 ml vod. NaHCO3. Nakon hlađenja do st je dodan butil acetat (30 ml), a smeša je destilovana (75 mbar/50 °C). Precipitat je sakupljen koje daje jedinjenje iz naslova (6.6 g, uz nešto natrijum karbonata) u formi bele čvrste materije.

[0129] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.57 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 3.8 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.19 min, MH<+>502; tt: 217-219 °C (BuOH/butil acetat)

Primer 13

Feksofenadin hidrohloridna so iz feksofenadin natrijumove soli

[0130] Feksofenadin natrijumova so (2.00 g, 3.82 mmol) je suspendovana u 5.5 ml MeOH i 5.5 ml vode. Konc. HCI je dodavana do postizanja pH-vrednosti od oko 2. Smeša je ohlađena do 0 °C, a čvrsta materija je filtrirana pa je osušena u vakuumu na 40 °C.1.79 g (3.21 mmol, 84%) jedinjenja iz naslova je dobiveno u formi bele čvrste materije.

[0131] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.78 min;

4

LC-MS: (Waters UPLC BEH C1850 x 2.1 mm, 1.7 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN/0.035% TFA, 5%→ 95% B tokom 2 min, 0.9 ml/min, 55 °C, UV: 220 nm; MS: ES): Rt= 1.50 min, M<+>501; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 3.8 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.11 min, MH<+>502;

[0132] NMR (400 MHz): 1.36-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 6H, 2xCH3), 1.53-1.83 (m, 6H), 2.76-3.03 (m, 5H), 3.36-3.47 (m, 2H), 4.48-4.57 (m, 1H, CHOH), 5.25-5.33 (m, 1H, OH), 5.63 (s, 1H, OH), 7.11-7.20 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.35 (m, 8H, Ar-H), 7.45-7.57 (m, 4H, Ar-H), 9.40 (bs, 1H), 12.3 (bs, 1H); tt:

Primer 14

Feksofenadin sa formulom I uz pomoć hidrolize jedinjenja sa formulom VI-B i formiranja hidrohloridne soli

[0133] 2-(4-{1-hidroksi-4-[4-(hidroksi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-izobutiramid sa formulom VI-B (1.50 g, 3.00 mmol) je dodan u NaOH (360 mg, 8.99 mmol) u 15 ml butanola. Smeša je refluksovana tokom 20 h. Nakon hlađenja, pH-vrednost je podešena do oko 7 uz pomoć 32% vod. HCl, tada je dodan etil acetat (15 ml), a čvrsta materija je filtrirana koje daje jedinjenje iz naslova (1.12 g, 2.23 mmol, prinos: 75%) u formi bele čvrste materije.

[0134] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.05 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.63 min, MH<+>502.

Primer 15

Feksofenadin sa formulom I primenom direktnog redukovanja/nitrilne hidrolize jedinjenja sa formulom II-A i formiranje hidrohloridne soli

[0135] 2-[4-[4-[4-[hidroksi(difenil)metil]-1-piperidil]butanoil]fenil]-2-metil-propannitril sa formulom II-A (25.0 g, 52.0 mmol) je dodan u NaOH (4.16 g, 104 mmol) u 4 ml vode i 100 ml 2-butanola. Smeša je refluksovana tokom 8 h. Dodani su 2-BuOH (25 ml) i MeOH (25 ml), a smeša je grejana tokom 20 h na 130 °C pod pritiskom. HPLC analiza je pokazala formiranje 97% produkta. Alikvot od 1/5 rastvora je uzet i tretiran sa 32% vod. HCI do pH=2. Dodana je voda (20 ml), a smeša je ohlađena do 0 °C. Čvrsta materija je filtrirana pa je osušena u vakuumu koje daje feksofenadin hidrohlorid (4.62 g, 8.60 mmol, prinos: 83%) u formi bele čvrste materije.

[0136] HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A. H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 10->70% B tokom 7 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm): Rt= 3.78 min; LC-MS: (YMC J' sphere ODS H 8020 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B tokom 2 min, 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI): Rt= 1.12 min, MH<+>502.

Primer 16

2-[4-[4-[4-[hidroksil(difenil)metil]-1-piperidinil]butanoil]fenil]2-metil-propionska kiselina sa formulom VII kao natrijumova so primenom kuplovanja etilestera 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propionske kiseline sa formulom V-C (R1 je COOEt) uz azaciklonol nakon čega sledi hidroliza estera

[0137] Opšta procedura za pripremu natrijumove soli 2-[4-[4-[4-[hidroksil(difenil)metil]-1-piperidinil]butanoil]fenil]2-metil-propionske kiseline sa formulom VII uz azaciklonol (difenil(piperidin-4-il)metanol, CAS: 115-46-8), etilestera 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propionske kiseline sa formulom V-C i različitih soli kao katalizatori sa ciljem da se dobije jedinjenje etilester 2-[4-[4-[4-[hidroksil(difenil)metil]-1-piperidinil]butanoil]fenil]2-metil-propionske kiseline sa formulom II-C (R1 is etil) nakon čega sledi hidroliza koja daje 2-[4-[4-[4-[hidroksil(difenil)metil]-1-piperidinil]butanoil]fenil]2-metil-propionsku kiselinu sa formulom VII kao natrijumova so:

kuplovanje: azaciklonol (2.67 g, 10.0 mmol) i etilester 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propionske kiseline (2.6 g, 10.0 mmol) su stavljeni u bocu sa 3-grla volumena 25 ml. Dodani su toluen (0.2 ml, 3 wt%) i katalizator, kao šta je specifikovano ispod, a smeša je grejana do 140 °C pa je mešana kao šta je specifikovano u pojedinačnim eksperimentima. Konverzija je praćena uz pomoć HPLC gotovo do kompletovanja. HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 25->50% B tokom 7 min, 50->70% B od 7 min do 9 min., 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm).

[0138] Hidroliza u natrijumovu so: smeše su ohlađene do 110 °C, dodani su EtOH (20 ml) i voda (4 ml), a smeša je ohlađena do oko 25 °C uz mešanje. Dodano je 1.89 ml 32% vod. NaOH (2 ekv.) uz hlađenje, a smeša je grejana do 50 °C pa je mešana tokom 6 h. Hidroliza estera je praćena primenom HPLC (AUC). Primerak je uzet nakon hidrolize. Smeša je ohlađena do oko 25° C pa je dodana voda (5 ml). Etanol je odstranjen uz pomoć destilacije. Preostao vod. rastvor je ekstrahovan sa n-BuOH (30 ml), faze su razdvojene, a organska faza je ekstrahovana dva puta uz pomoć 10 ml vod. NaHCO3i jednom sa 5 ml voda. Dodan je n-butilacetat (30 ml), a smeša je destilovana (75 mbar/50 °C). Čvrsta materija je filtrirana pa je isprana sa nbutilacetatom koje daje natrijumovu so jedinjenja iz naslova VII u formi bele čvrste materije. Produkti su karakterizovani uz pomoć HPLC (AUC, Merck Chromolith Performance RP18e, A: H2O/0.05% TFA, B: MeCN/0.05% TFA, 25->50% B tokom 7 min, 50->70% B od 7 min do 9 min, 4 ml/min, 40 °C, UV: 210 nm) i

LC-MS: (YMC J'sphere ODS H 80 x 20 x 2.1 mm, 4 µm, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 4%->95% B tokom 2 min., 1 ml/min, 30 °C, UV: 220 nm; MS: ESI).

Primer a):

[0139] Reakcija je provedena kao šta je opisano u opštoj proceduri uz pomoć 0.21 g (2.0 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum perhlorata (CAS:7791-03-9) od Sigma Aldrich tokom 6 h na 140 °C. Nakon hidrolize, jedinjenje VII je izolovano u skladu sa opštom procedurom (4.24 g; čistoća: 85%; prinos: 69%).

[0140] Izolovana čvrsta materija je karakterizovana primenom HPLC (postupak je opisan iznad, Rt= 2,92 min) i LC-MS: Rt= 1.41 min, MH<+>500.

Primer b):

[0141] Reakcija je provedena kao šta je opisano u opštoj proceduri uz pomoć 0.54 g (2.0 mmol, 0.2 ekvivalenta) barijum perhlorata (CAS:13465-95-7) od ABCR tokom 6 h na 140 °C. Nakon hidrolize, jedinjenje VII je izolovano u skladu sa opštom procedurom koje daje 3.3 g (čistoća: 92%; prinos: 58%).

[0142] Izolovana čvrsta materija je karakterizovana uz pomoć HPLC (postupak je opisan iznad, Rt= 2,92 min) i LC-MS: Rt= 1.41 min, MH<+>500.

Primer c):

[0143] Reakcija je provedena kao šta je opisano u opštoj proceduri uz 0.31 g (2.0 mmol, 0.2 ekvivalenta) litijum triflata (CAS: 33454-82-9) od Sigma Aldrich tokom 6 h na 140 °C. Nakon hidrolize, jedinjenje VII je izolovano u skladu sa opštom procedurom koje daje 4.06 g (čistoća: 89%; prinos: 69%).

4

[0144] Izolovana čvrsta materija je karakterizovana primenom HPLC (postupak je opisan iznad, Rt= 2,92 min) i LC-MS: Rt= 1.41 min, MH<+>500.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Proces za pripremu jedinjenja sa formulom II

   u kojoj R1 je CN, CONH2, ili COOR2, pri čemu R2 je C1-4 alkil, naznačen time, što podrazumeva reagovanje jedinjenja sa formulom V

   u kojoj R1 je CN, CONH2ili COOR2, pri čemu R2 je C1-4 alkil, sa jedinjenjem sa formulom IV

   na temperaturi iznad 80 °C bez bilo kojeg rastvarača ili u prisutnost bilo koje količine rastvarača do 50 wt% ukupne sume masa jedinjenja V i IV, i u prisutnosti soli koja je dodana u reakcionu smešu, pri čemu pomenuta so je so litijuma, natrijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma, barijuma, skandijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, srebra, bora, aluminijuma, galijuma, indijuma, cerijuma, evropijuma, iterbijuma ili bizmuta.
2. 2. Proces u skladu sa zahtevom 1, naznačen time, što pomenuta količina rastvarača iznosi do 20 wt% od sume masa jedinjenja sa formulama V i IV. 4
3. 3. Proces u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačen time, što, kada R1 je COOR2, tada se temperatura kreće u rasponu od 80 do 150 °C.
4. 4. Proces u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačen time, što, kada R1 je CN ili CONH2, tada se temperatura kreće u rasponu od 80 do 350 °C.
5. 5. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačen time, što pomenuta so je so litijuma, natrijuma, magnezijuma, kalcijuma, barijuma, skandijuma, mangana, gvožđa, bakra, srebra, cinka, aluminijuma, galijuma, indijuma, cerijuma, evropijuma, iterbijuma ili bizmuta.
6. 6. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, naznačen time, što pomenuta so je so litijuma, natrijuma, kalcijuma, barijuma, magnezijuma, srebra, evropijuma ili gvožđa.
7. 7. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6, naznačen time, što pomenuta so je so litijuma.
8. 8. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7, naznačen time, što pomenuti anjon u pomenutoj soli je izabran iz hlorida, bromida, jodida, perhlorata, nitrata, trifluorometansulfonata ili trifluoroacetata.
9. 9. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6, naznačen time, što pomenuta so je izabrana iz litijum perhlorata, litijum trifluorometansulfonata, litijum bromida, litijum tifluoroacetata, litijum nitrata, litijum jodida, barijum perhlorata, barijum trifluorometansulfonata, kalcijum trifluorometansulfonata, ili natrijum trifluorometansulfonata.
10. 10. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 9, naznačen time, što pomenuto jedinjenje sa formulom II je dodatno konvertovano u jedinjenje sa formulom I 4

    ili u neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
11. 11. Proces u skladu sa zahtevom 10, naznačen time, što pomenuto jedinjenje sa formulom II je konvertovano u jedinjenje sa formulom I uz pomoć sekvencijalnog ili istovremenog redukovanja ketona i hidrolize nitrila ili amida ili estera u R1 iz jedinjenja sa formulom II.
12. 12. Proces u skladu sa zahtevom 11, naznačen time, što pomenuto jedinjenje sa formulom II je prvo redukovano u jedinjenje sa formulom VI .
13. 13. Proces u skladu sa zahtevom 11 ili 12, naznačen time, što pomenuto jedinjenje sa formulom II se ne izoluje i direktno konvertuje u jedinjenje sa formulom VI.
14. 14. Proces u skladu sa zahtevom 11, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa formulom II je konvertovano u jedinjenje sa formulom I uz pomoć istovremenog redukovanja ketona i hidrolizovanja nitrila ili amida ili estera. 4
15. 15. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 10 do 14, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje sa formulom I konvertovano u neku farmaceutski prihvatljivu so.
16. 16. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 15, naznačen time, što R1 je CN. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5