ES2774913T3 - Composiciones orales sólidas a base de sal de S-adenosil metionina y procedimiento para la obtención de las mismas - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4- butano disulfonato en asociación con óxido de calcio y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones orales sólidas a base de sal de S-adenosil metionina y procedimiento para la obtención de las mismas.
Descripción
La S-adenosil metionina (SAMe) es un donante fisiológico de grupos metilo presentes en todos los organismos vivos y participa en las reacciones de transmetilación enzimática.
Por lo tanto, dicha sustancia presenta un papel biológico muy importante y se utiliza esencialmente en la práctica clínica como un antidepresivo.
El término “SAMe” se refiere a tanto la mezcla racémica como a los diastereoisómeros individuales (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], así como mezclas diferentes de la mezcla racémica.
La dificultad de utilizar S-adenosil metionina como fármaco y/o dietético se conoce, sin embargo, porque resulta extremadamente inestable a temperaturas superiores a 0°C o en presencia de humedad, mediante tanto la degradación del principio activo, entendido como la suma de los dos diastereoisómeros, y mediante la conversión de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina activa en (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inactiva (racemización de la sustancia).
La metodología anterior se cree que describe un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina con cantidades de diastereoisómero inactivo (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina de 3% o inferiores con respecto al diastereoisómero activo (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina de 97% o superiores. Lo mismo se aplica a la necesidad de utilizar mezclas racémicas con un porcentaje elevado del S,S-diastereoisómero activo, ya que éste es el único que es farmacológicamente activo. Sin embargo, la patente confirma que, aunque más de 97% del S,S-diastereoisómero activo se obtiene a temperatura ambiente, la mezcla racémica es inestable con el tiempo, con la conversión de la (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina en (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina en un tiempo relativamente corto.
Se cree que los métodos conocidos anteriores describen un método para estabilizar las sales farmacéuticamente aceptables de la S-adenosil metionina que comprende S-adenosil metionina paratoluenosulfonato, S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato, sulfato de S-adenosil metionina, tosilato de S-adenosil metionina con un grupo de sustancias que comprende quitosano, dextrina, carboximetilcelulosa, ácido fumárico, ácido azelaico y triptófano. En particular, la primera de dichas patentes indica que resulta importante disponer de un producto con la cantidad más elevada de S,S-diastereoisómero que sea muy estable durante el tiempo, debido a que el R,S-diastereoisómero es no sólo inactivo sino que presenta un efecto farmacológico que se opone al del S,S. Sin embargo, se cree que los métodos conocidos anteriores describen métodos para estabilizar las sales de S-adenosil metionina utilizando las sustancias anteriormente indicadas en un porcentaje en peso con respecto al principio activo que es mucho más elevado que 50% y la adición de ellos en solución acuosa reconstituida a las sales de S-adenosil metionina, con liofilización final. Ello da lugar a costes de producción elevados y rendimientos muy bajos debido a que el % de iones en el producto final cae de aproximadamente 50% a aproximadamente 25%.
La racemización de la S-adenosil metionina está asociada a tres parámetros básicos:
1. La naturaleza de la formación de la sal de S-adenosil-L-metionina.
2. El contenido de humedad residual en los polvos después del secado.
3. La temperatura a la que se almacena el producto.
La tasa de racemización de SAMe como una sal del S-adenosil metionina paratoluenosulfonato difiere de la racemización de SAMe en la forma de sal disulfonato de 1,4-butén-disulfonato de S-adenosil metionina o de sulfato de S-adenosil metionina o como tosilato de S-adenosil metionina.
Aunque presentan un pH diferente al mismo contenido de humedad residual, dichas cuatro sales presentan estabilidades y racemización muy diferentes. El motivo para ello debe buscarse en los mecanismos de degradación de los diastereoisómeros y de conversión en las diversas sales.
Es conocido que cuanto más seco sea el material de partida, más estable será el producto.
Esta misma consideración se aplica a la tasa de racemización. En teoría, con un contenido cero de humedad, la tasa de conversión del S,S-diastereoisómero a una temperatura de almacenamiento dada se encuentra en un mínimo.
Asimismo es conocido que la tasa de degradación y, por lo tanto, asimismo la racemización, están asociadas a la energía térmica del material. Lo anterior se refleja en el hecho de que, a mayor temperatura de almacenamiento del material, se degrada y racemiza más rápidamente.
En el caso de que no se formule basándose en procedimientos específicos y utilizando medidas específicas, las formulaciones a base de S-adenosil metionina reflejan la inestabilización y racemización anteriormente indicadas del principio activo (conversión del S,S-diastereoisómero activo en el R,S-diastereoisómero inactivo), con evidentes repercusiones adversas en la conservación y almacenamiento del material, incluso durante periodos de tiempo cortos.
Las patentes US n° 3.954.726 y US n° 4.057.686 describen sales relativamente estables de S-adenosil metionina, es decir hasta 25°C y 45°C, respectivamente. La patente US n° 4.465.672 asimismo describe sales estables de S-adenosil metionina con 5 moles de un ácido sulfónico con una pK inferior a 2.5.
En esta última patente US, el procedimiento de preparación del producto comprende la preparación de una solución acuosa concentrada de una sal impura de SAMe, la purificación de la solución y su elución con una solución acuosa diluida del ácido sulfónico preseleccionado, la titulación del eluido resultante, la concentración y la liofilización o pulverización. Debido a la elevada inestabilidad de SAMe y sus derivados, la utilización de un medio acuoso pone de manifiesto las limitaciones de este procedimiento, y aunque el contenido de humedad residual se contenga con éxito, todavía resulta inadecuado debido a las propiedades del ingrediente inactivo.
Además, dichas patentes no describen la tasa de conversión del S,S-enantiómero activo a diversas temperaturas operativas y de almacenamiento del producto. Actualmente no se conocen métodos para estabilizar el diastereómero (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina activo en porcentajes aceptables en formulaciones orales sólidas, particularmente comprimidos. El único concepto es la necesidad de mantener el contenido de humedad, las impurezas y el diastereoisómero (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina activo bajo un control estricto, protegiendo los comprimidos mediante compresión o formación de película.
El NADH es un principio activo utilizado normalmente como un agente energizante y antioxidante. Las composiciones actualmente conocidas basadas en NADH, tales como las indicadas, por ejemplo, en las patentes US n° 5.332.727 y n° 7.034.011, se basan en la estabilización del principio activo mediante la asociación con otros antioxidantes.
La solicitud de patente internacional n° WO00/18259 se refiere a composiciones nutricionales y farmacéuticas que, debido a la presencia de un componente eflorescente, pueden ser inestables y presentar una tendencia a la descomposición y/o deterioro. El problema se supera mediante la incorporación de uno o más compuestos anhidros en la composición en una cantidad capaz de secuestrar cualquier agua que pueda resultar liberada a partir de uno o más componentes que contienen agua. Los compuestos anhidros preferentes son MgSO4 y CaO anhidro o calcinado.
La solicitud de patente internacional n° WO2005/027932 se refiere a preparaciones sólidas obtenidas mediante formulación del ácido 5-aminosalicílico o sus sales y un agente preventivo de la descoloración en preparaciones médicas, en la que las preparaciones sólidas muestran en el espacio de color CIELAB una diferencia de color de 10.5 o inferior producida por el almacenamiento a 80°C durante una semana. El agente preventivo de la descoloración anteriormente indicado se caracteriza porque contiene por lo menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en un compuesto tiol, un compuesto de azufre, un anhídrido ácido y compuestos higroscópicos.
La solicitud de patente internacional n° WO2005/084670 describe composiciones que estabilizan un ingrediente farmacéutico activo en forma polimorfa susceptible de degradación o interconversión en otras formas polimorfas, en las que la sustancia estabilizadora se selecciona de dióxido de silicio, celulosa microcristalina silicificada, óxido de magnesio y polietilenglicol.
La patente US n° 3.012.943 se refiere a vitamina C o ácido ascórbico y, más particularmente, a un método para la concentración de vitamina C a partir de cerezas acerola y a los nuevos concentrados de vitamina C producidos de esta manera.
La solicitud de patente internacional n° WO03/043608 describe un procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S-adenosilmetionina, que comprende mezclar S-adenosilmetionina con sulfato y/o fosfato de calcio, carbonato de calcio y/o magnesio, behenato de glicerol y/o palmitoestearato y sílice, y comprimir la mezcla resultante.
El documento n° EP0162323A1 se refiere a nuevas sales estables de sulfo-adenosil-L-metionina (SAMe), en particular se refiere a sales que derivan de la reacción entre SAMe y ácidos disulfónicos, a su procedimiento de producción y a composiciones farmacéuticas que las contienen como principios activos. El documento n° US4465672A da a conocer una nueva clase de sales de S-adenosilmetionina (SAM) que son altamente estables a temperaturas elevadas y durante periodos de tiempo prácticamente indefinidos.
El documento n° US3954726 se refiere a sales dobles de S-adenosil metionina (SAMe) con ácido sulfúrico y ácido paratoluenosulfónico, tal como sal disulfato di-p-toluenosulfonato y la sal disulfato mono-p-toluenosulfonato de SAMe.
Por lo tanto, hasta el momento se ha percibido la necesidad de identificar un procedimiento simple y económico que haga posible obtener un producto a base de SAMe con la eliminación de la humedad y bajas propiedades
higroscópicas, que presente en consecuencia una estabilidad incrementada en términos tanto de principio activo como de racemización reducida, en favor de la estabilización del enantiómero (S,S) reducido.
Inesperadamente se ha descubierto que la adición de óxido de calcio produce una estabilidad mejorada tanto de SAMe, considerada como la suma de los dos diastereoisómeros S,S y R,S, y el diastereoisómero (S,S), mediante la reducción del contenido de agua de SAMe y mediante la reducción de sus propiedades higroscópicas, favoreciendo adicionalmente la acción antidepresiva sinérgica mediante la provisión de calcio.
El óxido de calcio mezclado directamente con SAMe atomizado o con formulaciones sólidas a base de SAMe presentan éxito en la eliminación del agua mediante una reacción química con los polvos o la preparación misma. De hecho, no se conocen otros excipientes capaces de eliminar la humedad en mezcla directa con los polvos y/o preparaciones de SAMe durante el tiempo a temperaturas relativamente más bajas (15°C a 20°C), alcanzando valores próximos a cero.
El motivo principal es la naturaleza altamente higroscópica de SAMe, que es incluso mayor que la de sustancias que son muy conocidas como excelentes desecantes, tales como el gel de sílice, el cloruro de calcio y otras. Lo anterior significa que, mediante la mezcla de SAMe con excipientes que presentan un contenido de humedad próximo a cero, el agua residual en mezclas y/o preparaciones a base de SAMe es el mismo en términos absolutos al presente en los polvos iniciales de SAMe. En consecuencia, sólo se produce una reducción en porcentaje del contenido de humedad en las preparaciones por el efecto de dilución, aunque el mismo porcentaje en peso de agua con respecto al peso del SAMe utilizado. Por este motivo, en una mezcla directa y/o en preparaciones de SAMe, hasta el momento nunca ha resultado posible conseguir una estabilidad más elevada del principio activo y, por lo tanto, una tasa de racemización reducida, que la del material de partida, aunque, en el límite, puede conseguirse esta estabilidad.
El óxido de calcio por el contrario es un desecante natural con una reactividad muy elevada con el agua. Reacciona con ella y se convierte en un hidróxido de calcio, eliminándola permanentemente de las preparaciones.
CaO 2 H2O ^ Ca(OH)2
La figura 1 representa la tasa de absorción del H2O con diferentes sustancias absorbentes, incluyendo el óxido de calcio. Se observa que el óxido de calcio absorbe lentamente, aunque de manera constante, hasta 28% de su peso. La figura 2 representa la capacidad de absorción del vapor de agua de diversos desecantes a medida que varía la humedad ambiental (HR).
En este caso, se observa que el óxido de calcio absorbe aproximadamente 28% de agua de una manera altamente reactivo en un medio con una humedad relativa muy baja.
La tabla 1 resume las capacidades absorbentes de diversos desecantes bajo condiciones de humedad relativa y temperatura diferentes.
Específicamente, la forma de las dos figuras 1 y 2 y los valores de resument en la tabla 1 demuestran que el óxido de calcio es la única sustancia que es capaz consistentemente de eliminar las cantidades muy pequeñas de contenido de humedad residual de SAMe (aproximadamente 1% a 1,5% K.F. /Aproximadamente 5% a 7% K.F.) mediante la conversión química puramente mediante contacto físico, reduciéndolo a valores próximos a cero. Por lo tanto, lo anterior reduce el segundo factor de inestabilidad en SAMe, o sus sales, debido a la elevada tasa de racemización de su diastereoisómero S,S activo.
La tabla 2 proporciona los valores de contenido de humedad de cinco lotes de material de partida de SAMe (Sadenosil metionina paratoluenosulfonato), con su correspondiente análisis antes de la mezcla con óxido de calcio y almacenamiento a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.
La tabla 3 presenta los valores de contenido de humedad de cinco lotes de material de partida de SAMe (S-adenosil metionina paratoluenosulfonato), con su correspondiente análisis después de la mezcla con óxido de calcio y el almacenamiento a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.
La tabla 4 presenta los valores de contenido de humedad de cinco lotes de material de partida de SAMe (S-adenosil metionina-1,4-butén disulfonato), con el correspondiente análisis antes de la mezcla con óxido de calcio y el almacenamiento a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.
La tabla 5 muestra los valores de contenido de humedad de cinco lotes de material de partida de SAMe (S-adenosil metionina-1,4-butén disulfonato), con el correspondiente análisis después de la mezcla con óxido de calcio y el almacenamiento a 23°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.
A partir de los datos mostrados en las tablas 2, 3, 4 y 5, se observa que la mezcla de óxido de calcio en combinación con SAMe (S-adenosil metionina paratoluenosulfonato y S-adenosil metionina-1,4-butén disulfonato causa el incremento de la estabilidad del material a 53°C durante 5 días, con la eliminación permanente de aproximadamente 40% del contenido de humedad al almacenar la mezcla durante 21 días a 20°C y de
aproximadamente 60% después del ensayo de estrés a 53°C durante 5 días.
De esta manera, un objeto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato en asociación con óxido de calcio y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Según dicha exposición, “SAMe” se refiere a tanto la mezcla racémica como a los daistereoisómeros individuales (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], incluyendo mezclas diferentes de la mezcla racémica. En particular, las composiciones según la presente invención contienen S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato en una cantidad que varía entre 30% y 90% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente de 50% a 85% en peso con respecto al peso de la composición. Preferentemente, en la composición según la invención, el óxido de calcio se encuentra presente en una cantidad que varía entre 1% y 40% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente de 2% a 20% en peso con respecto al peso de la composición.
Preferentemente, dicho SAMe, o sus sales, son S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados según la presente invención preferentemente se seleccionan de hemihidrato de sulfato de calcio y/o glucono-delta-lactona.
Las composiciones según la presente invención pueden comprender opcionalmente por lo menos un principio activo adicional, preferentemente seleccionado de entre 1-melatonina, 1-teanina y/o 1 -triptófaon y/o 5-hidroxitriptófano o sus mezclas. Las composiciones según la presente invención pueden encontrarse en forma de una mezcla directa, comprimidos, cápsulas, gránulos y/o polvos. En la presente invención, mezcla directa se refiere a una mezcla de polvos atomizados de SAMe o sus sales, asociada a óxido de calcio sin adición de otros excipientes.
Preferentemente, las composiciones según la presente invención se encuentran en forma de comprimidos, más preferentemente en forma de comprimidos ordinarios, recubiertos, recubiertos con película y/o gastrorresistentes.
En la presente invención, comprimido ordinario se refiere a un comprimido obtenido mediante compresión directa o compresión después de la granulación sin recubrimiento; comprimido recubierto se refiere a un comprimido recubierto con sustancias no gastrorresistentes; comprimido recubierto con película se refiere a un comprimido recubierto que se recubre adicionalmente con barnices a base de agua, en la que los barnices pueden presentar una acción gastrorresistente.
De esta manera, las composiciones según la presente exposición pueden recubrirse con película utilizando barnices a base de agua preferentemente seleccionados de goma lac (Shellac™) y/o sus sales, ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o mezclas de los mismos.
La expresión comprimidos gastrorresistentes según la presente invención se refiere a comprimidos capaces de pasar sin modificaciones por la barrera gástrica.
Dicho recubrimiento de película con barnices, en el caso de que se proporcione con Shellac™, sales, acetoftalatos de celulosa y/o otros recubrimientos que son insolubles en un medio ácido, pueden convertir las composiciones según la invención en resistentes al paso por el estómago. Los barnices según la presente exposición pueden encontrarse presentes en una cantidad que varía entre 1.0% y 1.98% en peso con respecto a la composición.
Las composiciones según la presente exposición presentan un contenido de humedad aproximadamente 60% menor (KF) que las composiciones a base de SAMe conocidas hasta el momento y son aproximadamente 12 veces menos higroscópicas que las mostradas en la tabla 6, anteriormente.
Tabla 8
Las composiciones según la presente exposición preferentemente están destinadas al tratamiento de los estados depresivos.
Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de comprimidos según la invención, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato con óxido de calcio y excipientes farmacéuticamente aceptables,
b) precompresión y posterior granulación de la mezcla obtenida en la etapa a),
c) mezcla del granulado obtenido en la etapa b) con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como hemihidrato de sulfato de calcio, xilitol, ácido málico, ácido glutámico, óxido de magnesio, ácidos grasos hidrogenados, sílice precipitado, estearato de magnesio, sacarosa, behenato de glicerol,
d) compresión de la mezcla obtenida en la etapa c), con la adición opcional de edulcorantes y/o aromatizantes, e) recubrimiento opcional del comprimido obtenido en la etapa d) con ácidos grasos hidrogenados, f) formación de película de fase acuosa opcional sobre el comprimido obtenido en la etapa e).
El procedimiento según la presente exposición se lleva a cabo en un medio en el que la humedad relativa es inferior a 20% y la temperatura se mantiene entre 18°C y 25°C, preferentemente en torno a 20°C.
La granulación según la presente exposición preferentemente se lleva a cabo utilizando un granulador de cuchilla rotatoria dotado de una malla de acero inoxidable con orificios de entre 1.2 mm y 3.2 mm de diámetro.
SAMe o sus sales se utilizan en una cantidad de entre 30% y 90% en peso, preferentemente de entre 50% y 85% en peso, con respecto al peso de la composición.
En particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en el procedimiento se seleccionan preferentemente de entre hemihidrato de sulfato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de calcio, ácido málico, ácido glutámico, xilitol, sacarosa, celulosa microcristalina anhidra, ácidos grasos hidrogenados, estearato de magnesio, behenato de glicerol y sílice precipitado.
Más particularmente, en la etapa a), el principio activo se mezcla preferentemente con óxido de calcio entre aproximadamente 1.0% y aproximadamente 10% en peso y/o estearato de magnesio entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5% en peso y/o sílice precipitado entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 2.0% en peso, calculado con respecto al principio activo.
En la etapa c), el granulado obtenido en b) se mezcla preferentemente con hidróxido de magnesio entre aproximadamente 1.0% y 10.0% en peso y/o celulosa microcristalina entre aproximadamente 1.0% y aproximadamente 20.0% en peso y/o ácidos grasos hidrogenados entre aproximadamente 1.0% y aproximadamente 10% en peso y/o ácido málico entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso y/o ácido glutámico entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso y/o glucono-delta-lactona entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso, estearato de magnesio entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5% en peso, y/o behenato de glicerol entre aproximadamente 1.0% y aproximadamente 5.0%, calculado con respecto al principio activo.
Opcionalmente, en dicha etapa c) del procedimiento según la invención, puede añadirse a la mezcla por lo menos un principio activo adicional preferentemente seleccionado de 1-melatonina, 1-teanina y/o 1 -triptófano y/o 5-hidroxitriptófano y/o sus mezclas.
En la etapa e), el recubrimiento con ácidos grasos hidrogenados, preferentemente ácidos grasos vegetales hidrogenados preferentemente fundidos, puede llevarse a cabo utilizando procedimientos convencionales conocidos de la técnica, con, en caso apropiado, la adición de tensioactivos que son miscibles en el líquido aceitoso.
Según la presente invención, el recubrimiento indicado en la etapa e) se aplica utilizando ácidos grasos hidrogenados, en una cantidad de entre 0.4% y 1.5% en peso con respecto al peso del comprimido.
Preferentemente en el procedimiento según la presente invención, la formación de película de fase acuosa indicada en la etapa f) se lleva a cabo utilizando un barniz preferentemente seleccionado de goma lac y/o sus sales (Shellac™), ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o mezclas de los mismos.
En particular, dicha formación de película puede llevarse a cabo utilizando sustancias preferentemente seleccionadas de goma lac (Shellac™) y/o sus sales.
Un objeto adicional de la presente invención es la utilización de S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato en asociación con óxido de calcio para la preparación de una composición para el tratamiento de estados depresivos.
Preferentemente, en dichas composiciones se añade adicionalmente óxido de magnesio a dicho óxido de calcio. Un objeto adicional son composiciones obtenidas mediante el procedimiento de la presente invención.
Un objeto todavía adicional de la presente invención es un método para estabilizar una composición a base de S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato, que comprende la utilización de la mezcla de S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato con óxido de calcio.
Un objeto preferido es un método en el que S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato se encuentra presente en una cantidad de entre 30% y 90% en peso calculado en relación al peso de la composición, preferentemente de entre 50% y 85% en peso calculado en relación al peso de la composición. Preferentemente, en dicho método el óxido de calcio se encuentra presente en una cantidad que varía entre 1% y 40% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente de entre 2% y 20% en peso con respecto al peso de la composición.
Preferentemente, dicho método comprende la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos
Ejemplo 1
Comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
1.1. Mezcla
El medio de trabajo se acondicionó a una temperatura de 20°C y un valor de humedad relativa de aproximadamente 20% de HR. A continuación, se transfirieron A, B, C, D, E y G y 50% de F al mezclador en las cantidades indicadas anteriormente, dejándolas bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos. Al final de dicha operación, la mezcla resultante se transfirió a recipientes secos, controlando en todo momento el contenido de humedad y la temperatura.
1.2. Precompresión
La precompresión de la mezcla se llevó a cabo utilizando un aparato rotatorio provisto de punzones redondos de 25.0 mm. La dureza de los comprimidos producidos requirió la regulación para producir posteriormente un granulado con buenas características de flujo.
1.3. Granulación
Los comprimidos producidos durante la primera etapa de procesamiento se granularon en una malla de 1000 a 1500 |jm, nuevamente en un medio de humedad controlada.
1.4. Mezcla
El granulado obtenido en la etapa 1.3 se transfirió al mezclador, se añadió estearato de magnesio y se dejó bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos. Al final de dicha operación, la mezcla resultante se transfirió a recipientes secos.
1.5. Compresión
La compresión final del granulado se llevó a cabo utilizando un aparato rotatorio dotado de punzones oblongos de 21.0 x 9.8 mm, ajustando el peso a 1240 mg/comprimido y la fuerza de compresión a por lo menos 25 Kp. Los comprimidos producidos presentaban una dureza de entre 25 y 35 Kp.
Friabilidad: < 1.0%; tiempo de desagregación: < 15 minutos (medidos utilizando el método descrito en U.S.P.24a ed.) Contenido de humedad según K.F. < 1.50%
Se llevaron a cabo ensayos de estabilidad de los comprimidos no recubiertos a solo 40°C y 75% de HR durante seis meses y de un único lote, ya que éste no era el producto acabado. Las muestras se almacenaron en blísters alu/alu.
Tabla 9
1 Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-toluenosulfonato (mg/comprimido)
Los datos en la tabla 9 muestran que los comprimidos presentan una estabilidad óptima.
1.6. Recubrimiento de comprimidos
Los comprimidos resultantes de las etapas de procesamiento anteriores se recubrieron en una taza con una mezcla de ácidos grasos hidrogenados (4.0 mg/comprimido). Se introdujo ácido graso hidrogenado a 70°C en un recipiente de vidrio de 2.0 litros y la temperatura de la mezcla se elevó a aproximadamente 75°C, obteniendo una masa fundida homogénea.
Tras precalentar la taza a aproximadamente 65°C, se añadieron aproximadamente 250 kg de comprimidos y se dejó que se calentasen hasta 60°C. A continuación, se protegieron los núcleos provocando que la masa fundida anteriormente preparada se adhiriese a los comprimidos en movimiento. Los núcleos tratados de esta manera se dejaron nuevamente a 60°C durante aproximadamente 3 minutos, hasta limpiar por completo la capa cerosa de la cesta de la taza.
1.7. Formación de película sobre los comprimidos
Se disolvió Shellac™ y PVP en un recipiente de tamaño adecuado hasta obtener una solución de 20% p/v y se añadió lentamente citrato de trietilo bajo agitación constante.
En otro recipiente de acero nuevamente provisto de un agitador, se dispersó talco, dióxido de titanio y curcumina en 4.0 l de agua desionizada. La suspensión resultante se vertió en la solución de Shellac™, lavando el recipiente con aproximadamente 1.0 l de agua desionizada, diluyendo después con 4.0 l adicionales de agua desionizada.
Durante la primera etapa de recubrimiento, la temperatura de los núcleos se mantuvo a 54°C durante aproximadamente 40 minutos y ésta se redujo a continuación en etapas regulares hasta 45°C en la etapa final. Tras completar el recubrimiento de los núcleos protegidos, se dejaron secar durante 10 minutos adicionalmente, nuevamente a 45°C. Finalmente, se esperó a que la temperatura se redujese a 42-43°C a fin de poder iniciar el vaciado de la taza, procurando almacenar los comprimidos en sobres adecuados que fuesen impermeables a la humedad. No se observó incremento del contenido de agua en porcentaje en los comprimidos producidos de esta manera. Asimismo se llevaron a cabo todas las comprobaciones especificadas en las especificaciones de calidad en dichos comprimidos.
Ejemplo 2
Comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composiciones a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon de la manera indicada en el ejemplo 1, utilizando los componentes y cantidades indicados anteriormente.
Tabla 10
Lote 002 - núcleos de 400 mg/ion/comprimido (composición cualitativa/cuantitativa en el ejemplo 2)
Los datos en la tabla 10 indican que los comprimidos presentan una estabilidad óptima.
Ejemplo 3
Comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon de la manera indicada en el ejemplo 1, utilizando los componentes y cantidades indicados anteriormente.
Tabla 11
Lote n° 003 - núcleos de 400 mg de ion/comprimido (composición cualitativa/cuantitativa en el ejemplo 3)
Los datos en la tabla 11 muestran que los comprimidos presentan una estabilidad óptima.
Ejemplo 4
comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon de la manera indicada en el ejemplo 1, utilizando los componentes y cantidades indicados anteriormente.
Ejemplo 5
Comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon de la manera indicada en el ejemplo 1, utilizando los componentes y cantidades indicados anteriormente.
Tabla 12
1 Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 SAMe sulfato p-toluenosulfonato (mg/comprimido);
Los datos en la tabla 12 indican que los comprimidos presentan una estabilidad óptima.
Ejemplo 6
Comprimidos de 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de SAMe sulfato p-toluenosulfonato
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon de la manera indicada en el ejemplo 1, utilizando los componentes y cantidades indicados anteriormente.
Tabla 13
Los datos en la tabla 13 revelan que los comprimidos presentan una estabilidad óptima.
Parte experimental
Ensayos de estabilidad del producto acabado
Estabilidad a 40°C, 75% de HR (ENSAYO DE ESTRÉS) y a temperatura ambiente durante un periodo largo (VIDA ÚTIL) para las composiciones en los ejemplos 1,2, 3, 4, 5 y 6 obtenidas de acuerdo con el procedimiento según la invención se evaluaron para cambios en la apariencia (esencialmente cambio de color), título de SAMe sulfato p-toluenosulfonato (mg/comprimido), incremento de las impurezas de degradación, contenido de humedad (K.F.) y % del diastereoisómero activo (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina, la presencia de cualesquiera productos de degradación, que pueden identificarse sustancialmente como adenosina y metiltioadenosina expresados como porcentaje con respecto a los mg de toluenosulfonato de SAMe por cada comprimido se comprobaron adicionalmente mediante HPLC.
Ensayo de estrés
Se prepararon los comprimidos en botellas de vidrio con tapón y cerradas de manera que reprodujesen las condiciones del envasado final (generalmente un blíster de aluminio/aluminio).
Las muestras preparadas de esta manera se almacenaron durante seis meses en un horno termostatizado a una temperatura de 40 ± 2°C y 75% de HR.
Se utilizaron nueve muestras de tres lotes diferentes para los comprimidos de 400 mg (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6) y cada muestra de cada lote se muestreó tras 0, 1, 3 y 6 meses.
Las tablas (14-31) a continuación informan de los resultados del ensayo de estrés.
Tabla 14
Tabla 15
Tabla 16
Tabla 17
Tabla 18
Tabla 19
Tabla 20
Tabla 21
Tabla 22
Tabla 23
Tabla 24
Tabla 25
Tabla 26
Tabla 27
Tabla 28
Tabla 29
Tabla 30
Tabla 31
A partir de los datos de estabilidad a 40°C y 75% de HR (ENSAYO DE ESTRÉS) se observa que todos los lotes examinados tras seis meses habían sufrido degradación igual a aproximadamente 2.5% de tanto SAMe como los otros principios activos con una reducción de aproximadamente 10% en los diastereoisómeros activos (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina;
Vida útil
Los comprimidos se envasaron en botellas de vidrio con tapón y se envasaron de manera que reprodujesen las condiciones de envasado final (generalmente blíster de aluminio/aluminio).
Las muestras se seleccionaron de la misma manera y en las mismas cantidades que las indicadas para el ensayo de estrés y se mantuvieron en un medio termostatizado a una temperatura de 25 ± 2°C y a una humedad de 60% HR.
Se utilizaron nueve muestras de tres lotes diferentes para los comprimidos de 400 mg (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6) y cada muestra de cada lote se muestreó tras 0, 3, 6 y 12 meses.
Las tablas (38-55) a continuación muestran los resultados para la VIDA ÚTIL.
Tabla 38
Tabla 39
Tabla 40
Tabla 41
Tabla 42
Tabla 43
Tabla 44
Tabla 45
Tabla 46
Tabla 47
Tabla 48
Tabla 49
Tabla 50
Tabla 51
Tabla 52
Tabla 53
Tabla 54
Tabla 55
A partir de los datos de estabilidad a 25°C y 60% de HR (VIDA ÚTIL) se observará que todos los lotes examinados tras doce meses habían sufrido muy poca degradación de SAMe con una reducción de aproximadamente 10% del diastereoisómero activo (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina.
Claims (17)
1. Composición que comprende S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato en asociación con óxido de calcio y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o el S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato se encuentra presente en una cantidad que varía desde 30 a 90% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente desde 50 a 85% en peso con respecto al peso de la composición.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que el óxido de calcio se encuentra presente en una cantidad que varía desde 1 a 40% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente desde 2 a 20% en peso con respecto al peso de la composición.
4. Composición según la reivindicación 1, que comprende por lo menos un principio activo adicional seleccionado preferentemente de entre I-melatonina, I-teanina y/o I-triptófano y/o 5-hidroxitriptófano o mezclas de los mismos.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que por lo menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es hemihidrato de sulfato de calcio y/o glucono-delta-lactona.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de una mezcla directa, comprimido, cápsula, granulado o polvo, preferentemente en la forma de un comprimido, más preferentemente en un comprimido ordinario, recubierto, recubierto con película y/o gastrorresistente.
7. Procedimiento para la preparación de un comprimido según la reivindicación 6, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar el S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato con óxido de calcio y excipientes farmacéuticamente aceptables,
b) precomprimir y granular posteriormente la mezcla obtenida en la etapa a),
c) mezclar el granulado obtenido en la etapa b) con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como hemidrato de sulfato de calcio, xilitol, ácido málico, ácido glutámico, glucono-delta-lactona, óxido de magnesio, ácidos grasos hidrogenados, sílice precipitado, estearato de magnesio, sacarosa, behenato de glicerol,
d) comprimir la mezcla obtenida en la etapa c), con la adición opcional de edulcorantes y/o aromatizantes, e) recubrir opcionalmente el comprimido obtenido en la etapa d) con ácidos grasos hidrogenados, f) recubrir con película de fase acuosa opcionalmente el comprimido obtenido en la etapa e).
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que en la etapa c) por lo menos un principio activo adicional seleccionado preferentemente de entre I-melatonina, I-teanina y/o I-triptófano y/o 5-hidroxitriptófano y/o mezclas de los mismos puede añadirse a la mezcla.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el recubrimiento mencionado en la etapa e) se aplica utilizando ácidos grasos hidrogenados en una cantidad de entre 0.4% y 1.5% en peso con respecto al peso del comprimido.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la formación de película de fase acuosa mencionada en la etapa f) se lleva a cabo utilizando un barniz seleccionado preferentemente de entre goma laca y/o sus sales (ShellacTM), ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o mezclas de los mismos.
11. Composiciones que pueden obtenerse mediante el procedimiento según las reivindicaciones 7 a 10.
12. Utilización de S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato en asociación con óxido de calcio para la preparación de una composición para el tratamiento de estados depresivos.
13. Utilización según la reivindicación 12 en la que se añade además óxido de magnesio a dicho óxido de calcio.
14. Método para estabilizar una composición a base de S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato que comprende la utilización de la mezcla de S-adenosil metionina
sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato con óxido de calcio.
15. Método según la reivindicación 14, en el que S-adenosil metionina sulfato paratoluenosulfonato o S-adenosil metionina-1,4-butano disulfonato se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 30% y 90% en peso calculado en relación al peso de la composición, preferentemente entre 50% y 85% en peso calculado en relación al peso de la composición.
16. Método según las reivindicaciones 14-15, en el que el óxido de calcio se encuentra presente en una cantidad que varía desde 1 a 40% en peso con respecto al peso de la composición, preferentemente desde 2 a 20% en peso con respecto al peso de la composición.
17. Método según la reivindicación 16, que comprende la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
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