BRPI0621556A2

BRPI0621556A2 - composição, processo para a preparação de um tablete, uso de same ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, e, métodos para estabilizar uma composição baseada em same ou seus sais e uma composição baseada em nadh ou seus sais

Info

Publication number: BRPI0621556A2
Application number: BRPI0621556-4A
Authority: BR
Inventors: Daniele Giovannone; Carlo De Angelis
Original assignee: Gnosis Spa; Daniele Giovannone
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2012-10-09
Also published as: JP2009532344A; BRPI0621556B1; RS20080441A; WO2007113885A2; US20150306126A1; EP2007479A2; PL2007479T3; EA017895B1; HUE047955T2; NZ571240A; JP5562632B2; CN101415464B; ES2774913T3; ITMI20060629A1; MEP22708A; US10471088B2; MX2008012491A; EP2007479B1; CA2645767C; AU2006341243A1

Abstract

COMPOSIçãO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM TABLETE, USO DE SAME OU SEUS SAIS, EM ASSOCIAçãO COM óXIDO DE CáLCIO E/OU HIDRóXIDO DE CáLCIO, E, MéTODOS PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIçãO BASEADA EM SAME OU SEUS SAIS E UMA COMPOSIçãO BASEADA EM NADH OU SEUS SAIS. Esta invenção refere-se a composições orais sólidas baseadas em SAMe e/ou NADH ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, e a um processo para obtê-las. Esta invenção também refere-se a um método para estabilizar uma composição oral sólida baseada em SAMe e/ou NADH ou seus sais, fazendo uso de óxido de cálcio, hidróxido de cálcio opcionalmente em associação com ácido málico, ácido glutâmico, xilitol, semi-hidrato de sulfato de cálcio, óxido de magnésio e/ou misturas dos mesmos. Esta invenção também refere-se a uso de SAMe ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, com a possivel adição ainda de melatonina e/ou 1-teamina e/ou 1-triptofano e/ou 5-hidroxitriptofano, para o tratamento de estados depressivos.

Description

"COMPOSIÇÃO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM TABLETE, USO DE SAME OU SEUS SAIS, EM ASSOCIAÇÃO COM ÓXIDO DE CÁLCIO E/OU HIDRÓXIDO DE CÁLCIO, E, MÉTODOS PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIÇÃO BASEADA EM SAME OU SEUS SAIS E UMA COMPOSIÇÃO BASEADA EM NADH OU SEUS SAIS"

A S-adenosil metionina (SAMe) é um doador fisiológico de grupos metila presentes em todos os organismos vivos e está envolvida em reações de transmetilação enzimática.

Esta substância, portanto, tem um papel biológico muito importante e é essencialmente usada em prática clínica como um antidepressivo.

Por "SAMe" pretendemos significar a mistura racêmica e os diastereoisômeros individuais (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)- SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], bem como misturas de outros que não a mistura racêmica.

A dificuldade de utilizar-se S-adenosil metionina como um medicamento e/ou dietético é, entretanto, conhecida porque é extremamente instável em temperaturas acima de O0C ou na presença de umidade, através tanto da degradação do ingrediente ativo, entendido ser a soma dos dois diastereoisômeros, como através da conversão de (SS)-(+)-S-adenosil-L- metionina ativa, para inativar (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina (racemização da substância).

A Patente Italiana no. 829906 descreve um processo para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de (SS,RS)-S-adenosil-L- metionina com quantidades do diastereoisômero inativo (RS)-(+)-S-adenosil- L-metionina de 3% ou menos com relação ao diastereoisômero ativo (SS)- (+)-S-adenosil-L-metionina de 97% ou mais. O mesmo aplica-se com respeito à necessidade de utilizarem-se misturas racêmicas com uma alta percentagem do diastereoisômero S,S ativo, visto que este é o único que é farmacologicamente ativo. Entretanto, a patente confirma que, embora mais do que 97% do diastereoisômero S5S ativo sejam obtidos em temperatura ambiente, a mistura racêmica é instável durante o tempo, com conversão da (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina em (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina em um tempo relativamente curto.

As Patentes U.S. Nos. US13627, US663943, US98102 e US3 54263 descrevem um método para estabilizar sais farmaceuticamente aceitáveis de S-adenosil metionina compreendendo sulfonato de S-adenosil metionina paratolueno, dissulfonato de S-adenosil metionina-1,4-buteno, sulfato de S-adenosil metionina, tosilato de S-adenosil metionina com um grupo de substâncias compreendendo quitosano, dextrina, carboximetilcelulose, ácido fumário, ácido azelaico e triptofano. Em particular, a primeira destas patentes indica que é importante ter-se um produto com a mais elevada quantidade de diastereoisômero S,S que seja a mais estável possível durante o tempo, em razão de o diastereoisômero S,S ser não somente inativo mas ter um efeito farmacológico que se opõe àquele do S,S. Entretanto, as Patentes U.S. Nos. US13627 e US98102 descrevem métodos para estabilizar os sais de S-adenosil metionina, empregando-se as substâncias acima mencionadas em uma percentagem em peso com relação ao ingrediente ativo que seja muito mais elevada do que 50% e adicionando-as em solução aquosa reconstituída aos sais de S-adenosil metionina, com liofilização final. Isto dá origem a custos de produção elevados e produções muito baixas porque a% de íons no produto final cai de aproximadamente 50% a aproximadamente 25%.

A racemização da S-adenosil metionina é ligada a três parâmetros básicos:

1. A natureza da formação de sal de S-adenosil-L-metionina.

2. O teor de umidade residual no pó após secagem.

3. A temperatura em que o produto é armazenado. A taxa de racemização de SAMe como um sal de sulfonato de S-adenosil metionina paratolueno difere da racemização de SAMe na forma de sal de dissulfonato de S-adenosil metionina-1,4-buteno ou Sulfato de S- adenosil metionina ou como tosilato de S-adenosil metionina.

Embora tenham diferentes pH para o mesmo teor de umidade residual, estes quatro sais têm estabilidades e racemização muito diferentes. A razão para isto tem que ser procurada nos mecanismos de degradação e conversão do diastereoisômero nos vários sais.

Sabe-se que quanto mais seco o material de partida mais estável o produto será.

A mesma consideração aplica-se à taxa de racemização. Teoricamente, com teor de umidade zero, a taxa de conversão do diastereoisômero S,S em uma dada temperatura de armazenagem é mínima.

Sabe-se também que a taxa de degradação e, portanto, também a racemização são associadas com a energia térmica do material. Isto é refletido no fato de que quanto mais elevada a temperatura de armazenagem para o material, mais rapidamente ele se degrada e racemiza.

Se não formuladas com base em procedimentos específicos e utilizando-se medidas específicas, as formulações baseadas em S-adenosil metionina refletem a instabilidade e racemização acima mencionadas do ingrediente ativo (conversão do diastereoisômero S,S ativo no diastereoisômero R,S inativo), com óbvias repercussões adversas para a preservação e armazenagem do material, mesmo por curtos períodos de tempo.

As Patentes U.S. Nos. US3954726 e US4057672 descrevem sais relativamente estáveis de S-adenosil metionina, que é até 25°C e 45°C, respectivamente. A Patente U.S. No. US4465672 também descreve sais estáveis de S-adenosil metionina com 5 mols de um ácido sulfônico com um pK menor do que 2,5. Nesta última patente dos Estados Unidos, o processo de preparar o produto compreende preparação de uma solução aquosa concentrada de um sal impuro de SAMe, purificação da solução e sua eluição com uma solução aquosa diluída do ácido sulfônico pré-selecionado, titulação do eluato resultante, concentração e liofilização ou pulverização. Em razão da elevada instabilidade de SAMe e seus derivativos, o uso de um ambiente aquoso torna as limitações deste processo óbvias e mesmo se o teor de umidade residual for contido com sucesso é ainda inadequado por causa das propriedades do ingrediente inativo.

Também estas patentes não descrevem a taxa de conversão do enantiômero S,S ativo em várias temperaturas operacionais e de armazenagem para o produto. Até agora não são conhecidos métodos para estabilizar o diastereoisômero de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina ativo em percentagens aceitáveis em formulações orais sólidas, particularmente tabletes. A única concepção conhecida é a necessidade de manter-se o teor de umidade, impurezas e o diastereoisômero de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina ativo sob rigoroso controle, protegendo-se os tabletes por compressão ou formação de película.

NADH é um ingrediente ativo normalmente usado como um agente energizante e antioxidante. As composições atualmente conhecidas baseadas em NADH, tais como aquelas, por exemplo, descritas nas Patentes U.S. Nos. 5332727 e 7034011, são baseadas na estabilização do ingrediente ativo através da associação com outros antioxidantes.

Tem sido sentida, portanto, até agora a necessidade de identificar um processo simples e econômico, que torne possível obter-se um produto baseado em SAMe e/ou NADH, com a remoção da umidade e baixas propriedades higroscópicas, com, como uma conseqüência, aumentada estabilidade em termos de tanto ingrediente ativo como racemização reduzida em favor da estabilização do enantiômero (S,S) e NADH. Surpreendentemente, constatou-se que a adição de óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio acarreta a melhorada estabilidade de tanto o SAMEe, considerado como a soma dos dois diastereoisômeros S,S e R,S, como do diastereoisômero (S,S) e de NADH, através da redução do teor de água de SAMe e de NADH e reduzindo-se suas propriedades higroscópicas, favorecendo-se ainda a ação anti-depressiva sinérgica, através da provisão de cálcio.

O óxido e/ou hidróxido de cálcio diretamente misturados com pó de SAMEe e/ou NADH atomizado ou com formulações sólidas baseadas em SAMe e/ou NADH são bem sucedidos na remoção de água através de uma reação química com o pó ou sua preparação.

De fato, não é conhecido nenhum outro excipiente que tenha tido sucesso na remoção da umidade na mistura direta com o pó e/ou preparações de SAMe e/ou NADH durante o tempo, em temperaturas relativamente mais baixas (15 - 20°C), alcançando valores próximos de zero.

A razão principal é devida à natureza altamente higroscópica de SAMe que é mesmo maior do que aquela de substâncias que são bem conhecidas como excelentes dessecantes, tais como sílica gel, cloreto de cálcio e outros. Isto significa que, misturando-se SAMe com excipientes tendo um teor de umidade próximo de zero, a água residual das misturas e/ou preparações baseadas em SAMe é a mesma em termos absolutos que aquela presente no pó de SAMe inicial. Como uma conseqüência, há somente uma redução de percentagem de teor de umidade nas preparações através do efeito de diluição, porém a mesma percentagem em peso de água com relação ao peso de SAMe usada. Por esta razão, em uma mistura direta e/ou preparações SAMe, nunca foi possível até agora obter-se estabilidade mais elevada do ingrediente ativo e, portanto, uma taxa de racemização reduzida que não aquela do material de partida, porém no limite esta estabilidade pode ser conseguida.

O óxido de cálcio é ao contrário um dessecante natural com 6

reatividade muito elevada em relação à água. Ele reage com ela e muda para um hidróxido de cálcio, eliminando-a permanentemente nas preparações.

CaO + 2H20 -> Ca(OH)2 A Figura 1 mostra a taxa de absorção de H2O com diferentes substâncias absorventes, incluindo óxido de cálcio.

Será visto que o óxido de cálcio absorve lentamente mas constantemente até 28% de seu peso.

A Figura 2 mostra a capacidade de absorção para vapor de água de vários dessecantes, à medida que a umidade ambiental (RH) varia.

Neste caso será visto que o óxido de cálcio absorve aproximadamente 28% de água em uma maneira altamente reativa em um ambiente com uma umidade relativa muito baixa.

A Tabela 1 resume as capacidades absorventes de vários dessecantes sob diferentes condições de umidade relativa e temperatura.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Especificamente, o formato das duas Figuras 1 e 2 e os valores

do resumo da Tabela 1 demonstram que o óxido de cálcio é a única substância que é consistentemente capaz de remover as quantidades muito pequenas de teor de umidade de SAMe ou o teor de umidade relativamente elevado de NADH ou seus sais (aproximadamente 1 - 1,5% K.F. / aproximadamente 5 - 7% K.F.) por conversão química puramente por contato físico, reduzindo-o a valores próximos de zero. Isto, portanto, reduz o segundo fator de instabilidade de SAMe, ou seus sais, por causa da elevada taxa de racemização de seu diastereoisômero S,S ativo.

A Tabela 2 fornece valores de teor de umidade para cinco lotes de material de partida de SAMe (sulfonato de S-adenosil metionina paratolueno) com sua correspondente análise antes da mistura com óxido de

cálcio e armazenagem a 20°C por 21 dias e a estabilidade relativa acelerada a 53°C por 5 dias.

Tabela 2: Teste de estresse 5 dias a 53°C <table>table see original document page 8</column></row><table>

A Tabela 3 mostra os valores do teor de umidade para cinco lotes de material de partida de SAMe (sulfonato de S-adenosil metionina paratolueno) com sua correspondente análise, após mistura com óxido de cálcio e armazenagem a 20°C por 21 dias e a estabilidade relativa acelerada a 53°CC por 5 dias.

Tabela 3: Teste de estresse 5 dias a 53°C <table>table see original document page 8</column></row><table>

A Tabela 4 mostra os valores do teor de umidade para cinco lotes de material de partida de SAMe (dissulfonato de S-adenosil metionina- 1,4-buteno) com análise correspondente antes da mistura com óxido de cálcio e armazenagem a 20°C por 21 dias e a estabilidade relativa acelerada a 530C por 5 dias. <table>table see original document page 9</column></row><table>

A Tabela 5 mostra os valores do teor de umidade para cinco lotes de material de partida de SAMe (dissulfonato de S-adenosil metionina- 1,4-buteno) com análise correspondente após mistura com óxido de cálcio e armazenagem a 230C por 21 dias e estabilidade relativa acelerada a 53°C por .5 dias.

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A Tabela 6 mostra os valores do teor de umidade para cinco lotes de material de partida de NADH com análise correspondente antes da mistura com óxido de cálcio e armazenagem a 20°C por 21 dias e estabilidade relativa acelerada a 530C por 5 dias.

<table>table see original document page 9</column></row><table>

A Tabela 7 mostra os valores do teor de umidade para five lotes de material de partida de NADH com análise correspondente após mistura com óxido de cálcio e armazenagem a 20°C por 21 dias e a estabilidade relativa acelerada a 530C por 5 dias.

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(*) Título mais baixo porque misturado com 10% de oxido de cálcio

Pelos dados mostrados nas Tabelas 2, 3, 4, 5, 6, 7 será visto que a mistura de óxido de cálcio, em combinação com SAMe (sulfonato de S- adenosil metionina paratolueno e dissulfonato de S-adenosil metionina-1,4- buteno) ou com NADH faz com que a estabilidade do material a 530C por 5 dias aumente com permanente remoção de aproximadamente 40% do teor de umidade, quando a mistura é armazenada por 21 dias a 20°C e aproximadamente 60% após o teste de estresse a 530C por 5 dias. Assim, um objetivo desta invenção refere-se a composições compreendendo SAMe e/ou NADH ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com esta invenção, "SAMe" significa tanto a mistura racêmica como aos diastereoisômeros (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)- SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)] individuais, incluindo as misturas que não a mistura racêmica. Em particular, as composições de acordo com a presente invenção contêm SAMe ou seus sais, em uma quantidade entre 30 e 90% em peso, preferivelmente entre 50 e 85% em peso, com relação ao peso da composição, em associação com o óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, em uma quantidade entre 1 e 40% em peso, preferivelmente entre 2 e 20% em peso, com relação ao peso da composição.

Em particular, as composições de acordo com a presente invenção contêm NADH ou seus sais em uma quantidade entre 1 e 90% em peso, preferivelmente entre 5 e 50% em peso, com relação ao peso da composição, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, em uma quantidade entre 1 e 40% em peso, preferivelmente entre 2 e 20% em peso, com relação ao peso da composição.

Preferivelmente, o dito SAMe, ou seus sais, é S-adenosil metionina paratolueno sulfonato, S-adenosil metionina-l,4-buteno dissulfonato, S-adenosil metionina sulfato, S-adenosil metionina tosilato.

Preferivelmente, NADH está presente na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Preferivelmente os ditos óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio é óxido de cálcio apenas, hidróxido de cálcio apenas, ou uma mistura dos mesmos.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados de acordo com esta invenção são preferivelmente selecionados de semi-hidrato de sulfato de cálcio, óxido de magnésio, ácido málico, ácido glutâmico, glicono- delta-lactona, xilitol e/ou misturas dos mesmos.

As composições de acordo com a presente invenção podem opcionalmente compreender pelo menos um outro ingrediente ativo, preferivelmente selecionado de melatonina, 1-teanina e/ou oxigênio 1- triptofano e/ou 5-hidroxitriptofano e/ou misturas dos mesmos.

As composições de acordo com a presente invenção podem ser na forma de uma mistura direta, tabletes, cápsulas, grânulos e/ou pó. Nesta invenção mistura direta significa uma mistura de pó atomizado de SAMe e/ou NADH, ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio somente, sem a adição de outros excipientes.

Preferivelmente, as composições de acordo com a presente invenção são na forma de tabletes, mais preferivelmente na forma de tabletes comuns, revestidos, revestidos com película e/ou gastro-resistentes.

Nesta invenção, tablete comum significa um tablete obtido por compressão direta ou compressão após granulação sem revestimento; tablete revestido significa um tablete revestido com substâncias não-gastrintestinais; tablete revestido com película significa um tablete revestido que é ainda coberto com vernizes baseados em água, vernizes estes podendo ter uma ação gastro-resistente. Assim, as composições de acordo com a presente invenção podem ser revestidas com película com vernizes baseados em água, preferivelmente selecionados de goma-laca (Shellac™) e/ou seus sais, ácido metacrílico; acetoftalatos de celulose, bióxido de titânio, talco, trietil citrato, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou misturas dos mesmos.

Tabletes gastrintestinais de acordo com a presente invenção significa tabletes capazes de passar imutados através da barreira gástrica.

O dito revestimento de película com vernizes, quando providos através de Shellac™, sais, acetoftalatos de celulose e/ou outros revestimentos que são insolúveis em um ambiente ácido podem tornar as composições de acordo com a presente invenção resistentes à passagem através do estômago. Os vernizes de acordo com a presente invenção podem estar presentes em uma quantidade variando de 1,0 a 1,98% em peso com respeito à composição.

As composições de acordo com a presente invenção têm aproximadamente 60% menos teor de umidade (KF) do que as composições baseadas em SAMe conhecidas até aqui e são aproximadamente 12 vezes menos higroscópicas do que mostrado na Tabela 6 acima.

Tabela 8

<table>table see original document page 12</column></row><table>

a 40°C. -75Rh KF ( Teor de umidade de acordo com o método Karl Fischer) T = tempo 12

As composições de acordo com a presente invenção são preferivelmente destinadas para o tratamento de estados depressivos.

Um outro objetivo desta invenção é um processo para a preparação de composições sólidas para uso oral, compreendendo SAMe e/ou NADH ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio, que compreende os seguintes estágios.:

a)mistura de SAMe, ou seus sais, com óxido de cálcio e excipientes farmaceuticamente aceitáveis,

b)precompressão e subsequente granulação da mistura obtida no estágio a),

c)mistura do granulado obtido no estágio b) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como semi-hidrato de sulfato de cálcio, xilitol, ácido málico, ácido glutâmico, óxido de magnésio, ácidos graxos hidrogenados, sílica precipitada, estearato de magnésio, sacarose, beenato de glicerol,

d)compressão da mistura obtida no estágio c), com a adição opcional de adoçantes e/ou aromatizantes,

e)revestimento opcional da tabela obtida no estágio d) com ácidos graxos hidrogenados,

f)formação de película em fase aquosa opcional sobre o tablete obtido no estágio e).

O processo de acordo com a presente invenção é realizado em um ambiente em que a umidade relativa situe-se abaixo de 20% e a temperatura seja mantida entre 18 e 25°C, preferivelmente em torno de 20°C.

A granulação de acordo com a presente invenção é preferivelmente realizada utilizando-se um granulador de pá rotativa equipado com uma malha de aço inoxidável tendo furos entre 1,2 mm e 3,2 mm de diâmetro.

A SAMe ou seus sais são usados em uma quantidade variando de 30 a 90% em peso, preferivelmente de 50 a 85% em peso, com relação ao peso da composição.

NADH ou seus sais são usados em uma quantidade variando de 1 a 90% em peso, preferivelmente de 5 a 50% em peso, com relação ao peso da composição.

Em particular, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, usados no processo de acordo com a presente invenção, são preferivelmente selecionados de semi-hidrato de sulfato de cálcio, óxido de magnésio, carbonato de cálcio, ácido málico, ácido glutâmico, xilitol, sacarose, celulose microcristalina anidra, ácidos graxos hidrogenados, estearato de magnésio, beenato de glicerol, sílica precipitada.

Mais particularmente, na etapa a) o ingrediente ativo é preferivelmente misturado com óxido de cálcio de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% em peso e/ou estearato de magnésio de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% em peso e/ou sílica precipitada de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0% em peso, calculados com relação ao ingrediente ativo.

No estágio c), o granulado obtido em b) é preferivelmente misturado com hidróxido de magnésio de aproximadamente 1,0 a 10% em peso e/ou celulose microcristalina de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20,0% em peso, e/ou ácidos graxos hidrogenados de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% em peso e/ou ácido málico de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% em peso e/ou ácido glutâmico de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% em peso e/ou glucono-delta- lactona de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% em peso, estearato de magnésio de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% em peso e/ou beenato de glicerol de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0%, calculados com relação ao ingrediente ativo.

Opcionalmente, em dito estágio c) do processo de acordo com a presente invenção pelo menos um outro ingrediente ativo, preferivelmente selecionado de melatonina, 1-teanina e/ou 1-triptofano e/ou 5- hidroxitriptofano e/ou misturas dos mesmos podem ser adicionados à mistura para o tratamento de estados depressivos.

No estágio e), revestimento com ácidos graxos hidrogenados, preferivelmente ácidos graxos vegetais hidrogenados, pode ser realizado usando-se processos convencionais conhecidos na arte, com, se apropriado, a adição de surfactantes que são miscíveis no líquido oleoso.

De acordo com esta invenção, o revestimento mencionado no estágio e) pode ser realizado usando-se ácidos graxos hidrogenados, preferivelmente ácidos graxos vegetais hidrogenados, em uma quantidade entre aproximadamente 0,4 e aproximadamente 1,5% em peso com relação ao peso da composição.

O dito estágio h) do processo de acordo com a presente invenção torna possível reduzir a natureza higroscópica da tabela obtida no estágio g) em aproximadamente doze vezes, realizando apreciáveis vantagens em qualquer subsequente estágio de formação de película em fase aquosa.

A formação de película em fase aquosa (estágio i) pode ser realizada utilizando-se uma substância ou verniz preferivelmente selecionado de goma-laca (Shellac™) e/ou seus sais, ácido metacrílico, acetoflalatos de celulose, bióxido de titânio, talco, trietil citrato, PVP, K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou misturas dos mesmos.

Em particular a dita formação de película pode ser realizada usando-se substâncias preferivelmente selecionadas de goma-laca (Shellac™) e/ou seus sais.

Um outro objetivo desta invenção é o uso de SAMe ou seus sais, em associação com cálcio e magnésio, para a preparação de composições farmacêuticas, dietéticas e/ou nutricionais/farmacêuticas para o tratamento de estados depressivos.

Ainda um outro objetivo desta invenção é um método para estabilizar SAMe e/ou NADH, preferivelmente o enantiômero (S,S) ou seus sais, que compreende o uso de oxido de cálcio e/ou hidróxido de cálcio nas percentagens indicadas acima. EXEMPLOS Exemplo 1

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composição baseada em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<table>table see original document page 16</column></row><table>

1.1. Mistura

O meio-ambiente de trabalho foi condicionado a uma temperatura de 20°C e um valor de umidade relativa deaproximadamente20RH. A, B, C, D, E e G e 50% de F foram então transferidos para o misturador nas quantidades indicadas acima, deixando-os com agitação por aproximadamente 30 minutos. No final desta operação, a mistura resultante foi transferida para recipientes secos, sempre controlando o teor de umidade e temperatura.

1.2. Pré-compressão

A pré-compressão da mistura foi realizada usando-se uma máquina rotativa equipada com punções redondas de 25,0 mm. A dureza dos tabletes produzidos tinham que ser regulados para subseqüentemente produzir um granulado tendo boas características de fluxo. 1.3. Granulação

Os tabletes produzidos durante o primeiro estágio de processamento foram granulados em uma malha de 1000 - 1500 μιη, novamente em um ambiente controlado por umidade.

1.4 Mistura

O granulado obtido no estágio 1.3 foi transferido para dentro do misturador, adicionando-se estearato de magnésio e deixando-o com agitação por aproximadamente 30 minutos. No final desta operação, a mistura resultante foi transferida para dentro de recipientes secos.

1.5 Compressão

A compressão final do granulado foi realizada usando-se uma máquina rotativa equipada com punções oblongas de 21,0 χ 9,8 mm, ajustando-se o peso a 1240 mg/tablete e a força de compressão a pelo menos .25 KP. Os tabletes produzidos tinham uma dureza entre 25 e 35 Kp.

Friabilidade: < 1,0%; tempo de desagregação: <15 minutos (medido usando-se o método descrito em U.S.P. 24a. ed.)

Teor de umidade de acordo com K.F. < 1,50% Os testes de estabilidade em tabletes não revestidos foram realizados em somente 40°C e 75% RH por seis meses e para um único lote, porque este não é um produto acabado. As amostras foram armazenadas em blísteres de alu/alu.

Tabela 9

Lote 001 - núcleos de 400 mg íon/tablete (composição qualitativa/quantitativa do Exemplo 1)

<table>table see original document page 17</column></row><table>)

SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tabela); Os dados da Tabela 9 mostram que os tabletes têm ótima estabilidade.

1.6: Revestimento do tablete

Os tabletes resultantes dos estágios de processamento precedentes foram revestidos em uma tigela com uma mistura de ácidos graxos hidrogenados (4,0 mg/tablete).

O ácido graxo hidrogenado derretendo-se a 70°C foi colocado em um recipiente de vidro de 2,0 litros e a temperatura da mistura foi elevada a aproximadamente 75°C, obtendo-se uma massa fundida homogênea.

Após a tigela ter sido pré-aquecida a aproximadamente 65 °C, aproximadamente 250 kg de tabletes foram adicionados e permitidos aquecer até 60°C. Os núcleos foram então protegidos fazendo-se com que a massa fundida anteriormente preparada aderisse aos tabletes movendo-se. Os núcleos assim tratados foram novamente deixados a 60°C por aproximadamente 3 minutos, até a camada cerosa ter sido completamente limpada da cesta da tigela.

1.7: Formação de película sobre os tabletes

Shellac™ e PVP foram dissolvidos em um recipiente de um tamanho adequado, até uma solução de 20% p/v ter sido obtida e trietil citrato foi adicionado lentamente com constante agitação.

Em outro recipiente de aço, novamente equipado com um agitador, talco, bióxido de titânio e curcumina foram dispersos em 4,0 1 de água deionizada. A suspensão resultante foi vertida dentro da solução de Shellac , lavando -se o recipiente com aproximadamente 1,0 1 de água deionizada, subseqüentemente diluindo-se com mais 4,0 1 de água deionizada.

Durante o primeiro estágio de revestimento, a temperatura dos núcleos foi mantida a 54°C por aproximadamente 40 minutos e esta foi então reduzida em etapas regulares até um valor de 45°C no estágio final. 18

Após revestimento dos núcleos protegidos estar completo, eles foram permitidos secar por mais 10 minutos, novamente a 45°C. Finalmente redução da temperatura a 42 - 430C foi esperada, de modo que o esvaziamento da tigela pudesse começar, tomando-se cuidado para armazenar os tabletes em envelopes adequados, que eram impermeáveis à umidade. Não foi observado aumento do teor de água percentual nos tabletes produzidos desta maneira. Todos os exames especificados pelas especificações de qualidade foram também realizados nestes. Exemplo 2

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composições baseadas em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<table>table see original document page 19</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de um lote industrial padrão de 250,00 kg de tabletes

Os tabletes foram preparados da maneira descrita no Exemplo 1, usando-se os componentes e quantidades indicados acima. Tabela 10

Lote 002 - núcleos de 400 mg/íon/tablete (composição qualitativa/quantitativa do Exemplo 2)

<table>table see original document page 20</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete);

Os dados da Tabela 10 indicam que os tabletes têm uma ótima estabilidade.

Exemplo 3

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composição baseada em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<table>table see original document page 20</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de um lote industrial padrão de 250,00 kg de tabletes. Os tabletes foram preparados da maneira descrita no Exemplo .1 usando-se os componentes e quantidades indicados acima. Tabela 11

Lote 003 - núcleos de 400 mg íon/tablete (composição qualitativa/quantitativa do Exemplo 3)

Lote Teor de S,S AD2 MTAD3 SAMe4 L-teanina (T/t)1 umidade% % (%) (%) (KFischer) 003 0,59 80,4 0,23 0,34 411,32 204,54 (20/0) 003A 0,53 76,6 0,32 0,61 410,54 203,54 (40/1) 003B 0,45 73,4 0,45 0,72 410,02 203,01 (40/3) 003C 0,37 71,3 0,69 0,88 407,56 201,92 (40/6)

Os dados da Tabela 11 mostram que os tabletes têm ótima

estabilidade Exemplo 4

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composição baseada em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<table>table see original document page 21</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de um lote industrial 21

padrão de 250,00 kg de tabletes.

Os tabletes foram preparados da maneira descrita no Exemplo 1 usando-se os componentes e quantidades indicados acima. Exemplo 5

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composição baseada em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<formula>formula see original document page 22</formula>

As quantidades referem-se à preparação de um lote industrial padrão de 250,00 kg de tabletes.

Os tabletes foram preparados da maneira descrita no Exemplo 1 usando-se os componentes e quantidades indicados acima.

Tabela 12

Lote 004 - núcleos de 400 mg íon/tablete (composição

qualitativa/quantitativa do Exemplo 5)

<table>table see original document page 22</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p- tolueno sulfonato (mg/tablete); Os dados da Tabela 12 indicam que os tabletes têm ótima estabilidade.

Exemplo 6

TABLETES DE 400 mg íon SAMe/tablete

Composição baseada em SAMe sulfato p-tolueno sulfonato

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Os tabletes foram preparados da maneira descrita no Exemplo 1, usando-se os componentes e quantidades indicados acima.

Tabela 13

Lote 005 - núcleos de 400 mg íon/tablete (composição qualitativa/quantitativa do Exemplo 6).

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Os dados da Tabela 13 revelam que os tabletes têm ótima estabilidade. 23

Exemplo 7

TABLETES DE 5,5 mg of NADH/tablete como sal de sódio Composições baseadas em NADH sem óxido de cálcio

<table>table see original document page 24</column></row><table>

* = Oxido de magnésio leve é um melhor lubrificante do que a forma pesada

Exemplo 8

TABLETES DE 5,5 mg of NADH/tablete como sal de sódio

Composição baseada em NADH com óxido de cálcio

<table>table see original document page 24</column></row><table>

* = Oxido de magnésio leve é um melhor lubrificante do que a forma pesada As quantidades referem-se à preparação de um lote industrial padrão de 20,00 kg de tabletes

PARTE EXPERIMENTAL

Testes de estabilidade do produto acabado

A estabilidade a 40°C 75% RH (TESTE DE ESTRESSE) e em temperatura ambiente durante um longo período (VIDA DE PRATELEIRA) para as composições dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, obtidas de acordo com o processo de acordo com a presente invenção foram avaliadas quanto às mudanças de aparência (essencialmente mudança de cor), título do SAMe sulfato p-tolueno sulfonato e NADH e outros ingredientes ativos (mg/tablete), aumento das purezas de degradação, teor de umidade (K.F.) e% do diastereoisômero de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina ativo; a presença de quaisquer produtos de degradação, que podem ser substancialmente identificados como adenosina e metiltioadenosina e NADH oxidado, expresso como uma percentagem com relação ao mg de SAMe-tolueno sulfonato por tablete e NADH reduzido, foi ainda verificada por HPLC.

TESTE DE ESTRESSE

Os tabletes foram preparados em frascos de vidro com tampões e fechados de tal maneira de modo a reproduzir as condições da embalagem final (geralmente blíter de alumínio/alumínio).

As amostras assim preparadas foram armazenadas por seis meses em uma estufa termostatada a uma temperatura de 40 ± 2°C e 75% de RH.

Nove amostras de três diferentes lotes foram usadas para os tabletes de 400 mg (Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6) e cada amostra de cda lote foi amostrada após 0, 1, 3 e 6 meses.

As seguintes tabelas (14-37) informam os resultados do teste de estresse. Tabela 14

Lote 006- Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 1)

<table>table see original document page 26</column></row><table>

.1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 15

Lote 007- Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 1) <table>table see original document page 26</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 16

Lote 008- Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 1)

<table>table see original document page 26</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete). Tabela 17

Lote 009 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (EXEMPLO 2)

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Tabela 18

Lote 010- Tabletes de 400 mg íon/tablete (EXEMPLO 2)

<table>table see original document page 27</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 19

Lote 011- Tabletes de 400 mg íon/tablete (EXEMPLO 2)

<table>table see original document page 27</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 20

Lote 012 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

Lote teor de S,S AD2 MTADj SAMe4 L-teanina (T/t)1 umidade% (K.Fischer) % (%) (%) 012 0,66 80,3 0,34 0,54 414,43 205,65 (20/0) 003A 0,61 75,4 0,43 0,66 413,43 203,54 (40/1) 012B 0,58 72,2 0,54 0,76 411,32 203,32 (40/3) 012C 0,43 70,2 0,64 0,89 410,98 202,46 (40/6)

1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete);

Tabela 21

Lote 013 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

Lote Teor de S,S AD2 MTAD3 SAMe4 L-teanina (T/t)1 umidade% (K-Fischer) % (%) (%) 013 0,73 79,5 0,25 0,53 412,45 203,01 (20/0) 003A 0,64 76,1 0,38 0,64 412,01 202,83 (40/1) 013B 0,55 72,5 0,65 0,72 410,52 202,01 (40/3) 013C 0,47 69,9 0,79 0,96 409,74 201,21 (40/6)

Tabela 22

Lote 014 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

Lote teor de S,S AD2 MTAD3 (%) SAMe4 L-teanina (T/t)1 umidade% % (%) (K.Fischer) 014 0,62 79,2 0,35 0,44 412,22 202,01 (20/0) 003A 0,60 76,4 0,45 0,55 411,01 201,43 (40/1) 0,57 72,9 0,67 0,76 410,52 200,01 014B 0,47 70,7 0,85 0,93 409,44 198,21 (40/3) 014C (40/6)

1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 23

Lote 015 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 4)

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Tabela 24

Lote 016 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 4)

<table>table see original document page 29</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete).

Tabela 25

<table>table see original document page 29</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 26

Lote 018 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 30</column></row><table>

1 Temperatura (0C) / tempo (meses); 2 adenosina;3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete);

Tabela 27

Lote 019 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 30</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 28

Lote 020 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 30</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 29

Lote 021 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 6)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Tabela 30

Lote 022 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 6)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 31

Lote 023 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 6)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 32

Lote 001 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

<table>table see original document page 32</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio (mg/tablete);

Tabela 33

Lote 002 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Tabela 34

Lote 003 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

<table>table see original document page 32</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio (mg/tablete); 32

Tabela 35

Lote 001 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (K-Fischer) NAD2 (%) NADH3 001 2,10 1,31 5,40 (20/0) 001A 1,99 1,43 5,32 (40/1) 001B 1,80 1,53 5,21 (40/3) OOlC 1,33 1,81 5,00 (40/6)

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio (mg/tablete); Tabela 36

Lote 002 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (K.Fischer) NAD2 (%) NADH3 002 2,00 1,23 5,52 (20/0) 002A 1,36 1,32 5,34 (40/1) 002B 1,45 1,57 5,12 (40/3) 002C 1,27 1,99 4,89 (40/6)

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio

(mg/tablete);

Tabela 37

Lote 003 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (K-Fischer) NAD2 (%) NADH3 003 2,90 1,29 5,35 (20/0) 003A 1,65 1,56 5,21 (40/1) 003B 1,44 1,99 4,98 (40/3) 003C 1,12 2,31 4,67 (40/6)

Pelos dados de estabilidade a 40°C e 75% RH (TESTE DE ESTRESSE) será visto que todos os lotes examinados após seis meses tinham sofrido degradação igual a aproximadamente 2,5% de tanto de SAMe como dos outros ingredientes ativos, com uma redução de aproximadamente 10% dos (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina diastereoisômeros ativos;

Pelos dados de estabilidade a 40°C e 75% RH (TESTE DE ESTRESSE) será visto que todos os lotes de NADH examinados contendo óxido de cálcio tinham sofrido aproximadamente 50% menos degradação do que os lotes sem óxido de cálcio após seis meses.

VIDA DE PRATELEIRA

Os tabletes foram embalados em frascos de vidro tampados e incluídos de tal maneira a reproduzir as condições da embalagem final (geralmente blíster de alumínio/alumínio).

As amostras foram selecionadas da mesma maneira e nas mesmas quantidades descritas para o teste de estresse e mantidas em um meio-ambiente termostatado a uma temperatura de 25 ± 2°C e uma umidade de 60% RH.

Nove amostras originando-se de três diferentes lotes foram usadas para os tabletes de 400 mg (Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) e cada amostra de cada lote foi amostrada após 0, 3, 6, 12 meses.

As seguintes tabelas (38-61) mostram os resultados da VIDA DE PRATELEIRA. Tabela 38

Lote 024- Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 1)

<table>table see original document page 34</column></row><table> 1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 39

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Tabela 40

Lote 026 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 1)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Tabela 41

<table>table see original document page 35</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 42

Lote 028 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 2)

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Tabela 43

Lote 029 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 2)

<table>table see original document page 36</column></row><table> 1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 44

Lote 030 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

<table>table see original document page 36</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 45

Lote 031 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Tabela 46

Lote 032 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 3)

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Tabela 47

Lote 033 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 4)

<table>table see original document page 37</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 48

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 49

Lote 035 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 4)

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 50

Lote 036 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 38</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); 38

Tabela 51

Lote 037 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 39</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 52

Lote 038 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 5)

<table>table see original document page 39</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 53

Lote 039 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 6) <table>table see original document page 39</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); 39

Tabela 54

Lote 040 - Tabletes de 400 mg íon/tablete (Exemplo 6)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 55

<table>table see original document page 40</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-tolueno sulfonato (mg/tablete); Tabela 56

10 Lote 001 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio (mg/tablete); Tabela 57

Lote 002 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (K.Fischer) NAD2 (%) NADH3 002 3,10 1,55 5,23 (20/0) 002A 3,02 1,65 5,02 (25/1) 002B 3,00 1,87 4,70 (25/3) 002C 3,17 2,79 4,45 (25/6)

Tabela 58

Lote 003 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 7)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (K.Fischer) NAD2 (%) NADH3 003 3,90 1,21 5,33 (20/0) 003A 3,75 1,43 5,21 (25/1) 003B 3,84 1,50 5,11 (25/3) 003 C 3,34 2,61 4,87 (25/6)

Tabela 59

10 Lote 001 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

Lote (T/t)1 teor de umidade% (ICFischer) NAD2 (%) NADH3 001 2,10 1,31 5,40 (20/0) 001A 1,87 1,33 5,38 (25/1) 001B 1,89 1,43 5,31 (25/3) OOlC 1,43 1,51 5,20 (25/6)

1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 NADH oxidado; 3 NADH sal de sódio (mg/tablete); Tabela 60

Lote 002 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Tabela 61

Lote 003 - Tabletes de 5,5 mg (Exemplo 8)

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Pelos dados de estabilidade a 25 0C e 60% RH (VIDA DE PRATELEIRA) será visto que todos os lotes examinados após doze meses tinham sofrido muito pouca degradação da SAMe com uma redução de aproximadamente 10% do (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina diastereoisômero ativo;

Pelos dados de estabilidade a 250C e 60% RH (VIDA DE PRATELEIRA) será visto que todos os lotes de NADH examinados que continham óxido de cálcio tinham sofrido aproximadamente 50% menos degradação do que os lotes sem óxido de cálcio após seis meses.

Claims

1.Composição, caracterizada pelo fato de compreender SAMe e/ou NADH ou seus sais, em associação com óxido de cálcio e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

1 REIVINDICAÇÕES

2.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de dita SAMe ser S-adenosil metionina paratolueno sulfonato, S- adenosil metionina- 1,4-buteno dissulfonato, S-adenosil metionina sulfato, S- adenosil metionina tosilato.

3.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato e a SAMe estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% em peso com relação ao peso da composição.

4.Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de a SAMe estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 50 to 85% em peso com relação ao peso da composição.

5.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de NADH estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% em peso com relação ao peso da composição.

6.Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fat de NADH estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 5 to 50% em peso com relação ao peso da composição.

7.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o óxido de cálcio estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% em peso com relação ao peso da composição.

8.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o óxido de cálcio estar presente em uma quantidade variando de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% em peso com relação ao peso da composição.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um outro ingrediente ativo, preferivelmente selecionado de 1-melatonina, 1-teanina e/ou 1-triptofano e/ou 5-hidroxitriptofano ou misturas dos mesmos.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis ser semi-hidrato de sulfato de cálcio e/ou glucono-delta-lactona.

11. Composição de acordo com as reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma mistura direta, tablete, cápsula, granulado ou pó.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de um tablete, preferivelmente um tablete comum, revestido, revestido com película e/ou gastro-resistentes.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de um tablete gastro-resistente.

14. Processo para a preparação de um tablete como definido nas reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) mistura da SAMe e/ou NADH e/ou seus sais com óxido de cálcio e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, b) pré-compressão e subseqüente granulação da mistura obtida no estágio a), c) mistura do granulado obtido no estágio b) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como semi-hidrato de sulfato de cálcio, xilitol, ácido málico, ácido glutâmico, glucono-delta-lactona, óxido de magnésio, ácidos graxos hidrogenados, sílica precipitada, estearato de magnésio, sacarose, beenato de glicerol, d) compressão da mistura obtida no estágio c) com a adição opcional de adoçantes e/ou aromatizantes, e) revestimento opcional do tablete obtido no estágio d) com ácidos graxos hidrogenados, f) revestimento de película de fase aquosa opcional do tablete obtido no estágio e).

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de SAMe ser S-adenosil metionina paratolueno sulfonato, S-adenosil metionina-1,4-buteno dissulfonato, S-adenosil metionina sulfato, S-adenosil metionina tosilato.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de dito óxido de cálcio ser óxido de cálcio sozinho.

17. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o teor absoluto de umidade ser menor do que aproximadamente -50% - 60% e a temperatura ser mantida em torno de 20°C e 25°C, em particular em torno de 20°C.

18. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender no estágio c) pelo menos um outro ingrediente ativo preferivelmente selecionado de 1-melatonina, 1-teanina e/ou 1-triptofano e/ou -5-hidroxitriptofano e/ou misturas dos mesmos poderem ser adicionadas à mistura.

19. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o revestimento mencionado no estágio e) ser aplicado usando-se ácidos graxos hidrogenados em uma quantidade entre 0,4 e 1,5% em peso com relação ao peso do tablete.

20. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a formação de película de fase aquosa mencionada no estágio f) ser realizada utilizando-se um verniz preferivelmente selecionado de goma laca e/ou seu sais (Shellac™), ácido metacrílico, acetoftlatos de celulose, bióxido de titânio, talco, trietil citrato, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou misturas dos mesmos.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o verniz situar-se dentro de uma faixa entre aproximadamente 1,0 e aproximadamente 5,0% em peso com respeito à composição.

22. Composições, caracterizadas pelo fato de poderem ser obtidas através do processo como definido nas reivindicações 14 a 21.

23. Uso de SAMe ou seus sais, em associação com óxido de cálcio, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição para o tratamento de estados depressivos.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de o óxido de magnésio ser ainda adicionado a dito óxido de cálcio.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de dita SAMe ser S-adenosil metionina paratolueno sulfonato, S-adenosil metionina-l,4-buteno dissulfonato, S-adenosil metionina sulfato, S-adenosil metionina tosilato.

26. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de dito óxido de cálcio ser somente óxido de cálcio.

27. Método para estabilizar uma composição baseada em SAMe ou seus sais, caracterizado pelo fato de compreender o uso da mistura de SAMe e seus sais com óxido de cálcio.

28. Método para estabilizar uma composição baseada em NADH ou seus sais, caracterizado pelo fato de compreender o uso da mistura de NADH e seus sais com óxido de cálcio.

29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de SAMe ou seus sais estarem presentes em uma quantidade entre aproximadamente 30 e aproximadamente 90% em peso, calculados em relação ao peso da composição.

30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de SAMe ou seus sais estarem presentes em uma quantidade entre aproximadamente 50 e aproximadamente 85% em peso, calculados em relação ao peso da composição.

31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de NADH ou seus sais estarem presentes em uma quantidade entre aproximadamente 1 e aproximadamente 90% em peso, calculados em relação ao peso da composição.

32. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de NADH ou seus sais estarem presentes em uma quantidade entre aproximadamente 5 e aproximadamente 50% em peso, calculados em relação ao peso da composição.

33. Método de acordo com as reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de o óxido de cálcio estar presente em uma quantidade entre aproximadamente 1 e aproximadamente 40% em peso, com relação ao peso da composição.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de o óxido de cálcio estar presente em uma quantidade que varia de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% em peso com relação ao peso da composição.

35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de compreender a adição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.