RS59934B1 - Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja - Google Patents

Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja

Info

Publication number
RS59934B1
RS59934B1 RS20200097A RSP20200097A RS59934B1 RS 59934 B1 RS59934 B1 RS 59934B1 RS 20200097 A RS20200097 A RS 20200097A RS P20200097 A RSP20200097 A RS P20200097A RS 59934 B1 RS59934 B1 RS 59934B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
optionally substituted
methyl
alkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20200097A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria A Argiriadi
Eric C Breinlinger
Kevin P Cusack
Adrian D Hobson
Dominique Potin
Martine Barth
Jérôme Amaudrut
Olivia Poupardin
Laurent Mounier
Michael E Kort
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB2015/001693 external-priority patent/WO2016198908A1/en
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS59934B1 publication Critical patent/RS59934B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001 ] Sadašnji pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja modulišu aktivnost Rorc i RORγt receptora i njihovu upotrebu kao lekova.
STANJE TEHNIKE
[0002 ] Izoforme orfan receptora (ROR) srodnih receptorima retinoinske kiseline RORα, RORβ i RORγ su članovi superfamilije steroidnih nuklearnih hormonskih receptora i igraju istaknute uloge u različitim biološkim procesima, uključujući razvoj organa, imunitet, lipidnu homeostazu i metabolizam, i cirkadijalne ritmove (Jetten i sar. NURSA 2009, 7, 1). Članovi familije ROR su sastavljeni od oba, domena za vezivanje liganda (LBD) i domena za vezivanje DNK (DBD). Vezivanje liganda uzrokuje konformacionu promenu koja moduliše vezivanje koregulatornih proteina: agonisti angažuju koaktivatore; antagonisti i inverzni agonisti ometaju vezivanje koaktivatora ili poboljšavaju vezivanje korepresora i na taj način potiskuju transkripciju ciljnih gena (Fauber i sar. J. Med. Chem.2014, 57, 5871).
[0003 ] RAR-srodni orfan receptor γ izražen u timusu (RORγ, koji se takođe naziva RORc i NR1F3) kodiran je od strane gena Rorc; humani i mišji RORγ dele visoku homologiju sekvence i gotovo identičnu homologiju mesta vezivanja (Jin, L. i sar., Mol. Endocrinol.
2010, 24, 923). RORγ kod sisara postoji u dve različite izoforme, RORγ i RORγt koje poseduju identične domene za vezivanje liganda i razlikuju se samo u njihovim N-terminalnim sekvencama (Medvedev i sar. Gene 1996, 181, 199). Ekspresija RORγt izoforme je ograničena na limfoidne organe, uključujući timus, dok je RORγ šire eksprimiran (jetra, mišići, bubrezi), slično RORα koji se takođe nalazi u mozgu i masnom tkivu (Kurebayashi, S. i sar. Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.2000, 97, 10132). RORβ je lokalizovan u cerebralnoj moždanoj opni (Hirose, T. i sar. Biochem. Biophys Res. Commun.1993, 194, 1371). RORγt je kritičan za razvoj limfnih čvorova i Pejerovih ploča i za normalnu diferencijaciju T pomoćnih-17 (Th17) ćelija, γδ T ćelija i LTi ćelija (Sun i sar. Science 2000, 288, 2369).
[0004 ] RORγt je obavezni transkripcioni faktor koji kontroliše diferencijaciju prirodnih CD4<+>T ćelija u Th17 liniju i reguliše transkripciju efektorskog citokina IL-17 u Th17 ćelijama i ćelijama urođenog imunskog odgovora i kod glodara i kod ljudi (Ivanov, I. i sar., Cell 2006, 126, 1121). Proinflamatorni citokini uključujući IL-17A, IL-17F i IL-22 proizvedeni od strane Th17 ćelija i drugi RORγt<+>limfociti aktiviraju i usmeravaju imunski odgovor na ekstracelularne patogene (Eberl, G. i sar., Nat. Immunol. 2004, 5, 64). Poremećaj RORγ genetskom ablacijom Rorc-a kod miševa smanjuje težinu bolesti na mišjim modelima autoimunosti i inflamacije, uključujući eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) indukovan antigenskim peptidom, psoriaziformni dermatitis izazvan imikvimodom i alergijskom bolešću disajnih puteva. Disregulacija transkripcije i sekrecije IL-17 podrazumevala je višestruke humane autoimunske poremećaje, uključujući psorijazu, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva (IBD), astmu i multiplu sklerozu (MS) (na primer, videti Yang, X. i sar. Immunity 2008, 28, 29; Pantelyushin, S. i sar., J. Clin. Invest.
2012, 122, 2252; Leppkes, M. i sar. Gastroenterology 2009, 136, 257; i Tilley, J. i sar. J. Immunol. 2007, 178, 3208). Rezultat nedavnih kliničkih ispitivanja sa neutrališućim antitelima za IL-17A i njegov receptor IL-17RA, služi da se istakne uloga ovog citokina u patogenezi bolesti psorijaze (Papp, K. i sar. New. Engl. J. Med.2012, 366, 1181; Leonardi, C. i sar. New. Engl. J. Med.2012, 366, 1190; Smanjenje produkcije IL-17 iz aktiviranih T ćelija i Th17, na primer putem inhibicije ili RORγt, može ponuditi sličnu terapijsku korist.
[0005 ] WO 2015036411 A1 (Hoffman La Roche) opisuje serije keto-imidazopiridinskih derivata kao RORc modulatora i navodi da ova jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje inflamatornih bolesti poput artritisa.
[0006 ] Terapeutska sredstva postoje za lečenje raznih inflamatornih i autoimunih bolesti, ali još uvek postoji značajna nezadovoljena medicinska potreba u ovim terapijskim oblastima. S obzirom na ulogu IL-17 u ljudskoj bolesti i validaciju IL-17 i RORγ kao ciljeva u modelima bolesti miševa, smatra se da jedinjenja sposobna da modulišu aktivnost RORγt pružaju terapijsku korist u lečenju višestrukih imunoloških i inflamatornih poremećaja.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007 ] U prvoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I-a)
Formula (Ia)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
G i J su nezavisno CH ili N;
W je C ili CR<a>, L1 je je povezan sa W ili Y; i
A i E su nezavisno C ili N pod uslovom da oba nisu N;
V je CR<3>ili N;
X je CR<a>, NR<a>, N ili O;
Y je C, CR<a>, NR<a>, N, O ili S;
Z je CR<3>ili N; ili
W je N ili NR<a>, L<1>je povezan sa W ili Y; i
A i E su nezavisno C ili N pod uslovom da oba nisu N;
V je CR<3>ili N;
X je CR<a>, NR<a>ili N;
Y je C, CR<a>ili N;
Z je CR<3>ili N; ili
L<1>je -CH2-, ili -C(O);
L<2>je -C(O)-;
R<1>i R<2>su nezavisno halogen, -O-(C1-C3) alkil, ciklopropil, ili (C1-C3) alkil; svaki R<3>je nezavisno -H, -CF3, -CN, halogen, -OCHF2, -OCF3, -C(O)N(R<e>)2,NR<e>COR<e>, -(C1-C3) alkil, -O-(C1-C3) alkil, -S-(C1-C3) alkil, (C3-C6) cikloalkil, ili morfolinil;
R<4>je (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo, -CO2H, ili -CO2(C1-C4) alkil; ili R<4>je -NH-CH2-tetrahidro-2H-piranil opciono supstituisan sa jednim ili dva -OH ili -O(C1-C4) alkil; ili
R<4>je -N(H)-(C3-C6) cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, -OH, -COOH, ili -CO2(C1-C4) alkil; ili
R<4>je (C3-C6) cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, -OH, -COOH, ili -CO2(C1-C4) alkil; ili
R<4>je azabiciklo [2.2.1] heptanil ili azabiciklo [3.1.0] heksanil, svaki opciono supstituisan sa -CO2H ili -CO2(C1-C4) alkil; ili
R<4>je azaspiro [3.3] heptanil opciono supstituisan sa -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2H, -CO2CH3; ili
R<4>je 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil, 2-oksa-7-azaspiro [3.5] nonanil, ili 2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekanil, svaki opciono supstituisan sa -CH2CO2H; ili
R<4>je azetidinil opciono supstituisan sa jednom ili dve -CH3, -OH, -OCH3, -(C1-C4) alkilen-OH, -CH2OCH3, -(C1-C4) alkilen O(C1-C4) alkil, -CO2(C1-C4) alkil, -CO2H, -(C1-C4) alkilen-CO2H, -(C1-C4) alkilen-CO2-(C1-C4) alkil, -N(CH3)2, ili pirolidinilskim grupama; ili
R<4>je 1,2-diazepanil ili 1,4-diazepanil, svaki opciono supstituisan sa -(C1-C4) alkilen-OH; ili R<4>je morfolinil opciono supstituisan sa =O; ili
R<4>je piperazinil, piperidinil, ili pirolidinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više -halo, -CN, -(C1-C4) alkil, -CH2-ciklopropil, -(C1-C4) alkilen-F, -CF3, -CH2CF3, -COOH, -(C1-C4) alkilen COOH, -CH(OH)CO2H, -COCH3,-CO2(C1-C4) alkil, -CH(OH)CO2CH3,
-(C1-C4) alkilen-C (=O) O (C1-C4) alkil, -(C1-C4) alkilen-OH, -OH, -O(C1-C4) alkil, -(C1-C4) alkilen O (C1-C4) alkil, -O(C1-C4) alkilen CO2H, -O(C1-C4) alkilen C(=O) O (C1-C4) alkil, -CONHCH3, -SO2-(C1-C4) alkil, -NH2, -NH(C1-C4) alkil, -N((C1-C4) alkil)2, ciklobutankarboksilna kiselina, ili oksetanil;
svaki R<a>je nezavisno H, -C(O)CH3, opciono supstituisani (C1-C6) alkil, opciono supstituisani (C3-C6) cikloalkil ili -S(O)2-fenil; i
R<e>je nezavisno H ili (C1-C3) alkil;
pod uslovom da nisu više od dva A, E, W, X i Y N.
[0008 ] U drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu su R<1>i R<2>oba halo ili -CH3.
[0009 ] U trećoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde W je C ili CH, A je C i E je C.
[0010 ] U četvrtoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu G je CH.
[0011 ] U petoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu J je CH.
[0012 ] U šestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, gde W je CH; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; A je C; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H, Z je N ili CR<3>, pri čemu R<3>je H, -CH3, ili -CF3; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl ili -CH3; R<2>je -Cl ili -CH3; svaki R<3>je nezavisno H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCH3ili ciklopropil; i R<4>je opciono supstituisani 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil, opciono supstituisani piperidinil.
[0013 ] U sedmoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema šestoj realizaciji, pri čemu opciono supstituisani R<4>2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil je opciono supstituisan pomoću -CH2CO2H.
[0014 ] U osmoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema šestoj realizaciji, gde R<4>opciono supstituisani piperidinil je opciono supstituisan pomoću -CH3, -COOH, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, ili -OH.
[0015 ] U devetoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je CH; X je N; Y je N; Z je CR<3>; A je C; E je C; V je CR<3>; L<1>je povezan sa Y;
[0016 ] U desetoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je C; X je NR<a>; pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je CR<a>, pri čemu R<a>je H; Z je N; A je C; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisan morfolinil, opciono supstituisan piperazinil, ili opciono supstituisan piperidinil.
[0017 ] U jedanaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema devetoj realizaciji, pri čemu R<4>opciono supstituisani piperazinil je opciono supstituisan pomoću -SO2CH3; opciono supstituisani piperidinil je opciono supstituisan pomoću -CN, -CH3, -OH, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2OCH3, ili -SO2CH3.
[0018 ] U dvanaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je C; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; A je N; E je C; Z je N; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H ili -CH3; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -Cl, -CN, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil, opciono supstituisani piperazinil (npr., supstituisan sa -CH3, -SO2CH3, ili oksetanil), ili opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH2COOH, oksetanil).
[0019 ] U trinaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je C; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; A je N; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CN, -CH3, ili -CF3; R<4>je opciono supstituisani morfolinil, opciono supstituisani piperazinil (npr., supstituisan sa oksetanil), ili opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -OH, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -N(CH3)2, oksetanil) ili opciono supstituisani pirolidinil (npr., supstituisan sa -OH).
[0020 ] U četrnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je N; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; A je C; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil ili opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH2COOH).
[0021 ] U petnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je N; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil ili opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH2COOH, oksetanil).
[0022 ] U šesnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je N; X je NR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je C; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; A je C; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH2COOH).
[0023 ] U sedamnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je C; X je NR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je CR<a>, pri čemu R<a>je H; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; A je C; E je C; V je N, L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CN, -CF3, ili -CH3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil ili opciono supstituisani piperazinil (npr., supstituisan sa oksetanil). [0024 ] U osamnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je C; X je CR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je N; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H; A je C; E je C; V je N; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CF3, ili -CH3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil ili opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH2COOH).
[0025 ] U devetnaestoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prve do pete realizacije, pri čemu W je CR<a>, pri čemu R<a>je H; X je O ili NR<a>, pri čemu R<a>je H ili -CH3; Y je C; Z je CR<3>, pri čemu R<3>je H ili -CF3; A je C; E je C; V je CR<3>, pri čemu R<3>je H; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, -CF3ili -OCF3; i R<4>je opciono supstituisani piperidinil (npr., supstituisan sa -CH3, -COOH, -CH2COOH, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3).
[0026 ] U dvadesetoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je jedinjenje:
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U dvadeset prvoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0028] U dvadeset drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija za upotrebu u postupku lečenja bolesti, pri čemu je bolest reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijaza, psorijatični artritis, Crohnova bolest, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, ankilozirajući spondilitis, reaktivni artritis, artritis povezan sa inflamatornom bolešću creva, nediferencirani spondiloartritis, sistemski eritematozni lupus, lupusni nefritis, uveitis, atopijski dermatitis, multipla skleroza, aksijalni spondiloartritisi ili hidraenitis suppurativa.
[0029] U dvadeset trećoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži upakovani proizvod koji obuhvata komponente sa kojima se jedinjenje primenjuje od bilo koje od prethodnih realizacija za lečenje autoimunog poremećaja.
[0030] U dvadeset četvrtoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje komplet prema trideset sedmoj realizaciji, gde upakovani proizvod sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih realizacija i uputstva za upotrebu.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0031] Jedinjenja prema sadašnjem pronalasku su korisna za prevenciju, dijagnostiku i lečenje različitih medicinskih poremećaja kod ljudi ili životinja. Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su korišćena da inhibiraju ili redukuju jednu ili više aktivnosti povezanih sa RORγt receptorima, u vezi sa RORγt receptorima u odsustvu istih jedinjenja. Stoga, ovde je opisano jedinjenje prema formuli (I-a), stereoizomerni oblik, N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili farmaceutska kompozicija, kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenje bolesti ili poremećaja izabranog od autoimune bolesti ili poremećaja, psorijaze, psorijatičnog artritisa, astme, alergijske bolesti ili poremećaja, metaboličke bolesti ili poremećaja i raka. U određenim realizacijama, autoimuno oboljenje ili poremećaj je izabran od psorijaze, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, zapaljenske bolesti creva, Crohnove bolesti, ulceroznog kolitisa, uveitisa, bolesti transplantata protiv domaćina i lupusa. U određenim realizacijama, alergijska bolest ili poremećaj je izabran od atopijskog dermatitisa, alergijskog rinitisa, astme ili hronične opstruktivne plućne bolesti (COPB). U određenim realizacijama, metabolička bolest ili poremećaj je izabran od gojaznosti, insulinske rezistencije izazvane gojaznošću, ateroskleroze i dijabetesa tipa II. U određenim realizacijama, onkološka bolest ili poremećaj je melanom.
[0032] U jednoj realizaciji, bolest ili poremećaj je psorijaza ili psorijatični artritis. Videti na primer: Pantelyushin, S. i sar. “RORγt+ urođeni limfociti i γδ T ćelije iniciraju formiranje psorijaziformnog plaka kod miševa “J. Clin. Invest.2012, 122: 2252; i Raychaudhuri, S. i sar. “Uloga IL-17 u psorijazi i psorijatičnom artritisu, “Clin. Rev. Allergy Immunol. 2013, 44: 183.
[0033] U jednoj realizaciji, bolest ili poremećaj je atopijski dermatitis. Videti na primer: Ma, L. i sar. „ Neravnoteža Th17 ćelija i CD4+CD25highFoxp3+ Treg ćelije kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom “J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014, 28: 1079; i Peiser, M. „Uloga Th17 ćelija u inflamaciji kože alergijskog kontaktnog dermatitisa“ Clin. Dev. Immunol. 2013, 261037.
[0034] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis. Videti na primer: Park, T.-Y. i sar. “RORγt-specifična transkripciona interaktomična inhibicija suzbija autoimunost koja je povezana sa TH17 ćelijama “Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111: 18673; i Solt, L. i sar. “Akcija ROR-a i njihovih liganda u (pato) \ fiziologiji“ Trends.Endocrinol. Metab. 2012, 23: 619; i Chang, M. i sar. “Farmakološka represija orfan nuklearnog receptora γ povezanog sa receptorom retinoinske kiseline je terapijska u eksperimentalnom modelu artritisa izazvanom kolagenom“Arthritis Rheumatol., 2014, 66: 579.
[0035] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je ankilozirajući spondilitis. Videti na primer: Bidad, K. i sar. „Uticaj all-transretinoinske kiseline na podjedinice Th17 i T regulatornih ćelija kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom“J. Rheumatol. 2013, 40: 476; i Toussirot, E. i sar. “IL-23/Th17 put kao terapeutski cilj kod hroničnih inflamatornih bolesti,” Inflamm. Allergy Drug Targets 2012, 1: 159.
[0036] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je multipla skleroza. Videti na primer: Martinez, N. i sar. “RORγt, ali nije T-bet, prekomerna ekspresija pogoršava autoimuni model za multiplu sklerozu” J. Neuroimmunol. 2014, 276: (1/2) 142-149; i Codarri, L. i sar., „RORγt pokreće proizvodnju citokina GM-CSF u pomoćnim T ćelijama, koja je suštinska za efektorsku fazu autoimune neuroinflamacije“Nat. Immunol.2011, 12: 560.
[0037] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest creva. Videti na primer: Troncone, E. i sar. “Th17 citokini kod inflamatornih bolesti creva: razlikovanje dobra od lošeg “Intl. Rev. Immunol. 2013, 32: 526; i Leppkes, M. i sar. “Th17 ćelije koje eksprimiraju ROR gamma indukuju hroničnu intestinalnu inflamacija kod miševa preko suvišnih efekata IL-17A i IL-17F” Gastroenterology 2009, 136: 257-267.
[0038] U drugoj realizaciji, bolesti ili poremećaji su ulcerozni kolitis ili Crohnova bolest. Videti na primer: Dong, Z. i sar. “Abnormalna ekspresija cirkulišućih ćelija Th17, Th1 i Tc1 kod pacijenata sa aktivnim i neaktivnim ulceroznim kolitisom“Intl. J. Mol. Med. 2013, 31: 989; i Kumawat, A. i sar. „ Pacijenti sa mikroskopskim kolitisom pokazuju mešani Th17/Tc17 i Th1 /Tc1 mukozni profil citokina“ Mol Immunol. 2013, 55: 355.
[0039] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je autoimuni uveitis. Videti na primer: Horai, R. i sar. “Citokini u autoimunom uveitisu” J. Interferon Cytokine Res.2011, 31: 733.
[0040] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je lupus. Videti na primer: Yoh, K. i sar. „Prekomerna ekspresija RORγt pod kontrolom promotora CD2 izaziva poliklonsku plazmacitozu i proizvodnju autoantitela kod transgenih miševa“ Eur. J. Immunol. 2012, 42: 1999.
[0041] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je bolest transplantata prema domaćina (GVHD). Videti na primer: Yu, Y. i sar. “Prevencija GVHD-a štedeći GVL efekat ciljanjem Th1 i Th17 transkripcionog faktora T-bet i RORγt kod miševa“ Blood 2011, 118: 5011.
[0042] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je ateroskleroza. Videti na primer: Erbel, C. i sar. “IL-17A utiče na suštinske funkcije linije monocita/makrofaga i uključen je u naprednu aterosklerozu miševa i ljudi“ J. Immunol 2014, 193, 4344.
[0043] U drugoj realizaciji, bolesti ili poremećaji su alergijski rinitis, astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (HOPB). Videti na primer: Loubaki, L. i sar. “Zajednička kultura humanih bronhijalnih fibroblasta i CD4+ T ćelija povećava signaturu citokina Th17“ PLoS One 2013, 8: e81938/1; i Solt, L. i sar. “Akcija ROR-a i njihovih liganada u (pato) \ fiziologiji “Trends. Endocrinol. Metab.2012, 23: 619.
[0044] U drugoj realizaciji, bolesti ili poremećaji su gojaznost, i/ili inzulinska rezistencija i/ili dijabetes tipa II. Videti na primer: Solt, L. i sar. “ROR inverzni agonist sprečava insulitis i sprečava hiperglikemiju u mišjem modelu dijabetesa tipa 1” Endocrinology 2015, 156: 869; i Meissburger, B. i sar. “Adipogeneza i osetljivost na insulin u gojaznosti su regulisani orfan receptorom gama povezanim sa retinoinskom kiselinom” EMBO Mol. Med. 2011, 3: 637; i Solt, L. „Ligandna regulacija orfan receptora srodnih receptoru retinoinske kiseline: implikacije za razvoj novih terapija“ Curr. Opin. Lipidology 2010, 21: 204.
[0045] U drugoj realizaciji, bolest ili poremećaj je melanom. Videti na primer: Purwar, R. i sar. “Snažna otpornost tumora u melanomu posredovanom T ćelijama koje proizvode interleukin-9” Nat. Med.2012, 18: 1248.
1
[0046] Dalje treba razumeti da su kombinacije koje će biti obuhvaćene ovim pronalaskom one kombinacije korisne za njihovu predviđenu svrhu. Agensi navedeni u daljem tekstu su ilustrativni za svrhe i nisu namenjeni da budu ograničeni. Kombinacije, koje su deo ovog pronalaska, mogu biti jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska i najmanje jedno dodatno sredstvo izabrano sa donjih lista. Kombinacija takođe, može da sadrži više od jednog dodatnog agensa, npr., dva ili tri dodatna agensa ako je kombinacija takva da formirana kompozicija može obavljati predviđenu funkciju.
[0047] Poželjne kombinacije su nesteroidni antinflamatorni lek(ovi) koji se takođe nazivaju NSAIDS koji uključuju lekove poput ibuprofena. Ostale poželjne kombinacije su kortikosteroidi uključujući prednizolon; dobro poznati neželjeni efekti upotrebe steroida mogu biti smanjeni ili čak eliminisani suženjem doze steroida koja je potrebna za lečenje pacijenata u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska. Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za reumatoidni artritis sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I) pronalaska uključuju sledeće: anti-inflamatorne lekove (supresije) citokina (CSAID); antitela na ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferoni, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 i PDGF. Jedinjenja prema pronalaska mogu biti kombinovana sa antitelima za molekule ćelijske površine, kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ili njihovi ligandi, uključujući CD154 (gp39 ili CD40L).
[0048] Poželjne kombinacije terapeutskih agenasa mogu da interferiraju pri različitim tačkama u autoimunoj i kasnijoj inflamatornoj kaskadi; poželjni primeri uključuju inhibitore IL-1 (inhibitori enzima koji pretvaraju interleukin-1, IL-1RA itd.) mogu biti efikasni iz istog razloga. Ostale poželjne kombinacije uključuju Interleukin 11. Ipak, druge poželjne kombinacije su drugi ključni igrači autoimunog odgovora koji mogu delovati paralelno, zavisiti od ili u skladu sa IL-18 funkcijom; naročito su poželjni antagonisti IL-12 koji uključuju IL-12 antitela ili rastvorljive IL-12 receptore ili IL-12 vezivne proteine. Pokazano je da IL-12 i IL-18 imaju preklapanje, ali različite funkcije i kombinacija antagonista na oba mogu biti najefikasnije. Još jedna poželjna kombinacija su inhibitori anti-CD4 koji se ne iscrpljuju. Još druge poželjne kombinacije uključuju antagoniste ko-stimulatornog puta CD80 (B7.1) ili CD86 (B7.2) uključujući antitela, rastvorljive receptore ili antagonističke ligande.
[0049] Jedinjenje formule (I-a) prema pronalasku takođe, može biti kombinovano sa agensima, kao što su metotreksat, 6-merkaptopurin, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorokvinin/hidroksihlorokvin, pencilamin, aurotiomalat (intramuskularno i oralno),
2
azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralna, inhalirani i lokalna injekcija), agonisti adrenoreceptora beta-2 (salbutamol, terbutalin, salmeterol), ksantini, (teofilin, aminofilin), kromoglikat, nedokromil, ketotifen, ipratropijum i oksitropijum, ciklosporin, FK506, rapamicin, mofetil mikofenolat, leflunomid, NSAID, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi, kao što su prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombotični agensi, inhibitori komplementa, adrenergički agensi, agensi koji interferiraju sa signalizacijom proinflamatornim citokinima kao što su IL-1 (npr. NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAK3, p38 ili inhibitori MAP kinaze), inhibitorima enzima koji pretvaraju IL-1β, inhibitori signalizacije T-ćelija, kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, 6-merkaptopurini, inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin, rastvorljivi citokinski receptori i njihovi derivati (npr. sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), antiinflamatorni citokini (npr. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13), celekoksib, folna kiselina, hidroksihlorokvin sulfat, rofekoksib, naproksen, valdekoksib, sulfasalazin, metilprednizolon, meloksikam, metilprednizolon acetat, zlato natrijum-tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen napsilat / apap, folat, nabumeton, diklofenak, piroksikam, etodolak, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksikodon HCl, hidrokodon bitartrat / apap, diklofenak natrijum / mizoprostol, fentanil, anakinra, tramadol HCl, salsalat, sulindak, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, natrijum alendronat, prednizolon, morfin sulfat, lidokain hidrohlorid, indometacin, glukozamin sulf / hondroitin, amitriptilin HCl, sulfadiazin, oksikodon HCl / acetaminofen, olopatadin HCl misoprostol, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfamidrituksimab, tofacitinib, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, S1P1 agonisti (poput FTY720), PKC porodica inhibitora (kao što su Ruboksistaurin ili AEB-071) i Mesopram. Poželjne kombinacije uključuju metotreksat ili leflunomid, u umerenim ili teškim slučajevima reumatoidnog artritisa i ciklosporin.
[0050] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za inflamatornu bolest creva sa kojima može biti kombinovano jedinjenje formule (I-a) prema pronalasku, uključuju sledeće: budenozid; epidermalni faktor rasta; kortikosteroide; ciklosporin, sulfasalazin; aminosalicilate; 6-merkaptopurin; azatioprin; metronidazol; inhibitore lipoksigenaze; mesalamin; olsalazin; balsalazid; antioksidanse; inhibitore tromboksana; antagoniste receptora IL-1; anti-IL-1β monoklonska antitela; anti-IL-6 monoklonska antitela; faktore rasta; inhibitore elastaze; piridinil-imidazolna jedinjenja; antitela na ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF i PDGF; površinske ćelijske molekule kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ili njihovi ligandi; metotreksat; ciklosporin; FK506; rapamicin; mofetil mikofenolat; leflunomid; NSAID, na primer, ibuprofen; kortikosteroide poput prednizolona; inhibitore fosfodiesteraze; agoniste adenozina; antitrombotička sredstva; inhibitore komplementa; adrenergička sredstva; sredstva koja ometaju signalizaciju pomoću proinflamatornih citokina kao što su IL-1 (npr. inhibitori NIK, IKK, p38 ili MAP kinaze); inhibitore enzima koji pretvaraju IL-1β; inhibitore T-ćelijske signalizacije kao što su inhibitori kinaze; inhibitori metaloproteinaze; sulfasalazin; azatioprin; 6-merkaptopurine; inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima; rastvorljive citokinske receptore i njihove derivate (npr. sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) i antiinflamatorne citokine (npr. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13). Poželjni primeri terapeutskih agenasa za Crohnovu bolest sa kojima može biti kombinovano jedinjenje Formule (I-a) uključuju, PDE4 inhibitore. Jedinjenje formule (I-a), može biti kombinovano sa kortikosteroidima, na primer, budenozidom i deksametazonom; sulfasalazinom, 5-aminosalicilnom kiselinom; olsalazinom; i agensima koji interferiraju sa sintezom ili dejstvom proinflamatornih citokina kao što su IL-1, na primer, inhibitori IL-1β konvertujućeg enzima i IL-1ra; inhibitori T-ćelijske signalizacije, na primer, inhibitori tirozin kinaze; 6-merkaptopurin; IL-11; mesalamin; prednizon; azatioprin; merkaptopurin; infliksimab; metilprednizolon natrijum sukcinat; difenoksilat/atrop sulfat; loperamid hidrohlorid; metotreksat; omeprazol; folat; ciprofloksacin/dekstroza-voda; hidrokodon bitartrat/apap; tetraciklin hidrohlorid; fluocinonid; metronidazol; timerosal/borna kiselina; holestiramin/saharoza; ciprofloksacin hidrohlorid; hiosciamin sulfat; meperidin hidrohlorid; midazolam hidrohlorid; oksikodon HCl/acetaminofen; prometazin hidrohlorid; natrijum-fosfat; sulfametoksazol/trimetoprim; celekoksib; polikarbofil; propoksifen napsilat; hidrokortizon; multivitamini; dinatrijum balsalazid; kodein fosfat/apap; kolesevelam HCl; cijanokobalamin; folna kiselina; levofloksacin; metilprednizolon; natalizumab i interferon-gama.
[0051] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za multiplu sklerozu sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: kortikosteroide; prednizolon; metilprednizolon; azatioprin; ciklofosfamid; ciklosporin; metotreksat; 4-aminopiridin; tizanidin; interferon-β1a (AVONEX®; Biogen); interferon-β1b (BETASERON®; Chiron /Berlex); interferon α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-α (Alfa Wassermann/J & J), interferon β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferon α2b (Enzon/Schering-Plough), kopolimer 1 (Cop-1 ; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); hiperbarični kiseonik; intravenski imunoglobulin; kladribin; antitela na ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta i njihove receptore, na primer, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7,
4
IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF i PDGF. Jedinjenje formule (I-a) može biti kombinovano sa antitelima za površinske molekule ćelije, kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ili njihovi ligandi. Jedinjenje formule (I-a) može takođe biti kombinovano sa agensima kao što su metotreksat, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, S1P1 agonist, NSAID, na primer, ibuprofen, kortikosteroidima kao što je prednizolon, inhibitorima fosfodiesteraze, agonistima adenozina, antitrombotičkim agensima, inhibitorima komplementa, adrenergičkim agensima, agensima koji ometaju signalizaciju pomoću proinflamatornih citokina kao što su IL-1 (npr. inhibitori NIK, IKK, p38 ili MAP kinaze), inhibitorima enzima koji konvertuje IL-1β, TACE inhibitorima, inhibitorima T-ćelijske signalizacije kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori i njihovi derivati (npr. sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) i antiinflamatorni citokini (npr. IL-4, IL-10, IL-13 i TGFβ).
[0052] Poželjni primeri terapeutskih agenasa za multiplu sklerozu u kojima može biti kombinovano jedinjenje formule (I-a) tako da uključuje interferon-β, na primer, IFNβ1a i IFNβ1b; kopakson, kortikosteroide, inhibitore kaspaze, na primer inhibitore kaspaze-1, IL-1 inhibitore i antitela za CD40 ligand i CD80.
[0053] Jedinjenje formule (I-a) takođe može biti kombinovano sa agensima, kao što su alemtuzumab, dronabinol, daklizumab, mitoksantron, ksaliproden hidrohlorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinabidol, α-imunokin NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS antagoniste hemokinskog receptora, BBR-2778, kalagualin, CPI-1189, LEM (liposomski inkapsulirani mitoksantron), THC.CBD (kanabinoidni agonist), MBP-8298, mezopram (PDE4 inhibitor), MNA-715, anti-IL-6 receptorsko antitelo, neurovaks, pirfenidon alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, antitelo ili mali molekul TNF inhibiotora, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonisti (na primer, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonisti gama interferona i IL-4 agonisti.
[0054] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za ankilozirajući spondilitis sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: ibuprofen, diklofenak, mizoprostol, naproksen, meloksikam, indometacin, diklofenak, celekoksib, rofekoksib, sulfasalazin, metotreksat, azatioprin, minociklin i prednizon.
[0055] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za psorijazu sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: kalcipotrien, klobetazol propionat, triamcinolon acetonid, halobetazol propionat, tazaroten, metotreksat, fluocinonid, betametazon dipropionat augmentiran, fluocinolon acetonid, acitretin, katranov šampon, betametazon valerat, mometazon furoat, ketokonazol, pramoksin/fluocinolon, hidrokortizon valerat, flurandrenolid, urea, betametazon, klobetazol propionat/emoll, flutikazon propionat, azitromicin, hidrokortizon, formula za vlaženje, folna kiselina, dezonid, pimekrolimus, ugljeni katran, diflorazon diacetat, etanercept folat, mlečna kiselina, metoksalen, hc/bizmut subgal/znox/rezor, metilprednizolon acetat, prednizon, filter za sunčanje, halcinonid, salicilna kiselina, antralin, klokortolon pivalat, ekstrakt uglja, ugljeni katran/salicilna kiselina, ugljeni katran/salicilna kiselina/sumpor, dezoksimetazon, diazepam, emolijens, fluocinonid/emolijens, mineralno ulje/ricinusovo ulje/na lakt, mineralno ulje / kikirikijevo ulje, petrolej/izopropil miristat, psoralen, salicilna kiselina, sapun/tribromsalan, timerosal/borna kiselina, celekoksib, infliksimab, ciklosporin, alefacept, efalizumab, takrolimus, pimekrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazin, ABT-874 i ustekinamab.
[0056] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za psorijatični artritis sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: metotreksat, etanercept, rofekoksib, celekoksib, folnu kiselinu, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metilprednizolon acetat, indometacin, hidroksihlorokvin sulfat, prednizon, sulindak, betametazon dipropionat uvećani, infliksimab, metotreksat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenak, dimetilsulfoksid, piroksikam, diklofenak natrijum, ketoprofen, meloksikam, metilprednizolon, nabumeton, tolmetin natrijum, kalcipotrien, ciklosporin, diklofenak natrijum/mizoprostol, fluocinonid, glukozamin sulfat, zlato natrijum tiomalat, hidrokodon bitartarat/apap, ibuprofen, risedronat natrijum, sulfadiazin, tioguanin, valdekoksib i alefacept.
[0057] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za restenozu sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: sirolimus, paklitaksel, everolimus, takrolimus, ABT-578 i acetaminofen.
[0058] Poželjni primeri terapeutskih agenasa za SLE (Lupus) sa kojima se može kombinovati jedinjenje formule (I-a) uključuju sledeće: NSAIDS, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksikam, indometacin; COX2 inhibitore, na primer, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib; protiv malarije, na primer, hidroksihlorokvin; steroide, na primer, prednizon, prednizolon, budenozid, deksametazon; citotoksične lekove, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mofetil mikofenolat, metotreksat; inhibitore PDE4 ili inhibitor sinteze purina, na primer Cellcept®. Jedinjenje formule (I-a) može takođe biti kombinovano sa agensima kao što su sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, Imuran® i agensima koji ometaju sintezu, proizvodnju ili dejstvo proinflamatornih citokina kao što su IL-1, na primer, inhibitori kaspaze poput inhibitora enzima koji pretvaraju IL-1β i IL-1ra. Jedinjenje formule (I-a) se takođe može koristiti sa inhibitorima signalizacije T ćelija, na primer, inhibitorima tirozin kinaze; ili molekulima koji ciljaju molekule za aktiviranje T ćelija, na primer, CTLA-4-IgG ili antitela protiv B7 familije, anti-PD-1 familijarna antitela. Jedinjenje formule (I-a) (može biti kombinovano sa IL-11 ili antitelima protiv citokina, na primer, fonotolizumab (antitelo protiv IFNg) ili receptorska antitela protiv receptora, na primer, antitelo protiv IL-6 receptora i antitela za površinske molekule B-ćelija. Jedinjenje formule (I-a) takođe može biti korišćeno sa LJP 394 (abetimus), agensima koja iscrpljuju ili inaktiviraju B-ćelije, na primer, Rituksimab (antitelo protiv CD20) i limfostat-B (antitelo protiv BlyS).
[0059] U ovom pronalasku su primenljive sledeće definicije:
"Terapeutski efikasna količina" je količina jedinjenja Formule (I-a) ili kombinacije dva ili više takvih jedinjenja, koja inhibira, potpuno ili delimično, napredovanje stanja ili, ublažava barem delimično, jedan ili više simptoma stanja. Terapeutski efikasna količina može takođe biti količina koja je profilaktički efikasna. Količina koja je terapeutski efikasna će zavisiti od veličine i pola pacijenta, stanja koje će se lečiti, težine stanja i traženog rezultata. Za datog pacijenta, terapeutski efikasna količina može biti određena metodama poznatim onima koji su stručni u datoj oblasti.
[0060] "Farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza i koje se dobijaju reakcijom sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom ili organskim kiselinama kao što su sulfonska kiselina, karboksilna kiselina, organska fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina (npr. (+) ili (-)-vinska kiselina ili njihove smeše), aminokiseline (npr. (+) ili (-)-aminokiseline ili njihove smeše) i slično. Ove soli mogu biti pripremljene metodama poznatim stručnjacima u datoj oblasti.
[0061] Određena jedinjenja Formule (I-a) koja imaju kiselinske supstituente mogu postojati kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Predmetni pronalazak uključuje takve soli. Primeri takvih soli uključuju natrijumove soli, kalijumove soli, lizinske soli i soli arginina. Ove soli mogu biti pripremljene postupcima poznatim onima koji su stručni u ovoj oblasti.
[0062] Određena jedinjenja Formule (I-a) i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika, a sadašnji pronalazak uključuje svaki kristalni oblik i njihove smeše.
[0063] Određena jedinjenja Formule (I-a) i njihove soli mogu takođe postojati u obliku solvata, na primer hidrata, a sadašnji pronalazak uključuje svaki solvat i njihove smeše.
[0064] Određena jedinjenja Formule (I-a) mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i postoje u različitim optički aktivnim formama. Kada jedinjenja Formule (I-a) sadrže jedan hiralni centar, jedinjenja postoje u dva enantiomerna oblika i sadašnji pronalazak uključuje i enantiomere i smeše enantiomera, kao što su racemske smeše. Enantiomeri mogu da se razdvoje postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer formiranjem dijastereoizomernih soli koje se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; formiranjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa reagensom specifičnim za enantiomer, na primer enzimskom esterifikacijom; ili gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer na hiralnom nosaču, na primer silicijum-dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Podrazumeva se da tamo gde se željeni enantiomer pretvori u drugi hemijski entitet jednim od gore opisanih postupaka razdvajanja, neophodan je dalji korak za oslobađanje željenog enantiomernog oblika. Alternativno, specifični enantiomeri mogu biti sintetisani asimetričnom sintezom korišćenjem optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili pretvaranjem jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.
[0065] Kada jedinjenje Formule (I-a) sadrži više od jednog hiralnog centra, ono može postojati u dijastereoizomernim oblicima. Dijastereoizomerna jedinjenja mogu biti razdvojena metodama poznatim stručnjacima, na primer hromatografijom ili kristalizacijom, a pojedinačni enantiomeri mogu biti razdvojeni kao što je gore opisano. Predmetni pronalazak uključuje svaki dijastereoizomer jedinjenja Formule (I-a) (i njihove smeše).
[0066] Određena jedinjenja Formule (I-a) mogu postojati u različitim tautomernim oblicima ili kao različiti geometrijski izomeri, a sadašnji pronalazak uključuje svaki tautomerni i / ili geometrijski izomer jedinjenja Formule (I-a) i njihove smeše.
[0067] Određena jedinjenja Formule (I-a) mogu postojati u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji mogu biti odvojivi. Torzionalna asimetrija usled ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sternog ometanja ili deformacije prstena, može omogućiti odvajanje različitih konformera. Predmetni pronalazak uključuje svaki konformacioni izomer jedinjenja Formule (I-a) i njihove smeše.
[0068] Određena jedinjenja formule (I-a) mogu postojati u cviterjonskom obliku, a sadašnji pronalazak uključuje svaki cviterjonski oblik jedinjenja Formule (I-a) (i njihove smeše).
[0069] Kao što je ovde korišćen, izraz "pro-lek" se odnosi na sredstvo koje se pretvara u matični lek in vivo nekim fiziološkim hemijskim procesom (npr., prolek kada se dovede do fiziološkog pH je pretvoren u željeni oblik leka). Pro-lekovi su često korisni, jer ih je u nekim situacijama lakše primeniti nego matični lek. Na primer, mogu biti bioraspoloživi oralnom primenom dok matični lek nije. Prolek takođe može imati poboljšanu rastvorljivost u farmakološkim preparatima u odnosu na matični lek. Primer, bez ograničenja, proleka bi bilo jedinjenje sadašnjeg pronalaska gde se ono primenjuje kao ester ("pro-lek") za olakšavanje prenosa kroz ćelijsku membranu, gde rastvorljivost u vodi nije korisna, ali se tada metabolički hidrolizuje u karboksilnu kiselinu jednom u ćeliji gde je rastvorljivost u vodi korisna.
[0070] Prolekovi imaju mnoga korisna svojstva. Na primer, prolek može biti rastvorljiviji u vodi nego krajnji lek i na taj način olakšava intravensku primenu leka. Prolek takođe može imati viši nivo oralne bioraspoloživosti od krajnjeg leka. Nakon primene, prolek je enzimski ili hemijski odcepljen kako bi se isporučio krajnji lek u krv ili tkivo.
[0071] Primeri prolekova nakon cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu i takvi ostaci koji nastaju hidrolizom estara od jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na supstituente karboksilne kiseline, pri čemu je slobodni vodonik zamenjen od strane (C1-C4) alkila, (C1-C12) alkanoiloksimetila, (C4-C9)1-(alkanoiloksi) etila, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etila koji ima 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetila koji ima 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi) etila koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi) etila koji ima 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil) aminometila koji sadrži 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil) amino) etila koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidila, 4-krotonolaktonila, gama-butirolakton-4-ila, di-N, N-(C1-C2) alkilamino (C2-C3) alkila (kao što je β-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2) alkila, N, N-di (C1-C2)-alkilkarbamoil-(C1-C2) alkila i piperidino-, pirolidino- ili morfolino (C2-C3) alkila.
[0072] Ostali primeri prolekova oslobađaju alkohol Formule (I-a) gde je slobodni vodonik hidroksilnog supstituenta (npr., R<1>sadrži hidroksil) zamenjen sa (C1-C6) alkanoiloksimetilom, 1-((C1-C6) alkanoiloksi) etilom, 1-metil-1-((C1-C6) alkanoiloksi) etilom, (C1-C12) alkoksikarboniloksimetilom, N-(C1-C6) alkoksikarbonilamino-metilom, sukcinoilom, (C1-C6) alkanoilom, α-amino (C1-C4) alkanoilom, arilaktilom i α-aminoacilom, ili α-aminoacil-α-aminoacilom, pri čemu su navedeni α-aminoacilni ostaci nezavisno bilo koji od prirodnih L-aminokiselina koje se nalaze u proteinima, P (O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6) alkil)2ili glikozil (radikal koji nastaje odvajanjem hidroksila hemiacetala ugljenog hidrata).
[0073] Izraz "heterociklični", "heterociklil" ili "heterociklilen", kako je ovde korišćen, uključuje nearomatične, prstenaste sisteme, uključujući, ali nije ograničen na, monociklične, biciklične, triciklične i spirociklične prstenove, koji mogu biti potpuno zasićeni ili koji mogu da sadrže jednu ili više jedinica nezasićenosti, da se izbegnu sumnje, stepen nezasićenja ne rezultira aromatičnim sistemom prstena) i imaju 5 do 12 atoma, uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što su azot, kiseonik ili sumpor. U svrhu primera, koji ne treba da se tumači kao ograničenje obima ovog pronalaska, sledeći su primeri heterocikličnih prstenova: azepinil, azetidinil, indolinil, izoindolinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, kvinukludinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidroindolil, tiomorfolinil i tropanil.
[0074] Izraz "heteroaril" ili "heteroarilen" kako je ovde korišćeno, uključuje aromatične prstenaste sisteme, uključujući, ali ne ograničavajući se na, monociklične, biciklične i triciklične prstenove, i imaju 5 do 12 atoma, uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što su azot, kiseonik, ili sumpor. Za potrebe primera, koji ne treba tumačiti kao ograničenje obima ovog pronalaska: azaindolil, benzo (b) tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksadiazolil, furanil, imidazolil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolo [2,3-d] pirimidinil, pirazolo [3,4-d] pirimidinil, hinolinil, hinazolinil, triazolil, tiazolil, tiofenil, tetrazolil, tiadiazolil, tienil, 6H-pirolo [2,3-e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazinil, 6H-imidazo [1,5-a] pirolo [2,3-e] pirazinil, 1,6-dihidropirazolo [3,4-d] pirolo [2,3-b] piridin, 3H-3,4,6,8atetraazaazindacenil, 3H-imidazo [1,2-a] pirolo [2,3-e] pirazinil, pirazolo [3,4-d] pirolo [2,3-b] piridinil, 1,6-dihidro-1,2,5,6-tetraza-as-indacenil, 3H-3, 4,8a-triaza-as-indacenil, 6H-3-oksa-2,5,6-triaza-as-indacenil, 3,6-dihidro-2,3,6-tetraaza-as-indacenil, 1,6-dihidro-dipirolo [2,3-b; 2'3'-d] piridinil, 6H-3-tia-2,5,6-triaza-as-indacenil, 4,5-dihidro-1H-benzo [b] azepin-2 (3H)-on, 3,4-dihidrohinolin-2 (1H) -on, 2H-benzo[b] [1,4] oksazin-3(4H)-on, ili 6,7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c][1,4] oksazinil ili 1,6-dihidroimidazo [4,5-d] pirolo [2,3-b] piridin.
[0075] Kao što je ovde korišćeno, "alkil", "alkilen" ili oznake poput "(C1-C8)" uključuju ravnolančane ili razgranate ugljovodonike koji su potpuno zasićeni. Primeri alkila su metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, heksil i njihovi izomeri. Kao što je ovde korišćeno, "alkenil", "alkenilen", "alkininilen" i "alkinil" označava C2-C8i uključuje ravnolančane ili razgranate ugljovodonike koji sadrže jednu ili više jedinica nezasićenja, jednu ili više dvostrukih veza za alkenil i jednu ili više trostrukih veze za alkinil.
[0076] Kao što je ovde korišćeno, „aromatične“grupe (ili „arilne“ ili „arilenske“ grupe) uključuju aromatične karbociklične prstenaste sisteme (npr., fenil) i fuzionisane policiklične aromatične prstenaste sisteme (npr., naftil, bifenil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil).
[0077] Kao što je ovde korišćeno, „cikloalkil“ ili „cikloalkilen“ označava C3-C12monociklične ili multiciklične (npr., biciklični, triciklični, spirociklični itd.) ugljovodonike koji su potpuno zasićeni. Primeri cikloalkilne grupe su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, biciklo [1.1.1] pentil i cikloheksil.
[0078] Kao što je ovde korišćeno, „cikloalkenil“označava C3-C12monociklične ili multiciklične (npr., biciklične, triciklične, spirociklične itd.) ugljovodonike koji imaju jednu ili više nezasićenih veza, ali ne predstavljaju aromatičnu grupu. Primeri cikloalkenil grupe su ciklopentenil i cikloheksenil.
[0079] Kao što je ovde korišćeno, mnoge grupe ili supstituenti su nazvani bilo „supstituisani“ ili „opciono supstituisani“. Kada je grupa modifikovana jednim od ovih izraza, osim ako nije drugačije naznačeno, on označava da bilo koji deo grupe koji je poznat stručnjaku u struci kao dostupan za zamenu može biti supstituisan, a koji uključuje jedan ili više supstituenata, gde ako ima više od jednog supstituenta, onda je svaki supstituent nezavisno odabran. Takva sredstva za supstituciju dobro su poznata u struci i / ili su poučena trenutnim otkrićem. Za potrebe primera, koji ne treba da se tumači kao ograničavanje obima ovog pronalaska, neki primeri grupa koje su supstituenti su: (C1-C8) alkil grupe, (C2-C8) alkenil grupe, (C2-C8) alkinil grupe, (C3-C10) cikloalkilne grupe, halogeni (F, Cl, Br ili J), halogenovane (C1-C8) alkilne grupe (na primer, ali nisu ograničene na -CF3), -O-(C1-C8) alkil grupe, = O, = CH2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, (C1-C4) alkil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, -S-(C1-C8) alkil grupe, -SH, -NH (C1-C8) alkil grupe, -N((C1-C8) alkil)2grupe, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4) alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C (= CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4) alkinil, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4) alkil -morfolinil, -CH2NHC(O)CH2O-fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom, (C1-C4) alkoksi, -C(O)(C1-C4) alkilom, -C(O)(C1-C4) alkoksi , -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O) (C1-C6) heteroarilom, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4) alkilom, -NHC(O)(C2-C4) alkenilom, -NHC (O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4) alkilom, -S(O)2(C1-C6) heteroarilom, -S(O)2(C1-C6)(C1-C6) heterociklilom, 4-metilpiperazinkarbonilom, -(C1-C4) alkil C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8) alkil grupama, -C(O)N((C1-C8) alkil)2, -C(O)N(H) (C3-C8) cikloalkilnim grupama, -C(O)(C1-C4) alkoksi, -NHC(O)H, -NHC(O) (C1-C4) alkil grupama, -NHC(O) (C3-C8) cikloalkilnim grupama, -N((C1-C8) alkil) C(O)H, -N((C1-C8) alkil) C(O)(C1-C8) alkil grupama, -NHC(O) NH2, -NHC(O) NH (C1-C8) alkil grupama, -N((C1-C8) alkil) C(O)NH2grupama, -NHC(O)N ((C1-C8) alkil)2grupama, -N((C1-C8) alkil) C(O)N((C1-C8) alkil)2grupama, -N((C1-C8) alkil) C(O)NH ((C1-C8) alkil), -NHCH2-heteroaril, benzil, -OCH2-heteroaril, -C(O)H, -C(O) (C1-
1
C8) alkil grupama, -CN, -NO2, -S(O) (C1-C8) alkil grupama, -S(O)2(C1-C8) alkil grupama, -S(O)2N((C1-C8) alkil)2grupama, -S(O)2NH(C1-C8) alkil grupama, -S(O)2NH (C3-C8) cikloalkilnim grupama, -S(O)2NH2grupama, -NHS(O)2(C1-C8) alkil grupama, -N ((C1-C8) alkil) S(O)2(C1-C8) alkil grupama, -(C1-C8) alkil-O-(C1-C8) alkil grupama, -O-(C1-C8) alkil-O-(C1-C8) alkilnim grupama, - C(O)OH, -C(O) O (C1-C8) alkil grupama, NHOH, NHO (C1-C8) alkil grupama, -O-halogenovanim (C1-C8) alkil grupama (na primer, ali nisu ograničene na -OCF3), -S(O)2-halogenovane (C1-C8) alkilne grupe (na primer, ali nisu ograničene na -S(O)2CF3), -S-halogenovanim (C1-C8) alkil grupama (na primer, ali nisu ograničene na SCF3), -(C1-C6) heterociklil (na primer, ali nije ograničen na pirolidin, tetrahidrofuran, piran ili morfolin), -(C1-C6) heteroaril (na primer, ali nije ograničen na tetrazol, imidazol, furan, pirazin ili pirazol), -fenil, opciono supstituisani benzil, -NHC(O)O-(C1-C6) alkil grupe, -N ((C1-C6) alkil) C (O) O- (C1-C6) alkilne grupe, -C (= NH)-(C1-C6) alkilne grupe, -C (= NOH)-(C1-C6) alkil grupe ili -C (= N-O-(C1-C6) alkil)-(C1-C4) alkilne grupe.
[0080] Izraz "komplet" kako je ovde korišćen se odnosi na upakovani proizvod koji sadrži komponente sa kojima se primenjuje jedinjenje Formule (I-a) iz pronalaska za lečenje autoimunog poremećaja. Komplet poželjno sadrži kutiju ili kontejner u kome se nalaze komponente kompleta. Kutija ili kontejner se obeležava nalepnicom ili protokolom odobrenim od strane Uprave za hranu i lekove. Kutija ili kontejner sadrže komponente prema pronalasku koje su poželjno sadržane u plastičnim, polietilenskim, polipropilenskim, etilenskim ili propilenskim posudama. Posude mogu biti zatvorene epruvete ili bočice. Komplet takođe može da sadrži uputstva za primenu jedinjenja Formule (I-a).
[0081] Jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska, mogu biti primenjena kod humanog pacijenta samostalno ili u farmaceutskim preparatima gde su ona pomešani sa biološki pogodnim nosačima ili ekscipijensom(ima) u dozama za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja, kao što je ovde opisano. Smeše ovih jedinjenja mogu se takođe primenjivati kod pacijenta kao jednostavne smeše ili u odgovarajućim formulisanim farmaceutskim preparatima. Terapeutski efikasna doza se odnosi na onu količinu jedinjenja ili jedinjenja koja je dovoljna da rezultira u prevenciji ili umanjenju bolesti ili stanja, kao što je ovde opisano. Tehnike za formulaciju i primenu jedinjenja iz trenutne primene se mogu naći u referencama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku, poput "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, poslednje izdanje.
[0082] Pogodni putevi primene mogu, na primer, uključivati oralnu, u obliku kapi za oči, rektalnu,transmukozalnu, topikalnu ili intestinalnu primenu; parenteralnu primenu,
2
uključujući intramuskularne, potkožne, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije.
[0083] Alternativno, jedinjenje se može radije primenjivati na lokalni, nego sistemski način, na primer, ubrizgavanjem jedinjenja direktno u edematozno mesto, često u depo ili u formulaciji sa produženim oslobađanjem.
[0084] Pored toga, lek se može primenjivati u ciljanom sistemu za isporuku lekova, na primer, u liposomu obloženom sa antitelom specifičnim za endotelnu ćeliju.
[0085] Farmaceutski preparati iz sadašnjeg pronalaska mogu biti proizvedeni načinom koji je sam po sebi poznat, npr., konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, izradom dražeja, levigacijom, emulgovanjem, inkapsulacijom, uvlačenjem ili procesom liofilizacije.
[0086] Farmaceutski preparati za upotrebu u skladu sa sadašnjim pronalaskom mogu stoga biti formulisani na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijense i pomoćna sredstva koja olakšavaju inkorporiranje aktivnih jedinjenja u preparate za farmaceutsku upotrebu. Ispravna formulacija zavisi od odabranog puta primene.
[0087] Za injekciju, agensi prema pronalaska mogu biti formulisani u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hankov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki slani pufer. Za transmukozalnu primenu, u formulaciji se koriste prikladni penetranti za barijeru koju treba probiti. Takvi penetranti su opšte poznati u stanju tehnike.
[0088] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu lako formulisati kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja iz ovog pronalaska formulišu u obliku tableta, pilula, dražeja, kapsula, tečnosti, gelova, sirupa, kaša, suspenzija i slično, za oralnu ingestiju od strane pacijenta koji se leči. Farmaceutski preparati za oralnu primenu se mogu dobiti kombinovanjem aktivnog jedinjenja sa čvrstim ekscipijensom, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih sastojaka, po želji, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni pomoćni sastojci su naročito, punioci poput šećera, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati celuloze, kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatina, guma tragakanta, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza i / ili
polivinilpirolidon (PVP). Poželjno, mogu se dodati sredstva za dezintegraciju, kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njegova sol, kao što je natrijum alginat.
[0089] Jezgra dražeja su obezbeđena sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu se mogu koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji opciono mogu da sadrže arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilenglikol i / ili titan dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodavati tabletama ili oblogama dražeja radi identifikacije ili za karakterisanje različitih kombinacija doza aktivnih jedinjenja.
[0090] Farmaceutski preparati za oralnu primenu uključuju push-fit kapsule izrađene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule izrađene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Push-fit kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocima poput laktoze, vezivnim sredstvima kao što su skrobovi i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilenglikoli. Pored toga, mogu biti dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu.
[0091] Za bukalnu primenu, preparati mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način.
[0092] Za inhalatornu primenu, jedinjenja za primenu prema sadašnjem pronalasku su pogodno isporučena u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog propelenta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom dozna jedinica može biti određena obezbeđivanjem ventila za isporuku dozirane količine. Kapsule i kertridži npr., od želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i pogodnu praškastu bazu, kao što je laktoza ili skrob.
[0093] Jedinjenja mogu biti formulisana za parenteralnu primenu putem injekcija, npr. bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injektovanje, mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili u više doznim pakovanjima, sa dodatkom konzervansa. Preparati mogu biti u takvim oblicima kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže formulaciona sredstva, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i / ili dispergovanje.
[0094] Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku koji je rastvorljiv u vodi. Pored toga, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljene kao odgovarajuće uljane injekcione suspenzije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju, masna ulja poput sezamovog ulja ili sintetske estre masnih kiselina, kao
4
što su etil oleat ili trigliceridi ili liposomi. Vodene injekcione suspenzije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo dobijanje visoko koncentrovanih rastvora.
[0095] Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr., sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0096] Jedinjenja takođe, mogu biti formulisana u rektalnim preparatima, kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže uobičajene baze supozitorija, kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.
[0097] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja mogu takođe biti formulisana u obliku depo preparata. Takve dugo delujuće formulacije mogu biti primenjene implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno ili intramuskularnom injekcijom). Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jono-izmenjivačkim smolama, ili kao teško rastvorljivi derivati, na primer, kao blago rastvorljiva so.
[0098] Primer farmaceutskog nosača za hidrofobna jedinjenja prema pronalasku je sistem korastvarača koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se meša sa vodom i vodenu fazu. Sistem korastvarača može biti VPD sistem korastvarača. VPD je rastvor 3% m/v benzil alkohola, 8% m/v nepolarnog surfaktanta polisorbata 80 i 65% m/v polietilen glikola 300, dopunjen do volumena u apsolutnom etanolu. VPD sistem korastvarača (VPD: 5W) se sastoji se od VPD razblaženog 1: 1 sa 5% dekstroze u vodenom rastvoru. Ovaj sistem korastvarača dobro rastvara hidrofobna jedinjenja i sam po sebi daje nisku toksičnost nakon sistemske primene. Naravno, proporcije sistema sa korastvaračem mogu biti značajno varirane bez uništavanja njegovih karakteristika rastvorljivosti i toksičnosti. Nadalje, identitet komponenata korastvarača može biti variran: na primer, umesto polisorbata 80 mogu biti korišćeni drugi nepolarni površinski aktivni agensi niske toksičnosti. Veličina frakcije polietilenglikola može biti varirana; drugi biokompatibilni polimeri mogu zameniti polietilenglikol, npr. polivinil pirolidon; i drugi šećeri ili polisaharidi mogu biti zamena za dekstrozu.
[0099] Alternativno, mogu se koristiti i drugi sistemi za isporuku hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Liposomi i emulzije su dobro poznati primeri nosača za isporuku ili nosača hidrofobnih lekova. Takođe se mogu koristiti određeni organski rastvarači, poput dimetilsulfoksida, mada obično po ceni veće toksičnosti. Dodatno, jedinjenja mogu biti isporučena korišćenjem sistema sa produženim oslobađanjem, poput polupropustljivih matriksa čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Postoje različiti materijali sa produženim oslobađanjem i dobro su poznati stručnjacima u struci. Kapsule sa produženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, osloboditi jedinjenja tokom nekoliko nedelja do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu se koristiti dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
[0100] Farmaceutski preparati takođe mogu da sadrže odgovarajuće čvrste ili gel-fazne nosače ili ekscipijense. Primeri takvih nosača ili ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere, skrob, derivate celuloze, želatin i polimere poput polietilenglikola.
[0101] Mnoga jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u obliku soli sa farmaceutski kompatibilnim suprotnim jonima. Farmaceutski kompatibilne soli mogu biti formirane sa mnogim kiselinama, uključujući, ali bez ograničenja na hlorovodoničnu, sumpornu, sirćetnu, mlečnu, vinsku, jabučnu, ćilibarnu, itd. Soli su obično rastvorljivije u vodenim ili drugim protonskim rastvaračima nego odgovarajući oblici slobodnih baza.
[0102] Farmaceutski preparati pogodne za upotrebu u sadašnjem pronalasku uključuju preparate u kojima su aktivni sastojci sadržani u efikasnoj količini da bi se postigla predviđena svrha. Specifičnije, terapeutski efikasna količina označava količinu efikasnu za sprečavanje razvoja ili ublažavanje postojećih simptoma subjekta koji se leči. Određivanje efikasnih količina je u okviru sposobnosti stručnjaka u struci.
[0103] Za bilo koje jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja ovde opisanih, terapeutski efikasna doza može biti na početku procenjena iz ćelijskih testova. Na primer, doza se može formulisati u ćelijskim i životinjskim modelima da bi se postigao cirkulišuči koncentracioni opseg koji uključuje IC50kao što je određeno u ćelijskim ispitivanjima (npr. koncentracija ispitivanog jedinjenja koja postiže polovinu maksimalne inhibicije date aktivnosti proteinske kinaze). U nekim slučajevima je prikladno da se odredi IC50u prisustvu 3 do 5% serumskog albumina, jer takvo određivanje približava efekte vezivanja proteina plazme na jedinjenje. Ovakve informacije mogu biti korišćene za tačnije određivanje korisnih doza za ljude. Dalje, najpoželjnija jedinjenja za sistemsku primenu efikasno inhibiraju signalizaciju proteinske kinaze u netaknutim ćelijama pri nivoima koji su sigurno dostižni u plazmi.
[0104] Terapeutski efikasna doza se odnosi na onu količinu jedinjenja koja rezultira poboljšanjem simptoma kod pacijenta. Toksičnost i terapijska efikasnost takvih jedinjenja mogu biti određene standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. za određivanje maksimalne prihvatljive doze (MTD) i ED50(efikasna doza za 50% maksimalnog odgovora). Dozni odnos između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i može biti izražen kao odnos između MTD i ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapijske indekse. Podaci dobijeni iz ovih ispitivanja ćelijske kulture i ispitivanja na životinjama mogu biti korišćeni za formulisanje opsega doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja je poželjno u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malo ili otsustvom toksičnosti. Doza može varirati unutar ovog opsega, u zavisnosti od primenjenog oblika doziranja i korišćenog puta primene. Tačan sastav, put primene i doziranje može odabrati pojedinačni lekar s obzirom na pacijentovo stanje (videti npr. Fingl i sar., 1975, u Farmakološkoj osnovi terapije, poglavlje 1, str. 1). U lečenju kriza, za dobijanje brzog odgovora može biti potrebno davanje akutnog bolusa ili infuzije koja se približava MTD-u.
[0105] Količina doze i interval mogu biti podešeni pojedinačno da se obezbede nivoi aktivne grupe u plazmi koji su dovoljni za održavanje efekta modulacije kinaze ili minimalne efikasne koncentracije (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali može biti procenjena iz in vitro podataka; na primer. koncentracija neophodna za postizanje 50-90% inhibicije proteinske kinaze korišćenjem ovde opisanih ispitivanja. Doze potrebne za postizanje MEC će zavisiti od pojedinačnih karakteristika i puta primene. Međutim, za određivanje koncentracija u plazmi mogu biti korišćeni HPLC testovi ili biološki testovi.
[0106] Intervali doziranja takođe mogu biti određeni korišćenjem MEC vrednosti. Jedinjenja treba davati primenom režima koji održava nivo u plazmi iznad MEC tokom 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90%, dok se ne postigne željeno pšoboljšanje simptoma. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog unosa, efikasna lokalna koncentracija leka možda nije povezana sa koncentracijom u plazmi.
[0107] Količina primenjenog preparata će, naravno, zavisiti od subjekta koji se leči, od težine subjekta, težine stanja, načina primene i procene lekara koji propisuje.
[0108] Preparati mogu, ako je poželjno, biti predstavljeni u pakovanju ili uređaju za raspršivanje koji može sadržati jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može na primer da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za raspršivanje mogu biti praćeni uputstvima za primenu. Preparati koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe mogu biti pripremjeni, smešteni u odgovarajuću posudu i obeleženi za lečenje naznačenog stanja.
[0109] U nekim formulacijama može biti korisno da se jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska koriste u obliku čestica veoma male veličine, na primer kao što su one dobijene fluidnim energetskim mlevenjem.
[0110] Upotreba jedinjenja sadašnjeg pronalaska u proizvodnji farmaceutskih preparata je ilustrovana sledećim opisom. U ovom opisu, izraz "aktivno jedinjenje" označava bilo koje jedinjenje pronalaska, a naročito bilo koje jedinjenje koje je krajnji proizvod jednog od sledećih primera:
a) Kapsule
[0111] U pripremi kapsula, 10 težinskih delova aktivnog jedinjenja i 240 težinskih delova laktoze mogu biti deagregatisani i pomešani. Smeša se može puniti u tvrde želatinske kapsule, a svaka kapsula sadrži jediničnu dozu ili deo jedinične doze aktivnog jedinjenja.
b) Tablete
[0112] Tablete mogu biti pripremljene, na primer, iz sledećih sastojaka.
Težinski delovi
Aktivno jedinjenje 10
Laktoza 190
Kukuruzni skrob 22
Polivinilpirolidon 10
Magnezijum stearat 3
[0113] Aktivno jedinjenje, laktoza i deo skroba mogu biti deagregatisani, pomešani i dobijena smeša može biti granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u EtOH. Suvi granulat može biti pomešan sa magnezijum stearatom i ostatkom skroba. Smeša je zatim komprimovana u mašini za tabletiranje za dobijanje tableta od kojih svaka sadrži jediničnu dozu ili deo jedinične doze aktivnog jedinjenja.
c) Tablete sa enteričkim oblogama
[0114] Tablete mogu biti pripremljene postupkom opisanim u (b) gore. Tablete mogu biti enterički obložene na uobičajeni način upotrebom rastvora 20% celuloze acetat ftalata i 3% dietil ftalata u EtOH: DCM (1: 1).
d) Supozitorije
[0115] Na primer, u pripremi supšozitorija može biti inkorporirano 100 težinskih delova aktivnog jedinjenja u 1300 težinskih delova trigliceridske baze supozitorija i smeša se formira u supozitorije, gde svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka.
[0116] U preparatima prema sadašnjem pronalasku aktivno jedinjenje može, ako je poželjno, biti povezano sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima. Na primer, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom za koji je poznato da leči bolest ili stanje ovde opisano. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana pre, nakon ili istovremeno sa dodatnim farmaceutskim agensom, bilo kojim putem primene koji je podesan. Dodatna farmaceutska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, steroide protiv edema, NSAIDS, inhibitore ras, anti-IL1 agense, antihistaminike, PAF-antagoniste, COX-1 inhibitore, COX-2 inhibitore, inhibitore NO sintaze, Akt/PTB inhibitore, inhibitore IGF-1R, inhibitore PKC, inhibitore PI3 kinaze, inhibitore kalcineurina i imunosupresive. Jedinjenja prema pronalasku i dodatna farmaceutska sredstva deluju bilo aditivno ili sinergistički.
[0117] Predmetni pronalazak takođe, obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I-a) kao leka.
[0118] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I-a) za upotrebu u postupku za lečenje reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti, zapaljenske bolesti creva, ulceroznog kolitisa, ankilozirajućeg spondilitisa, reaktivnog artritisa, artritisa povezanog sa inflamatornom bolešću creva, nediferenciranog spondiloartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa, uveitisa, atopijskog dermatitisa, multiple skleroze, aksijalnih spondiloartritisa ili hidraenitis suppurativa i / ili drugih poremećaja imunog sistema.
SKRAĆENICE
OPŠTE SINETETSKE ŠEME
[0119] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena korišćenjem sintetskih transformacija ilustrovanih u šemama I-XXIII. Polazni materijali su komercijalno dostupni, mogu biti pripremljeni ovde opisanim postupcima, postupcima iz literature ili postupcima koji bi bili dobro poznati stručnjaku iz oblasti organske hemije.
Šema I. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja prema pronalaska su ilustrovani u šemi I i dalje opisani u primeru A, A1 , L, M, V, AA, AC, AX: (R = Br, CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= primarni ili sekundarni amin).
Šema II. Opšti postupci za dobijanje (2,4-dihloro-3-((1-alkil-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanonskih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi II i dalje opisani u primeru C, D, E, P, AB, AE: (R = CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= Cl, Me, H; R4= Cl, Me, H: R5= H, alkil ili acil supstituent).
Šema III. Opšti postupci za dobijanje 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzamidnih)) jedinjenja iz ovog pronalaska su ilustrovani u Šemi III i dalje
1
opisani u Primeru F: (R = CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= primarni ili sekundarni amin).
Šema IV. Opšti postupci za dobijanje 2-(2,6-dihloro-3-alkoksibenzil)-1-metil-1H-indol jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi IV i dalje su opisani u primerima W, X, Y, Z, AF , AG, AH, AI, AJ, AK, AL, BI: (R = CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= H, alkil, cikloalkil, CH2-heterocikl; X = C ili N).
Šema V. Opšti postupci za dobijanje 3,5-dihloro-4-((1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi V i dalje opisani u primeru R: (R = CN, CF3, Me, Cl, H; R1= CN, CF3, Me, Cl, H; R2= CN, CF3, Me, Cl , H; R3= primarni ili sekundarni amin).
2
Šema VI. Opšti postupci za dobijanje 2,4-disupstituisanih-3-((1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u Šemi VI i dalje su opisani u primeru BJ, BK, BL, BM, BN, BQ, BR, BU, BV, BY, BZ, CA, CB: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R1= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R3= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R4= Cl, alkil; R5primarni ili sekundarni amin).
Šema VII. Opšti postupci za dobijanje (2,4-dihloro-3-((3-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanonskih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u Šemi VII, i dalje su opisani u primeru CI, DA: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H).
Šema VIII. Opšti postupci za dobijanje jedinjenja N-(3,5-dihloro-4-((1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) acetamidnih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi VIII, i dalje su opisani u primeru CJ: (R = CN, CF3, alkil, H; R1= CN, CF3, alkil, H; R2= alkil ili cikloalkil).
Šema IX. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi IX i dalje su opisani u primeru CL: (R = CN, CF3, alkil, H; R1= CN, CF3, alkil, H, halogen; R2= primarni ili sekundarni amin).
Šema X. Opšti postupci za dobijanje (2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanonskih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi X i dalje su opisani u primeru CO: (R = CN, CF3, alkil, H; R1= CN, CF3, alkil, H; R2= primarni ili sekundarni amin).
4
Šema XI. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi XI i dalje su opisani u primeru CQ, CR i CS: (R = CN, CF3, alkil, H; R1= CN, CF3, alkil, H; R2= primarni ili sekundarni amin).
Šema XII. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((3-metilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi XII i dalje su opisani u primeru CT , CV, CW i CZ: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, H; R1= CN, CF3, alkil, halogenid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, H; R3= primarni ili sekundarni amin; X = C ili N);
Šema XIII. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2 (1H) -il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su prikazani u šemi XIII i dalje su opisani u primeru DO:
Šema XIV. Opšti postupci za dobijanje 2,4-disupstituisanih-3-((1-alkil-1H-benzo[d] imidazol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi XIV i dalje su opisani u primerima CG i CH: (R = H; R1= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R3= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R4= Cl, alkil; R5primarni ili sekundarni amin; R6= alkil).
Šema XV. Opšti postupci za dobijanje 2,4-disupstituisanih-3-((1-metil-1H-benzo[d] imidazol-2-il) metil) benzilaminskih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi XV i dalje su opisani u primerima BW i BX: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R1= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R3= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R4= Cl, alkil; R5primarni ili sekundarni amin).
Iz šeme XII
Šema XVI. Opšti postupci za dobijanje (2,4-dihloro-3-((3-metil-1H-indazol-1-il) metil) benzamidnih ili (2,4-dihloro-3-((3-metil-2H-indazol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u šemi XVI, a dalje su opisani u primerima DD, DD1, DE, DF i DG: (R1= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R3= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R4= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R5= metil; R6= primarni ili sekundarni amin; R7= hloro).
Šema XVII. Opšti postupci za dobijanje (2,4-dihloro-3-((3-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanonskih jedinjenja iz pronalaska su ilustrovani u Šemi XVII, i dalje su opisani u primeru DC: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H).
Šema XVIII. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-indol-2-il) metil) piridilkarboksamidnih jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani u šemi XVIII i dalje opisani u primerima BB, BC, BE, BF, BG i BH: (A = A = C = N ili N = C; R = CN, CF3, Me, H; R1=
CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= primarni ili sekundarni amin; R4= Cl, Me, H).
Šema XIX. Opšti postupci za dobijanje 2,4-disupstituisanih-3-((1H-indol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani u šemi XIX i dalje opisani u primeru AS: (R = CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R4= Cl, Me; R5= CN, CF3, Me, H; R3= primarni ili sekundarni amin).
Šema XX. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-(1-metil-1H-indol-2-karbonil) benzamidnih jedinjenja prema pronalaska su ilustrovani u šemi XX i dalje opisani u primerima AN, AO, AP i AQ: ( A = C, N; R = CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= primarni ili sekundarni amin).
Šema XXI. Opšti postupci za dobijanje 2,4-disupstituisanih-3-((1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzilaminskih jedinjenja prema pronalaska su ilustrovani u šemi XXI i dalje su opisani u primeru AU: (R = CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R1= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R2= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R3= CN, CF3, alkil, halogenid, amid, H; R4= Cl, alkil; R5primarni ili sekundarni amin).
Iz šeme I
Šema XXII. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-morfolino-1H-indol-2-il) metil) benzamidnih jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani u šemi XXII i dalje opisani u primeru AY: (R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= primarni ili sekundarni amin).
Šema XXIII. Opšti postupci za dobijanje 2,4-dihloro-3-(1H-indol-l-il) metil) benzamidnih jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani u šemi XXIII i dalje opisani u primerima J, DH, DI, DJ, DK, DL, DM i DN: (R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= CN, CF3, Me, H; R4= CN, CF3, Me, H; R5= Me, H; R6= primarni ili sekundarni amin; X= H, O, R7= Me ili terc-Bu).
ANALITIČKE METODE
[0120] Analitički podaci su uključeni u okviru niže navedenih postupaka, u ilustracijama opštih postupaka ili u tabelama primera. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi<1>H NMR podaci su sakupljeni na instrumentu Varian Mercury Plus 400 MHz ili Varian Inova od 600 MHz, a hemijske promene su navedene u delovima na milion (ppm). Podaci LC/MS i HPLC se upućuju na tabelu LC/MS i HPLC uslova, koristeći malo slovo metode obezbeđene u Tabeli 1.
Tabela 1. LC/MS i HPLC metode.
1
2
Tabela 2. Hiralne HPLC metode
nastavak
4
PRIPREME I PRIMERI
[0121] Slede opšte sintetičke metode korišćene u svakom preparatu i uključuju ilustraciju jedinjenja koje je sintetizovano. Nijedan od specifičnih uslova i reagenasa ovde navedenih ne treba tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska i dati su samo u ilustrativne svrhe. Svi polazni materijali su komercijalno dostupni od Sigma-Aldrich-a (uključujući Fluka i Discovery CPR), osim ukoliko nije drugačije navedeno posle hemijskog naziva. Navedena imena reagenasa / reaktanata su navedena na komercijalnoj boci ili kao što su generisana od strane IUPAC konvencija, CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7, CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook 9.0.127 ili AutoNom 2000. Jedinjenja označena kao soli (npr. hidrohlorid, acetat) mogu da sadrže više od jednog molarnog ekvivalenta soli. Jedinjenja prema pronalasku gde je apsolutna stereohemija određena korišćenjem komercijalno dostupnog enantiomerno čistog polaznog materijala ili stereohemijski definisanog intermedijera ili difrakcijom rendgenskih zraka označena su zvezdicom nakon broja primera. Primeri koji ne ulaze unutar obima priključenih patentnih zahteva, obezbeđeni su kao komparativni primeri.
Priprema #1. metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat:
[0122]
Korak A: metil 2,4-dihloro-3-metilbenzoat
[0123]
[0124] Rastvoru 2,4-dihloro-3-metilbenzojeve kiseline (250 g, 1219 mmol) u MeOH (1,5 L) je dodata sumporna kiselina (78 mL, 1463 mmol) i reakcija je mešana uz refluks tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-metilbenzoat (196 g, 73,4%) kao bezbojno ulje koje se polako taloži. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,78 min.; MS m/z: 217 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak B: metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat:
[0125]
[0126] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-metilbenzoata (19,6 g, 89 mmol) u ACN-u (100 mL) dodat je N-bromosukcinimid (20,70 g, 116 mmol) i 2,2'-azobis (2-metilpropionitril) (0,735 g, 4,47 mmol) u malim frakcijama na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana uz refluks 18 sati, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je razblažen sa EtOAc, a čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, 10% vodenim rastvorom Na2S2O3, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat (24,9 g, 93% prinos) u obliku razbijene bele, čvrste supstance. Nema LC/MS<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Korak C: metil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat:
[0128] Rastvoru metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (51,6 g, 173 mmol) u ACN-u (400 mL) dodat je 4-metilmorfolin N-oksid (81 g, 693 mmol) u rastvoru u vodi (160 mL). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 1,5 sata, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom do taloženja očekivanog jedinjenja. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (25,48 g, 63,1%) u obliku bele, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,21 min; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,33 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Korak D: metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat
[0129]
[0130] Suspenziji metil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (19,36 g, 83 mmol) u THF-u (80 mL) dodat je u kapima etinil-magnezijum bromid (0,5M u THF-u, 199 mL, 100 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je razblažen sa 1N rastvorom HCl i ekstrahovan EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-30% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat (19,6 g, 91%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,95 min.; MS m/z: 259 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,15 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51 (d, J = 2,48 Hz, 1H).
Priprema br. 2. 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetna kiselina
[0131]
Korak A: metil 2,4-dihloro-3-(cijanometil) benzoat
[0132]
[0133] U zagrejani rastvor (40 ° C) KCN (8,52 g, 131 mmol) u DMSO (150 ml) dodat je u kapima rastvor metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (Priprema br. 1, Korak B) (30 g, 101 mmol) u DMSO (90 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 ° C tokom 2h30. Zatim je ohlađena do sobne temperature i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(cijanometil) benzoat (19,1 g, 78%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,19 min.; MS m/z: 242 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Korak B: metil 2,4-dihloro-3-(2-oksoetil) benzoat
[0134]
[0135] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-(cijanometil) benzoata (11 g, 45,1 mmol) u smeši piridina (171 mL), sirćetne kiseline (85 mL) i vode (85 mL), dodat je natrijum hipofosfit (31,7 g, 361 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi. Dodan je aktivirani Raney-nikl (13,13 mL, 77 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa EtOAc i vodom. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa 1M rastvorom HCl, zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-25% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3- (2-oksoetil) benzoat (10,24 g, 65,3% prinos). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,19 min., 1,59 min. (hidrat); MS m/z: 323 [M-H]<->+CH3COOH<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak C: 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetna kiselina
[0136]
[0137] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-(2-oksoetil) benzoata (3 g, 12,14 mmol) u THF-u (50 mL) i vodi (50,0 mL) sukcesivno su dodati 2-metil-2-buten (60,7 mL, 121 mmol), natrijumhlorit (8,79 g, 97 mmol) i natrijum fosfat, monobazni, monohidrat (15,08 g, 109 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, zatim je razblažena sa dihlorometanom i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo zakiseljen 1N rastvorom HCl i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran u pentanu da bi se dobila 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetna kiselina (3 g, 94%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,91 min.; MS m/z: 263 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,78 (širok, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Priprema br. 3. (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon
[0138]
Korak A: 2,4-dihloro-3-formilbenzojeva kiselina
[0139]
1
[0140] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (Priprema br. 1, korak C) (20 g, 86 mmol) u THF (240 ml) i vodi (120 ml) je dodat litijum hidroksid (3083 mg, 129 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je delimično uparena. Dobijeni vodeni sloj je ispran sa dihlorometanom, zatim zakiseljen sa 1M rastvorom HCl do (pH=2-3) i jedinjenje je ekstrahovano sukcesivno sa dihlorometanom i EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2,4-dihloro-3-formilbenzojeva kiselina (17,6 g, 94%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,02 min.; MS m/z: 217 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,88 (širok, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H).
Korak B: 2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehid
[0141]
[0142] Suspenziji 2,4-dihloro-3-formilbenzojeve kiseline (17,2 g, 79 mmol) u dihlorometanu (340 ml) je dodat HATU (32,8 g, 86 mmol) i 4-metilmorfolin (9,51 ml, 86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, a zatim je dodat morfolin (10,19 mL, 118 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedne noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranjem sa 5-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehid (23,8 g, 100%) u obliku bele, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,58 min.; MS m/z: 288 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,36 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H).
Korak C: (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon:
1 1
[0144] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br.1, (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon (14,1 g, 99%) je pripremljen od 2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehida (13 g, 45,1 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,43 min.; MS m/z: 314 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,09 (dd, J = 3Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,51 (d, J = 3Hz, 1H), 3,12 (m, 2H).
Priprema br. 4. (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) -2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
[0145]
Korak A: 3-bromo-2,6-dimetilbenaldehid
[0146]
1 2
[0147] Suspenziji aluminijum-trihlorida (14,91 g, 112 mmol) u dihlorometanu (80 mL) dodato je u kapima na 0 ° C 2,6-dimetilbenzaldehida (10 g, 74,5 mmol) u rastvoru u dihlorometanu (80 ml) i dibromina (3,72 ml, 72,3 mmol) Smeša je mešana 4 sata na 0 ° C. Reakciona smeša je sipana u led i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom. Organski slojevi su isprani 1N rastvorom HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-bromo-2,6-dimetilbenzaldehid (14,4 g, 91% prinos) kao žuto ulje.
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,62 min; nema jonizacije.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,47 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9Hz, 1H), 2,57 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H).
Korak B: 3-formil-2,4-dimetilbenzojeva kiselina
[0148]
[0149] U mikrotalasni reaktor dodati su paladijum (II) acetat (13,70 mg, 0,061 mmol), triterc-butilfosfonijum-tetrafluoroborat (17,70 mg, 0,061 mmol) i molibden heksakarbonil (354 mg, 1,342 mmol), 3-bromo-2,6-dimetilbenzaldehid (260 mg, 1,220 mmol) u rastvoru u dimetoksietanu (2 mL) i natrijum karbonat (194 mg, 1,830 mmol) u rastvoru u vodi (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana jedan sat na 120 ° C, pod mikrotalasnim zračenjem. Evaporiran je dimetoksietan i ostatak je razblažen sa vodom i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj je zakiseljen 1N rastvorom HCl (pH 1) i ekstrahovan sa dihlorometanom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-formil-2,4-dimetilbenzojeva kiselina (150 mg, 69%) u obliku belog praška. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,50 min.; MS m/z:
1
177 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,06 (širok, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Korak C: 2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehid
[0150]
[0151] U rastvor 3-formil-2,4-dimetilbenzojeve kiseline (1 g, 5,61 mmol) u DMF-u (5 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (1,183 g, 7,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodati su morfolin (0,971 mL, 11,22 mmol) i trietilamin (1,564 mL, 11,22 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedne noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silikagelu (eluiranje sa 0,1-5% MeOH u dihlormetanu) da bi se dobio 2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehid (780 mg, 56%).
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,46 min.; MS m/z: 248 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak D: (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) -2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon:
[0152]
1 4
[0153] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 1, (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (680 mg, 64%) je pripremljen od 2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehida (953 mg, 3,85 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,39 min.; MS m/z: 274 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Priprema br. 5. (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon:
[0154]
[0155] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 1, (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon (2 g, 73%) je pripremljen od 3-(morfolin-4-karbonil) benzaldehida (opisan u WO 2004/058762) (2,54 g, 11,59 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,09 min.; MS m/z: 246 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,62 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 2H), 5,47 (d, J = 2Hz, 1H), 3,90-3,30 (široko m, 9H), 2,67 (d, J = 2 Hz, 1H).
Priprema br. 6: metil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat:
[0156]
1
[0157] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 1, metil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat (1 g, 60%) je pripremljen od metil 3,5-dihloro-4-formilbenzoata (opisan u WO 2013/149997) (1,5 g, 6,44 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,14 min; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,09 (d, J = 2Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (d, J = 2 Hz, 1H).
Priprema br. 7. 1-(2,6-dihloro-3-metoksifenil) prop-2-in-1-ol:
[0158]
[0159] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 1, pripremljen je 1-(2,6-dihloro-3-metoksifenil) prop-2-in-1-ol (1,68 g, 93%) od 2,6-dihloro-3-metoksibenzaldehida (opisano u WO2006/049952) (1,6 g, 7,80 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,95 min; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,42 (d, J = 9Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Priprema br. 8. 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) sirćetna kiselina
[0160]
1
Korak A: metil 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzoat
[0161]
[0162] U rastvoru metil 2,4-dihloro-3-(2-oksoetil) benzoata (Priprema br. 2, Korak B) (1,88 g, 7,61 mmol) u MeOH (28 ml) i ohlađenom na 0 ° C dodat je natrijum borohidrid (0,288 g, 7,61 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 minuta. Dodata je voda i MeOH je uparen. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzoat (1,6 g, 84%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,93 min.; MS m/z: 249 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,61 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,92 (široko, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7,8Hz, 2H)
Korak B: 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzojeva kiselina
[0163]
1
[0164] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 3, Korak A, 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzojeva kiselina (1,41 g, 93%) je pripremljena od metil 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzoata (1,60 g, 6,42 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,20 min.; MS m/z: 233 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,56 (široko, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,92 (široko, 1H), 3,55 (t, J = 2,7Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,8Hz, 2H)
Korak C: (2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) fenil) (morfolino) metanon
[0165]
[0166] Suspenziji 2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) benzojeve kiseline (1,4 g, 5,96 mmol) u dihlorometanu (75 mL) dodato je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1,484 g, 7,74 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (1,046 g, 7,74 mmol) morfolina (1,031 mL, 11,91 mmol) i trietilamina (1,660 mL, 11,91 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedne noći. Zatim je razblažena sa dihlorometanom. Slojevi su razdvojeni i dobijeni organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio (2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) fenil) (morfolino) metanon (1,2 g, 66%) u obliku bele, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,41 min.; MS m/z: 304 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,53 (d, J = 9Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6Hz, 1H), 3,65- 3,50 (m, 8H), 3,10 (m, 4H).
1
Korak D: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) sirćetna kiselina
[0167]
[0168] Rastvoru hrom (vi) oksida (182 mg, 1,816 mmol) u vodi (325 μl) i ohlađenom na 0 ° C dodata je sumporna kiselina (162 μL, 3,05 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 10 min. Ovaj rastvor je polako dodavan u rastvor (2,4-dihloro-3-(2-hidroksietil) fenil) (morfolino) metanona (325 mg, 1,068 mmol) u acetonu (3898 μL) ohlađen do 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen u EtOAc i ispran sa 1N rastvorom HCl. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) sirćetna kiselina (283 mg, 83%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,42 min.; MS m/z: 318 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,74 (široko, 1H), 7,59 (d, J = 9Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9Hz, 1H), 3,93 (s, 2H) 3,66 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,11 (m, 2H).
Priprema br. 9. 2-(3-(metoksikarbonil)-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina
[0169]
Korak A: 2-(3-bromo-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina
1
[0171] U zagrejani (40 ° C) rastvor 2-(2,6-dimetilfenil) sirćetne kiseline (2 g, 12,18 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 mL), u kapima je tokom 1 sata dodavan rastvor dibromina (0,845 mL, 16,44 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 45 ° C tokom 18 sati, a zatim koncentrovana do suva. Ostatak je trituriran u cikloheksanu i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa cikloheksanom da bi se dobila 2-(3-bromo-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina (2,4 g, 71%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,26 min.; MS m/z: 241 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,45 (široko, 1H), 7,38 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
Korak B: 2-(3-(metoksikarbonil)-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina
[0172]
[0173] U mikrotalasnoj bočici je dodata 2-(3-bromo-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina (1,5 g, 6,17 mmol), trans-bis (acetato) bis [o-(di-o-tolilfosfino) benzil] dipaladijum (II) (0,289 g, 0,309 mmol), tri-terc-butilfosfonijum-tetrafluoroborat (0,358 g, 1,234 mmol) i molibden heksakarbonil (1,629 g, 6,17 mmol) u MeOH (30 ml). Dodat je u kapima 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en (2,82 g, 18,51 mmol) i smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim je bočica zagrejana pod mikrotalasima na 110 ° C tokom 30 minuta i na 140 ° C tokom 15 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je
11
filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i EtOAc. Faze su razdvojene i vodena je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i odbačeni. Bazni vodeni sloj je zakiseljen na pH 2-3 sa rastvorom 1N HCl i potpuno ekstrahovan sa EtOAc. Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-(3- (metoksikarbonil)-2,6-dimetilfenil) sirćetna kiselina (1,17 g, 79%) u obliku zelene, čvrste supstance. LC / MS (Metoda h) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 223 [M H]<+ 1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,66 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Priprema br. 10. 2-(2,6-dihloro-4-nitrofenil) sirćetna kiselina
[0174]
[0175] Suspenziji dietil malonata (1,006 mL, 6,62 mmol) i cezijum karbonata (3,60 g, 11,04 mmol) u DMF (5 mL) zagrejanoj na 70 ° C dodat je 3,4,5-trihloronitrobenzen (1 g, 4,42 mmol) i smeša je mešana na 70 ° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodat je 2M rastvor HCl i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je suspendovan u hlorovodoničnoj kiselini (7,36 mL, 44,2 mmol) i mešan na 100 ° C tokom 24 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, uvučena u hladnu vodu i reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u dioksanu (15 mL). Dodat je natrijum hidroksid (11,99 mL, 11,99 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Dodat je višak natrijum hidroksida (11,99 ml, 11,99 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 24 časa. Dodat je još jedan višak natrijum hidroksida (11,99 ml, 11,99 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 48 sati. Smeša je razblažena sa vodom i isprana dva puta sa EtOAc. Vodeni slojevi su zakiseljeni sa 10M rastvorom HCl (pH=2) i ekstrahovani sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(2,6-dihloro-4-nitrofenil) sirćetna kiselina (465 mg, 42%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,98 min.; MS m/z: 497 [2M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,96 (široko, 1H), 8,32 (s, 2H), 4,03 (s, 2H)
Priprema br. 11. (2,4-dihloro-3-(hlorometil) fenil) (morfolino) metanon
[0176]
Korak A: 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzojeva kiselina
[0177]
[0178] Rastvoru metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (Priprema br. 1, Korak B) (10 g, 33,6 mmol) u dioksanu (100 ml) dodat je natrijum hidroksid (84 mL, 84 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u vodi i zakiseljen pri pH 1. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobila 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzojeva kiselina (5,9 g, 80%). LC/MS (Metoda h) Rt= 0,70 min.; MS m/z: 219 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,58 (široko, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9Hz , 1H), 5,28 (m, 1H), 4,74 (s, 2H).
Korak B: (2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) fenil) (morfolino) metanon
[0179]
[0180] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 8, (2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) fenil) (morfolino) metanon (2,6 g, 41%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzojeve kiseline (4,8 g, 21,72 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,19 min.; MS m/z: 290 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,53 (d, J = 9Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,70 (s, 2H) 3,64 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Korak C: (2,4-dihloro-3-(hlorometil) fenil) (morfolino) metanon
[0181]
[0182] Rastvoru (2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) fenil) (morfolino) metanona (653 mg, 2,251 mmol) u DCM (18 mL) dodat je metansulfonil hlorid (0,349 mL, 4,50 mmol) i trietilamin (0,627 mL, 4,50 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM. Dobijeni organski sloj je ispran sa vodom i
11
fiziološkim rastvorom. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 7-60% EtOAc u DCM) da bi se dobio (2,4-dihloro-3-(hlorometil) fenil) (morfolino) metanon (548 mg, 79%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,12 min.; MS m/z: 308 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Priprema br. 12. etil 3-((metilsulfonil) oksi) ciklopentankarboksilat
[0183]
[0184] Rastvoru etil 3-hidroksiciklopentankarboksilata (0,8 g, 5,06 mmol) i trietilamina (1,762 ml, 12,64 mmol) u DCM (8 ml) i ohlađenog na 0 ° C dodat je rastvor metansulfonil hlorida (0,588 ml, 7,59 mmol) u DCM (3 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dodata je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom osušen na MgS04, filtriran i uparen da se dobije etil 3-((metilsulfonil) oksi) ciklopentankarboksilat (1,1 g, 92%) u obliku bezbojne tečnosti: Nema LC/MS.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5,08 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,18 (m, 3H).
Priprema #13. metil 2,4-dihloro-3-(3-hloro-2-oksobutil) benzoat
[0185]
[0186] Suspenzija cinka (0,241 g, 3,69 mmol) u THF-u (1 mL) je zagrevana do refluksa i dodat je 1,2-dibromoetan (0,025 g, 0,134 mmol) i hlorotrimetilsilan (0,015 g, 0,134 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Zatim je u kapima tokom 5 minuta dodavan rastvor metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (1 g, 3,36 mmol) (Priprema br. 1, Korak B) u THF-u (3 ml) i smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Ovaj rastvor je dodat na sobnoj temperaturi u smešu bakar (I) cijanid di (litijum hlorid) kompleksa (3,36 ml, 3,36 mmol) i N,N-dimetilformamida (246 mg, 3,36 mmol) i rastvor je mešan 30 minuta na sobna temperatura. Zatim su dodati rastvor 2-hloropropionil hlorida (427 mg, 3,36 mmol) u toluenu (4 mL) I tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (116 mg, 0,101 mmol). Reakcija je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi, razblažena sa 10 mL heksana i 10 mL EtOAc i dodat je čvrsti silika gel. Smeša je mešana 5 minuta, a čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(3-hloro-2-oksobutil) benzoat (560 mg, 54%) kao bezbojno ulje. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,75 min.; MS m/z: 309 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,71 (d, J = 9Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15Hz, 1H), 4,43 (d, J = 15Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7Hz, 3H).
Priprema br. 14. metil 3-(3-bromo-2-oksobutil)-2,4-dihlorobenzoat
[0187]
11
Korak A: metil 2,4-dihloro-3- (2-hidroksibutil) benzoat
[0188]
[0189] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-(2-oksoetil) benzoata (Priprema br. 2, Korak B) (100 mg, 0,405 mmol) u THF-u (1 mL) dodat je etilmagnezijum bromid (1 M u THF-u, 0,486 mL, 0,486 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa rastvorom 1N vodenog rastvora HCl i dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(2-hidroksibutil) benzoat (100 mg, 89%) kao bezbojno ulje. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,39 min.; MS m/z: 277 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,58 (m, 2H), 4,65 (d, J = 6Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6Hz, 3H).
Korak B: metil 2,4-dihloro-3-(2-oksobutil) benzoat
[0190]
11
[0191] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-(2-hidroksibutil) benzoata (100 mg, 0,361 mmol) u DCM-u (1,5 ml) dodat je Dess-Martin perjodinan (0,750 ml, 0,361 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, zatim osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(2-oksobutil) benzoat (63 mg, 63%) kao bezbojno ulje. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,53 min.; MS m/z: 275 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (d, J = 9Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,2Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,2, 3H).
Korak C: metil 3-(3-bromo-2-oksobutil)-2,4-dihlorobenzoat
[0192]
[0193] Suspenzija bakar(II) bromida (81 mg, 0,363 mmol) u hloroformu (300 μL) i EtOAc (300 μL) je zagrevana uz refluks. Dodat je metil 2,4-dihloro-3-(2-oksobutil) benzoat (100 mg, 0,363 mmol) u rastvoru hloroforma (80 μL) i EtOAc (80 μL) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim
11
pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 3-(3-bromo-2-oksobutil)-2,4-dihlorobenzoat (105 mg, 47%) kao bezbojno ulje. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,82 min.; MS m/z: 353 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (d, J = 9Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9Hz, 1H), 5,10 (q, J = 6,6Hz, 1H), 4,63 (d, J = 18Hz, 1H), 4,46 (d, J = 18Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,65Hz, 3H).
Priprema br. 15. 1-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) prop-2-in-1-ol
[0194]
Korak A: 3,5-dihloro-2-metoksiizonikotinaldehid
[0195]
[0196] Rastvor 3,5-dihloro-2-metoksipiridina (16 g, 90 mmol) u THF-u (100 ml) je polako dodat u rastvor LDA (53,9 mL, 108 mmol) (2M u THF-u) na -78 ° C . DMF (14 mL, 180 mmol) je dodat u reakcionu smešu i dobijeni rastvor je mešan na -78 ° C tokom oko 1 h. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski deo je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3,5-dihloro-2-metoksiizonikotinaldehid (17,54 g, 90%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 205, 207 [M H]<+>.
11
Korak B: 1-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) prop-2-in-1-ol
[0197]
[0198] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 1, pripremljen je 1-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) prop-2-in-1-ol (8,74 g, 76%) od 3,5-dihloro-2-metoksiizonikotinaldehida (10 g, 48,5 mmol). LC/MS (Tabela 1, Metoda b) Rt= 1,90 min.; MS (M 1) = 231, 233<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (s, 1H).
Priprema #16. N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0199]
Korak A: 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) anilin
[0200]
11
[0201] Rastvoru 3-amino-5-metilbenzotrifluorida (10 g, 57,1 mmol) u DCM-u (200 mL) i MeOH (50 mL) dodat je benziltrimetilamonijum dihlorojodat (39,7 g, 114 mmol) i kalcijum karbonat (14,29 g, 143 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, a dobijeni organski sloj je ispran vodom, a zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) anilin (9,1 g, 53%) u obliku narandžaste tečnosti. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,83 min.; MS m/z: 302 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Korak B: N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0202]
[0203] Rastvoru 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) anilina (9,1 g, 30,2 mmol) u piridinu (50 mL) dodat je benzensulfonil hlorid (7,75 mL, 60,5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (66,7 mL) i 3N kalijum hidroksid (40,3 mL, 121 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakcija je mešana pod refluksom tokom dva sata, zatim je razblažena vodom i zakiseljena sa koncentrovanom HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid (13,1 g, 98%) u obliku smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,96 min.; MS m/z: 440 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,9 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
12
Priprema br. 17. N-(2-jodo-4-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0204]
[0205] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(2-jodo-4-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid (3 g, 100%) od 2-jodo-4-metil-5-(trifluorometil) anilina (opisan u WO2006/002342) (2 g, 6,64 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,95 min.; MS m/z: 440 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
Priprema br. 18. N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0206]
Korak A: 4-amino-3-metil-5-nitrobenzonitril
[0207]
[0208] Suspenziji 4-bromo-2-metil-6-nitroanilina (25 g, 108 mmol) u DMF-u (300 mL) dodat je bakar (I) jodid (1,030 g, 5,41 mmol) i cink cijanid (38,1 g, 325 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, zatim je dodat paladijum tetrakis (12,50 g, 10,82 mmol) i smeša je mešana na 100 ° C tokom 24 sata. Dodato je još paladijum tetrakisa (12,50 g, 10,82 mmol) i smeša je mešana na 130 ° C tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispiran sukcesivno sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, zatim osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalizovan u 600 ml EtOH i dobijen je 4-amino-3-metil-5-nitrobenzonitril (12 g, 63%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,77 min.; MS m/z: 176 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 7,65 (široko, 2H), 7,68 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
Korak B: 4-jodo-3-metil-5-nitrobenzonitril
[0209]
[0210] Rastvoru 4-amino-3-metil-5-nitrobenzonitrila (12 g, 67,7 mmol) u DMSO (176 mL) i ohlađenog na 0 ° C dodata je u kapima sumporna kiselina (240 mL, 67,7 mmol). Temperatura je održavana ispod 10 ° C bez zamrzavanja DMSO. Zatim je natrijum nitrit (7,01 g, 102 mmol) u vodi (25 mL) dodavan kap po kap u reakcionu smešu da bi se održala temperatura na 0 ° C i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata između 0-5 ° C. Rastvor kalijum jodida (33,7 g, 203 mmol) i joda (12,89 g, 50,8 mmol) u vodi (100 mL) je dodavan kap po kap održavajući temperaturu između 0-5 ° C i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata.
20% vodeni rastvor Na2S2O3je dodat u smešu i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rekristalizovana u čistom EtOH (150 ml), a sve matične tečnosti su prečišćene kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-100% EtOAc u cikloheksanu). Dobijen je 4-jodo-3-metil-5-nitrobenzonitril (23,5 g, 70%) u obliku žute, čvrste supstance.
LC/MS (Postupak h) Rt= 1,77 min.; nema jonizacije<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,69 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).
Korak C: 3-amino-4-jodo-5-metilbenzonitril
[0211]
[0212] Rastvoru 4-jodo-3-metil-5-nitrobenzonitrila (3,11 g, 10,80 mmol) u EtOH (100 ml) dodato je gvožđe (6,03 g, 108 mmol), amonijum hlorid (1,733 g, 32,4 mmol) i voda (30 mL). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOH i EtOAc. Filtrat je koncentrovan, ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sukcesivno sa 2M vodenim rastvorom NH4Cl i rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3-amino-4-jodo-5-metilbenzonitril (2,55 g, 80%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 259 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6,87 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,41 (široko, 2H), 2,24 (s, 3H).
Korak D: N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0213]
12
[0214] Koristeći postupak sličan pripremi br. 16 Korak B, dobijen je N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid (9,43 g, 91%) u obliku narandžaste, čvrste supstance iz 3-amino-4-jodo-5-metilbenzonitrila (6,7 g, 26 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 2,68 min.; MS m/z: 397 [M-H]-.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,72 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Priprema br. 19. N-(4-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamid
[0215]
[0216] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, N-(4-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamid (3,7 g, 100%) je dobijen kao narandžasta, čvrsta supstanca iz 4-amino-3-jodobenzonitrila (2 g, 8,20 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 383 [M-H]-<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,96 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,17 (m, 1H).
Priprema br. 20: N-(5-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamid
[0217]
[0218] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, N-(5-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamid (1,6 g, 51%) je dobijen kao narandžasta čvrsta supstanca iz 3-amino-4-jodobenzonitrila (2 g, 8,20 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,38 min.; MS m/z: 383 [M-H]-<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,14 (široko, 1H), 8,05 (d, J = 6Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3 Hz, 1H).
Priprema br. 21: N-1,3-dimetil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin
[0219]
[0220] U Parrov reaktor su uvedeni pod azotom, 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil) anilin (opisan u WO2009/009411) (14,5 g, 57,1 mmol) u THF-u (14,5 mL). Dodati su metilamin (40% u vodi) (72,5 mL, 2094 mmol) i bakar (I) oksid (0,817 g, 5,71 mmol). Reaktor je zatvoren pod azotom i zagrevan na 110 ° C, tokom 16 sati. U smešu je dodata voda i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio N-1,3-dimetil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin (2,26 g, 19%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,07 min.; MS m/z: 205 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,68 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5Hz, 3H).
Priprema # 22: 4-amino-3-metil-5-(metilamino) benzonitril
12
Korak A: 5-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilin
[0222]
[0223] U rastvor 5-bromo-1-fluoro-3-metil-2-nitrobenzena (5 g, 21,37 mmol) u EtOH, (50 mL) dodat je metilamin (2M u THF) (32,0 mL, 64,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 ° C tokom 1,5 sata i preko noći na sobnoj temperaturi.0 (2M u THF) (32,0 mL, 64,1 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 70 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i uparen dajući 5-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilin (5,13 g, 98%) u obliku narandžaste, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,77 min.; MS m/z: 245 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,86 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 2,77 (d, J = 3Hz, 3H), 2,28 (s, 3H)
Korak B: 3-metil-5-(metilamino)-4-nitrobenzonitril
[0224]
12
[0225] U mikrotalasni reaktor su dodati kalijum ferocijanid (3006 mg, 8,16 mmol), Pd (dppf) Cl2(179 mg, 0,245 mmol), natrijum karbonat (865 mg, 8,16 mmol) i 5-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilin (2000 mg, 8,16 mmol) u NMP (15 mL). Reakciona smeša je mešana pod mikrotalasnom peći 2 sata na 130 ° C. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-25% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3-metil-5-(metilamino)-4-nitrobenzonitril (1,21 g, 64%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 192 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,60 (q, J = 4,8Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,8Hz, 3H), 2,25 (s, 3H)
Korak C: 4-amino-3-metil-5-(metilamino) benzonitril
[0226]
[0227] Suspenziji 3-metil-5-(metilamino)-4-nitrobenzonitrila (1,795 g, 9,39 mmol) u EtOAc (84 mL) i MeOH (84 mL) dodat je Pd/C (0,400 g, 1,878 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 bar) tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-amino-3-metil-5-(metilamino) benzonitril (1,51 g, 100%) u obliku crvene, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,40 min.; MS m/z: 162 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,79 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,72 (d, J = 5,1Hz, 3H), 2,06 (s, 3H).
Priprema br. 23: N-1,3,5-trimetilbenzen-1,2-diamin
12
Korak A: N-(2-metil-4-(trifluorometil) fenil) acetamid
[0229]
[0230] U 2-metil-4-(trifluorometil) anilin (5 g, 28,5 mmol) dodat je sirćetni anhidrid (8,08 mL, 86 mmol) na 0 ° C, i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 20 minuta. Nastala čvrsta supstanca je usitnjena sa pistilom, suspendovana u vodi i neutralizovana sa amonijakom. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobio N-(2-metil-4-(trifluorometil) fenil) acetamid (5,91 g, 95%) u obliku bež, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,99 min.; MS m/z: 218 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,45 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H)
Korak B: N-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetamid
[0231]
12
[0232] Rastvoru N-(2-metil-4-(trifluorometil) fenil) acetamida (5,9 g, 27,2 mmol) u sumpornoj kiselini (20 mL, 375 mmol) na 0 ° C dodata je azotna kiselina u kapima (20 mL, 448 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena u vodi i ekstrahovana sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio N-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetamid (6,6 g, 93%).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,00 min.; MS m/z: 263 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,14 (široko, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Korak C: 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) anilin
[0233]
[0234] Rastvoru N-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetamida (2,95 g, 11,25 mmol) u MeOH (2,5 mL) i vodi (1 mL) dodat je kalijum hidroksid (0,189 g, 3,38 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 ° C tokom 18 sati. U reakcionu smešu je sipan led, a nastao je talog, filtriran i ispran sa hladnom vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) anilin (1,65 g, 67%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,51 min.; MS m/z: 219 [M-H]-.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Korak D: 3-metil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin
12
[0236] Rastvoru 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) anilina (1,33 g, 6,04 mmol) u EtOH (22 mL) i vodi (11 mL) dodati su gvožđe (1,687 g, 30,2 mmol) i kalcijum hlorid (1,341 g, 12,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% MeOH u DCM) da bi se dobio 3-metil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin (862 mg, 75%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 191 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,81 (m, 4H), 2,07 (s, 3H).
Korak E: etil (2-amino-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) karbamat
[0237]
[0238] Rastvoru 3-metil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (860 mg, 4,52 mmol) u DMF-u (9 mL) i ohlađenom na 0 ° C dodat je natrijum-hidrid (109 mg, 4,52 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata. Dodan je etil hloroformat (0,432 mL, 4,52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-40% EtOAc u DCM) da bi se dobio etil (2-amino-3-metil-5- (trifluorometil) fenil) karbamat (512 mg, 43%) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 263 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 7,44
1
(s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Korak F: N-1,3,5-trimetilbenzen-1,2-diamin
[0239]
[0240] Rastvoru etil (2-amino-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) karbamata (510 mg, 1,945 mmol) u THF-u (12 mL) ohlađenom na 0 ° C dodata je suspenzija LiAlH4(9,72 mL, 9,72 mmol) u THF (5 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 18 sati. Reakciona smeša je tretirana na sobnoj temperaturi sa Glauberovim solima tokom 7 sati i filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluiranje sa 0-40% EtOAc u DCM) da bi se dobio N1,3,5-trimetilbenzen-1,2-diamin (197 mg, 67%). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,05 min.; MS m/z: 151 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,16 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,67 (d, J = 5,1Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Priprema br. 24: 5-bromo-N-1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin
[0241]
[0242] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 23, Korak D, 5-bromo-N-1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin (712 mg, 100%) je pripremljen od 5-bromo-N, 3-dimetil-2-nitroanilina (Priprema
1 1
# 22, Korak A) (815 mg, 3,33 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,93 min.; MS m/z: 215 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,49 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,34 (široko, 2H), 2,67 (d, J = 4,8Hz, 3H), 2,03 (s, 3H).
Priprema # 25: 6-hloro-N-2,4-dimetilpiridin-2,3-diamin
[0243]
Korak A: 6-hloro-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amin
[0244]
[0245] Rastvoru 2,6-dihloro-4-metil-3-nitropiridina (2,2 g, 10,63 mmol) u ACN (60 ml) dodati su trietilamin (4,44 mL, 31,9 mmol) i metilamin (2M u THF-u) (6,38 ml 12,75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i razblažena vodom i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-30% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 6-hloro-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amin (2,05 g, 43%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,45 min.; MS m/z: 202 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,93 (široko, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Korak B: 6-hloro-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamin
1 2
[0247] Korišćenjem postupka sličnog primeru Pripreme br. 23, Korak D, 6-hloro-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamin (90 mg, 51%) je pripremljen od 6-hloro-N, 4-dimetil-3-nitropiridin-2-amina (200 mg, 0,992 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,40 min.; MS m/z: 172 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,30 (s, 1H), 5,93 (široko, 1H), 4,48 (široko, 2H), 2,78 (d, J = 3Hz, 3H), 2,00 (s, 3H).
Priprema br. 26: N-(2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-il) benzensulfonamid
[0248]
Korak A: 2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-amin
[0249]
[0250] Rastvoru 2-bromo-3-nitro-5-(trifluorometil) piridina (opisan u WO2013/038381) (2,6 g, 9,59 mmol) u EtOH (40 mL) i vodi (16 mL) dodato je gvožđe (4,02 g, 72,0 mmol) i
1
sirćetna kiselina (3.7 mL). Reakciona smeša je mešana na 110 ° C tokom 3 sata, zatim je filtrirana i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen sa EtOAc i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije 2-bromo-5- (trifluorometil) piridin-3-amin (2,35 g, 100%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,91 min.; MS m/z: 241 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,06 (s, 2H).
Korak B: N-(2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-il) benzensulfonamid
[0251]
[0252] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br.16 Korak B, pripremljen je N-(2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-il) benzensulfonamid (954 mg, 50%) iz 2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-amina (1,2 g, 4,98 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,52 min.; MS m/z: 381 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,67 (široko, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (m, 2H).
Priprema br. 27: N-(5-jodo-2-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamid
[0253]
[0254] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(5-jodo-2-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamid (13,32 g, 52%) od 5-jodo-2-(trifluorometil)
1 4
piridin-4-amina (opisan u WO2010/091310) (17,3 g, 60,1 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,57 min.; MS m/z: 429 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,99 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,48 (s, IH).
Priprema br. 28: 6-hloro-4-metilpiridazin-3-amin i 6-hloro-5-metilpiridazin-3-amin
[0255]
[0256] Suspenzija 3,6-dihloro-4-metilpiridazina (3,38 g, 20,74 mmol) u amonijum hidroksidu (55 mL, 1412 mmol) je zagrevana u reaktoru na 130 ° C tokom oko 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Pojavio se talog koji je filtriran, ispran sa vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobila nerazdeljiva smeša 6-hloro-4-metilpiridazin-3-amina i 6-hloro-5-metilpiridazin-3-amina (odnos 57/43) (2,25 g, 76%).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,30 (s, 1H), 6,45 (široko, 2H), 2,08 (s, 3H) i 6,74 (s, 1H), 6,47 (široko, 2H), 2,19 (s, 3H).
Priprema br. 29: N-(2-jod-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0257]
[0258] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 korak B, N-[2-jod-5-(trifluorometil) fenil] benzensulfonamid (136 g, 100%) je pripremljen od 2-jod-5-(trifluorometil) anilina (85 g, 296 mmol) (opisano u US20070129334).
1
Priprema br. 30: N1,3-dimetil-4- (trifluorometil) benzen-1,2-diamin
[0259]
Korak A: 1-fluoro-4-jodo-3-metil-2-nitrobenzen
[0260]
[0261] U rastvor 3-fluoro-2-nitrotoluena (1 g, 6,45 mmol) u trifluorometansulfonskoj kiselini (2,83 ml, 32,2 mmol) i ohlađenom na 0 ° C dodat je u porcijama N-jodosukcinimid (1,740 g, 7,74 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana dva puta sa dietiletrom. Organski sloj je ispiran sukcesivno sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3, zatim slanim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio 1-fluoro-4-jod-3-metil-2-nitrobenzen u obliku bež, čvrste supstance (1,86 g, 74%).
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,28 min; bez jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,16 (dd, J = 6 Hz, 9Hz, 1H), 7,31 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,39 ppm (s, 3H).
Korak B: 1-fluoro-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil) benzen
[0262]
1
[0263] Suspenziji 1-fluoro-4-jodo-3-metil-2-nitrobenzena (2,39 g, 8,50 mmol), bakar (I) jodida (2,430 g, 12,76 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4,41 ml, 25,5 mmol) u DMF-u (8 ml) dodat je metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetat (3,25 ml, 25,5 mmol) i smeša je zagrevana na 80 ° C tokom 20 sati u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran sukcesivno sa 10% vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 1-fluoro-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil) benzen (2,37 g, 62%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,25 min.; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,09 (dd, J = 6 Hz, 9Hz, 1H), 7,71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H).
Korak C: N, 3-dimetil-2-nitro-4-(trifluorometil) anilin
[0264]
[0265] U rastvor 1-fluoro-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil) benzena (2,3 g, 10,31 mmol) u MeOH (15 ml) dodat je metilamin (15,46 ml, 30,9 mmol) (2M u THF) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio N,3-dimetil-2-nitro-4- (trifluorometil) anilin (1 g, 43%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 235 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,59 (široko, 1H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,24 (m, 3H).
1
Korak D: N1,3-dimetil-4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin
[0266]
[0267] Suspenziji N, 3-dimetil-2-nitro-4-(trifluorometil) anilina (1 g, 4,27 mmol) u EtOH (48 ml) dodato je gvožđe (2,385 g, 42,7 mmol), amonijum hlorid (0,685 g, 12,81 mmol) i voda (16 ml) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM-u i ispran sukcesivno sa 2M vodenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom; zatim je organska faza osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio N1,3-dimetil-4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin u obliku žute, čvrste supstance (884 mg, 77%). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,96 min.; MS m/z: 205 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (široko d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,75 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,12 ppm (m, 3H)
Priprema br. 31: 4-bromo-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin
[0268]
Korak A: 4-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilin
[0269]
1
[0270] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 30, Korak C, 4-bromo-N, 3-dimetil-2-nitroanilin (428 mg, 82%) je pripremljen od 1-bromo-4-fluoro-2-metil-3-nitrobenzena (0,5 g, 2,14 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,73 min.; MS m/z: 245 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H).
Korak B: 4-bromo-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin
[0271]
[0272] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 30, Korak D, 4-bromo-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin (360 mg, 82%) je pripremljen od 4-bromo-N, 3-dimetil-2-nitroanilina (425 mg, 1,73 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,73 min.; MS m/z: 215 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (široko, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Priprema br. 32: 5-bromo-N1-metil-3-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin
[0273]
1
Korak A: 5-bromo-1-hloro-2-nitrozo-3-(trifluorometil) benzen
[0274]
[0275] Rastvoru 4-bromo-2-hloro-6-(trifluorometil) anilina (1,396 ml, 9,00 mmol) u 1,2-dihloroetanu (60 ml) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (4,66 g, 27,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i na 50 ° C preko noći. Dodat je DCM i organski sloj je ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum tiosulfata i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim je organska faza osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5% do 20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 5-bromo-1-hloro-2-nitrozo-3-(trifluorometil) benzen u obliku bež, čvrste supstance (1,89 g, 69%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,98 min; nema jonizacije
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Korak B: 5-bromo-N-metil-2-nitrozo-3-(trifluorometil) anilin
[0276]
[0277] U rastvor 5-bromo-1-hloro-2-nitrozo-3-(trifluorometil) benzena (2,7 g, 9,36 mmol) u THF-u (25 ml) dodat je metilamin (10,30 ml, 20,59 mmol) (2M u THF) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i
14
ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-N-metil-2-nitrozo-3-(trifluorometil) anilin u obliku smeđe tečnosti (2,65 g, 89%).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,60 min.; MS m/z: 283 [M H] .<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,56 (široko, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
Korak C: 5-bromo-N1-metil-3-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin
[0278]
[0279] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 23 Korak D, 5-bromo-N1-metil-3-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin (1,33 g, 51%) je pripremljen od 5-bromo-N-metil-2-nitrozo-3-(trifluorometil) anilina (2,65 g, 9,36 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,67 min.; MS m/z: 269 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Priprema br. 33: terc-butil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat
[0280]
Korak A: terc-butil 2,4-dihlorobenzoat
[0282] Rastvoru 2,4-dihlorobenzojeve kiseline (13,15 g, 68,8 mmol) u THF-u (68,5 ml) dodat je di-terc-butil-dikarbonat (15,98 ml, 68,8 mmol) i N, N-dimetilpiridin-4-amin (0,841 g, 6,88 mmol) i reakcija je mešana na 40 ° C tokom 24 sata, a zatim uparena do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihlorobenzoat (13,1 g, 72%) u obliku bezbojnog ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,60 min.; MS m/z: 247 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 1,55 ppm (s, 9H).
Korak B: terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat
[0283]
[0284] U rastvor terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (13,1 g, 53,0 mmol) u THF-u (130 ml) i ohlađenom do - 78 ° C dodat je u kapima tokom 10 minuta litijum diizopropilamid (31,8 ml, 63,6 mmol) razblažen u THF-u (25 mL) i već ohlađen na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana tokom 90 minuta na -75 ° C, zatim je dodat DMF (12,31 ml, 159 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta između - 65 ° C i -75 ° C. Reakciona smeša je ugašena sa sirćetnom kiselinom (6 ml) i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između dietil etra i 1N rastvora HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom, organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (10,6 g, 71%) u obliku žutog ulja.
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,88 min.; MS m/z: 275 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,34 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H).
Korak C: terc-butil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat
[0285]
[0286] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 1 Korak D, terc-butil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat (4 g, 100%) je pripremljen iz terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (3,39 g, 12,3 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,14 min.; MS m/z: 301 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 6,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, d, J = 5,0 Hz i 2,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H).
Priprema br. 34: N-(2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0287]
Korak A: 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) anilin
14
[0289] U rastvor 2-metil-4-(trifluorometil) anilina (3,5 g, 19,98 mmol) u EtOH (80 ml) dodat je jod (5,07 g, 19,98 mmol) i srebro sulfat (6,23 g, 19,98 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-jod-6-metil-4-(trifluorometil) anilin u obliku narandžaste smole (6,3 g, 90%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,32 min.; MS m/z: 302 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
Korak B: N-(2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0290]
[0291] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(2-jod-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid (2,73 g, 32%) od 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) anilina (5,8 g, 19,3 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,35 min; MS m/z: 442 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 6H), 2,04 (s, 3H).
Priprema br. 35: N-(5-bromo-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0292]
Korak A: 5-bromo-2-jod-1-metil-3-nitrobenzen
[0293]
[0294] U rastvor 4-bromo-2-metil-6-nitroanilina (250 mg, 1,082 mmol) u hloroformu (1,6 ml) dodat je izoamil nitrit (190 mg, 1,623 mmol) i jod (549 mg, 2,164 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 50% vodenim rastvorom Na2S2O3. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-jodo-1-metil-3-nitrobenzen (350 mg, 30%) u obliku smeđe smole. U sledećem koraku je korišćen sirov. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,90 min; nema jonizacije
Korak B: 5-bromo-2-jod-3-metilanilin
[0295]
[0296] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 23 Korak D, 5-bromo-2-jod-3-metilanilin (1,6 g, 56%) je pripremljen od 5-bromo-2-jod-1-metil-3-nitrobenzena (7,25 g, 8,69 mmol). U sledećem koraku je korišćen sirov. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,74 min.; MS m/z: 312 [M H]
14
<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Korak C: N-(5-bromo-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0297]
[0298] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 16 Korak B, pripremljen je N-(5-bromo-2-jod-3-metilfenil) benzensulfonamid (2,21 g, 95%) od 5-bromo-2-jod-3-metilanilina (1,6 g, 5,13 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,94 min.; MS m/z: 450 [M-H]-.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,95 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Priprema br. 36: Priprema metil 5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-4,6-dimetilnikotinata
[0299]
Korak A: 5-bromo-4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril
[0300]
14
[0301] Rastvoru 4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (35 g, 236 mmol) u sirćetnoj kiselini (200 ml) dodat je brom (41,5 g, 260 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom oko 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijena smola je istaložena iz vodenog EtOH da bi se dobio 5-bromo-4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (70 g, 95%). LCMS (Tabela 1, Metoda c) Rt= 1,63 min.; MS m/z = 226, 228 (M H).
Korak B: 5-bromo-2-hloro-4,6-dimetilnikotinonitril
[0302]
[0303] Rastvoru 5-bromo-4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (14 g, 61,7 mmol) u POCl3 (10 mL) dodat je pentahlorofosforan (12,84 g, 61,7 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa oko 8 h. POCl3 je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između DCM (100 mL) i 5% vodenog NaOH (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u POCl3 (20 mL) i tretiran sa pentahlorofosforanom (13 g, 62,4 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa oko 12 h. POCl3 je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između DCM (100 mL) i 5% vodenog NaOH (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-4,6-dimetilnikotinonitril (12 g, 79%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 2,12 min.; MS m/z = 246, 248 (M H).
14
Korak C: 5-bromo-4,6-dimetilnikotinonitril
[0304]
[0305] Smeši 5-bromo-2-hloro-4,6-dimetilnikotinonitrila (10 g, 40,7 mmol) i crvenog fosfora (12,62 g, 407 mmol) dodat je HI (44,7 mL, 489 mmol). Reakcija je mešana na oko 120 ° C tokom oko 4 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3(500 mL) i Na2SO3(10 g). Čvrsti ostaci su odfiltrirani, a preostali filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa MeOH, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-4,6-dimetilnikotinonitril (7 g, 44.0%). LC/MS (Tabela 1, Metoda f) Rt= 1,63 min.; MS m/z = 211, 213 (M H).
Korak D: 5-bromo-4,6-dimetilnikotinska kiselina
[0306]
[0307] Smeši 5-bromo-4,6-dimetilnikotinonitrila (10 g, 47,4 mmol) u vodi (20 ml) dodat je KOH (26,6 g, 47,4 mmol). Reakcija je mešana na oko 110 ° C tokom oko 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i neutralizovana dodatkom koncentrovane HCl. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobila 5-bromo-4,6-dimetilnikotinska kiselina (9 g, 79%). LCMS (Tabela 1, Metoda e) Rt= 1,61 min.; MS m/z = 232, 233 (M H).
Korak E: metil 5-bromo-4,6-dimetilnikotinat
[0308]
14
[0309] Rastvoru 5-bromo-4,6-dimetilnikotinske kiseline (10 g, 43,5 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je tionil hlorid (5,17 g, 43,5 mmol) na oko 0 ° C. Reakciona smeša je zagrevana na oko 80 ° C. Nakon približno 12 h, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen sa DCM, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije metil 5-bromo-4,6-dimetilnikotinat (9,6 g, 81%). LC/MS (Tabela 1, Metoda e) Rt= 1,99 min.; MS m/z = 245, 246 (M H).
Korak F: metil 4,6-dimetil-5-vinilnikotinat
[0310]
[0311] Metil 5-bromo-4,6-dimetilnikotinat (15 g, 61,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (14,2 g, 92 mmol), Pd (PPh3)4(7,1 g, 6,1 mmol) i KF (5,4 g, 92 mmol) su kombinovani u DMF-u (20 mL) Smeša je zagrevana na oko 100 ° C tokom oko 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a rastvarač koncentrovan u vakuumu. Preostali ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (10: 1 petrol etar / EtOAc) da bi se dobio metil 4,6-dimetil-5-vinilnikotinat (9 g, 56%). LC/MS (Tabela 1, Metoda e) Rt= 1,23 min.; MS m/z = 192 (M H).
Korak G: metil 5-formil-4,6-dimetilnikotinat
14
[0313] U rastvor metil 4,6-dimetil-5-vinilnikotinata (12 g, 62,8 mmol) i 2,6-dimetilpiridina (8 mL, 69 mmol) u smeši 3:1 od 1,4-dioksana: vode (50,0 ml) dodat je OsO4(12 mL, 0,94 mmol, 0,08 M u t-BuOH) i natrijum perjodat (40 g, 188 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 36 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je ispran sa zasićenim vodenim Na2S2O3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (5: 1 do 2: 1 petroletar: EtOAc) da bi se dobio metil 5-formil-4,6-dimetilnikotinat (8 g, 59%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 1,55 min.; MS m/z = 194 (M H).
Korak H: metil 5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-4,6-dimetilnikotinat
[0314]
[0315] U rastvor metil 5-formil-4,6-dimetilnikotinata (8 g, 37,3 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) na oko 0 ° C dodat je etinil magnezijum bromid (82 ml, 41 mmol). Nastala reakcija je mešana na oko 0 ° C tokom oko 1 h. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim vodenim NH4C1 (3 x 100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (2: 1 heksani: EtOAc) da bi se dobio metil 5-(1-hidroksiprop-
1
2-in-1-il)-4,6-dimetilnikotinat (6 g, 73%). LC/MS (Tabela 1, Metoda c) Rt= 1,73 min.; MS m/z = 220 (M H).
Priprema br. 37: etil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) pikolinat
[0316]
Korak A: 2,3,5-trihloroizonikotinaldehid
[0317]
[0318] U rastvor LDA (99 mL, 197 mmol) u THF-u (100mL) dodat je rastvor 2,3,5-trihloropiridina (30 g, 164 mmol) u THF-u (200 mL) na oko -78 ° C. Dobijena reakcija je mešana na oko -78 ° C tokom oko 1 h. Reakciji je pažljivo dodat metil format (20 mL, 329 mmol), zatim je smeša mešana na oko -78 ° C tokom 1 h, zatim zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani preko levka od sinterovanog stakla i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 2,3,5-trihloroizonikotinaldehid (26,2 g, 53%, čistoće 70%). LC/MS (Tabela 1, Metoda c) Rt= 1,83 min.; MS m/z = 209, 211 (M H).
Korak B: 2,3,5-trihloro-4-(dietoksimetil) piridin
[0319]
1 1
[0320] Smeša 2,3,5-trihloroizonikotinaldehida (26,2 g, 87 mmol), monohidrata ptoluensulfonske kiseline (18,23 g, 96 mmol), MgSO4(11,54 g, 96 mmol) i trietil ortoformata (21,77 ml, 131 mmol) u DCE (300 mL) je zagrevana na oko 50 ° C tokom oko 5 h. Rastvor je razblažen sa vodom, ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,3,5-trihloro-4-(dietoksimetil) piridin (20,67 g, 75%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 2,12 min.; MS m/z = 284, 286 (M H).
Korak C: etil 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) pikolinat
[0321]
[0322] Rastvor 2,3,5-trihloro-4-(dietoksimetil) piridina (20 g, 70,3 mmol), PdCl2(PPh3)2(4,93 g, 7,03 mmol) i TEA (29 ml, 211 mmol) u EtOH (200 ml) tretirani su sa CO pod pritiskom od 30 bara i zagrejani na oko 100 ° C u zatvorenoj epruveti oko 24 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 5% EtOAc/heptanima da bi se dobio etil 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) pikolinat (14 g, 61,8%). LCMS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 2,02 min.; MS m/z = 322, 324 (M H).
Korak D: etil 3,5-dihloro-4-formilpikolinat
[0323]
1 2
[0324] Tikvica sa okruglim dnom je napunjena sa mešavinom etil 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) pikolinata (14 g, 43,5 mmol) i HCl (100 ml, 3291 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1N vod. NaOH (3 x 50 mL). Organski deo je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran kroz levak od sinterovanog stakla i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije etil 3,5-dihloro-4-formilpikolinat (10 g, 93%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 1,92 min.; MS m/z = 247, 249 (M H).
Korak E: etil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) pikolinat
[0325]
[0326] U rastvor etil 3,5-dihloro-4-formilpikolinata (9,6 g, 32,9 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) na oko 0 ° C dodat je etinil magnezijum bromid (72 mL, 36,2 mmol). Dobijena reakcija je mešana na oko 0 ° C tokom oko 1 h. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim vodenim NH4C1 (3 x 100 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (10% EtOAc/heptani) da bi se dobio etil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) pikolinat (7,9 g, 88%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 1,65 min.; MS m/z = 274, 276 (M H).
1
Priprema br. 38: Priprema etil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinata
[0327]
Korak A: etil 4,6-dihloronikotinat
[0328]
[0329] Smeša 4,6-dihloronikotinske kiseline (20 g, 104 mmol) u DCM-u (200 mL) je ohlađena na 0 ° C pre dodavanja DMF-a (0,807 ml, 10,42 mmol) i oksalil hlorida (10,94 ml, 125 mmol). Dobijena reakcija je mešana na oko 0 ° C - 25 ° C. Nakon otprilike 2 sata, polako je dodat EtOH (48,7 ml, 833 mmol) i mešan na oko 25 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etrom (50 mL), a dobijeni rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 50 mL). Ekstrakti su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, a rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije etil 4,6-dihloronikotinat (18 g, 79%): LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt = 1,91 min.; MS m/z = 220 (M H).
Korak B: etil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat
[0330]
1 4
[0331] U bocu sa okruglim dnom koja sadrži LDA (27,3 ml, 54,5 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je rastvor etil 4,6-dihloronikotinata (10 g, 45,4 mmol) u THF-u (200 ml) tako da je unutrašnja temperatura održavana na oko -78 ° C. Nakon oko 30 min, u reakcionu smešu je dodat metil format (5,57 ml, 91 mmol) u kapima i mešan na -78 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (20: 1 heksani: EtOAc) da bi se dobio etil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat (5,19 g, 46%). LC/MS (Tabela 1, Metoda c) Rt= 1,95 min.; MS m/z = 248 (M H).
Korak C: etil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinat
[0332]
[0333] U rastvor etil 4,6-dihloro-5-formilnikotinata (12,9 g, 52,0 mmol) u anhidrovanom THF-u (120 ml) na oko 0 ° C dodat je etinil magnezijum bromid (114 mL, 57,2 mmol). Dobijena reakcija je mešana na oko 0 ° C tokom oko 1 h. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim vodenim NH4Cl (3 x 100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (10: 1 heksani/EtOAc) da bi se dobio etil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinat (11,1 g, 78%). LC/MS (Tabela 1, Metoda d) Rt= 1,70 min.; MS m/z = 274 (M H).
1
Priprema br. 39: N-(3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamid
[0334]
Korak A: 2-metil-4-nitro-6-(trifluorometil) piridin
[0335]
[0336] U rastvor 2-bromo-6-metil-4-nitropiridina (WO2013/059587) (1,84 g, 8,48 mmol) i bakar (I) jodida (1,938 g, 10,17 mmol) u NMP (15,73 ml) dodat je metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetat (3,24 ml, 25,4 mmol) i reakcija je zračena pod mikrotalasnom peći na 100 ° C tokom 5 sati. Reakciona smeša je isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-metil-4-nitro-6-(trifluorometil) piridin (1,48 g, 80%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,16 min; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H)
Korak B: 2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amin
[0337]
1
[0338] Upotrebom postupka sličnog opisanom u pripremi br. 18, korak C, metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amin (409 mg, 42%) je pripremljen od 2-metil-4-nitro-6-(trifluorometil) piridina (1,05 g, 5,09 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 2,15 min.; MS m/z: 177 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Korak C: 3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amin
[0339]
[0340] Rastvoru 2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amina (405 mg, 2,299 mmol) u EtOH (8 mL) dodat je srebro sulfat (717 mg, 2,299 mmol) i jod (584 mg, 2,299 mmol) ) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3-jod-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amin (608 mg, 88%) u obliku amorfne čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,78 min.; MS m/z: 303 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,86 (s, 1H), 6,63 (široko, 2H), 2,59 (s, 3H).
Korak D: N-(3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamid
1
[0342] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamid (414 mg, 33%) od 3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-amina (740 mg, 2,45 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,24 min.; MS m/z: 443 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,90 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 2,70 (s, 3H).
Priprema br. 40: N-(6-cijano-3-jodo-2-metilpiridin-4-il) benzensulfonamid
[0343]
Korak A: 4-amino-5-jodo-6-metilpikolinonitril
[0344]
[0345] U rastvor 4-amino-6-metilpikolinonitrila (1,756 g, 13,19 mmol) (opisanog u WO2005/ 030213) u ACN-u (44,0 ml) dodat je N-jodosukcinimid (3,26 g, 14,51 mmol) i reakciona
1
smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-amino-5- jodo-6-metilpikolinonitril (1,18 g, 34%) u obliku smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,55 min.; MS m/z: 260 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,88 (s, 1H), 6,66 (široko, 2H), 2,55 (s, 3H)
Korak B: N-(6-cijano-3-jodo-2-metilpiridin-4-il) benzensulfonamid
[0346]
[0347] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(6-cijano-3-jodo-2-metilpiridin-4-il) benzensulfonamid (400 mg, 23%) od 4-amino-5-jodo-6-metilpikolinonitrila (1,15 g, 4,44 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 400 [M H]<+>.
Priprema br. 41: 4-metil-6-(trifluorometil) piridazin-3-amin
[0348]
Korak A: 4-bromo-6-(trifluorometil) piridazin-3-amin
1
[0350] U rastvor 6-(trifluorometil) piridazin-3-amina (730 mg, 4,48 mmol) i natrijum bikarbonata (752 mg, 8,95 mmol) u MeOH (15 ml) dodat je brom (0,231 ml, 4,48 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedne noći, zatim hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3. MeOH je uparen i dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc i dve faze su odvojene. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 7-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-bromo-6-(trifluorometil) piridazin-3-amin (513 mg, 47%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,33 min.; MS m/z: 242 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,55 (široko, 2H).
Korak B: 4-metil-6-(trifluorometil) piridazin-3-amin
[0351]
[0352] U rastvor 4-bromo-6-(trifluorometil) piridazin-3-amina (460 mg, 1,901 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (17,41 mg, 0,019 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-2', 4', 6'-triizopropilbifenila (36,2 mg, 0,076 mmol) i tribaznog kalijum fosfata (807 mg, 3,80 mmol) u 1,4-dioksanu (3,7 ml) dodat je trimetilboroksin (0,398 ml, 2,85 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 ° C tokom jedne noći, a zatim je razblažena sa H2O. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata,
1
filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Isti postupak je izveden tri puta sa dobijenim ostatkom da bi se povećala konverzija. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 7- 60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridazin-3-amin (318 mg, 94%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 0,88 min.; MS m/z: 178 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 6,94 (br. s., 2H), 2,09 (s, 3H).
Priprema br. 42: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol
[0353]
Korak A: 2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) benzaldehid
[0354]
[0355] Rastvoru 4-fluoro-3-metilbenzotrifluorida (1,5 g, 8,42 mmol) u THF-u (11 ml) i ohlađenom na - 78 ° C dodat je butillitijum (5,42 ml, 8,67 mmol). Smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 ° C, a zatim je u kapima dodat rastvor DMF-a (0,724 ml, 9,35 mmol) u THF-u (3 ml). Reakcija je mešana na -78 ° C tokom 1 sata, a zatim zagrejana do 0 ° C.10% rastvora limunske kiseline je dodato u reakcionu smešu na 0 ° C i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanom vodom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen dajući 2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) benzaldehid (2 g, 100%) u obliku bezbojne tečnosti.
1 1
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,52 min.; bez jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,23 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 2,39 ppm (m, 3H)
Korak B: 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanol
[0356]
[0357] U rastvor 2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) benzaldehida (2 g, 9,70 mmol) u THF-u (42 ml) i ohlađenom na -50 ° C dodat je metilmagnezijum bromid (3,88 ml, 11,64 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanol (1,21 g, 41%) u obliku bezbojne tečnosti: LC/MS (Metoda h) Rt= 2,42 min.; MS m/z: 281 [M-H]<->+CH3COOH
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 5,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 5,00 (m, 1H), 2,30 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Korak C: 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanon
[0358]
1 2
[0359] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 14 Korak B, pripremljen je 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanon (854 mg, 75%) od 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanola (1,1 g, 4,95 mmol). LC/MS (Postupak h) Rt= 2,63 min.; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 2,63 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,37 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Korak D: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol
[0360]
[0361] U rastvor 1-(2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) etanona (200 mg, 0,908 mmol) u etan-1,2-diolu (700 μl, 12,55 mmol) dodat je hidrazin hidrat (53,0 μL, 1,090 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Dodato je još hidrazin hidrata (53,0 μL, 1,090 mmol) i smeša je zagrejana do 50 ° C tokom 1 sata. Grejanje je povećano na 170 ° C i nastavljeno je tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature: finalni indazol je istaložen. Razblažen je sa vodom, filtriran; ispran sa vodom i osušen na 50 ° C pod vakuumom da se dobije 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol (130 mg, 61%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,99 min.; MS m/z: 215 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,14 (široko, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Priprema br. 43: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0362]
1
Korak A: N-alil-2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) anilin
[0363]
[0364] U rastvor 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) anilina (priprema # 34, Korak A) (11,1 g, 36,9 mmol) u toluenu (56 ml) dodat je kalijum karbonat (7,64 g, 55,3 mmol), tetrabutilamonijum bromid (1,189 g, 3,69 mmol), kalijum hidroksid (2,276 g, 40,6 mmol) i alil bromid (5,80 g, 47,9 mmol) Reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 18 sati. Zatim je dodato još kalijum karbonata (0,8 ekv.), tetrabutilamonijum bromida (0,05 ekv.), kalijum hidroksida (0,5 ekv.) i alil bromida (0,6 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 18 sati. Zatim je dodato još kalijum karbonata (0,8 ekv.), tetrabutilamonijum bromida (0,05 ekv.), kalijum hidroksida (0,5 ekv.) i alil bromida (0,6 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 18 sati. Zatim je dodato još kalijum karbonata (0,8 ekv.), tetrabutilamonijum bromida (0,05 ekv.), kalijum hidroksida (0,5 ekv.) i alil bromida (0,6 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 5 ° C. Razblažena je sa vodom i zakiseljena sa 5N rastvorom HCl do pH = 3-4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen dva puta kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-30% EtOAc u cikloheksanu), a zatim (eluiranje sa 5-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio N-alil-2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil)
1 4
anilin (7,25 g, 57%) u obliku ulja narandžaste boje. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,69 min.; MS m/z: 342 [M H]<+ 1>H NMR (HLOROFORM-d, 300MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,96 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1,4H, 1H), 5,16 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 3,84 (široko, 1H), 3,73 (d, J = 5,8 Hz , 2H), 2,38 (s, 3H),
Korak B: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0365]
[0366] U rastvor N-alil-2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) anilina (1 g, 2,93 mmol) u ACN-u (5 ml) dodat je paladijum (II) acetat (0,013 g, 0,059 mmol) i tri-o-tolifosfin (0,036 g, 0,117 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 45 ° C i dodat je trietilamin (1,5 ml). Reakciona smeša je mešana na 75 ° C tokom 15 sati. Dodato je još paladijum (II) acetata (0,05 ekv.) i tri-o-tolilfosfina (0,1 ekv.) i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat EtOAc i dobijeni talog je filtriran i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-15% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol (460 mg, 68%) u obliku narandžastog ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,32 min.; MS m/z: 214 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,18 (široko, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
Priprema br. 44: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoat
[0367]
1
Korak A: 3-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dihlorobenzojeva kiselina
[0368]
[0369] Rastvoru terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (Priprema br.33, Korak A) (15 g, 60,7 mmol) u THF-u (100 ml) i ohlađenom na -70 ° C dodat je litijummdiizopropilamid (36,4 ml, 72,8 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 90 minuta na -70 ° C, zatim je dodan drobljen ugljen dioksid (30 g, 682 mmol) osušen iznad magnezijum sulfata. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta između -65 ° C i -70 ° C, a zatim je zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i uparen je THF. Osnovni vodeni sloj je ispran sa dietil etrom, zatim zakiseljen na pH = 1 dodatkom 1N rastvora HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 3-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dihlorobenzojeva kiselina (13 g, 74%) u obliku čvrste supstance bež boje. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,53 min.; nema jonizacije<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H).
Korak B: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoat
[0370]
1
[0371] Rastvoru 3-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dihlorobenzojeve kiseline (455 mg, 1,563 mmol) u DCM-u (23 mL) i ohlađenom na 0 ° C dodat je oksalil hlorid (0,205 mL, 2,344 mmol) razblažen u DCM-u (2 mL) sa 2 kapi DMF-a. Reakciona smeša je mešana tokom 45 minuta na 0 ° C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3- (hlorokarbonil) benzoat koji je korišćen sirov direktno u sledećem koraku.
Priprema br. 45: 3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril
[0372]
[0373] 4-amino-3-hloro-5-metilbenzonitril (250 mg, 1,501 mmol), kalijum karbonat (622 mg, 4,50 mmol), 3-bromoprop-1-en (0,130 mL, 1,501 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfin (71,5 mg, 0,150 mmol) su rastvoreni u DME (7,5 ml) i dodat je paladijum (II) acetat (16,84 mg, 0,075 mmol). Reakciona smeša je mešana 95 minuta na 150 ° C, pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 15-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril (107 mg, 25%) u obliku bledo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,91 min.; MS m/z: 171 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,34 (široko, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (s , 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
Priprema br. 46: N-(2-bromo-5-cijano-3-metilfenil) benzensulfonamid
1
[0375] Upotrebom postupka sličnog pripremi br. 16 Korak B, pripremljen je N-(2-bromo-5-cijano-3-metilfenil) benzensulfonamid (2,03 g, 67%) u obliku narandžaste, čvrste supstance iz 3-amino-4-bromo-5-metilbenzonitrila (opisan u Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6519-6534) (1,5 g, 7,11 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,48 min.; MS m/z: 349 [M-H]-<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,81 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Priprema br. 47: N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamid
[0376]
Korak A: 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoksi) fenil) acetamid
[0377]
1
[0378] U rastvor 2-metil-4-(trifluorometoksi) anilina (1 g, 5,23 mmol) u DCM-u (4 ml) i ohlađenom na 0 ° C dodat je 2,2,2-trifluoroacetatni anhidrid (1,921 mL, 13,60 mmol) i smeša je mešana tokom jednog sata na 0 ° C. Kalijum nitrat (0,661 g, 6,54 mmol) je polako dodat na 0 ° C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa DCM. Organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom NaCl, osušene na magnezijum sulfatu, filtrirane i uparene da se dobije 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-6-nitro-4- (trifluorometoksi) fenil) acetamid (1,7 g, 100%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,17 min.; MS m/z: 331 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,59 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Korak B: 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoksi) anilin
[0379]
[0380] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoksi) fenil) acetamida (4 g, 12,04 mmol) u MeOH (80 ml) dodat je kalijum karbonat (6,66 g, 48,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 85 ° C tokom 36 sati. Rastvarač je uparen, ostatak je razblažen sa etilacetatom i vodom i neutralizovan dodatkom 1N rastvora HCl. Nakon dve ekstrakcije sa etilacetatom, organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni na magnezijum sulfatu i upareni da bi se dobio 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoksi) anilin (3,24 g, 100%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,16 min.; MS m/z: 235 [M-H]-
1
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,33 (br, 2H), 2,25 (s, 3H)
Korak C: 2-jodo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometoksi) benzen
[0381]
[0382] U rastvor 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoksi) anilina (2,5 g, 10,59 mmol) u vodi (10,6 ml) dodata je u kapima koncentrovana hlorovodonična kiselina (10,61 ml, 349 mmol). Nerastvorljivi rastvor je ohlađen do 0 ° C, zatim je dodavan kap po kap rastvor natrijum nitrita (1,169 g, 16,94 mmol) u vodi (15 ml) da bi se temperatura održala ispod 10 ° C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata između 0 ° C i 10 ° C. Rastvor kalijum jodida (5,27 g, 31,8 mmol) u vodi (15 ml) je dodat kap po kap kako bi se temperatura održala ispod 10 ° C i reakciona smeša je mešana jedan sat na 5-10 ° C. Dodat je zasićeni rastvor natrijum tiosulfata i reakcija je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom NaCl, osušeni na magnezijum sulfatu, filtrirani i upareni. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-jod-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometoksi) benzen (2,81 g, 76%) u obliku žutog ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,43 min; nema jonizacije
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).
Korak D: 2-jod-3-metil-5-(trifluorometoksi) anilin
[0383]
1
[0384] U rastvor 2-jodo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometoksi) benzena (2 g, 5,76 mmol) u EtOH (50 ml) dodato je gvožđe (0,805 g, 14,41 mmol), voda (10,42 ml) i hlorovodonična kiselina (0,154 ml, 5,07 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom jedne noći. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran sa EtOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) anilin (1,36 g, 75 %) u obliku braon tečnosti. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,38 min.; MS m/z: 318 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6,56 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,33 (s , 3H)
Korak E: N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamid
[0385]
[0386] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 16 korak B, pripremljen je N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamid (1,98 g, 100%) od 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) anilina (1,36 g, 4,29 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,47 min.; MS m/z: 456 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,02 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Priprema br. 48: 6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
1 1
[0388] U rastvor 6-bromo-4-hloro-1H-indola (1 g, 4,34 mmol) u N, N-dimetilformamidu (10 ml) i ohlađenom do 0 ° C dodat je natrijum hidrid (0,208 g, 5,21 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata. Dodat je benzensulfonil hlorid (0,668 ml, 5,21 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom NH4C1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,57 g, 98%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,71 min; nema jonizacije
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 3,8, 0,8 Hz, 1H)
Priprema br. 49: 7 -metil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0389]
Korak A: N-(2-metil-4-(trifluorometil)-6-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamid
[0390]
1 2
[0391] U rastvor N-(2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.
34) (400 mg, 0,907 mmol) u THF-u (4,5 ml) dodat je bis (trifenilfosfin) paladijum-dihlorid ( 31,8 mg, 0,045 mmol), bakar (I) jodid (17,27 mg, 0,091 mmol), trimetilsililacetilen (351 μl, 2,54 mmol) i trietilamin (4,5 ml). Reakciona smeša je mešana na 65 ° C pod mikrotalasima tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa EtOAc i filtrat je uparen da se dobije N-(2-metil-4-(trifluorometil)-6-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamid (495 mg, 100%) u obliku čvrste supstance smeđe boje. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,76 min.; MS m/z: 412 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,65 (br, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 2,07 (s, 3H), 0,15 (m, 9H).
Korak B: N-(2-etinil-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid
[0392]
[0393] U rastvor N-(2-metil-4-(trifluorometil)-6-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamida (373 mg, 0,906 mmol) u THF-u (3,2 ml) i ohlađenom na 0 ° C dodat je tetrabutilamonijum fluorid (4,08 ml, 4,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa limunskom kiselinom i razblažena sa vodom.
1
Zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(2-etinil-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamid (413 mg, 100%). Jedinjenje je korišćeno sirovo u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 338 [M-H]-
Korak C: 7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0394]
[0395] U rastvor N-(2-etinil-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (308 mg, 0,908 mmol) u dihloretanu (4,5 ml) dodat je bakar (II) acetat (165 mg, 0,908 mmol) i reakcija je zagrejana na 150 ° C u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-15% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-metil-1-(fenilsulfonil) -5-(trifluorometil)-1H-indol (231 mg, 75%) u obliku ulja ružičaste boje. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 340 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,05 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H).
Korak D: 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0396]
1 4
[0397] U rastvor 7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indola (230 mg, 0,68 mmol) u THF-u (8,4 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (813 μL, 0,813 mmol) i reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u DCM-u i ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol (83 mg, 61%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,20 min.; MS m/z: 198 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,52 (br, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 2,54 (s, 3H).
Priprema br. 50: metil 2-(3-metilpiperidin-4-il) acetat hidrohlorid
[0398]
Korak A: (E)-etil 4-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-3-metilpiperidin-1-karboksilat
[0399]
[0400] Suspenziji natrijum hidrida (0,972 g, 24,30 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (30 ml) i ohlađenoj do 0 ° C dodat je trietil fosfonoacetat (4,52 ml, 22,68 mmol) u rastvoru u 1,2-dimetoksietanu (30,0 ml) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 minuta i 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 10 ° C i u reakcionu smešu dodat je u kapima etil 3-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (3 g, 16,20 mmol) u 1,2-dimetoksietanu
1
(30,0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio (E)-etil 4-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3,6 g, 87%) u obliku bledo žute tečnosti. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,05 min.; MS m/z: 256 [M H]<+>
Korak B: etil 4-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat
[0401]
[0402] U rastvor (E)-etil 4-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (3,60 g, 14,10 mmol) u EtOH (100 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (0,36 g, 3,38 mmol) i reakcija je mešana pod vodonikom (1 atm) tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 4-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3,6 g, 100%).
Korak C: Hidrohlorid 2-(3-metilpiperidin-4-il) sirćetne kiseline
[0403]
[0404] Rastvor etil 4-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,777 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (1 mL, 3,29 mmol) je mešan na refluksu tokom jedne noći.
1
Reakciona smeša je razblažena sa H2O i liofilizovana da bi se dobio hidrohlorlorid 2-(3-metilpiperidin-4-il) sirćetne kiseline (151 mg, 100%).
Korak D: metil 2-(3-metilpiperidin-4-il) acetat hidrohlorid
[0405]
[0406] U rastvor 2-(3-metilpiperidin-4-il) sirćetne kiseline hidrohlorida (151 mg, 0,780 mmol u MeOH (2 ml) i ohlađenom na 0 ° C dodat je tionil hlorid (0,566 mL, 7,80 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio metil 2-(3-metilpiperidin-4-il) acetat hidrohlorid (151 mg, 93%) u obliku žutog ulja. (70% cis, 30% trans).
Priprema br. 51: 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid
[0407]
Korak A: N-(3-metil-5-(trifluorometil)-2-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamid
[0408]
1
[0409] U rastvor N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (5 g, 11,33 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid (0,398 g 0,567 mmol), bakarni jodid (0,216 g, 1,133 mmol), trimetilsililacetilen (3,12 g, 31,7 mmol) i trietilamin (40,0 ml), a reakciona smeša je mešana na 65 ° C pod mikrotalasima tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(3-metil-5-(trifluorometil) -2-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamid (4,5 g, 85%) u obliku narandžaste smole. Proizvod je u sledećem koraku korišćen sirov.
LC/MS (Metoda j) Rt= 2,85 min.; MS m/z: 412 [M H]
Korak B: 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0410]
[0411] U rastvor N-(3-metil-5-(trifluorometil)-2-((trimetilsilil) etinil) fenil) benzensulfonamida (4,5 g, 10,94 mmol) u THF-u (40 ml) i ohlađenog do 0 ° C dodat je tetrabutilamonijum fluorid (12,87 g, 49,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa limunskom kiselinom i razblažena sa vodom. Ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom da bi
1
se dobio 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol (3,5 g, 84%) u obliku smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,58 min.; MS m/z: 338 [M-H]<- 1>H NMR (HLOROFORM-d, 300MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H)
Korak C: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0412]
[0413] U rastvor 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indola (3,1 g, 9,14 mmol) u THF-u (10 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (10,96 mL, 10,96 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 ° C tokom 1,5 sata. Dodato je još tetrabutilamonijum fluorida (0,6 ekv.) i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Dodato je još tetrabutilamonijum fluorida (0,9 ekv.) i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati. Dodato je još tetrabutilamonijum fluorida (0,9 ekv.) i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u dihlorometanu i ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol (1,18 g, 62%) u obliku ulja, bledo smeđe boje.
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,24 min.; MS m/z: 198 [M-H]<- 1>H NMR (HLOROFORM-d, 300MHz): δ 8,30 (br, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,62 (td, J = 2,9, 1,1 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H)
Korak D: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid
1
[0415] U rastvor N, N-dimetilformamida (1,431 mL, 18,48 mmol) u DCM-u (15 ml) i ohlađenog na 0 ° C dodat je oksalil hlorid (1,617 mL, 18,48 mmol) razblažen u DCM-u (15 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Zatim je dodavana u kapima u rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (920 mg, 4,62 mmol) u DCM-u (15 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodat je rastvor 5N NaOH do pH 10. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid (1 g, 78%) u obliku smeđe, čvrste supstance. Jedinjenje je korišćeno sirovo u sledećem koraku.
LC/MS (Metoda i) Rt= 1,96 min.; MS m/z: 228 [M H]
Korak E: 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid
[0416]
[0417] Rastvoru 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehida (1,09 g, 4,80 mmol) u DMF-u (60 ml) dodat je natrijum hidrid (0,192 g, 4,80 mmol) i reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je jodometan (0,300 ml, 4,80 mmol) i reakciona smeša je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom.
1
Dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i koncentrovan do suva da bi se dobio 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid (815 mg, 70%) u obliku ružičaste, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,09 min.; MS m/z: 242 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,35 (s , 1H), 3,96 (s, 3H), 2,84 (s, 3H)
Priprema br. 52: 1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehid
[0418]
Korak A: metil (Z)-2-azido-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilat
[0419]
[0420] U bocu sa okruglim dnom koja je opremljena sa mehaničkim mešanjem, dodato je 25% natrijum metoksida u MeOH (107 mL, 480 mmol) u MeOH (MeOH) (80 mL) da se dobije bezbojni rastvor i ohlađen je na približno -20 ° C. Smeša 4-(trifluorometoksi) benzaldehida (38,8 g, 204 mmol) i metil-2-azidoacetata (55,22 g, 480 mmol) je dodavana u kapima tokom 15 minuta, održavajući temperaturu na približno -20 ° C. Po završetku dodavanja, reakcija je postala gusto žuto ulje. Zagrejano na 0-5 ° C. Nakon 1 h, smeša je sipana u 2M vodenu smešu HCl (400 mL)/MTBE (400 mL). Odvojeni su slojevi i ekstrahovana je vodena faza sa MTBE (2 x 200 mL). Isprani su kombinovani organski slojevi preko fiziološkog rastvora, osušeni preko natrijum sulfata i uklonjen je rastvarač u vakuumu. Dobijeno je 80,43 g sirovog materijala u obliku ulja narandžaste boje. Sirovi materijal je
1 1
hromatografisan na Intelliflash 280 sistemu korišćenjem 330 g Silicycle SiliaSep silikagel kolone koristeći sledeći gradijent: A: Heptan; B: 10% EtOAc u heptanu; 0% B do 100% B tokom 30 min. Kombinovane frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo 37,85 g (65% prinosa) metil (Z)-2-azido-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Korak B: metil 6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksilat
[0421]
[0422] U bocu sa okruglim dnom, ksilen (500 mL) koji je osušen tokom vikenda preko molekularnih sita, a zatim pročišćen azotom tokom 1 sata, zagrevan je na 140 ° C. Rastvor (Z) -metil-2-azido-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilata (37,85 g, 132 mmol) u ksilenu (75 mL) je dodat u kapima u rastvor tokom 45 minuta. LC/MS materijala nakon završetka dodavanja pokazuje potpunu potrošnju polaznog materijala. Ostavljen je da se ohladi do sobne temperature. Uklonjen je rastvarač u vakuumu, trituriran sa heptanima (100 mL) tokom vikenda. Filtrirano, ispiranje sa heptanom. Sušeno u vakuumu. Dobijeno je 25,08 g (73% prinosa) metil 6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksilata u obliku kristalne, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 -7,32 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,07 (ddt, J = 8,7, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H); LC/MS (Metoda i) Rt= 1,59 min.; MS m/z: 258,17 (M-H)-.
Korak C: N-metoksi-N-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamid
[0423]
1 2
[0424] U bocu sa okruglim dnom, dodato je metil 6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksilata (25,08 g, 97 mmol) u THF-u (150 ml) da bi se dobio žuti rastvor. Dodat je N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (10,38 g, 106 mmol) i smeša je ohlađena do 0 ° C. Dodat je u kapima 1,0 M litijum bis(trimetilsilil) amid u THF-u (300 mL, 300 mmol), održavajući temperaturu <5 ° C. LC/MS 10 minuta po završetku dodavanja pokazala se skoro kompletnom. Dodat je 2N vodeni rastvor HCl (275 mL), održavajući temperaturu <25 ° C. Ekstrahovan je vodeni sloj sa MTBE (275 mL) i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (75 mL). Osušen je preko magnezijum sulfata i uklonjen je rastvarač u vakuumu. Suspendovan je ostatak u heptanu (100 mL) tokom 20 minuta, zatim filtriran, ispiran sa minimalnim heptanom. Žuta čvrsta supstanca je osušena u vakuumu da bi se dobilo 25,57 g (92% prinosa) N-metoksi-N-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamida koji je direktno preuzet u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,77 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 – 7,38 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (ddt, J = 8,8, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); LC/MS (Metoda i) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 289,26 (M H)<+>; MS m/z: 287,17 (M-H)-.
Korak D: N-metoksi-N, 1-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamid
[0425]
1
[0426] U bocu sa okruglim dnom, dodato je N-metoksi-N-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamida (25,57 g, 89 mmol) u dimetil formamidu (DMF) (250 mL) da se dobije žuti rastvor. Ohlađen je do 0 ° C i dodat je natrijum terc-butoksid (8,95 g, 93 mmol), održavajući temperaturu <5 ° C. Rastvor je mešan 30 minuta na 0 ° C, a zatim je dodat u kapima rastvor 2,0 M jodometana u MTBE (46,6 ml, 93 mmol), održavajući temperaturu <5 ° C. Meša se na ~ 0 ° C. Nakon 2 sata, potrošen je skoro sav polazni materijal. Dodati su MTBE (600 mL) i 2 N hlorovodonična kiselina (250 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (200 mL), a zatim su kombinovani organski slojevi isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i uklonjen je rastvarač u vakuumu. Sirovi materijal je hromatografisan na Intelliflash 280 sistemu koristeći kolonu silikagela od 220 g Silicycle SiliaSep, koristeći sledeći gradijent: A: Heptan; B: EtOAc; 20% B do 100% B tokom 30 min. da se dobije 21,67 g (80% prinosa) N-metoksi-N, 1-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,61 (tt, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (ddq, J = 8,6, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); LC/MS (Metoda i) Rt= 1,57 min.; MS m/z: 303,14 (M H)<+>.
Korak E: 1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehid
[0427]
[0428] U bocu sa okruglim dnom, dodat je N-metoksi-N, 1-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karboksamid (21,67 g, 71,7 mmol) u THF-u (200 ml) da bi se dobio žuti rastvor. Rastvor je ohlađen do -78 ° C, a dodat je u kapima 2,0 M litijum aluminijum hidrid u THF-u (50,2 mL, 100 mmol), održavajući temperaturu <- 65 ° C. Nakon što je dodavanje završeno, LC/MS pokazuje potpunu potrošnju polaznog materijala. Dodat je u porcijama natrijum sulfat dekahidrat (23,10 g, 71,7 mmol), održavajući temperaturu <- 60 ° C, a zatim MTBE (300 mL). Rastvor je zagrejan do sobne temperature. Na približno -10 ° C formiran je talog.
1 4
Dodat je dodatni MTBE dok se slobodno nije mešao. Filtriran je kroz sloj Celite®545, ispiran sa MTBE (2 x 120 ml). Rastvarač je uklonjen u vakuumu, poteran sa heptanom (2 x 120 mL), dajući 14,29 g smeše žutog ulja. Sirovi materijal je hromatografisan na sistemu Intelliflash 280 korišćenjem kolone silikagela 220 g Grace koristeći sledeći gradijent: A: Heptan; B: EtOAc; 0% B do 60% B tokom 30 min, dajući 11,21 g (64% prinosa) 1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1H), 7,68 (dp, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (ddq, J = 8,7, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 244,19 (M H)<+>.
Priprema br. 53: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[0429]
Korak A: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzoat
[0430]
[0431] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 8, Korak A, terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzoat (11,8 g, 97%) je pripremljen iz terc-butil 2,4-dihloro-3-
1
formilbenzoata (13,5 g, 44 mmol) (Priprema br. 33, Korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,02 min.; MS m/z: 277 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,55 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 1,54 (s, 9H).
Korak B: terc-butil 2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoat
[0432]
[0433] U rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksimetil) benzoata (11,9 g, 42,9 mmol) u DCM-u (472 ml) i ohlađenom na -10 ° C dodat je trietilamin (8,98 ml, 64,4 mmol) i metansulfonil hlorid (5,33 ml, 68,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10 ° C tokom 1 sata, zatim je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3- (((metilsulfonil) oksi) metil) benzoat (15,04 g, 99%) u obliku žutog ulja. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,25 min.; MS m/z: 355 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H) 3,32 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak C: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[0434]
1
[0435] U rastvor 2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzojeve kiseline (7,56 g, 25,3 mmol) u DCM-u (145 ml) i ohlađenom do 0 ° C dodat je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4,84 g, 25,3 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (3,42 g, 25,3 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na 0 ° C, a zatim su dodati metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorid (4,89 g, 25,3 mmol) i trietilamin (3,52 ml, 25,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 50 minuta i razblažena sa vodom i DCM. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (6,74 g, 61%). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,80 min.; MS m/z: 438 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 i 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,45 (m, 1H), 5,46 i 5,45 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,33 (široko, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Priprema br. 54: metil 3-(hlorometil)-2,4-dimetilbenzoat
[0436]
Korak A: metil 3-formil-2,4-dimetilbenzoat
1
[0438] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 1, Korak A, metil 3-formil-2,4-dimetilbenzoat (7 g, 93%) je pripremljen od 3-formil-2,4-dimetilbenzojeve kiseline (7 g, 39,3 mmol) (priprema br. 4, korak B). LC/MS (Metoda h): Rt= 2,15 min.;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,55 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d , J = 7,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Korak B: metil 3-(hidroksimetil)-2,4-dimetilbenzoat
[0439]
[0440] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 8, Korak A, metil 3-(hidroksimetil)-2,4-dimetilbenzoat (6,08 g, 86%) je pripremljen od metil 3-formil-2,4-dimetilbenzoata (7 g, 36,4 mmol). LC/MS (Metoda h): Rt= 1,65 min.; MS m/z: 195 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Korak C: metil 3-(hlorometil)-2,4-dimetilbenzoat
1
[0442] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 11, Korak C, metil 3-(hlorometil)-2,4-dimetilbenzoat (2,6 g, 88%) je pripremljen od metil 3-(hidroksimetil)-2,4-dimetilbenzoata (2,5 g, 12,87 mmol). LC/MS (Metoda h): Rt= 2,66 min.; MS m/z: 213 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Priprema br. 55: terc-butil 2,4-dihloro-3-(fluorokarbonil) benzoat
[0443]
[0444] U rastvor 3-(terc-butoksikarbonil)-2,6-dihlorobenzojeve kiseline (0,95 g, 3,26 mmol) (priprema br.44, korak A) u DCM-u (32,6 ml) dodati su diizopropiletilamin (2,26 mL, 13,05 mmol), praćen bis(2-metoksietil) amino sumpor trifluoridom (2,65 ml, 7,18 mmol) u kapima. Reakcija je blago egzotermna i mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Reakciona smeša je isprana sa 10% vodenom rastvorom limunske kiseline, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-(fluorokarbonil) benzoat (1 g, 100%) u obliku ulja narandžaste boje. LC/MS (Metoda j): Rt= 1,98 min.; MS
1
m/z: 291 [M-H]-;<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H).
Priprema br. 56: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hlorokarbonil) nikotinat
[0445]
Korak A: 5- (terc-butoksikarbonil)-2,4-dihloronikotinska kiselina
[0446]
[0447] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 44, Korak A, 5-(terc-butoksikarbonil)-2,4-dihlorokotininska kiselina (1,96 g, 43%) je pripremljena iz terc-butil 4,6-dihloronikotinata (3,85 g, 15,5 mmol) ((Primer DO, korak 11). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,31 min.; MS m/z: 292 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,78 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hlorokarbonil) nikotinat
[0448]
1
[0449] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 44, Korak B, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-(hlorokarbonil) nikotinat (2 g, 100%) od 5-(terc-butoksikarbonil)-2,4-dihloronikotinske kiseline (1,96 g, 6,71 mmol). Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Priprema br. 57: terc-butil 4,6-dihloro-5-(((metilsulfonil) oksi) metil) nikotinat
[0450]
Korak A: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksimetil) nikotinat
[0451]
[0452] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 8, Korak A, terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksimetil) nikotinat (503 mg, 97%) je pripremljen iz terc-butil 4,6-dihloro-5-
1 1
formilnikotinata (500 mg, 1,8 mmol) (primer DO, korak 12). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,83 min.; MS m/z: 278 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 5,45 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H).
Korak B: terc-butil 4,6-dihloro-5-(((metilsulfonil) oksi) metil) nikotinat
[0453]
[0454] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 11, korak C, terc-butil 4,6-dihloro-5-(((metilsulfonil) oksi) metil) nikotinat i terc-butil 4,6-dihloro-5-(hlorometil) nikotinat (160 mg) su pripremljeni od terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksimetil) nikotinata (130 mg, 0,47 mmol). Ostatak je korišćen sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda j): Rt= 1,37 min.; MS m/z: 356 [M H]<+>;<1>H NMR (CDC13, 300MHz): δ 8,73 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 161 ( s, 9H).
Priprema br. 58: terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat
[0455]
Korak A: terc-butil 4-bromo-2-hloro-3-formilbenzoat
1 2
[0457] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 33, korak B, terc-butil 4-bromo-2-hloro-3-formilbenzoat (2,66 g, 32%) je pripremljen iz terc-butil 4-bromo-2-hlorobenzoata (5 g, 17,15 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,38 min; MS m/z: 319 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,23 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H).
Korak B: terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-formilbenzoat
[0458]
[0459] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 66, terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-formilbenzoat (1,18 g, 88%) je pripremljen od terc-butil 4-ciklopropil-2-hlorobenzoata (2 g, 4,17 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,49 min.; MS m/z: 281 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,53 (m, 9H), 1,03 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
Korak C: terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat
[0460]
1
[0461] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 1, korak D, terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat (1,11 g, 86%) je pripremljen iz terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-formilbenzoata (1,18 g, 4,2 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,28 min.; MS m/z: 365 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,70 (m, 1H).
Priprema br. 59: (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-((metilsulfonil) oksi) prop-1-en-1-il) benzoat
[0462]
Korak A: (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il) benzoat
[0463]
1 4
[0464] Suspenziji natrijum hidrida (0,407 g, 10,18 mmol) u THF-u (6,2 mL) i ohlađenoj do 0 ° C dodat je u kapima trietil fosfonoacetat (2,03 mL, 10,18 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana sve dok nije bila homogena. Reakciona smeša je ohlađena do 0 ° C i rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (2,8 g, 10,18 mmol) (priprema br. 33, korak B) u THF-u (16 mL) je dodavan u kapima u reakcionu smešu, pojavila se smeđa guma i bilo je teško mešati. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i reakciona smeša je ugašena kap po kap sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u DCM) da bi se dobio (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il) benzoat (2,6 g, 77%) u obliku ulja, žute boje. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,68 min.; MS m/z: 345 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 (s, 2H), 7,62 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak B: (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-hidroksiprop-1-en-1-il) benzoat
[0465]
1
[0466] U rastvor (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il) benzoata (2,59 g, 7,50 mmol) u THF-u (68 ml) i ohlađenom na -78 ° C dodat je u kapima diizobutilaluminijum-hidrid (24,38 ml, 29,3 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 ° C. EtOAc je dodat polako, praćen sa 68 ml 30% rastvora kalijum natrijumtartarata. Smeša je mešana dok nisu postojala dva sloja. Smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 7-60% EtOAc u DCM) da bi se dobio (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-hidroksiprop-1-en-1-il) benzoat (2,19 g, 96%). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,19 min.; MS m/z: 303 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 6,53 (dd, J = 15, 3,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 15, 4,3 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Korak C: (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-((metilsulfonil) oksi) prop-1-en-1-il) benzoat
[0467]
[0468] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 53, korak B, (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-((metilsulfonil) oksi) prop-1-en-1-il) benzoat (2,95 g, 86%) je pripremljen iz (E)-terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-hidroksiprop-1-en-1-il) benzoata (2,18 g, 7,19 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,39 min.; MS m/z: 381 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,60 (m, 2H), 6,77 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,26 (dt, J = 15, 5,9 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Priprema br. 60: terc-butil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinat
1
[0470] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 1, korak D, terc-butil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinat (5,8 g, 79%) je pripremljen iz terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinata (6,75 g, 24,45 mmol) (primer DO, korak 12). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,00 min.; MS m/z: 302 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 6,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H).
Priprema br. 61: 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol
[0471]
Korak A: 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilin
[0472]
1
[0473] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 34, korak A, 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilin (5,25 g, 79%) je pripremljen iz 2-metil-4-(trifluorometoksi) anilina (4 g, 20,9 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,32 min.; MS m/z: 318 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,43 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Korak B: 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol
[0474]
[0475] Rastvoru 2-jod-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilina (500 mg, 1,57 mmol) u N, N-dimetilformamidu (3 mL) dodati su paladijum (II) acetat (35,4 mg, 0,16 mmol), litijum hlorid (66,9 mg, 1,58 mmol), trifenilfosfin (41,4 mg, 0,16 mmol), natrijum acetat (259 mg, 3,15 mmol) i 1-(trimetilsilil)-1-propin (0,470 ml, 3,15 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140 ° C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je isprana vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je ispiran sukcesivno sa slanim rastvorom i vodom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF-u (8 mL) i dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0,718 mL, 2,481 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 4 sata, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol (285 mg, 79%) u obliku smeđe tečnosti. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,34 min.; MS m/z: 230 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,00 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Priprema br. 62: 7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-indol
1
[0477] U rastvor 2-hloro-6-jodo-4-(trifluorometil) anilina (3,2 g, 9,95 mmol) u DMF-u (64 mL) dodat je trimetilsililacetilen (1,075 g, 10,95 mmol), paladijum (II) acetat (0,335 g, 1,493 mmol) i natrijum karbonat (3,17 g, 29,9 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 ° C pod mikrotalasima tokom 20 minuta. Ostatak je suspendovan u slanom rastvoru i ekstrahovan dva puta sa DMC. Organski sloj je zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-hloro-5-(trifluorometil)-2- (trimetilsilil)-1H-indol (1g, 20%). Ostatak je rastvoren u THF-u (11 mL), dodat je tetrabutilamonijum fluorid (3,65 ml, 3,65 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u DCM-u i ispran sa vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-indol (470 mg, 46%). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min.; MS m/z: 218 [M-H]-;<1>H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8,54 (široko, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,70 (m, 1H).
Priprema br. 63: 7-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0478]
1
Korak A: 5-(trifluorometil)-7-vinil-1H-indol
[0479]
[0480] Rastvoru 7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-indola (115 mg, 0,52 mmol) (priprema br.62) u 1,4-dioksanu (3,4 mL) dodati su cezijum fluorid (159 mg, 1,05 mmol) i bis (tri-tercbutilfosfin) paladijum (0) (53,5 mg, 0,10 mmol) i tributil (vinil) kalaj (830 mg, 2,62 mmol) i reakciona smeša je mešana na 120 ° C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 5-(trifluorometil)-7-vinil-1H-indol (110 mg, 81%) u obliku smeđeg ulja. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min.; MS m/z: 212 [M H]<+>;<1>H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8,56 (široko, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 17,7, 11,2 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,87 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
Korak B: 7-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0481]
2
[0482] U rastvor 5-(trifluorometil)-7-vinil-1H-indola (110 mg, 0,52 mmol) u EtOH (2 mL) pod argonom, dodat je paladijum na ugljeniku (11,09 mg, 10,42 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom vodonika tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-1% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol (30 mg, 18%) u obliku bež smole. LC/MS (Metoda i): Rt = 2,22 min; MS m/z: 214 [M H]<+>
Priprema br. 64: 7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol
[0483]
Korak A: 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilin
[0484]
2 1
[0485] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 34, korak A, 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilin (6,8 g, 82%) je pripremljen od 2-metil-4-(trifluorometoksi) anilina (5 g, 26,2 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,33 min.; MS m/z: 318 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,43 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Korak B: 7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol
[0486]
[0487] U rastvor 2-jodo-6-metil-4-(trifluorometoksi) anilina (3,3 g, 10,41 mmol) u N, N-dimetilformamidu, (24 ml) dodati su Pd (PPh3)2Cl2(0,14 g, 0,21 mmol), bakar (I) jodid (0,099 g, 0,520 mmol), etiniltrimetilsilan (1,584 mL, 11,45 mmol) i dietilamin (2,392 mL, 22,90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 ° C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 40 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen na magnezijum sulfatu i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF-u (30 ml) i dodati su kalcijum karbonat (1,045 g, 10,44 mmol) i bakar (I) jodid (1,988 g, 10,44 mmol), a reakciona smeša je mešana 20 minuta na 150 ° C pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i upareni. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-metil-5- (trifluorometoksi)-1H-indol (1 g, 49%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda j): Rt= 1,49 min.; MS m/z: 216 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,34 (s, 1H), 7,46 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,50 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H).
Priprema br. 65: 5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol
2 2
Korak A: 5-bromo-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0489]
[0490] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 48, 5-bromo-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,6 g, 63%) je pripremljen iz 5-bromo-7-metil-1H-indola (1 g, 4,76 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min.; MS m/z: 350 [M H]<+>;<1>H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,40-7,69 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 6,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
Korak B: 7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol
[0491]
2
[0492] U rastvor 5-bromo-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (1,6 g, 4,57 mmol) u THF-u (55 ml) dodati su bis (pinakolato) diboron (2,32 g, 9,14 mmol), [1, 1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (0,83 g, 1,14 mmol) i kalijum acetat (1,12 g, 11,42 mmol). Epruveta je bila zatvorena i zagrevana na 80 ° C tokom noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ugašena je sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (1,45 g, 74%) u obliku žute smole. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,73 min.; MS m/z: 398 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7,88 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).
Korak C: 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol
[0493]
[0494] U rastvor 7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola (1,6 g, 4,6 mmol) u THF-u (40 ml) i ohlađenom na 5 ° C dodati su vodonik peroksid (0,59 g, 8,68 mmol) i natrijum hidroksid (0,27 g, 6,85 mmol) i reakciona smeša je mešana na
2 4
5 ° C tokom 7 sati. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobio 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol (1,1 g, 73%) u obliku smeđe smole. LC/MS (Metoda i): Rt= 1,96 min.; MS m/z: 288 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 9,27 (s, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 2,42 (s, 3H).
Korak D: 5-(difluorometoksi)-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0495]
[0496] U rastvor 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ola (1 g, 3,48 mmol) u ACN-u (11 mL i vodi (11 mL) i ohlađenom do 0 ° C dodat je kalijum hidroksid (3,91 g, 69,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 minuta. Dodat je dietil (bromodifluorometil) fosfonat (1,67 g, 6,26 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 5 minuta pre nego što se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Mešanje je nastavljeno tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i zakiseljena sa (1N) HCl do pH = 1. Zatim je ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 5-(difluorometoksi)-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (550 mg, 43%) u obliku žute smole. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,42 min.; MS m/z: 338 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 74 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
2
Korak E: 5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol
[0497]
[0498] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 51, korak C, 5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol (280 mg, 73%) je pripremljen od 5-(difluorometoksi)-7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (550 mg, 1,63 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,98 min.; MS m/z: 198 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,19 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (t, J = 74 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,43 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H).
Priprema br. 66: 5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol
[0499]
[0500] 5-bromo-7-fluoroindol (1 g, 4,67 mmol), ciklopropilboronska kiselina (0,602 g, 7,01 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (0,308 g, 0,420 mmol) i cezijum karbonat (4,57 g, 14,02 mmol) su pomešani i dodati su 1,4-dioksan (12,6 mL) i voda (1,3 mL). Reakciona smeša je mešana na 110 ° C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Dodati su ciklopropilboronska kiselina (0,201 g, 2,336 mmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (0,154 g, 0,210 mmol) i reakciona smeša je
2
mešana na 110 ° C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol (1,19 g, 73%) u obliku žute tečnosti. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,12 min.; MS m/z: 174 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,39 (široko, 1H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 12,9, 1H), 6,39 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
Priprema br. 67: 7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol
[0501]
[0502] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 64, korak B, 7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol (230 mg, 22%) je pripremljen od 2-fluoro-6-jodo-4-(trifluorometil) anilina (1 g, 3,61 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,12 min.; MS m/z: 202 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 11,5, 1H), 6,71 (t, J = 3,1 Hz, 1H).
Priprema br. 68: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin
[0503]
2
Korak A: 4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin
[0504]
[0505] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 34, korak A, 4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin (3,4 g, 37%) je pripremljen od 2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amina (4,9 g, 27,8 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,92 min.; MS m/z: 303 [M H]<+>;<1>H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7,79 (s, 1H), 4,43 (široko, 2H), 2,53 (s, 3H).
Korak B: N-alil-4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin
[0506]
[0507] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 43, korak A, pripremljen je N-alil-4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin (3,7 g, 87%) od 4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amina (3,4 g, 11,26 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,35 min.; MS m/z: 343 [M
2
H]<+>;<1>H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7,85 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,34 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (široko, 3H), 2,62 (s, 3H).
Korak C: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin
[0508]
[0509] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 43, korak B, 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin (2 g, 85%) je pripremljen od N-alil-4-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amina (3,7 g, 10,82 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,81 min.; MS m/z: 215 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,78 (široko, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,30 ppm (s, 3H)
Priprema br. 69: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin
[0510]
Korak A: 2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin
[0511]
2
[0512] U rastvor 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amina (3,4 g, 19,30 mmol) u dimetil sulfoksidu (83 mL) i vodi (4,5 mL) dodat je 1-bromopirolidin-2,5-dion (8,59 g, 48,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, a nastali čvrsti ostatak je filtriran. Filtrat je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dva ostatka su prečišćena hromatografijom na koloni na silikagelu (eluiranje sa 10-30% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amin (4,3 g, 85%). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,86 min.; MS m/z: 255 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,52 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Korak B: N-(2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0513]
[0514] U rastvor 2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-amina (522 mg, 2,05 mmol u DCM-u (6 mL) dodat je piridin (0,33 ml, 4,09 mmol) i trifluoroacetatni anhidrid (0,572 ml, 4,09 mmol) postepeno. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je isprana sa vodom i ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se
21
dobio N- (2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (764 mg, 100%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,01 min.; MS m/z: 351 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,80 (široko, 1H), 8,09 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
Korak C: N-alil-N-(2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0515]
[0516] U rastvor N-(2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (719 mg, 2,048 mmol) u ACN-u (5 mL) dodat je natrijum karbonat (651 mg, 6,14 mmol) i alil bromid (0,71 mL, 8,19 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen u EtOAc i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-alil-N-(2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (795 mg, 99%). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,40 min.; MS m/z: 392 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,32 (dq, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 14,2, 6,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,2, 7,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
Korak D: 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin
[0517]
[0518] U rastvor N-alil-N-(2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (200 mg, 0,256 mmol) u N, N-dimetilformamidu (1 ml) dodat je paladijum (II) acetat (2,296 mg, 10,23 μmol), tetrabutilamonijum hlorid (78 mg, 0,281 mmol) i trietilamin (0,078 ml, 0,563 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110 ° C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, zatim osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin (29 mg, 53%). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,86 min.; MS m/z: 215 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,53 (široko, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Priprema br. 70: N-(4-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0519]
Korak A: 3-jodo-2-metil-4-nitrobenzonitril
[0520]
[0521] U rastvor 3-amino-2-metil-4-nitrobenzonitrila (870 mg, 4,91 mmol) u THF-u (2,5 mL) i ohlađenom do -10 ° C dodat je kap po kap bor trifluorid dietil eterat (1,079 mL, 8.59 mmol) i reakcija je mešana tokom 15 minuta na -10 ° C. Zatim je dodat u kapima izoamil nitrit (0,986 mL, 7,37 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata do 0 ° C. Pentan (2mL) je dodat u reakcionu smešu i formiran je bež talog, filtriran i ispran nekoliko puta sa dietiletrom. Ovaj ostatak je dodat smeši joda (935 mg, 3,68 mmol) i kalijum jodida (1,6 g, 9,82 mmol) u acetonu (6 mL) na 0 ° C i reakciona smeša je mešana dok nije prestalo razvijanje N2(15 minuta na 0 ° C, a zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata je dodat u reakcionu smešu i mešan tokom 15 minuta. Zatim je ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i osušeni na magnezijum sulfatu i koncentrovani da bi se dobio 3-jodo-2-metil-4-nitrobenzonitril (1,3 g, 88%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,06 min.; MS m/z: 287 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
Korak B: 4-amino-3-jodo-2-metilbenzonitril
[0522]
[0523] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 18, korak C, 4-amino-3-jodo-2-metilbenzonitril (990 mg, 85%) je pripremljen od 3-jodo-2-metil-4-nitrobenzonitrila (1,3 g, 4,51 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,84 min.; MS m/z: 259 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
21
Korak C: N-(4-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid
[0524]
[0525] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi # 16, korak B, N-(4-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamid (1,8 g, 97%) je pripremljen od 4-amino-3-jodo-2-metilbenzonitrila (1,2 g, 4,65 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,15 min.; MS m/z: 397 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,11 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
Priprema br. 71: 4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0526]
[0527] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 48, 4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,3 g, 74%) je pripremljen od 4,6-dihloro-1H-indola (1 g, 5,38 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,67 min.; MS m/z: 326 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,10 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (m, 1H).
Priprema br. 72: 6-metoksi-4-metil-1-fenilsulfonil-1H-indol
[0529] Korišćenjem postupka sličnog pripremi # 48, 6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,3 g, 81%) je pripremljen od 6-metoksi-4-metil-1H-indola (900 mg 5,58 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,36 min.; MS m/z: 302 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,96 (m, 2H), 7,63 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Priprema br. 73: 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbaldehid
[0530]
Korak A: (Z)-etil 2-azido-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) akrilat
[0531]
21
[0532] U rastvor 2-fluoro-4-(trifluorometil) benzaldehida (2,128 ml, 15,62 mmol) u EtOH (40 mL), reakciona smeša je ohlađena na - 5 ° C svežim slano-ledenim kupatilom dodat je etil azidoacetat (7,14 mL, 62,5 mmol) i natrijum etanolat (5,31 g, 78 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata i jedne noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio (Z)-etil 2-azido-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) akrilat (1,75 g, 34%) u obliku žute tečnosti. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,69 min.; MS m/z: 276 [M-N2 H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,41 (dd, J = 8,9, 7,8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10,7, 1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,9, 1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 ppm (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Korak B: etil 4-fluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilat
[0533]
[0534] Rastvor (Z)-etil 2-azido-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) akrilata (1,75 g, 5,77 mmol) u ksilenu (5 mL) je mešan na 140 ° C tokom 5 sati. Ostatak je direktno prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio etil 4-fluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilat (1,2 g, 64%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,41 min.; MS m/z: 274 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,74 (široko, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 ppm (t, J = 7,1 Hz, 3H).
21
Korak C: etil 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilat
[0535]
[0536] Rastvoru etil 4-fluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilata (1 g, 3,63 mmol) u ACN-u (35 mL) dodat je dimetil sulfat (1,7 mL, 18,17 mmol) i cezijum karbonat (5,92 g, 18,17 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50 ° C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio etil 4-fluoro-1-metil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilat (240 mg, 23 %). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,61 min.; MS m/z: 290 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,99 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak D: (4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol
[0537]
21
[0538] Rastvoru etil 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karboksilata (232 mg, 0,802 mmol) u THF-u (5 mL) i ohlađenom do 0 ° C dodat je polako litijum aluminijum hidrid (91 mg, 2,406 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 minuta. Glauberova so je dodata u reakcionu smešu u porcijama i mešana tokom jedne noći. So je filtrirana i isprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-40% EtOAc u DCM) da bi se dobio (4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol (166 mg, 84%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,02 min.; MS m/z: 248 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7,78 (s, 1H), 7,13 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
Korak E: 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbaldehid
[0539]
[0540] Rastvoru (4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanola (162 mg, 0,65 mmol) u DCM-u (2 mL) dodat je mangan dioksid (342 mg, 3,93 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u DCM) da bi se dobio 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbaldehid (117 mg, 73%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,28 min.; MS m/z: 246 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
Priprema br. 74: 6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
21
Korak A: 6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0542]
[0543] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 48, 6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (3,49 g, 84%) je pripremljen od 6-bromo-4-metil-1H-indola (2,5 g, 11,9 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,41 min.; MS m/z: 350 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,99 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Korak B: 4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-ol
[0544]
21
[0545] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 65, korak B i korak C, 4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-ol (2,35 g, 82%) je pripremljen od 6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3,49 g, 9,96 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,03 min.; MS m/z: 288 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,48 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,54 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 6,74 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).
Korak C: 6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0546]
[0547] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 65, korak D, 6-(difluorometoksi) -4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,73 g, 63%) je pripremljen od 4-metil-1-(fenilsulfonil)- 1H-indol-6-ol (2,35 g, 8,18 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,44 min.; MS m/z: 338 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7,99 (m, 2H), 7,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Priprema br. 75: N-(2-jodo-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamid
[0548]
22
[0549] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 16, korak B, pripremljen je N-(2-jodo-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamid (4,28 g, 86%) od 2-jodo-5-(trifluorometoksi) anilina (3,2 g, 10,56 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,28 min.; MS m/z: 444 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,06 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 759 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,88 (m, 1H).
Priprema br. 76: N-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) benzensulfonamid
[0550]
[0551] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 16, korak B, pripremljen je N-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) benzensulfonamid (3,24 g, 38%) od 2-bromo-3-metil-5-nitroanilina (5,3 g, 22,94 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,16 min.; MS m/z: 369 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,42 (široko, 1H), 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,99 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).
Priprema br. 77: 6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0552]
Korak A: 6-bromo-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0553]
[0554] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 48, 6-bromo-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (251 mg, 76%) je pripremljen od 6-bromo-4-fluoro-1H-indola (200 mg, 0,93 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,93 min.; MS m/z: 354 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,06 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,96 ppm (d, J = 3,8 Hz, 1H).
Korak B: 6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
[0555]
[0556] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 12, 6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (100 mg, 80%) je pripremljen od 6-bromo-4-fluoro-1H-indola (140 mg, 0,39 mmol).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,01 (m, 2H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 11,5, 1,2 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
Priprema br. 78: 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol
[0557]
[0558] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 42, Korak D, 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol (550 mg, 46%) je pripremljen od 2-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil) benzaldehida (1 g, 4,85 mmol) (Priprema # 42, Korak A). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,87 min.; MS m/z: 201 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 13,58 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
Priprema br. 79: 1,4-dimetil-6 (trifluorometil)-1H-indazol-3-karbaldehid
[0559]
22
Korak A: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol
[0560]
[0561] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u Pripremi # 41, Korak B, 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol (4,91 g, 72%) je pripremljen od 4-bromo-6-(trifluorometil)-1H-indazola (9 g, 34 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,89 min.; MS m/z: 201 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,49 (široko, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
Korak B: 3-jodo-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol
[0562]
[0563] U rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazola (3 g, 14,99 mmol) u 1,4-dioksanu (89,7 mL) dodat je 2N rastvor natrijum hidroksida (11,24 mL, 22,48 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodat dijod (4,5 g, 17,99 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Dodat je 10%-tni rastvor Na2S2O3, i smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahovana sa EtOAc. U vodeni sloj je dodata 1M HCl i ekstrahovan je dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-15% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 3-jodo-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol (4,33 g, 89%) u obliku belog praška. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,22 min.; MS m/z: 327 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,89 (široko, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,85 (s, 3H).
Korak C: 3-jodo-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol
[0564]
[0565] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u pripremi # 51, Korak E, 3-jodo-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol (3,5 g, 67%) je pripremljen od 3-jodo-4-metil-6-(trifluorometil) -1H-indazola (4,3 g, 13,3 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,44 min.; MS m/z: 341 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Korak D: 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-3-vinil-1H-indazol
[0566]
[0567] Rastvoru 3-jodo-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazola (3,3 g, 9,70 mmol) u toluenu (105 ml) dodat je bis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorid (681 mg, 0,970 mmol) i
22
tributil (vinil) kalaj (3,97 mL, 13,58 mmol), a reakciona smeša je mešana 2 sata na 90 ° C. Dodat je SiO2, a reakciona smeša je uparena do suva i prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-3-vinil-1H-indazol (2,33 g, 90%) u obliku belog praška. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,33 min.; MS m/z: 241 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 17,3, 11,1 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 17,3, 2,1 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 11,1, 2,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Korak E: 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-karbaldehid
[0568]
[0569] Rastvoru 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-3-vinil-1H-indazola (2,3 g, 9,70 mmol) u ACN-u (66 mL) i vodi (14,51 mL) dodat je rastvor rutenijum (III) hlorid hidrata (9,70 mL, 0,388 mmol) u vodi (9,70 mL), a zatim natrijum perjodat (4,1 g, 19,40 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-karbaldehid (1,1 g, 47%) u obliku belog praška. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,15 min.; MS m/z: 243 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,14 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,29 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Priprema br. 80: 4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol
[0570]
22
[0571] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u pripremi # 64, Korak B, 4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol (373 mg, 57%) je pripremljen od 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) anilina (1,1 g, 3,47 mmol) (priprema # 47, korak D). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,24 min.; MS m/z: 214 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,27 (široko, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,79 (m , 1H), 6,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H).
Priprema br. 81: metil 2-azaspiro [3.3] heptan-6-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetat
[0572]
[0573] U rastvor metil 2-boc-2-aza-spiro [3.3] heptan-6-karboksilata (400 mg, 1,57 mmol) u DCM-u (6 mL) dodat je TFA (3,02 mL, 39,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-azaspiro [3.3] heptan-6-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetat (422 mg, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,50 (m, 4H).
Priprema br. 82: metil 2-(2-azaspiro [3.3] heptan-6-il) acetat hidrohlorid
[0574]
22
[0575] U rastvor 2-(2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro [3.3] heptan-6-il) sirćetne kiseline (309 mg, 1,21 mmol) u EtOHMeOH (2,3 mL) dodat je u kapima oksalil hlorid (0,21 mL, 2,42 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(2-azaspiro [3.3] heptan-6-il) acetat hidrohlorid (249 mg, 100%) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,94 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 1,88 (m, 2H).
Priprema br. 83: (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0576]
Hiralni
Korak 1: (cis)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat
[0577]
22
[0578] Tikvica je napunjena sa Pd (OH)2(2,71 g, 3,86 mmol) i rastvoren je u EtOH (100 ml) pod pokrivačem azota. Dodat je rastvor etil 1-benzil-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karboksilata (10 g, 38,6 mmol) (Journal of Med Chem, 2010, vol.53, # 21, str.7682 - 7698) u EtOH (50 ml) i reakcija je prečišćena sa balonom vodonika i mešana na sobnoj temperaturi. Katalizator je filtriran, a rastvarač koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje (cis)- etil 3-metilpiperidin-4-karboksilata (29 g, 169 mmol, prinos 97%). LC/MS (postupak i) Rt= 0,1 min.; MS m/z: 130 (M H)<+>.
Korak 2: (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina i (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0579]
[0580] N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (5,35 ml, 30,7 mmol) je dodat u rastvor rac-(3R, 4R) -etil 3-metilpiperidin-4-karboksilata (5,00 g, 29,2 mmol) (10: 1 mešavina cis/trans izomera) rastvoren u DCM-u (97 mL) na sobnoj temperaturi u tikvici od 250 mL. Dodat je u serijama benzil 2,5-dioksopirolidin-1-karboksilat (6,81 g, 28,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata reakcija je koncentrovana do suva, a zatim ponovo rastvorena u etru. Rastvor je ispran sa vodom, 10%-tnim rastvorom HCl (2 x 20 mL), zatim slanim rastvorom (20 mL), a zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Cis izomeri su razdvojeni pomoću prep SFC: 10% izopropanol u CO2(60 mL/min, 140 bara, 40 ° C). Vreme ciklusa je bilo 4,40 min, sa pojedinačnim vremenom propuštanja od 22 min. Korišćen je izopropanol HPLC kvaliteta sa CO2stepena SFC. Za hromatografiju je korišćena kolona YMC-SC, 30 x 150 mm (čestice 5 μm). LC/MS (Metoda i) Rt = 1,60 min.; MS m/z: 306 (M H)<+>.
Korak 3: (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
22
[0582] U bocu od 50 ml sa okruglim dnom pod pokrivačem azota dodat je paladijum na ugljeniku (4,18 g, 3,93 mmol). U reakcionu bocu je dodat (3S, 4S)-1-benzil 4-etil 3-metilpiperidin-1,4-dikarboksilat (12 g, 39,3 mmol) rastvoren u EtOH (7 mL). Boca je pročišćena u atmosferi vodonika i zatim mešana oko 18 sati. Po završetku, vodonik je uklonjen i smeša je filtrirana kroz uložak od filtera Celite®. Rastvor je koncentrovan do suva. Dodat je etar (10 mL), a zatim HCl u etru (58,9 mL, 58,9 mmol), koji je istaložio belu, čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je filtrirana u struji azota, a zatim je osušena u vakuumskoj peći oko dva sata. Materijal je sakupljen u obliku čiste bele, čvrste supstance (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina (5,3 g, 25,5 mmol, prinos 64,9%). LC/MS (Metoda i) Rt= 0,1 min.; MS m/z: 130 (M H)<+>.
Priprema br. 84: (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0583]
alni
Korak 1: (cis)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat
[0584]
2
[0585] Tikvica je napunnjena sa Pd (OH)2(2,71 g, 3,86 mmol) i rastvoren je u EtOH (100 mL) pod pokrivačem azota. Dodat je rastvor etil 1-benzil-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karboksilata (10 g, 38,6 mmol) (Journal of Med Chem, 2010, vol.53, # 21, str.7682 - 7698) u EtOH (50 mL) i reakcija je pročišćena sa balonom vodonika i mešana na sobnoj temperaturi oko 18 sati. Katalizator je odfiltriran, a rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (cis)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat (29 g, 169 mmol, 97%) u obliku ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 0,1 min.; MS m/z: 130 (M H)<+>.
Korak 2: (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0586]
[0587] N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (5,35 mL, 30,7 mmol) je dodat u rastvor rac-(3R, 4R) -etil 3-metilpiperidin-4-karboksilata (5,00 g, 29,2 mmol) (10: 1 mešavina cis/trans izomera) rastvoren u DCM-u (97 mL) na sobnoj temperaturi u tikvici od 250 mL. Serijski je dodat benzil 2,5-dioksopirolidin-1-karboksilat (6,81 g, 28,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata reakcija je koncentrovana do suva, a zatim ponovo rastvorena u etru. Rastvor je ispran sa vodom, 10%-tnim rastvorom HCl (2x 20 mL), zatim slanim rastvorom (20 mL), a
2 1
zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Cis izomeri su razdvojeni pomoću prep SFC: 10% izopropanol u CO2(60 ml/min, 140 bara, 40 ° C). Vreme ciklusa je bilo 4,40 min, sa jednokratnim trajanjem od 22 min. Korišćen je izopropanol HPLC kvaliteta sa CO2stepena SFC. Za hromatografiju je korišćena kolona YMC-SC, 30 x 150 mm (čestice 5 μm).
LC/MS (Metoda i) Rt= 1,60 min.; MS m/z: 306 (M H)<+>.
Korak 3: (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0588]
[0589] U suvu bocu od 500 ml sa dva grla, ispranu azotom, dodat je paladijum na ugljeniku (2,67 g, 2,505 mmol). Dodata je minimalna količina EtOAc za vlaženje katalizatora, a zatim je pažljivo u bocu dodat EtOH (200 mL), tokom mešanja. (3R, 4R)-1-benzil 4-etil 3-metilpiperidin-1,4-dikarboksilat (15,3 g, 50,1 mmol) je dodat u 50 mL EtOH, a zatim je boca ispirana tri puta u atmosferi vodonika. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Smeša je zatim ispražnjena sa azotom i potom filtrirana kroz uložak filtera Celite, a filtrat je koncentrovan do sirovog ulja. Ulje je rastvoreno u etru (50 ml), a zatim je dodata 4M HCl u etru. Rastvor je filtriran u staklenom levku pod strujom azota, a zatim je osušen u vakuumskoj peći tokom nekoliko sati da se dobije (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina (6,88 g, 66%). LC/MS (Metoda i) Rt= 0,1 min.; MS m/z: 130 (M H)<+>.
Priprema br. 85: 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenol
[0590]
2 2
[0591] U rastvor 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) anilina (3 g, 9,97 mmol) (priprema br. 16, Korak A) u sirćetnoj kiselini (30 mL, 9,97 mmol) i ohlađenom na 10 ° C dodat je kap po kap natrijum nitrit (1,031 g, 14,95 mmol) u rastvoru sumporne kiseline (18 mL, 9,97 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta između 10 i 15 ° C. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u refluksovani rastvor vode (54 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu 30 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenol (3 g, 100%) u obliku ulja narandžaste boje. LC/ MS (Metoda i): Rt= 2,19 min.; MS m/z: 301 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,96 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
Primer A: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(2-metoksietil) piperazin-1-il) metanon
[0592]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
2
[0594] U rastvor N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (priprema # 16) (300 mg, 0,680 mmol) u DMF-u (2 mL) dodat je Pd (PPh3)2Cl2(23,86 mg, 0,034 mmol), bakar (I) jodid (6,47 mg, 0,034 mmol), trietilamin (2 mL) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoat (229 mg, 0,884 mmol) (priprema # 1). Reakciona smeša je zagrevana na oko 110 ° C, u mikrotalasnoj peći tokom 20 minuta, a zatim je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (400 mg, 99%) kao smeđe ulje. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,33 min.; MS m/z: 630 [M-H]<->+ CH3COOH.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 5,56 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0595]
2 4
[0596] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (440 mg, 0,769 mmol) u DCM-u (4.6 mL) ohlađen na 0 ° C dodat je trietilsilan (0,613 mL, 3,84 mmol), bor trifluorid dietil eterat (0,483 mL, 3,84 mmol) i TFA (0,046 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim razblažena sa vodom. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-( fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (413 mg, 94%) u obliku čvrste supstance crne boje. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,79 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0597]
[0598] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (6,16 g, 11,07 mmol) u THF-u (200 mL) dodat je u kapima tetrabutilamonijum fluorid (13,29 ml, 13,29 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom jednog sata i dodat je tetrabutilamonijum fluorid (3,3 mL, 3,3 mmol) i mešan pod refluksom još jedan sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je preuzet u EtOAc i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (3,8 g,
2
66%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,39 min.; MS m/z: 416 [M H]<+>.<1>H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,52 (s, 3H)
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0599]
[0600] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (3,80 g, 9,13 mmol) u DMF-u (100 mL) dodat je u porcijama natrijum hidrid (0,402 g, 10,04 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim je dodat jodometan (0,628 mL, 10,04 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (3,7 g, 94%) u obliku bež, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,51 min.; MS m/z: 430 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0601]
2
[0602] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (3,7 g, 8,60 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je litijum hidroksid (0,722 g, 17,20 mmol) u vodi (50 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u vodi i zakiseljen do pH = 3-4 dodavanjem 1N rastvora HCl. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (3,5 g, prinos 95%) u obliku belog praška.
LC MS (Metoda h) Rt= 3,08 min.; MS m/z: 416 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,55 (široko, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
Korak 6: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(2-metoksietil) piperazin-1-il) metanon
[0603]
[0604] U rastvor 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (102 mg, 0,245 mmol) u DCM-u (2 mL ), dodat je trietilamin (0,044 ml,
2
0,319 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (49,5 mg, 0,319 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (43,0 mg, 0,319 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je 1-(2-metoksietil) piperazin (0,044 ml, 0,294 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% MeOH u DCM) da bi se dobio (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4- (2-metoksietil) piperazin-1-il) metanon (59 mg, 43,6%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,34 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,49 (d, J = 16,7Hz, 1H), 4,43 (d, J = 16,7Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,42 (t , J = 5,7Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,50-2,34 (m, 6H), 2,36 (s, 3H).
Tabela A. Sledeći intermedijari su dobijeni od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer A, korak 5) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
2
(nastavak)
2
(nastavak)
24
(nastavak)
(nastavak)
Primer A1: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il) metanon
[0605]
[0606] U rastvor 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (primer A, korak 5) (100 mg, 0,240 mmol) u DMF-u (519 μL) dodat je HATU (110 mg, 0,288 mmol) i 4-metilmorfolin (106 μL, 0,961 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, a zatim je dodat 1-(oksetan-3-il) piperazin (41,0 mg, 0,288 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i formirani talog je filtriran i ispran vodom i trituriran u dietileteru da bi se dobio (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il) metanon (81 mg, 62%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,73 min.; MS m/z: 540 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,43 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 4H).
Tabela A1. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (primer A, korak 5) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
24
(nastavak)
Primer B: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[0607]
24
[0608] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina (1,465 g, prinos 95%) je pripremljena od etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil ) benzoil) piperidin-4-karboksilata (Tabela A. A-1) (1,6 g, 2,88 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,79 min.; MS m/z: 527 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,36 (široko, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 2H)
Tabela B. Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem istog postupka polazeći od odgovarajućih estara (kao što je opisano u tabelama A i A1, BH).
(nastavak)
24
(nastavak)
24
(nastavak)
24
(nastavak)
24
(nastavak)
2
Primer B.2: (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina i (3R, 4R)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[0609]
[0610] 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metil-piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer B1, tabela B, 400 mg) je rastvorena u metilen
2 1
hloridu i prečišćena korišćenjem Metode o od metoda hiralnog prečišćavanja (tabela 2). Frakcije prvog eluirajućeg izomera su sakupljene i analizirane.
[0611] (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) -3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (0,123 g, 0,227 mmol, prinos 28,7%) LC/MS (Metoda 1) Rt= 2,5 min.; MS m/z: 539 [M-H]-, 541 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12,33 (bs, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,15-4,55 (m, 3H), 3,91-3,94 (m, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,34 -2,06 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 2H), 0,95-0,70 (m, 4H)
Hiralna HPLC 2,9 min (Metoda n, > 99% ee).
Frakcije drugog eluiranog pika su sakupljene i analizirane.
(3R,4R)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (0,138 g, 0,255 mmol, prinos 32,2%) LC/MS (Metoda 1) Rt= 2.5 min.; MS m/z: 539 [M-H]-, 541 [M H]<+>.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12,33 (bs, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,15-4,55 (m, 3H), 3,91-3,94 (m, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,34 -2,06 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 2H), 0,95-0,70 (m, 4H).
Hiralna HPLC 3,7 min (Metoda n, > 99% ee).
Primer C: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0612]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
2 2
[0614] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, (2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (3,7 g, 87%) je pripremljen od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br. 16) (3 g, 6,80 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (2,78 g, 8,84 mmol) (Priprema # 3). LC/MS (Metoda k) Rt= 3,10 min.; MS m/z: 627 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0615]
[0616] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (3 g, 86%)
2
je pripremljen od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (3,67 g, 5,85 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 3,56 min.; MS m/z: 611 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0617]
[0618] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (130 mg, 59%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (286 mg, 0,468 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,36 min.; MS m/z: 471 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,55 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Primer D: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0619]
2 4
[0620] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (26 mg, 50%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer C ) (50 mg, 0,106 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,91 min.; MS m/z: 485 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Tabela D. Sledeći analozi su pripremljeni od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer C) korišćenjem istog postupka i korišćenjem odgovarajućeg elektrofila.
2
(nastavak)
Primer E: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0621]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon:
[0622]
2
[0623] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, (2,4-dihloro-3-(hidroksi(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (491 mg, 81%) je pripremljen od N-(2-jodo-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (420 mg, 0,983 mmol) (Priprema br. 29) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanon (402 mg, 1,28 mmol) (Priprema br.3). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,77 min.; MS m/z: 612 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0624]
[0625] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (196 mg, 47%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-(hidroksi(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (430 mg, 0,701 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,00 min.; MS m/z: 597 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 2H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0626]
2
[0627] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil) -1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (103 mg, 69% ) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metano-na (182 mg, 0,305 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt = 1,76 min.; MS m/z: 457 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,53 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0628]
[0629] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (68 mg, 77%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (86 mg, 0,188 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,83 min.; MS m/z: 471 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,45
2
(d, J = 8,0Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
Primer F: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0630]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)(hidroksi) metil) benzoat
[0631]
[0632] Rastvoru terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (priprema br. 33, korak A) (748 mg, 3,03 mmol) u THF-u (20 ml) i ohlađenom na -78 ° C dodat je litijum-diizopropilamid (1,816 ml, 3,63 mmol) razblažen u THF-u (10 ml) i već ohlađen do 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na -78 ° C tokom 1 sata. Na - 78 ° C dodat je 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-karbaldehid (priprema br. 51) (730 mg, 3,03 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15
2
minuta. Zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4C1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) (hidroksi) metil) benzoat (355 mg, 23%) u obliku narandžaste, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,79 min.; MS m/z: 546 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,54 (s, 9H)
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeva kiselina
[0633]
[0634] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeva kiselina (20 mg, 31 %) je pripremljena od terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) (hidroksi) metil) benzoata (50 mg, 0,10 mmol). Mešavina sa odgovarajućim indolinom (30%) LC/MS (Metoda i) Rt= 2,56 min.; MS m/z: 416 [M H]
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[0635]
2
[0636] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (65 mg, 77%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeve kiseline (50 mg, 0,12 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (26 mg, 0,13 mmol). Mešavina sa odgovarajućim indolinom (22%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,72 min.; MS m/z: 555 [M H]<+>
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0637]
[0638] U rastvor metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (65 mg, 0,117 mmol) u dioksanu, (1,25 ml) i vodi (0,5 ml) dodat je natrijum hidroksid (11,70 mg, 0,293 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u vodi i zakiseljen do pH = 3-4 dodavanjem 1N rastvora HCl. Dobijeni talog je ispran
2 1
sa vodom i osušen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC/MS (postupak 12) da bi se dobio 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (18 mg, 28%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt = 1,92 min.; MS m/z: 541 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,12 (br, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 i 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Tabela F. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeve kiseline (primer F, korak 2) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
Primer G: (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
2 2
Primer G1: (2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanon
[0640]
Korak 1: (3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
[0641]
2
[0642] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 1, (3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (374 mg, 94%) je pripremljen od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br. 16) (300 mg, 0,680 mmol) i (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanona (223 mg, 0,816 mmol) (Priprema br. 4). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,05 min.; MS m/z: 587 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (m, 3H).
Korak 2: (2,4-dimetil-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0643]
[0644] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 2, (2,4-dimetil-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (346 mg, 95%) je pripremljen od (3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanona (374 mg, 0,638 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,30 min.; MS m/z: 571 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dimetil-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
2 4
[0646] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 3, (2,4-dimetil-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (198 mg, 76%) je pripremljen od (2,4-dimetil-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (346 mg, 0,606 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,80 min.; MS m/z: 431 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,39 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Korak 4: (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon i (2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanon:
[0647]
[0648] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 4, (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (30 mg, 19%) je pripremljen od (2,4-dimetil-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (154 mg, 0,358 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,87 min.; MS m/z: 445 [M H]<+>.<1>H NMR
2
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Ova reakcija je takođe dala proizvod oksidacije koji je izolovan i okarakterisan: (2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanon (32 mg, 19%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,84 min.; MS m/z: 459 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Primer H: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetil-amino) piperidin-1-il) metanon
[0649]
Korak 1: 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0650]
2
Upotrebom postupka sličnog Primeru A, korak 5, 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (280 mg, 82%) je pripremljena od metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)metil) benzoata (primer A, korak 2) (350 mg, 0,629 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,33 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanon
[0651]
[0652] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanon (305 mg, 72%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (350 mg, 0,645 mmol) i N,N-dimetilpiperidin-4-amina (165 mg, 1,29 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,34 min.; MS m/z: 652 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,27 (m, 2H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetil-amino) piperidin-1-il) metanon:
[0653]
2
[0654] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 3, (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanon (190 mg, 86%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6 (trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanona (280 mg, 0,429 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,22 min.; MS m/z: 512 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,40 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,46 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 2H).
Primer I: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanon
[0655]
[0656] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 4, (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) metanon (10 mg, 13%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)
2
fenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanona (Primer H, korak 3) (75 mg, 0,146 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,29 min.; MS m/z: 526 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 4.46 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,32 (m, 2H).
Primer J: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0657]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[0658]
2
[0659] Rastvoru 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema # 49) (0,850 g, 4,27 mmol) u N, N-dimetilformamidu (10,67 ml) i ohlađenom na 0 ° C dodat je natrijum hidrid (0,188 g, 4,69 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta. Dodat je Metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat (Priprema br.1, korak B) (1,272 g, 4,27 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 ° C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, zatim zasićenim rastvorom NaCl, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (1,55 g, 80%). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,32 min.; MS m/z: 416 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[0660]
[0661] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (1,44 g, 96%) je pripremljena od metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (1,55 g, 3,72 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 402 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300
2
MHz): δ 13,8 (br, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[0662]
[0663] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (118 mg, 88%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,25 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (62,6, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,10 min.; MS m/z: 541 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,70 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H)
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0664]
2 1
[0665] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-( trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (99 mg, 89%) je pripremljena od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (114 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 527 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H) .
Primer K: (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
[0666]
Primer K1: (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (metoksi) metil)-2,4-dimetil-fenil) (morfolino) metanon
2 2
Korak 1: (3-(hidroksi (4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
[0668]
[0669] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, (3-(hidroksi (4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (189 mg, 39%) je pripremljen od (3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanona (Primer G, korak 1) (629 mg, 1,072 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,66 min.; MS m/z: 447 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,32 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,24 (d, J = 4Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,136 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Korak 2: (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon i (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (metoksi) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
2
[0671] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, (3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (14 mg, 7%) je pripremljen od (3-(hidroksi (4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanona (189 mg, 0,423 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,70 min.; MS m/z: 461 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,68 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,96 i 5,92 (s, 1H), 3,86 i 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,39 i 2,38 (s, 3H), 2,34 i 2,31 (s, 3H), 2,21 i 2,19 (s, 3H).
[0672] Tokom ove reakcije, izolovan je i dvostruki proizvod metilacije i okarakterisan kao (3 -((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (metoksi) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (0,5 mg, 0,2%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 475 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,65-3,48 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Primer L: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[0673]
2 4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0674]
[0675] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (7,8 g, 78%) je pripremljen iz N-(2-jodo-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.29) (7,00 g, 16,4 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br.1) (4,7 g, 18,1 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,27 min.; MS m/z: 540 [M-H]<->+ CH3COOH.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,87 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0676]
2
[0677] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (6,3 g, 90 %) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (7,15 g, 12,8 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,73 min.; MS m/z: 540 [M-H]-.
<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0678]
[0679] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (4,3 g, 93%) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (6,2 g, 11,4 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,23 min.; MS m/z: 402 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,5 (široko, 1H), 7,75 (d, J = 9Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 6Hz, J = 1,5Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0680]
2
[0681] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (3,86 g, 89%) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (4,17 g, 10,37 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,06 min.; MS m/z: 416 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0682]
[0683] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (1,53 g, 87%) je pripremljena od metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,81 g, 4,35 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,08 min.; MS m/z: 402 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
2
Korak 6: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-hidroksi-piperidin-1-il) metanon
[0684]
[0685] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon (65 mg, 53%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,249 mmol) i piperidin-4-ol (37,7 mg, 0,37 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,70 min.; MS m/z: 485 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 6,3Hz, J = 1,8Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (d, J = 6Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,39 (m, 2H).
Tabela L. Sledeći analozi su dobijeni od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer L, Korak 5) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
2
(nastavak)
Primer M: 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[0686]
2
Korak 1: metil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[0687]
[0688] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 6, metil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (172 mg, 73%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer L, Korak 5) (180 mg, 0,448 mmol) i metil 4-piperidinkarboksilata (96 mg, 0,67 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,17 min.; MS m/z: 527 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4Hz, 0,5H), 7,39 (d, J = 8,4Hz, 0,5H), 7,26 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,72 i 5,69 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,62 i 3,58 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,13-2,94 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
Korak 2: 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
2
[0690] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4- karboksilna kiselina (154 mg, 93%) je pripremljena od metil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (170 mg, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,73 min.; MS m/z: 513 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,32 (široko, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4Hz, 0,5H), 7,39 (d, J = 8,4Hz, 0,5H), 7,24 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,95 (m , 1H), 1,76 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
Primer N: 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilna kiselina
[0691]
2 1
Korak 1: etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-oksopiperidin-4-karboksilat
[0692]
[0693] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 6, etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-oksopiperidin-4-karboksilat (221 mg, 59%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer L , Korak 5) (250 mg, 0,62 mmol) i etil 3-oksopiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (194 mg, 0,93 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,52 min.; MS m/z: 555 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,73 i 5,69 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Korak 2: etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilat:
[0694]
2 2
[0695] Suspenziji etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-oksopiperidin-4-karboksilata (218 mg, 0,393 mmol) u EtOHMeOH (4 mL) ohlađenoj na 0 ° C, dodat je NaBH4(7,43 mg, 0,196 mmol) i smeša je mešana na 5 ° C tokom 4 sata. Ponovo je dodat NaBH4(7,43 mg, 0,196 mmol) i reakcija je mešana tokom 5 sati na 5 ° C. Reakcija je hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-70% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilat (150 mg, 69%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 557 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,40 i 5,22 i 5,13 i 5,00 i 4,82 (m, 1H), 4,52-4,25 (m, 3H), 4,22-4,00 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (m , 0,5H), 3,38-3,18 (m, 0,5H), 3,10-2,55 (m, 2,5H), 2,45 (m, 0,5H), 2,00-1,40 (m, 2H), 1,18 (m, 3H).
Korak 3: 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilna kiselina
[0696]
2
[0697] Koriščenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilna kiselina (73 mg, 66%) je pripremljena od etil 1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilata (Primer M, korak 2) (116 mg, 0,208 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,60 min.; MS m/z: 527 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,47 (m, 3H), 4,19 i 4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,63 i 1,50 (m, 1H).
Primer O: 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilna kiselina
[0698]
Korak 1: terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat
[0699]
2 4
[0700] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat (840 mg, 100%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer L, korak 5) (500 mg, 1,243 mmol) i 1-boc-piperazina (347 mg, 1,86 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,42 min.; MS m/z: 570 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9Hz, 1H), 7,26 (J = 9Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon
[0701]
[0702] Rastvoru terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilata (840 mg, 1,473 mmol) u DCM-u (32 mL) i ohlađenom na 0 ° C dodat je TFA (8 mL, 104 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatk je razblažen sa DCM i ispran je sa zasićenim vodenim
2
rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon (850 mg, 100%) u obliku narandžastog praška. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,07 min.; MS m/z: 470 [M H]<+>.<1>H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,51 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (m, 2H).
Korak 3: metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilat
[0703]
[0704] Rastvoru (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (50 mg, 0,106 mmol) i metil 3-oksociklobutankarboksilata (31,8 mg, 0,149 mmol) u 1,2-dihloretanu (1,4 mL) dodata je sirćetna kiselina (50 μl, 0,873 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (33,8 mg, 0,159 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutan-karboksilat (80 mg, 100%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,46 min.; MS m/z: 582 [M H]<+>.<1>H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,51 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,36-2,05 (m, 8H).
Korak 4: 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilna kiselina
2
[0706] U rastvor metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilata (200 mg, 0,343 mmol) u dioksanu (3,75 mL) i vodi (1,5 mL) dodat je natrijum hidroksid (54,9 mg, 1,374 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u vodi i zakiseljen do pH = 3-4 dodavanjem 1N rastvora HCl. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM) da bi se dobio 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilna kiselina (115 mg, 57%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,30 min., 1,33 min; MS m/z: 568 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).
Primer P: (2,4-dihloro-3-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0707]
2
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0708]
[0709] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil))-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (850 mg, 74%) je pripremljen od N-(2-jodo-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (opisanog u patentu FR2890071) (800 mg, 1,873 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (647 mg, 2,060 mmol) (Priprema br.3). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,92 min.; MS m/z: 613 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,01 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,77 i 6,71 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 2H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0710]
2
[0711] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (540 mg, 58%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (840 mg, 1,369 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,33 min.; MS m/z: 597 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0712]
[0713] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3 (2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (230 mg, 69%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (500 mg, 0,837 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,86 min.; MS m/z: 457 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,55 (široko, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1Hz, 1H),
2
7,50 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0714]
[0715] Rastvoru (2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (100 mg, 0,219 mmol) u ACN-u (2 mL) dodat je dimetil sulfat (0,031 mL, 0,328 mmol) i cezijum karbonat (143 mg, 0,437 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen preparativnom LC/ MS da bi se dobio (2,4-dihloro-3-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (50 mg, 45%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,78 min.; MS m/z: 471 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Primer Q: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0716]
2
Korak 1: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0717]
[0718] Rastvoru (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer C) (256 mg, 0,543 mmol) u TFA (4 mL) dodat je natrijum cijanoborhidrid (170 mg, 2,71 mmol) po frakciji. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i dodat je 1 N vodeni rastvor NaOH (pH 7). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC/MS da bi se dobio (2,4-dihloro-3 -((4-metil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (82 mg, 43 %) u obliku žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,08 min.; MS m/z: 473 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,58 (d, J = 9Hz, 1H), 7,32 (J = 9Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,49 (dm, 1H), 6,14 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,17 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil) fenil) (morfoli-no) metanon
2 1
[0720] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (5 mg, 20%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) indolin-2-il) metil ) fenil) (morfolino) metanona (24 mg, 0,051 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,97 min.; MS m/z: 487 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,61 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Primer R: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0721]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
2 2
[0723] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (101 mg, 83%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DQ, korak 6) (90 mg, 0,23 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (66,4 mg, 0,34 mmol).
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,43 min.; MS m/z: 532 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,17 (m, 1H), 7,68 i 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 i 7,50 (s, 1H), 7,47 i 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 i 5,65 (m, 1H), 4,47 (m, 3H), 3,96 i 3,95 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s , 3H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0724]
2
[0725] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil ) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (93 mg, 95%) je pripremljena od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (101 mg, 0,19 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,63 min.; MS m/z: 518 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68 i 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 i 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 i 5,66 (m, 1H), 4,49 (m, 3H), 3,96 i 3,95 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 193 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer S: 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilna kiselina
[0726]
Korak 1: terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat
[0727]
2 4
[0728] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat (700 mg, 100%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer A, korak 5) (500 mg, 1,201 mmol) i 1-boc-piperazina (336 mg, 1,8 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt = 3,49 min.; MS m/z: 584 [M H]<+ 1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,49 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,46 (m, 9H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon
[0729]
[0730] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 2, (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon (535 mg, 92%) je pripremljen od terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilata (700 mg, 1,198 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,73 min.; MS m/z: 483 [M H]<+ 1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,49 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9Hz , 1H), 7,08 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,42 (s, 3H).
Korak 3: terc-butil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilat
2
[0732] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 3, terc-butil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilat (105 mg, 80%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (100 mg, 0,206 mmol) i terc-butil 3-oksociklobutankarboksilata (52,7 mg, 0,310 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,39 min.; MS m/z: 638 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Korak 4: 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilna kiselina:
[0733]
[0734] U rastvor terc-butil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilata (105 mg, 0,164 mmol) u DCM-u (3,5 mL) i ohlađen do 0 ° C dodat je TFA (0,8 mL, 10,38 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i
2
reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je razblažen sa DCM i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je preuzet u vodi i pH je podešen na 7. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklo-butankarboksilna kiselina (45 mg, 45,8%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,38 min.; MS m/z: 582 [M+H]<+ 1>H NMR (Piridin-d5, 500 MHz): δ 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,32 (m, 8H), 2,26 (s, 3H).
Primer T: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-metilpropionska kiselina
[0735]
Korak 1: etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) -2-metilpropanoat
[0736]
2
[0737] Rastvoru (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (Primer S, Korak 2) (50 mg, 0,103 mmol) i etil 2-bromoizobutirata (60,4 mg, 0,310 mmol) u DMF-u (0.3 mL) dodat je kalijum karbonat (42,8 mg, 0,310 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 ° C tokom noći. Dodati su kalijum karbonat (3 ekv.) i etil 2-bromoizobutirat (3 ekv.) i mešanje je nastavljeno tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 20-80% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) -1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-metilpropanoat (30 mg, 49%).
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,35 min.; MS m/z: 598 [M+H]
Korak 2: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-metilpropionska kiselina
[0738]
[0739] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 4, 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-metilpropionska kiselina (60 mg, 96%) je pripremljena od etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-metilpropanoata (60 mg, 0,100 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,59 min.; MS m/z: 570 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,19 (s, 6H).
2
Primer U: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propionska kiselina
[0740]
Korak 1: etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propanoat
[0741]
[0742] Korišćenjem postupka sličnog Primeru T, Korak 1, etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propanoat (43 mg, 66%) je pripremljen od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (Primer S, Korak 2) (50 mg, 0,103 mmol) i etil 2-bromopropionata (28 mg 0,155 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 3,05 min.; MS m/z: 584 [M+ H]<+ 1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,48 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (m, 6H).
2
Korak 2: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propionska kiselina
[0743]
[0744] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 4, 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propionska kiselina (45 mg, 53%) je pripremljena od etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propanoata (85 mg, 0,145 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,52 min.; MS m/z: 556 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,73 (m, 3H).
Primer V: 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[0745]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol -2-il) metil) benzoat
[0746]
[0747] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1 g, 96%) je pripremljen od N-(2-jodo-4-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.
17) (800 mg, 1,813 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br.1) (564 mg, 2,176 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,36 min.; MS m/z: 630 [M-H]<->+ CH3COOH<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,68-7,53 (m, 6H), 6,97 (d, J = 3Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0748]
1
[0749] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (841 mg, 87%) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) (1 g, 1,747 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt = 3,80 min.; MS m/z: 556 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,38 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,69 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0750]
[0751] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (420 mg, 67%) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (841 mg, 1,512 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,43 min.; MS m/z: 416 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,35 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0752]
2
[0753] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, metil 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (530 mg, 84%) je pripremljen od metil 2,4-dihloro-3-((5-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (592 mg, 1,422 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 3.57 min.; MS m/z: 430 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0754]
[0755] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (424 mg, 100%) je pripremljena od metil 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (438 mg, 1,018 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 3.13 min.; MS m/z: 416 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,67 (široko, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Korak 6: etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[0757] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (133 mg, 100%) je pripremljen od 2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,240 mmol) i etil piperidin-4-karboksilata (37,8 mg, 0,24 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,43 min.; MS m/z: 555 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6Hz, 0,5H), 7,38 (m, 1,5H), 5,60 i 5,58 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,51 (m, 2H) 1,18 (m, 3H).
Korak 7: 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[0758]
4
[0759] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina (102 mg, 77%) je pripremljena od etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,5-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (133 mg, 0,239 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,82 min.; MS m/z: 527 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,40 (široko, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 10Hz, 0,5H), 7,37 (m, 1,5H), 5,60 i 5,58 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H) 1,53 (m, 2H).
Primer W: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0760]
Korak 1: (2,6-dihloro-3-metoksifenil) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol
[0761]
[0762] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, (2,6-dihloro-3-metoksifenil) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol (2,51 g, 90%) je pripremljen od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br. 16) (2,262 g, 5,13 mmol) i 1-(2,6-dihloro-3-metoksifenil) prop-2-in-1-ol (Priprema br. 7 (1,54 g, 6,66 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,39 min.; MS m/z: 602 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9Hz, 1H), 6,98 (d, 6Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Korak 2: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0763]
[0764] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol (2,12 g, 87%) je pripremljen od (2,6-dihloro-3-metoksifenil) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanola (2,5 g, 4,59 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,85 min.; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0765]
[0766] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol (1,52 g, 98%) je pripremljen od 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indola (2,12 g, 4,01 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,47 min.; MS m/z: 388 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,50 (široko, 1H), 7,52 (d, J = 9Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol [0767]
[0768] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol (517 mg, 93%) je pripremljen od 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (1,36 g, 3,50 mmol) LC/MS (Metoda g) Rt2,17 min.; MS m/z: 402 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 2,35 (s, 3H).
Primer X: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenol
[0770] U rastvor 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indola (Primer W) (0,517 g, 1,285 mmol) u DCM-u (51,4 mL) i ohlađen na -10 ° C dodat je BBr3(3,86 mL, 3,86 mmol). Reakcija je mešana na -10 ° C tokom 1 sata i zagrevana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakcija je hidrolizovana dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a osnovna smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim rastvorom NaCl, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-30% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenol (389 mg, 78%). LC/MS (Metoda g) Rt1,97 min.; MS m/z: 388 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,58 (široko, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Primer Y: 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) sirćetna kiselina
[0771]
Korak 1: metil 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) acetat
[0772]
[0773] U rastvor 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenola (Primer X) (100 mg, 0,258 mmol) u ACN-u (1 mL) dodat je Cs2CO3(92 mg, 0,283 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodat je metil bromoacetat (0,036 mL, 0,386 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-30% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) acetat (98 mg, 83%). LC/MS (Metoda h) Rt3,46 min.; MS m/z: 460 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,36 ( s, 3H).
Korak 2: 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) sirćetna kiselina
[0774]
[0775] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) sirćetna kiselina (88 mg, 93%) je pripremljena od metil 2-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) acetata (98 mg, 0,213 mmol) LC/MS (Metoda g) Rt1,98 min.; MS m/z: 446 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,30 (široko, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Primer Y1: 3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) propionska kiselina
[0776]
[0777] U rastvor 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenola (Primer X) (150 mg, 0,386 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je NaH (23,18 mg, 0,580 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodat je beta-propiolakton (0,036 mL, 0,580 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodata
1
voda i smeša je zakiseljena do pH = 3-4 sa 1N rastvorom HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i dietil etrom i osušena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-20% MeOH u DCM) da bi se dobio 3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) propionska kiselina (101 mg, 37%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt1,97 min.; MS m/z: 460 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,56 (široko, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6Hz, 2H), 3,90 (s , 3H), 2,74 (t, J = 6Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
Primer Z: 2 -((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0778]
Korak 1: (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol
[0779]
11
[0780] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanol (3,47 g, 94%) je pripremljen od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.
16) (3 g, 6,80 mmol) i 1-(3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) prop-2-in-1-ol (Priprema br. 15) (1,894 g, 8,16 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt3,59 min.; MS m/z: 545 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Korak 2: 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluoro-metil)-1H-indol
[0781]
[0782] U rastvor (3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanola (50 mg, 0,092 mmol) u hloroformu (420 μL) dodat je tionil hlorid (19,95 μL, 0,275 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedne noći. Reakciona smeša je alkalizovana (pH 8) sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (420 μL) i dodat je cink (30,0 mg, 0,458 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je filtrirana, isprana sa DCM i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluoro-metil)-1H-indol (50 mg, 94%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda k) Rt4,19 min.; MS m/z: 529 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ
12
8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 3: 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0783]
[0784] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol (1,2 g, 86%) je pripremljen od 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indola (1,9 g, 3,59 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt3,45 min.; MS m/z: 389 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,49 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 4: 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0785]
1
[0786] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol (963 mg, 77%) je pripremljen od 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (1,2 g, 3,08 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt3,60 min.; MS m/z: 403 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Primer AA: 2-(2,6-dihloro-3-(4-(oksetan-3-il) piperazin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0787]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[0788]
14
[0789] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (1,32 g, 71%) u obliku smeđe, čvrste supstance iz N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br.18) (1,4 g, 3,52 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br. 1) (1,093 g, 4,22 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,97 min.; MS m/z: 587 [M-H]<->+ CH3COOH.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,77 (d, J = 6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0790]
[0791] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,6 g, 100%) u obliku žute, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)
1
(hidroksi) metil) benzoata (1,52 g, 2,87 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,45 min.; MS m/z: 513 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9Hz, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0792]
[0793] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (850 mg, 67%) u obliku smeđe, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,6 g, 3,12 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,03 min.; MS m/z: 373 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,66 (široko, 1H), 7,76 (d, J = 6Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0794]
1
[0795] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (660 mg, 75%) je dobijen u obliku bež, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (847 mg, 2,27 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 3,29 min.; MS m/z: 387 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0796]
[0797] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (660 mg, 100%) je dobijena u obliku bele, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (655 mg, 1,69 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 2,82 min.; MS m/z: 373 [M H]<+>.<1>H NMR
1
(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Korak 6: 2-(2,6-dihloro-3-(4-(oksetan-3-il) piperazin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0798]
[0799] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A.1, 2-(2,6-dihloro-3-(4-(oksetan-3-il) piperazin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (700 mg, 88%) je dobijen u obliku bele, čvrste supstance iz 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (600 mg, 1,608 mmol) i 1-(oksetan-3-il) piperazina (260 mg, 1,83 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,47 min.; MS m/z: 497 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,47 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
Tabela AA. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer AA, Korak 5) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
1
(nastavak)
1
(nastavak)
2
(nastavak)
21
(nastavak)
22
(nastavak)
2
(nastavak)
24
(nastavak)
2
Primer AB: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-5-karbonitril
[0800]
Korak 1: 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-1-(fenilsulfonil) -1H-indol-5-karbonitril
[0801]
[0802] Korišćenjem postupka sličnog korišćenju postupka sličnog Primeru A, Korak 1, 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-karbonitril (500 mg, 100%) je dobijen u obliku smeđe, čvrste supstance od (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (Priprema br.3) (319 mg, 1,015 mmol) i
2
N-(4-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamida (Priprema br. 19) (300 mg, 0,781 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,52 min.; MS m/z: 570 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,14 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,01 (m , 1H), 6,71 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 2: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-karbonitril
[0803]
[0804] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-karbonitril (20 mg, 29 %) je dobijen u obliku bele, čvrste supstance od 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5- karbonitrila (70 mg, 0,123 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,78 min.; MS m/z: 554 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,30 (d, J = 9Hz, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,77 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (d, J = 9Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1H-indol-5-karbonitril
[0805]
2
[0806] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1H-indol-5-karbonitril (465 mg, 85%) u obliku žute, čvrste supstance iz 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-karbonitrila (670 mg, 1,208 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,40 min.; MS m/z: 414 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-5-karbonitril:
[0807]
[0808] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-5-karbonitril (115 mg, 56%) je dobijen u obliku bele, čvrste supstance od 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1H-indol-5- karbonitrila (200 mg, 0,483 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,49 min.; MS m/z: 428 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,90 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H).
2
Primer AC: 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[0809]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[0810]
[0811] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (715 mg, 89%) je dobijen u obliku bele, čvrste supstance iz N-(5-cijano-2-jodofenil) benzensulfonamida (Priprema br. 20) (600 mg, 1,562 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br. 1) (445 mg, 1,718 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,87 min.; MS m/z: 573 [M-H]<->+ CH3COOH
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,40 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 2H), 7,79 (d, J = 6Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,58 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 3Hz, 6Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
2
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0812]
[0813] Upotrebom postupka sličnog Primeru A, Korak 2, metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (400 mg, 100%) je dobijen u obliku žute, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (400 mg, 0,776 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,39 min.; MS m/z: 497 [M-H]-<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (m, 5H), 6,00 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0814]
[0815] Upotrebom postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1H-indol-2-il) metil) benzoat (213 mg, 74%) u obliku žute, čvrste supstance od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (400 mg, 0,801 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,93 min.; MS m/z: 359 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,65 (široko, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,50 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[0816]
[0817] Koristeći postupak sličan Primeru P, Korak 4, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (210 mg, 93%) u obliku bele, čvrste supstance od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1H-indol-2-il) metil) benzoata (210 mg, 0,585 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,04 min.; MS m/z: 373 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0818]
1
[0819] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (170 mg, 88%) u obliku bele, čvrste supstance od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (200 mg, 0,536 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,61 min.; MS m/z: 359 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Korak 6: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril:
[0820]
[0821] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril (100 mg, 50%) u obliku bele, čvrste supstance iz 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (165 mg, 0,459 mmol) i morfolina (80 mg, 0,92 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min.; MS m/z: 428 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3Hz, 8Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
2
Primer AD: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0822]
Korak 1: 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0823]
[0824] Korišćenjem postupka sličnog primeru A, Korak 1, dobijen je 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril (3 g, 41%) u obliku narandžaste, čvrste supstance iz N-(2-bromo-5-cijano-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br.46) (3,6 g, 10,25 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (Priprema br. 3) (4,83 g, 15,38 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,60 min.; MS m/z: 584 [M H]<+ 1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,30 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 6,43 i 6,31 (s, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Korak 2: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0825]
[0826] U rastvor 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitrila (321 mg, 0,549 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (2,284 mL, 1,098 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je filtrirana i isprana sa ACN. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata; zatim koncentrovan da se dobije 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril u obliku žute, čvrste supstance (252 mg, 72%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,79 min.; MS m/z: 582 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril [0827]
4
[0828] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4- metil-1H-indol-6-karbonitril (165 mg, 73%) u obliku žute, čvrste supstance od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitrila (250 mg, 0,429 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,34 min.; MS m/z: 442 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,72 (široko, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (d, J = 6Hz, 1H), 7,33 i 7,12 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril:
[0829]
[0830] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (49 mg, 29 %) u obliku žute, čvrste supstance iz 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-4-metil-1H-indol-6-karbo-nitrila (160 mg, 0,362 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,58 min.; MS m/z: 456 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,30 i 7,10 (široko, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
Primer AE: 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbo-nitril
[0831]
Korak 1: 2-((2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0832]
[0833] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, dobijen je 2-((2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H- indol-6-karbonitril (730 mg, 71%) u obliku žutog ulja iz N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br. 18) (730 mg, 1,833 mmol) i (3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanona (Priprema br.4) (601 mg, 2,2 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,66 min.; MS m/z: 544 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (d, J = 9Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (t, J = 9Hz, 1H), 7,59 (t, J = 9Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,78 i 6,72 (s, 1H), 6,80 i 6,42 (s, 1H), 6,30 (široko, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,36 i 2,39 (s, 3H).
Korak 2: 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0834]
[0835] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, dobijen je 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril (700 mg, 100%) u obliku žute, čvrste supstance iz 2-((2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil) indolin-6-karbonitrila (725 mg, 1,329 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,94 min.; MS m/z: 528 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril
[0836]
[0837] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril (380 mg, 64%) u obliku žute, čvrste supstance od 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitrila (700 mg, 1,327 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,52 min.; MS m/z: 388 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,56 (široko, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,17 (d, J = 6Hz, 1H ), 7,06 (m, 1H), 7,03 (d, J = 6Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0838]
[0839] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, dobijen je 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (70 mg, 33%) u obliku ružičaste, čvrste supstance od 2-(2,6-dimetil-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitrila (200 mg, 0,516 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,56 min.; MS m/z: 402 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8Hz, 1H), 7,09 (m, 1H ), 7,07 (d, J = 8Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Primer AF: trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
Primer AF1: cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0840]
Korak 1: 2-((2,6-dihloro-3-metoksifenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0841]
[0842] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, dobijen je 2-((2,6-dihloro-3-metoksifenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril (2,25 g, 67%) u obliku bež, čvrste supstance iz 1-(2,6-dihloro-3-metoksifenil) prop-2-in-1-ola (Priprema br.
7) (1,810 g, 7,83 mmol) i N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br.
18) (2,4 g, 6,03 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,99 min.; MS m/z: 559 [M-H]<->+ CH3COOH.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3Hz, 6Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,62 (d, J = 6Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril
[0843]
[0844] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitril (1,99 g, 84%) u obliku žute, čvrste supstance iz 2-((2,6-dihloro-3-metoksifenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitrila (2,2 g, 4,39 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,50 min.; MS m/z: 485 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,79 (t, J = 9 Hz,
4
1H ), 7,67 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9H, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril
[0845]
[0846] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril (1,22 g, 78%) u obliku bež, čvrste supstance iz 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karbonitrila (1,99 g, 4,10 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,10 min.; MS m/z: 345 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,61 (široko, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0847]
41
[0848] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (1,20 g, 80%) u obliku ružičaste, čvrste supstance iz 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitrila (1,2 g, 3,48 mmol) LC/MS (Metoda g) Rt= 1,96 min.; MS m/z: 359 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Korak 5: 2-(2,6-dihloro-3-hidroksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0849]
[0850] Korišćenjem postupka sličnog Primeru X, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-hidroksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (63 mg, 67%) u obliku bele, čvrste supstance iz 2-(2,6-dihloro-3-metoksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitrila (200 mg, 0,557 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,71 min.; MS m/z: 345 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,58 (široko, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
42
Korak 6: etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat i etil cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat
[0851]
[0852] Rastvoru etil 4-((metilsulfonil) oksi) cikloheksankarboksilata (opisanog u WO2011/ 035159) (75 mg, 0,300 mmol) u DMSO (0,5 mL) dodat je 2-(2,6-dihloro-3-hidroksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (100 mg, 0,290 mmol) i cezijum karbonat (123 mg, 0,377 mmol) u DMSO (0,5 mL). Reakcija je mešana na 90 ° C tokom 26 sati. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol)-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat (15 mg, 10%). LC/MS (Metoda k) Rt= 4,04 min.; MS m/z: 499 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,16 (m, 3H) i etil cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksan-karboksilat (26 mg, 18%) u obliku belih, čvrstih supstanci. LC/MS (Metoda k) Rt= 4,04 min.; MS m/z: 499 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,16 (m, 3H).
Korak 7: trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklo-heksankarboksilna kiselina
4
[0854] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (16,5 mg, 45%) u obliku bele, čvrste supstance iz etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilata (37 mg, 0,074 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,87 min.; MS m/z: 471 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,12 (široko, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,49 (m, 4H).
Korak 7a: cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0855]
[0856] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (14,5 mg, 54%) u obliku bele, čvrste supstance iz etil cis-4-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilata (26 mg, 0,052 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,89 min.; MS m/z: 471 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,10
44
(široko, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,69 (m, 4H).
Primer AG: trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
Primer AG1: cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0857]
Korak 1: etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat i etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat
[0858]
4
[0859] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AF, Korak 6, dobijeni su etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat (52 mg, 32%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,62 min.; MS m/z: 485 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,07 (q, J = 6Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,18 (t, J = 6Hz, 3H); i etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat (15 mg, 9%) od 2-(2,6-dihloro-3-hidroksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitrila (Primer AF, korak 5) (100 mg, 0,290 mmol) i etil 3-((metilsulfonil) oksi) ciklopentankarboksilata (Priprema br. 12) (90 mg, 0,381 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,54 min.; MS m/z: 485 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,01 (q, J = 6Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,10 (t, J = 6Hz, 3H).
Korak 2: trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0860]
[0861] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina (35 mg, 48%) iz etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilata (73 mg, 0,150 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 457 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,21 (široko, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
4
Korak 2a: cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0862]
[0863] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina (5 mg, 21%) iz etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilata ( 24 mg, 0,049 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,83 min.; MS m/z: 457 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,15 (široko, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,94 (m, 5H).
Primer AH: trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklo-butankarboksilna kiselina
Primer AH1: cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilna kiselina
[0864]
4
Korak 1: etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilat i etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutanekarboksilat
[0865]
[0866] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AF, Korak 6, dobijeni su metil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutan-karboksilat (200 mg, 29%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,37 min.; MS m/z: 457 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) i metil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilat (75 mg, 11%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,30 min.; MS m/z: 457 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (m, 2H) iz 2-(2,6-dihloro-3-hidroksibenzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitrila (Primer AF, korak 5) (400 mg, 1,16 mmol) i metil 3- ((metilsulfonil) oksi) ciklobutankarboksilata (opisanog u WO2011/035159) (314 mg, 1,50 mmol).
Korak 2: trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklo-butankarboksilna kiselina
[0867]
4
[0868] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilna kiselina (130 mg, 71%) iz metil trans-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilata (180 mg, 0,38 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,79 min.; MS m/z: 443 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,40 (široko, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
Korak 2a: cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilna kiselina
[0869]
[0870] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilna kiselina (35 mg, 44%) iz metil cis-3-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilata (70 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,76 min.; MS m/z: 443 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,34 (široko, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J =
4
8,9 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,77 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
Primer AI: trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
Primer AI1: cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0871]
Korak 1: etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat i etil cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat
[0872]
[0873] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AF, Korak 6, pripremljeni su etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilat (48 mg, 14%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,99 min.; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,32 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,52 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H) i etil cis-4- (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksan-karboksilat (70 mg, 25%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,96 min.; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,30 (s, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) od 2,4-dihloro-3- ((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenola (200 mg, 0,51 mmol) (Primer X) i etil 4-((metilsulfonil) oksi) cikloheksankarboksilata (193 mg, 0,77 mmol).
Korak 7: trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0874]
[0875] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (13 mg, 28%) iz etil trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilata (48 mg, 0,088 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,12 min.; MS m/z: 514 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,15 (široko 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 149 (m, 4H).
1
Korak 7a: cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0876]
[0877] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (23 mg, 46%) iz etil cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilata (52 mg, 0,096 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,11 min.; MS m/z: 514 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,08 (široko, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,36 (s, 4H), 1,87 (široko, 2H), 1,78 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H).
Primer AJ: trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
Primer AJ1: cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0878]
2
Korak 1: metil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilat i metil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilat
[0879]
[0880] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AF, Korak 6, pripremljeni su metil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi ) ciklobutankarboksilat (200 mg, 63%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,72 min.; MS m/z: 500 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) i metil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilat
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,65 min.; MS m/z: 500 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (m, 2H) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenola (Primer AI, Korak 5) (200 mg, 0,51 mmol) i metil 3-((metilsulfonil) oksi) ciklobutankarboksilata (161 mg, 0,77 mmol).
Korak 2: trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0881]
[0882] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je trans-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (125 mg, 98%) od metil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilata (130 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,05 min.; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,36 (široko, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Korak 2a: cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina
[0883]
4
[0884] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je cis-4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) cikloheksankarboksilna kiselina (25 mg, 70%) od metil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklobutankarboksilata (33 mg, 0,066 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,02 min.; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,35 (široko, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
Primer AK: trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
Primer AK1: cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0885]
Korak 1: etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat i etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat
[0886]
[0887] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AF, Korak 6, pripremljeni su etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilat (125 mg, 46%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,94 min.; MS m/z: 528 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H) i etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksi-lat (55 mg, 20%) (koji sadrži 20% trans izomera) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,86 min.; MS m/z: 528 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,39 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenola (Primer AI, korak 5) (200 mg, 0,51 mmol) i etil 3-((metilsulfonil) oksi) ciklopentankarboksilata (Priprema br.12) (183 mg, 0,77 mmol).
Korak 2: trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0888]
[0889] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina (80 mg, 68%) od etil trans-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilata (122 mg, 0,23 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,09 min.; MS m/z: 500 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,21 (široko, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,81 (m, 2H).
Korak 2a: cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina
[0890]
[0891] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilna kiselina (18 mg, 34%) (koja sadrži 20% trans izomera) od etil cis-3-(2,4-dihloro-3-((1,4dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenoksi) ciklopentankarboksilata (52 mg, 0,098 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 2,07 min.; MS m/z: 500 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,14 (široko, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,92 (m, 5H).
Primer AL: 2-((3,5-dihloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-4-il) metil)-1,4-di-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[0892]
Korak 1: 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-ol
[0893]
[0894] Koristeći postupak sličan Primeru X, pripremljen je 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-ol (716 mg, 100 %) iz 2-((3,5-dihloro-2-metoksipiridin-4-il) metil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indola (primer Z, korak 4) (647 mg, 1,6 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,68 min.; MS m/z: 389 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,60 (široko, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: 2-((3,5-dihloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-4-il) metil)-1,4-di-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol i 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il) ) metil) piridin-2 (1H)-on
[0895]
[0896] U rastvor 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-ola (200 mg, 0,514 mmol) u DMF-u (2,6 ml), dodat je kalijum karbonat (284 mg, 2,056 mmol) i 4-(bromometil) tetrahidropiran (0,135 ml, 1,028 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 ° C 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-100% EtOAc u DCM), zatim preparativnom LCMS da se dobije 2-((3,5-dihloro-2- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-4-il) metil)-1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol (108 mg, 40%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 2,26 min.; MS m/z: 487 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,32 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,39 (m, 2H) i 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2- il) metil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) piridin-2(1H)-on (46 mg, 18%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,84 min.; MS m/z: 487 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,00 (s , 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82-3,95 (m, 7H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
Primer AM: 2-((1-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperi-din-4-il) oksi) sirćetna kiselina
[0897]
Korak 1: etil 2-((1-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol)-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) oksi) acetat
[0898]
[0899] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je etil 2-((1-(2,4-dihloro-3 -((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) oksi) acetat (337 mg, 88%) u obliku ulja narandžaste boje iz 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer AA, korak 5) (150 mg, 0,402 mmol) i N-1-((etilimino) metilen)-N3, N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (100 mg, 0,52 mmol) i korišćen je sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,90 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>
Korak 2: 2-((1-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) oksi) sirćetna kiselina
[0900]
[0901] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-((1-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) oksi) sirćetna kiselina (33 mg, 18%) u obliku bele, čvrste supstance iz etil 2-((1-(2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) oksi) acetata (336 mg, 0,353 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,52 min.; MS m/z: 514 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,57 (široko, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 i 7,42 (d, J = 9Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,05 i 4,03 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,78 (m, 1H) , 1,60-1,40 (m, 2H).
Tabela AM. Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem istog postupka polazeći od odgovarajućih estara iz tabele AA.
1
Primer AN: 2-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0902]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0903]
2
[0904] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AD, Korak 2, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (5,98 g, 100%) u obliku bež pene od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (Primer AA , Korak 1) (6 g, 11,33 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,57 min.; MS m/z: 527 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,68-7,91 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0905]
[0906] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (3,32 g, 76% ) u obliku pene, bež boje od metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoata (5,98 g, 11,34 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,33 min.; MS m/z: 387 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0907]
[0908] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoat (3,34 g, 97%) u obliku bele, čvrste supstance od metil 2,4-dihloro-3-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil) benzoata (3,32 g, 8,57 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,49 min.; MS m/z: 401 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Korak 4: 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzojeva kiselina
[0909]
4
[0910] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol- 2- karbonil) benzojeva kiselina (3,22 g, 100%) u obliku bele, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-(6- cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoata (3,34 g, 8,32 mmol).
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,12 min.; MS m/z: 387 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Korak 5: 2-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0911]
[0912] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (101 mg, 83%) u obliku žute, čvrste supstance iz 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i piperidin-4-ola (39 mg, 0,38 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,47 min.; MS m/z: 470 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 i 7,07 (m, 1H), 4,81 i 4,76 (m, 1H), 4,20 i 4,19 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
Tabela AN. Sledeći intermedijeri su pripremljeni iz 2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzojeve kiseline (Primer AN, korak 4) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
(nastavak)
Primer AO: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0913]
[0914] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (107 mg, 94%) u obliku bele, čvrste supstance iz metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (Tabela AN, Primer AN-6) (116 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,54 min.; MS m/z: 512 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,12 (široko, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 i 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,01-7,26 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,20 i 4,19 (s, 3H), 3,55 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer AP: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[0915]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0916]
[0917] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AD, Korak 2, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (5,88 g, 100%) u obliku bež pene od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (primer A, korak 1) (5,9 g, 10,3 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,80 min.; MS m/z: 570 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0918]
[0919] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)- 6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (4 g, 79%) u obliku bezbojne pene od metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoata (5,88 g, 10,3 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 430 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[0920]
[0921] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (2,45 g, 92%) u obliku bele, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoata (2,58 g, 6 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,75 min.; MS m/z: 444 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 4: 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzojeva kiselina
[0922]
[0923] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H- indol-2-karbonil) benzojeva kiselina (2,37 g, 100%) u obliku bele, čvrste supstanca iz metil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2karbonil) benzoata (2,45 g, 5,52 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,42 min.; MS m/z: 430 [M+ H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,84 (široko, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 5: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[0924]
[0925] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, dobijen je (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon (101 mg, 87% ) u obliku bele, čvrste supstance od 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,23 mmol) i morfolina (26,3 mg, 0,30 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,87 min.; MS m/z: 499 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 i 7,09 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,36 (m, 1H) 3,15 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Tabela AP. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzojeve kiseline (Primer AP, Korak 4) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
1
(nastavak)
2
Primer AQ: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0926]
[0927] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (108 mg, 82%) u obliku bele, čvrste supstance iz 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil) -1H-indol-2-karbonil) benzojeve kiseline (Primer AP, Korak 4) (100 mg, 0,23 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,80 min.; MS m/z: 555 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 i 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,00 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,23 i 4,22 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Tabela AQ. Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem istog postupka polazeći od odgovarajućih estara (kao što je opisano u tabeli AP).
(nastavak)
4
Primer AR: (2,6-dihloro-3-(hidroksimetil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol- 2-il) metanon
[0928]
[0929] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) benzoata (Primer AP, Korak 3) (250 mg, 0,563 mmol) u EtOHMeOH (10 ml), dodat je na sobnoj temperaturi natrijum tetrahidroborat (63,9 mg, 1,688 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodato je još natrijum tetrahidroborata (63,9 mg, 1,688 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LCMS da bi se dobio (2,6-dihloro-3-(hidroksimetil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metanon (71 mg, 29%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,92 min.; MS m/z: 416 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Primer AS: (2,4-dihloro-3-((7-metil-5- (trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0930]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H- indol-2-il) metil) benzoat
[0931]
[0932] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, dobijen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,75 g, 49%) u obliku narandžaste smole iz N-(2-jodo-6-metil-4-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br. 34) (2 g, 4,53 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(1hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br.33) (1,23 g, 4,08 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,84 min.; MS m/z: 672 [M-H]<->+ CH3COOH<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,60 (m, 8H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 5,9 i 1,5Hz , 1H), 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0933]
[0934] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, dobijena je 2,4-dihloro-3-((7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (800 mg, 52%) u obliku žutog praška iz terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il ) metil) benzoata (1,7 g, 2,77 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,67 min.; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,51-7,80 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,66 (s, 3H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[0935]
[0936] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijena je 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (620 mg, 99%) u obliku praška, narandžaste boje iz 2,4-dihloro-3-((7-metil-1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (800 mg, 1,47 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,37 min.; MS m/z: 402 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0937]
[0938] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je (2,4-dihloro-3 -((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (95 mg, 20%) u obliku praška, narandžaste boje iz 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (400 mg, 0,99 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,79 min.; MS m/z: 471 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,56 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Primer AT: (2,4-dihloro-3-((1,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0939]
[0940] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je (2,4-dihloro-3-((1,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (48 mg, 63%) u obliku bež praška od (2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (primer AS, korak 4) (70 mg, 0,149 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,88 min.; MS m/z: 485 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Primer AU: 2-(2,6-dihloro-3-((3-oksomorfolino) metil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
Primer AU1: 2-(2,6-dihloro-3-((3-oksomorfolino) metil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0941]
Korak 1: 2-(2,6-dihloro-3-(hidroksimetil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0942]
[0943] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (Primer AA, korak 4) (300 mg, 0,775 mmol) u THF-u (10 mL) dodat je litijum borohidrid (1,162 mL, 2,32 mmol) (2M u THF) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još litijum borhidrida (0,5 ml, 1,17 mmol) (2M u THF) i smeša je mešana na 50 ° C tokom jednog sata, a zatim ohlađena do 0 ° C i ugašena polako dodavanjem 1M vodenog rastvora HCl. THF je koncentrovan, talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM, osušen sa magnezijum sulfatom i koncentrovan da bi se dobio 2- (2,6-dihloro-3-(hidroksimetil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (290 mg, 89 %) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,77 min.; MS m/z: 359 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzil metansulfonat
[0944]
[0945] Korišćenjem postupka sličnog Pripremi br.12, dobijen je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzil metansulfonat (327 mg, 54%) u obliku žute, čvrste supstance od 2-(2,6-dihloro-3-(hidroksimetil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitrila (290 mg, 0,80 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,95 min.; MS m/z: 437 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 5,70 (m , 1H), 5,39 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,32 (m, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-((3-oksomorfolino) metil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[0946]
[0947] U rastvor morfolin-3-ona (139 mg, 1,372 mmol) u DMF-u (9 ml) dodat je natrijum hidrid (63,1 mg, 1,578 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15
1
minuta. U reakcionu smešu je dodat 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzil metansulfonat (300 mg, 0,686 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Reakciona smeša je sipana u rastvor vode i EtOAc; organski sloj je ekstrahovan, ispran slanim rastvorom; osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 30-70% EtOAc u cikloheksanu), a zatim je prečišćen preparativnom LCMS da bi se dobio 2-(2,6-dihloro-3-((3-oksomorfolino) metil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (35 mg, 11%) u obliku žute, čvrste supstance. LC/ MS (Metoda g) Rt= 1,65 min.; MS m/z: 443 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
[0948] Tokom ove reakcije, izolovan je neželjeni oksidacioni proizvod i okarakterisan kao 2-(2,6-dihloro-3-((3-oksomorfolino) metil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (30 mg, 9%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 456 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
Primer AV: etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) acetat
[0949]
[0950] Korišćenjem postupka sličnog Primeru T, Korak 1, pripremljen je etil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) acetat
2
(51 mg, 49%) od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (Primer S, Korak 2) (85 mg, 0,17 mmol) i etil bromoacetata (30 mg, 0,18 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,90 min.; MS m/z: 570 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Primer AW: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) sirćetna kiselina
[0951]
Korak 1: metil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) acetat
[0952]
[0953] Korišćenjem postupka sličnog Primeru T, Korak 1, pripremljen je metil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) acetat (115 mg, 100%) od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (Primer S, Korak 2) (100 mg, 0,206 mmol) i metil bromoacetata (42,8 mg, 0,31 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,11 min.; MS m/z: 556 [M H]<+ 1>H NMR (HLOROFORM-d, 300MHz): δ 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Korak 2: 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) sirćetna kiselina
[0954]
[0955] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 4, pripremljena je 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) sirćetna kiselina (25 mg, 15%) iz metil 2-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-
4
2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) acetata (170 mg, 0,30 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,50 min.; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Primer AX: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[0956]
Korak 1: metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[0957]
[0958] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat (1,9 g, 66%) iz N- (5-bromo-2-jod-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br. 35) (2,21 g, 4,89 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br.1) (1,39 g, 5,38 mmol). LC/ MS (Metoda h) Rt = 3,33 min.; MS m/z: 640 [M-H]<->+ CH3COOH<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (s , 1H), 6,98 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 2: metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[0959]
[0960] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (1,73 g, 94%) od metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1,9 g, 3,26 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,77 min.; MS m/z: 566 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Korak 3: metil 3-((6-bromo-4-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[0961]
[0962] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (1,05 g, 81%) od metil 3-((6-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1,73 g, 3,05 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,36 min.; MS m/z: 426 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,19 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Korak 4: metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[0963]
[0964] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (916 mg, 89%) od metil 3-((6-bromo-4-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1 g, 2,34 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,52 min.; MS m/z: 440 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Korak 5: 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[0965]
[0966] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)- 2,4-dihlorobenzojeva kiselina (850 mg, 96%) od metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata ( 916 mg, 2,07 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,06 min.; MS m/z: 426 [M H]<+>
Korak 6: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) me-tanon
[0967]
[0968] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (970 mg, 97%) iz 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (850 mg, 1,99 mmol) i morfolina (260 mg, 2,99 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,90 min.; MS m/z: 495 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Primer AY: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-morfolino-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[0969]
[0970] U suspenziju (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanona (Primer AW, Korak 6), (200 mg, 0,403 mmol) i tribaznog kalijumfosfata (171 mg, 0,806 mmol) u dioksanu (2,5mL) dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil (11,28 mg, 0,024 mmol), hloro (2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil) [2- (2-aminoetilfenil)] paladijum (II), adukt metil-t-butiletra (9,88 mg, 0,012 mmol) i morfolin (38,6 mg, 0,443 mmol). Smeša je mešana na refluksu tokom 8 sati. Dodato je još tribaznog kalijum fosfata (171 mg, 0,806 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2', 6'-di-izopropoksi-1,1'-bifenila (11,28 mg, 0,024 mmol), hloro (2-dicikloheksilfosfino-2', 6'-di-izopropoksi-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetilfenil)] paladijuma (II), adukta metil-terc-butiletra (9,88 mg, 0,012 mmol) i morfolina (38.6 mg, 0.443 mmol) i smeša je mešana na refluksu preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i organska faza je isprana sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom LCMS da se dobije (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-morfolino-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (25 mg, 12%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/ MS (Metoda g) Rt= 1,38 min.; MS m/z: 502 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,76 (m, 7H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Primer AZ: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3,3-difluoropiperidin-4-karboksilna kiselina
[0971]
[0972] U rastvor etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3,3-difluoropiperidin-4-karboksilata (Tabela A, Primer A-8) (100 mg, 0,169 mmol) u sirćetnoj kiselini (6,5 mL), dodata je na sobnoj temperaturi hlorovodonična kiselina (323 μl, 3,34 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 18 sati. Dodato je još vodonik hlorida (140 μl, 1,449 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 7-10% MeOH u DCM) da bi se dobila 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3,3-difluoropiperidin-4-karboksilna kiselina (16 mg, 16%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 563 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,70 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,36 i 2,34 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
Primer BA: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) -3-fluoropiperidin-4-karboksilna kiselina
[0973]
[0974] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AZ, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-fluoropiperidin-4-karboksilna kiselina (11 mg, 13%) od etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-fluoropiperidin-4-karboksilata (Tabela A, Primer A-9) (80 mg, 0,14 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,42 min.; MS m/z: 545 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,81 (široko, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50 i 7,40 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,89-4,70 (m, 1H), 4,39-4,58 (m, 2H), 4,31-3,90 (m, 4H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,10-3,26 (m, 2H), 2,38 (m, 3H), 1,85-2,08 (m, 1H), 1,56-1,76 (m, 1H)
Primer BB: (5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilpiridin-3-il) (morfolino) metanon
[0975]
1
Korak 1: metil 5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinat
[0976]
[0977] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinat (1,4 g, 69%) iz N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.16) (1,8 g, 4,16 mmol) i metil 5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-4,6-dimetilnikotinata (Priprema br. 36) (830 mg, 3,79 mmol). Jedinjenje je direktno korišćeno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,51 min.; MS m/z: 533 [M H]
Korak 2: metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[0978]
2
[0979] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (1,28 g, 94%) od metil 5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinata (1,4 g , 2,63 mmol). Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,74 min.; MS m/z: 517 [M H]
Korak 3: metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[0980]
[0981] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (700 mg, 75%) od metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (1,28 g, 2,48 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,45 min.; MS m/z: 377 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,42 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,02 (s , 1H), 5,91 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Korak 4: metil 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinat
[0982]
[0983] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je metil 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinat (540 mg, 75%) iz metil 4,6-dimetil-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil ) nikotinata (700 mg, 1,86 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,53 min.; MS m/z: 391 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,57 (s , 1H), 4,27 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
Korak 5: 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinska kiselina
[0984]
4
[0985] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinska kiselina (420 mg, 81%) iz metil 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinata (540 mg, 1,38 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,89 min.; MS m/z: 377 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,21 (široko, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Korak 6: (5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilpiridin-3-il) (morfolino) metanon
[0986]
[0987] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilpiridin-3-il) (morfolino) metanon (19 mg, 26%) iz 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinske kiseline (59 mg, 0,16 mmol) i morfolina (25 mg, 0,29 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,50 min.; MS m/z: 446 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Primer BC: 2-(1-(5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetil nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0988]
Korak 1: metil 2-(1-(5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinoil) piperidin-4-il) acetat
[0989]
[0990] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2- (1- (5- ((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinoil) piperidin-4-il) acetat (137 mg, 100%) iz 5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinske kiseline (Primer BB, Korak 5) (100 mg, 0,26 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (66,9 mg, 0,34 mmol). Jedinjenje je korišćeno sirovo u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 516 [M H]
Korak 2: 2-(1-(5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[0991]
[0992] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2- (1- (5- ((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (116 mg, 87%) iz metil 2- (1- (5 - ((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-4,6-dimetilnikotinoil) piperidin-4-il) acetata (137 mg, 0,26 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,43 min.; MS m/z: 502 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (široko, 1H), 8,30 i 8,24 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,35 i 2,34 (s, 3H), 2,06-2,25 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,63 (m, 1H) 1,17 (m, 2H).
Primer BD: 2-[2,4-dimetil-5-[4-(oksetan-3-il) piperidin-1-karbonil] piridin-3-karbonil]-1,4-dimetil-indol-6-karbonitril
[0993]
Korak 1: metil 5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-4,6-dimetilnikotinat
[0994]
[0995] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-4,6-dimetilnikotinat (14 g, 81%) iz N- (5-cijano-2-jod-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br. 18) (14 g, 35,2 mmol) i metil 5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il)-4,6-dimetilnikotinata (Priprema br. 36) (8,86 g, 40,4 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,22 min.; MS m/z: 490 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: metil 5-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat
[0996]
[0997] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AD, Korak 2, pripremljen je metil 5-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat (7,5 g, 100%) iz metil 5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-4,6-dimetilnikonatinata (6,9 g, 14 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,40 min.; MS m/z: 488 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 3: metil 5-(6-cijano-4-metil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat
[0998]
[0999] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 5-(6-cijano-4-metil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat (5 g, 100%) od metil 5-(6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikonatinata (6,87 g, 14 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,05 min.; MS m/z: 348 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,64 (široko, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (s, 6H).
Korak 4: metil 5-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat
[1000]
[1001] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je metil 5-(6-cijano-1, 4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinat (2,6 g, 51%) od metil 5-(6-cijano-4-metil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinata (4,89 g, 14 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,20 min.; MS m/z: 362 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 5: 5-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinska kiselina
[1002]
[1003] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 5-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinska kiselina (2 g, 95%) od metil 5-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinata (2,19 g, 6,06 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,80 min.; MS m/z: 348 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,42 (široko, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 6: 2-[2,4-dimetil-5-[4-(oksetan-3-il) piperidin-1-karbonil] piridin-3-karbonil]-1,4-di-metil-indol-6-karbonitril
[1004]
4
[1005] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 2-[2,4-dimetil-5-[4-(oksetan-3-il) piperidin-1-karbonil] piridin-3-karbonil]-1,4-dimetil-indol-6-karbonitril (73 mg, 54%) iz 5-(6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-karbonil)-4,6-dimetilnikotinske kiseline (100 mg, 0,28 mmol) i 4-(oksetan-3-il) piperidina (53 mg, 0,374 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,42 min.; MS m/z: 471 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,44 (široko, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (široko, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,04 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,06 (m, 2H).
Primer BE: (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon
[1006]
Korak 1: etil 3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
4 1
[1008] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (702 mg, 53%) iz N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.16) (1 g, 0,267 mmol) i etil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) pikolinata (Priprema br.37) (0,87 mg, 3,17 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,30 min.; MS m/z: 587 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 3,5-dihloro-4-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1009]
4 2
[1010] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (474 mg, 69%) iz etil 3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (702 mg, 1,19 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,65 min.; MS m/z: 571 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: etil 3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1011]
[1012] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (221 mg, 51%) iz etil 3,5-dihloro-4 -((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (427 mg, 0,82 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,27 min.; MS m/z: 431 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 4: etil 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1013]
4
[1014] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (191 mg, 69%) iz etil 3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (220 mg, 0,51 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,37 min.; MS m/z: 445 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 5: 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinska kiselina
[1015]
[1016] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinska kiselina (154 mg, 97 %) iz etil 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (170 mg, 0,38 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,61 min.; MS m/z: 417 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,79 (s , 1H), 4,50 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
4 4
Korak 6: (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon
[1017]
[1018] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon (108 mg, 72%) od 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinske kiseline (129 mg, 0,30 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,79 min.; MS m/z: 486 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,78 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Primer BF: 2-[[3,5-dihloro-2-(morfolin-4-karbonil)-4-piridil] metil]-1,4-dimetil-indol-6-karbonitril
[1019]
4
Korak 1: etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) pikolinat
[1020]
[1021] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) pikolinat (7,6 mg, 39%) iz N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (Priprema br. 18) (12 g, 30 mmol) i etil 3,5-dihloro-4-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) pikolinata (Priprema br. 37) (9,42 g, 34,4 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,39 min.; MS m/z: 544 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1022]
4
[1023] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (5,3 g, 56%) od etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) pikolinata (7,3 g, 13,4 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,67 min.; MS m/z: 528 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1024]
[1025] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (4,9 g, 100%) od etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (5,3 g, 10 mmol). Proizvod je korišćen sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,36 min.; MS m/z: 388 [M H]<+>
Korak 4: etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinat
[1026]
4
[1027] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinat (1,25 g, 31%) od etil 3,5-dihloro-4-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (3,89 g, 10,02 mmol). Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 402 [M H]<+>
Korak 5: 3,5-dihloro-4-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinska kiselina
[1028]
[1029] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3,5-dihloro-4-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinska kiselina (1,06 g, 88%) od etil 3,5-dihloro-4 -((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinata (1,25 g, 3,11 mmol). LC/MS (postupak i) Rt= 1,80 min.; MS m/z: 374 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 14,15 (široko, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
4
Korak 6: 2-[[3,5-dihloro-2-(morfolin-4-karbonil)-4-piridil] metil]-1,4-dimetil-indol-6-karbonitril
[1030]
[1031] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 2-[[3,5-dihloro-2-(morfolin-4-karbonil)-4-piridil] metil]-1,4-dimetil-indol-6-karbonitril (49 mg, 41%) od 3,5-dihloro-4- ((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinske kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i morfolina (30 mg , 0,347 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min.; MS m/z: 443 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,78 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (s, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Tabela BF. Sledeći primeri su pripremljeni od 3,5-dihloro-4-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) pikolinske kiseline (Primer BA, korak 5) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
4
41
Primer BG: 2-[1-[3,5-dihloro-4-[(6-cijano-1,4-dimetil-indol-2-il) metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1032]
[1033] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-[1-[3,5-dihloro-4-[(6-cijano-1,4-dimetil-indol-2-il) metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (49 mg, 37%) od metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[(6-cijano-1,4-dimetil-indol-2-il) metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetata (Tabela BF, Primer BF-6) (0,27 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 499 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,11 (široko, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,10 (m , 1H), 5,83 (s, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer BH: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon
[1034]
Korak 1: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon
[1035]
[1036] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon (4,3 mg, 32%) od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida ( Priprema br.16 (8,72 g, 19,7 mmol) i etil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinata (Priprema br.
38) (6,5 g, 23,7 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,65 min.; MS m/z: 587 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[1038] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je etil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (3,35 g, 80%) od (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanona (4,3 g, 7,32 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,57 min.; MS m/z: 571 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1039]
41
[1040] Rastvoru etil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (3,29 g, 5,76 mmol) u THF-u (30mL) i MeOH (30 mL) dodat je natrijum hidroksid (28 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su koncentrovani pod vakuumom, a ostatak je razblažen sa vodom. pH je podešen na 5 dodatkom 1N vodenog rastvora HC1, a dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i osušen da bi se dobio 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina (2,27 g, 98%) u obliku praška, bež boje. Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,46 min.; MS m/z: 403 [M H]
Korak 4: metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[1041]
[1042] U rastvor 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (2 g, 4,96 mmol) u ACN-u (50 mL) dodat je cezijum karbonat (4,85 g, 14,88 mmol) i dimetil sulfat (1,176 mL, 12,40 mmol) i smeša je mešana preko noći na 45 ° C. Dodato je još dimetil sulfata (624 mg, 4,9 mmol) i smeša je mešana tokom 6 sati. U smešu je dodata voda i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-80% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (1 g, 47%) u obliku ružičastog praška. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,13 min.; MS m/z: 431 [M H]<+><1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).
Korak 5: 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1043]
[1044] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina (88 mg, 100%) od metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (92 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,70 min.; MS m/z: 417 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Korak 6: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon
[1045]
41
[1046] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon (81 mg, 78%) od 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (85 mg, 0,20 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,78 min.; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,51 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Tabela BH. Sledeći primeri su pripremljeni od 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (Primer BH, Korak 5) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
41
Primer BI: 3-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il) propanska kiselina
[1047]
[1048] Suspenziji 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piridin-2-ola (primer AL, korak 1) (50 mg, 0,128 mmol) u DMF-u (700 μL) dodat je natrijum hidrid (4,62 mg, 0,193 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U reakcionu smešu je dodat beta-propiolakton (12,12 μL, 0,193 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC/MS da bi se dobila 3-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il) propanska kiselina (7 mg, 12%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda g) Rt= 1,68 min.; MS m/z: 461 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,41 ppm (s, 3H)
Primer BJ: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
41
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat
[1050]
[1051] Smeša N-1,3-dimetil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (Priprema br. 21) (100 mg, 0,490 mmol), 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br.2) (129 mg, 0,490 mmol), HATU (186 mg, 0,490 mmol) i 4-metilmorfolina (216 μL, 1,959 mmol) je zagrevana na 100 ° C uz brzo mešanje tokom 18 sati. Dodata je sirćetna kiselina (245 μl) i smeša je mešana na 100 ° C tokom dodatnog 1 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d]
41
imidazol-2-il) metil) benzoat (199 mg, 94%) u obliku bež, čvrste supstance. LC/MS (Metoda k) Rt= 2,98 min.; MS m/z: 431 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1052]
[1053] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (7,4 g, 98%) iz metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) benzoata (7,81 g 18,16 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 417 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,67 (široko, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1054]
41
[1055] Koristeći postupak sličan Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (191 mg, 56%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (290 mg, 0,695 mmol) i morfolina (79 mg, 0,90 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Tabela BJ. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
42
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
42
(nastavak)
(nastavak)
42
(nastavak)
42
(nastavak)
42
Primer BK: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1056]
Korak 1: etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[1057]
42
[1058] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je etil 1-(2,4-dihloro-3 -((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karbo-ksilat (110 mg, 63%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, korak 2) (130 mg, 0,312 mmol) i etil piperidin-4-karboksilata (73,5 mg, 0,467 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,97 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 i 7,35 (d, J = 9Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,56 (d, J = 16Hz, 1H), 4,38 i 4,34 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,16 (m, 3H).
Korak 2: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1059]
[1060] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karbo-ksilna kiselina (88 mg, 83%) od etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (110 mg, 0,198 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min.; MS m/z: 528 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8Hz, 1H), 7,42 i 7,35 (d, J = 8Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 6Hz, 12Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12Hz, 1H), 4,36 i 4,33 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 2H) .
42
Primer BL: (1R, 5S, 6r)-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-azabiciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilna kiselina
[1061]
Korak 1: (1R, 5S)-etil-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-azabiciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilat
[1062]
[1063] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (1R, 5S)- etil-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-aza-biciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilat (110 mg, 52%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, korak 2) (160 mg, 0,384 mmol) i (1R, 5S)-etil 3-azabiciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilat hidrohlorida (89 mg, 0,464 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,77 min.; MS m/z: 554 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9Hz, 1H), 7,26 (s, 1H) 4,60 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,15 (m, 3H).
4
Korak 2: (1R, 5S, 6r)-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-azabiciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilna kiselina
[1064]
[1065] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je (1R, 5S, 6r)-3-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-azabi-ciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilna kiselina (74 mg, 62%) od etil (1R, 5S, 6r)-3-(2,4-dihloro-3 -((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) benzoil)-3-azabiciklo [3.1.0] heksan-6-karboksilata (122 mg, 0,220 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,50 min.; MS m/z: 526 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
Primer BM: 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol-2-il] metil] benzoil] -3-metil-piperidin-4-karboksilna kiselina
[1066]
4 1
[1067] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6 i 5, dobijena je 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol-2-il] metil] benzoil]-3-metil-piperidin-4-karboksilna kiselina od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, Korak 2) (60 mg, 0,144 mmol) i metil 3-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (0,216 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,61 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,26 (široko, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,38 i 4,23 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,28-2,95 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,29 i 2,10 (m, 1H), 1,75-1,48 (m, 2H), 0,89 i 0,74 (m, 3H).
Primer BM-1: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-4-fluoropiperidin-4-karboksilna kiselina
[1068]
[1069] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6 i 5, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-4-fluoropiperidin-4-karboksilna kiselina (91 mg, 99%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, korak 2) (95 mg, 0,166 mmol) i etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (76 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,92 min.; MS m/z: 545 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,69 (m, 2H), 7,54 i 7,44 (d, J =8Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,48 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,37 i 2,36 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
4 2
Primer BN: 2-(2,6-dihloro-3-(4- (2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril
[1070]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat
[1071]
[1072] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3 -((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat (1,65 g 44%) od 4-amino-3-metil-5-(metilamino) benzonitrila (Priprema br.22) (1,55 g, 9,62 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (2,53 g, 9,62 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 2,69 min.; MS m/z: 388 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
4
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo[d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1073]
[1074] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (1,7 g, 87%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoata (2,028 g, 5,22 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,04 min.; MS m/z: 374 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,63 (široko, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril:
[1075]
4 4
[1076] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril (55 mg, 65%) od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoje-ve kiseline (65 mg, 0,174 mmol) i 4-piperidinetanola (0,26 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt = 2,04 min.; MS m/z: 485 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,61 i 7,60 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,40 i 7,32 (d, J = 8,1Hz, 1H) 7,34 (s, 1H), 4,66 i 6,64 (d, J = 17,1, 1H), 4,56 (d, J = 17,1, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,36 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,06 (m, 2H)
Tabela BN. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BN, korak 2) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
4
(nastavak)
4
(nastavak)
4
4 (nastavak)
Primer BO: (2,4-dihloro-3-((1,4,6-trimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1077]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-((1,4,6-trimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1078]
4
[1079] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4,6-trimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (17 mg, 12%) od N1,3,5-trimetilbenzen-1,2-diamina (Priprema br. 23) (50 mg, 0,333 mmol ) i 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 8) (100 mg, 0,314 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,05 min; MS m/z: 432 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,55 (d, J = 15Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Primer BP: (2,4-dihloro-3-((1,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1080]
44
Korak 1: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1081]
[1082] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (70 mg, 11%) od 3-metil-5-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (Priprema # 23, Korak 4) (251 mg, 1,320 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 8) (420 mg, 1,320 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,32 min.; MS m/z: 472 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,92 i 12,62 (široko, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,24 i 7,16 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,56 i 2,50 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1083]
[1084] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (8 mg, 11%) od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (70 mg, 0,148 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,54 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Primer BQ: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1085]
Korak 1: metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1086]
[1087] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (451 mg, 42%) od 5-bromo-N-1, 3-dimetilbenzen-1,2-diamina (Priprema br. 24) (440 mg, 2,046 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3- (metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (538 mg, 2,046 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,89 min.; MS m/z: 441 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ. 7,75 (d, J = 9Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,10 (m, 1H ), 4,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Korak 2: 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1088]
[1089] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (248 mg, 57%) iz metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (445 mg, 1,006 mmol).
44
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,16 min.; MS m/z: 427 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,72 (d, J = 9Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Korak 3: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon:
[1090]
[1091] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (223 mg, 78%) od 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (245 mg, 0,572 mmol) i morfolina (64,8 mg, 0,744 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min.; MS m/z: 496 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,56 (d, J = 15Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Primer BR: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon
[1092]
Korak 1: metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzoat
[1093]
[1094] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzoat (620 mg, 70%) od 2-(3-(metoksikarbonil)-2,6-dimetilfenil) sirćetne kiseline (Priprema br.9) (500 mg, 2,250 mmol ) i 5-bromo-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamina (Priprema br. 24) (484 mg, 2,250 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt = 2,62 min.; MS m/z: 401 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Korak 2: 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzojeva kiselina
44
[1096] Korišćenjem postupka sličnog Primeru E, Korak 1, pripremljena je 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzojeva kiselina (580 mg, 94%) iz metil 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzoata (620 mg, 1,545 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,09 min.; MS m/z: 387 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,72 (široko, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Korak 3: (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon:
[1097]
[1098] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilfenil) (morfolino) metanon (580 mg, 97%) od 3-((6-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dimetilbenzojeve
44
kiseline (465 mg, 1,201 mmol) i morfolina (157 mg, 1,80 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,99 min.; MS m/z: 456 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,61 (m, 1H), 7,12 (d, J = 9Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Primer BS: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[1099]
[1100] U rastvor (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer BJ, Korak 3) (35 mg, 0,072 mmol) u dioksanu (500 μL) dodat je mangan dioksid (67 mg, 0,771 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 24 sata. Dodat je mangan-dioksid (55 mg, 0,633 mmol) i reakciona smeša je mešana na 65 ° C tokom 24 sata. Dodat je mangan dioksid (55 mg, 0,633 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 24 sata. Dodan je mangan dioksid (55 mg, 0,633 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 36 sati. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LCMS da se dobije (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-karbonil) fenil ) (morfolino) metanon (20 mg, 55%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,77 min.; MS m/z: 500 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,31 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
44
Primer BT: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imi-dazol-6-karboksamid
[1101]
[1102] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BS, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzoil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-6-karboksamid (15 mg, 18%) od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitrila (Tabela BN, Primer BN-1) (180 mg, 0,406 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,12 min.; MS m/ z: 475 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,18 (s, 1H), 8,06 (široko, 1H), 7,75 (d, J = 9Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1H), 7,46 (široko, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Primer BU: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1103]
44
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1104]
[1105] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (163 mg, 100%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, Korak 2) (120 mg, 0,288 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (67 mg, 0,345 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,37 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,85 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,40 i 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,98 i 3,97 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4 -il) sirćetna kiselina
[1106]
44
[1107] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3 -((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (130 mg, 81%) od metil 2-(1-(2,4- dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (163 mg, 0,293 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,56 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,40 i 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,98 i 3,97 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Primer BV: 3-[4-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol-2-il]metil] benzoil] piperazin-1-il] ciklobutankarboksilna kiselina
[1108]
Korak 1: terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat
4
[1110] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilat (480 mg, 100%) od 2,4-dihloro-3-((1,4- dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BJ, Korak 2) (300 mg, 0,719 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilata (201 mg, 1,079 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,11 min.; MS m/z: 585 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon
[1111]
4 1
[1112] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, Korak 2, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanon (340 mg, 98%) od terc-butil 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-karboksilata (420 mg, 0,717 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,46 min.; MS m/z: 485 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,6770 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Korak 3: metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilat
[1113]
4 2
[1114] Koristeći postupak sličan Primeru O, Korak 3, pripremljen je metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilat (105 mg, 65%) od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (piperazin-1-il) metanona (130 mg, 0,268 mmol) i metil 3-oksociklobutankarboksilata (85,8 mg, 0,67 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,89 min.; MS m/z: 597 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,20 (m, 6H), 1,93 (m, 2H).
Korak 4: 3-[4-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol-2-il] metil] benzoil] piperazin-1-il] ciklobutankarboksilna kiselina
[1115]
[1116] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3-[4-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol-2-il] metil] benzoil] piperazin-1-il] ciklobutan-karboksilna kiselina (65 mg, 63%) od metil 3-(4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) ciklobutankarboksilata (105 mg, 0,176 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,16 min.; MS m/z: 583 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H)
4
Primer BW: 2-[[2,6-dihloro-3-[[4-(2-metoksietil)-1-piperidil] metil] fenil] metil]-1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol
[1117]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) metanol
[1118]
[1119] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoata (Primer BJ, Korak 1) (2,45 g, 5,68 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je u porcijama litijum borohidrid (0,371 g, 17,04 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još litijum borohidrida (0,185 g, 8,5 mmol) i reakcija je mešana na 50 ° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do 0 ° C i ugašena polako dodatkom 1N vodenog rastvora HCl. Dobijen je beli talog. THF je koncentrovan i talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobio (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) metanol (1,83 g, 80%) u obliku belog praška.
4 4
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,66 min.; MS m/z: 403 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53-4,60 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil metansulfonat
[1120]
[1121] U suspenziju (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) metanola (1,820 g, 4,51 mmol ) u DCM-u (150 mL) dodat je trietilamin (0,913 g, 9,03 mmol) i metansulfonil hlorid (0,776 g, 6,77 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM. Dobijeni organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom i 1N vodenim rastvorom HCl. Dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil metan-sulfonat (2,1 g, 97%) u obliku praška, bele boje. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,92 min.; MS m/z: 481 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,40 ppm (s, 3H).
Korak 3: 2-[[2,6-dihloro-3-[[4-(2-metoksietil)-1-piperidil] metil] fenil] metil]-1,4-dimetil-6- (trifluorometil) benzimidazol
[1122]
4
[1123] U rastvor 4-(2-metoksietil) piperidin hidrohlorida (52 mg, 0,29 mmol) u DMF-u (0,5 mL), dodat je kalijum karbonat (40 mg, 0,29 mmol) i 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil metansulfonat (70 mg, 0,145 mmol) u rastvoru u DMF-u (1,5 mL). Smeša je mešana na 60 ° C tokom 18 sati. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena filtracijom kroz hidrofobnu membranu i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom LC/MS da bi se dobio 2-[[2,6-dihloro-3-[[4-(2-metoksietil)-1-piperidil] metil] fenil] metil]-1,4-dimetil-6-(trifluorometil) benzimidazol (52 mg, 68%). LC/MS (HPLC) Rt= 1,24 min.; MS m/z: 528 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,10 (m, 2H)
Tabela BW. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil metansulfonata koristeći istu proceduru sa odgovarajućim aminom.
4
4 (nastavak)
4 (nastavak)
4 (nastavak)
Primer BX: 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil) morfolin-3-on
[1124]
4
[1125] U rastvor morfolin-3-ona (42,0 mg, 0,416 mmol) u DMF-u (3 mL), dodat je natrijum hidrid (19,11 mg, 0,478 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dodat je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) ben-zil metansulfonat (Primer BW, Korak 2) (100 mg, 0,208 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je dodata voda i EtOAc. Organski sloj je dekantovan, ispran slanim rastvorom; osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 40-70% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzil) morfolin-3-on (20 mg, 19%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (HPLC) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Primer BY: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1126]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat
[1127]
4 1
[1128] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat (1,2 g, 61%) od N1,3-dimetil-4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (Priprema br. 30) (880 mg, 4,31 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (1,13 g, 4,31 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt = 2,50 min.; MS m/z: 431 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1129]
[1130] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (1,09 g, 98%) od metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoata (1,1 g 2,55 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,08 min.; MS m/z: 417 [M H]<+>.
4 2
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,63 (široko, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 3: metil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[1131]
[1132] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (255 mg, 70%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (200 mg, 0,479 mmol) i metil piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (103 mg, 0,575 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,34 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 i 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,62 i 3,57 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,38-1,66 (m, 2H)
Korak 4: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1133]
4
[1134] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karbo-ksilna kiselina (80 mg, 32%) od metil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (254 mg, 0,468 mmol). LC/ MS (Metoda g) Rt= 1,55 min.; MS m/z: 528 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,31 (široko, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 i 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
Primer BZ: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4 -il) sirćetna kiselina
[1135]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1136]
4 4
[1137] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (275 mg, 100%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BY, Korak 2) (200 mg, 0,479 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (111 mg 0,57 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,39 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 i 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,59 i 3,55 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4 -il) sirćetna kiselina
[1138]
[1139] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (210 mg, 76%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (272 mg, 0,46 mmol).
4
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,57 min.; MS m/z: 542 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,07 (široko, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 i 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,48, 2,47 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,10 (m , 2H).
Primer CA: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1140]
[1141] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (90 mg, 76%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer BY, Korak 2) (200 mg, 0,479 mmol) i morfolina (31 mg, 0,360 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,63 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
Primer CB: (3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1142]
4
Korak 1: metil 3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1143]
[1144] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 3- ((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (508 mg, 67%) od 4-bromo-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamina (Priprema br. 31) (350 mg, 1,63 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3- (metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (428 mg, 1,63 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,98 min.; MS m/z: 441 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 2: 3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1145]
4
[1146] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (450 mg, 93%) od metil 3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (500 mg, 1,13 mmol). LC/
MS (Metoda h) Rt= 2,14 min.; MS m/z: 427 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Korak 3: (3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1147]
[1148] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, dobijen je (3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (465 mg, 84%) od 3-((5- bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (436 mg, 4,02 mmol) i morfolina (133 mg, 1,53 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min.; MS m/z: 496
4
[M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 4,63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Primer CC: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-5-karbonitril
[1149]
[1150] U mikrotalasnu bočicu su stavljeni (3-((5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (Primer CB, Korak 3) (140 mg, 0,28 mmol), cink-cijanid (24,8 mg, 0,211 mmol) i Pd(Ph3P)4(32,5 mg, 0,028 mmol) u DMF-u (800 μL) i reakciona smeša je mešana na 120 ° C tokom 60 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Voda je dodata filtratu. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ispran sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 50-60% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-5-karbonitril (30 mg, 23%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,32 min.; MS m/z: 443 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
Primer CD: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-benzo [d] imidazol -5-karbonitril
4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat
[1152]
[1153] Koristeći postupak sličan Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat (460 mg, 82 %) iz 3-amino-4-(metilamino) benzonitrila (WO 2003060078) (220 mg, 1,49 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (393 mg, 1,49 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt = 2,39 min.; MS m/z: 374 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9, 1,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1154]
4
[1155] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (400 mg, 92%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoata (450 mg, 1,20 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,80 min.; MS m/z: 360 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-5- karbonitril
[1156]
[1157] Koristeći postupak sličan Primeru A1, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-5-karbonitril (178 mg, 38% ) od 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (387 mg, 1,07
4 1
mmol) i morfolina (140 mg, 1,61 mmol). LC/MS (HPLC) Rt= 1,19 min.; MS m/z: 429 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H).
Primer CE: (3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1158]
Korak 1: metil 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1159]
[1160] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (827 mg) od 5-bromo-N1-metil-3-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (Priprema br. 32) (450 mg, 1,67
4 2
mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (440 mg, 1,67 mmol). Korišćen je sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,19 min.; MS m/z: 494 [M H]<+>.
Korak 2: 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1161]
[1162] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (487 mg, 88%) od metil 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) -2,4-dihlorobenzoata (830 mg, 1,67 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,77 min.; MS m/z: 481 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Korak 3: (3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1163]
4
[1164] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (442 mg, 79%) od 3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (478 mg, 0,99 mmol) i morfolina (86 mg, 0,99 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,76 min.; MS m/z: 550 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,40-3,54 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Primer CF: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril
[1165]
[1166] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CC, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril (57 mg, 42%) od (3-((6-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanona (Primer CE, Korak 3) (151 mg, 0,0,27 mmol). LC/MS
4 4
(Metoda g) Rt= 1,50 min.; MS m/z: 497 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Primer CG: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-etil-4-metil-1H-benzo[d] imidazol-6-karbonitril
[1167]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat
[1168]
[1169] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoat (1,16 g, 76%) od 3,4-diamino-5-metilbenzonitrila (WO2005021510) (600 mg, 4,08 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-
4
(metoksi-karbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (440 mg, 1,67 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,35 min.; MS m/z: 374 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,07 i 12,78 (široko, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1170]
[1171] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (462 mg, 76%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzoata (600 mg, 1,60 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 1,72 min.; MS m/z: 360 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,74 (s, 3H).
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril
[1172]
4
[1173] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril (129 mg, 71%) od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (150 mg, 0,416 mmol) i morfolina (43,5 mg 0,5 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 1,97 min.; MS m/z: 429 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,04 i 12,76 (s, 1H), 7,85 i 7,76 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,50 i 2,45 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3- (morfolin-4-karbonil) benzil)-1-etil-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril
[1174]
[1175] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A Korak 4, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-etil-4-metil-1H-benzo[d] imidazol-6-karbonitril (63 mg, 47%) od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-
4
karboni-trila (125 mg, 0,29 mmol) i bromoetana (56 mg, 0,52 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,43 min.; MS m/z: 457 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Primer CH: 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-izopropil-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril
[1176]
[1177] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, Korak 4, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-izopropil-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-karbonitril (20 mg, 14%) od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-kar-bonitrila (Primer CG, Korak 3) (130 mg, 0,30 mmol) i 2-jodopropana (61 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,52 min.; MS m/z: 471 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,05 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Primer CI: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-karbonitril
[1178]
4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1179]
[1180] Korišćenjem postupka sličnog Primeru BJ, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoat (350 mg, 50%) od 6-hloro-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina (Priprema br. 25) (150 mg, 0,874 mmol) i 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) fenil) sirćetne kiseline (Priprema br. 2) (230 mg, 0,874 mmol) i korišćen je sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,78 min.; MS m/z: 398 [M H]<+>.
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1181]
4
[1182] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, dobijena je 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (250 mg, 86%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoata (300 mg, 0,753 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,21 min.; MS m/z: 384 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,64 (široko, 1H), 7,72 (d, J = 9Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1183]
[1184] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (160 mg, 87%) od 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (150 mg, 0,390 mmol) i morfolina (51 mg, 0,585 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,43 min.; MS m/z: 453 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,63 (d, J =
4
9Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-karbonitril
[1185]
[1186] U mikrotalasnu bočicu su stavljeni (2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (70 mg, 0,154 mmol), cink cijanid (15,40 mg, 0,131 mmol) i Pd(Ph3P)4(17,83 mg, 0,015 mmol) u DMF-u ( 250 μL) i reakciona smeša je mešana na 110 ° C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Filtrat je tada ispran sa vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ispran sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2- (2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-karbo-nitril (18 mg, 26%). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,32 min.; MS m/z: 444 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9Hz, 1H), 4,72 (d, J = 16Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) .
Primer CJ: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
4 1
Korak 1: terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1188]
[1189] U rastvor 6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (Priprema br. 48) (200 mg, 0,54 mmol) u THF-u (1,5 mL) i ohlađen na -78 ° C, dodat je litijum-diizopropilamid (0,30 mL, 0,59 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na -78 ° C. U reakcionu smešu je dodat terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (Priprema br.33, Korak B) (178 mg, 0,65 mmol) u rastvoru u THF-u (1,5 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na -78 ° C. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4C1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat (262 mg, 75%). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,75 min.; MS m/z: 702 [M-H]<->+ CH3COOH
4 2
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,11 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 1,54 ppm (s, 9H)
Korak 2: 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1190]
[1191] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (1,17 g, 93%) iz terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1,42 g, 2,2 mmol). LC/MS (postupak i) Rt= 2,81 min.; MS m/z: 570 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,27 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
Korak 3: 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1192]
4
[1193] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (657 mg, 100%) od 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (870 mg, 1,52 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,48 min.; MS m/z: 432 [M H]<+>
Korak 4: metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1194]
[1195] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (568 mg, 81% ) od 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (657 mg, 1,52 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,46 min.; MS m/z: 460 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
4 4
Korak 5: metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1196]
[1197] U rastvor metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (559 mg, 1,211 mmol) u N, N-dimetilformamidu (4,3 mL), dodat je cinkcijanid (107 mg, 0,908 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (140 mg, 0,121 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 120 ° C, u mikrotalasnoj peći tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (200 mg, 40%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 405 [M-H]-<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,18 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, I+1H), 4,54 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 6: 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1198]
4
[1199] Koroišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (180 mg, 94 %) od metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (198 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,25 min.; MS m/z: 393 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,60 (br, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Korak 7: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[1200]
[1201] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril (89 mg, 82% ) od 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (90 mg, 0,23 mmol) i morfolina (23,9 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,69 min.; MS m/z: 462 [M H]
4
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 5,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Primer CK: (2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1202]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1203]
[1204] U rastvor 1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (opisanog u WO2006/050076) (1,5 g, 5,81 mmol) u THF-u (45 mL) i ohlađenom na -78 ° C, dodat je u kapima butil litijum (2,439 mL, 6,10 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 45 minuta na -78 ° C. Reakciona smeša je zagrejana do -20 ° C i mešana na ovoj temperaturi 5 minuta. Na -78 ° C, dodat je u kapima metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat (Priprema br. 1, Korak B) (2,249 g, 7,55
4
mmol) prethodno rastvoren u THF-u, (20 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na -78 ° C i 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suvog u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (1 g, 22%). LC/MS (Metoda h) Rt = 3,09 min.; MS m/z: 475 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,32 (dd, J = 4,8Hz, 1,6Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,87-7,62 (m, 6H), 7,23 (dd, J = 4,8Hz, 7,7Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Korak 2: metil 3-((1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1205]
[1206] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 3-((1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (125 mg, 71%) u obliku bele, čvrste supstance od metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (250 mg, 0,526 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,34 min.; MS m/z: 335 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,71 (široko, 1H), 8,12 (dd, J = 5Hz, 1,6Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7Hz, 1,6Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,7Hz, 5Hz, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1207]
4
[1208] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 4, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (97 mg, 76%) u obliku žute, čvrste supstance od metil 3-((1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (123 mg, 0,367 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,70 min.; MS m/z: 349 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,19 (dd, J = 4,6Hz i 1,5Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,1Hz i 1,5Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 4,6Hz i 7,1Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 4: 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1209]
[1210] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (87 mg, 96 %) od metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (94 mg, 0,269 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,44 min.; MS m/z: 335 [M H]
4
Korak 5: (2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon:
[1211]
[1212] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je (2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (82 mg, 79%) u obliku žute, čvrste supstance iz 2,4-dihloro-3-((1-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (86 mg, 0,257 mmol) i morfolina (33,5 mg, 0,385 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,34 min.; MS m/z: 404 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,19 (dd, J = 4,6Hz, i 1,5Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9 Hz i 1,5Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,6Hz, i 7,9Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
Primer CL: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karbonitril
[1213]
4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1214]
[1215] U rastvor litijum-diizopropilamida (8,81 mL, 17,63 mmol) u THF-u (27 mL) ohlađen na -25 ° C, dodavan je u kapima preko 10 minuta 4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin (opisan u WO2013/015984) (2,40 g, 8,81 mmol) u rastvoru, u THF-u (44 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 20-25 minuta na -25 ° C. Dodat je u kapima metil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (Priprema # 1, Korak C) (2,157 g, 9,25 mmol) prethodno rastvoren u THF-u (22 mL), tokom 15 minuta na -25 ° C. Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 sata na -25 ° C. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (1,32 g, 27%) u obliku narandžaste pene. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,69 min.; MS m/z: 505 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,20 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 1,1Hz, 6,1Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,1Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1216]
4 1
[1217] Koristeći postupak sličan Primeru Z, Korak 2, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (1,85 g, 70%) (smeša sa egzocikličnom dvostrukom vezom) od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil) -1H-pirolo [2,3-b]) piridin-2-il) metil) benzoata (2,12 g, 4,19 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,00 min. i 3,11 min; MS m/z: 489 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,15 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,76-7,60 (m, 4H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1218]
[1219] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (86 mg, 93%) u obliku žute, čvrste supstance iz metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil ) benzoata (130 mg, 0,266 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,27 min; MS m/z: 349 [M H]<+>
4 2
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,55 (široko, 1H), 8,00 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,9Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin 7-oksid
[1220]
[1221] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (160 mg, 0,458 mmol) u DME (6 ml) i ohlađen na 0 ° C, dodata je 3-hlorobenzoperoksoična kiselina (138 mg, 0,802 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do suva, ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobio 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin 7-oksid (140 mg, 84%). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,14 min; MS m/z: 365 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,60 (široko, 1H), 7,95 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,4Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Korak 5: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1222]
4
[1223] U rastvor 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin 7- oksida (70 mg, 0,192 mmol) u ACN-u (4 ml), dodat je trietilamin (0,067 mL, 0,479 mmol), zatim trimetilsilil cijanid (0,154 mL, 1,150 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Dodato je još trietilamina (0,067 mL, 0,479 mmol) i trimetilsilil cijanida (0,154 mL, 1,150 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (22 mg, 30%).
LC/MS (Metoda k) Rt= 2,93 min; MS m/z: 374 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,29 (široko, 1H), 7,78 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Korak 6: metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1224]
4 4
[1225] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, dobijen je metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (63 mg, 95%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (64 mg, 0,171 mmol)
LC/MS (Metoda h) Rt= 3,06 min; MS m/z: 388 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Korak 7: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1226]
[1227] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (59 mg, 99%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (62 mg, 0,160 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,56 min; MS m/z: 374 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,66 (široko, 1H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 8: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karbonitril
[1228]
4
[1229] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karbonitril (55 mg, 79%) od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseli-ne (58 mg, 0,155 mmol) i morfolina (23,5 mg, 0,23 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,57 min; MS m/z: 443 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,69 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).
Tabela CL. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer CL, Korak 7) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
4
Primer CM: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
Primer CM1: (2,4-dihloro-3-((6-hloro-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1230]
Korak 1: metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-6-jodo-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat
[1231]
4
[1232] U rastvor 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin 7-oksida (pripremljen slično kao u primeru CL, korak 4) (60 mg, 0,164 mmol) u THF-u (3 mL), dodato je u kapima bis (trimetilsilil) amina (0,034 mL, 0,164 mmol), jodotrimetilsilana (0,067 mL, 0,493 mmol), zatim metil hloroformata (0,025 mL, 0,33 mmol). Reakcija je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski sloj je ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-6-jodo-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat (33 mg, 14%) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,30 min; MS m/z: 533 [M H]<+>
Korak 2: metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat i metil 6-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat
[1233]
4
[1234] U rastvor metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-6-jodo-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (134 mg, 0,251 mmol) u DMF-u (3 mL), dodati su na sobnoj temperaturi metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetat (0,127 mL, 1,005 mmol) i bakar (I) jodid (47,9 mg, 0,251 mmol), i reakcija smeša je mešana na 115 ° C tokom 24 sata u zatvorenoj epruveti. Ostatak je razblažen u EtOAc. Organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom, sa 10% vodenim rastvorom LiCl i slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobila smeša metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata LC/MS (Metoda h) Rt= 3,30 min; MS m/z: 475 [M H]<+>i metil 6-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (120 mg) u odnosu 43/57. LC/MS (Metoda h) Rt= 3,12 min; MS m/z: 441 [M H]
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2 -il) metil) benzojeva kiselina i 2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1235]
4
[1236] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, dobijene su 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina LC/MS (Metoda h) Rt= 2,65 min; MS m/z: 403 [M H]<+>i 2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (85 mg ) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,48 min; MS m/z: 369 [M H]<+>u odnosu 35/65 iz mešavine metil 2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata i metil 6-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(metoksikarbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (120 mg) u odnosu 43/57.
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon i (2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1237]
[1238] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijeni su (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon LC/MS (Metoda h) Rt= 2,68 min; MS m/z: 472 [M H]<+>i (2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)) metil) fenil) (morfolino) metanon (102 mg) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,51 min; MS m/z: 438 [M H]<+>sa odnosom 39/61 iz smeše 2,4-dihloro-3-((4-metil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline i 2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (102 mg) sa odnosom 35/65.
Korak 5: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon i (2,4-dihloro-3-((6-hloro-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1239]
[1240] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, dobijeni su (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (24 mg, 23%) LC/MS (Metoda g) Rt= 1,83 min; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) i (2,4-dihloro-3-((6-hloro-1,4-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (30 mg, 31%) LC/MS (Metoda g) Rt= 1,72 min; MS m/z: 452 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,19 (m , 2H), 2,35 (s, 3H) iz smeše (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2)-il) metil) fenil) (morfolino) metanona i (2,4-dihloro-3-((6-hloro-4-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil ) (morfolino) metanona (100 mg) sa odnosom 39/61.
Primer CN: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1241]
1
Korak 1: metil 3-((1-((3-(terc-butil) fenil) sulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1242]
[1243] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 3-((1-((3-(terc-butil) fenil) sulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat (540 mg, 76%) od 3-(terc-butil)-N-(2-jodo-6-(trifluorometil) piridin-3-il) benzensulfonamida (opisanog u WO2007/026104) (500 mg, 1,032 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in)-1-il) benzoata (Priprema br. 1) (348 mg, 1,342 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 3.43 min.; MS m/z: 615 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,70 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,02 (široko, 1H), 6,95 (široko, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
2
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1244]
[1245] U rastvor metil 3-((1-((3-(terc-butil) fenil) sulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoata (500 mg, 0,812 mmol) u THF-u (5 mL) i vodi (2 mL), dodat je litijum hidroksid (97 mg , 4,06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je litijum hidroksid (97 mg, 4,06 mmol) (10 mg, 1 ekv.) i reakcija je refluksovana tokom 5 sati i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i zakiseljena sa 1M vodenim rastvorom HCl. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (374 mg, 45%) u obliku smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda h) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 405 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (široko, 1H), 6,20 (s, 1H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1246]
[1247] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (87 mg, 15%) od 2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (370 mg, 0,913 mmol) i morfolina (239 mg, 2,74 mmol) i korišćen je sirov u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,07 min.; MS m/z: 474 [M H]<+>.
Korak 4: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1248]
[1249] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (28 mg, 34%) od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (80 mg, 0,169 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,36 min.; MS m/z: 488 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,13 (m, 1H), 7,62
4
(m, 2H), 7,46 (d, J = 8Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,32 i 6,29 (s, 1H), 3,88 i 3,86 (s, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,21 (m, 2H).
Primer CO: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1250]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1251]
[1252] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil))-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (520 mg, 87%) od N-(2-bromo-5-(trifluorometil) piridin-3-il) benzensulfonamida (Priprema br.26) (370 mg, 0,971 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (Priprema br. 3) (396 mg, 1,262 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 614 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 i 7,45 (d, J = 8Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,03 i 6,92 (s, 1H), 6,98 i 6,88 (m, 1H), 6,87 i 6,83 (d, J = 8Hz, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1253]
[1254] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (314 mg, 96%) od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (336 mg, 0,547 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,05 min.; MS m/z: 598 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,89 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,46 (d, J = 9Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,21 (m, 2H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1255]
[1256] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (237 mg, 100%) od (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (310 mg, 0,518 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,10 min.; MS m/z: 456 [M-H]-.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,83 (široko, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (m, 2H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon:
[1257]
[1258] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (16 mg, 31%) od (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (50 mg, 0,109 mmol) LC/MS (Metoda g) Rt= 1,46 min.; MS m/z: 472 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,57 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,21 (m, 2H).
Primer CP: (2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[1259]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[1260]
[1261] U rastvor (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer CO, Korak 1) (580 mg, 0,944 mmol) u dihloretanu (10 mL), dodat je mangan dioksid (821 mg, 9,44 mmol) i smeša je mešana na 85 ° C tokom 24 sata. Smeša je filtrirana i isprana sa DCM i ACN. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio (2,4-dihloro-3-(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbo-nil) fenil) (morfolino) metanon (540 mg, 80%) u obliku bež praška. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,92 min.; MS m/z: 612 [M H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,13 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9Hz, 2H), 7,85 (široko, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,25 (m, 2H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[1262]
[1263] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon (363 mg, 86%) od (2,4-dihloro-3-(1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanona (530 mg, 0,865 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,31 min.; MS m/z: 472 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,00 (široko, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 1H), 7,50 i 7,20 (široko, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (m, 1H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon
[1265] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanon (28 mg, 27%) od (2,4-dihloro-3-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-karbonil) fenil) (morfolino) metanona (100 mg, 0,212 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,56 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,87 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (široko, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,26 (m, 2H).
Primer CQ: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1266]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
1
[1268] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil))-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (1,94 g, 68%) od N-(5-jodo-2-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamida (Priprema br. 27) (2 g, 4,67 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanona (Priprema br. 3) (1,902 g, 6,07 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,63 min.; MS m/z: 614 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,07 i 9,05 (s, 1H), 8,32 i 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,79 i 6,74 (d, J = 8Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1269]
11
[1270] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (2,1 g, 100%) od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (1,93 g, 3,14 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 3,14 min.; MS m/z: 598 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,16 (m, 2H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1271]
[1272] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (1,05 g, 65%) od (2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (2,1 g, 3,51 mmol). LC/MS (Metoda k) Rt= 2,35 min.; MS m/z: 458 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,05 (široko, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
12
[1274] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (78 mg, 50%) od (2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (150 mg, 0,327 mmol) LC/MS (Metoda g) Rt= 2,36 min.; MS m/z: 472 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H).
Primer CR: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1275]
Korak 1: (2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
1
[1277] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il)) metil) fenil) (morfolino) metanon (180 mg, 50%) od N-(3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil) piridin-4-il) benzensulfonamida (Priprema br. 39) (233 mg, 0,53 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-l-il) fenil) (morfolino) metanona (199 mg, 0,63 mmol) (Priprema br.3). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,21 min; MS m/z: 628 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,14 (m, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,74 i 6,81 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,68 i 2,69 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1278]
14
[1279] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (202 mg, 100%) od (2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (175 mg, 0,28 mmol) u obliku žute smole. Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,48 min; MS m/z: 612 [M H]
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1280]
[1281] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (115 mg, 87%) od (2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (171 mg, 0,28 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,98 min; MS m/z: 472 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,96 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (dm, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Korak 4: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1282]
1
[1283] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il)) metil) fenil) (morfolino) metanon (25 mg, 21%) od (2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (112 mg, 0,24 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,53 min; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Primer CS: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril
[1284]
Korak 1: 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril
1
[1286] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril (204 mg, 42%) od N-(6-cijano-3-jodo-2-metilpiridin-4-il) benzensulfonamida (Priprema br. 40) (300 mg, 0,75 mmol) i (2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) fenil) (morfolino) metanona (283 mg, 0,90 mmol) (Priprema br. 3). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,37 min; MS m/z: 585 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,44 i 8,42 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,52 i 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 i 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 i 6,89 (s, 1H), 7,03 i 6,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 i 6,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,65 i 2,63 (s, 3H).
Korak 2: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril
[1287]
1
[1288] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril (248 mg, 100%) od 2-((2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil) (hidroksi) metil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitrila (200 mg, 0,34 mmol) u obliku žute smole. Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda h) Rt= 2,77 min; MS m/z: 569 [M H]<+>
Korak 3: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril
[1289]
[1290] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril (100 mg, 47%) od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [3,2-c] piri-din-6-karbonitrila (248 mg, 0,43 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,07 min; MS m/z: 429 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,14 (široko, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,56 (s, 3H).
Korak 4: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril
[1291]
1
[1292] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-pirolo [3,2-c] piridin- 6-karbonitril (18 mg, 16%) od 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-4-metil-1H-pirolo [3,2-c] piridin-6-karbo-nitrila (100 mg, 0,23 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,31 min; MS m/z: 443 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
Primer CT: (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1293]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoat
[1294]
1
[1295] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-(3-hloro-2-oksobutil) benzoata (Priprema br. 13) (176 mg, 0,568 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (300 μL), dodat je 3-metil-5-(trifluorometil) piridin-2-amin (opisan u WO2007/089034) (100 mg, 0,568 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 ° C tokom 48 sati i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoat (55 mg, 22%) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,96 min.; MS m/z: 431 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,59 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1296]
[1297] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (18 mg, 35%)
2
od metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoata (53 mg, 0,123 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,03 min; MS m/z: 417 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,57 (široko, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1298]
[1299] Koristeći postupak sličan Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino ) metanon (14 mg, 19%) od 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (62 mg, 0,149 mmol) i morfolina (19,4 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,47 min.; MS m/z: 486 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Tabela CT. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer CT, Korak 2) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
21
(nastavak)
22
2 Primer CU: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1300]
[1301] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (73 mg, 48%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (tabela CT, CT-12) (155 mg, 0,28 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,43 min; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,08 (široko, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,32 i 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,43 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer CV: 2-[[2,6-dihloro-3-[4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil] fenil] metil]-3,8-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karbonitril
[1302]
24
Korak 1: 2,4-dihloro-3-((6-cijano-3,8-dimetilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1303]
[1304] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CT, Korak 1, praćenog Primerom A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-((6-cijano-3,8-dimetilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (1,17 g, 34%) od metil 2,4-dihloro-3-(3-hloro-2-oksobutil) benzoata (Priprema br.
13) (2,67 g, 8,64 mmol) i 6-amino-5-metilnikotinonitrila (1,15 g, 8,64 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,74 min; MS m/z: 374 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,55 (široko, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Korak 2: 2-[[2,6-dihloro-3-[4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil] fenil] metil]-3,8-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karbonitril
[1305]
2
[1306] Koristeći postupak sličan Primeru A1, pripremljen je 2-[[2,6-dihloro-3-[4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karbonil] fenil] metil]-3,8-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karbonitril (40 mg, 52%) od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-3,8-dimetilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (60 mg, 0,16 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,33 min; MS m/z: 485 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,54 i 7,53 (d, J = 8,1, 1H), 7,31 i 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,38 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,36 (m, 2H) , 0.94-1.20 (m, 2H).
Tabela CV. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((6-cijano-3,8-dimetilimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer CV, Korak 1) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminom.
2
(nastavak)
Primer CW: (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1307]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2- il) metil) benzoat i metil 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoat
[1308]
2
[1309] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CT, Korak 1, pripremljeni su metil 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoat (47 mg, 34%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,10 min.; MS m/z: 398 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, J = 8Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,44 (s, 6H);
i metil 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoat (38 mg, 28%) iz smeše 6-hloro-5-metilpiridazin-3-amina i 6-hloro-4-metilpiridazin-3-amina (Priprema br. 28) (23,12 mg, 0,161 mmol) i metil 3- (3-bromo-2-oksobutil)-2,4-dihlorobenzoata (Priprema br.14) (57 mg, 0,161 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,98 min.; MS m/z: 398 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1310]
2
[1311] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, dobijena je 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina (330 mg, 93%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoata (366 mg, 0,918 mmol) LC/MS (Metoda h) Rt= 2,47 min.; MS m/z: 384 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,57 (široko, 1H), 7,65 (d, J = 9Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1312]
[1313] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (356 mg, 92%) od 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeve kiseline (327 mg, 0,850 mmol) i morfolina (89 mg, 1,02 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 453 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,57 (d, J = 8Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,44 (s, 6H).
Primer CY: (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1314]
2
Korak 1: 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1315]
[1316] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina (21 mg, 66%) od metil 2,4-dihloro-3-((6- hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoata (Primer CW, Korak 1) (33 mg, 0,083 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,30 min.; MS m/z: 384 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,55 (široko, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1317]
[1318] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (15 mg, 70%) od 2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeve kiseline (18 mg, 0,047 mmol) i morfolina (6,12 mg, 0,07 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,56 min.; MS m/z: 453 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,99 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Primer CZ: (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1319]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoat
[1320]
1
[1321] Koristeći postupak sličan Primeru CT, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoat (135 mg, 37%) od metil 2,4-dihloro-3-(3-hloro-2-oksobutil) benzoata (Priprema br. 13) (262 mg, 0,847 mmol) i 4-metil-6-(trifluorometil) piridazin-3-amina (Priprema br. 41) (150 mg, 0,847 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,65 min; MS m/z: 432 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1322]
[1323] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeva kiselina (100 mg, 80%) iz metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-
2
il) metil) benzoata (129 mg, 0,29 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,27 min; MS m/z: 418 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,61 (široko, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,55 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1324]
[1325] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (22 mg, 38%) od metil 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzoata (48 mg, 0,11 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,75 min; MS m/z: 487 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,54 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H).
Tabela CZ. Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem istog postupka kao primer CZ, korak 3 sa odgovarajućim aminima.
(nastavak)
Primer CZ-1A: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1326]
Korak 1: 2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzojeva kiselina
[1327]
4
[1328] Koristeći postupak sličan Primeru AD, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzojeva kiselina (347 mg, 43%) od 2,4-dihloro-3-((3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) benzojeve kiseline (420 mg, 1 mmol) (Primer CZ, Korak 2). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,78 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,67 (široko, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Korak 2: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1329]
[1330] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (45 mg, 57%) od 2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzojeve kiseline (60 mg, 0,14 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (40 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,33 min; MS m/z: 571 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 3: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1331]
[1332] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (31 mg, 70%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,8-dimetil-6-(trifluorometil) imidazo [1,2-b] piridazin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (45 mg, 0,08 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,66 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,11 (široko, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,59 i 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,57 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,18 (m, 2H).
Primer DA: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-6-karbonitril
[1333]
[1334] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CI, Korak 4, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-6-karbonitril (41 mg, 79%) od (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer CW, Korak 3) (50 mg, 0,11 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,52 min; MS m/z: 444 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,54 m (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Primer DB: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-6-karbonitril
[1335]
[1336] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CI, Korak 4, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-6-karbonitril (30 mg, 13%) od (2,4-dihloro-3-((6-hloro-3,7-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (Primer CY, Korak 2) (100 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,48 min; MS m/z: 444 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,47 (m, 3H).
Primer DC: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1337]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[1338]
[1339] U rastvor metil 2,4-dihloro-3-((5-hloro-3,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoata (Primer CI, Korak 1) (350 mg, 0,878 mmol) u DMF-u (2,5 mL) dodat je metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetat (0,333 ml, 2,63 mmol) i bakar (I) jodid (167 mg, 0,878 mmol) i reakciona smeša je mešana na 115 ° C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, 10% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom i osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoat (165 mg, 17%) u obliku bledo žutog praška. Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,86 min; MS m/z: 432 [M H]
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1340]
[1341] Koristeći postupak sličan Primeru F, Korak 4, dobijena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (210 mg, 94%) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzoata (230 mg, 0,53 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,15 min; MS m/z: 418 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,84 i 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,87 (m, 3H), 2,39 i 2,37 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1342]
[1343] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (33 mg, 13%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (210 mg, 0,50 mmol) i morfolina (125 mg, 0,65 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,49 min; MS m/z: 487 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,53-3,73 (m, 5H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
Primer DD: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1344]
4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoat i metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoat
[1345]
[1346] Rastvoru 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazola (Priprema br. 42) (140 mg, 0,654 mmol) u DMF-u (5 mL), dodat je kalijum karbonat (117 mg, 0,850 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat (Priprema br.1, Korak B) (214 mg, 0,719 mmol) i reakcija je zagrevana na 50 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoat (82 mg, 17%) LC/MS (Metoda h) Rt= 3,39 min; MS m/z: 431 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) i metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoat (215 mg, 49%). LC/MS (Metoda h) Rt= 3,28 min; MS m/z: 431 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeva kiselina
41
[1348] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeva kiselina (75 mg, 90 %) iz metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoata (80 mg, 0,18 mmol).
LC/MS (Metoda h) Rt= 2,93 min; MS m/z: 417 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Korak 3: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1349]
42
[1350] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (25 mg 30%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeve kiseline (70 mg, 0,17 mmol) i morfolina (29 mg, 0,33 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,83 min; MS m/z: 486 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Primer DD-1: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperidin-1-il) metanon
[1351]
[1352] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperidin-1-il) metanon (128 mg, 72%) iz 2,4-dihloro-3-((3,7- dimetil-5- (trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeve kiseline (133 mg, 0,32 mmol) (Primer DD, Korak 1) i 4-(oksetan-3-il) piperidina (58 mg, 0,41 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,91 min; MS m/z: 540 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,61 i 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 i 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,99 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,39 i 2,38 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,96 (m, 2H).
4
Primer DE: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1353]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1354]
[1355] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (90 mg, 73%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeve
44
kiseline (Primer DD, Korak 2) (92 mg, 0,22 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (51 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min; MS m/z: 556 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,60 i 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 i 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,90 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1356]
[1357] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kise-lina (64 mg, 71%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (90 mg, 0,16 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,77 min; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,09 (široko, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 i 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,10 (m, 2H).
Primer DF: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
4
Korak 1: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1359]
[1360] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzojeva kiselina (160 mg, 76 %) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoata (Primer DD, Korak 1) (200 mg, 0,46 mmol). LC/MS (Metoda h) Rt= 2,81 min; MS m/z: 417 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,68 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
4
Korak 2: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1361]
[1362] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (153 mg, 82%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (156 mg, 0,37 mmol) i morfolina (65 mg, 0,75 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,78 min; MS m/z: 486 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,81 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Primer DG: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1363]
4
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1364]
[1365] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (192 mg, 56%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DF, Korak 1) (237 mg, 0,56 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (132 mg, 0,68 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,52 min; MS m/z: 556 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,63 i 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 i 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,82 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
4
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1366]
[1367] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (170 mg, 89%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (190 mg, 0,34 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,71 min; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 i 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,73-5,91 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,10 (m, 2H).
Primer DH: 1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1368]
4
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1369]
[1370] U rastvor 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema br. 43) (90 mg, 0,422 mmol) u DMF-u (1,1 mL) i ohlađen na 0 ° C, dodat je natrijum hidrid (18,57 mg, 0,464 mmol). Nakon 30 minuta mešanja, dodat je metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoat (Priprema br.1, Korak B) (126 mg, 0,422 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata na 0 ° C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-5% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5- (trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (100 mg, 53%) u obliku belog praška. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,86 min; MS m/z: 430 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1371]
[1372] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (90 mg, 93 %) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (100 mg, 0,23 mmol).
LC/MS (Metoda i): Rt= 2,57 min; MS m/z: 416 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,67 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Korak 3: metil 1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[1373]
1
[1374] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 1- (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (84 mg, 72%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (90 mg, 0,12 mmol) i metil piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (43 mg, 0,24 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,69 min; MS m/z: 541 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (m, 2H), 7,55 i 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,90 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,62 i 3,60 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,94-3,15 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
Korak 4: 1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1375]
2
[1376] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin- 4-karboksilna kiselina (67 mg, 82%) od metil 1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (84 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,87 min; MS m/z: 527 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,30 (široko, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 i 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,57 i 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1
H), 1,49 (m, 2H).
Tabela DH. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DH, Korak 2) koristeći isti postupak kao u primeru DH, korak 3, sa odgovarajućim aminom.
Tabela DH1. Sledeći primeri su pripremljeni koristeći isti postupak kao primer DH, korak 4 sa odgovarajućim estrima opisanim u Tabeli DH.
(nastavak)
Primer DI: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1377]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
4
[1379] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (120 mg, 84%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DH, Korak 2) (105 mg, 0,25 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (54 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,73 min; MS m/z: 555 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (m, 2H), 7,52 i 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,10 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1380]
[1381] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- ((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (70 mg, 58%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (120 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,89 min; MS m/z: 541 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,52 i 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,55 i 6,53 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,19 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,10 (m, 2H).
Primer DJ: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1382]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1383]
[1384] U rastvor 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema br. 43) (170 mg, 0,797 mmol) u DMF-u (5 mL) i ohlađenom na 0° C, dodat je natrijum hidrid (57,4 mg, 1,435 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 20 minuta. Zatim je dodat terc-butil 2,4-dihloro-3- (hlorokarbonil) benzoat (Priprema br. 44) (443 mg, 1,435 mmol) razblažen u DMF-u (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoat (300 mg, 76%) u obliku žute smole. LC/MS (Metoda j): Rt= 2,87 min; MS m/z: 486 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1385]
[1386] U rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoata (300 mg, 0,617 mmol) u DCM-u (5 mL), dodat je TFA (2,5 mL, 32,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je
koncentrovana sa toluenom pod sniženim pritiskom da se dobije 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (260 mg, 96%) u obliku bež, čvrste supstance.
LC/MS (Metoda i): Rt= 2,50 min; MS m/z: 430 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,87 (široko, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1387]
[1388] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (150 mg, 81%) od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (105 mg, 0,25 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (64 mg, 0,33 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,71 min; MS m/z: 569 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,76-81 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,43, 7,37 i 7,17 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,23 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,06-1,27 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1389]
[1390] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 4, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- (3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (96 mg, 65%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (150 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,89 min; MS m/z: 555 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,57-7,72 (m, 2H), 7,42, 7,37 i 7,16 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,57 i 3,26 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,23 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Tabela DJ. Sledeći intermedijeri su pripremljeni iz (Primer DJ, Korak 2) korišćenjem istog postupka kao u primeru DJ, korak 3, sa odgovarajućim aminom.
Tabela DJ1. Sledeći primeri su pripremljeni korišćenjem istog postupka kao primer DJ, korak 4, sa odgovarajućim estrima opisanim u Tabeli DJ.
(nastavak)
Primer DK: 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril
[1391]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoat
1
[1393] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoat (262 mg, 56%) od 3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitrila (Priprema br. 45) (242 mg, 0,87 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (Priprema br. 1, Korak B) (466 mg, 1,56 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min; MS m/z: 387 [M H]<+>.
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1394]
[1395] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (100 mg, 90%) od metil 2,4-
2
dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoata (113 mg, 0,29 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,22 min; MS m/z: 373 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,56 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,15 (d, J = 1 Hz, 3H).
Korak 3: 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril
[1396]
[1397] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzil)-3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril (48 mg, 65%) od 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (60 mg, 0,16 mmol) i 4-hidroksipiperidina (19,5 mg, 0,19 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,54 min; MS m/z: 456 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,89 (s, 1H), 7,69 i 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 i 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,57 i 7,56 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,88 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 137 (m, 2H).
Primer DL: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1398]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1399]
[1400] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (111 mg, 99%) od 2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DK, Korak 2) (80 mg, 0,21 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (49,8 mg, 0,27 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,43 min; MS m/z: 512 [M H]<+>
4
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1401]
[1402] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (51 mg, 45%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (110 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,62 min; MS m/z: 498 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (široko, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,69 i 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 i 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,58 i 6,55 (s, 1H), 5,87 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,16 (m, 5H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer DM: 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril
[1403]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1404]
[1405] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoat (290 mg, 75%) od 3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitrila (Priprema br. 45) (242 mg, 0,87 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoata (Priprema br. 44) (483 mg, 1,56 mmol). Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,87 min; MS m/z: 443 [M H]<+>
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1406]
[1407] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (232 mg, 82%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoataa (290 mg, 0,65 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,17 min; MS m/z: 387 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,91 (široko, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,19 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Korak 3: 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-3,7-dimetil-1H-indol -5-karbonitril
[1408]
[1409] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je 1-(2,6-dihloro-3-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil) benzoil)-3,7-dimetil-1H-indol-5-karbonitril (65 mg, 45%) od 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (113 mg, 0,3 mmol) i 4-hidroksipiperidina (36,4 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,54 min; MS m/z: 470 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45, 7,41 i 7,19 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,35 (m, 2H).
Primer DN: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1411]
[1412] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (140 mg, 72%) od 2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (Primer DM, Korak 2) (115 mg, 0,29 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (69 mg, 0,35 mmol). Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,42 min; MS m/z: 526 [M H]<+>
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1413]
[1414] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (123 mg, 85%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-cijano-3,7-dimetil-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (138 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,18 min; MS m/z: 512 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45 i 7,39 i 7,19 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Primer DO: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[1415]
Korak 1: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2 (1H)-on
[1416]
[1417] Rastvor CHCl3(1,25 L) je ohlađen do oko 0 ° C i dodat je 2,2,2-trifluoroacetatni anhidrid (0,141 L, 1012 mmol), praćen dodatkom 3-metilbut-2-enoil hlorida (0,094 L, 843 mmol). Trietilamin (0,259 L, 1856 mmol) je dodat u kapima tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod oko 10 ° C (egzotermno). Nakon dodavanja, smeša je mešana na oko 0 ° C tokom 1 h, a zatim je zagrejana polako do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je isprana sa vodom (1 L), zasićenim NaHCO3(1 L), vodom/slanim rastvorom (1:1, 500 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1,250 L) i dodata je sirćetna kiselina/amonijačna so (130 g, 1687 mmol). Reakciona boca je zatvorena sa balonom i smeša je zagrevana na oko 115 ° C preko noći. Nakon približno 20 h, reakciona smeša je ohlađena do oko 40 ° C i koncentrovana u vakuumu. Sirup je sipan u vodu (~ 2 L) uz mešanje. Nakon oko 1 h, čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2(1H)-on (101 g, 68%) u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt= 1,59 min.; MS m/z: 178 [M H]<+>.<1>H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6,79 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Korak 2: 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin
[1419] Erlenmajer zapremine 50 mL montiran sa destilacionim vrhom kratkog dometa je napunjen sa 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2 (1H)-onom (20 g, 113 mmol). U bocu je dodat fenilfosfonski dihlorid (19,2 mL, 135 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na oko 160 ° C. Nakon približno 3 sata, pritisak na reakcionu smešu je polako smanjen na 100 mBara i destilacija započinje sa glavnom temperaturom oko 120-130 ° C. Periodično kada je destilacija značajno usporena, pritisak duž reakcione smeše je smanjen na 80 mBara i temperatura kupatila je podignuta na oko 170 ° C. Nakon oko 3 sata destilacija je prestala dajući 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin (12 g, 54%). LC/MS (Metoda a) Rt= 2,4 min.; MS m/z: 196 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Korak 3: terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamat
[1420]
[1421] Boca napunjena sa 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridinom (35,1 g, 180 mmol), terc-butil karbamatom (42,1 g, 359 mmol), Pd2(dba)3(4,11 g, 4,49 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfinom (X-Phos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (205 g, 629 mmol) je ispražnjena i napunjena sa N2(ponovljeno 3 puta) pre dodavanja degaziranog 1,4-dioksana (350 mL). Smeša je zatim zagrevana na oko 80 ° C tokom oko 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i reakciona smeša je
1
raspodeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo tamnocrveno ulje. Materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja, podrazumevajući 100% prinos. LC/MS (Metoda a) Rt= 2,71 min.; MS m/z: 275 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 10,13 (s, 1H), 7,90 (dt, J = 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 0.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
Korak 4: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1422]
[1423] Smeša terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamata (49,6 g, 180 mmol) i hlorovodonika (4M u dioksanu) (597 mL, 2388 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi oko 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je filtriran. Nerastvorljivi je ispran sa EtOAc i filtrat je razblažen sa EtOAc i ekstrahovan sa 6 N HCl (3x). Vodeni sloj je ispran sa DCM (4 x 100 ml), a zatim je podešen na pH 8 uz lagano dodavanje Na2CO3. Svetlo žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do skoro suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa petroletrom i sakupljena filtracijom, isprana petroletrom i osušena na vazduhu da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (27,7 g, 88%) u obliku bledo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt= 1,92 min.; MS m/z: 177 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 6,72 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Korak 5: 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1424]
2
[1425] Smeša 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (31,4 g, 179 mmol) i NBS (66,7 g, 375 mmol) u ACN-u (250 mL) je zagrevana na oko 70 ° C tokom oko 2 sata. U reakcionu bocu je dodata voda (~ 500 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena na vazduhu oko 5 minuta. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM, isprana sa vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do skoro suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa heptanom i sakupljena filtracijom, isprana sa heptanom i osušena da se dobije 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (56,9 g, 96%) u obliku svetlo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt= 2,55 min.; MS m/z: 333 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 6,90 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
Korak 6: 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1426]
[1427] Svetlo narandžastom rastvoru 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (56,98 g, 171 mmol) u THF-u (570 mL) na oko -78 ° C, dodat je n-butillitijum (2,5 M u heksanu) (68,3 mL, 171 mmol) u kapima (postao je smeđi rastvor). Smeša je mešana na oko -78 ° C tokom oko 45 minuta. LCMS pokazuje samo delimičnu konverziju i drugi deo BuLi (2,5 M u heksanu) (20,48 ml, 51,2 mmol) je dodat u kapima. Treća porcija butillitijuma (2,5 M u heksanu) (13,65 mL, 34,1 mmol) je dodata u kapima da se dovrši konverzija u proizvod. Reakciona boca je prebačena u kupatilo sa ledenom vodom i brzo je dodato 20 ml vode.
Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je raspodeljena između zasićenog NH4Cl i EtOAc. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do skoro suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa heptanom i sakupljena filtracijom, isprana sa hepanom da bi se dobio prvi prinos proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance (38,9 g, 85%). Filtrat je koncentrovan do suva i dodat je heptan. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i isprana sa heptanom i osušena da bi se dobio drugi prinos proizvoda u obliku bledo žute, čvrste supstance (1,9 g, 3%). LC/MS (Metoda a) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 255 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 6,96 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
Korak 7: (E)-2-(2-Etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1428]
[1429] Pod atmosferom azota u boci okruglog dna etoksietin, 50% rastvor u heksanima (100 g, 710 mmol) i DCM (996 mL) je mešan na oko 0 - 5 ° C. U mešani rastvor je u jednom delu dodat 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (113 mL, 781 mmol), nakon čega je dodat bis (ciklopentadienil) cirkonijum hidridohlorid (9,16 g, 35,5 mmol) na oko 0 - 5 ° C. Suspenzija (narandžasta) je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature tokom oko 30 min. Rastvaranje se desilo u roku od oko 10 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (vrlo tamno crvena). U reakcioni rastvor je dodat etar (2L) i rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4C1. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, dodat je minimalni DCM (100 mL) i rastvor je filtriran kroz uložak od gline, na vrhu sa Celite. Glina je isprana sa DCM i rastvarač filtrata je uklonjen u vakuumu da bi se dobio (E)-2-(2-etoksivinil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (114,9 g, 82 %) u obliku veoma tamnog, crvenog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 7,05 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,83 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,28 (s, 12 H).
Korak 8: (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
4
[1431] Boca napunjena sa 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-aminom (38,3 g, 143 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (56,5 g, 285 mmol), diacetoksipaladijumom (0,960 g, 4,28 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil- [1,1'-bifenil] -2-il) fosfinom (XPhos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (116 g, 356 mmol) je degasirana sa N215 min pre dodavanja 320 mL degasiranog 1,4-dioksana/H2O (4: 1). Smeša je zagrevana na oko 80 ° C tokom oko 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Ostatku je dodan heptan i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana heptanom da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca (1,45 g). Filtrat je ponovo koncentrovan do suva kako bi se dobilo gusto crno ulje koje je ostavljeno na sobnoj temperaturi preko noći.
Primećena je značajna čvrsta formacija i čvrsta supstanca je razblažena heptanom, podvrgnuta sonikaciji i filtrirana, isprana heptanom da bi se dobila svetlo smeđa, čvrsta supstanca (15,2 g, 42%). Filtrat je koncentrovan do suva kako bi se dobilo crno ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heptan tokom 30 minuta). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan do skoro suvog. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa malom količinom heptana i osušena da se dobije drugi prinos proizvoda u obliku svetlo žute, čvrste supstance (12,7 g, 35%). LC/MS (Metoda 1) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 247 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Korak 9: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[1432]
[1433] Smeša (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (27,9 g, 113 mmol) i sirćetne kiseline (130 mL) je zagrevana na oko 100 ° C tokom noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom, ispran sa ACN i osušen da bi se dobio prvi prinos proizvoda.
[1434] Filtrat je koncentrovan na oko 50 mL i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa ACN i osušena da bi se dobio drugi prinos proizvoda. Obe su izgledale slične čistoće i zato su kombinovane. Filtrat je još uvek imao neki proizvod u sebi i ostavljen je po strani. Čvrsta supstanca je suspendovana u oko 250 mL EtOAc i zagrevana do refluksa da se rastvori. Većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom i dodat je heptan. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, osušena da bi se dobio proizvod u obliku beličaste, čvrste supstance (19,8 g, 87%). LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 1,30 min.; MS m/z: 201 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 12,13 - 11,98 (br, 1H), 7,67 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
Korak 10: 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[1435]
[1436] U suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju) (4,35 g, 109 mmol) u DMF-u (40 mL) na oko 0 ° C, dodat je rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [23-b] piridina (19,8 g, 99 mmol) pod N2. Nakon dodavanja, ledeno-vodeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 30 min. Ponovo je ohlađen na oko 0 ° C, dodat je u kapima benzensulfonil hlorid (13,27 mL, 104 mmol). Nakon dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom oko 1 sata.
[1437] Reakcija je ugašena dodatkom 100 mL zasićenog rastvora NH4Cl, nakon čega je dodato 350 ml vode. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena u vakuum peći na oko 70 ° C tokom oko 2 dana da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, filtrirana kroz 70 g silikagela i uložak je ispran sa EtOAc. Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa EtOAc /heptanom da bi se dobio prvi prinos 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (28,5 g, 85%) u obliku bele, čvrste supstance.
[1438] Filtrat je koncentrovan do suva i čvrsta supstanca je triturirana sa etrom/hepatanom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom i osušena da bi se dobio drugi prinos 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (3,65 g, 11%) u obliku beličaste, čvrste supstance. LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 1,84 min.; MS m/z: 341 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8,15 - 8,07 (m, 3H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 3H), 7,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Korak 11: terc-butil 4,6-dihloronikotinat
[1439]
[1440] Smeša 4,6-dihloronikotinske kiseline (8,2 g, 42,7 mmol) i BOC2O (19,83 mL, 85 mmol) u THF-u (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, a zatim je u rastvor dodat DMAP (1,044 g, 8,54 mmol). Dobijena smeša je mešana na oko 70 ° C tokom oko 1 h. Uzorak je nanet na silikagel i napunjen na kolonu silikagela i eluiran sa 5% EtOAc/heptanom. Sledeće frakcije su sakupljene da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloronikotinat (10 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 1,61 (s, 9 H).
Korak 12: terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat
[1441]
[1442] Terc-butil 4,6-dihloronikotinat (10 g, 40,3 mmol) je rastvoren u THF-u (100 mL), mešan i ohlađen do oko -78 ° C. U rastvor je dodat LDA (22,2 mL, 44,3 mmol) brzinom da se temperatura održava ispod oko -70 ° C. Dobijeni rastvor je mešan na oko -78 ° C tokom oko 10 min. Zatim je u rastvor dodat metil format (4,94 mL, 81 mmol) i smeša je mešana na oko
-78 ° C tokom oko 30 min. Smeša je sipana u zasićeni NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo smeđe ulje. Uzorak je nanet na silikagel i prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 2% EtOAc/heptanom. Sledeće frakcije su sakupljene da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat (5,0 g, prinos 45%) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,47 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 1,65 (s, 9 H).
Korak 13: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1443]
[1444] Korišćenjem postupka sličnog opisanom u primeru CL, Korak 1, pripremljen je tercbutil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat od 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (6,0 g, 17,6 mmol) i terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinata (5,35 g, 19,4 mmol). LC/ MS (Metoda 1-3) Rt= 2,15 min.; MS m/z: 616 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8,67 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 14: terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1445]
[1446] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
od terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (1,51 g, 2,44 mmol). LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 2,33 min.; MS m/z: 600 [M H]<+>.
Korak 15: 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1447]
[1448] U rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (334,9 mg, 0,558 mmol) u 1,4-dioksanu (7339 μL), dodat je natrijum hidroksid (2M) (1394 μL, 2,79 mmol). Smeša je zagrevana na oko 50 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i zakiseljena sa HCl (1M). Smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobila 4,6-dihloro-5-((4-metil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina (0,23 g, 100%) u obliku bledo smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 1,02 min.; MS m/z: 404 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 12,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 3H).
Korak 16: metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1449]
[1450] Koristeći postupak sličan Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat od 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinske kiseline (0,23 g, 0,567 mmol) LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 2,01 min.; MS m/z: 432 [M H]<+>.
Korak 17: 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1451]
[1452] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina od metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata
(0,25 g, 0,578 mmol) LC/MS (Metoda 1-3) Rt= 1,14 min.; MS m/z: 418 [M H]<+>.
1
Korak 18: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[1453]
[1454] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon od 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinske kiseline (0,116 g, 0,278 mmol) i piperidin-4-ola (0,042 g, 0,42 mmol). LC/MS (Metoda a) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 501 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8,31 (s, 1H), 7,26 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,65- 3,45 (m, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H).
Primer DP: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1455]
2
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol -2-il) metil) benzoat
[1456]
[1457] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (814 mg, 79%) iz N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamida (Priprema br.
47) (800 mg, 1,75 mmol) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (Priprema br. 1) (544 mg, 2,1 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,69 min.; MS m/z: 646 [M-H]<->+ CH3COOH
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1458]
[1459] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 2, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (540 mg, 68%) iz metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (811 mg, 1,38 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,65 min.; MS m/z: 572 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,96 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1460]
4
[1461] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (408 mg, 100%) od metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (540 mg, 0,94 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,25 min.; MS m/z: 432 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,26 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1,4 -dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1462]
[1463] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (178 mg, 42 %) od metil 2,4dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (408 mg, 0,944 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,42 min.; MS m/z: 446 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1464]
[1465] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (170 mg, 97 %) iz metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (178 mg, 0,4 mmol).
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,53 min.; MS m/z: 432 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,60 (br, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
Korak 6: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1466]
[1467] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (102 mg, 96%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,18 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (54 mg, 0,28 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,68 min.; MS m/z: 571 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 i 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 i 7,37 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 7,34 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,59 i 5,56 (m, 1H), 4,44 (m, 3H), 3,85 i 3,84 (s, 3H), 3,59 i 3,55 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,31 i 2,30 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1468]
[1469] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (90 mg, 89%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (102 mg, 0,18 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,88 min.; MS m/z: 557 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (m, 1H), 7,66 i 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 i 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,59 i 5,56 (s, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,84 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,31 i 2,30 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer DP-1: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1470]
[1471] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (79 mg, 83%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,18 mmol) (primer DP, korak 5) i morfolina (19 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,96 min; MS m/z: 501 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Primer DP-2: (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
Korak 1: (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat
[1473]
[1474] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat (166 mg, 82%) iz 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,18 mmol) (primer DP, korak 5) i (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (108 mg, 0,52 mmol) (Priprema 83). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,80 min; MS m/z: 585 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,85 i 3,84 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 0,82 (m, 3H).
Korak 2: (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[1475]
[1476] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (72 mg, 46%) od (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (160 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,90 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,25 (široko, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,30 (m, 3H), 3,85 i 3,84 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,28 i 2,11 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,84 (m, 3H).
Primer DQ: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[1477]
Korak 1: terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1478]
[1479] U rastvor 6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (Priprema br. 48) (200 mg, 0,54 mmol) u THF-u (1,5 ml) i ohlađen na -78 ° C, dodat je litijum-diizopropilamid (0,30 mL, 0,59 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na -78 ° C. Reakcionoj smeši je dodat terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (Priprema br.33, Korak B) (178 mg, 0,65 mmol) u rastvoru u THF-u (1,5 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na -78 ° C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4C1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat (262 mg, 75%). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,75 min.; MS
1
m/z: 702 [M-H]<->+ CH3COOH<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,11 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 1,54 ppm (s, 9H)
Korak 2: 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1480]
[1481] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (1,17 g, 93%) iz terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1,42 g, 2,2 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,81 min.; MS m/z: 570 [M-H]<- 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,27 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
Korak 3: 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1482]
2
[1483] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (657 mg, 100%) od 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (870 mg, 1,52 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,48 min.; MS m/z: 432 [M H]<+>
Korak 4: metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1484]
[1485] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (568 mg, 81% ) od 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (657 mg, 1,52 mmol).
LC/MS (Metoda j) Rt= 2,46 min.; MS m/z: 460 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 5: metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1486]
[1487] U rastvor metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoata (559 mg, 1,211 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4,3 mL), dodat je cinkcijanid (107 mg, 0,908 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (140 mg, 0,121 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 120 ° C pod mikrotalasima tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (200 mg, 40%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 405 [M-H]-<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,18 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 6: 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1488]
4
[1489] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (180 mg, 94 %) od metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (198 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,25 min.; MS m/z: 393 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,60 (br, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Korak 7: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[1490]
[1491] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril (89 mg, 82% ) od 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (90 mg, 0,23 mmol) i morfolina (23,9 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,69 min.; MS m/z: 462 [M H]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Primer DP-1: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1492]
[1493] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (79 mg, 83%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,18 mmol) (primer DP, korak 5) i morfolina (19 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,96 min; MS m/z: 501 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Primer DP-2: (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3 -metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[1494]
Korak 1: (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi))-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat
[1495]
lni
[1496] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat (166 mg, 82%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,18 mmol) (primer DP, korak 5) i (3S, 4S)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (108 mg, 0,52 mmol) (Priprema 83). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,80 min; MS m/z: 585 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,85 i 3,84 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 0,82 (m, 3H).
Korak 2: (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[1497]
[1498] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je (3S, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (72 mg, 46%) od (3S, 4S)-etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (160 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,90 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,25 (široko, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,30 (m, 3H), 3,85 i 3,84 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,28 i 2,11 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,84 (m, 3H).
Primer DP-3: (3R, 4R)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[1499]
[1500] Pripremljena je (3R, 4R)-1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol -2-il) metil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina na sličan način kao primer DP-2 koristeći (3R, 4R)-etil 3-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorid (Priprema 84) u koraku 1. LC/MS (Metoda g): Rt= 1,90 min; MS m/z: 557 [M H]
Primer DQ: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[1501]
Korak 1: terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1502]
[1503] Rastvoru 6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (Priprema br. 48) (200 mg, 0,54 mmol) u THF-u (1,5 ml) i ohlađenom na -78 ° C, dodat je litijum-diizopropilamid (0,30 mL, 0,59 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na -78 ° C. U reakcionu smešu je dodat terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (Priprema br.33, Korak B) (178 mg, 0,65 mmol) u rastvoru u THF-u (1,5 mL) i reakciona smeša je mešana 2 sata na -78 ° C. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoat (262 mg, 75%). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,75 min.; MS m/z: 702 [M-H]<->+
CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,11 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 1,54 ppm (s, 9H)
Korak 2: 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1504]
[1505] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (1,17 g, 93%) iz terc-butil 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil)-2,4-dihlorobenzoata (1,42 g, 2,2 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,81 min.; MS m/z: 570 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,27 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
Korak 3: 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina
[1506]
[1507] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeva kiselina (657 mg, 100%) od 3-((6-bromo-4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (870 mg, 1,52 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,48 min.; MS m/z: 432 [M H]<+>
1
Korak 4: metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat
[1508]
[1509] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzoat (568 mg, 81%) od 3-((6-bromo-4-hloro-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorobenzojeve kiseline (657 mg, 1,52 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,46 min.; MS m/z: 460 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 5: metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1510]
2
[1511] Rastvoru metil 3-((6-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil)-2, 4-dihlorobenzoata (559 mg, 1,211 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4,3 mL) dodat je cink cijanid (107 mg, 0,908 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (140 mg, 0,121 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 120 ° C pod mikrotalasima tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-40% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (200 mg, 40%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,59 min.; MS m/z: 405 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,18 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Korak 6: 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1512]
[1513] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (180 mg, 94%) od metil 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (198 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,25 min.; MS m/z: 393 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,60 (br, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Korak 7: 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
[1514]
[1515] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je 4-hloro-2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1-metil-1H-indol-6-karbonitril (89 mg, 82%) od 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (90 mg, 0,23 mmol) i morfolina (23,9 mg) 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,69 min.; MS m/z: 462 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Primer DR: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1516]
4
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1517]
[1518] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (101 mg, 83%) od 2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (Primer DQ, Korak 6) (90 mg, 0,23 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (66,4 mg, 0,34 mmol).
LC/MS (Metoda i) Rt= 2,43 min.; MS m/z: 532 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,17 (m, 1H), 7,68 i 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 i 7,50 (s, 1H), 7,47 i 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 i 5,65 (m, 1H), 4,47 (m, 3H), 3,96 i 3,95 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1519]
[1520] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil ) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (93 mg, 95%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-hloro-6-cijano-1-metil-1H-indol-2-il) metil) ben-zoil) piperidin-4-il) acetata (101 mg, 0,19 mmol). LC/MS (Metoda g) Rt= 1,63 min.; MS m/z: 518 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68 i 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 i 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 i 5,66 (m, 1H), 4,49 (m, 3H), 3,96 i 3,95 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 193 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer DS: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1521]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1522]
[1523] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (1,55 g, 80%) od 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema # 49) (0,85 mg, 4,27 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (Priprema # 1, Korak B) (1,27 g, 0,27 mmol).
LC/MS (Metoda j) Rt= 2,32 min.; MS m/z: 416 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1525] Korišćenjem postupka sličnog Primeru F, Korak 3, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (1,44 g, 96%) od metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (1,55 g, 3,72 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 1,86 min.; MS m/z: 402 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,8 (br, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1526]
[1527] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (118 mg, 88%) od 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,25 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (62,6, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda j) Rt= 2,10 min.; MS m/z: 541 [M H]
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,70 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1528]
[1529] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (99 mg, 89%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (114 mg, 0,21 mmol).
LC/MS (Metoda g) Rt= 1,85 min.; MS m/z: 527 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer DT: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[1530]
Korak 1: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2(1H)-on
1
[1532] Rastvor CHCl3(1,25 L) je ohlađen do oko 0 ° C i dodat je 2,2,2-trifluoroacetatni anhidrid (0,141 L, 1012 mmol), nakon čega je dodat 3-metilbut-2-enoil hlorid (0,094 L, 843 mmol). Trietilamin (0,259 L, 1856 mmol) je dodat u kapima tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod oko 10 ° C (egzotermno). Nakon dodavanja, smeša je mešana na oko 0 ° C tokom 1 h, a zatim je lagano zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je isprana sa vodom (1 L), zasićenim NaHCO3(1 L), vodom/fiziološkim rastvorom (1: 1, 500 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1,250 L) i dodata je sirćetna kiselina/amonijačna so (130 g, 1687 mmol). Reakciona boca je zatvorena balonom i smeša je zagrevana na oko 115 ° C preko noći. Nakon približno 20 h, reakciona smeša je ohlađena do oko 40 ° C i koncentrovana u vakuumu. Sirup je sipan u vodu (~ 2 L) uz mešanje. Nakon oko 1 h, čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2 (1H)-on (101 g, 68%) u obliku žuto smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt = 1,59 min.; MS m/z: 178 [M H]<+>.<1>H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6,79 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Korak 2: 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin
[1533]
11
[1534] Erlenmajer od 50 mL opremljen destilacionom glavom kratkog dometa je napunjen sa 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2(1H)-onom (20 g, 113 mmol). U bocu je dodat fenilfosfonski dihlorid (19,2 mL, 135 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na oko 160 ° C. Nakon otprilike 3 sata, pritisak na reakcionu smešu je lagano smanjen na 100 mBara i destilacija je počela sa temperaturom glave oko 120-130 ° C. Periodično kada je destilacija značajno usporena pritisak iznad reakcione smeše je smanjen na 80 mBara i temperatura kupatila je podignuta na oko 170 ° C. Nakon otprilike 3 sata destilacija je prestala, dajući 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin (12 g, 54%). LC/MS (Metoda a) Rt= 2,4 min.; MS m/z: 196 [M H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Korak 3: terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamat
[1535]
[1536] Boca napunjena sa 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridinom (35,1 g, 180 mmol), terc-butil karbamatom (42,1 g, 359 mmol), Pd2(dba)3(4,11 g, 4,49 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfinom (X-Phos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (205 g, 629 mmol) je ispražnjena i napunjena sa N2(ponovljeno 3 puta) pre dodavanja degaziranog 1,4-dioksana (350 mL). Smeša je zatim zagrevana na oko 80 ° C tokom oko 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i reakciona smeša je raspodeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo ulje tamnocrvene boje. Materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja, prinosa 100%. LC/MS (Metoda a) Rt= 2,71 min.; MS m/z: 275 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 7,90 (dt, J = 1,3, 0,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 0,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Korak 4: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
12
[1538] Smeša terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamata (49,6 g, 180 mmol) i hlorovodonika (4M u 1,4-dioksanu) (597 mL, 2388 mmol), mešana je na sobnoj temperaturi oko 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je filtriran. Nerastvorljivi materijal je ispran sa EtOAc, a filtrat je razblažen sa EtOAc i ekstrahovan sa 6 N HCl (3x). Vodeni sloj je ispran sa DCM (4 x 100 ml), a zatim je podešen na pH 8 uz postepeno dodavanje Na2CO3. Svetlo žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM-u, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do gotovo suve. Čvrsta supstanca je triturirana sa petroletrom i sakupljena filtracijom, isprana petroletrom i osušena na vazduhu da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (27,7 g, 88%) u obliku bledo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt= 1,92 min.; MS m/z: 177 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,72 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Korak 5: 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1539]
[1540] Smeša 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (31,4 g, 179 mmol) i N-bromosukcinimida (66,7 g, 375 mmol) u ACN-u (250 mL) je zagrevana na oko 70 ° C tokom
1
oko 2 h. U reakcionu posudu je dodata voda (~ 500 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena na vazduhu oko 5 minuta. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u, isprana sa vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do skoro suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa heptanom i sakupljena filtracijom, isprana sa heptanom i osušena da se dobije 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (56,9 g, 96%) u obliku svetlo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda a) Rt = 2,55 min.; MS m/z: 333 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,90 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
Korak 6: 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1541]
[1542] U svetlo narandžasti rastvor 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (56,98 g, 171 mmol) u THF-u (570 mL) na oko -78 ° C, dodat je u kapima n-butillitijum (2,5 M u heksanu) (68,3 mL, 171 mmol) (pretvoren u smeđi rastvor). Smeša je mešana na oko -78 ° C tokom oko 45 minuta. LC/MS je pokazala samo delimičnu konverziju i dodata je druga porcija BuLi (2,5 M u heksanu) (20,48 mL, 51,2 mmol) u kapima. Treća porcija BuLi (2,5 M u heksanu) (13,65 mL, 34,1 mmol) dodata je u kapima da bi se završila konverzija u proizvod. Reakciona boca je prebačena u kupatilo sa ledenom vodom i brzo je dodato 20 mL vode. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je raspodeljena između zasićenog NH4CI i EtOAc. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do skoro suva. Čvrsta supstanca je triturirana sa heptanom i sakupljena filtracijom, isprana sa heptanom da bi se dobio prvi prinos proizvoda u obliku beličaste, čvrste supstance (38,9 g, 85%). Filtrat je koncentrovan do suva i dodat je heptan. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i isprana sa heptanom i osušena da bi se dobio drugi prinos proizvoda u obliku bledo žute, čvrste supstance (1,9 g, 3%). LC/MS
14
(Metoda a) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 255 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,96 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
Korak 7: (E)-2-(2-Etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1543]
[1544] U atmosferi azota, u erelenmajeru okruglog dna, etoksietin, 50% rastvor u heksanima (100 g, 710 mmol) i DCM (996 mL) su mešani na oko 0 - 5 ° C. U mešani rastvor je u jednoj porciji dodat 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (113 mL, 781 mmol), nakon čega je dodat bis (ciklopentadienil) cirkonijum hidridohlorid (9,16 g, 35,5 mmol) na oko 0 - 5 ° C. Suspenzija (narandžasta) je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature tokom oko 30 min.
Rastvaranje se desilo u roku od oko 10 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (vrlo tamno crvena). U reakcioni rastvor je dodat etar (2L) i rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4C1. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, dodat je DCM (100 ml) i rastvor je filtriran kroz uložak od gline, na vrhu sa Celite®. Glina je isprana sa dihlormetanom i rastvarač filtrata je uklonjen u vakuumu da bi se dobio (E)-2-(2-etoksivinil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (114,9 g, 82 %) u obliku veoma tamnog, crvenog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,83 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,28 (s, 12 H).
Korak 8: (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[1545]
1
[1546] Erlenmajer napunjen sa 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-aminom (38,3 g, 143 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (56,5 g, 285 mmol), diacetoksipaladijumom (0,960 g, 4,28 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfinom (XPhos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (116 g, 356 mmol) je degasiran N215 min pre dodavanja 320 mL degaziranog 1,4-dioksana/H2O (4: 1). Smeša je zagrevana na oko 80 ° C tokom oko 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je raspodeljena između EtOAc i vode, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog. Ostatku je dodan heptan i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana heptanom da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca (1,45 g). Filtrat je ponovo koncentrovan do suvog kako bi se dobilo gusto crno ulje koje je ostavljeno preko noći na sobnoj temperaturi.
Primećena je značajna čvrsta formacija i čvrsta supstanca je razblažena sa heptanom, podvrgnuta sonikaciji i filtrirana, isprana sa heptanom da bi se dobila svetlo smeđa, čvrsta supstanca (15,2 g, 42%). Filtrat je koncentrovan do suva kako bi se dobilo crno ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heptan tokom 30 minuta). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan do skoro suvog. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa malom količinom heptana i osušena da se dobije drugi prinos proizvoda u obliku svetlo žute, čvrste supstance (12,7 g, 35%). LC/MS (Metoda 1) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 247 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Korak 9: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[1547]
1
[1548] Smeša (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (27,9 g, 113 mmol) i sirćetne kiseline (130 mL) je zagrevana na oko 100 ° C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom, ispran ACN-om i osušen da bi se dobio prvi prinos proizvoda. Filtrat je koncentrovan na ~ 50 mL i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana ACN-om i osušena da bi se dobio drugi prinos proizvoda. Oba prinmosa su kombinovana. Filtrat je još uvek imao neki proizvod u sebi i ostavljen je po strani. Čvrsta supstanca je suspendovana u ~ 250 mL EtOAc i zagrevana do refluksa da se rastvori. Većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom i dodat je heptan. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, osušena da bi se dobio proizvod u obliku bele, čvrste supstance (19,8 g, 87%). LC/MS (Metoda 1) Rt= 1,30 min.; MS m/z: 201 [M H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,13 - 11,98 (br, 1H), 7,67 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
Korak 10: 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[1549]
[1550] U suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju) (4,35 g, 109 mmol) u N, N -dimetilformamidu (40 mL) na oko 0 ° C, dodat je rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (19,8 g, 99 mmol) pod N2. Nakon dodavanja, uklonjeno je ledeno-vodeno
1
kupatilo i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 30 minuta. Ponovo je ohlađena na oko 0 ° C, dodat je u kapima benzensulfonil hlorid (13,27 mL, 104 mmol). Nakon dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešano je tokom oko 1 h. Reakcija je ugašena dodatkom 100 mL zasićenog rastvora NH4Cl, nakon čega je dodato 350 ml vode. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i sušena u vakuum peći na oko 70 ° C tokom oko 2 dana da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, filtrirana kroz 70 g silikagela i uložak je ispran sa EtOAc. Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog. Čvrsta supstanca je triturirana sa EtOAc/heptanom da bi se dobio prvi prinos 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (28,5 g, 85%) u obliku bele, čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan do suva i čvrsta supstanca je triturirana sa etrom/heptanom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom i osušena da bi se dobio drugi prinos 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (3,65 g, 11%) u obliku beličaste, čvrste supstance. LC/MS (Metoda 1) Rt= 1,84 min.; MS m/z: 341 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 - 8,07 (m, 3H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 3H), 7,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Korak 11: terc-butil 4,6-dihloronikotinat
[1551]
[1552] Smeša 4,6-dihloronikotinske kiseline (8,2 g, 42,7 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (19,83 ml, 85 mmol) u THF-u (100 ml), mešana je na sobnoj temperaturi, a zatim je rastvoru dodat 4-(N, N-dimetilamino) piridin (1,044 g, 8,54 mmol). Dobijena smeša je mešana na oko 70 ° C tokom oko 1 h. Uzorak je nanet na silikagel i postavljen na koloni silikagela i eluiran sa 5% EtOAc/heptanom. Sledeće frakcije su sakupljene da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloronikotinat (10 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 1,61 (s, 9 H).
1
Korak 12: terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat
[1553]
[1554] Terc-butil 4,6-dihloronikotinat (10 g, 40,3 mmol) je rastvoren u THF-u (100 mL), mešan i ohlađen do oko -78 ° C. U rastvor je dodat litijum-diizopropilamid (22,2 mL, 44,3 mmol) pri brzini kojom je održavana temperatura ispod oko -70 ° C. Dobijeni rastvor je mešan na oko - 78 ° C tokom oko 10 minuta. Zatim je rastvoru dodat metil format (4,94 mL, 81 mmol) i smeša je mešana na oko -78 ° C tokom oko 30 minuta. Smeša je sipana u zasićeni NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo smeđe ulje. Uzorak je nanet na silikagel i prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 2% EtOAc/heptanom. Sledeće frakcije su sakupljene da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinat (5,0 g, prinos 45%) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,47 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 1,65 (s, 9 H).
Korak 13: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1555]
1
[1556] Korišćenjem postupka sličnog primeru CL, Korak 1, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat od 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (6,0 g, 17,6 mmol) i terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinata (5,35 g, 19,4 mmol). LC/MS (Metoda l) Rt= 2,15 min.; MS m/z: 616 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 14: terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1557]
[1558] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
2
od terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (1,51 g, 2,44 mmol). LC/MS (Metoda l) Rt= 2,33 min.; MS m/z: 600 [M H]<+>.
Korak 15: 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1559]
[1560] U rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (334,9 mg, 0,558 mmol) u 1,4-dioksanu (7339 μL) dodat je natrijum hidroksid (2M) (1394 μL, 2,79 mmol). Smeša je zagrevana na oko 50 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i zakiseljena sa HCl (1M). Smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobila 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina (0,23 g, 100%) u obliku bledo smeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda l) Rt= 1,02 min.; MS m/z: 404 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 3H).
Korak 16: metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[1561]
21
[1562] Koristeći postupak sličan Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat od 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinske kiseline (0,23 g, 0,567 mmol) LC/MS (Metoda l) Rt= 2,01 min.; MS m/z: 432 [M H]<+>.
Korak 17: 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1563]
[1564] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina od metil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata
(0,25 g, 0,578 mmol) LC/MS (Metoda l) Rt= 1,14 min.; MS m/z: 418 [M H]<+>.
22
Korak 18: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[1565]
[1566] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon od 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinske kiseline (0,116 g, 0,278 mmol) i piperidin-4-ola (0,042 g, 0,42 mmol). LC/MS (Metoda a) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 501 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,65- 3,45 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Primer DU: 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilna kiselina
[1567]
2
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoat
[1568]
[1569] Rastvor 4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indola (200 mg, 0,93 mmol) (Priprema 80) i terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (281 mg, 1,02 mmol) (Priprema br. 33, Korak B) u DCM-u (3 mL) je dodat u kapima, u hladan (ledeno kupatilo) rastvor DCM-a (1,25 mL) od 2,2,2-TFA (0,11 ml, 1,39 mmol) i trietilsilana (0,44 ml, 2,79 mmol) u boci sa okruglim dnom od 5 ml, pod azotom, održavajući temperaturu ispod 5 ° C (žuta pa smeđa boja). Nakon 20 minuta na 0 ° C, reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i na kraju slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan
24
pod vakuumom. Dobijena smeđa smola je hromatografisana preko silikagela (15 g kolona, eluent Cikloheksan/EtOAc 95: 5 do 80/20), natrijum hidrid (42,1 mg, 1,054 mmol) je dodat u porcijama da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il) metil) benzoat (266 mg, 56%) u obliku bezbojne smole. LC/MS (Metoda j): Rt = 2,69 min; MS m/z: 474 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,96 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoat
[1570]
[1571] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoat (383 mg, 74%) iz terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il) metil) benzoata (476 mg, 1,0 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,90 min.; MS m/z: 488 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzojeva kiselina
[1572]
2
[1573] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il) metil) benzojeva kiselina u obliku smeđe čvrste supstance (335 mg, 99%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi) -1H-indol-3-il) metil) benzoata (381 mg, 0,78 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,01 min.; MS m/z: 432 [M H]+;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,58 (široko, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Korak 4: metil 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilat
[1574]
2
[1575] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilat (104 mg, 63%) od 2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzojeve kiseline (125 mg) i metil piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (67 mg, 0,38 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,74 min.; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 i 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,40 i 6,38 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,33 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,53 (m, 2H).
Korak 5: 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilna kiselina
[1576]
[1577] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilna kiselina (85 mg, 83%) od metil 1-[2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzoil] piperidin-4-karboksilata (103 mg, 0,18 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,93 min.; MS m/z: 543 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 i 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,39 i 6,36 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,62 i 3,61 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
2
Tabela DU. Sledeći intermedijeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] benzojeve kiseline (Primer DU, Korak 5) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminom.
Tabela DU1. Sledeći primeri su pripremljeni koristeći isti postupak kao u Primeru A, Korak 5, polazeći od odgovarajućih estara (iz tabele DU).
2
Primer DV: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1578]
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat
[1579]
[1580] Koristeći postupak sličan Primeru DU Korak 1, dobijen je terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat (544 mg, 79%) od 4-
2
metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (250 mg, 1,255 mmol) (Priprema # 51, Korak C) i tercbutil 4,6-dihloro-5-formil-piridin-3-karboksilata (381 mg, 1,38 mmol) (Primer DO, Korak 12). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,89 min.; MS m/z: 459 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,26 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat
[1581]
[1582] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je terc-butil 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat (353 mg, 70%) od terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilata (490 mg, 1,07 mmol) i metil jodida (80 μl, 1,28 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,67 min.; MS m/z: 473 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 3: 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilna kiselina
[1583]
[1584] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 2, dobijena je 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilna kiselina (281 mg, 91%) iz terc-butil 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilata (350 mg, 0,739 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,63 min.; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,99 (široko, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Korak 4: metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat
[1585]
[1586] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat
1
(87 mg, 73%) od 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilne kiseline (90 mg, 0,216 mmol) i metil 2-(4-piperidil) acetat hidrohlorida (46 mg, 0,237 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,01 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,46 i 8,39 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,76 i 6,71 (s, 1H), 4,50 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,60 i 3,57 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (br s, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 5: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1587]
[1588] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (71 mg, 83%) od metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetata (85 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,82 min.; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 i 8,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,75 i 7,71 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer DW: 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4- piperidil] sirćetna kiselina
2
Korak 1: etil 3,5-dihloro-4-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat
[1590]
[1591] Koristeći postupak sličan Primeru DU Korak 1, dobijen je etil 3,5-dihloro-4-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat (444 mg, 68%) od 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (250 mg, 1,255 mmol) (Priprema # 51, Korak C) i etil 3,5-dihloro-4-formil-piridin-2-karboksilata (343 mg, 1,381 mmol) (Priprema br. 37, Korak D). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,67 min.; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat
[1592]
[1593] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 4, dobijen je etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat (190 mg, 47%) iz etil 3,5-dihloro-4-[[4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilata (390 mg, 0,90 mmol) i metil jodida (79 μL, 1,27 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,32 min; MS m/z: 445 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilna kiselina
[1594]
4
[1595] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilna kiselina (195 mg, prinos 100%, narandžasta čvrsta supstanca) od etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilata (190 mg, 0,427 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,62 min.; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Korak 4: metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetat
[1596]
[1597] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 6, dobijen je metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetat (72 mg, 67%) iz 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2karboksilne kiseline (81 mg, 0,194 mmol) i metil 2-(4-piperidil) acetat hidrohlorida (53 mg, 0,272 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,05 min.; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Korak 5: 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1598]
[1599] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (62 mg, 89%) od metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetata (70 mg, 0,126 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,83 min; MS m/z: 542 [M H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer DX: 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1600]
Korak 1: etil 3,5-dihloro-4-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat
[1601]
[1602] Koristeći postupak sličan Primeru DU, Korak 1, dobijen je etil 3,5-dihloro-4 -[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat (185 mg , 59%) od 4-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indola (150 mg, 0,697 mmol) (Priprema 80) i etil 3,5-dihloro-4-formil-piridin-2-karboksilata (190 mg, 0,767 mmol) (Priprema # 37, Korak D). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,68 min; MS m/z: 447 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat
[1604] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilat (210 mg, 79%) iz etil 3,5-dihloro-4-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilata (185 mg, 0,41 mmol) i metil jodida (26 μL, 0,41 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,82 min; MS m/z: 461 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,76 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilna kiselina
[1605]
[1606] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilna kiselina (180 mg, 84%) iz etil 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilata (210 mg 0,45 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,26 min; MS m/z: 433 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,70 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
Korak 4: metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetat
[1607]
[1608] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je metil 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetat (110 mg, 41%) od 3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karboksilne kiseline (180 mg, 0,416 mmol) i metil 2-(4-piperidil) acetat hidrohlorida (89 mg, 0,457 mmol).
LC/MS (Metoda i): Rt= 2,65 min; MS m/z: 572 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,72 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 5: 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1610] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-[1-[3,5-dihloro-4-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (44 mg, 80%) od metil 2-[1-[3,5-dihloro-4 -[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)- 1H-indol-3-il] metil] piridin-2-karbonil]-4-piperidil] acetata (55 mg, 0,096 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,86 min; MS m/z: 558 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,77 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer DY: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1611]
4
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat
[1612]
[1613] Koristeći postupak sličan Primeru DU Korak 1, dobijen je terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat (100 mg, 45%) iz 4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indola (100 mg, 0,465 mmol) (Priprema 80) i terc-butil 4,6-dihloro-5-formil-piridin-3-karboksilata (141 mg, 0,511 mmol) (Primer DO, Korak 12). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,89 min; MS m/z: 475 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,03 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
41
Korak 2: terc-butil 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat
[1614]
[1615] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 4, dobijen je terc-butil 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilat (145 mg, prinos 92%) iz terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilata (135 mg, 0,28 mmol) i metil jodida (18 μL, 0,284 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,68 min; MS m/z: 489 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,72 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 3: 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilna kiselina
[1616]
42
[1617] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, dobijena je 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilna kiselina (135 mg, prinos 74%) od terc-butil 4,6-dihloro-5-[[4-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilata (140 mg 0,286 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,32 min; MS m/z: 433 [M H]<+>
Korak 4: metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat
[1618]
[1619] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat
4
(60 mg, prinos 32%) od 4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karboksilne kiseline (135 mg, 0,312 mmol) i metil 2-(4-piperidil) acetat hidrohlorida (66,4 mg, 0,343 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,63 min; MS m/z: 572 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,45 i 8,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 i 6,54 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,60 i 3,57 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 5: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1620]
[1621] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il]metil]piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (43 mg, 78%) od metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[[1,4-dimetil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-3-il] metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetata (55 mg, 0,09 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,85 min; MS m/z: 558 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,11 (široko, 1H), 8,45 i 8,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 i 6,54 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,79 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Primer DZ: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzo-il) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
44
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenoksi) prop-1-en-1-il) benzoat
[1623]
[1624] U rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-((metilsulfonil) oksi) prop-1-en-1-il) benzoata (2,95 g, 7,74 mmol) (Priprema 59) u ACN-u (78 mL), dodat je kalijum karbonat (2,139 g, 15,47 mmol), kalijum jodid (1,2 g, 7,74 mmol) i 2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenol (2,3 g, 7,74 mmol) (Priprema 85). Reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen da se dobije 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol terc-butil 2,4-
4
dihloro-3-(3- (2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenoksi) prop-1-en-1-il) benzoat (3,6 g, 80%) u obliku bledo žute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 3,07 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,33 (dt, J = 16,3, 4,8 Hz, 1H), 5,03 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3 (2H)-iliden) metil) benzoat
[1625]
[1626] U rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-(3-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenoksi) prop-1-en-1-il) benzoata (500 mg, 0,85 mmol) DMF-u (2,5 mL), dodat je tetrabutilamonijum hlorid (260 mg, 0,937 mmol), natrijum karbonat (226 mg, 2,129 mmol), natrijum format (57,9 mg, 0,852 mmol) i bis (acetonitril) dihloropaladijum (II) (17,67 mg, 0,068 mmol). Reakciona smeša je degasirana sa Argonom i mešana na 80 ° C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3 (2H)-iliden) metil) benzoat (240 mg, 45%) u obliku žutog ulja. U sledećem koraku je korišćen sirov. LC/MS (Metoda j): Rt= 2,88 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,67 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
4
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzojeva kiselina
[1627]
[1628] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3- il) metil) benzojeva kiselina (100 mg, 61%) iz sirovog terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoata (115 mg, 0,25 mmol). Korišćena je sirova u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,55 min; MS m/z: 401 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,59 (široko, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,83 (s, 3H).
Korak 4: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1629]
4
[1630] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (54 mg, 50%) iz sirove 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzojeve kiseline (66 mg, 0,16 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (48 mg, 0,25 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,73 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,82 (s, 1H), 7,65 i 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,55 (m, 3H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 5: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1631]
4
[1632] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (25 mg, 50%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil) benzofuran-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (52 mg, 0,09 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,93 min; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,11 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 i 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,51 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Primer EA: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1633]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoat i terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoat
[1634]
4
[1635] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljeni su terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoat (120 mg, 4% ) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoat (870 mg, 43%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazola (600 mg, 2,8 mmol) (Priprema br.
42) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoata (1,3 g, 4,2 mmol) (Priprema br.44). terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoat. LC/MS (Metoda j): Rt= 2,55 min; MS m/z: 487 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoat. LC/ MS (Metoda j): Rt= 2,61 min; MS m/z: 487 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1636]
[1637] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzojeva kiselina (100 mg, 83%) iz terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoata (110 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,76 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,19 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1638]
[1639] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il)
1
acetat (64 mg, 42%) od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzojeve kiseline (115 mg , 0,27 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (67 mg, 0,35 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min; MS m/z: 570 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1640]
[1641] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (53 mg, 86%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (63 mg, 0,11 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,86 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,11 (široko, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 i 7,55 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,47 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,18 (m, 2H).
Primer EB: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1642]
2
Korak 1: 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzojeva kiselina
[1643]
[1644] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzojeva kiselina (145 mg, 86%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoata (190 mg, 0,39 mmol) (Primer EA, Korak 1). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,42 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,32 (s, 3H).
Korak 2: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1645]
[1646] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (125 mg, 63%) od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzojeve kiseline (140 mg, 0,32 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (82 mg, 0,42 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,62 min; MS m/z: 570 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,56 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (s, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,28 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 3: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1647]
[1648] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (102 mg, 87%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (120 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda g):
4
Rt= 1,89 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,12 (široko, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,15 (m, 2H).
Primer EC: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1649]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat i metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1650]
[1651] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DD, Korak 1, pripremljeni su metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (115 mg, 8,5%) i metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[7-metil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetat (350 mg, 26%) od 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazola ( 500 mg, 2,5 mmol) (Priprema 78) i metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi)) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (1,4 g, 3,2 mmol) (Priprema 53). metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5- (trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,51 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 i 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 i 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,06 i 6,07 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,57 (m 1H), 1,13 (m, 2H).
metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[7-metil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetat. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,47 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,55 i 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 i 7,43 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,59 i 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-idazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1652]
[1653] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (113 mg, 97%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (119 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,73 min; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 i 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 i 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 i 7,07 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Primer ED: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1654]
[1655] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometil)-2H-indazol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (76 mg, 64%) od metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[7-metil-5-(trifluorometil) indazol-2-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetata (121 mg, 0,22 mmol) (primer EC, korak 1). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,70 min; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,13 (široko, 1H), 8,55 i 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 i 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 i 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 597 (m, 2H), 4,47 (m, 1H) 3,31 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Primer EE: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) (hidroksi) metil) benzoat
[1657]
[1658] Korišćenjem postupka sličnog Primeru FE, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) (hidroksi) metil) benzoat (149 mg, 63%) od 1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-karbaldehida (100 mg, 0,41 mmol) (Priprema 79) i terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (153 mg, 0,62 mmol) (Priprema # 33, Korak A). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,72 min; MS m/z: 489 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzojeva kiselina
[1659]
[1660] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2 i zagrevanjem na 50 ° C, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzojeva kiselina (66 mg, 61%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) (hidroksi) metil) benzoata (149 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,39 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 13,50 (široko, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1661]
[1662] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (110 mg, 82%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,24 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (69,6 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,62 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (s, 1H), 7,59 i 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 i 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,91 i 3,90 (s, 3H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1663]
[1664] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (71 mg, 67%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (105 mg, 0,19 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,78 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 i 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 i 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,91 i 3,90 (s, 3H) 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Primer EF: 2- (1-(2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1665]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoat
[1666]
[1667] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DD, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoat (1,44 g, 86%) od 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazola (800 mg, 4 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (1,5 g, 5,2 mmol) (Priprema # 1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,55 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,17 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d,
1
J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1668]
[1669] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeva kiselina (1,22 g, 88%) od metil 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoata (1,44 g, 3,45 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min; MS m/z: 403 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,69 (br., 1H), 8,19 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
Korak 3: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1670]
2
[1671] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6 i Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (104 mg, 79%) iz 2,4-dihloro-3-((3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,25 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,71 min; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 8,19 (s, 1H), 94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 i 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33-7,44 i 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,80 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,47 i 2,46 (ds, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EG: 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il] metil] benzoil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1672]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1673]
[1674] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (336 mg, 62 %) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indola (Priprema br. 61) (280 mg, 1,22 mmol) i terc-butil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (498 mg, 1,46 mmol) (Priprema br. 1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,82 min; MS m/z: 446 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1675]
[1676] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (272 mg, 85%) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (332 mg, 0,7 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,53 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR
4
(DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,65 (široko, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1677]
[1678] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (100 mg, 76%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,2 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (90 mg, 0,4 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,68 min; MS m/z: 571 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 i 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 0,5 H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,50 i 6,47 (s, 1H), 5,80 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1679]
[1680] Korišćenjem postupka sličnog Primeru 1, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- ((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (78 mg, 83%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (96 mg, 0,16 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,96 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,69 i 7,68 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,50 i 6,46 (s, 1H), 5,82 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Tabela EG. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (primer EG korak 2) koristeći isti postupak kao što je opisano u primeru EG, koraci 3 i 4 sa odgovarajućim aminima.
Primer EH: 2-[1-[2,4-dihloro-3-[3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi) indol-1-karbonil] benzoil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[1681]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1682]
[1683] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoat (330 mg, 40%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indola (Priprema 61) (415 mg, 1,81 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoata (513 mg, 1,65 mmol) (Priprema br. 44). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,71 min; MS m/z: 502 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,16 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1684]
[1685] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (280 mg, 96%) od tercbutil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoata (330 mg, 0,65 mmol). LC/MS (Metoda k): Rt= 2,56 min; MS m/z: 446 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,9 (široko, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,16 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1686]
[1687] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (93 mg, 71%) od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,22 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (87 mg, 0,44 mmol). LC/MS (Metoda k): Rt= 2,70 min; MS m/z: 585 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 i 7,31 i 7,09 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,18 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1688]
[1689] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (48 mg, 55%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (90 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,95 min; MS m/z: 571 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,11 (široko, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,43 (široko, 1H), 7,37 i 7,31 i 7,10 (m, 1H), 7,27 (široko, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,15 (m, 5H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Tabela EH. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (primer EH, Korak 2) korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primeru EH, Koraci 3 i 4 sa odgovarajućim aminima.
Primer EI: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1690]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1691]
[1692] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (141 mg, 77%) od 5-(trifluorometoksi)-1H-indola (68 mg, 0,34 mmol) i metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (Priprema 53) (192 mg, 0,44 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,60 min; MS m/z: 543 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,50 i 7,42 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,59 i 3,58 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1693]
1
[1694] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il ) sirćetna kiselina (75 mg, 58%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperi-din-4-il) acetata (132 mg, 0,24 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,77 min; MS m/z: 529 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50 i 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Tabela EI. Sledeći primeri su pripremljeni od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(((metilsulfonil) oksi) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (Priprema 53) korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primeru EI, Koraci 1 i 2 sa odgovarajućim indolom.
2
(nastavak)
Primer EJ: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1695]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil)
[1696]
4
[1697] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (910 mg, 69%) od 7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indola (Priprema # 64) (600 mg, 2,8 mmol) i terc-butil 3-(bromometil)- 2,4-dihlorobenzoata (914 mg, 3,07 mmol) (Priprema # 1, korak B). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,34 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1698]
[1699] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (840 mg, 91%) od metil 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (900 mg, 2,08 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,85 min; MS m/z: 418 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,78 (široko, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1700]
[1701] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (240 mg, 82%) od 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (200 mg, 0,48 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (111 mg, 0,57 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,14 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 i 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,89 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,05-1,27 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina A-1668537.0
[1702]
[1703] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (150 mg, 67%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (230 mg, 0,41 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,88 min; MS m/z: 543 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,08 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 i 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,69 i 6,68 (d, J = 8,1 Hz 1H), 6,46 (m, 1H), 5,89 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Tabela EJ. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (primer EJ, korak 2) koristeći isti postupak kao što je opisano u primeru EJ, Korak 3 i 4 sa odgovarajućim aminima.
Primer EK: 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1704]
Korak 1: metil 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1705]
[1706] Rastvoru 7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indola (Priprema 64) (200 mg, 0,93 mmol) u ACN-u (4 mL), dodat je cezijum karbonat (454 mg, 1,4 mmol) i metil 3-(hlorometil)-2,4-dimetilbenzoat (227 mg, 1,1 mmol) (Priprema br.54) i reakciona smeša je mešana na 70 ° C preko noći, zatim filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10% do 20% etilacetata u cikloheksanu) da bi se dobio metil 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (300 mg, 64%). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,37 min; MS m/z: 392 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-l-il) metil) benzojeva kiselina
[1707]
[1708] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (245 mg, 84%) od metil 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoata (292 mg, 0,75 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,89 min; MS m/z: 378 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,01 (široko, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1709]
[1710] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (135 mg, 90%) od 2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (110 mg, 0,29 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (68 mg, 0,35 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,08 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16 i 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,10 i 2,05 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1711]
[1712] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (115 mg, 85%) od metil 2-(1-(2,4-dimetil-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (130 mg, 0,25 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,84 min; MS m/z: 503 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,90 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 i 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 i 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,68 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,10 i 2,05 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,05 (m, 2H).
Primer EL: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1713]
1
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1714]
[1715] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3- (7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoat (840 mg, 88%) od 7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indola (Priprema 64) (600 mg, 2,8 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(fluorokarbonil) benzoata (631 mg, 2 mmol) (Priprema 55). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,74 min; MS m/z: 488 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,57 ( s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1716]
2
[1717] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (705 mg, 97%) iz tercbutil 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoata (807 mg, 1,65 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,77 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,90 (široko, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1718]
[1719] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (240 mg, 82%) iz 2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (200 mg, 0,48 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (111 mg, 0,57 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,14 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 i 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,89 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,05-1,27 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1720]
[1721] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin -4-il) sirćetna kiselina (150 mg, 67%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (230 mg, 0,41 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,88 min; MS m/z: 543 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,08 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 i 7,45 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,69 i 6,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,89 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Tabela EL. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (primer EL, korak 2) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminima kao što je opisano u primeru EL, Korak 3 i 4.
4
Primer EM: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1722]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1723]
[1724] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoat (300 mg, 47%) od 5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indola (Priprema 65) (280 mg, 1,42 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (423 mg, 1,42 mmol) (Priprema br. 1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,63 min; MS m/z: 414 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,1Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1725]
[1726] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (270 mg, 93%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoata (295 mg, 0,7 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,29 min; MS m/z: 400 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,74 (široko, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1727]
[1728] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (120 mg, 83%) od 2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,25 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (53 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,50 min; MS m/z: 539 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,69 i 7,68 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 i 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,87 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,13 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1729]
[1730] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- ((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (105 mg, 85%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-(difluorometoksi)-7-metil-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (120 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,71 min; MS m/z: 525 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,13 (široko, 1H), 7,69 i 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 i 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,87 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EN: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1731]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1732]
[1733] Koristeći postupak sličan Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoat (610 mg, 68%) od 5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indola (Priprema 66) (400 mg, 2,28 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (680 mg, 2,28 mmol) (Priprema br. 1, korak B ). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,84 min; MS m/z: 392 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1734]
[1735] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (602 mg, 97%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoata (610 mg, 1,55 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,49 min; MS m/z: 378 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 1,98 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1736]
[1737] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il ) acetat (115 mg, 84%) iz 2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (102 mg, 0,52 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,69 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,67 i 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 i 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,74 i 6,69 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,69-5,73 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1739] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (114 mg, 99%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (115 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,88 min; MS m/z: 503 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,66 i 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 i 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,73 i 6,70 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,73 (m, 2H) 4,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
Primer EO: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1740]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoat
1
[1742] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3- (5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoat (1,05 g, 94%) od 5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indola (Priprema 66) (400 mg, 2,28 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(fluorokarbonil) benzoata (1 g, 3,4 mmol) (Priprema 55). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,89 min; MS m/z: 448 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,56 (m, 9H), 0,99 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1743]
[1744] Koristeći postupak sličan Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (834 mg, 91%) iz terc-butil 2,4-
2
dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoata (1 g, 2,3 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min; MS m/z: 392 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,86 (široko, 1H), 8,03 (d, J = 9Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1745]
[1746] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (107 mg, 79%) od 2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,25 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (74 mg, 0,38 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,50 min; MS m/z: 531 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,13-7,14 (m, 4H), 7,02-6,74 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 3H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1747]
[1748] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (80 mg, 77%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(5-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4- il) acetata (107 mg, 0,2 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,72 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,04 (široko, 1H), 8,12-7,16 (m, 4H), 7,00-6,73 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Primer EP: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1749]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat
[1750]
4
[1751] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoat (324 mg, 69%) od 7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema 67) (225 mg, 1,1 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (350 mg, 1,1 mmol) (Priprema br.1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,81 min; MS m/z: 420 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,85 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1752]
[1753] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeva kiselina (299 mg, 97%) iz metil 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-l-il) metil) benzoata (320 mg, 0,76 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,47 min; MS m/z: 406 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,73 (široko, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,06 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,88 (s, 2H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1754]
[1755] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (103 mg, 77%) od 2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (71 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,67 min; MS m/z: 545 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,86 (s, 1H), 7,68 i 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 i 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1756]
[1757] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (84 mg, 83%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (103 mg, 0,17 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,87 min; MS m/z: 531 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,11 (br, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 i 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 i 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EQ: 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1758]
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinat
[1759]
[1760] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinat (1,36 g, 63%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema br. 43) (0,95 g, 4,46 mmol) i terc-butil 4,6-dihloro-5-(hlorokarbonil) nikotinata (2,07 g, 6,68 mmol) (Priprema 56). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,81 min; MS m/z: 487 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,59 (s, 9H).
Korak 2: 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinska kiselina
[1761]
[1762] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinska kiselina (1,48 g, 100%) iz terc-butil 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinata (1,36 g, 2,79 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,30 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSOd6, 300 MHz): δ 14,20 (široko, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat
[1763]
[1764] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4- il) acetat (280 mg, 42%) od 4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinske kiseline (500 mg, 1,16 mmol ) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (337 mg, 1,74 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,48 min; MS m/z: 570 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,70 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 i 7,50 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,18 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1765]
[1766] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (176 mg, 64%) od metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetata (278 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,86 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,11 (široko, 1H), 8,70 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 i 7,50 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,73 i 3,45 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Primer ER: 2-(1-(4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) niko-tinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1767]
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinat
[1769] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinat (85 mg 28%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema br. 43) (100 mg, 0,47 mmol) i terc-butil 4,6-dihloro-5-(((metilsulfonil) oksi) metil) nikotinata (167 mg, 0,47 mmol) (Priprema 57). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,66 min; MS m/z: 473 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinska kiselina
[1770]
1
[1771] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinska kiselina (80 mg, 70%) od terc-butil 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinata (85 mg, 0,18 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,30 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 14,14 (široko, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat
[1772]
[1773] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat (60 mg, 60%) od 4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinske kiseline (70 mg, 0,17 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (41,8 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,56 i 8,49 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 i 6,73 (s, 1H), 5,88 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,50 i 3,57 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
2
[1775] Korišćenjem postupka sličnog Primeru O, korak 4, pripremljena je 2-(1-(4,6-dihloro-5- ((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiseli- na (36 mg, 70%) od metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetata (50 mg, 0,09 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,80 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 8,56 i 8,49 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,75 i 6,73 (s, 1H), 5,87 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,19 (m, 5H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Primer ES: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1776]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoat
[1778] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoat (684 mg, 72%) od 7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indola (Priprema # 49) (400 mg, 2 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3- (hlorokarbonil) benzoata (684 mg, 2,2 mmol) (Priprema br. 44). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,61 min; MS m/z: 472 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1779]
4
[1780] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeva kiselina (595 mg, 99%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoata (684 mg, 1,5 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,68 min; MS m/z: 416 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,91 (široko, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1781]
[1782] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (118 mg, 88%) od 2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,24 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (93 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min; MS m/z: 555 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,93 (m, 1H), 7,82 i 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,35 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,18 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1783]
[1784] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- (7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (99 mg, 84%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(7-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (118 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,86 min; MS m/z: 541 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,16 (široko, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,81 i 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,36 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,55 i 3,24 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Primer ET: (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1785]
[1786] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DH, Korak 1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il)) metil) fenil) (morfolino) metanon (101 mg, 67%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridina (Priprema 68) (66 mg, 0,31 mmol) i (2,4-dihloro-3-(hlorometil) fenil) (morfolino) metanona (105 mg, 0,34 mmol) (Priprema br. 11). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,68 min; MS m/z: 486 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,96 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,20 (m, 3H).
Primer EU: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1787]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoat
[1788]
[1789] Koristeći postupak sličan Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoat (600 mg, 74%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridina (Priprema 68) (300 mg, 1,4 mmol) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (417 mg, 1,4 mmol) ((Priprema br. 1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,60 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1790]
[1791] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzojeva kiselina (610 mg, 99%) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoata (600 mg, 1,4 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1793] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperi-din-4-il) acetat (225 mg, 73%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzojeve kiseline (230 mg, 0,55 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (117 mg, 0,60 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,46 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,72 i 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 i 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 i 6,80 (s, 1H), 5,92 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1794]
[1795] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- ((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (130 mg, 59%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (225 mg, 0,40 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,63 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (široko, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 i 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 i 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 i 6,79 (s, 1H), 5,92 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,12 (m, 2H).
Primer EV: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin- 4-il) sirćetna kiselina
[1796]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoat
[1797]
1
[1798] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoat (690 mg, 68%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridina (Priprema 68) (350 mg, 1,6 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-(hlorokarbonil) benzoata (911 mg, 2,94 mmol) (Priprema br. 44). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,80 min; MS m/z: 487 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzojeva kiselina
[1799]
[1800] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzojeva kiselina (370
11
mg, 52%) iz terc-butil 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoata (690 mg, 1,4 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,19 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1801]
[1802] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (85 mg, 58%) od 2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,23 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (49 mg, 0,25 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,45 min; MS m/z: 570 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1,5H), 7,48 (m, 0,5H), 4,46 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,25 i 2,24 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin- 4-il) sirćetna kiselina
[1803]
12
[1804] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- (3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (48 mg, 57%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (85 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,73 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (m, 1,5H), 7,47 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EW: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1805]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoat
1
[1807] Koristeći postupak sličan Primeru DH, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoat (579 mg, 96%) od 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridina (300 mg, 1,4 mmol) (Priprema 69) i metil 3-(bromometil)-2,4-dihlorobenzoata (417 mg, 1,4 mmol) (Priprema br. 1, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,56 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,19 (m, 3H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzojeva kiselina
[1808]
[1809] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzojeva kiselina (545
14
mg, 97%) od metil 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoata (579 mg, 1,34 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,23 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,70 (široko, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,19 (m, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1810]
[1811] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (86 mg, 64%) od 2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,24 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (93 mg, 0,48 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,44 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7,71 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,93 i 6,91 (m, 1H), 5,87 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.59 i 3,57 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1812]
1
[1813] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3- ((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (64 mg, 80%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (81 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,20 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,18 (široko, 1H), 7,70 i 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 i 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,94 i 6,91 (s, 1H), 5,87 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,20 (m, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EX: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-5-karbo-nitril
[1814]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
1
[1816] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (1,92 g, 76%) iz N-(4-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (1,7 g, 4,3 mmol) (Priprema 70) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (1,2 g, 4,7 mmol) (Priprema br.1). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,41 min; MS m/z: 587 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,58 (m, 3H), 7,04 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (10459453-791-001)
[1817]
1
[1818] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,74 g, 85%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (1,9 g, 3,6 mmol).
LC/MS (Metoda i): Rt= 2,74 min; MS m/z: 513 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,86 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1819]
[1820] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,13 g, 83%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,72 g, 3,3 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,38 min; MS m/z: 373 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,63 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1821]
1
[1822] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,1 g, 94%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,1 g, 2,95 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,48 min; MS m/z: 387 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1823]
[1824] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (1,01 g, 93%) od metil 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,1 g, 2,81 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,15 min; MS m/z: 373 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,71 (široko, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Korak 6: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-5-karbonitril
1
[1826] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-5-karbonitril (80 mg, 66%) od 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,27 mmol) i morfolina (28 mg, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,60 min; MS m/z: 442 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Primer EY: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1827]
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1828]
2
[1829] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (150 mg, 84%) od 2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (130 mg, 0,35 mmol) (Primer EX, korak 5) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (81 mg, 0,42 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,33 min; MS m/z: 512 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 i 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 5,76 i 7,72 (s, 1H), 4,46 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,49 i 2,47 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1830]
[1831] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (122 mg, 88%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((5-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (140 mg, 0,27 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,56 min; MS m/z: 498 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 7,66 i 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 5,76 i 5,72 (s, 1H), 4,47 (m, 3H), 3,89 i 3,88 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,05
21
(m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 i 2,47 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer EZ: (2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1832]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[1833]
[1834] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (870 mg, 44%) od 4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (1,08 g, 3,31 mmol) (Priprema 71) i tercbutil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (900 mg, 3,27 mmol) (Priprema br. 33, korak B). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,70 min; MS m/z: 658 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300
22
MHz): δ 7,99 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1835]
[1836] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (565 mg, 60%) iz tercbutil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol- 2-il) (hidroksi) metil) benzoata (1 g, 1,76 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,30 min; MS m/z: 526 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,68 (široko, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,57 (m, 2H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1837]
2
[1838] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (416 mg, 53%) od 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (465 mg, 0,9 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,42 min; MS m/z: 386 [M-H]-
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1839]
[1840] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (268 mg, 73%) od 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (342 mg, 0,87 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,85 min; MS m/z: 416 [M H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1841]
24
[1842] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (165 mg, 51%) od metil 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (265 mg, 0,63 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,53 min; MS m/z: 402 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,68 (široko, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Korak 6: (2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1843]
[1844] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (39 mg, 52 %) od 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,16 mmol) i morfolina (27,7 mg, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,96 min; MS m/z: 471 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,20 (m, 2H).
Primer FA: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1845]
2
Korak 1: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1846]
[1847] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (32 mg, 47%) od 2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (63 mg, 0,12 mmol) (primer EZ, korak 5) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (96 mg, 0,5 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,69 min; MS m/z: 541 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,66 (m, 2H), 7,44 i 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,44 (m, 3H), 3,87 i 3,86 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1848]
2
[1849] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (17 mg, 57%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4,6-dihloro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (30 mg, 0,055 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,87 min; MS m/z: 527 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,13 (široko, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 i 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,44 (m, 3H), 3,87 i 3,86 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer FB: 2-((2,4-dihloro-5-(2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekan-8-karbonil) piridin-3-il) metil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[1850]
Korak 1: etil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) nikotinat
2
[1852] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je etil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) nikotinat (4,46 g, 41%) iz N-(5-cijano-2-jodo-3-metilfenil) benzensulfonamida (7,91 g, 19,8 mmol) (Priprema br. 18) i etil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinata (6,53 g, 23,82 mmol) (Priprema # 38). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,40 min; MS m/z: 544 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (t , J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 2: etil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[1853]
[1854] Korišćenjem postupka sličnog Primeru Z, Korak 2, pripremljen je etil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (3,6 g, 83%) iz etil 4,6-
2
dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) nikotinata (4,46 g, 8,19 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,71 min; MS m/z: 528 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak 3: 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1855]
[1856] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina (3,1 g, 100%) od etil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (3,55 g, 6,73 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,85 min; MS m/z: 360 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Korak 4: metil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinat
[1857]
2
[1858] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (1,05 g, 31%) od 4,6-dihloro-5-((6-cijano-4-metil-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (3,1 g, 8,61 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,35 min; MS m/z: 388 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (ds, 3H), 2,34 (s, 3H).
Korak 5: 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina
[1859]
[1860] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina (870 mg, 86%) od metil 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (1,05 g, 2,7 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,87 min; MS m/z: 374 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Korak 6: 2-((2,4-dihloro-5-(2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekan-8-karbonil) piridin-3-il) metil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[1862] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je 2-((2,4-dihloro-5-(2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekan-8-karbonil) piridin-3-il) metil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (20 mg, 15%) od 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (100 mg, 0,27 mmol) i 2-oksa-8-azaspiro [4,5] dekana (49 mg, 0,35 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,60 min; MS m/z: 497 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,48 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
Primer FC: 2-((2,4-dihloro-5-(4-(oksetan-3-il) piperidin-1-karbonil) piridin-3-il) metil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril
[1863]
[1864] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 6, pripremljen je 2-((2,4-dihloro-5-(4-(oksetan-3-il) piperidin-1-karbonil) piridin-3-il) metil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitril (54 mg, 38%) od 4,6-dihloro-5-((6-cijano-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (100 mg, 0,27 mmol) i 4-(oksetan-3-il) piperidina (49 mg, 0,35 mmol) (primer FB, Korak 5).
1
LC/MS (Metoda g): Rt= 1,56 min; MS m/z: 497 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,51 i 8,44 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,88 i 5,83 (s, 1H), 4,46 (m, 7H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,35 i 2,33 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,02 (m, 2H).
Primer FD: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1865]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1866]
[1867] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (732 mg, 45%) od 6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (857 mg, 2,84 mmol) (Priprema
2
72) i terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (939 mg, 3,41 mmol) (Priprema br. 33, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,71 min; MS m/z: 634 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,90 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoje-va kiselina
[1868]
[1869] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (638 mg 100%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (730 mg, 1,27 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,44 min; MS m/z: 504 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,65 (široko, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1870]
[1871] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina od 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (55 mg, 1,1 mmol) i korišćen je sirova u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,11 min; MS m/z: 364 [M H]<+>
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1872]
[1873] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (500 mg, 100%) iz sirove 2,4-dihloro-3- ((6-metoksi-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline. LC/MS (Metoda i): Rt= 2,53 min; MS m/z: 392 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1874]
4
[1875] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (305 mg, 62%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (509 mg, 1,3 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,20 min; MS m/z: 378 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,59 (široko, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Korak 6: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1876]
[1877] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (83 mg, 61%) od 2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (102 mg, 0,53 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,37 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 i 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 i 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,42 i 5,39 (s, 1H), 4,41 (m, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,59 i 3,57 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,22 i 2,21 (s, 3H), 1,86-2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1878]
[1879] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (55 mg, 68%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-metoksi-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (80 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,13 min; MS m/z: 503 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,08 (s, 1H), 7,64 i 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 i 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,43 i 5,40 (s, 1H), 4,36 (m, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,21 i 2,21 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Primer FE: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1880]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[1881]
[1882] Rastvoru terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (125 mg, 0,507 mmol) (Priprema br. 33, Korak A) u THF-u (1,5 mL) pod argonom i ohlađenom na -78 ° C, dodato je u kapima litijum-diizopropilamida (0,230 mL 0,461 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na -78 ° C, a zatim je dodat 4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbaldehid (113 mg, 0,461 mmol) (Priprema br.73) u rastvoru u THF-u (1,5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 ° C. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5-20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (156 mg, 69%). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,76 min; MS m/z: 492 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,7, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1883]
[1884] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (43 mg, 100%) od terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (50 mg, 0,1 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,43 min; MS m/z: 420 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,50 (široko, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 10,4, 0,7 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Korak 3: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1885]
[1886] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A1, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (48 mg, 60%) od 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (60 mg, 0,14 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (41 mg, 0,21 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,58 min; MS m/z: 559 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (s, 1H), 7,66 i 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 i 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,72 i 5,68 (s, 1H), 4,47 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 4: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1887]
[1888] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (40 mg, 86%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (46 mg, 0,08 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,83 min; MS m/z: 545 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,14 (široko, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 i 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 i 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,72 i 5,68 (s, 1H), 4,47 (m, 3H), 3,97 i 3,96 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Tabela FE. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((4-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (primer FE, korak 2) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminima kao što je opisano u primeru FE, koraci 3 i 4.
4
Primer FF: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1889]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[1890]
[1891] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (807 mg, 36%) od 6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (1,2 g, 3,6 mmol) (Priprema # ZZ-24) i terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (1 g, 3,97 mmol) (Priprema br. 33, korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,77 min; MS m/z: 670 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,88 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,23 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
41
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6- (difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1892]
[1893] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (666 mg, 100%) iz terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (655 mg, 1 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,92 min; MS m/z: 540 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,6 (široko, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,66 (m, 3H), 7,24 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((6- (difluorometoksi)-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1894]
42
[1895] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (456 mg, 100%) od 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (616 mg, 1,1 mmol). Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC/MS (Metoda j): Rt= 1,53 min; MS m/z: 400 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,05 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,99 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1896]
[1897] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (350 mg, 72%) od 2,4-dihloro-3- ((6-(difluorometoksi)-4-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (456 mg, 1,1 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,10 min; MS m/z: 428 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
4
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1898]
[1899] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H -indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (319 mg, 94%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (349 mg, 0,8 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,62 min; MS m/z: 414 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Korak 6: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1900]
[1901] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (123 mg, 92%) od 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il)
44
metil) benzojeve kiseline (100 mg, 0,24 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (51,4 mg, 0,26 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,89 min; MS m/z: 553 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,65 (m, 1H), 7,74 i 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,54 i 5,51 (s, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 5H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1902]
[1903] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (98 mg, 83%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (120 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,72 min; MS m/z: 539 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,07 (široko, 1H), 7,65 i 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 i 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (t, J = 75 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,54 i 5,51 (s, 1H), 4,43 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,29 i 2,28 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
4
Tabela FF. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((6-(difluorometoksi)-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (primer FF, korak 5) koristeći isti postupak sa odgovarajućim aminima kao što je opisano u primeru FF, koraci 6 i 7.
Primer FG: 2-(1-(4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1904]
4
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H- indol-2-il) metil) nikotinat
[1905]
[1906] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 1, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinat (5,45 g, 55%) od N-(2-jodo-3-metil-5-(trifluorometil) fenil) benzensulfonamida (7,06 g, 16 mmol) (Priprema br. 16) i terc-butil 4,6-dihloro-5-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) nikotinata (5,8 g, 19,2 mmol) (Priprema 60). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,77 min; MS m/z: 615 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 4,6-dihloro-5-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinat
[1907]
4
[1908] Korišćenjem postupka sličnog Primeru AD, Korak 2, pripremljen je terc-butil 4,6-dihloro-5-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinat (3,84 g, 71%) iz terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) nikotinata (5,4 g, 8,77 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,91 min; MS m/z: 613 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,80 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Korak 3: 4,6-dihloro-5-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinska kiselina
[1909]
[1910] U rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinata (3,74 g, 6,1 mmol) u THF-u (75 mL), dodat je natrijum hidroksid (30,5 mL, 30,5 mmol) i smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi i 6 sati na 50 ° C. Reakciona smeša je delimično uparena i zatim je dodata 1M HCl. Formirani talog je filtriran
4
da bi se dobila 4,6-dihloro-5-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinska kiselina (3,25 g, 59%). Korišćena je sirova u sledećem koraku. LC/MS (Metoda i): Rt= 201 min; MS m/z: 417 [M H]<+>
Korak 4: metil 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinat
[1911]
[1912] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinat (850 mg, 24%) od 4,6-dihloro-5-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinske kiseline (3,25 g, 7,79 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,06 min; MS m/z: 445 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Korak 5: 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinska kiselina
[1913]
4
[1914] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinska kiselina (780 mg, 95%) od metil 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinata (0,85 g, 1,9 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,20 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 14,22 (široko, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Korak 6: 2-(1-(4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1915]
[1916] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, nakon čega sledi Primer A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (59 mg, 46%) od 4,6-dihloro-5-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-karbonil) nikotinske kiseline (100 mg, 0,23 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,81 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,66 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,24 (s, 1H) 4,46 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 0,18 (m, 2H).
Primer FH: 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) piko-linoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1917]
Korak 1: metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat
[1918]
[1919] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat (89 mg, 74%) od 3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinske kiseline (90 mg, 0,21 mmol) (primer BE, Korak 5). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,85 min; MS m/z: 556 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (m, 1H),
1
2,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
Korak 2: 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1920]
[1921] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (60 mg, 70%) od metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetne kiseline (85 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,76 min; MS m/z: 542 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,10 (široko, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Primer FI: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1922]
2
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1923]
[1924] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (2,32 g, 80%) iz N-(2-jodo-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamida (2,2 g, 4,96 mmol) (Priprema 75) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in)-1-il) benzoata (1,54 g, 5,96 mmol) (Priprema br.
1). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,39 min; MS m/z: 632 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,93 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1925]
[1926] Upotrebom postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (2,25 g, 98 %) od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (2,3 g, 4 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,68 min; MS m/z: 558 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,61 (m 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1927]
[1928] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,4 g, 60%) od metil 2,4-dihloro-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (2,6 g, 4,6 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,38 min; MS m/z: 418 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,30
4
(s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1929]
[1930] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,1 g, 54%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,35 g, 3,23 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,79 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1931]
[1932] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (990 mg, 100%) od metil 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1 g, 3,3 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,47 min; MS m/z: 418 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 13,64 (široko, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Korak 6: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1933]
[1934] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (180 mg, 88%) od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (150 mg, 0,36 mmol) i metil 2-(piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (83 mg, 0,43 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,64 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 i 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (m, 1,5H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 6,94 (m, 1H), 5,63 i 6,60 (s, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1935]
[1936] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (150 mg, 88%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (170 mg, 0,30 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,83 min; MS m/z: 543 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,64 i 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 1,5H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,4 (m, 1H), 5,63 i 5,61 (s, 1H), 4,44 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,14 (m, 2H).
Tabela FI. Sledeći primeri su pripremljeni od 2,4-dihloro-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (primer FI, korak 5) korišćenjem istog postupka sa odgovarajućim aminima kao što je opisano u primeru FI, koraci 6 i 7.
Primer FJ: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il) metanon
[1937]
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat
[1939] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) ben-zoat (1,16 g, 60%) od N-(3-jodo-2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il) benzensulfonamida (1,5 g, 3,4 mmol) (preparat # 39) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (1,0 g, 4 mmol) (priprema br. 1). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,46 min; MS m/z: 573 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat
[1940]
[1941] Koristeći postupak sličan Primeru Z, Korak 2, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat (644 mg, 58%) od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [32-c] piridin-2-il) metil) benzoata (946 mg, 1,6 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,79 min; MS m/z: 557 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,32 (s, 1H), 8,05 (m 2H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat
[1942]
[1943] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat (471 mg, 98%) od metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil ) benzoata (644 mg, 1,15 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,30 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,95 (široko, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,13 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat
[1944]
[1945] Koristeći postupak sličan Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoat (500 mg, 100%) od metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoata (468 mg, 1,12 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,42 min; MS m/z: 431 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1946]
[1947] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (350 mg, 75%) od metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzoata (484 mg, 1,12 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,03 min; MS m/z: 417 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
1
Korak 6: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il) metanon
[1948]
[1949] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) fenil) (4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il) metanon (64 mg, 59%) od 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (80 mg, 0,19 mmol) i 1-(oksetan-3-il) piperazina (41 mg, 0,29 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,39 min; MS m/z: 541 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,48 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Primer FK: N-(2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-il) acetamid
[1950]
2
Korak 1: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-6-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1951]
[1952] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-6-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (559 mg, 63%) iz N-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) benzensulfonamida (600 mg, 1,6 mmol) (Priprema 76) i metil 2,4-dihloro-3-(1-hidroksiprop-2-in-l-il) benzoata (544 mg, 2,1 mmol) (Priprema br. 1). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,49 min; MS m/z: 531 [M H]<+>- H2O;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,71 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Korak 2: metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi 4-metil-6-nitrro-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1954] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoat (506 mg, 61%) od metil 2,4-dihloro-3- (hidroksi (4-metil-6-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (1,1 g, 2,0 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,26 min; MS m/z: 409 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,88 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Korak 3: metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1955]
[1956] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 2, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoat (130 mg, 27%) od metil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-6- nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoata (493 mg, 1,2 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,52 min; MS m/z: 393 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,84 (s, 1H), 8,11 (m,
4
1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1957]
[1958] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoat (161 mg, 100%) od metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoata (152 mg, 0,4 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,59 min; MS m/z: 407 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1959]
[1960] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (145 mg, 93%) od metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzoata (161 mg, 0,39 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,24 min; MS m/z: 393 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,68 (br., 1H), 8,35 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Korak 6: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon
[1961]
[1962] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanon (217 mg, 100%) iz 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (145 mg, 0,36 mmol) i morfolina (38,6 mg, 0,44 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,27 min; MS m/z: 462 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Korak 7: (3-((6-amino-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon
[1963]
[1964] Korišćenjem postupka sličnog pripremi br. 18, Korak C, pripremljen je (3-((6-amino-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanon (91 mg, 45%) od (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-nitro-1H-indol-2-il) metil) fenil) (morfolino) metanona (217 mg, 0,5 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 1,51 min; MS m/z: 432 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
Korak 8: N-(2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-il) acetamid
[1965]
[1966] U rastvor (3-((6-amino-1,4-dimetil-1H-indol-2-il) metil)-2,4-dihlorofenil) (morfolino) metanona (91 mg, 0,21 mmol) u DCM-u (2 mL), dodat je acetil hlorid (0,016 mL, 0,232 mmol) i trietilamin (0,053 mL, 0,379 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je osušen na magnezijum sulfatu, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10% DCM u EtOAc) da bi se dobio N-(2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-il) acetamid (57 mg, 54%). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,34 min; MS m/z: 474 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,41 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Primer FL: 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1967]
Korak 1: terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)- 1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1968]
[1969] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (786 mg, 38%) iz N-(2-jodo-5-(trifluorometoksi) fenil) benzensulfonamida (1,26 g, 2,8 mmol) (Priprema 75) i terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(1-hidroksiprop-2-in-1-il) benzoata (1,05 g, 3,42 mmol) (Priprema 58). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,65 min; MS m/z: 680 [M-H]<->+ CH3COOH;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,04 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 ppm (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,80 (m, 4H).
Korak 2: 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1970]
[1971] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (223 mg, 81%) iz terc-butil 2-hloro-4-ciklopropil-3-(hidroksi (1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (250 mg, 0,4 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,17 min; MS m/z: 548 [M-H] -;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,29 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,69 (m, 1H), 0,68 (m, 4H).
Korak 3: 2-hloro-4-ciklopropil-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1973] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 3, pripremljena je 2-hloro-4-ciklopropil-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (164 mg, 100%) od 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (220 mg, 0,4 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,77 min; MS m/z: 410 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,29 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,99 (s, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
Korak 4: metil 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1974]
[1975] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (100 mg, 57 %) od 2-hloro-4-ciklopropil-3-((6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (131 mg, 0,32 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,37 min; MS m/z: 438 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Korak 5: 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1976]
[1977] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (77 mg, 81%) od metil 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoata (98 mg, 0,22 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,90 min; MS m/z: 424 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,34 (široko, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
Korak 6: metil 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1978]
1
[1979] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (80 mg, 80%) od 2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (75 mg, 0,18 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (38 mg, 0,19 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,15 min; MS m/z: 563 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,51 (s, 1H), 7,43 i 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,59 i 5,56 (s, 1H), 4,46 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 174 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1980]
2
[1981] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (66 mg, 84%) od metil 2-(1-(2-hloro-4-ciklopropil-3-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (80 mg, 0,14 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,83 min; MS m/z: 549 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,21 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 i 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 i 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,59 i 5,57 (s, 1H), 4,46 (m, 3H) 3,86 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Primer FM: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1982]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat
[1983]
[1984] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoat (180 mg, 71%) od 6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (135 mg, 0,43 mmol) (Priprema 77) i terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (177 mg, 0,64 mmol) (Priprema br.
33, korak B). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,48 min; MS m/z: 572 [M H]<+>- H2O;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,01 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H).
Korak 2: 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1985]
[1986] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 2, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (700 mg 100%) iz terc-butil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) (hidroksi) metil) benzoata (920 mg, 1,2 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,09 min; MS m/z: 516 [M-H]-;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 13,64 (široko, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 6,78 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1987]
4
[1988] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina (620 mg, 69%) od 2,4-dihloro-3- ((6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (697 mg, 1,3 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,59 min; MS m/z: 378 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 13,60 (široko, 1H), 11,17 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
Korak 4: metil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[1989]
[1990] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoat (219 mg, 33 %) od 2,4-dihloro-3-((6- ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (618 mg, 1,6 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,26 min; MS m/z: 406 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeva kiselina
[1991]
[1992] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoeva kiselina (145 mg, 57%) od metil 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoata (263 mg, 0,64 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,78 min; MS m/z: 392 [M H]
Korak 6: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[1993]
[1994] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (81 mg, 84%) od 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (71 mg, 0,18 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (70 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,63 min; MS m/z: 531 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 i 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 i 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,41 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,59 i 3,56 (s, 3H) 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Korak 7: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[1995]
[1996] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro)-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (41 mg, 53%) od metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (79 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,83 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,10 (s, 1H), 7,64 i 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 i 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Primer FN: 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[1997]
Korak 1: metil 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[1998]
[1999] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (74 mg, 80%) od 2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzojeve kiseline (70 mg, 0,18 mmol) (primer FM, korak 5) i metil piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (64 mg, 0,36 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,98 min; MS m/z: 517 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 i 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,38 (m, 3H), 3,81 (m, 3H), 3,62 i 3,59 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Korak 2: 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[2000]
[2001] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina (34 mg, 48%) od metil 1-(2,4-dihloro-3-((6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (72 mg, 0,13 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,81 min; MS m/z: 503 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,33 (široko, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 i 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,38 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Primer FO: 2-[[2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil] metil]-N, N, 1,4-tetrametilindol-6-karboksamid
[2002]
Korak 1: 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karboksilna kiselina
[2003]
[2004] U suspenziju 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karbonitrila (Primer AA-35) u etilen glikolu (600 μl, 10,76 mmol) dodat je 3M rastvor kalijum hidroksida (400 μL, 1,20 mmol) i reakciona smeša je mešana 1,5 sata na 130 ° C, pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i isprana dva puta sa DCM. Vodeni sloj je zakiseljen sa 1M rastvorom HCl, ekstrahovan sa DCM-om, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Izolovana je 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimeti-1H-indol-6-karboksilna kiselina (16 mg, 53,4%) u obliku nekompaktnog belog praška. LC/MS (Metoda i): Rt= 1,90 min; MS m/z: 461 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,47 (široko, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,33 (m, 3H).
Korak 2: 2-[[2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil] metil]-N, N, 1,4-tetrametil-indol-6-karboksamid
[2005]
[2006] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je 2-[[2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil] metil]-N, N, 1,4-tetrametil-indol-6-karboksamid (29 mg, 55%) iz 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (50 mg, 0,11 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,42 min; MS m/z: 488 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
Primer FP: 2-[[2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil] metil]-N,1,4-trimetil-indol-6-karboksamid
[2007]
[2008] Koristeći postupak sličan Primeru A1, pripremljen je 2-[[2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) fenil] metil]-N,1,4-trimetil-indol-6-karboksamid (35 mg, 68 %) iz 2-(2,6-dihloro-3-(morfolin-4-karbonil) benzil)-1,4-dimetil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (50 mg, 0,11 mmol) (primer FO, Korak 1) i metilamina (0,217 μL, 0,43 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,32 min; MS m/z: 474 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,26 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H).
Primer FQ: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[2009]
1
Korak 1: 2-bromo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometil) benzen
[2010]
[2011] Žuti dvofazni rastvor 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil) benzena (40,65 g, 170 mmol) (Combi-blocks) i H2SO4(203 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat je u porcijama kalijum nitrat (20,63 g, 204 mmol), održavajući temperaturu <25 ° C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i temperatura je održavana između 20 i 25 ° C. Nakon 1,5 sata, LC/MS je pokazala završenu reakciju. Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i dodavana je voda (400 mL) tokom 10 minuta, održavajući temp <30 ° C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2x100 mL), organski sloj je ispran slanim rastvorom (2x50 mL). Ekstrakti su kombinovani i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarači su uklonjeni da se dobije 2-bromo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometil) benzen (45,1 g, 159 mmol, prinos 93%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,73 min.; MS m/z: 282,13 i 283,95 (M-H)-; Sirova 1H NMR pokazuje odnos izomera 5:1
Korak 2: benzil 2-cijano-2-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetat
[2012]
2
[2013] Smeša 2-bromo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometil) benzena (86,6 g, 305 mmol), DMF (178 mL), benzil cijanoacetata (46,7 mL, 305 mmol) i kalijum karbonata (93 g, 671 mmol) je zagrevana do 80 ° C. Nakon 90 minuta rastvor je ohlađen do <20 ° C dodatkom vode/leda (800 mL), a zatim 2N HCl (534 mL, 1067 mmol) pažljivo na <25 ° C. Sirovi proizvod je raspodeljen između kisele vodene faze i EtOAc (4x150 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom (3x200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobila tamna guma koja je očvrsla tokom stajanja. Čvrsta supstanca je triturirana sa MTBE (100 mL) tokom 15 minuta, pre dodavanja heptana (200 mL) u kapima. Čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa 1: 2 MTBE/heptanima (2 x 50 mL), finalno Et2O (2 x 20 mL) i osušena da se dobije bež praškasta, čvrsta supstanca benzil 2-cijano-2-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetata (71 g, 184 mmol, 60,3%). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,73 min.; MS m/z: 377,31 (M-H)-.
Korak 3: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol
[2014]
[2015] Benzil 2-cijano-2-(2-metil-6-nitro-4-(trifluorometil) fenil) acetat (63,5 g, 168 mmol), EtOH (490 mL), voda (49 mL), sirćetna kiselina (49 mL) su dodati u 5% Pd/C (wet JM # 9) (21,51 g, 101 mmol) u 1,7 L Parovom hidrogenatoru i mućkani 23 sata na 70 psi i 50 ° C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana koncentrovana u vakuumu na 50 ° C, razblažena sa EtOAc (200 mL) i vodom (200 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Originalni EtOAc i ekstrakti su kombinovani, isprani sa 2N HCl (2x80 mL), zatim sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(2 x 100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 150 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 50mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i rastvarači su destilovani da se dobije ljubičasta tečnost koja je očvrsla stajanjem od 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (38 g, 191 mmol, prinos 100%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,58 min.; MS m/z: 198,23 (M-H)-.
Korak 4: terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoat
[2016]
[2017] Rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indola (14,4 g, 72,3 mmol) u DCM-u (75 mL) je ohlađen na <5 ° C i dodati su terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoat (21,88 g, 80 mmol) (Priprema # 33, Korak B), trietilsilan (34,6 mL, 217 mmol) i 2,2,2-TFA (8,36 mL, 108 mmol), održavajući temperaturu <5 ° C. Nakon 2 sata reakciona smeša je sipana u mešani rastvor MTBE (200 mL) i zasićenog NaHCO3(200 mL). Nakon 30 minuta organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom i koncentrovan u vakuumu da se dobije terc-butil 2,4-dihloro-3-((4- metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoat u obliku ulja. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeva kiselina
[2018]
4
[2019] U rastvor sirovog terc-butil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoata (33 g, 72,0 mmol) u DMF-u (100 mL), dodat je jodometan (4,95 mL, 79 mmol), a zatim rastvor natrijum-2-metilpropan-2-olata (7,61 g, 79 mmol) u DMF-u (50 mL), uz održavanje temperature od oko 25-30 ° C . Nakon 4h, reakciona smeša je razblažena sa MTBE (200 mL) i NH4Cl (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi estar je rastvoren u 1,4-dioksanu (240 mL) i 6N rastvoru hlorovodonika (120 mL, 720 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 85 ° C. Nakon 48 sati, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je MTBE (200 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je suspendovan u ACN-u (100 mL) kratko zagrejan do 70 ° C, ohlađen do sobne temperature i filtriran. Čvrsti ostaci sadrže proizvod i neorganske soli (nisu rastvorljive u DMSO ili MeOH). Čvrste materije su rastvorene u EtOAc (200 mL) i isprane vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Čvrsti ostaci su suspendovani u ACN-u (100 mL) zagrejanom do 70 ° C uz mešanje. Nakon 2 sata, smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se dobila 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeva kiselina (20 g, 48,1 mmol, 66,7% u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,18 min.; MS m/z: 414 (M-H)-.
Korak 6: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[2020]
[2021] U suspenziju 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzojeve kiseline (20 g, 48,1 mmol) u THF-u (200 ml), dodat je 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (20,10 g, 52,9 mmol) a zatim trietilamin (26,8 mL, 192 mmol). Nakon 10 minuta, u jednoj porciji je dodata etil piperidin-4-karboksilat, hlorovodonična kiselina (10,24 g, 52,9 mmol). Nakon 2 sata, LC/MS pokazuje da je reakcija završena (žuti skoro homogeni rastvor). Smeša je razblažena sa MTBE (300 mL) i isprana sa 1 N HCl (3 x 50 mL), 1 N NaOH (3 x 50 mL), zasićenim NH4Cl (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do žutog ulja. Ulje je rastvoreno u MTBE (200 mL) i dodat je ugalj za obezbojavanje (15 g). Nakon 30 minuta mešanja smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu do pene. Rastvoru estara u 1,4-dioksanu (200 mL) dodat je 2N natrijum hidroksid (96 ml, 192 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 75 ° C. Dodat je MeOH do homogenosti. Nakon 1 sata završena je hidroliza. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, dodat je MTBE (500 mL) i pH je podešen na 1 sa 5N HCl. Organski sloj je odvojen, ispran vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu do žute, čvrste supstance. Čvrsti ostaci su suspendovani u ACN-u i mešani oko 18 sati. Nakon 15 sati, čvrste supstance su sakupljene filtracijom ispiranjem sa ACN (2 x10 mL). Nakon sušenja tokom 30 minuta, čvrste materije su prebačene u bočicu i osušene u vakuum peći na 55 ° C tokom oko 18 sati, da bi se dobila 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiseli-na (24,5 g, 46,5 mmol, prinos 97%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,52 min.; MS m/z: 525 (M-H)-.
Primer FR: 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) piko-linoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2022]
Korak 1: 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridin 1-oksid
[2023]
[2024] U rastvor 3,5-dihloroizonikotinaldehida (50 g, 284 mmol) u EtOH (500 ml), dodat je trietoksimetan (47,3 ml, 284 mmol), praćen sumpornom kiselinom (1,514 mL, 28,4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 75 ° C. Nakon 4 sata, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, delimično koncentrovana u vakuumu i čvrsta supstanca je počela da se taloži. Čvrsti ostaci su sakupljeni filtracijom i osušeni u vakuumu da bi se dobio 3,5-dihloro-4- (dietoksimetil) piridin (41 g, 164 mmol, 57,7%) u obliku sivkaste, čvrste supstance. Filtrat je delimično koncentrovan u vakuumu do oko 100 mL i ohlađen u ledenom kupatilu. Nakon 30 minuta su sakupljeni filtracijom dodatni čvrsti ostaci, isprani ledeno hladnim EtOH i osušeni u vakuumu da bi se dobio 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridin (20,2 g, 81 mmol, prinos 28,4%) u obliku sivkaste, čvrste supstance. Dva prinosa su kombinovana.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,60 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,73 (dq, J = 9,7, 7,1 Hz, 2H), 3,50 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Korak 2: 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridin 1-oksid
[2025]
[2026] Rastvoru 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridina (41 g, 164 mmol) u DCM-u (200 mL) dodata je 3-hlorobenzoperoksoična kiselina (44,1 g, 197 mmol). Nakon 2 dana, reakciona smeša je razblažena sa Et2O (oko 300 mL) i isprana sa 2N NaOH (2 x 300 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Nastale čvrste supstance su suspendovane u heptanu (oko 40 mL). Nakon 30 minuta mešanja čvrste materije su sakupljene filtracijom i osušene u vakuumu da bi se dobio 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridin 1-oksid (34,5 g, 130 mmol, 79%) u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,70 min.; MS m/z: 266 (M H)<+>.
Korak 3: 3,5-dihloro-4-(hidroksimetil) pikolinat
[2027]
[2028] Rastvoru 3,5-dihloro-4-(dietoksimetil) piridin 1-oksida (67 g, 252 mmol) u ACN-u (140 mL), dodat je trietilamin (70,2 mL, 504 mmol), a zatim trimetilsilankarbonitril (101 mL, 755 mmol). Reakciona smeša je isprana sa azotom. Nakon 10 minuta reakciona smeša je postavljena sa refluks kondenzatorom i balonom. Reakciona smeša je zagrevana do 80 ° C. Nakon 15 sati, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Smeša je razblažena sa 2N natrijum hidroksidom (629 mL, 1259 mmol) i dioksanom (~ 60 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 80 ° C. Nakon 15 sati, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (oko 600 mL) i pH reakcione smeše je podešen na 1 sa koncentrovanom HCl. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Čvrste supstance su suspendovane u heptanu (oko 100 mL) uz mešanje. Nakon 2 sata, čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobila 3,5-dihloro-4- (dietoksimetil) pikolinska kiselina. Acetal je suspendovan u 6N HCl (500 mL) i 1,4-dioksanu (oko 50 mL). Nakon 2 sata LC/MS pokazuje da su formirani aldehid i značajne čvrste supstance. Čvrsti proizvodi su rastvoreni u EtOAc (600 mL). Kiseli vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Svi organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu koristeći razmenu rastvarača sa heptanima tokom koncentrisanja. Dobijene čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobila 3,5-dihloro-4-formilpikolinska kiselina (47 g, 214 mmol, prinos 85%) u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 0,40 min.; MS m/z: 218 (M-H)-.
Korak 4: 3,5-dihloro-4-(hidroksimetil) pikolinat
[2029]
[2030] Rastvoru 3,5-dihloro-4-formilpikolinske kiseline (51,6 g, 235 mmol) u EtOH (500 ml) pažljivo je dodat natrijum tetrahidroborat (18,63 g, 493 mmol) da bi se održavala temperatura od oko 35 ° C tokom dodavanja. Talog je nastao ubrzo nakon dodavanja. Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, polako je dodat MTBE (150 mL). Nakon 30 minuta, čvrste materije su sakupljene filtracijom ispiranjem sa MTBE i osušene u vakuumu na 50 ° C da bi se dobio sirovi natrijum 3,5-dihloro-4-(hidroksimetil) pikolinat (70 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6,): δ 8,30 (s, 1H); 4,64 (s, 2H).
Korak 5: 3,5-dihloro-4-(hlorometil) pikolinska kiselina
[2031]
[2032] U suspenziju 3,5-dihloro-4-(hidroksimetil) pikolinske kiseline (70 g, 236 mmol) u DCM-u (150 mL), dodat je sumporni dihlorid (69,0 mL, 946 mmol). Nakon 15 sati, voda (5 mL), zatim EtOAc (200 mL) je pažljivo dodat za kontrolu snažnog mehurisanja. Organski slojevi su razdvojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do sivkaste, čvrste supstance, 3,5-dihloro-4-(hlorometil) pikolinske kiseline (50,7 g, 211 mmol, 89%). LC/MS (Metoda i) Rt= 0,30 min.; MS m/z: 240 (M-H)-.
Korak 6: 3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinska kiselina
[2033]
[2034] U rastvor 3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indola (38 g, 178 mmol) (Priprema br.43) u THF-u (400 mL), dodat je natrijum hidrid (15,68 g, 392 mmol). Nakon 15 minuta je dodata 3,5-dihloro-4-(hlorometil) pikolinska kiselina (42,9 g, 178 mmol) u DMF-u (100 mL). Nakon 15 sati, reakciona smeša je očvrsla. Reakciona smeša je razblažena sa MTBE (600 mL) i vodom (600 mL). pH vodenog sloja je podešen na 1 sa 5N HCl. Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je koncentrovan iz ACN-a nekoliko puta, a zatim suspendovan u ACN-u (200 mL) mešan tokom noći. Čvrste materije su sakupljene, isprane sa ACN (20 mL) i osušene in vakuumu da bi se dobila 3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1il) metil) pikolinska kiselina (35,2 g, 84 mmol, prinos 47,3%) u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,20 min.; MS m/z: 417 (M-H)-.
Korak 7: metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat
[2035]
[2036] Suspenziji 3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinske kiseline (30 g, 71,9 mmol) u EtOAc (200 mL), DMF-u (20 mL), dodata je metil 2-(piperidin-4-il) acetat, hlorovodonična kiselina (15,32 g, 79 mmol), a zatim 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (30,1 g, 79 mmol). Trietilamin (35,1 mL, 252 mmol) je dodavan polako održavajući temperaturu na 20-25 ° C. Nakon 30 minuta dodati su MTBE (100mL) i voda (200 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa 1N HCl (100 mL x 3), zasićenim Na2CO3(100 mL x 2), zasićenim NH4Cl (100 mL) i slanim rastvorom (50 mL) i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, korišćenjem DCM/MTBE (5-10%) kao eluenta na koloni SiO2330 g x 2 za dobijanje metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetata (35 g, 62,9 mmol, prinos 87%) u obliku žutog ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,00 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
Korak 8: 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2037]
1
[2038] U rastvor metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetata (40 g, 71,9 mmol) u THF-u (300 mL), dodat je 1M rastvor natrijum hidroksida (71,9 mL, 144 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 45-50 ° C i dodavan je MeOH dok nije dobijena homogena reakciona smeša. Nakon 3 sata, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i delimično koncentrovana u vakuumu, uklanjajući oko 200 mL rastvarača. Dodati su MTBE (300 mL) i 2N HCl (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (100 mL x 2), slanim rastvorom (100 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu, izmenjivanje rastvarača sa ACN. Nakon tri koncentraciona ciklusa, dodat je ACN (400 mL) i dobijena suspenzija je zagrevana do 50 ° C. Nakon 1 sata, suspenzija je postepeno ohlađena do sobne temperature uz mešanje. Nakon 15 sati, čvrste materije su sakupljene filtracijom, osušene u vakuum peći na 55 ° C da bi se dobila 2-(1-(3,5-dihloro-4-((3,7-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (30,5 g, 56,2 mmol, 78%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 1,68 min.; MS m/z: 540 (M-H)-.
Primer FS: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin- 4-karboksilna kiselina
[2039]
2
Korak 1: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2(1H)-on
[2040]
[2041] Erlenmajerova boca napunjena sa CHC13(1,25 L) je ohlađena do 0 ° C. Dodat je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid (0,141 L, 1012 mmol) praćen 3-metilbut-2-enoil hloridom (0,094 L, 843 mmol). Trietilamin (0,259 L, 1856 mmol) je dodavan u kapima tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod 10 ° C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata, a zatim je lagano zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona smeša je isprana sa vodom (1 L), zasićenim NaHCO3(1 L), vodom/slanim rastvorom (1: 1, 500 mL), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1,25 L). Dodat je NH4OAc (130 g, 1687 mmol). Postavljena reakcija je zatvorena balonom i smeša je zagrevana na 115 ° C preko noći. Nakon 20 sati, reakciona smeša je ohlađena do 40 ° C i koncentrovana u vakuumu. Sirup je sipan na vodu (približno 2 L) uz mešanje. Nakon 1 sata, čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2 (1H) -on (101 g, 570 mmol, 67.6%) u obliku žutosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,59 min.; MS m/z: 178 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,79 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Korak 2: 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin
[2042]
[2043] Erlenmajerova boca od 50 mL konusnog oblika, opremljena glavom za destilaciju kratkog puta napunjena je sa 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2(1H)-onom (20 g, 113 mmol). U erlenmajer je dodat fenilfosfonski dihlorid (19,21 mL, 135 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 160 ° C. Nakon 3 sata, pritisak na reakcionu smešu je polako smanjen na 100 mBar. Destilacija je započela na temperaturi od oko 120-130 ° C. Kada je destilacija znatno usporena, pritisak preko reakcione smeše je smanjen na 80 mBar i temperatura kupatila je podignuta na 170 ° C. Nakon 3 sata destilacija je prestala dajući 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridin (12 g, 61,4 mmol, prinos 54,3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Korak 3: terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamat
[2044]
[2045] Erlenmajerova boca napunjena sa 2-hloro-4-metil-6-(trifluorometil) piridinom (35,12 g, 180 mmol), terc-butil karbamatom (42,1 g, 359 mmol), Pd2(dba)3(4,11 g, 4,49 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfinom (X-fos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (205 g, 629 mmol) je ispražnjena i napunjena sa N2(ponovljeno 3 puta) pre dodavanja degaziranog 1,4-dioksana (350 mL). Smeša je zatim zagrevana na 80 ° C tokom 2 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između vode (300 mL) i EtOAc (300 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO<4>, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo tamnocrveno ulje. Korišćen je sirov u sledećoj reakciji.
Korak 4: 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[2046]
4
[2047] Mešavina terc-butil (4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-il) karbamata (49,6 g, 180 mmol) i hlorovodonika (4M u 1,4-dioksanu) (597 mL, 2388 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc i filtriran. Filtrat je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ekstrahovan sa 6 N HCl (3 x 50 mL). Vodeni sloj je ispran sa DCM (4 x 100 ml). pH vodenog sloja je podešen na pH 8 uz dodavanje Na2CO3. Svetložuta čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana vodom. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do skoro suva. Čvrsti ostaci su triturirani sa petroletrom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana petroletrom i osušena na vazduhu da bi se dobio 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (27,73 g, 157 mmol, 88%) u obliku bledožute, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,55 min.; MS m/z: 177 (M H)<+>.
Korak 5: 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[2048]
[2049] Smeša 4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (31,45 g, 179 mmol) i NBS (66,7 g, 375 mmol) u ACN-u (250 mL) je zagrevana na 70 ° C tokom 2 sata. Dodato je oko 500 mL vode. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena na vazduhu tokom 5 minuta. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM, isprana vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do skoro suva. Čvrsti ostaci su triturirani heptanom. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana heptanom i osušena da se dobije 3,5-dibromo-4-metil-6(trifluorometil) piridin-2-amin (56,99 g, 171 mmol, 96%) u obliku svetložute, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,55 min.; MS m/z: 333 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,90 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
Korak 6: 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[2050]
[2051] Svetlo narandžastom rastvoru 3,5-dibromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (56,98 g, 171 mmol) u THF-u (570 mL) na -78 ° C, dodat je u kapima n-butillitijum (2,5 M u heksanu) (68,3 ml, 171 mmol). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 15 minuta. Mešanje je nastavljeno na -78 ° C tokom dodatnih 30 minuta. Druga porcija butillitijuma (2,5 M u heksanu) (20,48 ml, 51,2 mmol) je dodavana u kapima. Nakon 30 minuta dodata je u kapima treća porcija butillitijuma (2,5 M u heksanu) (13,65 ml, 34,1 mmol). LC/MS nakon 15 min je pokazala da je reakcija završena. Reakciona boca je prebačena u kupatilo sa ledenom vodom. Brzo je dodato 20 mL vode i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog NH4C1 (300 mL) i EtOAc (300 mL). Organski sloj je ispran sa NaHCO3(300 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do skoro suva. Čvrsti ostaci su triturirani heptanom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom da bi se dobio 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin (38,87 g, 145 mmol, 85%), u obliku beličaste, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 255 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,96 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Korak 7: (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amin
[2052]
[2053] Erlenmajer napunjen sa 3-bromo-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-aminom (38,26 g, 143 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (56,5 g, 285 mmol), diacetoksipaladijumom (0,960 g, 4,28 mmol), dicikloheksil (2', 4', 6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfinom (XPhos) (4,28 g, 8,98 mmol) i cezijum karbonatom (116 g, 356 mmol) je degasiran sa N2tokom 15 minuta pre dodavanja 320 mL degaziranog 1,4-dioksana/H2O (4: 1). Smeša je zagrevana na 80 ° C tokom 2 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (200 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su razblaženi heptanom, filtrirani, isprani heptanom da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca (1,45 g) koja je odbačena. Filtrat je ponovo koncentrovan do suva da bi se dobilo gusto crno ulje, koje je ostavljeno na sobnoj temperaturi preko noći.
Primećeno je značajno stvaranje čvrstih materija. Čvrsti ostaci su ponovo razblaženi heptanom, sonikovani i filtrirani, isprani heptanom da bi se dobila svetlo smeđa čvrsta supstanca, 15,20 g 95% čistoće pomoću LC/MS,<1>H NMR. Filtrat je koncentrovan do suva kako bi se dobilo crno ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heptan tokom 30 minuta; Redi-Sep kolona, 330 g, 309 nm). Frakcije su koncentrovane do skoro suva. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa malom količinom heptana i osušena da bi se dobio drugi proins proizvoda u obliku svetložute, čvrste supstance.12.69 g. Dva prinosa su kombinovana za dobijanje (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (27,89 g, 113 mmol, 79%). LC/MS (postupak i) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 247 (M H)<+>.
Korak 8: 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[2054]
[2055] Smeša (E)-3-(2-etoksivinil)-4-metil-6-(trifluorometil) piridin-2-amina (27,89 g, 113 mmol) i sirćetne kiseline (130 mL) je zagrevana na 100 ° C tokom noći. Ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa ACN i osušen da bi se dobio prvi prinos proizvoda. Filtrat je koncentrovan na oko 50 mL. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa ACN i osušena da bi se dobio drugi prinos proizvoda. Filtrat je i dalje imao nešto proizvoda u sebi. Čvrsta supstanca je suspendovana u oko 250 mL EtOAc, zagrevana do refluksa da se rastvori, a zatim uparena na rotacionom evaporatoru da bi se uklonila većina rastvarača. Dodan je heptan i suspenzija je filtrirana i osušena da bi se dobio proizvod u obliku sivkaste, čvrste supstance. Tri prinosa proizvoda su kombinovana da bi se dobio 4-metil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin (19,77 g, 99 mmol, 88%). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,30 min.; MS m/z: 201 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,13 - 11,98 (br, 1H), 7,67 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
Korak 9: 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[2056]
[2057] Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju) (4,35 g, 109 mmol) u DMF-u (40 mL) na 0 ° C, dodat je rastvor 4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (19,77 g, 99 mmol) pod N2. Nakon dodavanja, uklonjeno je ledeno-vodeno kupatilo i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena do 0 ° C. Dodat je u kapima benzensulfonil hlorid (13,27 mL, 104 mmol). Nakon dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodatkom 100 mL zasićenog rastvora NH4Cl, nakon čega je dodato 350 mL vode. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuum peći na 70 ° C tokom vikenda da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca. Čvrsti ostaci su rastvoreni u EtOAc, filtrirani kroz 70 g silikagel i isprani sa EtOAc. Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su triturirani sa EtOAc/heptanom da bi se dobio 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin (28,52 g, 84 mmol, 85%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i): Rt= 1,84 min.; MS m/z: 341 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 - 8,07 (m, 3H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 3H), 7,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Korak 10: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[2058]
[2059] Bezbojni rastvor 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (3 g, 8,82 mmol) u THF-u (45 ml), ohlađen je do -78 ºC pod N2. Dodat je u kapima LDA (1,0 M u THF/heksanu) (10,58 mL, 10,58 mmol) (unutrašnja temperatura < -70 ° C) (rastvor je postao tamno narandžast na kraju dodavanja). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 0,5 h. Dodat je u kapima rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (2,91 g, 10,58 mmol) u THF-u (8 mL) (unutrašnja temperatura je održavana ispod -70 ° C) (rastvor je ostao crvenonarandžast). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4C1 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heptan tokom 30 min, a zatim održavani 25% EtOAc/heptan; Kolona silikona, 200 g, 278 nm) da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (4,59 g, 7,46 mmol, 85%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,18 min.; MS m/z: 615 (M H)<+>.
Korak 11: 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[2060]
[2061] U rastvor terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (2,0571 g, 3,34 mmol) u CHC13(20 mL), dodat je SOCl2(2,440 mL, 33,4 mmol). Smeša je zagrevana na 60 ° C preko noći. Dodat je dodatni SOCl2(2,440 mL, 33,4 mmol), smeša je zagrevana na 60 ° C tokom narednih 24 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen između EtOAc (100 mL) i zasićenog NaHCO3(100 mL). Organski sloj je koncentrovan do suva kako bi se dobila bela pena. TLC (25% EtOAc/heptan) pokazuje jedan glavni pik. Intermedijer je rastvoren u sirćetnoj kiselini (45 mL). Dodat je cink (1,093 g, 16,71 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sata, filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i 1N HCl (20 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3(20 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobila bela pena. U gornju penu je dodat DCM (12 mL), a zatim TFA (4 mL). Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc (50 mL) i zasićenog NH4Cl (50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobila bela pena, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 12: 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[2062]
[2063] U rastvor 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeve kiseline (1,816 g, 3,34 mmol) u ACN-u (54 mL), dodat je cezijum karbonat (3,27 g, 10,03 mmol), praćen dimetil sulfatom (0,634 mL, 6,68 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim je zagrevana na 40 ° C preko noći. Reakciona smeša je raspodeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (0-50% EtOAc/heptan tokom 30 min; Redi-Sep kolona, 120 g, 254 nm). Glavni pik je koncentrovan do suva kako bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (1,15 g, 2,063 mmol, 61,8%) u obliku svetložute gume. LC/MS (postupak i) Rt= 1,49 min.; MS m/z: 557 (M H)<+>.
Korak 13: 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[2064]
1
[2065] Boca napunjena sa metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoatom (1,15 g, 2,063 mmol) je ispirana sa N2tokom 15 min. Dodat je THF (23 mL) da se dobije žuti rastvor. Dodat je TBAF (3,09 mL, 3,09 mmol). Smeša je zagrevana na 50 ° C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL), ispran sa zasićenim NaHCO3(2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (0-25% EtOAc / heptan tokom 30 min; Redi-Sep kolona, 80 g, 284 nm) da bi se dobio metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (662,7 mg, 1,588 mmol, 77%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,01 min.; MS m/z: 417 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,16 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Korak 14: metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat
[2066]
2
[2067] Rastvoru metil 2,4-dihloro-3-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (662 mg, 1,587 mmol) u ACN-u (50 mL), dodat je cezijum karbonat (1551 mg, 4,76 mmol), praćen dimetil sulfatom (0,301 mL, 3,17 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda (pretvorena je u gustu suspenziju nakon oko 30 minuta mešanja). Reakcija je ugašena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (3 x 10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su triturirani sa Et2O/heptanom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom, osušena da se dobije metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoat (632,8 mg, 1,467 mmol, 92%) u obliku bele čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,19 min.; MS m/z: 431 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,80 - 5,75 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,44 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Korak 15: 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina
[2068]
[2069] Rastvoru žute boje od metil 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (632,8 mg, 1,467 mmol) u THF-u (12 mL), dodat je litijum hidroksid hidrat (123 mg, 2,93 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rastvor je razblažen vodom (10 ml), a pH je podešen na 2-3 sa 1N HCl. Formiran je talog poput gela. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumskoj peći na 60 ° C preko noći da bi se dobila 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (389 mg, prinos 64%). LC/MS (postupak i) Rt = 1,42 min.; MS m/z: 417 (M H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,63 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m , 1H), 5,77 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Korak 16: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[2070]
[2071] 2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzojeva kiselina (120 mg, 0,288 mmol) je suspendovana u EtOAc (2,4 mL). Suspenziji su dodati etil piperidin-4-karboksilat (66,5 μL, 0,431 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (95 μL, 0,546 mmol). Suspenzija je ohlađena do 0-5 ° C, u ledenom kupatilu i dodato je u kapima 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksida (308 μL, 0,518 mmol) (postao je gotovo bistar rastvor sa dodatkom T3P). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 0-5 ° C. Smeša je sipana u levak za razdvajanje, isprana sa 1M HCl (3 x 20 mL), 1M NaOH (3 x 20 mL), osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana kroz sloj silikagela, isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suva kako bi se dobio etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat (160 mg, 100%) u obliku pene. LC/MS (postupak i) Rt= 2,11 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
Korak 17: 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina
[2072]
4
[2073] Smeša etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilata (160 mg, 0,288 mmol) i litijum hidroksid hidrata (12,07 mg, 0,288 mmol) u THF-u (3 mL) i vodi (1,000 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Slojevi su raspodeljeni između EtOAc (10 mL), ACN (2 mL) i 1 N HCl (10 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (3 x 5 mL), zatim osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su triturirani sa ACN. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana H2O i osušena da bi se dobila 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin)-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilna kiselina (118,7 mg, 0,220 mmol, prinos 77%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 528 (M H)<+>.
Primer FT: (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) fenil) (4-( 2-metoksietil) piperidin-1-il) metanon
[2074]
[2075] (2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin)-2-il) metil) fenil) (4-(2-metoksietil) piperidin-1-il) metanon je pripremljen na sličan način kao u primeru FS, korak 16. LC/MS (postupak i) Rt= 3,01 min.; MS m/z: 542 (M H)<+>.
Primer FT-1: 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2076]
[2077] 2-(1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4 -il) sirćetna kiselina je pripremljena na sličan način kao u primeru FS, korak 16. LC/MS (postupak i) Rt= 2,48 min.; MS m/z: 542 (M H)<+>.
Primer FT-3: etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat
[2078]
[2079] Etil 1-(2,4-dihloro-3-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoil) piperidin-4-karboksilat je pripremljen na sličan način kao u primeru FS korak 16. LC/MS (postupak i) Rt= 2,41 min.; MS m/z: 528 (M H)<+>.
Primer FU: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2080]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat
[2081]
[2082] Bistrom rastvoru terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) benzoata (4,73 g, 7,69 mmol) (primer FS, korak 10) u CH2Cl2(50 mL) na 0 ° C, dodat je Dess-Martin Perjodinan (3,59 g, 8,45 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 sata, zatim je razblažena sa DCM (50 mL), isprana sa 5% NaS2O3(30 mL) i zasićenim NaHCO3(30 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suva da bi se dobio terc-butil 2,4dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat (4,7 g, 100%) u obliku bele pene. LC/MS (postupak i) Rt= 2,28 min.; MS m/z: 613 (M H)<+>.
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat
[2083]
[2084] Boca napunjena sa terc-butil 2,4-dihloro-3-(4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoatom (4,71 g, 7,68 mmol) je degasirana sa N2tokom 15 minuta. Dodat je THF (25 mL) da se formira svetložuti rastvor. Dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1,0 M u THF-u) (7,68 mL, 7,68 mmol) da bi se obrazovao braon rastvor. Smeša je zagrevana na 50 ° C preko noći. Dodat je dodatni tetrabutilamonijum fluorid (1,0 M u THF-u) (7,68 mL, 7,68 mmol) i rastvor je zagrevan na 50 ° C tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), filtriran radi uklanjanja nerastvorljivih čvrstih supstanci, zatim ispran sa zasićenim NaHCO3(2 x 50 ml), slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su ponovo rastvoreni u THF-u (25 mL). Dodat je tetrabutilamonijum fluorid (4,99 mL, 4,99 mmol). Smeša je zagrevana na 50 ° C tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran zasićenim NaHCO3(2 x 50 mL), slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsti ostaci su prečišćeni kroz uložak silikagela eluiranjem sa 40% EtOAc/heptanom. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane do suva da bi se dobio terc-butil 2,4-dihloro-3-(4-metil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat (3,7127 g, 7,84 mmol, 102%). LC/MS (Metoda i) Rt= 2,16 min.; MS m/z: 473 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 3: terc-butil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat
[2085]
[2086] Rastvoru žute boje od terc-butil 2,4-dihloro-3-(4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3- b] piridin-2-karbonil) benzoata (3,71 g, 7,84 mmol) u ACN-u (148 mL), dodat je cezijum karbonat (7,66 g, 23,52 mmol), a zatim dimetil sulfat (1,487 mL, 15,68 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 60 sati. Rastvor je sipan u 300 mL vode uz mešanje. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da se dobije terc-butil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoat (3,4 g, 89%) u obliku svetlosmeđe, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,39 min.; MS m/z: 487 (M H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,61 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 4: 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzojeva kiselina
[2087]
[2088] Žuto obojenom rastvoru terc-butil 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoata (3,4 g, 6,98 mmol) u CH2C12(17 mL), dodat je TFA (16,13 mL, 209 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etar. Rastvor je mešan na ultrazvučnom kupatilu dok se ne počne obrazovati čvrsta supstanca i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom i osušena da se dobije 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzojeva kiselina (2,1816 g, 72%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 1,39 min.; MS m/z: 431 (M H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,76 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Korak 5: etil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[2089]
[2090] 2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzojeva kiselina (150 mg, 0,348 mmol) je suspendovana u EtOAc (2,319 mL). Suspenziji su dodati etil 2-(piperidin-4-il) acetat (89 mg, 0,522 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-
1
amin (0,115 mL, 0,661 mmol). Suspenzija je ohlađena do 0-5 ° C, u ledenom kupatilu i dodat je u kapima 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (0,372 mL, 0,626 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 0-5 ° C. Dodata je 1M HCl (4 mL) i vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 4 mL), organski slojevi su koncentrovani do suva i prečišćeni fleš hromatografijom (0-75% EtOAc/heptan tokom 30 minuta; Redi-Sep kolona, 24 g, 311 nm). Frakcije su koncentrovane do suva kako bi se dobio etil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (0,196 g, 0,335 mmol, 96%) u obliku bistrog ulja. LC/MS (Metoda i) Rt= 2,16 min.; MS m/z: 584 (M H)<+>.
Korak 6: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2091]
[2092] Smeša etil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetata (0,196 g, 0,335 mmol) i litijum hidroksid hidrata (0,014 g, 0,335 mmol) u THF-u (3 mL) i vodi (1,000 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen. Dodata je voda (10 mL) i HCl (1N, 2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Suspenzija je filtrirana i osušena da bi se dobila 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) ben-zoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (0,162 g, 0,291 mmol, 87%) u obliku sivkaste, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 2,52 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
Primer FV: 1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-karbonitril
11
[2094] 1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b]) piridin-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-karbonitril je pripremljen na sličan način kao u primeru FU, korak 5. LC/MS (postupak i) Rt= 2,71 min.; MS m/z: 523 (M H)<+>.
Primer FW: (2,6-dihloro-3-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanon i (2,6-dihloro-3-((3R, 4R)-4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanon
[2095]
[2096] (2,6-dihloro-3-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanon i (2,6-dihloro-3-((3R, 4R)-4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karbonil) fenil) (1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanon su pripremljeni na sličan način kao u primeru FU, korak 5. LC/MS (postupak i) Rt= 2,71 min.; MS m/z: 523 (M H)<+>.
12
Primer FX: (3R, 4R)-1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[2097]
[2098] (3R, 4R)-1-(2,4-Dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina je dobijena na sličan način kao u primeru FU, korak 6. LC/MS (postupak i) Rt= 2,49 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
Primer FY: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(2-metoksietil) piperidin-1-il) metanon
[2099]
[2100] (2,4-Dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(2-metoksietil) piperidin-1-il) metanon je pripremljen na sličan način kao u primeru FU, korak 5. LC/MS (postupak i) Rt= 2,99 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
1
Primer FZ: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[2101]
[2102] (2,4-dichloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon je pripremljen na sličan način u odnosu na primer FU, korak 5. LC/MS (postupak i) Rt= 2,49 min.; MS m/z: 514 (M H)<+>.
Primer GA: 2-((3R,4S)-1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piri-din-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina; 2-((3S,4R)-1-(2,4-di-hloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina; 2-((3S,4S)-1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina; 2-((3R,4R)-1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] pir-idin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2103]
[2104] 2-((3R, 4S)-1-(2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) benzoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina je dobijena na sličan način kao u
14
primeru FU, korak 6. LC/MS (postupak i) Rt= 2,53 min.; MS m/z: 570 (M H)<+>. Sva četiri izomera konačnog proizvoda, mogu biti izolovana hiralnom hromatografijom (hiralna metoda p) ili pripremljena pojedinačno iz hiralnih polaznih materijala, kao što je prikazano primerom u pripremi 83-84.
Primer GB: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon
[2105]
[2106] (2,4 dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon je pripremljen na sličan način kao u primeru FU, korak 5. LC/MS (postupak i) Rt= 2,53 min.; MS m/z: 576 (M H)<+>.
Primer GC: 2-((3S, 4R)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2)-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2107]
1
Korak 1: terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[2108]
[2109] U rastvor 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (29 g, 85 mmol) (primer FS, korak 9) u THF-u (290 mL), na -78 ° C pod azotom, dodat je u kapima 2M litijum diizopropilamid u THF-u (42,6 mL, 85 mmol) (pretvoren u crvenkasto narandžasti rastvor, unutrašnja temperatura održavana ispod -70 ° C). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 30 minuta. Dodat je u kapima rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-formilnikotinata (25,9 g, 94 mmol) (primer DO, korak 12) u THF-u (145 mL) (unutrašnja temperatura održavana ispod -75 ° C). Smeša je mešana na -78 ° C 1 h. Reakcija je ugašena dodatkom zasićenog NH4Cl (120 mL). Rastvarač THF je uklonjen u vakuumu i vodeni sloj je razblažen sa vodom (200 mL) i proizvod je podeljen između EtOAc (3 x 100 mL) i vodenog sloja. Ekstrakti su kombinovani i isprani sa vodom (3 x 70 mL), slanim rastvorom (100 mL), a zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu do suva da bi se dobila žućkasta guma/pena 68 g - vlažni rastvarač. Pena je triturirana sa pentanom (3 x 150 mL), postepeno se dobija guma/čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana na ultrazvučnom kupatilu da bi se dobio fini prašak, ohlađen na oko 15 ° C i čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa pentanom (3 x 80 mL) i osušena u vakuumu da bi se dobila sivkasta, čvrsta supstanca sirovog proizvoda 42 g. Čvrsta supstanca je mešana sa pentanom (200 mL), filtrirana i osušena da se dobije 21,5 g. Čvrsta supstanca je mešana sa etrom (20 mL) tokom 10 minuta, a uz mešanje je dodavan u kapima petroletar 30-60 ° C. Čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa 30-60 ° C petrolej-etrom (2 x 30 mL) i osušena da se dobije bela čvrsta supstanca terc-butil 4,6-dihloro-5- (hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil))-6-
1
(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (17,7 g, 28,7 mmol, 33,7%). LC/MS (postupak i) Rt= 2,09 min.; MS m/z: 616 (M H)<+>.
Korak 2: terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[2110]
[2111] U rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (7,9 g, 12,82 mmol) u CHCl3(49,4 mL), dodat je sumpor dihlorid (4,68 mL, 64,1 mmol). Smeša je zagrevana na 60 ° C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila bledožuta pena. Rastvorena je u sirćetnoj kiselini (26,0 mL). Cink (4,19 g, 64,1 mmol) je mešan sa sirćetnom kiselinom tokom 10 minuta i filtriran, a zatim je dodat u reakcionu smešu. Nakon 1,5 sata, reakcija je filtrirana preko uloška Celite® i isprana sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen analogiksom (kolona 120 g; 0-20% EtOAc/heptan preko 10 zapremina kolone). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobio tercbutil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat (3,1 g, 5,16 mmol, 40,3%). LC/MS (postupak i) Rt= 2,29 min.; MS m/z: 600, 601, 602 (M H)<+>.
Korak 3: terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[2112]
1
[2113] U rastvor terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (3 g, 5,00 mmol) u THF-u (50,0 mL), dodat je tetrabutilamonijum fluorid (5,50 mL, 5,50 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom oko 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena analogiksom (80 g kolona; 0-25% EtOAC/heptan preko 7 zapremina kolone) da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat (1,83 g, 3,98 mmol, 80%). LC / MS (postupak i) Rt= 2,10 min.; MS m/z: 460, 461, 462 (M H)<+>.
Korak 4: terc-butil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat
[2114]
[2115] Bočica je napunjena sa terc-butil 4,6-dihloro-5-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinatom (1,48 g, 3,22 mmol) i ACN (1,00 mL) praćeno dodavanjem cezijum karbonata (3,14 g, 9,65 mmol) i dimetil sulfata (0,768 mL, 8,04 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 60 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim
1
pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (50 mL) i EtOAc (60 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću Analogix (0-30%
EtOAC/DCM; 40 g Silicycle SiliaSep kolona silikagela). Sakupljene frakcije su koncentrovane i suspendovane u etru i filtrirane da bi se dobila bela, čvrsta supstanca. Materijal je osušen u vakuum peći na oko 60 ° C da bi se dobio terc-butil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinat (1,35 g, 2,85 mmol, 89%). LC/MS (postupak i) Rt= 2,25 min.; MS m/z: 474, 475, 476 (M H)<+>.
Korak 5: 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinska kiselina
[2116]
[2117] Žuto obojenom rastvoru terc-butil 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinata (1,127 g, 2,376 mmol) u CH2Cl2(3 mL), dodat je TFA (6,04 mL, 78 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 5 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i rastvorena u DCM. Dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, formiran je beli talog koji je sakupljen filtracijom i ispran sa vodom. Talog je osušen u vakuumskoj peći na oko 60 ° C tokom noći da bi se dobio 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin- 2-il) metil) nikotinska kiselina (820 mg, 1,961 mmol, prinos 83%). LC/MS (metoda i) Rt= 1,15 min.; MS m/z: 418, 419, 420 (M H)<+>.
1
Korak 6: etil 2 -((3R, 4S)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) acetat
[2118]
[2119] Bočica je napunjena sa 4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinskom kiselinom (162 mg, 0,387 mmol) i etil 2-((3R,4S)-3-metilpiperidin-4-il) acetata, hlorovodoničnom kiselinom (150 mg, 0,581 mmol) u EtOAc (2 mL). Dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,203 mL, 1,162 mmol), a zatim je u kapima dodat 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P) (0,530 mL, 0,891 mmol). Reakcija je mešana preko noći. Dodato je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksida (0,230 mL, 0,387 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0,101 mL, 0,581 mmol) i mešano 3 sata. Reakcija je zagrevana na oko 40 ° C. Nakon 2 sata dodat je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (0,230 mL, 0,387 mmol) i reakcija je mešana preko noći na oko 40 ° C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAC (10 mL) i isprana sa 1 N HCl (10 mL), zatim sa rastvorom NaHCO3(10 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan i prečišćen analogiksom (12g kolona, 10-80% EtOAc/Hept) da bi se dobio etil 2-((3R, 4S)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) acetat (152 mg, 0,260 mmol, prinos 67,0%). LC/MS (metoda i) Rt= 2,01 min.; MS m/z: 585, 586, 587 (M H)<+>.
Korak 7: 2-((3R, 4S)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2)-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2120]
2
[2121] U rastvor etil 2-((3R, 4S)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin)-2-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) acetata (151 mg, 0,258 mmol) u THF-u (4 mL): vodi (0,800 mL), dodat je litijum hidroksid hidrat (16,24 mg, 0,387 mmol) i reakcija je mešana na oko 35 ° C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (5 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (5 mL). Obrazovana je emulzija. Čitava smeša je zakiseljena sa 1 N HCl do pH od oko 1-2. Dodato je još DCM, mešano i ostavljeno da odstoji oko 1 h. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ispran sa 5% MeOH/DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC. Dobijene frakcije su koncentrovane do 60% prvobitne zapremine, a dobijene čvrste materije su sakupljene filtracijom i sušene u vakuumu na oko 60 ° C preko noći da bi se dobila 2-((3R, 4S)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina (102 mg, 0,183 mmol, prinos 70,9%). LC/MS (postupak i) Rt= 2,36 min.; MS m/z: 557, 558, 559 (M H)<+>.
Primer GD: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon
[2122]
[2123] 2-((3S, 4R)-1-(4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) nikotinoil)-3-metilpiperidin-4-il) sirćetna kiselina (130 mg, 0,233 mmol, prinos
21
59,6%) je pripremljena na sličan način kao u primeru GC, korak 7. LC/MS (postupak i) Rt= 2,36 min.; MS m/z: 557, 558, 559 (M H)<+>
Primer GE: (2,4-dihloro-3-(1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbonil) fenil) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon
[2124]
[2125] (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-(metilsulfonil) piperazin-1-il) metanon (110 mg, 0,195 mmol, prinos 78%) je pripremljen na sličan način kao u primeru GC, korak 6. LC/MS (Metoda i). Rt= 2,47 min; MS m/z: 564, 565, 566 (M H)<+>.
Primer GF: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon
[2126]
22
[2127] (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (morfolino) metanon (102,7 mg, 0,207 mmol, prinos 75%) je pripremljen na sličan način kao u primeru GC, korak 6. LC/MS (Metoda i). Rt= 2,52 min; MS m/z: 487 (M H)<+>.
Primer GG: (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-3-il) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon
[2128]
[2129] (4,6-dihloro-5-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin)-2-il) metil) piridin-3-il) (4-(metilsulfonil) piperidin-1-il) metanon (35 mg, prinos 10%) je pripremljen na sličan način kao u primeru GC, korak 6. LC/MS (Metoda i). Rt= 1,59 min; MS m/z: 563, 565, 567 (M H)<+>.
Primer GH: (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon
[2130]
2
Korak 1: 3,5-dihloro-2-(morfolin-4-karbonil) izonikotinaldehid
[2131]
[2132] U rastvor 3,5-dihloro-4-formilpikolinske kiseline (1,2 g, 5,45 mmol) (primer FR, korak 4) i 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) (2,281 g, 6,00 mmol) u THF-u (5 mL), dodat je morfolin (1,045 mL, 12,00 mmol). Nakon 15 sati, reakciona smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i NaHCO3(10 mL). Organski sloj je odvojen, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silikagelu (EtOAc/DCM) da bi se dobio 3,5-dihloro-2-(morfolin-4-karbonil) izonikotinaldehid (900 mg, 3,11 mmol, prinos 57,1%) u obliku gustog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 3,51 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
Korak 2: (3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin -2-il) (morfolino) metanon
[2133]
24
[2134] Bezbojni rastvor 4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (900 mg 2,64 mmol) (primer DO, korak 10) u THF-u (15 ml) je ohlađen do -78 ° C pod N2. LDA (1,0 M u THF/heksanu) (3,17 mL, 3,17 mmol) je dodat u kapima (zadržavajući unutrašnju temperaturu < -75 ° C). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 1 sata. Rastvor 3,5-dihloro-2- (morfolin-4-karbonil) izonikotinaldehida (918 mg, 3,17 mmol) u THF-u (8 mL) je dodat u kapima (unutrašnja temperatura održavana ispod -75 ° C). Smeša je mešana na -78 ° C tokom 1 sata. Rastvor je ugašen sa zasićenim NH4CI (20 mL). Ekstrahovan je vodeni sloj sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva. Čvrsta supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (25-75% EtOAc/heptan tokom 30 min; kolona Silicycle, 40 g, 282 nm), za dobijanje (3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanona (1,18 g, 1,875 mmol, prinos 70,9%) u obliku bele, čvrste supstance. LC / MS (postupak i) Rt= 2,63 min.; MS m/z: 573 (M H)<+>.
Korak 3: (3,5-dihloro-4-(hloro (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin -2-il) (morfolino) metanon
[2135]
2
[2136] Bistrom rastvoru (3,5-dihloro-4-(hidroksi (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanona (300 mg, 0,477 mmol) u CHCl3(3 mL), dodat je SOCl2(0,174 mL, 2,338 mmol). Smeša je zagrevana na 60 ° C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i zasićenog NaHCO3(20 mL). Organski sloj je koncentrovan do suva i prečišćen fleš hromatografijom (0-75% EtOAc/heptan tokom 30 min; Redi-Sep kolona, 24 g, 280 nm) da bi se dobio (3,5-dihloro-4-(hloro (4)-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon (200,3 mg, 0,309 mmol, prinos 64,9%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 1,99 min.; MS m/z: 647 (M H)<+>.
Korak 4: (3,5-dihloro-4-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon
[2137]
[2138] U rastvor (3,5-dihloro-4-(hloro (4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanona (200 mg, 0,309 mmol) u AcOH (2 mL), dodat je cink (101 mg, 1,543 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom
2
2 sata, zatim je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i zasićenog NaHCO3(20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1 x 10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobio (3,5-dihloro-4-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon (176,6 mg, 0,248 mmol, prinos 80%) u obliku bele pene. LC/MS (postupak i) Rt= 1,90 min.; MS m/z: 613 (M H)<+>.
Korak 5: (3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino ) metanon
[2139]
[2140] Svetložutom rastvoru (3,5-dihloro-4-((4-metil-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanona (176 mg, 0,247 mmol) u THF-u (3 mL) pod N2, dodat je TBAF (1,0 M u THF-u) (0,370 mL, 0,370 mmol). Smeša je zagrevana na 50 ° C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćena je fleš hromatografijom (0-75% EtOAc/heptan tokom 30 min; Redi-Sep kolona, 24 g, 285 nm) da bi se dobio (3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon (139,1 mg, 0,294 mmol, prinos 119%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 1,48 min.; MS m/z: 473 (M H)<+>.
Korak 6: (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon
[2141]
2
[2142] Bočica je napunjena sa (3,5-dihloro-4-((4-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanonom (139 mg, 0,294 mmol) i cezijum karbonatom (239 mg, 0,734 mmol), a zatim je isprana sa N2tokom 10 minuta pre dodavanja ACN (2 mL). Rastvor je ispiran sa N2još 5 minuta. Dodat je dimetil sulfat (0,042 mL, 0,441 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor je filtriran i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen fleš hromatografijom (0-75% EtOAc/heptan tokom 30 min; Redi-Sep kolona, 24 g, 283 nm). Dalje je prečišćen na Interchim RP-sistemu sa 20-95% 0,1% HCO2H u vodi/ACN. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane za uklanjanje isparljivih sastojaka i liofilizovane do suva, dajući (3,5-dihloro-4-((1,4-dimetil-6- (trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2)-il) metil) piridin-2-il) (morfolino) metanon (103 mg, 0,207 mmol, prinos 84%) u obliku sivkastog praška. LC/MS (metoda i) Rt= 2,56 min.; MS m/z: 487 (M H)<+>.
Primer GI: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2143]
2
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat
[2144]
[2145] U reakcionu bočicu, dodat je 2,0 M litijum diizopropilamid u THF/heptan/etilbenzenu (5,18 mL, 10,36 mmol) u THF-u (THF) (20 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Rastvor je ohlađen do oko -65 ° C, u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Dodat je rastvor terc-butil 2,4-dihlorobenzoata (2,56 g, 10,36 mmol) (Priprema br.33, Korak A) u THF-u (THF) (15 mL) i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvor je potamneo po dodavanju. U odvojenoj reakcionoj bočici, dodat je 1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehid (2,10 g, 8,64 mmol) (priprema # 52, korak N) u THF-u (THF) (20 mL) da se dobije žuti rastvor i smeša je ohlađena do oko -78 ° C. Anjonski rastvor je dodat u kapima preko šprica, održavajući temperaturu < -65 ° C. Mešano je na oko - 65 ° C tokom 5 minuta. LC/MS pokazuje oko 30% konverzije. Napravljen je dodatni anjon (1,2 ekv) i dodat. Nakon 5 minuta, potrošen je skoro sav polazni materijal. Dodata je 1,0 M limunska kiselina (100 mL) i ekstrahovan sa MTBE (100 mL). Ispran slanim rastvorom (50 mL) i osušen iznad magnezijum sulfata. Sirovi proizvod je trituriran heptanom (50 mL). Čvrsti ostaci su uklonjeni filtracijom i ostavljen je sloj heptana da odstoji. Filtriran je dodatni talog koji se formirao tokom vikenda. Heptanski rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo 5,27 g sirovog ulja. Sirovi materijal je hromatografisan na Intelliflash 280 sistemu koristeći 120 g Redi-Sep kolonu silikagela, korišćenjem sledećeg gradijenta: A: Heptan; B: EtOAc; 0% B do 60% B tokom 30 min. Dobija se terc-butil 2,4-dihloro-3- (hidroksi (l-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (2,072 g, prinos 49%). LC/MS (Metoda i) LC/MS (Metoda i) Rt = 2,17 min.; MS m/z: 490,0 (M H)<+>.
2
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3- (1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoat
[2146]
[2147] U tikvicu okruglog dna, dodat je terc-butil 2,4-dihloro-3-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) benzoat (1,03 g, 2,101 mmol) u DCM-u (10 mL) i THF-u (10,00 mL) da bi se dobio žuti rastvor. Dodat je mangan dioksid (1,826 g, 21,01 mmol) i smeša je meša na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da reaguje tokom vikenda. Neorganski sloj je filtriran i dodat je mangan dioksid (1,826 g, 21,01 mmol). Nakon 6 sati, sav početni materijal je potrošen. Rastvor je filtriran kroz jastučić od Celite®, ispran sa DCM. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo 1,020 g sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (postupak i) Rt= 2,33 min.; MS m/z: 488,18 (M H)<+>.
Korak 3: 2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzojeva kiselina
[2148]
[2149] U tikvicu okruglog dna, dodat je terc-butil 2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoat (1,020 g, 2,089 mmol) u dioksanu (20 mL) da bi se dobio bezbojan rastvor. Dodata je 5 N hlorovodonična kiselina (2,089 mL, 10,44 mmol) i smeša je zagrevana na 85 ° C tokom noći. Pokazano je da je sav početni materijal pretvoren u proizvod pomoću LC/MS. Rastvor je ohlađen do temperature okoline. Dodati su MBTE (40 mL) i voda (20 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran vodom (2 x 10 ml), osušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač uklonjen u vakuumu da bi se dobila 2,4-dihloro-3-(1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzojeva kiselina (0,908 g, prinos 95%) u obliku čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Metoda i) LC/MS (Metoda i) Rt= 1,32 min.; MS m/z: 432,12 (M H)<+>; MS m/z: 430,22 (M-H)-.
Korak 4: metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat
[2150]
[2151] U tikvicu okruglog dna, dodata je 2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzojeva kiselina (1,411 g, 3,26 mmol) u EtOAc (15 mL) da se dobije žuti rastvor. Dodati su metil 2-(piperidin-4-il) acetat i hlorovodonična kiselina (0,696 g, 3,59 mmol) i N, N-dimetilformamid (3 mL). Rastvor je mešan tokom 15 minuta. Dodat je HATU (1,366 g, 3,59 mmol), nakon čega je u kapima dodat trietilamin (1,593 mL, 11,43 mmol), održavajući temperaturu < 25 ° C. Nakon 1 sata, dodato je MBTE (40 mL) i vode (15 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa 1 N HCl (3 x 15 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 15 mL), zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL), a zatim je osušen preko magnezijuma sulfat i rastvarač uklonjen u vakuumu dajući 1,72 g sirovog materijala. Sirovi materijal je hromatografisan na sistemu Intelliflash 280 korišćenjem 120 g kolone silikagela Silicycle SiliaSep koristeći sledeći gradijent: A: Heptan; B: EtOAc; 10% B do 100% B tokom 30 min.
1
Rastvarač je uklonjen u vakuumu iz frakcija 3-8 da bi se dobio metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi) -1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (1,724 g, prinos 91%). LC/MS (postupak i) Rt= 1,99 min.; MS m/z: 571,17 (M H)<+>.
Korak 5: 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2152]
[2153] U bocu sa okruglim dnom, dodat je metil 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) acetat (1,59 g, 2,78 mmol) u THF-u (THF) (30 ml) i vodi (10,0 mL) za dobijanje bezbojnog rastvora. Dodat je litijum hidroksid (0,133 g, 5,57 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentrovana je eakciona smeša i dodata je voda (10 mL). Zakiseljeno na pH ~ 3 sa 1 N HCl. Dobijen je nakupljeni talog. Filtriran, ispiranje vodom. Ostatak je rastvoren u DCM-u. Izdvojena je voda i osušen preko magnezijum sulfata. Uklonjen je rastvarač u vakuumu, sušenje na 60 ° C. Liofilizovan tokom vikenda (iz vode/ACN). Daje 2-(1-(2,4-dihloro-3-(1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbonil) benzoil) piperidin-4-il) sirćetnu kiselinu (0,993 g, prinos 63%). LC/MS (postupak i) Rt= 1,69 min.; MS m/z: 557,20, 559,19 (M H)<+>; MS m/z: 555,20, 557,22 (M-H)-.
Primer GJ: 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2154]
2
Korak 1: 4,6-dihloro-5-(hidroksi(1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina
[2155]
[2156] Rastvoru diizopropilamina (2,461 mL, 17,27 mmol) u THF-u (20 mL) na 0 ° C, dodat je 2,5M rastvor butillitijuma (6,91 mL, 17,27 mmol) u heksanima. Nakon 20 minuta smeša je ohlađena do -75 ° C i polako je dodat rastvor 4,6-dihloronikotinske kiseline (1,658 g, 8,64 mmol) u THF-u (25 mL), temp. < 65 ° C. Nakon 30 minuta, polako je dodavan rastvor 1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehida (1,05 g, 4,32 mmol) (preparat # 52, korak n) u THF-u (5 ml), temperatura < 70 ° C. Nakon 30 min, dodata je 1N HCl (30 mL) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Dodati su MTBE/EtOAc (1: 1, 50 mL) i voda (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4), filtriran, dodat je TEA (10 mL) i smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobila sirova 4,6-dihloro-5-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinska kiselina (1,8 g) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat
[2158] U rastvor 4,6-dihloro-5-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinske kiseline (1,8 g, 4,14 mmol) u EtOAc (EtOAc) (9 mL) i Dimetil formamidu (DMF) (9,00 mL), dodata je metil 2-(piperidin-4-il) acetat, hlorovodonična kiselina (1,682 g, 8,69 mmol), 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (3,30 g, 8,69 mmol) i trietilamin (2,88 mL, 20,68 mmol). Nakon 2h, dodati su 1N HCl (20 mL) i MTBE (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa NaHCO3(20 mL). Dodat je NH4Cl (40 mL), odvojen je organski sloj, ispran sa slanim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC na SiO2(40 g) (EtOAc/Hep) da bi se dobio metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat (1,4 g, 2,437 mmol, prinos 58,9%) u obliku pene. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,55 min.; MS m/z: 574 (M H)<+>.
Korak 3: metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat
[2159]
4
[2160] U rastvor metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetata (1,4 g, 2,437 mmol) u DCM-u (DCM) (50 mL) na 0 ° C, dodat je trietilsilan (11,68 mL, 73,1 mmol) i 2,2,2-TFA (1,878 mL, 24,37 mmol). Nakon 2h zagrejan je do sobne temperature. Nakon 8h razblažen sa MTBE (100 mL) i 2N NaOH (50 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. FCC SiO2(40 g), EtOAc/Hep da bi se dobio metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetat (800 mg, 1,433 mmol, prinos 58,8%) u obliku pene. LC/MS (Metoda i) Rt= 1,95 min.; MS m/z: 556 (M H)<+>.
Korak 4: 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2161]
[2162] Rastvoru metil 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol -2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) acetata (1,2 g, 2,149 mmol) u THF-u (12 mL), dodat je 1N rastvor natrijum hidroksida (4,30 mL, 4,30 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 45 ° C i MeOH je dodavan polako dok nije dobijen homogeni rastvor. Nakon 3 sata, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodati su MTBE: EtOAc (1: 1, 30 mL) i voda (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je koncentrovan iz ACN nekoliko puta (čvrsta supstanca). Ostatak je suspendovan u ACN (3 mL) zagrejanom na 60 ° C, mešan tokom 2 sata i polako hlađen do sobne temperature i filtriran. Filtrat je delimično koncentrovan strujom vazduha, a nastale čvrste materije su sakupljene filtracijom i kombinovane sa prvim prinosom. Čvrste materije su osušene u vakuumu na 50 ° C da bi se dobila 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (350 mg, 0,643 mmol, prinos 29,9%) u obliku bele, čvrste supstance. LC/MS (postupak i) Rt= 1,61 min.; MS m/z: 544 (M H)<+>.
Primer GK: 2-(1-(4,6-dihloro-5-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) nikotinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2163]
Korak 1: metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat
[2164]
[2165] U tikvicu od 500 ml sa okruglim dnom, dodat je diizopropilamin (9,12 ml, 64,0 mmol) u THF-u (53,3 mL) da bi se dobio bezbojan rastvor. Rastvor je ohlađen do oko 0 ° C, u ledenom kupatilu. Butillitijum (2,5 M) (24 mL, 60,0 mmol) i butillitijum (2,0 M u cikloheksanu) (2,00 mL, 4,00 mmol) su dodavani u kapima i rastvor je mešan na 0 ° C tokom oko 7 minuta. Rastvor je ohlađen do oko - 78 ° C, u kupatilu sa suvim ledom/acetonom, a zatim je mešan na -78 ° C tokom oko 15 minuta. Rastvor 3,5-dihloropikolinske kiseline (6,14 g, 32,0 mmol) (Ark Pharm) u THF-u (53,3 mL) je dodavan je u kapima pomoću šprica (korišćenje dodatnih 10 mL THF za ispiranje) oko 32 minuta, a reakcija je mešana tokom oko 10 minuta. Rastvor 1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-karbaldehida (3,89 g, 16,00 mmol) (priprema # 52, korak n) u THF-u (53,3 mL) dodavan je u kapima preko šprica (korišćenje dodatnih 10 mL THF za ispiranje) oko 9 minuta, a reakcija je mešana oko 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u mešani zasićeni NH4Cl (200 mL) plus led (200 g), dodat je EtOAc (400 mL), HCl (1N, 20 mL). Dva sloja su podeljena, organski sloj je ispran sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 mL), slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 3,5-dihloro-4-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinska kiselina (11 g) u obliku narandžastog ulja. Sirovi proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku. LC/MS (postupak i) Rt= 1,03 min.; MS m/z: 436 (M H)<+>.
Korak 2: metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat
[2166]
[2167] U rastvor narandžaste boje od 3,5-dihloro-4-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinske kiseline (6,96 g, 16 mmol) u dimetil formamidu (DMF ) (45,0 mL), dodato je metil 2-(piperidin-4-il) acetat, hlorovodonične kiseline (6,51 g, 33,6 mmol), rastvor je mešan oko 10 minuta, a zatim je ohlađen pomoću ledenog kupatila. Dodat je 2-(3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (12,78 g, 33,6 mmol) i rastvor je mešan oko 10 minuta. Zatim je polako dodat trietilamin (11,15 mL, 80 mmol). Uklonjeno je ledeno kupatilo. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Dodat je EtOAc (400mL) i zasićeni NaHCO3(250 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(2 x 150 mL) i slanim rastvorom (125 mL) osušen (preko Na2SO4i MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 12,7 g sirovog materijala. FCC SiO2(220 g) EtOAc/Hep (45-85%) da se dobije metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat (4,748 g, 8,27 mmol, prinos 49,1%). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,71 min.; MS m/z: 575 (M H)<+>.
Korak 3: metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat
[2168]
[2169] U bocu sa okruglim dnom od 2 L, dodat je metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-(hidroksi (1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinil) piperidin-4-il) acetat (4,74 g, 8,25 mmol) u DCM-u (450 mL) da bi se dobio bledožuti rastvor. Rastvor je ohlađen do oko 0 ° C, u ledenom kupatilu. Dodat je trietilsilan (52,7 mL, 330 mmol). 2,2,2-TFA (6,36 mL, 83 mmol) je dodavan u kapima. Nakon 1 sata uklonjeno je ledeno kupatilo i mešano je na sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati, dodat je trietilsilan (25 mL, 157 mmol), mešano na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena putem Isco (35-90% EtOAc/heptan) na silikagelu da bi se dobio metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat (1,25 g, 2,194 mmol, prinos 26,6%). LC/MS (postupak i) Rt= 1,89 min.; MS m/z: 559 (M H)<+>.
Korak 4: 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina
[2170]
[2171] U reakcionu bočicu od 40 mL, dodat je metil 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6-(trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) acetat (1,25 g, 2,239 mmol) u MeOH (4,33 mL) i vodi (2,163 mL) da bi se dobila bela suspenzija. Dodat je natrijum hidroksid (2N) (2,239 mL, 4,48 mmol), THF (2,2 mL), zagrevano do 70 ° C tokom 30 minuta, postao je bistro crveni rastvor. Rastvor je ohlađen do oko 0 ° C, u ledenom kupatilu. Hidrogen hlorid (0,895 mL, 4,48 mmol) je dodavan u kapima sve do pH = 1, formirana je bela gumasta suspenzija, filtrirana i isprana vodom (5 x 10 mL) i pentanom (5 x 10 mL) da bi se dobila bledožuta, čvrsta supstanca. Čvrstoj supstanci je dodato 12 mL MeOH (10 mL/g), zagrevano do 100 ° C, u zatvorenoj 40 mL bočici tokom 10 minuta, još uvek je bledo žuta suspenzija. Rastvor je polako ohlađen do sobne temperature, filtriran, ispran MeOH (3 x 2 mL), sušen na levku tokom 2 sata da bi se dobilo 970 mg bledožute, čvrste supstance, Čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći tokom noći da bi se dobila 2-(1-(3,5-dihloro-4-((1-metil-6- (trifluorometoksi)-1H-indol-2-il) metil) pikolinoil) piperidin-4-il) sirćetna kiselina (0,97 g, 1,764 mmol, prinos 79%). LC/MS (Metoda i) Rt= 1,62 min.; MS m/z: 545 (M H)<+>.
Primer GL: 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[2172]
Korak 1: terc-butil 2,4-dihloro-3-[[7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoat
[2173]
[2174] Koristeći postupak sličan Primeru DU Korak 1, dobijen je terc-butil 2,4-dihloro-3-[[7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoat (190 mg, 71%) od 7-(trifluorometil)-1H-indola (100 mg, 0,540 mmol) i terc-butil 2,4-dihloro-3-formilbenzoata (182 mg, 0,594 mmol) (Priprema # 33, Korak B). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,92 min; MS m/z: 444 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 11,28 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,60 (m, 2H); 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 1,53 (s, 9H)
Korak 2: terc-butil 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoat
[2175]
4
[2176] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 4, dobijen je terc-butil 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7- (trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoat (180 mg, 92 %) od terc-butil 2,4-dihloro-3-[[7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoata (180 mg, 0,405 mmol) i metil jodida (27,9 μL, 0,446 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,79 min; MS m/z: 458 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,25 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 4,38 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 1,54 (s, 9H).
Korak 3: 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzojeva kiselina
[2177]
[2178] Korišćenjem postupka sličnog Primeru DJ, Korak 2, dobijena je 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzojeva kiselina (150 mg, 84 %) od terc-butil 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoata (170 mg, 0,371 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,85 min; MS m/z: 402 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,5 (m široko, 1H); 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,32 (m, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,78 (s, 3H).
41
Korak 4: metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetat
[2179]
[2180] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, dobijen je metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetat (138 mg, 71%) od 2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzojeve kiseline (140 mg, 0,348 mmol) i metil 2- (4-piperidil) acetat hidrohlorida (81 mg, 0,418 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,15 min; MS m/z: 541 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,04 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,30 i 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,57 i 3,59 (s, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,27 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,62 (m, 1H) 1,15 (m, 2H);
Korak 5: 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[2181]
42
[2182] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, dobijena je 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] sirćetna kiselina (115 mg, 84%) od metil 2-[1-[2,4-dihloro-3-[[1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il] metil] benzoil]-4-piperidil] acetata (135 mg, 0,249 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt= 1,90 min; MS m/z: 527 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,11 (m široko, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,38 i 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,16 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,13 (m, 2H).
Primer GN: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[2183]
Korak 1: terc-butil 5-[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il]-hidroksimetil]-4,6-dihloro-piridin-3-karboksilat
[2184]
4
[2185] Korišćenjem postupka sličnog Primeru CJ, Korak 1, pripremljen je terc-butil 5-[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il]-hidroksi-metil]-4,6-dihloro-piridin-3-karboksilat (105 mg, 18%) od 6-ciklopropil-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (170 mg, 0,539 mmol) (Priprema 77) i terc-butil 4,6-dihloro-5-formil-piridin-3-karboksilata (223 mg, 0,809 mmol) (Primer DO, Korak 12). LC/MS (Metoda j): Rt= 2,31 min; MS m/z: 591 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,63 (s, 1H); 7,84 (d, J = 7,79 Hz, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 6,89 (m, 1H) 6,78 (m, 2H); 2,10 (m, 1H): 1,6 (s, 9H); 1,52 (m, 1H); 1,39 (s, 1H); 1,00 (m, 2H); 0,71 (m, 2H).
Korak 2: 5-[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il] metil]-4,6-dihloropiridin-3-karboksilna kiselina
[2186]
[2187] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 2, pripremljena je 5-[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il] metil]-4,6-dihloro-piridin-3-karboksilna kiselina (176 mg, 100%) od terc-butil 5 -[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-
44
indol-2-il] -hidroksi-metil]-4,6-dihloro-piridin-3-karboksilata (200 mg, 0,338 mmol). LC/MS (Metoda j): Rt= 1,73 min; MS m/z: 519 [M H]
Korak 3: 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilna kiselina
[2188]
[2189] Koristeći postupak sličan Primeru A, Korak 3, pripremljena je 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilna kiselina (165 mg, 81 %) od 5-[[1-(benzensulfonil)-6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il] metil]-4,6-dihloro-piridin-3-karbo-ksilne kiseline (270 mg, 0,390 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,04 min; nema jonizacije.
Korak 4: metil 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilat
[2190]
4
[2191] Korišćenjem postupka sličnog Primeru P, Korak 4, pripremljen je metil 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilat (172 mg, 100%) od 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilne kiseline (160 mg, 0,422 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,60 min; MS m/z: 407 [M H]<+>.
Korak 5: 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilna kiselina
[2192]
[2193] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilna kiselina (125 mg, 46%) od metil 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilata (200 mg 0,491 mmol). LC/MS (Metoda i): Rt= 2,17 min; nema jonizacije.
Korak 6: metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat
[2194]
4
[2195] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 6, pripremljen je metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il)metil]piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetat (80 mg, 38%) od 4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karboksilne kiseline (120 mg, 0,305 mmol) i metil (4-piperidil) acetat hidrohlorida (76 mg, 0,397 mmol).
[2196] LC/MS (Metoda i): Rt= 2,49 min; MS m/z: 532 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,44 i 8,40 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,50 (d, J = 11,7 Hz, 1H; 5,59 (d, J = 17 Hz, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,03 (m, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,15 (m, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,70 (m, 2H).
Korak 7: 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirćetna kiselina
[2197]
[2198] Korišćenjem postupka sličnog Primeru A, Korak 5, pripremljena je 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] sirće-
4
tna kiselina (65 mg, 83%) od metil 2-[1-[4,6-dihloro-5-[(6-ciklopropil-4-fluoro-1-metil)-1H-indol-2-il) metil] piridin-3-karbonil]-4-piperidil] acetata (80 mg, 0,15 mmol). LC/MS (Metoda g): Rt = 1,72 min; MS m/z: 518 [M H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,1 (m široko, 1H); 8,47 i 8,40 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,50 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 5,61 i 5,56 (s, 1H); 6,38 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,18 (m, 2H); 0,90 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
Biološka aktivnost
[2199] Primarni pregled je izveden testovima prolazne transaktivacije. Ova ispitivanja zasnovana na ćelijama su izvršena korišćenjem Cos-7 ćelija transfektovanih himernim plazmidom ekspresije humanog RORγ-Gal4 receptora i 5Gal4 pGL3 TK Luc reporter plazmidom. Transfekcije su izvedene hemijskim sredstvom (Jet PEI). Transficirane ćelije su raspodeljene u pločama sa 384 bazenčića i ostavljene su da se oporave tokom 24 sata. Medijum za kulturu je zatim uklonjen i dodat je svež medijum koji sadrži jedinjenja koja se ispituju (krajnja koncentracija u rasponu od 10<-4>M do 3 10<-10>M). Posle inkubacije preko noći, izmerena je ekspresija luciferaze dodavanjem SteadyGlo prema uputstvima proizvođača (Promega). T0901317 pri 10<-5>M je korišćen kao referenca. Rezultati su izraženi kao indukcija broja puta u poređenju sa bazalnim nivoom ili kao procenat aktivnosti u poređenju sa referencama uzetim kao 100% (bazalna) ili 0% (T0901317). Krive doze i efekta izračunate su korišćenjem softvera Assay Explorer (MDL).
[2200] IC50za različite primere su prikazane u tabeli korišćenjem sledećih kategorija:
A: IC50< 0,1 μM; B: 0,1 μM < IC50< 0,5 μM; C: 0,5 μM < IC50< 1 μM;
D: 1 μM < IC50< 10 μM; E: IC50> 10 μM.
4
4 (nastavak)
(nastavak)
1 (nastavak)
2 Jedinjenja prema pronalasku su takođe ispitivana u IL-23 modelu psorijaziformnog oblika
[2201] Dermatitis: ženke C57BL/6 miševa, 18-22 g (Charles River Labs) smeštene su u objektu odobrenom od AAALAC-a pod specifičnim uslovima bez patogena i obezbeđena im je hrana i voda ad libitum. Životinjama je injektovan (uho; intradermalno) 1 μg rekombinantnog mišjeg IL-23 u danima 0, 1, 2 i 3 pod anestezijom (izofluran). Četvrtog dana životinje su humano eutanizovane, a uzorci plazme i uha su prikupljeni za izlaganje lekovima i/ili završnim tačkama modela. Životinje su takođe primale nosač (0,5% hidroksipropil metilceluloza / 0,02% Tween 80 u vodi) ili ispitivano jedinjenje suspendovano u nosaču, svakodnevno oralnim putem, sve dok studija nije završena. Jedinjenja ovog pronalaska daju > 50% smanjenja ušne inflamacije u odnosu na kontrolni nosač oralno doziran pri > 1 mg/kg.

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da: G i J su nezavisno CH ili N; W je C ili CR<a>, L<1>je povezan sa W ili Y; i A i E su nezavisno C ili N pod uslovom da oba nisu N; V je CR<3>ili N; X je CR<a>, NR<a>, N ili O; Y je C, CR<a>, NR<a>, N, O ili S; Z je CR<3>ili N; ili W je N ili NR<a>, L<1>je povezan sa W ili Y; i A i E su nezavisno C ili N pod uslovom da oba nisu N; V je CR<3>ili N; X je CR<a>, NR<a>ili N; Y je C, CR<a>ili N; Z je CR<3>ili N; ili 4 L<1>je -CH2-, ili -C(O); L<2>je -C(O)-; R<1>i R<2>su nezavisno halogen, -O-(C1-C3) alkil, ciklopropil, ili (C1-C3) alkil; svaki R<3>je nezavisno -H, -CF3, -CN, halogen, -OCHF2, -OCF3, -C(O)N(R<e>)2,-NR<e>COR<e>, -(C1-C3) alkil, -O-(C1-C3) alkil, -S-(C1-C3) alkil, (C3-C6) cikloalkil, ili morfolinil; R<4>je (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, -CO2H, ili -CO2(C1-C4) alkila; ili R<4>je -NH-CH2-tetrahidro-2H-piranil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabranih od -OH i -O(C1-C4) alkila; ili R<4>je -N(H)-(C3-C6) cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OH, -COOH, i -CO2(C1-C4) alkila; ili R<4>je (C3-C6) cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OH, -COOH, i -CO2(C1-C4) alkila; ili R<4>je azabiciklo [2.2.1] heptanil ili azabiciklo [3.1.0] heksanil, svaki opciono supstituisan sa -CO2H ili -CO2(C1-C4) alkilom; ili R<4>je azaspiro [3.3] heptanil opciono supstituisan sa -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2H, -CO2CH3; ili R<4>je 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil, 2-oksa-7-azaspiro [3.5] nonanil, ili 2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekanil, svaki opciono supstituisan sa -CH2CO2H; ili R<4>je azetidinil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od -CH3, -OH, -OCH3, -(C1-C4) alkilen-OH, -CH2OCH3, -(C1-C4) alkilen O(C1-C4) alkila, -CO2(C1-C4) alkila, -CO2H, -(C1-C4) alkilen-CO2H, -(C1-C4) alkilen-CO2-(C1-C4) alkila, -N(CH3)2, ili pirolidinilskih grupa; ili R<4>je 1,2-diazepanil ili 1,4-diazepanil, svaki opciono supstituisan sa -(C1-C4) alkilen-OH; ili R<4>je morfolinil opciono supstituisan sa =O; ili R<4>je piperazinil, piperidinil, ili pirolidinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -halo, -CN, -(C1-C4) alkila, -CH2-ciklopropila, -(C1-C4) alkilen-F, -CF3, -CH2CF3, -COOH, -(C1-C4) alkilen COOH, -CH(OH)CO2H, COCH3,-CO2(C1-C4) alkila, -CH(OH)CO2CH3, -(C1-C4) alkilen-C (=O) O (C1-C4) alkila, -(C1-C4) alkilen-OH, -OH, -O(C1-C4) alkila, -(C1-C4) alkilen O (C1-C4) alkila, -O(C1-C4) alkilen CO2H, -O(C1-C4) alkilen C(=O) O (C1-C4) alkila, -CONHCH3, -SO2-(C1-C4) alkila, -NH2, -NH(C1-C4) alkila, -N((C1-C4) alkil)2, ciklobutankarboksilne kiseline, i oksetanila; svaki R<a>je nezavisno H, -C(O)CH3, opciono supstituisani (C1-C6) alkil, opciono supstituisani (C3-C6) cikloalkil ili -S(O)2-fenil; i R<e>je nezavisno H ili (C1-C3) alkil; pod uslovom da više od dva A, E, W, X i Y nisu N.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da su R<1>i R<2>oba halo ili -CH3.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što W je C ili CH, A je C i E je C.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da G je CH.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da J je CH.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da: W je CH; X je CR<a>, gde R<a>je H ili -CH3; Y je N; A je C; E je C; V je CR<3>, gde R<3>je H, Z je N ili CR<3>, gde R<3>je H, -CH3, ili -CF3; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl ili -CH3; R<2>je -Cl ili -CH3; svaki R<3>je nezavisno H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCH3 ili ciklopropil; i R<4>je opciono supstituisani 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil ili opciono supstituisani piperidinil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je opciono supstituisani piperidinil opciono supstituisan pomoću -CH3, -COOH, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, ili -OH.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da: W je C; X je NR<a>, gde R<a>je H, -CH3, -CH2CH3, -COCH3, ili -CH2CH(CH3)2; Y je CR<a>, gde R<a>je H; Z je CR<3>, gde je R<3>je H ili -CH3; A je C; E je C; V je CR<3>, gde R<3>je H, -CN, -CH3, ili -CF3; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl, -CH3ili ciklopropil; R<2>je -Cl ili -CH3; svaki R<3>je nezavisno H, -F, -Br, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, ciklopropil, ili morfolinil; R<4>je opciono supstituisani (C1-C6) alkil, -NH-CH2-opciono supstituisani tetrahidro-2H-piranil, -NH-opciono supstituisani cikloheksil, opciono supstituisani azabiciklo [2.2.1] heptanil, opciono supstituisani 3-azabiciklo [3.1.0] heksanil, opciono supstituisani azaspiro [3.3] heptanil, opciono supstituisani azetidinil, opciono supstituisani ciklobutil, opciono supstituisani cikloheksil, opciono supstituisani ciklopentil, opciono supstituisani 1,4-diazepanil, opciono supstituisani morfolinil, opciono supstituisani 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptanil, opciono supstituisani 2-oksa-7-azaspiro [3.5] nonanil, opciono supstituisani 2-oksa-8-azaspiro [4.5] dekanil, opciono supstituisani piperazinil, opciono supstituisani piperidinil, ili opciono supstituisani pirolidinil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da: W je C; X je NR<a>; gde R<a>je H ili -CH3; Y je CR<a>, gde R<a>je H; Z je N; A je C; E je C; V je CR<3>, gde R<3>je H; L<1>je povezan sa W; L<1>je -CH2- ili -C(O)-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, ili -CF3; i R<4>je opciono supstituisani morfolinil, opciono supstituisani piperazinil, ili opciono supstituisani piperidinil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da: W je CR<a>, gde R<a>je H; X je O ili NR<a>, gde R<a>je H ili -CH3; Y je C; Z je CR<3>, gde R<3>je H ili -CF3; A je C; E je C; V je CR<3>, gde R<3>je H; L<1>je povezan sa Y; L<1>je -CH2-; L<2>je -C(O)-; R<1>je -Cl; R<2>je -Cl; svaki R<3>je nezavisno H, -CH3, -CF3ili -OCF3; i R<4>je opciono supstituisani piperidinil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da je opciono supstituisani piperidinil opciono supstituisan pomoću -CH3, -COOH, -CH2COOH, -CH2CO2CH3, ili -CO2CH2CH3.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje:
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so:
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje:
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so:
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje:
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so:
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje: 1
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so:
  21. 21. Farmaceutski preparat koji sadrži: (i) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (ii) jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (iii) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 13, 15, 17 ili 19, ili (iv) farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 14, 16, 18 ili 20, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20200097A 2015-06-09 2016-06-08 Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja RS59934B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2015/001693 WO2016198908A1 (en) 2015-06-09 2015-06-09 Ror nuclear receptor modulators
US201562257806P 2015-11-20 2015-11-20
US201662343905P 2016-06-01 2016-06-01
PCT/US2016/036283 WO2016200851A1 (en) 2015-06-09 2016-06-08 Nuclear receptor modulators
EP16731721.3A EP3307734B1 (en) 2015-06-09 2016-06-08 Nuclear receptor modulators (ror) for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59934B1 true RS59934B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=56194583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200097A RS59934B1 (sr) 2015-06-09 2016-06-08 Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja

Country Status (36)

Country Link
US (4) US10106501B2 (sr)
EP (2) EP3636643A1 (sr)
JP (4) JP6549735B2 (sr)
KR (1) KR20180014433A (sr)
CN (1) CN107820494B (sr)
AU (3) AU2016276316B2 (sr)
BR (1) BR112017026452A2 (sr)
CA (1) CA2988502A1 (sr)
CL (1) CL2017003147A1 (sr)
CO (1) CO2017012594A2 (sr)
CR (1) CR20170594A (sr)
CY (1) CY1122495T1 (sr)
DK (1) DK3307734T3 (sr)
DO (1) DOP2017000289A (sr)
EC (1) ECSP18001225A (sr)
ES (1) ES2774517T3 (sr)
HR (1) HRP20200064T1 (sr)
HU (1) HUE047988T2 (sr)
IL (2) IL256043B (sr)
LT (1) LT3307734T (sr)
MA (1) MA51556A (sr)
MX (2) MX372543B (sr)
MY (1) MY193715A (sr)
PE (1) PE20230683A1 (sr)
PH (1) PH12017502237B1 (sr)
PL (1) PL3307734T3 (sr)
PT (1) PT3307734T (sr)
RS (1) RS59934B1 (sr)
RU (1) RU2715897C2 (sr)
SG (1) SG10201911849SA (sr)
SI (1) SI3307734T1 (sr)
TW (2) TWI726888B (sr)
UA (1) UA120651C2 (sr)
UY (1) UY36716A (sr)
WO (1) WO2016200851A1 (sr)
ZA (1) ZA201708285B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20170566A (es) 2015-06-09 2018-03-20 Bayer Pharma AG Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico m2
HUE047988T2 (hu) * 2015-06-09 2020-05-28 Abbvie Inc Nukleáris receptor modulátorok (ROR) gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésére
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN108689942B (zh) * 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
US11427596B2 (en) * 2019-07-19 2022-08-30 Indian Institute of Technology Indore Metal-free solvent-free synthesis of fused-pyrido heterocycles and biomedical applications
CN110407863B (zh) * 2019-08-24 2021-08-17 中国科学院兰州化学物理研究所 一种通过转移硼化反应合成烯基硼酸酯类化合物的方法
CN110483561B (zh) * 2019-08-24 2021-07-23 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烯基硼酸酯类化合物的合成方法
CN114436833B (zh) * 2021-12-27 2024-12-24 南京红太阳医药研究院有限公司 一种替米沙坦关键中间体4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
AU2024267864A1 (en) * 2023-05-09 2025-11-06 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)
WO2024254218A2 (en) * 2023-06-05 2024-12-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Non-peptide small molecule fgf14:nav1.6 channel complex protein-protein interaction modulators
CN117263810B (zh) * 2023-09-19 2026-01-27 上海凌凯科技股份有限公司 还原硝基苯制备苯胺类化合物以及选择性碘代苯胺类化合物的方法
CN119241538A (zh) * 2024-09-30 2025-01-03 陕西科技大学 一类三唑并吡啶结构的化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004321A1 (en) 1990-09-10 1992-03-19 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5290798A (en) 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
US20070129334A1 (en) 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
WO2003091211A1 (en) 2002-03-28 2003-11-06 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heteroaryl compounds
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
PT1660491E (pt) 2003-07-28 2008-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzimidazole, benzotiazole e benzoxazole e a sua utilização como moduladores de lta4h
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP2008504266A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
ES2318577T3 (es) 2004-10-29 2009-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de cicloalquil lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1'.
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
FR2890071B1 (fr) 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
JP2009530274A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ワイス ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物
US8026257B2 (en) 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
WO2009063244A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
US8450363B2 (en) 2009-02-06 2013-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Jun N-terminal kinase
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2477963A4 (en) 2009-09-18 2013-02-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd ARYLSULFON DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8466186B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
AU2012287338A1 (en) 2011-07-25 2014-02-27 Allergan, Inc. N-(imidazolidin-2-ylidene)-heterocyclopenta[b]pyridine derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
RU2014120166A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина
EP2647628A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014179564A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
GEP20186876B (en) * 2013-08-02 2018-07-10 Pfizer Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
US9550771B2 (en) * 2013-09-11 2017-01-24 Genentech, Inc. Keto-imidazopyridine derivatives as RORc modulators
EP3527569B1 (en) 2014-02-03 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma for use in treating drye eye
TWI675032B (zh) 2014-10-14 2019-10-21 美商維它藥物公司 ＲＯＲ-γ之二氫吡咯并吡啶抑制劑
HUE047988T2 (hu) 2015-06-09 2020-05-28 Abbvie Inc Nukleáris receptor modulátorok (ROR) gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésére

Also Published As

Publication number Publication date
US20230066771A1 (en) 2023-03-02
PH12017502237B1 (en) 2023-11-08
MX2017015980A (es) 2018-04-20
JP2019178159A (ja) 2019-10-17
HK1248678A1 (zh) 2018-10-19
PL3307734T3 (pl) 2020-05-18
IL274537A (en) 2020-06-30
IL256043A (en) 2018-01-31
US20160362370A1 (en) 2016-12-15
US10106501B2 (en) 2018-10-23
US20190055196A1 (en) 2019-02-21
PT3307734T (pt) 2020-02-25
DOP2017000289A (es) 2017-12-29
DK3307734T3 (da) 2020-01-27
IL256043B (en) 2020-05-31
UA120651C2 (uk) 2020-01-10
AU2016276316B2 (en) 2020-01-23
RU2715897C2 (ru) 2020-03-04
AU2020202584A1 (en) 2020-05-07
SI3307734T1 (sl) 2020-03-31
JP2020189863A (ja) 2020-11-26
RU2017146835A3 (sr) 2019-11-26
HRP20200064T1 (hr) 2020-04-03
AU2021232727A1 (en) 2021-10-14
EP3307734A1 (en) 2018-04-18
PH12017502237A1 (en) 2018-06-11
MY193715A (en) 2022-10-26
TW202128619A (zh) 2021-08-01
JP7235816B2 (ja) 2023-03-09
PE20230683A1 (es) 2023-04-21
CR20170594A (es) 2018-04-27
AU2016276316A1 (en) 2017-12-21
JP6938737B2 (ja) 2021-09-22
JP2021191774A (ja) 2021-12-16
UY36716A (es) 2017-01-31
CN107820494B (zh) 2020-10-16
CY1122495T1 (el) 2021-01-27
CO2017012594A2 (es) 2018-03-28
US20210130293A1 (en) 2021-05-06
ECSP18001225A (es) 2018-03-31
ES2774517T3 (es) 2020-07-21
HUE047988T2 (hu) 2020-05-28
TWI726888B (zh) 2021-05-11
KR20180014433A (ko) 2018-02-08
SG10201911849SA (en) 2020-01-30
MA51556A (fr) 2020-11-18
MX372543B (es) 2020-03-23
LT3307734T (lt) 2020-05-11
EP3636643A1 (en) 2020-04-15
CN107820494A (zh) 2018-03-20
RU2017146835A (ru) 2019-07-12
CA2988502A1 (en) 2016-12-15
EP3307734B1 (en) 2019-11-27
CL2017003147A1 (es) 2018-06-01
MX2020003224A (es) 2020-07-29
TW201718482A (zh) 2017-06-01
JP6549735B2 (ja) 2019-07-24
BR112017026452A2 (pt) 2018-08-14
ZA201708285B (en) 2020-02-26
WO2016200851A1 (en) 2016-12-15
JP2018521020A (ja) 2018-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7235816B2 (ja) 核内受容体調節剤
JP6770127B2 (ja) Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
CN114945366A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途
JP2007537296A (ja) 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
WO2016198908A1 (en) Ror nuclear receptor modulators
HK1248678B (zh) 核受体调节剂
HK1224202B (en) Primary carboxamides as btk inhibitors