RS60536B1 - Supstituisana pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja kao inhibitori ret kinaze - Google Patents

Supstituisana pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja kao inhibitori ret kinaze

Info

Publication number
RS60536B1
RS60536B1 RS20200861A RSP20200861A RS60536B1 RS 60536 B1 RS60536 B1 RS 60536B1 RS 20200861 A RS20200861 A RS 20200861A RS P20200861 A RSP20200861 A RS P20200861A RS 60536 B1 RS60536 B1 RS 60536B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
optionally substituted
c6alkyl
fluoro
exemplary embodiment
Prior art date
Application number
RS20200861A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven W Andrews
Sean Aronow
James F Blake
Barbara J Brandhuber
Adam Cook
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Elizabeth A Mcfaddin
Megan L Mckenney
Oren T Mcnulty
Andrew T Metcalf
David A Moreno
Tony P Tang
Li Ren
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS60536B1 publication Critical patent/RS60536B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
REFERENCE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava se poziva na prioritet SAD privremenih prijava serijski br. septembar 62/566,093, podneta 29. septembra 2017; 62/554,817, podneta 6. septembra 2017; 62/491,164, podneta 27. aprila 2017; 62/447,850, podneta 18. januara 2017; i 62/406,252, podneta 10. oktobra 2016.
OSNOVA
[0002] Predmetni opis odnosi se na nova jedinjenja koja pokazuju inhibiciju kinaze rearanžirane tokom transfekcije (RET), farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za pravljenje jedinjenja, i upotrebu jedinjenja u terapiji. Specifičnije, odnosi se na pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja korisna u tretmanu i prevenciji bolesti koje se mogu tretirati sa inhibitorom RET kinaze, uključujući RET-povezane bolesti i poremećaje.
[0003] RET transmembranski receptor sa jednim prolazom koji pripada superfamiliji tirozin kinaza koji je neophodan za normalno razviće, sazrevanje i održavanje nekoliko tipova tkiva i ćelija (Mulligan, L. M., Nature Reviews Kancer, 2014, 14, 173-186). Ekstracelularni deo RET kinaze sadrži četiri kalcijum-zavisna kadherin-slična ponovka uključena u vezivanje liganda i jukstamembranski region bogat cisteinom neophodan za ispravno pakovanje RET ekstracelularnog domena, dok citoplazmatski deo receptora uključuje dva subdomena tirozin kinaze.
[0004] RET signalizacija je posredovana vezivanjem grupe solubilnih proteina neurotrofičkog faktora izvedenih iz familije liganada glijalne ćelijske linije (GDNF) (GFLs), koji takođe uključuju neurturin (NTRN), artemin (ARTN) i persefin (PSPN) (Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). za razliku od drugih receptor tirozin kinaza, RET se ne vezuje direktno sa GFLs i zahteva dodatni ko-receptor: odnosno, jedan od četiri pripadnika familije GDNF receptora-a (GFRα), koji su vezani za površinu ćelije sa glikozilfosfatidilinozitol vezom. Članovi GFLs i GFRα familije formiraju binarne komplekse koje se zauzvrat vezuju sa RET i regrutuju ga u membranske subdomene bogate holesterolom, koji su poznati kao lipidni splavovi, gde se odigrava RET signalizacija.
[0005] Nakon vezivanja ligand-ko-receptor kompleksa, RET dimerizacija i autofosforilacija na intracelularnim tirozinskim ostacima regrutuje adapter i signalizacione proteine da stimulišu više nishodnih puteva. Adaptr protein koji se vezuje za ova vezujuća mesta dovodi do aktivacije Ras-MAPK i PI3K-Akt/mTOR signalnih puteva ili do regrutovanja CBL familije ubikvitin ligaza koej funkcionišu u RET nishodnoj regulaciji RET-posredovanih funkcija.
[0006] Aberantna RET ekspresija i/ili aktivnost je pokazana u različitim kancerskim i gastrointestinalnim poremećajima kao što je sindrom iritabilnog creva (IBS). SAD 2012/0277247 je usmerena na pirazolopiridin jedinjenja, opisana kao inhibitori JAK za tretman degenerativnih i inflamatornih bolesti.
REZIME PRONALASKA
[0007] Sada je pronađeno da su supstituisana pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja inhibitori RET kinaze, i da su korisni za tretiranje proliferativnih bolesti uključujući kancer.
[0008] Shodno tome, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i prsten D su kao što je ovde definisano.
[0009] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0010] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija kao što je ovde definisano za upotrebu u terapiji.
[0011] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija kao što je ovde definisano za upotrebu u tretiranju kancera i/ili inhibiranju metastaza povezanih sa određenim kancerom.
[0012] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija za upotrebu u tretiranju kancera koje sadrži (a) određivanje da li je kancer povezan sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresijom ili aktivnošću ili nivoom bilo kog od prethodnog (npr., RET povezani kancer); i (b) da li je određeno da je kancer povezan sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresijom ili aktivnošću ili nivoom bilo kog od prethodnog (npr., RET povezani kancer), primenu na pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije.
[0013] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kombinacija za upotrebu u tretiranju kancera (npr., RET-povezani kancer, RET-povezani kancer koji ima jedan ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor) kod pacijenta kome je to potrebno, koja sadrži (a) jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapeutsko sredstvo, i (c) izborno najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, gde jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i dodatni terapeutik su formulisani kao zasebne kompozicije ili doze za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu kancera, gde količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatnog terapeutskog sredstva su zajedno efikasne u tretiranju kancera. Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju. Ovde je takođe obezbeđena upotreba takve kombinacije za pripremu medikamenta za tretman kancera. Ovde je takođe obezbeđeno komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu; i na postupak tretmana kancera kod pacijenta kome je to potrebno.
[0014] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u tretiranju individue sa RET-povezanim kancerom koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor koje povećavaju rezistenciju kancera na prvi RET inhibitor (npr., supstitucija na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E, i/ili jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4), koji uključuje primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pre, tokom, ili nakon primene drugog anti kancer leka (npr., drugog RET kinaza inhibitora).
[0015] Takođe su obezbeđeni jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju individue sa RET-povezanim kancerom koji uključuju primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pre, tokom, ili nakon primene drugog anti kancer leka (npr., prvog RET kinaza inhibitora).
[0016] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što se podrazumeva od strane stručnjaka iz oblasti kojoj pronalazak pripada. Postupci i materijali su opisani ovde za upotrebu u predmetnom pronalasku; drugi, pogodni postupci i materijali poznati u tehnici se takođe mogu koristiti.
[0017] Druge karakteristike i prednosti pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i slika, i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I:
I njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde:
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF, CCH3ili N, gde nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; A je H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciklopropil, -CH2CN ili -CH(CN)CH3;
B je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(c) hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili C3-C6cikloalkiliden prstenom,
(d) dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prstenom, (e) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(f) (R<1>R<2>N)C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
(g) hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabranih od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6 alkil supstituenata;
(h) (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH, (i) (hetCyc<a>)C1-C3alkil-,
(j) hetCyc<a>-,
(k) C3-C6cikloalkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH,
(l) (C1-C4alkil)C(=O)O-C1-C6alkil-, gde svaki od C1-C4alkil i C1-C6alkil delova izborno je i nezavisno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili
(m) (R<1>R<2>N)C(=O)C1-C6alkil-, gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
hetCyc<a>- je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabranih od N i O i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso;
Prsten D je (i) zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, (ii) zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, (iii) zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, ili (iv) zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde svaki od pomenutih prstenova je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom;
E je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(d) (C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>N supstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil,
(e) (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)-,
gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, ili pomenuti cikloalkil je supstituisan s 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabranih od N i O,
(h) Ar<1>C1-C6alkil-, (i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2-, gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil,
(j) hetAr<2>C1-C6alkil-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (k) hetAr<2>(C 1-C6 alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi,
(l) hetAr<2>C(=O)-,
(m) hetCyc<1>C(=O)-,
(n) hetCyc<1>C1-C6alkil-,
(o) R<3>R<4>NC(=O)-,
(p) Ar<1>N(R<3>)C(=O)-,
(q) hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-,
(r) (C1-C6alkil)SO2-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(s) Ar<1>SO2-,
(t) hetAr<2>SO2-,
(u) N-(C1-C6alkil)piridinonil,
(v) Ar<1>C(=O)-;
(w) Ar<1>O-C(=O)-,
(x) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)C(=O)-,
(y) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)SO2-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (z) Ar<1>(C1-C6alkil)SO2-,
(aa) hetCyc<1>-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc<1>CH2C(=O)-,
(cc) hetAr<2>, ili
(dd) C3-C6cikloalkil;
Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H, C1-C6alkil, (R<p>R<q>N)C1-C6alkoksigde R<p>i R<q>su nezavisno H ili C1-C6alkil, i (hetAra)C1-C6alkil- gde hetAr3 je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena, ili Ar<1>je fenil prsten fuzionisan s 5-6 članim heterocikličnim prstenom koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S ili 9-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-3 azotova atoma prstena, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkoksi- i C3-C6cikloalkil; hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S gde pomenuti heterociklični prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrana od C1-C6alkoksi i halogen; R<3>je č ili C1-C6alkil; i R<4>je C1-C6alkil.
[0019] Za ovde date složene hemijske nazive, grupa supstituent je imenovana pre grupe za koju se vezuje. Na primer, metoksietil sadrži etil osnovu sa metoksi supstituentom.
[0020] Termin "halogen" označava -F (nekada ovde označen kao "fluoro" ili "više fluoro"), -Cl, -Br i -I.
[0021] Termini "C1-C3alkil", "C1-C6alkil", "C2-C6alkil" i "C3-C6alkil" kao što je ovde korišćeno odnose se na zasićene linerane ili granate monovalentne ugljovodonične radikale od jedan do tri, jedan do šest, dva do šest, ili tri do šest ugljenikovih atoma, respektivno. Primeri uključuju, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metil-2-propil, pentil, neopentil, i heksil.
[0022] Termin "C1-C6alkoksi" kao što je ovde korišćeno odnosi se na zasićeni linerani ili granati monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do šest ugljenikovih atoma, gde radikal je na atomu kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i terc-butoksi.
[0023] Termini "(C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-" i "(C1-C6alkoksi)C2-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnose se na zasićene linerane ili granate monovalentne ugljovodonične radikale od jedan do šest ugljenikovih atoma, ili dva do šest ugljenikovih atoma, respektivno, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa (C1-C6alkoksi) grupom kao što je ovde definisano. Primeri uključuju metoksimetil (CH3OCH2-) i metoksietil (CH3OCH2CH2-).
[0024] Termini "hidroksiC1-C6alkil-" i "hidroksiC2-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnose se na zasićene linerane ili granate monovalentne ugljovodonične radikale od jedan do šest ugljenikovih atoma, ili dva do šest ugljenikovih atoma, respektivno, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa hidroksi grupom.
[0025] Termin "dihidroksiC3-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na zasićeni linerani ili granati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenikovih atoma, gde su dva od ugljenikovih atoma supstituisani sa hidroksi grupom.
[0026] Termini "(R<1>R<2>N)C1-C6alkil-" i "(R<1>R<2>N)C2-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnose se na C1-C6alkil ili C2-C6radikal, respektivno, kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa R<1>R<2>N- grupa, gde R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano.
[0027] Termin "hetAr<1>C1-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa hetAr<1>grupom, gde hetAr<1>je kao što je ovde definisano.
[0028] Termin "C3-C6cikloalkil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0029] Termini "(C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-" i "(C3-C6cikloalkil)C1-C6alkil-kao što je ovde korišćeno odnose se na C1- C3 alkil radikal ili C1-C6radikal, respektivno, kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa C3-C6cikloalkil prstenom kao što je ovde definisano.
[0030] Termin "C3-C6cikloalkiliden prsten" kao što je ovde korišćeno odnosi se na divalentni karbociklični prsten od tri do šest ugljenika. Sufiks "ilidin" odnosi se na bivalentni radikal izveden iz zasićenog ugljovodonika uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ugljenikovog atoma.
[0031] Termin "(hetCyc<a>)C1-C3alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na C1-C3alkil radikal kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa hetCyc<a>grupa, gde hetCyc<a>je kao što je ovde definisano.
[0032] Termin "Ar<1>C1-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa Ar<1>grupom, gde Ar<1>je kao što je ovde definisano.
[0033] Termini "hetAr<2>C1-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa hetAr<2>grupa, gde hetAr<2>je kao što je ovde definisano.
[0034] Termin ’hetCyc<1>C1-C6alkil-" kao što je ovde korišćeno odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je ovde definisano, gde je jedan od ugljenikovih atoma supstituisan sa hetCyc<1>grupom, gde hetCyc<1>je kao što je ovde definisano.
[0035] Termin "N-(C1-C6alkil)piridinonil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na piridin-2(1H)-on prsten gde je atoma azota prstena supstituisan sa C1-C6alkil supstituentom, i gde radikal može biti na bilo kom ugljenikovom atomu prstena različitom od ugljenika koji nosi okso grupu. Primeri uključuju strukture:
[0036] Termin "heterospirociklični" kao što je ovde korišćeno odnosi se na grupu koji ima dva prstena spojena sa spirocikličnom vezom preko ugljenikovog atoma, gde svaki prsten ima 4 do 6 atoma prstena (pri čemu je jedan ugljenikov atom prstena zajednički za oba prstena), i gde du dva od atoma prstena atomi azota.
[0037] Termin "okso" ili "okso grupa" kao što je ovde korišćeno označava kiseonik koji je vezna dvogubom vezom sa ugljenikovim atomom, tj., =O. Na primer, u jednom primeru izvođenja koji se odnosi na Prsten D, zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena može biti, na primer, piperazinil prsten koji je supstituisan sa okso grupa (npr., piperazinonil prsten), koji može biti predstavljen strukturom:
[0038] Termin "jedinjenje" kao što je ovde korišćeno uključuje sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana nazivom ili strukturom kao jedan specifični tautomerni oblik uključuju druge tautomerne oblike ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0039] Termin "tautomer" kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenja čije se strukture jasno razlikuju po rasporedu atoma, ali koji postoje u lakoj i rapidnoj ravnoteži, i podrazumeva se da jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti prikazana kao različiti tautomeri, i kada jedinjenja imaju tautomertne oblike, imenovanje jedinjenja ne isključuje bilo koji tautomer. Primeri tautomerizacija uključuju, ali nisu ograničeni na, keto-u-enol; amid-u-imid; laktam-u-laktim; enamin-u-imin; i enamin-u-(različiti) enamin tautomerizacije. Specifični primer fenol-keto tautomerizacije je, na primer, interkonverzija tautomera piridin-2-ola i piridin-2(1H)-ona:
[0040] Biće jasno da određena ovde obezbeđena jedinjenja mogu sadržati jedan ili više centara asimetrije i mogu se stoga pripremiti i izolovati u smeši izomera, racemskoj smeši, ili u enantiomerno čistom obliku.
[0041] U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili CCH3. U određenim primerima izvođenja, svaki od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je CČ.
[0042] U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili CCH3ili N, gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N i ostali su nezavisno CH, CF ili CCH3. U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH ili CF. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CF, i X<3>i X<4>su CČ.
[0043] U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili CCH3ili N, gde dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N. U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>i X<3>su N i X<2>i X<4>su nezavisno CH, CF ili CCH3. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N i X<2>i X<4>su CČ. U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>i X<2>su N i X<1>i X<4>su nezavisno CH ili CF. U određenim primerima izvođenja Formule I, X<1>i X<2>su N i X<1>i X<4>su CČ.
[0044] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je Č.
[0045] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je Cl.
[0046] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je CN.
[0047] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je CH3-.
[0048] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je CH3CH2-.
[0049] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je ciklopropil.
[0050] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je -CH2CN.
[0051] U određenim primerima izvođenja Formule I, A je -CH(CN)CH3.
[0052] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je vodonik.
[0053] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, izobutil, 2-metilbutil, 2-etilbutil, 2,2-dimetilpropil, difluorometil, 2,2-difluoroetil, i 2,2,2-trifluoroetil.
[0054] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili a C3-C6cikloalkiliden prsten. U određenim primerima izvođenja Formule I, B je hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0055] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U određenim primerima izvođenja Formule I, B je dihidroksiC3-C6alkil-. Neograničavajući primer uključuje 2,3-dihidroksipropil.
[0056] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (C1-C6alkoksi)C2-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0057] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i R<1>i R<2>su nezavisno H ili C2-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (R<1>R<2>N)C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i R<1>i R<2>su nezavisno izabran od C1-C6alkil supstituenata. Neograničavajući primeri kada B je (R<1>R<2>N)C1-C6alkiluključuju strukture
[0058] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkil supstituenata. U određenim primerima izvođenja, hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa C1-C6alkil. Neograničavajući primeri hetAr<1>C1-C3alkil- uključuju strukture:
[0059] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OČ. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0060] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0061] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je hetCyc<a>, gde hetCyc<a>je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso. U određenim primerima izvođenja, hetCyc<a>je izborno supstituisan sa OH ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0062] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je C3-C6cikloalkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OČ. Neograničavajući primer je struktura:
[0063] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (C1-C4alkil)C(=O)O-C1-C6alkilizborno supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavajući primer je struktura:
[0064] U određenim primerima izvođenja Formule I, B je (R<1>R<2>N)C(=O)C1 -C6 alkil- gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0065] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je (i) zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, (ii) zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, (iii) zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, ili (iv) zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde svaki od pomenutih prstena je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom.
[0066] Kao što je ovde korišćeno, izraz "koji ima dva atoma azota prstena" kada se odnosi na Prsten D označava da dva azotova atoma Prstena D su dva azotova atoma prstena prikazana na Formuli I, gde jedan od azotovih atoma prstena je vezan za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i drugi azotov atom prstena je vezan za E grupu.
[0067] U primeru izvođenja, Prsten D je (i) zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, (ii) zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, (iii) zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, ili (iv) zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde svaki od pomenuti prstenova je nesupstituisan.
[0068] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. Kao što je ovde korišćeno, izraz "koji ima dva atoma azota prstena" kada Prsten D je zasićeni monociklični 4-7 člani heterociklični prsten znači da pomenuti azotovi atomi prstena su dva azotova atoma prikazana u Prstenu D Formule I, odnosno, Prsten D se može predstaviti strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E grupu, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisani zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa C3-C6ciklopropilidin prsten. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je nesupstituisan.
[0069] U primeru izvođenja kada Prsten D je zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, Prsten D i E deo Formule I, odnosno,
može biti predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa C3-C6ciklopropilidin prsten. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena gde pomenuti prsten je supstituisan sa jednom do četiri C1-C3alkil grupe koje su izborno supstituisane sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan, ili prsten D je supstituisan sa jednom do četiri nezavisno izabranih C1-C3alkil grupa (od kojih je svaka izborno supstituisana sa 1- fluoro), ili Prsten D je supstituisan sa C3-C6ciklopropilidin prsten, ili Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je nesupstituisan. Primeri zasićenih 6 i 7 članih heterocikličnih D prstenova uključuju strukture:
[0070] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa ciklopropilidin prsten. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa jednom ili dve C1-C3alkil grupe, na primer jednom ili dve metil grupe.
[0071] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (a) vodonik, (c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (d) (C1-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (e) (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- ili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O, (h) Ar<1>C1-C6alkil-, (i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi, (j) hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi, (1) hetAr<2>C(=O)-, (m) hetCyc<1>C(=O)-, (n) hetCyc<1>C1-C6alkil- (o) R<3>R<4>NC(=O)-, ili (cc) hetAr<2>, gde Ar<1>, hetAr<2>, hetCyc<1>, R<3>i R<4>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten, gde Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani prsten. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa ciklopropilidin prstenom. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa jednom ili dve C1-C3alkil grupe, na primer jednom ili dve metil grupe.
[0072] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je vodonik. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0073] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0074] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0075] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0076] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C(=O)-. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0077] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C3-C6cikloalkil)C(=O)- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- ili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O, na primer piridinil. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0078] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>C1-C6alkil-, gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa okso. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0079] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2-, gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil, i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0080] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, i gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je supstituisan sa ciklopropilidin prsten. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0081] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, i gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, alkil deo hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0082] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>C(=O)- gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0083] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetCyc<1>C(=O)- gde hetCyc<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima azotov atom prstena, gde pomenuti heterociklični prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkoksi supstituenata. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0084] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetCyc<1>C1-C6alkil- gde hetCyc<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima a prsten kiseonik atom. U primeru izvođenja, hetCyc<1>je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0085] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je R<3>R<4>NC(=O)- gde R<3>i R<4>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0086] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 6 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0087] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. Kao što je ovde korišćeno, izraz "koji ima dva atoma azota prstena" kada Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten znači da pomenuti azotovi atomi prstena su dva azotova atoma u Prstenu D Formule I, gde jedan od azotovih atoma prstena je vezan za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i drugi azotov atom prstena je vezan za E grupu kao što je prikazano u Formuli I.
Neograničavajući primeri kada Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik uključuju sledeće strukture:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0088] U primeru izvođenja kada Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima 2-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O, Prsten D i E deo od Formule I, odnosno
može biti predstavljen neograničavajućim strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0089] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0090] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0091] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je izabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonik, (b) C1-C6alkil, (c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, (d) (C1-C6alkil)C(=O)-, (e) (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)-, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)-, (h) Ar<1>C1-C6alkil-, (i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, (j) hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi, (1) hetAr<2>C(=O)-, (m) hetCyc<1>C(=O)-, (o) R<3>R<4>NC(=O)-, (p) Ar<1>R<3>NC(=O)-, (q) hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-, (r) (C1-C6alkil)SO2-, (t) hetAr<2>SO2-. (u) N-(C1-C6alkil)piridinonil, (v) Ar<1>C(=O)-, (w) Ar<1>O-C(=O)-, (x) (C3-C6cikloalkil) CH2C(=O)-, (y) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)SO2-, (z) Ar<1>(C1-C6alkil)SO2-, (aa) hetCyc<1>-O-C(=O)-, (bb) hetCyc<1>-CH2-C(=O)-, i (cc) hetAr<2>, gde Ar<1>, hetAr<2>, R<3>i hetCyc<1>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je izabran od strukture
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E.
[0092] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena predstavljen strukturom:
[0093] gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, i E je izabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonik, (b) C1-C6alkil, (c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, (d) (C1-C6alkil)C(=O)-, (e) (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)-, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)-, (h) Ar<1>C1-C6alkil-, (i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi, (j) hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi, (1) hetAr<2>C(=O)-, (m) hetCyc<1>C(=O)-, (o) R<3>R<4>NC(=O)-, (p) Ar<1>N(R<3>)C(=O)-, (q) hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-, (r) (C1-C6alkil)SO2-, (t) hetAr<2>SO2-, (u) N-(C1-C6alkil)piridinonil, (v) Ar<1>C(=O)-, (w) Ar<1>O-C(=O)-, (x) (C3-C6cikloalkil)CH2C(=O)-, (y) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)SO2-, (z) Ar<1>(C1-C6alkil)SO2-, (aa) hetCyc<1>-O-C(=O)-, (bb) hetCyc<1>-CH2-C(=O)-, i (cc) hetAr<2>, gde Ar<1>, hetAr<2>, R<3>i hetCyc<1>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan.
[0094] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Č. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0095] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0096] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0097] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>N-supstituentom gde Rg i Rh su nezavisno H ili C1-C6alkil. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0098] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0099] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b a C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C(=O)-. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0100] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je C3-C6cikloalkil)C(=O)- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, ili pomenuti cikloalkil je supstituisan s 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O. U primeru izvođenja, E je C3-C6cikloalkil)C(=O)- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0101] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>C1-C6alkil-, gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, E je Ar<1>C1-C6alkil gde Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), (R<p>R<q>N)C1-C6alkoksi- gde R<p>i R<q>su nezavisno H ili C1-C6alkil, i (hetAra)C1-C6alkil- gde hetAra je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0102] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2-, gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil, i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0103] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>C1-C6alkil-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S, ili a 9-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-3 azotova atoma prstena, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), OH, C3-C6cikloalkil, i R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0104] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja alkil deo je nesupstituisan. U primeru izvođenja hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0105] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>C(=O)- gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja hetAr<2>je 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od halogen, C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro) i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkoksi-. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji
asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0106] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetCyc<1>C(=O)-, gde hetCyc<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0107] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je R<3>R<4>NC(=O)-, gde R<3>je č ili C1-C6alkil i R<4>je C1-C6alkil. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0108] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>N(R<3>)C(=O)- gde Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0109] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-, gde hetAr<2>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0110] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkil)SO2- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0111] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>SO2- gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0112] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je N-(C1-C6alkil)piridinonil. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0113] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>C(=O)- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), ili Ar<1>je fenil prsten fuzionisan sa 5-6 člani heterocikličnim prstenom koji ima dva atoma kiseonika prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0114] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>O-C(=O)- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0115] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je C3-C6cikloalkil)CH2C(=O)-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0116] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C3-C6cikloalkil)(C1-C3alkil)SO2-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0117] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>(C1-C6alkil)SO2- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0118] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetCyc<1>-O-C(=O)-, gde hetCyc<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0119] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetCyc<1>-CH2-C(=O)-, gde hetCyc<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0120] U primeru izvođenja Formule I, Prsten D je zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0121] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. Kao što je ovde korišćeno, izraz "koji ima dva atoma azota prstena" kada Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten znači da pomenuti azotovi atomi prstena su dva azotova atoma prikazana u Prstenu D Formule I, gde jedan od azotovih atoma prstena je vezan za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i drugi azotov atom prstena je vezan sa E grupom kao što je prikazano u Formuli I. Neograničavajući primeri kada Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena uključuju strukture:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde svaki od pomenutih prstenova je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0122] U primeru izvođenja kada Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, Prsten D i E deo Formule I, odnosno
može biti predstavljen neograničavajućim strukturama:
[0123] gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, gde svaki od pomenutih prstenova je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0124] U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan.
[0125] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je izabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonik, (b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (d) (C1-C6alkil)C(=O)-gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>N- supstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (1) hetAr<2>C(=O)-, (o) R<3>R<4>NC(=O)-, (s) Ar<1>SO2-, (t) hetAr<2>SO2-, (v) Ar<1>C(=O)-, (cc) hetAr<2>, i (dd) C3- C6 cikloalkil, gde hetAr<2>, Ar<1>, R<3>i R<4>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan.
[0126] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je izabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonik, (d) (C1-C6alkoksi)C(=O)- i (o) R<3>R<4>NC(=O)-. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan
[0127] U primeru izvođenja, U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je vodonik. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0128] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0129] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>N- supstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0130] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C(=O)-. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturama:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji
asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0131] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6 alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0132] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je R<3>R<4>NC(=O)- gde R<3>i R<4>su kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, R<3>je č i R<4>je C1-C6alkil. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0133] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>SO2-, gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0134] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>SO2-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0135] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je Ar<1>C(=O)-, gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primeri uključuju strukture:
[0136] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je hetAr<2>, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena. U primeru izvođenja, hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, hetAr<2>je 6 člani prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0137] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je C3-C6cikloalkil. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. Neograničavajući primer uključuje strukturu:
[0138] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. Kao što je ovde korišćeno, izraz "koji ima dva atoma azota prstena" kada Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten znači da pomenuti azotovi atomi prstena su dva azotova atoma prikazana u Prsten D Formule I, gde jedan od azotovih atoma prstena je vezan za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i drugi azotov atom prstena je vezan za E grupu kao što je prikazano u Formuli I. Fuzionisani prsten uključuje 5,5, 5,6, 6,5 i 6,6 fuzionisane sisteme prstena. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan.
[0139] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je kao što je definisano za Formulu I.
[0140] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je vodonik ili (C1-C6alkoksi)C(=O)-. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan.
[0141] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je vodonik. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0142] U primeru izvođenja, Prsten D je zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom, i E je (C1-C6alkoksi)C(=O)-. U primeru izvođenja, Prsten D je predstavljen strukturom:
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E. U primeru izvođenja, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. Neograničavajući primer je struktura:
[0143] U primeru izvođenja, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-A, gde: X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili N, gde nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;
A je H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciklopropil, -CH2CN ili -CH(CN)CH3;
B je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(c) hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili C3-C6cikloalkiliden prsten,
(d) dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten, (e) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(f) (R<1>R<2>N)C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
(g) hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkil supstituenata;
(h) (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH,
(i) (hetCyc<a>)C1-C3alkil-,
(j) hetCyc<a>-,
(k) C3-C6cikloalkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH,
(l) (C1-C4alkil)C(=O)O-C1-C6alkil-, gde svaki od C1-C4alkil i C1-C6alkil delovi su izborno i nezavisno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili
(m) (R<1>R<2>N)C(=O)C1-C6alkil-, gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
hetCyc<a>- je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja E grupe, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; E je
(a) vodonik,
(c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(d) (C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>Nsupstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil,
(e) (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)- gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, ili pomenuti cikloalkil je supstituisan s 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O, (h) Ar<1>C1-C6alkil-,
(i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2-, gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil, (j) hetAr<2>C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi,
(l) hetAr<2>C(=O)-,
(m) hetCyc<1>C(=O)-,
(n) hetCyc<1>C1-C6alkil-,
(o) R<3>R<4>NC(=O)-, ili
(cc) hetAr<2>;
Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, (R<p>R<q>N)C1-C6alkoksi- gde R<p>i R<q>su nezavisno H ili C1-C6alkil, i (hetAra)C1-C6alkil- gde hetAra je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena, ili Ar<1>je fenil prsten fuzionisani U 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S ili a 9-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-3 azotova atoma prstena, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkoksi- i C3-C6cikloalkil; hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S gde pomenuti heterociklični prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkoksi i halogen; i R<4>je C1-C6alkil.
[0144] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan.
[0145] U primeru izvođenja Formule I-A, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ.
[0146] U primeru izvođenja Formule I-A, A je CN.
[0147] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; i A je CN.
[0148] U primeru izvođenja Formule I-A, B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0149] U primeru izvođenja Formule I-A, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten.
[0150] U primeru izvođenja Formule I-A, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-A, B je (C1-C6alkoksi)C2-C6alkil-izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0151] U primeru izvođenja Formule I-A, B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo je nesupstituisan.
[0152] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; i B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prstenom.
[0153] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; i B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, B je (C1-C6alkoksi)C2-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0154] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; i B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo od B grupe je nesupstituisan.
[0155] U primeru izvođenja Formule I-A, E je Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil-gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde Ar<1>i hetAr<2>su kao što je definisano za Formulu I-A.
[0156] U primeru izvođenja Formule I-A, E je Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil-gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde Ar<1>je nesupstituisani fenil i hetAr<2>je 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja Formule I-A, hetAr<2>je 6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro).
[0157] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde Ar<1>i hetAr<2>su kao što je definisano za Formulu I-A.
[0158] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i E je Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde Ar<1>i hetAr<2>su kao što je definisano za Formulu I-A.
[0159] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i E je Ar<1>C1-C6alkil- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A.
[0160] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i E je hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-A.
[0161] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; ili E je Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A.
[0162] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde Ar<1>i hetAr<2>su kao što je definisano za Formulu I-A. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0163] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je Ar<1>C1-C6alkil- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0164] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-A. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0165] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A. U primeru izvođenja, Ar<1>je nesupstituisani fenil. U primeru izvođenja, B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je nesupstituisan.
[0166] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<2>je N; X<1>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je C1- C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; i E je Ar<1>C1-C6alkil- ili Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi i hetCyc<a>i Ar<1>su kao što je definisano za Formulu I-A.
[0167] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<2>je N; X<1>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i E je Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A.
[0168] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<2>je N; X<1>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i E je Ar<1>C1-C6alkil- i Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-A.
[0169] U primeru izvođenja Formule I-A, Prsten D je nesupstituisan; X<2>je N; X<1>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; i E je Ar<1>C1-C6alkil- i hetCyc<a>i Ar<1>su kao što je definisano za Formulu I-A.
[0170] U primeru izvođenja, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-B, gde:
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili N, gde nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;
A je H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciklopropil, -CH2CN ili -CH(CN)CH3;
B je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(c) hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili a C3-C6cikloalkiliden prsten,
(d) dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten, (e) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(f) (R<1>R<2>N)C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
(g) hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkil supstituenata;
(h) (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH,
(i) (hetCyc<a>)C1-C3alkil-,
(j) hetCyc<a>-,
(k) C3-C6cikloalkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH,
(l) (C1-C4alkil)C(=O)O-C1-C6alkil-, gde svaki od C1-C4alkil i C1-C6alkil delovi su izborno i nezavisno supstituisani sa 1-3 fluoro, ili
(m) (R<1>R<2>N)C(=O)C1-C6alkil-, gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
hetCyc<a>- je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom;
E je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil,
(c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-,
(d) (C1-C6alkil)C(=O)-,
(e) (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)-,
(f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-,
(g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)-,
(h) Ar<1>C1-C6alkil-,
(i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2-, gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil, (j) hetAr<2>C1-C6alkil- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil ili C1-C6alkoksi,
(l) hetAr<2>C(=O)-,
(m) hetCyc<1>C(=O)-,
(o) R<3>R<4>NC(=O)-,
(p) Ar<1>R<3>NC(=O)-,
(q) hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-,
(r) (C1-C6alkil)SO2- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(t) hetAr<2>SO2-,
(u) N-(C1-C6alkil)piridinonil,
(v) Ar<1>C(=O)-, (w) Ar<1>O-C(=O)-,
(x) (C3-C6cikloalkil)CH2C(=O)-,
(y) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)SO2-,
(z) Ar<1>(C1-C6alkil)SO2-,
(aa) hetCyc<1>-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc<1>-CH2-C(=O)-, ili
(cc) hetAr<2>;
Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, (R<p>R<q>N)C1-C6alkoksi- gde R<p>i R<q>su nezavisno H ili C1-C6alkil, i (hetAra)C1-C6alkil- gde hetAra je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena, ili Ar<1>je fenil prsten fuzionisani U 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S ili a 9-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-3 azotova atoma prstena, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkoksi- i C3-C6cikloalkil;
hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S gde pomenuti heterociklični prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkoksi i halogen;
R<3>je č ili C1-C6alkil; i
R<4>je C1-C6alkil.
[0171] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ.
[0172] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0173] U primeru izvođenja Formule I-B, A je CN.
[0174] U primeru izvođenja Formule I-B, Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom.
[0175] U primeru izvođenja Formule I-B, Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je nesupstituisan.
[0176] U primeru izvođenja Formule I-B, B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; hidroksiC2-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; hetAr<1>C1-C3alkil-; ili (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; gde hetAr<1>i hetCyc<a>su kao što je definisano za Formulu I-B.
[0177] U primeru izvođenja Formule I-B, B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-B, B je C1-C6alkil.
[0178] U primeru izvođenja Formule I-B, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hidroksiC2-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten.
[0179] U primeru izvođenja Formule I-B, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-B, B je (C1-C6alkoksi)C2-C6alkil-izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0180] U primeru izvođenja Formule I-B, B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0181] U primeru izvođenja Formule I-B, B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B.
[0182] U primeru izvođenja Formule I-B, B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B.
[0183] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-B, B je C1-C6alkil.
[0184] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0185] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0186] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0187] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH
[0188] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; i B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0189] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; i Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0190] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0191] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0192] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; i Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja Formule I-B, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0193] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-; gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; i Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom. U primeru izvođenja Formule I-B, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0194] U primeru izvođenja Formule I-B, E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)-, ili (C1-C6alkil)SO2-, gde hetAr<2>, Ar<1>, i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro).
[0195] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0196] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0197] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0198] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je Ar<1>R<3>NC(=O)- gde Ar<1>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0199] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH, ili X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je (C1-C6alkil)SO2-. U primeru izvođenja Formule I-B, pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0200] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0201] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>i su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0202] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>i su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0203] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>i su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0204] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>i su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0205] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0206] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0207] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je Ar<1>R<3>NC(=O)- gde Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B.
U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0208] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je (C1-C6alkil)SO2-. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0209] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hetAr<2>C(=O)-, Ar<1>R<3>NC(=O)- ili (C1-C6alkil)SO2- gde hetAr<2>, Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0210] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0211] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja pomenuti Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0212] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je Ar<1>R<3>NC(=O)- gde Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B.
U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0213] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je (C1-C6alkil)SO2-. U primeru izvođenja Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0214] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil-; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetAr<2>C(=O), gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro) i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0215] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil-; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro) i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0216] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil-; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C(=O), gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro) i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0217] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je Ar<1>N(R<3>)C(=O) i Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0218] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetAr<2>C(=O)-, i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0219] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0220] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C(=O)- i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0221] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0222] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; i E je hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0223] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0224] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0225] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je Ar<1>R<3>NC(=O)- gde Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B.
U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0226] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je (C1-C6alkil)SO2-. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0227] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C1-C6alkil, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0228] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je hetAr<2>C(=O)-, gde hetAr<2>je kao što je definisano za Formulu I-B. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), i C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro). U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0229] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je Ar<1>R<3>NC(=O)- gde Ar<1>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I-B.
U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0230] U primeru izvođenja Formule I-B, X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH; ili X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH; A je CN; B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, gde hetCyc<a>je kao što je definisano za Formulu I-B; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E, gde Prsten D je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; i E je (C1-C6alkil)SO2-. U primeru izvođenja, Prsten D je nesupstituisan. U primeru izvođenja, X<1>je N; i X<2>, X<3>i X<4>su CČ. U primeru izvođenja, X<1>i X<3>su N; i X<2>i X<4>su CČ.
[0231] U primeru izvođenja, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-C gde:
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF ili N, gde nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;
A je H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciklopropil, -CH2CN ili -CH(CN)CH3;
B je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(c) hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten, (d) dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten, (e) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(f) (R<1>R<2>N)C1-C6alkil- gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro);
(g) hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkil supstituenata;
(h) (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-,
(i) (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, ili
(j) hetCyc<a>;
hetCyc<a>je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i je izborno supstituisan sa OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro) ili hidroksiC1-C6alkil-; Prsten D je
gde talasasta linija označava mesto vezivanja Prstena D za prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava mesto vezivanja za E; E je
(a) vodonik,
(b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro,
(d) (C1-C6alkil)C(=O)- gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>Nsupstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil,
(f) (C1-C6alkoksi)C(=O),
(1) hetAr<2>C(=O)-,
(o) R<3>R<4>NC(=O)-,
(s) Ar<1>SO2-, (t) hetAr<2>SO2-,
(v) Ar<1>C(=O)-, (cc) hetAr<2>, ili
(dd) C3-C6cikloalkil; R<3>je č ili C1-C6alkil; i R<4>je C1-C6alkil.
[0232] U primeru izvođenja Formule I-C, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CČ.
[0233] U primeru izvođenja Formule I-C, A je CN.
[0234] U primeru izvođenja Formule I-C, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; i A je CN.
[0235] U primeru izvođenja Formule I-C, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten.
[0236] U primeru izvođenja Formule I-C, B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro. U primeru izvođenja Formule I-C, B je (C1-C6alkoksi)C2-C6alkil-izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0237] U primeru izvođenja Formule I-C, B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0238] U primeru izvođenja Formule I-C, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; i B je (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0239] U primeru izvođenja Formule I-C, X<2>je N; X<1>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; B je hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten; i E je (C1-C6alkoksi)C(=O)-.
[0240] U primeru izvođenja Formule I-C, X<1>je N; X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je CN; i B je hidroksiC2-C6alkil gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten. U primeru izvođenja, alkil deo B grupe je nesupstituisan.
[0241] Jedinjenja Formule I uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Dodatno, jedinjenja Formule I takođe uključuju druge soli takvih jedinjenja koje neophodno nisu farmaceutski prihvatljive soli, i koje mogu biti korisne kao intermedijeri za pripremu i/ili prečišćavanje jedinjenja Formule I i/ili za razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule I uključuju monohidrohlorid, dihidrohlorid, soli trifluorosirćetne kiseline, i di-trifluorosirćetne kiseline. U primeru izvođenja, jedinjenja Formule I uključuju soli trifluorosirćetne kiseline i dihidrohloridne soli.
[0242] Dodatno će biti jasno da jedinjenja Formule I ili njihove soli mogu biti izolovani u obliku solvata. Na primer, jedinjenja Formule I i njihove soli mogu postojati u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, vodom i etanolom.
[0243] U primeru izvođenja, jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja iz Primera 1-561 i stereoizomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate. U primeru izvođenja, jedinjenja iz Primera 1-561 su u obliku slobodne baze. U primeru izvođenja, jedinjenja iz Primera 1-561 su dihidrohlorid, i soli trifluorosirćetne kiseline.
[0244] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da jedinjenje, ili njegova so ili kompozicija je kompatibilna hemijski i/ili toksikološki sa drugim sastojcima koji čine formulaciju i/ili pacijentom koji se njima tretira.
[0245] Jedinjenja koja su obezbeđena ovde mogu takođe sadržati neprirodan odnos atomskog izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Odnosno, atom, naročito kada je pomenut u odnosu na jedinjenje prema Formuli I, sadrži sve izotope i izotopske smeše tog atoma, ili koji se javlja prirodno ili je sintetički napravljen, bilo sa prirodnom abundancom ili u izotopski obogaćenom obliku. Na primer, kada se spominje vodonik, podrazumeva se da se odnosi na<1>H,<2>H,<3>H ili njihove smeše; kada se pominje ugljenik, podrazumeva se da se odnosi na<11>C,<12>C,<13>C,<14>C ili njihove smeše; kada se pominje azot, podrazumeva se da se odnosi na<13>N,<14>N,<15>N ili njihove smeše; kada se pominje kiseonik, podrazumeva se da se odnosi na<14>O,<15>O,<16>O,<17>O,<18>O ili njihove smeše; i kada se pominje fluor, podrazumeva se da se odnosi na<18>F,<19>F ili njihove smeše. Jedinjenja obezbeđena ovde stoga takođe sadrže jedinjenja sa jednim ili više izotopa od jednog ili više atoma, i njihovih smeša, uključujući radioaktivna jedinjenja, gde je jedan ili više neradioaktivnih atoma zamenjeno sa jednim od njegovih radioaktivnih obogaćenih izotopa. Radioobeležena jedinjenja su korisna kao terapeutska sredstva, npr., terapeutska sredstva za kancer, reagensi za istraživanje, npr., reagensi za analize, i dijagnostička sredstva, npr., sredstva za in vivo vizuelizaciju.
[0246] Za ilustrativne svrhe, Šeme 1-6 prikazuju opšte postupke za pripremu ovde obezbeđenih jedinjenja kao i ključnih intermedijera. Za detaljniji opis pojedinačnih reakcionih koraka, videti odeljak Primera u nastavku. Stručnjaci će shvatiti da se mogu koristiti drugi sintetički putevi za sintezu jedinjenja prema pronalasku. Iako su specifični početni materijali i reagensi prikazani u Šemama i razmatrani u nastavku, drugi početni materijali i reagensi se mogu lako zameniti da bi se obezbedili različiti derivati i/ili reakcioni uslovi. Dodatno, mnoga od jedinjenja pripremljenih postupcima opisanim u nastavku mogu se dodatno modifikovati u svetlu ovog opisa korišćenjem konvencionalne hemije dobro poznate stručnjacima.
[0247] Šema 1 prikazuje opštu šemu za sintezu jedinjenja 12 gde A je CN, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0248] Jedinjenje 2 je dobijeno tretiranjem 3-bromo-5-metoksipiridina (jedinjenje 1), koji je komercijalno dostupan, sa O-(mezitilsulfonil)hidroksilaminom. O-mezitilsulfonilhidroksilamin se može pripremiti kao što je opisano u Mendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev.2009, 13(2), 263-267. Jedinjenje 2 može reagovati sa etil propiolatom da bi se obezbedila smeša jedinjenja 3A i 3B, koja su tipično dobijena u odnosu od približno 2:1 do 9:1, respektivno. Smeša jedinjenja 3A i 3B može se tretirati sa 48% HBr na povišenim temperaturama, nakon čega sledi prečišćavanje rekristalizacijom ili hromatografijom, da bi se izolovalo jedinjenje 4A kao sporedni izomer i jedinjenje 4B kao glavni izomer. Nakon izolacije, jedinjenje 4A se može tretirati sa POCl3da bi se obezbedilo jedinjenje 5. Formil grupa se može pretvoriti u oksim grupu korišćenjem NH2OH da bi se obezbedilo jedinjenje 6. Oksim grupa se može pretvoriti u nitril grupu korišćenjem anhidrida sirćetne kiseline da bi se obezbedilo jedinjenje 7. Metoksi grupa jedinjenja 7 može se pretvoriti u hidroksi grupu tretiranjem jedinjenja 7 sa aluminijum trihloridom da bi se obezbedilo jedinjenje 8.
[0249] Da bi se pripremilo jedinjenje 12 gde B je vodonik, jedinjenje 12 se može pripremiti kuplovanjem jedinjenja 8 sa odgovarajućim estrom borne kiseline jedinjenja 10 (gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa; Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabrana od (C1- C3 alkil)) da bi se obezbedilo jedinjenje 11a korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama). Zaštitna grupa P1 na Prstenu D jedinjenja 11a može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 11a u kiselim uslovima, npr., HCl) da bi se obezbedilo jedinjenje 12 gde B je vodonik i E je vodonik. Alternativno, deprotektovani Prsten D može biti funkcionalizovan (tj., reagovati ili biti tretiran sa odgovarajućim reagensom) da bi se uvela E grupa pod standardnim uslovima kao što je opisano u nastavku da bi se obezbedilo jedinjenje 12 gde B je vodonik i E je kao što je definisano za Formulu I izuzev što E nije vodonik.
[0250] Alternativno, da bi se pripremilo jedinjenje 12 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 11a može reagovati sa C1-C6alkil-OH izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-OH, dihidroksiC3- C6 alkil-OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-OH gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-OH, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-OH, (hetCyc<a>)C1-C3alkil- OH, ili hetCyc<a>-OH, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I, i gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom, pod uslovima za Mitsunobu reakciju (npr., PPh3i diizopropil azodikarboksilat) da bi se obezbedilo jedinjenje 11. Jedinjenje 12 se zatim može pripremiti od jedinjenja 11 kao što je prethodno opisano, što je praćeno uklanjanjem zaštitne grupe na B ukoliko je prisutna.
[0251] Kao alternativni postupak za pripremu jedinjenja 12 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 9 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 8 sa C1-C6alkil-X izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X, (hetCyc<a>)C1-C3alkil-X, ili hetCyc<a>-X, gde hetAr<1>i hetCyc<3>su definisani za Formulu I i X je odlazeći atom ili grupa (halid ili triflat), u prisustvu pogodne baze(npr., a karbonat alkalnog metala, kalijum karbonat), gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom (npr., t-butildimetilsilil grupa ukoliko B grupa ima jednu ili dve dodatne hidroksi grupe). Na primer, kada B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, jedinjenje 9 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 8 sa C1-C6alkil-X gde pomenuti alkil je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i X je halogen Br ili Cl, ili odlazeća grupa kao što je triflat. Jedinjenje 11 zatim može biti pripremljeno kuplovanjem jedinjenja 9 sa odgovarajućim estrom borne kiseline jedinjenja 10 korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama). Jedinjenje 12 zatim može biti pripremljeno od jedinjenja 11 kao što je prethodno opisano, nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe na B ukoliko je prisutna.
[0252] Šema 2 pokazuje sledeću opštu šemu za sintezu jedinjenja 12 gde A je CN, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0253] Jedinjenje 9 (pripremljeno, npr., kao što je opisano u Šemi 1) u kojoj B je kao što je definisano za Formulu I, može biti kuplovano sa odgovarajućim estrom borne kiseline 13 (gde X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; L2 je odlazeća grupa, triflat ili halid); Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabranih od (C1-C3alkil)), korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama) da bi se obezbedilo jedinjenje 14. Jedinjenje 16 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 14 sa jedinjenjem 15 gde Prsten D je kao što je definisano za Formulu I i P1 je amino zaštitna grupa, opd odgovarajućim SNAr uslovima (na primer, izborno u prisustvu K2CO3i na povišenoj temperaturi).
[0254] Zaštitna grupa P1 na Prstenu D prstena jedinjenja 16 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 1 u kiselim uslovima, npr., HCl) da bi se obezbedilo jedinjenje 12 gde E je Č. Alternativno, deprotektovani Prsten D može biti funkcionalizovan (tj., reagovati ili biti tretiran sa odgovarajućim reagensom) da bi se uvela E grupa opd standardnim uslovima opisanim u nastavku da bi se obezbedilo jedinjenje 12 gde E je kao što je definisano za Formulu I izuzev što E nije Č.
[0255] Šema 3 prikazuje opštu šemu za sintezu Jedinjenja 21 gde A je H, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0256] Jedinjenje 18 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 4A (pripremljenog npr., kao što je opisano u Šemi 1) sa odgovarajućim estrom borne kiseline jedinjenja 10 (gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa; Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabrana od (C1-C3alkil)) korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama). Jedinjenje 19 se može pripremiti tretiranjem jedinjenja 18 sa aluminijum trihloridom.
[0257] Da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 20 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 19 sa reagensom C1-C6alkil-X izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X, (hetCyc<a>) C1-C3alkil-X ili hetCyc<a>-X, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su kao što je definisano za Formulu I i X je odlazeći atom ili grupa (halid ili triflat), gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom (npr., t-butildimetilsilil grupa ako B grupa ima jednu ili dve dodatne hidroksi grupe). Na primer, kada B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, jedinjenje se može pripremiti reakcijom jedinjenja 19 sa C1-C6alkil-X gde pomenuti alkil je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i X je halogen, Br ili Cl. Zaštitna grupa P1 na Prstenu D prstena jedinjenja 20 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa može se ukloniti tretiranjem jedinjenja 20 u kiselim uslovima, npr., HCl) da bi se obezbedilo jedinjenje 21 gde E je Č. Alternativno, deprotektovani Prsten D jedinjenja 21 može biti funkcionalizovan (tj., reagovati ili biti tretiran sa odgovarajućim reagensom) da bi se uvela E grupa pod standardnim uslovima opisanim u nastavku da bi se obezbedilo jedinjenje 21 gde E je kao što je definisano za Formulu I izuzev što E nije Č.
[0258] Alternativno, da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 19 može reagovati sa C1-C6alkil-OH izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-OH, dihidroksiC3- C6 alkil-OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-OH gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-OH, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-OH, (hetCyc<a>)C1-C3alkil- OH, ili hetCyc<a>-OH, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I, gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom, pod uslovima za Mitsunobu reakciju (npr., PPh3i diizopropil azodikarboksilat) da bi se obezbedilo jedinjenje 20. Jedinjenje 21 može zatim biti pripremljeno od jedinjenja 20 kao što je prethodno opisano, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe na B ukoliko je prisutna.
[0259] Kada grupa B je vodonik, jedinjenje 21 može se pripremiti od jedinjenja 19 prema koracima deprotekcije i izborne funkcionalizacije opisanim ovde.
[0260] Šema 4 prikazuje alternativnu opštu šemu za sintezu Jedinjenja 21 gde A je H, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0261] Jedinjenje 22 može se pripremiti tretiranjem jedinjenja 4A (pripremljenog npr., kao što je opisano u Šemi 1) sa aluminijum trihloridom.
[0262] Da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je vodonik, jedinjenje 19 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 22 sa odgovarajućim estrom borne kiseline jedinjenja 10 (gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa; Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabrana od (C1-C3alkil)) korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama). Jedinjenje 21 može se pripremiti od jedinjenja 19 prema postupku opisanom za Šemu 3.
[0263] Alternativno, da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 23 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 22 sa C1-C6alkil-X izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X, (hetCyc<a>) C1-C3alkil-X ili hetCyc<a>-X, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I i X je odlazeći atom ili grupa (halid ili triflat), gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom (npr., t-butildimetilsilil grupa ako B grupa ima jednu ili dve dodatne hidroksi grupe). Na primer, kada B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, jedinjenje 23 se može pripremiti reakcijom jedinjenja 22 sa C1-C6alkil-X gde pomenuti alkil je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i X je halogen Br ili Cl, ili triflat. Jedinjenje 20 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 23 sa jedinjenjem 10 kao što je opisano u Šemi 3. Jedinjenje 21 može se pripremiti od jedinjenja 20 prema postupku opisanom za Šemu 3.
[0264] Alternativno, da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 19 može reagovati sa C1-C6alkil-OH izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-OH, dihidroksiC3- C6 alkil-OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-OH gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-OH, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-OH, (hetCyc<a>)C1-C3alkil- OH, ili hetCyc<a>-OH, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I, gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom, pod uslovima za Mitsunobu reakciju (npr., PPh3i diizopropil azodikarboksilat) da bi se obezbedilo jedinjenje 20. Jedinjenje 21 može zatim biti pripremljeno od jedinjenja 20 kao što je opisano za Šemu 3, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe na B ukoliko je prisutna.
[0265] Šema 5 prikazuje alternativnu opštu šemu za sintezu Jedinjenja 21 gde A je H, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0266] Jedinjenje 22 može se pripremiti tretiranjem jedinjenja 4A (pripremljenog npr., kao što je opisano u Šemi 1) sa aluminijum trihloridom.
[0267] Da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 23 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 22 sa C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X , (hetCyc<a>)C1- C3 alkil-X ili hetCyc<a>-X, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I i X je odlazeći atom ili grupa (halid ili triflat), gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom (npr., a t-butildimetilsilil grupa ako B grupa ima jednu ili dve dodatne hidroksi grupe). Na primer, kada B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, jedinjenje može se pripremiti reakcijom jedinjenja 22 sa C1-C6alkil-X gde pomenuti alkil je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i X je halogen, Br ili Cl, ili triflat.
[0268] Jedinjenje 24 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 23 sa estrom borne kiseline 13 (gde X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; L2 je triflat ili halid); Z je-B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabran od (C1-C3alkil)) korišćenjem odgovarajućih paladijum-katalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama).
[0269] Da bi se pripremilo jedinjenje 21 gde B je vodonik, jedinjenje 24 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 22 direktno sa jedinjenjem 13 kao što je prethodno opisano.
[0270] Jedinjenje 20 može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 24 sa jedinjenje 15 gde P1 je amino zaštitna grupa pod odgovarajućim SNAr uslovima (na primer, izborno u prisustvu K2CO3i na povišenoj temperaturi).
[0271] Jedinjenje 21 može se pripremiti od jedinjenja 20 prema postupku opisanom za Šemu 3.
[0272] Šema 6 prikazuje opštu šemu za sintezu Jedinjenja 31 gde A je Cl, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I.
[0273] Jedinjenje 25 se može pripremiti tretiranjem jedinjenja 4A (pripremljenog npr., kao što je opisano u Šemi 1) sa aluminijum trihloridom.
[0274] Jedinjenje 26 može se pripremiti tretiranjem jedinjenja 25 sa aluminijum trihloridom.
[0275] Da bi se pripremilo jedinjenje 31 gde B je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika, jedinjenje 27 može se pripremiti reakcijom jedinjenja 26 sa C1-C6alkil-X izborno supstituisanim sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X gde R<1>i R<2>su kao što je definisano za Formulu I, hetAr<1>C1-C3alkil-X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X, (hetCyc<a>)C1- C3 alkil-X ili hetCyc<a>-X, gde hetAr<1>i hetCyc<a>su definisani za Formulu I i X je odlazeći atom ili grupa (halid ili triflat), gde svaki od pomenutih reagenasa je izborno supstituisan sa zaštitnom grupom (npr., t-butildimetilsilil grupa ako B grupa ima jednu ili dve dodatne hidroksi grupe). Na primer, kada B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, jedinjenje može se pripremiti reakcijom jedinjenja 26 sa C1-C6alkil-X gde pomenuti alkil je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro i X je halogen, Br ili Cl, ili triflat.
[0276] Jedinjenja 28 (gde grupa B je metil), 29 (gde grupa B je vodonik) i 30 (gde grupa B je različito od vodonika) mogu se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 25, 26 i 27, respektivno, sa odgovarajućim estrom borne kiseline jedinjenja 10 (gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa; Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabran od (C1-C3alkil)) korišćenjem odgovarajućih paladijumkatalizovanih uslova reakcije za unakrsno kuplovanje, npr., uslovi Suzuki reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i izborno ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama).
[0277] Zaštitna grupa P1 na Prstenu D jedinjenja 29 ili 30 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa može se ukloniti tretiranjem jedinjenja 29 ili 30 u kiselim uslovima, npr., HCl) da bi se obezbedilo jedinjenje 31 gde E je Č. Alternativno, deprotektovani Prsten D može biti funkcionalizovan (tj., reagovati ili biti tretiran sa odgovarajućim reagensom) da se uključi E grupa pod standardnim uslovima opisanim u nastavku da bi se obezbedilo jedinjenje 31 gde E je kao što je definisano za Formulu I izuzev što E nije Č.
[0278] Prsten D jedinjenja 12, 21 i 31 opisan u Šemama 1-6 može biti funkcionalizovan (tj., reagovati ili biti tretiran sa odgovarajućim reagensom) da bi uključivao E grupu, gde E je bilo koja E grupa kao što je definisano za Formulu I sa izuzetkom vodonika, korišćenjem standardne hemije dobro poznate stručnjaku. Kao što je ovde korišćeno, termin "funkcionalizovan" odnosi se na korak postupka u kojem jedinjenje Formule 12, 21 ili 31 gde E je vodonik je reagovano ili tretirano sa odgovarajućim reagensom da bi se obezbedilo jedinjenje Formule 12, 21 ili 31 gde E je kao što je definisano za Formulu I različito od vodonika.
[0279] Na primer, jedinjenje Formule I gde E je (C1-C6alkil)C(=O)-izborno supstituisano sa jednim do tri fluoro; (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C(=O)-; (C3-C6cikloalkil)C(=O)- (gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil ili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O); Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, ili C1-C6alkoksi); hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi); ili hetCyc<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, može se dobiti tretiranjem jedinjenja 12 koji ima deprotektovan Prsten D (tj., jedinjenje 12 gde E je vodonik) sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom korišćenjem konvencionalnih uslova za formiranje amidne veze, na primer tretiranjem odgovarajuće karboskilne kiseline sa aktivirajućim sredstvom (npr., HATU), praćeno dodavanjem jedinjenja 12 koje ima deprotektovani Prsten D (tj., gde E je H) u prisustvu baze (npr., DIEA) u odgovarajućem rastvaraču (DMA) da bi se obezbedilo funkcionalizovano jedinjenje 12 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 12 gde E je (C1-C6alkil)C(=O)-izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C(=O)-; (C3-C6cikloalkil)C(=O)- (gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa (C1-C6alkoksi)C1-C6alkilili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O); Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, ili C1-C6alkoksi); hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, ili C1-C6alkoksi); ili hetCyc<1>(C1-C6alkil)C(=O)-). Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 21 i 31 da bi se pripremila funkcionalizovana jedinjenja 21 i 31 (tj., u ovom slučaju jedinjenja 21 i 31, respektivno, gde E je (C1-C6alkil)C(=O)-izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (hidroksi C2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C(=O)-; (C3-C6cikloalkil)C(=O)- (gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- ili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O); Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, ili C1-C6alkoksi); hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)- (gde alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, ili (C1-C6)alkoksi); ili hetCyc<1>(C1-C6alkil)C(=O)-).
[0280] Kao sledeći primer, jedinjenje Formule I gde E je hetCyc<1>C(=O)- ili R<3>R<4>NC(=O)- može se pripremiti prvo aktivacijom azota deprotektovanog prstena u Prstenu D jedinjenja 12 (tj., gde E je H) sa trifozgenom u prisustvu DIEA i u DCM, praćeno dodavanjem amin reagensa koji ima formulu hetCyc<1>-H ili R<3>R<4>NH (gde hetCyc<1>-H je zasićeni 4-6 člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S gde prsten ima najmanje jedan N atom prstena i "-H" označava da vodonik je na atomu azota prstena, gde pomenuti heterociklus je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkoksi supstituenata) da bi se obezbedilo funkcionalizovano jedinjenje 12 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 12 gde E je hetCyc<1>C(=O)- ili R<3>R<4>NC(=O)-). Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 21 i 31 da bi se pripremila funkcionalizovana jedinjenja 21 i 31 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 21 i 31, respektivno, gde E je hetCyc<1>C(=O)- ili R<3>R<4>NC(=O)-).
[0281] Kao sledeći primer, jedinjenje Formule I gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-, može se pripremiti tretiranjem deprotektovanog jedinjenja 12 (tj., gde E je H) sa odgovarajućim reagensom koji ima formulu C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, Ar<1>C1-C6alkil-X, hetAr<2>C1-C6alkil-X, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-X gde X je Br ili Cl, u prisustvu DIEA u rastvaraču na ambijentalnoj ili povišenim temperaturama) da bi se obezbedilo funkcionalizovano jedinjenje 12 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 12 gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-). Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 21 i 31 da bi se pripremila funkcionalizovana jedinjenja 21 i 31 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 21 i 31, respektivno, gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-).
[0282] Kao sledeći primer, jedinjenje Formule I gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-), može se pripremiti tretiranjem deprotektovanog jedinjenja 12 (tj., gde E je H), sa odgovarajućim aldehidom, npr., (C1-C5alkil(C=O)H izborno supstituisanim sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)(C1-C5alkil)C(=O)H izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; Ar<1>(C1-C5alkil)C(=O)H; hetAr<2>(C1-C5alkil)C(=O)H; ili hetCyc<1>(C1-C5alkil)-C(=O)H, u prisustvu redukujućeg sredstva, npr., NaBH(AcO)3da bi se obezbedilo funkcionalizovano jedinjenje 12 (tj., u ovom slučaju jedinjenje 12 gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-). Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 21 i 31 da bi se pripremila funkcionalizovana jedinjenja 21 i 31 (tj., u ovom slučaju jedinjenja 21 i 31, respektivno, gde E je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro; Ar<1>C1-C6alkil-, hetAr<2>C1-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili hetCyc<1>C1-C6alkil-).
[0283] Shodno tome, ovde je takođe obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde definisano koji obuhvata: (a) za jedinjenje Formule I gde E je H, A je CN, -CH2CN ili - CH(CN)CH3i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i Prsten D su kao što je definisano za Formulu I, kuplovanjem odgovarajućeg jedinjenja 9 koji ima formulu
gde B je kao što je definisano za Formulu I, sa odgovarajućim estrom borne kiseline formule 10
gde P1 je amino zaštitna grupa, Z je -B(OR<x>)(OR<y>) gde R<x>i R<y>su č ili C1-C6alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabrana od C1-C3alkil, i X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I, u prisustvu paladijum katalizatora i izborno liganda i u prisustvu baze, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe; ili (b) za jedinjenje Formule I gde A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I sa izuzetkom da E nije vodonik, funkcionalizovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule
gde A, Prsten D, B, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I i E1 je vodonik; ili (c) za jedinjenje Formule I gde A je CN, i Prsten D, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i E su kao što je definisano za Formulu I, reakcijom odgovarajućeg jedinjenja formule 14
gde B, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I i L2 je odlazeća grupa ili atom, sa jedinjenjem formule 15
gde P1 je amino zaštitna grupa, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prstena D; ili (d) za jedinjenje Formule I gde E je H, A je CN, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i Prsten D su kao što je definisano za Formulu I, kuplovanje jedinjenja Formule 14
gde L2 je odlazeća grupa ili atom i B, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I, sa jedinjenje Formule 15
gde P1 je amino zaštitna grupa, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe P1; ili (e) za jedinjenje Formule I gde A je H, B je H, i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I, tretiranje jedinjenja Formule 18
gde P1 je amino zaštitna grupa i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D su kao što je definisano za Formulu I, sa aluminijum trihloridom da bi se obezbedilo jedinjenje 19
gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I i P1 je amino zaštitna grupa; praćeno uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prstena D; ili (f) za jedinjenje Formule I gde A je H, B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil, dihidroksiC3-C6alkil, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil, (hetAr<1>)C1-C3alkil, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil, (hetCyc<a>)C1-C3alkil, ili hetCyc<a>, gde R<1>, R<2>, hetAr<1>, hetCyc<a>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I, (i) tretiranjem jedinjenje Formule 18
gde P1 je amino zaštitna grupa i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i Prsten D su kao što je definisano za Formulu I, sa aluminijum trihloridom da bi se obezbedilo jedinjenje 19
gde Prsten D je kao što je definisano za Formulu I, P1 je amino zaštitna grupa, i X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; (ii) reakcijom jedinjenja 19 sa C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil-X gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prsten, dihidroksiC3-C6alkil-X, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-X izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-X, (hetAr<1>)C1-C3alkil- X, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-X, (hetCyc<a>)C1-C3alkil-X, ili hetCyc<a>-X, gde R<1>, R<2>, hetAr<1>i hetCyc<a>su kao što je definisano za Formulu I i X je halid ili triflat, u prisustvu baze, da bi se obezbedilo jedinjenje 20
gde Prsten D je kao što je definisano za D Formule I, P1 je amino zaštitna grupa, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I i B je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, hidroksiC2-C6alkil, dihidroksiC3-C6alkil, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (R<1>R<2>N)C1-C6alkil, (hetAr<1>)C1-C3alkil, (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil, (hetCyc<a>)C1-C3alkil, ili hetCyc<a>, gde R<1>, R<2>, hetAr<1>, hetCyc<a>su kao što je definisano za Formulu I, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prstena D; ili (g) za jedinjenje Formule I gde A je č ili Cl, B je H, i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I, tretiranje jedinjenje Formule
gde A je č ili Cl sa odgovarajućim estrom borne kiseline Formule 10
gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa; Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabran od C1-C3alkil, da bi se obezbedilo jedinjenje Formule 19
gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I, P1 je amino zaštitna grupa i A je č ili Cl, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prsten D; ili (h) za jedinjenje Formule I gde A je č ili Cl, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I, kuplovanje jedinjenja formule
gde A je č ili Cl, i B je kao što je definisano za Formulu I, sa odgovarajućim estrom borne kiseline Formule 10
gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su kao što je definisano za Formulu I; P1 je amino zaštitna grupa, i Z je -B(OR<x>)(OR<y>) i R<z>i R<y>su č ili (1-6C)alkil, ili R<x>i R<y>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani prsten izborno supstituisan sa 1-4 supstituenata izabran od C1-C3alkil, u prisustvu paladijum katalizatora i izborno liganda i u prisustvu baze, da bi se obezbedilo jedinjenje formule
gde Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i B su kao što je definisano za Formulu I; A je č ili Cl; i P1 je amino zaštitna grupa, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prstena D; (i) za jedinjenje Formule I gde A je H, i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Prsten D i E su kao što je definisano za Formulu I, kuplovanjem jedinjenja Formule 24
gde L2 je odlazeća grupa i B, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su kao što je definisano za Formulu I, sa jedinjenjem Formule 15
gde P1 je amino zaštitna grupa i Prsten D je kao što je definisano za Formulu I, da bi se obezbedilo jedinjenje Formule 20
gde P1 je amino zaštitna grupa, i Prsten D, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i B su kao što je definisano za Formulu I, praćeno sa uklanjanjem zaštitne grupe P1 i izborno funkcionalizovanjem Prstena D; i uklanjanjem bilo kojih dodatnih zaštitnih grupa ukoliko su prisutne i izborno formiranjem njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0284] Termin "amino zaštitna grupa" kao što je ovde korišćeno odnosi se na derivat grupa koje se obično koriste da blokiraju ili zaštite amino grupu dok se izvode reakcije na drugim funkcionalnim grupama na jedinjenju. Primeri pogodnih zaštitnih grupa za upotrebu u bilo kojim od postupaka opisanih ovde uključuju karbamate, amide, alkil i aril grupe, imine, kao i mnoge N-heteroatom derivate koji se mogu ukloniti da bi se regenerisala željena grupa amina. Neograničavajući primeri amino zaštitnih grupa su acetil, trifluoroacetil, t-butiloksikarbonil ("Boc"), benziloksikarbonil ("CBz") i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil ("Fmoc"). Dodatni primeri ovih grupa, i drugih zaštitnih grupa, mogu se naći u T. W. Greene, et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
[0285] Hidroksi grupe se mogu zaštiti sa bilo kojom pogodnom hidroksi zaštitnom grupom, na primer kao što je opisano u T. W. Greene, et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006. Primeri uključuju benzil, tritil i silil etre.
[0286] Atomi azota u jedinjenjima opisanim u bilo kom od prethodnih postupaka mogu se zaštiti sa bilo kojom pogodnom zaštitnom grupom za azot, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri zaštitnih grupa za azot uključuju acil i alkoksikarbonil grupe, tbutoksikarbonil (BOC), fenoksikarbonil, i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
[0287] Sposobnost test jedinjenja da deluju kao RET inhibitori može se pokazati analizom opisanom u Primeru A. IC50vrednosti su prikazane u Tabeli 5.
[0288] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde pokazuju potentnu i selektivnu RET inhibiciju. Na primer, jedinjenja obezbeđena ovde pokazuju nanomolarnu potenciju protiv divljeg tipa RET i selektuju RET mutante, uključujući KIF5B-RET fuziju i V804M gatekeeper mutaciju, sa minimumom aktivnosti protiv srodnih kinaza.
[0289] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, selektivno ciljano deluju na RET kinazu. Na primer, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, mogu selektivno ciljano delovati na RET kinazu u odnosu na drugu kinazu ili ciljno mesto koje nije kinaza.
[0290] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pokazuje najmanje 30-struku selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugu kinazu. Na primer, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pokazuje najmanje 40-struku selektivnost; najmanje 50-struku selektivnost; najmanje 60-struku selektivnost; najmanje 70-struku selektivnost; najmanje 80-struku selektivnost; najmanje 90-struku selektivnost; najmanje 100-struku selektivnost; najmanje 200-struku selektivnost; najmanje 300-struku selektivnost; najmanje 400-struku selektivnost; najmanje 500-struku selektivnost; najmanje 600-struku selektivnost; najmanje 700-struku selektivnost; najmanje 800-struku selektivnost; najmanje 900-struku selektivnost; ili najmanje 1000-struku selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugi kinazu. U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugu kinazu je merena u ćelijskoj analizi (npr., ćelijska analiza kao što je obezbeđena ovde).
[0291] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde mogu pokazati selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu (npr., VEGFR2). U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je uočena bez gubitka potencije gatekeeper mutanta. U nekim primerima izvođenja, selektivnost u odnosu na KDR kinazu je najmanje 10-struka (npr., najmanje 40-struka selektivnost; najmanje 50-struka selektivnost; najmanje 60-struka selektivnost; najmanje 70-struka selektivnost; najmanje 80-struka selektivnost; najmanje 90-struka selektivnost; najmanje 100-struka selektivnost; najmanje 150-struka selektivnost; najmanje 200-struka selektivnost; najmanje 250-struka selektivnost; najmanje 300-struka selektivnost; najmanje 350-struka selektivnost; ili najmanje 400-struka selektivnost) u poređenju sa inhibicijom KIF5B-RET (tj. jedinjenja su bila potentnija protiv KIF5B-RET od KDR). U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je oko 30-struka. U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je najmanje 100-struka. U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je najmanje 150-struka. U nekim primerima izvođenja, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je najmanje 400-struka. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, smatra se da je potentna inhibicija KDR kinaze zajednička osobina među multikinaznim inhibitorima (MKIs) koji ciljano deluju na RET i može biti izvor dozno-ograničavajućih toksičnosti uočenih sa takvim jedinjenjima.
[0292] U nekim primerima izvođenja, inhibicija V804M bila je slična onoj uočenoj za divlji tip RET. Na primer, inhibicija V804M bila je unutar oko 2-struke (npr., oko 5-struke, oko 7-struke, oko 10-struke) inhibicije divljeg tipa RET (tj. jedinjenja su slično potentna protiv divljeg tipa RET i V804M). U nekim primerima izvođenja, selektivnost za divlji tip ili V804M RET kinaze u odnosu na drugu kinazu je merena u enzimskoj analizi (npr., enzimska analiza kao što je ovde obezbeđena). U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde pokazuju selektivnu citotoksičnost na RET-mutant ćelije.
[0293] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde pokazuju penetraciju u mozak i/ili centralni nervni sistem (CNS). Takva jedinjenja su sposobna da prođu krvno-moždanu barijeru i inhibiraju RET kinazu u mozgu i/ili druge CNS strukture. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde su sposobna da prođu krvno-moždanu barijeru na terapeutski efikasan način. Na primer, tretman pacijenta sa kancerom (npr., RET-povezanim kancerom, RET-povezanim kancerom mozga ili CNS) može uključivati primenu (npr., oralnu primenu) jedinjenja na pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde su korisna za tretiranje primarnog tumora mozga ili metastaziranog tumora mozga.
[0294] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pokazuju jedan ili više od visoke GI apsorpcije, niskog klirensa, i niskog potencijala ua interakcije lek-lek.
[0295] Jedinjenja Formule I su korisna za tretiranje RET-povezanih bolesti i poremećaja, npr., proliferativnih poremećaja, kancera, uključujući hematološke kancere i solidne tumore.
[0296] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretirati" ili "tretman" odnosi se na terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ublažavanje, delimično ili u celini, simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem ili stanjem, umanjivanje stepena bolesti, stabilizaciju (tj., ne pogoršavanje) stanja bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje ili palijaciju stanja bolesti (npr., jednog ili više simptoma bolesti), i remisiju (bilo da je delimična ili potpuna), bilo da su detektabilni ili nedetektabilni. "Tretman" može takođe označavati produžavanje preživljavanja u poređenju očekivanim preživljavanjem bez primanja tretmana.
[0297] Kao što je ovde korišćeno, termini "subjekat," "individua," ili "pacijent," koji su naizmenično korišćeni, odnose se na bilo koju životinju, uključujući miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, krave, ovce, konje, primate, i ljude. U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek. U nekim primerima izvođenja, subjekat je iskusio i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremećaja koji treba tretirati i/ili sprečiti. U nekim primerima izvođenja, subjekt je identifikovan ili dijagnostifikovan da ima kancer sa disregulacijom RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog (RET-povezanog kancera) (npr., kao što je određeno korišćenjem analize ili kompleta odobrenog od strane regulatorne agencije, npr., odobren od strane FDA). U nekim primerima izvođenja, subjekt ima tumor koji je pozitivan u odnosu na disregulaciju RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog (npr., kao što je određeno korišćenjem analize ili kompleta odobrenog od strane regulatorne agencije). Subjekt može biti subjekt sa tumorom (tumorima) koji je pozitivan na disregulaciju RET gena, RET proteina, ili nivoa bilo kojeg od istog (npr., kao što je određeno korišćenjem analize ili kompleta odobrenog od strane regulatorne agencije, npr., odobren od strane FDA). Subjekt može biti subjekt čiji tumori imaju disregulaciju RET gena, RET proteina, ili nivoa bilo kojeg od istog (npr., kao što je određeno korišćenjem analize ili kompleta odobrenog od strane regulatorne agencije, npr., odobren od strane FDA). U nekim primerima izvođenja, sumnja se da subjekat ima RET-povezani kancer. U nekim primerima izvođenja, subjekt ima kliničku dosije koji ukazuje da subjekt ima tumor koji disregulaciju RET gena, RET proteina, ili nivoa bilo kojeg od istog (i izborno klinički dosije koji ukazuje da subjekata treba tretirati sa bilo kojom od kompozicija koje su ovde obezbeđene). U nekim primerima izvođenja, pacijent je pedijatrijski pacijent.
[0298] Termin "pedijatrijski pacijent" kao što je ovde korišćeno odnosi se na pacijenta ispod 21 godine starosti u vreme dijagnoze ili tretmana. Termin "pedijatrijski" može se dodatno podeliti u različite subpopulacije koje uključuju: novorođenčad (od rođenja do prvog meseca života); odojčad (1 mesec do dve godine starosti); decu (dve godine starosti do 12 godina starosti); i adolescente (12 godina starosti do 21 godine starosti (do, ali ne uključujući, dvadeset drugi rođendan)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; i Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. U nekim primerima izvođenja, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do manje od dve godine starosti, od dve godine starosti do manje od 12 godina starosti, ili 12 godina starosti do 21 godina starosti (do, ali ne uključujući, dvadeset drugi rođendan). U nekim primerima izvođenja, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do manje od 1 godine starosti, od jednog meseca starosti do manje od četiri meseca starosti, od tri meseca starosti do manje od sedam meseci starosti, od šest meseci starosti do manje od 1 godine starosti, od 1 godine starosti do manje od 2 godine starosti, od 2 godina starosti do manje od 3 godine starosti, od 2 godine starosti do manje od sedam godina starosti, od 3 godine starosti do manje od 5 godina starosti, od 5 godina starosti do manje od 10 godina starosti, od 6 godina starosti do manje od 13 godina starosti, od 10 godina starosti do manje od 15 godina starosti, ili od 15 godina starosti do manje od 22 godina starosti.
[0299] Termin "RET-povezani kancer" kao što je ovde korišćeno odnosi se na kancere povezane sa ili koji imaju disregulaciju RET gena, RET kinaze (ovde takođe nazvana RET kinaza protein), ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog. Ne-ograničavajući primeri RET-povezanog kancera su opisani ovde.
[0300] Izraz "disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo čega od istog" odnosi se na genetičku mutaciju (npr., translokaciju RET gena koja rezultuje u ekspresiji fuzionog proteina, deleciju RET gena koja rezultuje u ekspresiji RET proteina koji uključuje deleciju najmanje jedne aminokiseline u poređenju sa divljim tipom RET proteina, mutaciju u RET genu koja rezultuje u ekspresiji RET proteina sa jednom ili više tačkastih mutacija, ili alternativno splajsovanoj verziji RET iRNK koja rezultuje u RET proteinu koji ima deleciju najmanje jedne aminokiseline u RET proteinu u poređenju sa divljim tipom RET proteina) ili amplifikaciju RET gena koja rezultuje u prekomernoj ekspresiji RET proteina ili autokrinoj aktivnosti koja je rezultat prekomerne ekspresije RET gena u ćeliji koja rezultuje u patogenom povećanju aktivnosti kinaznog domena RET proteina (npr., konstitutivno aktivni kinazni domen RET proteina) u ćeliji. Kao sledeći primer, disregulacija RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, može biti mutacija u RET genu koji kodira RET protein koji je konstitutivno aktivan ili ima povećanu aktivnost u poređenju sa proteinom kodiranim od strane RET gena koji ne uključuje mutaciju. Na primer, disregulacija RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, može biti rezultat translokacije gena ili hromozoma koja rezultuje u ekspresiji fuzionog proteina koji sadrži prvi deo RET koji uključuje funkcionalni kinazni domen, i drugi deo partner proteina (tj., koji nije RET). U nekim primerima, disregulacija RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog može biti rezultat translokacije gena jednog RET gena sa drugim ne-RET genom. Neograničavajući primeri fuzionih proteina su opisani u Tabeli 1. Neograničavajući primeri tačkastih mutacija/ insercija/delecija RET kinaza proteina su opisani u Tabeli 2. Dodatni primeri mutacija RET kinaznog proteina (npr., tačkaste mutacije) su mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor. Neograničavajući primeri mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor su opisani u Tabelama 3 i 4.
[0301] Termin "divlji tip" ili "divlji-tip" opisuje nukelinsku kiselinu (npr., RET gen ili RET iRNK) ili protein (npr., RET protein) koji se nalazi u subjektu koji nema RET-povezanu bolest, npr., RET-povezani kancer (i izborno takođe nema povećani rizik od razvoja RET-povezane bolesti i/ili nije suspektan u odnosu na RET-povezanu bolest), ili se nalazi u ćeliji ili tkivu subjekta koji nema RET-povezanu bolest, npr., RET-povezani kancer (i izborno takođe nema povećani rizik od razvoja RET povezane bolesti i/ili nije suspektan u odnosu na RET-povezanu bolest).
[0302] Termin "regulatorna agencija" odnosi se na državnu agenciju za odobravanje medicinske upotrebe farmaceutskih sredstava u državi. Na primer, neograničavajući primer regulatorne agencije je U.S. Food i Drug Administration (FDA).
[0303] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija za upotrebu u tretiranju kancera (npr., RET-povezanog kancera). Na primer, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju RET povezanog kancera kancer koja sadrži a) detekciju disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo čega od istog u uzorku dobijenom od pacijenta; i b) primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog uključuje jedan ili više fuzionih proteina. Neograničavajući primeri fuzionih proteina RET gena su opisani u Tabeli 1. U nekim primerima izvođenja, fuzioni protein je KIF5B-RET. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog uključuje jednu ili više tačkastih mutacija/insercija RET kinaza proteina. Neograničavajući primeri tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina su opisani u Tabeli 2. U nekim primerima izvođenja, tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina su izabrani iz grupe koja se sastoji od M918T, M918V, C634W, V804L, i V804M. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I je izabrano od i) Primer br.1-20; ii) Primer br.
21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br. 81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br.141-160; ix) Primer br.161-180; x) Primer br.181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br.281-300; xvi) Primer br.301-320; xvii) Primer br.321-340; xviii) Primer br.
341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br. 421-440; xxiii) Primer br.441-460; xxiii) Primer br.461-480; xxiv) Primer br.481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0304] U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, kancer (npr., RET-povezani kancer) je hematološki kancer. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, kancer (npr., RET-povezani kancer) je solidni tumor. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, kancer (npr., RET-povezani kancer) je kancer pluća (npr., sitnoćelijski karcinom pluća ili nesitnoćelijski karcinom pluća), kancer tiroidee (npr., papilarni tiroidni kancer, medularni tiroidni kancer, diferencirani tiroidni kancer, rekurentni tiroidni kancer, ili refraktorni diferencirani tiroidni kancer), tiroidni adenom, neoplazma endokrine žlezde, adenokarcinom pluća, karcinom ćelija bronhiola pluća, multipla endokrina neoplazija tipa 2A ili 2B (MEN2A ili MEN2B, respektivno), feohromocitom, paratiroidna hiperplazija, kancer dojke, kancer mlečne žlezde, karcinom mlečne žlezde, neoplazma mlečne žlezde, kolorektalni kancer (npr., metastazirani kolorektalni kancer), karcinom papilarnih ćelija bubrega, ganglioneuromatoza gastroenterične sluzokože, inflamatorni mofibroblastni tumor, ili kancer grlića materice. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, kancer (npr., RET povezani kancer) je izabran iz grupe od: akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML), kancera kod adolescenata, adrenokortikalnog karcinoma, analnog kancera, kancera slepog creva, astrocitoma, atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora, karcinoma bazalnih ćelija, kancera žučnog kanala, kancera bešike, kancera kosti, glioma moždanog stabla, tumora mozga, kancera dojke, bronhijalnog tumora, Burkitt.ovog limfoma, karcionoidnog tumora, nepoznatog primarnog karcinoma, srčanih tumora, cervikalnog kancera, kancera u detinjstvu, hordoma, hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), hroničnih mijeloproliferativnih neoplazmi, neoplazmi po mestu, neoplazmi, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kraniofaringioma, kožnog T-ćelijskog limfoma, kancera žučnog kanala, dukatlnog karcinoma in situ, embrionalnih tumora, endometrijalnog kancera, ependimoma, kancera jednjaka, estezioneuroblastoma, Ewing-ovog sarkoma, ekstrakranijalnog tumora germinativne linije, ekstragonadalnog tumora germinativne linije, ekstrahepatičkog kancera žučnog kanala, kancera oka, kancera jajovoda, fibroznog histiocitoma kosti, kancera žučne kese, kancera želudca, gastrointestinalnog karcionoidnog tumora, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), tumora klicine ćelije, gestacione trofoblastne bolesti, glioma, tumora vlasastih ćelija, leukemije vlasastih ćelija, kancera glave i vrata, torakalnih neoplazmi, neoplazmi, CNS tumora, primarnog CNS tumora, kancera srca, hepatocelularnog kancera, histiocitoze, Hodgkin-ovog limfoma, hipofaringealnog kancera, intraokularnog melanoma, tumora ćelija ostrvaca, pankreasnih neuroendokrinih tumora, Kaposi sarkoma, kancera bubrega, histiocitoze Langerhans-ovih ćelija, kancera larinksa, leukemije, kancera usne i oralne duplje, kancera jetre, kancer pluća, limfoma, makroglobulinemije, malignog fibroznog histiocitoma kosti, osteokarcinoma, melanoma, karcinoma Merkel ćelija, mezotelioma, metastaznog skvamoznog kancera vrata, karcinoma srednje linije, kancera usta, sindroma multiple endokrine neoplazije, multiplog mijeloma, mycosis fungoides, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, neoplazmi po mestu, neoplazmi, mijelogene leukemije, mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, mijeloproliferativnih neoplazmi, kancera nosne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealnog kancera, neuroblastoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, neoplazme pluća, kancera pluća, neoplazmi pluća, neoplazmi respiratornog trakta, bronhogenog karcinoma, bronhijalnih neoplazmi, oralnog kancera, kancera oralne duplje, kancera usne, orofaringealnog kancera, osteosarkoma, kancera jajnika, kancera pankreasa, papilomatoze, paraganglioma, kancera paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidnog kancera, kancera penisa, faringealnog kancera, feohromocitoma, kancera hipofize, neoplazme plazma ćelije, pleuropulmonalnog blastoma, kancera u trudnoći i kancera dojke, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, primarnog peritonealnog kancera, kancera prostate, rektalnog kancera, kancera debelog creva, neoplazmi kolona, kancera bubrežnih ćelija, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sezary sindroma, kancera kože, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera tankog creva, sarkoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata, kancera želudca, T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i timusnog karcinoma, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, nepoznatog primarnog karcinoma, uretralnog kancera, kancera materice, sarkoma materice, kancera vagine, kancera vulve, i Wilms-ovog tumora.
[0305] U nekim primerima izvođenja, hematološki kancer (npr., hematološki kanceri koji su RET-povezani kanceri) je izabran iz grupe koja se sastoji od leukemija, limfoma, (ne-Hodgkinovog limfoma), Hodgkin-ove bolesti (takođe nazvane Hodgkin-ov limfom), i mijeloma, na primer, akutne limfocitne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijelomonocitne leukemije (CMML), hronične neutrofilne leukemije (CNL), akutne nediferencirane leukemije (AUL), anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL), prolimfocitne leukemije (PML), juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML), adultne T-ćelijske ALL, AML sa trilinjskom displazijom (AML/TMDS), leukemije mešovite linije (MLL), mijelodisplastičnih sindroma (MDSs), mijeloproliferativnih poremećaja (MPD), i multiplog mijeloma (MM). Dodatni primeri hematoloških kancera uključuju mijeloproliferativne poremećaje (MPD), polycythemia vera (PV), esencijalnu trombocitopeniju (ET) i idiopatsku primarnu mijelofibrozu (IMF/IPF/PMF). U primeru izvođenja, hematološki kancer (npr., hematološki kancer koji je RET-povezani kancer) je AML ili CMML.
[0306] U nekim primerima izvođenja, kancer (npr., RET-povezani kancer) je solidni tumor. Primeri solidnih tumora (npr., solidni tumori koji su RET-povezani kanceri) uključuju, na primer, tiroidni kancer (npr., papilarni tiroidni karcinom, medularni tiroidni karcinom), kancer pluća (npr., adenokarcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća), pankreasni kancer, pankreasni duktalni karcinom, kancer dojke, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćelija, tumore glave i vrata, neuroblastom, i melanom. Videti, na primer, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.
[0307] U nekim primerima izvođenja, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pluća, papilarnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, diferenciranog tiroidnog kancera, rekurentnog tiroidnog kancera, refraktornog diferenciranog tiroidnog kancera, multiple endokrine neoplazije tipa 2A ili 2B (MEN2A ili MEN2B, respektivno), feohromocitoma, paratioroidne hiperplazije, kancera dojke, kolorektalnog kancera, karcinoma papilarnih bubrežnih ćelija, ganglioneuromatoze gastroenterične sluzokože, i kancera grlića materice.
[0308] U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek.
[0309] Jedinjenja Formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati su takođe korisni za tretiranje RET-povezanog kancera.
[0310] Shodno tome, ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija za upotrebu u tretiranju pacijenta sa dijagnozom ili identifikovanog da ima RET-povezani kancer, npr., bilo koji od primera RET-povezanih kancera opisanih ovde.
[0311] Disregulacija RET kinaze, RET gena, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog (npr., jednog ili više) od istog može doprineti tumorigenezi. Na primer, disregulacija RET kinaze, RET gena, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istog može biti translokacija, prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija, ili mutacija RET kinaze, RET gena, ili RET kinaznog domena. Translokacija može uključiti translokacije koje uključuju RET kinazni domen, mutacije mogu uključiti mutacije koje uključuju mesto vezivanja RET liganda, i amplifikacija može biti RET gena. Druge disregulacije mogu uključiti RET iRNK splajs varijante i RET autokrinu/parakrinu signalizaciju, koja takođe može doprineti tumorigenezi.
[0312] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje prekomernu ekspresiju divljeg tipa RET kinaze (npr., dovodeći do autokrine aktivacije). U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje prekomernu ekspresiju, aktivaciju, amplifikaciju, ili mutaciju u hromozomskom segmentu koji sadrži RET gen ili njegov deo, uključujući, na primer, deo kinaznog domena, ili deo koji je sposoban da pokaže kinaznu aktivnost.
[0313] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje jednu ili više hromozomskih translokacija ili inverzija koje rezultuju u fuziji RET gena. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, rezultat je genetičkih translokacija u kojima eksprimirani protein je fuzioni protein koji sadrži ostatke ne-RET partner proteina, i uključuje minimum funkcionalnog RET kinaznog domena.
[0314] Neograničavajući primeri RET fuzionih proteina su prikazani u Tabeli 1.
Table 1. Primeri RET fuzionih partnera i kancera
[0315] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje jednu ili više delecija (npr., deleciju aminokiseline na položaju 4), insercije, ili tačkastu mutaciju(e) u RET kinazi. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje deleciju jednog ili više ostataka RET kinaze, što rezultuje u konstitutivnoj aktivnosti RET kinaznog domena.
[0316] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja rezultuje u proizvodnji RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, insercija, ili delecija u poređenju sa divljim tipom RET kinaze (videti, na primer, tačkaste mutacije navedene u Tabeli 2).
Tabela 2. Aktivirajuće tačkaste mutacije/insercije/delecije RET Kinaza Proteina
<1>U.S. Patent Application Publication No.2014/0272951.
<2>Krampitz et al., Cancer 120:1920-1931, 2014.
<3>Latteyer, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.101(3): 1016-22, 2016.
<4>Silva, et al. Endocrine 49.2:366-372, 2015.
<5>Scollo, et al., Endocr. J.63(1):87-91, 2016.
<6>Jovanovic, et al., Prilozi 36(1):93-107, 2015.
<7>Qi, et al., Oncotarget. 6(32):33993-4003, 2015. *R525W i G513D appear to act in combination with S891Ato enchance oncogenic activity.
<8>Kim, et al. ACTA ENDOCRINOLOGICA-BUCHAREST 11.2, 189-194, 2015.<9>Cecchirini, et al. Oncogene, 14, 2609-2612, 1997.
<10>Karasch, et al. Eur. Thyroid J., 5(1):73-7, 2016.
<11>Scollo et al., Endocr. J.63:87-91, 2016.
<12>PCT Patent Application Publication No. WO 2016/127074.
<13>Huang et al., Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016. [Epub ahead of print].
<14>Carlomagno, et al., Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.
<15>Yoon et al., J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.
<16>SAD patent br.8,629,135.
<17>Cranston, et al., Cancer Res.66(20):10179-87, 2006.
<18>Kheiroddin et al., Clin. Lab.62(5):871-6, 2016.
<19>Ceolin et al., PLoS One. 11(2): e0147840, doi: 10.1371/journal.pone.0147840, 2016.
<20>Nadezda et al., Summer Undergraduate Research Programs (SURP) Student Abstracts, University of OklahomaHealth Sciences Center, 2016.
<21>Liu et al., J. Biol. Chem., 271(10): 5309-12, 1995.
<22>Kato et al., Cancer Res., 62: 2414-22, 2002.
<23>Grey et al., Endocrine Pathology, doi:10.1007/s12022-016-9451-6, 2016.
<24>De Almeida et al., Endocrine Reviews, 2016, Vol. 37, No. 2, Supp. Supplement 1. Abstract Number: SUN-068;98th Annual Meeting i Expo of Endocrine Society, ENDO 2016. Boston, MA, US. 01 Apr 2016-04 Apr 2016.<25>Vanden et al., Annals of Oncology, 2016, Vol. 27, Supp. Supplement 6. Abstract Number: 427PD; 41st European Society for Medical Oncology Congress, ESMP 2016. Copenhagen, Denmark. 07 Oct 2016-11 Oct 2016.<26>Romei et al., European Thyroid Journal (August 2016) Vol.5, Supp. Supplement 1, pp. 75; 39th Annual Meeting of European Thyroid Association, ETA 2016. Copenhagen, Denmark. 03 Sep 2016-06 Sep 2016.
<27>Lee et al., Oncotarget, 8(4): 6579-6588, doi: 10.18632/oncotarget.14172, 2017.<28>Zhang et al., Laboratory Investigation, (February 2017) Vol.97, Supp.1, pp. 209A.
[0317] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja rezultuje u proizvodnji RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, insercija, ili delecija u poređenju sa divljim tipom RET kinaze (videti, na primer, tačkaste mutacije navedene u Tabeli 2a).
Tabela 2a. Aktivirajuće tačkaste mutacije/insercije/delecije RET Kinaza Proteina
[0318] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje splajs varijaciju u RET iRNK koja rezultuje u eksprimiranom proteinu koji je alternativno splajsovana varijanta RET koji ima najmanje jedan deletirani ostatak (u poređenju sa divljim tipom RET kinaze) što rezultuje u konstitutivnoj aktivnosti RET kinaznog domena.
[0319] "Inhibitor RET kinaze" kao što je ovde definisano uključuje bilo koje jedinjenje koje pokazuje aktivnost inhibicije RET. U nekim primerima izvođenja, inhibitor RET kinaze je selektivan u odnosu na RET kinazu. Primeri Inhibitori RET kinaze mogu pokazivati inhibitornu aktivnost (IC50) protiv RET kinaze od manje od oko 1000 nM, manje od oko 500 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM, ili manje od oko 1 nM kao što je mereno u analizi kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, inhibitori RET kinaze mogu pokazivati inhibitornu aktivnost (IC50) protiv RET kinaze od manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, ili manje od oko 1 nM kao što je mereno analizom kao što je ovde obezbeđeno.
[0320] Kao što je ovde korišćeno, "prvi inhibitor RET kinaze" ili "prvi RET inhibitor" je inhibitor RET kinaze kao što je ovde definisano, ali koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao što je ovde definisano. Kao što je ovde korišćeno, "drugi inhibitor RET kinaze" ili "drugi RET inhibitor" je inhibitor RET kinaze kao što je ovde definisano, ali koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao što je ovde definisano. Kada su prisutni i prvi i drugi RET inhibitor, prvi i drugi inhibitor RET kinaze su različiti.
[0321] U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja rezultuje u proizvodnji RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija ili insercija ili delecija u RET genu koja rezultuje u proizvodnji RET kinaze koja ima jednu ili više umetnutih ili uklonjenih aminokiselina, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze. U nekim slučajevima, rezultujuća RET kinaza je rezistentnija na inhibiciju aktivnosti njene fosfotransferaze sa jednim ili više prvih inhibitora RET kinaze (kinaza), u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja ne uključuje istu mutaciju. Takve mutacije, izborno, ne povećavaju osetljivost ćelija kancera ili tumora koje imaju RET kinaza na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (npr., u poređenju sa ćelijom kancera ili tumora koja ne uključuje određenu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor). U takvim primerima izvođenja, mutacija koja daje rezistenciju na RET inhibitor može rezultovati u RET kinazi koja ima jedno ili više od povećane Vmax, smanjene Kmza ATP, i povećane KDza prvi inhibitor RET kinaze, kada je u prisustvu prvog inhibitora RET kinaze, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja nema istu mutaciju u prisustvu istog prvog inhibitora RET kinaze.
[0322] U drugim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo čega od istog, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja rezultuje u proizvodnji RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija u poređenju sa divljim tipom RET kinaze, i koja ima povećanu rezistenciju na jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja ne uključuje istu mutaciju. U takvim primerima izvođenja, mutacija koja daje rezistenciju na RET inhibitor može rezultovati u RET kinazi koja ima jedno ili više od povećane Vmax, smanjene Km, i smanjene KDjedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja nema istu mutaciju u prisustvu istog jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0323] Primeri mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor mogu, npr., uključivati tačkaste mutacije, insercije, ili delecije u i blizu mesta vezivanja ATP u tercijernoj strukturi RET kinaze, gatekeeper ostatku, ostacima P-petlje, ostacima u ili blizu DFG motiva, i čeone aminokiselinske ostatke rastvarača koji se vezuje za rascep u ATP. Dodatni primeri ovih tipova mutacija uključuju promene u ostacima koji mogu uticati na enzimsku aktivnost i/ili vezivanje leka uključujući ostatke u aktivacionoj petlji, ostatke blizu ili one koji su u interakciji sa aktivacionom petljom, ostatke koji doprinose aktivnim ili neaktivnim konformacijama enzima, promene koje uključuju mutacije, delecije, i insercije u petlji koja prethodi C-heliksu i u C-heliksu. Specifični ostaci ili regioni ostataka koji se mogu promeniti (i koji su mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor) uključuju one navedene u Tabeli 3 na osnovu sekvence humanog divljeg tipa RET proteina (npr., SEQ ID NO: 1). Dodatni primeri položaja mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor su prikazane u Tabeli 4. Promene ovih ostataka mogu uključivati pojedinačne ili višestruke promene aminokiselina, insercije unutar ili koje flankiraju sekvence, i delecije unutar ili koje flankiraju sekvence.
[0324] Primer sekvence zrelog humanog RET proteina (SEQ ID NO: 1)
[0325] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I i farmaceutski prihvatljive soli i solvati su korisni za tretman pacijenata koji razvijaju kancer sa mutacijama koje daju rezistenciju na RET inhibitor (npr., koje rezultuju u povećanoj rezistenciji na prvi RET inhibitor, npr., supstitucija na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E, i/ili jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4) sa ili doziranjem u kombinaciji ili kao prateća terapija postojećim tretmanima sa lekovima (npr., drugi inhibitori RET kinaze; npr., prvi i/ili drugi inhibitori RET kinaze). Primeri prvog i drugog inhibitora RET kinaze su opisani ovde. U nekim primerima izvođenja, prvi ili drugi inhibitor RET kinaze može se izabrati iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864.
[0326] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati su korisni za tretiranje kancera za koji je identifikovano da ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET (koja rezultuje u povećanoj rezistenciji na prvi ili drugi RET inhibitor, npr., supstitucija na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E). Neograničavajući primeri mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor su navedeni u Tabelama 3 i 4.
Tabela 3. Mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor
Table 4. Dodatni primeri aminokiselinskih položaja mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor
[0327] Onkogena uloga RET je prvi put opisana kod papilarnog tiroidnog karcinoma (PTC) (Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63), koji nastaje od folikularnih tiroidnih ćelija i najčešći je oblik tiroidnog maligniteta. Približno 20-30% PTC nosi somatske hromozomske rearanžmane (translokacije ili inverzije) koje vezuju promotor i 5’ delove konstitutivno eksprimiranih, nesrodnih gena sa domenom RET tirozin kinaze (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), tako upravljajući njegovom ektopijskom ekspresijom u tiroidnim ćelijama. Fuzioni proteini stvoreni takvim rearanžmanima su nazvani "RET/PTC" proteini. Na primer, RET/PTC 1 je fuzija između CCDD6 i RET koja se obično nalazi u papilarnim tiroidnim karcinomima. Slično tome, i RET/PTC3 i RET/PTC4 su fuzije ELE1 i RET koje se obično nalaze u papilarnim tiroidnim karcinomima, iako fuzioni događaji koji rezultuju u RET/PTC3 i RET/PTC4 dovode do različitih proteina sa različitim molekulskim težinama (videti npr., Fugazzola et al., Oncogene, 13(5):1093-7, 1996). Neke RET fuzije povezane sa PTC nisu označene kao "RET/PTC", već se označavaju kao sam fuzioni protein. Na primer, fuzija između RET i oba ELKS i PCM1 nađena je u PTCs, ali se fuzioni proteini označavaju kao ELKS-RET i PCM1-RET (videti npr., Romei i Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012). Uloga RET-PTC rearanžmana u patogenezi PTC je potvrđena kod transgeni miševa (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Do danas, različiti fuzioni partneri su identifikovani, od PTC i drugih tipova kancera, pri čemu svi obezbeđuju domen interakcije protein/protein koji indukuje ligand nezavisnu RET dimerizaciju i konstitutivnu kinaznu aktivnost (videti, npr., Table 1). Nedavno, identifikovana je 10.6 Mb pericentrična inverzija na hromozomu 10, gde je mapiran RET gen, kod oko 2% pacijenata sa adenokarcinomom pluća, stvarajući različite varijante himernog gena KIF5B-RET (Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4). Fuzioni transkripti su visoko eksprimirani i svi rezultujući himerni proteini sadrže N-terminalni deo uvijenog regiona od KIF5B, koji posreduje u homodimerizaciji, i ceo domen RET kinaze. Nijedan od RET pozitivnih pacijenata ne nosi druge poznate onkogene alteracije (EGFR ili K-Ras mutaciju, ALK translokaciju), što govori u prilog mogućnosti da KIF5B-RET fuzija može biti vodeća mutacija adenokarcinoma pluća. Onkogeni potencijal KIF5B-RET je potvrđen transfekcijom fuzionog gena u kultivisane ćelijske linije: slično onome što je uočeno sa RET-PTC fuzionim proteinima, KIF5B-RET je konstitutivno fosforilisan i indukuje NIH-3T3 transformaciju i IL-3 nezavisan rast BA-F3 ćelija. Međutim, identifikovani su drugi RET fuzioni proteini kod pacijenata sa adenokarcinom pluća, CCDC6-RET fuzioni protein, za koga je nađeno da igra ključnu ulogu u proliferaciji LC-2/ad ćelijske linije humanog adenokarcinoma pluća (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). Pokazano je da su RET inhibitori korisni u tretiranju kancera pluća koji uključuju RET rearanžmane (Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET fuzioni proteini su takođe identifikovani kod pacijenata koji imaju kolorektalni kancer (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Kancer, 2015, 136: 1967-1975).
[0328] Osim rearanžmana RET sekvence, tačkaste mutacije sa dobijanjem funkcije RET protoonkogena su takođe vodeći onkogeni događaji, kao št5o je pokazano kod medularnog tiroidnog karcinoma (MTC), koji nastaje od parafolikularnih ćelija koje proizvode kalcitonin (de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells i Santoro, Clin. Kancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Oko 25% od MTC je povezano sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa 2 (MEN2), grupom nasleđenih sindroma kancera koji pogađaju neuroendokrine organe izazvanom aktivirajućim tačkastim mutacijama klicine linije RET. Kod MEN2 podtipova (MEN2A, MEN2B i familijalne MTC/FMTC) mutacije RET gena imaju jaku fenotip-genotip korelaciju koja definiše različite MTC agresivnosti i kliničke manifestacije bolesti. Kod MEN2A sindroma mutacije uključuju jedan od šest cisteinskih ostataka (uglavnom C634) lociranih u ekstracelularnom regionu bogatom cisteinom, dovodeći do ligand-nezavisne homodimerizacije i konstitutivne RET aktivacije. Pacijenti razvijaju MTC u ranoj dobi (početak sa 5-25 godina) i mogu takođe razviti feohromocitom (50%) i hiperparatiroidizam. MEN2B je uglavnom izazvana sa M918T mutacijom, koja je locirana u kinaznom domenu. Ova mutacija konstitutivno aktivira RET u njegovom monomernom stanju i menja prepoznavanje supstrata od strane kinaze. MEN2B sindrom se karakteriše ranom pojavom (< 1 godine) i veoma agresivnim oblikom MTC, feohromocitoma (50% pacijenata) i ganglioneuromima. Kod FMTC jedina manifestacija bolesti je MTC, koja se obično javlja u adultnom dobu. Detektovano je mnogo različith mutacija, koji obuhvataju ceo RET gen. Preostalih 75% od MTC slučajeva su sporadični i oko 50% njih nosi RET somatske mutacije: najčešća mutacija je M918T koja je, kao kod MEN2B, povezana sa najagresivnijim fenotipom. Somatske tačkaste mutacije RET su takođe opisane kod drugih tumora, kolorektalnog kancera (Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13) i sitnoćelijskog karcinoma pluća (Jpn. J. Kancer Res., 1995, 86, 1127-30).
[0329] Pronađeno je da su RET signalizujuće komponente eksprimirane u primarnim tumorima dojke i da funkcionalno interaguju sa putem estrogen receptor-cc kod ćelijskih linija tumora dojke (Boulay et al., Kancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), dok RET ekspresija i aktivacija sa ligandima GDNF familije može imati važnu ulogu u perineuralnoj invaziji sa različitim tipovima ćelija kancera (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Kancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Kancer, 2002, 94, 167-74).
[0330] RET je takođe eksprimiran u 30-70% invazivnog kancera dojke, sa ekspresijom koja je relativno učestalija kod estrogen receptor-pozitivnih tumora (Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Kancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Kancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
[0331] Identifikacija RET rearanžmana je objavljena kod subseta (ksenografti izvedeni iz pacijenta) PDX ustanovljenih kod kolorektalnog kancera. Iako ostaje da se definiše učestalost takvih događaja kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom, ovi podaci sugerišu ulogu RET kao ciljane strukture u ovoj indikaciji (Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014). Studije su pokazale da je RET promotor često metilovan kod kolorektalnih kancera, i heterozigotne missens mutacije, za koje je predviđeno da smanjuju RET ekspresiju, su identifikovane u 5-10% slučajeva, što sugeriše da RET može iamti neke osobine tumor supresora u sporadičnim kancerima debelog creva (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Kancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
[0332] Sada je pokazano da povećani broj tipova tumora eksprimira značajne nivoe divljeg tipa RET kinaze koji bi mogli imati implikacije u odnosu na napredovanje i širenje tumora. RET je eksprimiran u 50-65% karcinoma pankreasnog kanala, i ekspresija je češća kod metastazirajućim i tumorima višeg stepena (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
[0333] U neoplazmama hematopoetskih linija, RET je eksprimiran u akutnoj mijeloidnoj leukemiji (AML) sa monocitnom diferencijacijom, kao i u CMML (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Kancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Nedavne studije su identifikovale retke hromozomske rearanžmane koji uključuju RET kod pacijenata sa hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (CMML). CMML je često asocirana sa rearanžmanima nekoliko tirozin kinaza, što rezultuje u eskpresiji himernih citosolnih onkoproteina što dovodi do aktivacije RAS puta (Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). U slučaju RET, fuzije gena koje povezuju RET sa BCR (BCR-RET) ili sa onkogenim partnerom receptora 1 faktora rasta fibroblasta (FGFR1OPRET) su transformisane u ranim hematopoetskim progenitorskim ćelijama i mogle su da promene sazrevanje ovih ćelija prema monocitnim putevima, verovatno do inicijacije RET-posredovane RAS signalizacije (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
[0334] Takođe je pokazano da se RET ekspresija dešava u nekoliko drugih tipova tumora, uključujući kancer prostate, sitnoćelijski karcinom pluća, melanom, karcinom bubrežnih ćelija, i tumore glave i vrata (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Kancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Kancer Inst, 1998, 90, 519-523).
[0335] Kod neuroblastoma, RET ekspresija i aktivacija sa GFLs ima uloge u diferencijaciji ćelija tumora, potencijalno u kolaboraciji sa drugim receptorima neurotrofnog faktora da bi se nishodno regulisao N-Myc, čija je ekspresija marker loše prognoze (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. i Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Kancer, 2003, 3, 203-216).
[0336] Inhibitori koji ciljno deluju na više struktura koji unakrsno reaguju sa RET su pozanti (Borello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; International Patent Application Nos. WO 2014/141187, WO 2014/184069, i WO 2015/079251).
[0337] Shodno tome, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera. Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija za upotrebu u RET-povezanom kanceru. U nekim primerima izvođenja, pacijent koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima RET-povezani kancer upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza za identifikaciju disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, kod pacijenta ili uzorka biopsije pacijenta ili izvođenjem bilo kog od neograničavajućih primera opisanih ovde. U nekim primerima izvođenja, test ili analiza je obezbeđena kao komplet. U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-povezani kancer. Na primer, RET-povezani kancer može biti kancer koji uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor.
[0338] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u tretmanu kancera. U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-povezani kancer, na primer, RET-povezani kancer koji ima jednim ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, pacijent je identifikovan ili dijagnostikovan da ima RET-povezani kancer upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza za identifikaciju disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, kod pacijenta ili uzorka biopsije pacijenta. Kao što je ovde obezbeđeno, RET-povezani kancer uključuje one opisane ovde i poznate u tehnici.
[0339] U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, pacijent je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, pacijent ima tumor koji je pozitivan u odnosu na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, pacijent može biti pacijent sa tumorom (tumorima) koji je pozitivan u odnosu na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, pacijent može biti pacijent čiji tumori imaju disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog. U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, sumnja se da pacijent ima RET-povezani kancer (npr., kancer koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog dysregulation uključuje jedan ili više fuzionih proteina. Neograničavajući primeri fuzionih proteina RET gena opisani su u Tabeli 1. U nekim primerima izvođenja, fuzioni protein je KIF5B-RET. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog dysregulation uključuje jednu ili više tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina. Neograničavajući primeri tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina su opisani u Tabeli 2. U nekim primerima izvođenja, tačkaste mutacije/insercije/delecije RET kinaza proteina su izabrane iz grupe koja se sastoji od M918T, M918V, C634W, V804L, i V804M. U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog dysregulation uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. Neograničavajući primeri mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor su opisani u Tabelama 3 i 4. U nekim primerima izvođenja, mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor je V804M. U nekim primerima izvođenja, kancer sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je određen upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza. U nekim primerima izvođenja, tumor koji je pozitivan u odnosu na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je tumor pozitivan na jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, tumor sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je određen upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza.
[0340] U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, pacijent ima klinički dosije koji ukazuje da pacijent ima tumor koji ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog (npr., tumor koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, klinički dosije ukazuje da pacijenta treba tretirati sa jednim ili više jedinjenja Formule I ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima ili kompozicijama obezbeđenim ovde. U nekim primerima izvođenja, kancer sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je kancer koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, kancer sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je određen upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza. U nekim primerima izvođenja, tumor koji je pozitivan u odnosu na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je tumor pozitivan u odnosu na jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, tumor sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog je određen upotrebom testa ili analize odobrene od strane regulatorne agencije, npr., FDA-odobreni test ili analiza.
[0341] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde poakzuju penetraciju u mozak i/ili centralni nervni sistem (CNS). Takva jedinjenja su sposobna da prođu krvno moždanu vbarijeru i inhibiraju RET kinazu u mozgu i/ili drugim CNS strukturama. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde su sposobna da prođu krvno mooždanu barijeru u terapeutski efikasnoj količini. Na primer, tretman pacijenta sa kancerom (npr., RET-povezani kancer, RET-povezani kancer mozga ili CNS) može uključivati primenu (npr., oralnu primenu) jedinjenja na pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde su korisna za tretiranje primarnog moždanog tumora ili metastaziranog tumora mozga. Na primer, jedinjenja se mogu koristiti u tretmanu jednog ili više od glioma, glioblastoma (takođe poznatoih kao glioblastoma multiforme), astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, i mešovith glioma, meningioma, meduloblastoma, ganglioglioma, švanoma (neurilemoma), i kraniofaringioma (videti, na primer, tumore navedene u Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)). U nekim primerima izvođenja, tumor mozga je primarni tumor mozga. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno tretiran sa drugim antikancer sredstvom, npr., drugim RET inhibitorom (npr., jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte Formule I) ili multi-kinaznim inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, tumor mozga je metastazirani tumor mozga. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno tretiran sa drugim antikancer sredstvom, npr., drugim RET inhibitorom (npr., jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte Formule I) ili multi-kinazni inhibitor.
[0342] U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, analiza kortišćena za određivanje da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog, korišćenjem uzorka od pacijenta može uključivati, na primer, sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, fluorescentnu mikroskopiju, break apart FISH analizu, Southern bloting, Westran bloting, FACS analizu, Northern bloting, i PCR-zasnovanu amplifikaciju (npr., RT-PCR i kvantitativna real-time RT-PCR). Kao što je dovbro poznato u tehnici, analize se tipično izvode, npr., sa najmanje jednom obeleženom probbom nukleinske kiseline probe ili najmanje jednim obeleženim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom. Analize mogu uključivati druge postupke detekcije poznate u tehnici za detekciju disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog (videti, npr., ovde citirane reference). U nekim primerima izvođenja, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo čega od istog dysregulation uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, uzorak je biološki uzorak ili uzorak biopsije (npr., uzorak biopsije ukalupljen u parafinu) od pacijenta. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pacijent za koga se sumnja da ima RET-povezani kancer, pacijent koji ima jedan ili više simptoma RET-povezanog kancera, i/ili pacijent koji ima povećani rizik za razvoj RET-povezanog kancera)
[0343] U oblasti medicinske onkologije normalna je praksa korišćenja kombinacije različitih oblika tretmana za tretiranje svakog pacijenta sa kancerom. U medicinskoj onkologiji druga komponenta (komponente) takvog zajedničkog tretmana ili terapije dodatno kompozicijama obezbeđenim ovde može biti, na primer, hirurška operacija, radioterapija, i hemoterapeutska sredstva, inhibitori kinaze, inhibitori prenosa signala i/ili monoklonska antitela. Jedinjenja Formule I stoga mogu takođe biti korisna kao ađuvansi u tretmanu kancera, odnosno, mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapija ili terapijskih sredstava, na primer hemoteraputskim sredstvom koje deluje istim ili različitim mehanizmom dejstva.
[0344] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) je primenjena u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom od najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva izabranog od jedne ili više ddoatnih terapija ili terapeutskih (npr., hemoteraputskih) sredstava.
[0345] Neograničavajući primeri dodatnih terapeutski sredstava uključuju: druga RET-ciljajuće terapeutska sredstva (tj. prvi ili drugi inhibitor RET kinaze), terapeutska sredsatva koja ciljno deluju na receptor tirozin kinaze, inhibitore puteva prenosa signala, inhibitore kontrolnih tački, modulatore puteva apoptoze (npr. obataklaks); citotoksične hemoterapeutike, terapije koje ciljno deluju na angiogenezu, sredstva koja ciljno deluju na imuni sistem, uključujući imunoterapiju, i radioterapiju.
[0346] U nekim primerima izvođenja, drugi RET-targetirani terapeutik je multikinazni inhibitor koji pokazuje inhibitornu aktivnost u odnosu na RET. U nekim primerima izvođenja, drugi RET-targetirani terapeutik je selektivan za RET kinazu. Primeri inhibitora RET kinaze mogu pokazivati inhibitoprnu aktivnost (IC50) protiv RET kinaze od manje od oko 1000 nM, manje od oko 500 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM, ili manje od oko 1 nM kao što je mereno u analizi kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, inhibitori RET kinaze mogu pokazati inhibitornuu aktivnost (IC50) protiv RET kinaze od manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, ili manje od oko 1 nM kao što je mereno u analizi kao što je obezbeđeno ovde.
[0347] Neograničavajući primeri RET-targeted targetiranih terapeutskih sredstava uključuju alektinib, apatinib, kabozantinib (XL-184), dovitinib, lenvatinib, motesanib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, sitravatinib (MGCD516), sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib, AUY-922 (5-(2,4-Dihidroksi-5-izopropil-fenil)-N-etil-4-[4-(morfolinometil)fenil]izoksazol-3-karboksamid), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, GSK3179106, NVP-AST487 (1-[4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil) fenil]-3-[4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]oksifenil]urea), PZ-1, RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoksi 3-[(4-hidroksifenil)metilen]-H-indol-2-on), RXDX-105 (1-(3-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)fenil)- 3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-3-il)urea), SPP86 (1-Izopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin), i TG101209 (N-(1,1-dimetiletil)-3-[[5-metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-4- pirimidinil]amino]-benzensulfonamid).
[0348] Dodatni primeri drugih inhibitora RET kinaze uključuju one opisane u SAD patentima br.
9,150,517 i 9,149,464, i Međunarodnoj objavi br. WO 2014075035. Na primer, u nekim primerima izvođenja drugi RET inhibitor je jedinjenje Formule I:
gde R<1>je C6-C24alkil ili polietilen glikol; ili oblik njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, drugi RET inhibitor je dodecil estar 4-{5-[bis-(hloroetil)-amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il}buterne kiseline.
[0349] Dodatni primeri drugih inhibitora RET kinaze uključuju one opisane u Međunarodnoj objavi br. WO 2016127074. Na primer, U nekim primerima izvođenja, drugi RET inhibitor je jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
gde Prstenovi A i B su svaki nezavisno izabrani od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil; svaki L1 i L2 je nezavisno izabran od veze, -(C1-C6alkilen)-, -(C2-C6alkenilen)-, -(C2-C6alkinilen)-, -(C1-C6haloalkilen)-, -(C1-C6heteroalkilen)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R<1>)-, -O-(C1-C6alkilen)-, -(C1-C6alkilen)-O-, -N(R<1>)-C(O)-,-C(O)N(R<1>)-, -(C1-C6alkilen)-N(R<1>)-, -N(R<1>)-(C1-C6alkilen)-, -N(R<1>)-C(O)-(C1-C6alkilen)-, -(C1-C6alkilen)-N(R<1>)-C(O)-, -C(O)-N(R<1>)-(C1-C6alkilen)-, -(C1-C6alkilen)-C(O)-N(R<1>)-, -N(R<1>)-S(O)2-, -S(O)2-N(R<1>)-, -N(R<1>)-S(O)2-(C1-C6alkilen)-, i -S(O)2-N(R<1>)-(C1-C6alkilen)-; gde svaki alkilen, alkenilen, alkinilen, haloalkilen, i heteroalkilen je nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R’;
svaki R<A>i R<B>je nezavisno izabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6heteroalkil, i -N(R<1>)(R<1>); gde svaki alkil, alkoksi, haloalkil, hidroksialkil, i hidroksialkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R<a>;
svaki R<C>i RD je nezavisno izabran od C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkynyl, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6heteroalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, nitro, cijano, -C(O)R<1>, -OC(O)R<1>, -C(O)OR<1>, -(C1-C6alkilen)-C(O)R<1>, -SR<1>,-S(O)2R<1>, -S(O)2-N(R<1>)(R<1>), -(C1-C6alkilen)-S(O)2R<1>, -(C1-C6alkilen)-S(O)2-N(R<1>)(R<1>), -N(R<1>)(R<1>) -C(O)-N(R<1>)(R<1>)-N(R<1>)-C(O)R<1>, -N(R<1>)-C(O)OR<1>, -(C1-C6alkilen)-N(R<1>)-C(O)R<1>, -N(R<1>)S(O)2R<1>, i -P(O)(R<1>)(R<1>); gde svaki od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, heteroalkil, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R<a>; ili 2 R<C>ili 2 RD zajedno sa atomom (atomima) ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci Ra; svaki R<1>je nezavisno izabran od vodonik, hidroksil, halo, tiol, C1-C6alkil, C1-C6tioalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil, gde svaki od alkil, tioalkil, alkoksi, haloalkil, hidroksialkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R<b>, ili 2 R<1>zajedno sa atomom (atomima) ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R<b>; svaki R<a>i R<b>je nezavisno C1-C6alkil, halo, hidroksil, C1-C6haloalkil, C1-C6heteroalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, cikloalkil, heterociklil, ili cijano, gde svaki od alkil, haloalkil, heteroalkil, hidroksialkil, alkoksi, cikloalkil i heterociklil je nezavisno supstituisan sa 0-5 instanci R’; svaki R’ je C1-C6alkil, C1-C6heteroalkil, halo, hidroksil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, cikloalkil ili cijano; ili 2 R’, zajedno sa atomom (atomima) ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil prsten; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 0, 1, ili 2; i p i q su svaki nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4. Na primer, RET inhibitor može biti izabran iz grupe koja se sastoji od:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0350] U nekim primerima izvođenja, RET inhibitor je izabran iz grupe koja se sastoji od: ABT-348 (N-[4-[4-Amino-7-[1-(2- hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil]-N’-(3-fluorofenil)urea); AD-57, koje ima strukturu:
AD-80 (1-(4-(4-amino-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)karbamoil)-2-metilfenil)-5-(tiofen- 2-il)nikotinamid); Amuvatinib (MP470) (N-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-4-(benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karbotioamid); BPR1J373 (derivat 5-feniltiazol-2-ilamin-pirimidin); CLM3; doramapimod (BIRB-796) (1-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinoetoksi)naftalen-1-il)urea); DS- 5010; famitinib (5-[2-(dietilamino)etil]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1H-indol-3-iliden)metil]-3-metil-6,7-dihidro-1H pirolo[ 3,2-c]piridin-4-on); fedratinib (SAR 302503, TG101348) (N-(terc-butil)-3-((5-metil-2-((4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)benzensulfonamid); GSK3179106; GSK3352589; HG-6-63-01 ((E)- 3-(2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)vinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamid); NVP-BBT594 (5-((6-acetamidopirimidin-4-il)oksi)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil) fenil)indolin-1-karboksamid); PP2 (4-amino-5-(4-hlorofenil)-7-(dimetiletil)pirazolo[3,4-d]pirimidin); PP242 (2-(4-amino-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol); hizartinib (AC220) (1-(5-(tercbutil) izoksazol-3-il)-3-(4-(7-(2-morfolinoetoksi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)fenil)urea); semaksanib (SU5416, VEGFR2 Kinaza Inhibitor III) ((Z)-3-((3,5-dimetil-1H-pirol-2-il)metilen)indolin-2-on); SU4984 (3-[4-(1-formilpiperazin- 4-il)benzilidenil]-2-indolinon); Withaferin A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-Dihidroksi-5,6:22,26-diepoksiergosta-2,24-dien-1,26-dion); XL-999 ((Z)-5-((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-((3-fluorofenil)(5-metil-1H-imidazol-2-il)metilen)indolin-2-on); XMD15-44 (N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-3-(piridin- 3-iletinil)benzamid); Y078-DM1 (antitelo lek konjugat sastavljen od RET antitela (Y078) vezanog za derivat citotoksičnog sredstva majtanzina); i Y078-DM1 (antitelo lek konjugat sastavljen od RET antitela (Y078) vezanog za derivat citotoksičnog sredstva majtanzina).
[0351] Dodatni primeri RET inhibitora uključuju: N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N’-{4’-[(2"-benzamido)piridin- 4"-ilamino]fenil}urea; 1-izopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 3-((6,7-dimetoksihinazolin- 4-il)amino)-4-fluoro-2-metilfenol; N-(5-(tercbutil)izoksazol-3-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil)acetamid; N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-2-(3-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-iloksi)fenil)acetamid; 2-amino-6-{[2-(4-hlorofenil)- 2-oksoetil]sulfanil}-4-(3-tienil)piridin-3,5-dikarbonitril; i 3-arilureidobenziliden-indolin-2-oni.
[0352] Sledeća terapeutska sredstva uključuju RET inhibitore opisane, na primer, u SAD patentnu br. 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; i 9,035,063; SAD objavama br.2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; Međunarodnim objavama br. WO 2016/037578; WO 2016/038519; WO 2016/038552; WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; i WO 2005/044835; i J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876.
[0353] Primeri terapeutskih sredstava koji ciljano deluju na receptor tiroznin kinaze (npr., Trk), uključuje afatinib, kabozantinib, cetuksimab, krizotinib, dabrafenib, entrektinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4- metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gö 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOKSO-101, MGCD516, PLX<74>86, RXDX<10>1, TPX-0005, i TSR-011. Dodatna sredstva koja ciljno deluju na Trk uključuju one opisane u SAD patentima br. 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; i 8,912,194; SAD objava br. 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; i 2015/0306086; Međunarodna objava br. WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; i WO 2013/074518.
[0354] Dodatni primeri Trk inhibitora mogu se naći u SAD patent br. 8,637,516, Međunarodna objava br. WO 2012/034091, SAD patent br. 9,102,671, Međunarodna objava br. WO 2012/116217, SAD objava br. 2010/0297115, Međunarodna objava br. WO 2009/053442, SAD patent br. 8,642,035, Međunarodna objava br. WO 2009092049, SAD patent br. 8,691,221, Međunarodna objava br. WO2006131952, koje su sve ovde uključene na osnovu reference u celini. Primeri Trk inhibitora uključuju GNF-4256, opiasn u Cancer Chemother. Pharmacol.
75(1):131-141, 2015; i GNF-5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-okso-3-(1H-pirol-2-ilmetilen)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), opisan u ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012.
[0355] Dodatni primeri Trk inhibitora uključuju one opisane u SAD objavi br. 2010/0152219, SAD patent br. 8,114,989, i Međunarodna objava br. WO 2006/123113. Primeri Trk inhibitora uključuju AZ623, opisan u Cancer 117(6):1321-1391, 2011; AZD6918, opisan u Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483,2015; AZ64, opisan u Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-Hloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin), opisan u Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009; i AZD7451.
[0356] Trk inhibitor može uključivati one opisane u SAD patenti br. 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; i 5,844,092.
[0357] Dodatni primeri Trk inhibitora uključuju CEP-751, opisan u Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, opisan u Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; jedinjenja opisana u Međunarodna objava br. WO 2012/034095; jedinjenja opisana u SAD patent br. 8,673,347 i Međunarodna objava br. WO 2007/022999; jedinjenja opisana u SAD patent br. 8,338,417; jedinjenja opisana u Međunarodna objava br. WO 2016/027754; jedinjenja opisana u SAD patent br. 9,242,977; jedinjenja opisana u SAD objava br. 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1Hpirol- 3-karboksamid), kao što je opisano u PLoS One 9:e95628, 2014; jedinjenja opisana u Međunarodna objava br. WO 2011/133637; jedinjenja opisana u SAD patent br. 8,637,256; jedinjenja opisana u Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; jedinjenja opisana u Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; (R)-2-fenilpirolidin supstituisani imidazopiridazini, npr., GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)piperidin-4-ol kao što je opisan u ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015; GTx-186 i drugi, kao što je opisan u PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a((9S-(9α,10β,12α))2,3,9,10,11,12-heksahidro-10-hidroksi- 10-(metoksikarbonil)-9-metil-9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on), kao što je opisan u Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidini, npr., AZ-23 (((S)-5-hloro- N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin)), kao što je opisan u J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PHA-739358 (danusertib), kao što je opisan u Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007; Gö 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-okso-12H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazol-12-propannitril), kao što je opisan u J. Neurochem. 72:919-924, 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-on), kao što je opisan u IJAE 115:117, 2010; milciklib (PHA-848125AC), opisan u J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)- 3-[3,5-Bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-2-cijano-2-propenetioamid); altiratinib (N-(4-((2-(ciklopropankarboksamido) piridin-4-il)oksi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); kabozantinib (N-(4-((6,7-Dimetoksihinolin-4-il)oksi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-Hidroksi-6-(hidroksimetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oksa-4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[ b,h]ciklookta[jkl]ciklopenta[e]-as-indacen-l3(6H)-on); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]hinolin-2(1H)-on mono 2-hidroksipropanoat hidrat); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoksietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]- N-metilpiridin-2-karboksamid hidrat); i VSR-902A; sve prethodne reference su ovde uključene na osnovu reference u celini.
[0358] Sposobnost Trk inhibitora da deluje kao što je TrkA, TrkB, i/ili Trk C inhibitor može se testirati korišćenjem analiza opisanih u Primerima A i B u SAD patent br. 8,513,263, koji je uključen na osnovu reference.
[0359] U nekim primerima izvođenja, inhibitori puta prenosa signala uključuju inhibitore Ras-Raf-MEK-ERK puta (npr., binimetinib, selumetinib, enkorafinib, sorafenib, trametinib, i vemurafenib), inhibitore PI3K-Akt-mTOR-S6K puta (npr. everolimus, rapamicin, perifosin, temsirolimus), i druge inhibitore kinaze, such kao što je baricitinib, brigatinib, kapmatinib, danusertib, ibrutinib, milciklib, kvercetin, regorafenib, ruksolitinib, semaksanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-6-okso-1Hpirolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-cikloheksanacetamid), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, i TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)benzensulfonamid).
[0360] Neograničavajući primeri inhibitora kontrolnih tački uključuju ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, i pembrolizumab.
[0361] U nekim primerima izvođenja, citotoksični hemoterapeutici su izabrani od arsen trioksid, bleomicin, kabazitaksel, capecitabine, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, pakslitaksel, pemetreksed, temozolomid, i vinkristin.
[0362] Primeri terapija koje ciljano deluju na angiogenezu uključuju aflibercept i bevacizumab.
[0363] Termin "imunoterapija" se odnosi na sredstvo koje modulira imuni sistem. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija može povećati ekspresiju i/ili aktivnost regulatora imunog sistema. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija može smanjiti ekspresiju i/ili aktivnost regulatora imunog sistema. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija može regrutovati i/ili poboljšati aktivnost imune ćelije.
[0364] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je ćelijska imunoterapija (npr., adoptivna T-ćelijska terapija, terapija dendritskim ćelijama, terapijama ćelijama prirodnim ubicama). U nekim primerima izvođenja, ćelijska imunoterapija je sipuleucel-T (APC8015; Provenge™; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). U nekim primerima izvođenja, ćelijska imunoterapija uključuje ćelije koje eksprimiraju himerni antigen receptor (CAR). U nekim primerima izvođenja, ćelijsk aimunoterapija je CAR-T ćelijska terapija. U nekim primerima izvođenja, CAR-T ćelijska terapija je tisagenlecleucel (Kymriah™).
[0365] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je terapija antitelom (npr., monoklonsko antitelo, konjugovano antitelo). U nekim primerima izvođenja, terapija antitelom je bevacizumab (Mvasti™, Avastin®), trastuzumab (Herceptin®), avelumab (Bavencio®), rituksimab (MabThera™, Rituxan®), edrecolomab (Panorex), daratumuab (Darzalex®), olaratumab (Lartruvo™), ofatumumab (Arzera®), alemtuzumab (Campath®), cetuksimab (Erbitux®), oregovomab, pembrolizumab (Keytruda®), dinutiksimab (Unituxin®), obinutuzumab (Gazyva®), tremelimumab (CP-675,206), ramucirumab (Cyramza®), ublituksimab (TG-1101), panitumumab (Vectibix®), elotuzumab (Empliciti™), avelumab (Bavencio®), necitumumab (Portrazza™), cirmtuzumab (UC-961), ibritumomab (Zevalin®), isatuksimab (SAR<65>0984), nimotuzumab, fresolimumab (GC1008), lirilumab (INN), mogamulizumab (Poteligeo®), ficlatuzumab (AV-299), denosumab (Xgeva®), ganitumab, urelumab, pidilizumab ili amatuksimab.
[0366] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je konjugat antitelo-lek. U nekim primerima izvođenja, konjugat antitelo-lek je gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™), inotuzumab ozogamicin (Besponsa®), brentuksimab vedotin (Adcetris®), ado-trastuzumab emtansin (TDM-1; Kadcyla®), mirvetuksimab soravtansin (IMGN853) ili anetumab ravtansin
[0367] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija uključuje blinatumomab (AMG103; Blincyto®) ili midostaurin (Rydapt).
[0368] U nekim primerima izvođenja, imuno terapija uključuje toksin. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je denileukin diftitoks (Ontak®).
[0369] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je terapija citokinima. U nekim primerima izvođenja, terapija citokinima je interleukin 2 (IL-2) terapija, interferon alfa (IFNα) terapija, terapija faktiorom stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), interleukin 12 (IL-12) terapija, interleukin 15 (IL-15) terapija, interleukin 7 (IL-7) terapija ili eritropetin-alfa (EPO) terapija. U nekim primerima izvođenja, IL-2 terapija je aldesleukin (Proleukin®). U nekim primerima izvođenja, IFNα terapija je IntronA® (Roferon-A®). U nekim primerima izvođenja, G-CSF terapija je filgrastim (Neupogen®).
[0370] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je inhibitor imune kontrolne tačke. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija uključuje jedan ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka. U nekim primerima izvođenja, inhibitor imunih kontrolnih tačaka je CTLA-4 inhibitor, PD-1 inhibitor ili PD-L1 inhibitor. U nekim primerima izvođenja, CTLA-4 inhibitor je ipilimumab (Yervoy®) ili tremelimumab (CP-675,206). U nekim primerima izvođenja, PD-1 inhibitor je pembrolizumab (Keytruda®) ili nivolumab (Opdivo®). U nekim primerima izvođenja, PD-L1 inhibitor je atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®) ili durvalumab (Imfinzi™).
[0371] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je imunoterapija zasnovana na iRNK. U nekim primerima izvođenja, imunoterapija zasnovana na iRNK je CV9104 (videti, npr., Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; i Kubler et al. (2015) J. Immunother Kancer 3:26).
[0372] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je bacillus Calmette-Guerin (BCG) terapija.
[0373] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je an terapija onkolitičkim virusom. U nekim primerima izvođenja, terapija onkolitičkim virusom je talimogen alherparepvec (T-VEC; Imlygic®).
[0374] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je vakcina za kancer. U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer vaccine je vakcina za humani papillomavirus (HPV). U nekim primerima izvođenja, HPV vakcina je Gardasil®, Gardasil9® ili Cervarix®. U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je hepatitis B virus (HBV) vakcina. U nekim primerima izvođenja, HBV vakcina je Engerix-B®, Recombivax HB® ili GI-13020 (Tarmogen®). U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je Twinrix® ili Pediarix®. U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, lapuleucel-T (APC8024; Neuvenge™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN- 1201, hepkortespenlisimut-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPXSurvivac, ili viagenpumatucel-L (HS-110).
[0375] U nekim primerima izvođenja, imunoterapija je peptidna vakcina. U nekim primerima izvođenja, peptidna vakcina je nelipepimut-S (E75) (NeuVax™), IMA901, ili SurVaxM (SVN53-67). U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je imunogena personalna neoantigen vakcina (videti, npr., Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226). U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je RGSH4K, ili NEO-PV-01. U nekim primerima izvođenja, vakcina za kancer je vakcina zasnovana na DNK. U nekim primerima izvođenja, vakcina zasnovana na DNK je mamaglobin-A DNK vakcina (videti, npr., Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940).
[0376] U nekim primerima izvođenja, imuno targetirana sredstva su izabrana od aldesleukin, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednizon, i sipuleucel-T.
[0377] Neograničavajući primeri radioterapije uključuju radiojodid terapiju, zračenje spoljašnjim zrakom, i terapiju radijumom 223.
[0378] Dodatni inhibitori kinaze uključuju one opisane u, na primer, SAD patent br. 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; SAD objava br. US 2015/0018336; Međunarodna objava br. WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; i WO 2016/075224.
[0379] Dodatni primeri inhibitora kinaze uključuju one opisane u, na primer, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; i WO 2014/011900.
[0380] Shodno tome, ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kombinacija za tretiranje kancera koja sadrži (a) jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapeutsko sredstvo, i (c) izborno najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu za tretman kancera, gde su količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatno terapeutsko sredstvo zajedno efikasni u tretiranju kancera.
[0381] U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) uključuje bilo koje od prethodno navedenih terapija ili terapeutskih sredstava koji predstavljaju standardne nege kod kancera gde kancer ima disregulaciju RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog.
[0382] Ova dodatna terapeutska sredstva mogu se pripremiti sa jednim ili više doza jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegoive farmaceutske kompozicije, kao deo iste ili zasebnih doznih oblika, preko istog ili različitih puteva primene, i/ili sa istim ili različitim rasporedima doziranja prema standardnoj farmaceutskoj praksi poznatoj stručnjaku.
[0383] Ovde je takođe obezbeđena (i) farmaceutska kombinacija za tretiranje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koja sadrži (a) jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo (npr., bilo koje od primera dodatnih terapeutskih sredstava opisanih ovde ili poznatih u tehnici), i (c) izborno najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu kancera, gde su količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatnog terapeutskog sredstva zajedno efikasne u tretiranju kancera; (ii) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotrebu takve kombinacije za Pripremu medikamenta za tretman kancera; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao što je kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu. U primeru izvođenja pacijent je čovek. U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-povezani kancer. Na primer, RET-povezani kancer koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor.
[0384] Termin "farmaceutska kombinacija", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na farmaceutsku terapiju koja je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksna kombinacija" znači da jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo (npr., hemoterapeutsko sredstvo), su oba primenjena na pacijenta istovremeno u obliku jedne kompozicije ili doze. Termin "ne-fiksna kombinacija" znači da jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo (npr., hemoterapeutsko sredstvo) su formulisani kao zasebne kompozicije ili doze tako da mogu biti primenjeni na pacijenta kome je to potrebno simultano, istovremeno ili sekvencijalno sa promenljivim vremenskim intervalima, gde takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva ili više jedinjenja u telu pacijenta. Ovo takođe važi za koktel terapije, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka
[0385] Shodno tome, ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kombinacija za tretiranje kancera koja sadrži (a) jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapeutsko sredstvo, i (c) izborno najmanje jedan farmaceutski prihvatlčjkiv nosač za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu kancera, gde su količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli ili solvata i dodatnog terapeutskog sredstva zajedno efikasne u tretmanu kancera. U primeru izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatno terapeutsko sredstvo su primenjeni simultano kao zasebne doze. U primeru izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatno terapeutsko sredstvo su primenjeni kao zasebne doze sekvencijalno bilo kojim redosledom, u zajedno terapeutski efikasnim količinama, npr. u dnevni ili intermitentnim dozama. U primeru izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatno terapeutsko sredstvo su primenjeni simultano kao kombinovana doza. U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-povezani kancer. Na primer, RET-povezani kancer koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor.
[0386] Termin "metastaza" je termin poznat u tehnici i označava formiranje dodatnog tumora (npr., solidnog tumora) na mestu koje je udaljeno od primarnog tumora kod subjekta ili pacijenta, gde dodatni tumor uključuje iste ili slične ćelije kancera kao primarni tumor.
[0387] Kao što je ovde korišćeno, "first inhibitor RET kinaze" ili "prvi RET inhibitor" je inhibitor RET kinaze kao što je ovde definisano, ali koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao što je ovde definisano. Kao što je ovde korišćeno, "drugi inhibitor RET kinaze" ili "drugi RET inhibitor" je inhibitor RET kinaze kao što je ovde definisano, ali koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao što je ovde definisano. Kada su prisutna oba i prvi i drugi RET inhibitor su prisutni, prvi i drugi inhibitor RET kinaze su različiti.
[0388] U nekim primerima izvođenja, prisustvo jedne ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor u tumoru dovodi do toga da je tumor rezistentniji na treman sa prvim RET inhibitorom. Upotrebe kada mutacije koje daju rezistenciju na RET dovode do toga da je tumor rezistentniji na tretman sa prvim RET inhibitorom opisane su u nastavku. Na primer, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu subjekta koji ima kancer koja uključuje: identifikaciju subjekta koji ima ćeliju kancera koja ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; i primenu na identifikovanog subjekta jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je primenjena u kombinaciji sa prvim RET inhibitorom. Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju subjekta identifikovanog da ima ćeliju kancera sa jednom ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor koja uključuje primenu na subjekta jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je primenjeno u kombinaciji sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedenu u Tabelama 3 i 4. Na primer, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor mogu uključivati supstituciju na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E.
[0389] Na primer, ovde je obezbeđeno #jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu RET-povezanog kancera kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu opostupak sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine prvog RET inhibitora, gde prvi RET inhibitor je izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864. U nekim primerima izvođenja, postupci dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima njamnje jednu mutaciju koje daju rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, obezbeđene ovde su upotrebe u tretiranju RET-povezanog kancera kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu upotreba sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine prvog RET inhibitora, gde prvi RET inhibitor je izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br. 1-20; ii) Primer br. 21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br.101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br.
141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br.
221-240; xiii) Primer br.241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br.281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br. 321-340; xviii) Primer br. 341-360; xix) Primer br. 361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br.
521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene upotrebe za tretiranje RET-povezanog kancera kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu upotreba sadrži (a) detekciju jednog ili više fuzionih proteina iz Tabele 1 i/ili jedne ili više tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina iz Tabele 2 u uzorku subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efiaksne količine prvog RET inhibitora, gde je privi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor iz Tabela 3 ili 4; i (d) primenu jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br.1-20; ii) Primer br.21-40; iii) Primer br.41-60; iv) Primer br.61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br.101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br.141-160; ix) Primer br.161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br.201-220; xii) Primer br.221-240; xiii) Primer br.241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br.
321-340; xviii) Primer br.341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br. 401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.441-460; xxiii) Primer br.461-480; xxiv) Primer br.481-500; xxv) Primer br.501-520; xxvi) Primer br.521-540; ili xxvii) Primer br.541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene upotrebe za tretiranje RET-povezanog kancera kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu upotreba sadrži (a) detekciju fuzionog proteina KIF5B-RET u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne koičine prvog RET inhibitora, gde prvi RET inhibitor je izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera u uzorku dobijenom od subjekta ima mutaciju V804M koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata izabranog iz grupe koja se sastoji od jedinjenje Formule I izabranog od i) Primer br. 1-20; ii) Primer br. 21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br. 141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br.301-320; xvii) Primer br.321-340; xviii) Primer br.341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.
441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br.521-540; ili xxvii) Primer br.541-561, ili ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor.
[0390] Kao sledeći primer, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u RET-povezanom kanceru koja sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formula I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje ćelije kancera u uzorku dobijenom od subjekta koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu drugog RET inhibitora, gde je drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju RET-povezanog kancera koja sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br. 1-20; ii) Primer br. 21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br. 141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br.301-320; xvii) Primer br.321-340; xviii) Primer br.341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.
441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu drugog RET inhibitora, gde je drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864, kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju RET-povezanog kancera koja sadrži (a) detekciju jednog ili više fuzionih proteina iz Tabele 1 i/ili jedne ili više tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina iz Tabele 2 u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutskie fikasne količine jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br.1-20; ii) Primer br.21-40; iii) Primer br.41-60; iv) Primer br.61-80; v) Primer br. 81-100; vi) Primer br.
101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br.141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br.
181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br. 321-340; xviii) Primer br. 341-360; xix) Primer br. 361-380; xx) Primer br. 381-400; xxi) Primer br. 401-420; xxii) Primer br. 421-440; xxiii) Primer br. 441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br.
481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor iz Tabela 3 ili 4; i (d) primenu drugog RET inhibitora, gde je drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864, kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u RET-povezanom kanceru koja sadrži (a) detekci9ju fuzionog proteina KIF5B-RET u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta teraopeutski efikasne količine jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br. 1-20; ii) Primer br. 21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br. 141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br.301-320; xvii) Primer br.321-340; xviii) Primer br.341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.
441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ikli solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dadatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima V804M mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu drugog RET inhibitora, gde je drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864, kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (e) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor
[0391] Takođe, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju RET-povezanog kancera koja sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrerbe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom (npr., drugim RET inhibitorom, drugim jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili imunoterapijom) ili antikancer terapijom (npr., hirurška operacija ili zračenje) ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu RET-povezanog kancera koja sadrži (a) detekciju disregulacije RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od istog u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br. 1-20; ii) Primer br. 21-40; iii) Primer br. 41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br.81-100; vi) Primer br.101-120; vii) Primer br.121-140; viii) Primer br.
141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br.
221-240; xiii) Primer br.241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br.281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br. 321-340; xviii) Primer br. 341-360; xix) Primer br. 361-380; xx) Primer br.381-400; xxi) Primer br.401-420; xxii) Primer br.421-440; xxiii) Primer br.441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br.
521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom (npr., drugim RET inhibitorom, drugim jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili imunoterapijom) ili antikancer terapijom (npr., hirurška operacija) ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu RET-povezanog kancera koja sadrži (a) detekciju jednog ili više fuzionih proteina iz Tabele 1 i/ili jedne ili više tačkastih mutacija/insercija/delecija RET kinaza proteina iz Tabele 2 u uzorku od subjekta; i (b) primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata izabranog iz grupe koja se sastoji od jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br.1-20; ii) Primer br.21-40; iii) Primer br.41-60; iv) Primer br.61-80; v) Primer br. 81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br. 121-140; viii) Primer br. 141-160; ix) Primer br. 161-180; x) Primer br. 181-200; xi) Primer br. 201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br. 281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br.321-340; xviii) Primer br. 341-360; xix) Primer br.361-380; xx) Primer br.
381-400; xxi) Primer br. 401-420; xxii) Primer br. 421-440; xxiii) Primer br. 441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br. 501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br.541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor iz Tabela 3 ili 4; i (d) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom (npr., drugim RET inhibitorom, drugim jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili imunoterapijom) ili antikancer terapijom (npr., hirurška operacija ili zračenje) ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864 je primenjen u Koraku (d). U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju RET-povezanog kancera kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu postupak sadrži (a) detekciju fuzionog proteina KIF5B-RET u uzorku od subjetka; i (b) primenu na subjetka terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I izabranog od i) Primer br.1-20; ii) Primer br.21-40; iii) Primer br.
41-60; iv) Primer br. 61-80; v) Primer br. 81-100; vi) Primer br. 101-120; vii) Primer br. 121-140; viii) Primer br.141-160; ix) Primer br.161-180; x) Primer br.181-200; xi) Primer br.201-220; xii) Primer br. 221-240; xiii) Primer br. 241-260; xiv) Primer br. 261-280; xv) Primer br.
281-300; xvi) Primer br. 301-320; xvii) Primer br. 321-340; xviii) Primer br. 341-360; xix) Primer br. 361-380; xx) Primer br. 381-400; xxi) Primer br. 401-420; xxii) Primer br. 421-440; xxiii) Primer br. 441-460; xxiii) Primer br. 461-480; xxiv) Primer br. 481-500; xxv) Primer br.
501-520; xxvi) Primer br. 521-540; ili xxvii) Primer br. 541-561, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim primerima izvođenja, upotrebe dodatno sadrže (nakon (b)) (c) određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima V804M mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (d) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (b) na subjekta kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom (npr., drugim RET inhibitorom, drugim jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili imunoterapijom) ili antikancer terapijom (npr., hirurška operacija ili zračenje) ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, drugi RET inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667, i BLU6864 je primenjen u Koraku (d).
[0392] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljvia so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera koja sadrži: (a) primenu jedne ili više doza prvog RET inhibitora na subjekta u određenom vremenskom periodu; (b) nakon (a), određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (c) primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (d) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (a) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na subjekta primenjene dodatne doze prvog RET inhibitora iz Koraka (a), na subjekta se takođe može primeniti drugo antikancer sredstvo (npr., drugi RET inhibitor ili jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili imunoterapija). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatno antikancer sredstvo je različiti RET inhibitor (npr., drugi RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija. U nekim primerima izvođenja koraka (c), različiti RET inhibitor može biti prvi RET inhibitor primenjen u Koraku (a). U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4. Na primer, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor može uključivati supstituciju na minokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E.
[0393] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera koja sadrži: (a) primenu jedne ili više doza prvog RET inhibitora na subjekta u određenom vremenskom periodu; (b) nakon (a), određivanje da li ćelija kancera iz uzorka dobijenog od subjekta ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; i (c) primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor; ili (d) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora iz Koraka (a) na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na subjekta primenjene dodatne doze prvog RET inhibitora iz Koraka (a), na subjekta se takođe može primeniti drugo antikancer sredstvo. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4. Na primer, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor mogu uključivati supstituciju na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E. U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatno antikancer sredstvo je drugi RET inhibitor (npr., jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija.
[0394] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera (npr., RET-povezanog kancera) koja sadrži: (a) određivanje da li ćelija kancera u uzorku dobijenom od subjekta koji ima kancer i na koga je prethodno primenjena jedna ili više doza prvog RET inhibitora, ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; i (b) primenu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; ili (c) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora prethodno primenjenog na subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na subjekta primenjene dodatne doze prvog RET inhibitora prethodno primenjenog na subjekta, na subjekta se takođe može primeniti drugo antikancer sredstvo (npr., jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili imunoterapija). U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daje povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4. Na primer, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor mogu uključivati supstituciju na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E. U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatno antikancer sredstvo je drugi RET inhibitor (npr., drugi RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija. U nekim primerima izvođenja iz Koraka (b), drugo antikancer sredstvo može biti prvi RET inhibitor primenjen u Koraku (a).
[0395] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu kancera koja sadrži: (a) određivanje da li ćelija kancera u uzorku dobijenom od subjekta koji ima kancer i na koga je prethodno primenjena jedna ili više doza prvog RET inhibitora, ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; i (b) primenu drugog RET inhibitora kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju kancera koja ima najmanje jednu mutaciju koja daju rezistenciju na RET inhibitor; ili (c) primenu dodatnih doza prvog RET inhibitora prethodno primenjenog na subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na subjekta primenjen dodatne doze prvog RET inhibitora prethodno primenjenog na subjekta, na subjekta se može takođe primeniti drugo antikancer sredstvo. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor adje povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedene u Tabelama 3 i 4. Na primer, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor mogu uključivati supstituciju na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E. U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatnmo antikancer sredstvo je drugi RET inhibitor (npr., jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija. U nekim primerima izvođenja (b), drugo antikancer sredstvo može biti prvi RET inhibitor primenjen u Koraku (a).
[0396] U nekim primerima izvođenja bilo kojeg od postupaka opisanih ovde, mutacija koja daje rezistenciju na RET inhibitor koja daje povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa prvim RET inhibitorom može biti bilo koja od mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedena u Tabelama 3 ili 4 (npr., supstitucija na aminokiselinskom položaju 804, npr., V804M, V804L, ili V804E).
[0397] U nekim primerima izvođenja, prisustvo jedne ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor u tumoru uzrokuje da je tumor rezistentniji na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom. Upotrebe kada mutacija koja daje rezistenciju na RET inhibitor izaziva da je tumor rezistentniji na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom su opisane u nastavku. Na primer, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera koja sadrži: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju kancera koja ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; i primenu na identifikovanog subjekta tretmana koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao što je monoterapija (npr., drugi inhibitor RET kinaze). Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu kancera koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor koja sadrži primenu tretmana koji ne uključuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao što je monoterapija (npr., drugi inhibitor RET kinaze). U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom.
[0398] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretmanu kancera koja sadrži: (a) primenu jedne ili više doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u određenom vremenskom periodu; (b) nakon (a), određivanje da li ćelija u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; i (c) primenu drugog RET inhibitora ili drugog jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta koji ima ćeliju kancera koja ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; ili (d) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (a) na subjekta koji ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na subjekta primenjene dodatne doze jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (a), na subjekta se takođe može primeniti drugo antikancer sredstvo ili drugo jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom. U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatno antikancer sredstvo je drugi RET inhibitor (npr., drugi RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija. U nekim primerima izvođenja, drugi RET može biti jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjen u Koraku (a).
[0399] Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u tretiranju kancera koja sadrži: (a) određivanje da li ćelija kancera u uzorku koji je dobijen od subjekta koji ima a kancer i na kog je prethodno primenjena jedna ili više doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; (b) primenu drugog RET inhibitora ili drugog jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao što je monoterapija ili zajedno sa drugim antikancer sredstvom na subjekta koji ima ćeliju kancera koja ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor; ili (c) primenu dodatnih doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata prethodno primenjenih na subjekta koji ima ćeliju kancera koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, gde su na szbjekta primenjene dodatne doze jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iz Koraka (a), na subjekta se takođe može primeniti drugo antikancer sredstvo. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor daju povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom. U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je bilo koje antikancer sredstvo poznato u tehnici. Na primer, dodatno antikancer sredstvo je različiti RET inhibitor (npr., drugi RET inhibitor). U nekim primerima izvođenja, dodatno antikancer sredstvo je imunoterapija. U nekim primerima izvođenja, različiti RET može biti jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjen u Koraku (a).
[0400] U nekim primerima izvođenja bilo koje od upotreba opisanih ovde, mutacija koja daje rezistenciju na RET inhibitor koja daje povećanu rezistenciju ćeliji kancera ili tumora na tretman sa jedinjenje Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom, može biti bilo koja od mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor navedena u Tabelama 3 ili 4.
[0401] Postupci za određivanje nivoa rezistencije ćelije kancera ili tumora na RET inhibitor (npr., bilo koji od RET inhibitora opisanih ovde ili poznatih u tehnici) može se odrediti korišćenjem postupaka poznatih u tehnici. Na primer, nivo rezistencije ćelije kancera na RET inhibitor može se proceniti određivanjem IC50RET inhibitora (npr., bilo kog od RET inhibitora opisanih ovde ili pozantih u tehnici) u odnosu na vijabilnost ćelije kancera. U drugim primerima, nivo rezistencije ćelije kancera na RET inhibitor može se proceniti određivanjem stope rasta ćelije kancera u prisustvu RET inhibitora (npr., bilo kog od RET inhibitora opisanih ovde). U drugim primerima, nivo rezistencije tumora na RET inhibitor može se proceniti određivanjem mase ili veličine jednog ili više tumora kod subjekta tokom vremena tretmana sa RET inhibitorom (npr., bilo ojim od RET inhibitora opisanih ovde). U drugim primerima, nivo rezistencije ćelije kancera ili tumora na RET inhibitor može se indirektno proceniti određivanjem aktivnosti RET kinaze koja uključuje jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor (tj., iste RET kinaze eksprimirane u ćeliji kancera ili tumora kod subjekta). Nivo rezistencije ćelije kancera ili tumora koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor je data u odnosu na nivo rezistencije kod ćelije kancera ili tumora koji nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor (npr., ćelija kancera ili tumora koja nema iste mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor, ćelija kancera ili tumora koja nema bilo koje mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor, ili ćelija kancera ili tumora koja eksprimira RET protein divljeg tipa). Na primer, određeni nivo rezistencije ćelije kancera ili tumora koji ima jednu ili više mutacija koje daju rezistenciju na RET inhibitor može biti veći od oko 1%, veći od oko 2%, veći od oko 3% ,veći od oko 4%, veći od oko 5%, veći od oko 6%, veći od oko 7%, veći od oko 8%, veći od oko 9%, veći od oko 10%, veći od oko 11%, veći od oko 12%, veći od oko 13%, veći od oko 14%, veći od oko 15%, veći od oko 20%, veći od oko 25%, veći od oko 30%, veći od oko 35%, veći od oko 40%, veći od oko 45%, veći od oko 50%, veći od oko 60%, veći od oko 70%, veći od oko 80%, veći od oko 90%, veći od oko 100%, veći od oko 110%, veći od oko 120%, veći od oko 130%, veći od oko 140%, veći od oko 150%, veći od oko 160%, veći od oko 170%, veći od oko 180%, veći od oko 190%, veći od oko 200%, veći od oko 210%, veći od oko 220%, veći od oko 230%, veći od oko 240%, veći od oko 250%, veći od oko 260%, veći od oko 270%, veći od oko 280%, veći od oko 290%, ili veći od oko 300% od nivoa rezistencije u ćeliji kancera ili tumora koja nema mutaciju koja daje rezistenciju na RET inhibitor (npr., ćelija kancera ili tumora koja nema iste mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor, ćelija kancera ili tumora koja nema bilo koje mutacije koje daju rezistenciju na RET inhibitor, ili ćelija kancera ili tumora koja eksprimira RET protein divljeg tipa).
[0402] Termin "farmaceutska kombinacija ", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na farmaceutsku terapiju koja je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksna kombinacija" znači da jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo (npr., sredstvo efikasno u tretiranju sindroma iritabilnog creva), su oba primenjena na pacijenta simultano u obliku jedne kompozicije ili doze. Termin "ne-fiksna kombinacija" znači da jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo (npr., sredstvo efikasno u tretiranju sindroma iritabilnog creva) su formulisani kao zasebne kompozicije ili doze, tako da se mogu primeniti na pacijenta kome je to potrebno simultano, istovremeno ili sekvencijalno sa promenljivim vremenskim intervalima, gde takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva ili više jedinjenja u telu pacijenta. U primeru izvođenja, jedinjenje Formule I i dodatno terapeutsko sredstvo su formulisani kao zasebni jedinični dozni oblici, pri čemu su zasebni dozni oblici pogodni za ili sekvencijalnu ili simultanu primenu. Ovo takođe važi za koktel terapije, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[0403] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje obezbeđeno ovde može se koristiti kao sredstvo za dodatnu negu za pacijenta koji je već pod tretmanom za kancer. Na primer, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, može biti korisno za smanjenje komplkacija u vidu dijareje ili konstipacije i/ili abdominalnog bola povezanog sa tretmanom sa jednim ili više kancer terapija. Videti, na primer, SAD objava br.2015/0099762 i Hoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854. Shodno tome, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija obezbeđena ovde mogu se primeniti na pacijenta da bi se rešila jedna ili više komplikacija povezanih sa tretmanom za kancer (npr., gastrointestinalne komplikacije, dijareja, konstipacija, ili abdominalni bol).
[0404] U nekim primerima izvođenja, terapeutski efiaksna količina jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, može se primeniti na pacijenta koji je pod tretmanom za kancer (npr., pacijent koij ima štetni događaj povezan sa imunim sistemom ili gastrointestinalnu komplikaciju koja uključuje dijareju, konstipaciju, i abdominalni bol povezan sa trtmanom za kancer). Na primer, jedinjenje obezbeđeno ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se koristiti u tretmanu kolitisa ili IBS povezane primenom inhibitora kontrolne tačke; videti, npr., Postow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenje obezbeđeno ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se formulisati da pokazuje nisku bioraspoloživost i/ili da bude ciljano za dostavu u gastrointestinalni trakt. Videti, na primer, US Patent No.6,531,152.
[0405] Izraz "efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na pacijenta kome je potreban takva tretman, je dovoljna da (i) tretira RET kinaza-povezanu bolest ili poremećaj, (ii) ublaži, poboljša, ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja, ili (iii) odloži početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja opisanih ovde. Količina jedinjenja Formule I koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od određenog jedinjenja, stanja bolesti i njene težine, osobina (npr., težina) pacijenta kome je potreban tretman, ali se ipak može rutinski odrediti od strane stručnjaka.
[0406] Kada su primenjeni kao farmaceutici, jedinjenja Formule I se mogu primeniti u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici, i mogu se pripremiti različtiim putevima, u zavisnosti od toga da li se želi lokalni ili sistemski tretman i u zavisnosti od površine koju treba tretirati. Primena može biti topikalna (uključujući transdermalnu, epidermalu, oftalmičku i na sluzokožu uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno dostavljanje), plućna (npr., inhalacijom ili insuflacijom prašaka ili aerosola, uključujući nebulizerom; intratrahealna ili intranazalna), oralna ili parenteralna. Oralna primena može uključivati dozni oblik formulisan za prime nu jednom dnevno i dva puta dnevno (BID). Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijalnu, potkožnu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Mogu biti neophodni ili poželjni konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili masne baze i sredstva za zgušnjavanje.
[0407] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim primerima izvođenja, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. Pri pravljenju kompozicija obezbeđenih ovde, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijentom, razblažuje sa ekscipijentom ili se zatvara unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog spremnika. Kada ekscipijent služi razblaživač, on može biti čvrst, polu čvrst, ili tečni materijal, koji se ponaša kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Stoga, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% po težini aktivnog jedinjenja, kapsule od mekog i tvrdog želatina, supozitorija, sterilnih injektabilnih rastvora, i sterilnih spakovanih praškova. U primeru izvođenja, kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U primeru izvođenja, kompozicija je formulisana kao što je tableta ili kapsula.
[0408] Kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat mogu se formulisati u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), češće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge pacijente, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka (tj., jedinjenje Formule I kao što je obezbeđeno ovde) izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0409] U nekim primerima izvođenja, kompozicije obezbeđene ovde sadrže od oko 5 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka. Stručnjaci će shvatiti da ovo obuhvata jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 5 mg do oko 10 mg, oko 10 mg do oko 15 mg, oko 15 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg, ili oko 45 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka.
[0410] U nekim primerima izvođenja, kompozicije obezbeđene ovde sadrže od oko 50 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Stručnjaci će shvatiti da ovo obuhvata jedinjenja ili kompozicije koje sadrže 50 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 250 mg, oko 250 mg do oko 300 mg, oko 350 mg do oko 400 mg, ili oko 450 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
[0411] U nekim primerima izvođenja, kompozicije obezbeđene ovde sadrže od oko 500 mg do oko 1,000 mg aktivnog sastojka. Stručnjaci će shvatiti da ovo obuhvata jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 500 mg do oko 550 mg, oko 550 mg do oko 600 mg, oko 600 mg do oko 650 mg, oko 650 mg do oko 700 mg, oko 700 mg do oko 750 mg, oko 750 mg do oko 800 mg, oko 800 mg do oko 850 mg, oko 850 mg do oko 900 mg, oko 900 mg do oko 950 mg, ili oko 950 mg do oko 1,000 mg aktivnog sastojka.
[0412] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom doznom opsegu i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da količina jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično biti određena od strane lekara, prem arelevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta i težinu simptoma pacijenta.
[0413] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja obezbeđena ovde se mogu primeniti u količini u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje obezbeđeno ovde može se primeniti u količini od oko 1 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 5 mg/kg do oko 50 mg/kg, oko 10 mg/kg do oko 40 mg/kg, oko 15 mg/kg do oko 45 mg/kg, oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg, ili oko 40 mg/kg do oko 70 mg/kg. Na primer, oko 5 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 20 mg/kg, oko 25 mg/kg, oko 30 mg/kg, oko 35 mg/kg, oko 40 mg/kg, oko 45 mg/kg, oko 50 mg/kg, oko 55 mg/kg, oko 60 mg/kg, oko 65 mg/kg, oko 70 mg/kg, oko 75 mg/kg, oko 80 mg/kg, oko 85 mg/kg, oko 90 mg/kg, oko 95 mg/kg, ili oko 100 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, takva primena može biti primena jednom ili dva puta dnevno (BID).
[0414] Obezbeđena ovde su farmaceutski kompleti korisni, na primer, u tretmanu RET-povezanih bolesti ili poremećaja, kao što je kancer, koji uključuje jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja obezbeđenog ovde. Takvi kompleti mogu dodatno uključivati, ukoliko je poželjno, jedan ili više različitih komponenti konvencionalnog farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što što će biti jasno stručnjacima. Uputstva, ili kao umetci ili kao nalepnice, koji označavaju količine komponenti koje treba primeniti, uputstva za primenu, i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključeni u komplet.
[0415] Stručnjak će shvatiti da, i in vivo i in vitro studije korišćenjem pogodonih, poznatih i generalno prihvaćenih ćelijskih i/ili životinjskih modela su prediktivni u odnosu na sposobnost test jedinjenja da tretira ili spreči dati poremećaj.
[0416] Stručnjak će dodatno prepoznati da humane kliničke studije uključujući prve testove na ljudima u odnosu na opseg doze i efikasnost, kod zdravih pacijenata i/ili onih koji pate od datog poremećaja, mogu se izvesti prema postupcima dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj tehnici.
Primeri
[0417] Sledeći Primeri ilustruju pronalazak.
Biološki Primeri
Primer A
RET enzimska analiza
[0418] Izvršen je skrining jedinjenja Formule I u odnosu na njihovu sposobnost da inhibiraju divlji tip i V804M mutant RET kinaze korišćenjem CisBio’s HTRF® KinEASE™-TK tehnologije analize. Ukratko, N-terminalno GST tagovani rekombinantni humani RET citoplazmatski domen (ak 658-kraj) od Eurofins (0.25 nM RET; Catalog No. 14-570M) ili Nterminalni GST tagovani rekombinantni humani V804M mutant RET citoplazmatski domen (ak 658-kraj) od Millipore (0.25 nM enzim; Catalog No.14-760) je inkubiran sa 250 nM TK- biotin supstrata (CisBio, Part of Catalog No. 62TK0PEC) i 1 mM ATP zajedno sa test jedinjenjem u puferu koji se sastoji od 25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, i 2% DMSO u zapremini od 8 µL. Jedinjenja su tipično pripremljena u trostrukim serijskim razblaženjima u DMSO i dodati su analizi da bi se dobila odgovarajuća finalna koncentracija. Nakon 30-minuta inkubacije na 22 °C, reakcija je ugašena dodavanjem 8 mL rastvora za gašenje koji sadrži 31.25 nM Sa-XL665 i IX TK-ab-Cryptate u HTRF detekcionom puferu (sve od CisBio, Part of Cat. No. 62TK0PEC). Nakon 1 časa inkubacije na 22°C, stepen reakcije je određen korišćenjem PerkinElmer EnVision multimod čitača ploča preko HTRF detekcije dvostruke zalasne dužine, i procenat kontrole (POC) je izračunat korišćenjem raciometrijskog emisionog faktora. 100 POC je određen bez test jedinjenja i 0 POC je određen korišćenjem prethodno ugašenih kontrolnih reakcija. POC vrednosti su fitovane na 4 parametersku logističku krivu, i IC50je definisan kao koncentracija inhibitora na kojoj je POC jednak 50 za fitovanu krivu. IC50vrednosti za jedinjenja testirana u ovoj analizi su obezbeđene u Tabeli 5.
Primer B
RET ćelijska analiza
[0419] Ćelijska potencija jedinjenja za inhibiciju RET kinaze je određena u HEK-293 ćelijama koje eksprimiraju Kif5b- RET fuzioni protein. Ukratko, HEK-293 ćelije koje eksprimiraju Kif5b-RET fuzioni protein su postavljene na ploče obložene poli-D-lizinom od 96 bunarčića sa 50K ćelija/bunarčiću dan pre analize. Ćelije su inkubirane 1 čas sa test jedinjenje u DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) sa finalnom DMSO koncentracijom od 0.5%. Jedinjenja su tipično pripremljena u trostrukom serijskom razblaženju u DMSO i dodata u analizu da bi se dobila odgovarajuća finalna koncentracija. Nakon 1 časa medijum je uklonjen, ćelije su fiksirane sa 3.8% formaldehidom 20 min, isprane sa PBS, i permeabilizovane 10 min sa 100% metanolom. Ploče su zatim isprane sa PBS-0.05% Tween20, i blokirane sa LI-COR blokirajućim rastvorom (LI-COR catalog # 927-40000) 1 čas. Ploče su isprane sa PBS-0.05% Tween20, zatim inkubirane sa anti-fosfo-RET(Tyr1062) (Santa Cruz catalog #sc-20252-R) antitelom i anti-GAPDH (Millipore catalog # MAB374) antitelom 2 časa. Ploče su isprane sa PBS-0.05%Tween20, i inkubirane sa anti-zečijim 680 (Molecular Probes catalog No. A21109) i anti-mišjim 800 (LI-COR catalog No.926-32210) sekundarnim antitelima 1 čas. Sva antitela su razblažena u LI-COR Block koji sadrži 0.05% Tween. Ploče su isprane sa PBS-0.05% Tween20, 100 µL PBS je dodato u svaki bunarčić, i ploče su očitane na LI-COR Aerius fluorescentnom čitaču ploča. Fosfo-RET signal je normalizovan prema GAPDH signalu. 100 POC (procenat kontrole) je određen bez test jedinjenja i 0 POC je određen korišćenjem 1 mM kontrole inhibitora. POC vrednosti su fitovane na 4 parametarsku logističku krivu. IC50vrednost je tačka gde kriva preseca 50 POC. IC50vrednosti za testirana jedinjenja u ovoj analizu obezbeđena su u Tabeli 5.
Primer C
RET G810R mutant analiza
[0420] Potencija jedinjenja za inhibiranje G810R mutant RET kinaze određena je korišćenjem CisBio’s HTRF Kinease-TK tehnologije analize. Analiza je sadržala G810R mutant RET proizveden od strane Aray Biopharma, Inc. (1 nM entim - pl982 Lot. No. 160713. Kinaza je inkubirana sa 250 nM biotin TK-substrata (CisBio, Part of Catalog # 62TK0PEC) i 1 mM ATP zajedno sa test jedinjenjem u puferu koji sadrži 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, i 2% DMSO u zapremini od 8 µL. Jedinjenja su tipično pripremljena kao trostruka serijska razblaženja u DMSO i dodata u analizu da bi se dobila odgovarajuća finalna koncentracija. Nakon 60-min inkubacije na 22 °C, reakcija je ugašena dodavanjem 8 µL rastvora za gašenje koji je sadržao 31.25 nM Sa-XL665 i 1x TK-Ab-Cryptate u HTRF detekcionom puferu (sve od CisBio, Deo of cat # 62TK0PEC). Nakon 1-č inkubacije na 22 °C, stepen reakcije je određen korišćenjem PerkinElmer EnVision multimod ćitača ploča preko HTRF detekcije dvostrukih talasnih dužina, i procenat kontrole (POC) je izračunat korišćenjem raciometrijskog emisionog faktora. Stotinu POC je određeno bez test jedinjenja, i 0 POC je određeno korišćenjem prethodno ugašenih kontrolnih reakcija. 4-parametarska logistička kriva je fitovana na POC vrednosti kao funkcija koncentracije jedinjenja, i IC50vrednost je bila tačka gde je najbolje fitovan kriva sekla 50 POC.
Tabela 5. IC50 jedinjenja testiranih u analizi Primera A, B i C
Sintetički primeri
Sinteza sintetičkih intermedijera
Intermedijer P1
[0421]
4-Bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
Deo A: Priprema O-(mezitilsulfonil)hidroksilamina
[0422] Korak 1: Priprema terc-butil (mezitilsulfonil)oksikarbamata. U 0°C rastvor 2,4,6-trimetilbenzen-1-sulfonil hlorida (10.0 g, 45.72 mmol) i terc-butil hidroksikarbamata (6.088 g, 45.72 mmol) u MTBE (100 mL) ukapavanjem je dodavan TEA (14.46 mL, 48.01 mmol) uz mešanje. Dobijena suspenzija je mešana na 0°C dodatnih 30 min i zatim zagrevana do temperature sredine. Reakcija je zatim razblažena vodom (100 mL), podešena do pH 4 sa 1N HCl(vodeni rastvor). Organski sloj je sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova početno kao žućkasto ulje, koje je posle sušenja pod visokim vakuumom postaje bela čvrsta supstanca (12.89 g, 89% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.66 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
Korak 2: Priprema O-(mezitilsulfonil)hidroksilamina. U TFA (117 mL, 1521 mmol) na 0°C lagano je dodavan terc-butil (mezitilsulfonil)oksikarbamat (39.0 g, 124 mmol) tokom 25 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1.5 č i zatim je ugašena uzastopnim dodavanjem izmrvljenog leda i vode. Dobijena gusta suspenzija je snažno mešana na temperaturi sredine u trajanju od 5 min. Bez dozvoljavanja da se filter kolač osuši, čvrste supstance su sakupljene pažljivom vakuumskom filtracijom praćenom kasnijim ispiranjem vodom (4 L) sve dok filtrat nije dostigao pH 6 (Pažnja: postoji rizik od eksplozije sa suvim jedinjenjem na temperaturi sredine). Vlažan filter kolač je apsorbovan u DCM (150 mL) i dobijeni dvofazni rastvor je razdvojen. DCM sloj je sušen preko MgSO4u trajanju od 30 min i zatim filtriran i ispran sa DCM (420 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 0.22 M rastvor u DCM Deo B: Priprema 4-Bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0423] Korak 1: Priprema 1-amino-3-bromo-5-metoksipiridin-1-ium 2,4,6-trimetilbenzensulfonata. U rastvor O-(mezitilsulfonil)hidroksilamina (Deo A, 26.6 g, 117 mmol) u DCM (570 mL) ohlađen do 0 °C dodat je 3-bromo- 5-metoksipiridin (22.1 g, 117 mmol) u delovima. Reakciona smeša je mešana 1 č na 0 °C zatim tretirana sa dodatnim 3-bromo-5-metoksipiridinom (250 mg, 1.39 mmol) i mešana dodatnih 2 č na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (600 mL), mešano na 0 °C 10 min i zatim vakuum filtrirana, isprana sa Et2O (3 x 250 mL). Nakon smanjenja zapremine od oko 1/3, filtrat je dao dodatni talog koji je skupljen filtracijom. Oba filter kolača su osušena in vacuo da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (39.3 g, 83% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
Korak 2: Priprema Etil 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat i Etil 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata. U magnetno mešanu belu suspenziju 1-amino-3-bromo-5-metoksipiridin- 1-ijum 2,4,6-trimetilbenzensulfonata (33.24 g, 82.42 mmol) u DMF (82 mL) na ambijentalnoj temperaturi dodat je TEA (22.98 mL, 164.8 mmol), praćeno sa dodavanjem u kapima etil propiolata (16.71 mL, 164.8 mmol). Nakon snažnog mešanja 2 d, reakcija je polako ugašena dodavanjem u delovima uz snažno mešanje ledene vode(820 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi 10 min i zatim vakuum filtrirana. Sakupljene čvrste supstance su isprane sa vodom i osušene na vazduhu, dajući jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca u izomernom odnosu od oko 4:1 (sa<1>H NMR) sa 6-Br izomerom kao glavnim izomerom (21 g). Vlažna čvrsta izomerna smeša (oko 75% tež/tež) je direktno korišćena u Koraku 3 bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H). Regioizomerni odnos je određen sa MeO hemijskim pomeranjem u<1>H NMR (CDCl3) δ 3.98 (6-Br izomer) nasuprot 3.83 (4-Br izomer).
Korak 3: Priprema 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (P1) i 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridina. Izomerna smeša etil 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata i etil 4-bromo- 4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata iz Koraka 2 (15 g, 50.1 mmol) dodata je 48% HBr (114 mL) uz mešanje, zatim zagrevana na 80 °C 90 min praćena sa mešanjem na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana i isprana sa vodom. Vodeni filtrat i filter kolač su tretirani nezavisno. Filter kolač je prenet u MTBE i vakuum filtriran da bi se uklonile nerastvorljive nečistoće. MTBE filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 6-bromo-4-metoksipirazolo[ 1,5-a]piridin kao bež čvrsta supstanca (oko 98:26-/4- Br; 5.08 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). Nezavisno filtrat originalne vodene reakcione smeše je ekstrahovan sa EtOAc (2 3 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prenet u DCM (50 mL) i zatim filtriran da bi se uklonile nerastvorljive nečistoće. Koncentrovanje DCM filtrata pod vakuumom praćeno sa hromatografijom na silika gelu (0 to 50% EtOAc/heksani) dala je drugu seriju 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (Intermedijer P1) kao belu čvrstu supstancu (gornja R<f>tačka, 2.06 g), kao i sporedni izomer jedinjenja iz naslova 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (Intermedijer P2) takođe kao belu čvrstu supstancu (niža R<f>tačka, 1.32 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
Korak 4: Priprema 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid: Rastvor 4-bromo-6-metoksipirazolo[ 1,5-a]piridina (5.0 g, 22 mmol) u DMF (220 mL) je ohlađen do 0 °C i zatim polako tretiran sa POCl3(6.2 mL, 66 mmol). Reakcija je zagrejana do ambijentalne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena sa vodom (220 mL), i bazifikovana sa 6 M NaOH(vod.) do pH 9-10. Reakciona smeša je mešana 1 č i zatim vakuum filtrirana. Čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa vodom (3 x 50 mL) i MTBE (3 x 50 mL). Sakupljene čvrste supstance su suspendovane u DCM (500 mL) i mešane u ultrazvučnom kupatilu 30 min i zatim vakuum filtrirane. Filtrat je zadržan, dok je filter kolač prenet u vodu (300 mL) i ekstrahovan sa DCM. Organski ekstrakti, zajedno sa zadržanim DCM filtratom, kombinovani su i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, zatim filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (4.84 g, 86% prinos). MS (apci), m/z = 256.9 (M+H). Korak 5: Priprema 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid oksima. U suspenziju 4- bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehida (4.84 g, 19.0 mmol) u EtOH (253 mL) na ambijentalnoj temperaturi dodata je voda (127 mL) i hidroksilamin hidrohlorid (1.98 g, 28.5 mmol). Nakon mešanja na 50 °C preko noći, reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je suspendovan u vodi (150 mL) i zatim polako ugašen sa zasićenim NaHCO3(vod.) (30 mL). Nakon mešanja 1 čas na ambijentalnoj temperaturi suspenzija je vakuum filtrirana i filter kolač je sekvencijalno ispran sa H2O (500 mL) i MTBE (100 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2:1 E/Z smeša (5.13 g, kvantitativni prinos), koji je korišćen u sledećem Koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H). Korak 6: Priprema 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. E/Z smeša 4-bromo-6- metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid oksima (4.95 g, 18.33 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (172.9 mL, 1833 mmol) je mešana na 140 °C 25 č, i zatim ohlađena do ambijentalne temperature. Rezultujuća suspenzija je dodatno ohlađena u ledenom kupatilu 15 min i zatim vakuum filtrirana i isprana sekvencijalno sa vodom (200 mL) i MTBE (300 mL) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (3.74 g, 81% prinos).<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
Korak 7: Priprema 4-Bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila: Gusta suspenzija 4-bromo-6-metoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (50.0 g, 198.4 mmol) u DCE (500 mL) tretirana je sa AlCl3(79.34 g, 595.1 mmol). Pod N2(g) atmosferom, rezultujuća smeša je mešana 19 č na 76 °C, pre hlađenja do sobne temperature. Korišćenjem THF (1750 mL) kao rastvarača za ispiranje, reakciona smeša je sipana u mehanički mešanu suspenziju natrijum sulfat dekahidrata (10 ekv, 639 g) u THF (1000 mL). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa dodatnim THF (2 x 250 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo, i rezultujuće čvrste supstance su osušene pod visokim vakuumom 3 dana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46.18 g, 98% prinos) u dovoljnoj čistoći za narednu upotrebu.<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H).
Intermedijer P2
[0424]
6-Metoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Mešani rastvor 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P1, Korak 6 Dela B; 425 mg, 1.69 mmol) u dioksanu (33.7 mL) tretiran je sa terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilatom (985 mg, 2.53 mmol) i 2 M K2CO3(vod.) (1.69 mL, 3.37 mmol). Nakon čišćenja sa N2(g) 5 min, smeša je tretirana sa X-phos (161 mg, 0.337 mmol) i Pd2(dba)3(77.2 mg, 0.0843 mmol), i pročišćena ponovo sa N2(g) dodatnih 5 min. Rezultujuća reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa vodom. Bifazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% 20%MeOH/DCM u EtOAc kao gradijent eluenta) da bi se obezbedilo čisto jedinjenje iz naslova (842 mg, kvantitativni prinos).
Korak 2: Priprema 6-metoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (842 mg, 1.94 mmol) u 20% MeOH/DCM (20 mL) tretiran je sa 5 do 6 N HCl u iPrOH (5 mL, 1.94 mmol). Nakon mešanja 6 č na ambijentalnoj temperaturi, suspenzija je vakuum filtrirana. Filter kolač je ispran sa vodom da bi se obezbedilo čisto jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (459 mg, 71% prinos).
Intermedijer P3
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0427] Smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 1.20 g, 5.04 mmol) i terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (2.36 g, 6.05 mmol) u 2 M Na2CO3(vod.) (2.63 mL, 5.25 mmol) i dioksanu (2 mL) ovlažena sa N2(g) 5 min. Smeša tretiran je sa Pd(PPh3)4(121 mg, 0.105 mmol), i ovlažen sa N2(g) dodatno 5 min. Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 80 °C pod atmosferom N2(g). Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i tretirana sa vodom (100 mL). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/ voda kao gradijent eluenta). Prečišćeni, ali žuto obojeni, ostatak je rastvoren u DCM i zatim tretiran sa aktivnim ugljem. Ugljena smeša je filtrirana kroz Celite®, ispiranjem sa dodatnim DCM pre koncentrovanja filtrata in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.55 g, 73% prinos). MS (apci) m/z = 421.1 (M+H).
Intermedijer P4
[0428]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0429] U boci pod pritiskom, rastvor 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 181 mg, 0.761 mmol) u dioksanu (7.61 mL) tretiran je sa (6-(6-(tercbutoksikarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)bornom kiselinom (Intermedijer R<4>; 243 mg, 0.761 mmol), Pd(PPh3)4(44.0 mg, 0.0381 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (381 µL, 0.761 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), zatim je posuda zapečaćena i smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon toga reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (72 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
Intermedijer P5
[0430]
4-Bromo-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0431] Rastvor 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 4.0 g, 16.80 mmol) u DMA (100 mL) tretiran je sa K2CO3(s) (7.0 g, 51 mmol) i jodoetanom (2.0 mL, 25 mmol) i zatim mešan 3 č na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i zatim ugašena sa 1:1 NH4OH/voda. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su izolovane da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (4.35 g, 97% prinos) u dovoljnoj čistoći za naknadnu upotrebu.
Intermedijer P6
[0432]
6-Etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0433] U boci pod pritiskom, rastvor 4-bromo-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P5; 500 mg, 1.88 mmol) u dioksanu (9.40 mL) tretiran je sekvencijalno sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)piridinom (629 mg, 2.82 mmol), Pd(PPh3)4(217 mg, 0.188 mmol) i 2 MNa2CO3(vod.) (4.70 mL, 9.40). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) i zatim Sud je zapečaćena. Smeša je mešana 8 č na 90°C, i zatim preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25-100% EtOAc u heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (500 mg, 94% prinos). MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).
Intermedijer P7
[0434]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0435] Dva postupka (Postupak A i Postupak B, kao što je prikazano u nastavku) korišćeni su da za pripremu ovog Intermedijera.
Postupak A:
[0436] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 347 mg, 1.23 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (365.6 mg, 1.844 mmol) i K2CO3(s) (1.699 g, 12.29 mmol) u DMSO (6.15 mL) je mešana 3 dana na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (50-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (434.5 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Korak 2: Priprema -4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6 etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[l,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (44 mg, 0.096 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4N HCl u dioksanima (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre uvođenja dodatnog 4N HCl u dioksanima (2 mL). Nakon mešanja dodatnih 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (34 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 361.1 (M+H).
Postupak B:
[0437] Korak 1: Priprema terc-butil (5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat. U boci pod pritiskom, rastvor 4-bromo-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P5; 38 mg, 0.14 mmol) u dioksanu (1.4 mL) tretiran je sekvencijalno sa (6-(6-(terc-butoksikarbonil)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)bornom kiselinom (Intermedijer R<4>; 50 mg, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4(8.2 mg, 0.007 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (0.7 mL, 0.14 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), zatim Sud je zapečaćena. Smeša je mešana 8 č na 90°C, i zatim preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25-100% EtOAc u heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (44 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Korak 2: Priprema -4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6 etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Isto kao Korak 2 Postupka A prethodno.
Intermedijer P8
[0438]
6-(2,2-difluoroetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0439] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 88 mg, 0.21 mmol), 2-bromo-1,1-difluoroetana (36.4 mg, 0.251 mmol) i K2CO3(s) (86.78 mg, 0.6279 mmol) u DMF (2.09 mL) je mešana 24 č na 50 °C naknadno, uveden je dodatni 2-bromo-1,1-diffuoroetan (36.40 mg, 0.2512 mmol), i rezultujuća smeša je mešana dodatnih 6 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao 2,2,2- trifluoroacetat so (30 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2,2-difluoroetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata, 2,2,2-trifluoroacetata (30 mg, 0.0619 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je u kapima sa 4 M HCl u dioksanima (1 mL, 4.00 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim je uvedeno dodatno 4 M HCl u dioksanima (1 mL, 4.00 mmol). Reakcija je praćena u odnosu na završetak sa LCMS i nakon završetka je koncentrovana in vacuo, azeotropvanjem sa Et2O (3 x 10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao što je dihidrohlorid so (23.8 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
Intermedijer P9
[0440]
4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0441] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 100 mg, 0.238 mmol) u DMF (1.19 mL) tretiran je sa DIEA (124.6 µL, 0.7135 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonatom (51.40 µL, 0.3567 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa vodom. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc, vode i fiziološkog rastvora. Rezultujući organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (30 mg, 25% prinos). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridinin-2-il)piperazin-1-karboksilata (30 mg, 0.060 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je u kapima sa 4 M HCl u dioksanima (1 mL, 4.00 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim je uvedeno dodatno 4 M HCl u dioksanima (1 mL, 4.00 mmol). Reakcija je praćena u odnosu na završetak sa LCMS, i nakon završetka je koncentrovana in vacuo, azeotropovanjem sa Et2O (3 x 10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohlorid so (24 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 403.1 (M+H).
Intermedijer P10
[0442]
4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-propoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0443] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-propoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Mešana smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 101.3 mg, 0.2409 mmol) i K2CO3(s) (66.59 mg, 0.4818 mmol) u DMF (1.21 mL) tretirana je polako sa 1-bromopropan (24.1 mL, 0.265 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 3 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-6% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (100 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-propoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-propoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.216 mmol) u DCM (1.08 mL) tretiran je sa TFA (1.08 mL, 0.2162 mmol), i mešan 3 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim Na2CO3(vod.) i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (78 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 363.2 (M+H).
[0444] Sva Intermedijerna jedinjenja u Tabeli AA i njihovi Boc zaštićeni piperazin prekursori su pripremljeni i prečišćeni korišćenjem sličnog postupka onom koji je opisan za sintezu Intermedijera P10. U svakom slučaju, 1-bromopropan je zamenjen sa odgovarajućim alkil halidom, i odgovarajući gradijent eluenta je korišćen za hromatografsko prečišćavanje svakog tbutil karbamat prekursora. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcija su podešena u skladu sa tim.
Tabela AA
Intermedijer P16
[0445]
6-hidroksi-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril
[0446] U boci pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1;100 mg, 0.420 mmol) i 1-(piridin-2-ilmetil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (Intermedijer R<9>; 192 mg, 0.504 mmol) u dioksanu (4 mL) i 2 M Na2CO3(vod.) (1.05 mL, 2.10 mmol) je ovlažena sa N2(g) 5 min. Smeša je tretirana sa Pd(PPh3)4(48.5 mg, 0.0420 mmol) i ovlažena sa N2(g) dodatnih 5 min. Sud je zapečaćena, i smeša je mešana 15 č na 80 °C. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom (5 mL) i tretirana sa 2 M HCl(vod.) (0.9 mL). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/ voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 20% prinos). MS (apci) m/z = 412.1 (M+H).
Intermedijer P17
[0447]
6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0448] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Hladni (0 °C) rastvor PPh3(444 mg, 1.69 mmol) u 1:1 DCM:THF (10.0 mL) tretiran je sa DIAD (333 mL, 1.69 mmol), i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C je tretiran sa rastvorom terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 356 mg, 0.847 mmol) i 2-morfolinoetan-1-olom (207 mL, 1.69 mmol) u 1:1 DCM:THF (20.0 mL).
Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (5-30% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (303 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (303 mg, 0.568 mmol) u DCM (4.0 mL) tretiran je sa TFA (2.0 mL). Rezultujuća smeša je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi, zatim prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (100 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 434.1 (M+H).
Intermedijer P18
[0449]
6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0450] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata. Hladni (0 °C) rastvor PPh3(233.9 mg, 0.8919 mmol) u 1:1 DCM:THF (6.0 mL) tretiran je sa DIAD (175.6 mL, 0.8919 mmol) i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa rastvorom tercbutil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 250.0 mg, 0.5946 mmol) i 1-(N-hidroksietil)-4-metil piperazinom (102.9 mg, 0.7135 mmol) u 1:1 DCM:THF (12.0 mL). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu (1-30% DCM-MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je odmah preneto u Korak 2. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata u 1:1 DCM:TFA (6.0 mL) je mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (146.4 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
Intermedijer P19
[0451]
6-(oksazol-2-ilmetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0452] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(oksazol-2-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilatа. Smeša na sobnoj temperaturi terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3;
77.5 mg, 0.184 mmol) i K2CO3(s) (50.9 mg, 0.369 mmol) u DMF (1.84 mL) tretirana je sa 2-(hlorometil)oksazolom (43.3 mL, 0.369 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na 80 °C, i zatim je dodato još 2-(hlorometil)oksazola (10 mL, 0.0852 mmol). Nakon mešanja 3 dana na 80 °C, reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10-90% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (44 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 501.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(oksazol-2-ilmetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(oksazol-2-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (44 mg, 0.088 mmol) u DCM (880 µL) tretiran je sa TFA (880 µL, 0.088 mmol), zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa DCM i neutralisana sa zasićenim Na2CO3(vod.). Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (30 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 401.8 (M+H).
Intermedijer P20
[0453]
6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0454] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Smeša na sobnoj temperaturi terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[ 1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 83 mg, 0.120 mmol) i K2CO3(s) (54.6 mg, 0.395 mmol) u DMF (1.97 mL) tretirana je sa 5-(hlorometil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola (40.5 mL, 0.395 mmol) i mešana 3.5 č na 80 °C. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10-90% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (70.9 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 516.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (70.9 mg, 0.137 mmol) u DCM (1.37 mL) tretiran je sa TFA (1.37 mL, 0.137 mmol), zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa DCM, i neutralisana sa zasićenim Na2CO3(vod.). Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (21 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 416.8 (M+H).
Intermedijer P21
[0455]
4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0456] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 0.1002 g, 0.2383 mmol) i piridin-3-ilmetanola (25.45 mL, 0.2621 mmol) u THF (1.19 mL) tretirana je sa PPh3(125.0 mg, 0.4766 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) for 3 min pre uvođenja DIAD (92.67 mL, 0.4766 mmol). Nakon ovlaživanja sa Ar(g) dodatnih 1 min, reakciona smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su ekstrahovani sekvencijalno sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1-6% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (107 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 412.2 [(MBoc)+ H].
Korak 2: Priprema 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(piridin-3 -ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (107 mg, 0.209 mmol) u DCM (1.05 mL) tretiran je sa TFA (48.3 µL, 0.627 mmol), zatim mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa DCM i neutralisana sa zasićenim Na2CO3(vod.). Bifazna smeša je razblažena sa zasićenimm NaHCO3(vod.), i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (86 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
Intermedijer P22
[0457]
6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0458] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3;
0.1002 g, 0.2383 mmol) i 2-(1H-imidazol-1-il)etan-1-ol (23.04 mL, 0.2383 mmol) u THF (1.19 mL) tretirana je sa PPh3(78.13 mg, 0. 2979 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) 3 min pre uvođenja DIAD (57.92 mL, 0.2979 mmol). Nakon ovlaživanja sa Ar(g) dodatno 2 min, reakciona Smeša je mešana 15 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sa dodatnim 2-(1H-imidazol-1-il)etan-1-olom (23.04 mL, 0.2383 mmol), PPh3(62.50 mg, 0. 2383 mmol) i DIAD (46.34 mL, 0.2383 mmol), i dozvoljeno je da se meša 4 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1-9% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (24 mg, 20% prinos). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (24 mg, 0.0466 mmol) u DCM (933 mL) tretiran je sa TFA (933 µL, 0.0466 mmol), zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa DCM, i tretirana u kapima sa Na2CO3(vod.) do prestanka razvijanja gasa iz rastvora. Bifazna smeša je razblažena sa zasićenim NaHCO3(vod.), i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (19.4 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 415.2 (M+H).
Intermedijer P23
[0459]
6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0460] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 250 mg, 0.595 mmol), (2-bromoetoksi)(tercbutil) dimetilsilane (128 mL, 0.743 mmol), i K2CO3(s) (247 mg, 1.78 mmol) u DMF (2.97 mL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksanima gradijent eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (30 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 579.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(6-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (325 mg, 0.562 mmol) u DCM (2.81 mL) tretiran je u kapima sa 4 M HCl u dioksanima (2.81 mL, 11.2 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujući beli talog je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (225 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 364.9 (M+H)
Intermedijer P24
[0461]
6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0462] Smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 100 mg, 0.420 mmol), 1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (Intermedijer R<10>; 207 mg, 0.504 mmol), Pd(PPh3)4(19.4 mg, 0.0168 mmol), 2 M Na2CO3(vod.) (630 µL, 1.26 mmol) i 1,4- dioksana (2.80 mL) je ovlažena sa N2(g), zatim mešana preko noći na 85 °C pod atmosferom N2(g). Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, filtrirana kroz špric filter i prečišćena direktno C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (145 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Intermedijer P25
[0463]
4-Bromo-6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0464] Smeša (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilana (451 mL, 2.10 mmol), 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 500 mg, 2.10 mmol) i K2CO3(s) (871 mg, 6.30 mmol) u DMF (10.5 mL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Rezultujući organski ekstrakti su direktno prečišćeni hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (420 mg, 49% prinos).
Intermedijer P26
[0465]
6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0466] U boci pod pritiskom, Rastvor 4-bromo-6-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)pirazolo
[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P25; 420 mg, 1.06 mmol) u dioksanu (10.6 mL) tretiran je sekvencijalno sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (355 mg, 1.59 mmol), Pd(PPh3)4(61.2 mg, 0.530 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (2.65 mL, 5.30). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) i sud je zapečaćen. Smeša je mešana 8 č na 90°C, i zatim preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-15% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) dobilo nečisto jedinjenje iz naslova. Nečisti materijal je ponovo podvrgnut hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (351 mg, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>-)δ: 8.81 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.25 (td, 1H, J=7.8, 2.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=7.8, 2.3 Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J=4.7 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Intermedijer P27
[0467]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0468] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 6-(2-((tercbutildimetilsilil) oksi)etoksi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P26; 110 mg, 0.267 mmol), terc-butil estra 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (159 mg, 0.800 mmol) u DMSO (2.5 mL) je mešana 1 čas na 110 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa vodom, i rezultujuća suspenzija je filtrirana. Čvrste supstance su izolovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (22 mg, 17% prinos) koje je preneto u Korak 2. MS (apci) m/z = 591.2 (M+H).
Korak 2: Priprema -4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6 (2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (22 mg, 0.046 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (3 mL, 0.046 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (17 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
Intermedijer P28
[0469]
(R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0470] Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Primer 116; 68.3 mg, 0.143 mmol) u DCM (714 µL) tretiran je sa TFA (110 µL, 1.43 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi, pre koncentrovanja smeše in vacuo da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je konvertovana u HCl so rastvaranjem soli u 6 N HCl u iPrOH zatim koncentrovanjem smeše in vacuo, dajući čisto jedinjenje iz naslova kao hidrohloridnu so (59.2 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
Intermedijer P29
[0471]
(R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0472] Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Primer 116; 40 mg, 0.084 mmol) u DCM (418 µL) tretiran je sa TFA (64 µL, 0.84 mmol), zatim mešan 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je podeljena između DCM\ i 2 M K2CO3(vod.). Vodena faza je povratnoekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7.2 mg, 23% prinos). MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
Intermedijer P30
[0473]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0474] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Suspenzija terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6karboksilat (Intermedijer P4; 40 mg, 0.0925 mmol) u DMF (462 µL) tretirana je sa K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol), i mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretiran je sa rastvorom (R)-2-metiloksirana (32.4 mL, 0.462 mmol) u DMF (462 µL) Reakciona smeša je mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim preko noći na 50 °C, pre uvođenja dodatnog (R)-2- metiloksirana (130 mL, 1.85 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 50 °C, i je ohlađena do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat u heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (16 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1] heptan-6-karboksilat (Korak 1; 16 mg, 0.0254 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (11.8 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
Intermedijer P31
[0475]
(S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0476] Korak 1: Priprema terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (2.38 mL) tretirana je sa K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol) i mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretirana je sa rastvorom (S)-2-metiloksirana (138 mg, 2.38 mmol) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana 1 dan na 50°C, zatim prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% DCM u heksanima praćeno sa 20% DCM/MeOH kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (176 mg, 77%). MS (apci) m/z = 478.9 (M+H).
Korak 2: Priprema (S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata (Korak 1) u 1:1 DCM:TFA (2 mL) je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je tretiran sa 6 N HCl u iPrOH (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 378.9 (M+H).
Intermedijer P32
[0477]
(S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3 -karbonitril [0478] Rastvor terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer 31, Korak 1; 17 mg, 0.036 mmol) i TFA (27 µL, 0.36 mmol) u DCM (178 mL) je mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između DCM i 2 M K2CO3(vod.). Vodena faza je povratno ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 379.1 (M+H).
Intermedijer P33
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0480] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Suspenzija terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P4; 40 mg, 0.093 mmol) u DMF (462 µL) tretirana je sa K2CO3(s) (63.9 mg, 0.462 mmol) i mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretiran je sa rastvorom (S)-2-metiloksirana (32.4 mL, 0.462 mmol) u DMF (462 µL). Reakciona smeša je mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim preko noći na 50 °C, pre uvođenja dodatnog (S)-2- metiloksirana (97.2 mL, 1.39 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C, i zatim ohlađena do ambijentalne temperature. Rezultujuća smeša je podeljena između EtOAc i vode i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (15 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
Korak 2: Priprema -4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6 ((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1] heptan-6-karboksilata (Korak 1; 15 mg, 0.026 mmol) u DCM (3 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (3 mL) i mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
Intermedijer P34
[0481]
(R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0482] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (2.38 mL) tretiran je sa K2CO3(s) (329.0 mg, 2.38 mmol), i mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretirana je polako sa rastvorom (R)-2-etiloksirana (171 mg, 2.38 mmol) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana 1 dan na 50 °C, zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% DCM u Heksanima praćeno sa 20% DCM/MeOH kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (190 mg, 81.4 %). MS (apci) m/z = 492.9 (M+H).
Korak 2: Priprema (R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvoru (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata u 1:1 DCM:TFA (3 mL) je dozvoljeno da se meša 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prenet u 6 N HCl u iPrOH (3 mL) zatim neposredno koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (166 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
Intermedijer P35
(R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0484] Rastvor (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P34, Korak 1; 52.5 mg, 0.107 mmol) u DCM (1.07 mL) tretiran je sa TFA (1.07 mL, 0.107 mmol), zatim mešan 5 dana na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim Na2CO3(vod.) i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.9 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
Intermedijer P36
[0485]
(S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0486] Korak 1: Priprema terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (2.38 mL) tretiran je sa K2CO3(s) (329.0 mg, 2.38 mmol) i mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretirana je polako sa rastvorom (S)-2etiloksirana (171 mg, 2.38 mmol) u DMF (1 mL). Nakon mešanja 1 dan na 50 °C, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% DCM u heksanima praćeno sa 20% DCM/ MeOH kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (175 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
Korak 2: Priprema (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvoru terc-Butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata u 1:1 DCM:TFA (3 mL) dozvoljeno je da se meša 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prenet u 6 N HCl u iPrOH (3 mL) i zatim neposredno koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (153 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 392.8 (M+H).
Intermedijer P37
[0487]
(S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0488] Rastvor terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P36, Korak 1; 86 mg, 0.17 mmol) u DCM (1.2 mL) tretiran je sa TFA (1.2 mL, 0.17 mmol), zatim mešan 5 dana na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim Na2CO3(vod.) i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
Intermedijer P38
6-(((2S*,3R *)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0490] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(((2S*,3R*)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (1 mL) tretirana je sa K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol), i mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretirana je sa rastvorom (2R*,3R*)-2,3-dimetiloksirana (171 mg, 2.38 mmol) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana 2 dana na ambijentalnoj temperaturi, i zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% DCM u Heksanima praćeno sa 20% DCM/MeOH kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (223 mg, 95.6%). MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(((2S*,3R*)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(((2S,3R)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata u 1:1 DCM:TFA (3 mL) je mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa 6 N HCl u iPrOH (3 mL), zatim odmah koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (195 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
Intermedijer P39
[0491]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0492] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 152; 234 mg, 0.476 mmol) u 1:1 DCM:TFA (3 mL) je mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa 6 N HCl u iPrOH (3 mL) i zatim odmah koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (187 mg, 92% prinos). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedijer P40
[0493]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0494] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 152; 17 mg, 0.035 mmol) u DCM (173 µL) tretiran je sa TFA (27 µL, 0.35 mmol), zatim mešan 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između DCM (10 mL) i 2 M K2CO3(vod.) (5 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedijer P41
[0495]
4-Bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0496] U sudu pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 10.0 g, 42.0 mmol) i K2CO3(s) (17.4 g, 126 mmol) u DMF (50 mL) tretirana je sa 2,2-dimetiloksiranom (36.9 mL, 420 mmol). Nakon zapečaćivanja suda, reakciona smeša je mešana 12 č na 60 °C, zatim 12 č na 85 °C. Smeši je dozvoljeno da se ohladi do ambijentalne temperature. Smeša na sobnoj temperaturi je sipana u vodu (400 mL), zatim mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana i filter kolač je ispran sa vodom. Čvrste supstance su sakupljene i osušene in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (11 g, 84% prinos).
Intermedijer P42
[0497]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0498] Smeša 4-bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P41; 10.0 g, 32.2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (10.8 g, 48.4 mmol) i Pd(PPh3)4(1.12 g, 0.967 mmol) u dioksanu (200 mL) tretirana je sa 2 M Na2CO3(vod.) (64.5 mL, 129 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), zatim mešana 12 č na 85 °C pod atmosferom N2(g). Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je sipana u hladnu vodu (1.5 L). pH smeše je podešena na oko pH 6 sa dodavanjem 10% limunske kiseline. Nakon mešanja 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana. Čvrste supstance su sakupljene i osušene in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (10 g, 95% prinos).
Intermedijer P43
[0499]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0500] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P42; 1.70 g, 8.55 mmol), terc-butil estar 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilne kiseline (1.70 g, 8.55 mmol) i K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol) u DMSO (7 mL) je mešana 12 č na 90 °C. Rezultujuća gusta suspenzija je razblažena sa dodatnim DMSO (2 mL) i mešan 12 č na 90 °C. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa vodom (100 mL). Vodena smeša je isprana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30-80% EtOAc/ Heksanima kao sistem gradijenta eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2.87 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
Korak 2: Priprema -4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6 (2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (videti Korak 1; 3.05 g, 6.04 mmol) u DCM (20 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (15.1 mL, 60.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 12 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažena sa DCM i toluen, i zatim obrađen ultrazvukom pre koncentrovanja in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (2.44 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Intermedijer P44
[0501]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0502] Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P43, Korak 2; 2.0 g, 4.2 mmol) u DCM (42 mL) je isprana sa 1 N NaOH(vod.). Kombinovani vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa DCM. Svi organski ekstrakt su zatim kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim propušteni kroz PS fritu i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (244 mg). Kako je značajna količina željenog proizvoda ostala u vodenim ekstraktima, kombinovani vodeni ekstrakti su podvrgnuti seriji ekstrakcija, prvo sa 20% iPrOH u DCM (3 x 50 mL). Vodeni ekstrakti su zatim tretirani sa NaCl, i mešana 3 č sa 20% iPrOH u DCM (200 mL). Vodeni ekstrakti su razdvojeni i razblaženi sa MeOH (500 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana i svi organski ekstrakti iz ekstrakcione sekvence su kombinovani i koncentrovani in vacuo da bi se obezbedila ukupna rekuperacija 1.75 g jedinjenja iz naslova kontaminirana sa neorganskim solima. Kontaminirani materijal je triturisan sa DCM i filtriran, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.26 g, 74% prinos). MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Intermedijer P45
[0503]
4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0504] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata. Smeša 4-bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P41; 45 mg, 0.145 mmol), (6-(8-(terc-butoksikarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)borne kiseline (Intermedijer R<11>; 53.2 mg, 0.160 mmol), i Pd(PPh3)4(16.8 mg, 0.0145 mmol) u 2 M Na2CO3(vod.) (363 µL, 0.725 mmol) i dioksanu (725 mL) ovlažena je sa N2(g), zatim mešana 3 č na 100 °C pod atmosferom N2(g). Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i koncentrovana je in vacuo, dajući sirovo jedinjenje iz naslova (64 mg) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (64 mg, 0.12 mmol) u 1:1 DCM:TFA (1 mL) je mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so tretirana je sa 6 N HCl u iPrOH (2 mL), zatim odmah koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (24 mg, 43% ukupan prinos). MS (apci) m/z = 419.2(M+H).
Intermedijer P48
[0505]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0506] U sudu pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P41; 2.0 g, 6.4 mmol), bis(pinakolato)dibora (2.5 g, 9.7 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(0.53 g, 0.64 mmol), i KOAc (1.9 g, 19 mmol) u dioksanu (15 mL) je ovlažena sa Ar(g) 10 min. Sud je zapečaćen i smeša je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i filter kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25% EtOAc u Heksanima kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 91% prinos).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.35 (s, 6H).
Intermedijer P49
[0507]
4-(4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0508] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(4-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. U sudu pod pritiskom, smeša 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P48; 0.100 g, 0.280 mmol), terc-butil 3-(4-bromofenil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<14>; 98.9 mg, 0.280 mmol), X-Phos (26.7 mg, 0.0560 mmol) i Pd2(dba)3(12.8 mg, 0.0140 mmol) u dioksanu (1.0 mL) je ovlažena sa Ar(g) 1 min. Smeša je tretirana sa 2 M K3PO4(vod.) (420 µL, 0.840 mmol), i zatim ovlažena sa Ar(g) dodatno 3 min pre zapečaćivanja suda. Rezultujuća reakciona smeša je mešana preko noći na 85 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (10% aceton u DCM kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 404.2 (des- Boc M+H).
Korak 2: Priprema 4-(4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 3-(4-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)fenil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (86 mg, 0.17 mmol) u DCM (0.5 mL) tretiran je sa TFA (26 µL, 3.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je suspendovan u 1 M NaOH(vod.) (pH 14). Rezultujuća vodena smeša je odsoljena sa NaCl(s) i ekstrahovana sa CHCl3. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 404.2 (M+H).
Intermedijer P50
4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0510] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. U sudu pod pritiskom, smeša 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P48; 0.100 g, 0.280 mmol), terc-butil 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<15>; 91.4 mg, 0.294 mmol), X-Phos (26.7 mg, 0.0560 mmol) i Pd2(dba)3(12.8 mg, 0.0140 mmol) u dioksanu (1.0 mL) je ovlažena sa sa Ar(g) 1 min. Smeša je tretirana sa 2 M K3PO4(vod.) (420 mL, 0.840 mmol), i zatim ovlažena sa Ar(g) dodatno 3 min pre zapečaćivanja suda. Rezultujuća reakciona smeša je mešana preko noći na 85 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (20% aceton u DCM kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg, 37% prinos).
Korak 2: Priprema 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (68 mg, 0.13 mmol) u DCM (0.5 mL) tretiran je sa TFA (21 µL, 2.7 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana smeša in vacuo. Ostatak je suspendovan u 1 M NaOH(vod.) (pH 14). Rezultujuća vodena smeša je odsoljena sa NaCl(s) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 406.2 (M+H).
Intermedijer P51
[0511]
6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0512] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5 -(6-(3 -((terc-butildimetilsilil)oksi)propoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 250 mg, 0.595 mmol), (3-bromopropoksi)(tercbutil) dimetilsilana (136 mL, 0.743 mmol) i K2CO3(s) (247 mg, 1.78 mmol) u DMF (2.97 mL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (334 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 593.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida.
[0513] Rastvor terc-butil 4-(5-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propoksi)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata (334 mg, 0.563 mmol) u DCM (2.82 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (2.82 mL, 11.3 mmol), i zatim mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (234 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 378.9 (M+H).
Intermedijer P52
[0514]
(S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0515] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (Intermedijer P3; 150 mg, 0.357 mmol), (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil- 1,3-dioksolan (53.4 mL, 0.392 mmol) i Cs2CO3(s) (389 mg, 1.20 mmol) u DMF (3.57 mL) je mešana preko noći na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
Korak 2: Priprema (S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (71 mg, 0.106 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (3 mL), i zatim mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (41.9 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
Intermedijer P53
[0516]
(R)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0517] Korak 1: Priprema terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karbonilata. Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (130 mg, 0.309 mmol), (R)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolana (46.6 mL, 0.340 mmol) i Cs2CO3(s) (337 mg, 1.04 mmol) u DMF (3.09 mL) je mešana preko noći na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 24% prinos). MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
Korak 2: Priprema (R)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Korak 1; 40 mg, 0.075 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (2 mL), i zatim mešan 6 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (30 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
Intermedijer P54
[0518]
6-(((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0519] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 115 mg, 0.274 mmol) u DMF (1.37 mL) tretirana je sa K2CO3(s) (189 mg, 1.37 mmol), zatim mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi pre dodavanja (1R,5S)-3,6-dioksabiciklo[3.1.0]heksana (118 mg, 1.37 mmol) kao rastvor u DMF (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 50 °C, zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-100% DCM u heksanima praćeno sa 20% DCM/MeOH kao eluentima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 508.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran- 3-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (u 1:1 DCM:TFA (2 mL) je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prenet u 6 N HCl u iPrOH (2 mL) i nakon toga koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (83 mg, 69% ukupan prinos). MS (apci) m/z = 406.8 (M+H).
Intermedijer P55
[0520]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0521] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Hladni (0 °C) rastvor PPh3(377.9 mg, 1.441 mmol) u 1:1 DCM:THF (10 mL) tretiran je sa DIAD (283.7 mL, 1.441 mmol) i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa 1:1 DCM:THF (20.0 mL) rastvorom terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 403.9 mg, 0.9606 mmol) i 2-metoksietanol (90.90 mL, 1.153 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena silika gelom (50-100% Heksanima-EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koji je odmah prenet u Korak 2. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1- karboksilata u 1:1 DCM:TFA (10 mL) je mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (196.1 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Intermedijer P56
[0522]
(S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0523] Korak 1: Priprema terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata. Hladni (0 °C) rastvor PPh3(210 mg, 0.799 mmol) u 1:1 DCM:THF (4 mL) tretirana je sa DIAD (155 mL, 0.799 mmol) i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa 1:1 DCM:THF (4.0 mL) suspenzijom (S)-2-metoksipropan-1-ola (72.0 mg, 0.799 mmol) i terc-butil 4-(5-(3-cijano- 6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 168 mg, 0.400 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 17 č na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa silika (0-100% aceton-heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (242 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
Korak 2: Priprema (S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil (S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (197 mg, 0.400 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) i mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, azeotropovanjem sa Et2O (5 mL), da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (233 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedijer P57
[0524]
6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0525] U rastvor 1-amino-3-bromo-5-metoksipiridin-1-ium 2,4,6-trimetilbenzensulfonata (Intermedijer P1, Deo B, Korak 1, 400 g, 0.99 mol) u acetonitrilu (3.2 L) dodat je 2-hloroakrilonitril (130 g, 1.49 mol). Reakcija je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu do blizu 0 °C pre dodavanja DBU (559 g, 3.67 mol) u kapima. Nakon zagrevanja do sobne temperature i mešanja 16 h, reakciona smeša je sipana u vodu (9.6 L) i filtrirana. Izolovane vlažne čvrste supstance su prenetu u DCM i uklonjena je vodena faza. Organski sloj je filtriran kroz jastučić od silike (800 g) i isprana sa DCM. Organski filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan sa MTBE (450 mL), filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beli prašak (75 g, 30% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
Intermedijer P58
[0526]
4-bromo-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0527] Pod inertnim atmosferom (N2(g)), smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 0.250 g, 1.05 mmol) i K2CO3(s) (0.435 g, 3.15 mmol) u DMF (1 mL) je mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa (1s,3s)-3-hidroksiciklobutil 4-metilbenzensulfonatom (Intermedijer R<18>; 0.254 g, 1.05 mmol). Reakcioni sud je zapečaćen, i smeša je mešana 2 d na 50 °C, zatim 2 d na 65 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana u 1:1 fiziološki rastvor/voda (50 mL), razblažena sa MTBE (20 mL) i mešana snažno 20 min. Bifazna suspenzija je vakuum filtrirana, čvrste supstance su sakupljene, i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak filtrata je kombinovan sa čvrstim supstancama iz filtracije i prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 1:1 EtOAc:Heksanima kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (100 mg, 26% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.97 (m, 4H).
Intermedijer P59
[0528]
(R)-4-bromo-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0529] Smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P1; 500 mg, 2.10 mmol) u DMF (4 mL) tretirana je sekvencijalno sa K2CO3(s) (1.451 g, 10.5 mmol) i (R)-2-metiloksirana (2.21 mL, 31.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 d na 50 °C u zapečaćenom sudu. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-90% ACN:voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (365 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.33 (d, 3H).
Intermedijer P60
[0530]
(S)-4-bromo-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0531] Smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 500 mg, 2.10 mmol) u DMF (4 mL) tretirana je sekvencijalno sa K2CO3(s) (1451 mg, 10.5 mmol) i (S)-2-metiloksiranom (1830 mg, 31.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 d na 50 °C u zapečaćenom sudu. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL). Rezultujuća emulzija je filtrirana kroz grubu staklenu fritu, i bifazni filtrat je razdvojen. Organski ekstrakti su ponovo isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-90% EtOAc/Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (357 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.33 (d, 3H).
Intermedijer P61
[0532]
4-bromo-6-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0533] Hladni (0°C) rastvor trifenilfosfin (885.9 mg, 3.378 mmol) u 1:1 THF:DCM (10 mL) tretiran je sa DIAD (665.0 mL, 3.378 mmol), zatim mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša tretiran je sa rastvorom 4- bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P1; 536.0 mg, 2.252 mmol) i (1-((tercbutildimetilsilil) oksi)ciklopropil)metanol (Intermedijer R<19>; 546.8 mg, 2.702 mmol) u 1:1 THF:DCM (10 mL). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-75% Heksanima-EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (404.2 mg, 42% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, 1H), 7.49-7.48 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.76-0.73 (m, 2H), 0.14 (s, 6H).
Intermedijer P62
[0534]
1-((4-bromo-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol
[0535] Korak 1: Priprema 4-bromo-3-hloro-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridina. Suspenzija 4-bromo-6-metoksipirazolo[ 1,5-a]piridina (Intermedijer P1, Deo B, Korak 3; 15 g, 66 mmol) u DCM (100 mL) tretirana je sa NCS (8.821 g, 66.06 mmol), i smeša je obrađena ultrazvukom 5 min. Nakon mešanja rezultujuće smeše preko noći na ambijentalnoj temperaturi, uveden je dodatni NCS (1.25 g). Reakciona smeša je mešana dodatno 6 č, zatim razblažena sa Et2O (100 mL), mešana 10 min i obrađena ultrazvukom 2 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, ispirajući čvrste supstance sa Et2O (2 x 100 mL). Filtrat je razblažen sa dodatnim Et2O (100 mL), zatim obrađen ultrazvukom i vakuum filtrirana. Čvrste supstance iz obe filtracije su kombinovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.69 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 260.9, 263.0 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-bromo-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-ola. Pod atmosferom N2(g), (4-bromo-3-hloro-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (7.59 g, 29.0 mmol) je suspendovan u DCE (290 mL), zatim polako (5 min) tretiran sa AlCl3(11.6 g, 87.1 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 76 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DMA (75 mL) izazivajući blagu egzotermu. DCE je uklonjen in vacuo, i rezidualni materijal je razblažen sa vodom (125 mL). Vodena suspenzija je mešana na 0 °C 30 min, zatim je hladno filtrirana pod vakuumom. Čvrste supstance su isprane sa hladnom (0 °C) vodom (50 mL), i osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.00 g, 98% prinos). Sirovi materijal je rastvoren u anhidrovanom DMA (150 mL) i filtriran preko silika čepa, ispirajući čep sa dodatnim anhidrovanim DMA (7 x 50 mL). Deo filtrata (300 mL) je prenet u Korak 3. MS (apci) m/z = 246.9, 248.9 (M+H).
Korak 3: Priprema 1-((4-bromo-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola.
0.06 M rastvor 4-bromo-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-ola u DMA (300 mL, 17.0 mmol tretiran je sa K2CO3(s) (23.5 g, 170 mmol) i 2,2-dimetiloksiranom (7.45 mL, 84.9 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 3 č na 55 °C, uveden je dodatni 2,2-dimetiloksiran (7.45 mL, 84.9 mmol). Spora reakcija je mešana preko noći na 55 °C, pre uvođenja drugog alikvota K2CO3(s) (10 g, 72.3 mmol) i dodatnog 2,2-dimetiloksirana (7.45 mL, 84.9 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 č na 85 °C da bi se reakcija dovela do završetka. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1:1 zasićenog NH4Cl(vod.):voda (200 mL). Ugašena reakciona smeša je isprana sa EtOAc (5x), i kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa vodom (100 mL), i čvrste supstance su sakupljene vakuum filtracijom da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2.62 g, 34% prinos). MS (apci) m/z = 319.0, 321.0 (M+H).
Intermedijer P63
[0536]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0537] Korak 1: Priprema 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Pod inertnom atmosferom (N2(g)), Rastvor 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P57; 200 g, 873 mmol) u DMA (2494 mL) je mešan na 40 °C, i tretiran u kapima (3 kapi/sekundi) sa 2 M NaOH(vod.) (105 mL, 1746 mmol) zatim sa vodom (5 mL; da bi se isprao dodatni levak). Dodecil merkaptan (418 mL, 1746 mmol) dodat je u kapima (3 kapi/ sekund). Rezultujuća reakciona smeša je mešana 2 č na 40 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana u hladnu (∼10 °C) vodu (8 L), i pH je podešena do ∼5 sa dodavanjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Ugašena reakciona smeša je mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi zatim je ostavljena da stoji 12 č na ambijentalnoj temperaturi da bi se dozvolilo da se formira više taloga. Smeša je zatim mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi pre vakuum filtriranja, ispiranja sa vodom (1.5 L). Filter kolač je osušen in vacuo 2 h, zatim triturisan sa heptanom (2 L), filtriran i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (181 g, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 11.81 (br s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.87 (d, 1H).
Korak 2: Priprema 6-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata. Pod inertnom atmosferom (N2(g)), hladna (4 °C) suspenzija 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Korak 1; 100 g, 420.1 mmol) u DMA (2100 mL) tretirana je polako (10 min) sa DIEA (146.7 mL, 840.2 mmol). Hladni rastvor (2 °C) je tretiran u kapima (3 kapi/sekund) sa rastvorom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metansulfonamida (157.6 g, 441.1 mmol) u DMA (80 mL). Reakciona smeša je mešana na niskoj temperaturi (0-13 °C) 4 č. Reakciona smeša je polako sipana (15 min) u ledenu vodu (8 L). Ugašena reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana kroz filter papir od tkanine, sabijanjem filter kolača sa spatulom i ispiranjem sa hladnom vodom (3 L). Rezultujući filter kolač je osušen in vacuo 3 d da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148.5 g, 96% prinos).<1>H NMR (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 9.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H).
Korak 3: Priprema 6-bromo-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Hladna (0 °C) smeša 6-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata (Korak 2; 98.5 g, 253 mmol) i 2-fluoro- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (56.4 g, 253 mmol) u dioksanu (2 L) je ovlažena sa Ar(g) 5 min. Hladna smeša tretirana je sa PdCl2(dppf)•CH2Cl2(8.26 g, 10.1 mmol), i ovlažena ponovo sa Ar(g) 5 min. Uz mešanje rezultujuća smeša na 0 °C, rastvor KOAc (49.6 g, 506 mmol) u vodi (500 mL) dodat je smeši pod inertnom atmosferom (N2(g)). Smeša je mehanički mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi pod pozitivnim pritiskom N2(g). Reakciona smeša je sipana u vodu (7 L), i mešana 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i isprana sa MTBE (1 L). Rezultujući filter kolač je osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 g, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 9.49 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.40 (m, 1H).
Korak 4: Priprema 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila. Suspenzija 6-bromo-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Korak 3; 55.1 g, 174mmol), bis(pinakolato)dibora (46.3 g, 182mmol), i KOAc (51.2 g, 521 mmol) u DMSO (430 mL) je ovlažena as Ar(g) 10 min. Reakciona smeša tretirana je sa PdCl2(dppf)•CH2Cl2(1.42 g, 1.74 mmol), i ovlažena sa Ar(g) dodatno 10 min. Rezultujuća smeša je mehanički mešana 16 č na 70°C pod pozitivnim pritiskom N2(g). Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 1:1 EtOAc:voda (4.0 L), i mešan 1 č. Rezultujuća suspenzija je filtrirana. Čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa vodom (500 mL) i EtOAc (500 mL), i bifazni filtrat je razdvojen. Organski sloj je privremeno ostavljen sa strane dok je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 x 1 L). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa vodom (2 x 1 L) i fiziološkim rastvorom (500 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), i filtrirani. Filtrat je tretiran sa Si-Tiol smolom (2 g; da bi se pokupio rezidualni Pd), i mešan 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana, smola je isprana sa EtOAc, i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (korišćenjem 5-60% Heksani-Aceton kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su kombinovane i koncentrovane in vacuo dajući polu-čisti materijal. Polu-čisti materijal je rekristalizovan u serijama rastvaranjem dela materijala (12.3 g) u acetonu (120 mL) na 60 °C. Vrući rastvor tretiran je sa heksanima (120 mL), zatim je dozvoljeno da se ohladi do ambijentalne temperature pre stavljanja na -18 °C u zamrzivač 2 č. Hladna suspenzija je vakuum filtrirana, ispirajući čiste čvrste supstance sa heksanima na ambijentalnoj temperaturi. Ponavljanje procesa rekristalizacije na preostalom sirovom materijalu omogućilo je čistu izolaciju jedinjenja iz naslova (46.2 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.98 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.57-7.56 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 1.34 (s, 12H).
Korak 5: Priprema 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Hladni (0°C) rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Korak 4; 22.96 g, 57.06 mmol) u THF (315 mL, 0.2 M) tretiran je sa 2 M NaOH(vod.) (142.6 mL, 285.3 mmol) praćeno sa dodavanjem u kapima 35 tež.% H2O2(vod.) (29.97 mL, 342.3 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 3 č na 0 °C, pre gašenja sa 3 M Na2S2O3(vod.) (114.1 mL, 342.3 mmol) na 0°C. Ugašena smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi, pre deljenja smeše između MTBE (1 L) i vode (200 mL). Bifazna smeša je mešana 15 min i zatim filtrirana, ispiranjem sa dodatnom vodom. Rezultujući bifazni filtrat je razdvojen, i organski ekstrakti filtrata su isprani sa 0.1 M NaOH(vod.) (200 mL). Vodeni ekstrakti su kombinovani, isprani sa MTBE (500 mL) zatim acidifikovani do pH ∼5 korišćenjem čvrste limunske kiseline. Rezultujuća vodena suspenzija je razblažena sa dodatnom vodom (250 mL), mešana 30 min, i zatim filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa vodom, i osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 g, 66% prinos). MS (APCI Neg), m/z = 253.0 (M-H).
Intermedijer P64
[0538]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0539] Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P63; 200 mg, 0.787 mmol) u DMA (6 mL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (769 mg, 2.36 mmol) i 1-(2-hloroetil)pirolidin-2-on (139 mg, 0.944 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 100 °C u zapečaćenom sudu. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je podeljena između vode i DCM zatim ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (1x) zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg, 34% prinos). MS (apci), m/z = 366.1 (M+H).
Intermedijer P65
[0540]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0541] Smeša 4-bromo-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P58; 0.100 g, 0.325 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (629 mg, 2.82 mmol), i Pd(PPh3)4(217 mg, 0.188 mmol) u dioksanu (1 mL) je ovlažena sa Ar(g) 1 min zatim tretirana sa 2 M K2CO3(vod.) (0.470 mL, 0.974 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) 3 min, pre zapečaćivanja reakcionog suda. Smeša je mešana 3 d na 90°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 40% EtOAc u heksanima kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (96 mg, 91% prinos). MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).
Intermedijer P66
[0542]
(R)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0543] U epruveti pod pritiskom, rastvor (R)-4-bromo-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P59; 365 mg, 1.23 mmol) u dioksanu (6 mL) tretiran je sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)piridinom (330 mg, 1.48 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (1849 µL, 3.70 mmol), zatim ovlažen sa N2(g) 5 min. Rezultujuća smeša tretirana je sa Pd(PPh3)4(35.6 mg, 0.0308 mmol), zatim ovlažena ponovo sa N2(g) for 5 min, pre zapečaćivanja suda. Reakciona smeša je mešana 22 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa vodom (25 mL), i mešan 1 č. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, i čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (229 mg, 60% prinos). MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
Intermedijer P67
[0544]
(S)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0545] U epruveti pod pritiskom, rastvor (S)-4-bromo-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P60; 357 mg, 1.21 mmol) u dioksanu (6 mL) tretiran je sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)piridinom (323 mg, 1.45 mmol), i 2 M Na2CO3(vod.) (1808 µL, 3.62 mmol) ovlažen je sa N2(g) 5 min. Rezultujuća smeša tretirana je sa Pd(PPh3)4(34.8 mg, 0.0301 mmol) zatim ovlažena ponovo sa N2(g) for 5 min, pre zapečaćivanja suda. Reakciona smeša je mešana 22 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i mešana 1 č. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana i čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (191 mg, 51% prinos). MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
Intermedijer P68
[0546]
6-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)metoksi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0547] Rastvor 4-bromo-6-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopropil)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P61; 404.2 mg, 0.9569 mmol), u 4:1 dioksan:voda (10 mL) tretiran je 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (234.8 mg, 1.053 mmol), Pd(PPh3)4(110.6 mg, 0.09569 mmol) i K2CO3(s) (396.8 mg, 2.871 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), pre zapečaćivanja reakcionog suda. Smeša je mešana 16 č na 90°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 4:1 DCM:iPrOH, isprana sa vodom (1x), zatim osušena preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirana, i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-75% Heksani-EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (292.6 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.39 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.17 (d, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.20-7.19 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.14 (s, 6H).
Intermedijer P69
[0548]
1-((3-hloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol [0549] U sudu pod pritiskom, smeša 1-((4-bromo-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola (Intermedijer P61; 1.44 g, 4.51 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1.51 g, 6.76 mmol) i Pd(PPh3)4(260 mg, 0.225 mmol) u dioksanu (50 mL) tretirana je sa 2 M Na2CO3(vod.) (15 mL, 27 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa N2(g) for 10 min, pre zapečaćivanja suda. Reakciona smeša je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (75 mL), i ekstrahovana sa MTBE (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc/Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (370 mg, 25% prinos). MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).
Intermedijer P70A: 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril i Intermedijer P70B: 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril dihidrohlorid
Korak 1. Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P63; 1.256 g, 4.941 mmol) i tercbutil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (1.371 g, 6.917 mmol) u DMSO (6 mL) tretiran je sa DIEA (1.721 mL, 9.881 mmol). Reakcioni sud je zapečaćen, i smeša je mešana 24 č na 60 °C. Uveden je dodatni terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat (0.586 g), i reakciona smeša je mešana 72 č na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana u vodu (60 mL), i rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana. Čvrste supstance su sakupljene, zatim rastvorene u EtOAc, osušene preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Zasebno, vodeni filtrat je povratno ekstrahovan sa 4:1 DCM:iPrOH (4x), i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak i čvrste supstance od filtracije su obe prečišćene hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-95% DCM:Aceton kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g, 49% prinos). MS (apci), m/z = 433.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril i 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (1.0 g, 2.40 mmol) je rastvoren u 1:1 TFA:DCM (5 mL), razblažen sa DCM (5 mL) i mešan 45 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je podeljen između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Bifazna smeša je ekstrahovana sa 4:1 DCM:iPrOH (3x), i kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo dobio Intermedijer P70A: 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril (322.9 mg, 40% prinos). MS (apci), m/z = 333.1 (M+H). Zasebno, NaHCO3(vod.) ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i ostatak je rastvoren u 4:1 DCM:iPrOH. Suspenzija vakuum filtrirana i filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtriran, i koncentrovan in vacuo. Ovaj ostatak je rastvoren u MeOH i tretiran sa koncentrovanom HCl (10 mL). Suspenzija je filtrirana, i koncentrovana in vacuo da bi se uklonio MeOH, pre razblaživanja sa MeOH (10 mL) i MTBE (40 mL). Rezultujuća suspenzija je obrađena ultrazvukom nekoliko minuta, zatim filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa MTBE i osušene in vacuo da bi dobio Intermedijer P70B: 4-(6(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (450.7 mg, 46% prinos). MS (apci), m/z = 333.2 (M+H).
Intermedijer P71
[0551]
6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0552] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P70B; 322.9 mg, 0.9715 mmol) u DCM (10 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehid (137.1 mg, 1.943 mmol) i 2 kapi glacijalne sirćetne kiseline. Smeša je mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi zatim tretirana sa NaBH(AcO)3(514.8 mg, 2.429 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, pre uvođenja dodatnog 6-metoksinikotinaldehida (34 mg) i NaBH(AcO)3(103 mg). Rezultujuća smeša je mešana dok LCMS nije pokazala da je potrošen početni materijal, pre koncentrovanja smeše. Ostatak je razblažen sa 4:1 DCM:iPrOH i ekstrahovan sa vodom (2x). Kombinovani vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa 4:1 DCM:iPrOH (3x). Organski ekstrakti su kombinovani, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je razblažena sa 4:1 DCM:iPrOH i ekstrahovana sa zasićenim NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su isprani sa 4:1 DCM:iPrOH (3x), zatim su kombinovani organski ekstrakti osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (27.4 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
Intermedijer P72
[0553] 6-hidroksi-4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0554] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P70B; 187.7 mg, 0.5647 mmol) u DCM (11.3 mL) tretiran je sa 2-metoksi-5-piridinkarboksilnom kiselinom (86.48 mg, 0.5647 mmol), HATU (257.7 mg, 0.6776 mmol), i DIEA (393.5 µL, 2.259 mmol). Rezultujuća smeša bile je 16 č na ambijentalnoj temperaturi, pre sekvencijalnog uvođenja dodatnog 2-metoksi-5-piridinkarboksilne kiseline (43.23 mg, 0.2824 mmol) i DIEA (199 µL, 1.13 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc, i isprana sa zasićenim NH4Cl(vod.). Organski ekstrakti su direktno prečišćeni hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH/DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68.6 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
Intermedijer P73
[0555]
6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0556] Rastvor 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 255.7 mg, 0.9058 mmol) u DMSO (3.6 mL) tretiran je sa terc-butil 1-piperazinkarboksilatom (337.4 mg, 1.812 mmol) i DIEA (315.6 µL, 1.812 mmol), i zatim mešan 16 č na 90°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i ekstrahovana sekvencijalno sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u 1:1 DCM:TFA (5.0 mL). Nakon mešanja 30 min na ambijentalnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane, rastvorene u 4:1 DCM:iPrOH, i zatim ekstrahovane sa zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (261.9 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
Intermedijer P74
[0557]
6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0558] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 29; 413 mg, 0.921 mmol) u DCM (8 mL) tretiran je sa TFA (2 mL). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
Intermedijer P75
[0559]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0560] Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 347 mg, 1.23 mmol) i terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (176.6 mg, 0.8908 mmol) u DMSO (0.8 mL) tretirana je sa DIEA (221.7 µL, 1.273 mmol). Smeša je mešana 3 dana na 60°C u zapečaćenom sudu. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i ekstrahovana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobio tercbutil 3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat. Ovaj materijal je suspendovan u DCM (1.0 mL), i tretiran sa 1:1 TFA:DCM (0.25 mL). Nakon mešanja 7 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u 4:1 DCM:iPrOH, i ekstrahovan sa zasićenim NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (67.1 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 361.2 (M+H).
Intermedijer P76
[0561]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0562] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P4; 350 mg, 0.809 mmol) u DMA (4046 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (336 mg, 2.43 mmol) i 4-(2-Hloroetil)morfolinom (218 mL, 1.62 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C u zapečaćenom sudu. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom (10 mL). Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, ispirajući čvrste supstance sa vodom (2 x 10 mL), zatim sa Et2O (2 x 10 mL). Čvrste supstance su osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (380 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 380 mg, 0.696 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (400 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
Intermedijer P77
[0563]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0564] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P64; 115 mg, 0.315 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (93.6 mg, 0.472 mmol) i K2CO3(s) (218 mg, 1.57 mmol) u DMSO (630 mL) je mešana preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i DCM zatim ekstrahovana sa DCM (5x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (1x), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-(2-oksopirolidin- 1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 85 mg, 0.094 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (63 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 444.2 (M+H).
Intermedijer P78
[0565]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo [1,5-a]piridin-3 -karbonitril
[0566] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P65; 50 mg, 0.15 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat (0.046 g, 0.23 mmol) i K2CO3(s) (0.11 g, 0.77 mmol) u DMSO (0.25 mL) je mešana preko noći na 85 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa vodom (1 mL), i ekstrahovana sa DCM (3 mL). Organski ekstrakti su prečišćeni hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% aceton u DCM sa 0.05% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (56 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 56 mg, 0.095 mmol) u DCM (0.5 mL) tretiran je sa TFA (0.11 mL). Rezultujuća smeša je mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. pH ostatka je podešen do pH 14 sa dodavanjem 1 M NaOH. Vodena smeša je odsoljena sa čvrstim NaCl, zatim ekstrahovana sa CHCl3(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (55 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
Intermedijer P79
[0567]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilat
[0568] Smeša (R)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P66; 100 mg, 0.320 mmol), terc-butil estra 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (95.2 mg, 0.480 mmol) i K2CO3(s) (443 mg, 3.20 mmol) u DMSO (1601 mL) je mešana 3 d na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom (10 mL), i ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (97 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
Intermedijer P80
[0569]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat).
[0570] Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P79; 97 mg, 0.20 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 391.15 (M+H).
Intermedijer P81
[0571]
[0572] 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P79; 131 mg, 0.267 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 391.20 (M+H).
Intermedijer P82
[0573]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilat
[0574] Smeša (S)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P67; 100 mg, 0.320 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (95.2 mg, 0.480 mmol) i K2CO3(s) (443 mg, 3.20 mmol) u DMSO (1601 mL) je mešana 3 d na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (92 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
Intermedijer P83
[0575]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0576] Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P82; 92 mg, 0.188 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (116 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 391.20 (M+H).
Intermedijer P84
[0577]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroksiciklopropil)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0578] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-((1-hidroksiciklopropil)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Rastvor 6-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopropil) metoksi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P68; 292.6 mg, 0.6672 mmol) u DMSO (1.3 mL) tretiran je sa terc-butil estrom 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (158.7 mg, 0.8006 mmol) i K2CO3(s) (922.0 mg, 6.672 mmol) je mešan 14 d na 90 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-95% DCM-Aceton kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova koje je odmah preneto u Korak 2. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroksiciklopropil)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor tercbutil 3-(5-(3-cijano-6-((1-hidroksiciklopropil) metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; pretpostavljeno 0.6672 mmol) u 1:1 DCM:TFA (2 mL) je mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u 6 M HCl u iPrOH (4448 µL, 26.69 mmol), obrađen ultrazvukom nekoliko minuta, zatim koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (121 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
Intermedijer P85
[0579]
(R)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0580] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 1.70 g, 8.55 mmol), terc-butil (R)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (123 mg, 0.613 mmol) i K2CO3(s) (212 mg, 1.53 mmol) u DMSO (409 mL) je mešana 5 d na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (4 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 507.3 (M+H). Korak 2: Priprema (R)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (Korak 1; 10 mg, 0.020 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (0.5 mL). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
Intermedijer P86
[0581]
4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0582] Korak 1: Priprema terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P42; 50 mg, 0.15 mmol), terc-butil 4,7-diazaspiro[2.5]oktan- 4-karboksilata (65 mg, 0.31 mmol) i K2CO3(s) (212 mg, 1.5 mmol) u DMSO (766 mL) je mešana 23 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 7(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilata (Korak 1; 69 mg, 0.13 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
Intermedijer P87
[0583]
4-(6-(3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0584] Korak 1: Priprema terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 100 mg, 0.306 mmol), terc-butil 3-oksa-7,9-diazabiciklo[ 3.3.1]nonan-9-karboksilata (105 mg, 0.460 mmol) i K2CO3(s) (127 mg, 0.919 mmol) u DMSO (409 mL) je mešana 48 č na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (10 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilata (Korak 1; 160 mg, 0.299 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1mL). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (198 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
Intermedijer P88
[0585]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0586] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-fluoropiridin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 4-Bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P41;
15 mg, 0.049 mmol), (6-(6-(terc-butoksikarbonil)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)borne kiseline (Intermedijer R; 20 mg, 0.059 mmol), K2CO3(s) (68 mg, 0.49 mmol) i Pd(PPh3)4(5.7 mg, 0.005 mmol) u dioksanu (250 mL) i vodi (200 mL) je pročišćena sa Ar(g). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 85 °C, zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 467.15 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-fluoropiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 14 mg, 0.027 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 423.10 (M+H).
Intermedijer P89
[0587]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0588] Korak 1: Priprema 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila [001041] U sudu pod pritiskom, rastvor 4-bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P41;
150 mg, 0.484 mmol) u dioksanu (200 mL) tretiran je sekvencijalno sa 2- fluoro-3-metilpiridin-5-bornom kiselinom (112 mg, 0.725 mmol) i Pd(PPh3)4(55.9 mg, 0.0484 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (1209 µL, 2.42 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), sud je zapečaćen, i smeša je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća suspenzija je podeljena između DCM (10 mL) i vode (10 mL), i ekstrahovana sa DCM (3x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (60 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 341.1 (M+H).
Korak 2: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Korak 1; 60 mg, 0.18 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (70 mg, 0.35 mmol) i K2CO3(s) (244 mg, 1.8 mmol) u DMSO (881 mL) je mešana 23 č na 80 °C. Rezultujuća suspenzija je podeljena između DCM (10 mL) i voda (10 mL), i ekstrahovana sa DCM (3x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (8.4 mg, 9% prinos). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Korak 3: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 2; 8.4 mg, 0.016 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
Intermedijer P90
[0589]
4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0590] Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P50, Korak 1; 20 mg, 0.040 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 406.15 (M+H).
Intermedijer P91
[0591]
4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0592] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin- 2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. U sudu pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P41; 68 mg, 0.22 mmol), terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<21>; 88 mg, 0.22 mmol) i Pd(PPh3)4(25 mg, 0.022 mmol) u dioksanu (730 mL) je ovlažena sa Ar(g) 30 sekundi pre uvođenja 2 M K2CO3(vod.) (420 mL, 0.840 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) dodatno 2 min, pre zapečaćivanja suda. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 15% aceton u DCM kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 450.2 (M+H); 406.2(des-Boc M).
Korak 2: Priprema 4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 53 mg, 0.105 mmol) u DCM (0.5 mL) tretiran je sa 4 M HCl u dioksanu (524 µL, 2.10 mmol). Rezultujuća suspenzija je razblažena sa MeOH (250 µL), i rastvor je mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 406.2 (M+H).
Intermedijer P92
[0593]
1-((4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetat
[0594] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-(3-hloro-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Smeša 1-((3-hloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola (Intermedijer P69; 258 mg, 0.768 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (229 mg, 1.15 mmol) i K2CO3(s) (425 mg, 3.07 mmol) u DMSO (1.5 mL) je mešana preko noći na 90 °C u zapečaćenom sudu. Reakciona smeša tretirana je sa dodatnim terc-butil 3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilatom (40 mg) i K2CO3(s) (100 mg), i mešana preko noći na 105 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa DCM/voda. Bifazna smeša je isprana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc/ Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (330 mg, 84% prinos). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 1-((4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetata. Rastvor terc-butil 3-(5-(3-hloro-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 330 mg, 0.642 mmol) u DCM (5 mL) tretiran je sa TFA (1.5 mL). Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (392 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
Intermedijer P93
[0595]
4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0596] Korak 1: Priprema metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperidin-4-karboksilat. U rastvor 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6, 303.4 mg, 1.075 mmol) u DMSO (21.50 mL) dodat metil estar je 4-N-Boc-amino-piperidin-4- karboksilne kiseline (416.5 mg, 1.612 mmol) i kalijum karbonat (297.1 mg, 2.150 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C for 72 č. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s) i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76.7 mg, 13.7% prinos) u dovoljnoj čistoći za Korak 2. MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
Korak 2: Priprema terc-butil (1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil) piperidin-4-il)karbamata. U rastvor litijum borohidrida (0.0120 mL, 0.365 mmol) u THF (0.912 mL) dodat je metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin- 4-karboksilat (47.5 mg, 0.0912 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je osušen preko anhidrovanog MgSO4(s) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65.9 mg), koje je korišćeno u sledećem Koraku bez dodatnih prečišćavanja. MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
Korak 3: Priprema 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil) piperidin-4-il)karbamata (65.9 mg, 0.134 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (0.2 mL, 2.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 30 min i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prenet u DCM i ispran sa zasićenim Na2CO3. Vodena frakcija je ekstrahovana sa DCM, i kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s) i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.6 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedijer P94
[0597]
6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid [0598] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 500 mg, 1.19 mmol) u DMF (3.96 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol) i jodoetanom (143 mL, 1.78 mmol), zatim mešan 18 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je polako sipana u vodu (32 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 15 min. Suspenzija je filtrirana, ispiranjem čvrstih supstanci sa vodom (3 x 10 mL). Nakon sušenja na vazduhu, čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (530 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Gusta suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Korak 1; 530 mg, 1.18 mmol) u MeOH (5.91 mL) tretirana je u kapima sa 5-6 N HCl u iPrOH (4.73 mL, 23.6 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 3 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim je uveden dodati 5-6 N HCl u iPrOH (4.73 mL, 23.6 mmol). Nakon mešanja dodatna 24 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je vakuum filtrirana, ispirajući čvrste supstance sekvencijalno sa MeOH (3 x 1 mL) i MTBE (3 x 10 mL). Čvrste supstance su osušene in vacuo, i sakupljene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (445 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
Intermedijer P95
[0599]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
Postupak A.
[0600] Korak 1: Priprema 4-bromo-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor 4-bromo- 6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1, 1000 mg, 4.201 mmol) u DMA (21.005 L) tretiran je sa kalijum karbonatom (1742 mg, 12.60 mmol) i 4-(2-hloroetil)morfolin (1.132 mL, 8.402 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C 72 č. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim zasićeni NaCl(vod.). Rezultujući talog je izolovan filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1475 mg, 4.200 mmol, 99% prinos) u dovoljnoj čistoći za Korak 2. MS (apci) m/z = 351 (M+).
Korak 2: Priprema 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor 4-bromo-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (0.83 g, 1.394 mmol) u 1,4-dioksanu (1000 mL) tretiran je sa 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (373.2181 mg, 1.673 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (32.22577 mg, 0.0279 mmol), i vodenim rastvorom kalijum karbonata (2.092 mL, 4.183 mmol). Reakciona smeša je ovlažena sa argonom i mešana na 90°C 16 č. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa MTBE i isprana sa u NaOH. Vodene frakcije su ekstrahovane sa MTBE zatim podešene do pH 4 sa 4N HCl. Dodat je zasićeni NaCl(vod.) i vodena smeša je ekstrahovana sa 4:1 DCM/IPA. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.341 g, 0.928 mmol, 66.6 % prinos). MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
Postupak B.
[0601] Suspenzija 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P63; 1.00 g, 3.93 mmol) u DMA (8 mL) tretirana je sekvencijalno sa K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol) i 4-(2-hloroetil)morfolin (883 mg, 5.90 mmol). Rezultujuća smeša mešana je 19 č na 55 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (50 mL), i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (3 x 50 mL), osušeni preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-100% Aceton/ Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (870 mg, 60% prinos). MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
Intermedijer P96
[0602]
4-(6-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0603] Rastvor terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaspiro[ 3.5]nonan-1-karboksilata (Primer 535; 625 mg, 1.09 mmol) u DCM (3 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (3.05 mL, 15.3 mmol), i mešan 3 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa MeOH (3 mL), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, ispirajući izolovane čvrste supstance sa Et2O (5 x 1 mL). Filtrat je re-filtriran, i izolovane čvrste supstance su kombinovane i osušene pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (532.3 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
Intermedijer P97
[0604]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0605] U zapečaćenoj epruveti pod pritiskom, smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 300 mg, 0.919 mmol), terc-butil 1,4-diazepan-1-karboksilata (552 mg, 2.76 mmol) i TEA (1.03 mL, 7.35 mmol) u DMSO (1.8 mL) je mešana preko noći na 95 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićenim NH4Cl(vod.). Nakon fazne separacije, vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc/ Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 507.3 (M+H).
Intermedijer P98
[0606]
4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0607] Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksilata (Intermedijer P97; 400 mg, 0.790 mmol) u DCM (2.0 mL) tretirana je sa TFA (1.29 mL, 15.8 mmol), i mešana 4 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (501 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
Intermedijer P99
[0608]
6-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0609] U sudu pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P5; 570 mg, 2.14 mmol), bis(pinakolato)dibora (5.44 g, 21.4 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(174 mg, 0.214 mmol), i KOAc (1.05 g, 10.7 mmol) u dioksanu (21.4 mL) je ovlažena sa Ar(g), 10 min. Sud je zapečaćen, i smeša je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i filtrirana preko GF/F papira. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u EtOAc, zatim sa 0-100% Heksanima u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u dovoljnoj čistoći za dalju upotrebu (772 mg, oko 63% prinos na osnovu 55% čistoće). MS (apci) m/z = 314.1 (M+H).
Intermedijer P100
[0610]
terc-butil4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-karboksilat [0611] Smeša 6-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P99; 40 mg, 0.13), terc-butil 4-(5-hloropirazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer R<23>; 38 mg, 0.13 mmol), 2 M K3PO4(vod.) (192 mL, 0.38 mmol), X-phos (12 mg, 0.026 mmol) i Pd2(dba)3(5.8 mg, 0.0064 mmol) u dioksanu (639 mL) je ovlažena sa Ar(g) for 3 min, i zatim Sud je zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sekvencijalno sa vodom (2 x) i fiziološkim rastvorom (1 x), i zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 450.2 (M+H).
Intermedijer P101
[0612]
6-etoksi-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0613] Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P100; 27 mg, 0.060 mmol) u DCM (2.0 mL) tretirana je sa TFA (2 mL, 26.1 mmol), i mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 350.2 (M+H).
Intermedijer P102
[0614]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0615] Smeša 6-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitrila (Intermedijer P99; 150 mg, 0.479 mmol), terc-butil 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<15>; 149 mg, 0.479 mmol), 2 M K3PO4(vod.) (718 mL, 1.44 mmol), X-phos (45.7 mg, 0.0958 mmol) i Pd2(dba)3(21.9 mg, 0.0239 mmol) u dioksanu (2.40 mL) je ovlažena sa Ar(g) 3 min, i zatim Sud je zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
Intermedijer P103
[0616]
4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0617] Suspenzija terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P102; 95 mg, 0.206 mmol) u DCM (1.0 mL) tretiran je sa TFA (1 mL, 13.1 mmol), i mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (20 mL). Rezultujući talog je sakupljen, i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 82.4% prinos). MS (apci) m/z = 362.1 (M+H).
Intermedijer P104
[0618]
(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)bornom kiselinom
[0619] U sudu pod pritiskom, smeša 4-bromo-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P95; Metod A, Korak 1; 200 mg, 0.336 mmol), bis(pinakolato)dibora (1.446 g, 5.694 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(46.4 mg, 0.0570 mmol) i KOAc (167.7 mg, 1.709 mmol) u dioksanu (3.36 mL) ovlažena je sa Ar(g) 10 min. Sud je zapečaćen, i smeša je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i filtrirana kroz GF/F papir. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima 0-20% MeOH u DCM sa 2% NH4OH, praćeno sa 98% MeOH sa 2% NH4OH kao sistem gradijenta eluenta). Prečišćen ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i triturisan sa Et2O (5 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su izolovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 56% prinos). MS (apci) m/z = 317.1 (M+H).
Intermedijer P105
[0620]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilat
[0621] Smeša (3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)borne kiseline (Intermedijer P104; 60 mg, 0.190 mmol), terc-butil 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<15>; 61.9 mg, 0.199 mmol), X-phos (18.1 mg, 0.0380 mmol) i Pd2(dba)3(8.69 mg, 0.00949 mmol) u dioksanu (949 mL) tretirana je sa 2 M K3PO4(vod.) (285 mL, 0.569 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), i zatim Sud je zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i filtrirana preko GF/F papira. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
Intermedijer P106
[0622]
4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0623] Suspenzija terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P105; 18 mg, 0.0329 mmol) u DCM (1.0 mL) tretirana je sa TFA (1 mL, 13.1 mmol), i mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo. Rezultujući ostatak je azeotropovan sa Et2O (3 x 5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.2 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
Intermedijer P107
[0624]
terc-butil (R)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat [0625] Smeša (R)-terc-Butil 2-(bromometil)morfolin-4-karboksilata (300 mg, 1.07 mmol) i 4-bromo-6- hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 255 mg, 1.07 mmol) u DMA (2.14 mL) tretirana je sa Cs2CO3(s) (1.05 g, 3.21 mmol), zatim mešana preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa DCM, i isprana sekvencijalno sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (468 mg, kvantitativni prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H,), 7.43 (d, 1H),7.24 (s, 1H), 7.24, 3.90-4.05 (m, 4H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.39 (s, 12H).
Intermedijer P108
[0626]
terc-butil (S)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat [0627] Jedinjenje iz naslova (468 mg, kvantitativni prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za sintezu terc-butil (R)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P107), zamenom (R)-terc-Butil 2-(bromometil)morfolin-4-karboksilata sa terc-butil (S)-2-(bromometil) morfolin-4-karboksilatom.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H,), 7.43 (d, 1H),7.24 (s, 1H) 3.90-4.05 (m, 4H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.39 (s, 12H).
Intermedijer P109
[0628]
terc-butil (R)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin- 4-karboksilat
[0629] U sudu pod pritiskom, smeša terc-butil (R)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil) morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P107; 468 mg, 0.749 mmol), bis(pinakolato)dibora (1.90 g, 7.49 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(61.0 mg, 0.0749 mmol) i KOAc (368 mg, 3.75 mmol) u dioksanu (7.49 mL) je ovlažena sa Ar(g) 10 min. Sud je zapečaćen, i smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i filtrirana kroz GF/F papir. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je triturisan sa pentanom. Suspenzija pentana je filtrirana, i čvrste supstance su izolovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 80% prinos). 1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
Intermedijer P110
[0630]
terc-butil (S)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin- 4-karboksilat
[0631] Jedinjenje iz naslova (191 mg, 40% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za sintezu terc-butil (R)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P109), zamenom terc-butil (R)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P107) sa terc-butil (S)-2-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilatom (Intermedijer P108). 1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
Intermedijer P111
[0632]
terc-butil (2R)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat
[0633] Smeša terc-butil (R)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P109; 117 mg, 0.169 mmol), 3-(5-hloropirazin-2-il)-6-((6- metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptana (Intermedijer R<25>; 56 mg, 0.17 mmol) u dioksanu (844 mL) tretirana je sa 2 M K3PO4(vod.) (253 mL, 0.506 mmol), X-phos (16 mg, 0.34 mmol) i Pd2(dba)3(20 mg, 0.084 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) for 10 min, i zatim Sud je zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, Reakciona smeša je razblažena sa DCM, i isprana sekvencijalno sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% mešavine rastvarača 9:1 DCM:MeOH sa dodatkom 1%NH4OH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (59.8 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 654.3 (M+H)
Intermedijer P112
[0634]
terc-butil (2S)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat
[0635] Jedinjenje iz naslova (55.9 mg, 51% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za sintezu terc-butil (2R)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P111), zamenom tercbutil (R)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin- 4-karboksilata (Intermedijer P109) sa terc-butil (S)-2-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilatom (Intermedijer P110).
1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
Intermedijer P113
[0636]
terc-butil 3-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-fluoroazetidin-1-karboksilat
[0637] Smeša 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1; 591.9 mg, 2.486 mmol) u DMA (12.43 mL) tretirana je sa K2CO3(s) (1.031 g, 7.459 mmol) i terc-butil 3-(bromometil)-3-fluoroazetidin- 1-karboksilatom (1.0 g, 3.7 mmol), zatim mešana 3 č na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa fiziološkim rastvorom, i rezultujuća suspenzija je filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom (5x). Filtrat je sklonjen sa strane, i izolovane čvrste supstance su rastvorene u DCM. DCM rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (553 mg). Filtrat je ekstrahovan sa 4:1 DCM:iPrOH (4x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (2x), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo dodatno jedinjenje iz naslova (500 mg). Čvrste supstance iz filtracije i od obrade filtrata su kombinovane, i osušene in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.033 g, 98% prinos). MS (apci) m/z = 423 (M+H).
Intermedijer P114
[0638]
terc-butil 3-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-fluoroazetidin- 1-karboksilat
[0639] U epruveti pod pritiskom, rastvor terc-butil 3-(((4-bromo-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-fluoroazetidin- 1-karboksilata (Intermedijer P113; 200 mg, 0.470 mmol) u dioksanu (3.14 mL) tretiran je sa bis(pinakolato) diborom (239 mg, 0.941 mmol) i KOAc (138 mg, 1.41 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g), 5 min, zatim je uveden PdCl2(dppf)•CH2Cl2(38.3 mg, 0.0470 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena dodatno 5 min sa Ar(g), zatim Sud je zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature, i razblažena sa pentanom. Smeša pentana je filtrirana kroz GF/F papir, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u 1:1 odnosu sa bis(pinakolato)diborom (400 mg, oko. 90% prinos na osnovu 50% čistoće).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.20 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 4.15 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 12H).
Intermedijer P115
[0640]
terc-butil 3-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-fluoroazetidin-1-karboksilat
[0641] Smeša terc-butil 3-(((3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5 -a]piridin-6-il)oksi)metil)-3 -fluoroazetidin-1 -karboksilata (Intermedijer P114; 75 mg, 0.16 mmol), 3-(5-hloropirazin-2-il)-6-((6- metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptana (Intermedijer R<25>; 70 mg, 0.11 mmol), X-phos (10 mg, 0.021 mmol) i Pd2(dba)3(4.8 mg, 0.0053 mmol) u dioksanu (529 mL) tretirana je sa 2 M K3PO4(vod.) (159 mL, 0.320 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) 10 min, i zatim je reakcioni sud zapečaćen. Smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i isprana sekvencijalno sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-10% MeOH sa 0.1% NH4OH u EtOAc kao gradijentom eluenata) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg, 71% prinos). MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).
Intermedijer P116
[0642]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilat
[0643] Smeša terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R<21>; 360 mg, 0.895 mmol) i K2CO3(s) (618 mg, 4.47 mmol) u dioksanu (8.95 mL) i voda (895 mL) tretirana je sa 4-bromo-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom (Intermedijer P79, Korak 1; 314 mg, 0.895 mmol) i Pd(PPh3)4(103 mg, 0.0895 mmol). Rezultujuća smeša je ovlažena sa Ar(g) pre zapečaćivanja reakcionog suda. Smeša je mešana 16 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i fiziološkog rastvora. Nakon fazne separacije, organski ekstrakti su isprani sa dodatnim fiziološkim rastvorom (2x), i zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenata) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (336 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M-tBu).
Intermedijer P117
[0644]
4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0645] Suspenzija terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer P116; 336 mg, 0.615 mmol) u DCM (2.05 mL) tretirana je sa TFA (474 µL, 6.15 mmol), i mešana 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Uveden je dodatni TFA (2 mL, 26.1 mmol), i reakciona smeša je mešana dodatnih 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je neutralisana sa zasićenim NaHCO3(vod.) (30 mL), i bifazna smeša je ekstrahovana sa 4:1 DCM: iPrOH. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (236 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 447.3 (M+H).
Intermedijer P118
[0646]
3-hloro-6-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin [0647] Smeša 4-bromo-3-hloro-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P62, Korak 1;
152mg, 0.581mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(23.7 mg, 0.029 mmol), KOAc (285 mg, 2.91 mmol) i bis(pinakolato)dibora (443mg, 1.74 mmol) u dioksanu (5.8 mL) je ovlažena sa Ar(g). Reakcioni sud je zapečaćen, i smeša je mešana 2 č 15 min na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 57%). MS (apci) m/z = 309.1 (M+H).
Intermedijer P119
[0648]
1-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etan-1-ol
[0649] Hladna (0 °C) suspenzija 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehida (Intermedijer P1, deo B, Korak 4; 128 mg, 0.502 mmol) u THF (5.02 mL) tretirana je u kapima sa 3 M rastvorom CH3MgBr u Et2O (201 mL, 0.602 mmol). Nakon dodavanja CH3MgBr, dozvoljeno je da se smeša zagreje do ambijentalne temperature. Rezultujuća smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa zasićenim NH4Cl(vod.). Bifazna smeša je koncentrovana in vacuo da bi se uklonili organski rastvarači. Rezidualna vodena suspenzija je filtrirana, isprana sa vodom. Čvrste supstance su sakupljene i osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 272.9 (M+H).
Intermedijer P120
[0650]
2-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propannitril
[0651] Hladni (0 °C) rastvor TMSCN (243 mL, 1.81 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sekvencijalno sa BF3•Et2O (172 mL, 1.36 mmol), i 1-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etan-1-olom (Intermedijer P119; 123 mg, 0.454 mmol) u DCM (2 mL). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša polako zagreje do ambijentalne temperature. Smeša je mešana dodatna 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa zasićenim NaHCO3(vod.). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM, i organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-25% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 282.0 (M+H).
Intermedijer P121
(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol
[0653] Suspenzija 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehida (Intermedijer P1, Deo B, Korak 4; 1.10 g, 4.31 mmol) u MeOH (21.6 mL) i THF (21.6 mL) tretirana je sa NaBH4(163 mg, 4.31 mmol), zatim mešan 20 č na ambijentalnoj temperaturi. Uveden je dodatni NaBH4(163 mg, 4.31 mmol), i smeša je mešana dodatna 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je suspendovan u vodi (50 mL). Rezultujuća vodena suspenzija je filtrirana, isprana sa vodom. Čvrste supstance su sakupljene i osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.05 g, 95% prinos). MS (apci) m/z = 259.1 (M+H).
Intermedijer P122
[0654]
2-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acetonitril
[0655] Hladni (0 °C) rastvor TMSCN (323 mL, 2.41 mmol) u DCM (3 mL) tretiran je sekvencijalno sa BF3•Et2O (229 mL, 1.81 mmol), i (4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanolom (Intermedijer P121; 155 mg, 0.603 mmol). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša polako zagreje do ambijentalne temperature. Smeša je mešana dodatna 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa zasićenim NaHCO3(vod.). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM, i organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-30% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 268.0 (M+H).
Intermedijer R1
[0656]
1-Benzil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin
[0657] Rastvor 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin hidrohlorida (1.00 g, 3.07 mmol) u DMF (5 mL) tretiran je sa (bromometil)benzen (0.438 mL, 3.69 mmol) i TEA (1.28 mL, 9.21 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, smeša je tretirana sa vodom i obrađena ultrazvukom 10 min. Rezultujuća bela suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa vodom i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.84 g, 72% prinos). MS (apci) m/z = 298.1 (B(OH)2M+H).
Intermedijer R2
[0658]
(S)-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)bornom kiselinom
[0659] Rastvor (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)borne kiseline (1.5 g, 7.25 mmol) u DMA (36.2 mL, 7.25 mmol) tretiran je sa DIEA (5.05 mL, 29.0 mmol), i dozvoljeno je da se meša 20 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa 4-nitrofenil hloroformatom (2.92 g, 14.5 mmol), i dozvoljeno da se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim tretirana sa DIEA (5 mL, 29.0 mmol) i (S)-3-metoksipirolidinom (3.66 g, 36.2 mmol) i dozvoljeno je da se meša 3 dana na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa 20% MeOH/DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (0-40% ACN/H2O). Izolovani proizvod je zatim prenet u MeOH i napunjen u Isolute® SCX kolonu. Kolona je isprana sa MeOH (2 zapremine kolone) i zatim sa 4 N NH4OH u MeOH da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.0 g, 41% prinos). MS (apci) m/z = 335.1 (M+H).
Intermedijer R4
[0660]
(6-(6-(terc-butoksikarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)borna kiselina
Postupak 1:
[0661] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Suspenzija terc-butil estra 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (1.046 g, 5.27 mmol), 5-bromo-2-fluoropiridina (919 mg, 5.22 mmol) i K2CO3(s) (3.61 g, 26.1 mmol) u DMSO (5.22 mL) je mešana 1 dan na 90°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski ekstrakti su isprani sa dodatnom vodom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatak hromatografijom na silika gelu (0-50% Heksanima/ EtOAc kao što je gradijent eluenta) obezbedilo je jedinjenje iz naslova (1.80 g, 97% prinos). MS (apci) m/z = 354.0 (M+1), 356.1 (M+2).
Korak 2: Priprema (6-(6-(terc-butoksikarbonil)-3,6-diazabiciklo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)borne kiseline. Smeša terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (1.80 g, 5.08 mmol), bis(pinakolato)dibora (3.87 g, 15.2 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(414 mg, 0.508 mmol), i KOAc (1.50 g, 15.2 mmol) u dioksanu (5.75 mL) je ovlažena sa N2(g), zatim mešana 3 č na 80 °C. Nakon hlađenja do sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Vodeni ekstrakti su isprani sa DCM. Svi DCM ekstrakti su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je obrađen ultrazvukom sa heksanima (200 mL) i etrom (50 mL) 5 min, i rezultujuća siva suspenzija je filtrirana. Sakupljene čvrste supstance su triturisane sa MeOH, i rezultujuća suspenzija je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (840 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
Postupak 2:
[0662] Priprema (6-(6-(terc-butoksikarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)borne kiseline. Suspenzija terc-butil estra 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (182 mg, 0.918 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (819 mg, 3.67 mmol) i K2CO3(s) (634 mg, 4.59 mmol) u DMSO (918 mL) zagrevana je do 90 °C, zatim tretirana sa vodom (5 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na 90 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature i filtrirana da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.0 g, 41% prinos). MS (apci) m/z = 320.1 (M+H).
Intermedijer R5
[0663]
(1S,4S)-2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan dihidrohlorid
[0664] Korak 1: Priprema terc-butil (1S,4S)-5-(6-metoksipiridin-3-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata. Rastvor terc-butil (1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciklo(2.2.1)heptan-2-karboksilata (500 mg, 2.52 mmol) u DCE (12.6 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (691.7 mg, 5.044 mmol) i NaBH(AcO)3(1.60 g, 7.57 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (725.4 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
Korak 2: Priprema (1S,4S)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan dihidrohlorida. Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-(6-metoksipiridin-3-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (725.4 mg, 2.271 mmol) u DCM (5 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (5 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi zatim koncentrovana in vacuo, azeotropovanjem sa toluenom (3 x 3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (663.6 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
Intermedijer R6
[0665]
3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan dihidrohlorid
[0666] Korak 1: Priprema terc-butil 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Rastvor terc-butil estra 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan6-karboksilne kiseline (250 mg, 1.26 mmol) u DCE (6.31 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (346 mg, 2.52 mmol) i NaBH(AcO)3(802 mg, 3.78 mmol). Smeša je mešana 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% [4:1 DCM:MeOH sa 2% NH4OH] u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u dovoljnoj čistoći za sledeću upotrebu (420 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 420 mg, 1.31 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (4 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujući talog je filtriran da bi se čisto obezbedilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (341 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
Intermedijer R7
[0667]
3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid
[0668] Korak 1: Priprema terc-butil 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata. Rastvor terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (1.0 g, 4.71 mmol) u DCE (23.6 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (711 mg, 5.18 mmol) i NaBH(AcO)3(1.50 g, 7.07 mmol). Smeša je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi, zatim je dodato još 6-metoksinikotinaldehid (711 mg, 5.18 mmol) i NaBH(AcO)3(1.50 g, 7.07 mmol). Nakon mešanja 1 dan na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/ Heksanima kao gradijentom eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u dovoljnoj čistoći za sledeću upotrebu (1.50 g, 96% prinos). MS (apci) m/z = 334.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida. Rastvor terc-butil 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (1.5 g, 4.50 mmol) u 6 N HCl u iPrOH (15 mL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se čisto obezbedilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (1.15 g, 95% prinos). MS (apci) m/z = 234.1 (M+H).
Intermedijer R9
[0669]
1-(piridin-2-ilmetil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin [0670] Suspenzija 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (1.00 g, 3.46 mmol) u DMF (5 mL) tretirana je sa pikolinaldehid (0.556 g, 5.19 mmol), Me4N(AcO)3BH (1.82 g, 6.92 mmol) i TEA (1.45 mL, 10.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa vodom. Ugašena suspenzija je filtrirana, i sakupljene čvrste supstance su isprane sa vodom i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 299.1 (B(OH)2M+H).
Intermedijer R10
[0671]
1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin
[0672] Korak 1: Prečišćavanje 97% čistog komercijalnog 6-metoksinikotinaldehida. Suspenzija 97% komercijalnog 6-metoksinikotinaldehida (200 g, 1458.4 mmol) u heksanima (750 mL) je zagrevana sa vrelim pištoljem da bi se rastvorila većina čvrste supstance. Rezultujući vreli rastvor koji je sadržao narandžaste čvrste supstance je filtriran kroz prethodno zagrejani filter levak u prethodno zagrejanoj boci. Vreli filtrat je mešan i dozvoljeno je da se polako ohladi do to ambijentalne temperature. Dozvoljeno je da rastvor stoji na sobnoj temperaturi 2 dana. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i sakupljene čvrste supstance su isprane sa heksanima da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (163.93 g, 82% rekuperacija).
Korak 2: Priprema 1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin- 2-il)piperazina. Smeša 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (5 g, 17.3 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (2.85 g, 20.7 mmol) u DCE (85 mL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(7.3 g, 35 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2.5 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo do polovine početne zapremine (oko 40 mL). Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc, zatim isprana sa zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.86 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
Intermedijer R11
[0673]
(6-(8-(terc-butoksikarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)borna kiselina [0674] Suspenzija terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat hidrohlorida (153 mg, 0.616 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (125 mg, 0.560 mmol) i K2CO3(s) (387 mg, 2.80 mmol) u DMSO (5 mL) je mešana 1 dan na 90 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (55 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 334.2 (M+H).
Intermedijer R12
[0675]
(1R,4R)-2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0676] Korak 1: Priprema terc-butil (1R,4R)-5-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata. Rastvor terc-butil estra (1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilne kiseline (250 mg, 1.26 mmol) u DCE (6.31 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (346 mg, 2.52 mmol) i Na- BH(AcO)3(802 mg, 3.78 mmol), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (20 mg, 5% prinos). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
Korak 2: Priprema (1R,4R)-2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil (1R,4R)-5-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (20 mg, 0.063 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (0.5 mL). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bis-trifluoroacetat so (28 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
Intermedijer R14
[0677]
terc-butil 3-(4-bromofenil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0678] Smeša 1-bromo-4-jodobenzena (0.500 g, 1.77 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (0.491 g, 2.47 mmol), Cs2CO3(s) (1.15 g, 3.53 mmol), CuI (16.8 mg, 0.0884 mmol) i 2-izobutirilcikloheksan-1- on (59.5 mg, 0.353 mmol) u DMF (1.5 mL) je ovlažena sa Ar(g) 5 min, zatim mešana 4 dana na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sa dodatnim CuI (16.8 mg, 0.0884 mmol), zatim ovlažena sa Ar(g) 5 min i mešana na 35 °C 1 č. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i MTBE. Organski sloj jej razdvojen i ispran sa dodatnim fiziološkim rastvorom i zasićenim NH4Cl(vod.). Vodeni ekstrakti su kombinovani i povratno ekstrahovani sa MTBE. MTBE ekstrakti su kombinovani, zatim osušeni preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (190 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 353.0 (M+1); 355.1 (M+2) sa Br obrascem.
Intermedijer R15
[0679]
terc-butil 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0680] Smeša terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (266 mg, 1.34 mmol), 2,5-dihloropirazina (260 mg, 1.74 mmol) i K2CO3(s) (927 mg, 6.71 mmol) u DMSO (1.5 mL) je mešana 2 č na 80 °C, zatim preko noći na 85 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je razblažena sa vodom i mešana snažno do završetka posledične egzotermne reakcije. Vodena smeša je ekstrahovana sa Et2O, i bifazna smeša je filtrirana i razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, i Et2O i DCM ekstrakti su kombinovani. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc u DCM sa 0.05% NH4OH kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (286 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 311.0 (M+1); 313.2 (M+2) sa Cl obrascem.
Intermedijer R16
[0681]
(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)(6-hidroksipiridin-3-il)metanon 2,2,2-trifluoro acetat [0682] Korak 1: Priprema terc-butil 6-(6-hidroksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilata. Suspenzija terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilat (0.363 g, 1.83 mmol), 6-hidroksinikotinske kiseline (0.382 g, 2.75 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.59 ml, 9.15 mmol), i HATU (0.766 g, 2.01 mmol) u DMF (2 mL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i vodom. Rezultujuća suspenzija je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (250 mg, 43% prinos).
Korak 2: Priprema (3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)(6-hidroksipiridin-3-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata. Rastvor terc-butil 6-(6-hidroksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilata (Korak 1; 250 mg, 0.783 mmol) u DCM (7.83 mL) tretiran je sa TFA (1.20 mL). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova pretpostavljajući kvantitativni prinos.
Intermedijer R17
[0683]
(2R,6S)-1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilpiperazin bis(2,2,2-trifluoro acetat)
[0684] Korak 1: Priprema terc-butil (3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata. Rastvor tercbutil (3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-karboksilat (50 mg, 0.23 mmol) u DCE (1.17 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (64 mg, 0.47 mmol) i NaBH(AcO)3(148 mg, 0.70 mmol), zatim mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta od 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (26 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
Korak 2: Priprema (2S,6R)-1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilpiperazin bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil (3S,5R)-4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata (26 mg, 0.078 mmol) je rastvoren u 1 mL DCM i tretirana sa TFA (1 mL), zatim mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (36 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
Intermedijer R18
[0685]
(1s,3s)-3-hidroksiciklobutil 4-metilbenzensulfonat
[0686] Rastvor (1s,3s)-3-(toziloksi)ciklobutil pivalata (3.5 g, 10.7 mmol) u DCM (20 mL) je ohlađen do -78 °C, zatim polako tretiran sa DIBAL-H (25 tež% u toluenu, 12.6 mL, 18.8 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na -78 °C. Smeša je ugašena polako dodavanjem Na2SO4·10H2O na -78 °C, i zatim je dozvoljeno da se ugreje do ambijentalne temperature. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana i čvrste supstance su isprane sa minimalno MTBE. Rezultujući filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30% EtOAc u heksanima) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (1.54 g, 59% prinos). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.08-2.15 (m, 2 H), 1.78 (d, 1 H).
Intermedijer R19
[0687]
(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)metanol
[0688] Korak 1: Priprema metil 1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropan-1-karboksilata. Rastvor metil 1- hidroksi-1-ciklopropan karboksilata (2.03 g, 17.5 mmol) u DMF (35 mL) tretiran je sekvencijalno sa imidazolom (1.19 g, 17.5 mmol) i tercbutildimetilsilil hloridom (2.77 g, 18.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 60 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa Et2O (2x). Organski ekstrakti su isprani sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.45 g, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
Korak 2: Priprema ((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)metanola. Rastvor metil 1-((tercbutildimetilsilil) oksi)ciklopropan-1-karboksilata (Korak 1; 3.45 g, 15.0 mmol) u THF (150 mL) je ohlađena do 0 °C, zatim polako tretirana sa 25 tež% DIBAL-H u toluen (25.2 mL, 37.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do 0 °C, i polako ugašena dodavanjem vodenog rastvora 0.5 M natrijum kalijum L(+)-tartarat tetrahidrata (Rochelle Salt; 50 mL). Ugašena smeša je razblažena sa Et2O, i mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa minimalno Et2O. Filtrat je ispran sa vodom (1x) i fiziološkim rastvorom (1x), zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.71 mg, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.54 (d, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.79-0.76 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.12 (s, 6H).
Intermedijer R20
[0689]
(6-(6-(terc-butoksikarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)borna kiselina
[0690] Rastvor (5,6-difluoropiridin-3-il)borne kiseline (20 mg, 0.13 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-karboksilata (50 mg, 0.25 mmol) i K2CO3(s) (174 mg, 1.3 mmol) u dioksanu (629 mL) je mešana 3 dana na 80°C. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (20 mg, kvantitativni prinos) dovoljne čistoće da bi se koristilo bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z =338.1 (M+H).
Intermedijer R21
[0691]
terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0692] Smeša 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (0.311 g, 1.39 mmol), terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (0.303 g, 1.53 mmol) i DIEA (0.484 mL, 2.78 mmol) u DMF (9.25 mL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je obrađena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10-90% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, 12% prinos).
Intermedijer R22
[0693]
6-metoksinikotinoil hlorid hidrohlorid
[0694] Suspenzija 6-metoksinikotinske kiseline (18 mg, 0.12 mmol) u SOCl2(1 mL, 0.12 mmol) je mešana 30 min na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je direktno korišćeno u sledećem Koraku bez dodatnih prečišćavanja.
Intermedijer R23
[0695]
terc-butil4-(5-hloropirazin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0696] Rastvor 2,5-dihloropirazina (1.03 g, 6.91 mmol) u DMSO (10 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (2.867 g, 20.74 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilatom (1.288 g, 6.914 mmol), zatim mešan preko noći na 75 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i voda (20 mL). Nakon fazne separacije, organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (1.928 g, 93% prinos). MS (apci) m/z = 199.1 (M-Boc). 1HNMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 3.56 (s, 8H), 1.48 (s, 9H).
Intermedijer R24
[0697]
3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0698] Smeša terc-butil 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R15; 300 mg, 0.965 mmol) u DCM (3.0 mL) tretiran je sa TFA (3.0 mL, 39 mmol), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa Et2O (20 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i izolovane čvrste supstance su osušene pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (284 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 211.1 (M+H).
Intermedijer R25
[0699]
3-(5-hloropirazin-2-il)-6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan
[0700] Rastvor 3-(5-hloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer R24; 284 mg, 0.647 mmol) u DCM (6.47 mL) tretiran je sa 6-metoksinikotinaldehidom (266 mg, 1.94 mmol) i NaBH(AcO)3(686 mg, 3.24 mmol), zatim mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićenim NH4Cl(vod.). Nakon fazne separacije u PS Fritu sa DCM organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem Koraku bez dodatnih prečišćavanja pretpostavljajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 298.1 (M-Cl).
Intermedijer R26
[0701]
3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0702] Smeša terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Intermedijer R4, Korak 1, Metod 1; 470 mg, 1.3 mmol), u DCM (2.0 mL) tretiran je sa TFA (2.0 mL, 26.1 mmol), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (478 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 256.0 (M+H).
Intermedijer R27
[0703]
3-(5-bromopiridin-2-il)-6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan [0704] Smeša 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer R26; 478 mg, 1.3 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (267 mg, 1.95 mmol) u DCM (10 mL) tretiran je sa Na- BH(AcO)3(551 mg, 2.60 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi pre uvođenja TEA (544 mL, 3.90 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ugašena sa zasićenim zasićeni NaHCO3(vod.), i zatim je bifazna smeša ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-5% MeOH u DCM kao gradijent eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (163 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 377.1 (M+H).
Intermedijer R28
6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan
[0706] Smeša 3-(5-bromopiridin-2-il)-6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptana (Intermedijer R<27>; 150 mg, 0.400), bis(pinakolato)dibora (305 mg, 1.20 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(32.6 mg, 0.0400 mmol) i KOAc (118 mg, 1.20 mmol) u dioksanu (4.00 mL) je ovlažena sa Ar(g), zatim mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% Heksani: EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (118 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 341.2 (odgovara bornoj kiselini M+H).
Priprema sintetičkih primera
Primer 1
[0707]
4-(6-(benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0708] U sudu pod pritiskom, 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P1; 0.25 g, 1.05 mmol), 1-benzil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin (Intermedijer R<1>; 0.478 g, 1.26 mmol) i Pd(PPh3)4(0.121 g, 0.105 mmol) su suspendovani u 2 M Na2CO3(vod.) (2.63 mL, 5.25 mmol) i 1,4- dioksan (2 mL). Rezultujuća smeša je ovlažena sa N2(g). Sud je zapečaćen, i smeša je mešana 5 č na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim tretirana sa vodom (10 mL). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa nekoliko delova DCM u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i zatim prečišćeni sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (262.5 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
Primer 2
[0709]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0710] Rastvor 6-metoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P2; 25 mg, 0.075 mmol) u DMA (750 µL) tretiran je sa TEA (78 µL, 0.45 mmol) i (bromometil) benzen (18 mL, 0.15 mmol), i dozvoljeno je da se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (595% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.9 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 425.2 (M+H).
Primer 3
[0711]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0712] Rastvor 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 1; 30 mg, 0.0731 mmol) u DMF (500 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (20.2 mg, 0.146 mmol) i bromoetanom (10.9 mL, 0.146 mmol), i zatim mešan 16 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (10-100% ACN/H2O kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.0 mg, 34% prinos). MS (apci) m/z = 439.2 (M+H).
[0713] Jedinjenja u Tabeli A su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu Primera 3, zamenom bromoetana sa odgovarajućim alkil halidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanje reakcija je u skladu sa tim podešeno. Svako od jedinjenja iz naslova je čisto izolovano nakon C18 reverzno fazne hromatografije korišćenjem odgovarajućeg gradijenta. Tamo gde je napomena (*) trajne obojene nečistoće su uklonjene sekvencijalnim rastvaranjem u DCM, tretmanom sa aktivnim ugljem, filtracijom kroz Celite® i koncentrovanjem in vacuo.
Tabela A
Primer 12
[0714]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0715] Rastvor 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 1; 32.3 mg, 0.0787 mmol) u DMF (800 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (21.8 mg, 0.157 mmol) i 2- bromoetil metil etrom (14.8 mL, 0.157 mmol), i zatim mešan 16 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.3 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 13
[0716]
(R)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0717] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P28; 6 mg, 0.0145 mmol) u DCE (145 µL)/ MeOH (5 kapi) tretiran je sekvencijalno sa benzaldehidom (3.07 mg, 0.0289 mmol) i NaBH(AcO)3(12.3 mg, 0.0578 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so (7.5 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 468.9 (M+H).
Primer 14
[0718]
6-(azetidin-3-iloksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0719] Korak 1: Priprema terc-butil 3-((4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)azetidin-1-karboksilata. Rastvor 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Primer 1; 27.8 mg, 0.0678 mmol) u DMF (1.4 mL) tretiran je sa K2CO3(s) (468 mg, 0.339 mmol) i 1-Boc-3-jodoazetidinom (38.3 mg, 0.135 mmol) i zatim mešan 16 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-30% DCM-MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentom eluenta) obezbedilo je jedinjenje iz naslova, koje je direktno preneto u Korak 2. MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(azetidin-3-iloksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil3-((4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)azetidin-1-karboksilata u 1:1 DCM:TFA (2 mL) je mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.9 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
Primer 15
[0720]
4-(6-(4-Benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((1-metilazetidin-3-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0721] Rastvor 6-(azetidin-3-iloksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 14; 12.4 mg, 0.0266 mmol) u mravljoj kiselini (401.9 mL) tretiran je sa formaldehidom (200.1 µL, 2.664 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 80 °C pre uvođenja dodatnog formaldehida (200.1 mL, 2.664 mmol) i mravlje kiseline (200 µL). Smeša je mešana 60 č na 80 °C. Nakon hlađenja do sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo, i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijent eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 480.2 (M+H).
Primer 16
[0722]
6-(Azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0723] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(((4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilata. Hladan (0 °C) rastvor PPh3(77 mg, 0.29 mmol) u 1:1 DCM:THF (2.0 mL) tretiran je sa DIAD (58 mL, 0.29 mmol), i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa rastvorom (4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom (Primer 1; 60 mg, 0.15 mmol) i 1-Boc-azetidin-3-il metanolom (55 mg, 0.29 mmol) u 1:1 DCM:THF (4.0 mL). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 580.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila. Rastvor terc-butil 3-(((4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilata u DCM (4 mL) tretiran je sa TFA (2.0 mL). Rezultujuća smeša je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićeni NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (43 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 480.2 (M+H).
Primer 17
[0724]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((1-metilazetidin-3-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0725] Rastvor 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitrila (Primer 16; 22 mg, 0.046 mmol) u mravljoj kiselini (3.46 mL) tretiran je sa formaldehidom (1.28 mL, 45.9 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 5 dana na 80 °C. Nakon hlađenja do sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), praćeno sa hromatografijom na koloni silika gela (10-40% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (3 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
Primer 18
[0726]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(oksetan-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3 -karbonitril
[0727] Hladan (0 °C) rastvor PPh3(51 mg, 0.19 mmol) u 1:1 DCM:THF (2.0 mL) tretiran je sa DIAD (38 mL, 0.19 mmol) i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa rastvorom (4-(6-(4-benzilpiperazin- 1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 1; 40 mg, 0.097 mmol) i oksetan-3-ilmetanolom (17 mg, 0.19 mmol) u 1:1 DCM:THF (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana 1 čas na 0 °C, zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. Smeša je direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 60% prinos). MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
Primer 19
[0728]
4-(6-(4-Benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilazetidin-3-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0729] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 18, zamenom oksetan- 3-ilmetanola sa 2-(1-metilazetidin-3-il)etanolom. Nakon hromatografskog prečišćavanja (10-30% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta), jedinjenje iz naslova je čisto izolovano (16 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 508.3 (M+H).
Primer 20
[0730]
4-(6-(4-Benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1.5-a]piridin-3-karbonitril
[0731] Rastvor 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 1; 28.2 mg, 0.0687 mmol) u DMF (0.8 mL) tretiran je sa 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohloridom (25.6 mg, 0.137 mmol) i K2CO3(s) (47.5 mg, 0.344 mmol), zatim mešana 16 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje rezultujućeg sirovog proizvoda sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) čisto je obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.9 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.75 (dd, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 6.93-6.91 (d, 1H), 4.23-4.20 (t, 2H), 3.60-3.56 (m, 8H), 3.53 (s, 2H), 2.74-2.71 (t, 2H), 2.50-2.47 (m, 8H).
Primer 21
[0732]
4-(6-(4-Benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0733] Hladan (0 °C) rastvor PPh3(32.6 mg, 0.124 mmol) u 1:1 DCM:THF (1.0 mL) tretiran je sa DIAD (24.5 mL, 0.124 mmol), i mešan 15 min na 0 °C. Rezultujuća smeša na 0 °C tretirana je sa rastvorom (4-(6-(4- benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 1; 34.0 mg, 0.0828 mmol) i 1-(N-hidroksietil)-4-metil piperazina (14.3 mg, 0.0994 mmol) u 1:1 DCM:THF (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana 16 č na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) čisto je obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je konvertovana u slobodnu bazu podelom između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.1 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 8.70-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.75 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (d, 1H), 4.21-4.18 (t, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.18-3.13 (q, 2H), 2.73-2.70 (t, 2H), 2.50-2.47 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.32-1.28 (t, 2H).
Primer 22
[0734]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(dimetilamino)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0735] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 21, zamenom 1-(N hidroksietil)- 4-metilpiperazina sa N,N-dimetiletanolaminom. Nakon što je so konvertovana u slobodnu bazu, izvedeno je dodatno prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (1-30% DCM-MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto izolovalo jedinjenje iz naslova (12.2 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
Primer 23
[0736]
4-(6-(4-(3-hidroksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0737] Rastvor 6-metoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P2; 25 mg, 0.0748 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa DIEA (78.1 µL, 0.449 mmol), 3-hidroksi-2- fenilpropanskom kiselinom (24.8 mg, 0.150 mmol) i HATU (33 mg, 0.086 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka sa C18 reverzno faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda kao gradijentom eluenta) čisto je obezbedilo jedinjenje iz naslova (15.7 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
Primer 24
[0738]
4-(6-(4-(2-(5-Fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0739] Jedinjenje iz naslova (17 mg, 45% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 23, zamenom 3-hidroksi-2-fenilpropanske kiseline sa 2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetnom kiselinom, i korišćenjem 6 ekvivalenata DIEA umesto 5 ekvivalenata. MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
Primer 25
[0740]
(S)-6-metoksi-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0741] Mešani rastvor 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P1, Korak 6 deo B; 20 mg, 0.079 mmol) u dioksanu (2.0 mL) tretiran je sa (S)-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)bornom kiselinom (Intermedijer R2; 40 mg, 0.12 mmol) i 2 M K2CO3(vod.) (79 mL, 0.16 mmol), i zatim pročišćen sa N2(g) 5 min. Smeša je tretirana sa X-Phos (7.6 mg, 0.016 mmol) i Pd2(dba)3(3.6 mg, 0.0040 mmol), zatim pročišćena ponovo sa N2(g) 5 min. Rezultujuća degazirana smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka hromatografijom na silika gelu (0-50%, 20% MeOH/DCM u EtOAc kao gradijentom eluenta) čisto je obezbedilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
Primer 26
[0742]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(difluorometoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1karboksilat
[0743] U sudu pod pritiskom, rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Intermedijer P3; 150 mg, 0.357 mmol) u ACN (2 mL) i 30 tež% KOH(vod.) (1.78 mL, 0.357 mmol) je ohlađen do -78 °C, zatim tretirana sa 2-hloro-2,2-difluoro-1-feniletanonom (262.9 mL, 1.784 mmol) pre zapečaćivanja suda. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do ambijentalne temperature tokom perioda od 1 čas, i nakon toga je mešana 4 č na 80 °C. Po hlađenju do sobne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, i dobijena emulzija je filtrirana kroz staklenu fritu. Nakon razdvajanja emulzije, organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-75% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (58 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 471.1 (M+H).
Primer 27
[0744]
6-(Difluorometoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0745] Korak 1: Priprema 6-(Difluorometoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(difluorometoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Primer 27, 57 mg, 0.121 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) zatim mešan na ambijentalnoj temperaturi 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (51.2 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 371.1 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(Difluorometoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a]piridin- 3-karbonitrila. Rastvor 6-(difluorometoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril dihidrohlorida iz prethodnog Koraka (15 mg, 0.034 mmol) u DCE (1.3 mL) tretiran je sekvencijalno sa pikolinaldehidom (6.5 µL, 0.068 mmol) i NaBH(AcO)3(22 mg, 0.10 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 17 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim ugašena sa MeOH (0.5 mL). Ugašena smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% aceton/heksani kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14.0 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
19F NMR (CDCl3) δ -81.9 (1F), -82.1 (1F).
Primer 28
[0746]
6-(difluorometoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0747] Jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 75% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 27, zamenom pikolinaldehida sa 6-metoksinikotinaldehidom. MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).19F NMR (CDCl3) δ -81.9 (1F), -82.1 (1F).
Primer 29
[0748]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat [0749] Smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 400 mg, 0.951 mmol) u DMF (10 mL) tretirana je sekvencijalno sa K2CO3(s) (263 mg, 1.90 mmol) i bromoetanom (142 mL, 1.90 mmol), zatim mešana 19 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (289 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
Primer 30
[0750]
6-Etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid [0751] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 29; 148 mg, 0.330 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je u kapima sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) i zatim mešan na ambijentalnoj temperaturi 5 č. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, azeotropovanjem sa Et2O (3 x 10 mL) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (116 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).
Primer 31
[0752]
6-Etoksi-4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0753] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 30 mg, 0.086 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa DIEA (0.030 mL, 0.17 mmol), 2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetnom kiselinom (16 mg, 0.10 mmol) i HATU (33 mg, 0.086 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% 20% Me-OH/DCM sa 2% NH4OH u DCM kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale jedinjenje iz naslova su kombinovane, koncentrovane in vacuo, i zatim triturisane sa EtOH (1.5 mL) i vodom (1.5 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (3.2 mg, 8% prinos). MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.31 (d, 1H, J=2.0), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=6.3, 2.7 Hz), 7.37 (dd, 2H, J= 4.3, 1.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J= 2.0), 6.73 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 4H), 1.48 (t, 3H, J=6.7 Hz).
Primer 32
[0754]
6-etoksi-4-(6-(4-(1-(piridin-2-il)ciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0755] Jedinjenje iz naslova (14.9 mg, 35% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 31, zamenom 2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetne kiseline sa 1-(piridin-2-il)ciklopropankarboksilnom kiselinom. MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
Primer 33
[0756]
(R)-6-etoksi-4-(6-(4-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0757] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 31, zamenom 2-(5- fluoropiridin-2-il)sirćetne kiseline sa (R)-2-(4-fluorofenil)-2-sirćetnom kiselinom. Dodatne promene procedure uključivale su povećanje korišćene količine DIEA (5 ekvivalenata) i smanjenje trajanja reakcije na 1 čas. Nakon hromatografije na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u heksanima zatim EtOAc sa 10% MeOH kao eluentima), jedinjenje iz naslova je čisto izolovano (17 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
Primer 34
[0758]
(R)-6-etoksi-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0759] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 30 mg, 0.086 mmol) u DCM (1.72 mL) tretiran je sa DIEA (60 µL, 0.344 mmol), (R)-2-metoksi-2- fenilsirćetnom kiselinom (17.2 mg, 0.103 mmol) i HATU (39.3 mg, 0.103 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (19.9 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J=9.0), 5.12 (s, 1H), 4.10 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.88-3.52 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.50 (t, 3H, J=6.65 Hz).
Primer 35
[0760]
6-etoksi-4-(6-(-4-(1-(metoksimetil)ciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0761] Smeša 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol), 1-(metoksimetil)ciklopropankarboksilne kiseline (10.8 mg, 0.0827 mmol), DIEA (24.0 µL, 0.138 mmol) i HATU (26.2 mg, 0.0689 mmol) u DCM (1 mL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između zasićeni NaHCO3(vod.) (2 mL) i EtOAc (3 mL). Vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim EtOAc. EtOAc ekstrakti su kombinovani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje rezultujućeg sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton u DCM kao gradijentom eluenta) dalo je jedinjenje iz naslova (6.1 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Primer 36
[0762]
(R)-6-etoksi-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril
[0763] Korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 35, zamenom 1-(metoksimetil)ciklopropankarboksilne kiseline sa (R)-2-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom i korišćenjem 4 ekvivalenta DIEA, jedinjenje iz naslova je izolovano (10.8 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 448.9 (M+H).
Primer 37
[0764]
(S)-6-etoksi-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2- trifluoroacetat
[0765] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 30 mg, 0.0861 mmol) u DCM (1.72 mL) tretiran je sa (S)-2-metoksi-2-fenilsirćetnom kiselinom (17.2 mg, 0.103 mmol), HATU (39.3 mg, 0.103 mmol) i DIEA (60.0 µL, 0.344 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (13.9 mg, 32.5% prinos). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
Primer 38
[0766]
(S)-6-etoksi-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0767] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol) u DCM (1.72 mL) tretiran je sa (S)-2-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom (12.2 mg, 0.103 mmol), HATU (39.3 mg, 0.103 mmol) i DIEA (60.0 µL, 0.344 mmol) je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je neutralisana sa zasićenim NaHCO3(vod.), i ekstrahovana sa EtOAc (3 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.6 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 448.9 (M+H).
[0768] Jedinjenja u Tabeli B su pripremljena i prečišćena i soli su konvertovane u slobodnu bazu (osim gde je napomena *) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu Primera 38, zamenom (S)-2-hidroksi-3-metilbuterne kiseline sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim.
Tabela B
Primer 41
[0769]
4-(5-(3-Cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[0770] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol) u anhidrovanom DMA (1 mL) tretiran je sa DIEA (45.1 µL, 0.258 mmol), i omogućeno je da se meša 0.5 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana u kapima sa 1-izocijanato-2-metilpropanom (8.54 mg, 0.0861 mmol) i dozvoljeno je da se meša 1 čas na sobnoj temperaturi pre gašenja sa vodom. Rezultujući beli talog je sakupljen filtracijom, zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14.8 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 447.9 (M+H).
Primer 42
[0771]
6-etoksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0772] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 30; 30 mg, 0.086 mmol) u DCE (861 µL) tretiran je sekvencijalno 6-metoksinikotinaldehidom (24 mg, 0.17 mmol) i Na- BH(AcO)3(55 mg, 0.26 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se čisto obezbedilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 57% prinos). MS (apci) m/z = 469.8 (M+H).
[0773] Jedinjenja u Tabeli C su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu Primera 42, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi su rezultovali u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova. Gde postoji napomena (*), bila je neophodna dodatna neutralizacija korišćenjem Agilent PL-HCO3 MP SPE filtera da bi se izolovalo jedinjenje iz naslova bez soli.
Tabela C
Primer 46
[0774]
6-etoksi-4-(6-(6-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)-3.6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0775] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P7; 17.2 mg, 0.0477 mmol) u DCM (954 µL) tretiran je sa (R)-2-metoksi-2- fenilsirćetnom kiselinom (9.52 mg, 0.0573 mmol), HATU (21.8 mg, 0.0573 mmol) i DIEA (33.3 µL, 0.191 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) i zatim sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je liofilizovana preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.1 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
Primer 47
[0776]
6-etoksi-4-(6-(6-((R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksiacetil)-3.6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0777] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P7; 17.2 mg, 0.0477 mmol) u DCM (954 µL) tretiran je sa (R)-2-(4-fluorofenil)- 2-hidroksisirćetnom kiselinom (9.74 mg, 0.0573 mmol), HATU (21.8 mg, 0.0573 mmol) i DIEA (33.3 µL, 0.191 mmol). Reakciona Smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) i zatim sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je liofilizovana preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.8 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
Primer 48
[0778]
6-etoksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0779] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P7; 34 mg, 0.094 mmol) u DCE (472 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (26 mg, 0.19 mmol) i NaBH(AcO)3(60 mg, 0.28 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (10 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
[0780] Jedinjenja u Tabeli D pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 48, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi rezultovali su u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova. Gde postoji napomena (*), bila je neophodna dodatna neutralizacija korišćenjem Agilent PL-HCO3 MP SPE filtera da bi se izolovalo jedinjenje iz naslova bez soli.
Tabela D
Primer 63
[0781]
4-(6-(6-((5-Hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0782] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P7; 30 mg, 0.0692 mmol) u DCM (692 µL) tretiran je sa DIEA (30.1 µL, 0.173 mmol). Nakon mešanja 5 min na sobnoj temperaturi, Reakciona smeša tretirana je sekvencijalno sa 5-hloro-6-metoksinikotinaldehid (13.1 mg, 0.0762 mmol) i NaBH(AcO)3(29.3 mg, 0.138 mmol). Smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je razblažena sa DCM, i zatim tretirana u kapima sa MeOH do formiranja homogenog rastvora. Nakon koncentrovanja ugašene smeše in vacuo, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (prvo heksanima praćeno sa 0-10% MeOH u DCM sa 2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (19.8 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Primer 64
[0783]
6-etoksi-4-(6-((1S,4S)-5-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5- a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0784] Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 20 mg, 0.071 mmol), (1S,4S)-2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,5diazabiciklo[2.2.1]heptan dihidrohlorida (Intermedijer R5; 62 mg, 0.21 mmol) i K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol) u DMSO (709 mL) je mešana 3 dana na 80°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (32 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
Primer 65
[0785]
6-etoksi-4-(6-(3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0786] Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 20 mg, 0.071 mmol), 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan dihidrohlorida (Intermedijer R6; 23 mg, 0.078 mmol) i K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol) u DMSO (709 mL) je mešana 3 č na 110°C. Uveden je dodatni 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan dihidrohlorid (37 mg, 0.127 mmol), i dozvoljeno je da se reakciona smeša meša preko noći na 110 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je filtrirana i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je rastvorena u MeOH i filtrirana kroz Agilent PL-HC03 MP SPE cev za neutralizaciju, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
Primer 66
6-etoksi-4-(6-(3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0788] Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 20 mg, 0.071 mmol), 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (Intermedijer R7; 57 mg, 0.21 mmol) i K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol) u DMSO (709 mL) je mešana na 80°C, i praćena u odnosu na završetak sa LCMS. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim filtrirana i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 mg, 3% prinos). MS (apci) m/z = 496.3 (M+H).
Primer 67
[0789]
terc-butil (3aR,7aS)-6-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 1-karboksilat
[0790] Suspenzija 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 60 mg, 0.213 mmol) u DMSO (500 mL) tretirana je sa terc-butil (3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilatom (96.2 mg, 0.425 mmol) i K2CO3(s) (120 mg, 0.85 mmol) i mešan 10 č na 90 °C. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i ugašena sa 1:1 NH4OH/voda. Ugašena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (20-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77.1 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
Primer 68
[0791]
6-etoksi-4-(6-((3aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (TFA so)
[0792] Rastvor terc-butil (3aR,7aS)-6-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)oktahidro-1Hpirolo[ 2,3-c]piridin-1-karboksilata (Primer 67; 77.1 mg, 0.158 mmol) u DCM (500 µL) tretiran je sa TFA (120.8 µL, 1.58 mmol) je mešan 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (1 mL) i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.01% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51.4 mg, 84% prinos). MS (apci) m/z = 389.2 (M+H).
Primer 69
[0793]
6-(2.2-difluoroetoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0794] Rastvor 6-(2,2-difluoroetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P8; 23.8 mg, 0.0619 mmol) u DCE (619 µL) tretiran je sekvencijalno sa pikolinaldehidom (11.7 mL, 0.124 mmol) i NaBH(AcO)3(39.4 mg, 0.186 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (15.0 mg, 51% prinos). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
Primer 70
[0795]
4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0796] Rastvor 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P9; 24 mg, 0.060 mmol) u DCE (619 µL) tretiran je sekvencijalno sa pikolinaldehidom (11.4 µL, 0.119 mmol) i NaBH(AcO)3(37.494 mg, 0.1789 mmol). Nakon mešanja 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14.6 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
Primer 71
[0797]
6-propoksi-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0798] Rastvor 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-propoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P10; 26 mg, 0.072 mmol) u DCE (717 µL) tretiran je sekvencijalno sa pikolinaldehidom (6.9 µL, 0.072 mmol) i NaBH(AcO)3(45.6 mg, 0.215 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (23.5 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
[0799] Jedinjenja u Tabeli E pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primer 71, zamenom pikolinaldehida sa odgovarajućim aldehidom i/ili tretiranjem Intermedijera P10 sa odgovarajućim Intermedijerom iz Tabele AA. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi rezultovali su u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova. Gde je napomena (*), dodatna neutralizacija TFA soli je postignuta rastvaranjem soli u DCM praćeno sa sekvencijalnom ekstrakcijom rastvora sa zasićenim NaHCO3(vod.), i fiziološkim rastvorom, sušenjem kombinovanih organskih ekstrakata preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtriranjem, i koncentrovanjem in vacuo da bi se izolovala slobodna baza jedinjenja iz naslova.
Tabela E
Primer 86
[0800]
6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0801] Suspenzija 6-hidroksi-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P16; 17.3 mg, 0.0420 mmol) u DMF (500 µL) tretirana je sekvencijalno sa K2CO3(s) (11.6 mg, 0.0841 mmol) i 3-(bromometil)-3-metiloksetanom (12 mL, 0.0841 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 50 °C. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa CN (0.3 mL), filtrirani, i isprana sa CN. Filtrat je direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 mg, 10% prinos). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
Primer 87
[0802]
4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0803] Rastvor 6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P17; 21.7 mg, 0.0501 mmol) u DCM (1.1 mL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (34.9 µL, 0.200 mmol) i izovaleril hloridom (7.32 mL, 0.0601 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20:1 DCM/MeOH kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Primer 88
[0804]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0805] Rastvor 6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilа (Intermedijer P17; 22 mg, 0.051 mmol) u DMF (4 mL) tretiran je sa D-(-)-mandelinskom kiselinom (11.6 mg, 0.0761 mmol), HATU (33 mg, 0.086 mmol) i DIEA (88.4 µL, 0.507 mmol). Nakon mešanja 16 č na ambijentalnoj temperaturi, smeša je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa vodom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 568.2 (M+H).
Primer 89
[0806]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0807] Jedinjenje iz naslova (21 mg, 83% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 88, zamenom D-(-)-mandelinske kiseline sa (R)-2-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom (1.2 ekvivalenata), i povećavanjem količina HATU (1.2 ekvivalenta) i DIEA (10 ekvivalenata). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
Primer 90
[0808]
6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0809] Rastvor 6-(2-morfolinoetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P17; 16 mg, 0.037 mmol) u DMF (2 mL) tretiran je sekvencijalno sa pirimidin-2-karbaldehida (14.0 mg, 0.129 mmol), NaBH(AcO)3(15.6 mg, 0.0738 mmol) i sirćetne kiseline (22.2 mg, 0.369 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 3 dana na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i voda. Kombinovani organski ekstrakti zatim osušena preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) i zatim hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 20:1 DCM/MeOH praćeno sa 10:1 DCM/MeOH kao eluentima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 91
[0810]
4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0811] Rastvor 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P18; 24.5 mg, 0.0549 mmol) u DCM (1.1 mL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (38.2 µL, 0.219 mmol) i izovaleril hloridom (8.03 mL, 0.0658 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Ostatak je koncentrovan in vacuo, zatim prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.9 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 531.2 (M+H).
Primer 92
[0812]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[0813] Rastvor 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P18; 20.2 mg, 0.0452 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa D-(-)-mandelinskom kiselinom (8.26 mg, 0.0543 mmol), HATU (20.6 mg, 0.0543 mmol) i DIEA (23.6 µL, 0.136 mmol), i mešan 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i zatim prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićeni NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.1 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 581.2 (M+H).
Primer 93
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[0815] Jedinjenje iz naslova (17.9 mg, 74% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 92, zamenom D-(-)-mandelinske kiseline sa (R)-2-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
Primer 94
[0816]
6-(oksazol-2-ilmetoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0817] Rastvor 6-(oksazol-2-ilmetoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P19; 15 mg, 0.037 mmol) u DCE (74.7 µL) tretiran je sekvencijalno sa pikolinaldehidom (4.29 µL, 0.0448 mmol) i NaBH(AcO)3(23.8 mg, 0.112 mmol). Smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
Primer 95
4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0819] Rastvor 6-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P20; 20 mg, 0.048 mmol) u DCE (961 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (7.9 mg, 0.058 mmol) i NaBH(AcO)3(30.5 mg, 0.144 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.8 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 537.8 (M+H).
Primer 96
[0820]
4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0821] Rastvor 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P21; 43 mg, 0.105 mmol) i 3-metilbutanoil hlorida (15.4 mL, 0.125 mmol) u DCM (1.05 mL) tretiran je sa TEA (14.6 µL, 0.105 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (1-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) i ponovo sa C18 reverzno faznom hromatografijom (60:40 ACN:voda sa 2% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između DCM i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 10% prinos). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
Primer 97
[0822]
4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0823] Rastvor 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P21; 43 mg, 0.105 mmol) u DCE (1.05 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (17.2 mg, 0.125 mmol) i NaBH(AcO)3(66.5 mg, 0.314 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (1-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) i zatim sa C18 reverzno faznom hromatografijom (60:40 ACN:voda sa 2% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između DCM i zasićenog NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.4 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
Primer 98
[0824]
6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0825] Rastvor 6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P22; 20 mg, 0.048 mmol) i 3-metilbutanoil hlorida (5.9 mL, 0.048 mmol) u DCM (483 µL) tretiran je sa TEA (6.7 µL, 0.048 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (60:40 ACN:voda sa 2% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između DCM i zasićenog NaHCO3(vod.) i bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (10.4 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 499.3 (M+H).
Primer 99
[0826]
(R)-6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0827] Rastvor 6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P23; 20 mg, 0.050 mmol), (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline (9.12 mg, 0.0549 mmol), HATU (20.9 mg, 0.0549 mmol) i DIEA (34.9 µL, 0.200 mmol) u DCM (249 µL) je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i zatim prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (18 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J=9.0 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.89 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.75-3.46 (m, 7H), 3.41 (s, 5H), 3.21-3.16 (m, 1H).
[0828] Jedinjenja u Tabeli F pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 99, zamenom (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Većina hromatografskih uslova rezultovala je u izolaciji 2,2,2-trifluoroacetat soli jedinjenja iz naslova.
Tabela F
Primer 105
[0829]
4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2- trifluoroacetat
[0830] Hladan (0 °C) rastvor 6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P23; 11 mg, 0.027 mmol) i DIEA (24.0 µL, 0.137 mmol) u DMA (549 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (5.81 mg, 0.0288 mmol). Nakon mešanja smeša 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (10.0 mg, 0.137 mmol). Smeša je mešana 1 dan na 80 °C, pre uvođenja dodatnog izobutil amina (10 mg, 0.137 mmol). Smeša je mešana dodatna 4 č na 80 °C, ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa MeOH i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (10 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 463.9 (M+H).
Primer 106
[0831]
4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0832] Rastvor 6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P23; 11.6 mg, 0.0289 mmol), 5-hloropikolinaldehida (8.19 mg, 0.0579 mmol) i NaBH(AcO)3(18.4 mg, 0.0868 mmol) u DCE (579 µL) je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana kroz mikronski filter i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (16.9 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 490.1 (M+H).
[0833] Jedinjenja u Tabeli G pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 106, zamenom 5-hloropikolinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Većina hromatografskih uslova rezultovala je u izolaciji 2,2,2-trifluoroacetat soli jedinjenja iz naslova.
Tabela G
Primer 109
[0834]
6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0835] Korak 1: Priprema 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24; 9.5 mg, 0.017 mmol), (2-bromoetoksi)(tercbutil)dimetilsilana (5.1 mg, 0.022 mmol) i K2CO3(s) (8.9 mg, 0.065 mmol) u DMF (108 µL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 600.8 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoro acetata. Rastvor 6-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)- 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (12 mg, 0.020 mmol) u THF (2 mL) tretiran je sa TBAF (100 mL, 0.10 mmol), je mešan 3 d na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (6.8 mg, 57% prinos). MS (apci) m/z = 485.8 (M+H).
Primer 110
[0836]
6-(2-hidroksietoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0837] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P27; 17 mg, 0.045 mmol) u DCE (226 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6- metoksinikotinaldehidom (12 mg, 0.090 mmol) i NaBH(AcO)3(29 mg, 0.14 mmol). Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2.7 mg, 12% prinos). MS (apci) m/z = 498.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.66 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J=9.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.93 (t, 1H, J=5.5 Hz), 4.11 (t, 2H, J=4.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.69 (br s, 1H), 3.64 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H, J=8.6 Hz).
[0838] Jedinjenja u Tabeli H pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primer 110, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela H
Primer 113
[0839]
4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0840] U mikrotalasnom sudu, suspenzija 6-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P26; 150 mg, 0.364 mmol) i terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- karboksilata (247 mg, 1.09 mmol) u DMSO (2.5 mL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 125 °C 1 čas. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i tretiran sa 4 N HCl u dioksanima (2 mL). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% [20% MeOH sa 2% NH4OH] u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (115 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Primer 114
[0841]
7-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2- karboksamid
[0842] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Primer 113; 20 mg, 0.049 mmol) u anhidrovanom DMSO (246 mL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (26 µL, 0.15 mmol) i 2-izocijanatopropanom (4.2 mg, 0.049 mmol) i mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) i zatim sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto obezbedila TFA so jedinjenja iz naslova. So je rastvorena u MeOH, filtrirana kroz Agilent PL-HCO3 MP SPE cev za neutralizaciju, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (9.1 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 490.2 (M+H).
Primer 115
[0843]
Izopropil 7-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
[0844] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Primer 113; 20 mg, 0.049 mmol) u DCM (247 µL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (43.2 µL, 0.247 mmol) i izopropil hloroformatom (7.70 mL, 0.0544 mmol) i mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-15% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
Primer 116
[0845]
terc-butil (R)-4-(5-(3 -cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0846] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (5 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol) i (R)-2-metiloksiranom (166.6 mL, 2.378 mmol). Nakon mešanja 22 č na 40 °C, reakciona smeša je tretirana sa dodatnim (R)-2-metiloksiranom (166.6 mL, 2.378 mmol) i reakciona temperatura je povećana do 50 °C. Dodat je dodatni alikvot (R)-2-metiloksirana (166.6 mL, 2.378 mmol), i smeša je mešana 3 dana na 50 °C. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (121.5 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Primer 117
[0847]
(R)-4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0848] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P28; 7.2 mg, 0.017 mmol), 2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetne kiseline (4.04 mg, 0.0260 mmol) i DIEA (15.2 µL, 0.0868 mmol) u DCM (347 µL) tretiran je sa HATU (7.26 mg, 0.0191 mmol), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Formiranje diacilovanog proizvoda (MS (apci) m/z= 652) zahtevalo je tretiranje smeše sa K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol) u MeOH. Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, zatim filtrirana i prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (10 mg, 92% prinos). MS (apci) m/z = 516.8 (M+2).
Primer 118
[0849]
4-(6-(4-((R)-2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0850] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P28; 100 mg, 0.241 mmol), D-(-)-mandelinske kiseline (45.8 mg, 0.301 mmol) i DIEA (210 µL, 1.21 mmol) u DCM (1.21 mL) tretiran je sa HATU (110 mg, 0.289 mmol), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. So je rastvorena u DCM i MeOH i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (68 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 512.8 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-) δ: 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.39-7.32 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 5.25 (s, 1H), 4.38 (br m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J=6.2 Hz).
[0851] Jedinjenja u Tabeli I pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 118, zamenom D-(-)-mandelinske kiseline sa odgovarajućim aldehidom, i korišćenjem različitih količina HATU (1.1 - 1.25 ekvivalenata) i DIEA (3.5 - 5 ekvivalenata). Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon jednog hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi rezultovali su u izolaciji 2,2,2-trifluoroacetat soli jedinjenja iz naslova.
Tabela I
Primer 123
[0852]
(R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0853] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P29; 15 mg, 0.040 mmol) i 6-metoksinikotinaldehid (10.9 mg, 0.0793 mmol) u DCE (396 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(33.6 mg, 0.159 mmol), i mešan 1 dan na 50 °C. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je dodatno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je rastvorena u MeOH i obrađena ultrazvukom sa K2CO3(s). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (6.5 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.42 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.3, 2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.2, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J=9.0Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H),4.00 (dd, 1H, J = 9.0, 5.4 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 9.4, 7.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.56 (m, 4H), 1.28 (d, 2H, J=6.3 Hz).
Primer 124
[0854]
(R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0855] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P29; 15 mg, 0.040 mmol) u DCE (396 µL) i MeOH (5 kapi) tretiran je sa pikolinaldehidom (7.6 µL, 0.079 mmol) i NaBH(AcO)3(33.6 mg, 0.159 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 50 °C, pre uvođenja dodatnog NaBH(AcO)3(33.6 mg, 0.159 mmol). Rezultujuća smeša je mešana dodatna 2 č na 50 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/Me- OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (12 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
Primer 125
[0856]
(R)-4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0857] Rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P28; 11 mg, 0.027 mmol), 5-hloropikolinaldehida (7.5 mg, 0.053 mmol) i NaBH(AcO)3(17 mg, 0.080 mmol) u DCE (530 µL) je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u heksanima praćeno sa 10% MeOH u EtOAc kao eluenata) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 126
[0858]
(R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0859] Jedinjenje iz naslova (13 mg, 98% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za Primer 125, zamenom 5-hloropikolinaldehida sa 5-metoksipikolinaldehidom. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Primer 127
[0860]
(R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0861] Hladan (0 °C) rastvor (R)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P28; 15 mg, 0.0362 mmol) i DIEA (31.6 µL, 0.181 mmol) u DMA (723 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (8.74 mg, 0.0434 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (13.2 mg, 0.181 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C, pre dodavanja dodatnog izobutil amina (13 mg, 0.181 mmol). Smeša je mešana 4 č na 80 °C Rezultujuća smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (15.6 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 477.9 (M+H).
Primer 128
[0862]
6-((R)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0863] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P30; 11.8 mg, 0.0276 mmol) u DCE (396 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (7.58 mg, 0.0553 mmol) i NaBH(AcO)3(17.6 mg, 0.0829 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 129
4-(6-(4-((R)-2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0865] Rastvor (S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P31; 13.8 mg, 0.0333 mmol), (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline (5.31 mg, 0.0349 mmol), DIEA (20.3 µL, 0.116 mmol) u DCM (333 µL) tretiran je sa HATU (13.9 mg, 0.0366 mmol), zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je napunjena direktno u flash kolonu ekvilibrisanu sa heksanima i eluiranu sa 0-100% DCM/heksanima to 0-20% MeOH u DCM gradijentu da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (8 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
Primer 130
[0866]
6-((S)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0867] Jedinjenje iz naslova (8 mg, 49% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 129, zamenom (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline sa (R)2-metoksi-2-fenilsirćetnom kiselinom. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 131
[0868]
(S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[0869] Hladan (0 °C) rastvor (S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P31; 15.6 mg, 0.0376 mmol) i DIEA (32.8 µL, 0.188 mmol) u DMA (752 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (7.96 mg, 0.0395 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (13.7 mg, 0.188 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C, i zatim je dodato još izobutil amina (13.7 mg, 0.188 mmol). Smeša je mešana 4 č na 80 °C. Rezultujuća smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM sa 1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
Primer 132
[0870]
(S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0871] Rastvor (S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P32; 20 mg, 0.053 mmol) i pikolinaldehida (6.3 µL, 0.066 mmol) u DMF (528.5 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(22.4 mg, 0.106 mmol). Nakon mešanja 1 dan na ambijentalnoj temperaturi, smeša je filtrirana kroz špric filter i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je rastvorena u 4:1 DCM/MeOH (20 mL) i tretirana sa K2CO3(s) (10 mL) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (17 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
Primer 133
[0872]
(S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0873] Rastvor (S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P31; 11 mg, 0.027 mmol), 5-metoksipikolinaldehida (7.3 mg, 0.053 mmol) i Na- BH(AcO)3(17 mg, 0.080 mmol) u DMF (530 µL) je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u Heksanima praćeno sa 10% MeOH/EtOAc kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (13 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Primer 134
[0874]
(S)-4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0875] Jedinjenje iz naslova (8 mg, 60% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 133, zamenom 5-metoksipikolinaldehida sa 5-hloropikolinaldehidom. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 135
[0876]
(S)-6-(2-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0877] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24; 10 mg, 0.018 mmol) i K2CO3(s) (16 mg, 0.11 mmol) u DMF (227 µL) tretiran je sa i (S)-2-metiloksirana (13 mg, 0.23 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 50 °C. Reakciona smeša je direktno napunjena u flash kolonu ekvilibrisanu sa heksanima i eluiranu sa 0-100% DCM/heksanima zatim 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (5.5 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 499.8 (M+H).
Primer 136
[0878]
6-((S)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0879] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P33; 13.1 mg, 0.0261 mmol) u DCE (130 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (7.15 mg, 0.0522 mmol) i NaBH(AcO)3(16.6 mg, 0.0782 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 137
[0880]
6-((R)-2--hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0881] Rastvor (R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P34; 11.4 mg, 0.0266 mmol), (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline (4.64 mg, 0.0279 mmol) i DIEA (16.2 µL, 0.0930 mmol) u DCM (266 µL, 0.0266 mmol) tretiran je sa HATU (11.1 mg, 0.0292 mmol) i mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno napunjena u flash kolonu ekvilibrisanu sa heksanima i eluiranu sa 0-100% DCM/heksanima i zatim 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
Primer 138
[0882]
(R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[0883] Hladan (0 °C) rastvor (R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P34; 15.3 mg, 0.0357 mmol) i DIEA (31.2 µL, 0.178 mmol) u DMA (713 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (7.55 mg, 0.0375 mmol). Nakon mešanja smeša 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (13.0 mg, 0.178 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C, i zatim je dodato još izobutil amina (13 mg, 0.178 mmol). Smeša je mešana 4 č na 80 °C, zatim razblažena sa MeOH i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/MeOH/1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.02 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
Primer 139
[0884]
(R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0885] Rastvor (R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P35; 15.3 mg, 0.0357 mmol) i pikolinaldehida (3.38 µL, 0.0382 mmol) u DCE (764 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(8.1 mg, 0.0382 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (4 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 483.9 (M+H).
Primer 140
[0886]
(R)-4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0887] Rastvor (R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P34; 11 mg, 0.026 mmol), 5-hloropikolinaldehida (7.3 mg, 0.051 mmol) i NaBH(AcO)3(16 mg, 0.077 mmol) u DCE (513 µL) je mešan 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u Heksanima praćeno sa 10% MeOH/EtOAc kao eluenti) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Primer 141
[0888]
(R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0889] Jedinjenje iz naslova (8 mg, 61% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 140, zamenom 5-hloropikolinaldehida sa 5-metoksipikolinaldehidoom. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 142
(R)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0891] Smeša 6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24; 10 mg, 0.018 mmol), (R)-(+)-1,2-Epoksibutana (1.63 mg, 0.0227 mmol) i K2CO3(s) (9.39 mg, 0.0680 mmol) u DMF (113 µL) je mešana 1 dan na 50 °C. Reakciona smeša je filtrirana i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (14 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 513.8 (M+H).
Primer 143
[0892]
4-(6-(4-((R)-2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0893] Rastvor (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P36; 17.2 mg, 0.0401 mmol), (R)-2-hidroksi-2fenilsirćetne kiseline (6.41 mg, 0.0421 mmol), DIEA (24.5 µL, 0.140 mmol) u DCM (401 µL) tretiran je sa HATU (16.8 mg, 0.0441 mmol), i zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno napunjena u flash kolonu ekvilibrisanu sa heksanima i eluiranu sa gradijent 0-100% DCM/heksanima i zatim 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 3369% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 144
[0894]
6-((S)-2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0895] Jedinjenje iz naslova (8 mg, 30% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 143, zamenom (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline sa (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetnom kiselinom. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
Primer 145
[0896]
(S)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-Nizobutilpiperazin-1-karboksamid
[0897] Hladan (0 °C) rastvor (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P36; 23 mg, 0.0536 mmol) i DIEA (46.8 µL, 0.127 mmol) u DMA (1.072 mL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (11.3 mg, 0.0563 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (19.6 mg, 0.268 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C, i zatim je dodato još izobutil amin (11 mg, 0.06 mmol). Smeša je mešana dodatna 4 č na 80 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa MeOH i direktno prečišćena sa C18 reverzne faze (5-95% ACN voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
Primer 146
[0898]
(S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0899] Mešani rastvor (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P37; 14 mg, 0.0357 mmol) i pikolinaldehida (3.79 µL, 0.0428 mmol) u DCE (713.5 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(22.7 mg, 0.107 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (5.4 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 483.8 (M+H).
Primer 147
(S)-4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksibutoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0901] Rastvor (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P36; 11 mg, 0.026 mmol), 5-hloropikolinaldehida (7.3 mg, 0.051 mmol) i NaBH(AcO)3(16 mg, 0.077 mmol) u DCE (513 µL) je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u Heksanima praćeno sa 10% MeOH/EtOAc kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (9 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Primer 148
[0902]
(S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0903] Jedinjenje iz naslova (6.5 mg, 49% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 147, zamenom 5-hloropikolinaldehida sa 5-metoksipikolinaldehidom. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 149
[0904]
(S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0905] Rastvor (S)-6-(2-hidroksibutoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P37; 11 mg, 0.026 mmol) u DCE (513 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (5.87 mg, 0.0428 mmol) i NaBH(AcO)3(22.7 mg, 0.107 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi i zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (8.3 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 513.8 (M+H).
Primer 150
[0906]
4-(6-(4-((R)-2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(((2S*,3R*)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[0907] Rastvor 6-(((2S*,3R*)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P38; 25 mg, 0.0583 mmol), (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline (9.31 mg, 0.0612 mmol) i DIEA (35.6 µL, 0.204 mmol) u DCM (583 µL) tretiran je sa HATU (24.4 mg, 0.0641 mmol), i zatim mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2 mg, 7% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 151
[0908]
6-(((2S,3R)-3-hidroksibutan-2-il)oksi)-4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[0909] Jedinjenje iz naslova (3 mg, 10% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 150, zamenom (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline sa (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetnom kiselinom. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
Primer 152
[0910]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0911] Suspenzija terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (5 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol) i 2,2-dimetiloksirana (171 mg, 2.38 mmol). Nakon mešanja preko noći na 40 °C, Reakciona smeša tretiran je sa dodatnim 2,2-dimetiloksirana (171 mg, 2.38 mmol), i reakciona temperatura je povećana do 50 °C. Smeša je mešana 24 č na 50 °C, i zatim je dodat sledeći alikvot 2,2-dimetiloksirana (171 mg, 2.38 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 3 dana na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/ voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (89.6 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
Primer 153
[0912]
(R)-4-(6-(4-(2-(4-hlorofenil)-2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0913] 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril hidrohlorid (Intermedijer P39; 30 mg, 0.0699 mmol), (R)-2-(4-hlorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline (13.1 mg, 0.0699 mmol), DIEA (61.1 µL, 0.350 mmol) i HATU (33.2 mg, 0.0874 mmol) su sekvencijalno dodati u DCM (0.7 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u heksanima praćeno sa 10% MeOH/ EtOAc kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (28 mg, 71% prinos). MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
[0914] Jedinjenja u Tabeli J pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 153, zamenom (R)-2-(4-hlorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom, i korišćenjem različitih količina HATU (1.1 - 1.25 ekvivalenata) i DIEA (1 - 3.5 ekvivalenata). Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela J
Primer 157
[0915]
4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[0916] Hladan (0 °C) rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P39; 15 mg, 0.035 mmol) i DIEA (30.5 µL, 0.175 mmol) u DMA (699 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (7.40 mg, 0.0367 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (7.40 mg, 0.0367 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C, i zatim je dodato još izobutil amina (8 mg, 0.04 mmol) dodat je. Smeša je mešana 4 č na 80 °C Smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišćena sa C18 reverzne faze (5-95% ACN voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) i zatim hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM sa 1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
Primer 158
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0918] Rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P40; 15 mg, 0.038 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (10.5 mg, 0.0764 mmol) u DCE (382 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(32.4 mg, 0.153 mmol) i mešan 1 dan na 50 °C. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i zatim direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta). Izolovana je dodatno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je rastvorena u MeOH i obrađena ultrazvukom sa K2CO3(s). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (6.9 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 514.3 (M+H).
Primer 159
[0919]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0920] Rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-l-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P40; 20 mg, 0.051 mmol) i pikolinaldehida (6.1 µL, 0.064 mmol) u DMF (510 µL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(21.6 mg, 0.102 mmol) i mešan 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz špric filter i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen direktno sa C18 hromatografijom reverzne faze (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je rastvorena u 4:1 DCM/MeOH (10 mL tretirana sa K2CO3(s) u ultrazvučnoj seriji. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (11 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
[0921] Primer 160
4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0922] Rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P39; 11 mg, 0.026 mmol), 5-hloropikolinaldehida (7.3 mg, 0.051 mmol), Na- BH(AcO)3(16 mg, 0.077 mmol), u DCE (513 µL) je mešan 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom u koracima od 0-100% EtOAc u Heksanima praćeno sa 10% MeOH/EtOAc) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Primer 161
[0923]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0924] Jedinjenje iz naslova (8.89 mg, 68% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 160, zamenom 5-hloropikolinaldehida sa 5-metoksipikolinaldehidom. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 162
[0925]
4-(6-(6-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0926] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P44; 25 mg, 0.0618 mmol) u DCM (1.24 mL) tretiran je sekvencijalno sa 2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetne kiseline (11.5 mg, 0.0742 mmol), HATU (28.2 mg, 0.0742 mmol) i DIEA (43.1 µL, 0.247 mmol), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% DCM u Heksanima praćeno sa 0-60% [78% DCM/20% MeOH/2% NH4OH] u DCM kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2.94 mg, 9% prinos). MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
Primer 163
[0927]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0928] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 12.2 mg, 0.0277 mmol) u DCE (513 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (7.59 mg, 0.0553 mmol) i NaBH(AcO)3(17.6 mg, 0.0830 mmol), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (13.59 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H).
[0929] Jedinjenja iz Tabele K pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primer 163, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom (1 ili 2 ekvivalenata). Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela K
Primer 173
[0930]
4-(6-(6-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0931] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 25.3 mg, 0.0530 mmol), u DCM (1 mL) tretiran je sekvencijalno sa 3-fluoro-2-formilpiridin (19.9 mg, 0.159 mmol), NaBH(AcO)3(33.7 mg, 0.159 mmol) i AcOH (2 kapi). Nakon mešanja 60 č na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.2 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 174
[0932]
4-(6-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0933] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 30 mg, 0.063 mmol), u DCM (1 mL) tretiran je sa DIEA (27 µL, 0.16 mmol) i mešan 5 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša tretirana je sekvencijalno sa 5-hloro-6-metoksinikotinaldehidom (11 mg, 0.063 mmol) i NaBH(AcO)3(27 mg, 0.13 mmol). Nakon mešanja 12 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa 10% Na2CO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/ DCM sa 1% NH4OH kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (22 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
[0934] Jedinjenja u Tabeli L pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 174, zamenom 5-hloro-6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Gde postoji napomena (*), izostavljena je vodena obrada, i korišćeno je direktno hromatografsko prečišćavanje solubilizovane reakcione smeše za izolovanje jedinjenja iz naslova.
Tabela L
Primer 178
[0935]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(8-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0936] Smeša 4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P45; 24 mg, 0.053 mmol), 6-metoksinikotinaldehida (36.17 mg, 0.2638 mmol) i NaBH(AcO)3(55.9 mg, 0.264 mmol) u DCE (264 µL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je podeljena između DCM zasićenog NaHCO3(vod.), i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/ MeOH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (19.76 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
Primer 179
[0937]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3.8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoro acetat
[0938] Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 20 mg, 0.0613 mmol), 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (Intermedijer R<7>; 49.6 mg, 0.184 mmol) i K2CO3(s) (42.4 mg, 0.306 mmol) u DMSO (613 mL) je mešana na 80 °C do završetka (kao što je određeno sa LCMS). Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i zatim filtrirana. Ostatak je direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (28.14 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
[0939] Jedinjenja u Tabeli M su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 179, zamenom 3-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (Intermedijer R7) sa odgovarajućim biciklični-piperazin Intermedijerom (Intermedijer R5, R6, ili R12), i gde postoji napomena (*), 15 ekvivalenata K2CO3(s) je korišćeno. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi rezultovali su u izolaciji 2,2,2-trifluoroacetat soli jedinjenja iz naslova.
Tabela M
Primer 183
[0940]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(4-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil) pirazolo,5-a]piridin-3-karbonitril
[0941] Smeša 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P49; 63 mg, 0.16 mmol), 6-metoksinikotinaldehida (27.8 mg, 0.20 mmol) i AcOH (1.8 mL, 0.031 mmol) u DCM (1 mL) je mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi pre dodavanja NaBH(AcO)3(49.6 mg, 0.23 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (20% aceton u DCM sa 0.05% NH4OH kao eluent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (27 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 525.3 (M+H).
Primer 184
[0942]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-karbonitril
[0943] Jedinjenje iz naslova (24 mg, 47% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 183, zamenom 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P49) sa 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2- hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom (Intermedijer P50). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 185
[0944]
(R)-6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0945] Rastvor 6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P51; 21 mg, 0.051 mmol), (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline (10.1 mg, 0.061 mmol), HATU (23.1 mg, 0.061 mmol) i DIEA (26.2 µL, 0.20 mmol) su suspendovani u DCM (253 µL). Rezultujuća suspenzija je mešana 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (22.2 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 526.8 (M+H).
[0946] Jedinjenja u Tabeli Q pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 185, zamenom (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela Q
Primer 191
[0947]
4-(5-(3-cijano-6-(3-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2 -trifluoroacetat
[0948] Hladan (0 °C) rastvor 6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P51; 14 mg, 0.0337 mmol) i DIEA (29.5 µL, 0.169 mmol) u DMA (675 µL) tretiran je sa 4-nitrofenil hloroformatom (7.14 mg, 0.0354 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na 0 °C, dodat je izobutilamin (12.3 mg, 0.169 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 dan na 80 °C pre dodavanja dodatnog izobutil amin (12 mg, 0.17 mmol). Smeša je mešana 4 č na 80 °C. Rezultujuća smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišćen sa C18 reverzne faze (5-95% ACN/ voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.8 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 477.9 (M+H).
Primer 192
[0949]
4-(6-(4-((5-hloropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0950] Smeša 6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P51; 12.1 mg, 0.0292 mmol), 5-hloropikolinaldehida (8.26 mg, 0.0583 mmol) i Na- BH(AcO)3(18.5 mg, 0.0875 mmol) u DCE (583 µL) je mešana 1 dan na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzne faze (5-95% ACN/ voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.1 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
[0951] Jedinjenja u Tabeli R pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 192, zamenom (5-hloropikolinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Neki hromatografski uslovi rezultovali su u izolaciji 2,2,2-trifluoroacetat soli jedinjenja iz naslova.
Tabela R
Primer 195
[0952]
6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3 -il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0953] Korak 1: Priprema 6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propoksi)-4-(6-(4-((6-metoksiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24: 28 mg, 0.0634 mmol), (3-bromopropoksi)(tercbutil)dimetilsilana (14.5 mL, 0.0793 mmol) i K2CO3(s) (26.3 mg, u DMF (317 µL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (420 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 614.9 (M+H). Korak 2: Priprema 6-(3-hidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor 6-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (35 mg, 0.0570 mmol) u THF (1.14 mL) tretiran je sa TBAF (114 mL, 0.114 mmol), je mešan 1 d na 60 °C. Rezultujuća smeša je direktno prečišćena prvo sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/ voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) zatim hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.8 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 499.8 (M+H).
Primer 196
[0954]
(S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0955] Smeša (S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P52; 20 mg, 0.0507 mmol) u DCE (507 µL) tretirana je sekvencijalno sa 6-metoksi- 3-piridinkarboksaldehidom (6.95 mg, 0.0507 mmol) i NaBH(AcO)3(32.2 mg, 0.152 mmol) i zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.4 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Primer 197
[0956]
(S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
Jedinjenje iz naslova (1.2 mg, 5% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 196, zamenom 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehida sa pikolinaldehidom (2 ekvivalenata). MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
Primer 198
(R)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[0958] Jedinjenje iz naslova (5.1 mg, 30% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 196, zamenom (S)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P52) sa (R)-6-(2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohloridom (Intermedijer P53), i korišćenjem 2 ekvivalenata 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehida. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Primer 199
[0959]
6-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0960] Smeša 6-hidroksi-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24: 39 mg, 0.088 mmol), [3-(bromometil)oksetan-3-il]metanola ( 48.0 mg, 0.265 mmol) i K2CO3(s) (61.0 mg, 0.442 mmol) u DMF (883 µL) je mešana 1 čas na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta u koracima od 0-100% EtOAc u heksanima praćeno sa EtOAc sa 10% MeOH kao eluentima) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (21 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
Primer 200
[0961]
6-(((3S.4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)oksi)-4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0962] Rastvor 6-(((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)oksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P54; 19 mg, 0.043 mmol), (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetne kiseline (7.49 mg, 0.0450 mmol) i DIEA (26.2 µL, 0.150 mmol) u DCM (429 µL) tretiran je sa HATU (17.9 mg, 0.0472 mmol). Nakon mešanja 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) i zatim hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM/MeOH/NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (3 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
Primer 201
[0963]
4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(((2Sn5R)-5-metilmorfolin-2-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0964] Korak 1: Priprema terc-butil (2S,5R)-2-(((3-cijano-4-(6-(4-((6-metoksiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-5-metilmorfolin-4-karboksilata. Smeša 6-hidroksi-4-(6-(4-((6- metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P24; 15 mg, 0.0340 mmol), terc-Butil (2S,5R)-2-(hidroksimetil)-5-metilmorfolin-4-karboksilata (12.6 mg, 0.0408 mmol) i K2CO3(s) (4.70 mg, 0.0340 mmol) u DMF (1 mL) je mešana 1 dan na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je direktno napunjena u flash kolonu ekvilibrisanu sa heksanima i eluiranu sa 0-100% DCM/heksanima zatim 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 656.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(((2S,5R)-5-metilmorfolin- 2-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Rastvor terc-butil (2S,5R)- 2-(((3-cijano-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)- 5-metilmorfolin-4-karboksilata (0.012 mmol) u DCM (611 µL) tretiran je sa TFA (47 µL, 0.61 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (3.3 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 554.8 (M+H).
Primer 202
[0965]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0966] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 400 mg, 0.951 mmol) u DMF (8 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (4.70 mg, 0.0340 mmol) i rastvorom 1-bromo-2-metoksietana (264 mg, 1.90 mmol) u DMF (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana 19 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (345 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Primer 203
[0967]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0968] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1- karboksilata (Primer 202; 343 mg, 0.717 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) i mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM i MeOH i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (322 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
Primer 204
[0969]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0970] Rastvor 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P55; 20.1 mg, 0.0531 mmol) u DCM (1.0 mL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (37.0 µL, 0.212 mmol) i izovaleril hloridom (7.77 mL, 0.0637 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda- ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićeni NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.0 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
Primer 205
[0971]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0972] Rastvor 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril (Intermedijer P54; 20.8 mg, 0.0550 mmol) u DCM (429 µL) tretiran je sekvencijalno sa D-(-)-Mandelinske kiseline (10 mg, 0.0660 mmol), HATU (25.1 mg, 0.0660 mmol) i DIEA (38.3 µL, 0.220 mmol). Nakon mešanja 16 č na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.6 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8.69-8.68 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.76 (dd, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 6.92-6.90 (d, 1H), 5.74-5.72 (d, 1H), 5.48-5.46 (d, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 11H).
Primer 206
[0973]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0974] Jedinjenje iz naslova (21.1 mg, 81 % prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 205, zamenom D-(-)-Mandelinske kiseline sa (R)-2-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Primer 207
[0975]
(R)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3 -il)-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0976] Rastvor 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 203; 9.7 mg, 0.021 mmol) u DCM (300 µL) tretiran je sekvencijalno sa (R)-2-metoksi-2- fenilsirćetnom kiselinom (5.4 mg, 0.032 mmol), DIEA (15 µL, 0.086 mmol) i HATU (12 mg, 0.032 mmol). Nakon mešanja 17 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (10-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo nečisto jedinjenje iz naslova (15 mg). Ovaj materijal je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7.0 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 208
[0977]
4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[0978] Rastvor 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P54; 24.7 mg, 0.0653 mmol) u DMA (1.3 mL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (114 µL, 0.653 mmol) i 4-nitrofenil hloroformatom (15.8 mg, 0.0783 mmol). Nakon mešanja smeše 1 čas na ambijentalnoj temperaturi, dodat je izobutilamin (32.4 mL, 0.326 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sukcesivno sa vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podeljena između 4:1 DCM:iPrOH i zasićeni NaHCO3(vod.). Rezultujući organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.2 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
Primer 209
[0979]
4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2- trifluoroacetat
[0980] Rastvor 6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P54; 15 mg, 0.0396 mmol) u DMF (400 µL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (27.7 µL, 0.159 mmol) i 2-(2-bromoetoksi)propan (20 mL, 0.119 mmol) i mešan 3 dana na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je filtrirana, isprana sa CN (0.6 mL) pre prečišćavanja sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (16.4 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
Primer 210
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0982] Rastvor (6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P54; 14.3 mg, 0.0378 mmol) u DCE (400 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (10.4 mg, 0.0756 mmol) i NaBH(AcO)3(24 mg, 0.113 mmol), i zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (15.6 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 (br d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (m, 4H).
Primer 211
[0983]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0984] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 210, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa pirimidin-2-karbaldehidom, korišćenjem zasićenog NaHCO3(vod.) umesto voda u obradi, i 25-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta u prečišćavanju da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (16.6 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 212
[0985]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0986] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 210, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehida, korišćenjem 1 M Na2CO3(vod.) umesto vode u obradi, i prečišćavanjem sa C18 reverzno faznom hromatografijom sa 5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (17.9 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
Primer 213
[0987]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0988] Rastvor (6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 203; 9.8 mg, 0.0217 mmol) u DCE (300 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksipikolinaldehidom (5.22 mL, 0.434 mmol) i NaBH(AcO)3(13.8 mg, 0.0651 mmol), i zatim mešan 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićenim MeOH (0.5 mL) i direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (10-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (10.2 mg, 94% prinos). MS (apci) m/z = 500.3 (M+H).
[0989] Jedinjenja u Tabeli S pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primera 213, zamenom 6-metoksipikolinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Svako jedinjenje je čisto izolovano nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Table S
Primer 230
[0990]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-izopropoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat 2,2,2- trifluoroacetat
[0991] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P3; 200 mg, 0.476 mmol) u DMF (5 mL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (131 mg, 0.951 mmol) i 2-(2-bromoetoksi)propanom (16 mL, 0.951 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 17 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz Acrodisc® špric filter, ispiranjem sa CN. Filtrat je prečišćen direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95 ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2,2,2-trifluoroacetat so (75.5 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 507.2 (M+H).
Primer 231
[0992]
6-(2-izopropoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0993] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-izopropoksietoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetata (Primer 230; 74 mg, 0.119 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol), i mešan 1 čas na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo, azeotropovanjem sa Et2O (3 x 5 mL), da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (54.7 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
Primer 232
[0994]
6-(2-izopropoksietoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0995] Rastvor 6-(2-izopropoksietoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 231; 11.5 mg, 0.0240 mmol) u DCE (400 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (6.58 mg, 0.0480 mmol) i NaBH(AcO)3(15.3 mg, 0.0720 mmol). Nakon mešanja 24 č na ambijentalnoj temperaturi, uvedeni su dodatni 6-metoksinikotinaldehid (5 mg) i NaBH(AcO)3(10 mg). Smeša je mešana 39 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (25-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (9.6 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
Primer 233
[0996]
6-(2-izopropoksietoksi)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0997] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 232, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa pirimidin-2-karbaldehidom, korišćenjem zasićenog NaHCO3(vod.) umesto vode u obradi, i 25-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta u prečišćavanju da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (11.8 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
Primer 234
[0998]
6-(2-izopropoksietoksi)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[0999] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 232, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehidom, korišćenjem zasićenog NaHCO3(vod.) umesto vode u obradi, i 25-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta u prečišćavanju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova čisto (11.8 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
Primer 235
terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[1001] Hladan (0 °C) rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 116; 120 mg, 0.251 mmol) u DMF (2.5 mL) tretiran je sa NaH(s) (18.1 mg, 0.752 mmol) i mešan 25 min na 0 °C, pre dodavanja jodometana (47.04 µL, 0.752 mmol). Reakciona smeša je mešana 90 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ugašena sa dodavanjem zasićenog MeOH (0.5 mL), i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (102.2 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
Primer 236
[1002]
(R)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1003] Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4il)piridin-2-il)piperazin- 1-karboksilata (Primer 235; 74 mg, 0.119 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol), i mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Suspenzija je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (86.7 mg, 91% prinos). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
Primer 237
[1004]
4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1005] Rastvor (R)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 236; 10.0 mg, 0.0215 mmol) u DCM (300 µL) tretiran je sekvencijalno sa (R)-2-metoksi- 2-fenilsirćetnom kiselinom (5.36 mg, 0.0322 mmol), DIEA (15 µL, 0.086 mmol) i HATU (12.3 mg, 0.0322 mmol). Nakon mešanja 17 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (10-100% aceton/ heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (10.4 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
Primer 238
[1006]
(R)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1007] Rastvor (R)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 236; 9.4 mg, 0.020 mmol) u DCE (300 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (5.5 mg, 0.040 mmol) i NaBH(AcO)3(13 mg, 0.061 mmol), i zatim mešan 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićenim MeOH (500 µL) i direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (10-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (9.3 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 514.3 (M+H).
[1008] Jedinjenja u Tabeli T pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primer 238, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela T
Primer 242
[1009]
4-(6-(4-((R)-2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-metoksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1010] Rastvor (S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P56; 10.4 mg, 0.0223 mmol) u DCM (300 µL) tretiran je sekvencijalno sa (R)-2-metoksi- 2-fenilsirćetnom kiselinom (5.57 mg, 0.0335 mmol), DIEA (15.6 µL, 0.0894 mmol) i HATU (12.7 mg, 0.0335 mmol). Nakon mešanja 17 č na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (10-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo nečisto jedinjenje iz naslova. Nečisti materijal je podvrgnut drugoj hromatografiji, C18 reverzne faze (5-95% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.6 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 541.3 (M+H).
Primer 243
[1011]
(S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1012] Rastvor (S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P56; 21 mg, 0.036 mmol) u DCE (400 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (9.9 mg, 0.072 mmol) i NaBH(AcO)3(23 mg, 0.11 mmol), i zatim mešan 18 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 244
[1013]
(S)-6-(2-metoksipropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril
[1014] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 243, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa pikolinaldehidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova čisto (8.2 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
Primer 245
[1015]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[1016] Hladan (0 °C) rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 152; 68 mg, 0.138 mmol) u DMF (1.4 mL) tretiran je sa NaH(s) (9.94 mg, 0.414 mmol) i mešan 25 min na 0 °C, pre uvođenja jodometana (25.9 µL, 0.414 mmol). Reakciona smeša je mešana 90 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ugašena sa dodavanjem zasićenog MeOH (500 µL), i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (52.5 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 507.3 (M+H).
Primer 246
[1017]
6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1018] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 245; 67 mg, 0.132 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 5-6 M HCl u iPrOH (4 mL, 20.0 mmol), i mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (63.5 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
Primer 247
[1019]
(R)-6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1020] Suspenzija 6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril dihidrohlorida (Primer 246; 10.4 mg, 0.0217 mmol) u DCM (300 µL) tretirana je sekvencijalno sa (R)- 2-metoksi-2-fenilsirćetnom kiselinom ((5.41 mg, 0.0325 mmol), DIEA (15.1 µL, 0.0868 mmol) i HATU (12.4 mg, 0.0325 mmol). Nakon mešanja 17 č na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-100% aceton/heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (11.9 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
Primer 248
[1021]
3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenil-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[1022] U suspenziju 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43, 0.030 g, 0.063 mmol) u DMA (0.75 mL) dodat je trietilamin (0.044 mL, 0.31 mmol) praćeno sa izocijanatobenzenom (9 mg, 0.075 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je podeljena između DCM i vode. Nakon fazne separacije, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem Gilson Prep HPLC (5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.019 g, 48.0 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.41 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
Primer 249
[1023]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(hinolin-6-ilmetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1024] U suspenziju 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43, 25 mg, 0.0524 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0.3 mL) dodat je hinolin-6-karbaldehid (8.23 mg, 0.0524 mmol) praćeno sa natrijum triacetoksihidroboratom (33.3 mg, 0.157 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 4 časa mešanja, reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u heksanima i zatim 0-100% [20% MeOH sa 2% NH4OH] u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.8 mg, 51.8% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 7.96-7.99 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 6.77-6.80 (d, 1H), 3.83-3.92 (m, 8H), 3.59-3.64 (d, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 1.69-1.72 (d, 1H), 1.33 (s, 6H). MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
Primer 250
[1025]
4-(6-(6-(5-fluoro-6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1026] U suspenziju 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Intermedijer P43, 25 mg, 0.05237 mmol) u DCM (1 mL) dodata je 5-Fluoro-6-metoksinikotiniska kiselina (11.7 mg, 0.069 mmol), HATU (23.9 mg, 0.063 mmol), i DIEA (36 µL, 0.21 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja dva časa, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (0-20% EtOAc/MeOH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.4 mg, 52.8% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ 8.39-8.41(d, 1H), 8.28-8.30 (m, 2H), 8.25-8.27 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H), 6.73-6.76 (d, 1H), 4.86-4.95(br.m, 1H), 4.66-4.75 (br.m, 1H), 4.18-4.29 (br.m, 1H), 3.60-3.77 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 1.73-1.79 (d, 1H), 1.32 (s, 6H). MS (apci) m/z = 558.2 (M+H).
Primer 251
[1027]
4-(6-(6-(sek-butilsulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1028] U suspenziju 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43, 0.0278 g, 0.0582 mmol) u DCM (1.0 mL) dodat je trietilamin (0.032 mL, 0.233 mmol) praćeno sa sekbutilsulfonil hloridom (10.0 mg, 0.064 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja jedan čas reakciona smeša tretirana je sa dodatnim trietilamin (15.8 mL, 0.116 mmol) i sekbutilsulfonil hlorid (20.0 mg, 0.128 mmol) i mešano na ambijentalnoj temperaturi dodatno 17 č. Nakon mešanja preko noći, Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena korišćenjem Gilson preparativne HPLC (5-95% voda/ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Željene frakcije su zatim kombinovane i podeljene između 4:1 DCM:IPA i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski ekstrakti su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7.5 mg, 23.3% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
Primer 252
[1029]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1030] U suspenziju 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohloridа (Intermedijer P43, 0.6 g, 1.26 mmol) u DCM (25 mL) dodatа je 2- metoksi-5-piridinkarboksilnа kiselinа (0.231 g, 1.51 mmol), HATU (0.573 g, 1.51 mmol), i DIEA (0.876 mL, 5.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći, i zatim je dodat dodatni DIEA (0.220 mL, 1.26 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM (40 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (40 mL). Nakon fazne separacije, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 25 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela (korišćenjem 0-10%EtOAc/MeOH kao gradijentom eluenta). Izolovani proizvod je rastvoren u DCM (10 mL), tretiran sa aktivnim ugljem, filtriran kroz Celite® i ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio proizvod iz naslova. (470 mg, 69.3% prinos)<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.60-8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.28-8.31 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.65-6.69 (d, 1H), 4.84-4.94 (br.m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51-4.63 (br.m, 1H), 4.04-4.20 (br.m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.42-3.53 (br.m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.18 (s, 6H). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 253
[1031]
4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [1032] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-(1-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata. Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P74; 64 mg, 0.184 mmol) u DMF (4 mL) tretiran je sekvencijalno sa HATU (138 mg, 0.36 mmol), (terc-butoksikarbonil)-D-leucinom (42.5 mg, 0.184 mmol) i DIEA (192 µL, 1.10 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 562.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (R)-(1-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil- 1-oksopentan-2-il)karbamata (Korak 1; 39 mg, 0.069 mmol) u DCM (4 mL) tretiran je sa TFA (2 mL), i mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova. (25 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 462.3 (M+H).
Primer 254
[1033]
(R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-hlorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1034] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-(1-(3-hlorofenil)-2-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)karbamata. Rastvor 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P73; 261.9 mg, 0.7517 mmol) u DMF (7.5 mL) tretiran je sa 2 (R)-2-((tercbutoksikarbonil) amino)-2-(3-hlorofenil)sirćetnom kiselinom (429.6 mg, 1.503 mmol) i HATU (571.6 mg, 1.503 mmol), zatim je mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc, zatim ekstrahovana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom(1x). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno direktno u Koraku 2 bez dodatnog prečišćavanja (podrazumevan kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 616.3 (M+H).
Korak 2: Priprema (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-hlorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. Sirovi terc-butil (R)-(1-(3-hlorofenil)-2-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5- a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)karbamat (Korak 1; 0.7517 mmol) je rastvoren u 1:1 DCM:TFA (7.5 mL), mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-90% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su razblažena sa 4:1 DCM:iPrOH i ekstrahovane sa zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je zahtevao dodatno prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 1-30% DCM-MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (110.4 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Primer 255
[1035]
4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1036] Korak 1: Priprema terc-butil (2-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)- 1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata. Smeša 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P73; 53 mg, 0.15 mmol), (R)-N-(R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil) sirćetne kiseline (41 mg, 0.15 mmol) i HATU (174 mg, 0.46 mmol) u DCM (761 µL) tretiran je sa DIEA (106 µL, 0.61 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (racemizacija se dogodila pod ovim uslovima) (87 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6etoksipirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (2-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil) karbamata (Korak 1; 87 mg, 0.15 mmol) u DCM (1.45 mL) tretiran je sa TFA (112 µL). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM/Heksanima, zatim koncentrovan in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova podrazumevajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Primer 256
[1037]
4-(6-(4-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1038] Korak 1: Priprema terc-butil (3-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)- 2-(4-fluorofenil)-3-oksopropil)karbamata. Smeša 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P73; 42 mg, 0.12 mmol), 3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-2-(4-fluorofenil) propionske kiseline (34 mg, 0.12 mmol) i HATU (138 mg, 0.36 mmol) u DCM (603 µL) tretirana je sa DIEA (42 µL, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim direktno prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane, koncentrovane in vacuo i zatim triturisane sa Heksanima da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 57% prinos). MS (apci) m/z = 514.3 (M-Boc).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril. Rastvor terc-butil (3-(4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-3-oksopropil)karbamata (Korak 1; 42 mg, 0.068 mmol) u DCM (684 mL) tretiran je sa TFA (53 µL), i mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovani, koncentrovana in vacuo, zatim triturisane sa Heksanima da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (35, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 257
[1039]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1040] Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 1.70 g, 8.55 mmol), 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilnom kiselinom terc-butil estra (1.70 g, 8.55 mmol) i K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol) u DMSO (7 mL) je mešana 12 č na 90 °C. Rezultujuća gusta suspenzija je razblažena sa dodatnim DMSO (2 mL) i mešana 12 č na 90 °C. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa vodom (100 mL). Vodena smeša je isprana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30-80% EtOAc/ Heksanima kao sistemom gradijenta eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (2.87 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
Primer 258
[1041]
4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1042] Rastvor terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Primer 257; 3.05 g, 6.04 mmol) u DCM (20 mL) tretiran je sa 4 N HCl u dioksanima (15.1 mL, 60.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 12 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Razblažena je sa DCM i toluenom, i obrađena ultrazvukom pre koncentrovanja in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (2.44 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Primer 259
[1043]
4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1044] Korak 1: Priprema terc-butil (2-(3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata. [001746] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P75; 30 mg, 0.083 mmol), (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)sirćetne kiseline (22 mg, 0.083 mmol) i HATU (95 mg, 0.25 mmol) u DCM (416 µL) tretiran je sa DIEA (58 µL, 0.33 mmol), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa vodom i vakuum filtrirana. Sakupljene čvrste supstance su rastvorene u DCM, osušene preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (racemizacija se odigrala pod ovim uslovima) (15 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6- etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (2-(3-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata (Korak 1; 15 mg, 0.025 mmol) u DCM (245 µL) tretiran je sa TFA (19 µL), i mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM/Heksanima zatim koncentrovane in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (2 mg, 16% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 260
[1045]
4-(6-(6-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6etoksipirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1046] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure iz dva Koraka opisane u Primer 259, zamenom (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)sirćetne kiseline sa 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)propanskom kiselinom, i korišćenjem manje DIEA (2 ekv.) u Koraku 1. Trituracija sa heksanima u finalnom Koraku dala je jedinjenje iz naslova (34 mg, 69% ukupni prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 261
[1047]
(R)-4-(6-(4-(2-(3-hlorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1048] Smeša (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-hlorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Primer 254; 56.8 mg, 0.110 mmol) u 1:1 DCM:MeOH (1.1 mL) tretirana je sekvencijalno sa formaldehidom (82.7 µL, 1.10 mmol) i NaBH(AcO)3(117 mg, 0.550 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i ekstrahovane sa 4:1DCM:iPrOH i zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (47.8 mg, 80% prinos). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
[1049] Jedinjenja u Tabeli U pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom za sintezu Primer 261, zamenom (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-hlorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila sa odgovarajućim aminom iz Primera navedenih u tabeli. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, kako su takva trajanja reakcije (i potreba za dodatnim količinama reagenasa) podešavane u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Gde postoji napomena (*) -, i kada hromatografski uslovi nisu rezultovali u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova, druga bazna obrada nakon hromatografskog prečišćavanja, korišćenog u Primeru 261, je izostavljena.
U a abel T
Primer 267
[1050]
6-etoksi-4-(6-(6-(6-hidroksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1051] U sudu pod pritiskom, smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.266 g, 0.941 mmol), (3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)(6-hidroksipiridin-3-il)metanon bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer R; 0.172 g, 0.385 mmol) i TEA (2.19 mL, 15.7 mmol) suspendovana je u DMSO (5 mL). Sud je zapečaćen, i zatim je reakciona smeša mešana 2 č na 90 °C. Uveden je dodatni TEA (2 mL), i reakcija je mešana na 100 °C 5 d u zapečaćenom sudu. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićeni NH4Cl(vod.). Ugašena smeša je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), i ponovo hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-25% ((9:1 MeOH/NH4OH) u DCM) kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (117 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
Primer 268: 6-etoksi-4-(6-(6-(6-propoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat i Primer 269: 6-etoksi-4-(6-(6-(6-okso-1-propil-1,6-dihidropiridin-3- karbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1053] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(6-(6-hidroksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 267; 8 mg, 0.017 mmol) u DMSO (0.4 mL) tretiran je sa NaH (0.6 mg, 0.025 mmol), i mešan 20 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija tretirana je sa 1-jodopropanom (17 mL, 0.17 mmol), i mešana preko noći na 85 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićeni NH4Cl(vod.). Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se nezavisno dobilo jedinjenja iz naslova koja predstavljaju kuplujuće proizvode tautomernog početnog materijala. Primer 268: 6-etoksi-4-(6-(6-(6-propoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat (1.2 mg, 14% prinos). LCMS (apci): Tr = 2.01 min, m/z = 524.2 (M+H). Primer 269: 6-etoksi-4-(6-(6-(6-okso-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-karbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat (4.8 mg, 55% prinos). LCMS (apci): Tr = 1.73 min, m/z = 524.2 (M+H).
Primer 270
[1054]
6-etoksi-4-(6-(6-(6-(2-metoksietoksi)nikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1055] Rastvor 6-etoksi-4-(6-(6-(6-hidroksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 267; 18 mg, 0.037 mmol) u DMSO (0.4 mL) tretiran je sa NaH (1.8 mg, 0.075 mmol), i mešan 20 min na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija tretiran je sa 1-bromo-2- metoksietan (40 mL, 0.037 mmol), i mešana preko noći na 85 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićeni NH4Cl(vod.). Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika fazom (korišćenjem 0-30% MeOH/EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 mg, 12% prinos). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 271
[1056]
6-etoksi-4-(6-((3S,5R)-4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1057] Smeša 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 14.6 mg, 0.0518) i (2S,6R)-1-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilpiperazin bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer R17; 36 mg, 0.078 mmol) i K2CO3(s) (71.6 mg, 0.518 mmol) u DMSO (104 mL) je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), i ponovo hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% MeOH u DCM sa 2% kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (5.45 mg, 21% prinos). MS (apci) m/z = 498.3 (M+H).
Primer 272
[1058]
4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1059] Korak 1: Priprema terc-butil (R)-(1-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata. Rastvor bis TFA soli 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (81 mg, 0.206 mmol) u DCM (6 mL) tretiran je sekvencijalno sa (terc-butoksikarbonil)-D-leucinom (47.7 mg, 0.206 mmol), HATU (94.2 mg, 0.248 mmol) i DIEA (216 µL, 1.24 mmol) zatim mešan 3 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirana sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je direktno korišćeno u sledećem Koraku podrazumevajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 606.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (R)-(1-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata (Korak 1, podrazumevano 125 mg, 0.21 mmol) u DCM (4 mL) tretiran je sa TFA (2 mL), i mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja in vacuo, reakciona smeša je prečišćena C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 33% prinos preko 2 koraka). MS (apci) m/z = 506.3 (M+H).
Primer 273
[1060]
4-(6-(4-(dimetil-D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1061] Smeša 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (34 mg, 0.067 mmol) i formaldehida (50.1 µL, 0.672 mmol) u DCM (672 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(71.3 mg, 0.336 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 534.3 (M+H).
Primer 274
[1062]
(S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1063] Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(2-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-karbonil)-4-metilpentil)karbamata. Rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P39; 52 mg, 0.112 mmol) u DMF (4 mL) tretiran je sekvencijalno sa HATU (51.0 mg, 0.151 mmol), (S)-2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)- 4-metilpentanskom kiselinom (30.2 mg, 0.123 mmol) i DIEA (77.9 µL, 0.447), zatim mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda: ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 620.4 (M+H).
Korak 2: Priprema (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2- metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (S)-(2-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2- metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)-4-metilpentil)karbamata (Korak 1; 51 mg, 0.082 mmol) u DCM (4 mL) tretiran je sa TFA (2 mL), i mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja in vacuo, reakciona smeša je prečišćena C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
Primer 275
[1064]
(S)-4-(6-(4-(2-((dimetilamino)metil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1065] Smeša (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (33 mg, 0.0635 mmol) i formaldehida (47.3 µL, 0.635 mmol) u DCM (635 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(67.3 mg, 0.318 mmol). Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
Primer 276
[1066]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(6-metoksinikotinoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1067] Smeša 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P40; 25 mg, 0.064 mmol) u DCM (1.3 mL) tretirana je sekvencijalno sa 2-metoksi-5-piridinkarboksilnom kiselinom (11.71 mg, 0.07644 mmol), HATU (29.07 mg, 0.07644 mmol) i DIEA (44.38 µL, 0.2548 mmol), zatim mešana 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 40-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) dobio polu-čisti materijal. Polu-čisti materijal podvrgnut je drugoj hromatografiji na silika (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14.91 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
Primer 277
4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1069] Korak 1: Priprema terc-butil (2-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin- 2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata. Smeša 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P39; 50 mg, 0.12 mmol), (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)sirćetne kiseline (31 mg, 0.12 mmol) i HATU (133 mg, 0.35 mmol) u DCM (583 µL) tretirana je sa DIEA (122 µL, 0.70 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana. Filtrat je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane, razblažene sa 4:1 DCM:iPrOH isprane sa zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 644.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil (2-(4-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata (Korak 1; 61 mg, 0.095 mmol) u DCM (948 mL) tretiran je sa TFA (73 µL), i mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane, zatim podeljene između 4:1DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM/Heksanima i zatim koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 mg, 7% prinos). MS (apci) m/z = 544.2 (M+H).
Primer 278
[1070]
4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1071] Smeša 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 277; 30 mg, 0.055 mmol) u DCM (552 µL) tretirana je sekvencijalno sa formaldehidom (16.4 µL, 0.221 mmol) i NaBH(AcO)3(58.5 mg, 0.276 mmol). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana. Rezultujući filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane zatim podeljene između 4:1DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM/Heksanima i zatim koncentrovan in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (13.7 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 572.3 (M+H).
Primer 279
[1072]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(izobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1073] Rastvor 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Intermedijer P39; 24.1 mg, 0.0562 mmol) u DCM (500 µL) tretiran je sekvencijalno sa TEA (38.1 µL, 0.281 mmol) i izobutansulfonil hloridom (8.07 mL, 0.0618 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i podeljene između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa 4:1 DCM:iPrOH (2x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (14.3 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
Primer 280
[1074]
4-(6-(6-((6-etilpiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1075] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 20 mg, 0.042 mmol) u DCM (0.5 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-etilnikotinaldehid (11.33 mg, 0.08379 mmol) i NaBH(AcO)3(26.64 mg, 0.1257 mmol). Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% DCM/MeOH sa 2% kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (18.03 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
[1076] Jedinjenja u Tabeli V su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za pripremu Primera 280, zamenom 6-etilnikotinaldehida sa odgovarajućim aldehidom i DCM sa DCE kao reakcionim rastvaračem. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS. Kao takve, trajanje reakcija i potreba za dodatnim količinama reagenasa podešene su u skladu sa tim. Gde postoji napomena (*) nekoliko kapi glacijalne sirćetne kiseline je uključeno nakon dodavanja NaBH(AcO)3. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Kada su hromatografski uslovi rezultovali u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova, hromatografsko prečišćavanje je praćeno sa baznom obradom soli. Uslovi bazne obrade uključivali su particionisanje TFA soli između DCM ili 1:1 DCM:MeOH i zasićenog NaHCO3(vod.) (i gde je bilo potrebno neophodne dodatne ekstrakcije sa vodom i/ili fiziološkim rastvorom), zatim razdvajanjem organskih ekstrakata, sušenjem preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtracijom i koncentrovanjem in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku slobodne baze.
V ael ab T
Primer 298
[1077]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridazin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1078] Smeša 4-(6-(6-((6-hloropiridazin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 293; 56.2 mg, 0.106 mmol) u MeOH (0.5 mL) tretirana je sa 30 tež % NaOMe (98.3 mL, 0.529 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 5 č na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (49.38 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 299
[1079]
4-(6-(6-((2-(dimetilamino)tiazol-5-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1080] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 52.8 mg, 0.111 mmol) i 2-(dimetilamino)tiazol- 5-karbaldehida (86.38 mg, 0.5530 mmol) u DCE (0.5 mL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(140.6 mg, 0.6636 mmol). Nakon mešanja 7 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa DCM, ekstrahovana sa vodom, zatim osušena preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirana, i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (54.2 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
[1081] Jedinjenja u Tabeli W su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za pripremu Primera 299, zamenom 2-(dimetilamino)tiazol-5-karbaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS. Kao takve, trajanja reakcije i potreba za dodatnim reagensom su podešeni u skladu sa tim. Gde postoji napomena (*) vodena obrada pre hromatografije je izostavljena. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Kada su hromatografski uslovi rezultovali u izolovanju TFA soli jedinjenja iz naslova, hromatografsko prečišćavanje je praćeno baznom obradom. Uslovi bazne obrade su uključivali razblaživanje sa rastvorom TFA soli u DCM koji sadrži TEA (1 mL), ekstrakciju sa vodom, zatim razdvajanje organskih ekstrakata i koncentrovanje in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku slobodne baze.
Tabela W
Primer 312
[1082]
4-(6-(6-((4-ciklopropiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1083] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 52 mg, 0.109 mmol) i 4-ciklopropil-tiazol-2- karbaldehida (17.5 µL, 0.114 mmol) u DCE (1.09 mL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(69.3 mg, 0.327 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa DCE (1 mL), i tretirana sa dodatnim 4-ciklopropiltiazol-2-karbaldehidom (67 µL, 0.43 mmol) i NaBH(AcO)3(69.3 mg, 0.327 mmol). Smeša je mešana dodatno 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi, razblažena sa vodom (20 mL), i zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dajući jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je razblažena sa zasićenim NaHCO3(vod.), zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.7 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
Primer 313
[1084]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((4-izopropiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1085] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 52 mg, 0.109 mmol) i 4-izopropil-1,3-tiazol-2- karbaldehida (16.9 µL, 0.109 mmol) u DCE (1.09 mL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(69.3 mg, 0.327 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa DCE (1 mL), i tretirana sa dodatnim 4-ciklopropil-tiazol-2-karbaldehidom (67 µL, 0.43 mmol) i NaBH(AcO)3(69.3 mg, 0.327 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatni 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi, razblažena sa vodom (20 mL), i zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dajući jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je razblažena sa zasićenim NaHCO3(vod.), zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.8 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
Primer 314
[1086]
4-(6-(6-((4-etiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1087] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 52 mg, 0.109 mmol) i 4-etil-2-tiazolkarboksaldehida (46.1 µL, 0.327 mmol) u DCE (1.09 mL) tretiran je sa NaBH(AcO)3(139 mg, 0.654 mmol). Nakon mešanja 4 č na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dajući jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je razblažena sa zasićenim NaHCO3(vod.), zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.8 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 315
[1088]
4-(6-(6-(3,5-difluoro-4-metoksibenzil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1089] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 22 mg, 0.046 mmol) u DCE (230 µL) tretiran je sekvencijalno sa 3,5-difluoro-4-metoksibenzaldehidom (7.932 mg, 0.04608 mmol) i NaBH(AcO)3(29.3 mg, 0.138 mmol). Nakon mešanja 1h na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima, zatim 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.9 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
[1090] Jedinjenja u Tabeli X su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za pripremu Primera 315, zamenom 3,5-difluoro-4-metoksibenzaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS. Kao takve, trajanja reakcija i potreba za dodatnim količinama reagensa su podešene u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Kada su hromatografski uslovi rezultovali u izolaciji TFA soli jedinjenja iz naslova, hromatografija je praćena sa baznom obradom. Uslovi bazne obrade uključivali su razblaživanje sa rastvorom TFA soli u MeOH (1 mL), filtraciju kroz baznu smolu (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg), ispiranje sa MeOH do nestajanja proizvoda sa UV, koncentrovanje filtrata in vacuo, i naknadno azeotropovanje rezidualne vode sa Et2O da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova u obliku slobodne baze.
Tabala X
Primer 323
[1091]
[1092] 4-(6-(6-(3-fluoro-4-metoksibenzil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1093] Suspenzija 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 32.2 mg, 0.0675 mmol) u DCM (675 µL) i DIEA (29.4 µL, 0.169 mmol) je mešana 5 min na ambijentalnoj temperaturi, zatim tretirana sekvencijalno sa 3-fluoro-4-metoksibenzaldehidom (20.8 mg, 0.135 mmol) i NaBH(AcO)3(42.9 mg, 0.202 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je propuštena kroz špric filter (0.45 mm), ispiranjem sa DCM dok nije detektovan dodatni UV aktivni materijal u DCM ispiranju. Kombinovana DCM ispiranja su prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanu zatim 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.3 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 543.2 (M+H).
[1094] Jedinjenja u Tabeli Y su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 323, zamenom 3-fluoro-4-metoksibenzaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS i kao takve, trajanja reakcije su podešene u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon filtracije preko špric filtera i hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Y a abel T
Primer 330
[1095]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((4-metoksipiridin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1096] Suspenzija 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 30.1 mg, 0.0631 mmol) i DIEA (27.5 µL, 0.158 mmol) u DCM (631 µL) je mešana 5 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sekvencijalno sa 4-metoksipikolinaldehidom (8.65 mg, 0.0631 mmol) i NaBH(AcO)3(26.7 mg, 0.126 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 d na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je razblažena sa minimalnom količinom DCM, zatim je MeOH dodat u kapima dok smeša nije postala homogena. DCM/ MeOH rastvor je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksan zatim 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.2 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
[1097] Jedinjenja u Tabeli Z su pripremljena i obrađena korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za Pripremu Primera 330, zamenom 4-metoksipikolinaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i kao takve trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana ili direktnim hromatografskim prečišćavanjem korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta ili gde postoji napomena (*), hromatografsko prečišćavanje sa odgovarajućim eluentom je prethodilo vodenoj obradi reakcije, koja se sastojala od razblaženja sa DCM, ekstrakcije sa zasićenim NaHCO3(vod.), sušenjem organskih ekstrakata preko anhidrovanog MgSO4(s), filtracijom, i koncentrovanjem in vacuo.
Tabela Z
Primer 340
[1098]
4-(6-(6-((1-etil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)-6-(2-hidroksi-2- metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1099] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 50 mg, 0.105 mmol) u DCM (524 µL) i TEA (43.8 µL, 0.314 mmol) je mešan 5 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sekvencijalno sa 1- etil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehidom (23.7 mg, 0.157 mmol) i NaBH(AcO)3(44.4 mg, 0.209 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, uveden je dodatni 1-etil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid i NaBH(AcO)3. Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je razblažena sa DCM (1 mL) i isprana sa vodom (3 x 1 mL). Kombinovani vodeni ekstrakti su ekstrahovani sa DCM (1 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, propušteni kroz PS fritu, i koncentrovani in vacuo da bi se uklonila većina rastvarača (preostalo oko 1 mL). Rastvor je razblažen sa Heptanom (1 mL), da bi se formirala suspenzija. Suspenzija je vakuum filtrirana, isprana sa dodatnim heptanom (3x 1 mL). Čvrste supstance su sakupljene i osušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.2 mg, 16% prinos). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
[1100] Jedinjenja u Tabeli AA su pripremljena, obrađena i prečišćena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Pripremu Primera 340, zamenom 1-etil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i kao takve trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon filtriranja korišćenjem Heptana ili MTBE kao rastvarača za ispiranje.
Tabela AA
Primer 344
[1101]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(2-izopropoksietil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1102] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 20 mg, 0.0419 mmol) u DMSO (419 mL) tretiran je sa 2-(2-bromoetoksi)propanom (21.0 mg, 0.126 mmol) i TEA (28.4 µL, 0.209 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 50 °C zatim dodatno 16 č na 70 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanu zatim 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.1 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 491.3 (M+H).
Primer 345
[1103]
4-(6-(6-(2,2-difluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1104] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 31.3 mg, 0.0656 mmol) u DMF (656 µL) tretiran je sa DIEA (57.1 µL, 0.328 mmol) i mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi. 2,2-Difluoroetil trifluorometansulfonata (70.2 mg, 0.328 mmol) dodat je, i smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa Et2O (40 mL) i isprana sa vodom (3 x 10 mL). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), vakuum filtrirani kroz jastučić Celite® 545 i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM, i zatim je MeOH dodat u kapima da bi se stvorio homogen rastvor koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanu zatim 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.1 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 346
[1105]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1106] Jedinjenje iz naslova (17.6 mg, 51% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure, obrade i prečišćavanja onoj opisanoj za primer 345, zamenom 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata sa 2,2,2-trifluoroetil triflatom. MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
Primer 347
[1107]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1108] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 33.2 mg, 0.0695 mmol) u DMF (695 µL) tretiran je sa DIEA (60.6 µL, 0.348 mmol), zatim mešan 15 min na ambijentalnoj temperaturi pre dodavanja 5-(hlorometil)-3-(trifluorometil)- 1,2,4-oksadiazola (64.9 mg, 0.348 mmol). Nakon mešanja rezultujuća smeša 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa Et2O (40 mL) zatim ekstrahovana sa vodom (3 x 10 mL). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog MgSO4(s), vakuum filtrirani kroz jastučić Celite® 545 i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksan zatim 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.2 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
Primer 348
[1109]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1110] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 20 mg, 0.0419 mmol) u DMSO (837.9 mL) tretiran je sa Cs2CO3(s) (54.60 mg, 0.1676 mmol) i 2-(hlorometil)-5-metil-1,3,4-oksadiazolom (5.553 mg, 0.04189 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između DCM (1 mL) i vode (5 mL), i zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanu zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.06 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
Primer 349
[1111]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(pirimidin-2-ilmetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1112] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 40 mg, 0.084 mmol) u DMF (170 mL) tretiran je sa 2-(hlorometil)pirimidin hidrohloridom (0.015 g, 0.092 mmol) i TEA (58 µL, 0.42 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 50 °C zatim dodatno 16 č na 70 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana u vodu (2 mL), i snažno mešana. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana kroz najlonsku membranu, ispirajući čvrste supstance sa vodom (2 mL) i Et2O (2 mL). Nakon što je ispiranje sa vodom prošlo do filtera, i Et2O je dekantovan sa vrha čvrste supstance (oko 5 min), čvrste supstance su rastvorene u EtOAc/MeOH, i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
Primer 350
[1113]
4-(6-(6-((3-fluoro-5-metoksipiridin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1114] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 25.2 mg, 0.0528 mmol) i (3-fluoro-5-metoksipiridin- 2-il)metil metansulfonata (43.5 mg, 0.185 mmol) u DMSO (500 mL) tretiran je sa DIEA (46.0 µL, 0.264 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na temperaturi od 70 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane, razblažene sa 4:1 DCM:iPrOH, i zatim ekstrahovane sa zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (9.5 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
Primer 351
[1115]
4-(6-(6-((R)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1116] Smeša (S)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola (43.2 mg, 0.204 mmol) i Lutidina (25.1 mL, 0.216 mmol) u ACN (500 mL) je mešana 10 min na -42 °C (suvi led/ACN hladno kupatilo). Hladna smeša je tretirana polako sa Tf-O-Tf (35.3 mL, 0.210 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na -42 °C pre uvođenja rastvora 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P44; 50 mg, 0.124 mmol) i DIEA (43.2 mL, 0.358 mmol) u DMA (500 µL). Nakon mešanja 18 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) praćeno sa drugom silika hromatografijom (0-100% DCM u heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 598.2 (M+H).
Primer 352
[1117]
4-(6-(6-((S)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1118] Jedinjenje iz naslova (41 mg, 56% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 351, zamenom (S)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola sa (R)-1-(6-hloropiridin- 3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-olom. MS (apci) m/z = 598.2 (M+H).
Primer 353
[1119]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoksipiridin-3-il)etil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1120] Rastvor 4-(6-(6-((R)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 351; 50 mg, 0.124 mmol) u MeOH (500 µL) tretiran je sa 30 tež% NaOMe u MeOH (31.1 mL, 0.167 mmol), zatim je mešan preko noći na 70 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanu zatim 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 91% prinos). MS (apci) m/z = 594.2 (M+H).
Primer 354
[1121]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoksipiridin-3-il)etil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1122] Jedinjenje iz naslova (7.42 mg, 75% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 353, zamenom 4-(6-(6-((R)-1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril sa 4-(6-(6-((S)- 1-(6-hloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 352). MS (apci) m/z = 594.25 (M+H).
Primer 355
[1123]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-izobutiril-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1124] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 20 mg, 0.0419 mmol) i DIEA (36.5 µL, 0.209 mmol) u DCM (209 µL) tretirana je sa izobutiril hloridom (4.91 mg, 0.0461 mmol), i smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima, zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.31 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
[1125] Jedinjenja u Tabeli BB su pripremljena i prečišćena korišćenjem postupkom sličnom onom koji je opisan za Pripremu Primera 355, zamenom izobutiril hlorida sa odgovarajućim kiselim hloridom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i kao takve trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana hromatografskim prečišćavanjem korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Table BB
Primer 361: 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril i Primer 362: 1-((3-cijano-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-il 2,2,2-trifluoroacetat
[1126]
[1127] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 50 mg, 0.105 mmol) u DCM (524 µL) tretirana je sa TEA (43.8 µL, 0.314 mmol). Rezultujuća suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu, zatim tretirana sa 2,2,2-trifluorosirćetnim anhidridom (26.4 mg, 0.126 mmol). Hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciona smeša je mešana 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentom eluenta) da bi se nezavisno dobilo jedinjenje iz naslova koje predstavlja mono- i di-kuplujuće proizvode početnog materijala:
Primer 361: 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (18.3 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H). Primer 362: 1-((3-cijano-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-il 2,2,2-trifluoroacetat (26.8 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 597.2 (M+H).
Primer 363
[1128]
4-(6-(6-(5-hloro-6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1129] Suspenzija 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 50 mg, 0.105 mmol) u DCM (2 mL) tretirana je sekvencijalno sa 5-hloro-6-metoksinikotinskom kiselinom (9.82 mg, 0.0524 mmol), HATU (23.9 mg, 0.0628 mmol) i DIEA (36.5 µL, 0.209 mmol) mešana je 4 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (18.3 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 574.2 (M+H).
[1130] Osim gde postoji napomena (*), jedinjenja u Tabeli CC su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan za Pripremu Primera 363, zamenom 5-hloro-6-metoksinikotinske kiseline sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (1.0-1.2 ekvivalenata). Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i kao takve trajanja reakcije dodavanje dodatnih reagenasa podešeno je u skaldu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana hromatografskim prečišćavanjem korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
C Cle ab T
Primer 407
[1131]
6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[1132] Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Primer 29; 413 mg, 0.921 mmol) u DCM (8 mL) tretiran je sa TFA (2 mL). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
Primer 408
[1133]
4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1134] Korak 1: Priprema terc-butil ((2R)-1-(3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata. Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 60 mg, 0.126 mmol) u DMF (4 mL) tretiran je sekvencijalno sa (tercbutoksikarbonil)- D-leucinom (32.0 mg, 0.138 mmol), HATU (57.3 mg, 0.151 mmol) i DIEA (57.3 µL, 0.503mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 618.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil ((2R)-1-(3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata (Korak 1; 75 mg, 0.12 mmol) u DCM (4 mL) tretiran je sa TFA (2 mL,), i mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja in vacuo, reakciona smeša je prečišćena C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3 i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Materijal je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-10% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (44, 70% prinos). MS (apci) m/z = 518.3 (M+H).
Primer 409
[1135]
4-(6-(6-(dimetil-D-leucil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1136] Smeša 4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 408; 40 mg, 0.0773 mmol) i formaldehida (57.5 µL, 0.773 mmol) u DCM (773 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(81.9 mg, 0.386 mmol). Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, tretirane sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovane sa 20% IPA u DCM. Organske supstance su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Materijal je dodatno prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 2-5% MeOH u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
Primer 410
[1137]
4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1138] Korak 1: Priprema terc-butil ((1R)-2-(3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata. Smeša 4-(6-(3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 100 mg, 0.209 mmol), (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil) sirćetne kiseline (56.4 mg, 0.209 mmol) i HATU (240 mg, 0.628 mmol) u DMF (1.05 mL) tretirana je sa DIEA (146 µL, 0.838 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim filtrirana. Rezultujući filtrat je koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137.36 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 656.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor tercbutil ((1R)-2-(3-(5-(3-cijano- 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)- 1-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamata (Korak 1; 137.36 mg, 0.209 mmol) u DCM (418 µL) tretiran je sa TFA (161 µL), i mešan 70 min na ambijentalnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja in vacuo, reakciona smeša je prečišćena prvo hromatografijom na silika gelu (korišćenjem CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta), zatim sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) zatim ponovo hromatografijom na silika gelu (5-10% MeOH u DCM sa 1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (112.6 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 556.2 (M+H).
Primer 411
[1139]
4-(6-(6-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2- metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1140] Smeša 4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2- hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 410;
102 mg, 0.184 mmol) u DCM (1.8 mL) tretirana je sekvencijalno sa formaldehidom (82.7 µL, 1.10 mmol) i NaBH(AcO)3(195 mg, 0.918 mmol). Nakon mešanja 2 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% CHCl3/MeOH sa 0-1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo polu-čisto jedinjenje iz naslova. Polu-čisti materijal je suspendovan u DCM, triturisan sa Heksanima, zatim koncentrovan in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (24.6 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 584.3 (M+H).
Primer 412
[1141]
(S)-tetrahidrofuran-3-il 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1142] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P44; 50 mg, 0.12 mmol) u DCM (618 µL) tretiran je sekvencijalno sa (S)-tetrahidrofuran-3-il hloroformatom (20 mg, 0.14 mmol) i TEA (17 µL, 0.12 mmol). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-50% ACN/voda kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i podeljene između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa 4:1 DCM:iPrOH (2x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (64 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).
Primer 413
[1143]
(R)-tetrahidrofuran-3-il 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1144] Jedinjenje iz naslova (64 mg, 99% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 412, zamenom (S)-tetrahidrofuran-3-il hloroformata sa (R)-tetrahidrofuran-3-il hloroformatom. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Primer 414
[1145]
tetrahidro-2H-piran-4-il 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1146] Jedinjenje iz naslova (60 mg, 90% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 412, zamenom (S)-tetrahidrofuran-3-il hloroformata sa tetrahidro-2H-piran-4-il hloroformatom. MS (apci) m/z = 533.3 (M+H).
Primer 415
[1147]
izobutil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1148] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 20 mg, 0.0419 mmol) u DCM (400 µL) tretiran je sa TEA (29.2 µL, 0.12 mmol) i izobutil hloroformatom (17.2 mg, 0.126 mmol). Nakon mešanja 2 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je podeljena između DCM i zasićenog NH4Cl(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-25% MeOH/EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (15.4 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
Primer 416
[1149] fenil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilat
[1150] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure, obrade, i prečišćavanja onima opisanim za primer 415, zamenom izobutil hloroformata (3 ekvivalenata) sa fenil hloroformatom (1 ekvivalenat) i zamenom TEA (5 ekvivalenata) sa DIEA (10 ekvivalenata). Dodatno, trajanje reakcije je produženo na 4 č. Nakon slične obrade i hromatografije na silika gelu (0-25% MeOH/EtOAc kao gradijentom eluenta) jedinjenje iz naslova je čisto izolovano (20 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
Primer 417
[1151]
3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutil-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksamid
[1152] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 32.6 mg, 0.0806 mmol) u DMA (403 µL) tretiran je sa DIEA (140 µL, 0.12 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (19.5 mg, 0.0967 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, dozvoljavajući formiranje 4-nitrofenil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata. Reakciona smeša tretirana je sa 2-metilpropan-1-aminom (40 mL, 0.40 mmol), i mešana 21 č na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodom (10 mL), i ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (3 x 10 mL), i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovani i ekstrahovana sa zasićenim NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa DCM (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (18.2 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 504.3 (M+H).
[1153] Jedinjenja u Tabeli DD su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onome opisanom pripremu Primera 417, zamenom 2-metilpropan-1-amina u urea kuplovanju sa odgovarajućim aminom, i DMF je korišćen umesto DMA. Sve reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, i i kao takve vremena reakcije su podešena u skladu sa tim. Reakcije su ugašene sa zasićenim NH4Cl(vod.), praćeno sa vodenom obradom sličnom onoj opisanoj u Primeru 417.
Jedinjenja iz naslova su izolovana korišćenjem silika hromatografije (korišćenjem 0-25% MeOH/EtOAc kao gradijentom eluenta), izostavljajući post hromatografsku vodenu obradu.
Tabela DD
Primer 421
[1154]
3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(6-metoksipiridin-3-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksamid 2,2,2-trifluoro acetat [1155] Rastvor trifozgena na 0 °C (18.6 mg, 0.0628 mmol) u DCM (250 µL) tretiran je sa DIEA (72.4 µL, 0.419 mmol) i 6-metoksipiridin-3-aminom (9.75 mg, 0.0786 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 č na 0 °C. 4-(6-(3,6- Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Intermedijer P43;
25 mg, 0.0524 mmol) dodat je hladnom rastvoru (0 °C). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, pre gašenja sa vodom. Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM (3x) u Biotage Phase separator koloni. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (13.4 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
Primer 422
[1156]
3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(4metoksifenil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat.
[1157] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 30 mg, 0.0628 mmol) u DMA (750 µL) tretiran je sa TEA (43.8 µL, 0.314 mmol) i 1-izocijanato-4-metoksibenzenom (14.1 g, 0.0943 mmol). Nakon mešanja 2 č na 50 °C, Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa DCM, i ugašena sa vodom. Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa DCM (3x), i organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda- ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (27 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 554.2 (M+H).
Primer 423
[1158]
4-(6-(6-(benzilsulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1159] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 26.0 mg, 0.0545 mmol) u DCM (1.0 mL) tretirana je sekvencijalno sa TEA (29.6 µL, 0.218 mmol) i fenilmetansulfonil hloridom (11.4 mg, 0.0599 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 1 č na ambijentalnoj temperaturi, sekvencijalno su uvedeni dodatni TEA (29.6 µL, 0.218 mmol) i fenilmetansulfonil hlorid (11.4 mg, 0.0599 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i podeljene između 4:1 DCM:iPrOH i zasićeni NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa 4:1 DCM:iPrOH (2x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (25.2 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 559.2 (M+H).
[1160] Jedinjenja u Tabeli EE pripremljena su korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za pripremu Primera 423, zamenom fenilmetansulfonil hlorida sa odgovarajućim sulfonil hloridom, i gde postoji napomena (*) zamenom TEA sa DIEA. Sve reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS. Kao takve, trajanja reakcije i potreba za dodatnim količinama reagensa podešeni su u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta. Hromatografija je praćena sa baznom obradom opisanom u Primeru 423 u pripremama u kojima je kiseli modifikator (npr.
0.1% TFA) korišćen u uslovima za gradijent eluenta.
Table EE
Primer 429
[1161]
4-(6-(6-((ciklopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksi2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1162] Na ambijentalnoj temperaturi, 4-(6-(6-((Ciklopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 425; 8.9 mg, 0.0170 mmol) dodat je u mešanu suspenziju 60 tež% bNaH disperzije u mineralnom ulju (1.36 mg, 0.218 mmol) u DMF (500 µL). Rezultujuća smeša tretirana je sa jodometanom (1.17 µL, 0.0187 mmol), i mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4(s), zatim filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i podeljene između 4:1 DCM:iPrOH i zasićenog NaHCO3(vod.). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa 4:1 DCM:iPrOH (2x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
Primer 430
[1163]
4-(6-(6-(izobutilsulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1164] Jedinjenje iz naslova (6.6 mg, 35% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 429, zamenom 4-(6-(6-((ciklopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila sa 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(6-(6(izobutilsulfonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom (Primer 426). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 431
[1165]
6-(2-metoksietoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1166] Smeša 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 30 mg, 0.066 mmol) K2CO3(s) (11 mg, 0.079 mmol) i 1- bromo-2-metoksietana (11 mg, 0.079 mmol) u DMF (400 µL) je mešana preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je podeljena između DCM i zasićenog NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM/Heksanima da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (9.3 mg, 46% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 432
[1167]
6-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1168] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 26.9 mg, 0.0593 mmol) u DMA (119 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (77.3 mg, 0.237 mmol) i (2-bromoetil)dimetilaminom (8.9 mg, 0.083 mmol) zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen sa 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i rastvor je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovani in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 mg, 4% prinos). MS (apci) m/z = 525.3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd,1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 (t, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.63 (d, 1H).
Primer 433
[1169]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1170] Korak 1: Priprema terc-butil (2S)-2-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata. Rastvor 6- hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P71; 15.5 mg, 0.0342 mmol) u DMA (684 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (12.2 mg, 0.0376 mmol) i (S)-terc-Butil 2-(bromometil)morfolin-4-karboksilatom (14.4 mg, 0.0513 mmol), ovlažen sa Ar(g) 10 min između reagenasa, i zatim ponovo 1 min nakon dodavanja amina. Reakciona smeša je mešana preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL), i isprana sa vodom (10 mL). Vodeno ispiranje je povratno ekstrahovano sa EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.3 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 653.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(((S)-morfolin-2-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor tercbutil (2S)-2-(((3-cijano- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3 -il)piridin-3 -il)pirazolo[1,5-a]piridin-6 -il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Korak 1; 22.3 mg, 0.0342 mmol) u DCM (2.2 mL) tretiran je sa TFA (2.63 mL), i mešan 20 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 60-40% ACN/voda sa 2% TFA kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeno jedinjenje su kombinovane i ekstrahovane sa zasićenim NaHCO3(vod.) (10 mL) i DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.9 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 553.3 (M+H).
Primer 434
[1171]
[1172] 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-4-metilmorfolin- 2-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 433; 10 mg, 0.0181 mmol) u DCM (0.362mL) () tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (6.80 µL, 0.0905 mmol) i NaBH(AcO)3(38.4 mg, 0.181 mmol). Nakon mešanja 24 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažena sa 60-40% ACN/voda sa 2% TFA i rastvor je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH i propuštena kroz P1-HCO3smolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.1 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 567.3 (M+H).
Primer 435
[1173]
6-(((S)-5,5-dimetilmorfolin-2-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1174] Korak 1: Priprema terc-butil (2S)-2-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-5,5-dimetilmorfolin-4-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 42 mg, 0.093 mmol) u DMF (464 µL) tretiran je sekvencijalno sa terc-butil (S)-5,5-dimetil-2-(((metilsulfonil)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (30 mg, 0.093 mmol) i Cs2CO3(s) (76 mg, 0.23 mmol). Reakciona smeša je mešana 36 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim na 60 °C dok je reakcija dostigla 60% završenosti sa LCMS. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa vodom. Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 mg, 10% prinos). MS m/z 681.3 (M+H) Korak 2: Priprema 6-(((S)-5,5-dimetilmorfolin-2-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
Rastvor terc-butil (2S)-2-(((3- cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)metil)-5,5-dimetilmorfolin-4-karboksilata (Korak 1; 6.5 mg, 0.0095 mmol) u 1:1 TFA:DCM (2 mL) i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je bila: Sirovi ostatak je razblažen sa 60-40% ACN/voda sa 2% TFA i rastvor je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda: ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH i propuštena kroz P1-HCO3smolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (4.1 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
Primer 436
[1175]
4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6 –diazabiciklo[3.1.1]heptan-3 -il)piridin-3 -il)-6-(2 -morfolinoetoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1176] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P76; 40 mg, 0.090 mmol) u DCM (2.5mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinskom kiselinom (16.5 mg, 0.108 mmol), HATU (41.0 mg, 0.108 mmol) i DIEA (62.6 µL, 0.359 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, uveden je dodatni DIEA (220 µL, 1.26 mmol), i reakcija je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između DCM (40 mL) i zasićenog NH4Cl(vod.) (40 mL). Vodeni ekstrakti su povratno ekstrahovani sa DCM (3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
Primer 437
[1177]
4-(6-(6-((6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1178] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P76; 41 mg, 0.061 mmol) i 6-metoksi-5-metilnikotinaldehida (21 mg, 0.14 mmol) u DCM (2mL)() tretiran je sa NaBH(AcO)3(39 mg, 0.18 mmol). Nakon mešanja 5 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je podeljena između vode i DCM, zatim ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% MeOH u DCM sa 0.2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
Primer 438
[1179]
4-(6-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1180] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P76; 50 mg, 0.074 mmol) i 5-hloro-6-metoksinikotinaldehida (31 mg, 0.18 mmol) u DCM (3mL) () tretiran je sa NaBH(AcO)3(57 mg, 0.27 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše preko noći na ambijentalnoj temperaturi, uveden je dodatni NaBH(AcO)3(38 mg, 0.18 mmol), i reakcija je mešana dodatno 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM, zatim ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH u DCM sa 0.2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 16% prinos). MS (apci) m/z = 601.3 (M+H).
Primer 439
[1181]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1182] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 25.8 mg, 0.0569 mmol) u DMA (113.8 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (74.14 mg, 0.2276 mmol) i 4-(2-hloroetil)morfolinom (15.65 mL, 0.1138 mmol), zatim mešana preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i ekstrahovana sekvencijalno sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je razblažena sa 60-40% ACN/voda sa 2% TFA i rastvor je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH i propuštena kroz P1-HCO3smolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (8.8 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 567.3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (dd,1H), 7.71 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.79 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 1.69 (d, 1H).
Primer 440
[1183]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(3-oksopiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1184] Korak 1: Priprema 6-(2-hloroetoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 75 mg, 0.165 mmol) u DMF (1654 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) anhidrovan (112 mg, 0.827) i 1-hloro-2-jodoetana (45.4 mL, 0.496 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa vodom, zatim su organski ekstrakti osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda:ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (60 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z =516.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(2-(3-oksopiperazin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor 6-(2-hloroetoksi)-4-(6-(6-((6- metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetata (Korak 1; 6.5 mg, 0.0095 mmol) u DMA (635 µL) tretiran je sa 2-oksopiperzainom (9.53 mg, 0.0952 mmol), i mešan preko noći na 80 °C. Uveden je dodatni 2-oksopiperazin (3.18 mg), i smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je podvrgnuta prečišćavanju hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.17 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 580.4 (M+H).
Primer 441
[1185]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1186] Korak 1: Priprema terc-butil 4-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)piperidin-1-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 50 mg, 0.11 mmol) u DMA (1103 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (108 mg, 0.33 mmol) i terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilatom (35 mg, 0.13 mmol) zatim mešan 48 č na 60 °C. Uveden je dodatni tercbutil 4-bromopiperidin-1-karboksilat (29 mg), i reakcija je mešana 3 d na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, Reakciona smeša je podeljena između DCM (10 mL) i vode (10 mL), i zatim ekstrahovana sa DCM (5 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 637.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(piperidin-4-iloksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila Rastvor terc-butil 4-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)piperidin-1-karboksilata (Korak 1; 21 mg, 0.033 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL), i mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, kvantitativni prinos) u prihvatljivoj čistoći za sledeći korak. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
Korak 3: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-iloksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Korak 2; 20 mg, 0.033 mmol) u DCM (523 µL) tretirana je sekvencijalno sa formaldehidom (9.83 µL, 0.131 mmol) i NaBH(AcO)3(55.4 mg, 0.262 mmol). Nakon mešanja 4 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, zatim filtrirana. Filtrat je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima i zatim 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
Primer 442
[1187]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1188] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 50 mg, 0.11 mmol) u DMA (1103 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (108 mg, 0.33 mmol) i terc-butil 4-(bromometil)piperidin-1-karboksilatom (46 mg, 0.17 mmol), zatim mešan preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 651.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(piperidin-4-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 4-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-6-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetata (Korak 1; 49 mg, 0.064 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL), i mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sa dodatnim TFA (1 mL), i dozvoljeno je da se meša do kompletne potrošnje početnog materijal praćene sa LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
Korak 3: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((l-metilpiperidin- 4-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Korak 2; 15 mg, 0.0226 mmol) u DCM (500 µL) tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (16.8 µL, 0.226 mmol) i NaBH(AcO)3(23.9 mg, 0.113 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, uveden je dodatni NaBH(AcO)3(23.9 mg, 0.113 mmol), i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi do potpune potrošnje početnog materijala što je praćeno sa LCMS. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (1 mg, 8% prinos). MS (apci) m/z = 565.4 (M+H).
Primer 443
[1189]
[1190] 6-((1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)- 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Primer 442, Korak 2; 15 mg, 0.023 mmol) u DMA (112.8 µL) tretiran je sekvencijalno sa kalijum karbonatom (16 mg, 0.11 mmol) i 1-bromo-2-metoksietanom (4.6 mL, 0.045 mmol). Nakon mešanja preko noći na 60 °C, reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, i zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH i propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 609.3 (M+H).
Primer 444
[1191]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1192] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)etil)piperidin-1-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P71; 47.5 mg, 0.105 mmol) u DMA (1047 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (102 mg, 0.314 mmol) i terc-Butil 4-(2-bromoetil)piperidin-1-karboksilatom (61.2 mg, 0.209 mmol) zatim mešan preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL). Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa vodom (10 mL) i Et2O (5 mL) zatim osušene in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (51.5 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 665.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(2-(piperidin-4-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor terc-butil 4-(2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)etil)piperidin-1-karboksilata (Korak 1; 51.5 mg, 0.0775 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1.5 mL), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61.4 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
Korak 3: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(piperidin-4-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Korak 2; 30.7 mg, 0.0387 mmol) u DCM (1000 µL) tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (5.82 µL, 0.0775 mmol) i NaBH(AcO)3(24.6 mg, 0.116 mmol). Nakon mešanja 30 min na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (1.61 mg, 7% prinos). MS (apci) m/z = 579.3 (M+H).
Primer 445
[1193]
6-(2-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1194] Smeša 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(piperidin- 4-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Primer 444, Korak 2; 31 mg, 0.039 mmol) u DMA (196 µL) tretirana je sekvencijalno sa kalijum karbonatom (27 mg, 0.20 mmol) i 1-bromo-2-metoksietananom (7.4 mL, 0.078 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 60 °C dok LCMS nije pokazala da je potpuno potrošen početni materijal. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (17.1 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 623.4 (M+H).
Primer 446
[1195]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1196] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 28 mg, 0.062 mmol) u DMF (309 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (26 mg, 0.19 mmol) i 1-(2-hloroetil)pirolidinom (9.9 mg, 0.074 mmol), zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
Primer 447
[1197]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1198] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P77; 42 mg, 0.063 mmol) u DCM (500 µL) tretiran je sa 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehid (42.9 mg, 0.313 mmol) i NaBH(AcO)3(133 mg, 0.625 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6.80 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
Primer 448
[1199]
6-(azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1200] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin-1karboksilata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6- metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 75.8 mg, 0.167 mmol) u DMA (334 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (218 mg, 0.669 mmol) i terc-butil estrom 3-bromometil-azetidin-1-karboksilne kiseline (62.7 mg, 0.251 mmol), zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta -) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (52.4 mg, 50% prinos). MS m/z = 623.4 (M+H)
Korak 2: Priprema 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor tercbutil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin- 1-karboksilata (Korak 1; 52.4 mg, 0.0841 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu i koncentrovani in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (43.2 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 523.2 (M+H).
Primer 449
[1201]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilazetidin-3-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1202] Rastvor 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 448, Korak 2; 20 mg, 0.038 mmol) u DCM (0.38 mL) tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (14.4 µL, 0.191 mmol) i NaBH(AcO)3(81.1 mg, 0.383 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi dok LCMS nije pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Rezultujuća smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta)) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu, zatim osušena preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirana, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (4.1 mg, 20% prinos). MS (apci) m/z = 537.3 (M+H).
Primer 450
[1203]
6-((1-acetilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1204] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6- metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P71; 50 mg, 0.11 mmol) u DMF (551 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (46 mg, 0.33 mmol) i terc-butil estrom 3-bromometil-azetidin-1-karboksilne kiseline (33 mg, 0.13 mmol), zatim mešana preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 623.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 6-((1-acetilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Terc-butil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)azetidin- 1-karboksilat (41 mg, 0.066 mmol) je rastvoren u 1:1 TFA:DCM (2 mL) i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (0.3 mL) i tretiran sa TEA (18.57 µL, 0.1332 mmol) praćeno sa anhidridom sirćetne kiseline (9.38 mL, 0.1 mmol). Reakcija je mešana 48 č na ambijentalnoj temperaturi do pokazivanja sa LCMS da je potpuno potrošen početni materijal. Reakcioni rastvor je razblažen sa DCM (20 mL) i ispran sa fiziološkim rastvorom (3 x 10 mL) i osušen preko anhidrovanog MgSO4(s), filtriran, i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.4 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
Primer 451
[1205]
6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1206] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3fluoroazetidin-1-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P71; 51.5 mg, 0.114 mmol) u DMF (0.5 mL)) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (148 mg, 0.454 mmol) i terc-butil 3-(bromometil)azetidin-1-karboksilatom (45.7 mg, 0.170 mmol) zatim mešan na 60 °C do pokazivanja sa LCMS da je potpuno potrošen početni materijal. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu (10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg, kvantitativni prinos). MS m/z = 641.3 (M+H) Korak 2: Priprema 6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor tercbutil 3-(((3-cijano- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-fluoroazetidin-1-karboksilata (Korak 1; 81 mg, 0.13 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (2mL), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1- HCO3 smolu i koncentrovani in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 541.3 (M+H).
Primer 452
[1207]
6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1208] Rastvor 6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 451, Korak 2; 13 mg, 0.0240 mmol) u () DMA (0.2mL)tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (9.03 µL, 0.120 mmol) i NaBH(AcO)3(51 mg, 0.240 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C do pokazivanja sa LCMS potpune potrošnje početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i sirovi ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, zatim koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6.4 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
Primer 453
[1209]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1210] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-metilazetidin-1-karboksilata. Rastvor 6-hidroksi- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P71; 50 mg, 0.110 mmol) u DMA (0.3 mL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (144 mg, 0.441 mmol) i terc-butil 3-(bromometil)-3-metilazetidin-1-karboksilatom (30.8 mL, 0.110 mmol), zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, zatim koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (38.9 mg, 55% prinos). MS m/z = 637.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)- 6-((3-metilazetidin-3-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor terc-butil 3-(((3-cijano- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3-metilazetidin-1-karboksilata (Korak 1; 38.9 mg, 0.0611 mmol) u 1:1 DCM:TFA (mL) (je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Sirovi ostatak je rastvoren u 1 mL 60:40 ACN/voda sa 2% TFA i prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u H2O sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1- HCO3smolu, i zatim koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
Primer 454
[1211]
6-((1,3-dimetilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1212] Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3- metilazetidin-3-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 453, Korak 2; 16 mg, 0.0298 mmol) u DMA 0.1mL () tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (11.2 µL, 0.149 mmol) i NaBH(AcO)3(63.2 mg, 0.298 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN:voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3 smolu, osušena preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 34% prinos). MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
Primer 455
[1213]
6-((1-(2-metoksietil)-3-metilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1214] Smeša 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3- metilazetidin-3-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 453, Korak 2; 17.3 mg, 0.03224 mmol) u DMA 0.15mL () tretirana je sekvencijalno sa kalijum karbonatom (22.28 mg, 0.1612 mmol) i 1-bromo-2-metoksietanom (6.06 mL, 0.0645 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, i direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN:voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH, propuštena kroz P1-HCO3smolu i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (10.26 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 595.3 (M+H).
Primer 456
6-((1-acetil-3-metilazetidin-3-il)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1216] Rastvor 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3- metilazetidin-3-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 453, Korak 2; 31.7 mg, 0.0591 mmol) u DCM () tretiran je sekvencijalno sa TEA (16.47 µL, 0.1181 mmol) i sirćetnim anhidridom (6.32 mL, 0.0886 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi do pokazivanja sa LCMS potpune potrošnje početnog materijala. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (40 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL) zatim osušena preko anhidrovanog MgSO4(s), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM (2mL) zatim prečišćen korišćenjem silika hromatografije (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 56% prinos). MS (apci) m/z = 579.3 (M+H).
Primer 457
[1217]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1218] Jedinjenje iz naslova (6.2 mg, 20% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 432, zamenom (2-bromoetil)dimetilamina sa 3-(bromometil)-3-metiloksetanom. MS (apci) m/z = 538.3 (M+H).
Primer 458
[1219]
4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1220] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P72; 36 mg, 0.077 mmol) u DCM (0.2 mL) tretiran je sekvencijalno sa HATU (35.13 mg, 0.09240 mmol), 3-(Bromometil)-3-metiloksetan (10.60 mL, 0.0924 mmol) i DIEA (53.29 µL, 0.3080 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 3 d na ambijentalnoj temperaturi, dodat je K2CO3(s) (4 ekv). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa silika fazno hromatografijom (korišćenjem 0-20% DCM/MeOH kao gradijentom eluenta), zatim triturisana sa MTBE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.13 mg, 3% prinos). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
Primer 459
6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1222] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P78; 55 mg, 0.14 mmol) u DCM (1.0 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (22 mg, 0.16 mmol) i glacijalnom sirćetnom kiselinom (1.6 mL, 0.027 mmol), zatim mešan 10 min na ambijentalnoj temperaturi pre tretiranja sa NaBH(AcO)3(43 mg, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, u zapečaćenom sudu. Rezultujuća smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA estra. TFA estar je razblažena sa MeOH (1 mL) i tretiran sa K2CO3(s) (0.19 g, 1.4 mmol). Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen sa DCM (20 mL), i rezultujuća suspenzija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 25% aceton u DCM sa 0.05% NH4OH kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 15% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
Primer 460
[1223]
6-(((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1224] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 25 mg, 0.0551 mmol) u DMA (551 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (53.9 mg, 0.165 mmol) i (1s,3s)-3-(bromometil)ciklobutan-1-olom, cis (10.9 mg, 0.0662 mmol) zatim mešan preko noći na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (1 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, 21% prinos). MS (apci) m/z = 538.3 (M+H).
Primer 461
[1225]
6-(2-(azetidin-3-il)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril)
[1226] Korak 1: Priprema terc-butil 3-(2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)etil)azetidin-1karboksilata. Rastvor 6-hidroksi- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitrila (Intermedijer P71; 50 mg, 0.110 mmol) u DMA (0.55mL) () tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (61 mg, 0.44 mmol) i terc-butil 3-(2-jodoetil)azetidin-1-karboksilatom (41 mg, 0.13 mmol), zatim mešana preko noći na 60 °C. Dodato je još terc-butil 3-(2-jodoetil)azetidin-1-karboksilata (41 mg, 0.13 mmol), i reakcija je mešana na 60 °C do pokazivanja sa LCMS potpune potrošnje početnog materijala. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, kvantitativni prinos). MS m/z = 637.4 (M+H).
Korak 2: Priprema 4 6-(2-(azetidin-3-il)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor tercbutil 3-(2-((3-cijano- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)etil)azetidin-1-karboksilata (Korak 1; 40.1 mg, 0.0630 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa TFA (2mL), i mešan na ambijentalnoj temperaturi do pokazivanja sa LCMS potpune potrošnje početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je prečišćena hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5-95% DCM/MeOH sa 1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (mg, 9 mg, 36.2% prinos). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
Primer 462
[1227]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilazetidin-3-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[1228] Rastvor 4 6-(2-(azetidin-3-il)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Primer 461, Korak 2; 34 mg, 0.0523 mmol) u DMA (0.26mL) tretiran je sekvencijalno sa formaldehidom (7.26 µL, 0.261 mmol) i NaBH(AcO)3(111 mg, 0.523 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN:voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 551.4 (M+H).
Primer 463
[1229]
2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)acetamid
[1230] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 460, izuzev što je reakcija izvedena na 60 °C, ACN zamenjen sa DMA kao reakcionim rastvaračem, 4 ekvivalenata Cs2CO3(s) je korišćeno, 2-bromoacetamid (1.5 ekvivalenata) zamenjen sa (1s,3s)-3-(bromometil)ciklobutan-1-olom, cis kao što je alkil halid i Korak prečišćavanja je izostavljen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
Primer 464
[1231]
2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)-N-metilacetamid
[1232] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 25 mg, 0.055 mmol) u DMA (551 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (72 mg, 0.22 mmol), KI (9.2 mg, 0.055 mmol) i 2-hloro-N-metilacetamidom (8.9 mg, 0.083 mmol), zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN:voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
Primer 465
2-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)-N,N-dimetilacetamid
[1234] Jedinjenje iz naslova (5.74 mg, 16% prinos) je pripremljeno, obrađeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 432, zamenom (2-bromoetil)dimetilamina sa hloroacetildimetilaminom. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 466
[1235]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1236] Jedinjenje iz naslova (11 mg, 30% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 470, izuzev što je korišćeno 4 ekvivalenata Cs2CO3(s), i 5-(hlorometil)-1-metil-1H-imidazol (1.5 ekvivalenata) je zamenio N-(2-hloroetil)-imidazol hidrohlorid kao što je alkil halid. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
Primer 467
[1237]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1238] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 25 mg, 0.055 mmol) u DMA (551 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (54 mg, 0.17 mmol), i 4-(hlorometil)-1-metil-1H-imidazolom (11 mg, 0.083 mmol) zatim mešan preko noći na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između DCM i voda. Rezultujući organski ekstrakti su prečišćeni hromatografijom na silika gelu (korišćenjem kolone 0-10% MeOH sa 1% NH4OH kao što je gradijent eluenta) zatim sa drugom silika hromatografijom (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.77 (dd,1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82, (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 1.66 (d, 1H).
Primer 468
[1239]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(oksazol-2-ilmetoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1240] Jedinjenje iz naslova (11 mg, 30% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 460, izuzev što je reakcija izvedena na ambijentalnoj temperaturi, DMF je zamenio DMA kao reakcioni rastvarač, korišćeno je 4 ekvivalenata Cs2CO3(s), 2-hlorometil-oksazol (2.9 ekvivalenata) je zamenio (1s,3s)-3-(bromometil) ciklobutan-1-ol, cis kao što je alkil halid, i gradijent eluenta korišćen u prečišćavanju bio je 0-50% voda/ACN sa 0.1% TFA. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova.. MS (apci) m/z = 535.2 (M+H)
Primer 469
[1241]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((4-metiloksazol-2-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1242] Jedinjenje iz naslova (11 mg, 30% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 460, izuzev što je reakcija izvedena na ambijentalnoj temperaturi, DMF je zamenio DMA kao reakcioni rastvarač, korišćeno je 4 ekvivalenata Cs2CO3(s), 2-(hlorometil)-4-metiloksazol je zamenio (1s,3s)-3-(bromometil)ciklobutan- 1-ol, cis kao što je alkil halid, i gradijent eluenta korišćen u prečišćavanju bio je 0-50% voda/ACN sa 0.1% TFA. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 549.3 (M+H)
Primer 470
[1243]
6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1244] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 30 mg, 0.066 mmol) u DMA (132 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (9.1 mg, 0.066 mmol) i N-(2-hloroetil)-imidazol hidrohloridom (13 mg, 0.079 mmol), zatim mešan preko noći na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 60:40 MeCN/voda sa 2%TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
Primer 471
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoksi)pirazolo[ l,5-a]piridin-3-karbonitril
[1246] Jedinjenje iz naslova (2.8 mg, 9% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 446, izuzev što DMA je korišćen umesto DMF, korišćeno je 4 ekvivalenta Cs2CO3(s), i 3-(jodometil) piridin hidrojodid (1.5 ekvivalenata) je zamenio 1-(2-hloroetil)pirolidin kao što je alkil halid. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
Primer 472
[1247]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1248] Jedinjenje iz naslova (2.8 mg, 9% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 446, izuzev što DMA je korišćen umesto DMF, korišćeno je 4 ekvivalenta Cs2CO3(s), i 2-(hlorometil)- 1-metil-1H-imidazol je zamenio 1-(2-hloroetil)pirolidin kao što je alkil halid. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
Primer 473
[1249]
4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1250] Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 25 mg, 0.055 mmol) u DMA (551.3 µL) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(s) (53.88 mg, 0.1654 mmol) i (S)-(-)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoksipropanom (7.160 mL, 0.08269 mmol) zatim mešan preko noći na 80 °C. Uveden je dodatni (S)-(-)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoksipropan (2.38 mL), i reakcija je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) zatim ponovo sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u MeOH (5 mL), propuštena kroz P1-HCO3smolu, i koncentrovana in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (1 mg, 3% prinos). MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
Primer 474
[1251]
6-((R)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((5-metoksipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1252] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P80; 25 mg, 0.0404 mmol) u DCE (202 µL) tretiran je sekvencijalno sa 5-metoksipirazin-2-karbaldehidom (11 mg, 0.081 mmol), zatim sa NaBH(AcO)3(26 mg, 0.12 mmol). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
Primer 475
[1253]
4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1254] Jedinjenje iz naslova (1.36 mg, 6% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 474, praćeno sa LCMS za završetak reakcije i zamenom 5-metoksipirazin-2-karbaldehida sa 5- fluoro-6-metoksinikotinaldehidom. MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Primer 476
[1255]
6-((R)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1256] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P81; 75 mg, 0.19 mmol) u DCM (3842 µL) tretiran je sekvencijalno sa 2-metoksi- 5-piridinkarboksilnom kiselinom (35.30 mg, 0.2305 mmol), HATU (87.65 mg, 0.2305 mmol), i DIEA (133.8 µL, 0.7684 mmol) je mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta od 50-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.92 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 477
[1257]
6-((S)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((5-metoksipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1258] Jedinjenje iz naslova (7.91 mg, 38% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 474, praćeno sa LCMS za završetak reakcije, zamenom 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) sa 4-(6-(3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P83). MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
Primer 478
[1259]
4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1260] Jedinjenje iz naslova (5.37 mg, 25% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 474, praćeno sa LCMS za završetak reakcije, zamenom 5-metoksipirazin-2-karbaldehid sa 5-fluoro- 6-metoksinikotinaldehid i zamenom 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) sa 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P 83). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Primer 479
[1261]
4-(6-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1262] Jedinjenje iz naslova (4.66 mg, 26% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 474, praćeno sa LCMS za završetak reakcije, zamenom 5-metoksipirazin-2-karbaldehid sa 5- hloro-6-metoksinikotinaldehidom i zamenom 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) sa 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P83). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 480
[1263]
4-(6-(6-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1264] Jedinjenje iz naslova (9.19 mg, 52% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 474, praćeno sa LCMS za završetak reakcije, zamenom 5-metoksipirazin-2-karbaldehid sa 6-(difluorometoksi) nikotinaldehidom i zamenom 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroksipropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) sa 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P83). MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
Primer 481
[1265]
6-((S)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1266] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroksipropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P83; 20 mg, 0.032 mmol) u DCM (646.4 µL) tretiran je sekvencijalno sa 2-metoksi-5-piridinkarboksilnom kiselinom (5.942 mg, 0.03880 mmol), HATU (14.75 mg, 0.03880 mmol), i DIEA (22.53 µL, 0.1293 mmol) je mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta od 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.85 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 482
[1267]
6-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1268] Jedinjenje iz naslova (5.74 mg, 16% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 460, zamenom (1s,3s)-3-(bromometil)ciklobutan-1-ola, cis sa (R)-4-hlorometil-2,2-dimetil-1,3-dioksolanom (1.2 ekvivalenata). MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
Primer 483
[1269]
6-((R)-3-(dimetilamino)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1270] Korak 1: Priprema terc-butil ((2R)-3-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-hidroksipropil)karbamat bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor 6-hidroksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P71; 50 mg, 0.110 mmol) u DMA (221 µL) tretiran je sekvencijalno sa K2CO3(s) (60.9 mg, 0.441 mmol) i (R)-1-(t-butoksikarbonil)-2,3-oksiranilamin (22.9 mL, 0.132 mmol), zatim mešan 16 č na 60 °C. Uveden je dodatni (R)-1-(t-butoksikarbonil)-2,3-oksiranilamin (9.54 mL), i reakcija je mešana 16 č ponovo na 60 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i zatim sa fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (19.5 mg, 28% prinos). MS m/z = 627.3 (M+H)
Korak 2: Priprema 6-((R)-3-amino-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor tercbutil ((2R)-3-((3-cijano-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-hidroksipropil) karbamata (Korak 1; 16.2 mg, 0.0258 mmol) u DCM (1mLmL) tretiran je sa TFA (1mL) i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova podrazumevajući kvantitativni prinos. MS m/z = 527.3 (M+H).
Korak 3: Priprema 6-((R)-3-(dimetilamino)-2-hidroksipropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril. Smeša 6-((R)-3-amino-2-hidroksipropoksi)- 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetata (19.5 mg, 0.0258 mmol) u DCM (258 mL) tretirana je sekvencijalno sa formaldehidom (19.2 µL, 0.258 mmol) i NaBH(AcO)3(27.4 mg, 0.129 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i zatim sa fiziološkim rastvorom (1x). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
Primer 484
[1271]
6-((1-hidroksiciklopropil)metoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1272] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroksiciklopropil)metoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P84; 50.7 mg, 0.107 mmol) i 6-metoksinikotinaldehid (137.1 mg, 1.943 mmol) u DCM (1.0 mL) tretiran je sekvencijalno sa NaBH(AcO)3(514.8 mg, 2.429 mmol) i 3 kapi glacijalne sirćetne kiseline. Rezultujuća smeša je mešana 16 č na ambijentalnoj temperaturi pre sekvencijalnog uvođenja dodatnog 6-metoksinikotinaldehida (29.3 mg, 0.213 mmol) i NaBH(AcO)3(45.2 mg, 0.213 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 20 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je razblažena sa 4:1 DCM:iPrOH, i ekstrahovana sa zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 1-30% DCM-MeOH sa 2% NH4OHas gradijent eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (13.2 mg, 24% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
Primer 485
[1273]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1274] Korak 1: Priprema terc-butil 6-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilata. Pod inertnom atmosferom (N2(g)), mehanički mešana suspenzija terc-butil estra 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline (49.3 g, 249 mmol) u DMSO (200 mL) tretirana sa 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom (Intermedijer P42; 58 g, 178 mmol), i DIEA (93.1 mL, 533 mmol) mešana je 42 č na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (2 L). Vodena smeša je mešana 15 min pre dodavanja heptana (1 L). Bifazna smeša je mešana snažno 2 č. Rezultujuća bifazna suspenzija je vakuum filtrirana i čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa vodom (3 x 200 mL) i heptanom (3 x 200 mL) da bi se dobila smeša proizvoda koja sadrži 5-20% jedinjenja iz naslova, terc-butil 6-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilat, zajedno sa regioizomerom, terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksilatom (Intermedijer P43, Korak 1) (92 g, kvantitativni prinos). Regioizomerna smeša je preneta u Korak 2 bez razdvajanja (napomena: terc-butil estar 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilne kiseline može delimično izomerizovati u regioizomer, terc-butil estar 3,6-diaza-biciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilne kiseline, pod ovim reakcionim uslovima.) MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Pod inertnom atmosferom (N2(g)), 0 °C rastvor regioizomerne smeše terc-butil 6-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-3-karboksilata i terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Korak 1; 92 g, 182 mmol) u DCM (456 mL) tretiran je kapima, tokom perioda od 15 min, sa TFA (281 mL). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša zagreje do ambijentalne temperature. Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Pod inertnom atmosferom (N2(g)), rezultujuće ulje je razblaženo sa MeOH (600 mL) i ohlađeno do 0 °C. Hladni (0 °C) rastvor tretiran je u kapima tokom 15 min perioda sa 5 M HCl u propanolu (365 mL, 1823 mmol). Nakon mešanja 30 min na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća smeša je vakuum filtrirana, ispirajući čvrste supstance sa MeOH (150 mL). Pod inertnom atmosferom (N2(g)), sirove čvrste supstance su suspendovane u 4:1MTBE:MeOH (500 mL), ohlađene do 0 °C, zatim tretirane ponovo sa 5 M HCl u propanolu (73 mL, 364.6 mmol). Nakon mešanja 15 min na ambijentalnoj temperaturi, rezultujuća suspenzija je filtrirana, ispirajući čvrste supstance sa 4:1 MTBE:MeOH (200 mL). Čvrste supstance su sakupljene i osušene in vacuo da bi se dobila smeša proizvoda koja sadrži 5-20% jedinjenja iz naslova, 4-(6-(3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida zajedno sa njegovim regioizomerom, 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohloridom (Intermedijer P43, Korak 2) (80.2 g, kvantitativni prinos). Regioizomerna smeša je preneta u Korak 3 bez razdvajanja. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Korak 3: Priprema 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor regioizomerne smeše 4-(6-(3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida zajedno sa njegovim regioizomerom, 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohloridom (Korak 2; 2.16 g, 4.52 mmol) u DMSO (22.6 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinskom kiselinom (0.831 g, 5.43 mmol), DIEA (2.52 mL, 14.5 mmol) i HATU (2.06 g, 5.43 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, i čvrste supstance su sakupljene. Čvrste supstance su rekristalisane iz vrelog EtOAc, hlađene do ambijentalne temperature preko noći. Kristalni materijal je sakupljen filtracijom, i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak filtrata je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Ostatak iz hromatografskog prečišćavanja i čvrste supstance sakupljene filtracijom su kombinovani i rastvoreni u ACN (12 mL). Smeša je mešana na 82 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa vodom (18 mL), i mešana 2 d na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana da bi se dobila smeša proizvoda (1.63 g, 67 % prinos) koja sadrži 5-20% jedinjenja iz naslova, 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, zajedno sa regioizomerom, 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilom. Regioizomerna smeša je razdvojena u Koraku 4.
Korak 4: Izolacija 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila.
[1275] Rastvor regioizomerne smeše 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6- diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila i 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)- 4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (50 mg, 0.0927 mmol) u 60:40 ACN:voda sa 2% TFA (1.2 mL) je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 25-75% ACN:voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se nezavisno dobila TFA so 6-(2-hidroksi-2- metilpropoksi)-4-(6-(3-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. TFA so je razblažena sa zasićenim NaHCO3(vod.) (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.4 mg, 53% rekuperacije) oslobođeno regioizomera. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
Primer 486
[1276]
4-(6-(4-benzil-3-oksopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1277] U mikrotalasnom sudu, rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P42; 25.0 mg, 0.0766 mmol) i 1-benzil-piperazin-2-ona (58.2 mg, 0.306 mmol) u DMA (2 mL) tretiran je sa TEA (52.0 µl, 0.383 mmol). Reakcioni sud je zapečaćen, i reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 150 °C 14 č. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3x) i fiziološkim rastvorom (1x), zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. TFA so je rastvorena u 4:1 DCM/iPrOH, i ekstrahovana sa zasićenim NaHCO3(vod.). Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (14.3 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
Primer 487
[1278]
(R)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1279] Rastvor (R)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P85; 13 mg, 0.0205 mmol) u DCE (512 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (5.62 mg, 0.0410 mmol) i NaBH(AcO)3(13.0 mg, 0.0615 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.80 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
Primer 488
[1280]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1281] Rastvor 4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P86;
20 mg, 0.031 mmol) u DCE (155 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehid (8.5 mg, 0.062 mmol) i NaBH(AcO)3(20 mg, 0.093 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
Primer 489
[1282]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(9-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1283] Rastvor 4-(6-(3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P 87;
28 mg, 0.042 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sekvencijalno sa TEA (27 µL, 0.19 mmol), 6-metoksinikotinaldehidom (8.5 mg, 0.062 mmol) i NaBH(AcO)3(27 mg, 0.13 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 12 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% MeOH/DCM sa 1% NH4OH kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
Primer 490
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(9-(6-metoksinikotinoil)-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1285] Smeša 4-(6-(3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P87;
28 mg, 0.042 mmol), 6-metoksinikotinske kiseline (15 mg, 0.097 mmol) i HATU (27 mg, 0.071 mmol) u DMSO (600 mL) tretiran je sa i TEA (27 µL, 0.19 mmol). Nakon mešanja 12 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, ispiranjem sa vodom. Čvrste supstance su sakupljene i prečišćene hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% MeOH/DCM sa 1% NH4OH kao eluent) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 21% prinos). MS (apci) m/z = 570.2 (M+H).
Primer 491
[1286]
4-(5-fluoro-6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1287] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (14 mg, 0.0215 mmol) (Intermedijer P88; 28 mg, 0.064 mmol) u DCE (108 µL) tretiran je sekvencijalno 6-metoksinikotinaldehidom (5.90 mg, 0.0430 mmol) i Na- BH(AcO)3(13.7 mg, 0.0646 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.17 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 544.2 (M+H).
Primer 492
[1288]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [1289] Rastvor 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P89;
10 mg, 0.0155 mmol) u DCE (77.3 µL) tretiran je sekvencijalno 6-metoksinikotinaldehidom (4.24 mg, 0.0309 mmol) i NaBH(AcO)3(9.83 mg, 0.0464 mmol). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.41 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 493
[1290]
4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1291] Rastvor 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P90; 25 mg, 0.0395 mmol) u DCE (197 µL) tretiran je sekvencijalno sa 5-fluoro-6-metoksinikotinaldehidom (12.2 mg, 0.0789 mmol) i NaBH(AcO)3(25.1 mg, 0.118 mmol). Nakon mešanja 1 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM) u DCM kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.17 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
Primer 494
[1292]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(5-(6-((5-metoksipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1293] Jedinjenje iz naslova (2.1 mg, 10% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 493, zamenom 5-fluoro-6-metoksinikotinaldehida sa 5-metoksipirazin-2-karboksaldehidom. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
Primer 495
[1294]
4-(5-(6-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1295] Jedinjenje iz naslova (3.81 mg, 17% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 493, zamenom 5-fluoro-6-metoksinikotinaldehid sa 6-(difluorometoksi)nikotinaldehid MS (apci) m/z = 563.2 (M+H).
Primer 496
[1296]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(4-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1297] Rastvor 4-(4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P49; 20 mg, 0.05 mmol) u DCM (600 µL) tretiran je sekvencijalno sa 6- metoksinikotinskom kiselinom (8.350 mg, 0.05452 mmol), HATU (22.62 mg, 0.05948 mmol) i DIEA (34.54 µL, 0.1983 mmol). Nakon mešanja 4 č na ambijentalnoj temperaturi, Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 50-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-20% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (20.48 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 497
[1298]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(2-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1299] Rastvor 4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroksi-2metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P91; 54 mg, 0.11 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sekvencijalno sa 6-metoksinikotinaldehidom (23 mg, 0.17 mmol), NaBH(AcO)3(120 mg, 0.56 mmol) i DMA (500 µL). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 5% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 498
[1300]
1-((3-hloro-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol
[1301] Rastvor 1-((4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)- 2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer P92; 50 mg, 0.098 mmol) u DMA (750 µL) tretiran je sa TEA (150 µL, 0.098 mmol), 6-metoksinikotinaldehida (40 mg, 0.29 mmol) i NaBH(AcO)3(62.1 mg, 0.293 mmol). Nakon mešanja 3 č na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% MeOH (2% NH4OH)/DCM sa gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49.5 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 535.2 (M+H)
Primer 499
[1302]
1-((3-hloro-4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol
[1303] Jedinjenje iz naslova (45 mg, 83% prinos) je pripremljeno i prečišćeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 498, zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa 5-fluoro-6-metoksinikotinaldehidom. MS (apci) m/z = 553.2 (M+H).
Primer 500
[1304]
1-((3-hloro-4-(6-(6-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetat [1305] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 498, zamenom 6- metoksinikotinaldehida sa 6-(difluorometoksi)nikotinaldehidom, korišćenjem viška TEA (6 ekvivalenata), i produžavanjem trajanja reakcije od 3 č do preko noći. Nakon C18 reverzno fazne hromatografije (korišćenjem 5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), jedinjenje iz naslova je izolovano (17.2 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 571.2 (M+H).
Primer 501
[1306]
1-((3-hloro-4-(6-(6-((6-etoksi-5-fluoropiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[l,5- a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetat [1307] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za primer 498, zamenom 6- metoksinikotinaldehida sa 6-etoksi-5-fluoronikotinaldehid, korišćenjem viška TEA (6 ekvivalenata), i produžavanjem trajanja reakcije od 3 č do preko noći. Nakon C18 reverzno fazne hromatografije (korišćenjem 5-95% ACN/voda sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), jedinjenje iz naslova je izolovano (13.5 mg, 33% prinos) MS (apci) m/z = 567.2 (M+H).
Primer 502
[1308]
3-(5-(3-hloro-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(6-metoksipiridin-3-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan-6-karboksamid 2,2,2-trifluoro acetat [1309] Hladan (0 °C) rastvor trifozgena (16.6 mg, 0.0561 mmol) u DCM (250 µL) tretiran je sa DIEA (64.6 µL, 0.374 mmol) i 6-metoksipiridin-3-aminom (8.70 mg, 0.0701 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 čas na 0 °C. 1-((4-(6-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)-2-metilpropan- 2-ol 2,2,2-trifluoroacetat (Intermedijer P92; 30 mg, 0.0467 mmol) dodat je hladnom (0 °C) rastvoru trifozgena. Rezultujuća smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi pre gašenja sa vodom. Bifazna smeša je ekstrahovana sa DCM (3x) u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% voda-ACN sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (11.5 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer 503
[1310]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1311] Korak 1: Priprema terc-butil 2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata. Suspenziji terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat hidrohlorida (100 mg, 0.381 mmol) u 1,2-dihloroetanu (761 mL) dodat je 6-metoksinikotinaldehid (104 mg, 0.761 mmol) praćeno sa natrijum triacetoksihidroboratom (242 mg, 1.14 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakcija je direktno prečišćena hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 76% prinos). LCMS m/z 348.2 (M+H).
Korak 2: Priprema 2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan bis(2,2,2-trifluoroacetat). Rastvoru terc-butil 2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7karboksilata (100 mg, 0.288 mmol) u DCM (3 mL) dodat je TFA (3 mL). Nakon mešanja na rt 1 č, reakcija je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je direktno korišćeno u sledećem Koraku podrazumevajući kvantitativni prinos. LCMS m/z 248.1 (M+H). Korak 3. Priprema 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 2-((6-metoksipiridin-3-il)metil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan bis(2,2,2-trifluoroacetat) (131.1 mg, 0.27 mmol), 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P42; 40 mg, 0.12 mmol) i K2CO3 (169 mg, 1.2 mmol) u DMSO (613 mL) je mešana preko noći na 80°C. Reakciona smeša je podeljena između DCM i voda (10 mL svaki). Nakon fazne separacije, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanima praćeno sa 0-20% MeOH u EtOAc) da bi se dobio proizvod iz naslova kao čvrsta supstanca (16 mg, 24 % prinos). LCMS m/z: 554.2 (M+H).
Primer 504
[1312]
6-etoksi-4-(6-(4-(6-metoksipiridin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1313] Smeša 6-etoksi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P94; 50 mg, 0.12 mmol), 5-bromo-2-metoksipiridina (23.04 mL, 0.1780 mmol), KOtBu (66.58 mg, 0.5934 mmol), Pd2(dba)3•CHCl3(6.142 mg, 0.005934 mmol) i X-phos (11.31 mg, 0.02373 mmol) u toluenu (1187 mL) je ovlažena sa N2(g) 30 sekundi. Nakon zapečaćivanja reakcionog suda, reakciona smeša je mešana 17 č na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i podeljena između vode (10 mL) i DCM (10 mL). Nakon fazne separacije, vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim DCM (3 x 5 mL). kombinovani DCM ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-55% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 mg, 5% prinos). Značajna količina dodatnog jedinjenja iz naslova ostala je u vodenim ekstraktima. Vodeni ekstrakti su koncentrovani in vacuo, i ostatak je prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-45% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo dodatno jedinjenje iz naslova (6 mg, 11% prinos). Jedinjenje iz naslova izolovano iz oba hromatografska prečišćavanja je kombinovano (9 mg, 16% prinos). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
Primer 505
[1314]
terc-butil (1S,4S)-5-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[1315] Gusta suspenzija 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 100 mg, 0.354 mmol), terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (84.3 mg, 0.425 mmol), i DIEA (185 µL, 1.06 mmol) u DMSO (886 mL) je mešana 23 č na 90 °C. Uveden je dodatni terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan- 2-karboksilat (oko 20 mg, 0.10 mmol), i smeša je mešana dodatna 3 d na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća gusta suspenzija je mešana 2 č. Gusta suspenzija je vakuum filtrirana, ispirajući čvrste supstance sekvencijalno sa nekoliko kapi DMSO i MTBE (3 x 1 mL). Filtrat je polako sipan u vodu (7 mL), i suspenzija je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Vodena suspenzija je vakuum filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa vodom (3 x 5 mL) i heptanom (3 x 5 mL). izolovane čvrste supstance iz obe filtracije su kombinovane da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (149.2 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Primer 506
[1316]
4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1317] Na ambijentalnoj temperaturi, suspenzija terc-butil (1S,4S)-5-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (Primer 505; 88.8 mg, 0.193 mmol) u MeOH (386 µL) tretirana je sa koncentrovanom (12 M) HCl (321 µL, 3.86 mmol). Rezultujući rastvor je mešan 17 č na ambijentalnoj temperaturi pre razblaživanja sa dodatnim MeOH (1 mL). Smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je suspendovan u MTBE (2 mL) i MeOH (0.5 mL). Rezultujuća suspenzija je vorteksovana i kratko obrađena ultrazvukom i zatim vakuum filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa MTBE i EtOAc i osušene in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (64.2 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 361.2 (M+H).
Primer 507
[1318]
6-etoksi-4-(6-((1S,4S)-5-(6-metoksipiridin-3-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1319] Smeša 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril dihidrohlorida (Primer 506; 25 mg, 0.058 mmol), 5-bromo-2-metoksipiridina (11.20 mL, 0.08654 mmol), KOtBu (22.66 mg, 0.2019 mmol), Pd2(dba)3•CHCl3(2.986 mg, 0.002885 mmol) i X-phos (5.501 mg, 0.01154 mmol) u toluenu (576.9 mL) je ovlažena sa N2(g) 30 sekundi. Nakon zapečaćivanja reakcionog suda, reakciona smeša je mešana 2 d na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, zatim direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-65% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
Primer 508
[1320]
6-etoksi-4-(6-(1-tozil-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1321] Smeša 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P93; 78.5 mg, 0.200 mmol), TsCl (114 mg, 0.600 mmol), DMAP (4.89 mg, 0.0400 mmol) i TEA (139 µL, 1.00 mmol) u DCM (3 mL) je mešana 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi. Dodato je još TsCl (38 mg, 0.20 mmol). Nakon mešanja dodatnih 15 č na ambijentalnoj temperaturi, smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
Primer 509
[1322]
6-etoksi-4-(6-(1-(fenilsulfonil)-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1323] Suspenzija 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P93; 40 mg, 0.10 mmol) i TEA (57 µL, 0.41 mmol) u DCM (2 mL) tretirana je sekvencijalno sa benzensulfonil hloridom (32.52 mL, 0.2548 mmol) i DMAP (1.245 mg, 0.01019 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 22 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-70% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
[1324] Jedinjenja u Tabeli FF su pripremljena korišćenjem sličnog postupka onome koji je opisan za sintezu 6- etoksi-4-(6-(1-(fenilsulfonil)-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 509), zamenom benzensulfonil hlorida sa odgovarajućim sulfonil hloridom. DMAP je izostavljen u pripremi Primera 510. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Tabela FF
Primer 513
[1325]
6-etoksi-4-(6-(1-(4-fluorobenzoil)-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1326] Suspenzija 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P93; 40 mg, 0.10 mmol) i TEA (56.82 µL, 0.4077 mmol) u DCM (2 mL) tretirana je sa 4-fluorobenzoil hlorid (14.67 mL, 0.1223 mmol), i mešana 45 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa MsCl (9.466 mL, 0.1223 mmol), mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim tretirana sa DBU (2 kapi). Rezultujuća smeša je mešana dodatnih 15 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim 1.5 č na 40 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
Primer 514
6-etoksi-4-(6-(1-(4-metoksibenzoil)-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1328] Suspenzija 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P93; 40 mg, 0.10 mmol) i TEA (56.8 µL, 0.408 mmol) u DCM (2 mL) tretiran je sa 4-metoksibenzoil hloridom (16.6 mL, 0.122 mmol), i mešan 45 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa MsCl (9.47 mL, 0.122 mmol), mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim tretirana sa DBU (2 kapi). Rezultujuća smeša je mešana dodatnih 15 č na ambijentalnoj temperaturi i zatim 1.5 č na 40 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg, 6% prinos). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
Primer 515
[1329]
6-etoksi-4-(6-(1-(6-metoksinikotinoil)-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1330] Suspenzija 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitrila (Intermedijer P93; 40 mg, 0.10 mmol) i TEA (56.8 µL, 0.408 mmol) u DCM (1 mL) tretirana je sa rastvorom 6-metoksinikotinoil hlorid hidrohlorida (Intermedijer R22; 21.0 mg, 0.122 mmol) u DCM (0.5 mL) i mešana 45 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretiran sa MsCl (9.46 mL, 0.122 mmol), mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi, i zatim tretirana sa DBU (61.6 mL, 0.408 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 č na 40 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima sa 2% TEA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 23% prinos). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
Primer 516
[1331]
4-(6-(1-benzoil-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1332] Korak 1: Priprema (4-benzamido-1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metil metansulfonata. Suspenzija 4-(6-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P93; 40 mg, 0.10 mmol) i TEA (56.8 µL, 0.408 mmol) u DCM (2 mL) tretirana je sa benzoil hloridom (14.2 mL, 0.122 mmol), i mešan 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa MsCl (9.47 mL, 0.122 mmol) i mešana 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 479.1 (M+H).
Korak 2: Priprema 4-(6-(1-benzoil-1,6-diazaspiro[2.5]oktan-6-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril. Rastvor (4-benzamido-1-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin- 4-il)metil metansulfonata (Korak 1; 28 mg, 0.049 mmol) u THF (1 mL) tretiran je sa DBU (15 mL, 0.097 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 15 č na ambijentalnoj temperaturi, zatim 1 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-50% EtOAc u Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 94% prinos). MS (apci) m/z = 479.1 (M+H).
Primer 517
[1333]
terc-butil 2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat
[1334] Gusta suspenzija 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 108 mg, 0.383 mmol), terc-butil 2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilata (110 mg, 0.459 mmol) i DIEA (200 µL, 1.15 mmol) u DMSO (957 mL) je mešana 23 č na 90 °C. Uveden je dodatni terc-butil 2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat (oko. 20 mg, 0.083 mmol). Rezultujuća smeša je mešana dodatno 3 d na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je sipana polako u vodu (8 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre vakum filtriranja. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom (3 x 5 mL), zatim rastvorene u MTBE (25 mL). MTBE rastvor je osušen preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtriran, i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-55% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 503.25 (M+H).
Primer 518
[1335] 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1336] Rastvor terc-butil 2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan- 7-karboksilata (Primer 517; 54 mg, 0.11 mmol) u DCM (1.1 mL) tretiran je sa 5-6 N HCl u iPrOH (430 µL, 2.1 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi pre razblaživanja sa MTBE (2 mL). Rezultujuća suspenzija je vakuum filtrirana, i čvrste supstance su sakupljene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
Primer 519
[1337]
6-etoksi-4-(6-(7-(6-metoksipiridin-3-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1338] Smeša 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 518; 25 mg, 0.053 mmol), 5-bromo-2-metoksipiridina (10.21 mL, 0.07888 mmol), KOtBu (29.50 mg, 0.2629 mmol), Pd2(dba)3•CHCl3(2.722 mg, 0.002629 mmol) i X-phos (5.014 mg, 0.01052 mmol) u toluenu (525.9 mL) je ovlažena sa N2(g) 30 sekundi. Nakon zapečaćivanja reakcionog suda pod N2(g), reakciona smeša je mešana 26 č na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-50% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
Primer 520
[1339]
terc-butil (S)-2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat
[1340] Gusta suspenzija 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 108 mg, 0.383 mmol), terc-butil (S)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilata (kupljena od WuXi AppTec, 110 mg, 0.459 mmol) i DIEA (200 µL, 1.15 mmol) u DMSO (957 mL) je mešana 3 č na 90 °C. Uveden je dodatni terc-butil (S)-2,7- diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat (18 mg, 0.075 mmol). Rezultujuća smeša je mešana dodatna 24 č na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je polako sipana u vodu (8 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 15 min na ambijentalnoj temperaturi i zatim vakuum filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom (3 x 5 mL) i osušene pod visokim vakuumom preko noći da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (166 mg, 84% prinos). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Primer 521
[1341]
(R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1342] Postupak A. Rastvor terc-butil (S)-2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[ 4.5]dekan-7-karboksilata (Primer 520; 150 mg, 0.298 mmol) u 5-6 N HCl u iPrOH (1.19 mL, 5.97 mmol) je mešan na 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre razblaživanja sa EtOH (1 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 15 min i zatim vakuum filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa EtOH (3 x 200 mL) i Et2O (3 x 1 mL) i ostavljene sa strane. Filtrat je razblažen sa MeOH, i koncentrovani in vacuo. Čvrsti ostatak je kombinovan sa čvrstim supstancama od filtracije i osušen pod visokim vakuumom da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (141 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). Postupak B. Racemski 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 518; 10 mg, 0.021 mmol) je podeljen između zasićenog Na2CO3(vod.) i CHCl3. Nakon fazne separacije, organski ekstrakti su rastvoreni u smeši rastvarača MeOH:IPA:DIEA (80:20:0.1) zatim podvrgnuti SFC hiralnoj HPLC (ChiralTech IA; 5 to 70% Rastvarač A u Rastvarač B; Rastvarač A = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0.1; Rastvarač B = CO2). Frakcije koje su sadržale Pik 1 ove hiralne separacije su izolovane, kombinovane, i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril (3.5 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). Hiralnost je dodeljena preko hiralnog HPLC poređenja materijala sakupljenog od Pika 1 sa (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohloridom pripremljenim prema Postupku A za Pripremu (R)- 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (3.5 mg, 83% prinos).
Primer 522
[1343]
terc-butil (R)-2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat
[1344] Gusta suspenzija 6-etoksi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 108 mg, 0.383 mmol), terc-butil (R)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat (kupljen od WuXi AppTec, 110 mg, 0.459 mmol) i DIEA (200 µL, 1.15 mmol) u DMSO (957 mL) je mešana 3 č na 90 °C. Uveden je dodatni terc-butil (R)-2,7- diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat (18 mg, 0.075 mmol). Rezultujuća smeša je mešana dodatno 24 č na 90 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je polako sipana u vodu (8 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre vakuum filtriranja. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom (3 x 5 mL), i zatim osušene pod visokim vakuumom preko noći da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
Primer 523
[1345]
(S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1346] Postupak A. Rastvor terc-butil (R)-2-(5-(3-cijano-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[ 4.5]dekan-7-karboksilata (Primer 522; 160 mg, 0.318 mmol) u 5-6 N HCl u iPrOH (1.27 mL, 6.37 mmol) je mešan na 2 č na ambijentalnoj temperaturi pre razblaživanja sa EtOH (1 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana 15 min i zatim vakuum filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa EtOH (3 x 200 mL) i Et2O (3 x 1 mL) i ostavljene sa strane. Filtrat je razblažen sa MeOH, i koncentrovan in vacuo. Čvrsti ostatak je kombinovan sa čvrstim supstancama od filtracije, i osušen pod visokim vakuumom preko noći da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (141 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). Postupak B. Racemski 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 518; 10 mg, 0.021 mmol) je podeljen između zasićenog Na2CO3(vod.) i CHCl3. Nakon fazne separacije, organski ekstrakti su rastvoreni u smeši rastvarača MeOH:IPA:DIEA (80:20:0.1) zatim podvrgnuti SFC hiralnoj HPLC (ChiralTech IA; 5 do 70% Rastvarač A u Rastvarač B; Rastvarač A = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0.1; Rastvarač B = CO2). Frakcije koje su sadržale Pik 2 ove hiralne separacije su nezavisno izolovane, kombinovane, i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril (4 mg, 94% prinos). MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). Hiralnost je dodeljena hiralnim HPLC poređenjem materijala pripremljenog prema Postupku A za Pripremu (S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[ 4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
Primer 524
(R)-4-(6-(7-acetil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1348] Smeša (S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 523; 5.7 mg, 0.012 mmol) i acetil hlorida (1.3 mL, 0.018 mmol) u DCM (60 µL) tretirana je sa DIEA (6.3 µL, 0.036 mmol), i mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM (1 mL), zatim sekvencijalno isprana sa zasićenim NaHCO3(vod.) (1 mL) i voda (1 mL), filtrirana kroz PS fritu i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Primer 525
[1349]
(S)-4-(6-(7-acetil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1350] Smeša (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 521; 5.3 mg, 0.011 mmol) i acetil hlorida (1.2 mL, 0.017 mmol) u DCM (56 µL) tretirana je sa DIEA (5.8 µL, 0.033 mmol), i mešana 30 min na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM (1 mL), zatim sekvencijalno isprana sa zasićenim NaHCO3(vod.) (1 mL) i voda (1 mL), filtrirana kroz PS fritu i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Primer 526
[1351]
(S)-4-(6-(7-ciklopropil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1352] Smeša (S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 523; 25 mg, 0.0526 mmol), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (52.9 mL, 0.263 mmol), suvih 4Å molekulskih sita, i sirćetne kiseline (63.2 mL, 1.05 mmol) u MeOH (526 µL) je mešana 5 min na ambijentalnoj temperaturi pre uvođenja NaBH3CN (19.8 mg, 0.316 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 27 č na 50 °C, zatim ohlađena do ambijentalne temperature, i filtrirana. Filtrat je direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (5 do 50% ACN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.7 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 443.2 (M+H).
Primer 527
[1353]
(R)-4-(6-(7-ciklopropil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1354] Rastvor (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 521; 10 mg, 0.025 mmol) u DCM (1 mL) tretiran je sekvencijalno sa (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilanom (20 mL, 0.099 mmol), i NaBH3CN (3.1 mg, 0.050 mmol). Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša tretirana je sekvencijalno sa sirćetnom kiselinom (14 mL, 0.25 mmol) i Me4N(AcO)3BH (13 mg, 0.050 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 d pre sekvencijalnog uvođenja dodatnog (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilana (20 mL, 0.099 mmol) i NaBH3CN (3.1 mg, 0.050 mmol). Smeša je mešana dodatni period od 2 d, pre dodavanja suvih molekulskih sita (20 mg). Smeša je mešana finalni 24 č period na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa DCM (2 x 2 mL). DCM filtrat je ispran sa 1 N NaOH(vod.) (1 mL) u PS friti, zatim koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 0-60% ACN/ voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 mg, 12% prinos). MS (apci) m/z = 443.2 (M+H).
Primer 528
(R)-6-etoksi-4-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1356] Smeša (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 521; 20 mg, 0.042 mmol) i formaldehida (37 tež.% u vodi; 31.52 mL, 0.4207 mmol) u DCM (210.3 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(178.3 mg, 0.8414 mmol), zatim mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (1 mL) i 2 M NaOH(vod.) (1 mL). Nakon fazne separacije, organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-40% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (9.6 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 417.2 (M+H).
Primer 529
[1357]
(S)-6-etoksi-4-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1358] Smeša ((S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 523; 15 mg, 0.032 mmol) i formaldehida (37 tež.% u vodi; 23.7 mL, 0.316 mmol) u DCM (158 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(134 mg, 0.631 mmol), zatim mešana 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (1 mL) i 2 M NaOH(vod.) (1 mL). Nakon fazne separacije, vodena faza je povratno ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (1 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 417.25 (M+H).
Primer 530
[1359]
(S)-6-etoksi-4-(6-(7-etil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1360] Smeša ((S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 523; 15 mg, 0.032 mmol) i acetaldehida (7.5 mg, 0.063 mmol) u DCM (158 µL) tretirana je sa NaBH(AcO)3(40 mg, 0.19 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (1 mL) i 2 M NaOH(vod.) (1 mL). Nakon fazne separacije, vodena faza je povratno ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (1 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-60% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 431.2 (M+H).
Primer 531
[1361]
(S)-6-etoksi-4-(6-(7-izopropil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1362] Smeša (S)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 523; 15 mg, 0.032 mmol) i 2-jodopropan (5.90 mg, 0.0347 mmol) u DCM (158 µL) tretiran je sa DIEA (5.50 µL, 0.0316 mmol), zatim je reakcioni sud zapečaćen. Reakciona smeša je mešana 18 č na 50 °C. Uvedeni su dodatni 2-jodopropan (jedan kap) i DIEA (jedna kap), sud je ponovo zapečaćen, i smeša je mešana dodatno 2 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.3 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 445.3 (M+H).
Primer 532
[1363]
(R)-6-etoksi-4-(6-(7-izopropil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril format
[1364] Smeša (R)-4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 521; 15 mg, 0.032 mmol) i 2-jodopropana (5.9 mg, 0.035 mmol) u DCM (158 µL) tretirana je sa DIEA (16 µL, 0.035 mmol), zatim je reakcioni sud zapečaćen. Reakciona smeša je mešana 18 č na ambijentalnoj temperaturi. Uvedeni su dodatni 2-jodopropan (jedna kap) i DIEA (jedna kap), sud je ponovo zapečaćen, i smeša je mešana 2 č na 50 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je direktno prečišćena sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-40% ACN u vodi sa 0.1% mravlje kiseline kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 445.3 (M+H).
Primer 533
[1365]
terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-1- karboksilat
[1366] Suspenzija 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P95; 400 mg, 1.09 mmol) u DMSO (2.5 mL) tretirana je sa DIEA (570.5 µL, 3.266 mmol) i terc-butil 1,7- diazaspiro[3.5]nonan-1-karboksilatom (345.0 mg, 1.524 mmol), i zatim mešana 17 č na 90°C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rezultujuća suspenzija je razblažena sa vodom (10 mL), mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi, i zatim filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom, i osušene pod visokim vakuumom preko noći da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (650.6 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 574.3 (M+H).
Primer 534
[1367]
4-(6-(1-izobutiril-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1368] Rastvor 4-(6-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P96; 25 mg, 0.046 mmol) u DMA (500 µL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (23.9 µL, 0.137 mmol), izobuternom kiselinom (6.36 mL, 0.0686 mmol) i HATU (26.1 mg, 0.0686 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je razblažena sa vodom da bi se rastvorio talog, i rastvor je direktno prečišćen sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN/ voda kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.4 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
Primer 535
[1369]
(R)-4-(6-(4-(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1370] Rastvor 6-(2-metoksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 246; 25 mg, 0. 052 mmol) i (R)-2-(3-hlorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline (10mg, 0.052 mmol) u DCM (520 µL) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (55 µL, 0.313 mmol) i HATU (22 mg, 0.057 mmol), zatim mešan 16 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% Aceton/ Heksanima kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 575.2 (M+H).
Primer 536
[1371]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(6-(6-metoksipiridin-3-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1372] Smeša 4-(6-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Intermedijer P43; 100 mg, 0.210 mmol), 5-bromo-2-metoksipiridina (40.66 mL, 0.3142 mmol), KOtBu (117.5 mg, 1.047 mmol), Pd2(dba)3•CHCl3(10.84 mg, 0.01047 mmol) i X-phos (19.97 mg, 0.04189 mmol) u toluenu (1047 mL) je ovlažena sa N2(g) 30 sekundi. Nakon zapečaćivanja suda pod N2(g), reakciona smeša je mešana 90 min na 100 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je podeljena između DCM (10 mL) i voda (10 mL). Nakon fazne separacije, vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim DCM (3 x 5 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rezultujući čvrsti ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-55% ACN u vodi, i ponovo korišćenjem 5-45% ACN u vodi kao gradijentom eluenata) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 4% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 537
[1373]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(6-metoksinikotinoil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1374] Smeša 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P98; 50 mg, 0. 0788 mmol), DIEA (68.6 µL, 0.394 mmol), HATU (89.9 mg, 0.236 mmol) i 6-metoksinikotinske kiseline (36.2 mg, 0.236 mmol) u DMF (500 µL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je sa dodatnim DIEA (50 µL, 0.287 mmol), 6-metoksinikotinskom kiselinom (30 mg, 0.196 mmol), i HATU (50 mg, 0.131 mmol), i mešana dodatna 5 č na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićenim NH4Cl(vod.). Nakon fazne separacije, vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% MeOH [1% NH4OH]/ EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (42.7 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
Primer 538
[1375]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-pikolinoil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1376] Jedinjenje iz naslova (37.5 mg, 93% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za (6-(2- hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(6-metoksinikotinoil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 537), zamenom 6-metoksinikotinske kiseline sa pikolinskom kiselinom. MS (apci) m/z = 512.25 (M+H).
Primer 539
[1377]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1378] Smeša 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P98; 50 mg, 0.0788 mmol), TEA (54.9 µL, 0.394 mmol), NaBH(AcO)3(50.1 mg, 0.236 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (32.4 mg, 0.236 mmol) u DMF (500 µL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, i ugašena sa zasićenim NH4Cl(vod.). Nakon fazne separacije, vodeni ekstrakti su isprani sa dodatnim DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% MeOH/EtOAc kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (33.8 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
Primer 540
[1379]
6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril
[1380] Jedinjenje iz naslova (39 mg, 99% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za 6-(2- hidroksi-2-metilpropoksi)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 539), zamenom 6-metoksinikotinaldehida sa pikolinaldehidom. MS (apci) m/z = 498.3 (M+H).
Primer 541
[1381]
4-(6-(4-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1382] Rastvor 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P98; 50 mg, 0. 0788 mmol) u DMA (500 µL) tretiran je sa 5- fluoro-6-metoksinikotininaldehid (36.7 mg, 0.237 mmol), TEA (77 µL, 0.55 mmol) i (NaBH(AcO)3(50 mg, 0.237 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša tretiran je sa dodatnim TEA (77 µL, 0.55 mmol), NaBH(AcO)3(50 mg, 0.237 mmol) i 5-fluoro-6-metoksinikotininaldehidom (36.7 mg, 0.237 mmol), i zatim mešano na ambijentalnoj temperaturi do pokazivanja sa LCMS da je potpuno potrošen početni materijal. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-25% EtOAc/MeOH kao gradijentom eluenta) i ponovo sa C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 5-95% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo nečisto jedinjenje iz naslova kao TFA so. TFA so je neutralisana sa 1 M NaOH i fiziološkim rastvorom, i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su zatim osušeni preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 542
[1383]
(R)-4-(5-(4-(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1384] Smeša 6-etoksi-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P101; 35 mg, 0.061 mmol), (R)-(-)-3-Hloromandelinske kiseline (14 mg, 0.073 mmol), HATU (25 mg, 0.067 mmol) u DCM (606 µL) tretirana je sa DIEA (32 µL, 0.18 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% EtOAc u Heksanima zatim 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenata), i frakcije koje su sadržale željeni proizvod su kombinovane, i koncentrovane in vacuo.
Ostatak je triturisan sa MeOH. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
Primer 543
[1385]
6-etoksi-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin- 3-karbonitril
[1386] Smeša 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P103; 20 mg, 0.034 mmol) u DCM (679 µL) tretirana je sa 6-metoksinikotinaldehidom (14 mg, 0.10 mmol) i NaBH(AcO)3(36 mg, 0.17 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 92% prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
Primer 544
[1387]
6-etoksi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitril
[1388] Smeša 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P103; 20 mg, 0.034 mmol) u DCM (679 µL) tretirana je sa 5-fluoro-6- metoksinikotininaldehidom (16 mg, 0.10 mmol) i NaBH(AcO)3(36 mg, 0.17 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
[1389] Jedinjenja u Table GG su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu 6- etoksi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Primer 544), zamenom 5-fluoro-6-metoksinikotininaldehida sa odgovarajućim aldehidom. Reakcije su praćene u odnosu na završetak sa LCMS, kao takve trajanja reakcije su podešena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su izolovana nakon hromatografskog prečišćavanja korišćenjem odgovarajućeg gradijenta eluenta.
Table GG
Primer 549
[1390]
4-(5-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1391] Rastvor 4-(5-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Intermedijer P106; 22.2 mg, 0.0329 mmol) u DCM (658.2 µL) tretiran je sekvencijalno sa 5-hloro-6-metoksinikotinaldehida (28.23 mg, 0.1646 mmol) i NaBH(AcO)3(69.75 mg, 0.3291 mmol), zatim mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz PVDF (0.45 mm) disk špric filter. Filtrat je prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-100% DCM u Heksanima zatim 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenata). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su koncentrovani in vacuo azeotropovanjem sa Et2O da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (13.08 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 602.2 (M+H).
Primer 550
[1392]
4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1393] Jedinjenje iz naslova (2.07 mg, 7% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za sintezu 4-(5-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Primer 549), zamenom (5-hloro-6-metoksinikotinaldehid sa 6-metoksinikotinaldehidom, i dodavanjem dodatnog hromatografskog prečišćavanja (korišćenjem silika kolone i 0-10% MeOH u EtOAc kao gradijentom eluenta). MS (apci) m/z = 568.3 (M+H).
Primer 551
[1394]
4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1395] Rastvor terc-butil (2S)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P112; 55.9 mg, 0.0855 mmol) u DCM (2.0 mL) tretiran je sa TFA (1 mL, 13.1 mmol), i mešan 2 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo dobilo TFA so. Ostatak TFA soli je prečišćen i pretvoren u slobodnu bazu hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-20% DCM/MeOH/2% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
Primer 552
[1396]
4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((R)-morfolin-2-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1397] Jedinjenje iz naslova (1.6 mg, 3% prinos) je pripremljeno korišćenjem slične procedure onoj opisanoj za sintezu 4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 551), zamenom terc-butil (2S)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin- 3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P112) sa terc-butil (2R)-2-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Intermedijer P111). MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
Primer 553
[1398]
6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoksi)-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin- 2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1399] Rastvor terc-butil 3-(((3-cijano-4-(5-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oksi)metil)-3fluoroazetidin-1-karboksilata (Intermedijer P115; 48 mg, 0.075 mmol) u DCM (1.0 mL) tretiran je sa TFA (1 mL, 13.1 mmol), i mešan 1 č na ambijentalnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i neutralisana ekstrakcijom sa zasićenim NaHCO3(vod.) (10 mL). Bifazna smeša je ekstrahovana sa dodatnim DCM (3x), i kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa DCM (1 mL) i pentanom (5 mL). Talog koji se formirao je sakupljen vakuum filtracijom, i osušen pod visokim vakuumom da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
Primer 554
[1400]
4-(2-(6-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinoetoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1401] Smeša 5-hloro-6-metoksinikotinaldehida (59.56 mg, 0.3471 mmol), 4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan- 3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P117; 31 mg, 0.069 mmol) i NaBH(AcO)3(147.1 mg, 0.6943 mmol) u DCM (694.3 µL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u EtOAc sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (15.19 mg, 35% prinos). MS (apci) m/z = 602.3 (M+H).
Primer 555
[1402]
4-(2-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1403] Smeša 6-metoksinikotinaldehida (47.6 mg, 0.347 mmol), 4-(2-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin- 5-il)-6-(2-morfolinoetoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P117; 31 mg, 0.069 mmol) i NaBH(AcO)3(147 mg, 0.694 mmol) u DCM (694 µL) je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 0-10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta) da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (7.37 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 568.3 (M+H).
Primer 556
[1404]
3-(5-(3-hloro-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptan
[1405] Smeša 3-hloro-6-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Intermedijer P98; 75 mg, 0.24 mmol), 3-(5-hloropirazin-2-il)-6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptana (Intermedijer R25; 108 mg, 0.16 mmol), X-phos (15 mg, 0.032 mmol) i Pd2(dba)3(7.4 mg, 0.0081 mmol) u dioksanu (810 mL) tretiran je sa 2 M K3PO4(vod.) (243 mL, 0.49 mmol). Smeša je ovlažena sa Ar(g), i zatim je reakcioni sud zapečaćen. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrahovana sekvencijalno sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4(s), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH4OH kao gradijentom eluenta). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su koncentrovane in vacuo, i ostatak je triturisan sa DCM (0.5 mL) i pentanom (1 mL). Talog je sakupljen filtracijom, i osušen in vacuo da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 478.1 (M+H).
Primer 557
[1406]
2-(6-metoksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)propannitril
[1407] Smeša 2-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propannitrila (Intermedijer P120; 33 mg, 0.12 mmol), 6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptana (Intermedijer R<28>; 42 mg, 0.099 mmol), Pd(PPh3)4(11 mg, 0.0099 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (250 µL, 0.50 mmol) u dioksanu (1 mL) je mešana 15 č na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 0-30% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), pretvoren u slobodnu bazu sa zasićenim NaHCO3(vod.), ekstrahovana sa DCM i koncentrovana da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (33 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
Primer 558
[1408]
2-(6-metoksi-4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)acetonitril
[1409] Smeša 2-(4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acetonitrila (Intermedijer P122;
32 mg, 0.12 mmol), 6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[ 3.1.1]heptana (Intermedijer R<28>; 42 mg, 0.099 mmol), Pd(PPh3)4(11 mg, 0.0099 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) (250 µL, 0.50 mmol) u dioksanu (1 mL) je mešana 15 č na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen C18 reverzno faznom hromatografijom (korišćenjem 0-30% ACN u vodi sa 0.1% TFA kao gradijentom eluenta), pretvoren u slobodnu bazu sa zasićenim NaHCO3(vod.), ekstrahovan sa DCM i koncentrovan da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (36 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
[1410] Jedinjenja u Tabeli HH su pripremljena korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu 6- etoksi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-karbonitrila (Primer 544), zamenom 5-fluoro-6-metoksinikotininaldehida sa odgovarajućim aldehidom.
Tabela HH
Primer 561
[1411]
(R)-6-etoksi-4-(6-(7-etil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[1412] Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sintezu (R)-6-etoksi-4-(6-(7- metil-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 528), zamenom formaldehida sa acetaldehidom. Sirova supstanca je prečišćena sa reverzno faznom hromatografijom (5 do 45% ACN u vodi sa 0.1% TFA) praćeno sa stvaranjem slobodne baze sa NaHCO3(zasić.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (3.9 mg, 29% prinos). MS (apci) m/z = 431.3 (M+H).
Skraćenice:
[1413]

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, naznačeno time da: X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su nezavisno CH, CF, CCH3ili N, gde nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; A je H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciklopropil, -CH2CN ili -CH(CN)CH3; B je (a) vodonik, (b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (c) hidroksiC2-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili a C3-C6cikloalkiliden prsten, (d) dihidroksiC3-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prstenom, (e) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (f) (R<1>R<2>N)C1-C6alkil-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH i gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro); (g) hetAr<1>C1-C3alkil-, gde hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S i je izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-C6alkil supstituenata; (h) (C3-C6cikloalkil)C1-C3alkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH, (i) (hetCyc<a>)C1-C3alkil-, (j) hetCyc<a>-; (k) C3-C6cikloalkil-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa OH, (l) (C1-C4alkil)C(=O)O-C1-C6alkil-, gde svaki od C1-C4alkil i C1-C6alkil delova izborno je i nezavisno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili (m) (R<1>R<2>N)C(=O)C1-C6alkil-, gde R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro); hetCyc<a>- je 4-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od OH, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, (C1-C6alkil)C(=O)-, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- i fluoro, ili gde hetCyc<a>je supstituisan sa okso; Prsten D je (i) zasićeni 4-7 člani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, (ii) zasićeni 7-9 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, (iii) zasićeni 7-11 člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, ili (iv) zasićeni 9-10 člani biciklični fuzionisani heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena, gde svaki od pomenutih prstenova je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1- C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom; E je (a) vodonik, (b) C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (c) (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (d) (C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili sa R<g>R<h>N supstituentom gde R<g>i R<h>su nezavisno H ili C1-C6alkil, (e) (hidroksiC2-C6alkil)C(=O)- izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (f) (C1-C6alkoksi)C(=O)-, (g) (C3-C6cikloalkil)C(=O)-, gde pomenuti cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, i (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-, ili pomenuti cikloalkil je supstituisan s 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O, (h) Ar<1>C1-C6alkil-, (i) Ar<1>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6alkoksi, R<m>R<n>N- ili R<m>R<n>N-CH2- gde svaki R<m>i R<n>je nezavisno H ili C1-C6alkil, (j) hetAr<2>C1-C6alkil-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (k) hetAr<2>(C1-C6alkil)C(=O)-, gde pomenuti alkil deo je izborno supstituisan sa OH, hidroksiC1-C6alkil- ili C1-C6alkoksi, (l) hetAr<2>C(=O)-, (m) hetCyc<1>C(=O)-, (n) hetCyc<1>C1-C6alkil-, (o) R<3>R<4>NC(=O)-, (p) Ar<1>N(R<3>)C(=O)-, (q) hetAr<2>N(R<3>)C(=O)-, (r) (C1-C6alkil)SO2-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (s) Ar<1>SO2-, (t) hetAr<2>SO2-, (u) N-(C1-C6alkil)piridinonil, (v) Ar<1>C(=O)-, (w) Ar<1>O-C(=O)-, (x) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)C(=O)-, (y) (C3-C6cikloalkil)(C1-C6alkil)SO2-, gde alkil deo je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (z) Ar<1>(C1-C6alkil)SO2-, (aa) hetCyc<1>-O-C(=O)-, (bb) hetCyc<1>CH2C(=O)-, (cc) hetAr<2>, ili (dd) C3-C6cikloalkil; Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, (R<p>R<q>N)C1-C6alkoksi- gde R<p>i R<q>su nezavisno H ili C1-C6alkil, i (hetAr<a>)C1-C6alkil- gde hetAra je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azotova atoma prstena, ili Ar<1>je fenil prsten fuzionisani U 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S ili 9-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-3 azotova atoma prstena, gde hetAr<2>je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, CN, C1-C6alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6alkoksi (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6alkoksi)C1-C6alkil-(izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), R<e>R<f>N- gde R<e i>R<f>su nezavisno H ili C1-C6alkil, OH, (C1-C6alkoksi)C1-C6alkoksi- i C3-C6cikloalkil; hetCyc<1>je 4-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S gde pomenuti heterociklični prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran od C1-C6alkoksi i halogen; R<3>je č ili C1-C6alkil; i R<4>je C1-C6alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da Prsten D je zasićeni 7-8 člani premošćeni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota prstena i izborno koji ima treći heteroatom prstena koji je kiseonik, gde pomenuti prsten je izborno supstituisan sa (a) jednom do četiri grupe nezavisno izabrane od halogen, OH, C1-C3alkil koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili C1-C3alkoksi koji je izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, (b) C3-C6cikloalkiliden prsten, ili (c) okso grupom.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da Prsten D je
    ili gde talasasta linija označava tačku vezivanja Prstena D sa prstenom koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, i asterisk označava tačku vezivanja za E.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da Prsten D je
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time da B je hidroksiC2-C6alkil- gde alkil deo je izborno supstituisan sa C3-C6cikloalkiliden prstenom.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time da B je (hetCyc<a>)C1-C3alkil-.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time da X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time da A je CN.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je,
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
  16. 16. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14 za upotrebu u tretmanu kancera.
  17. 17. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da kancer je RET-povezani kancer.
  18. 18. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time da RET povezani kancer je kancer koji disregulaciju RET gena, RET kinaza proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo čega od istog.
  19. 19. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-18, naznačeno time da RET-povezani kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera pluća, papilarnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, diferenciranog tiroidnog kancera, rekurentnog tiroidnog kancera, refraktornog diferenciranog tiroidnog kancera, multiple endokrine neoplazije tipa 2A ili 2B (MEN2A ili MEN2B, respektivno), feohromocitoma, paratiroidne hiperplazije, kancera dojke, kolorektalnog kancera, papilarnog karcinoma bubrežnih ćelija, ganglioneuromatoze gastroenterične sluzokože, i cervikalnog kancer.
  20. 20. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time da kancer pluća je RET fuzioni kancer pluća ili kancer je medularni tiroidni kancer.
  21. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time da kancer pluća je sitnoćelijski karcinom pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, bronhiolarni karcinom plućnih ćelija, ili adenokarcinom pluća.
  22. 22. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 16-21, formulisano za oralnu primenu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200861A 2016-10-10 2017-10-10 Supstituisana pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja kao inhibitori ret kinaze RS60536B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406252P 2016-10-10 2016-10-10
US201762447850P 2017-01-18 2017-01-18
US201762491164P 2017-04-27 2017-04-27
US201762554817P 2017-09-06 2017-09-06
US201762566093P 2017-09-29 2017-09-29
EP17787843.6A EP3523301B1 (en) 2016-10-10 2017-10-10 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
PCT/US2017/055983 WO2018071447A1 (en) 2016-10-10 2017-10-10 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60536B1 true RS60536B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=60153575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200861A RS60536B1 (sr) 2016-10-10 2017-10-10 Supstituisana pirazolo[1,5-a]piridin jedinjenja kao inhibitori ret kinaze

Country Status (39)

Country Link
US (8) US10112942B2 (sr)
EP (2) EP3523301B1 (sr)
JP (6) JP6776446B2 (sr)
KR (1) KR102143899B1 (sr)
CN (2) CN110382494B (sr)
AU (1) AU2017342022B2 (sr)
BR (1) BR112019007144B8 (sr)
CA (1) CA3039760C (sr)
CL (1) CL2019000941A1 (sr)
CO (1) CO2019004650A2 (sr)
CR (1) CR20190218A (sr)
CY (1) CY1123201T1 (sr)
DK (1) DK3523301T3 (sr)
DO (1) DOP2019000090A (sr)
EC (1) ECSP19032676A (sr)
ES (1) ES2805087T3 (sr)
HR (1) HRP20201008T1 (sr)
HU (1) HUE051424T2 (sr)
IL (2) IL265916B (sr)
JO (1) JOP20190076B1 (sr)
LT (1) LT3523301T (sr)
MA (1) MA53675A (sr)
MD (1) MD3523301T2 (sr)
MX (2) MX376465B (sr)
MY (1) MY195573A (sr)
NZ (1) NZ752793A (sr)
PE (1) PE20190918A1 (sr)
PH (1) PH12019500775A1 (sr)
PL (1) PL3523301T3 (sr)
PT (1) PT3523301T (sr)
RS (1) RS60536B1 (sr)
SA (1) SA519401541B1 (sr)
SG (1) SG11201903144PA (sr)
SI (1) SI3523301T1 (sr)
TN (1) TN2019000110A1 (sr)
TW (1) TWI704148B (sr)
UA (1) UA125030C2 (sr)
WO (1) WO2018071447A1 (sr)
ZA (1) ZA202004040B (sr)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102015402B1 (ko) 2010-05-20 2019-08-28 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
HUE053067T2 (hu) 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
NZ742351A (en) 2015-11-02 2023-03-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of ret
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) * 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
EP3773589B1 (en) 2018-04-03 2023-11-01 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
CN108658981A (zh) * 2018-06-01 2018-10-16 成都福柯斯医药技术有限公司 一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
TW202028209A (zh) * 2018-09-27 2020-08-01 大陸商重慶複創醫藥研究有限公司 作為RET激酶抑制劑的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
WO2020064009A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
US12129266B2 (en) * 2018-12-06 2024-10-29 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compound, composition containing the same and use thereof
EP3891148A4 (en) * 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CA3117854A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN113316578B (zh) * 2019-02-19 2023-10-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111635400A (zh) 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN113474343B (zh) * 2019-04-03 2024-01-23 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 作为ret抑制剂的吡唑并吡啶类化合物及其应用
WO2020207941A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of monoacylglycerol lipase (magl)
EP3971187B1 (en) * 2019-05-14 2025-05-07 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Inhibitor containing bicyclic derivative, preparation method therefor and use thereof
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114127080B (zh) * 2019-06-10 2023-05-05 捷思英达医药技术（上海）有限公司 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
JP7318097B2 (ja) * 2019-07-12 2023-07-31 ショウヤオ ホールディングス（ベイジン） カンパニー， リミテッド Ｒｅｔ選択的阻害剤、その製造方法および用途
KR20220042293A (ko) 2019-08-05 2022-04-05 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 질소 함유 다환 축합 고리계 화합물, 이의 약학 조성물, 제조 방법 및 용도
WO2021043209A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057963A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021088911A1 (zh) * 2019-11-08 2021-05-14 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
CN112939967B (zh) * 2019-12-11 2024-08-27 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN111004257B (zh) * 2019-12-24 2021-06-29 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备RET抑制剂Selpercatinib的方法
US20230095530A1 (en) * 2019-12-27 2023-03-30 TYK Medicines, Inc Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN111233899B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种ret抑制剂
CN113527290B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527291B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527292B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
TWI865765B (zh) * 2020-04-17 2024-12-11 美商絡速藥業公司 結晶ret抑制劑
CN113620945B (zh) * 2020-05-07 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用
CA3183728A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
CN113880865A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法与应用
WO2022020279A1 (en) 2020-07-21 2022-01-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selpercatinib and process for preparation thereof
EP4192458A4 (en) 2020-08-05 2024-09-04 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR TARGETED DEGRADATION OF RET
JP7564942B2 (ja) * 2020-08-20 2024-10-09 チャンスー チア タイ フェンハイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのヘテロ芳香族環化合物及びその製造と使用
US20230321098A1 (en) 2020-08-25 2023-10-12 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
CN114249724B (zh) * 2020-09-25 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体的制备方法
WO2022069357A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Sandoz Ag Crystalline form of selpercatinib
CN114478586B (zh) * 2020-11-13 2026-04-28 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用
CN116528859A (zh) * 2020-11-13 2023-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN114621256B (zh) * 2020-12-11 2026-05-01 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
TW202237118A (zh) 2020-12-14 2022-10-01 美商絡速藥業公司 用於預防腦轉移之組合物及方法
TW202237086A (zh) 2020-12-18 2022-10-01 美商絡速藥業公司 以ret抑制劑及鉑劑治療癌症之方法
AU2021402927A1 (en) 2020-12-18 2023-06-29 Loxo Oncology, Inc. Ret inhibitor combination therapy for treating cancer
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN113321668A (zh) * 2021-06-21 2021-08-31 江苏慧聚药业有限公司 塞尔帕替尼的合成
CN115594678B (zh) * 2021-07-09 2024-11-15 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物
AU2022463015A1 (en) 2021-10-22 2024-05-09 Tract Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
MX2024007017A (es) 2021-12-13 2024-06-19 Loxo Oncology Inc Procesos para la preparacion de la forma cristalina a de selpercatinib. un inhibidor ret.
KR20250055538A (ko) * 2022-08-03 2025-04-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ret 단백질을 조정하기 위한 화합물
JPWO2024043257A1 (sr) 2022-08-24 2024-02-29
CN117229292B (zh) * 2022-10-18 2025-08-15 药雅科技(上海)有限公司 Ret抑制剂的制备及其应用
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
CN119504796B (zh) * 2024-11-20 2026-03-10 南通大学附属医院 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其应用

Family Cites Families (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
DE69736428T2 (de) 1996-05-08 2007-08-30 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge RET-LIGAND 3 (RetL3), UM NEURALES UND RENALES WACHSTUM ZU STIMULIEREN
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
WO2001016169A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Biogen, Inc. RET LIGAND 5 (Retl5) FROM HUMAN AND MOUSE
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
IL153375A0 (en) 2000-06-22 2003-07-06 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
US20060116381A1 (en) 2002-07-24 2006-06-01 Fagin James A 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-ben-zamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
JP2005106669A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Olympus Corp 生体関連物質の反応・測定システム
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007511575A (ja) 2003-11-21 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ阻害剤としての１ｈ−イミダゾキノリン誘導体
TW200529849A (en) 2003-11-28 2005-09-16 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
AR049769A1 (es) 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1848506A2 (en) 2005-02-18 2007-10-31 Attenuon, LLC Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1874731A4 (en) 2005-04-15 2009-08-05 Cylene Pharmaceuticals Inc CHINOBENZOXAZINANALOGA AND METHOD FOR THE APPLICATION
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US20100047777A1 (en) 2005-05-26 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna
EP1896462A2 (en) 2005-05-31 2008-03-12 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
DK2395004T3 (en) * 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
HRP20140218T4 (hr) 2005-08-25 2017-06-16 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati
EP1948647A1 (en) 2005-11-03 2008-07-30 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007065664A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
PL1973910T3 (pl) 2006-01-27 2013-11-29 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pirolo[3,2-c]pirydyn-4-onowo-2-indolinonowe inhibitory kinazy białkowej
BRPI0710181A2 (pt) 2006-03-16 2011-08-09 Novartis Ag compostos orgánicos
WO2007109120A2 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
UA94097C2 (ru) 2006-03-27 2011-04-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Пиридил- и пиримидинилзамещенные производной пиррола, тиофена и фурана как ингибиторы киназ
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
EP2067039A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008033562A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
LT2848610T (lt) 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008080015A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
BRPI0814818A2 (pt) 2007-07-09 2019-09-10 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica
WO2009012262A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009014637A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
US8299057B2 (en) 2007-07-20 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP5703466B2 (ja) 2007-08-07 2015-04-22 パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ キナーゼ阻害薬およびその使用
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
JP5400791B2 (ja) 2007-12-04 2014-01-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ジヒドロプテリジン−６−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
CL2009000090A1 (es) 2008-01-17 2009-07-24 Irm Llc Anticuerpo que se une al receptor de tirosina quinasa b (trkb); composicion que comprende el anticuerpo; metodo para reducir los niveles de glucosa en la sangre y/o el peso corporal en un individuo.
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
DK2262807T3 (en) 2008-03-19 2015-11-30 Chembridge Corp NOVEL tyrosine kinase inhibitors
WO2009118411A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
WO2009155052A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2303890A4 (en) 2008-06-19 2012-04-11 Progenics Pharm Inc INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITE-3-KINASE
WO2010006432A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
WO2010012733A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
BRPI0917178A2 (pt) 2008-09-01 2015-11-10 Sharp Kk painel eletroluminescente orgânico, visor eletroluminescente orgânico e métodos de produção dos mesmos
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
EP2376492B1 (en) 2008-09-19 2015-04-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
RS53350B (sr) 2008-09-22 2014-10-31 Array Biopharma, Inc. Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze
EP2331530B8 (en) 2008-09-26 2013-12-25 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
HRP20140309T1 (hr) 2008-10-22 2014-05-09 Array Biopharma, Inc. SUPSTITUIRANI SPOJEVI PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA KAO INHIBITORI TRK KINAZE
JP5686736B2 (ja) 2008-11-06 2015-03-18 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
JP5364159B2 (ja) 2009-05-08 2013-12-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
EP2440058A4 (en) 2009-06-12 2012-11-21 Dana Farber Cancer Inst Inc MELTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
WO2010145998A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
MX2012004846A (es) 2009-10-29 2012-10-05 Genosco Inhibidores de cinasa.
US8629132B2 (en) 2009-11-13 2014-01-14 Genosco Kinase inhibitors
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
KR101347303B1 (ko) 2010-01-29 2014-01-06 한미사이언스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
KR102015402B1 (ko) 2010-05-20 2019-08-28 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
RU2591191C2 (ru) 2011-01-26 2016-07-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
WO2012113774A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
AU2012220572A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP3628665B1 (en) 2011-04-01 2022-11-02 University of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
WO2012139930A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013026137B1 (pt) 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
CA2835478C (en) 2011-05-12 2019-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
KR102001364B1 (ko) 2011-05-13 2019-07-22 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
EP2736514B1 (en) 2011-07-28 2017-10-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
KR20140047138A (ko) 2011-08-04 2014-04-21 도쿠리츠교세이호진 고쿠리츠간켄큐센터 Ｋｉｆ5ｂ 유전자와 ｒｅｔ 유전자와의 융합 유전자, 및 당해 융합 유전자를 표적으로 한 암 치료의 유효성을 판정하는 방법
ES2704126T3 (es) 2011-08-23 2019-03-14 Found Medicine Inc Moléculas de fusión KIF5B-RET y usos de las mismas
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US8846712B2 (en) * 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
US9145418B2 (en) 2011-10-07 2015-09-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
US9181258B2 (en) 2011-10-07 2015-11-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
WO2013074518A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
KR20140100938A (ko) 2011-11-30 2014-08-18 도쿠리츠교세이호진 고쿠리츠간켄큐센터 유도 악성 줄기세포
USRE47451E1 (en) 2011-12-30 2019-06-25 Hanmi Pharm. Co. Ltd. Thieno[3,2-D]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
US9242977B2 (en) 2012-04-26 2016-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
AU2013259267A1 (en) 2012-05-10 2014-11-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with Hsp90 inhibitory compounds
KR102151963B1 (ko) 2012-05-23 2020-09-07 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
NZ703495A (en) 2012-07-11 2018-02-23 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US20150177246A1 (en) 2012-07-26 2015-06-25 Lsip, Llc Fusion gene of cep55 gene and ret gene
DK2880025T3 (en) 2012-08-02 2019-03-18 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED PYROLES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
EP2892532B1 (en) 2012-09-07 2019-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
US10668075B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha RET inhibitor
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
SG11201503560TA (en) 2012-11-12 2015-06-29 Ignyta Inc Bendamustine derivatives and methods of using same
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA116455C2 (uk) 2012-11-13 2018-03-26 Еррей Біофарма Інк. Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
RU2664541C2 (ru) 2012-11-13 2018-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2925359A2 (en) 2012-11-29 2015-10-07 Yeda Research and Development Co., Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
CN103848785B (zh) 2012-12-04 2016-07-13 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
ES2696700T3 (es) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics Inc Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
BR122017003188A2 (pt) 2013-02-19 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co composto 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenóxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]ureia, sal deste, composição farmacêutica compreendendo-os e uso destes para o tratamento de câncer
US20160151461A1 (en) 2013-03-14 2016-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio-Metabolic and Vascular Effects of GLP-1 Metabolites
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
UY35465A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
EP3521284B1 (en) * 2013-03-15 2020-12-02 The Trustees of Columbia University in the City of New York Pyrazine compounds as map kinase modulators and uses thereof
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9682083B2 (en) 2013-05-14 2017-06-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AU2014274093B2 (en) 2013-05-30 2018-11-08 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
US20150057335A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 National Cancer Center Novel fusion genes identified in lung cancer
CN105683182A (zh) 2013-08-30 2016-06-15 埃姆比特生物科学公司 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
LT3057969T (lt) 2013-10-17 2018-07-10 Blueprint Medicines Corporation Kompozicijos, naudojamos gydyti sutrikimams, susijusiems su kit
DK3395814T3 (da) 2013-10-25 2022-07-04 Blueprint Medicines Corp Hæmmere af fibroblastvækstfaktorreceptoren
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
EP3076966A2 (en) 2013-12-02 2016-10-12 BerGenBio AS Use of kinase inhibitors
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
AU2015209239C1 (en) 2014-01-24 2026-05-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
AU2015218236B2 (en) 2014-02-14 2019-06-13 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
EP3132054B1 (en) 2014-04-18 2021-06-30 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
MY191956A (en) 2014-05-15 2022-07-20 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
US10378063B2 (en) 2014-06-10 2019-08-13 Blueprint Medicines Corporation RAF1 fusions
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
US10370723B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation TERT fusions
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
WO2016011147A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
CA2952083C (en) 2014-07-17 2023-01-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CN106573913B (zh) 2014-08-18 2019-11-19 小野药品工业株式会社 抑制Trk的化合物的酸加成盐
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
AU2015313841B2 (en) 2014-09-10 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (RET) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
KR102562866B1 (ko) * 2014-11-14 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서의 6-아미노-7-바이사이클로-7-데아자-퓨린 유도체
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP3265079A4 (en) 2015-03-03 2019-01-02 Caris MPI, Inc. Molecular profiling for cancer
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
HUE053067T2 (hu) * 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
US10550124B2 (en) 2015-08-13 2020-02-04 San Diego State University Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
NZ742351A (en) 2015-11-02 2023-03-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of ret
WO2017097697A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
IL261107B2 (en) 2016-02-23 2023-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A novel compressed pyrimidine compound or a salt thereof
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3442980B1 (en) 2016-04-15 2021-06-09 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
RS63609B1 (sr) * 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) * 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TN2019000110A1 (en) 2020-10-05
JP2022116108A (ja) 2022-08-09
BR112019007144B1 (pt) 2020-07-14
CN110382494B (zh) 2021-11-16
IL277576A (en) 2020-11-30
CL2019000941A1 (es) 2019-12-13
DK3523301T3 (da) 2020-08-03
IL265916A (en) 2019-06-30
US20180133200A1 (en) 2018-05-17
CO2019004650A2 (es) 2019-05-21
US10172851B2 (en) 2019-01-08
US10953005B1 (en) 2021-03-23
CA3039760C (en) 2020-09-08
MX395444B (es) 2025-03-25
ES2805087T3 (es) 2021-02-10
MX2020011250A (es) 2022-09-08
US11998545B2 (en) 2024-06-04
MD3523301T2 (ro) 2020-11-30
CA3039760A1 (en) 2018-04-19
US20240066029A1 (en) 2024-02-29
JP2025011247A (ja) 2025-01-23
JP2022062168A (ja) 2022-04-19
HRP20201008T1 (hr) 2020-10-16
PT3523301T (pt) 2020-08-26
JP7634606B2 (ja) 2025-02-21
JP2020503247A (ja) 2020-01-30
US10112942B2 (en) 2018-10-30
US10555944B2 (en) 2020-02-11
US20180134702A1 (en) 2018-05-17
SG11201903144PA (en) 2019-05-30
MA53675A (fr) 2021-11-17
JP7079303B2 (ja) 2022-06-01
IL277576B1 (en) 2023-01-01
CN110382494A (zh) 2019-10-25
PL3523301T3 (pl) 2020-12-28
JOP20190076B1 (ar) 2023-03-28
KR20190076976A (ko) 2019-07-02
NZ752793A (en) 2023-01-27
EP3523301B1 (en) 2020-05-27
KR102143899B1 (ko) 2020-08-13
DOP2019000090A (es) 2019-06-30
IL277576B2 (en) 2023-05-01
JP2023134580A (ja) 2023-09-27
CN114163437B (zh) 2025-03-04
ECSP19032676A (es) 2019-07-31
HUE051424T2 (hu) 2021-03-01
PE20190918A1 (es) 2019-06-26
JP7502365B2 (ja) 2024-06-18
CY1123201T1 (el) 2021-10-29
JP7761732B2 (ja) 2025-10-28
MY195573A (en) 2023-02-02
TW201825488A (zh) 2018-07-16
EP3523301A1 (en) 2019-08-14
AU2017342022A1 (en) 2019-05-23
JP7311654B2 (ja) 2023-07-19
JOP20190076A1 (ar) 2019-04-09
JP6776446B2 (ja) 2020-10-28
US20190183886A1 (en) 2019-06-20
US20230090520A1 (en) 2023-03-23
US20210186959A1 (en) 2021-06-24
BR112019007144A2 (pt) 2018-04-19
CN114163437A (zh) 2022-03-11
IL265916B (en) 2020-11-30
US10137124B2 (en) 2018-11-27
EP3753939A1 (en) 2020-12-23
TWI704148B (zh) 2020-09-11
MX2019004205A (es) 2019-08-21
LT3523301T (lt) 2020-07-27
ZA202004040B (en) 2023-01-25
WO2018071447A1 (en) 2018-04-19
SI3523301T1 (sl) 2020-08-31
US20180133213A1 (en) 2018-05-17
MX376465B (es) 2025-03-07
PH12019500775A1 (en) 2019-07-01
JP2021035944A (ja) 2021-03-04
BR112019007144B8 (pt) 2022-01-25
CR20190218A (es) 2019-10-14
NZ792955A (en) 2025-02-28
SA519401541B1 (ar) 2022-08-04
UA125030C2 (uk) 2021-12-29
AU2017342022B2 (en) 2019-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7761732B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP7075399B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
BR122019019002B1 (pt) Processo de fabricação de compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos e kit
HK40004733B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
HK40004733A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors