RS59995B1

RS59995B1 - Čvrsti oralni preparati na bazi soli s-adenozil metionina i postupak njihovog dobijanja

Info

Publication number: RS59995B1
Application number: RS20200221A
Authority: RS
Inventors: Daniele Giovannone; Angelis Carlo De
Original assignee: Gnosis Spa
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2020-04-30
Also published as: EP2007479A2; WO2007113885A2; ES2774913T3; ITMI20060629A1; EA200802095A1; MEP22708A; IL194254A; NZ571240A; JP2009532344A; AU2006341243B2; US10471088B2; EA017895B1; DK2007479T3; US20090110729A1; WO2007113885A3; JP5562632B2; HRP20200315T1; RS20080441A; HUE047955T2; BRPI0621556A2

Description

Opis

[0001] S-adenozil metionin (SAMe) je fiziološki donor metil grupa prisutnih u svim živim organizmima i učestvuje u enzimskim transmetilacionim reakcijama.

[0002] Ova supstanca, prema tome, ima veoma važnu biološku ulogu i u suštini se koristi u kliničkoj praksi kao antidepresiv.

[0003] Pod "SAMe" podrazumevaju se i racemska smeša i pojedinačni dijastereoizomeri (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin [(RS)-(+)-SAMe)] i (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin [(SS)-(+)-SAMe)], kao i druge smeše koje nisu racemske.

[0004] Međutim, poznata je poteškoća upotrebe S-adenozil metionina kao leka i/ ili dijetetskog proizvoda, jer je izuzetno nestabilan na temperaturama iznad 0 °C ili u prisustvu vlage, usled razgradnje aktivnog sastojka, koji se smatra zbirom dva dijastereoizomera, i konverzije aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina u neaktivni (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin (racemizacija supstance).

[0005] Smatra se da je ranija metodologija opisala postupak za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli (SS,RS)-S-adenozil-L-metionina, sa količinama neaktivnog dijastereoizomera (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionina od 3% ili manje u odnosu na količinu aktivnog dijastereoizomera (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina od 97% ili više. Isto se odnosi na potrebu za primenom racemskih smeša sa visokim udelom aktivnog S,S dijastereoizomera, jer je jedini koji je farmakološki aktivan. Međutim, patent potvrđuje da je racemska smeša tokom vremena nestabilna, iako je više od 97% aktivnog S,S dijastereoizomera dobijeno na sobnoj temperaturi, uz konverziju (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionina u (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin u relativno kratkom vremenskom periodu.

[0006] Smatra se da su prethodno poznate metode opisale postupak za stabilizaciju farmaceutski prihvatljivih soli S-adenozil metionina, koje uključuju S-adenozil metionin paratoluen sulfonat, S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat, S-adenozil metionin sulfat, S-adenozil metionin tozilat, grupom supstanci koja uključuje: hitozan, dekstrin, karboksimetilcelulozu, fumarnu kiselinu, azelainsku kiselinu i triptofan. Posebno prvi od ovih patenata ukazuje na to da je važno imati proizvod sa najvećom količinom S,S dijastereoizomera, koji je najstabilniji tokom vremena, jer R,S dijastereoizomer nije samo neaktivan, već ima i farmakološki efekat suprotan efektu S,S oblika. Međutim, smatra se da su prethodno poznate metode opisale postupke za stabilizaciju soli S-adenozil metionina primenom gorepomenutih supstanci sa udelom po masi u odnosu na aktivni sastojak koji je mnogo veći od 50%, i njihovim dodavanjem u obliku rekonstituisanog vodenog rastvora solima S-adenozil metionina, sa konačnom liofilizacijom. To dovodi do visokih troškova proizvodnje i vrlo malih prinosa, jer % jona u krajnjem proizvodu pada sa približno 50% na oko 25%.

[0007] Racemizacija S-adenozil metionina je povezana sa tri osnovna parametra:

1. Prirodom formiranja soli S-adenozil-L-metionina.

2. Ostatnim sadržajem vlage u prahu, nakon sušenja.

3. Temperaturom na kojoj se proizvod čuva.

[0008] Stopa racemizacije SAMe, kao soli S-adenozil metionin paratoluen sulfonata, se razlikuje od racemizacije SAMe u obliku soli S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonata ili S-adenozil metionin sulfata ili S-adenozil metionin tozilata.

[0009] Iako imaju veoma različite pH vrednosti pri istom ostatnom sadržaju vlage, ove četiri soli imaju veoma različite stabilnosti i racemizaciju. Razlog za to se mora potražiti u mehanizmima razgradnje dijastereoizomera i konverzije u različite soli.

[0010] Poznato je da što je polazni material suvlji, to će proizvod biti stabilniji.

[0011] Isto razmatranje se odnosi na stopu racemizacije. Teoretski, pri nultom sadržaju vlage, stopa racemizacije S,S dijastereoizomera na datoj temperaturi skladištenja je minimalna.

[0012] Takođe je poznato da je stopa razgradnje, a prema tome i racemizacija, povezana sa toplotnom energijom materijala. Ovo se odražava na činjenicu da što je viša temperatura skladištenja materijala, on se brže razgrađuje i racemizuje.

[0013] Ako nisu formulisane na osnovu posebnih postupaka i primenom određenih mera, formulacije na bazi S-adenozil metionina odražavaju gorepomenutu nestabilnost i racemizaciju aktivnog sastojka, (konverzija aktivnog S,S dijastereoizomera u neaktivni R,S dijastereoizomer), sa očiglednim štetnim posledicama po očuvanje i skladištenje materijala, čak i u kratkim vremenskim periodima.

[0014] Patenti Sjedinjenih Američkih Država US3954726 i US4057686 opisuju relativno stabilne soli S-adenozil metionina, i to do 25°C i 45°C, respektivno. Patent Sjedinjenih Američkih Država US4465672 takođe opisuje stabilne soli S-adenozil metionina sa 5 molova sulfonske kiseline, sa pK manjim od 2.5.

[0015] U ovom poslednjem patentu Sjedinjenih Američkih Država, postupak dobijanja proizvoda uključuje pripremu koncentrovanog vodenog rastvora nečiste soli SAMe, prečišćavanje rastvora i njegovo eluiranje razblaženim vodenim rastvorom prethodno odabrane sulfonske kiseline, titraciju dobijenog eluata, koncentrovanje i liofilizaciju ili raspršivanje. Usled velike nestabilnosti SAMe i njegovih derivata, primena vodene sredine čini ograničenja ovog postupka očiglednim, i čak ukoliko je ostatni sadržaj vlage uspešno ograničen, i dalje je nepogodan zbog karakteristika neaktivnog sastojka.

[0016] Ovi patenti takođe ne opisuju stopu konverzije aktivnog S,S enantiomera pri različitim operativnim temperaturama i temperaturama skladištenja proizvoda. Do danas nije poznata nijedna metoda stabilizacije aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera u prihvatljivoj meri, u čvrstim oralnim preparatima, a posebno tabletama. Jedina poznata ideja je potreba da se sadržaji vlage, nečistoća i aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera drže pod strogom kontrolom, zaštitom tableta bilo komprimovanjem ili formiranjem filma.

[0017] NADH je aktivni sastojak koji se obično koristi kao aktivaciono sredstvo i antioksidant. Trenutno poznati preparati na bazi NADH, poput onih koji su opisani, na primer, u patentima Sjedinjenih Američkih Država US5332727 i US7034011 se zasnivaju na stabilizaciji aktivnog sastojka putem asocijacije sa drugim antioksidantima.

[0018] Međunarodna prijava patenta WO00/18259 se odnosi na hranljive i farmaceutske preparate, koji zbog prisustva eflorescentne komponente mogu biti nestabilni i skloni razlaganju i/ili kvarenju. Problem se prevazilazi ako se u sastav uključi jedno ili više anhidridnih jedinjenja, u količini koja može da izoluje bilo koju vodu koja se može osloboditi iz jedne ili više komponenata koje sadrže vodu. Poželjna anhidridna jedinjenja su bezvodni ili kalcinisani MgSO4i CaO.

[0019] Međunarodna prijava patenta WO2005/027932 se odnosi na čvrste preparate dobijene uključivanjem 5-aminosalicilne kiseline ili njene soli i sredstva za sprečavanje diskoloracije u medicinske preparate, koji u CIELAB sistemu boja pokazuju razliku u boji od 10,5 ili manje, prouzrokovanu skladištenjem na 80 °C tokom jedne nedelje. Gorepomenuto sredstvo za sprečavanje diskoloracije naznačeno je time što sadrži najmanje jedan sastojak odabran iz grupe koju čine tiolno jedinjenje, sulfidno jedinjenje, anhidrid kiseline i higroskopna jedinjenja.

[0020] Međunarodna prijava patenta WO2005/084670 opisuje kompozicije koje stabilizuju aktivni farmaceutski sastojak u polimorfnom obliku podložnom razgradnji ili interkonverziji u druge polimorfne oblike, pri čemu je supstanca za stabilizaciju odabrana između silicijum dioksida, silikatne mikrokristalne celuloze, magnezijum oksida i polietilen glikola.

[0021] Patent Sjedinjenih Američkih Država US3012943 se odnosi na vitamin C ili askorbinsku kiselinu i preciznije, postupak koncentrovanja vitamina C iz plodova acerole i na nove koncentrate vitamina C proizvedene na taj način.

[0022] Međunarodna prijava patenta WO03/043608 opisuje postupak dobijanja tableta koje sadrže S-adenozil metionin, koji se sastoji od mešanja S-adenozil metionina sa kalcijum sulfatom i/ili fosfatom, kalcijum i/ili magnezijum karbonatom, glicerol behenatom i/ili palmito stearatom i silicijum dioksidom i komprimovanja dobijene smeše. EP0162323A1 se odnosi na nove stabilne soli sulfo-adenozil-L-metionina (SAMe), a posebno na soli dobijene u reakciji između SAMe i disulfonskih kiselina i postupak proizvodnje istih i farmaceutske preparate koji ih sadrže kao aktivne sastojke. US4465672A opisuje novu klasu soli S-adenozil metionina (SAM), koje su veoma stabilne na povišenim temperaturama u gotovo neodređenom vremenskom periodu.

[0023] US3954726 se odnosi na dvostruke soli S-adenozil metionina (SAMe) sa sumpornom i para-toluen sulfonskom kiselinom, kao što su di-sulfat di-p-toluensulfonat i di-sulfat mono-ptoluen sulfonat soli SAMe.

[0024] Stoga se dosad osećala potreba da se otkrije jednostavan i ekonomičan postupak, koji će omogućiti dobijanje proizvoda na bazi SAMe uz uklanjanje vlage i niskih higroskopskih svojstava, sa posledično povećanom stabilnošću u pogledu kako aktivnog sastojka, tako i smanjene racemizacije u korist stabilizacije redukovanog (S,S) enantiomera.

[0025] Iznenađujuće je otkriveno da dodatak kalcijum oksida dovodi do poboljšane stabilnosti, kako SAMe, koji se smatra zbirom dva S,S i R,S dijastereoizomera, tako i (S,S) dijastereoizomera, putem smanjenja sadržaja vode u SAMe i smanjenja njegovih higroskopskih svojstava, što dodatno favorizuje sinergetsko antidepresivno dejstvo snabdevanjem kalcijumom.

[0026] Kalcijum oksid direktno pomešan sa atomizovanim SAMe ili čvrstim preparatima na bazi SAMe je uspešan u uklanjanju vode putem hemijske reakcije sa prahom ili samim preparatom.

[0027] U stvari, nisu poznati nikakvi drugi ekscipijensi koji uspevaju da uklone vlagu u direktnoj smeši sa prahom i / ili preparatima SAMe tokom vremena, pri relativno nižim temperaturama (15 - 20 °C), dostižući vrednosti blizu nule.

[0028] Glavni razlog za to je posledica izuzetno higroskopne prirode SAMe, koja je čak veća nego kod supstanci koje su dobro poznate kao odlični desikanti, kao što su silika gel, kalcijum hlorid i druge. To znači da je nakon mešanja SAMe sa ekscipijensima koji imaju sadržaj vlage blizu nule, zaostala voda u smešama i/ili preparatima na bazi SAMe jednaka u apsolutnom smislu onoj koja je prisutna u polaznom prahu SAMe. Kao posledica toga, postoji samo procentualno smanjenje sadržaja vlage u preparatima zbog efekta razblaživanja, ali je maseni udeo vode isti u odnosu na masu upotrebljenog SAMe. Iz tog razloga, u direktnim smešama i/ili preparatima SAMe, do sada nije bilo moguće postići veću stabilnost aktivnog sastojka, a samim tim ni smanjenu stopu racemizacije, nego kod polazne materije, ali se na kraju ta stabilnost može postići.

[0029] Za razliku od toga, kalcijum oksid je prirodni desikant izuzetno reaktivan sa vodom. On reaguje sa njom i transformiše se u kalcijum hidroksid, uklanjajući je trajno iz preparata.

CaO 2H2O → Ca(OH)2

[0030] Grafik 1 prikazuje stopu apsorpcije H2O sa različitim apsorpcionim supstancama, uključujući kalcijum oksid.

[0031] Pokazaće se da kalcijum oksid apsorbuje polako, ali kontinualno, do 28% njegove težine.

[0032] Grafik 2 prikazuje kapacitet apsorpcije vodene pare različitih desikanata, pri promenama vlažnosti sredine (RV).

[0033] U ovom slučaju pokazaće se da kalcijum oksid apsorbuje približno 28% vode na izuzetno reaktivan način, u sredini sa veoma niskom relativnom vlažnošću.

[0034] U Tabeli 1 sumirani su kapaciteti apsorpcije različitih desikanata pri različitim uslovima relativne vlažnosti i temperature.

[0035] Oblik Grafika 1 i 2 i zbirne vrednosti iz Tabele 1 posebno pokazuju da je kalcijum oksid jedina supstanca koja dosledno ima sposobnost da ukloni izuzetno male količine ostatnog sadržaja vlage u SAMe (približno 1 - 1.5 % K.F. / približno 5 - 7 % K.F.), putem hemijske konverzije isključivo fizičkim kontaktom, smanjujući ga do vrednosti bliskih nuli.

[0036] Ovo prema tome smanjuje drugi faktor nestabilnosti SAMe, ili njegovih soli, usled visoke stope racemizacije njegovog aktivnog S,S dijastereoizomera.

[0037] U Tabeli 2 prikazane su vrednosti sadržaja vlage za pet šarži polaznog materijala SAMe (S-adenozil metionin paratoluen sulfonat), uz odgovarajuću analizu pre mešanja sa kalcijum oksidom i skladištenja na 20°C, 21 dan, i relativna ubrzana stabilnost na 53°C, tokom 5 dana.

[0038] U Tabeli 3 prikazane su vrednosti sadržaja vlage za pet šarži polaznog materijala SAMe (S-adenozil metionin paratoluen sulfonat), uz odgovarajuću analizu nakon mešanja sa kalcijum oksidom i skladištenja na 20°C, 21 dan, i relativna ubrzana stabilnost na 53°C, tokom 5 dana.

[0039] U Tabeli 4 prikazane su vrednosti sadržaja vlage za pet šarži polaznog materijala SAMe (S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat), uz odgovarajuću analizu pre mešanja sa kalcijum oksidom i skladištenja na 20°C, 21 dan, i relativna ubrzana stabilnost na 53°C, tokom 5 dana.

[0040] U Tabeli 5 prikazane su vrednosti sadržaja vlage za pet šarži polaznog materijala SAMe (S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat), uz odgovarajuću analizu nakon mešanja sa kalcijum oksidom i skladištenja na 20°C, 21 dan, i relativna ubrzana stabilnost na 53°C, tokom 5 dana.

[0041] Iz podataka prikazanih u Tabelama 2, 3, 4, 5 vidi se da smeša kalcijum oksida u kombinaciji sa SAMe (S-adenozil metionin paratoluen sulfonat i S-adenozil metionin-1,4-buten disulfonat) prouzrokuje povećanje stabilnosti materijala na 53 °C, tokom 5 dana, sa trajnim uklanjanjem približno 40% sadržaja vlage, kada se smeša čuva 21 dan na 20 °C i približno 60% nakon ‘stres’ testa na 53 °C, tokom 5 dana.

[0042] Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na preparate koji sadrže S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat u kombinaciji sa kalcijum oksidom i opciono farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.

[0043] U skladu sa ovim pronalaskom, pod "SAMe" se podrazumevaju i racemska smeša i pojedinačni (RS)-(+)-S-adenozil-L-metionin [(RS)-(+)-SAMe)] i (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin [(SS)-(+)-SAMe)] dijastereoizomeri, uključujući druge smeše osim racemske. Konkretno, preparati prema ovom pronalasku sadrže S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat, u količini koja varira između 30 i 90% po masi, u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti od 50 do 85% po masi, u odnosu na masu preparata. Poželjno je da je u preparatu prema pronalasku kalcijum oksid prisutan u količini koja varira od 1 do 40% po masi, u odnosu na masu preparata, a posebno od 2 do 20% po masi, u odnosu na masu preparata.

[0044] Poželjno je da pomenuti SAMe, ili njegove soli, predstavljaju S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4 butan disulfonat. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, upotrebljeni u skladu sa ovim pronalaskom, su po mogućnosti odabrani između kalcijum sulfat hemihidrata i/ili glukono-delta-laktona.

[0045] Preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono da sadrže najmanje jedan dodatni aktivni sastojak, po mogućnosti odabran između l-melatonina, l-teanina i/ili l-triptofana i/ili 5-hidroksi triptofana ili njihovih smeša. Preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti u obliku direktne smeše, tableta, kapsula, granula i/ili praha. U ovom pronalasku, pod direktnom smešom podrazumeva se smeša atomizovanog praha SAMe ili njegovih soli, u kombinaciji sa kalcijum oksidom, bez dodatka drugih ekscipijenasa.

[0046] Preparati u skladu sa ovim pronalaskom su po mogućnosti u obliku tableta, još poželjnije u obliku običnih, obloženih, obloženih filmom i/ili gastrointestinalnih tableta.

[0047] U ovom pronalasku, pod običnom tabletom podrazumeva se tableta dobijena direktnim komprimovanjem ili komprimovanjem nakon granulisanja, bez oblaganja; pod obloženom tabletom podrazumeva se tableta obložena negastrointestinalnim supstancama; pod tabletom obloženom filmom podrazumeva se obložena tableta koja je dodatno prekrivena lakovima na bazi vode, koji mogu da imaju gastrointestinalno dejstvo.

[0048] Prema tome, preparati u skladu sa ovim pronalaskom, mogu biti obloženi tankim slojem lakova na bazi vode, po mogućnosti odabranih između: Lak smole (Shellac™) i/ili njenih soli, metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, talka, trietil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i/ili njihovih mešavina.

[0049] Pod gastrointestinalnim tabletama, u skladu sa ovim pronalaskom, podrazumevaju se tablete koje imaju sposobnost da neizmenjene prođu kroz želudačnu barijeru.

[0050] Pomenuto oblaganje tankim slojem lakova, kada se vrši pomoću Shellac™-a, soli, acetoftalata celuloze i/ili drugih premaza koji su nerastvorljivi u kiseloj sredini, može da učini preparate u skladu sa pronalaskom otpornim na prolazak kroz stomak. Lakovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti prisutni u količini koja varira od 1.0 do 1.98% po masi, u odnosu na masu preparata.

[0051] Preparati u skladu sa ovim pronalaskom, imaju približno za 60% manji sadržaj vlage (KF) od do sada poznatih preparata na bazi SAMe i približno su 12 puta manje higroskopni u odnosu na one koji su prikazani niže u Tabeli 8.

Tabela 8

[0052] Preparati u skladu sa ovim pronalaskom su po mogućnosti namenjeni za lečenje depresivnih stanja.

[0053] Naredni aspekt ovog pronalaska je postupak izrade tableta u skladu sa pronalaskom, koji uključuje sledeće faze:

a) mešanje S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata sa kalcijum oksidom i farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima,

b) pretkomprimovanje i nakon toga granulisanje smeše dobijene u fazi a),

c) mešanje granulata dobijenog u fazi b) sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što su: kalcijum sulfat hemihidrat, ksilitol, jabučna kiselina, glutaminska kiselina, magnezijum oksid, hidrogenizovane masne kiseline, precipitovani silicijum dioksid, magnezijum stearat, saharoza, glicerol behenat,

d) komprimovanje smeše dobijene u fazi c), uz opciono dodavanje zaslađivača i/ili sredstava za aromatizaciju,

e) opciono oblaganje tablete dobijene u fazi d) sa hidrogenizovanim masnim kiselinama, f) opciono formiranje filma u vodenoj fazi na tableti dobijenoj u fazi e).

[0054] Postupak u skladu sa ovim pronalaskom se vrši u sredini u kojoj je relativna vlažnost ispod 20%, a temperatura se održava između 18 i 25°C, po mogućnosti oko 20°C.

[0055] Granulisanje u skladu sa ovim pronalaskom, po mogućnosti se vrši pomoću granulatora sa rotacionim sečivom, opremljenim mrežom od nerđajućeg čelika, sa otvorima prečnika između 1.2 mm i 3.2 mm.

[0056] SAMe ili njegove soli, se koriste u količini koja varira od 30 do 90% po masi, po mogućnosti od 50 do 85% po masi, u odnosu na masu preparata

[0057] Posebno se farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, koji se koriste u postupku, po mogućnosti biraju između kalcijum sulfat hemihidrata, magnezijum oksida, kalcijum karbonata, jabučne kiseline, glutaminske kiseline, ksilitola, bezvodne mikrokristalne celuloze, hidrogenizovanih masnih kiselina, magnezijum stearata, glicerol behenata, precipitovanog silicijum dioksida.

[0058] Konkretnije, u fazi a) se aktivni sastojak po mogućnosti meša sa kalcijum oksidom u količini od približno 1.0 do oko 10% po masi i/ili magnezijum stearatom u količini od približno 0.5 do oko 5% po masi i/ili precipitovanim silicijum dioksidom u količini od oko 0.5 do približno 2.0% po masi, računato u odnosu na aktivni sastojak.

[0059] U fazi c) se granulat dobijen u fazi b) po mogućnosti meša sa magnezijum hidroksidom u količini od približno 1.0 do 10.0% po masi i/ili mikrokristalnom celulozom u količini od približno1.0 do oko 20.0% po masi i/ili hidrogenizovanim masnim kiselinama u količini od približno 1.0 do oko 10% po masi i/ili jabučnom kiselinom u količini od oko do približno 10% po masi i/ili glutaminskom kiselinom u količini od približno 1 do približno 10% po masi i/ili glukonodelta-laktonom u količini od oko 1 do približno 10% po masi, magnezijum stearatom u količini od približno 0.5 do oko 5% po masi i/ili glicerol behenatom u količini od približno 1.0 do oko 5.0%, računato u odnosu na aktivni sastojak.

[0060] Opciono se, u pomenutoj fazi c) postupka u skladu sa pronalaskom, u mešavinu može dodati najmanje jedan dodatni aktivni sastojak, po mogućnosti odabran između l-melatonina, lteanina i/ili l-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana i/ili njihovih mešavina.

[0061] U fazi e), oblaganje hidrogenizovanim masnim kiselinama, po mogućnosti topljenim hidrogenizovanim masnim kiselinama biljnog porekla, se može izvršiti primenom konvencionalnih postupaka poznatih u struci, sa dodatkom, po potrebi, površinski aktivnih supstanci mešljivih sa uljastom tečnošću.

[0062] U skladu sa ovim pronalaskom, za oblaganje pomenuto u fazi e) se primenjuju hidrogenizovane masne kiseline, u količini između 0.4 i 1.5% po masi, u odnosu na masu tablete.

[0063] Poželjno je da se u postupku u skladu sa ovim pronalaskom, formiranje filma u vodenoj fazi, pomenuto u fazi f), vrši primenom laka odabranog, po mogućnosti, između Lak smole i/ili njenih soli (Shellac™), metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, talka, trietil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i/ili njihovih smeša.

[0064] Pomenuto formiranje filma se naročito može vršiti primenom supstanci po mogućnosti odabranih između Lak smole (Shellac™) i/ili njenih soli.

[0065] Naredni cilj ovog pronalaska je upotreba S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata, u kombinaciji sa kalcijum oksidom, za izradu preparata za lečenje depresivnih stanja.

[0066] Po mogućnosti, u pomenutim preparatima je pomenutom kalcijum oksidu dalje dodat magnezijum oksid.

[0067] Naredni aspekt su preparati dobijeni postupkom iz ovog pronalaska.

[0068] Još jedan aspekt ovog pronalaska je postupak stabilizacije preparata na bazi S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata, koji uključuje primenu smeše S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata sa kalcijum oksidom.

[0069] Poželjni apsekt je postupak kod kojeg su S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat prisutni u količini između 30 i 90% po masi, računato u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti između 50 i 85% po masi, računato u odnosu na masu preparata. Po mogućnosti je u pomenutom postupku, kalcijum oksid prisutan u količini koja varira između 1 i 40% po masi, u odnosu na masu preparata, po mogućnosti od 2 do 20% po masi, u odnosu na masu preparata

[0070] Poželjno je da pomenuti postupak uključuje dodavanje farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

PRIMERI

PRIMER 1

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0071] Preparat na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

1.1. Mešanje

[0072] Uslovi radne sredine su podešeni na temperaturu od 20°C i relativnu vlažnost od približno 20% RV. A, B, C, D, E i G i 50% F su zatim uvedeni u mikser, u gorenavedenim količinama, i ostavljeni da se mešaju tokom približno 30 minuta. Po završetku ove operacije, dobijena smeša je prebačena u suve posude, uz konstantnu kontrolu sadržaja vlage i temperature.

1.2. Pretkomprimovanje

[0073] Pretkomprimovanje smeše je izvršeno pomoću rotacione mašine opremljene kružnim udarnim presama prečnika 25.0 mm. Tvrdoća proizvedenih tableta se morala regulisati, kako bi se nakon toga dobio granulat sa dobrim karakteristikama tečljivosti.

1.3 Granulisanje

[0074] Tablete proizvedene u prvoj fazi postupka su granulisane pomoću mreže od 1000-1500 mm, takođe u sredini sa kontrolisanom vlažnošću.

1.4 Mešanje

[0075] Granulat dobijen u fazi 1.3 je prebačen u mikser, uz dodatak magnezijum stearata i ostavljen da se meša tokom približno 30 minuta. Po završetku ove operacije, dobijena smeša je prebačena u suve posude.

1.5 Komprimovanje

[0076] Završno komprimovanje granulata je izvršeno pomoću rotacione mašine opremljene izduženim udarnim presama dimenzija 21.0 x 9.8 mm, uz podešavanje težine na 1240 mg/tableta i sile kompresije na barem 25 KP. Proizvedene tablete su imale tvrdoću između 25 i 35 Kp.

[0077] Krhkost: ≤ 1.0%; vreme razlaganja: ≤ 15 minuta (mereno primenom metode opisane u U.S.P. 24. izd.)

[0078] Sadržaj vlage u skladu sa K.F. ≤ 1.50%

[0079] Testovi stabilnosti neobloženih tableta su izvršeni samo na 40°C i 75% RV tokom šest meseci i za samo jednu šaržu, zato što to nije gotov proizvod. Uzorci su čuvani u alu/alu blisterima.

Tabela 9

[0080] Podaci iz Tabele 9 pokazuju da tablete imaju optimalnu stabilnost.

1.6: Oblaganje tableta

[0081] Tablete proizvedene u prethodnim fazama procesa su obložene u posudi, smešom hidrogenizovanih masnih kiselina (4.0 mg/tableta). Hidrogenizovana masna kiselina koja se topi na 70°C je uvedena u staklenu posudu zapremine 2.0 litara i temperatura smeše je povišena do približno 75°C, čime je dobijena homogena stopljena masa.

[0082] Nakon prethodnog zagrevanja posude do približno 65°C, ubačeno je oko 250 kg tableta, koje su ostavljene da se zagreju do 60°C. Jezgra su zatim zaštićena nanošenjem prethodno pripremljene stopljene mase na tablete koje se pomeraju. Tako tretirana jezgra su ponovo ostavljena na 60°C, tokom približno 3 minuta, sve dok se voskasti sloj nije u potpunosti očistio sa mreže posude.

1.7: Formiranje filma na tabletama

[0083] Shellac™ i PVP su rastvoreni u posudi pogodne veličine, tako da je dobijen rastvor koncentracije 20% w/v i polako je dodat trietil citrat, uz konstantno mešanje.

[0084] U drugom čeličnom sudu, takođe opremljenom mešalicom, dispergovani su talk, titan dioksid i kurkumin u 4.0 l dejonizovane vode. Dobijena suspenzija je sipana u rastvor Shellac™-a, sud je ispran sa približno 1.0 l of dejonizovane vode, a zatim je razblažena sa dodatnih 4.0 l dejonizovane vode.

[0085] U prvoj fazi oblaganja, temperatura jezgara je održavana na 54°C tokom približno 40 minuta, a zatim je u regularnim koracima snižena do vrednosti od 45°C u završnoj fazi.

[0086] Po završetku oblaganja, zaštićene tablete su ostavljene da se suše još 10 minuta, takođe na 45°C. Sačekalo se konačno sniženje temperature do 42 - 43°C, kako bi se započelo sa pražnjenjem suda, pri čemu se vodilo računa o tome da se tablete smeštaju u pogodne koverte, nepropusne za vlagu. Nije primećen porast procentnog udela vode u tabletama proizvedenim na ovaj način. Nad njima su takođe izvršene sve provere propisane specifikacijama o kvalitetu.

PRIMER 2

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0087] Preparati na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

[0088] Količine se odnose na proizvodnju standardne industrijske šarže od 250,00 kg tableta.

[0089] Tablete su izrađene na način opisan u Primeru 1, primenom gorenavedenih sastojaka i količina.

Tabela 10

[0090] Podaci iz Tabele 10 pokazuju da tablete imaju optimalnu stabilnost.

PRIMER 3

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0091] Preparat na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

[0092] Količine se odnose na proizvodnju standardne industrijske šarže od 250,00 kg tableta.

[0093] Tablete su izrađene na način opisan u Primeru 1, primenom gorenavedenih sastojaka i količina.

Tabela 11

[0094] Podaci iz Tabele 11 pokazuju da tablete imaju optimalnu stabilnost. PRIMER 4

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0095] Preparat na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

[0096] Količine se odnose na proizvodnju standardne industrijske šarže od 250,00 kg tableta.

[0097] Tablete su izrađene na način opisan u Primeru 1, primenom gorenavedenih sastojaka i količina.

PRIMER 5

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0098] Preparat na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

[0099] Količine se odnose na proizvodnju standardne industrijske šarže od 250,00 kg tableta.

[0100] Tablete su izrađene na način opisan u Primeru 1, primenom gorenavedenih sastojaka i količina.

Tabela 12

[0101] Podaci iz Tabele 12 pokazuju da tablete imaju optimalnu stabilnost. PRIMER 6

Tablete sa 400 mg SAMe jona/tableta

[0102] Preparat na bazi SAMe sulfat p-toluen sulfonata

[0103] Količine se odnose na pripremu standardne industrijske šarže od 250,00 kg tableta.

[0104] Tablete su pripremljene na način opisan u Primeru 1, primenom gorenavedenih sastojaka i količina.

Tabela 13

[0105] Podaci u Tabeli 13 otkrivaju da tablete imaju optimalnu stabilnost.

EKSPERIMENTALNI DEO

Testovi stabilnosti gotovog proizvoda

[0106] Stabilnost na 40°C, 75% RV (‘STRES’ TEST) i sobnoj temperaturi tokom dugog vremenskog perioda (ROK UPOTREBE) preparata iz PRIMERA 1, 2, 3, 4, 5, 6, izrađenih u skladu sa postupkom prema pronalasku, je procenjena u pogledu promena u izgledu (u suštini promena boje), titra SAMe sulfat p-toluen sulfonata (mg/tableta), povećanja čistoće razgradnje, sadržaja vlage (K.F.) i % aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera; prisustvo bilo kojih proizvoda razgradnje, koji se u suštini mogu identifikovati kao adenozin i metiltioadenozin, izraženo u procentima u odnosu na mg SAMe-toluen sulfonata po tableti, je zatim provereno pomoću HPLC.

‘STRES’ TEST

[0107] Tablete su pripremljene u staklenim bocama sa čepovima i zatvorene na takav način da se reprodukuju uslovi finalnog pakovanja (obično aluminijum/aluminijum blister).

[0108] Tako pripremljeni uzorci su čuvani šest meseci u peći podešenoj na temperaturu od 40 ± 2°C i 75% RV.

[0109] Devet uzoraka iz tri različite šarže je upotrebljeno za tablete sa 400 mg (PRIMERI 1, 2, 3, 4, 5, 6), i svaki uzorak iz svake šarže je uzorkovan nakon 0, 1, 3 i 6 meseci.

[0110] U narednim Tabelama (14-31) prikazani su rezultati ‘stres’ testa.

Tabela 14

Tabela 15

Tabela 16

Tabela 17

Tabela 18

Tabela 19

Tabela 20

Tabela 21

Tabela 22

Tabela 23

Tabela 24

Tabela 25

Tabela 26

Tabela 27

Tabela 28

Tabela 29

Tabela 30

Tabela 31

[0111] Na osnovu podataka o stabilnosti na 40°C i 75% RV (‘STRES’ TEST), vidi se da su sve šarže koje su ispitane nakon šest meseci, pretrpele degradaciju jednaku približno 2.5%, kako SAMe tako i drugih aktivnih sastojaka, sa smanjenjem od približno 10% aktivnih (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera.

ROK UPOTREBE

[0112] Tablete su upakovane u staklene boce sa čepovima i zatvorene na takav način da reprodukuju uslove finalnog pakovanja (obično aluminijum/aluminijum blister).

[0113] Uzorci su odabrani na isti način i u istim količinama kao što je opisano kod ‘stres’ testa i čuvani u sredini podešenoj na temperaturu od 25 ± 2°C i vlažnost od 60% RV.

[0114] Devet uzoraka iz tri različite šarže je upotrebljeno za tablete od 400 mg (PRIMERI 1, 2, 3, 4, 5, 6), i svaki uzorak iz svake šarže je uzorkovan nakon 0, 1, 3 i 6 meseci.

[0115] U narednim tabelama (38- 55) prikazani su rezultati ROKA UPOTREBE.

Tabela 38

Tabela 39

Tabela 40

Tabela 41

Tabela 42

Tabela 43

Tabela 44

Tabela 45

Tabela 46

Tabela 47

Tabela 48

Tabela 49

Tabela 50

Tabela 51

Tabela 52

Tabela 53

Tabela 54

Tabela 55

[0116] Na osnovu podataka o stabilnosti na 25°C i 60% RV (ROK UPOTREBE) vidi se da su sve šarže ispitane nakon dvanaest meseci pretrpele veoma malu degradaciju SAMe, sa smanjenjem od približno 10% aktivnog (SS)-(+)-S-adenozil-L-metionin dijastereoizomera;

Claims

Patentni zahtevi

1. Preparat koji sadrži S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat u kombinaciji sa kalcijum oksidom i opciono farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.

2. Preparat u skladu sa Zahtevom 1, u kojem je S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat prisutan u količini koja varira od 30 do 90% po masi, u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti od 50 do 85% po masi, u odnosu na masu preparata.

3. Preparat u skladu sa Zahtevom 1, u kojem je kalcijum oksid prisutan u količini koja varira od 1 do 40% po masi, u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti od 2 do 20% po masi, u odnosu na masu preparata.

4. Preparat u skladu sa Zahtevom 1, koji sadrži barem još jedan dodatni aktivni sastojak, po mogućnosti odabran između I-melatonina, I-teanina i/ili I-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana ili njihovih smeša.

5. Preparat u skladu sa Zahtevom 1, u kome je barem jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kalcijum sulfat hemihidrat i/ili glukono-delta-lakton.

6. Preparat u skladu sa prethodnim zahtevima, u obliku direktne smeše, tablete, kapsule, granulata ili praha, po mogućnosti u obliku tablete, a još poželjnije obične, obložene, obložene filmom i/ili gastrointestinalne tablete.

7. Postupak izrade tablete u skladu sa Zahtevom 6, koju uključuje sledeće faze:

a) mešanje S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata sa kalcijum oksidom i farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, b) pretkomprimovanje i zatim granulisanje smeše dobijene u fazi a),

c) mešanje granulata dobijenog u fazi b) sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što su kalcijum sulfat hemihidrat, ksilitol, jabučna kiselina, glutaminska kiselina, glukonodelta-lakton, magnezijum oksid, hidrogenizovane masne kiseline, precipitovani silicijum dioksid, magnezijum stearat, saharoza, glicerol behenat,

d) komprimovanje smeše dobijene u fazi c), opciono uz dodatak zaslađivača i/ili sredstava za aromatizaciju,

e) opciono oblaganje tablete dobijene u fazi d) hidrogenizovanim masnim kiselinama, f) opciono oblaganje filmom u vodenoj fazi tablete dobijene u fazi e).

8. Postupak u skladu sa Zahtevom 7, kod kojeg se u fazi c) najmanje jedan dodatni aktivni sastojak, po mogućnosti odabran između I-melatonina, I-teanina i/ili I-triptofana i/ili 5-hidroksitriptofana i/ili njihovih smeša, može dodati u smešu.

9. Postupak u skladu sa Zahtevom 7, kod kojeg se oblaganje pomenuto u fazi e) vrši primenom hidrogenizovanih masnih kiselina u količini između 0.4 i 1.5% po masi, u odnosu na masu tablete.

10. Postupak u skladu sa Zahtevom 7, kod kojeg se formiranje filma u vodenoj fazi f) vrši primenom laka, po mogućnosti odabranog između Lak smole i/ili njenih soli (Shellac™), metakrilne kiseline, acetoftalata celuloze, titan dioksida, talka, trietil citrata, PVP K30, kurkumina, luteina, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilrnetilceluloze i/ili njihovih smeša.

11. Preparati koji se mogu dobiti postupkom iz Zahteva 7-10.

12. Primena S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata i S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata u kombinaciji sa kalcijum oksidom za izradu preparata za lečenje depresivnih stanja.

13. Primena u skladu sa Zahtevom 12, kod koje se magnezijum oksid dalje dodaje pomenutom kalcijum oksidu.

14. Postupak stabilizacije preeparata na bazi S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata, koji uključuje primenu smeše S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonata ili S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonata sa kalcijum oksidom.

15. Postupak u skladu sa Zahtevom 14, kod kojeg su S-adenozil metionin sulfat paratoluen sulfonat i S-adenozil metionin-1,4-butan disulfonat prisutni u količini između 30 i 90% po masi, računato u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti između 50 i 85% po masi, računato u odnosu na masu preparata.

16. Postupak u skladu sa Zahtevima 14-15, kod kojeg je kalcijum oksid prisutan u količini koja varira od 1 do 40% po masi, u odnosu na masu preparata, a po mogućnosti od 2 do 20% po masi, u odnosu na masu preparata.

17. Postupak u skladu sa Zahtevom 16, koji uključuje dodavanje farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.