RS60616B1 - Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe - Google Patents

Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe

Info

Publication number
RS60616B1
RS60616B1 RS20200911A RSP20200911A RS60616B1 RS 60616 B1 RS60616 B1 RS 60616B1 RS 20200911 A RS20200911 A RS 20200911A RS P20200911 A RSP20200911 A RS P20200911A RS 60616 B1 RS60616 B1 RS 60616B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino acid
seq
antibody
acid sequence
variable region
Prior art date
Application number
RS20200911A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacqueline Benson
Jill Carton
Mark Cunningham
Yevgeniya I Orlovsky
Robert Rauchenberger
Raymond Sweet
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38218878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60616(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of RS60616B1 publication Critical patent/RS60616B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G01N33/567—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds utilising isolate of tissue or organ as binding agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na antitela, uključujući određene delove ili varijante, specifična za najmanje jedan IL-23 protein ili njegov fragment, kao i za anti-idiotipska antitela, i nukleinske kiseline koje kodiraju anti-IL-23p19 antitela, komplementarne nukleinske kiseline, vektore, ćelije domaćina, i postupke pripreme i korišćenja istih, uključujući terapeutske formulacije, primenu i uređaje.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Interleukin (IL)-12 je izlučeni heterodimerični citokin koji se sastoji od 2 disulfidom povezane glikozilovane proteinske podjedinice, označene p35 i p40 zbog njihovih približnih molekularnih masa. IL-12 se proizvodi prvenstveno od strane ćelija koje predstavljaju antgen i upravlja ćelijski posredovanim imunitetom vezujući se za kompleks receptora dva lanca koji je izražen na površini T ćelija ili ćelija prirodnih ubica (NK). IL-12 receptorski beta-1 (IL-12Rβ1) lanac se vezuje za p40 pojedinicu IL-12, obezbeđujući osnovnu interakciju između IL-12 i njegovog receptora. Ipak, IL-12p35 ligacija drugog receptorskog lanca, IL-12Rβ2, je ono što prenosi intracelularno signaliranje (npr. STAT4 fosforilacija) i aktivaciju ćelije koja nosi receptor (Presky et al, 1996). Smatra se da IL-12 signaliranje koje je istovremeno sa antigen prezentacijom pokreće diferencijaciju T ćelije prema fenotipu T pomagača 1 (Th1), što se karakteriše sa interferonskom gama (IFNγ) proizvodnjom (Trinchieri, 2003). Veruje se da Th1 ćelije unapređuju imunitet na neke intracelularne patogene, stvaraju izotope komplementno-fiksirajućih antitela, i doprinose imuno nadgledanju tumora. Na taj način, smatra se da je IL-12 značajna komponenta koja drži odbrambene mehanizme imunog sistema.
[0003] Otkriveno je da se p40 proteinska podjedinica IL-12 može takođe povezati sa odvojenom proteinskom podjedinicom, označenom p19, kako bi se formirao nov citokin, IL-23 (Oppman et al, 2000). IL-23 takođe signalira preko dvolančanog receptorskog kompleksa. S obzirom da je p40 pojedinica podeljena između IL-12 i IL-23, sledi da je lanac IL-12Rβ1 takođe podeljen između IL-12 i IL-23. Ipak, IL-23p19 ligacija druge komponente IL-23 receptorskog kompleksa, IL-23R, je ono što prenosi IL-23 određeno intracelularno signaliranje (npr, STAT3 fosforilacija) i naknadnu IL-17 proizvodnju od strane T ćelija (Parham et al, 2002; Aggarwal et al. 2003). Skorašnja istraživanja su pokazala da su biološke funkcije IL-23 različite u odnosu na one od IL-12, uprkos strukturalnoj sličnosti između dva citokina (Langrish et al, 2005).
[0004] Abnormalna regulacija IL-12 i Th1 ćelijskih populacija se povezuje sa mnogim imuno posredovanim bolestima budući da je neutralizacija IL-12 antitelima efikasna u lečenju životinjskih modela psorijaze, multiple skleroze (MS), reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, insulinski zavisnog (tip 1) dijabetes melitusa, i uveitisa (Leonard et al, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998). Međutim, s obzirom da su ove studije ciljale deljenu p40 podjedinicu, i IL-12 i IL-23 su neutralisani in vivo. Stoga, bilo je nejasno da li je IL-12 ili IL-23 posredovao bolest, ili da li je potrebno inhibirati oba citokina kako bi se postigla supresija bolesti. Nedavne studije su potvrdile preko IL-23p19 deficitarnih miševa ili određene neutralizacije antitela IL-23 da IL-23 inhibicija može obezbediti ekvivalentnu korist kao anti-IL-12p40 strategije (Cua et al, 2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004). Prema tome, sve je više dokaza za određenu ulogu IL-23 kod imuno posedovane bolesti. Neutralizacija IL-23 bez inhibicije IL-12 putanja bi mogla onda pružiti efikasnu terapiju za imuno posredovanu bolest uz ograničen uticaj na važne odbrambene mehanizme imunog sistema domaćina. Ovo bi predstavljalo značajan napredak u odnosu na trenutne terapijske opcije. US 2004/223969 i WO 2005/108425 otkrivaju anti-p19 antitela.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Pronalazak obezbeđuje izolovano IL-23p19 antitelo, pri čemu je pomenuto antitelo potpuno humano generisano iz ispoljenog faga (engl. phage display) i vezuje se za humani IL-23p19 ili njegov fragment, gde se pomenuto antitelo vezuje za humani IL-23p19 na jednom ili više aminokiselinskih ostataka 93-105 SEK ID BR:145.
[0006] Pronalazak takođe obezbeđuje antitelo koje se kometitivno veže za IL-23p19 sa: izolovanim IL-23p19 antitelom, gde pomenuto antitelo je potpuno humano stvoreno iz ispoljavanja faga i vezuje IL-23p19 ili njegov fragment, gde pomenuto antitelo vezuje humani IL-23p19 na jednom ili više aminokiselinskih ostataka 93-105 SEK ID BR:145.
[0007] Pronalazak takođe obezbeđuje antitelo koje se kompetitivno veže za IL-23p19 sa izolovanim IL-23p19 antitelom koje sadrži:
(i)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
region utvrđivanja komplementarnosti lakog lanca 1 (CDRL1) sekvence amino kiseline SEK. ID.BR: 46;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 52; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 58-61; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
region utvrđivanja komplementarnosti teškog lanca 1 (CDRH1) sekvence amino kiseline SEK. ID.BR: 1;
CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 7 i 8; i
CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 40;
(ii)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 47;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 53; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 62-67; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 2;
CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 9-15; i
CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 41;
(iii)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 49;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 55; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 70; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 4;
CDRH2 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 18; i
CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 43;
(iv)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 50;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 56; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 58-68 i 71-73; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK. ID.BR: 5; CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK. ID.BR: 19 -27; i
CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK. ID.BR: 44;
(v)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 82-85; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 80 i 81;
(vi)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 93-98; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 86-92;
(vii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca SEK. ID.BR: 102; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnong regiona teškog lanca SEK. ID.BR: 101;
(viii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 113-116; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 103-112;
(ix)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 82-85; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 80 i 81;
(x)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 93-98; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 86-92;
(xi)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa sekvencom amino kiseline SEK. ID.BR: 102; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa sekvencom amino kiseline SEK. ID.BR: 101;
(xii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 113-116; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenca amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 103-112;
(xiii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 136-138; i (b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 133-135;
(xiv)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 142-144; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 139-141; ili
(xv)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 136-138; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 133-135 ili
(xvi)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 142-144; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od sekvencionih brojeva: 139-141.
[0008] Pronalazak takođe obezbeđuje izolovani molekul nukleinske kiseline koji kodira najmanje jedno izolovano IL-23p19 antitelo prema pronalasku.
[0009] Pronalazak takođe obezbeđuje izolovani vektor nukleinske kiseline koji sadrži izolovani molekul nukleinske kiseline pronalaska.
[0010] Pronalazak takođe obezbeđuje prokariotsku ili eukariotsku ćeliju domaćina koja sadrži izolovani molekul nukleinske kiseline prema pronalasku.
[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju najmanje jednog IL-23p19 antitela, koji obuhvata translaciju molekula nukleinske kiseline u skladu sa pronalaskom pod uslovima in vitro, in vivo ili in situ tako da je IL-23p19 antitelo eksprimovano u detektabilnim ili nadoknadivim količinama.
[0012] Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno izolovano IL-23p19 antitelo u skladu sa pronalaskom i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosioca ili razblaživača.
[0013] Pronalazak takođe obezbeđuje antitelo pronalaska za upotrebu u postupku dijagnostikovanja ili lečenja stanja koje je povezano sa IL-23 u ćeliji, tkivu, organu ili životinji. Pronalazak takođe obezbeđuje medicinsko sredstvo, koje sadrži IL-23p19 antitelo u skladu sa pronalaskom.
[0014] Pronalazak takođe obezbeđuje artikal proizvodnje za farmaceutsku ili dijagnostičku upotrebu kod ljudi, koji obuhvata materijal pakovanja i kontejner koji sadrži rastvor ili liofilizovani oblik IL-23p19 antitela u skladu sa pronalaskom.
[0015] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju izolovanog IL-23p19 antitela u skladu sa pronalaskom, koji obuhvata davanje ćeliji domaćina ili neljudskoj transgenoj životinjskoj ili transgenoj biljnoj ili biljnoj ćeliji sposobnoj da eksprimira u nadoknadivim količinama, pomenutog antitela.
OPIS SLIKA
[0016]
Slika 1A prikazuje da se ljudska IL-23p19 antitela vezuju posebno za hrIL-23 a ne za hrIL-12 ili hrp40 monomer. Prikazano je da anti-IL-12/IL-23 p40 antitelo vezuje IL-23, IL-12 i p40 monomer. Slika 1B prikazuje da se ljudska IL-23p19 antitela vezuju za ljudski IL-23, ali ne za murin IL-23 ili njegove podjedinice.
Slika 2 prikazuje IL-23 kako se vezuje za dva pločno-imobilizovana IL-23p19 antitela pronalaska. Slika 3A prikazuje da antitela MOR04083 i MOR04190 blokiraju normalno IL-23/IL-23R vezivanje. Slika 3B prikazuje da antitela MOR04083 i MOR04190 ne blokiraju normalno IL-23/IL-12Rβ1 vezivanje.
Slika 3C prikazuje da antitela MOR04083, MOR04190, i MOR04217 ne inhibiraju vezivanje IL-12 za IL-12Rβ1-Fc vezivanje.
Slika 4 prikazuje da IL-23p19 antitela MOR04083 i MOR04190 pronalaska inhibiraju sa hrIL-23 posredovanu STAT 3 fosforilaciju.
Slika 5A prikazuje da IL-23p19 antitela MOR04083 and MOR04190 pronalaska inhibiraju rekombinantnu sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 5B prikazuje da IL-23p19 antitela MOR04083 i MOR04190 pronalaska inhibiraju izvornu sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 5C prikazuje da IL-23p19 antitela MOR04083 i MOR04190 pronalaska inhibiraju izvornu cinomologusnu majmunsku sa IL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 6 prikazuje da IL-23p19 antitela MOR04083 i MOR04190 pronalaska ne inhibiraju sa hrIL-12 posredovanu IFNγ proizvodnju.
Slika 7A-C prikazuje da se IL-23p19 antitela pronalaska MOR04083, MOR04190, i MOR04217 unakrsno takmiče među sobom kod vezivanja za huIL-23.
Slika 8 prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, i 05053 inhibiraju rekombinantnu sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 9 prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, i 05053 blokiraju normalno IL-23/IL-23R vezivanje.
Slika 10 prikazuje da se IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>vezuju posebno za hrIL-23 a ne za hrIL-12 ili hrp40 monomer, u poređenju sa anti-IL-23p19 mišjim monoklonalnim antitelom, mAb23A. Pokazalo se da anti-IL-12/IL-23p40 antitelo mAb12A vezuje IL-23, IL-12 i p40 monomer.
Slika 11A prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>blokiraju normalno IL-23/IL-23R vezivanje.
Slika 11B prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>ne blokiraju normalno IL-23/IL-12Rβ1 vezivanje.
Slika 11C prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>ne inhibiraju IL-12 vezivanje za IL-12Rβ1-Fc vezivanje.
Slika 12 prikazuje IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>ne inhibiraju sa IL-12 indukovanu INFγ proizvodnju iz NK92MI ćelija.
Slika 13 prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>inhibiraju rekombinantnu, sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 14 prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>inhibiraju izvornu, sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju.
Slika 15 prikazuje da IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>inhibiraju izvornu cinomologusnu, sa IL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju kod majmuna.
Slika 16A prikazuje da se IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>i mAb23A nadmeću u vezivanju od IL-23 za imobilisano mAb23A.
Slika 16B prikazuje da se IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>i, u manjoj meri, mAb23A nadmeću u vezivanju od IL-23 za imobilisano 5040<Q/EV>mAb.
Slika 16C prikazuje da se IL-23p19 antitela pronalaska 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>i mAb23A nadmeću u vezivanju od IL-23 za imobilisano 3759<EQ/QS>mAb.
OPIS PRONALASKA
[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje izolovana, rekombinantna i/ili sintetička anti-IL-23p19 antitela, uključujući, bez ograničavanja, sisarska (na primer, ljudska antitela) i IL-23p19 anti-idiotipska antitela uz to, kao i kompozicije i kodirajuće molekule nukleinske kiseline koji sadrže najmanje jedan polinukleotid koji kodira najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo ili anti-idiotipsko antitelo. Predmetni pronalazak dalje obuhvata, ali nije ograničen na, postupke pripreme i korišćenja takvih nukleinskih kiseline i antitela, uključujući dijagnostičke i terapeutske kompozicije, postupke i aparate.
[0018] Kao što je ovde korišćeno, "anti-IL-23p19 antitelo," "IL-23p19 antitelo," "anti-IL-23p19 deo antitela," ili "anti-IL-23p19 fragment antitela" i/ili "anti-IL-23p19 varijanta antitela" uključuju bilo koji molekul koji sadrži protein ili peptid koji sadrži najmanje deo molekula imunoglobulina, kao što je ali bez ograničavanja na, najmanje jedan region koji određuje komplementarnost (CDR) teškog ili lakog lanca ili njegovog vezujućeg dela liganda, varijabilni region teškog ili lakog lanca, konstantni region teškog ili lakog lanca, okvirni region, ili bilo koji njegov deo, ili najmanje jedan deo IL-23 receptora ili vezujućeg proteina, koji može biti inkorporiran u antitelo predmetnog pronalaska. Takva antitela opciono dalje utiču na određeni ligand, kao što je ali bez ograničavanja na, gde takva antitela modulišu, smanjuju, povećavaju, antagonizuju, agonizuju, ublažavaju, olakšavaju, blokiraju, inhibiraju, abrogiraju i/ili interferiraju sa najmanje jednom IL-23 aktivnošću ili vezivanjem, ili sa IL-23 receptorskom aktivnošću ili vezivanjem, in vitro, in situ i/ili in vivo. Kao neograničavajući primer, pogodno anti-IL-23p19 antitelo, određeni deo ili varijanta predmetnog pronalaska može vezati najmanje jedan IL-23 molekul, ili njegove određene delove, varijante ili domene. Pogodno anti-IL-23p19 antitelo, određeni deo, ili varijanta može takođe opciono uticati na najmanje jednu IL-23p19 aktivnost ili funkciju, kao što su ali ne ograničavajući se na, RNK, DNK ili sintezu proteina, oslobađanje IL-23, signaliranje IL-23 receptora, membransko IL-23 cepanje, IL-23 aktivnost, IL-23 proizvodnju i/ili sintezu.
[0019] Pojam “antitelo” dalje ima za cilj da obuhvati antitela, fragmente digestije, njihove određene delove i varijante, uključujući, bez ograničenja, mimetike antitela ili uključene delove antitela oponašaju strukturu i/ili funkciju antitela ili njegovog određenog fragmenta ili dela, uključujući, bez ograničavanja, jednolančana antitela, antitela pojedinačnog domena, i njihove fragmente. Funkcionalni fragmenti obuhvataju antigen-vezujuće fragmente koji se vezuju za ljudski IL-23p19. Na primer, fragmenti antitela sposobni za vezivanje za IL-23p19 ili njegove delove, uključuju, ali se ne ograničavaju na, Fab (na primer, digestijom papaina), Fab’ (na primer, digestijom pepsina i parcijalnom redukcijom) i F(ab’)2(na primer, digestijom pepsina), facb (na primer, digestijom plazmina), pFc’ (na primer, digestijom pepsina ili plazmina), Fd (na primer, digestijom pepsina, parcijalnom redukcijom i ponovnom agregacijom), Fv ili scFv (na primer, tehnikama molekularne biologije) fragmente, su obuhvaćeni pronalaskom (Pogledati, na primer, Colligan, Immunology, supra).
[0020] Takvi fragmenti mogu biti proizvedeni enzimatskim cepanjem, sintetičkim ili rekombinantnim tehnikama, kao što je poznato u nauci i/ili kao što je opisano ovde. Antitela takođe mogu biti proizvedena u mnoštvu skraćenih oblika korišćenjem gena antitela u kojima su jedan ili više stop kodona uvedeni uzvodno od prirodnog stop položaja. Na primer, kombinacioni gen koji kodira F(ab’)2deo teškog lanca može biti projektovan da obuhvati DNK sekvence koje kodiraju CH1domen i/ili spojni region teškog lanca. Različiti delovi antitela mogu biti spojeni zajedno hemijski putem konvencionalnih tehnika, ili mogu biti pripremljeni kao susedni protein korišćenjem tehnika genetskog inženjeringa.
[0021] Pojam “ljudsko antitelo”, kao što je ovde korišćeno, ima za cilj da obuhvati antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione poreklom od ili uz usko podudaranje sa imunoglobulinskim germline sekvencama kod ljudi. Ljudska antitela pronalaska mogu obuhvatiti ostatke amino kiseline koji nisu kodirani od strane ljudskih imunoglobulinskih germline sekvenci (na primer, mutacije uvedene nasumičnom ili lokacijski-određenom mutagenezom in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Stoga, kao što je ovde korišćeno, pojam “ljudsko antitelo” se odnosi na antitelo u kome je suštinski svaki deo proteina (na primer, CDR, okvirni, CL, CHdomeni (na primer, CH1, CH2, CH3), spojni, (VL, VH)) suštinski sličan ljudskom germline antitelu. Ljudska antitela su klasifikovana u grupacije na osnovu sličnosti njihove sekvence amino kiseline, Pogledati na primer http:// people.cryst.bbk.ac.uk/∼ubcg07s/. Samim tim, korišćenje pretrage za sličnost sekvence, antitelo sa sličnom linearnom sekvencom može biti izabrano kao šablon kako bi se stvorila “humanizirana antitela”.
[0022] “Humanizacija” (koja se takođe naziva preoblikovanje ili CDR-grafting) je danas vrlo dobro uspostavljena tehnika za smanjenje imunogeničnosti monoklonalnih antitela (mAbs) iz ksenogenih izvora (najčešće glodara) i za poboljšanje efektorskih funkcija (ADCC, dopunske aktivacije, Clq vezivanja). Projektovano mAb je projektovano korišćenjem tehnika molekularne biologije, međutim prost CDR-grafting regiona određivanja komplementarnosti kod glodara (CDR-i) u ljudske okvire često za rezultat ima gubitak afiniteta vezivanja i/ili specifičnosti originalnog mAb. Sa ciljem humaniziranja antitela, dizajn humaniziranog antitela obuhvata varijacije kao što su konzervativne supstitucije amino kiseline u ostacima od CDR-a, i supstitucije vraćanja ostataka iz glodarskog mAb u okvire ljudskih regiona (povratne mutacije). Pozicije se mogu raspoznati ili identifikovati sekventnim poređenjem strukturalne analize ili analizom modela homologije 3D strukture varijabilnih regiona. Proces afinitetnog sazrevanja je u poslednje vreme koristio fagne kolekcije kako bi menjao amino kiseline na odabranim pozicijama. Slično tome, mnogi pristupi su korišćeni kako bi se odabrali najadekvatniji ljudski okviri u kojima bi se graftovao CDR glodara. Kako se skupovi podataka poznatih parametara struktura antitela povećavaju, tako se povećava i sofisticiranost i usavršavanje ovih tehnika. Mogu biti korišćene konsenzusne ili germline sekvence od pojedinačnog antitela ili fragmenata okvirnih sekvenci unutar svakog varijabilnog regiona lakog ili teškog lanca od nekoliko različitih ljudskih mAb-a. Sledeći pristup humanizaciji je modifikovanje samo površinskih ostataka sekvence glodara sa najčešćim ostacima koji se nalaze u ljudskom mAbs i nazvan je “ponovna obrada površine” ili “fasetiranje”. Poznate ljudske Ig sekvence su opisane, na primer, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase.com/top.html; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.appliedbiosystems.com; www.biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/∼ubcg07s; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Često, ljudska ili humanizirana antitela su supstancijalno neimunogena kod ljudi.
[0023] Slično tome, antitela označenih primata (majmuna, babuna, šimpanze, itd.), glodara (miša, pacova, zeca, zamorčeta ili hrčka) i drugih sisara označavaju vrsna, podvrsna, rodna, podrodna i antitela određene familije. Dalje, himerna antitela mogu obuhvatiti bilo koju kombinaciju gore navedenih. Takve promene ili varijacije opciono i poželjno zadržavaju ili smanjuju imunogeničnost kod ljudi ili drugih vrsta u odnosu na nemodifikovana antitela. Stoga, ljudsko antitelo se razlikuje od himernog ili humaniziranog antitela.
[0024] Istaknuto je da se ljudsko antitelo može proizvesti od neljudske životinjske ili prokariotske ili eukariotske ćelije koja je sposobna da eksprimira funkcionalno preraspodeljeni ljudske imunoglobulin (na primer, teški lanac i/ili laki lanac) gene. Dodatno, kada je ljudsko antitelo jednolančano ili antitelo pojedinačnog domena, može sadržati vezivni peptid koji se ne može pronaći u izvornim ljudskim antitelima. Na primer, Fv može sadržati vezivni peptid, kao što je dva do oko osam glicina ili drugih ostataka amino kiseline, koji povezuje varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca. Takvi vezivni peptidi se smatraju da su ljudskog porekla.
[0025] Bispecifična, heterospecifična, heterokonjugatna ili slična antitela mogu takođe biti korišćena koja su monoklonalna, poželjno, ljudska ili humanizirana, antitela koja imaju vezujuće specifičnosti za najmanje dva različita antigena. U predmetnom slučaju, jedna od specifičnosti vezivanja je za najmanje jednu IL-23p19 proteinsku podjedinicu, druga je za bilo koji drugi antigen. Postupci za pripremanje bispecifičnih antitela su poznati u nauci. Tadicionalno, rekombinantna proizvodnja bispecifičnih antitela se zasniva na obostranoj ekspresiji imunoglobulin para, težak lanac-lak lanac, pri čemu dva teška lanca imaju različite specifičnosti (Milstein and Cuello, Nature 305:537 (1983)). Zbog nasumičnog rasporeda imunoglobulinskih teških i lakih lanaca, ovi hibridomi (kvadromi) proizvode potencijalnu smešu od 10 različitih molekula antitela, od kojih samo jedan ima ispravnu bispecifičnu strukturu. Prečišćavanje ispravnog molekula se obično sprovodi pomoću afiniteta hromatografskih koraka. Slični postupci su opisani, na primer, u WO 93/08829, US Patent Nos, 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker et al., EMBO J.10:3655 (1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986).
[0026] Anti-IL-23p19 antitela korisna u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska može opciono karakterisati visok afinitet vezivanja za IL-23p19 i, opciono i poželjno, nizak nivo toksičnosti. Konkretno, antitelo, naznačeni fragment ili varijanta pronalaska, gde pojedinačne komponente, kao što je varijabilni region, konstantni region i okvir, individualno i/ili kolektivno, opciono i poželjno poseduje nisku imunogeničnost, je korisno u predmetnom pronalasku. Antitela koja mogu biti korišćena u pronalasku opciono karakteriše njihova sposobnost za lečenje pacijenata tokom dužih perioda uz merljivo ublažavanje simptoma i niska i/ili prihvatljiva toksičnost. Niska ili prihvatljiva imunogeničnost i/ili visok afinitet, kao i druge pogodne karakteristike, mogu doprineti postignutim terapeutskim rezultatima. “Niska imunogeničnost” je ovde definisana kao incidencija titrabilnih nivoa antitela ka anti-IL-23p19 antitelu kod pacijenata lečenih sa anti-IL-23p19 antitelom kao što je slučaj kod manje od 25% lečenih pacijenata, poželjno, kod manje od 10% pacijenata lečenih sa preporučenom dozom za preporučeni tok terapije tokom perioda lečenja.
[0027] Izolovane nukleinske kiseline predmetnog pronalaska mogu biti korišćene za proizvodnju najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela ili njegove određene varijante, koje može biti korišćeno za merenje ili dejstvo u ćeliji, tkivu, organu ili životinji (uključujući sisare i ljude), za dijagnozu, praćenje, modulisanje, tretiranje, ublažavanje, doprinese prevenciji učestalosti, ili smanji simptome, najmanje jednog stanja povezanog sa IL-23, izabranog od, ali bez ograničavanja na, najmanje jedan poremećaj ili bolest imunog sistema, kardiovaskularni poremećaj ili bolest, infektivni, maligni, i/ili neurološki poremećaj ili bolest, ili druga poznata ili određena stanja povezana sa IL-23.
[0028] Takav postupak može obuhvatiti primenu efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo na ćeliji, tkivu, organu, životinji ili pacijentu kome je neophodna takva modulacija, tretman, ublažavanje, prevencija, ili smanjenje simptoma, efekata ili mehanizama. Efektivna količina može sadržati količinu od oko 0,001 do 500 mg/kg po pojedinačnoj (na primer, bolusna), višestrukoj ili kontinuiranoj primeni, ili da se dostigne koncentracija seruma od oko 0,01 – 5000 µg/ml serumske koncentracije po pojedinačnoj, višestrukoj, ili kontinuiranoj primeni, ili bilo koji efikasni opseg ili vrednost kod nje, kao što je urađeno ili utvrđeno korišćenjem poznatih postupaka, kao što je ovde opisano ili poznato u odgovarajućim naukama.
Antitela predmetnog pronalaska – proizvodnja i generisanje
[0029] Najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo predmetnog pronalaska se može opciono proizvesti pomoću ćelijske linije, pomešane ćelijske linije, importalizovane ćelije ili klonalne populacije imortalizovanih ćelija, kao što je dobro poznato u nauci. Pogledati, na primer, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).
[0030] Antitela koja su specifična za ljudske IL-23p19 proteine ili njihove fragmente se mogu dobiti iz ljudskih rekombinantnih kolekcija antitela korišćenjem odgovarajućeg antigena, kao što je izolovani IL-23p19 protein i/ili njegov deo (uključujući sintetičke molekule, kao što su sintetički peptidi). Druga posebna ili opšta antitela, uključujući, bez ograničavanja, antitela sisara, se mogu slično podići. Priprema antigena, i izolacija antitela iz ljudskih biblioteka se može sprovesti korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike.
[0031] U jednom pristupu, rekombinantno antitelo se dobija fagnim prikazom korišćenjem kolekcija antitela (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology.178:1-37, 2002). U poželjnom pristupu, rekombinantni ljudski Fab je izolovan iz HuCal Gold™ Library developed by MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002) a zatim unapređen u svojoj aktivnosti CDR kasetnom diversifikacijom (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001).
[0032] Rekombinantna ljudska antitela povraćena iz fagnih displej biblioteka mogu biti projektovana tako da zamene određene ostatke sa specifičnim amino kiselinama koje odgovaraju konsenzusu ili posebnim sekvencama ljudskog antitela. Ove sekvence su identifikovane poređenjima sa bazama podataka poznatih ljudskih germline ili preuređenih antitela.
[0033] Poznate ljudske Ig sekvence su opisane, na primer, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat;
www.imgt.cines.fr.8104/; www.biochem.unizh.ch/antibody/index.html;
www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/∼pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/∼mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com;
pathbox.wusti.edu/∼hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/∼yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu;
www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/linksl.html;
www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs;
antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/∼ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.carn.ac.uk/∼mrc7/hurmanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;
www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;
www.jerini.de; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept.Health (1983).
[0034] Takve zamenjene amino kiseline mogu biti upotrebljene za smanjivanje imunogeničnosti ili smanjivanje, poboljšavanje ili modifikovanje vezivanja, afiniteta, on-rate, off-rate, aviditeta, specifičnosti, half-life, ili bilo koje druge pogodne karakteristike, kao što je poznato u struci. Uopšteno, CDR ostaci su direktno i najznačajnije uključeni u uticanje na vezivanje antigena.
[0035] Opciono, ljudska antitela se mogu projektovati uz zadržavanje visokog afiniteta za antigen i druga poželjna biološka svojstva. Kako bi se postigao ovaj cilj, ljudska antitela se mogu opciono pripremati postupkom analize parentalnih sekvenci i različitih konceptualno projektovanih proizvoda korišćenjem trodimenzionalnih modela parentalnih, projektovanih, i ljudskih sekvenci. Trodimenzionalni imunoglobulinski modeli su lako dostupni i poznati su stručnjacima. Dostupni su kompjuterski programi koji ilustruju i prikazuju verovatne trodimenzionalne konformacione strukture odabranih kandidatskih imunoglobulin sekvenci. Inspekcija ovih prikaza dozvoljava analizu verovatne uloge ostataka u funkcionisanju kandidatske imunoglobulinske sekvence, to jest, analiza ostataka koji utiču na sposobnost kandidatskog imunoglobulina da vezuje svoj antigen. Na ovaj način, ostaci mogu biti izabrani i spojeni od matičnih i referentnih ljudskih sekvenci tako da se željena karakteristika antitela, kao što je afinitet za ciljne antigen(e), postiže. Alternativno, ili kao dodatak gore pomenutim postupcima, projektovanje se može postići empirijski CDR kasetnom diverzifikacijom i selekcijom za željenu aktivnost, kao što je opisano kod MorphoSys HuCAL sistema (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001).
[0036] Dodatno, IL-23p19 antitelo predmetnog pronalaska može sadržati okvir lakog lanca ljudskog germline. U određenim izvedbama, germline sekvenca lakog lanca je odabrana od ljudskih VK sekvenci koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, 012, 014, 018, 02, 04, i 08. U određenim izvedbama, okvir lakog lanca ljudskog germline je izabran od V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, i V5-6. Za opis različitih germline sekvenci, Pogledati PCT WO 2005/005604.
[0037] U drugim izvedbama, IL-23 antitelo predmetnog pronalaska može sadržati okvir teškog lanca ljudskog germline. U određenim izvedbama, okvir teškog lanca ljudskog germline je izabran od VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, i VH7-81. Za opis različitih germline sekvenci pogledati PCT WO 2005/005604.
[0038] U konkretnim izvedbama, varijabilni region lakog lanca i/ili varijabilni region teškog lanca sadrže region okvira ili najmanje deo regiona okvira (na primer, koji sadrži 2 ili 3 podregiona, kao što su FR2 i FR3). U određenim izvedbama, bar je FRL1, FRL2, FRL3, ili FRL4 potpuno ljudski. U drugim izvedbama, bar je FRH1,FRH2, FRH3, ili FRH4 potpuno ljudski. U nekim izvedbama, bar je FRL1, FRL2, FRL3, ili FRL4 germline sekvenca (na primer, ljudski germline) ili sadrži ljudske konsenzus sekvence za određeni okvir (lako dostupan kod izvora poznatih ljudskih Ig sekvenci opisanih u prethodnom tekstu). U drugim izvedbama, bar je FRH1, FRH2, FRH3, ili FRH4 germline sekvenca (na primer, ljudski germline) ili sadrži ljudske konsenzus sekvence za određeni okvir. U poželjnim izvedbama, region okvira je ljudski region okvira.
[0039] Projektovanje antitela predmetnog pronalaska se može izvršiti korišćenjem bilo kog poznatog metoda, kao što su ali bez ograničavanja na one opisane u, Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol.151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol.196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol.151:2623 (1993), US patent Nos: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246.
[0040] U određenim izvedbama, antitelo sadrži izmenjen (na primer, mutiran) Fc region. Na primer, u nekim izvedbama, Fc region je izmenjen kako bi se smanjile ili poboljšale efektorske funkcije antitela. U nekim izvedbama, Fc region je izotip izabran od IgM, IgA, IgG, IgE, ili drugih izotipa.
[0041] Alternativno ili dodatno, može biti korisno spojiti modifikacije amino kiseline sa jednom ili više dodatnih modifikacija amino kiseline koje menjaju C1q vezivanje i/ili komplementno zavisnu funkciju citotoksičnosti (CDC) Fc regiona IL-23p19 vezujućeg molekula. Vezujući polipeptid od posebnog značaja može biti onaj koji se vezuje za C1q i pokazuje komplementno zavisnu citotoksičnost. Polipeptidi sa već postojećom C1q vezujućom aktivnosti, koji opciono dodatno imaju sposobnost posredovanja CDC mogu biti modifikovani tako da su jedna ili obe ove aktivnosti poboljšane. Modifikacije amino kiseline koje menjaju C1q i/ili modifikuju njegovu komplementno zavisnu funkciju citotoksičnosti su opisani, na primer, u WO/0042072.
[0042] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, može se projektovati Fc region IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska sa izmenjenom efektorskom funkcijom, na primer, modifikacijom C1q vezivanja i/ili FcγR vezivanja i na taj način menjanjem CDC aktivnosti i/ili ADCC aktivnosti. “Efektorne funkcije” su odgovorne za aktivaciju ili smanjenje biološke aktivnosti (na primer, u subjektu). Primeri efektorskih funkcija uključuju, ali se ne ograničavaju na: C1q vezivanje; komplementno zavisnu citotoksičnost (CDC); Fc receptorsko vezivanje; od antitela zavisna ćelijski posredovana citotoksičnost (ADCC); fagocitoza; nishodna regulacija receptora ćelijske površine (na primer, B ćelijski receptor; BCR), itd. Takve efektorske funkcije mogu zahtevati da Fc region bude spojen sa vezujućim domenom (na primer, varijabilnim domenom antitela) i da može biti procenjen korišćenjem različitih testova (na primer, testova Fc vezivanja, ADCC testova, CDC testova, itd.).
[0043] Na primer, može se generisati varijantni Fc region IL-23p19 antitela sa poboljšanim C1q vezivanjem i poboljšanim FcγRIII vezivanjem (na primer, imajući oba poboljšana, i ADCC aktivnost i poboljšanu CDC aktivnost). Alternativno, ukoliko je poželjno da efektorska funkcija bude umanjena ili ukinuta, varijantni Fc region može biti projektovan sa smanjenom CDC aktivnošću i/ili smanjenom ADCC aktivnošću. U drugim izvedbama, samo se jedna od ovih aktivnosti može uvećati, i, opciono, takođe druga aktivnost smanjiti (na primer, kako bi se generisala varijanta Fc regiona sa poboljšanom ADCC aktivnošću, ali smanjenom CDC aktivnošću i obrnuto).
[0044] Fc mutacije se takođe mogu uvesti i projektovati kako bi izmenile njihovu interakciju sa neonatalnim Fc receptorom (FcRn) i poboljšale njihove farmakokinetičke osobine. Kolekcija ljudskih Fc varijanti sa unapređenim vezivanjem za FcRn je opisana (Shields et al., (2001). Mapiranje visoke rezolucije mesta vezivanja na ljudskom IgG1 za FcγRI, FcγRII, FcγRIII, i FcRn i dizajn IgG1 varijanti sa unapređenim vezivanjem za FcγR, (J. Biol. Chem.276:6591-6604).
[0045] Sledeći tip supstitucije amino kiseline služi da izmeni šablon glikolizacije Fc regiona IL-23p19 antitela. Glikolizacija Fc regiona je obično N-povezano ili O-povezano. N-povezano se odnosi na prikačinjanje ugljenohidratne funkcionalne grupe za bočni lanac asparaginskog ostatka. O-povezana glikolizacija se odnosi na prikačinjanje jednog od šećera N-aceilgalaktozamina, galaktoze, ili ksiloze za hidroksiamino kiselinu, najčešće serin ili treonin, iako 5-hidroksiprolin ili 5-hidroksilizin može takođe biti korišćen. Sekvence prepoznavanja za enzimatsko prikačinjanje ugljenohidratne funkcionalne grupe za peptidne sekvence bočnog lanaca asparagina su asparagin-X-serin i asparagin-X-treonin, pri čemu je X bilo koja amino kiselina izuzev prolina. Stoga, prisustvo bilo koje od ovih peptidnih sekvenci u polipeptidu stvara potencijalno mesto glikozilacije.
[0046] Šablon glikolizacije može biti izmenjen, na primer, brisanjem jednog ili više mesta glikolizacije pronađenih u polipeptidu, i/ili dodavanjem jednog ili više mesta glikolizacije koja nisu prisutna u polipeptidu. Dodavanje glikolizacionih mesta Fc regionu IL-23p19 antitela se prikladno postiže menjanjem sekvence amino kiseline tako da sadrži jedan ili više gore opisanih tripeptidnih sekvenci (za N-povezana mesta glikolizacije). Primerna glikolizaciona varijanta ima supstituciju amino kiseline ostatka Asn 297 od teškog lanca. Izmena se takođe može napraviti dodavanjem, ili supstitucijom, jednog ili više serinskih ili treoninskih ostataka sekvenci originalnog polipeptida (za O-povezana mesta glikolizacije). Dodatno, promena Asn 297 u Ala može ukloniti jedno od glikolizacionih mesta.
[0047] U određenim izvedbama, IL-23p19 antitelo predmetnog pronalaska je eksprimirano u ćelijama koje eksprimiraju beta (1,4)-N-acetilglukozaminiltransferazu III (GnT III), tako da GnT III dodaje GlcNAc IL-23p19 antitelu. Postupci za proizvodnju antitela na takav način su obezbeđeni u WO/9954342, WO/03011878, patentnoj publikaciji 20030003097A1, i Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb.1999.
[0048] Posmatranje antitela zbog određenog vezivanja za slične proteine ili fragmente može biti konvencionalno postignuto korišćenjem biblioteka koje prikazuju peptide. Ovaj postupak obuhvata praćenje velikih kolekcija peptida radi pojedinačnih članova koji imaju željenu funkciju ili strukturu. Praćenje antitela koje izlažu peptide je dobro poznato u nauci. Izložene peptidne sekvence mogu biti od 3 do 5000 ili više amino kiselina u dužini, najčešće od 5-100 amino kiselina dugačke, i često od oko 8 do 25 amino kiselina dugačke. Kao dodatak direktnim hemijskim sintetičkim postupcima za generisanje peptidnih kolekcija, opisano je nekoliko rekombinantnih DNK postupaka. Jedan tip uključuje izlaganje peptidne sekvence na površini bakteriofaga ili ćelije. Svaki bakteriofag ili ćelija sadrže nukleotidnu sekvencu koja kodira određenu izloženu peptidnu sekvencu. Takvi postupci su opisani u PCT Patent Publication Nos.91/17271, 91/18980, 91/19818, i 93/08278.
[0049] Drugi sistemi za generisanje kolekcija peptida imaju aspekte oba, in vitro hemijske sinteze i rekombinantnih postupaka. Pogledati, PCT Patent Publication Nos. 92/05258, 92/14843, i 96/19256. Pogledati takođe, U.S. Patent Nos. 5,658,754; i 5,643,768. Kolekcije koje prikazuju peptide, vektor, i kompleti praćenja su komercijalno dostupni od takvih dobavljača kao što su Invitrogen (Carlsbad, CA), i Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Pogledati, na primer, U.S. Pat. Nos. 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, dodeljeni Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, dodeljeni Dyax, 5427908, 5580717, dodeljeni Affymax; 5885793, dodeljeno Cambridge Antibody Technologies; 5750373, dodeljeno Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, dodeljeni Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; ili Sambrook, supra.
[0050] Antitela predmetnog pronalaska mogu takođe biti pripremljena upotrebom najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje kodira nukleinsku kiselinu kako bi se obezbedila transgenim životinjama ili sisarima, kao što su koze, krave, konji, ovce, i zečevi, koje proizvode takva antitela u svom mleku. Takve životinje mogu biti obezbeđene upotrebom takvih postupaka. Pogledati, na primer, ali bez ograničavanja na, US Patent Nos.5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; i 5,304,489.
[0051] Antitela predmetnog pronalaska mogu dodatno biti pripremljena upotrebom najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje kodira nukleinsku kiselinu kako bi se obezbedila transgenim životinjama i kultivisanim biljnim ćelijama (na primer, ali bez ograničavanja na, duvan i kukuruz) koje proizvode takva antitela, navedeni delovi ili varijante u biljnim delovima ili u ćelijama koje su kultivisane iz njih. Kao neograničavajući primer, transgeni listovi duvana koji eksprimiraju rekombinantne proteine uspešno korišćeni kako bi se obezbedile velike količine rekombinantnih proteina, na primer, korišćenjem inducibilnog promotera. Pogledati, na primer, Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) i reference koje su tamo navedene. Takođe, trangenični kukuruz je korišćen radi eksprimiranja sisarskih proteina na komercijalnim nivoima proizvodnje, sa biološkim aktivnostima koje su ekvivalentne onima koje su proizvedene u drugim rekombinantnim sistemima ili prečišćenim iz prirodnih izvora. Pogledati, na primer, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) i reference koje su tamo navedene. Antitela se takođe proizvode u velikim količinama od transgenih biljnih semena uključujući fragmente antitela, kao što su jednolančana antitela (scFv’s), uključujući semenje duvana i krtole krompira. Pogledati, na primer, Conrad et al., Plant Mol. Biol.38:101-109 (1998) i reference koje su tamo navedene. Prema tome, antitela predmetnog pronalaska se takođe mogu proizvesti korišćenjem transgenih biljaka, u skladu sa poznatim postupcima. Pogledati takođe, na primer, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem.30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol.13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol.109:341-6 i(1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans.22:940-944 (1994); i reference koje su tamo navedene.
[0052] Antitela pronalaska mogu vezati ljudski IL-23p19 sa širokim spektrom afiniteta (KD). U poželjnoj izvedbi, najmanje jedno mAb predmetnog pronalaska može opciono vezati ljudski IL-23p19 sa visokim afinitetom. Na primer, ljudski ili drugi mAb može vezati ljudski IL-23p19 sa KDjednakim ili manjim od oko 10<-7>M, kao što je ali bez ograničavanja na, 0,1-9,9 (ili bilo koji opseg ili vrednost u njemu) X 10<-7>, 10<-8>, 10<-9>, 10<-10>, 10<-11>, 10<-12>, 10<-13>, 10<-14>, 10<-15>ili bilo koji opseg ili vrednost u njemu, kao što je utvrđeno površinskom plazmonskom rezonancom ili Kinexa postupkom, kao što se praktikuje od strane stručnjaka. U jednoj izvedbi, antitela pronalaska vezuju ljudski IL-23p19 sa KDizmeđu oko 4 i oko 4400pM.
[0053] Afinitet ili aviditet antitela za antigen može biti određen eksperimentalno upotrebom bilo kog pogodnog postupka. (Pogledati, na primer, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed.,
Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992); i postupke koji su opisani ovde). Izmeren afinitet određene interakcije antitelo-antigen može varirati ukoliko je meren pod različitim uslovima (na primer, koncentracija soli, pH). Shodno tome, merenja afiniteta i drugih antigen-vezujućih parametara (KD, Kon, Koff) se poželjno sprovode sa standardizovanim rastvorima antitela i antigena, i standardizovanim paferom, kao što je pafer koji je opisan ovde.
[0054] Kompetativni testovi se mogu sprovesti sa antitelom predmetnog pronalaska sa ciljem kako bi se utvrdilo koji proteini, antitela, i drugi antagonisti se nadmeću u vezivanju za IL-23p19 sa antitelom predmetnog pronalaska i/ili deljenjem epitopskog regiona. Ovi testovi kao lako poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u nauci procenjuju konkurenciju između antagonista ili liganda za ograničen broj mesta vezivanja na proteinu, na primer, p19. Protein i/ili antitelo je imobilisano ili insolublizirano pre ili posle nadmetanja i uzorak koji je vezan za p19 podjedinicu je odvojen od nevezanog uzorka, na primer, dekantovanjem (gde je protein/antitelo prethodno insolublizirano) ili centrifugiranjem (gde je protein/antitelo precipitirano nakon konkurentne reakcije). Takođe, kompetitivno vezivanje može biti utvrđeno na način da li je funkcija izmenjena vezivanjem ili nedostatkom vezivanja antitela za protein, na primer, da li molekul antitela inhibira ili čini jačom enzimatičku aktivnost, na primer, label. ELISA i drugi funkcionalni testovi se mogu koristiti, kao što je dobro poznato u struci.
[0055] Određene izvedbe anti-IL-23p19 antitela pronalaska imaju sekvence koje su prikazane u tabelama sekvenci u nastavku. Na primer, anti-IL-23p19 antitelo pronalaska ima jednu od CDR1 sekvenci lakog lanca sekvencionih brojeva: 46-51; jednu od CDR2 sekvenci lakog lanca sekvencionih brojeva: 52-57; jednu od CDR3 sekvenci lakog lanca sekvencionih brojeva: 58-79; jednu od CDR1 sekvenci teškog lanca sekvencionih brojeva: 1-6; jednu od CDR2 sekvenci teškog lanca sekvencionih brojeva: 7-39 i 146; i/ili jednu od CDR3 sekvenci teškog lanca sekvencionih brojeva: 40-45.
Molekuli nukleinske kiseline
[0056] Korišćenjem ovde datih informacija, na primer, nukleotidne sekvence koje kodiraju najmanje 70-100% susednih amino kiselina najmanje jednog od varijabilnih regiona lakog lanca antitela pronalaska (na primer, sekvencionih brojeva: 136-138 i 142-144) i najmanje jednog od varijabilnih regiona teškog lanca antitela pronalaska (na primer, sekvencionih brojeva: 133-135 i 139-141), naznačenih fragmenta, varijanti ili njihovih konsenzus sekvenci, ili deponovanog vektora koji sadrži najmanje jednu od ovih sekvenci, molekula nukleinske kiseline predmetnog pronalaska koji kodira najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo, se mogu dobiti upotrebom ovde opisanih postupaka ili kao što poznato u struci.
[0057] Molekuli nukleinske kiseline predmetnog pronalaska mogu biti u obliku RNK, kao što je mRNK, hnRNK, tRNK ili bilo kom drugom obliku, ili u obliku DNK, uključujući, ali se ne ograničavajući na, cDNK i genomsku DNK dobijenu kloniranjem ili proizvedenu sintetički, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. DNK može biti trolančani, dvolančani ili jednolančani, ili bilo koje njihove kombinacije. Bilo koji deo najmanje jednog DNK ili RNK lanca može biti kodirajući lanac, takođe poznat kao sensni lanac, ili može biti nekodirajući lanac, koji se takođe naziva anti-sensni lanac.
[0058] Izolovani molekuli nukleinske kiseline predmetnog pronalaska mogu obuhvatati molekule nukleinske kiseline koji sadrže otvoreni okvir čitanja (ORF), opciono, sa jednim ili više introna, na primer, ali ne ograničavajući se na, najmanje jedan naznačeni deo najmanje jednog CDR, kao što je CDR1, CDR2 i/ili CDR3 od najmanje lakog lanca (sekvencionih brojeva: 46-51, 52-57, ili 58-79) ili najmanje jednog teškog lanca (sekvencionih brojeva: 1-6, 7-39, ili 40-45); molekuli nukleinske kiseline sadrže sekvencu kodiranja za anti-IL-23p19 antitelo ili varijabilni region (na primer, varijabilni regioni lakog lanca sekvencionih brojeva: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, i 128-132 i varijabilni regioni teškog lanca sekvencionih brojeva: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, i 147); molekuli nukleinske kiseline koji sadrže nukleotidnu sekvencu suštinski drugačiju od onih opisanih u prethodnom tekstu ali koje, usled degenerisanosti genetskog koda, i dalje kodiraju najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo kao što je ovde opisano i/ili je poznato u nauci. Naravno, genetski kod je dobro poznat u nauci. Stoga, za nekoga ko je stručan bi bila rutina generisanje takvih degenerisanih varijanti nukleinske kiseline koje kodiraju za određena anti-IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska. Pogledati, na primer, Ausubel, et al., supra, i takve varijante nukleinske kiseline su uključene u predmetnih pronalazak.
[0059] Kao što je ovde naznačeno, molekuli nukleinske kiseline predmetnog pronalaska koji sadrže nukleinsku kiselinu koja kodira anti-IL-23p19 antitelo mogu obuhvatiti, ali bez ograničavanja na, one koji kodiraju sekvencu amino kiseline fragmenta antitela, sami sebi; kodirajuća sekvenca celog antitela ili njegovog dela; kodirajuća sekvenca za antitelo, fragment ili deo, kao i dodatne sekvence, kao što su kodirajuće sekvence najmanje jednog signalnog vođe ili fuzionog peptida, sa ili bez ranije spomenutih dodatnih kodirajućih sekvenci, kao što je najmanje jedan intron, zajedno sa dodatnim, nekodirajućim sekvencama, uključujući ali ne ograničavajući se na, nekodirajuće 5’ i 3’ sekvence, kao što su transkribovane, neprevedene sekvence koje imaju ulogu u transkripciji, obradi mRNK, uključujući spajanje i poliadenilacione signale (na primer, ribozomsko vezivanje i stabilnost mRNK); dodatnu kodirajuću sekvencu koja kodira za dodatne amino kiseline, kao što su one koje pružaju dodatne funkcionalnosti. Stoga, sekvenca koja kodira antitelo se može fuzionisati za markernu sekvencu, kao što je sekvenca koja kodira peptid koji olakšava prečišćavanje fuzionisanog antitela koje sadrži fragment ili deo antitela.
Polinukleotidi koji se selektivno hibridizuju u polinukleotid kao što je ovde opisano
[0060] Predmetni pronalazak obezbeđuje izolovane nukleinske kiseline koje se hibridizuju pod selektivnim uslovima hibridizacije u polinukleotid koji je ovde opisan. Stoga, polinukleotidi ove izvedbe mogu biti korišćeni za izolovanje, detektovanje, i/ili kvantifikovanje nukleinskih kiselina koje sadrže takve polinukleotide. Na primer, polinukleotidi predmetnog pronalaska se mogu koristiti za identifikovanje, izolovanje, ili amplifikovanje klonova delimične ili pune dužine u deponovanoj kolekciji. U nekim izvedbama, polinukleotidi su genomske ili izolovane cDNK sekvence, ili na drugi način komplementarni sa cDNK iz ljudske ili sisarske kolekcije nukleinske kiseline.
[0061] Poželjno, cDNK kolekcija obuhvata najmanje 80% sekvenci pune dužine, poželjno, najmanje 85% ili 90% sekvenci pune dužine, i, još poželjnije, najmanje 95% sekvenci pune dužine. Kolekcije cDNK se mogu normalizovati kako bi se povećala zastupljenost retkih sekvenci. Niski ili umereni uslovi striktnosti hibridizacije su obično, ali ne isključivo, primenjeni sa sekvencama koje imaju smanjenu sekventni identitet u odnosu na komplementarne sekvence. Umereni i visoki uslovi striktnosti se mogu opciono primeniti na sekvencama većeg identiteta. Uslovi niske striktnosti dozvoljavaju selektivnoj hibridizaciji sekvenci da ima oko 70% sekventnog identiteta i da se može primeniti za identifikaciju orgolognih ili paralognih sekvenci.
[0062] Opciono, polinukleotidi ovog pronalaska će kodirati bar deo antitela koje je kodirano ovde opisanim polinukleotidima. Polinukleotidi ovog pronalaska prihvataju sekvence nukleinske kiseline koje se mogu primeniti kod selektivne hibridizacije za polinukleotid koji kodira antitelo predmetnog pronalaska. Pogledati, na primer, Ausubel, supra; Colligan, supra.
Građenje nukleinskih kiselina
[0063] Izolovane nukleinske kiseline predmetnog pronalaska se mogu napraviti upotrebom (a) rekombinantnih postupaka, (b) sintetičkim tehnikama, (c) tehnikama prečišćavanja, i/ili (d) njihovim kombinacijama, što je dobro poznato u nauci.
[0064] Nukleinske kiseline mogu prikladno obuhvatati sekvence kao dodatak polinukleotidu predmetnog pronalaska. Na primer, mesto multi kloniranja koji obuhvata jedan ili više endonukleaznih restrikcionih položaja se može umetnuti u nukleinsku kiselinu kako bi pomoglo u izolaciji polinukleotida. Takođe, prevodive sekvence mogu biti umetnute kako bi se pomoglo u izolaciji translantovanog polinukleotida predmetnog pronalaska. Npr. heksahistidinska marker sekvenca obezbeđuje pogodno sredstvo za prečišćvanje proteina prema prikazanom pronalasku. Nukleinska kiselina predmetnog pronalaska, izuzev sekvence kodiranja, je opciono vektor, adapter, ili povezivač za kloniranje i/ili ekspresiju polinukleotida predmetnog pronalaska.
[0065] Dodatne sekvence se mogu dodati takvim klonirajućim i/ili ekspresionim sekvencama čime se optimizuje njihova funkcija kloniranja i/ili ekspresije, kako bi se pomoglo u izolaciji polinukleotida, ili poboljšalo uvođenje polinukleotida u ćeliju. Upotreba vektora kloniranja, vektora ekspresije, adaptera, i povezivača je dobro poznata u nauci. (Pogledati, na primer, Ausubel, supra; ili Sambrook, supra) Rekombinantni postupci za građenje nukleinskih kiselina
[0066] Izolovane kompozicije nukleinske kiseline ovog pronalaska, kao što su RNK, cDNK, genomska DNK, ili bilo koja njihova kombinacija, se mogu dobiti iz bioloških izvora upotrebom brojnih metodologija kloniranja koje su poznate stručnjacima. U nekim izvedbama, oligonukleotidna probe koje selektivno hibridizuju, pod striktnim uslovima, polinukleotide predmetnog pronalaska su korišćene kako bi se identifikovalo željena sekvenca u cDNK ili genomskoj DNK kolekciji. Izolacija RNK, i konstrukcija cDNK i genomskih kolekcija, su dobro poznati onima sa uobičajenim znanjem iz struke. (Pogledati, na primer, Ausubel, supra; or Sambrook, supra)
Postupci proveravanja i izolacije nukleinske kiseline
[0067] cDNK ili genomska kolekcija se može pregledati korišćenjem probe bazirane na sekvenci polinukleotida predmetnog pronalaska, kao što je ona ovde opisana. Probe se mogu koristiti za hibridizaciju sa genomskim DNK ili cDNK sekvencama kako bi se izolovali homologni geni u istim ili različitim organizmima. Stručni će razumeti da se različiti nivoi striktnosti hibridizacije mogu primeniti u testu; i striktna može biti ili hibridizacija ili medijum ispiranja. Kako uslovi hibridizacije postaju striktniji, mora postojati veći stepen komplementarnosti između probe i cilja kako bi došlo do dupleks formacije. Stepen striktnosti se može kontrolisati putem jedne ili više temperature, jonske čvrstoće, pH i prisustva delimično denaturišućeg rastvarača, kao što je formamid. Na primer, striktnost hibridizacije se prikladno menja promenom polariteta reaktantskog rastvora, na primer, manipulacijom koncentracije formamida unutar opsega od 0% do 50%. Stepen komplementarnosti (sekventne identičnosti) koji je potreban za detektabilno vezivanje će varirati u skladu sa striktnošću medijuma hibridizacije i/ili medijuma ispiranja. Stepen komplementarnosti će optimalno biti 100%, ili 70-100%, ili bilo koji raspon ili vrednost unutar njih. Međutim, treba razumeti da se manje varijacije sekvence u probama i prajmerima mogu kompenzovati smanjenjem striktnosti hibridizacije i/ili medijuma ispiranja.
[0068] Postupci amplifikacije RNK ili DNK su dobro poznati u nauci i mogu se koristiti u skladu sa predmetnim pronalaskom bez nepotrebnog eksperimentisanja, na osnovu ovde predstavljenih saznanja i smernica.
[0069] Poznati postupci DNK ili RNK amplifikacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, lančanu reakciju polimeraze (PCR) i povezane amplifikacione procese (Pogledati, na primer, U.S. Patent Nos. 4,683,195, 4,683,202, 4,800,159, 4,965,188, to Mullis, et al.; 4,795,699 i 4,921,794 to Tabor, et al; 5,142,033 to Innis; 5,122,464 to Wilson, et al.; 5,091,310 to Innis; 5,066,584 to Gyllensten, et al; 4,889,818 to Gelfand, et al; 4,994,370 to Silver, et al; 4,766,067 to Biswas; 4,656,134 to Ringold) i sa RNK posredovanom amplifikacijom koja koristi anti-sense RNK za ciljanu sekvencu kao šablon za dvolančanu DNK sintezu (U.S. Patent No. 5,130,238 to Malek, et al, with the tradename NASBA). (Pogledati, na primer, Ausubel, supra; ili Sambrook, supra.)
[0070] Na primer, tehnologija lančane reakcije polimeraze (PCR) se može koristiti za amplifikaciju sekvenci polinukleotida predmetnog pronalaska i srodnih gena direktno od genomskih DNK ili cDNK kolekcija. PCR i drugi in vitro postupci amplifikacije mogu takođe biti korisni, na primer, u kloniranju sekvenci nukleinske kiseline koje kodiraju za proteine kako bi bili izraženi, kako bi se nukleinske kiseline koristile kao probe za detektovanje prisustva željene mRNK u uzorcima, radi sekvenciranja nukleinske kiseline, ili zbog drugih svrha. Primeri tehnika koje su zadovoljavajuće da usmere osobe sa iskustvom kroz postupke in vitro amplifikacije se mogu pronaći u Berger, supra, Sambrook, supra, i Ausubel, supra, kao i u Mullis, et al., U.S. Patent No. 4,683,202 (1987); i Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Komercijalno dostupni kompleti za genomsku PCR amplifikaciju su poznati u struci. Pogledati, na primer, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech). Dodatno, na primer, T4 gen 32 protein (Boehringer Mannheim) se može koristiti kako bi se poboljšao prinos dugih PCR proizvoda.
Sintetički postupci za konstruisanje nukleinskih kiselina
[0071] Izolovane nukleinske kiseline predmetnog pronalaska se takođe mogu pripremiti direktnom hemijskom sintezom putem poznatih postupaka (Pogledati, na primer, Ausubel, et al., supra). Hemijska sinteza obično proizvodi jednolančani oligonukleotid, koji se može konvertovati u dvolančanu DNK hibridizacijom sa komplementarnom sekvencom, ili polimerizacijom sa DNK polimerazom upotrebom pojedinačnog lanca kao matrice. Osoba sa iskustvom će prepoznati da dok se hemijska sinteza DNK može ograničiti na sekvence od oko 100 ili više baza, duže sekvence se mogu dobiti ligacijom kraćih sekvenci.
Rekombinantne ekspresione kasete
[0072] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje rekombinantne ekspresione kasete koje sadrže nukleinsku kiselinu predmetnog pronalaska. Sekvenca nukleinske kiseline predmetnog pronalaska, na primer, cDNK ili genomska sekvenca koja kodira antitelo predmetnog pronalaska, se može koristiti za konstruisanje rekombinantne ekspresione kasete koja se može uvesti u najmanje jednu željenu ćeliju domaćina. Rekombinantna ekspresiona kaseta će obično sadržati polinukleotid predmetnog pronalaska koji je operativno vezan za regulatorne sekvence transkripcione inicijacije koje će usmeriti transkripciju polinukleotida u ciljanoj ćeliji domaćina. Heterologni kao i neheterologni (to jest, endogeni) promoteri se mogu koristiti za usmeravanje ekspresije nukleinskih kiselina predmetnog pronalaska.
[0073] U nekim izvedbama, izolovane nukleinske kiseline koje služe kao promoter, pojačivač, ili drugi elementi se mogu uvesti u odgovarajuću poziciju (nagore, nadole ili u intronu) neheterologne forme polinukleotida predmetnog pronalaska tako da nagore ili nadole reguliše ekspresiju polinukleotida predmetnog pronalaska. Na primer, endogeni promoteri se mogu izmeniti in vivo ili in vitro mutacijom, brisanjem, i/ili supstitucijom.
Vektori i ćelije domaćina
[0074] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na vektore koji uključuju izolovane molekule nukleinske kiseline predmetnog pronalaska, ćelije domaćina koje su genetski modifikovane sa rekombinantnim vektorima, i proizvodnju najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pomoću rekombinantnih tehnika, što je dobro poznato u struci. Pogledati, na primer, Sambrook, et al., supra; Ausubel, et al., supra.
[0075] Polinukleotidi se opciono mogu pridružiti vektoru koji sadrži selektabilni marker za propagaciju u domaćinu. Generalno, plazmidni vektor se uvodi u precipitat, kao što je precipitat kalcijum fosfata, ili u kompleks sa naelektrisanim lipidom. Ukoliko je vektor virus, može se upakovati in vitro korišćenjem odgovarajuće ćelijske linije pakovanja a zatim transdukovan u ćelije domaćina.
[0076] DNK umetak bi trebao da je operativno povezan sa odgovarajućim promoterom. Ekspresioni konstrukti će dodatno sadržati mesta za transkripcionu inicijaciju, terminaciju i, u transkribovanom regionu, vezujuće mesto ribozoma za translaciju. Kodirajući deo zrelih transkripata izraženih od strane konstrukata će poželjno obuhvatati translaciono iniciranje na početnom i terminacionom kodonu (na primer, UAA, UGA ili UAG) odgovarajuće pozicioniranom na kraju mRNK kako bi se translatovao, sa UAA i UAG poželjnih kod sisarske ili eukariotske ćelijske ekspresije.
[0077] Vektori ekspresije će poželjno ali opciono obuhvatiti najmanje jedan selektabilni marker. Takvi markeri uključuju, na primer, ali se ne ograničvaju na, metotreksat (MTX), otpornost dihidrofolat reduktaze (DHFR, US Pat.Nos. 4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017, ampicilin, neomicin (G418), mikofenolnu kiselinu, ili glutamin sintetazu (GS, US Pat.Nos. 5,122,464; 5,770,359; 5,827,739) za kulturu eukariotske ćelije, i rezistencionih gena tetraciklina ili ampicilina za kultivisanje E. coli i drugih bakterija ili prokariota. Odgovarajući medijumi kulture i uslova za ćelije domaćina opisane u prethodnom tekstu su poznati u struci. Pogodni vektori će biti očigledni stručnjaku sa iskustvom. Uvođenje vektorskog konstrukta u ćeliju domaćina se može izvesti transfekcijom kalcijum fosfata, DEAE-dekstran posredovanom transfekcijom, sa katjonskim lipidom posredovanom transfekcijom, elektroporacijom, transdukcijom, infekcijom ili drugim poznatim postupcima. Takvi postupci su opisani u nauci, kao što su Sambrook, supra, Chapters 1-4 and 16-18; Ausubel, supra, Chapters 1,9,13,15,16.
[0078] Najmanje jedno antitelo predmetnog pronalaska može biti izraženo u modifikovanom obliku, kao što je fuzioni protein, i može obuhvatati ne samo sekrecione signale, već takođe dodatne heterologne funkcionalne regione. Na primer, region dodatnih amino kiselina, posebno naelektrisanih amino kiselina, može biti dodat N-terminusu antitela kako bi se poboljšala stabilnost perzistencija u ćeliji domaćina, tokom prečišćavanja, ili tokom naknadnog postupanja i skladištenja. Takođe, peptid funkcionalne grupe se mogu dodati antitelu predmetnog pronalaska kako bi se olakšalo prečišćavanje. Takvi regioni se mogu ukloniti pre finalne pripreme antitela ili makar jednog njegovog fragmenta. Takvi postupci su opisani u mnogim standardnim laboratorijskim priručnicima, kao što su Sambrook, supra, Chapters 17.29-17.42 i 18.1-18.74; Ausubel, supra, Chapters 16, 17 i 18.
[0079] Oni sa uobičajenim veštinama u struci imaju dovoljno znanja u brojnim ekspresionim sistemima koji su dostupni za ekspresiju nukleinske kiseline koja kodira protein predmetnog pronalaska. Alternativno, nukleinske kiseline predmetnog pronalaska mogu biti eksprimirane u ćeliji domaćina putem uključivanja (manipulacijom) u ćeliji domaćina koja sadrži endogeni DNK koji kodira antitelo predmetnog pronalaska. Takvi postupci su dobro poznati u struci, na primer, kao što je opisano u US patent Nos.
5,580,734, 5,641,670, 5,733,746, i 5,733,761.
[0080] Ilustrativa ćelijskih kultura koje su korisne za proizvodnju antitela, njihovih određenih delova ili varijanti, su ćelije sisara. Sistemi sisarske ćelije će često biti u obliku monoslojeva ćelija iako se takođe mogu koristiti suspenzije ili bioreaktori ćelije sisara. Jedan broj pogodnih ćelijskih linija domaćina sposobnih za eksprimiranje netaknutih glikozilovanih proteina je razvijen u nauci, i uključuje COS-1 (na primer, ATCC CRL 1650), COS-7 (na primer, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (na primer, ATCC CRL-10), CHO (na primer, ATCC CRL 1610) i BSC-1 (na primer, ATCC CRL-26) ćelijske linije, Cos-7 ćelije, CHO ćelije, hep G2 ćelije, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 ćelije ili HeLa ćelije, koje su lako dostupne u, na primer, American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Poželjne ćelije domaćina uključuju ćelije limfoidnog porekla, kao što su ćelije mijeloma i limfoma. Pogotovo poželjne ćelije domaćina su P3X63Ag8.653 ćelije (ATCC Accession Number CRL-1580) i SP2/0-Ag14 ćelije (ATCC Accession Number CRL-1851). U posebno poželjnoj izvedbi, rekombinantna ćelija je P3X63Ab8.653 ili SP2/0-Ag14 ćelija.
[0081] Ekspresioni vektori ovih ćelija mogu uključiti jednu ili više sledećih sekvenci ekspresione kontrole, kao što su, ali bez ograničavanja na, poreklo replikacije; promoter (na primer, kasni ili rani SV40 promoteri, CMV promoter (US Pat.Nos. 5,168,062; 5,385,839), HSV tk promoter, pgk (fosfoglicerat kinaza) promoter, EF-1 alfa promoter (US Pat.No. 5,266,491), najmanje jedan ljudski imunoglobulinski promoter; pojačivač, i/ili mesta obrade informacija, kao što su mesta vezivanja ribozoma, mesta uplitanja RNK, mesta poliadenilacije (na primer, SV40 veliko T ag poli A adiciono mesto), i transkripcione terminator sekvence. Pogledati, na primer, Ausubel et al., supra; Sambrook, et al., supra. Druge ćelije koje su korisne za proizvodnju nukleinskih kiselina ili proteina predmetnog pronalaska su poznate i/ili dostupne, na primer, iz American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) ili drugih poznatih ili komercijalnih izvora.
[0082] Kada su eukariotske ćelije domaćina korišćene, poliadenilacione ili transkripcione terminator sekvence se obično inkorporiraju u vektor. Primer terminator sekvence je poliadenilaciona sekvenca iz gena hormona rasta kod govečeta. Sekvence za precizno uplitanje transkripta mogu takođe biti uključene. Primer sekvence uplitanja je VP1 intron iz SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Dodatno, sekvence gena koje kontrolišu replikaciju u ćeliji domaćina mogu biti inkorporirane u vektor, što je poznato u nauci.
Prečišćavanje antitela
[0083] Anti-IL-23p19 antitelo se može povratiti i prečistiti iz rekombinantnih ćelijskih kultura putem dobro poznatih postupaka uključujući, ali se ne ograničavajući na, prečišćavanje proteina A, precipitaciju amonujum sulfata ili etanola, ekstrakciju kiseline, razmensku hromatografiju anjona ili katjona, fosfoceluloznu hromatografiju, hromatografiju hidrofobne interakcije, hromatografiju afiniteta, hidroksiapatitnu hromatografiju i lektin hromatografiju. Tečna hromatografija visokih performansi (“HPLC”) se takođe može primeniti za prečišćavanje. Pogledati, na primer, Colligan, Current Protocols in Immunology, ili Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), na primer, poglavlja 1, 4, 6, 8, 9, 10.
[0084] Antitela predmetnog pronalaska uključuju prirodno prečišćene proizvode, proizvode hemijski sintetičkih postupaka, i proizvode proizvedene putem rekombinantnih tehnika iz od eukariotskog domaćina, uključujući, na primer, čelije kvasca, više biljke, insekta i sisara. U zavisnosti od domaćina koji se koristi u rekombinantnom proizvodnom postupku, antitelo predmetnog pronalaska može biti glikozilovano ili može biti neglikolizovano, s tim da je poželjno glikolizovano. Takvi postupci su opisani u mnogim standardnim laboratorijskim priručnicima, kao što su Sambrook, supra, sekcije 17.37-17.42; Ausubel, supra, poglavlja 10, 12, 13, 16, 18 i 20, Colligan, Protein Science, supra, poglavlja 12-14.
Anti-IL-23p19 antitela
[0085] Ovde opisano anti-IL-23p19 antitelo prema prikazanom pronalasku uključuje bilo koji protein ili peptid koji sadrži molekul koji obuhvata najmanje deo molekula imunoglobulina, kao što je ali bez ograničavanja na, najmanje jedan ligand vezujući deo (LBP), kao što je ali bez ograničavanja na, region koji određuje komplementarnost (CDR) teškog ili lakog lanca ili njegovog ligand vezujućeg dela, varijabilni region teškog ili lakog lanca, okvirni region (na primer, FR1, FR2, FR3, FR4, ili njihov fragment, koji opciono dodatno sadrži najmanje jednu supstituciju, inserciju ili deleciju), konstantni region teškog ili lakog lanca, (na primer, koji sadrži najmanje jedan CH1, hinge1, hinge2, hinge3, hinge4, CH2, ili CH3 ili njihov fragment, koji opciono dalje sadrži najmanje jednu supstituciju, inserciju ili deleciju), ili bilo koji njihov deo, koji se može inkorporirati u antitelo predmetnog pronalaska. Antitelo pronalaska može uključiti ili biti dobijeno od bilo kog sisara, kao što je ali bez ograničavanja na, čoveka, miša, zeca, pacova, glodara, primata, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0086] Izolovana antitela prema prikazanom pronalasku obuhvataju sekvence amino kiseline koje su opisane ovde kodirane od strane bilo kog pogodnog polinukleotida, ili bilo kog izolovanog ili pripremljenog antitela. Poželjno, ljudsko antitelo ili antigen-vezivajući fragment vezuje ljudski IL-23p19 i, time, delimično ili suštinski neutrališe najmanje jednu biološku aktivnost proteina. Antitelo, njegov određeni deo ili varijanta, koje delimično ili poželjno suštinski neutrališe najmanje jednu biološku aktivnost najmanje jednog IL-23 proteina ili fragmenta može vezati protein ili fragment i time inhibirati aktivnosti posredovane preko vezivanja IL-23 za IL-23 receptor ili preko drugih IL-23 zavisnih ili posredovanih mehanizama. Kao što je ovde korišćeno, pojam “neutralizovanje antitela” se odnosi na antitelo koje može inhibirati IL-23 zavisnu aktivnost sa oko 20-120%, poželjno sa najmanje oko 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% ili više u zavisnosti od testa. Kapacitet anti-IL-23p19 antitela da inhibira IL-23 zavisnu aktivnost se poželjno procenjuje najmanje jednim pogodnim IL-23 proteinskim ili receptorskim testom, kao što je ovde opisano i/ili poznato u struci. Ljudsko antitelo pronalaska može biti bilo koje klase (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, itd.) ili izotipa i može sadržati kappa ili lambda laki lanac. U jednoj izvedbi, ljudsko antitelo sadrži IgG teški lanac ili definisani fragment, na primer, najmanje jedan od izotopa, IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 (na primer, γ1,h γ2, γ3, ili γ4). Antitela ove vrste mogu biti pripremljena angažovanjem transgenog miša ili drugog transgenog neljudskog sisara koji sadrži najmanje jedan ljudski laki lanac (na primer, IgG, IgA, i IgM) transgena kao što je ovde opisano i/ili poznato u struci. U sledećoj izvedbi, anti-ljudsko IL-23p19 antitelo sadrži IgG1 teški lanac i IgG1 laki lanac.
[0087] Najmanje jedno antitelo koje je opisano ovde najmanje jedan naveden epitop specifičan za najmanje jedan IL-23p19 protein, podjedinicu, fragment, deo ili bilo koju njihovu kombinaciju. Najmanje jedan epitop može sadržati najmanje jedan vezujući region antitela koji obuhvata najmanje jedan deo proteina, čiji epitop se poželjno sastoji od najmanje jednog ekstracelularnog, solubilnog, hidrofilnog, eksternog ili citoplazmičnog dela proteina. Najmanje jedan naznačeni epitop može sadržati bilo koju kombinaciju od najmanje jedne sekvence amino kiseline od najmanje 1-3 amino kiseline za celokupan određeni deo susednih amino kiselina od aminokiselinskih ostataka 93-105 SEK. ID.BR: 145 (koji sadrži početnu 19 aminokiselinsku signalnu sekvencu za p19 proteinsku podjedinicu) (ili aminokiselinske ostatke 74-86 od p19 sekvence bez uključivanja signalne sekvence), na primer, aminokiselinski ostaci 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 SEK. ID.BR:145, itd. koji obuhvataju bilo koje delove ili kombinacije ovih sekvenci.
[0088] Generalno, ovde opisano antitelo ili antigen vezujući fragment prema pronalasku će sadržati antigen vezujući region koji obuhvata najmanje jedan region utvrđivanja komplementarnosti (CDR1, CDR2 i CDR3) ili varijantu najmanje jednog varijabilnog regiona teškog lanca i najmanje jedan region utvrđivanja komplementarnosti (CDR1, CDR2 i CDR3) ili varijantu najmanje jednog varijabilnog regiona lakog lanca. Opciono, CDR sekvence se mogu izvesti od ljudskih germline sekvenci ili usko odgovarajućih germline sekvenci. Na primer, mogu biti korišćeni CDR iz sintetičke kolekcije izvedene iz originalnih mišjih CDR. Kao neograničavajući primer, antitelo ili antigen vezujući deo ili varijanta mogu sadržati najmanje jedan od CDR3 teškog lanca, na primer, izabran od sekvencionih brojeva: 1-6, 7-39 i 146, ili 40-45, i/ili CDR3 lakog lanca, na primer, izabran od sekvencionih brojeva: 46-51, 52-57, ili 58-79. U konkretnoj izvedbi, antitelo ili antigen vezujući fragment može imati antigen vezujući region koji sadrži najmanje deo od najmanje jednog CDR teškog lanca (to jest, CDR1, CDR2 i/ili CDR3) (na primer, oni koji su ovde opisani). U sledećoj konkretnoj izvedbi, antitelo ili antigen vezujući fragment ili varijanta mogu imati antigen vezujući region koji sadrži najmanje deo od najmanje jednog CDR lakog lanca (to jest, CDR1, CDR2 i/ili CDR3) (na primer, oni koji su ovde opisani).
[0089] U poželjnoj izvedbi, tri CDR teškog lanca i tri CDR lakog lanca antitela ili antigen vezujućeg fragmenta mogu biti pripremljena hemijskim združivanjem različitih delova (na primer, CDR, okvira) antitela korišćenjem konvencionalnih tehnika, pripremanjem i eksprimiranjem (to jest, jednog ili više) molekula nukleinske kiseline koji kodira antitelo upotrebom konvencionalnih tehnika rekombinantne DNK tehnologije ili upotrebom bilo kog drugog pogodnog postupka.
[0090] Anti-IL-23p19 antitelo može sadržati najmanje jedan varijabilni region teškog ili lakog lanca koji ima definisanu sekvencu amino kiseline. Na primer, u poželjnoj izvedbi, anti-IL-23p19 antitelo sadrži najmanje jedan varijabilni region teškog lanca opciono izabran od sekvencionih brojeva: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, i 147 i/ili najmanje jedan varijabilni region lakog lanca opciono izabran od sekvencionih brojeva: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, i 128-132. Antitela koja se vezuju za ljudski IL-23p19 i koja sadrže definisani varijabilni region teškog ili lakog lanca mogu biti pripremljena upotrebom odgovarajućih postupaka. Antitelo, određeni deo ili varijanta mogu biti izraženi pomoću kodiranja nukleinske kiseline ili njenog dela u pogodnoj ćeliji domaćina.
Kodovi amino kiseline
[0091] Amino kiseline koje sačinjavaju anti-IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska su često skraćene. Označavanja amino kiseline mogu biti prikazana označavanjem amino kiseline svojim kodom jednog slova, svojim kodom tri slova, nazivom, ili tri nukleotid kodon(i) što je dobro poznato u struci (Pogledati Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994). Anti-IL-23p19 antitelo predmetnog pronalaska može obuhvatiti jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili adicija, ili iz prirodnih mutacija ili iz ljudskih manipulacija, kao što je ovde navedeno. Amino kiseline u anti-IL-23p19 antitelu predmetnog pronalaska koje su suštinskog značaja za funkciju mogu biti identifikovane pomoću postupaka koji su poznati u struci, kao što je lokacijski usmerena mutageneza ili alanin skenirajuća mutageneza (na primer, Ausubel, supra, poglavlja 8, 15; Cunningham i Wells, Science 244:1081-1085 (1989)). Kasnija procedura uvodi pojedinačne alanin mutacije kod svakog ostatka u molekulu. Dobijeni mutantni molekuli se zatim testiraju na biološku aktivnost, kao što je, ali bez ograničavanja na, najmanje jedna IL-23 neutralizujuća aktivnost. Mesta koja su kritična za vezivanje antitela mogu takođe biti identifikovana pomoću strukturalne analize, kao što je kristalizacija, nuklearna magnetna rezonanca ili fotoafinitetno označavanje (Smith, et al., J. Mol. Biol.224:899-904 (1992) and de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)).
[0092] Anti-IL-23p19 antitela koja su opisana ovde mogu uključivati, ali bez ograničavanja na, najmanje jedan deo, sekvencu ili kombinaciju izabranu od 5 do svih susednih amino kiselina sekvenci varijabilnog regiona sekvencionih brojeva: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, i 128-132 i sekvencionih brojeva: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, i 147.
[0093] Neograničavajuće varijante koje mogu poboljšati ili održati najmanje jednu od navedenih aktivnosti uključuju, ali se ne ograničavaju na, bilo koji od gore pomenutih peptida, što dodatno obuhvata najmanje jednu mutaciju koja odgovara najmanje jednoj supstituciji u ostacima koji variraju između opisanih varijantnih aminokiselinskih sekvenci.
[0094] Anti-IL-23p19 antitelo može dalje opciono sadržati polipeptid sa sekvencom amino kiseline koja varira od ovde opisanih sekvenci (na primer, jedna ili više konzervativnih supstitucija iz ovde obezbeđenih sekvenci). Takođe, konkretnije, ovde su opisane varijante aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona lakog lanca SEK. ID. BR: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, i 128-132 ili aminokiselinska sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca SEK. ID. BR: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, i 147.
[0095] Kao što je stručnjaci razumeti, predmetni pronalazak uključuje najmanje jedno biološki aktivno antitelo predmetnog pronalaska. Biološki aktivna antitela imaju određenu aktivnost najmanje 20%, 30%, ili 40%, i, poželjno, najmanje 50%, 60%, ili 70%, i, najpoželjnije, najmanje 80%, 90%, ili 95%-1000% ili više od toga od nativnog (nesintetičkog), endogenog ili srodnog i poznatog antitela. Postupci ogledanja i kvantifikovanja mera enzimatske aktivnosti i specifičnosti supstrata su dobro poznati stručnjacima u struci.
[0096] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na ljudska antitela i antigen vezujuće fragmente, kao što je ovde opisano, koja su modifikovana kovalentnim prikačinjanjem organske funkcionalne grupe. Takva modifikacija može proizvesti antitelo ili antigen vezujući fragment sa poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima (na primer, povećani in vivo serum half-life). Organska funkcionalna grupa može biti linearna ili razgranata hidrofilna polimerna grupa, grupa masnih kiselina, ili estarska grupa masne kiseline. U određenim izvedbama, hidrofilna polimerna grupa može imati molekularnu masu od oko 800 do oko 120.000 daltona i može biti polialkan glikol (na primer, polietilen glikol (PEG), polipropilen glikol (PPG)), polimer ugljenog hidrata, polimer amino kiseline ili polivinil pirolidon, i masna kiselina ili estarska grupa masne kiseline može sadržati od oko osam do oko četrdeset atoma ugljenika.
[0097] Modifikovana antitela i antigen vezujući fragmenti pronalaska mogu sadržati jednu ili više organskih funkcionalnih grupa koje su kovalentno povezane, direktno ili indirektno, sa antitelom. Svaka organska funkcionalna grupa koja je povezana za antitelo ili antigen vezujući fragment pronalaska može nezavisno biti hidrofilna polimerna grupa, grupa masne kiseline ili estarska grupa masne kiseline. Kao što je ovde korišćeno, pojam “masna kiselina” obuhvata mono-karboksilne kiseline i di-karboksilne kiseline. “Hidrofilna polimerna grupa”, kao pojam koji se ovde koristi, se odnosi na organski polimer koji je rastvorljiviji u vodi nego u oktanu. Na primer, polilizin je rastvorljiviji u vodi nego u oktanu. Samim tim, antitelo koje je modifikovano kovalentnim prikačinjanjem polilizina je obuhvaćeno ovim pronalaskom. Hidrofilni polimeri pogodni za modifikovanje antitela pronalaska mogu biti linearni ili razgranati i uključuju, na primer, polialkan glikole (na primer, PEG, monometoksi-polietilen glikol (mPEG), PPG), ugljene hidrate (na primer, dekstran, celulozu, oligosaharide, polisaharide), polimere hidrofilnih amino kiselina (na primer, polilizin, poliarginin, poliaspartat), polialkan okside (na primer, polietilen oksid, polipropilen oksid) i polivinil pirolidon. Poželjno, hidrofilni polimer koji modifikuje antitelo pronalaska ima molekularnu masu od oko 800 do oko 150.000 daltona kao zasebni molekularni entitet. Na primer, PEG5000i PEG20.000, pri čemu supskript predstavlja prosečnu molekularnu masu polimera u daltonima, mogu biti korišćeni. Hidrofilna polimerna grupa može biti supstituisana sa od jednog do šest alkila, masne kiseline ili estarskih grupa masne kiseline. Hidrofilni polimeri koji su supstituisani sa masnom kiselinom ili estarskom grupom masne kiseline mogu biti pripremljeni upotrebom odgovarajućih postupaka. Na primer, polimer koji sadrži amin grupu može biti kuplovan na karboksilat masne kiseline ili estar masne kiseline, i aktiviran karboksilat (na primer, aktiviran sa N, N-karbonil diimidazolom) na masnoj kiselini ili estru masne kiseline može biti kuplovan na hidroksilnu grupu na polimeru.
[0098] Masne kiseline i estri masne kiseline pogodni za modifikovanje antitela pronalaska mogu biti zasićeni ili mogu sadržati jednu ili više jedinica nezasićenosti. Masne kiseline koje su pogodne za modifikovanje antitela pronalaska uključuju, na primer, n-dodekanoat (C12, laurat), n-tetradekanoat (C14, miristat), n-oktadekanoat (C18, stearat), n-eikozanoat (C20, arahidat), n-dokozanoat (C22, behenat), n-triakontanoat (C30), n-tetrakontanoat (C40), cis-Δ9-oktadekanoat (C18, oleat), svi cis-Δ5,8,11,14-eikozatetraenoat (C20, arahidonat), suberinsku kiselinu, tetradekandionsku kiselinu, oktadekandionsku kiselinu, i dokozanedionsku kiselinu. Pogodni estri masne kiseline uključuju mono-estre dikarboksilnih kiselina koji obuhvataju linearnu ili razgranatu donju alkil grupu. Donja alkil grupa može sadržati od jednog do oko dvanaest, poželjno, od jednog do oko šest, atoma ugljenika.
[0099] Modifikovana ljudska antitela i antigen vezujući fragmenti mogu biti pripremljena korišćenjem odgovarajućih postupaka, kao što je reakcija sa jednim ili više modifikujućih agenasa. “Modifikujući agens” kao izraz koji se ovde koristi, se odnosi na pogodnu organsku grupu (na primer, hidrofilni polimer, masnu kiselinu, estar masne kiseline) koji sadrži aktivirajuću grupu. “Aktivirajuća grupa” je hemijska funkcionalna grupa ili funkcionalna grupa koja može, pod odgovarajućim uslovima, reagovati sa drugom hemijskom grupom time formirajući kovalentnu vezu između modifikujućeg agensa i druge hemijske grupe. Na primer, aminski reaktivne aktivirajuće grupe uključuju elektrofilne grupe, kao tozilat, mezilat, halo (hloro, bromo, fluoro, jodo), i N-hidroksisukcinimidil estre (NHS). Aktivirajuće grupe koje mogu reagovati sa tiolima uključuju, na primer, maleimid, jodoacetil, akrilolil, piridil disulfide, i 5-tiol-2-nitrobenzoeva kiselina tiol (TNB-tiol). Aldehidna funkcionalna grupa može biti kuplovana na molekule koji sadrže amin ili hidrazid, i azid grupa može reagovati sa trivalentnom fosfornom grupom kako bi se formirala fosforamidatna ili fosforimidna povezivanja. Pogodni postupci za uvođenje aktivirajućih grupa u molekule su poznati u nauci (Pogledati za primer, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Aktivirajuća grupa može biti vezana direktno za organsku grupu (na primer, hidrofilni polimer, masna kiselina, estar masne kiseline), ili preko povezujuće funkcionalne grupe, na primer, dvovalentne C1-C12grupe pri čemu jedan ili više atoma ugljenika mogu biti zamenjeni sa heteroatomom, kao što je kiseonik, azot ili sumpor. Odgovarajuće povezivačke funkcionalne grupe uključuju, na primer, tetraetilen glikol,-(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- i -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Modifikujući agensi koji sadrže vezujuću funkcionalnu grupu se mogu proizvesti, na primer, reagovanjem mono-Boc-alkildiamina (na primer, mono-Boc-etilendiamin, mono-Boc-diaminoheksan) sa masnom kiselinom u prisustvu 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimida (EDC) kako bi se formirala amidna veza između slobodnog amina i karboksilata masne kiseline. Boc zaštitna grupa može biti uklonjena iz proizvoda tretmanom sa trifluoroacetatnom kiselinom (TFA) kako bi se izložio primarni amin koji može biti kuplovan za drugi karboksilat, kao što je opisano, ili može biti reagovan sa maleinskim anhidridom i dobijeni proizvod ciklizovan kako bi se proizveo aktivirani malemido derivat masne kiseline. (Pogledati, na primer, Thompson, et al., WO 92/16221)
[0100] Modifikovana antitela pronalaska se mogu proizvesti reagovanjem ljudskog antitela ili antigen vezujućeg fragmenta sa modifikujućim agensom. Na primer, organske funkcionalne grupe mogu biti vezane za antitelo na nelokacijski specifičan način korišćenjem amin-reaktivnog modifikujućeg agensa, na primer, NHS estra PEG. Modifikovana ljudska antitela ili antigen vezujući fragmenti mogu takođe biti pripremljeni redukovanjem disulfidnih veza (na primer, intralančane disulfidne veze) antitela ili antigen vezujućeg fragmenta. Redukovano antitelo ili antigen vezujući fragment zatim može biti reagovan sa tiolreaktivnim modifikujućim agensom kako bi se napravilo modifikovano antitelo pronalaska. Modifikovana ljudska antitela i antigen vezujući fragmenti koja sadrže organsku funkcionalnu grupu koja je vezana za određena mesta antitela predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena korišćenjem odgovarajućih postupaka, kao što je reverzna proteoliza (Fisch et al., Biocohjugate Chem., 3:147-153 (1992); Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), i postupci opisani u Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996). Anti-idiotipska antitela u kompozicije anti-IL-23p19 antitela
[0101] Kao dodatak monoklonalnim anti-IL-23p19 antitelima, takođe je opisano anti-idiotipsko (anti-Id) antitelo specifično za takva antitela pronalaska. Anti-Id antitelo je antitelo koje prepoznaje jedinstvene determinante generalno povezane sa antigen vezujućim regionom drugog antitela. Anti-Id može biti pripremljeno imunizovanjem životinje istih vrsta i genetskog tipa (na primer, soj miša) kao izvor Id antitela sa antitelom ili njegovim regionom koji sadrži CDR. Imunizovana životinja će prepoznati i odgovoriti na idiotipske determinante imunizirajućeg antitela i proizvesti anti-Id antitelo. Anti-Id antitelo može takođe biti korišćeno kao “imunogen” za indukovanje imunog odgovora u drugu životinju, proizvodeći takozvano anti-anti-Id antitelo.
[0102] Takođe je opisana najmanje jedna kompozicija anti-IL-23p19 antitela koja sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest ili više njegovih anti-IL-23p19 antitela, kao što je opisano ovde i/ili poznato u struci koja su obezbeđena u kompoziciji neprirodnog porekla, smeši ili formi. Takve kompozicije obuhvataju kompozicije neprirodnog porekla koje sadrže najmanje jednu ili dve pune dužine, C- i/ili N-terminalno obrisane varijante, domena, fragmenta, ili određene varijante, sekvence amino kiseline anti-IL-23p19 antitela izabrane iz grupe koja se sastoji od 70-100% susednih amino kiselina sekvencionih brojeva: 1-132, 146, i 147, ili njegovih specifičnih fragmenata, domena ili varijanti. Poželjne kompozicije anti-IL-23p19 antitela uklučuju najmanje jednu ili dve pune dužine, fragmenta, domena ili varijante delova koji sadrže najmanje jedan CDR ili LBP od sekvence anti-IL-23p19 antitela koja je opisana ovde, na primer, 70-100% od sekvencionih brojeva: 1-132, 146, i 147, ili njenih specifičnih fragmenata, domena ili varijanti. Sledeće poželjne kompozicije sadrže, na primer, 40-99% od najmanje jednog od 70-100% sekvencionih brojeva 1-132, 146, i 147, ili njihovih specifičnih fragmenata, domena ili varijanti. Takvi kompozicioni procenti su po masi, zapremini, koncentraciji, molaritetu, ili molalitetu kao tečni ili suvi rastvori, smeše, suspenzije, emulzije, čestice, prah, ili koloidi, što je poznato u nauci ili je opisano ovde.
Kompozicije antitela koje sadrže dodatne terapeutski aktivne sastojke
[0103] Kompozicije antitela pronalaska mogu opciono dodatno sadržati efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja ili proteina izabranog od najmanje jednog od anti-infektivnog leka, leka kardiovaskularnog sistema (CV), leka centralnog nervnog sistema (CNS), leka autonomnog nervnog sistema (ANS), leka respiratornog trakta, leka gastrointestinalnog trakta (GI), hormonalnog leka, leka za ravnotežu tečnosti i elektrolita, hematološkog leka, antineoplastika, imunomodulacionog leka, oftalmičkog, otičkog ili nazalnog leka, topikalnog leka, ili nutricionističkog leka. Takvi lekovi su dobro poznati u struci, uključujući formulacije, indikacije, doziranje i primenu za svakog koji je ovde predstavljen (Pogledati, na primer, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional’s Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
[0104] Anti-infektivni lek može biti najmanje jedan izabran od amebicida ili najmanje jedan od antiprotozoala, antelminitika, antifungala, antimalarika, antituberkolotika, ili najmanje jedan od antilprotika, aminoglikozida, penicilina, cefalosporina, tetraciklina, sulfonamida, fluorohinolona, antivirala, makrolidni anti-infektivi, i razni anti-infektivi. CV lek može biti bar jedan izabran od inotropika, antiaritmika, antianginala, antihipertenziva, antilipemika, i raznih kardiovaskularnih lekova. CNS lek može biti najmanje jedan izabran od nenarkotičkih analgetika ili najmanje jedan izabran od antipiretika, nesteroidnih anti-inflamatornih lekova, narkotičkih ili najmanje jednih opioidnih analgetika, sedativnihhipnotika, antikonvulzanata, antidepresiva, antianksioznih lekova, antipsihotika, stimulansa centralnog nervnog sistema, antiparkinsonianata, i raznih lekova centralnog nervnog sistema. ANS lek može biti najmanje jedan izabran od holinergika (parasimpatomimetika), antiholinergika, adrenergika (simpatomimetika), adrenergičkih blokatora (simpatolitika), relaksanata skeletnih mišića, i neuromuskularnih blokatora. Lek respiratornog trakta može biti bar jedan izabran od antihistamina, bronhodilatora, ekspektoranata ili bar jedan od antitusivnih, i raznih respiratornih lekova. Lek GI trakta može biti bar jedan izabran od antacida ili bar jedan adsorbens ili bar jedan antiflatulent, digestivni enzim ili bar jedan solubilizer žučnog kamena, lekovi protiv dijareje, laksativi, antiemetici, i lekovi protiv čira. Hormonalni lek može biti bar jedan izabran od kortikosteroida, androgena ili bar jedan anabolički steroid, estrogen ili bar jedan progestin, gonadotropin, antidijabetički lek ili bar jedan glukagon, tiroidni hormon, antagonist tiroidnog hormona, hipofizni hormon, i lek sličan paratiroidu. Lek za ravnotežu tečnosti i elektrolita može biti bar jedan izabran od diuretika, elektrolita ili bar jedan zamenski rastvor, zakiseljivač ili bar jedan alkalinizer. Hematološki lek može biti bar jedan izabran od hematinika, antikoagulanata, derivata krvi, i trombolitičkih enzima. Antineoplastici mogu biti bar jedan izabran od alkilirajućih lekova, antimetabolika, antibiotičkih antineoplastika, antineoplastika koji menjaju hormonsku ravnotežu, i raznih antineoplastika. Imunomodulacioni lek može biti bar jedan izabran od imunosupresanata, vakcina, ili bar jedan toksoid, antitoksin ili bar jedan antivenin, imunski serum, i modifikator biološkog odgovora. Oftalmički, otički, i nazalni lekovi mogu biti bar jedan izabran od oftalmičkih anti-infektiva, oftalmičkih antiinflamatorika, miotika, midriatika, oftalmičkih vazokonstriktora, raznih oflalmičkih, otičkih, i nazalnih lekova. Topikalni lek može biti bar jedan izabran od lokalnih anti-infektiva, skabikida ili bar jedan pedikulicid ili topikalni kortikosteroid. Nutricionistički lek može biti bar jedan izabran od vitamina, minerala, ili kalorika. Pogledati, na primer, sadržaje Nursing 2001 Drug Handbook, supra.
[0105] Najmanje jedan amebicid ili antiprotozoal može biti najmanje jedno izabrano od atovaksona, hlorokvin hidrohlorida, hlorokvin fosfata, metronidazola, metronidazol hidrohlorida, i pentamidin izetionata. Najmanje jedan antelminitik može biti bar jedano izabrano od mebendazola, pirantel pamoata, i tiabendazola. Najmanje jedan antifungal može biti bar jedno izabrano od amfotericina B, kompleksa amfotericin B holesteril sulfata, kompleksa amfotericin B lipida, amfotericin B lipozomala, flukonazola, flucitozina, grizeofulvina ultramikrosize, itrakonazola, ketokonazola, nistatin, i terbinafin hidrohlorida. Najmanje jedan antimalarijal može biti bar jedno izabrano od hlorokvin hidrohlorida, hlorokvin fosfata, doksiciklina, hidroksihlorokvin sulfata, melokvin hidrohlorida, primakvin fosfata, pirimetamina, i pirimetamina sa sulfadoksinom. Najmanje jedan antituberkolotik ili antileprotik mogu biti bar jedno izabrano od klofazimina, cikloserina, dapzona, etambutol hidrohlorida, izoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampina, rifapentina, i streptomicin sulfata. Najmanje jedan aminoglikozid može biti bar jedno izabrano od amikacin sulfata, gentamicin sulfata, neomicin sulfata, streptomicin sulfata, i tobramicin sulfata. Najmanje jedan penicilin može biti bar jedno izabrano od amokscilin/klavulanat kalijuma, amoksicilin trihidrata, ampicilina, ampicilin natrijuma, ampicilin trihidrata, ampicilin natrijuma/sulbaktam natrijuma, kloksacilin natrijuma, dikloksacilin natrijuma, mezlocilin natrijuma, nafcilin natrijuma, oksacilin natrijuma, penicilin G benzatina, penicilin G kalijuma, penicilin G prokaina, penicilin G natrijuma, penicilin V kalijuma, piperacilin natrijuma, piperacilin natrijuma/tazobaktam natrijuma, tikarcilin dinatrijuma, i trikarcilin dinatrijuma/klavulanat kalijuma. Najmanje jedan cefalosporin može bar jedno izabrano od cefaklora, cefadroksila, cefazolin natrijuma, cefdinira, cefepim hidrohlorida, cefiksima, cefmetazol natrijuma, cefonicid natrijuma, cefoperazon natrijuma, cefotaksim natrijuma, cefotetan dinatrijuma, cefoksitin natrijuma, cefpodoksim proksetila, cefprozila, ceftazidima, ceftibutena, ceftizoksim natrijuma, cefttriakson natrijuma, cefuroksim aksetila, cefuroksim natrijuma, cefaleksin hidrohlorida, cefaleksin monohidrata, cefradina, i lorakarbefa. Najmanje jedan tetraciklin može biti bar jedno izabrano od demeklociklin hidrohlorida, doksiciklin kalcijuma, doksiciklin hiklata, doksiciklin hidrohlorida, doksiciklin monohidrata, minociklin hidrohlorida, i tetraciklin hidrohlorida. Najmanje jedan sulfonamid može biti bar jedno izabrano od ko-trimoksazola, sulfadiazina, sulfametoksazola, sulfisoksazola, i sulfisoksazol acetila. Najmanje jedan fluorohinolon može biti bar jedno izabrano od alatrofloksacin mezilata, ciprofloksacina, enoksacina, levofloksacina, lomefloksacin hidrohlorida, nalidiksinske kiseline, norfloksacina, sparfloksacina, i trovafloksacin mezilata. Najmanje jedan fluorohinolon može biti bar jedno izabrano od alatrofloksacin mezilata, ciprofloksacina, enoksacina, levofloksacina, lomefloksacin hidrohlorida, nalidiksinske kiseline, norfloksacina, ofloksacina, sparfloksacina, i trovafloksacin mezilata. Najmanje jedno antiviral može biti bar jedno izabrano od abakavir sulfata, aciklovir natrijuma, amantadin hidrohlorida, amprenavira, cidofovira, delavirdin mezilata, didanozina, efavirenza, famiciklovira, fomivirzen natrijuma, foskarnet natrijuma, ganciklovira, indinavir sulfata, lamivudina, lamivudina/zidovudina, nelfinavir mezilata, nevirapina, oseltamivir fosfata, ribavirina, rimantadin hidrohlorida, ritonavira, sakvinavira, sakvinavir mezilata, stavudina, valaciklovir hidrohlorida, zalcitabina, zanamivira, i zidovudina. Najmanje jedan makrolinijski anti-infektiv može biti bar jedno izabrano od azitromicina, klaritomicina, diritromicina, eritromicin baze, eritromicin estolata, eritromicin etilsukcinata, eritromicin laktobionata, i eritromicin stearata. Najmanje jedan različiti antiinfektiv može biti bar jedno izabrano od aztreonama, bacitracina, hloramfenikol natrijum sukcinata, klindamicin hidrohlorida, klindamicin palmitat hidrohlorida, klindamicin fosfata, imipanem i cilastatin natrijuma, meropenema, nitrofurantoin makrokristala, nitrofurantoin mikrokristala, hinupristina/dalfopristina, spektinomicin hidrohlorida, trimetoprima, i vankomicin hidrohlorida. (Pogledati, na primer, pp.24-214 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0106] Najmanje jedan inotropik može biti bar jedno izabrano od amrinon laktata, digoksina, i milrinon laktata. Najmanje jedan antiaritmik može biti bar jedno izabrano od adenozina, amiodaron hidrohlorida, atropin sulfata, bretilijum tozilata, diltiazem hidrohlorida, dizopiramida, dizopiramid fosfata, esmolol hidrohlorida, flekainid acetata, ibutilid fumarata, lidokain hidrohlorida, meksiletin hidrohlorida, moricizin hidrohlorida, fenitoina, fenitoin natrijuma, prokainamid hidrohlorida, propafenon hidrohlorida, propranolol hidrohlorida, hinidin bisulfata, hinidin glukonata, hinidin poligalakturonata, hinidin sulfata, sotalola, tokainid hidrohlorida, i verapamil hidrohlorida. Najmanje jedan antianginal može biti bar jedno izabrano od amlodipidin bezilata, amil nitrita, bepridil hidrohlorida, diltiazem hidrohlorida, izosorbid dinitrata, izosorbid mononitrata, nadolola, nikardipin hidrohlorida, nifedipina, nitroglicerina, propanolol hidrohlorida, verapamila, i verapamil hidrohlorida. Najmanje jedan antihipertenziv može biti bar jedno izabrano od acebutolol hidrohlorida, amlodipin bezilata, atenolola, benazepril hidrohlorida, betaksolol hidrohlorida, bizoprolol fumarata, kandezartan cileksetila, kaptoprila, karteolol hidrohlorida, karvedilola, klonidina, klonidin hidrohlorida, diazoksida, diltiazem hidrohlorida, doksazosin mezilata, enalaprilata, enalapril maleata, eprozartan mezilata, felodipina, fenoldopam mezilata, fozinopril natrijuma, guanabenz acetata, guanadrel sulfata, guanfacin hidrohlorida, hidralazin hidrohlorida, irbezartana, izradipina, labetalol hidrohlorida, lizinoprila, kalijum lozartana, metildopa, metildopat hidrohlorida, metoprolol sukcinata, metoprolol tartrata, minoksidila, moeksipril hidrohlorida, nadolola, nikardipin hidrohlorida, nifedipina, nizoldipina, nitroprusid natrijuma, penbutolol sulfata, perindopril erbumina, fentolamin mezilata, pindolola, prazosin hidrohlorida, propanolol hidrohlorida, hinapril hidrohlorida, ramiprila, telmizartana, terazosin hidrohlorida, timolol maelata, trandolaprila, valzartana, i verapamil hidrohlorida. Najmanje jedan antilipemik može biti bar jedno izabrano od atorvastatin kalcijuma, cervistatin natrijuma, holestiramina, kolestipol hidrohlorida, fenofibrata (mikronizovanog), fluvastatin natrijuma, gemfibrozila, lovastatina, niacina, pravastatin natrijuma, i simvastatina. Najmanje jedan različiti CV lek može biti bar jedno izabrano od abciksimaba, alprostadila, arbutamin hidrohlorida, cilostazola, klopidogrel bisulfata, dipiridamola, eptifibatida, midodrin hidrohlorida, pentoksifilina, tiklopidin hidrohlorida, i tirofiban hidrohlorida. (Pogledati, na primer, pp.215-336 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0107] Najmanje jedan nenarkotičan anelgetik ili antipiretik može biti bar jedno izabrano od acetaminofena, aspirina, holin magnezijum trisalicilata, diflunizala, i magnezijum salicilata. Najmanje jedan nesteroidni anti-inflamatorni lek može biti bar jedno izabrano od celekoksiba, diklofenak kalijuma, diklofenak natrijuma, etodolaka, fenoprofen kalcijuma, flurbiprofena, ibuprofena, indometacina, indometacin natrijum trihidrata, ketoprofena, ketorolak trometamina, nabumetona, naproksena, naproksen natrijuma, oksaprozina, piroksikama, rofekoksiba, i sulindaka. Najmanje jedan narkotički ili opidoidni anelgetik može biti bar jedno izabrano od alfentanil hidrohlorida, buprenorfin hidrohlorida, butorfanol tartrata, kodein fosfata, kodein sulfata, fentanil citrata, fentanil transdermalnog sistema, fentanil transmukozala, hidromorfon hidrohlorida, meparidin hidrohlorida, metadon hidrohlorida, morfin hidrohlorida, morfin sulfata, morfin tartrata, nalbufin hidrohlorida, oksikodon hidrohlorida, oksikodon pektinata, oksimorfon hidrohlorida, pentazokin hidrohlorida, hidrohlorida pentazokina i naloksona, pentazokin laktata, propoksifen hidrohlorida, propoksifen napzilata, remifentanil hidrohlorida, sufentanil citrata, i tramadol hidrohlorida. Najmanje jedan sedativni hipnotik može biti bar jedno izabrano od hloral hidrata, estazolama, flurazepam hidrohlorida, pentobarbitala, pentobarbital natrijuma, fenobarbital natrijuma, sekobarbital natrijuma, temazepama, triazolama, zaleplona, i zolpidem tartrata. Najmanje jedan antikonvulzant može biti bar jedno izabrano od acetazolamid natrijuma, karbamazepina, klonazepama, klorazepa dikalijuma, diazepama, divalproeks natrijuma, etosuksimda, fosfenitoin natrijuma, gabapentina, lamotrigina, magnezijum sulfata, fenobarbitala, fenobarbital natrijuma, fenitoina, fenitoin natrijuma, fenitoin natrijuma (dugotrajnog), primidona, tiagabin hidrohlorida, topiramata, valproat natrijuma, i valproinske kiseline. Najmanje jedan antidepresant može biti bar jedno izabrano od amitriptilin hidrohlorida, amitriptilin pamoata, amoksapina, bupropion hidrohlorida, citalopram hidrobromida, klomipramin hidrohlorida, dezipramin hidrohlorida, doksepin hidrohlorida, fluoksetin hidrohlorida, imipramin hidrohlorida, imipramin pamoata, mirtazapina, nefazodon hidrohlorida, nortriptilin hidrohlorida, paroksetin hidrohlorida, fenelzin sulfata, sertralin hidrohlorida, tranilcipromin sulfata, trimipramin maelata, i venlafaksin hidrohlorida. Najmanje jedan lek protiv anksioznosti može biti bar jedno izabrano od alprazolama, buzpiron hidrohlorida, hlordiazepoksida, hlordiazepoksid hidrohlorida, klorazepat dikalijuma, diazepama, doksepin hidrohlorida, hidroksizin embonata, hidroksizin hidrohlorida, hidroksizin pamoata, lorazepama, mefrobamata, midazolam hidrohlorida, i oksazepama. Najmanje jedan antipsihotički lek može biti bar jedno izabrano od hlorpromazin hidrohlorida, klozapina, flufenazin dekanoata, flufenazin enantata, flufenazin hidrohlorida, haloperidola, haloperidol dekanoata, haloperidol laktata, loksapin hidrohlorida, loksapin sukcinata, mezoridazin bezilata, molindon hidrohlorida, olanzapina, perfenazina, pimozida, prohlorperazina, kvetijapin fumarata, risperidona, tioridazin hidrohlorida, tiotiksena, tiotiksen hidrohlorida, i trifluoperazin hidrohlorida. Najmanje jedan stimulant centralnog nervnog sistema može biti bar jedno izabrano od amfetamin sulfata, kofeina, dekstroamfetamin sulfata, doksapram hidrohlorida, metamfetamin hidrohlorida, metilfenidat hidrohlorida, modafinila, pemolina, i fentermin hidrohlorida. Najmanje jedan antiparkinsonik može biti bar jedno izabrano od amantadin hidrohlorida, benztropin mezilata, biperiden hidrohlorida, biperiden laktata, bromokriptin mezilata, karbidopa-levodopa, entakapona, levodopa, pergolid mezilata, pramipeksol dihidrohlorida, ropinirol hidrohlorida, selegilin hidrohlorida, tolkapona, i triheksifenidil hidrohlorida. Najmanje jedan od ostalih lekova centralnog nervnog sistema može bar jedno izabrano od bupropion hidrohlorida, donepezil hidrohlorida, droperidola, fluvoksamin maleata, litijum karbonata, litijum citrata, naratriptan hidrohlorida, nikotin polakrileksa,
nikotin transdermalnog sistema, propofola, rizatriptan benzoata, sibutramin hidrohlorid monohidrata, sumatriptan sukcinata, takrin hidrohlorida, i zolmitriptana. (Pogledati, na primer, pp.337-530 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0108] Najmanje jedan holinergik (na primer, parasimpatomimetik) može biti bar jedno izabrano od betanehol hlorida, edrofonijum hlorida, neostigmin bromida, neostigmin metilsulfata, fizostigmin salicilata, i piridostigmin bromida. Najmanje jedan antiholinergik može biti bar jedno izabrano od atropin sulfata, diciklomin hidrohlorida, glikopirolata, hiosciamina, hiosciamin sulfata, propantelin bromida, skopolamina, skopolamin butilbromida, i skopolamin hidrobromida. Najmanje jedan adrenergik (simpatomimetici) može biti bar jedno izabrano od dobutamin hidrohlorida, dopamin hidrohlorida, metaraminol bitartrata, norepinefrin bitartrata, fenilefrin hidrohlorida, pseudoefedrin hidrohlorida, i pseudoefedrin sulfata. Najmanje jedan adrenergički blokator (simpatolitik) može biti bar jedno izabrano od dihidroergotamin mezilata, ergotamin tartrata, metisergid maleata, i propranolol hidrohlorida. Najmanje jedan relaksant skeletnih mišića može biti bar jedno izabrano od baklofena, karisoprodola, hlorzoksazona, ciklobenzaprin hidrohlorida, dantrolen natrijuma, metokarbamola, i tizanidin hidrohlorida. Najmanje jedan neuromuskularni blokator može biti bar jedno izabrano od atrakurijum bezilata, cisatrakurijum bezilata, doksakurijum hlorida, mivakurijum hlorida, pankuronijum bromida, pipekuronijum bromida, rapakuronijum bromida, rokuronijum bromida, sukcinilholin hlorida, tubokurarin hlorida, i vekuronijum bromida. (Pogledati, na primer, pp. 531-84 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0109] Najmanje jedan antihistamin može biti bar jedno izabrano od bromfeniramin maleata, cetirizin hidrohlorida, hlorfeniramin maleata, klemastin fumarata, ciproheptadin hidrohlorida, difenidramin hidrohlorida, feksofenadin hidrohlorida, loratadina, prometazin hidrohlorida, prometazin teoklata, i triprolidin hidrohlorida. Najmanje jedan bronhodilator može biti bar jedno izabrano od albuterola, albuterol sulfata, aminofilina, atropin sulfata, efedrin sulfata, epinefrina, epinefrin bitartrata, epinefrin hidrohlorida, ipratropijum bromida, izoproterenola, izoproterenol hidrohlorida, izoproterenol sulfata, levalbuterol hidrohlorida, metaproterenol sulfata, okstrifilina, pirbuterol acetata, salmeterol ksinafoata, terbutalin sulfata, i teofilina. Najmanje jedan ekspektorant ili antitusiv može biti bar jedno izabrano od benzonatata, kodein fosfata, kodein sulfata, dekstrametorfan hidrobromida, difenidramin hidrohlorida, guaifenesina, i hidromorfon hidrohlorida. Najmanje jedan od ostalih respiratornih lekova može biti bar jedno izabrano od acetilcisteina, beklometazon dipropionata, beraktanta, budezonida, kalfaktanta, kromolin natrijuma, dornaza alfe, epoprostenol natrijuma, flunizolida, flutikazon propionata, montelukast natrijuma, nedokromil natrijuma, palivizumaba, triamcinolon acetonida, zafirlukasta, i zileutona. (Pogledati, na primer, pp.585-642 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0110] Najmanje jedan antacid, adsorbens, ili antiflatulent može biti bar jedno izabrano od aluminijum karbonata, aluminijum hidroksida, kalcijum karbonata, magaldrata, magnezijum hidroksida, magnezijum oksida, simetikona, i natrijum bikarbonata. Najmanje jedan digestivni enzim ili solubilizator žučnog kamena može biti bar jedno izabrano od pankreatina, pankrelipaze, i ursodiola. Najmanje jedan antidijareal može biti bar jedno izabrano od atapulgita, bizmut subsalicilata, kalcijum polikarbofila, difenoksilat hidrohlorida i atropin sulfata, loperamida, oktreotid acetata, opijum tinkture, i opijum tinkure (kamforisane). Najmanje jedan laksativ može biti bar jedno izabrano od bizocodila, kalcijum polikarbofila, cascara sagrada, cascara sagrada aromatični ekstrakta tečnosti, cascara sagrada ekstrakta tečnosti, ricinisovog ulja, dokuzat kalcijuma, dokuzat natrijuma, glicerina, laktuloze, magnezijum citrata, magnezijum hidroksida, magnezijum sulfata, metilceluloze, mineralnog ulja, polietilen glikol ili elektrolit rastvora, psilijuma, sene, i natrijum fosfata. Najmanje jedan antimetik može biti bar jedno izabrano od hlorpromazin hidrohlorida, dimenidrinata, dolazetron mezilata, dronabinola, granisetron hidrohlorida, meklizin hidrohlorida, metokloproamid hidrohlorida, ondansetron hidrohlorida, perfenazina, prohlorperazina, prohlorperazin edizilata, prohlorperazin maleata, prometazin hidrohlorida, skopolamina, tietilperazin maleata, i trimetobenzamid hidrohlorida. Najmanje jedan lek protiv čira može biti bar jedno izabrano od cimetidina, cimetidin hidrohlorida, famotidina, lanzoprazola, mizoprostola, nizatidina, omeprazola, rabeprozol natrijuma, rantidin bizmut citrata, ranitidin hidrohlorida, i sukralfata. (Pogledati, na primer, pp.643-95 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0111] Najmanje jedan kortikosteroid može biti bar jedno izabrano od betametazona, betametazon acetata ili betametazon natrijum fosfata, betametazon natrijum fosfata, kortizon acetata, deksametazona, deksametazon acetata, deksametazon natrijum fosfata, fludrokortizon acetata, hidrokortizona, hidrokortizon acetata, hidrokortizon cipionata, hidrokortizon natrijum fosfata, hidrokortizon natrijum sukcinata, metilprednizolona, metilprednizolon acetata, metilprednizolon natrijum sukcinata, prednizolona, prednizolon acetata, prednizolon natrijum fosfata, prednizolon tebutata, prednizona, triamkinolona, triamkinolon acetonida, i triamkinolon diacetata. Najmanje jedan androgen ili anabolički steroid može biti bar jedno izabrano od danazola, fluoksimesterona, metiltestosterona, nandrolon dekanoata, nandrolon fenpropionata, testosterona, testosteron cipionata, testosteron enantata, testosteron propionata, i testosteronskog transdermalnog sistema. Najmanje jedan estrogen ili progestin mogu biti bar jedno izabrano od esterifikovanih estrogena, estradiola, estradiol cipionata, estradiol/noretindron acetat transdermalnog sistema, estradiol valerata, estrogena (konjugovanih), estropipata, etinil estradiola, etinil estradiola i dezogestrela, etinil estradiola i etinodiol diacetata, etinil estradiola i dezogestrela, etinil estradiola i etinodiol diacetata, etinil estradiola i levonorgestrela, etinil estradiola i noretindrona, etinil estradiola i noretindron acetata, etinil estradiola i norgestimata, etinil estradiola i norgestrela, etinil estradiola i noretindrona i acetata i ferofumarata, levonorgestrela, medroksiprogesteron acetata, meztranol i noretindrona, noretindrona, noretindron acetata, norgestrela, i progesterona. Najmanje jedan gonadroptropin može biti bar jedno izabrano od ganireliks acetata, gonadorelin acetata, histrelin acetata, i menotropina. Najmanje jedan antidijabetik ili glukaon može biti bar jedno izabrano od akarboze, hlorpropamida, glimepirida, glipizida, glukagona, gliburida, insulina, metformin hidrohlorida, miglitola, pioglitazon hidrohlorida, repaglinida, rosiglitazon maleata, i troglitazona. Najmanje jedan tiroidni hormon može biti bar jedno izabrano od levotiroksin natrijuma, liotironin natrijuma, liotriksa, i tiroida. Najmanje jedan antagonista tiroidnog hormona može biti bar jedno izabrano od metimazola, kalijum jodida, kalijum jodida (zasićenog rastvora), propiltiouracila, radioaktivnog jodina (natrijum jodid<131>I), i jakog jodin rastvora. Najmanje jedan hipofizni hormon može biti bar jedno izabrano od kortikotropina, kozintropina, dezmopresin acetata, leuprolid acetata, repozitorijuma kortikotropina, somatrema, somatropina, i vazopresina. Najmanje jedan lek sličan paratiroidu može biti bar jedno izabrano od kalcifediola, kalcitonina (ljudski), kalcitonina (lososov), kalcitriola, dihidrotakisterola, i etidronat dinatrijuma. (Pogledati, na primer, pp.696-796 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0112] Najmanje jedan diuretik može biti bar jedno izabrano od acetazolamida, acetazolamid natrijuma, amilorid hidrohlorida, bumetanida, hlortalidona, etakrinat natrijuma, etakrinske kiseline, furozemida, hidrohlorotiazida, indapamida, manitola, metolazona, spironolaktona, torzemida, triamterena, i ureje. Najmanje jedan elektrolit ili zamenski rastvor može biti bar jedno izabrano od kalcijum acetata, kalcijum karbonata, kalcijum hlorida, kalcijum citrata, kalcijum glubionata, kalcijum gluceptata, kalcijum glukonata, kalcijum laktata, kalcijum fosfata (dvobaznog), kalcijum fosfata
(trobaznog), dekstrana (visoke molekularne mase), dekstrana (niske molekularne mase), hetastarch, magnezijum hlorida, magnezijum sulfata, kalijum acetata, kalijum bikarbonata, kalijum hlorida, kalijum glukonata, Ringerove injekcije, Ringerove injekcije (laktatne), i natrijum hlorida. Najmanje jedan acidifikator ili alkalinizer može biti bar jedno izabrano od natrijum bikarbonata, natrijum laktata, i trometamina. (Pogledati, na primer, pp.797-833 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0113] Najmanje jedan hematinik može biti bar jedno izabrano od ferofumarata, feroglukonata, ferosulfata, ferosulfata (isušenog), gvozdenog dekstrana, gvozdenog sorbitola, polisaharid-gvožđe kompleksa, i natrijum feri glukonat kompleksa. Najmanje jedan antikoagulant može biti bar jedno izabrano od ardeparin natrijuma, dalteparin natrijuma, danaparoid natrijuma, enoksaparin natrijuma, heparin kalcijuma, heparin natrijuma, i varfarin natrijuma. Najmanje jedan derivat krvi može biti bar jedno izabrano od albumina 5%, albumina 25%, antihemofiličnog faktora, anti-inhibitornog koagulant kompleksa, antitrombina III (ljudskog), faktora IX (ljudskog), faktor IX kompleksa, i proteinskih frakcija plazme. Najmanje jedan trombolitički enzim može biti bar jedno izabrano od alteplaze, anistreplaze, reteplaze (rekombinantne), streptokinaze, i urokinaze. (Pogledati, na primer, pp.834-66 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0114] Najmanje jedan alkilišući lek može biti bar jedno izabrano od busulfana, karboplatina, karmustina, hlorambucila, cisplatina, ciklofosfamida, ifosfamida, lomustina, mehloretamin hidrohlorida, melfalana, melfalan hidrohlorida, streptozocina, temozolomida, i tiotepa. Najmanje jedan antimetabolit može biti bar jedno izabrano od kapecitabina, kladribina, citarabina, floksuridina, fludarabin fosfata, fluorouracila, hidroksiureje, merkaptopurina, metotreksata, metotreksat natrijuma, i tioguanina. Najmanje jedan antibiotički antineoplastik može biti bar jedno izabrano od bleomicin sulfata, daktinomicina, daunorubicin citrat lipozomala, daunorubicin hidrohlorida, doksorubicin hidrohlorida, doksorubicin hidrohlorid lipozomala, epirubicin hidrohlorida, idarubicin hidrohlorida, mitomicina, pentostatina, plikamicina, i valrubicina. Najmanje jedan antineoplastik koji menja hormonsku ravnotežu može biti bar jedno izabrano od anastrozola, bikalutamida, estramustin fosfat natrijuma, eksemestana, flutamida, goserelin acetata, letrozola, leuprolid acetata, megestrol acetata, nilutamida, tamoksifen citrata, testolaktona, i toremifen citrata. Najmanje jedan od raznih antineoplastika može biti bar jedno izabrano od asparaginaze, bacila Calmette-Guerin (BCG) (živo intravezikalno), dakarbazina, docetaksela, etopozida, etopozid fosfata, gemcitabin hidrohlorida, irinotekan hidrohlorida, mitotana, mitoksantron hidrohlorida, paclitaksela, pegaspargaze, porfimer natrijuma, prokarbazin hidrohlorida, rituksimaba, tenipozida, topotekan hidrohlorida, trastuzumaba, tretinoina, vinblastin sulfata, vinkristin sulfata, i vinorelbin tartrata. (Pogledati, na primer, pp.867-963 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0115] Najmanje jedan imunosupresant može biti bar jedno izabrano od azatioprina, baziliksimaba, ciklosporina, daklizumaba, limfocitnog imuno globulina, muromonab-CD3, mikofenolat mofetila, mikofenolat mofetil hidrohlorida, sirolimusa, i takrolimusa. Najmanje jedna vakcina ili toksoid mogu biti bar jedno izabrano od BCG vakcine, vakcine protiv kolere, difterije i tetanus toksoida (apsorbovanih), difterije i tetanus toksoida i apsorbovane acelularne vakcine protiv velikog kašlja, difterije i tetanus toksoida i celoćelijske vakcine protiv velikog kašlja, Haemophilius b conjugatnih vakcina, hepatitis A vakcine (inaktivirane), hepatisis B vakcine (rekombinantne), vakcina protiv virusa influence 1999-2000 trivalentnih tipova A & B (prečišćen površinski antigen), vakcine protiv virusa influence 1999-2000 trivalentnih tipova A & B (subvirion ili prečiščen subvirion), vakcine protiv virusa influence 1999-2000 trivalentnih tipova A & B (ceo virion), vakcine protiv japanskog encefalitis virusa (inaktivirano), vakcine protiv lajmske bolesti (rekombinantni OspA), vakcine protiv boginja i zauški i rubela virusa (živo atenuiranog), vakcine protiv virusa malih boginja (živo atenuiranog), meningokokalne polisaharidne vakcine, vakcine protiv virusa zauški (live), vakcine protiv kuge, pneumokokalne vakcine (polivalentne), polio virus vakcine (inaktiviran), poliovirus vakcine (live, oralan, trivalentan), vakcine protiv besnila (apsorbovanog), vakcine protiv besnila (ljudska diploidna ćelija), vakcine protiv virusa rubele i zauški (live), vakcine protiv rubela virusa (live, atenuiran), tetanus toksoida (apsorbovanog), tetanus toksoida (tečnog), vakcine protiv tifusa (oralne), vakcine protiv tifusa (parenteralne), vakcine protiv tifusnog Vi polisaharida, vakcine protiv virusa varičele, i vakcine protiv žute groznice. Najmanje jedan antitoksin ili antivenin može biti bar jedno izabrano od antivenina pauka crne udovice, Crotalidae antivenoma (polivalentnog), difterijskog antitoksina (konjskog), i Micrurus fulvius antivenina. Najmanje jedan imuno serum može biti bar jedno od citomegalovirus imuno globulina (intravenozni), hepatitis B imuno globulina (ljudskog), intramuskularnog imuno globulina, intravenoznog imuno globulina, imuno globulin besnila (ljudskog), imuno globulin intravenozni (ljudski) respiratorni sincitijalni virus, Rho(D) imuni globulin (ljudski), Rho(D) imuni globulin intravenozni (ljudski), tetanus imuni globulin (ljudski), i varičelazoster imuni globulin. Najmanje jedan modifikator biološkog odgovora može biti bar jedno izabrano od aldesleukina, epoetin alfe, filgrastima, glatiramer acetata za injekciju, interferona alfakon-1, interferona alfa-2a (rekombinantnog), interferona alfa-2b (rekombinantnog), interferona beta-1a, interferona beta-1b (rekombinantnog), interferona gama-1b, levamizol hidrohlorida, oprelvekina, i sargramostima. (Pogledati, na primer, pp.964-1040 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0116] Najmanje jedan oftalmički anti-infektiv može biti izabran od bacitracina, hloramfenikola, ciprofloksacin hidrohlorida, eritromicina, gentamicin sulfata, ofloksacin 0,3%, polimiksin B sulfata, sulfacetamid natrijuma 10%, sulfacetamid natrijuma 15%, sulfacetamid natrijuma 30%, tobramicina, i vidarabina. Najmanje jedan oftalmički anti-inflamator može biti bar jedno izabrano od deksametazona, deksametazon natrijum fosfata, diklofenak natrijuma 0,1%, fluorometolona, flurbiprofen natrijuma, ketorolak trometamina, prednizolon acetata (suspenzija) i prednizolon natrijum fosfata (rastvor). Najmanje jedan miotik može biti bar jedno izabrano od acetiloholin hlorida, karbahola (intraokularni), karbahola (topikalni), ehotiofat jodida, pilokarpina, pilokarpin hidrohlorida, i pilokarpin nitrata. Najmanje jedan midriatik može biti bar jedno izabrano od atropin sulfata, ciklopentolat hidrohlorida, epinefrin hidrohlorida, epinefril borata, homatropin hidrobromida, fenilefrin hidrohlorida, skopolamin hidrobromida, i tropikamida. Najmanje jedan oftalmički vazokonstriktor može biti bar jedno izabrano od nafazolin hidrohlorida, oksimetazolin hidrohlorida, i tetrahidrozolin hidrohlorida. Najmanje jedan od različitih oftalmika može biti bar jedno izabrano od apraklonidin hidrohlorida, betaksolol hidrohlorida, brimonidin tartrata, karteolol hidrohlorida, dipivefrin hidrohlorida, dorzolamid hidrohlorida, emedastin difumarata, fluorescein natrijuma, ketotifen fumarata, latanoprosta, levobunolol hidrohlorida, metipranolol hidrohlorida, natrijum hlorida (hipertonični), i timolol maleata. Najmanje jedan otik može biti bar jedno izabrano od borne kiseline, karbamid peroksida, hloramfenikola, i trietanolamin polipeptid oleat-kondenzata. Najmanje jedan nazalni lek može biti bar jedno izabrano od beklometazon dipropionata, budezonida, efedrin sulfata, epinefrin hidrohlorida, flunizolida, flutikazon propionata, nafazolin hidrohlorida, oksimetazolin hidrohlorida, fenilefrin hidrohlorida, tetrahidrozolin hidrohlorida, triamcinolon acetonida, i ksilometazolin hidrohlorida. (Pogledati, na primer, pp.1041-97 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0117] Najmanje jedan lokalni anti-infektiv može biti bar jedno izabrano od aciklovira, amfotericina B, kreme azelainske kiseline, bacitracina, butokonazol nitrata, klindamicin fosfata, klotrimazola, ekonazol nitrata, eritromicina, gentamicin sulfata, ketokonazola, mafenid acetata, metronidazola (topikalno), mikonazol nitrata, mupirocina, naftifin hidrohlorida, neomicin sulfata, nitrofurazona, nistatina, srebrnog sulfadiazina, terbinafin hidrohlorida, terkonazola, tetraciklin hidrohlorida, tiokonazola, i tolnaftata. Najmanje jedan skabicid ili pedikulicid može biti bar jedno izabrano od krotamitona, lindana, permetrina, i piretrina. Najmanje jedan topikalni kortikosteroid može biti bar jedno izabrano od betametazon dipropionata, betametazon valerata, klobetazol propionata, dezonida, dezoksimetazona, deksametazona, deksametazon natrijum fosfata, diflorazon diacetata, fluocinolon acetonida, fluocinonida, flurandrenolida, flutikazon propionata, halcionida, hidrokortizona, hidrokortizon acetata, hidrokortizon butirata, hidrokortizon valerata, mometazon furoata, i triamcinolon acetonida. (Pogledati, na primer, pp.1098-1136 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0118] Najmanje jedan vitamin ili mineral može biti bar jedno izabrano od vitamina A, vitamin B kompleksa, cijanokobalamina, folne kiseline, hidroksokobalamina, leukovorin kalcijuma, niacina, niacinamida, piridoksin hidrohlorida, riboflavina, tiamin hidrohlorida, vitamina C, vitamina D, holekalciferola, ergokalciferola, analognog vitamina D, dokserkalciferola, parikalcitola, vitamina E, analognog vitamina K, fitonadiona, natrijum fluorida, natrijum fluorida (topikalni), trace elemenata, hromijuma, bakra, jodina, mangana, selenijuma, i cinka. Najmanje jedan kalorik može biti bar jedno izabrano od infuzija amino kiseline (kristalno), infuzija amino kiseline u dekstrozi, infuzija amino kiseline sa elektrolitima, infuzija amino kiseline sa elektrolitima u dekstrozi, infuzija amino kiseline hepatičke insuficijencije, infuzija amino kiseline kod visokog metaboličkog stresa, infuzija amino kiselina kod bubrežne insuficijencije, dekstroze, masnih emulzija, i srednjelančanih triglicerida. (Pogledati, na primer, pp. 1137-63 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
[0119] Kompozicije Anti-IL-23p19 antitela prema pronalasku mogu dalje sadržati najmanje jednu od bilo koje pogodne i efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-II,-23p19 antitelo kontaktovano ili primenjeno na ćeliji, tkivu, organu, životinji ili pacijentu kome je potrebna takva modulacija, tretman ili terapija, koje opciono dalje sadrži najmanje jedno izabrano od najmanje jednog TNF antagonista (na primer, ali bez ograničavanja na TNF hemijski ili proteinski antagonist, TNF monoklonalno ili poliklonalno antitelo ili fragment, solubilan TNF receptor (na primer, p55, p70 ili p85) ili fragment, njihove fuzione polipeptide, ili mali molekulni TNF antagonist, na primer, TNF vezujući protein I ili II (TBP-1 ili TBP-II), nerelimonmab, infliksimab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, ili lenercept), antireumatika (na primer, metotreksat, auranofin, aurotioglukoza, azatioprin, etanercept, zlatni natrijum tiomalat, hidroksihlorohin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), mišićnog relaksanta, narkotika, nesteroidnog anti inflamatornog leka (NSAID), anelgetika, anestetika, sedativa, lokalnog anetetika, neuromuskularnog blokatora, antimikroba (na primer, aminoglikozid, antifungal, antiparazitik, antivirotik, karbapenem, cefalosporin, flurorhinolon, makrolid, penicillin, sulfonamid, tetraciklin, drugi antimikrobi),antipsorijatika, kortikosteroida, anaboličkog steroida, agensa povezanog sa dijabetesom, minerala, nutritiva, tiroidnog agensa, vitamina, hormona povezanog sa kalcijumom, sredstva protiv dijareje, antitusiva, antimetika, sredstva protiv čira, laksativa, antikoagulanta, eritropoietina (na primer, epoetin alfa), filgrastima (na primer, G-CSF, Neupogen), sargramostima (GM-CSF, Leukin), imunizacije, imunoglobulina, imunosupresiva (na primer, baziliksimab, ciklosporin, daklizumab), hormona rasta, hormonskog zamenskog leka, receptorskog modulatora estrogena, midriatika, cikloplegika, alkilišućeg agensa, antimetabolita, mitotičkog inhibitora, radiofarmaceutika, antidepresanta, antimaničnog agensa, antipsihotika, anksiolitika, hipnotika, simpatomimetika, stimulanta, donepezila, takrina, leka za astmu, beta agonista, inhaliranog steroida, leukotrienskog inhibitora, metilksantina, kromolina, epinefrina ili analoga, dornaze alfa (Pulmozim), citokina ili citokinskog antagonista. Neograničavajući primeri takvih citokina uključuju, ali se ne ograničavaju na, bilo koji od IL-1 do IL-28 (na primer, IL-1, IL-2, itd.). Pogodne doze su dobro poznate u struci. Pogledati, na primer, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).
[0120] Takvi anti karcinomi ili anti infektivi mogu takođe uključiti molekule toksina koji su povezani, vezani, koformulisani ili zajedno primenjeni sa najmanje jednim antitelom predmetnog pronalaska. Toksin može opciono delovati tako da selektivno uništava patološku ćeliju ili tkivo. Patološka ćelija može biti karcinom ili druga ćelija. Takvi toksini mogu biti, ali se ne ograničavaju na, prečišćen ili rekombinantni toksin ili toksinski fragment koji sadrži najmanje jedan funkcionalni citotoksični domen toksina, na primer, izabran od najmanje jednog ricina, toksina difterije, venomskog toksina, ili bakterijskog toksina. Pojam toksin takođe obuhvata i endotoksine i egzotoksine koji su napravljeni od strane bilo koje prirodne, mutantske ili rekombinantne bakterije ili virusa koji mogu izazvati bilo koje patološko stanje kod ljudi i drugih sisara, uključujući toksinski šok, koji može rezultirati smrću. Takvi toksini mogu uključivti, ali bez ograničavanja na, enterotoksigeni E. coli toplotno nestabilni enterotoksin (LT), toplotno stabilni enterotoksin (ST), Shigella citotoksin, Aeromonas enterotoksine, sindrom toksičnog šoka toksin-1 (TSST-1), Stafilokokalni enterotoksin A (SEA), B (SEB), ili C (SEC), i Streptokokalne enterotoksine. Takva bakterija obuhvata, ali se ne ograničava na, sojeve vrsta enterotoksigenične E. coli (ETEC), enterohemoragičnu E. coli (na primer, sojeve serotipa 0157:H7), Stafilokokusne vrste (na primer, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), Shigella vrste (na primer, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, i Shigella sonnei), Salmonella vrste (na primer, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella ehteritidis), Clostridium vrste (na primer, Clostridium perfringens, Clostridium dificile, Clostridium botulinum), Camphlobacter vrste (na primer, Camphlobacter jejuni, Camphlobacter fetus), Heliobacter vrste, (na primer, Heliobacter pylori), Aeromonas vrste (na primer, Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonas shigelloides, Yersina enterocolitica, Vibrios species (na primer, Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus), Klebsiella vrste, Pseudomonas aeruginosa, i Streptococci. Pogledati, na primer, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3rd ed., pp 1-13, Little, Brown and Co., Boston, (1990); Evans et al., eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2d. Ed., pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principles and Practice of Infectious Diseases, 3d. Ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705-711 (1990).
[0121] Jedinjenja, kompozicije ili kombinacije Anti-IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska mogu dalje obuhvatati najmanje jedno od bilo kog pomoćnog sredstva, kao što je, ali ne ograničavajući se na, diluent, vezivač, stabilizator, pafere, soli, lipofilne rastvarače, konzervans, ili ađuvant. Farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva su poželjna. Njihovi neograničavajući primeri, i postupci pripreme takvih sterilnih rastvora su dobro poznati u struci, kao što je, ali ne ograničavajući se na, Gennaro, Ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Farmaceutski prihvatljivi nosioci mogu biti rutinski izabrani koji su pogodni za način primene, solubilnost i/ili stabilnost anti-IL-23p19 antitela, fragmenta ili varijante kompozicije kao što je dobro poznato u struci ili ovde opisano.
[0122] Farmaceutski ekscipijenti i aditivi korisni u predmetnoj kompoziciji uključuju, ali se ne ograničavaju na, proteine, peptide, amino kiseline, lipide, i karbohidrate (na primer, šećeri, uključujući monosaharide, di-, tri-, tetra-, i oligosaharide; derivatizovane šećere, kao što su alditoli, aldonske kiseline, i esterifikovani šećeri; i polisaharidi ili polimeri šećera), koji mogu biti prisutni pojedinačno ili u kombinaciji, koji sadrže pojedinačno ili u kombinaciji 1-99,99% mase ili zapremine. Primerni proteinski ekscipijenti obuhvataju sermuski albumin, kao što je ljudski serumski albumin (HSA), rekombinantni ljudski albumin (rHA), želatin, i kazein. Reprezentativne komponente amino kiseline/antitela, koje mogu takođe funkcionisati u svojstvu puferovanja, uključuju alanin, glicin, arginin, betain, histidin, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, cistein, lizin, leucin, izoleucin, valin, metionin, fenilalanin, i aspartam. Jedna poželjna amino kiselina je glicin.
[0123] Ekscipijenti karbohidrata pogodni za korišćenje u pronalasku uključuju, na primer, monosaharide, kao što je fruktoza, maltoza, galaktoza, glukoza, D-manoza, i sorboza,; disaharide, kao što su laktoza, sukroza, trehaloza, i celobioza; polisaharide, kao što su rafinoza, melezitoza, maltodekstrini, dekstrani, i skrobovi,; alditole, kao što su manitol, ksilitol, maltitol, laktitol, ksilitol sorbitol (glucitol), i mioinozitol. Poželjni ekscipijenti karbohidrata za korišćenje u predmetnom pronalasku su manitol, trehaloza, i rafinoza.
[0124] Kompozicije Anti-IL-23p19 antitela mogu takođe obuhvatiti pufer ili agens pH prilagođavanja; obično, pufer je so pripremljena od organske kiseline ili baze. Reprezentativni puferi uključuju soli organske kiseline, kao što su soli citratne kiseline, askorbinske kiseline, glukonske kiseline, ugljene kiseline, tartarne kiseline, sukcinatne kiseline, acetatne kiseline, ili ftalne kiseline; tris, trometamin hidrohlorid, ili fosfatne pufere. Poželjni puferi za upotrebu u predmetnim kompozicijama su soli organske kiseline, kao što je citrat.
[0125] Dodatno, kompozicije anti-IL-23p19 antitela pronalaska mogu obuhvatiti polimerne ekscipijente/aditive, kao što su polivinilpirolidoni, fikoli (polimerni šećer), dekstrati (na primer, ciklodekstrine, kao što je 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin), polietilen glikoli, agensi za aromatizovanje, antimikrobni agensi, zaslađivači, antioksidanti, antistatički agensi, surfaktanti (na primer, polisorbati, kao što su "TWEEN 20" i "TWEEN 80"), lipidi (na primer, fosfolipidi, masne kiseline), steroidi (na primer, holesterol), i helirajući agensi (na primer, EDTA).
[0126] Ovi i dodatni poznati farmaceutski ekscipijenti i/ili aditivi pogodni za korišćenje za anti-IL-23p19 antitelo, deo ili varijantu kompozicija u skladu sa pronalaskom su poznati u nauci, na primer, kao što je navedeno u "Remington:The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), i u "Physician’s Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Poželjni materijali nosioca ili ekscipijenta su karbohidrati (na primer, saharidi i alditoli) i puferi (na primer, citrat) ili polimerni agensi. Primerni molekul nosioc je mukopolisaharid, hijaluronska kiselina, koji mogu biti korisni kod intraartikularne primene.
Formulacije
[0127] Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, pronalazak obezbeđuje stabilne formulacije, koje poželjno sadrže fosfatni pufer sa slanim rastvorom ili izabranom soli, kao i očuvane rastvore i formulacije koje sadrže konzervans kao i višenamenske očuvane formulacije pogodne za farmaceutsku ili veterinarsku upotrebu, koje sadrže najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo pronalaska u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji. Očuvane formulacije sadrže najmanje jedan poznat prezervativ ili opciono izabrano iz grupe koja se sastoji od bar jednog fenola, m-krezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil akohola, fenilživin nitrita, fenoksietanola, formaldehida, hlorobutanola, magnezijum hlorida (na primer, heksahidrat), alkilparabena (metil, etil, propil, ili butil), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerozala, polimera, ili njihovih smeša u vodenom razblaživaču. Bilo koja pogodna koncentracija ili smeša može biti korišćena kao što je poznato u struci, kao što je oko 0,0015%, ili bilo kog opsega, vrednosti, ili frakcije u njemu. Neograničavajući primeri obuhvataju, bez prezervativa, oko 0,1-2% m-krezola (na primer, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), oko 0,1-3% benzil alkohola (na primer, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5%), oko 0,001-0,5% timerozala (na primer, 0,005, 0,01), oko 0,001-2,0% fenola (na primer, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,0005-1,0% alkilparabena (na primer, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%).
[0128] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, pronalazak obezbeđuje proizvodni artikal, koji sadrži ambalažu i najmanje jednu bočicu koja sadrži rastvor najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pronalaska sa propisanim puferima i/ili prezervativima, opciono u vodenom razblaživaču, pri čemu pomenuta ambalaža sadrži etiketu koja ukazuje da se takav rastvor može čuvati tokom perioda od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 sata ili duže. Pronalazak dalje obuhvata proizvodni artikal, koji sadrži ambalažu, prvu bočicu koja sadrži liofilizovano najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo pronalaska, i drugu bočicu koja sadrži vodeni razblaživač prepisanog pufera ili prezervativa, pri čemu pomenuta ambalaža sadrži etiketu koja upućuje pacijenta da rekonstituiše najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo u vodenom razblaživaču kako bi se formirao rastvor koji se može čuvati tokom perioda od dvadeset i četiri sata ili duže.
[0129] Najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo korišćeno u skladu sa predmetnim pronalaskom se može proizvesti putem rekombinantnih načina, uključujući od sisarske ćelije ili transgenih preparata, ili može biti prečišćeno iz drugih bioloških izvora, kao što je ovde opisano ili kao što je poznato u nauci.
[0130] Opseg najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela u proizvodu predmetnog pronalaska obuhvata količine koje su dobijene po rekonstituciji, ukoliko je u vlažnom/suvom sistemu, koncentracije od oko 1,0 µg/ml do oko 1000 mg/ml, iako su niže i veće koncentracije operativne i zavisne od predviđenog nosača isporuke, na primer, formulacije rastvora će se razlikovati za transdermalni flaster, pulmonarne, transmukozne, ili osmotske ili postupke mikro pumpe.
[0131] Poželjno, vodeni razblaživač opciono dodatno sadrži farmaceutsko prihvatljivi prezervativ. Poželjni prezervativi uključuju one izabrane iz grupe koja se sastoji od fenola, m-krezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil alkohola, alkilparabena (metil, etil, propil, i butil), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerozala, ili njihovih smeši. Korišćena koncentracija prezervativa u formulaciji je koncentracija koja je dovoljna kako bi se postiglo antimikrobno dejstvo. Takve koncentracije zavise od izabranog prezervativa i jednostavno se mogu odrediti od strane iskusnog stručnjaka.
[0132] Drugi ekscipijenti, na primer, agensi izotoničnosti, puferi, antioksidansi, i prezervativni pojačivači, se mogu opciono i poželjno dodati diluentu. Agens izotoničnosti, kao što je glicerin, se obično koristi u poznatim koncentracijama. Fiziološki prihvatljiv pufer je poželjno dodati kako bi se obezbedila poboljšana pH kontrola. Formulacije mogu obuhvatiti širok spektar pH, kao što je od oko pH 4 do oko pH 10, i poželjne opsege od oko pH 5 do oko pH 9, i najpoželjniji opseg od oko 6,0 do oko 8,0. Poželjno, formulacije predmetnog pronalaska imaju pH između oko 6,8 i oko 7,8. Poželjni puferi uključuju fosfatne pufere, najpoželjnije, natrijum fosfat, naročito, fosfatno puferovan slani rastvor (PBS).
[0133] Drugi aditivi, kao što su farmaceutski prihvatljivi solubilizatori kao što su Tween 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), Tween 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), Tween 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat),
Pluronic F68 (polioksietilen polioksipropilen blok kopolimeri), i PEG (polietilen glikol) ili nejonski surfaktanti, kao što su polisorbat 20 ili 80 ili poloksamer 184 ili 188, Pluronic® polyls, drugi blok kopolimeri, i helatori, kao što su EDTA i EGTA, mogu se opciono dodati formulacijama ili kompozicijama kako bi se smanjila agregacija. Ovi aditivi su posebno korisni ukoliko je pumpa ili plastični kontejner korišćen za primenu formulacije. Prisustvo farmaceutski prihvatljivog surfaktanta ublažava sklonost proteina da agregira.
[0134] Formulacija predmetnog pronalaska se može pripremiti pomoću postupka koji obuhvata mešanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pronalaska i prezervativ izabran iz grupe koja se sastoji od fenola, m-krezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil alkohola, alkilparabena, (metil, etil, propil, i butil), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerozala ili njihovih smeša u vodenom diluentu. Mešanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela i prezervativa u vodenom diluentu se vrši korišćenjem konvencionalnih procedura rastvaranja i mešanja. Za pripremu pogodne formulacije, na primer, izmerena količina najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela u puferovanom rastvoru se spaja sa željenim prezervativom u puferovanom rastvoru u količinama dovoljnim da obezbede protein i prezervativ u željenim koncentracijama. Varijacije ovog procesa bi bile prepoznate od strane osobe sa uobičajenom veštinom u struci. Na primer, redosled kojim se dodaju komponente, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH pod kojima se sprema formulacija, su sve faktori koji mogu biti optimizovani za koncentraciju i načine primene koji se koriste.
[0135] Zahtevane formulacije mogu biti pružene pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvojne bočice koje sadrže bočicu liofilizovanog najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje je rekonstituisano sa drugom bočicom koja sadrži vodu, prezervativ i/ili ekscipijente, poželjno, fosfatni pufer i/ili slani rastvor i izabranu so, u vodenom diluentu. Ili bočica pojedinačnog rastvora ili dvojne bočice koje zahtevaju rekonsituciju se mogu ponovo koristiti više puta i mogu biti dovoljne za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način mogu obezbediti prikladniji terapijski režim od onog koji je trenutno dostupan.
[0136] Predmetni zahtevani proizvodni artikli su korisni za primenu tokom perioda koji varira od trenutnog do dvadeset i četiri sata ili duže. Shodno tome, ovde zahtevani proizvodni artikli nude značajne prednosti za pacijenta. Formulacije pronalaska mogu se opciono bezbedno čuvati na temperaturama od oko 2°C do oko 40°C i zadržati biološku aktivnost proteina na duže vremenske periode, omogućavajući ambalažu koja ukazuje da se rastvor može čuvati i/ili koristiti tokom perioda od 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, ili 96 sati ili duže. Ukoliko je korišćen prezervirani diluent, takva etiketa može uključiti korišćenje do 1-12 meseci, polovinu, jednu i po, i/ili dve godine.
[0137] Rastvori najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pronalaska se mogu pripremiti postupkom koji obuhvata mešanje najmanje jednog antitela u vodenom diluentu. Mešanje se sprovodi korišćenjem konvencionalnih postupaka rastvaranja i mešanja. Za pripremu pogodnog diluenta, na primer, izmerena količina najmanje jednog antitela u vodi ili puferu se spaja u količinama koje su dovoljne da obezbede protein, opciono, prezervativ ili pufer u željenim koncentracijama. Varijacije ovog procesa bi bile prepoznate od strane osobe sa uobičajenim veštinom u struci. Na primer, red kojim se dodaju komponente, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH pod kojima se sprema formulacija, su sve faktori koji mogu biti optimizovani za koncetraciju i načine primene koji se koriste.
[0138] Zahtevani proizvodi mogu biti obezbeđeni pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvojne bočice koje obuhvataju bočicu liofilizovanog najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje je rekonstituisano sa drugom bočicom koja sadrži vodeni diluent. Ili bočica pojedinačnog rastvora ili dvojne bočice koje zahtevaju rekonstituciju se mogu ponovo koristiti više puta i mogu biti dovoljne za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način mogu obezbediti prikladniji terapijski režim od onog koji je trenutno dostupan.
[0139] Zahtevani proizvodi se mogu obezbediti pacijentima indirektno isporučivanjem apotekama, klinikama, ili drugim sličnim institucijama ili ustanovama, bistrih rastvora ili dvojnih bočica koje obuhvataju bočicu liofilizovanog najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje je rekonstituisano sa drugom bočicom koja sadrži vodeni diluent. Bistri rastvor u ovom slučaju može biti do jednog litra ili čak veće zapremine, čime se obezbeđuje veliki rezervoar iz kog se mogu izvaditi manje porcije najmanje jednog rastvora antitela jednom ili više puta radi prebacivanja u manje bočice i isporuku od strane apoteka ili klinika za svoje klijente i/ili pacijente.
[0140] Poznati uređaji koji obuhvataju sisteme pojedinačnih bočica uključuju uređaje pen-ubrizgavanja za isporuku rastvora, kao što su BD Pens, BD Autojector<®>, Humaject<®>, NovoPen<®>, B-D<®>Pen, AutoPen<®>, i OptiPen<®>, GenotropinPen<®>, Genotronorm Pen<®>, Humatro Pen<®>, Reco-Pen<®>, Roferon Pen<®>, Biojector<®>, Iject<®>, J-tip Needle-Free Injector<®>, Intraject<®>, Medi-Ject<®>, na primer, kao napravljeni i razvijeni od strane Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com), i slični pogodni uređaji. Poznati uređaji koji obuhvataju sistem dvojnih bočica uključuju sisteme pen-ubrizgavača za rekonstituisanje liofilizovanog leka u kertridžu za isporuku rekonstituisovanog rastvora, kao što je HumatroPen<®>. Primeri drugih uređaja koji su pogodni uključuju prethodno napunjene špriceve, automatske ubrizgavače, ubrizgavače bez igle i infuzione setove IV bez igle.
[0141] Prozivodi koji su trenutno zahtevani uključuju ambalažu. Ambalaža obezbeđuje, pored informacija koje zahtevaju regulatorne agencije, uslove pod kojima se proizvod može koristiti. Ambalaža predmetnog pronalaska obezbeđuje instrukcije za pacijente za rekonstituisanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela u vodenom diluentu kako bi se formirao rastvor i kako bi se koristio rastvor tokom perioda od 2-24 sata ili duže za dve bočice, vlažno/suvo, proizvoda. Za pojedinačnu bočicu, rastvor proizvoda, etiketa ukazuju da takav rastvor može biti korišćen tokom perioda od 2-24 sata ili duže. Trenutno zahtevani proizvodi su korisni za ljudsku farmaceutsku upotrebu.
[0142] Formulacije predmetnog pronalaska mogu biti pripremljene postupkom koji obuhvata mešanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pronalaska i izabranog pufera, poželjno, fosfatnog pufera koji sadrži slani rastvor ili izabranu so. Mešanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela i pufera u vodenom diluentu se izvodi korišćenjem konvencionalnih postupaka rastvaranja i mešanja. Za pripremu pogodne formulacije, na primer, izmerena količina najmanje jednog antitela u vodi ili puferu je spojena sa željenim puferujućim agensom u vodi u količinama dovoljnim da bi se obezbedio protein i pufer u željenim koncentracijama. Varijacije ovog procesa bi bile prepoznate od strane osobe sa uobičajenim veštinom u struci. Na primer, red kojim se dodaju komponente, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH pod kojima se sprema formulacija, su sve faktori koji mogu biti optimizovani za koncetraciju i načine primene koji se koriste.
[0143] Zahtevane stabilne ili prezervirane formulacije se mogu obezbediti pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvojne bočice koje obuhvataju bočicu liofilizovanog najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela koje je rekonstituisano sa drugom bočicom koja sadrži prezervativ ili pufer i ekscipijente u vodenom diluentu. Ili bočica pojedinačnog rastvora ili dvojne bočice koje zahtevaju rekonstituciju se mogu ponovo koristiti više puta i mogu biti dovoljne za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način mogu obezbediti prikladniji terapijski režim od onog koji je trenutno dostupan.
[0144] Druge formulacije ili postupci stabilizovanja anti-IL-23p19 antitela može dovesti do drugačijeg u odnosu na bistar rastvor liofilizovanog praška koji sadrži antitelo. Među nebistrim rastvorima i formulacijama koje sadrže partikulatne suspenzije, pomenuti partikulati kao kompozicija koja sadrži anti-IL-23p19 antitelo u strukturi promenljivih dimenzija i različito poznata kao mikrosfera, mikročestica, nanočestica, nanosfera, ili lipozom. Takve relativno homogene, suštinski sferične, partikulatne formulacije koje sadrže aktivni agens se mogu formirati kontaktovanjem vodene faze koja sadrži aktivni agens i polimera i nevodene faze a zatim evaporacijom nevodene faze kako bi se izazvala koalescencija čestica iz vodene faze kao što je predavano u U.S. 4,589,330. Porozne mikročestice se mogu pripremiti korišćenjem prve faze koja sadrži aktivni agens i polimera dispergovanog u kontinuiranom rastvaraču i uklanjanjem pomenutog rastvarača iz suspenzije sušenjem-zamrzavanjem ili razblaživanjemekstrakcijom-precipitacijom kao što je opisano u U.S. 4,818,542. Poželjni polimeri za takve preparate su prirodni ili sintetički kopolimeri ili polimeri izabrani iz grupe koja se sastoji od želatin agara, skroba, arabinogalaktana, albumina, kolagena, poliglikolne kiseline, polilaktičke kiseline, glikolid-L(-) laktid poli(episilon-kaprolakton, poli(epsilon-kaprolakton-CO-laktička kiselina), poli(epsilon-kaprolakton-CO-glikolna kiselina), poli(ß-hidroksi buterna kiselina), polietilen oksida, polietilena, poli(alkil-2-cijanoakrilat), poli(hidroksietil metakrilat), poliamida, poli(amino kiselina), poli(2-hidroksietil DL-aspartamid), poli(estar uree), poli(L-fenilalanin/etilen glikol/1,6-diizocijanatoheksan) i poli(metil metakrilat). Posebno poželjni polimeri su poliestri, kao što su poliglikolna kiselina, polilaktička kiselina, glikolid-L(-) laktid poli(episilonkaprolakton, poli(epsilon-kaprolakton-CO-laktička kiselina), i poli(epsilon-kaprolakton-CO-glikolna kiselina. Rastvarači korisni za rastvaranje polimera i/ili aktiva uključuju: vodu, heksafluoroizopropanol, metilenhlorid, tetrahidrofuran, heksan, benzen, ili heksafluoroaceton seskvihidrat. Postupak dispergovanja aktiva koji sadrži fazu sa drugom fazom može uključiti pritisak koji primorava pomenutu prvu fazu kroz grlić u mlaznicu kako bi uticao na formaciju kapljica.
[0145] Suve praškaste formulacije mogu nastati iz postupaka drugačijih od liofilizacije, kao što je sušenje raspršivanjem ili ekstrakcija rastvarača evaporacijom ili precipitacijom kristalne kompozicije praćeno sa jednim ili više koraka kako bi se uklonio vodeni ili nevodeni rastvarač. Priprema raspršivanjem isušenog preparata antitela je opisana u U.S. 6,019,968. Kompozicije suvog praška bazirane na antitelu se mogu proizvesti sa raspršujuće isušujućim rastvorima ili gustim smešama antitela i, opciono, ekscipijentima, u rastvaraču pod uslovima koji obezbeđuju respirabilni suvi prah. Rastvarači mogu obuhvatati polarna jedinjenja, kao što su voda i etanol, koji se mogu jednostavno osušiti. Stabilnost antitela može biti poboljšana sprovođenjem postupaka sušenja raspršivanjem u odsustvu kiseonika, kao što je pod azotnim pokrivačem ili korišćenjem azota kao gasa za sušenje. Još jedna relativno čista formulacija je disperzija mnoštva perforiranih mikrostruktura dispergovanih u medijumu suspenzije koji obično sadrži hidrofluoroalkan propelant kao što je opisano u WO 9916419. Stabilizovane disperzije se mogu primeniti na pluća pacijenta korišćenjem odmerenog doznog inhalatora. Oprema koja je korisna u komercijalnoj izradi raspršivanjem osušenih medikamenata se proizvodi od strane Buchi Ltd. ili Niro Corp.
[0146] Najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo u ili stabilnim ili prezerviranim ovde opisanim formulacijama ili rastvorima, može biti primenjeno nad pacijentom u skladu sa predmetnim pronalaskom preko mnoštva metoda isporuke uključujući SC ili IM injekciju: transdermalni, pulmonarni, transmukozalni, implantatni, osmotskom pumpom, kertridžom, mikro pumpom, ili na druge načine uvažene od strane iskusnog stručnjaka, kao što je dobro poznato u nauci.
Terapijske aplikacije
[0147] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne bolesti povezane sa IL-23, u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu, kao što je poznato u struci ili opisano ovde, korišćenjem najmanje jednog IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska, na primer, primenom ili kontaktovanjem nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom, ili pacijentom sa terapijski efektivnom količinom IL-23p19 antitela je ovde opisan. Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne bolesti povezane sa IL-23, u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od gojaznosti, imunološki povezane bolesti, kardiovaskularne bolesti, infektivne bolesti, maligne bolesti ili neurološke bolesti, je ovde opisan.
[0148] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne imuno bolesti povezane sa IL-23, u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, sistemski nastanak juvenilnog reumatoidnog artritisa, psorijatični artritis, ankilozni spondilitis, čir na želucu, seronegativna artropatija, osteoartritis, osteoliza, aseptičko slabljenje ortopedskih implanata, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, sistemski lupus eritomatozus, antifosfolipidni sindrom, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, idiopatska pulmonarna fibroza, sistemski vaskulitis/Vegnerova granulomatoza, sarkoidoza, orhitis/postupci obrnute vazektomije, alergijske/atopične bolesti, astma, alergijski rinitis, ekcem, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski konjuktivitis, pneumonitis hipersenzitivnosti, transplanti, odbacivanje transplantovanog organa, bolest graft-naspram-domaćina, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sindrom sepse, pozitivna sepsa grama, negativna sepsa grama, negativna sepsa kulture, fungalna sepsa, neutropenična groznica, urosepsa, meningokokemija, trauma/krvarenje, opekotine, izloženost jonizujućem zračenju, akutni pankreaitis, respiratorni distres sindrom odraslih, reumatoidni artritis, alkoholom indukovani hepatitis, hronične inflamatorne patologije, sarkodioza, Kronova patologija, anemija srpastih ćelija, dijabetes, nefroza, atopične bolesti, hipersenzitivne reakcije, alergijski rinitis, polenska groznica, perenijalni artritis, konjuktivitis, endometrioza, astma, urtikarija, sistemska anafilaksa, dermatitis, perniciozna anemija, hemolitička bolest, trombocitopenija, odbacivanje grafta bilo kog organa ili tkiva, odbacivanje transplantovanih bubrega, odbacivanje transplantovanog srca, odbacivanje transplantovane jetre, odbacivanje transplantovanog pankreasa, odbacivanje transplantovanih pluća, odbacivanje transplantovane koštane srži (BMT), odbacivanje alografta kože, odbacivanje transplantovane hrskavice, odbacivanje grafta kostiju, odbacivanje transplantovanog tankog creva, odbacivanje implanta fetalnog timusa, odbacivanje transplantovanog paratiroida, odbacivanje ksenografta bilo kog organa ili tkiva, odbacivanje alografta, reakcije anti-receptorske hipersenzitivnosti, Grejvsova bolest, Rejnoova bolest, tip B insulinsko-otporni dijabetes, astma, mijastenija gravis, antitelom posredovana citotoksičnost, reakcije hipersenzitivnosti tipa III, POEMS-ov sindrom (polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija, i sindrom promena na koži), polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija, i sindrom promena na koži, antifosfolipidni sindrom, pemfigus, skleroderma, bolest mešovitog vezivnog tkiva, idioptaska Adisonova bolest, dijabetes melitus, hronični aktivni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, vitiligo, vaskulitis, post-MI kardiotomi sindrom, hipersenzitivnost tip IV, kontaktni dermatitis, hipersenzitivni pneumonitis, odbacivanje alografta, granulomi usled intracelularnih organizama, senzitivnost na lek, metabolički/idiopatski, Vilsonova bolest, hemahromatoza, deficijencija alfa-1-antitripsina, dijabetička retinopatija, Hašimotov tiroiditis, osteoporoza, hipotalamička-hipofizna-adrenalna evaluacija ose, primarna bilijarna ciroza, tiroiditis, encefalomijelitis, kaheksija, cistična fibroza, neonatalna hronična bolest pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), familijalna hematofagocitna limfohistiocitoza, dermatološka stanja, psorijaza, alopezija, nefrotični sindrom, nefritis, glomerulo nefritis, akutna bubrežna insuficijencija, hemodijaliza, uremija, toksičnost, preeklampsija, OKT3 terapija, anti-cd3 terapija, terapija citokinom, hemoterapija, terapija radijacijom (na primer, uključuje ali se ne ograničava na, asteniju, anemiju, i kaheksiju,), hronična salicilatna intoksikacija, , je ovde opisan. Pogledati, na primer, the Merck Manual, 12th-17th Editions, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., eds., Second Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000).
[0149] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne kardiovaskularne bolesti u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu, uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: kardijačni stun sindrom, infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, moždani udar, ishemijski moždani udar, hemoragija, akutni koronarni sindrom, arterioskleroza, ateroskleroza, restenoza, dijabetička aterosklerotična bolest, hipertenzija, arterijska hipertenzija, renovaskularna hipertenzija, sinkopa, šok, sifilis kardiovaskularnog sistema, insuficijencija srca, pulmonarna bolest srca, primarna pulmonarna hipertenzija, srčane aritmije, atrijalni ektopični otkucaji, atrijalno lepršanje, atrijalna fibrilacija (neprekidna ili paroksizmalna), post perfuzioni sindrom, iflamacioni odgovor kardiopulmonarnog bajpasa, haotična ili multifokalna atrijalna tahikardija, regularna sužena QRS tahikardija, specifične aritmije, ventrikularna fibrilacija, His bundle aritimije, atriventikularna blokada, bundle branch blokada, miokardni ishemijski poremećaji, koronarna arterijska bolest, angina pektoris, infarkt miokarda, kardiomiopatija, dilatativna kongestivna kardiomiopatija, restriktivna kardiomiopatija, valvularne bolesti srca, endokarditis, perikardijalna bolest, srčani tumori, aortne i periferne aneurizme, aortna disekcija, inflamacija aorte, okluzija abdominalne aorte i njenih ogranaka, periferni vaskularni poremećaji, okluzivni arterijski poremećaji, periferna aterosklerotična bolest, Birgerova bolest, funkcionalni periferni arterijski poremećaji, Rejnoova bolest i fenomen, akrocijanoza, eritromelalgija, venske bolesti, venska tromboza, varikozne vene, arteriovenska fistula, limfederma, lipedema, nestabilna angina, reperfuziona povreda, post pump sindrom, i ishemijskareperfuziona povreda, je ovde opisan. Takav postupak može opciono obuhvatiti primenu efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom, ili pacijentom kome je neophodna takva modulacija, tretman ili terapija.
[0150] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne infektivne bolesti povezane sa IL-23 u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu, uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: akutna ili hronična bakterijska infekcija, akutni ili hronični parazitski ili infektivni procesi, uključujući bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, HIV infekciju/HIV neuropatiju, meningitis, hepatitis (na primer, A, B ili C), septički artritis, peritonitis, pneumoniju, epiglotitis, e. coli 0157:h7, hemolitički uremijski sindrom/trombolitička trombocitopenijska purpura, malarija, denga hemoragična groznica, lišmanijaza, leproza, sindrom toksičkog šoka, streptokokni mijozitis, gasna gangrena, mikobakterijska tuberkoloza, mikobakterijska avium tuberkoloza, mycobacterium avium intracellulare, pneumocitis carinii pneumonija, karlična inflamatorna bolest, orhitis/epididimitis, legionela, lajmska bolest, influenca a, Epštajn-Barov virus, virusno povezani hemafagocitični sindrom, i virusni encefalitis/aseptični meningitis, je ovde opisan.
[0151] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne maligne bolesti povezane sa IL-23 u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu, uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: leukemija, akutna leukemija, akutna limfoblastična leukemija (ALL), akutna limocitna leukemija, B-ćelijska, T-ćelijska ili FAB ALL, akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna mijelogenozna leukemija, hronična mijelocitna leukemija (CML), hronična limfocitna leukemija (CLL), leukemija komatih ćelija, mijelodisplastički sindrom (MDS), limfom, Hodžkinova bolest, maligni limfom, nehodžkinov limfom, Burkitov limfom, multipli mijelom, Kapošijev sarkom, kolorektalni karcinom, karcinom pankreasa, nazofaringealni karcinom, maligna histiocitoza, paraneoplastički sindrom/hiperkalcemija maligniteta, čvrsti tumori, kancer bešike, kancer dojke, kolorektalni kancer, endometrijalni kancer, kancer glave, kancer vrata, nasledni nepolipozni kancer, Hodžkinov limfom, kancer jetre, kancer pluća, mikrocelularni kancer pluća, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate, karcinom renalnih ćelija, kancer testisa, adenokarcinomi, sarkomi, maligni melanom, hemanigiom, metastatička bolest, resorpcija kosti povezana sa kancerom, i bol u kostima povezan sa kancerom, je ovde opisan.
[0152] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne neurološke bolesti povezane sa IL-23 u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu, uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: neurodegenerativne bolesti, multiple skleroza, migrene, kompleks HIV demencije, demijelinizirajuće bolesti, kao što su multiple skleroza i akutni transverzni mijelitis; ekstrapiramidalni i cerebralni poremećaji, kao što su lezije kortikospinalnog sistema; poremećaji bazalnih ganglija; hiperkinetički poremećaji kretanja, kao što su Hantingtonova horea i senilna horea; lekovima indukovani poremećaji kretanja, kao što su oni koji su indukovani lekovima koji blokiraju CNS dopaminske receptore; hipokinetički poremećaji kretanja, kao što je Parkinsonova bolest; progresivna supranucleo paraliza; strukturalne lezije cerebeluma; spinocerebelarne degeneracije, kao što je spinalna ataksija, Fridrajhova ataksija, cerebelarne kortikalne degeneracije, višestruke degeneracije sistema (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, i Machado-Joseph); sistemski poremećaji (Refsumova bolest, abetalipoproteinemija, ataksija, telangiektazija, i mitohondrijalni multisistemski poremećaj); demijelinizacioni poremećaji jezgra, kao što je multiple skleroza, akutni transverzni mijelitis; i poremećaji motorne jedinice, kao što su neurogenske muskularne atrofije (degeneracija prednje horn ćelije, kao što je amiotrofična lateralna skleroza, infantilna spinalna muskularna atrofija i juvenilna spinalna muskularna atrofija); Alchajmerova bolest; Daunov sindrom u srednjem dobu; difuzna Levijeva bolest tela; senilna demencija Levijevog tipa tela; Vernike-Korsakovljev sindrom; hronični alkoholizam; Krojcfeld-Jakobova bolest; subakutni sklerotinizirajući panencefalitis, Halervorden-Spacova bolest; bokserska demencija; neurotraumatska povreda (na primer, povreda kičmene moždine, povreda mozga, potres mozga, ponavljajući potres mozga); bol; inflamatorni bol; autizam; depresija; moždani udar; kognitivni poremećaji; i epilepsija;. Takav postupak može opciono obuhvatiti primenjivanje efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno TNF antitelo ili određeni deo ili varijantu nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom, ili pacijentom kome je neophodna takva modulacija, tretman ili terapija, je ovde opisan. Pogledati, na primer, the Merck Manual, 16th Edition, Merck & Company, Rahway, NJ (1992).
[0153] Postupak za modulisanje ili lečenje najmanje jedne rane, traume, povrede tkiva ili povezanog hroničnog stanja povezanog sa IL-23, u ćeliji, tkivu, organu, životinji ili pacijentu, uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jedno od: telesna povreda ili trauma povezana sa oralnom hirurgijom uključujući peridontalnu hirurgiju, vađenje zuba, endodontsko lečenje, insercija zubnih implantata, primena i upotreba zubne proteze; ili gde je rana izabrana iz grupe koja se sastoji od aseptičkih rana, kontuzovanih rana, urezanih rana, razderanih rana, nepenetrirajućih rana, otvorenih rana, penetrirajućih rana, perforirajućih rana, punkturnih rana, septičkih rana, infarkcija i potkožnih rana; ili gde je rana izabrana iz grupe koja se sastoji od ishemijskih čireva, povrednih mesta izazvanih pritiskom, fistule, teških ujeda, termalnih opekotina, rana donorskog mesta; ili gde je rana aftozna rana, traumatska rana ili rana povezana sa herpesom, je ovde opisan.
[0154] Rane i/ili čirevi se obično pronalaze kao ispupčine na koži ili na mukoznoj površini ili kao rezultat infarkcije u organu (“šlog”). Rana može biti rezultat defekta mekog tkiva ili lezije ili stanja ispod površine. U datom kontekstu, pojam “koža” se odnosi na krajnju površinu tela životinje, uključujući ljude, i obuhvata netaknutu ili skoro netaknutu kožu kao i površinu povređene kože. Pojam “mukoza” se odnosi na neoštećenu ili oštećenu mukozu životinje, kao što je čovek, i može biti oralna, bukalna, auralna, nazalna, plućna, očna, gastrointestinalna, vaginalna, ili rektalna mukoza.
[0155] U datom kontekstu pojam “rana” se odnosi na označava telesnu povredu sa disrupcijom normalnog integriteta struktura tkiva. Pojam takođe treba da obuhvati pojmove “bolno”, “lezija”, “nekroza”, i “čir”. Obično, pojam “povredno mesto” je popularan izraz za skoro bilo koju leziju kože ili mukoznih membrana i pojam “čir” je lokalni defekt, ili iskopina, površine organa ili tkiva, koja nastaje odlubljivanjem nekrotičnog tkiva. Lezija se generalno odnosi na bilo koji defekt tkiva. Nekroza se odnosi na mrtvo tkivo koje je posledica infekcije, povrede, inflamacije ili infarkcija.
[0156] Pojam “rana” korišćen u datom kontekstu označava bilo koju ranu (Pogledati u nastavku teksta klasifikaciju rana) i u bilo kojoj fazi procesa zaceljivanja, uključujući fazu pre nego što je bilo kakvo zaceljivanje započeto ili čak pre nego što je konkretna rana poput hiruškog reza napravljena (profilaktički tretman). Primeri rana koje mogu biti sprečene i/ili lečene su, na primer, aseptičke rane, kontuzovane rane, urezane rane, poderane rane, nepenetrirajuće rane (to jest., rane kod kojih ne postoji disrupcija kože ali postoji povreda struktura ispod površine), otvorene rane, penetrirajuće rane, perforirajuće rane, punkturne rane, septičke rane, potkožne rane, itd. Primeri povrednih mesta ležajne rane, canker povredna mesta, hromna povredna mesta, hladna povredna mesta, povredna mesta izazvana pritiskom, itd. Primeri čireva su, na primer, peptički čir, duodenalni čir, gastrični čir, gihtni čir, dijabetski čir, hipertenzivni ishemični čir, stazni čir, ulcus cruris (venozni čir), sublingvalni čir, submukozni čir, simptomatički čir, trofički čir, tropikalni čir, i veneralni čir, na primer, izazvan gonorejom (uključujući uretritis, endocervizitis i proktitis). Stanja povezana sa ranama ili povrednim mestima koja se mogu uspešno lečiti su opekotine, antraks, tetanus, gasna gangrena, šarlah, erizipeli, sikoza barbae, folikulitis, impetigo kontagioza, ili impetigo buloza, itd. Često postoji određeno preklapanje između upotrebe pojmova “rana” i “čir” i “rana” i “povredno mesto” i, osim toga, pojmovi se obično koriste nasumično. Stoga, kao što je napomenuto u prethodnom tekstu, u datom kontekstu pojam “rana” obuhvata pojmove “čir”, “lezija”, “povredno mesto” i “infarkcija”, i pojmovi su bez razlike korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0157] Vrste rana koje se tretiraju u skladu uključuju takođe
(i) opšte rane, kao što su, na primer, hiruške, traumatske, infektivne, ishemijske, termalne, hemijske i bulozne rane; (ii) rane koje su specifične za oralnu šupljinu, kao što su, na primer, postekstrakcione rane, endodontske rane posebno u vezi sa lečenjem cisti i apscesa, čirevi i lezije bakterijskog, virusnog ili autoimunološkog porekla, mehaničke, hemijske, termalne, infektivne i lihenoidne rane; herpes čirevi, stomatitis aftoza, akutni nekrotizirajući ulcerativni gingivitis i sindrom zapaljenja usta su konkretni primeri; i (iii) rane na koži, kao što su, na primer, neoplazma, opekotine (na primer, hemijske, termalne), lezije (bakterijske, virusne, autoimunološke), ujedi i hiruški rezovi. Drugi način klasifikovanja rana je kao (i) mali gubitak tkiva usled hiruških rezova, manje abrazije i manji ugrizi, ili kao (ii) značajni gubitak tkiva. Druga grupa uključuje ishemijske čirove, oticanja izazvana pritiskom, fistule, laceracije, teške ujede, termalne opekotine i rane donorskog mesta (u mekim i tvrdim tkivima) i infrakcije.
[0158] Druge rane koje su od značaja su rane kao ishemijski čirevi, oticanja izazvana pritiskom, fistule, teški ujedi, termalne opekotine i rane donorskog mesta. Ishemijski čirevi i oticanja izazvana pritiskom su rane koje se obično zaceljuju dosta sporo i posebno u takvim slučajevima, poboljšani i brži proces zaceljivanja je, naravno, od velike važnosti za pacijenta. Pored toga, troškovi koji su uključeni u lečenje pacijenata sa takvim ranama su upadljivo smanjeni kada je lečenje unapređeno i kada se odvija brže.
[0159] Rane donorskog mesta su rane koje, na primer, nastaju vezano sa uklanjanjem čvrstog tkiva sa jednog dela tela na drugi deo tela, na primer, povezano sa transplantacijom. Rane koje nastaju od takvih operacija su veoma bolne i unapređeno zaceljivanje je samim tim, najdragocenije. Pojam “koža” se koristi u veoma širokom smislu obuhvatajući epidermalni sloj kože i – u onim slučajevima gde je površina koža manje ili više povređena – takođe i dermalni sloj kože. Izuzev stratum corneum, epidermalni sloj kože je spoljašnji (epitelijalni) sloj a dublji vezivni sloj tkiva kože se zove dermis.
[0160] Takođe je opisan postupak za modulisanje ili lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, Kronove bolesti, multiple skleroze, i optičkog neuritisa, između ostalih gore navedenih bolesti koje su označene kao sa IL-23 posredovane, u ćeliji, tkivu, organu, životinji, ili pacijentu uključujući, ali se ne ograničavajući na, najmanje jednu od imuno povezanih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih, malignih i/ili neuroloških bolesti. Takav postupak može opciono obuhvatiti primenu efektivne količine najmanje jedne kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom ili pacijentom kome je neophodna takva modulacija, tretman ili terapija.
[0161] Bilo koji ovde opisan postupak obuhvata primenu efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom ili pacijentom kome je potrebna takva modulacija, tretman ili terapija. Takav postupak može dodatno opciono obuhvatiti zajedničku ili kombinacionu terapiju za lečenje takvih bolesti ili poremećaja, gde primena najmanje jednog pomenutog anti-IL-23p19 antitela, njegovog određenog dela ili varijante, dodatno obuhvata primenu, pre konkurentno, i/ili nakon, najmanje jednog izabranog od bar jednog TNF antagonista (na primer, ali bez ograničavanja na, TNF hemijski ili proteinski antagonist, TNF monoklonalno ili poliklonalno antitelo ili fragmenet, solubilni TNF receptor (na primer, p55, p70 ili p85) fragment, njihove fuzione polipeptide, ili mali molekulni TNF antagonist, na primer, TNF vezujući protein I ili II (TBP-1 ili TBP-II), nerelimonmab, infliksimab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, i lenercept), antireumatika (na primer, metotreksat, auranofin, aurotioglukoza, azatioprin, zlatni natrijum tiomalat, hidroksihlorohin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), mišićnog relaksanta, narkotika, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), anelgetika, anestetika, sedativa, lokalnog anestetika, neuromuskularnog blokatora, antimikroba (na primer, aminoglikozid, antifungal, antiparazitik, antiviral, karbapenem, cefalosporin, flurorhinolon, makrolid, penicilin, sulfonamid, tetraciklin, drugi antimikrob), antipsorijatika, kortikosteroida, anaboličkog steroida, agensa povezanog sa dijabetesom, minerala, nutritiva, tiroidnog agensa, vitamina, hormona povezanog sa kalcijumom, sredstva protiv dijareje, antitusiva, antiemetika, sredstva protiv čira, laksativa, antikoagulanta, eritropoietina (na primer, alfa epoetin), a filgrastima (na primer, G-CSF, Neupogen), sargramostima (GM-CSF, Leukin), imunozaciona, imunoglobulina, imunosupresiva (na primer, baziliksimab, ciklosporin, daklizumab), hormona rasta, leka koji zamenjuje hormon, modulatora estrogenskog receptora, midriatika, cikloplezika, alkilujućeg agensa, antimetabolita, mitotičkog inhibitora, radiofarmaceutika, antidepresiva, antimaničnog agensa, antipsihotika, anksiolitika, hipnotika, simpatomimetika, stimulanta, donepezila, takrina, lekova za astmu, beta agonista, inhaliranog steroida, leukotrien inhibitora, metilksantina, kromolina, epinefrina ili analoga, alfa dornaze (pulmozim), citokina ili citokin antagonista. Odgovarajuće doze su dobro poznate u struci. Pogledati, na primer, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health
Professional’s Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.
[0162] TNF antagonisti koji su pogodni za kompozicije, kombinacionu terapiju, zajedničku primenu, uređaje i/ili postupke predmetnog pronalaska (dalje sadrže najmanje jedno antitelo, njegov određeni deo ili varijantu, predmetnog pronalaska), uključuju, ali se ne ograničavaju na, anti-TNF antitela (na primer, najmanje jedan TNF antagonist kao što je definisano u prethodnom tekstu), njihove antigenvezujuće fragmente, i receptorske molekule koji se vezuju posebno za TNF; jedinjenja koja sprečavaju i/ili inhibiraju TNF sintezu, TNF oslobađanje ili njihovo delovanje na ciljane ćelije, kao što su talidomid, tenidap, fosfodiesteraza inhibitori (na primer, pentoksifilin i rolipram), A2b adenozin receptorske agoniste i A2b adenozin receptorske pojačivače; jedinjenja koja sprečavaju i/ili inhibiraju TNF receptorsko signaliranje, kao što su kinaza inhibitori mitogen aktiviranog proteina (MAP); jedinjenja koja blokiraju i/ili inhibiraju membransko TNF cepanje, kao što su inhibitori metaloproteinaze; jedinjenja koja blokiraju i/ili inhibiraju TNF aktivnost, kao što su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)(na primer, kaptopril); i jedinjenja koja blokiraju i/ili inhibiraju proizvodnju TNF i/ili sintezu, kao što su inhibitori MAP kinaze.
[0163] Kao što je ovde korišćeno, “antitelo faktora tumorske nekroze”, “TNF antitelo”, “TNFα antitelo”, ili fragment smanjuje, blokira, inhibira, abrogira ili ometa sa TNFα aktivnošću in vitro, in situ i/ili, poželjno, in vivo. Na primer, pogodno TNF ljudsko antitelo može vezati TNFα i uključuje anti-TNF antitela, njihove antigen-vezujuće fragmente, i njihove određene mutante ili domene koji se vezuju posebno za TNFα. Pogodno TNF antitelo ili fragment može takođe smanjiti blokadu, abrogaciju, ometanje, prevenciju i/ili inhibiranje TNF RNK, DNK ili proteinsku sintezu, oslobađanje TNF, TNF receptorsko signaliranje, membransko TNF cepanje, TNF aktivnost, proizvodnju TNF i/ili sintezu.
[0164] Primer TNF antitela ili antagonista je himerno antitelo cA2. Dodatni primeri monoklonalnih anti-TNF antitela koja mogu biti su opisani u nauci (pogledati, na primer, U.S. Patent No.5,231,024; Möller, A. et al., Cytokine 2(3):162-169 (1990); U.S. Application No.07/943,852 (filed September 11, 1992); Rathjen et al., International Publication No. WO 91/02078 (published February 21, 1991); Rubin et al., EPO Patent Publication No.0218 868 (published April 22, 1987); Yone et al., EPO Patent Publication No.0288088 (October 26, 1988); Liang, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 137:847-854 (1986); Meager, et al., Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly et al., Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman, et al., Hybridoma 6:489-507 (1987); and Hirai, et al., J. Immunol. Meth.96:57-62 (1987).
TNF receptorski molekuli
[0165] Poželjni TNF receptorski molekuli korisni u predmetnom pronalasku su oni koji vezuju TNFα sa visokim afinitetom (pogledati, na primer, Feldmann et al., International Publication No. WO 92/07076 (objavljena 30. aprila 1992.); Schall et al., Cell 61:361-370 (1990); and Loetscher et al., Cell 61:351-359 (1990)) i opciono poseduju nisku imunogenost. Konkretno, 55 kDa (p55 TNF-R) i 75 kDa (p75 TNF-R) TNF receptori ćelijske površine su korisni u predmetnom pronalasku. Skraćeni oblici ovih receptora, koji sadrže ekstracelularne domene (ECD) receptora ili njihovih funkcionalnih delova (pogledati, na primer, Corcoran et al., Eur. J. Biochem.223:831-840 (1994)), su takođe od koristi. Skraćeni oblici TNF receptora, koji sadrže ECD, su detektovani u urinu i serumu kao 30 kDa and 40 kDa TNFα inhibitorni vezujući proteini (Engelmann, H. et al., J. Biol. Chem.265:1531-1536 (1990)). Multimerni molekuli TNF receptora i fuzioni molekuli TNF imunoreceptora, i njihovi derivati i fragmenti ili delovi, su dodatni primeri TNF receptorskih molekula koji su korisni u postupcima i kompozicijama predmetnog pronalaska.
[0166] Multimerni molekuli TNF receptora sadrže sve ili funkcionalni deo ECD od dva ili više TNF receptora povezana preko jednog ili više polipeptidnih povezivača ili drugih nepeptidnih povezivača, kao što je polietilen glikol (PEG). Primer takvog fuzionog molekula TNF imunoreceptora je TNFreceptor/IgG fuzioni protein. Fuzioni molekuli TNF imunoreceptora i postupci za njihovu proizvodnju su opisani u nauci (Lesslauer et al., Eur. J. Immunol. 21:2883-2886 (1991); Ashkenazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539 (1991); Peppel et al., J. Exp. Med. 174:1483-1489 (1991); Kolls et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219 (1994); Butler et al., Cytokine 6(6):616-623 (1994); Baker et al., Eur. J. Immunol.
24:2040-2048 (1994); Beutler et al., U.S. Patent No. 5,447,851; i U.S. Application No. 08/442,133 (podneta 16. maja 1995.), od kojih je svaka referenca u potpunosti ovde inkorporirana referencom). Postupci za proizvodnju imunoreceptorskih fuzionih molekula se takođe mogu pronaći u Capon et al., U.S. Patent No.5,116,964; Capon et al., U.S. Patent No.5,225,538; and Capon et al., Nature 337:525-531 (1989).
[0167] Citokini uključuju bilo koji poznati citokin. Pogledati, na primer, CopewithCytokines.com. Citokin antagonisti uključuju, ali se ne ograničavaju na, bilo koje antitelo, fragment ili mimetik, bilo koji solubilni receptor, fragment ili mimetik, bilo koji mali molekulni antagonist, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Terapijski tretmani
[0168] Bilo koji postupak koji je opisan ovde može obuhvatiti postupak za lečenje IL-23 posredovanog poremećaja, koji obuhvata primenu efektivne količine kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo nad ćelijom, tkivom, organom, životinjom ili pacijentom kome je potrebna takva modulacija, tretman ili terapija. Takav postupak može opciono dodatno sadržati zajedničku primenu ili kombinacionu terapiju za lečenje takvih bolesti ili poremećaja, pri čemu primena pomenutog najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela, njegovog određenog dela ili varijante, dodatno obuhvata primenu pre, konkurentno, i/ili nakon, bar jednog izabranog od anti infektivnog leka, leka za kardiovaskularni sistem (CV), leka centralnog nervnog sistema (CNS), leka autonomng nervnog sistema (ANS), leka respiratornog trakta, leka gastrointestinalnog trakta (Gl), hormonalnog leka, leka za ravnotežu tečnosti ili elektrolita, hematološkog leka, antineoplastika, imunomodulacionog leka, oftalmičkog, otičkog ili nazalnog leka, topikalnog leka, nutricionističkog leka, najmanje jednog TNF antagonista (na primer, ali bez ograničavanja na TNF antitelo ili fragment, solubilni TNF receptor ili fragment, njihove fuzione proteine, ili mali molekulni TNF antagonist), antireumatik (na primer, metotreksat, auranofin, aurotioglukoza, azatioprin, etanercept, zlatni natrijum tiomalat, hidroksihlorohin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), mišićnog relaksanta, narkotika, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), anelgetika, anestetika, sedativa, lokalnog anestetika, neuromuskularnog blokatora, antimikroba (na primer, aminoglikozid, antifungal, antiparazitik, antiviral, karbapenem, cefalosporin, flurorhinolon, a makrolid, a penicilin, sulfonamid, a tetraciklin, drugi antimikrob), antipsorijatika, kortikosteroida, anaboličkog steroida, agensa povezanog sa dijabetesom, minerala, nutritiva, tiroidnog agensa, vitamina, hormona povezanog sa kalcijumom, sredstva protiv dijareje, antitusiva, antiemetika, sredstva protiv čira, laksativa, antikoagulanta, eritropoietina (na primer, alfa epoetin), filgrastima (na primer, G-CSF, neupogen), sargramostima (GM-CSF, leukin), imunozacionog sredstva, imunoglobulina, imunosupresiva (na primer, baziliksimab, ciklosporin, daklizumab), hormona rasta, zamenskog leka za hormon, modulatora estrogenskog receptora, midriatika, cikloplezika, alkilujućeg agensa, antimetabolita, mitotičkog inhibitora, radiofarmaceutika, antidepresiva, antimaničnog agensa, antipsihotika, anksiolitika, hipnotika, simpatomimetika, stimulanta, donepezila, takrina, leka za astmu, beta agonista, inhaliranog steroida, leukotrien inhibitora, metilksantina, kromolina, epinefrina ili analoga, alfa dornaze (pulmozim), citokina ili citokin antagonista. Takvi lekovi su dobro poznati u struci, uključujući formulacije, indikacije, doziranje i primenu za svaki koji je ovde predstavljen (pogledati, na primer, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional’s Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
[0169] Obično, lečenje patoloških stanja se ostvaruje primenom efektivne količine ili dozaže najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela koja je ukupno, u proseku, u rasponu od najmanje oko 0,01 do 500 miligrama najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela po kilogramu pacijenta po dozi, i, poželjno, od najmanje oko 0,1 do 100 miligrama antitela/kilogramu pacijenta po pojedinačnoj ili višestrukoj primeni, u zavisnosti od određene aktivnosti aktivnog agensa koji se nalazi u kompoziciji. Alternativno, efektivne koncentracije seruma mogu sadržati 0,1-5000 µg/ml koncentracije seruma po pojedinačnoj ili višestrukoj primeni. Pogodne doze su poznate mecinskim stručnjacima i zavisiće, naravno, od konkretnog stadijuma bolesti, određene aktivnosti kompozicije koja se primenjuje, i posebnog tretmana kom je pacijent podvrgnut. U nekim slučajevima, kako bi se postigla željena terapijska količina, može biti neophodno da se obezbede ponovljene primene, to jest, ponovljene pojedinačne primene posebno praćene ili merene doze, gde se pojedinačne primene ponavljaju do postizanja željene dnevne doze ili efekta.
[0170] Poželjne doze mogu opciono obuhvatati oko 0,1-99 i/ili 100-500 mg/kg/primene, ili bilo koji njihov opseg, vrednost ili frakciju, ili kako bi se postigla koncentracija seruma od oko 0,1-5000 µg/ml koncentracije seruma po pojedinačnoj ili višestrukoj primeni, ili bilo koji njihov opseg, vrednost ili frakcija. Poželjni dozni opseg za anti-IL-23p19 antitelo predmetnog pronalaska je od oko 1mg/kg, do oko 3, oko 6 ili oko 12 mg/kg telesne težine pacijenta.
[0171] Alternativno, primenjena doza može varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog agensa, i njegov modalitet i način primene; starost, zdravstveno stanje, i težina primaoca; priroda i obim simptoma, vrsta konkurentnog tretmana, frekvencija tretmana, i željeni efekat. Obično doza aktivnog sastojka može biti oko 0,1 do 100 miligrama po kilogramu telesne težine. Obično 0,1 do 50, i, poželjno, 0,1 do 10 miligrama po kilogramu po primeni ili u neprekindom oslobađajućem obliku je efektivna kako bi se dobili željeni rezultati.
[0172] Kao neograničavajući primer, tretman ljudi ili životinja se može obezbediti kao jednokratna ili periodična dozaža najmanje jednog antitela predmetnog pronalaska oko 0,1 do 100 mg/kg ili bilo kog njihovog opsega, vrednosti ili frakcija po danu, najmanje jednog od dana 1-40, ili, alternativno ili dodatno, najmanje jedne od nedelja 1-52, ili, alternativno ili dodatno, najmanje jedne od 1-20 godina, ili bilo koje njihove kombinacije, upotrebom pojedinačnih, ifuzionih ili ponovljenih doza.
[0173] Dozni oblici (kompozicije) pogodne za unutrašnju primenu obično sadrže od oko 0,001 miligrama do oko 500 miligrama aktivnog sastojka po jedinici ili sadrživaču. Kod ovih farmaceutskih kompozicija aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0,5 - 99,999% po masi na osnovu ukupne mase kompozicije.
[0174] Kod parenteralne primene, antitelo može biti formulisano kao rastvor, suspenzija, emulzija, čestica, prašak, ili liofilizovani prašak zajedno sa, ili odvojeno obezbeđen, farmaceutski prihvatljivim parenteralnim nosačem. Primeri takvih nosača su voda, slani rastvor, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze, i oko 1-10% ljudskog serumskog albumina. Lipozomi i nevodeni nosači, kao što su fiksirana ulja, takođe mogu biti korišćeni. Nosač ili liofilizovani prašak mogu sadržati aditive koji održavaju izotoničnost (na primer, natrijum hlorid, manitol) i hemijsku stabilnost (na primer, puferi i prezervativi). Formulacija se steriliše poznatim ili pogodnim tehnikama.
[0175] Pogodni farmaceutski nosioci su opisani u najnovijem izdanju Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardnim referentnim tekstom u ovoj oblasti.
Alternativna primena
[0176] Mnogi poznati i razvijeni načini mogu biti upotrebljeni za primenu farmaceutski efektivnih količina najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela u skladu sa predmetnim pronalaskom. Dok se pulmonarna primena koristi u opisu u nastavku, drugi načini primene mogu biti korišćeni sa pogodnim rezultatima. IL-23p19 antitela predmetnog pronalaska se mogu isporučiti u nosiocu, kao rastvor, emulzija, koloid, ili suspenzija, ili kao suvi prah, korišćenjem bilo kog od mnoštva uređaja i postupaka pogodnih za primenu putem inhalacije ili drugih ovde opisanih načina unutar ili poznatih u nauci.
Parenteralne formulacije i primena
[0177] Formulacije za parenteralnu primenu mogu sadržati kao zajedničke ekscipijente sterilnu vodu ili slani rastvor, polialkilen glikole, kao što su polietilen glikol, ulja biljnog porekla, i hidrogenizovane naftalene. Vodene ili uljne suspenzije za ubrizgavanje mogu biti pripremljene korišćenjem odgovarajućeg emulgatora ili ovlaživača i agensa za suspendovanje, u skladu sa poznatim postupcima. Agensi za ubrizgavanje mogu biti netoksični, neoralni primenjivi agens za razblaživanje, kao što je vodeni rastvor, sterilni rastvor ili suspenzija za ubrizgavanje u rastvaraču. Kao pogodni nosač ili rastvarač, dozvoljeni su voda, Ringerov rastvor, izotonični slani rastvor, itd; kao uobičajeni rastvarač ili suspendujući rastvarač, može biti korišćeno sterilno involatilno ulje. Za ove svrhe, može biti korišćena bilo koja vrsta involatilnog ulja i masne kiseline, uključujući prirodna ili sintetička ili polusintetička masna ulja ili masne kiseline; prirodni ili sintetički ili polusintetički mono- ili di- ili tri-gliceridi. Parenteralna primena je poznata u nauci i uključuje, ali se ne ograničava na, konvencionalne načine ubrizgavanja, injekcioni uređaj bez igle pod pritiskom gasa kao što je opisano u U.S. Pat. No. 5,851,198, i laserksi perforatorski uređaj kao što je opisano u U.S. Pat. No.5,839,446.
Alternativna isporuka
[0178] Opis se dalje odnosi na primenu najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela putem parenteralnih, subkutanih, intramuskularnih, intravenoznih, intrartikularnih, intrabronhijalnih, intraabdominalnih, intrakapsularnih, intrahrskavičavih, intrakavitalnih, intracelijalnih, intracerebelarnih, intracerebroventikularnih, intrakoličnih, intracervikalnih, intragastričnih, intrahepatičnih, intramiokardnih, intraostealnih, intrapelvičnih, intraperikardiačnih, intraperitonealnih, intrapleuralnih, intraprostatičkih, intrapulmonarnih, intrarektalnih, intrarenalnih, intraretinalnih, intraspinalnih, intrasinovijalnih, intratorakalnih, intrauterinskih, intravezikalnih, intralezionalnih, bolusnih, vaginalnih, rektalnih, bukalnih, sublingvalnih, intranazalnih, ili transdermalnih načina. Najmanje jedna kompozicija anti-IL-23p19 antitela može biti pripremljena za korišćenje za parenteralnu (subkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu) ili bilo koju drugu primenu posebno u obliku tečnih rastvora ili suspenzija; za upotrebu kod vaginalne ili rektalne primene posebno u polučvrstim oblicima, kao što su, ali bez ograničavanja na, kreme i supozitorije; za bukalnu, ili sublingvalnu primenu, kao što su, ali bez ograničavanja na, tablete ili kapsule; ili intranazalno, kao što su, ali bez ograničavanja na, oblik praškova, nazalnih kapi ili aerosoli ili određenih agenasa; ili transdermalni, kao što su, ali bez ograničavanja na, gel, mast, losion, suspenzija ili flaster sistem isporučivanja sa hemijskim pojačivačima kao što je dimetil sulfoksid za ili modifikovanje strukture kože ili za povećanje koncentracije leka u transdermalnom flasteru (Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;" Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994), ili sa oksidacionim agensima koji omogućavaju primenu formulacija koje sadrže proteine i peptide na koži (WO 98/53847), ili primene električnih polja za kreiranje prelaznih transportnih putanja, kao što je elektroporacija, ili za povećanje mobilnosti naelektrisanih lekova kroz kožu, kao što je jontoforeza, ili primena ultrazvuka, kao što je sonoforeza (U.S. Pat. Nos.4,309,989 and 4,767,402)
Pulmonarna/nazalna primena
[0179] Kod pulmonarne primene, poželjno, najmanje jedna kompozicija anti-IL-23p19 antitela se isporučuje u dimenziji čestice dovoljnoj za dostizanje nižih disajnih puteva pluća ili sinusa. Najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo može biti isporučeno pomoću bilo kog od mnoštva inhalacionih ili nazalnih uređaja poznatih u struci za primenu terapeutskog agensa putem inhalacije. Ovi uređaji sposobni za deponovanje aerosolizovanih formulacija u sinusnoj šupljini ili alveolu pacijenta uključuju merene dozne inhalatore, nebulizere, generatore suvog praha, i prskalice. Drugi uređaji pogodni za usmeravanje pulmonarne ili nazalne primene antitela su takođe poznati u struci. Svi takvi uređaji mogu koristiti formulacije pogodne za primenu za dispenzovanje antitela u aerosol. Takve aerosoli se mogu sastojati ili od rastvora (vodenih i nevodenih) ili čvrstih čestica.
[0180] Odmereni dozni inhalatori kao Ventolin<®>odmereni dozni inhalator, obično koriste potisni gas i zahtevaju akutaciju tokom inspiracije (Pogledati, na primer, WO 94/16970, WO 98/35888). Inhalatori suvog praha kao Turbuhaler™ (Astra),Rotahaler<®>(Glaxo), Diskus<®>(Glaxo), Spiros™ inhaler (Dura), uređaji izbačeni na tržište od strane Inhale Therapeutics, i Spinhaler<®>inhalator praha (Fisons), koristi dahaktuaciju mešanog praha (US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498 Fisons). Nebulizatori kao AERx™ Aradigm, Ultravent<®>nebulizator (Mallinckrodt), i Acorn II<®>nebulizator (Marquest Medical Products) (US 5404871 Aradigm, WO 97/22376), proizvode aerosoli iz rastvora, dok odmereni dozni inhalatori, inhalatori suvog praha, itd. generišu male čestice aerosoli. Ovi konkretni primeri komercijalno dostupnih uređaja za inhalaciju treba da budu predstavnici određenih uređaja.
[0181] Poželjno, kompozicija koja sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo se isporučuje putem inhalatora suvog praha ili prskalice. Postoji nekoliko poželjnih osobina uređaja za inhalaciju za primenu najmanje jednog antitela predmetnog pronalaska. Na primer, isporuka pomoću uređaja za inhalaciju je pogodno pouzdana, reproducibilna, i precizna. Uređaj za inhalaciju može opciono isporučiti male suve čestice, na primer, manje od oko 10 µm, poželjno oko 1-5 µm, radi dobre respirabilnosti.
Primena kompozicija IL-23p19 antitela kao speja
[0182] Sprej koji uključuje kompoziciju IL-23p19 antitela se može proizvesti primoravanjem suspenzije ili rastvora najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela kroz mlaznicu pod pritiskom. Dimenzija i konfiguracija mlaznice, primenjenog pritiska, i stope tečnog provodnika mogu biti izabrani kako bi se dostigao željeni rezultat i veličina čestice. Elektrosprej se može proizvesti, na primer, pomoću električnog polja povezanog sa kapilarnim ili mlazničnim provodnikom. Poželjno, čestice najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela isporučene pomoću prskalice imaju dimenziju čestica manju od oko 10 µm, poželjno, u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm, i, najpoželjnije, oko 2 µm do oko 3 µm.
[0183] Formulacije najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela pogodne za upotrebu sa prskalicom obično uključuju kompozicije antitela u vodenom rastvoru pri koncentracijama od oko 0,1 mg do oko 100 mg najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela po mililitru rastvora ili mg/gm, ili bilo kog njihovog opsega, vrednosti, i frakcije. Formulacija može uključivati agense, kao što su ekscipijent, pufer, agens izotoničnosti, prezervativ, surfaktant, i poželjno, cink. Formulacije mogu takođe uključivati ekscipijent ili agens za stabilizaciju kompozicije antitela, kao što je pufer, redukcioni agens, bulk protein, ili karbohidrat. Bulk proteini korisni za formulisanje kompozicija antitela uključuju albumin, i protamin. Karakteristični ugljenhidrati korisni za formulisanje kompozicija antitela uključuju sukrozu, manitol, laktozu, trehalozu, i glukozu. Formulacija kompozicije antitela takođe može uključiti surfaktant, koji može smanjiti ili sprečiti površinski indukovanu agregaciju kompozicije antitela izazvanu atomizacijom rastvora pri formiranju aerosoli. Razni konvencionalni surfaktanti mogu biti upotrebljeni, kao što su polioksietilen estri masne kiseline i alkoholi, i polioksietilen sorbitol estri masne kiseline. Količine će obično biti u rasponu između 0,001 i 14% po masi formulacije. Posebno poželjni surfaktanti su polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbat 80, i polisorbat 20. Dodatni agensi poznati u struci za formulaciju proteina, kao što su IL-23p19 antitela, ili njihovi određeni delovi ili varijante, mogu takođe biti uključeni u formulaciju.
Primena kompozicija IL-23p19 antitela pomoću nebulizatora
[0184] Kompozicije antitela mogu biti primenjene pomoću nebulizatora, kao što je mlazni nebulizator ili ultrazvučni nebulizator. Obično, kod mlaznog nebulizatora, koristi se kompresovani izvor vazduha kako bi se stvorio mlaz vazduha velike brzine kroz grlić. Kako se gas širi izvan mlaznice, stvara se region niskog pritiska, koji vuče rastvor kompozicije antitela kroz kapilarnu cev spojenu sa tečnim rezervoarom. Tečna struja iz kapilarne cevi je podeljena u nestabilnim filamentima i kapljicama koje dok izlaze iz cevi, stvaraju aerosol. Niz konfiguracija, protoka, i tipova pregrada se može upotrebiti kako bi se postigle željene karakteristike učinka od datog mlaznog nebulizatora. Kod ultrazvučnog nebulizatora, koristi se električna energija visoke frekvencije kako bi se stvorila vibraciona, mehanička energija, obično korišćenjem piezoelektričnog transduktora. Ova energija se prenosi na formulaciju kompozicije antitela ili direktno ili preko kuplujuće tečnosti, stvarajući aerosol koja uključuje kompoziciju antitela. Poželjno, čestice kompozicije antitela isporučene pomoću nebulizatora imaju dimenziju čestica manju od oko 10 µm, poželjno, u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm, i, najpoželjnije, oko 2 µm do oko 3 µm.
[0185] Formulacije najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela pogodne za korišćenje sa nebulizatorom, bilo mlaznim ili ultrazvučnim, obično uključuju koncentraciju od oko 0,1 mg do oko 100 mg najmanje jednog proteina anti-IL-23p19 antitela po mililitru rastvora. Formulacija može uključiti agense, kao što su ekscipijent, pufer, agens izotoničnosti, prezervativ, surfaktant, i, poželjno, cink. Formulacija takođe može uključiti ekscipijent ili agens za stabilizaciju najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela, kao što je pufer, redukcioni agens, bulk protein, ili ugljenhidrat. Bulk proteini korisni za formulisanje najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela uključuju albumin, i protamin. Uobičajeni ugljenohidrati korisni za formulisanje najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela uključuju sukrozu, manitol, laktozu, trehalozu, i glukozu. Najmanje jedna formulacija anti-IL-23p19 antitela može takođe uključivati surfaktant, koji može smanjiti ili sprečiti površinski indukovanu agregaciju najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela izazvanu atomizacijom rastvora prilikom formiranja aerosoli. Razni konvencionalni surfaktantni mogu biti upotrebljeni, kao što su polioksietilen estri masne kiseline i alkoholi, i polioksietilen sorbital estri masne kiseline. Količine će obično biti u rasponu od oko 0,001 i 4% po masi formulacije. Posebno poželjni surfaktanti za svrhe ovog pronalaska su polioksietilen sorbitan mono-oleat, polisorbat 80, i polisorbat 20. Dodatni agensi poznati u struci za formulaciju proteina, kao što je protein antitela, mogu takođe biti uključeni u formulaciju.
Primena kompozicija IL-23p19 antitela pomoću odmerenog doznog inhalatora
[0186] Kod odmerenog doznog inhalatora (MDI), propelant, najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo, i bilo koji ekscipijenti ili drugi aditivi su sadržani u kanisteru kao smeša uključujući tečni kompresovani gas. Aktuacija mernog ventila oslobađa smešu kao aerosol, koja poželjno sadrži čestice u opsegu dimenzija manjih od oko 10 µm, poželjno, oko 1 µm do oko 5 µm, i, najpoželjnije, oko 2 µm do oko 3 µm. Željene dimenzija aerosol čestice se može dobiti korišćenjem formulacije kompozicije antitela proizvedene pomoću različitih postupaka koji su poznati onima sa iskustvom u struci, uključujući mazno-mlevenje, sušenje raspršivanjem, i kritičnu tačku kondenzacije. Poželjni odmereni dozni inhalatori uključuju one proizvedene od strane 3M ili Glaxo i upotrebu hidrofluorougljenik propelanta. Formulacije najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela za upotrebu sa uređajem odmerenog doznog inhalatora će obično uključiti fino usitnjeni prah koji sadrži najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo kao suspenziju u nevodenom medijumu, na primer, suspendovano u propelantu uz pomoć surfaktanta. Propelant može biti bilo koji konvencionalni materijal upotrebljen za ovu svrhu, kao što je hlorofluorougljenik, hidrohlorofluorougljenik, hidrofluorougljenik, ili ugljovodonik, uključujući trihlorofluorometan, diclorodifluorometan, dihlorotetrafluoroetanol i 1,1,1,2-tetrafluoroetan, HFA-134a (hidrofluroalkan-134a), ili HFA-227 (hidrofluroalkan-227). Poželjno, propelant je hidrofluorougljenik. Surfaktant može biti izabran da stabilizuje najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo kao suspenziju u propelantu, kako bi zaštitio aktivni agens od hemijske degradacije. Pogodni surfaktanti uključuju sorbitan trioleat, sojin lecitin, i oleinsku kiselinu. U nekim slučajevima, aerosoli rastvora su preferisani korišćenjem rastvarača, kao što je etanol. Dodatni agensi poznati u struci za formulaciju proteina mogu takođe biti uključeni u formulaciju. Osoba sa uobičajenim znanjem u struci će prepoznati da postupci predmetnog pronalaska mogu biti postignuti pulmonarnom primenom najmanje jedne kompozicije anti-IL-23p19 antitela putem uređaja koji nisu opisani ovde.
Oralne formulacije i primena
[0187] Formulacije za oralnu primenu se oslanjaju na zajedniku primenu ađuvanata (na primer, rezorcinoli i nejonski surfaktanti, kao što su polioksietilen oleil etar i n-heksadecilpolietilen etar) za veštačko povećanje propustljivosti intestinalnih zidova, kao i zajedničku primenu enzimatičnih inhibitora (na primer, inhibitori pankreatskog tripsina, diizopropilfluorofosfat (DFF) i trazilol) kako bi se inhibirala enzimatska degradacija. Formulacije za isporuku hidrofilnih agenasa uključujući proteine i antitela i kombinaciju najmanje dva surfaktanta namenjena za oralnu, bukalnu, mukozalnu, nazalnu, pulmonarnu, vaginalnu transmembransku, ili rektalnu primenu su predavani u U.S. 6,309,663. Jedinjenje aktivnog konstituenta dozne oblika čvrstog tipa za oralnu primenu može biti pomešano sa najmanje jednim aditivom, uključujući, sukrozu, laktozu, celulozu, manitol, trehalozu, rafinozu, maltitol, dekstran, skrobove, agar, arginate, hitine, hitosane, pektine, tragakant gumu, gumarabiku, želatin, kolagen, kazein, albumin, sintetički ili polusintetički polimer, i glicerid. Ovi dozni oblici mogu takođe sadržati druge tipove aditiva, na primer, neaktivan agens za razblaživanje, lubrikant, kao što je magnezijum stearat, paraben, agens za prezervaciju, kao što je sorbinska kiselina, askorbinska kiselina, .alfa.-tokoferol, antioksidans kao što je cistein, dezintegrator, vezivač, agens za zgušnjavanje, agens za puferovanje, agens za zaslađivanje, aromatizujući agens, mirisni agens, itd.
[0188] Tablete i pilule se mogu dodatno obraditi u enterično obložene preparate. Tečni preparati za oralnu primenu uključuju emulzione, sirupne, eliksirne, suspenzione i rastvor preparate dopuštene za medicinsku upotrebu. Ovi preparati mogu sadržati neaktivne agense za razblaživanje obično korišćene u pomenutom polju, na primer, vodi. Lipozomi su takođe opisani kao sistemi isporuke leka kod insulina i heparina (U.S. Pat. No. 4,239,754). Skorije, mikrosfere veštačkih polimera pomešanih amino kiselina (proteinoidi) su korišćene za isporuku farmaceutika (U.S. Pat. No. 4,925,673). Osim toga, jedinjenja nosioca opisana u U.S. Pat. No. 5,879,681 i U.S. Pat. No. 5,5,871,753 i korišćena za oralnu isporuku biološki aktivnih agenasa su poznata u struci.
Mukozalne formulacije i primena
[0189] Formulacija za oralnu primenu bioaktivnog agensa inkapsuliranog u jednom ili više biokompatibilnih polimera ili kopolimer ekscipijenata, poželjno, biorazgradivom polimeru ili kopolimeru, obezbeđuje mikrokapsule koje usled odgovarajuće veličine rezultantnih mikrokapsula koje dovode do dostizanja i preuzimanja agensa od strane folliculi limfatičnog aggregati, još poznato kao "Peyer’s patch," ili “GALT” životinje bez gubitka efektivnosti usled toga što je agens prošao kroz gastrointestinalni trakt. Slični folliculi limfatični aggregati se mogu pronaći u bronhijalnim cevima (BALT) i debelom crevu. Gore opisana tkiva se pominju opšteno kao mukozalno povezana limoretikularna tkiva (MALT). Za apsorciju kroz mukozalne površine, kompozicije i postupci primene najmanje jednog anti-IL-23p19 antitela uključuju emulziju koja sadrži mnoštvo submikronskih čestica, mukoadhezivni makromolekul, bioaktivni peptid, i vodenu kontinuiranu fazu, koja unapređuje apsorciju kroz mukozalne površine postizanjem mukoadhezije emulzionih čestica (U.S. Pat. No. 5,514,670). Mukozne površine pogodne za aplikaciju emulzija predmetnog pronalaska mogu uključiti kornealne, konjuktivalne, bukalne, sublingvalne, nazalne, vaginalne, pulmonarne, stomačne, intestinalne, i rektalne načine primene. Formulacije za vaginalnu ili rektalnu primenu, na primer, supozitorije, mogu sadržati kao ekscipijente, na primer, polialkilenglikole, vazelin, ili kakao maslac. Formulacije za intranazalnu primenu mogu biti čvrste i sadržati kao ekscipijente, na primer, laktozu ili mogu biti vodeni ili uljni rastvori kapi za nos. Kod bukalne primene, ekscipijenti uključuju šećere, kalcijum stearat, magnezijum stearat, i preželatinizirani skrob (U.S. Pat. No.5,849,695).
Transdermalne formulacije i primena
[0190] Kod transdermalne primene, najmanje jedno anti-IL-23p19 antitelo je inkapsulirano u uređaju za isporuku, kao što je lipozom ili polimerne nanočestice, mikročestica, mikrokapsula, ili mikrosfere (zajednički se nazivaju mikročestice osim ukoliko nije drugačije naznačeno). Broj pogodnih uređaja je poznat, uključujući mikročestice napravljene od sintetičkih polimera, kao što su polihidroksi kiseline, kao što je polilaktička kiselina, poliglikolna kiselina i njihovi kopolimeri, poliortoesteri,
polianhidridi, i polifosfazeni, i prirodni polimeri, kao što su kolagen, poliamino kiseline, albumin, i drugi proteini, alignat i drugi polisaharidi, i njihove kombinacije (U.S. Pat. No.5,814,599).
Produžena primena i formulacije
[0191] Može biti poželjno da se isporuče jedinjenja predmetnog pronalaska subjektu tokom produženih perioda, na primer, tokom perioda od jedne nedelje do jedne godine od jedne primene. Različita spora oslobađanja, depo ili implant dozni oblici mogu biti iskorišćeni. Na primer, dozni oblik može sadržati farmaceutsko prihvatljivu netoksičnu so jedinjenja koja ima nizak stepen solubilnosti u telesnim tečnostima, na primer, (a) adicionu so kiseline sa polibaznom kiselinom, kao što je fosforna kiselina, sumporna kiselina, citratna kiselina, vinska kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen mono- ili di-sulfonskih kiselina, i poligalakturonske kiseline; (b) so sa polivalentnim katjonom metala, kao što je cink, kalcijum, bizmut, barijum, magnezijum, aluminijum, bakar, kobalt, nikl, i kadmijum, ili sa organskim katjonom formiranim od, na primer, N,N’-dibenziletilendiamina ili etilendiamina; ili (c) kombinacije (a) i (b), na primer, cink tanatna so. Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska ili, poželjno, relativno nerastvorljiva so, kao što su one koje su upravo opisane, može biti formulisana u gel, na primer, aluminijumski monostearatni gel sa, na primer, susamovim uljem, pogodnim za ubrizgavanje. Posebno poželjne soli su cinkove soli, cinkove tanatne soli, i pamoatne soli. Drugi tip depot formulacija koje se sporo oslobađaju za ubrizgavanje bi sadržao jedinjenje ili so dispergovanu za inkapsuliranje u sporo degradirajućem, netoksičnom, neantigenskom polimeru, kao što je polimer polilaktičke kiseline/poliglikolne kiseline na primer kao što je opisano u U.S. Pat. No.
3,773,919. Jedinjenja ili, poželjno, relativno nerastvorljive soli, kao što su one opisane u prethodnom tekstu, mogu takođe biti formulisane u silastičkim peletima holesterol matriksa, posebno za upotrebu kod životinja. Dodatno sporo oslobađajuće, depot ili implant formulacije, na primer, gasni ili tečni lipozomi, su poznate u literaturi (U.S. Pat. No. 5,770,222 and "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1978)
[0192] Nakon što je uopšteno opisan pronalazak, isti će biti mnogo lakše razumljiv pozivanjem na sledeće primere, koji su dati kao ilustracija i nisu namenjeni kao ograničavajući.
Primeri
Primer 1 – Izolacija anti-ljudskih IL-23 specifičnih antitela kod ljudi pomoću fagnog prikaza
[0193] Opisani su opšti postupci za selekciju antigen-određenih antitela iz HuCAL™ kolekcija pripremljenih u MorphoSys (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003). Vh region određenih subpools of the HuCAL Gold™ Fab library (Kretzschmar & von Ruden, 2002) je korišćen za selekciju antitela naspram rekombinantnog ljudskog IL-23 (hrIL-23). Nekoliko različitih selekcionih strategija je korišćeno i uključuje:
1. Selekcija protiv rekombinantnog hIL-23 proteina koja je imobilisana direktno na plastici, sa ili bez prethodne apsorcije kolekcije na rekombinantnom ljudskom IL-12 proteinu (hrIL-12) takođe apsorbovanom direktno na plastici. Rekombinantni hlL-23 i hIL-12 proteini su napravljeni u Centocor. 2. Selekcija sa rekombinantnim ljudskim IL-23 proteinom u rastvoru, praćeno sa oporavkom povezanog faga hvatanjem hIL-23 proteina na imobilisanom hrIL-12p40 mAb. Selekcije su izvedene sa ili bez prethodne apsorpcije kolekcije na rekombinantnom hrIL-12 proteinu uhvaćenom sa istim mAb.
3. Selekcija sa hemijski binotinilovanim hrIL-23 proteinom u rastvoru, praćeno sa hvatanjem povezanog faga sa SA-obloženim magnetnim zrncima. Selekcije su izvedene sa ili bez hrIL-12 proteina u molarnom višku kao konkurentu.
[0194] Povraćeni fagemidni DNK je konvertovan en masse u ekspresioni vektor i pojedinačni klonovi sledeći transformacije su pregledani zbog vezivanja za hrIL-23 a ne za hrIL-12. Sekvenciranje pozitivnih klonova je identifikovalo 76 jedinstvenih Fab.
Primer 2 – Karakterizacija antigen vezujućih fragmenata
[0195] Pozitivni antigen vezujući fragmenti su proizvedeni i prečišćeni kao što je prethodno opisano (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003) i potvrđeno kod specifičnosti vezivanja za hrIL-23 ali ne za hrIL-12 ili za p40 podjedinicu hrIL-12 (hrp40) u testovima koji su slični onima koji su opisani u Primeru 3 u nastavku teksta. Potvrđeni antigen vezujući fragmenti su testirani za (1) inhibiciju kod hrIL-23 vezivanja za ljudski IL-23 receptor (hIL-23R) ili za ljudski IL-12 receptor β1 (hIL-12Rβ1), (2) nedostatak inhibicije kod hrIL-12 vezivanja za IL-12RILβ1, (3) inhibiciju kod hrIL-23 vezivanja za TALL-104 ćelije koje prirodno eksprimiraju IL-23R i IL-12Rβ1, i (4) afinitet vezivanja za hrIL-23, hrIL-12 i hrp40 pojedinicu. Specifičnost i afinitet vezivanja su rezimirani u Tabeli 1 a inhibicija hrIL-23 vezivanja za hIL-23R je navedena u Tabeli 2. Fab12A u Tabeli 1 predstavlja referentni standard koji je dobijen od IL-12p40 specifičnog mAb. IL-23R-Fc u Tabeli 2 je referentni standard koji odgovara ekstracelularnom domenu ljudskog IL-23R fuzionisanog za ljudski Fc.
[0196] Uopšteno, testovi receptorske inhibicije su bili slični onima koji su opisani u nastavku teksta u Primeru 4 za mAb derivate od tih antigen vezujućih fragmenata. Jedan dodatni test je bio da se izmeri inhibicija rhIL-23 vezivanja za TALL 104 ćelije. Ove ćelije izražavaju i ljudske IL-23 i IL-12 R beta 1 receptore. 10 od 13 kandidata antigen vezujućih fragmenata ima željeni profil aktivnosti koji nema reaktivnost sa ljudskim IL-12 ili p40 proteinima bilo kom testu i makar delimičnu inhibiciju hrIL-23 vezivanja za IL-23 receptor. CDR sekvence od šest antigen vezujućih fragmenata (4083, 4190, 4205, 4217, 4649, i 4658) su prikazane u Tabeli 4 (podebljan font). Potpune sekvence V-regiona od ovih antigen vezujućih fragmenata su prikazane u Tabeli 8.
Proizvodnja antigen vezujućih fragmenata kod ljudskog IgG1 formata
[0197] Kandidati antigen vezujućih fragmenata su klonirani u vektore ljudskog IgG1 / kapa ili lambda mAb formata i proizvedeni tranzientnom transfekcijom u HEK293 ćelijama radi dalje analize kao mAb. Sveukupno, jedanaest od 13 aktivnih antigen vezujućih fragmenata je prikazalo željeni profil kao mAb. Oni su specifični za IL-23 i bar su delimično inhibirali vezivanje ljudskog IL-23 za ljudski IL-23R-Fc fuzioni protein (Tabela 3). Testovi i rezultati su navedeni u primerima koji slede.
Primer 3 – Specifičnost podjedinice hIL-23p19 mAb izvedene iz fagnog prikaza antitela
[0198] Prečišćeni mišji anti-hIL-23 mAb su evaluirani u citokinskom capture ELISA kako bi se utvrdila specifičnost njihove antigen podjedinice. Ukratko, IL-23 mAb-i su obloženi na pločama i inkubirani sa 100 ng/ml hrIL-23, hrIL-12, i hrp40, redom. Nakon inkubacije sa biotinilovanim anti-p40 mAb, korišćenjem HRP – konjugovanog streptavidina je detektovano vezivanje. Anti-p40 mAb i anti-IL-12 mAb (20C2, Catalog No. 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) sa poznatom specifičnošću su upotrebljeni kao kontrole.
[0199] Slike 1A i 1B prikazuju specifičnost vezivanja za dva od ovih mAb-a, MOR04083 (isto kao 4083) i MOR04190 (isto kao 4190). Slika 1A prikazuje da mAb-i vezuju posebno hrIL-23 a ne hrIL-12 ili hrp40 monomer. Iz razloga što se IL-23p19 podjedinica mora kovalentno udružiti sa p40 kako bi se sekretovala iz ćelija sisara, IL-23 mAb-i koji ne prepoznaju p40 monomer moraju vezati ili samu IL-23p19 podjedinicu ili združen epitop p19-p40 heterodimera. Stoga, ovi IL-23 mAb-i se nazivaju IL-23p19 mAb-i. Poređenja radi, sva 3 proteina (hrIL-23, hrIL-12 i hrp40) se vezuju za mAb 12A, neutralizujuće anti-ljudsko p40 specifično antitelo. Slika 1B prikazuje da se isti mAb-i ne vezuju za murinski IL-23 ili za murinski p40. U obrnutom formatu, imobilisani mAb-i imaju slične vezujuće krive za hrIL-23 u rastvoru (Slika 2), konzistentne sa njihovim uporedivim vezujućim afinitetom kao antigen vezujući fragmenti (Tabela 1). Njihova i vezujuća specifičnost drugih mAb-i kandidata je sumirana u Tabeli 3.
Primer 4 – Inhibicija IL-23 receptorskog vezivanja od strane IL-23p19 mAb-a
[0200] Kako bi se pokazalo da su IL-23p19 mAb-i neutralizujuća antitela naspram p19 podjedinice, mAb-i su testirani na njihovu inhibiciju IL-23 i IL-23R vezivanja. U ovom eksperimentu, ljudski IL-23R-Fc fuzioni protein je imobilisan na ploči. Ovaj fuzioni protein se sastoji od ekstracelularnog domena ljudskog IL-23 receptora fuzionisanog za ljudski Fc segment. Binotinilovani hrIL-23 je dodat na ploču ili samostalno ili nakon prethodne inkubacije sa pojedinačnim IL-23p19 mAb-a. Solubilan IL-23R (IL-23R-Fc) je korišćen kao pozitivna kontrola. IL-23 vezivanje je detektovano sa HRP-konjugovanim streptavidinom. Kao što je prikazano na Slici 3A, mAb-a MOR04083 i MOR04190 sprečavaju IL-23/IL-23R vezivanje sa potentnošću oko 3 puta slabijom u odnosu na solubilni IL-23R-Fc. Nije bilo inhibicije od strane B21M, mAb sa nepovezanom specifičnošću. Nasuprot tome, kada je IL-12Rβ1 imobilisano na ploči, ova mAb-a nisu inhibirala IL-23/IL-12Rβ1 vezivanje (Slika 3B)). IL-23 vezivanje je inhibirano od strane p40 neutralizovanja mAb CNTO 1275 (isto kao mAb 12A), kao što je očekivano. Slično tome, ova mAb-a ne blokiraju IL-12/IL-12Rβ1 vezivanje (Slika 3C). CNTO 1275 je opet služilo kao pozitivna kontrola. Selektivna inhibicija IL-23/IL-23R vezivanja i manjak interferencije sa IL-12 ili IL-23 vezivanjem za IL-12Rβ1 dalje pokazuje da ova IL-23p19 mAb-a ne vezuju p40 podjedinicu i samim tim su neutralizujuća anti-ljudska IL-23p19 antitela. Istraživanja receptorske inhibicije sa ovim mAb-a su sumirana u Tabeli 3.
Primer 5 – Neutralizacija biološke funkcije IL-23 od strane IL-23p19 mAb-a
[0201] Poznato je da IL-23 indukuje intracelularnu STAT3 fosforilaciju i proizvodnju IL-17 od strane T ćelija. Stoga, IL-23p19 mAb-a su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju ove biološke funkcije ljudskog IL-23.
[0202] U jednom eksperimentu, ćelije prirodne ubice (NKL) su stimulisane sa hrIL-23 ili pojedinačno ili nakon prethodne inkubacije sa MOR04083 i MOR0190 mAb-a pri 20 ug/ml i 10 ug/ml, redom. MAb 12A (1mg/ml) je bilo pozitivna kontrola a C8.3 (10 ug/ml), neneutralizujuće anti-ljudsko p40 mAb, je bilo negativna kontrola. Tretirane ćelije su obojene sa fluorohromno-konjugovanim anti-fosfo-STAT3 antitelima i analizirane citometrijom intracelularnog protoka (Slika 4). Ova mAb-a u potpunosti inhibiraju STAT3 fosforilaciju, iako sa manjom potentnošću u odnosu na neutralizujuće anti-p40 mAb 12A. Manje potentnost IL-23p19 mAb-a verovatno odražava njihov relativno slab afinitet.
[0203] U sledećem eksperimentu, sveže izolovani splenociti murina su tretirani sa hrIL-23 pretohno inkubiranim sa titriranim IL-23p19 mAb-a ili kontrolnim mAb-a. HrIL-23 bez prethodne inkubacije antitela je korišćeno kao pozitivna kontrola. Nakon 3 dana u kulturi, ćelijski supernatanti su prikupljeni i testirani pomoću ELISA korišćenjem IL-17 ELISA dualnog seta (R&D Systems). Kao što je prikazano na Slici 5A, IL-23p19 mAb-a MOR04083 i MOR04190 su inhibirala sa hrIL-23 posredovanu IL-17 proizvodnju. Ova mAb-a su takođe inhibirala IL-17 proizvodnju indukovanu nativnim IL-23 prozivedenim od strane čoveka (Slika 5B) i cinomologusnog majmuna (Slika 5C) PBMC-a.
[0204] Poređenja radi, IL-23p19 mAb-a su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju sa hrIL-12 indukovanu IFNγ proizvodnju. Ukratko, NK92MI ćelije su tretirane sa IL-12 prethodno inkubiranim sa titriranim IL-23p19 mAb-a ili kontrolnim mAb-a (Slika 6). IL-12 je korišćen bez prethodne inkubacije antitela kao negativna kontrola a CNTO 1275 kao pozitivna kontrola. ELISA analiza sprovedena 24 sata nakon stimulacije nije pokazala dejstva IL-23p19 mAb-a MOR04083 i 4190 na sa IL-12 indukovanu IFNγ proizvodnju demonstrirajući da antitela ne vezuju i neutralizuju p40 podjedinicu deljenu od strane IL-12 i IL-23. Rezultati ovih testova su sumirani u Tabeli 3.
Primer 6 – Epitopska identifikacija IL-23p19 mAb-a
[0205] Analiza vezivanja kompeticije je sprovedena kako bi se utvrdilo da li se neutralizujuća IL-23p19 mAb-a vezuju za slične ili različite IL-23o19 epitope. Rezultati za mAb-a, MOR04083, MOR04190 i MOR04217, su prikazani na Slici 7. IL-23 mAb-a su pojedinačno obložena na ELISA pločama. Kompetirajuća mAb-a su dodata, a zatim je dodat biotinilovan hrIL-23. Zbog pozitivne kontrole, isto mAb za oblaganje je korišćeno kao kompetirajuće mAb (“samokompeticija”). IL-23 vezivanje je detektovano korišćenjem streptavidina. Sva tri mAb-a su pokazala unakrsnu kompeticiju u različitoj meri, ukazujući na vezivanje za prostorno povezana mesta.
Primer 7 – Maturacija afiniteta kandidata neutralizujućih antigen vezujućih fragmenata
[0206] Antigen vezujući fragmenti MOR04083, 04190, 04649 i 04658 su izabrani za nezavisnu maturaciju afiniteta na osnovu gore pomenute karakterizacije kod formata antigen vezujućeg fragmenta tako i kod formata mAb. Upotrebom kasetne odlike HuCal™ sistema (Knappik et al., 2000), dve varijante fagnih kolekcija su konstruktovane za svaki antgen vezujući fragment, jedan za CDR3 varijabilnog regiona lakog lanca (VL) a drugi za CDR2 varijabilnog regiona teškog lanca (VH). Ove kolekcije su izabrane naspram biotinilisanog hrIL-23 u rastvoru pod promenljivim striktnostima ispiranja i antigen koncentracije. 35 jedinstvenih antigen vezujućih fragmenata je sakupljeno, pri čemu je svaki pokazivao poboljšanu aktivnost vezivanja u odnosu na polazni matični antigen vezujući fragment. Nakon toga, tri dodatna antigen vezujuća fragmenta (5267, 5268, i 5269; sve VL-CDR3 varijante 4083) su izabrana u drugom krugu pregledanja. CDR sekvence matičnih antigen vezujućih fragmenata, sazreli derivati iz VL-CDR3 ili VH-CDR2 kolekcija, i varijante tih sekvenci su prikazani u Tabelama 4A i B. Kompletne sekvence V-regiona su prikazane u Tabeli 8.
Primer 8 – Proizvodnja i karakterizacija afinitetno sazrelih antigen vezujućih fragmenata
[0207] Proizvedeno, prečišćeno i suštinski karakterisano je 38 izabranih antgen vezujućih fragmenata kao što je opisano u primerima 2-4 u prethodnom tekstu. Deset antigen vezujućih fragmenata je dalo loše prinose i/ili pokazalo heterogene šablone ekskluzionom hromatografijom dimenzija i isključeni su iz dalje analize. Preostalih 28 antigen vezujućih fragmenata je analizirano o specifičnostima vezivanja, afiniteta, i inhibicije receptorskog vezivanja. Svi antigen vezujući fragmenti su bili specifični za IL-23p19 i imali 10-500 puta veće afinitete za hrIL-23 u odnosu na odgovarajući matični antigen vezujući fragment (Tabele 5 i 6). Svi su pokazali poboljšanje IC50 vrednosti kod inhibicije hrIL-23 vezivanja za IL-23R Fc fuzioni protein i, kao matični antigen vezujući fragmenti, nisu inhibirali ili IL-23 ili IL-12 vezivanje za IL-12Rb1 receptor Fc fuzionog proteina (Tabele 5 i 6). Kao što je očekivano iz ovih rezultata, nijedan od antigen vezujućih fragmenata nije inhibirao hrIL-23 vezivanje za TALL-104 ćelije kao što je izmereno citometrijom protoka, što je konzistentno sa sličnim nedostatkom inhibicije od strane matičnih antigen vezujućih fragmenata. Primer 9 – Proizvodnja i karakterizacija afinitetno zrelih Abs u mAb formatu
[0208] 34 od 35 izabranih antigen vezujućih fragmenata je klonirano u vektore ljudskog IgG1 / kapa ili lambda mAb formata i proizvedeno kao mAb-a tranzientnom transfekcijom u HEK293 ćelijama radi dalje analize. Sva antitela su evaluirana na inhibiciju IL-17 proizvodnje kao što je opisano u Primeru 5, u prethodnom tekstu (Tabela 7). U većini slučajeva, svaki od zrelih derivata je bio potentniji u odnosu na svoj odgovarajući matični, sa poboljšanjima u IC50 do 200 puta. Biohemijska svojstva 23 mAb-a su evaluirana pomoću SDS-PAGE i ekskulizionom hromatografijom dimenzija radi indikacija agregacije, heterogenosti lanca, i formacije nepotpune disulfidne veze između teških i lakih lanaca i u zglobnom regionu.
[0209] Iz spojene aktivnosti i biohemijskih analiza, 7 mAb-a je izabrano za detaljniju analizu, najmanje jedno iz svakog originalnog matičnog antitela. Antitela MOR05058 i 05059, izvedena iz VL CDR3 diverzitetnih MOR04649 kolekcija, su isključena iz ovog skupa (Pogledati primere 10 i 11). Svi izabrani kandidati su inhibirali IL-17 proizvodnju indukovanu nativnim IL-23 od čoveka (Slika 8) i cinomologusnog majmuna PBMC-a (nije prikazano). Kao što se očekivalo, svo inhibirano hrIL-23 vezivanje za hrIL-23R Fc fuzioni protein sa potentnošću većom u odnosu na onu od kontrolnog mAb IL-23A (Slika 9). Sa mogućim izuzetkom MOR05053, ovi izabrana mAb-a nisu inhibirala nativnu IL-12 bioaktivnost (nije prikazano), što je konzistentno sa manjkom vezivanja onih dostupnih kao antigen vezujućih fragmenata za hrIL-12 protein.
Primer 10 – Proizvodnja i karakterizacija kombinacionih mAb-a poprečnog lanca
[0210] Matični antigen vezujući fragmenti MOR04190, 04649, i 4658 su doveli do poboljšanih antigen vezujućih fragmenata i iz VH CDR2 kao i iz VL CDR3 diverzitetnih kolekcija. Antigen vezujući fragmenti izvedeni iz MOR04649 su bili od posebnog značaja usled njihove relativno potentne aktivnosti iz oba tipa kolekcija. Ipak, matični MOR04649 antigen vezujući fragment sadrži predviđeno, ali potencijalno nepovoljno, N-povezano glikozilaciono mesto u VH CDR2 koje nije prisutno u bilo kom od 6 poboljšanih antigen vezujućih fragmenata izvedenih iz VH CDR2 kolekcije. Kako bi se eleminisalo ovo glikolizaciono mesto i testiralo na potencijalno poboljšanu aktivnost, teški lanci MOR05042 i 05045 su eksprimirani sa lakim lancima MOR05058 i 5059 u HEK293 ćelijama (Tabela 4C – mAb-a 42-58, 42-59, 45-58, i 45-59). Nijedna od kombinacija nisu bili potentniji antagonisti (IL-17 proizvodnja i inhibicija IL-23 vezivanja za IL-23R) u odnosu na odgovarajući donatorski lanac mAb-a i svaka je pokazala veću tendenciju ka agregaciji ekskluzionom hromatografijom dimenzija (nije prikazano).
Primer 11 – Supstitucija mutageneze izabranih zrelih mAb-a i njihova karakterizacija
[0211] Supstitucije amino kiseline su uvedene u izabrana mAb-a kako bi se eliminisalo predviđeno N-povezano glikozilaciono mesto i/ili potvrdilo prilagodili amino krajevi varijabilnih regiona sa njihovom najbližom predviđenom sekvencom ljudskog germline V-regiona. Predviđeno N-povezano glikozilaciono mesto u Vh od 5058 i 5059 ("NYS" u CDR2, isto kao i matični Vh od MOR04649) je eliminisano supstitucijom arginina (4649r) ili asparaginske kiseline (4649d) sa asparaginom na poziciji 59 (direktno numerisanje). CDR sekvence ovih VH regiona su prikazane u Tabeli 4A a potpune sekvence V-regiona su prikazane u Tabeli 8. Ove varijante su proizvedene tranzientnom ekspresijom u HEK 293 ćelijama i prečišćene protein A afinitetnom hromatografijom. Ova mAb-a su pokazala poboljšanu potentnost u odnosu na matična antitela u njihovoj inhibiciji IL-17 proizvodnje. Arginin supstitucija u MOR05059 je imala najbolji profil na osnovu aktivnosti i biohemijske karakterizacije i nazvana je mAb 3759 (Tabela 4C).
[0212] MAb-a 5040 i 3759 su izabrana kao najbolja na osnovu njihovih aktivnosti i biohemijske karakterizacije. Supstitucije amino kiseline su uvedene zbog konformizma sa sekvencom ljudskog germline antitela i jedna supstitucija amino kiseline je napravljena u = 5040 VL regionu kako bi se okvirna mutacija vratila nazad na germline, supstituišući valin sa treoninom na poziciji 86.
[0213] Sekvence amino kiseline su se promenile u odnosu na originalni mAb format kao što sledi:
Antitelo VH VL
5040 E(3) do Q D(1) do E, T(86) do V
3759 Q(1)E(3) do EQ D(1)I(2) do QS
[0214] Promena oba antitela iz E3 u Q u VH je reverzija E supstitucije uvedene nakon kloniranja antigen vezujućeg fragmenta u vektor mAb formata. Q je bilo prisutno na ovoj poziciji u originalnim antigen vezujućim fragmentima i može biti upotrebljeno kao varijanta E supstitucije u različitim mAb-a.
[0215] Ove varijante su označene 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>. Komponentni V-regioni 5040<Q/EV>su 5040 VH i 4190<EV>VL (Tabela 4C). Komponentni V-regioni 3759<EQ/QS>su 4649r<E>VH i 5059<QS>VL (Tabela 4C). Sekvence CDR-a i potpuni V-regioni komponentnih lanaca oba antitela su prikazani u Tabelama 4 i 8, redom. Slične supstitucije mogu biti identifikovane za bilo kog od kandidata upoređivanjem sa njihovim predviđenim ljudskim germline sekvencama.
[0216] MAb-a 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>su proizvedena tranzientnom ekspresijom u HEK 293 ćelijama i prečišćena protein A afinitetnom hromatografijom. Ova mAb-a zadržavaju potpunu specifičnost za ljudski IL-23 u odnosu na IL-12 i p40, kao što je prikazano na Slici 10. Ova mAb-a inhibiraju vezivanje rekombinantnog ljudskog IL-23 za IL-23R-Fc i potentnija su u odnosu na referencu, mAb23A (Slika 11A). Kao što je očikivano iz njihovog profila specifičnosti, ona ne inhibiraju IL-23 (Slika 11B) ili IL-12 (Slika 11C) vezivanje za IL-12Rβ1. Konzistentno sa ovim šablonom receptorske inhibicije, ova mAb-a ne inhibiraju sa IL-12 indukovanu IFNγ proizvodnju iz NK92M1 ćelija (Slika 12), ali inhibiraju i rekombinantnu (Slika 13) i nativnu (Slika 14) sa IL-23 indukovanu proizvodnju IL-17 iz murinskih splenocita. Ova mAb-a takođe pokazuju veoma snažnu inhibiciju IL-17 indukcije nativnim IL-23 od cinomologusnog majmuna (Slika 15), prikazujući visok stepen unakrsne reaktivnosti sa IL-23 od cinomologusnog majmuna. Ova mAb-a takođe inhibiraju STAT3 fosforilaciju indukovanu u ljudskim NK ćelijama od strane rekombinantnog ljudskog IL-23 (nije prikazano).
[0217] MAb-a 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>prepoznaju usko pozicionirane epitope na IL-23 kao što je prikazano njihovom inhibicijom mAb23A vezivanja (Slika 16A) i njihovom recipročnom kompeticijom među sobom (Slike 16B i 16C). Epitop mAb23A je mapiran na ljudskom p19 u regionu oko I93-G105:
I93HQGLIFYEKLLG105
Kompeticioni rezultati pokazuju da epitopi za mAb-a 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>leže u istom regionu.
Primer 12 – Varijante kodirajuće sekvence mAbs 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>i njihova karakterizacija.
[0218] Kodirajuća sekvenca varijabilnih regiona antitela će projektovana u tri različite varijante kodirajuće sekvence kako bi se evaluirao uticaj na ekspresiju ovih proteina. Prva varijanta je koristila kodone kao dobijene iz originalne kolekcije, sa nekoliko supstitucija nukleotida kako bi se uklonila konsenzusna mRNK upletena mesta. Druga varijanta, germline kodonska razmena (GCE), je projektovana poravnavanjem sekvenci amino kiseline varijabilnog regiona sa germline genima, identifikujući germline gen koji se najbliže podudara i zamenjujući kodone u originalnoj kodirajućoj sekvenci sa sinonimskim kodonima koji su korišćeni u germline genu. Na pozicijama gde ostatak amino kiseline nije imao poklapanje sa germline genima, kodon koji je korišćen pri najvišoj frekvenciji u visoko eksprimiranim ljudskim proteinima je supstituisan sa originalnim kodonom. Treća kodonska varijanta je projektovana zamenjivanjem polaznih kodona antitela sa kodonom koji je koriščen pri najvišoj frekvenciji u visoko eksprimiranim ljudskim proteinima. Svaka kodonska varijanta je iskazala kao što je mereno tranzientnom transfekcijom u HEK 293 ćelijama i CHO ćelijama. Ovaj rezultat pokazuje da stabilni transfektantni ćelijske linije mogu biti uspostavljeni u ovim, i verovatno drugim ćelijama domaćina i varijanta sa najvećim eksprimiranjem može biti korišćena za razvoj proizvodnje ćelijske linije. MAb-a su evaluirana kao što je opisano u Primeru 11, kao dodatak analizama drugih funkcionalnih i biohemijskih i biofizičkih svojstava. Tabela 9 prikazuje nukleotidne sekvence varijabilnog teškog i lakog lanca za 5040<Q/EV>i 3759<EQ/QS>varijante mAb.
[0219] Za svrhe ovog pronalaska, 70-100% identiteta amino kiseline ili nukleotidne sekvence (to jest, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ili bilo koji njihov opseg ili vrednost) je utvrđeno korišćenjem pogodnog kompjuterskog algoritma, kao što je poznato u struci.
Tabela 2: IC50 Fab Kandidati u hrIL-23 / hIL-23R Test
Ċ
Tabela 3: Karakterizacija Parenteralnih Antitela u mAt Formatu
mAt Vezujući Test Biohoemijskog pSTAT3 IL-12
IL-23 receptora Test biotest u Test proizvodnje IL-23
NK92MI indukovani IL-17 MOR# rrIL-23 IL-12/IL- IL-12/IL- IL-podjecinica 12Rb1 12Rb1 12/IL-specifičnost 23R
Simbol Opis
- Nema inhibicije
-/+ Laka inhibicija
/- Slaba, nekompletna inhibicija
Inhibicija
* Ne vezuje se za vezani rhIL-23 sa nijednim Histag (od R&D Sistema)
** Bolje inhibira R&D IL-12- nego CNTO IL-12
*** Prouzrokuje smtrnost ćelija u viskokoj
koncentraciji
N/d Nije uradjeno
Tabela 4A: Hc V-region CDR sekence kandidat antitela
Klon # VH H-CDR1 H-CDR2 H-CDR3 Komentari
(nastavak)
Klon # VH H-CDR1 H-CDR2 H-CDR3 Komentari
SEK ID BR: SEK ID BR: SEK ID BR:
[0220] Sva antitela izražena kao Fabovi imajući Q u ostatku u Vh, pri čemu kada je izraženo kao mAt-ovi,u najvećem je bio E u ostatku 3.
Tabela 4B: Lc V-region CDR sekvenci kandidata antitela
Klon # VH H-CDR1 H-CDR2 H-CDR3 Komentari
SEK ID BR: SEK ID BR: SEK ID BR:
* Osim kako je prikazano u rubrici "komentari", pozicija 3 u teškom lancu bila je Q u Fab-ma i E u mAt-a.
** Afinitet zrenja kapa lakih lanaca 4083 i 4190 sadrži T prema V substitucije relativno u odnosu na FW3 (FAVYYC). V je embrionalni ostatak na ovoj poziciji.
# Nekoliko Fab-a izlistanih sa "afinitetom sazrevanja" pokazali su odredjenu agregaciju tokom prečišćavanja i s toga nisu evaluisani. Oni su prethodno bili evaluisani kao hitovi u sirovim uzorcima.
Tabela 7: Karakterizacija Aginiteta Zrelih Antitela u mAt Formatu:
Inhibicija produkcije IL-17
Inhibicija hrIL-23 vezujućeg za imobilisan IL-23R-Fc fuzioni protein. IC50 vrednosti iz titracije pregiba.
mAt-i (vidi tabelu 4C) su izlistani sa ciljem povećanja potencije. Zrela antitela su grupisana prema roditeljstvu respektivno: roza (5028 je is 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, i 5037 su sa 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, i 4083 su sa 4649); (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, i 5061 su sa 4658). mAt 23A je referenca mišijeg anti-humanog IL-23 Mat.
Tabela 8. Sekvence inicijalnog IL-23p19 mAtova i njihovih zrelilh i inženjerisanih derivata MOR04083 Familija
(SEK ID BR: 80 & 81)
(SEK ID BR: 93 & 98)
(SEK ID BR: 102)
(SEK ID BR: 113-116)
Tabela 9- Nukleotidne Sekvence

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Izolovano IL-23p19 antitelo, u kome pomenuto antitelo je potpuno humano generisano iz isoljenog faga i vezuje se za IL-23p 19 ili njegov fragment, gde se pomenuto antitelo vezuje za humani IL-23p19 na jednom ili više aminokiselinskih ostataka 93-105 SEK ID BR:145.
2. Antitelo koje se kompetitivno vezuje za IL-23p19 , sa:
(A) izolovanim IL-23p19 antitelom prema zahtevu 1, ili
(B) izolovanim IL-23p19 antitelom koje sadrži
(i)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
region koji utvrđuje komplementarnost lakog lanca 1 (CDRL1) sekvence amino kiseline SEK ID BR: 46;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 52; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 58-61; i (b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
region koji utvrđuje komplementarnost teškog lanca 1 (CDRH1) sekvence amino kiseline SEK ID BR: 1;
CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 7 i 8; i CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 40;
(ii)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 47;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 53; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 62-67; i (b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 2;
CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 9-15; i CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 41;
(iii)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 49;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 55; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 70; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 4;
CDRH2 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 18; i
CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 43;
(iv)
(a) najmanje jedan varijabilni region lakog lanca, pomenuti varijabilni region lakog lanca obuhvata:
CDRL1 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 50;
CDRL2 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 56; i
CDRL3 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 58-68 i 71-73; i
(b) najmanje jedan varijabilni region teškog lanca, pomenuti varijabilni region teškog lanca obuhvata:
CDRH1 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 5;
CDRH2 sekvencu amino kiseline izabranu iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 19-27; i CDRH3 sekvencu amino kiseline SEK ID BR: 44;
(v)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 82-85; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 80 i 81;
(vi)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 93-98; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 86-92;
(vii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca SEK ID BR: 102; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca SEK ID BR: 101;
(viii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 113-116; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 103-112;
(ix)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 82-85; i (b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 80 i 81; (x)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 93-98; i (b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 86-92; (xi)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa sekvencom amino kiseline SEK ID BR: 102; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa sekvencom amino kiseline SEK ID BR: 101
(xii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 113-116; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od sekvenci amino kiseline izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 103-112; (xiii)
(a) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 136-138; i
(b) sekvenca amino kiseline varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 133-135;
(xiv)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 142-144; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR:139-141; ili
(xv)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 136-138; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 133-135;
ili
(xvi)
(a) sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 142-144; i
(b) sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca kodirana nukleotidnom sekvencom koja ima najmanje 95% identičnosti sa bilo kojom od nukleotidnih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEK ID BR: 139-141.
3. IL-23p19 antitelo prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde pomenuto antitelo:
(a) vezuje IL-23p19 sa najmanje jednim afinitetom izabranim od najmanje 10<-9>M, najmanje 10<-10>M, najmanje 10<-11>M, i najmanje 10<-12>M, najmanje 10<-13>M, najmanje 10<-14>M, i najmanje 10<-15>M, kao što je utvrđeno pomoću površinske plazmonske rezonance ili Kinexa metodom; i/ili (b) modulira najmanje jednu aktivnost najmanje jednog IL-23 polipeptida.
4. Izolovani molekul nukleinske kiseline koji kodira najmanje jedno izolovano IL-23p19 antitelo prema patentnim zahtevima 1-3.
5. Izolovani vektor nukleinske kiseline koji sadrži izolovan molekul nukleinske kiseline prema patentnom zahtevu 4.
6. Prokariotska ili eukariotska ćelija domaćina koja obuhvata izolovan molekul nukleinske kiseline prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je, opciono, pomenuta ćelija domaćina najmanje jedna izabrana od COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, HepG2, 653, SP2/0, 293, HeLa, mijeloma, ili ćelija limfoma, ili bilo kog njihovog derivata, imortalizovane ili tranformisane ćelije.
7. Postupak za proizvodnju najmanje jednog IL-23p19 , koji obuhvata translaciju molekula nukleinske kiseline prema patentnom zahtevu 4 pod in vitro uslovima ili in situ, tako da je IL-23p19 antitelo eksprimirano u detektabilnim ili nadoknadivim količinama.
8. Kompozicija koja sadrži najmanje jedno izolovano IL-23p19 antitelo prema patentnom zahtevu 1-3 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, opciono dodatno obuhvatajući najmanje jedno jedinjenje ili polipeptid izabran od detektabilne oznake, ili reportera, TNF antagonista, anti infektivnog leka, leka kardiovaskularnog (CV) sistema, leka centralnog nervnog sistema (CNS), leka autonomnog nervnog sistema (ANS), leka respiratornog trakta, leka gastrointestinalnog (GI) trakta, hormonalnog leka, leka za ravnotežu tečnosti ili elektrolita, hematološkog leka, atineoplastičnog, imunomodulatornog leka, oftalmološkog, ušnog ili nazalnog leka, topikalnog leka, nutricionog leka, citokina i citokin antagonista.
9. Antitelo prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u postupku za dijagnostiku ili lečenje stanja povezanog sa IL-23 u ćeliji, tkivu, organu ili životinji, kada je stanje povezano sa IL-23 izabrano iz grupe koju čine: psorijaza, psorijazni artritis, Kronova bolest, multipla skleroza, optički neuritis, i klinički izolovani sindrom, opciono:
(a) pri čemu je pomenuto antitelo pogodno za primenu u efektivnoj količini od 0,001-50 mg/kilogramu na pomenutim ćelijama, tkivu, organu ili životinji;
(b) pri čemu je pomenuto antitelo pogodno za primenu putem najmanje jednog načina izabranog od parenteralnog, subkutanog, intramuskularnog, intravenskog, intraartikularnog, intrabronhijalnog, intraabdominalnog, intrakapsularnog, intrakartilaginoznog, intrakavitalnog, intracelijalnog, intracerebelarnog, intracerebroventikularnog, intrakoličnog, intracervikalnog, instragastričnog, intrahepatičnog, intramiokardnog, intraostealnog, intrapelvičnog, intrakarličnog, intraperikardialnog, intraperitonealnog, intrapleuralnog, intraprostatičnog, intrapulmonalnog, intrarektalnog, intrarenalnog, intraretinalnog, intraspinalnog, intrasinovijalnog, intratorakalnog, intrauterinog, intravezikalnog, intralezionalnog, vaginalnog, rektalnog, bukalnog, sublingvalnog, intranazalnog, i transdermalnog; ili
(c) pri čemu je pomenuto antitelo pogodno za primenu, pre, istovremeno, ili posle pomenutog kontakta ili primene, najmanje jedne kompozicije koja obuhvata efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja ili polipeptida izabranog od detektabilne oznake ili reportera, anti-infektivnog leka, leka kardiovaskularnog sistema (CV), leka centralnog nervnog sistema (CNS), leka autonomnog nervnog sistema (ANS), leka respiratornog trakta, leka gastrointestinalnog trakta (GI), hormonalnog leka, leka za ravnotežu tečnosti i elektrolita, hematološkog leka, antineoplastika, imunomodulacionog leka, oftalmološkog, otičnog, ili nazalnog leka, topikalnog leka, nutricionog leka, citokina, i citokin antagonista.
10. Medicinska naprava, koja sadrži IL-23p19 antitelo prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3, pri čemu je naprava pogodna za kontakt ili primenu pomenutog IL-23p19 antitela putem najmanje jednog načina izabranog od parenteralnog, subkutanog, intramuskularnog, intravenskog, intrartikularnog, intrabronhijalnog, intraabdominalnog, intrakapsularnog, intrakartilaginoznog, intrakavitalnog, intracelijalnog, intracerebelarnog, intracerebroventikularnog, intrakoličnog, intracervikalnog, intragastričnog, intrahepatičnog, intramiokardnog, intraostealnog, intrakarličnog, intraperikardialnog, intraperitonealnog, intrapleuralnog, intraprostatičnog, intrapulmonalnog, intrarektalnog, intrarenalnog, intraretinalnog, intraspinalnog, intrasinovijalnog, intratorakalnog, intrauterinog, intravezikalnog, intralezionalnog, vaginalnog, rektalnog, bukalnog, sublingvalnog, intranazalnog, i transdermalnog.
11. Proizvodni artikal za humanu farmaceutsku ili dijagnostičku upotrebu, koji obuhvata materijal za pakovanje i kontejner koji obuhvata rastvor ili liofilizovani oblik IL-23p19 antitela prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je opciono pomenuti kontejner komponenta parenteralne, subkutane, intramuskularne, intravenske, intrartikularne, intrabronhijalne, intraabdominalne, intrakapsularne, intrakartilaginozne, intrakavitalne, intracelijalne, intracerebelarne, intracerebroventikularne, intrakolične, intracervikalne, instragastrične, intrahepatične, intramiokardne, intraostealne, intrakarlične, intraperikardialne, intraperitonealne, intrapleuralne, intraprostatične, intrapulmonarne, intrarektalne, intrarenalne, intraretinalne, intraspinalne, intrasinovijalne, intratorakalne, intrauterine, intravezikalne, intralezionalne, vaginalne, rektalne, bukalne, sublingvalne, intranazalne, ili transdermalne naprave ili sistema za isporuku.
12. Postupak za proizvodnju izolovanog IL-23p19 antitela prema bilo kom od zahteva 1-3, koji obuhvata obezbeđivanje ćelije domaćina ili ne-humane transgene životinjske ili transgene biljke ili biljne ćelije, koja je sposobna za eksprimiranje pomenutog antitela u nadoknadivim količinama.
RS20200911A 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe RS60616B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75488905P 2005-12-29 2005-12-29
EP17156111.1A EP3219328B1 (en) 2005-12-29 2006-12-28 Human anti-il-23 antibodies, compositions, method and uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60616B1 true RS60616B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=38218878

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200911A RS60616B1 (sr) 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe
RS20170468A RS55963B1 (sr) 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, metode i upotrebe
RS20140565A RS53685B1 (sr) 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, metode i primene

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170468A RS55963B1 (sr) 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, metode i upotrebe
RS20140565A RS53685B1 (sr) 2005-12-29 2006-12-28 Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, metode i primene

Country Status (37)

Country Link
US (10) US7935344B2 (sr)
EP (4) EP3760230A1 (sr)
JP (1) JP5193881B2 (sr)
KR (1) KR101210395B1 (sr)
CN (2) CN102887954B (sr)
AU (1) AU2006330411B2 (sr)
BE (1) BE2018C019I2 (sr)
BR (1) BRPI0620946B8 (sr)
CA (1) CA2635692C (sr)
CR (1) CR10181A (sr)
CY (4) CY1115935T1 (sr)
DK (3) DK2548577T3 (sr)
EA (2) EA035459B1 (sr)
EC (1) ECSP088591A (sr)
ES (3) ES2622602T3 (sr)
GT (1) GT200800132A (sr)
HN (1) HN2008000988A (sr)
HR (3) HRP20140982T1 (sr)
HU (3) HUE049832T2 (sr)
IL (5) IL192458A (sr)
LT (3) LT2548577T (sr)
LU (1) LUC00071I2 (sr)
MX (2) MX2008008621A (sr)
MY (2) MY162559A (sr)
NI (1) NI200800193A (sr)
NL (1) NL300935I2 (sr)
NO (5) NO20240354A1 (sr)
NZ (1) NZ569546A (sr)
PL (3) PL2548577T3 (sr)
PT (3) PT2548577T (sr)
RS (3) RS60616B1 (sr)
SG (1) SG10201505755YA (sr)
SI (3) SI1971366T1 (sr)
SV (1) SV2008002972A (sr)
UA (1) UA101301C2 (sr)
WO (1) WO2007076524A2 (sr)
ZA (1) ZA200806556B (sr)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
AU2006265002B2 (en) 2005-06-30 2012-09-20 Centocor, Inc. Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
DE602006015830D1 (de) * 2005-08-25 2010-09-09 Lilly Co Eli Anti-il-23-antikörper
EP3190125A1 (en) 2005-08-31 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-il-23 antibodies
PL1933869T3 (pl) 2005-09-01 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme Zastosowanie antagonistów IL-23 i IL-17 do leczenia autoimmunologicznej zapalnej choroby oczu
SI1971366T1 (sl) 2005-12-29 2014-10-30 Janssen Biotech, Inc. Humana protitelesa anti-il-23, sestavki, postopki in uporabe
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
JP2009540018A (ja) 2006-06-13 2009-11-19 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７およびｉｌ−２３アンタゴニストならびにその使用方法
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2426145B1 (en) 2007-02-23 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-il-23p19 antibodies
AR065420A1 (es) 2007-02-23 2009-06-03 Schering Corp Anticuerpos anti-il-23 p19 de ingenieria
JP5337055B2 (ja) 2007-02-28 2013-11-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 免疫性障害の処置のための組合せ治療
EP2203476B1 (en) * 2007-09-25 2016-10-26 Genzyme Corporation Compositions and methods for inhibiting interleukin pathways
EP2220120A2 (en) 2007-11-27 2010-08-25 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same
KR102057826B1 (ko) 2008-04-11 2019-12-20 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자
CA2734919C (en) * 2008-08-27 2016-08-16 Schering Corporation Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies
WO2010036226A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 George Nelson Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
MX2011003277A (es) * 2008-10-14 2012-09-21 Salubrious Pharmaceuticals LLC Proceso para el tratamiento de la artritis reumatoide, temblores/enfermedad de parkinson, esclerosis multiple y cancer de tipo no viral.
SG172275A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Schering Corp Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use
WO2011017294A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Schering Corporation Human anti-rankl antibodies
JO3244B1 (ar) * 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
WO2011053763A2 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Centocor Ortho Biotech Inc. Il-17a antagonists
GB201013975D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Imp Innovations Ltd Method of treating desease
US9045536B2 (en) 2009-12-23 2015-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Cell line 3M
US20110311527A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Allergan, Inc. IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS
PH12013500703A1 (en) 2010-10-13 2013-05-20 Janssen Biotech Inc Human oncostatin m antibodies and methods of use
PE20141162A1 (es) 2010-11-04 2014-09-18 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-il-23
TWI812066B (zh) 2010-11-30 2023-08-11 日商中外製藥股份有限公司 具有鈣依存性的抗原結合能力之抗體
CN112812184A (zh) 2011-02-25 2021-05-18 中外制药株式会社 FcγRIIb特异性Fc抗体
TW201817744A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
EP4039275A1 (en) 2012-05-03 2022-08-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-il-23p19 antibodies
ES2729603T3 (es) 2012-06-27 2019-11-05 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos IL-23 antihumanos cristalinos
HK1215174A1 (zh) * 2012-11-29 2016-08-19 Bayer Healthcare Llc 針對活化蛋白c的人源化單克隆抗體及其用途
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
US9113892B2 (en) 2013-01-08 2015-08-25 Covidien Lp Surgical clip applier
AR094877A1 (es) * 2013-03-08 2015-09-02 Lilly Co Eli Anticuerpos que se unen a il-23
KR20150128859A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 암젠 인크 항-il23 항체를 사용하여 크론병을 치료하는 방법
EP2968488A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Amgen Inc. Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody
EP3415534A1 (en) 2013-05-10 2018-12-19 Numab Therapeutics AG Bispecific constructs and their use in the treatment of various diseases
US9801900B2 (en) 2013-11-22 2017-10-31 Mary Kay Inc. Compositions for sensitive skin
WO2015114426A2 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Massimo Zanotti A method for monitoring the respect of well-being of live poultry intended for slaughter
WO2015120389A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
PL3104854T3 (pl) 2014-02-10 2020-11-30 Respivant Sciences Gmbh Stabilizatory komórek tucznych do leczenia choroby płuc
EP3172339A1 (en) 2014-07-24 2017-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
UA123624C2 (uk) 2014-09-03 2021-05-05 Бьорінґер Інґельхайм Інтернаціональ Ґмбх Сполука, специфічна до іл-23а та фнп-альфа, та її застосування
AR102417A1 (es) 2014-11-05 2017-03-01 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23
KR101860280B1 (ko) 2014-12-19 2018-05-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
CN107207607B (zh) 2014-12-19 2021-05-04 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
CN107206081A (zh) 2015-02-04 2017-09-26 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗炎性疾病的方法
CN114773470A (zh) 2015-02-05 2022-07-22 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
JP6130983B2 (ja) 2015-02-27 2017-05-17 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６関連疾患治療用組成物
EP3283109A1 (en) 2015-04-14 2018-02-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
JP6909208B2 (ja) 2015-09-17 2021-07-28 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ２３経路バイオマーカーを使用するｉｌ２３アンタゴニストに対する臨床応答の予測
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
US11077187B2 (en) 2015-11-17 2021-08-03 Oklahoma Medical Research Foundation Epitope of optimized humanized monoclonal antibodies against activated protein C and uses thereof
AU2016379157A1 (en) 2015-12-22 2018-06-21 Amgen Inc. CCL20 as a predictor of clinical response to IL23-antagonists
US11359009B2 (en) 2015-12-25 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
AU2017241776B2 (en) 2016-03-29 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12 and/or -23 antibody
EP3560956A3 (en) 2016-04-15 2020-01-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating inflammatory diseases
TWI693940B (zh) 2016-08-05 2020-05-21 日商中外製藥股份有限公司 Ｉｌ-８相關疾病之治療用或預防用組成物
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYN COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONAL FIBROSIS
EP3519049B1 (en) 2016-09-30 2025-12-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
EP3526252A2 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases with il-23a antibody
MX2019005661A (es) 2016-11-16 2019-10-07 Janssen Biotech Inc Método para tratar la psoriasis con el anticuerpo específico anti-il23.
US11840565B2 (en) 2016-12-29 2023-12-12 University Of Miami Methods and compositions for treating virus-associated inflammation
JP7191833B2 (ja) 2017-01-30 2022-12-19 中外製薬株式会社 抗スクレロスチン抗体およびその使用
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
EP3620531A4 (en) 2017-05-02 2021-03-17 National Center of Neurology and Psychiatry METHOD OF PREDICTION AND EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFECT IN DISEASES RELATING TO IL-6 AND NEUTROPHILS
EP3459968A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Numab Innovation AG Novel stable antibody variable domain framework combinations
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
IL274272B2 (en) 2017-11-06 2025-09-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for treating psoriatic arthritis with a specific anti-IL23 antibody
CA3092551A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
TWI837532B (zh) 2018-03-30 2024-04-01 美商美國禮來大藥廠 治療潰瘍性結腸炎之方法
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
WO2020010273A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 University Of Miami Compositions and methods for treating inflammasome related diseases or conditions
CA3105598A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Carl GOMMOLL Treating ulcerative colitis with brazikumab
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
KR102885113B1 (ko) 2018-10-18 2025-11-13 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법
MX2021004598A (es) * 2018-10-23 2021-06-15 Scholar Rock Inc Inhibidores selectivos de rgmc y el uso de los mismos.
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
MA55149A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique anti-il-23
EP3904382A4 (en) 2018-11-27 2022-07-13 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. ANTI-IL-23P19 ANTIBODIES AND ITS USES
US20200197517A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody
KR102735988B1 (ko) 2019-02-18 2024-12-03 일라이 릴리 앤드 캄파니 치료 항체 제제
KR20210141990A (ko) 2019-03-14 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il12/il23 항체 조성물을 생성하기 위한 제조 방법
EP3946547B1 (en) 2019-03-26 2026-03-25 Pinova Therapeutics Inc. Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions
WO2020234834A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
MX2021014953A (es) 2019-06-04 2022-01-24 Janssen Biotech Inc Metodo seguro y eficaz para tratar la artritis psoriasica con el anticuerpo especifico anti-il23.
US12577297B2 (en) 2019-09-09 2026-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-23p19 antibody formulations
CN110564694B (zh) * 2019-09-23 2021-07-13 华东师范大学 分泌il-23抗体的靶向前列腺癌的car-t细胞药物
CA3164996A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-14 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-interleukin-23 p19 antibodies and methods of use thereof
WO2021201276A1 (ja) 2020-04-03 2021-10-07 株式会社 メドレックス Ｉｌ－２３発現を特異的に抑制する二本鎖ｒｎａおよびそれを含む医薬組成物
EP4146273A4 (en) 2020-05-05 2024-07-31 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF TREATING CROHN'S DISEASE USING A SPECIFIC ANTI-IL23 ANTIBODY
CA3178853A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Wei Cao Formulation comprising anti-il-23p19 antibody, method for preparing same and use thereof
KR20230023663A (ko) 2020-05-21 2023-02-17 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Il-23 및 tnf 알파에 대한 항체의 병용 요법으로 염증성 장질환을 치료하는 방법
CN112807428B (zh) * 2020-06-12 2024-08-27 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人白介素23单克隆抗体的药物组合物
EP4178616A4 (en) 2020-07-13 2024-07-24 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD FOR TREATING PSORIATIC ARTHRITIS USING A SPECIFIC ANTI-IL23 ANTIBODY
AR123477A1 (es) 2020-09-10 2022-12-07 Lilly Co Eli Formulaciones de anticuerpos terapéuticos
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
MX2023010705A (es) 2021-03-12 2023-11-22 Janssen Biotech Inc Método seguro y eficaz para tratar la artritis psoriásica con el anticuerpo específico anti-il23.
BR112023018400A2 (pt) 2021-03-12 2023-12-12 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de pacientes de artrite psoriática com resposta inadequada à terapia de tnf com anticorpo específico anti-il23
JP2024521748A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 イーライ リリー アンド カンパニー 潰瘍性大腸炎に関与する遺伝子の抗ｉｌ－２３ｐ１９抗体調節
IL309987A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Production methods for the production of anti-IL12/IL23 antibody compositions
CN115785267B (zh) * 2021-09-10 2023-12-15 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向IL-23p19的抗体或其抗原结合片段及其应用
KR20240067099A (ko) * 2021-09-30 2024-05-16 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 항-il23 항체 융합 단백질 및 용도
WO2023056417A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Eli Lilly And Company Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in bowel urgency in ulcerative colitis
KR20240099352A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
EP4433501A1 (en) * 2021-11-15 2024-09-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2023095000A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2023111981A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Il-23 specific antibodies for the treatment of systemic sclerosis
AU2023247337A1 (en) 2022-03-30 2024-11-14 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
EP4526342A1 (en) 2022-05-18 2025-03-26 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
WO2024073588A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Respiratory dry powder delivery
WO2024077113A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Eli Lilly And Company Methods of treating fatigue in ulcerative colitis
US20240199734A1 (en) 2022-11-22 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
JP2026506184A (ja) 2023-02-22 2026-02-20 イーライ リリー アンド カンパニー 潰瘍性大腸炎における遺伝子の調節及びその使用
WO2025083549A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods and combinations of inhibitors of il-23 pathway and modulators of s1p signaling pathway for the treatment of autoimmune disorders
WO2025117506A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Gilead Sciences, Inc. Therapies for the treatment of inflammatory bowel disease
CA3249015A1 (en) 2024-03-20 2025-10-31 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn’s disease with anti-il23 specific antibody
US20260103510A1 (en) 2024-06-17 2026-04-16 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
CA3258952A1 (en) 2024-06-27 2026-03-01 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2026058045A1 (en) 2024-09-12 2026-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha4beta7 inhibitor and il-23 inhibitor combination therapy
WO2026060205A1 (en) 2024-09-13 2026-03-19 Eli Lilly And Company PAN-ELR+ CXC CHEMOKINE ANTIBODIES AND IL-23p19 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
FR2374910A1 (fr) 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
GB2183661B (en) 1985-03-30 1989-06-28 Marc Ballivet Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US4766067A (en) 1985-05-31 1988-08-23 President And Fellows Of Harvard College Gene amplification
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
EP0545913B1 (en) 1986-08-18 1999-02-24 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US4889818A (en) 1986-08-22 1989-12-26 Cetus Corporation Purified thermostable enzyme
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US4795699A (en) 1987-01-14 1989-01-03 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
US4921794A (en) 1987-01-14 1990-05-01 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
EP0279582A3 (en) 1987-02-17 1989-10-18 Pharming B.V. Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
EP0288088B1 (en) 1987-04-24 1994-03-09 Teijin Limited Detection of tumor necrosis factor; monoclonal antibody and kit
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5066584A (en) 1988-09-23 1991-11-19 Cetus Corporation Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction
US5091310A (en) 1988-09-23 1992-02-25 Cetus Corporation Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction
US5142033A (en) 1988-09-23 1992-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4994370A (en) 1989-01-03 1991-02-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA amplification technique
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
WO1990014443A1 (en) 1989-05-16 1990-11-29 Huse William D Co-expression of heteromeric receptors
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
DE69027121T3 (de) 1989-08-07 2001-08-30 Peptech Ltd., Dee Why Bindeligande für tumornekrosisfaktor
DK0494955T3 (da) 1989-10-05 1998-10-26 Optein Inc Cellefri syntese og isolering af hidtil ukendte gener og polypeptider
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
JP3112463B2 (ja) * 1990-03-27 2000-11-27 雪印乳業株式会社 モノクローナル抗体の作製方法
TW212184B (sr) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
AU8081491A (en) 1990-06-01 1991-12-31 Cetus Corporation Compositions and methods for identifying biologically active molecules
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
DE69132709T2 (de) 1990-06-29 2002-06-20 Large Scale Biology Corp., Vacaville Melaninproduktion durch transformierte mikroorganismen
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
WO1992005258A1 (en) 1990-09-20 1992-04-02 La Trobe University Gene encoding barley enzyme
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
CA2104698A1 (en) 1991-02-21 1992-08-22 John J. Toole Aptamers specific for biomolecules and methods of making
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
DK0575545T3 (da) 1991-03-15 2003-09-15 Amgen Inc Pegylering af polypeptider
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5733761A (en) 1991-11-05 1998-03-31 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
EP1291360A1 (en) 1991-12-13 2003-03-12 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
AU4829593A (en) 1992-09-23 1994-04-12 Fisons Plc Inhalation device
AU5322494A (en) 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
CA2147260C (en) 1992-10-19 1999-04-13 Mark Bernard Mecikalski Dry powder inhaler
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
WO1994012520A1 (en) 1992-11-20 1994-06-09 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
US5849695A (en) 1993-01-13 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals
ATE172933T1 (de) 1993-01-19 1998-11-15 Glaxo Group Ltd Aerosol-spender und verfahren zu seiner herstellung
CZ206195A3 (en) 1993-02-12 1996-04-17 Univ Leland Stanford Junior Controlled transcription of target genes and other biological materials
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
JPH09510201A (ja) 1994-03-07 1997-10-14 メダレツクス・インコーポレーテツド 臨床的効用を有する二重特異性分子
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
US5549551A (en) 1994-12-22 1996-08-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Adjustable length balloon catheter
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
GB9526100D0 (en) 1995-12-20 1996-02-21 Intersurgical Ltd Nebulizer
JP2000503565A (ja) 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
ES2169299T3 (es) 1996-09-03 2002-07-01 Gsf Forschungszentrum Umwelt Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos.
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5921447A (en) 1997-02-13 1999-07-13 Glaxo Wellcome Inc. Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
PE20000183A1 (es) 1997-07-25 2000-03-11 Schering Corp Citoquinas de mamiferos y reactivos relacionados
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
CN1169520C (zh) 1997-09-29 2004-10-06 耐科塔医药公司 多孔微粒及其使用方法
AU2661199A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
WO1999054357A1 (en) 1998-04-14 1999-10-28 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Novel cytokine-like protein
ES2434961T5 (es) 1998-04-20 2018-01-18 Roche Glycart Ag Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo
WO2000009552A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
HU230769B1 (hu) 1999-01-15 2018-03-28 Genentech Inc. Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok
US6800460B1 (en) 1999-03-11 2004-10-05 Schering Corporation Mammalian cytokine complexes
EP1942114A3 (en) 1999-03-11 2008-08-27 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
WO2000070049A2 (en) 1999-05-19 2000-11-23 Incyte Genomics, Inc. Extracellular signaling molecules
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
CA2388562C (en) 1999-09-09 2014-07-22 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
GB0001448D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20020042386A1 (en) * 2000-01-31 2002-04-11 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US7422743B2 (en) 2000-05-10 2008-09-09 Schering Corporation Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment
CA2408571C (en) 2000-05-10 2014-04-29 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
US20030003097A1 (en) 2001-04-02 2003-01-02 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
ITPD20010108A1 (it) 2001-05-08 2002-11-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali polimerici elettricamente conduttori, loro processo di preparazione ed impiego nel settore biomedico sanitario.
EP2180044A1 (en) 2001-08-03 2010-04-28 GlycArt Biotechnology AG Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity
US7510709B2 (en) 2002-10-30 2009-03-31 Genentech, Inc. Method of treating inflammatory disease by inhibition of IL-17 production
DE60333228D1 (de) * 2002-12-02 2010-08-12 Amgen Fremont Inc Gegen den tumor nekrose faktor gerichtete antikörper und deren verwendungen
JP4902961B2 (ja) 2002-12-23 2012-03-21 シェーリング コーポレイション 哺乳動物サイトカインの用途；関連試薬
US20040219150A1 (en) 2003-02-06 2004-11-04 Cua Daniel J. Uses of mammalian cytokine; related reagents
RU2358763C2 (ru) * 2003-02-10 2009-06-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. Композиции иммуноглобулина и способ их получения
BRPI0408247A (pt) * 2003-03-10 2006-03-01 Schering Corp usos de antagonistas e agonistas de il-23 e reagentes relacionados
US20040185506A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Heavner George A. Epitope mapping using nuclear magnetic resonance
EP1623011B1 (en) * 2003-05-09 2013-01-02 Janssen Biotech, Inc. Il-23p40 specific immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
EP1644416A4 (en) 2003-06-30 2007-08-29 Centocor Inc ANTI-TARGET AND GENETICALLY MODIFIED IMMUNOGLOBULIN-DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
DK2511297T3 (en) * 2004-02-06 2015-06-15 Morphosys Ag Human anti-CD38 antibodies and their applications
AU2005215527B2 (en) 2004-02-17 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of modulating IL-23 activity; related reagents
CN1993480A (zh) 2004-05-03 2007-07-04 先灵公司 Il－17表达预测皮肤炎症的用途；治疗方法
WO2005108425A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Cytos Biotechnology Ag Il-23 p19 antigen array and uses thereof
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
AU2006265002B2 (en) * 2005-06-30 2012-09-20 Centocor, Inc. Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
DE602006015830D1 (de) 2005-08-25 2010-09-09 Lilly Co Eli Anti-il-23-antikörper
EP3190125A1 (en) 2005-08-31 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-il-23 antibodies
SI1971366T1 (sl) * 2005-12-29 2014-10-30 Janssen Biotech, Inc. Humana protitelesa anti-il-23, sestavki, postopki in uporabe
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9353645B1 (en) 2015-02-16 2016-05-31 Borgwarner Inc. Vane ring thermal strain relief cuts
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
US20210188966A1 (en) 2021-06-24
MX2008008621A (es) 2008-11-27
LT3219328T (lt) 2020-09-10
CR10181A (es) 2009-01-14
CY2018013I1 (el) 2018-09-05
MY162559A (en) 2017-06-15
HUE034269T2 (en) 2018-02-28
ES2622602T3 (es) 2017-07-06
US20120251454A1 (en) 2012-10-04
MX342595B (es) 2016-10-05
UA101301C2 (ru) 2013-03-25
EP1971366A4 (en) 2010-03-31
CN102887954B (zh) 2015-02-04
AU2006330411A1 (en) 2007-07-05
HRP20201215T1 (hr) 2020-11-13
EP2548577A1 (en) 2013-01-23
EP3760230A1 (en) 2021-01-06
BRPI0620946A2 (pt) 2011-11-29
PL1971366T3 (pl) 2015-01-30
HN2008000988A (es) 2011-11-14
IL236427A0 (en) 2015-02-26
LT2548577T (lt) 2017-04-10
CY1118880T1 (el) 2018-01-10
EA035459B1 (ru) 2020-06-19
IL248917A0 (en) 2017-01-31
US10030070B2 (en) 2018-07-24
ES2517420T3 (es) 2014-11-03
BE2018C019I2 (sr) 2026-02-02
NO343345B1 (no) 2019-02-04
HUE049832T2 (hu) 2020-10-28
CY2018013I2 (el) 2018-09-05
PL2548577T3 (pl) 2017-08-31
BRPI0620946B8 (pt) 2021-05-25
JP5193881B2 (ja) 2013-05-08
CY1123400T1 (el) 2021-12-31
SV2008002972A (es) 2010-01-18
NO20190011A1 (no) 2008-09-29
AU2006330411B2 (en) 2012-07-12
ES2807928T3 (es) 2021-02-24
BRPI0620946B1 (pt) 2019-04-09
US8106177B2 (en) 2012-01-31
US9353181B2 (en) 2016-05-31
PL3219328T3 (pl) 2020-12-14
EA019476B1 (ru) 2014-04-30
EP1971366B1 (en) 2014-07-30
CA2635692C (en) 2013-06-18
US7935344B2 (en) 2011-05-03
WO2007076524A3 (en) 2008-03-27
GT200800132A (es) 2011-03-29
IL192458A (en) 2015-01-29
NO20240354A1 (no) 2024-04-12
HK1124548A1 (en) 2009-07-17
US20170362316A1 (en) 2017-12-21
US20110195455A1 (en) 2011-08-11
BRPI0620946A8 (pt) 2019-01-15
EP3219328B1 (en) 2020-06-17
NO20083266L (no) 2008-09-29
EA200870129A1 (ru) 2009-10-30
JP2009523012A (ja) 2009-06-18
NO20190992A1 (no) 2008-09-29
US20110040249A1 (en) 2011-02-17
IL219890A (en) 2016-03-31
WO2007076524A2 (en) 2007-07-05
PT1971366E (pt) 2014-11-06
KR20080080672A (ko) 2008-09-04
MY163032A (en) 2017-07-31
US12129293B2 (en) 2024-10-29
US20180291096A1 (en) 2018-10-11
DK1971366T3 (da) 2014-10-13
LUC00071I2 (sr) 2018-06-28
NI200800193A (es) 2012-01-30
HRP20140982T1 (hr) 2014-12-05
US10954297B2 (en) 2021-03-23
KR101210395B1 (ko) 2012-12-11
SI2548577T1 (sl) 2017-05-31
DK3219328T3 (da) 2020-07-13
EP2548577B1 (en) 2017-02-15
IL192458A0 (en) 2009-02-11
LTPA2018010I1 (lt) 2018-05-25
SG10201505755YA (en) 2015-09-29
EP3219328A1 (en) 2017-09-20
PT3219328T (pt) 2020-08-28
NZ569546A (en) 2011-09-30
SI1971366T1 (sl) 2014-10-30
EA201301072A1 (ru) 2014-06-30
NO344118B1 (no) 2019-09-09
HUS1800021I1 (hu) 2018-06-28
RS53685B1 (sr) 2015-04-30
PT2548577T (pt) 2017-05-29
US9783607B2 (en) 2017-10-10
NO2019029I1 (no) 2019-07-10
CY1115935T1 (el) 2017-01-25
DK2548577T3 (en) 2017-03-13
IL219890A0 (en) 2012-06-28
IL258718A (en) 2018-06-28
ZA200806556B (en) 2009-11-25
HRP20170675T1 (hr) 2017-07-14
US20110287028A1 (en) 2011-11-24
CN101389351A (zh) 2009-03-18
US7993645B2 (en) 2011-08-09
LTC1971366I2 (lt) 2019-06-25
RS55963B1 (sr) 2017-09-29
US20160237151A1 (en) 2016-08-18
US20240199733A1 (en) 2024-06-20
CN101389351B (zh) 2012-10-10
NO347867B1 (no) 2024-04-22
IL236427A (en) 2016-11-30
US8221760B2 (en) 2012-07-17
CA2635692A1 (en) 2007-07-05
EP1971366A2 (en) 2008-09-24
NL300935I2 (nl) 2018-10-25
SI3219328T1 (sl) 2020-10-30
EA019476B9 (ru) 2020-07-14
ECSP088591A (es) 2008-07-30
US20070218064A1 (en) 2007-09-20
CN102887954A (zh) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12129293B2 (en) Medical device for administering anti-IL-23 antibodies
US9096667B2 (en) Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
AU2015200415A1 (en) Human anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
HK1124548B (en) Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses