RS60471B1 - Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate - Google Patents

Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate

Info

Publication number
RS60471B1
RS60471B1 RS20200737A RSP20200737A RS60471B1 RS 60471 B1 RS60471 B1 RS 60471B1 RS 20200737 A RS20200737 A RS 20200737A RS P20200737 A RSP20200737 A RS P20200737A RS 60471 B1 RS60471 B1 RS 60471B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
prostate cancer
cyano
thioxo
oxo
diazaspiro
Prior art date
Application number
RS20200737A
Other languages
English (en)
Inventor
Isan Chen
Jeffrey H Hager
Edna Chow Maneval
Mark R Herbert
Nicholas D Smith
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50029265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60471(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS60471B1 publication Critical patent/RS60471B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
    • A61N2005/1087—Ions; Protons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na modulator androgenog receptora 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju kancera prostate kao što je opisano u patentnim zahtevima, i farmaceutske kompozicije koje sadrže isti, kao što je opisano u patentnim zahtevima.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Rathkopf, D. E et al., (Journal of Clinical Oncology 20 May 2012 vol.30, no.15 Suppl.1) razmatra fazu II ispitivanja inhibitora signalizacije androgena ARN-509 kod pacijenata sa kancerom prostate koji je otporan na kastraciju (CRPC).
[0003] Rathkopf, D. E et al., (Journal of Clinical Oncology 10 Feb 2012 vol.30, no.5, Suppl.1) razmatra Fazu I/II ispitivanja bezbednosti i farmakokinetike (PK) ARN-509 kod pacijenata sa metastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju (mCRPC).
[0004] Rathkopf, D. E et al., (Journal of Clinical Oncology 20 May 2011 vol.29, no.15, Suppl.1) razmatra prvo nehumano, sa otvorenom oznakom, fazu I/II bezbednosti, farmakokinetike, i dokaz koncepta ispitivanje ARN-509 kod pacijenata sa progresivnim uznapredovalim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC).
[0005] Rathkopf, D. E et al., (Journal of Clinical Oncology 30 May 2012 vol 30. Suppl, Abstr.4549) razmatra fazu I ispitivanja inhibitora signalizacije androgena ARN-509 kod pacijenata sa metastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju (mCRPC).
[0006] Smith, M. R et al., (Annals of Oncology 1 Sep 2012, vol.23, no. Suppl.9) razmatra ARN-509 kod ljudi sa visokim rizikom od ne-metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju.
[0007] Clegg, N. J et al., (Cancer research 15 March 2012 vol. 72, no. 6 pages 1494-1503) razmatra ARN-509 kao novi antiandrogen za tretman kancera prostate.
[0008] US 2011/003839 A1 razmatra modulatore androgenog receptora za lečenje kancera prostate i bolesti koje su povezane sa androgenim receptorom.
[0009] US 2010/190991 A1 razmatra sintezu tiohidantoina.
[0010] WO 2014/052237 A1 razmatra anti-androgene za lečenje ne-metastatskog kancera prostate koji je otporan na kastraciju.
[0011] WO 2013/152342 A1 razmatra kombinacije anti-kancerogenih mTOR inhibitora i antiandrogena.
[0012] WO 2012/142208 A1 razmatra bifunkcionalne AKR1C3 inhibitore/modulatore androgenog receptora i njihove postupke za upotrebu.
[0013] WO 2012/145330 A1 razmatra fluoren-9-bisfenol jedinjenja i postupke za njihovu upotrebu.
[0014] WO 2013/184681 A1 razmatra kristalne oblike modulacije androgenog receptora.
[0015] WO 2013/066440 A1 razmatra lečenje kancera dojke.
[0016] Androgeni receptor ("AR") je ligandom-aktivirani transkripcioni regulatorni protein koji posreduje u indukciji različitih bioloških efekata preko njegove interakcije sa endogenim androgenima. Endogeni androgeni uključuju steroide kao što je testosteron i dihidrotestosteron. Testosteron se konvertuje u dihidrotestosteron sa enzimom 5 alfareduktazom u mnogim tkivima.
[0017] Akivnosti androgena sa receptorima za androgene su uključeni u velikom broju bolesti ili stanja, kao što je kancer prostate, kancer grudi, androgen zavisni hirzutizam, androgena alopecija, fibroidi materice, leijomiom, endometrijalni karcinom ili endometrioza. Modulator androgenog receptora 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid nalazi upotrebu u lečenju ovih bolesti ili stanja u kojima androgeni receptori imaju uloge.
SUŠTINA PRONALASKA
[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja metastatkog kancera prostate koji je otporan na kastraciju, nemetastatskog kancera prostate koji je otporan na kastraciju, metastatskog kancera prostate koji je senzitivan na kastraciju, ne-metastatskog metastatskog kancera prostate koji je senzitivan na kastraciju ili visoko-rizičnog lokalizovanog kancera prostate kod muškog humanog pacijenta, koje obuhvata oralno davanje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvaljive soli,
humanom muškom pacijentu kome je potreban takav tretman u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno, u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom.
[0019] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje je prisutno u kompoziciji u opsegu od 30 mg do 480 mg;
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent;
c) abirateron acetat; i
d) prednizon za upotrebu u postupku lečenja metastatkog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatskog kancera prostata koji je rezistentan na kastraciju, metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizičnog lokalizovanog kancera prostate kod muškog humanog pacijenta.
[0020] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku lečenja uznapredovalog kancera prostate kod osobe muškog pola koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida na dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa unapredovalim kancerom prostate. U nekim izvođenjima, uznapredovali kancer prostate je kancer prostate koji je senzitivan na kastraciju, kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate. U nekim izvođenjima, kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju. U nekim izvođenjima, metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je hemoterapeutski naivni metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju ili post-abirateron acetatom tretirani metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju.
[0021] 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid može da bude predstavljen strukturom Formule (I), i može da se koristi ili je dostupno kao njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku smanjivanja nivoa antigena specifičnog za prostatu kod osobe muškog pola sa uznapredovalim kancerom prostate koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobama muškog pola sa kancerom prostate osetljivim na kastraciju, kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate. U nekim izvođenjima, nivoi antigena specifičnog za prostatu kod osoba muškog pola su smanjeni za najmanje 50% od osnovnog nivoa nakon 3 meseca ordiniranja 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida na kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja.
[0023] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku povećanja preživljavanja bez metastaza (MFS) kod osobe muškog pola sa uznapredovalim kancerom prostate koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida na dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno odrasloj muškoj osobi sa uznapredovalim kancerom prostate. U drugom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku obezbeđivanja benefita preživljavanja odrasloj osobi muškog pola sa unapredovalim kancerom prostate koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobama muškog pola sa uznapredovalim kancerom prostate. U još drugom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u postupcima za obezbeđivanje odlaganja u simptomima koji su povezani sa progresijom bolesti kod osoba muškog pola sa uznapredovalim kancerom prostate koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobama muškog pola sa uznapredovalim kancerom prostate. U nekim izvođenjima, uznapredovali kancer prostate je kancer prostate koji je senzitivan na kastraciju, kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate. U nekim izvođenjima, kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju. U nekim izvođenjima, metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je hemoterapeutski naivni metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju ili postabirateron acetatom tretirani metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju.
[0024] U jednom aspektu predmetnog prikaza, ovde je opisan postupak za lečenje kancera dojke, androgen zavisnog hirzutizma, androgene alopecije, fibroida u materici, lejomioma, endometrijalni karcinom ili endometrioza kod čoveka koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi od 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno čoveku sa kancerom dojke, androgen zavisnog hirzutizma, androgene alopecije, fibroida u materici, lejomijom, karcinom endometrijuma ili endometrioza.
[0025] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se oralno primenjuje čoveku u obliku kapsula sa mekim gelom.
[0026] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira oralno čoveku u obliku kapsula sa mekim gelom u dozi od oko 180 mg dnevno do oko 480 mg dnevno.
[0027] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira oralno čoveku u obliku kapsula sa mekim gelom na dozi od oko 180 mg dnevno, oko 240 mg dnevno, oko 300 mg dnevno, oko 390 mg dnevno, ili 480 mg dnevno.
[0028] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira u obliku kapsula mekog gela na dozi od oko 240 mg dnevno.
[0029] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira oralno čoveku u kontinuiranom dnevnom režimu doziranja.
[0030] U još drugom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevimau postupku za lečenje kancera prostate kod osobe muškog pola koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid na dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa metastatskim kancerom koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatskom kanceru prostate koji je otporan na kastraciju, metastatskim kancerom prostate koji je senzitivan na kastraciju, ne-metastatsi kancer prostate koji je senzitivan na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate u kombinaciji sa CYP17 inhibitorom. U nekim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku dalje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona ili antagonista osobi muškog pola. CYP17 inhibitor je abirateron acetat (Zytiga). U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se oralno ordinira u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se ordinira oralno u obliku kapsule mekog gelaCYP17 inhibitor je abirateron acetat (Zytiga). U nekim izvođenjima, abirateron acetat (Zytiga) se ordinira u dozi od oko 500 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno. U nekim izvođenjima, abirateron acetat (Zytiga) se ordinira u dozi od oko 1000 mg dnevno. Abirateron acetat se ordinira u kombinaciji sa prednizonom. U nekim izvođenjima, abirateron acetat se ordinira jednom dnevno i prednizon se ordinira dva puta dnevno.
[0031] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku lečenja kancera prostate kod osobe muškog pola koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi oko 30 mg dnevno oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa metastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je ostetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH) je takođe poznat pod imenom Luteinizirajući oslobađajući hormon (LHRH).
[0032] U nekim izvođenjima, agonist ili antagonist gonadotropin-oslobađajućeg hormona je Lupron, Zoladeks (Goserelin), Degareliks, Ozareliks, ABT-620 (Elagoliks), TAK-385 (Relugoliks), EP-100 ili KLH-2109. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno u obliku kapsule sa mekim gelom. U nekim izvođenjima, agonist ili antagonist gonadotropin-oslobađajućeg hormona je Lupron. U nekim izvođenjima, Lupron se primenjuje kao depo injekcija u dozi oko 7.5 mg svake 4 nedelje, ili 22.5 mg svaka 3 meseca, ili oko 30 mg svaka 4 meseca, ili oko 45 mg svakih 6 meseci. U nekim izvođenjima, agonist ili antagonist gonadotropin-oslobađajućeg hormona je Zoladeks (Goserelin). U nekim izvođenjima, Zoladeks (Goserelin) se primenjuje kao subkutanozni implant u dozi od oko 3.6 mg svake 4 nedelje ili oko 10.8 mg svakih 12 nedelja. U nekim izvođenjima, agonist ili antagonist gonadotropinoslobađajućeg hormona je Degareliks. U nekim izvođenjima, Degareliks se primenjuje kao subkutanozna injekcija u dozi oko 240 mg zatim oko 80 mg koja se daje svake 4 nedelje.
[0033] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija kao što se opisuje u patentnim zahtevima koja obuhvata nevodeni, rastvor na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u kapsuli sa mekim gelom. U nekim izvođenjima, nevodeni, rastvor koji je na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sadrži: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (Vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP i kaprilokaproil makrogliceridi EP/NF. U nekim izvođenjima, nevodeni, rastvor na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sadrži oko 3% 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim izvođenjima, omotač kapsule mekog gela sadrži želatin NF/EP, mešavinu 50:50 sorbitola/glicerina USP/EP, i prečišćenu vodu USP/EP. U nekim izvođenjima, pojedinačna dozna jedinica farmaceutske kompozicije sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0034] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, tretman opciono dalje sadrži davanje agonista ili antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH). U nekim izvođenjima, GnRH agonist ili antagonist je leuprolid, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, ili deslorelin.
[0035] U bilo kom od gore pomenutih aspekata efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se oralno primanjuje osobi muškog pola.
[0036] U bilo kom od gore pomenutih aspekata, efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje (i) jednom dnevno; ili (ii) više puta tokom jednog dana. U nekim izvođenjima, efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno. U nekim izvođenjima, efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, ili svake dve nedelje.
[0037] U bilo kom od gore pomenutih aspekata efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se ordinira kontinuirano ili sa prekidima. U nekim izvođenjima, efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se primenjuje kontinuirano. U nekim izvođenjima, efikasna količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se primenjuje dnevno.
[0038] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno.
[0039] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno čoveku u kontinuiranom režimu dnevnog doziranja.
[0040] U nekim izvođenjima, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku za lečenje kancera kod sisara koji obuhvata davanje sisaru terapeutski efikasne količine 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim izvođenjima, kancer je kancer koji zavisi od hormona. U nekim izvođenjima, kancer koji zavisi od hormona je kancer koji zavisi od receptora za androgen. U nekim izvođenjima, kancer je uznapredovali kancer prostate. U nekim izvođenjima, kancer je hormonski refraktorni kancer prostate. U nekim izvođenjima, kancer je kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju. U nekim izvođenjima kancer je kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju. U nekim izvođenjima, kancer je visoko rizični lokalizovani kancer prostate. U nekim aspektima ovog prikaza, kancer je kancer prostate koji je pozitivan na androgeni receptor. U nekim izvođenjima, jedinjenje formule (1) je za upotrebu kao što se opisuje u zahtevima, gde postupak lečenja kancera dalje obuhvata davanje sisaru bar jednog dodatnog terapeutskog agensa pored onih koji se navode u zahevima. U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je anti-kancerogeno sredstvo. U nekim izvođenjima, jedan ili više dodatnih aktivnih terapeutskih agenasa koji nisu oni koji se navode u patentnim zahtevima su izabrani između: TORC inhibitora, PI3K inhibitora, CYP17 inhibitor, GNRH agonista ili antagonista, osteoprotektivnih agenasa, Syk inhibitora; RANKL inhibitora, MET inhibitora, VEGFR inhibitora, EGFR inhibitora, FGFR, MEK inhibitora, Src inhibitora, AKT inhibitora, RAF inhibitora, CDK4 inhibitora, CDK6 inhibitora, mTOR inhibitora; i antitela (npr., rituksan), kortikosteroida, antiemetičke agense, analgetike, taksane, inhibitore tubulina, anti-inflamatornih agenasa, HSP90 inhibitora, inhibitora histon deacetilaze (HDAC) ili bilo kog drugog hemoterapeutskog agensa.
[0041] U drugom aspektu prikaza, obezbeđeni su proizvodi za proizvodnju, koji uključuju materijal za pakovanje, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid unutar materijala za pakovanje, i naznaku koja ukazuje da 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ili njegova kompozicija, ili farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski aktivni metabolit, se koristi za smanjenje, ublažavanje ili eliminisanje efekata androgenih receptora, ili za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo benefit od smanjenja ili eliminacije aktivnosti androgenog receptora. Takve bolesti ili stanja uključuju, ali nisu ograničena na, metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, visoko rizični lokalizovani kancer prostate, kancer dojke, androgen zavisni hirzutizam, androgena alopecija, fibroidi u materici, lejomiom, karcinom endometrijuma ili endometrioza.
[0042] Ostali predmeti, karakteristike i prednosti jedinjenja, ovde opisani postupci i kompozicije će biti očigledni iz sledećeg detaljnog opisa. Treba razumeti, međutim, da detaljni opis i specifični primeri, dok predstavljaju indikaciju određenih izvođenja, dati su samo u svrhu ilustracije.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0043] Androgeni receptor (AR) je član superfamilje steroidnih i nuklearnih receptora. Između ove velike familije proteina, samo pet steroidnih receptora kičmenjaka su poznati i uključuju androgeni receptor, estrogeni receptor, receptor za progesteron, glukokrtikoidni receptor, i mineralokortikoidni receptor. AR je rastvorljivi protein koji funkcioniše kao unutarćelijski transkripcioni faktor. Funkcija AR je regulisana vezivanjem androgena, koje započinje uzastopne konformacione promene receptora koje imaju uticaja na receptor-protein interakcije i receptor-DNK interakcije.
[0044] AR je uglavnom eksprimiran u ciljnim tkivima androgena, kao što je prostata, skeletni mišić, jetra, i centralni nervni sistem (CNS), sa najvećim nivoom ekspresije uočenim u prostati, nadbubrežnoj žlezdi, i epididimusu. AR može da bude aktiviran vezivanjem endogenih androgena, uključujući testosteron i 5α-dihidrotestosteron (5α-DHT).
[0045] Androgeni receptor (AR), koji je lociran na Xq11-12, je 110 kD nuklearni receptor koji, nakon aktivacije sa androgenima, posreduje u transkripciji ciljnih gena koji moduliraju rast i diferencijaciju epitelijalnih ćelija prostate. Slično sa drugim steroidnim receptorima, nevezani AR je uglavnom lociran u citoplazmi i povezan je sa kompleksom proteina toplotnog šoka (HSPs) preko interakcija sa ligandvezujućim domenom. Po vezivanju agonista, AR prolazi kroz serije konformacionih promena: proteini toplotnog šoka disociraju sa AR, i transformisani AR prolazi kroz dimerizaciju, fosforilaciju, i translokaciju u nukleus, koja je posredovana sa signalom za nuklearnu lokalizaciju. Translocirani receptor se nakon toga vezuje za androgen responsivni element (ARE), koji se karakteriše polumestom šest nukleotida konsenzusne sekvence 5’-TGTTCT-3’ koje je razdvojeno sa tri slučajna nukleotida i locirano je u regionu promotera ili pojačivača meta AR gena. Regrutovanje drugih transkripcionih koregulatora (uključujući ko-aktivatore i korepresore) i transkripcionalne mašinerije dalje osigurava transaktivaciju AR-regulisane genske ekspresije. Svi ovi procesi su inicirani sa ligandom indukovanim konformacionim promenama u domenu za vezivanje liganda.
[0046] AR signalizacija je ključna za razvoj i održavanje muških reproduktivnih organa uključujući žlezdu prostatu, kako genetički mužjaci nose mutacije gubitka funkcije u AR i miševi dizajnirani sa defektima u AR ne razvijaju prostate ili kancer prostate. Ova zavisnost ćelija prostate od signalizacije AR se nastavlja čak posle neoplastične transformacije. Deplecija androgena (kao što je upotreba agonista GnRH) nastavlja da bude glavni način lečenja kancera prostate. Međutim deplecija androgena je obično efektivno za ograničeno trajanje i kancer prostate evoluira da povrati sposobnost da raste uprkos niskih nivoa androgena u cirkulaciji. Kancer prostate rezistentan na kastraciju (CRPC) je letalni fenotip i skoro svaki od pacijenata će umreti od kancera prostate. Zanimljivo, dok manjina CRPC zaobilazi zahtev za AR signalizacijom, velika većina CRPC, iako se često naziva "androgen nezavisni kancer prostate" ili "hormonski refraktorni kancer prostate," zadržava svoju linijsku zavisnost od AR signalizacije.
[0047] Kancer prostate je drugi najčešći uzročnik smrti od kancera kod ljudi u US, i približno jedan od šest američkih muškaraca će imati dizagnozu ove bolesti tokom života. Tretman koji za cilj ima eradikaciju tumora nije uspešan kod 30% ljudi, koji razvijaju rekurentnu bolest koja se obično manifestuje prvo sa porastom u plazmi antigena specifičnog za prostatu (PSA) zatim širenjem ka udaljenim mestima. S obzirom da ćelije kancera prostate zavise od androgenog receptora (AR) za njihovu proliferaciju i preživljavanje, ovi ljudi su tretirani sa agensima koji blokiraju proizvodnju testosterona (npr. GnRH agonistima), zasebno ili u kombinaciji sa anti-androgenima (npr. bikalutamid), koji antagonizuje efekat bilo kog preostalog testosterona na AR. Pristup je efikasan što je dokazano padom u PSA i regresijom vidljivog tumora (ukoliko je prisutan) kod nekih pacijenata; međutim, ovo prati ponovni rast kao kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) kojem većina pacijenata na kraju podlegne. Nedavne studije na molekulskoj osnovi CRPC pokazale su da CRPC nastavlja da zavisi od AR signalizacije i da ključni mehanizam stečene rezistentnosti je povećan nivo proteina AR (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Agensi koji ciljaju AR sa aktivnosti u kanceru prostate koji je osetljiv na kastraciju i koji je rezistentan na kastraciju obećavaju na veliko kod lečenja ove letalne bolesti.
[0048] Tok raka prostate od dijagnoze do smrti se najbolje kategoriše kao serije kliničkih stanja koja su zasnovana na osnovu oblima bolesti, hormonalnog statusa, i odsustva ili prisustva detektabilnih metastaza: lokalizovane bolesti, rastući nivoi antigena specifičnog za prostatu (PSA) posle terapije zračenjem ili operacija bez metastaza koje se mogu uočiti, i kliničke metastaze kod ne-kastriranog ili kastriranog stanja. Iako operacija, zračenje, ili kombinacija oba mogu da budu lekoviti za pacijente sa lokalizovanom bolesti, značajan udeo ovih pacijenata imaju rekurentnu bolest o čemu je dokaz porast broja nivoa PSA, koji može da dovede do razvoja metastaza, posebno kod visoko rizične grupe – prelaz u letalni fenotip bolesti.
[0049] Deplecija androgena je standardni tretman sa ishodom koji se generalno može predvideti: pad u PSA, period stabilnosti u kojem tumor ne proliferiše, zatim praćeno porastom PSA i ponovnim rastom kao bolest koja je rezistentna na kastraciju. Studije molekulskog profilisanja kancera prostate koji su rezistentni na kastraciju obično pokazuju povećanu ekspresiju androgenog receptora (AR), koja se događa preko umnožavanja gena koji kodira za AR ili drugim mehanizmima.
[0050] Anti-androgeni su korisni za lečenje kancera prostate u njegovim ranim stadijumima. Međutim, kancer prostate često napreduje do ’hormonski-refraktornog’ stanja u kome bolest napreduje u prisustvu kontinuirane ablacije androgena ili anti-androgene terapije. Slučajevi sindroma antiandrogenog skidanja su takođe prijavljeni nakon produženog tretmana sa anti-androgenima. Sindrom antiandrogenog skidanja se obično klinički uočava i definisan je u terminima tumorske regresije ili simptomatskog olakšanja koje se uočava nakon prestanka sa antiandrogenom terapijom. AR mutacije koje nastaju promiskuitetom receptora i sposobnošću ovih anti-androgena da ispolje aktivnost agonista mogao bi bar delom da objasni ovu pojavu. Na primer, hidroksiflutamid i bikalutamid deluju kao AR agonisti u T877A i W741L/W741C AR mutantima, tim redom.
[0051] U okruženju ćelija kancera prostate koje su postale otporne na kastraciju prekomernom ekspresijom AR, pokazano je da određena anti-androgena jedinjenja kao što je bikalutamid, imaju pomešani profil antagonista/agonista (Science, 2009 May 8;324(5928): 787-90). Ova aktivnost agonista pomaže da se objasne klinička opažanja, koja su poznata pod imenom sindrom antiandrogenog skidanja, gde oko 30% muškaraca koji napreduju na AR antagonistima prolaze kroz smanjenje PSA u serumu kada je terapija diskontinuirana (J Clin Oncol, 1993.11(8): p.1566-72).
Stadijumi kancera prostate
[0052] U ranim stadijumima kancera prostate, kancer je lokalizovan na prostati. U ovim ranim stadijumima, tretman obično uključuje ili hirurško uklanjanje prostate ili terapija zračenjem prostate ili samo posmatranje bez intervencije aktivom terapijom kod nekih pacijenata. U ranim stadijumima gde je kancer prostate lokalizovan i zahteva interveciju, operacija ili terapija zračenjem su lekoviti za eradikaciju kancerozih ćelija. Oko 30% vremena ovi postupci nisu uspešni, i kancer prostate nastavlja da napreduje, kao što obično dokazuje porast nivoa PSA. Smatra se da muškarci kod kojih je kancer prostate iznapredovao posle ovih ranih strategija lečenja imaju uznapredovali ili rekurentni kancer prostate.
[0053] Zbog toga što ćelije kancera prostate zavise od androgenog receptora (AR) za njihovu proliferaciju i preživljavaje, muškarci sa uznapredovalim kancerom prostate su tretirani sa agensima koji blokiraju proizvodnju testosterona (npr, GnRH agonisti), sami ili u kombinaciji sa anti-androgenima (npr, bikalutamid), koji antagonizuje efekat bilo kog preostalog testosterona na AR. Ovi tretmani smanjuju testosteron u serumu do nivoa kastriranja, koji generalno usporava napredovanje bolesti u vremenskom periodu. Pristup je efikasan o čemu svedoči pad u PSA i regresija vidljivih tumora kod nekih pacijenata. Konačno, međutim, ovo je praćeno ponovnim rastom označenim sa kancerom prostate koji je rezitentan na kastraciju (CRPC), kojem većina pacijenata na kraju podlegne.
[0054] Kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) se kategoriše kao ne-metastatski ili metastatski, u zavisnosti od toga da li kancer prostate jeste ili nije metastazirao do drugih delova u telu.
[0055] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što se opisuje u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro [3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa ne-metastatskim CRPC su karakterisani prema sledećem:
1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa visokim rizikom od razvoja metastaza.
2. Kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije uklanjanjem androgena (ADT)/ posle orhiektomije. Na primer definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, 1 nedelje razmaka, što dovodi do dva 50% povećanja preko najniže vrednosti, sa poslednjim PSA > 2 ng/mL, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]).
3. Odsustvo udaljenih metastaza pomoću snimka kostiju, CT ili MRI snimaka.
[0056] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što je opisano u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa metastatskim CRPC su karakterisani prema sledećem:
1
1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa progresivnom metastatskom bolesti koja se zasniva na ili PSA ili radiografskom dokazu snimka progresije na kostima, CT ili MRI snimcima.
2. Kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije uklanjanjem androgena (ADT)/ posle orhiektomije. Na primer definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, 1 nedelje razmaka, što dovodi do dva 50% povećanja preko najniže vrednosti, sa poslednjim PSA > 2 ng/mL, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]).
[0057] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što je opisano u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa post-abirateron acetatnim tretiranjem metastatskog CRPC su karakterisani prema sledećem:
1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa progresivnom metastatskom bolesti koja se zasniva na ili PSA ili radiografskom dokazu progresije na kostima, CT ili MRI snimku, nakon najmanje 6 meseci tretmana sa abirateron acetatom
2. Kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije uklanjanjem androgena (ADT)/nakon orhiektomije. Na primer definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, 1 nedelje razmaka, što dovodi do dva 50% povećanja preko najniže vrednosti, sa poslednjim PSA > 2 ng/mL, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]).
[0058] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što je opisano u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa metastatskim kancerom prostate koji je osetljiv na kastraciju su karakterisani prema sledećem:
1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa metastatskom bolesti koja je zasnovana na radiografskom dokazu snimka kostiju, CT ili MRI snimcima.
2. Kancer prostate koji još uvek reaguje na terapiju uklanjanjem androgena (ADT).
[0059] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što je opisano u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro [3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa ne-metastatskim kancerom prostate koji je osetljiv na kastraciju su karakterisani prema sledećem:
1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa visokim rizikom za razvijanje metastaza.
2. Odustvo udaljenih metastaza snimanjem kostiju, CT ili MRI snimanjima.
3. Kancer prostate koji još uvek reaguje na terapiju uklanjanjem androgena (ADT).
[0060] U nekim izvođenjima, pre tretmana kao što je opisano u patentnim zahtevima sa antiandrogenom druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro [3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) ljudi sa visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate su karakterisani prema sledećem:
1. Odustvo udaljenih metastaza snimanjem kostiju, CT ili MRI snimanjima.
2. Lokalni-regionalni kancer prostate koji je u visokom riziku za ponovno pojavljivanje bolesti posle lokalnog tretmana sa operacijom ili tretmanom zračenja.
Anti-Androgeni
[0061] Kao što se ovde koristi, termin "anti-androgen" se odnosi na grupu jedinjenja antagonista hormonskog receptora koji su sposobni za prevenciju ili inhibiranje inhibitornih efekata androgena na tkivima koja normalno reaguju u telu. Anti-androgen može da bude mali molekul. Anti-androgen može da bude antagonist AR, na primer puni AR antagonist. Anti-androgen može da bude anti-androgen prve generacije ili anti-androgen druge generacije.
[0062] Kao što se ovde koristi, termini "AR antagonist" ili "AR inhibitor" su naizmenično ovde korišćeni i odnose se na agens koji inhibira ili smanjuje bar jedne aktivnosti AR polipeptida. Primer AR aktivnosti uključuje, ali nije ograničeno na, vezivanje ko-aktivatora, vezivanje DNK, vezivanje liganda, ili nuklearna translokacija.
[0063] Kao što se ovde koristi, "pun antagonist" se odnosi na antagonist koji, u efikasnoj koncentraciji, u suštini kompletno inhibira aktivnost AR polipeptida. Kao što se ovde koristi, "parcijalni antagonist" se odnosi na antagonist koji je sposoban da delom inhibira aktivnost AR polipeptida, ali koji, čak na najvećoj koncentraciji nije pun antagonist. Pod ’u suštini kompletno’ je označeno najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98% najmanje oko 99%, ili veća inhibicija aktivnosti AR polipeptida.
[0064] Kao što se ovde koristi, termin "anti-androgen prve generacije" se odnosi na agens koji inhibira aktivnost antagonista protiv AR polipeptida divljeg tipa. Međutim, anti-androgeni prve generacije se razlikuju od anti-androgena druge generacije u tome što anti-androgeni prve generacije mogu potencijalno da deluju kao agonisti kod kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC). Primer prve generacije anti-androgena uključuju, ali nisu ograničeni na, flutamid, nilutamid i bikalutamid.
[0065] Kao što se ovde koristi, termin "anti-androgen druge generacije" se odnosi na agens koji ispoljava punu antagonističku aktivnost protiv AR polipeptida divljeg tipa. Anti-androgeni druge generacije se razlikuju od anti-androgena prve generacije u tome što anti-androgeni druge generacije deluju kao puni antagonisti u ćelijama koje eksprimiraju povećane nivoe AR, kao što je na primer, u kancerima prostate koji su rezistentni na kastraciju (CRPC). Primer anti-androgena druge generacije uključuje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (takođe poznat pod imenom ARN-509; CAS No.956104-40-8); 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenisl)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid (takođe poznat pod imenom MDV3100 ili enzalutamid; CAS No: 915087-33-1) i RD162 (CAS No.
915087-27-3). U nekim izvođenjima, anti-androgen druge generacije se vezuje za AR polipeptid na ili blizu mesta za vezivanje liganda AR polipeptida.
[0066] U nekim izvođenjima, anti-androgen koji su razmatrani u ovde opisanim postupcima inhibira nuklearnu translokaciju AR, vezivanje DNK za androgen responsivne elemente, i regrutovanje koaktivatora. U nekim izvođenjima, antiandrogen koji se razmatra u ovde opisanim postupcima ne ispoljava aktivnost agonista u ćelijama kancera prostate koji prekomerno eksprimiraju AR.
[0067] 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (I) je anti-androgen druge generacije koji se direktno vezuju sa ligand-vezujućim domenomAR, narušavanje nuklearne translokacije, AR vezivanje sa DNK i AR modulacija ciljnog gena, time inhibirajući tumorski rast i promovisanje apoptoze. 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid vezuje AR sa većim afinitetom od bikalutamida, i indukuje parcijalnu ili kompletnu regresiju tumora u modelima ksenografta nekastriranog hormon-senzitivnog i bikalutamid-rezistentnog humanog kancera prostate (Clegg et al. Cancer Res March 15, 201272; 1494). 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid nema parcijalnu aktivnost agonista koja se uočava sa bikalutamidom u kontekstu prekomerne ekspresije AR.
[0068] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u lečenju metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka. Tretman metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapije) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0069] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju hemoterapeutski naivnog metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka. Lečenje hemoterapeutski naivnog metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0070] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju post-abirateron acetatom tretiranog metastatskog kancera prostate rezistentnog na kastraciju kod ljudi. Tretman post-abirateron acetatom tretiranog metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod ljudi obuhvata bar jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0071] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju kod čoveka. Lečenje kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju kod čoveka sadrži bar jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0072] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u zahtevima u lečenju kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka. Lečenje kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka sadrži bar jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0073] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju visoko rizičnog lokalizovanog kancera prostate kod čoveka. Tretman visoko rizičnog lokalizovanog kancera prostate kod čoveka sadrži bar jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0074] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju ne-metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka. Tretman ne-metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod čoveka koji sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0075] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim
1
zahtevima u lečenju metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju kod ljudi. Tretman metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju kod čoveka sadrži bar jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0076] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u lečenju ne-metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju kod ljudi. Tretman ne-metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0077] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju kancera dojke kod čoveka. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman kancera dojke kod čoveka sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija) kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0078] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju hirzutizma zavisnog od androgena kod čoveka. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman hirzutizma zavisnog od androgena kod čoveka sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0079] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju androgene alopecije kod čoveka. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman androgene alopecije kod čoveka sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0080] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diaza spiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u lečenju fibroida u uterusu kod čoveka. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman fibroida u uterusu kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0081] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju leijomioma kod ljudi. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman leijomioma kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0082] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju karcinoma endometrijuma čoveka. U nekim aspektima ovog prikaza, tretman karcinoma endometrijuma kod čoveka sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0083] Ovde je prikazana upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u lečenju endometrioze kod ljudi. U nekim aspektima iz ovog prikaza, lečenje endometrioze kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovana terapija).
[0084] U Fazi II kliničkog isptivanja osobe muškog pola sa visokim rizikom od ne-metastatskog CRPC, naivnim za tretman metastatskim CRPC i metastatskim CRPC koji je napredovao nakon prethodnog tretmana sa abirateron acetatom (Zytiga®), oralno davanje 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja je podnet veoma dobro i imao je za rezultat robustne i trajne PSA odgovore, kao i dokaz objektivnih odgovora. Ukupno 25 pacijenata sa hemoterapijom i metastatskim CRPC naivnim za abirateron acetat koji je napredovao na standardnoj terapiji uklanjanja androgena (tretman-naivnI (TN) kohorta) i 21 pacijenata koji su napredovali nakon tretmana sa abirateron acetat acetatom (PA kohorta) su oralno primili 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. Primarni cilj je bio da se ispita antitumorska aktvinost i kinetike PSA kako je definisano kriterijumima od strane Radne grupe kliničkih ispitivanja kancera prostate (PCWG2). Preliminarni rezultati su pokazali 12-nedeljni PSA pad od ≥ 50% ili više u osnovnom nivou od 88% i 29% TN i PA kohorte, redom. Srednje vreme do PSA napredovanja nije dostignuto za TN kohortu tokom preliminarnog 12-nedeljnog perioda, i bio je 16 nedeljni u PA kohorti. Dodatno, brzina objektivnog odgovora (od strane RECIST) je bila 63% kod TN pacijenata predstavljena sa merljivom bolesti na osnovnom nivou, što dalje potvrđuje antitumorsku aktivnost 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0085] Ukupno 47 pacijenata sa ne-metastatskom CRPC su oralno primili 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. Na 12 nedelja tretmana, 91% pacijenata je imalo ≥ 50% pad u PSA u poređenju sa osnovnim nivoom. Tokom 24 nedelje, procent pacijenata koji je imao ≥ 50% pad u PSA je ostao na 91% i procent pacijenata koji je imao ≥ 90% pad u PSA je bio 55%, što potvrđuje trajnost odgovora na 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Srednje vreme do naprednovanja PSA nije dostignuto u ovom praćenom vremenskom periodu.
[0086] 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je pogodan kao monoterapija i kao kombinovana terapija za uznapredovali kancer prostate, kao i za druge bolesti ili stanja koja se ovde opisuju.
Određena terminologija
[0087] Termin "kancer" kao što se ovde koristi se odnosi na abnormalni rast ćelija koje imaju tendeciju da se umnožavaju na nekontrolisan način i, u nekim slučajevima, da metastaziraju (širenje).
[0088] Termin "kancer prostate" kao što se ovde koristi se odnosi na histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate.
[0089] Termin "terapija deprivacijom androgena (ADT)" se odnosi na smanjenje nivoa androgena kod pacijenta koji ima kancer prostate do kastriranih nivoa testosterona (< 50 ng/dL). Takvi tretmani mogu da uključe orhiektomiju ili upotrebu agonista ili antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona.
1
[0090] Termin "lokalno uznapredovali kancer prostate" se odnosi na kancer prostate gde se čini da su sve aktivne kancerozne ćelije ograničene na prostatu i pridružene organe ili susedne organe (npr. semena vezikuja, vrat bešike i rektalni zid).
[0091] Termin "visoko rizični lokalizovani kancer prostate" se odnosi na kancer koji napreduje lokalno koji ima verovatnoću razvoja metastaza ili rekurentne bolesti posle primarne terapije sa namerom izlečenja. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvoj metastaza je definisan kao vreme dupliranja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 20 meseci, ≤ 19 meseci, ≤ 18 meseci, ≤ 17 meseci, ≤ 16 meseci, ≤ 15 meseci, ≤ 14 meseci, ≤ 13 meseci, ≤ 12 meseci, ili ≤ 11 meseci, ≤ 10 meseci, ≤ 9 meseci, ≤ 8 meseci, ≤ 7 meseci, ≤ 6 meseci, ≤ 5 meseci, ≤ 4 meseci, ≤ 3 meseci, ≤ 2 meseci, ili ≤ 1 meseca. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvijanje metastaza se definiše kao vreme dupliranja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 10 meseci. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvijanje metataza se definiše sa visokim Gleason rezultatom ili velikim tumorom.
[0092] Termin "kancer prostate osetljiv na kastraciju" se odnosi na kancer koji reaguje na terapiju uklanjanja androgenom (ADT) ili kao lokalizovana bolest, biohemijski relaps ili u metastatskom okruženju.
[0093] Termin "metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju" se odnosi na kancer koji se proširio (metastazirao) na kosti, limfne čvorove ili druge delove tela kod čoveka, i koji reaguje na terapiju uklanjanja androgena (ADT).
[0094] Termin "ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju" se odnosi na kancer koji se nije proširio (metastazirao) kod čoveka, i koji reaguje na terapiju uklanjanja androgena (ADT). U nekim izvođenjima, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju je ispitan snimanjem kostiju i kompjuterizovanom tomografijom (CT) ili skeniranjem magnetnom rezonancijom (MRI).
[0095] Termin "CRPC" kao što se ovde koristi se odnosi na kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju. CRPC je kancer prostate koji nastavlja da raste bez obzira na supresiju muških hormona koji podstiče rast ćelija kancera prostate.
[0096] Termin "metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju" se odnosi na kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju koji je metasazirao na drugim delovima ljudskog tela.
[0097] Termin "NM-CRPC" kao što se ovde koristi se odnosi na ne-metastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju. U nekim izvođenjima, NM-CRPC se procenjuje snimanjem kostiju i kompjuterskom tomografijom (CT) ili snimcima dobijenim snimanjem magnetnom rezonancom (MRI).
[0098] Termin "hemoterapeutski naivni metastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju" se odnosi na metastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju koji nije prethodno bio tretiran sa hemoterapeutskim agensom.
[0099] Termin "post-abirateron acetatni tretirani metastatski kancer prostate otporan na kastraciju" se odnosi na kancer prostate koji je otporan na kastraciju koji je prethodno već bio tretiran sa abirateron acetatom.
[0100] Termin "visoko rizični NM-CRPC" kao što se ovde koristi se odnosi na mogućnost čoveka sa NM-CRPC da razvije metastaze. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvijanje metastaza je definisan vremenom dupliranja specifićnog antigena prostate (PSADT) ≤ 20 meseci, ≤ 19 meseci, ≤ 18 meseci, ≤ 17 meseci, ≤ 16 meseci, ≤ 15 meseci, ≤ 14 meseci, ≤ 13 meseci, ≤ 12 meseci, ili ≤ 11 meseci, ≤ 10 meseci, ≤ 9 meseci, ≤ 8 meseci, ≤ 7 meseci, ≤ 6 meseci, ≤ 5 meseci, ≤ 4 meseci, ≤ 3 meseci, ≤ 2 meseci, ili ≤ 1 meseca. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvijanje metastaza je definisan kao vreme dupliranja
1
antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 10 meseci. U nekim izvođenjima, visok rizik za razvijanje metastaza je definisan tako da ima lokalno-regionalni recidiv (npr. primarno okruženje tumora, bešike vrata, anastomotska oblast, karlični limfni čvorovi).
[0101] Termini "istovremeno davanje" ili slično, kao što su ovde korišćeni, su namenjeni da označe obuhvataju davanje odabranih terapeutskih agenasa jednom pacijentu, i namenjeni su da uključe režime lečenja u kojima se sredstva primenjuju istom ili različitom rutom davanja ili u istom ili različitom vremenu.
[0102] Termin "farmaceutska kombinacija" kao što se ovde koristi, označava proizvod koji nastaje iz mešanja ili kombinovanja jedog ili više aktivnog sastojka i uključuje obe fiksirane i ne-fiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksne kombinacije" označavaju da aktivni sastojci, npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i ko-agens, se oba daju pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doziranja. Termin "ne-fiksna kombinacija" označava da aktivni sastojci, npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i ko-agens, se daju pacijentu kao odvojeni entiteti ili simultano, istovremeno ili sekvencijalno bez posebnih vremenskih organičenja, gde takvo davanje obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Kasniji se takođe odnosi na koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0103] Termini "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina," kao što se ovde koristi, se odnosi na dovoljnu količinu anti-androgena koji se daje koja će donekle olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može da bude smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koje druge izmene biološkog sistema. Na primer, efikasna količina anti-androgena je količina anti-androgena koja nakon davanja od 3 meseci osobi muškog pola sa kancerom prostate obezbeđuje PSA50 ili PSA90 ili pokazuje robustnu (kao što je ≥ 90%) AR blokadu (npr. za FDHT-PET). U nekim izvođenjima, efikasna količina anti-androgena je količina anti-androgena koja nakon davanja 6 meseci osobi muškog pola sa kancerom prostate obezbeđuje PSA50 ili PSA90. U nekim izvođenjima, efikasna količina anti-androgena je količina anti-androgena koja nakon davanja od 6 meseci osobi muškog pola sa kancerom prostate obezbeđuje odlaganje napredovanja kancera prostate. U nekim izvođenjima, efikasna količina anti-androgena je količina anti-androgena koja nakon davanja 6 meseci osobi muškog pola sa kancerom prostate povećava stopu preživljavanja osobe muškog pola. U nekim izvođenjima, anti-androgen se daje u kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom individualnom slučaju može da se odredi upotrebom postupaka, kao što je ispitivanje povećanja doze.
[0104] Termin "FDHT-PET" se odnosi na Pozitron Emisionu Tomografiju 18F-16β-fluoro-5αdihidrotestosterona i to je postupak u kome se koristi tragač koji je zasnovan na dihidrotestosteronu, i omogućava vizuelnu procenu vezivanja liganda za androgeni receptor kod pacijenta. Može se koristiti za procenu farmakodinamika terapije usmerene na receptore androgena
[0105] Termin "kontinuirani dnevni raspored doziranja" se odnosi na davanje određenog terapeutskog agensa bez bilo kog odmora leka od određenog terapeutskog agensa. U nekim izvođenjima, kontinuitani dnevni raspored doziranja određenog terapeutskog agensa sadrži davanje određenog terapeutskog agensa svakodnevno od prilike.
[0106] Termini "lečiti," "lečenje" ili "tretman," kao što se ovde koristi, uključuje ublažavanje, smanjenje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti bolesti ili stanja, prevenciju dodatnih simptoma, inhibiciju bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanja bolesti ili stanja, uzrokovanja regresije bolesti ili stanja, odlaganja napredovanja stanja, ublažavanje stanja koje je uzrokovanom stanjem ili bolesti, ili zaustavljanjem simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapeutski. U nekim izvođenjima, u kontekstu davanja anti-androgena osobi muškog pola sa
1
kancerom prostate, lečenje obuhvata bilo koje od, ili kombinaciju, sledećih: obezbeđivanje PSA50 ili PSA90 kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom na 3 meseci; obezbeđivanje PSA50 ili PSA90 kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom na 6 meseci; pokazivanje superiornosti u preživljavanju bez metastaza (MFS) čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom (tj. nije primenjeno kao anti-androgen druge generacije); povećanje sveukupnog preživljavanja (OS) kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje vremena do metastaza (TTM) kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje preživljavanja bez napredovanja (PFS) kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje vremena do PSA napredovanja (TTPP) kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem i specifičnih simptoma kancera prostate kod čoveka sa kancerom prostate u poređenju sa placebom. U nekim izvođenjima, kancer prostate je metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate.
[0107] Termin "preživljavanje bez metastaza" ili "MFS" se odnosi na procenat subjekata u ispitivanju koji su preživeli bez širenja kancera u definisanom vremenskom perodu ili smrti. MFS je obično prijavljen kao vreme od početka uključenja, randomizacije tretmana u ispitivanju. MFS je prijavljen za individualno ili ispitivanje populacije. U kontekstu tretmana CRPC sa anti-androgenom, povećanje u preživljavanju bez prisustva metastaza je dodatno vreme koje je uočeno bez širenja kancera ili smrti, koje se prvo pojavi, u poređenju sa tretmanom sa placebom. U nekim izvođenjima, povećanje u preživljavanju bez prisustva meastaza je oko 1 mesec, oko 2 meseci, oko 3 meseci, oko 4 meseci, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko 12 meseci, oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 19 meseci, oko 20 meseci, ili više od 20 meseci.
[0108] Termin "placebo" kao što se ovde koristi označava davanje farmaceutske kompozicije koja ne uključuje anti-androgen druge generacije. U kontekstu tretmana CRPC, muškarci koji su dobijali antiandrogen ili placebo moraće da nastave da održavaju kastrirane nivoe testosterona ili sa istovremenim davanjem GnRH agonista/antagonista ili orhiektomijom.
[0109] Termin "benefit preživljavanja" kao što se ovde koristi označava povećanje u preživljavanju pacijenta od vremena randomizacije na ispitivanju leka koji se primenjuje do smrti. U nekim izvođenjima, benefit preživljavanja je oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 80, oko 100 meseci ili je veći od 100 meseci.
[0110] Termin "odlaganje u simptomima koji su povezani sa napredovanjem bolesti" kao što se ovde koristi označava povećanje u vremenu u razvoju simptoma kao što su bol, urinarna opstrukcija i razmatranja kvaliteta života od vremena randomizacije na ispitivanju leka koji se primenjuje.
[0111] Termin ’randomizacija’ kao što se odnosi na kliničko ispitivanje se odnosi na vreme koje je pacijentu potvrđeno da ispunjava uslove za kliničko ispitivanje i bude dodeljen delu tretmana.
[0112] Termini "kit" i "proizvodni proizvod" se koriste kao sinonimi.
[0113] Termin "subjekt" i "pacijent" i "čovek" se koriste naizmenično.
1
Načini davanja i farmaceutske kompozicije
[0114] Ovde opisani terapeutski agensi se primenjuju na bilo koji pogodni način ili u pogodnoj formulaciji. Pogodni načini davanja terapeutskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, oralno i parenteralno (npr., intravenozno, subkutanozno, intramuskularno). Sve formulacije su u dozama pogodnim za davanje čoveku. Pregled farmaceutskih kompozicija može da se vidi u, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0115] Terapeutski efikasna količina terapeutskih agenasa koji se daju može široko da se razlikuje u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, potencije korišćenog terapeutskog agensa i drugih faktora.
[0116] Termin "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kao što se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje čoveka muškog pola koji se tretira.
[0117] Kao što se ovde opisuje, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kako je opisano u patentnim zahtevima i oralno se daje čoveku. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u obliku kapsule. U nekim izvođenjima, kapsula je kapsula od mekog gela. Ovde opisane farmaceutske kompozicije omogućavaju sistemsko davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0118] Kapsule od mekog gela (takođe poznato pod imenom meke želatinske ili meke elastične) se sastoje iz jednodelnih mekih omotača koji su hermetički zatvoreni. U nekim izvođenjima, meke želatinske kapsule se dobijaju dodavanjem plastifikatora, kao što je glicerin ili polihidroksilni alkohol (npr., sorbitol), do želatina. Plastifikator čini želatin elastičnim. Meke želatinske kapsule dolaze u različitim oblicima kao što su sferični, eliptični, i duguljasti. One mogu da sadrže ne-vodene tečnosti ili suspenzije.
[0119] U nekim izvođenjima, kapsula sa mekim gelom sadrži komponentu(e) iz Komponente #1 i Komponente #2:
[0120] Komponenta #1: Omotač kapsule mekog gela – Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, želatin, skrob, i karagenan.
[0121] Komponenta #2: Plastifikator kapsule mekog gela- Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, sorbitol, glicerin, ksilozu, maltitol, i polietilen glikol (PEG).
[0122] U nekim izvođenjima, omotač kapsule od mekog gela sadrži želatin NF/EP, 50:50 sorbitol/glicerin mešavinu USP/EP, i prečišćenu vodu USP/EP.
[0123] U nekim izvođenjima, spoljašnji omotač sadrži opcione sastojke kao što su aditivi u boji ili aditivi u aromi.
[0124] Postoje tri tipa materijala za unutrašnje punjenje za kapsule sa mekim gelom: čista supstanca, rastvor za punjenje i suspenzija za punjenje.
1
[0125] Čista supstanca je pogodna za uljane tečnosti.
[0126] Rastvor za punjenje sadrži aktivni sastojak koji je rastvoren u nosaču. Nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, ulja (kao što je sojino ulje i Miglyol 812 (neutralno ulje, trigliceride masnih kiselina srednjih lanaca)), polietilen glikole (npr. PEG 400 - 600), bilo koji drugi rastvarač koji ne degradira ili solubilizuje želatinski omotač (dimetil izosorbid, surfaktante, dietilen glikol monoetli etar). Opcioni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu ili alkohol (do 10% mas/mas, ukoliko je potrebno za rastvorljivost), glicerin (1 do 4% mas/mas da se odloži migracija glicerina izvan kapsule u punjenje), polivinilpirolidon (do 10% mas/mas korišćeno u kombinaciji sa PEG, može da poveća rastvorljivost leka, i može takođe da unapredi stabilnost inhibiranjem rekristalizacije leka).
[0127] Suspenzija za punjenje sadrži aktivni sastojak koji je dispergovan u nosaču. Nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, uljane smeše, polietilen glikole, i gliceride. Uljane smeše uključuju, ali nisu ograničene na, tradicionalne uljane smeše kao što je sojino ulje sa pčelinjim voskom (4-10% mas/mas)i lecitin (2-4% mas/mas); želifikovano ulje (npr. Geloil® SC), sistem koji je spreman za upotrebu koji se sastoji iz sojinog ulja, sredstva za suspenziju, i sredstva za vlaženje. Polietilen glikol uključuje, ali nije ograničen na, PEG 800 -1000 za polu-tvrda punjenja, PEG 10,000 -100,000 za tvrda punjenja, ili njihove smeše. Gliceridi uključuju, ali bez ograničenja na, gliceride masnih kiselina dugog lanca. Opcioni sastojci uključuju, ali bez ograničenja, surfaktant (npr. derivate sorbitana kao što je polisorbat 80 ili lecitin).
[0128] Farmaceutska kompozicija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se odnosi na smešu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sa drugim hemijskim komponentama (tj. farmaceutski prihvatljivim inaktivnim sastojcima) kao što je opsano u patentnim zahtevima. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kapsule mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima uključuje bar jedan od sledećih ekscipijenata: a. želatin; b. sredstvo za umekšavanje (plastifikator) (npr. sorbitol, ksiloza, maltitol, glicerin, PEG, voda); c. konzervansi (npr. metil paraben, propil paraben, butilovani hidroksianilin, EDTA, natrijum benzoat); d. boje, pigmente (npr. titanijum oksid, feri oksid); e. polarne Rastvarač(e) (npr. glicerin, PEG, PEG 400, PEG 3350, etanol, PPG, voda); f. nepolarne rastvarač(e) (npr. pčelinji vosak, kokosovo ulje, triglicerin, kukuruzno ulje, mineralno ulje, sojino ulje, D,L-α-tokoferol); g. aditiv za podešavanje pH; h. aroma i miris; i. sredstvo protiv lepljenja (npr. silicijum dioksid); j. humektant (npr.poliol).
[0129] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija kao što se opisuje u patentnim zahtevima koja sadrži nevodeni rastvor, na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u kapsuli od mekog gela.
[0130] U nekim izvođenjima, nevodeni rastvor na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sadrži: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (Vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP (Capmul MCM) i kaprilokaproilne makrogliceride EP/NF (Acconon MC8-2).
[0131] U nekim izvođenjima, nevodeni, rastvor na osnovu lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sadrži oko 3% 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
2
[0132] U nekim izvođenjima, jedinična doza farmaceutske kompozicije kao što je opisano u patentnim zahtevima sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim izvođenjima, višestruke doze jedinične doze farmaceutske kompozicije kao što je opisano u patentnim zahtevima sadrže oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daju čoveku.
[0133] U nekim izvođenjima, jedinična doza farmaceutske kompozicije kao što je opisano u patentnim zahtevima sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzojevu kiselinu, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzotioamid, 2-hloro-4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0134] U nekim izvođenjima, jedinična doza farmaceutske kompozicije kao što je opisano u patentnim zahtevima sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamide, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzojevu kiselinu, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzotioamid, 2-hloro-4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0135] U nekim izvođenjima, jedinična doza farmaceutske kompozicije kao što je opisano u patentnim zahtevima sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzojeva kiselina, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilna kiselina ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilna kiselina.
[0136] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija od mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4 -[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamidom.
[0137] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0138] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat.
[0139] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]oktan-5-il)-2-fluorobenzojevu kiselinu.
[0140] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0141] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koji sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino) ciklobutankarboksilna kiselina.
[0142] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu mekog gela koja je napunjena sa nevodenim, rastvorom koji je na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino) ciklobutankarboksilne kiseline.
[0143] Ovde formulacije su dobijene konvencionalnim postupcima za formulacije. Postoji nekoliko postupaka za dobijanje meki želatinskih kapsula, kao što je postupak na ploči, postupak na rotirajućoj matrici, i i recipročni postupak na matrici. U nekim izvođenjima, kapsule mekog gela 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida su dobijene kao što je prikazano u Primerima.
[0144] Sve formulacije za oralno davanje su u dozama koje su pogodne za takvo davanje.
[0145] U jednom aspektu ovog prikaza, opisano je jedinjenje 1-(3-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)ureido)-ciklobutankarboksilna kiselina. U nekim aspektima iz ovog prikaza, opisana je farmaceutski prihvatljiva so 1-(3-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)ureido)-ciklobutankarboksilna kiselina. U nekim aspektima ovog prikaza, opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži 1-(3-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)ureido)-ciklobutankarboksilnu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0146] U drugom aspektu ovog prikaza, opisano je jedinjenje 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid. U nekim aspektima ovog prikaza, opisana je farmaceutski prihvatljiva so 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim aspektima ovog prikaza, opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0147] U bilo kom od aspekata ovde opisanog prikaza, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je zamenjen sa 1-(3-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)ureido)-ciklobutankarboksilnom kiselinom, ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0148] U bilo kom od aspekata ovde opisanog prikaza, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je zamenjen sa 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6,8-diokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamidom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0149] U bilo kom od aspekata ovde opisanog prikaza, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je zamenjen sa 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzamidom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0150] U bilo kom od aspekata ovde opisanog prikaza, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je zamenjen sa 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5il)-2-fluorobenzojevom kiselinom, ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0151] U bilo kom od aspekata ovde opisanog prikaza, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je zamenjen sa 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamidom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Doziranje i režimi tretmana
[0152] U jednom aspektu, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima i daje se dnevno ljudima kojima je potrebna terapija sa 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se oralno daje ljudima kao što je opisano u patentnim zahtevima. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje jednom dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje dva puta dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje tri puta dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje svakog drugog dana. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-
2
diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje dva puta nedeljno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje nedeljno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje svake druge nedelje.
[0153] Generalno, doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida koje se koriste za lečenje bolesti ili ovde opisanih stanja od ljudi su opsegu od 10 mg do 1000 mg dnevno. U jednom izvođenju, željena doza je konvencionalno predstavljena u jednoj dozi ili u podeljenim dozama koje se daju istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao što su dve, tri, četiri ili više sub-doza dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je pogodno predstavljen u podeljenim dozama koje se daju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) jednom dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je pogodno predstavljen u podeljenim dozama koje se daju u jednakim porcijama dva puta dnevno.
[0154] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje dnevno čoveku. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 960 mg dnevno.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u dozi od oko 180 mg dnevno do oko 480 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno, oko 60 mg dnevno, oko 90 mg dnevno, oko 120 mg dnevno, oko 180 mg dnevno, oko 240 mg dnevno, oko 300 mg dnevno, oko 390 mg dnevno, ili oko 480 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, više od 240 mg dnevno 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje čoveku. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se daje oralno čoveku u kontinuiranom rasporedu dnevnog doziranja.
[0155] U nekim izvođenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje jednom dnevno. U nekim drugim izvođenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje dva puta dnevno.
[0156] U određenim aspektima ovog prikaza gde poboljšanje u statusu bolesti ili stanja kod čoveka nije uočeno, dnevna doza 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5 ,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida je povećana. U nekim aspektima iz ovog prikaza, raspored doziranja jedom dnevno je promenjen u raspored doziranja dva puta dnevno. U nekim aspektima iz ovog prikaza, raspored doziranja tri puta dnevno je korišćen da se poveća količina 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida koji se daje.
[0157] U nekim aspektima ovog prikaza, količina 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida koja se daje čoveku se razlikuje u zavisnosti od faktora kao što su, ali bez ograničenja na, stanje i težinu bolesti ili stanja, i identiteta (npr., težine) čoveka, i posebno dodatnih terapeutskih agenasa koji se daju (ako je primenjivo).
Kombinovane terapije
[0158] U određenim slučajevima, pogodno je dati anti-androgen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom.
[0159] Kao što se opisuje u patentnim zahtevima, anti-androgen druge generacije se istovremeno daje sa dodatnim terapeutskim agensom, gde anti-androgen druge generacije i dodatni terapeutski agens moduliraju različite aspekte bolesti ili stanja koje se leči, pri čemu se obezbeđuje veći sveukupni benefit u odnosu na davanje bilo kog terapeutskog agensa zasebno.
[0160] U bilo kom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, sveukupni benefit kroz koji pacijent prolazi može jednostavno da bude zbir dva terapeutska agensa ili pacijent može da ima sinergistički benefit.
[0161] Podrazumeva se da dozni režim za lečenje, prevenciju, ili ublažavanje stanja za koje se traži olakšanje, je modifikovan u skladu sa raznim faktorima. Ovi faktori uključuju bolest, poremećaj ili stanje od koga subjekt pati, kao i starost, težinu, pol, ishranu, i medicinsko stanje subjekta. Prema tome, u nekim slučajevima, dozni režim koji se stvarno koristi se razlikuje i, u nekim izvođenjima, odstupa od ovde prikazanih doznih režima.
[0162] U kombinovanim terapijama, brojni terapeutski agensi se primenjuju bilo kojim redom ili čak istovremeno. Kombinovane terapije ne treba da budu ograničene sa upotrebom samo dva sredstva; upotreba brojnih terapeutskih kombinacija je takođe predviđena, kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0163] Jedinjenje Formule (i) je za upotrebu kao što je opisano u zahtevima u postupcima za lečenje kancera prostate koji obuhvata davanje anti-androgena druge generacije čoveku u kombinaciji sa bar jednim dodatnim terapeutskim agensom. U nekim izvođenjima, kancer je uznapredovali kancer prostate. U daljem izvođenju, kancer je osetljiv na kastraciju. U daljem izvođenju, kancer je kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju. U daljem izvođenju, kancer je visoko rizični lokalizovani kancer prostate. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija je usmerena prema pacijentima kojima je identifikovan kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) koji pokazuje unutrašnju ili stečenu rezistenciju na abirateron acetat i/ili MDV-3100.
[0164] Kao što je opisao u patentnim zahtevima 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je korišćen za lečenje kancera prostate kod čoveka u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. U jednom izvođenju, kancer prostate je metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični kancer prostate koji je lokalizovan. Imajući u vidu centralnu ulogu AR u razvoju i napredovanju kancera prostate, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je koristan u lečenju uznapredovalog kancera prostate, ili sam ili u kombinaciji sa drugim agesima koji mogu da moduliraju druge kritične puteve u kanceru prostate.
[0165] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ili njegova farmaceutska kompozicija se daje u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom pored agenasa koji su opisani u patentnim zahtevima
2
uključujući ali bez ograničenja na: PI3K inhibitore, TORC inhibitore, CYP17 inhibitore, GNRH/LHRH agoniste/antagoniste, osteozaštitne agense, zračenje, kinazne inhibitore (npr. MET, VEGFR, EGFR, MEK, SRC, AKT, RAF, FGFR, CDK4/6), imunoterapiju, taksane, inhibitore tubulina, STEAP-1 anti-telo konjugat leka (ADC), modulatore HSP90 / HSP27 puta.
[0166] U određenjim slučajevima, odgovarajuće je da se daje anti-androgen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa TORC inhibitorom, PI3K inhibitorom, CYP17 inhibitorom, GNRH agonistom ili antagonistom, osteoprotektivni agens, Syk inhibitor, RANKL inhibitor, MET inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR inhibitor, FGFR inhibitor, MEK inhibitor, Src inhibitor, AKT inhibitor, RAF inhibitor, CDK4 inhibitor, ili CDK6 inhibitor pored agenasa koji su opisani u patentnim zahtevima.
[0167] U određenjim slučajevima, odgovarajuće je da se daje anti-androgen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa Everolimus, GDC-0980, GDC-0068, (GDC-0980+GDC-0068), GSK-2636771, BEZ-235, BKM120, BGT226, BIL-719, GDC0941, GDC0032, INK1117, MK-2206, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Call01, PWT33597, LY-317615 (Enzastaurin hidrohlorid), CU-906, CUDC-907, Abi, TAK700, TOK-001 (Galeteron), VT-464, Lupron, Zoladeks (Goserelin-LHRH agonist), Degareliks (GNRH antagonist), Ozareliks, ABT-620 (Elagoliks), TAK-385 (Relugoliks), TAK-448, EP-100, KLH-2109, Denozumab (RANKL Ab), Zolendronska kiselina (bisfosfonat), OCIF (OPG), AMG-0007, CEP-37251, ALX-0141, Alendronat natrijum (Fosamax), Pamidronat natrijum (Aredia), Neridronska kiselina (Neriksia), Minodronska kiselina (Recalbon), Risedronat natrijum (Actonel), Alfaradin, 177Lu-J59 (PSMA monoklonalni AbJ591-radioimunokonjugat), Terapija zdračenjem spoljnim zrakom, brahiterapij, Kabozantinib (XL184) Met/VEGR2, PF-2341066 (Crizotinib), ARQ-197 (Tivantinib), MK-2461, JNJ-38877605, MK-8033, INCB-28060, BMS-777607, AMG-208, LY-2801653, EMD-1214063, EMD-1204831, AMG-337, HM-5016504 (Volitinib), SAR-125844, LY2875358, ABR-215050 (Taskvinimod), CHIR-258 (Dovitinib), EXEL-7647, OSI-930, BIBF-1120, BAY-73-4506, BAY-73-4506, BMS-582664 (Brivanib), RO-4929097, JNJ-26483327, AZD-2171(Cediranib), Sorafenib, Aflibercept, Enzastaurin, AG-013736 (Aksitinib), GSK-786034 (Pazopanib), GSK-786034 (Pazopanib), AP-23573, BMS-354825 (Dasatinib), Provenge, Prostvac-VF, Ipilimumab, inhibitori CTLA4, inhibitori PD-1, inhibitori ChK, Docetaksel, Kabazitaksel, taksani, ihibitori tubulina, Anti-STEAPl ADC, STEAP-1, Tarceva (EGFRi), Trametinib (MEK inhibitor GSK), Cetuksimab, Gefitinib, Kanertinib, Panitumumab, Nimotuzumab, OSI-632, Lapatinib, Vandetanib, Afatinib, MP-412, AEE-788, Neratinib, XL-647, AC-480, Dacomitinib, AZD-8931, CUDC-101, AP-26113, CO-1686, Selumetinib, MEK-162, Refametinib, TAK-733, RO-5126766, BI-847325, AZD6244, GSK1120212, PF-5208763 (Bosutinib), AZD-0530 (Sarakatinib), OGX-11 (Custirsen, anti-klusterin), OGX-427 (Anti-HSP27), AUY922, HSP990, AT13387, GDC0068, MK-2206, AT7867, GSK2110183, GSK2141795, GSK690693, PLX4032/RG7204, GSK2118436, GSK208436, LGX818, RAF265, LY2780301, LY2584702, Dovitinib (TKI258), BGJ398, AZD4547, PD-0332991 ili LEE011; ili njihove kombinacije pored agenasa opisanih u patentnim zahtevima.
[0168] U određenim slučajevima, odgovarajuće je da se daje anti-androgen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa anti-estrogenom (npr., tamoksifen), anti-androgenom (npr., bikalutamid, flutamid), analog gonadotropin oslobađajućeg hormona (npr., leuprolid) pored agenasa koji su opisani u patentnim zahtevima.
[0169] U određenim slučajevima, odgovarajuće je da se daje anti-androgen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa anti-emetičkim sredstvima za lečenje mučnine ili emeze, koja može da nastane od upotrebe anti-androgena druge generacije, anti-kancerogenim sredstvom(ima) i/ili terapije zračenjem pored agenasa koji su opisani u patentnim zahtevima. Anti-emetički agensi
2
uključuju, ali nisu ograničeni na: antagoniste neurokinin-1 receptorska, antagoniste 5HT3 receptora (kao što je ondansetron, granisetron, tropisetron, Palonosetron, i zatisetron), agoniste GABABreceptora (kao što je baklofen), kortikosteroide (kao što je deksametazon, prednizom, prednizolon, ili drugi), antagoniste dopamina (kao što je, ali bez ograničenja na, domperidon, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prometazin, prohlorperazin, metoklopramid), antihistamine (antagonste H1 histaminskog receptora, kao što je ali bez ograničenja na, ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (kao što su ali bez ograničenja na, kanabis, marinol, dronabinol), i drugi (kao što su, ali bez ograničenja na, trimetobenzamid; djumbir, emetrol, propofol).
Kombinacija sa CYP17 Inhibitorom
[0170] U nekim izvođenjima, nekompletna supresija mete ili puta može za rezultat da ima manje od optimalnog terapeutskog odgovora. Jedan od načina da se to prevlada i maksimiziraju ishode tretmana je inhibiranje brojnih čvorova u datom putu. U nekim izvođenjima, hormonalni tretman u kanceru prostate kao što je opisano u patentnim zahtevima uključuje GNRH agonist (npr. Lupron) u kombinaciji sa anti-androgenom (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida). Dalja supresija nivoa androgena do ispod nivoa za kastriranje sadrži kombinaciju kao što je opisano u patentnim zahtevima CYP17 inhibitora sa GNRH agonistom i anti-androgenom.
[0171] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u postupku lečenja kancera prostate kod osobe muškog pola obuhvata davanje anti-androgena druge generacije osobi muškog pola sa metastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatskim kancerom prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate u kombinaciji sa CYP17 inhibitorom koji je abirateron acetat zajedno sa prednizonom. Anti-androgen druge generacije je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0172] U nekim izvođenjima, ovde je opisano jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u zahtevima u postupku za lečenje kancera prostate kod osobe muškog pola koji obuhvata primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa metastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju, ne-metastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju, metastatskim kancerom prostate koji je senzitivan na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate koji je senzitivan na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa CYP17 inhibitorom koji je abirateron acetat zajedno sa prednizonom.
[0173] U nekim izvođenjima, zahtevani tretman kancera prostate prostate dalje sadrži primenu terapeutski efikasne količine agonista ili antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona osobi muškog pola.
[0174] Inhibitor CYP17 je abirateron acetat (Zytiga).
[0175] U nekim izvođenjima, CYP17 inhibitor je abirateron acetat (Zytiga). U nekim izvođenjima, abirateron acetat (Zytiga) se primenjuje u dozi od oko 500 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno. U nekim izvođenjima, abirateron acetat (Zytiga) se primenjuje u dozi od oko 1000 mg dnevno. Abirateron acetat se primenjuje u kombinaciji sa prednizonom. U nekim izvođenjima, abirateron acetat se kombinuje jednom dnevno i prednizon se primenjuje dva puta dnevno.
2
[0176] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se oralno primenjuje u dozi od okso 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je oralno primenjen u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se primenjuje oralno u obliku kapsula od mekog gela.
Kitovi/Proizvodi proizvodnje
[0177] Za upotrebu u ovde opisanim terapeutskim postupcima upotrebe, kitovi i proizvodi proizvodnje su ovde takođe opisani. Takvi kitovi uključuju pakovanje ili kontejner koji je podeljen u odvojene delove da primi jednu ili više doza ovde prikazanih farmaceutskih kompozicija. Pogodni kontejneri uključuju, na primer, boce. U jednom izvođenju, kontejneri su obrazovani iz raznih materijala kao što su staklo ili plastika.
[0178] Ovde obezbeđeni proizvodi proizvodnje sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda uključuju, npr., U.S. Patent br-e. 5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, epruvete, kese, kontejnere, boce, i bilo koji materijal za pakovanje koji je pogodan za izabranu formulaciju i namenjeni način primene i tretman.
[0179] Kit koji obično uključuje oznake koje navode sadržaje i/ili instrukcije za upotrebu, i inserte sa pakovanje sa instrukcijama za upotrebu. Set instrukcija će takođe biti uključen.
[0180] U jednom izvođenju, obeleživač je na ili je povezan sa kontejnerom. U jednom izvođenju, obeleživač je na kontejneru kada slova, brojevi ili drugi karakteri koji čine obeleživač su vezani, utisnuti ili ugravirani u sam kontejner; obelživač je povezan sa kontejnerom kada je prisutan u spremniku ili nosaču koji takođe drži kontejner, npr., kao uputstvo za pakovanje. U jednom izvođenju, obeleživač je korišćen da ukaže na sadržaje koji trebaju da se koriste za specifičnu terapeutsku primenu. Obeleživač takođe ukazije na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što je u ovde opisanim postupcima.
[0181] U određenim izvođenjima, farmaceutske kompozicije su predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže ovde obezbeđeno jedinjenje. Pakovanje, na primer, sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednom izvođenju, uređaj za pakovanje ili doziranje prate uputstva za primenu. U jednom izvođenju, pakovanje ili uređaj za doziranje takođe prati obaveštenje koje je povezano sa kontejneru u obliku koji je prepisala vladina agecija koja reguliše proizvodnju, upotrebu, ili prodaju farmaceutskih sredstava, gde obaveštenje odražava odobrenje od strane agencije oblika leka za humanu ili vetrinarsku primenu. Takvo obaveštenje, na primer, je obeležavanje koje je odobreno od strane U.S. Agencije za hranu i lekove za lekove koji se izdaju na recept, ili odobreni umetak proizvoda. U jednom izvođenju, takođe su pripremljene kompozicije koje sadrže ovde obezbeđeno jedinjenje formulisano u komatibilnom farmaceutskom nosaču, koje su postavljene u odgovarajućem kontejneru, i obležne su za lečenje naznačenog stanja.
Biomarkeri
[0182] U nekim izvođenjima terapije za koju se traži zaštita, efikasnost tretmana sa anti-androgenom druge generacije (npr. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) je procenjen praćenjem bilo koje od sledećih: tumorskih ćelija u cirkulaciji (CTC’s); [18F]-fluorodihidrotestosteronpoziton emisione tomografije (FDHT-PET); kinetika PSA; modulacije AR ciljnog gena u primarnom tumoru
2
(neoadjuvantna/prehirurška ispitivanja), biopsije tumora i kod CTC-a; Ki67, TUNEL i drugi markeri prolifracije i apoptoze kod primarnog tumra (neoadjuvantna/prehirurška ispitivanja), biopsije tumora i kod CTC-a; transmembranska proteaza, serin 2 (TMPRSS2)-vets eritroblastoidni virus E26 onkogen homolog (ERG) fuzija (TMPRSS2:ERG fuzija); ili bilo koji od prethodno navedenog u primarnom tumoru nakon radikalne prostatektomije ili u CT-usmerenim biopsijama.
[0183] U nekim izvođenjima predmetne terapije, brojanje samih tumorskih ćelija u cirkulaciji (CTC-a) predstavljaju biomarker i može se koristiti za predviđanje ishoda. Broj CTC na osnovnom nivou i promena tokom vremena od nepovoljnih (≥5 CTCs/7.5 ml krvi) do povoljnih (< 5 CTCs/7.5 ml krvi) je pokazan da se nalai u korelaciji sa statistički poboljšanim preživljavanjem kod pacijenta sa metastatskim CRPC. Broj CTC-a na osnovnom nivou je takođe povezan sa rizikom od smrti. Veći broj CTC-a na osnovnom nivou u korelaciji je sa većim rizikom od umiranja od kancera prostate. U nekim Izvođenjima, uporteba CTC-a da bi se odredio PTEN/PI3K, PHLPP1, ili AR status, je korišćen za stratifikaciju pacijenata kao i za indikaciju ishoda. U nekim Izvođenjima, izvodljivo je ispitivanje CTC-a za genetičke promene. U nekim izvođenjima, ispitivanje PTEN/PI3K i ili AR statusa na osnovnom nivou ima potencijal da personalizuje plan tretmana za pacijenta sa metastatskim kancerom dizajnom odgovarajuće kombinovane terapije (npr. sa PI3K inhibitorom kod pacijenata sa gubitkom PTEN u tumoru) ili biranjem drugog tretmana za pacijente sa izmenama AR zbog čega je malo verovatno da će odgovoriti na anti-androgen druge generacije (npr. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid).
[0184] FDHT-PET je pokazan kao koristan farmakodinamički biomarker za antiandrogene lekove. U nekim Izvođenjima, može da usmerava za minmalni nivo doze koji neće rezultovati u robustnoj blokadi androgena sa anti-androgenom druge generacije (npr. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid).
[0185] Slično sa CTC-a, promene u kinetikama PSA tokom tretmana kancera prostate može da bude prognostički faktor od kliničke koristi. Ljudi sa metastatskim kancerom prostate sa nivoima PSA od 4ng/ml ili manjim posle 7 meseci na hormonskoj terapiji pokazuju da imaju duže preživljavanje i 30 % PSA opadanje nakon 3 meseca hemoterapije što je povezano sa boljim preživljavanjem.
[0186] Sledeća lista Izvođenja je namenjena da dopuni, pre nego zameni ili premesti, prehode opise. Izvođenje 1. Jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u postupku za lečenje uznapredovalog kancera prostate kod osobe muškog pola koji obuhvata primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (I), ili njegove faramceutski prihvatljive soli, u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa kacerom prostate koji je osetljiv na kastraciju, kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate.
u kombinaciji sa abirateron acetatom, zajedno sa prednizonom.
Izvođenje 2. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 1, gde kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju.
2
Izvođenje 3. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 2, gde metastatski kancer prostate koji je razistentan na kastraciju je hemoterapeutski naivni metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju ili post-abirateron acetatom tretirani metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju.
Izvođenje 4. Jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što se opisuje u patentnim zahtevima u postupku smanjenja nivoa antigena specifičnih za prostatu kod osobe muškog pola sa unapredovalim kancerom prostate koji obuhvata davanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozi od okso 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa kancerom prostate koji je osetljiv na kastraciju, kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju, ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa abirateron acetatom, zajedno sa prednizonom.
Izvođenje 5. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 4, gde nivoi antigena specifičnog za prostatu kod osobe muškog pola su smanjeni za najmanje 50% od osnovnog nivoa posle 3 meseci davanja 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kontinuiranom rasporedu dnevnog doziranja.
Izvođenje 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 1 do 5, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno čoveku u obliku kapsula sa mekim gelom. Izvođenje 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 1 do 6, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno čoveku u obliku kapsula mekog gela u dozi od oko 180 mg dnevno do oko 480 mg dnevno.
Izvođenje 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 1 do 7, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno čoveku u obliku kapsula mekog gela u dozi od oko 180 mg dnevno, oko 240 mg dnevno, oko 300 mg dnevno, oko 390 mg dnevno, ili oko 480 mg dnevno.
Izvođenje 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 1 do 7, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski privatljiva so, se primenjuje oralno čoveku u obliku kapsula sa mekim gelom u dozi od oko 240 mg dnevno.
Izvođenje 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 7 do 9, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski privatljiva so, se primenjuje oralno čoveku u rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja.
Izvođenje 11. Jedinjenje formule (1) za upotrebu kao što je opisano u patentnim zahtevima u postupku za lečenje kancera prostate kod osobe muškog pola koji se sastoji iz davanja 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno osobi muškog pola sa metastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju, metastatskim kancerom prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate u kombinaciji sa CYP17 inhibitorom koji je abirateron, zajedno sa prednizonom.
Izvođenje 12. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 11, koji dalje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona ili antagonista osobi muškog pola. Izvođenje 13. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 11 ili Izvođenju 12, gde CYP17 inhibitor je abirateron acetat (Zytiga).
Izvođenje 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 21 do 23, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno.
Izvođenje 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 11 do 14, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno u dozi od oko 240 mg dnevno.
Izvođenje 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 11 do 15, gde 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno u obliku kapsule mekog gela.
Izvođenje 17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od Izvođenja 11-16, gde abirateron acetat (Zytiga) se daje u dozi od oko 500 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno zajedno sa prednizonom u dozi od oko 5 mg dva puta dnevno.
Izvođenje 18. Jedinjenje za upotrebu prema Izvođenju 17, gde abirateron acetat (Zytiga) se daje u dozi od oko 1000 mg dnevno.
Izvođenje 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži nevodeni, rastvor koji je na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent, abirateron acetat, i prednizon, u kapsuli mekog gela.
Izvođenje 20. Farmaceutska kompozicija prema Izvođenju 19, gde nevodeni, rastvor na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (Vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP i kaprilokaproil makrogliceride EP/NF.
Izvođenje 21. Farmaceutska kompozicija prema Izvođenju 19 ili Izvođenju 20, gde nevodeni, rastvor na bazi lipida 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sadrži oko 3% 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Izvođenje 22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izvođenja 19 do 21, gde omotač kapsule mekog gela sadrži želatin NF/EP, 50:50 sorbitol/glicerin mešavinu USP/EP, i prečišćenu vodu USP/EP.
Izvođenje 23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izvođenja 19 do 22, gde pojedinačna dozna jedinica sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
PRIMERI
[0187] Ovi primeri su obezbeđeni samo za ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim ovde obezbeđenih patentnih zahteva.
Primer 1: Anhidrovana formulacija na bazi lipida
[0188] U jednom izvođenju, anhidrovana formulacija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida koja je na bazi lipida je pripremljena sa sledećom listom sastojaka:
1
Tabela 1: Anhidrovana formulacija na bazi lipida
[0189] U nekim izvođenjima, rastvor na lipidi lipida se postavlja u oralne kapsule sa tvrdim želatinom.
Primer 2: Formulacija kapsula mekog gela
Tabela 2: Formulacija kapsule mekog gela
[0190] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je formulisan kao nevodeni, rastvor koji je na bazi lipida koji je napunjen u duguljaste kapsule od mekog gela veličine 18 za oralno davanje. Rastvor za punjenje se sastoji iz 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF-u (VitaminE TPGS), polietilen glikola 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprata EP (Capmul MCM), i kaprilokaproil makroglicerida EP/NF (Acconon MC8-2). Omotač kapsule od mekog gela, sadrži želatin NF/EP, 50:50 sorbitol/glicerin mešavinu USP/EP, i prečišćenu vodu USP/EP. Kapsule od mekog gela (gde svaka kapsula uključuje 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida) su spakovane u 30-ct, 100 cc HDPE bočice sa zatvaračima za zaštitu od dece i zatvaračima otpornim na indukovanu toplotu.
Postupak dobijanja kapsule od mekog gela:
2
Dobijanje formulacije za punjenje
[0191] Polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400) i kaprilokaproil makrogliceridi EP/NF (Acconon MC8-2) su preneti pod vakuumom do prethodno zagrejane (30°C) 30 L Becomix mućkalicu i homogenizator. Smeša je zagrejana do 35°C pod vakuumom uz mešanje i homogenizaciju. Vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS) je zagrejan do 35 - 45°C u posudi od nerđajućeg čelika i nakon toga je prenet pod vakuumom do 30 L Becomix. Smeša je mešana i homogenizovana pod vakuumom na 35°C u trajanju od NLT 15 minuta.4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i trećina ukupne količine glicerol monokaprilokaprata EP (Capmul MCM) su preneti do kese sa rukvicama pročišćene azotom. 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je prenet u laboratorijsku čašu od nerđajućeg čelika i ovlažen je sa Capmul MCM (alikvota 1) da se dobije suspenzija. Smeša je homogenizovana ne više od 15 minuta da se dobije fina suspenzija bez agregata. Suspenzija je uklonjena iz kese sa rukavicama i nakon toga je preneta pod vakumom do 30 L Becomix. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i Capmul MCM posuda od nerđajućeg čelika je isprana sa drugom jedne trećine porcije Capmul MCM (alikvota 2) nakon čega je preneta pod vakuumom do 30 L Becomix. Ovaj proces se ponavlja sa konačnom jednom trećinom porcije Capmul MCM (alikvota 3). Smeša je mešana i homogenizovana pod vakuumom na 35°C ne manje od 60 minuta. Kada je dobiven bistri rastvor, homogenizator je isključen i rastvor je deaerisan pod vakuunom uz mešanje na 35°C za NLT 60 minuta. Rastvor je zatim proceđen kroz 75 mm linijski filter od nerđajućeg čelika i prenet je u odgovarajući spremnik za skladištenje u procesu. Konačni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida za punjenje je izmeren i usklađen.
Inkapsulacija kapsula mekog gela
[0192] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid rastvor za punjenje i masa mekog gela (želatin) su preneti u mašinu za inkapsuliranje mekog gela. Masa mekog gela se izbacuje u dve trake za vreme podmazivanja. Podmazane trake od mekog gela prolaze između rotirajućih matrica i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid rastvor za punjenje se gravitaciono dovodi u pumpu za inkapsuliranje pod gasom azota NF. Pumpa radi pozitivnim izmeštanjem i isporučuje ciljnu težinu punjenja kroz zagrejan (30°C) klin za punjenje između rotirajućih matrica što dovodi do širenja traka gela da se obrazuje veličina 18, duguljastih mekih kapsula. Matrice obrazuju čepove i seku kapsule iz traka u kontinuiranom, hermetički zatvorenom procesu. Nakon inkapsuliranja, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kapsule od mekog gela su osušene na vazduhu u sušilici zatim su prenete na plitke posude za sušenje. Meke kapsule su raširene u jedne slojeve na pločama za sušenje i suše se u tunelima za sušenje pod kontrolisanim uslovima. Posle sušenje, kapsule od mekog gela su prenete u posude sa dubokim ležištima. Kapsule od mekog gela su obrađene postupkom završne obrada da se ukloni površinski lubrikant koji je korišćen u inkapsuliranju i da se smanji razlika u veličini u završnom proizvodu pre ručnog pakovanja u kutiju za veće skladištenje koja sadrži dve politelinske obloge. Kapsule od mekog gela su izmerene, usklađene i skladištene pod rashladnim uslovima (2 - 8°C) do sprovođenja kliničkog pakovanja.
Pakovanje kapsula mekog gela
[0193] Kapsule mekog gela 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida su spakovane u broju-30, 100 cc HDPE boce zatvaračem za zaštitu dece (CRC). Odgovarajući obrtni momenat je primenjen za zaptivanje svake boce, indukcioni zatvarač se aktivira i ponovo se zatvara da bi se postigao trenutni opseg uklanjanja od 10 16 inči-kilogramima. Na napunjene, zatvorene boce se nanosi etiketa za boce. Boce su usklađene, pregledane i skladištene pod rashladnim uslovima [2°C - 8°C (36°F - 46°F)].
Primer 3: MDA MB 453: test ksenografta kancera dojke
[0194] Vremenski oslobođene pelete (12.5 mg 5α-Dihidrotestosterona/60 danima) su subkutanožno implantirane u ženke SCID bezdlakih (SHO) miševa dobijenih ukrštanjem roditelja koji nisu u bliskoj vezi. MDA MB 453 ćelije su gajene u RPMI koji sadrži 10% FBS, 10µg/ml insulin, 10mM Natrijum Piruvat, 10mM Ne-Esencijalne aminokiseline na 5% CO2, 37 °C. Ćelije su oborene i resuspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigel (BD, visoke koncentracije koji sadrži fenol crveno) na 1 x 10<7>ćelija/ml. MDA MB 453 ćelije su subkutanozno ubrizgane (100µl/životinji) na desnom boku 2-3 dana nakon implantacije pelete. Zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je dvo-nedeljno praćena. Kada su tumori dostigli srednju vrednost zapremine ∼350 mm<3>, životinje su randomizovane i tretman je započet. Životinje su tretirane sa nosačem ili 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom dnevo tokom 28 dana. Zapremina tumora i telesna težina su dvo-nedeljno merene tokom ispitivanja. Na kraju perioda lečenja; uzorci plazme i tumora su redom, uzeti za farmakokinetičke i farmakodinamičke analize.
Tabela 3. Rezultati testa ksenografta kancera dojke
Primer 10: LNCaP/AR Model za studije ksenografta kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju u kombinovanoj terapiji
[0195] Šest od sedam nedelja starosti SCID bezdlaki mužjaci miševa dobijenih ukrštanjem roditelja koji nisu u bliskoj vezi (SHO, Charles Rivers Laboratories) podvrgnuta je bilateralnoj orhiektomiji pod anestezijom koja je indukovana izofluranom. LNCaP/AR ćelije su gajene u RPMI na 5% CO2, 37°C. Ćelije su spuštene i resuspendovane u 50% RPMI koji je oslobođen od seruma i 50% Matrigelu na 1 x 10<7>ćelija/ml. LNCaP/AR ćelije su ubrizgane subkutanozno (100 µl/životinji) na desnom boku 3-5 dana posle kastracije. Zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je praćena nedeljno. Kada su tumori dostigli srednju vrednost zapremine od ∼200 mm<3>životinje su raspoređene u grupe za lečenje. Tokom perioda tretmana zapremina tumora je praćena dvonedeljno. Na kraju studije, tumori su sakupljeni i skladišteni
4
su za dalje analize. Sva jedinjenja su primenjena dnevno oralnom gavažom. Statističke analize su izvedene korišćenjem Graphpad Prism.
[0196] Kao primer, u jednom izvođenju, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[ 3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (ARN-509) se daje u kombinaciji sa BKM120 (PI3K inhibitor koji je takođe poznat pod imenom 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amin) u ovom LNCaP/AR Modelu CRPC.
Tabela 4. Kombinacija sa PI3K inhibitorom
[0197] U još drugom izvođenju, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (ARN-509) se daje u kombinaciji sa Everolimusom u datom LNCaP/AR modelu CRPC.
Tabela 5. Kombinacija sa TORC inhibitorom
Primer 11: PTEN KO model kancera prostate
[0198] Ptenlox/lox; PB-Cre miševi (starosti 6-8 meseci) su snimane MRI jezgrom za snimanje male životinje pre i po završetku tretmana. Svi miševi su kastrirani. Hirurška kastracija je sprovedena pod anestezijom sa izofluranom. Miševi su praćeni postoperativno za oporavak.
[0199] Miševi su primili kontrolni nosač ili tesirani proizvod dnevno oralnom gavažom rasporedom od ponedeljka do petka u ukupnom trajanju od 35 dana. MRI zapremine tumora su prijavljene za svakog miša u vremenskoj tački nula (T0) na početku ispitivanja i vremenskoj tački 35 dana (T35) po završetku ispitivanja. Promene u zapreminama tumora između T0 i T35 su izračunate za individuale miševe i prijavljene su u grafikonima tipa vodopada. Na kraju ispitivanja, miševi su eutanizovani asfiksijom CO2, i tkivo je sakupljeno za histologiju, analizu iRNK, analizu proteina i druge analize.
Primer 13: Kliničko ispitivanje za kombinaciju Anti-Androgena sa CYP17 Inhibitorom
[0200] Ne-ograničavajući primer kliničkih ispitivanja kancera prostate kod ljudi koji uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i CYP17 inhibitora je opisan u tekstu ispod.
[0201] Svrha: Svrhe ovog ispitivanja se ogledaju u procenjivanju bezbednosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i CYP17 inhibitora kod ljudi koji imaju kancer prostate (npr. metastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate), sakupljanja informacija o bilo kojim neželjenim dejstvima koje kombinovana terapija može da uzrokuje, i procenu farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0202] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmatrati tokom ispitivanja ukoliko bude neophodno. CYP17 inhibitor abirateron acetat će se primeniti u dozi od 1000 mg jednom dnevno. Međutim, podešavanje doze abirateron acetata (500 mg do 1000 mg dnevno) će se uzeti u obzir tokom ispitivanja ukoliko bude potrebno. Pacijenti koji su primili abirateron acetat takođe će primiti prednizon (5 mg) dva puta dnevno.
[0203] Merenja ishoda: Ukupni i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od osnovnog nivoa); Vreme do PSA napredovanja; ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez napredovanja pomoću CT/MRI/radio-tragača); kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; farmakokinetike (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; proporcija pacijenata koji imaju kompletni ili parcijalni odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0204] Kvalifikovanost: Muški subjekti starosti 18 godina i stariji.
[0205] Kriterijumi za uključivanje: Histološki ili citološki potvrđeni adenokarcinom prostate (npr. metastatki kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatski kancer prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizični lokalizovani kancer prostate); kancer prostate koji je rezistentan na kastraciju je pokazao tokom terapije kontinuiranog uklanjanja andogena (ADT)/post orhiektomski, definisano sa 3 uzastopna porasta PSA, 1 odvojeno nedeljnom, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost sa poslednjim PSA > 2 ng/mL; održavanje kastriranih nivoa testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]) tokom 4 nedelje randomizacije i tokom studije; pacijenti koji trenutno primaju tretman prevencije gubitka kostiju sa sredstvima koja štede kosti (npr., bifosfonati, denosumab [Prolia®]) mora da bude u stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili prvu generaciju anti-androgena (npr., bicalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo početne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju da pokažu kontinuirano napredovanje bolesti (PSA) bez anti-androgena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da protekne od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr., dutasterid, finasterid, aminoglutetamid), estrogena, i bilo koje druge anti-kancerogene terapije pre randomizacije, uključujući hemoterpiju koja se daje u okruženju adjuvansa/neoadjuvansa (npr., kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da protekne od glavne operacije ili terapije zračenjem pre randomizacije.
[0206] Kriterijumi za isključivanje: Pre hemioterapije, pre CYP17 ili terapije drugom generacijom antiandrogena, metastaza u CNS, prethodna istorija napada.
[0207] Primeri i ovde opisana izvođenja su namenjena samo za svrhe ilustracije.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju, ne-metastatskog kancera prostate koji rezistentan na kastraciju, metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visoko rizičnog lokalizovanog kancera prostate kod muškog humanog pacijenta, koji obuhvata oralno davanje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
    humanom muškom pacijentu kome je potreban takav tretman u dozi od oko 30 mg po danu do oko 480 mg po danu, u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom.
  2. 2. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde se abirateron acetat daje u dozi u opsegu od oko 500 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno i prednizon se daje u dozi od 5 mg dva puta dnevno.
  3. 3. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 2, postupak dalje obuhvata upotrebu terapeutski efikasne količine leuprolid acetata, goserelin acetata, degareliksa, ozareliksa, ABT-620 (elagoliks), TAK-385 (relugoliks), EP-100 ili KLH-2109.
  4. 4. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 3, gde jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    abirateron acetat i prednizon se dalje daje u kombinaciji sa leuprolid acetatom.
  5. 5. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 4, gde leuprolid acetat se daje kao depo injekcija u dozi od 7.5 mg svake 4 nedelje, ili 22.5 mg svaka 3 meseca, ili 30 mg svaka 4 meseca, ili 45 mg svakih 6 meseci.
  6. 6. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 3, gde jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    abirateron acetat i prednizon se dalje daje u kombinaciji sa goserelin acetatom.
  7. 7. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 6, gde se goserelin acetat daje kao subkutanozni implant u dozi od 3.6 mg svake 4 nedelje ili 10.8 mg svakih 12 nedelja.
  8. 8. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u dozi od oko 240 mg dnevno.
  9. 9. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde se abirateron acetat daje u dozi u opsegu od oko 500 mg po danu do 1000 mg dnevno.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja se nalazi u kompoziciji u opsegu od 30 mg do 480 mg;
    (b) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent; (c) abirateron acetat; i (d) prednizon, za upotrebu u postupku lečenja metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju, nemetastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju, metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju, ne-metastatskog kancera prostate koji je osetljiv na kastraciju ili visokorizičnog lokalizovanog kancera prostate u muškom humanom pacijentu.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, gde je farmaceutska kompozicija kapsula od mekog gela.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10 ili 11, gde je farmaceutska kompozicija jedinični dozni oblik.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, gde pojedinačni dozni oblik sadrži 30 mg jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20200737A 2013-01-15 2014-01-09 Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate RS60471B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752842P 2013-01-15 2013-01-15
EP14701865.9A EP2945628B1 (en) 2013-01-15 2014-01-09 Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
PCT/US2014/010777 WO2014113260A1 (en) 2013-01-15 2014-01-09 Androgen receptor modulator and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60471B1 true RS60471B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=50029265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200737A RS60471B1 (sr) 2013-01-15 2014-01-09 Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate

Country Status (37)

Country Link
US (3) US9340524B2 (sr)
EP (3) EP3610876A1 (sr)
JP (3) JP6335192B2 (sr)
KR (2) KR102211571B1 (sr)
CN (4) CN105007920B (sr)
AR (2) AR094654A1 (sr)
AU (3) AU2014207839C1 (sr)
BR (1) BR112015016796B1 (sr)
CA (4) CA3105575A1 (sr)
CL (3) CL2015001983A1 (sr)
CR (1) CR20150357A (sr)
CY (1) CY1123177T1 (sr)
DK (1) DK2945628T3 (sr)
EA (2) EA035125B1 (sr)
ES (1) ES2794498T3 (sr)
GT (1) GT201500206A (sr)
HR (1) HRP20200991T1 (sr)
HU (1) HUE050752T2 (sr)
IL (4) IL239741B (sr)
JO (2) JO3606B1 (sr)
LT (1) LT2945628T (sr)
MX (2) MX394883B (sr)
MY (1) MY190430A (sr)
NI (1) NI201500093A (sr)
NZ (4) NZ749217A (sr)
PE (2) PE20191710A1 (sr)
PH (1) PH12015501552A1 (sr)
PL (1) PL2945628T3 (sr)
PT (1) PT2945628T (sr)
RS (1) RS60471B1 (sr)
SG (3) SG11201505384SA (sr)
SI (1) SI2945628T1 (sr)
SM (1) SMT202000325T1 (sr)
TW (3) TWI669118B (sr)
UA (1) UA118025C2 (sr)
UY (1) UY35268A (sr)
WO (1) WO2014113260A1 (sr)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074726A1 (es) 2008-12-12 2011-02-09 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf (factor de crecimiento insulinico)
HUE037389T2 (hu) 2010-02-16 2018-08-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgén receptor modulátorok és alkalmazásaik
EA201490897A1 (ru) 2011-12-16 2015-03-31 Олема Фармасьютикалс, Инк. Новые бензопирановые соединения, композиции и их применение
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
ES2836424T3 (es) 2012-09-26 2021-06-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
CA3105575A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator and uses thereof
WO2014130932A2 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Novartis Ag Novel androgen receptor mutation
US20140255413A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for neoplasia treatment
CA2920376A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Martin Blomberg JENSEN Methods and composition comprising denosumab or an antibody or antigen binding domain, fragment or derivative thereof, immunoreactive with a rankl/opgbp peptide for use in the treatment, prevention or alleviation of male infertility
CA2921156A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
WO2016011658A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3006453A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
MX381829B (es) 2014-12-05 2025-03-13 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas.
ES2839128T3 (es) * 2014-12-05 2021-07-05 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerosas
RS66323B1 (sr) 2014-12-05 2025-01-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Sastavi protiv raka
CN106999493A (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 默克专利股份公司 具有抗癌活性的6‑氧代‑1,6‑二氢‑哒嗪衍生物与egfr抑制剂的组合
FI4233847T3 (fi) * 2015-02-26 2024-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co Metoksiureajohdannaista ja mannitolihiukkasia käsittävä tabletti
WO2016162229A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Capsugel Belgium N.V. Abiraterone acetate lipid formulations
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
RU2019115778A (ru) * 2015-04-21 2019-06-24 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018513179A (ja) 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
PL3302471T3 (pl) 2015-05-29 2022-02-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrapodstawione związki alkenowe i ich zastosowanie
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
WO2017066697A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Dou Qingping Treatments and diagnostics for cancers
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
JP2019508428A (ja) * 2016-03-15 2019-03-28 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 抗ｅｒｂｂ３抗体を含む組み合わせ療法を用いて、ｅｒ＋、ｈｅｒ２−、ｈｒｇ＋乳癌を治療するための方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
WO2018005618A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 University Of Maryland, Baltimore Tripartite combination therapy for prostate cancer
CA3034875C (en) * 2016-08-23 2024-05-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
JOP20190067A1 (ar) * 2016-09-30 2019-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv طُرق تشخيص وعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء والمقاوم أو الحساس لأبيراتيرون أسيتات-الهرمون القشري السكري
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3544967B1 (en) 2016-11-28 2023-06-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
KR20220028178A (ko) * 2016-12-16 2022-03-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
MX393780B (es) 2017-01-17 2025-03-24 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
UA129105C2 (uk) * 2017-10-16 2025-01-15 Арагон Фармасьютикалз, Інк. Антиандрогени для лікування неметастатичного резистентного до кастрації раку передміхурової залози
BR112020008248A2 (pt) * 2017-10-26 2020-10-20 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf
US20210292410A1 (en) * 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
US20200345692A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Indiana University Research And Technology Corporation Therapeutic targeting of receptor tyrosine kinase inhibitor-induced androgen receptor phosphoryation in cancer
WO2019165021A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Liquid Biopsy Research LLC Methods for prostate cancer detection and treatment
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
KR20210044251A (ko) 2018-08-13 2021-04-22 베이징 페르칸스 온콜로지 컴퍼니 리미티드 암 치료용 바이오마커
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CA3120850A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating castration-resistant and castration- sensitive prostate cancer
WO2020144649A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
CN113365623B (zh) * 2019-01-30 2025-06-24 阿拉贡药品公司 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素
EP3918607A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Janssen Pharmaceutica NV Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
CN114026106B (zh) 2019-03-06 2025-01-21 普洛拉治疗公司 阿比特龙前药
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
US20230310436A1 (en) * 2019-10-09 2023-10-05 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapy for cancers with kras mutation
JP2023500935A (ja) * 2019-11-04 2023-01-11 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 重度の肝障害を有する対象における非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのアンドロゲン受容体阻害剤
WO2021138215A1 (en) * 2019-12-31 2021-07-08 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with cdk12/13 inhibitors
CN111053769A (zh) * 2020-01-21 2020-04-24 浙江师范大学 Znu-imb-z15化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用
JP2023512214A (ja) 2020-01-28 2023-03-24 リフレクション メディカル， インコーポレイテッド 放射性核種および外部ビーム放射線療法の共同最適化
MX2022015003A (es) 2020-05-29 2023-03-03 Myovant Sciences Gmbh Formas de dosificacion oral solidas de combinacion de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022174134A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
US20230000876A1 (en) * 2021-06-09 2023-01-05 Nuvation Bio Inc. Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
WO2024102706A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds
CN121038790A (zh) 2023-03-16 2025-11-28 拜耳消费者护理股份有限公司 用于治疗激素敏感性前列腺癌生化复发患者的雄激素受体拮抗剂
WO2024229264A2 (en) * 2023-05-02 2024-11-07 The Research Foundation For The State University Of New York Abi1 regulates transcriptional activity of androgen receptor by novel dna and ar binding mechanism
CN116947827B (zh) * 2023-07-04 2026-03-06 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 一类雄激素受体调节剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
IL55774A (en) 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
JPS5492962A (en) 1977-12-01 1979-07-23 Wellcome Found Thiohydantoin compound
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A7 (fi) 1979-04-24 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Menetelmä imidatsolidiini-johdannaisten valmistamiseksi.
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
EP0091596B1 (de) 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
JPH0778017B2 (ja) 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
EP0748220A4 (en) 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX
AU3086095A (en) 1994-07-29 1996-03-04 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
WO1997019931A1 (en) 1995-11-28 1997-06-05 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
JP2001511146A (ja) 1997-02-03 2001-08-07 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー 殺菌・殺カビ剤としてのピリジン環上にカルボン酸誘導基を有する２−メトキシイミノ−２−（ピリジニルオキシメチル）フェニルアセトアミド
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
WO1999065494A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19940211A1 (de) 1998-09-22 2000-03-23 Degussa Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen
US6673799B1 (en) 1998-09-22 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanophenyl derivative
AU1308400A (en) 1998-10-30 2000-05-22 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
WO2000044731A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6350763B1 (en) 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
ES2284641T3 (es) 2000-05-31 2007-11-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adhesion celular mediada por alfa-l-beta-2.
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
US6710037B2 (en) * 2001-05-01 2004-03-23 Schering Corporation Method of treating androgen-dependent disorders
BR0213025A (pt) 2001-10-01 2004-10-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de espiro-hidantoìna úteis como agentes antiinflamatórios
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
EP1576131A4 (en) 2002-08-15 2008-08-13 Genzyme Corp EXPRESSION PATTERN IN BRAIN DENTHELIC CELLS
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
CA2500977A1 (en) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
JP4664814B2 (ja) 2003-06-12 2011-04-06 中外製薬株式会社 イミダゾリジン誘導体
KR20060027338A (ko) 2003-06-12 2006-03-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
EP1709152A4 (en) 2003-12-15 2007-11-07 Univ California MOLECULAR SIGNATURE OF PTEN TUMOR SUPPRESSOR
DE602004031881D1 (de) 2003-12-19 2011-04-28 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
EP1732543B1 (en) 2004-03-15 2017-05-10 PTC Therapeutics, Inc. Tetracyclic carboline deratives for inhibiting angiogenesis
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1775289B1 (en) 2004-08-03 2011-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivatives
AU2005280908A1 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof
WO2006027266A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Nitec Pharma Ag Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
TW200700082A (en) * 2005-03-23 2007-01-01 Pfizer Prod Inc Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy
EP3106162A1 (en) 2005-05-13 2016-12-21 The Regents of the University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
EP2656842B1 (en) * 2006-03-27 2016-08-10 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
WO2007127010A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
CA2838089A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
HRP20130961T1 (hr) * 2006-08-25 2013-11-22 Janssen Oncology, Inc. Kombinacije za tretman raka
EP1905439A1 (en) * 2006-09-24 2008-04-02 GPC Biotech AG Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin
US8461343B2 (en) * 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2966280A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US20100267682A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-21 Novartis Ag Corticosteroids to treat epothilone or epothilone derivative induced diarrhea
MX2011008858A (es) 2009-02-24 2012-01-27 Medivation Prostate Therapeutics Inc Compuestos de diarilhidantoina y diariltiohidantoina especificos.
HUE037389T2 (hu) * 2010-02-16 2018-08-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgén receptor modulátorok és alkalmazásaik
ES2671343T3 (es) 2010-02-24 2018-06-06 Medivation Prostate Therapeutics Llc Procesos para la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína y diarilhidantoína
KR101926320B1 (ko) * 2010-08-04 2018-12-06 펠피큐어 파마슈티걸즈 아이엔씨 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법
US20130253035A1 (en) 2010-08-16 2013-09-26 Duke University Camkk-beta as a target for treating cancer
WO2012142208A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2012145330A1 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
CA2836277A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer
DK2739153T3 (en) * 2011-07-29 2018-12-03 Medivation Prostate Therapeutics Llc TREATMENT OF BREAST CANCER
US20130045204A1 (en) 2011-08-19 2013-02-21 The University Of British Columbia Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use
US20130079241A1 (en) 2011-09-15 2013-03-28 Jianhua Luo Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse
CA2856646C (en) 2011-11-30 2020-01-14 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
EP2817019A4 (en) * 2012-02-24 2016-04-06 Univ Chicago METHOD AND COMPOSITIONS RELATED TO GLUCOCORTICOIDREZEPTORANTAGONISM AND PROSTATE CANCER
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
EP3922629A1 (en) * 2012-06-07 2021-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
ES2836424T3 (es) * 2012-09-26 2021-06-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
CA3105575A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018204485A1 (en) 2018-07-12
BR112015016796A8 (pt) 2019-10-29
JP6903703B2 (ja) 2021-07-14
HK1217636A1 (en) 2017-01-20
PE20191710A1 (es) 2019-11-28
CR20150357A (es) 2015-08-24
IL281240B (en) 2021-12-01
JP2018135368A (ja) 2018-08-30
WO2014113260A1 (en) 2014-07-24
NZ749218A (en) 2019-11-29
CA3105552C (en) 2023-06-27
MY190430A (en) 2022-04-21
EP2945628B1 (en) 2020-04-15
IL239741B (en) 2020-06-30
PL2945628T3 (pl) 2020-09-21
KR20210013367A (ko) 2021-02-03
DK2945628T3 (da) 2020-05-04
CA3105517A1 (en) 2014-07-24
CN106963762A (zh) 2017-07-21
JP6509405B2 (ja) 2019-05-08
IL239741A0 (en) 2015-08-31
MX2015009090A (es) 2015-10-05
ES2794498T3 (es) 2020-11-18
SMT202000325T1 (it) 2020-07-08
NZ709627A (en) 2019-05-31
HUE050752T2 (hu) 2021-01-28
MX2021002713A (es) 2022-08-18
CL2016002312A1 (es) 2017-02-03
CN110123812A (zh) 2019-08-16
US9340524B2 (en) 2016-05-17
NZ749217A (en) 2019-11-29
MX394883B (es) 2025-03-24
CA3105552A1 (en) 2014-07-24
HRP20200991T1 (hr) 2020-10-16
PT2945628T (pt) 2020-06-19
BR112015016796A2 (pt) 2017-07-11
TWI729394B (zh) 2021-06-01
IL274386A (en) 2020-06-30
US20160220548A1 (en) 2016-08-04
IL259450B (en) 2020-11-30
AU2014207839C1 (en) 2018-10-04
AR094654A1 (es) 2015-08-19
PH12015501552A1 (en) 2015-09-21
EP3610876A1 (en) 2020-02-19
BR112015016796B1 (pt) 2022-11-01
UA118025C2 (uk) 2018-11-12
KR102394937B1 (ko) 2022-05-04
JP6335192B2 (ja) 2018-05-30
SG10201912716PA (en) 2020-02-27
MX380370B (es) 2025-03-12
IL274386B (en) 2022-01-01
AR117670A2 (es) 2021-08-25
CL2015001983A1 (es) 2015-10-02
CL2019001290A1 (es) 2019-08-09
US20210177821A1 (en) 2021-06-17
EA035125B1 (ru) 2020-04-29
TWI716682B (zh) 2021-01-21
PE20151250A1 (es) 2015-08-31
TW201440767A (zh) 2014-11-01
AU2014207839B2 (en) 2018-03-22
CA3105575A1 (en) 2014-07-24
CN105007920B (zh) 2019-04-09
AU2019222864B2 (en) 2021-04-22
IL281240A (en) 2021-04-29
EP3797770A1 (en) 2021-03-31
AU2019222864A1 (en) 2019-09-19
TW201936188A (zh) 2019-09-16
TW201831182A (zh) 2018-09-01
EA201991772A1 (ru) 2019-12-30
JO3606B1 (ar) 2020-08-27
SI2945628T1 (sl) 2021-01-29
CA2898025A1 (en) 2014-07-24
SG11201505384SA (en) 2015-08-28
LT2945628T (lt) 2020-05-25
NI201500093A (es) 2016-06-27
SG10201907684PA (en) 2019-10-30
TWI669118B (zh) 2019-08-21
GT201500206A (es) 2017-09-14
AU2014207839A1 (en) 2015-07-23
KR102211571B1 (ko) 2021-02-02
JOP20200097A1 (ar) 2020-05-04
CN110123818A (zh) 2019-08-16
CY1123177T1 (el) 2021-10-29
EP2945628A1 (en) 2015-11-25
IL259450A (en) 2018-07-31
JP2016508991A (ja) 2016-03-24
JP2019131577A (ja) 2019-08-08
KR20150105464A (ko) 2015-09-16
US20140199236A1 (en) 2014-07-17
EA201591340A1 (ru) 2015-12-30
NZ745556A (en) 2019-11-29
UY35268A (es) 2014-07-31
CN105007920A (zh) 2015-10-28
EP3797770B1 (en) 2026-02-18
AU2018204485B2 (en) 2019-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2945628B1 (en) Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
HK1217636B (en) Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
HK40046839A (en) Androgen receptor modulator and uses thereof
HK40021384A (en) Anti-androgens in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
EA044267B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая модулятор андрогенного рецептора