RS60927B1 - Blokator natrijumovih kanala - Google Patents

Blokator natrijumovih kanala

Info

Publication number
RS60927B1
RS60927B1 RS20201235A RSP20201235A RS60927B1 RS 60927 B1 RS60927 B1 RS 60927B1 RS 20201235 A RS20201235 A RS 20201235A RS P20201235 A RSP20201235 A RS P20201235A RS 60927 B1 RS60927 B1 RS 60927B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
fluoro
chloro
benzenesulfonamide
phenyl
Prior art date
Application number
RS20201235A
Other languages
English (en)
Inventor
Hyung-Geun Lee
Il-Hwan Kim
Myunggi Jung
Hyo Shin Kim
Chun Ho Lee
Sun Ah Jun
Ji Sung Yoon
Sung-Young Kim
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS60927B1 publication Critical patent/RS60927B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima aktivnost blokiranja natrijumovih kanala, na proces za njegovo dobijanje i na njegovu primenu.
[Stanje tehnike]
[0002] Naponom kontrolisani natrijumovi (Nav) kanali su pronađeni u svim ćelijama koje se mogu pobuditi, uključujući mišićne i nervne ćelije centralnog i perifernog nervnog sistema. Natrijumovi kanali su od suštinskog značaja za inicijaciju i širenje električnih signala u nervnom sistemu. Zbog toga je pravilna funkcija natrijumovih kanala od suštinskog značaja za normalnu funkciju nerava. Konačno, abnormalni Nav kanali igraju važnu ulogu u različitim bolestima, kao što su epilepsija, aritmija, miotonija, ataksija, multipla skleroza, sindrom iritabilnih creva, urinarna inkontinencija, visceralni bol, depresija, i bolovi. Trenutno je otkriveno deset tipova Nav kanala kod ljudi (Nav 1.1-1.9, Nax). Među njima, za četiri kanala Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 i Nav 1.9 je poznato da imaju blisku povezanost sa signalizacijom bola i zbog toga se smatraju važnom metom analgetičkih lekova.
[0003] Do sada je otkriveno ukupno 10 tipova Nav kanala, čiji pregled je zbirno dat u Tabeli 1 dole. Između 10 tipova, 9 tipova Nav 1.1 do Nav1.9 formiraju kanale, među kojima se NG 1.3, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8 i Nav 1.9 izražavaju u DRG.
[Tabela 1]*
[0004] Naročito je za Nav1.7 poznato da se prvenstveno izražava u ganglijama dorzalnog korena (engl dorsal root ganglia, skr. DRG) i simpatetičkim ganglijama. U senzornim ganglijama DRG, Nav1.7 kanal se izražava u neuronima sa A- ili C-vlaknima, ali je često distribuiran u malim neuronima koji su jako povezani sa bolom. Naročito, 85% DRG su prisutne u ćelijama koje su definisane kao nociceptori. Ova činjenica ukazuje da je Nav1.7 blisko povezan sa bolom.
[0005] Činjenica da je Nav1.7 kanal blisko povezan sa bolom je dobro demonstrirana rezultatima ne samo studija na životinjama, već takođe i studijama ljudskih bolesti. Rezultati studija na životinjama ukazali su da se, kada dođe do zapaljenja, znatno povećava genski transkript Nav1.7, a takođe i ekspresija proteina. Smatra se da se ovo povećanje transkripta može pripisati povećanju NGF. Smatra se da je povećana ekspresija Nav1.7 direktni uzrok povećanja pobude senzorskih ćelija. Naročito kada se gen Nav1.7 kanala ukloni ili redukuje, znatno se smanjuje zapaljenski bol. Međutim, studije na životinjama ne ukazuju da uklanjanje ili redukcija gena Nav1.7 kanala redukuje neuropatski bol. Međutim, postoje mnogi dokazi da je Nav1.7 uključen u neuropatski bol kod ljudi.
[0006] Rezultati pretraga za naslednim linijama koje osećaju jak bol ili ne osećaju bol dali su mnoge odgovore u studijama bola. Specifično ovi rezultati direktno ukazuju na važnost Nav1.7 u izazivanju bola. Postoje dva tipa naslednih bolesti koje izazivaju ozbiljan bol. U slučaju eritromelalgije ili eritermalgije među ovim bolestima, jak bol se oseća u nekom trenutku posle nekoliko sato od trenutka kada se telo blago zagreje ili vežba. U nekim slučajevima, koža postaje crvena, a ruka, stopalo ili lice oteknu. Rezultati genetskih istraživanja ukazuju da je SCN9A (naziv humanog gena za Nav1.7) prisutan na hromozomskim mestima povezanim sa bolestima. Do sada je otkriveno devet mutacija Nav1.7. Ove mutacije snižavaju granicu aktivacije ili rezultuju sporom deaktivacijom kanala. Zbog toga, ove mutacije mogu lako generisati akcioni potencijal čak i posle depolarizacije nekih neurona (vidi Dib-Hajj, S D. et al., Trends in Neurosci., 30, 555-563:2007)).
[0007] U slučaju paroksizmalnog ekstremnog bolnog poremećaja (PEPD), koji je drugačija nasledna bolest, bol se oseća tokom života i izazvan je pražnjenjem creva ili kada je stimulisan analni region. Pored bola, noga postaje crvena. Kao što je poznato u odgovarajućoj oblasti, kod PEPD se pojavljuje osam mutacija u Nav1.7. Ove mutacije se uglavnom pojavljuju na mestima koja izazivaju inaktivaciju. Nav kanal ima inaktivacionu loptu u linkeru između domena III i IV i region za prijem peptida u linkeru između S5 i S6 segmenata domena III i IV. Interesantno je da se sve mutacije koje izazivaju PEPD pojavljuju u ova dva regiona. Izgleda da one izazivaju problem u inaktivaciji Nav1.7. Kao što je očekivano, ove mutacije izazivaju problem u inaktivaciji Nav1.7, koji rezultuje sporom deaktivacijom kanala (vidi Fertleman,C. R. et al., Neuron, 52, 767-774 (2006)). Zbog toga se povećava količina električne struje koja ulazi kroz kanal.
[0008] Jedna druga nasledna bolest je urođena neosetljivost na bol (CIP). Ova bolest nastaje usled mutacije Nav1.7 kanala i postoji kod pakistanskih i kineskih naslednih linija. Osobe koje boluju od ove bolesti ne osećaju bol (vidi Cox,J. J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). CIP izaziva gubitak funkcije Nav1.7 kanala. Specifično, mutacija ovog kanala inhibira ekspresiju ovog kanala. Zbog toga se ovaj kanal ne izražava (vidi Cox, J. J. et al., Nature,444, 894-898 (2006)). Interesantno je da inaktivacija Nav1.7 ne utiče na druge osećaje. Međutim, ona utiče na osećaj mirisa. Ova činjenica direktno ukazuje da se Nav1.7 ne preklapa sa drugim kanalima pri prenošenju bola i da njegova funkcija nije kompenzovana drugim Nav kanalima.
[0009] Kao što je gore opisano za gornje bolesti, kada mutacija u Nav1.7 kanalu izaziva dobijanje funkcije, onda se oseća jak bol, a kada izaziva gubitak funkcije, bol slabi. Ovo je dobar klinički primer koji direktno pokazuje da je Nav1.7 kanal glavni uzrok bola. Zbog toga se smatra da će antagonist koji inhibira ovaj kanal prirodno rezultovati efektom slabljenja bola.
[0010] Međutim, ako antagonist Nav1.7 kanala inhibira mnoštvo Nav kanala pored Nav1.7 kanala, on može izazvati neželjena dejstva različitih poremećaja CNS, kao što su zamućenje vida, vrtoglavica, povraćanje i depresija. Naročito, ako on inhibira Nav1.5 kanal, on može izazvati srčanu aritmiju i srčani infarkt, koji ugrožavaju život. Iz ovih razloga, selektivna inhibicija Nav1.7 kanala je veoma važna.
[0011] Bolovi se uglavnom mogu klasifikovati u tri grupe: akutni bol, zapaljenski bol, i neuropatski bol. Akutni bol ima važnu zaštitnu funkciju održavanja bezbednosti organizma od stimulansa koji mogu izazivati povredu tkiva. Zbog toge je on generalno privremen i intenzivan. Sa druge strane, zapaljenski bol može biti dugotrajniji i njegov intenzitet se može dalje povećavati. Zapaljenski bol je posredovan različitim supstancama koje se oslobađaju u toku zapaljenja, uključujući supstancu P, histamin, kiseline, prostaglandin, bradikinin, CGRP, citokine, ATP i druge supstance. Treći bol je neuropatski i on obuhvata povredu nerva ili povredu nerva izazvanu virusnom infekcijom. On izaziva rekonstituciju kola sa neuronskim proteinima da bi se izazvala patološka "senzibilizacija", što može rezultovati hroničnim bolom koji može trajati nekoliko godina. Ovaj tip bola ne obezbeđuje prednost adaptibilnosti i teško se leči aktuelnom terapijom.
[0012] Posebno su neuropatski bol i uporni bol veliki medicinski problemi koji još nisu rešeni. Nekoliko stotina miliona pacijenata pati od jakog bola koji se dobro ne inhibira aktuelnim terapeutskim metodama. Lekovi koji se sada koriste za lečenje bola obuhvataju NSAIDS, COX-2 inhibitore, opioide, triciklične antidepresive i antikonvulzante. Neuropatski bol je posebno težak za lečenje, jer ne reaguje dobro na opioide sve dok se ne dostigne visoka doza. Trenutno se gabapentin najšire koristi kao terapeutsko sredstvo protiv neuropatskog bola, ali je efektivan za 60% pacijenata i nije izuzetno efektivan. Ovaj lek je generalno bezbedan, ali je problematičan u pogledu sedativnog dejstva u visokim dozama.
[0013] Zbog toga se studije za otkrivanje novih regulatora Nav1.7 kanala i njihovu primenu za lečenje akutnog bola, hroničnog akutnog, zapaljenskog bola i neuropatskog bola aktivno sprovode od strane globalnih farmaceutskih kompanija, uključujući tu Merck, Astra Zeneca i druge (vidi US2010-0197655; US2012-0010183;WO2013-086229; WO2013-177224; US2012-0238579; WO2007-145922).
[0014] S obzirom na gore navedeno, kao rezultat proučavanja novih jedinjenja, aktuelni pronalazači su otkrili da jedinjenje ima hemijsku strukturu različitu od blokatora natrijumovih kanala koji su bilo do sada razmatrani, te da ima odlične efekte blokiranja natrijumovih kanala, čime je kompletiran aktuelni pronalazak. Jedinjenja koja pripadaju predmetnom pronalasku uglavnom mogu imati aktivnost inhibicije natrijumovih kanala samostalno, ali nije isključena mogućnost ispoljavanja farmakološkog dejstva kao efikasnog sredstva zbog specijalnog telesnog okruženja ili zbog proizvoda metaboličkih procesa, posle apsorpcije u telu.
[DETALJAN OPIS PRONALASKA]
[Tehnički problem]
[0015] Jedan cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje jedinjenje koje ima blokirajući efekat na natrijumove jonske kanale, a naročito na Nav 1.7, proces za njegovo dobijanje i njegova primena.
[Tehničko rešenje]
[0016] Da bi se ostvarili gornji ciljevi, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje koje je predstavljeno hemijskom formulom 1 dole, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[hemijska formula 1]
u hemijskoj formuli 1,
R1je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano, R2i R3su svaki nezavisno vodonik, ili halogen,
R4je tiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, ili tiadiazolil, pri čemu je R4nesupstituisan ili je supstituisan sa C1-4alkilom ili halogenom,
R5je -CH2CH2-N(R7)(R8), ili -CH2CH2CH2-N(R7)(R8), R6je vodonik, ili C1-4alkil; ili R5i R6zajedno obrazuju C3-5alkilen, (C2-4alkilen)-N(R9)-(C2-4alkilen), ili (C2-4alkilen)-O-(C2-4alkilen),
pri čemu je svaki C3-5alkilen, ili C2-4alkilen nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva R10,
R7, R8, i R9su svaki nezavisno vodonik, ili C1-4alkil,
R10je C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, amino, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, NHCO(C1-4alkil), ili pirolidinil,
X1je C-R’, ili N, pri čemu R’ je vodonik, ili halogen,
X2je CH, ili N, i
X3je N-R", pri čemu R" je vodonik, ili C1-4alkil.
[0017] Prvenstveno, jedinjenje koje je predstavljeno hemijskom formulom 1 je predstavljeno hemijskom formulom 1’ dole:
[hemijska formula 1’]
pri čemu,
R1je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano, R2i R3su svaki nezavisno vodonik, ili halogen,
R4je tiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, ili tiadiazolil, pri čemu je R4nesupstituisan ili je supstituisan sa C1-4alkilom ili halogenom,
R11je vodonik, ili C1-4alkil,
R12je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, amino, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, NHCO(C1-
4alkil), ili pirolidinil,
X1je C-R’, ili N, pri čemu R’ je vodonik, ili halogen,
X2je CH, ili N, i
X3je N-R", pri čemu R" je vodonik, ili C1-4alkil,
X4je veza, NH, N(C1-4alkil), ili o (kiseonik), i
n je ceo broj od 1 do 4.
[0018] Prvenstveno, R1je vodonik, metil, metoksi, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, fluoro, hloro, ili cijano.
[0019] Prvenstveno, R2i R3su svaki nezavisno vodonik, fluoro, ili hloro.
[0020] Prvenstveno, R5i R6zajedno obrazuju C3-5alkilen, (C2-4alkilen)-N(R9)-(C2-4alkilen), ili (C2-4alkilen)-O-(C2-4alkilen), pri čemu je svaki C3-5alkilen ili C2-4alkilen nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa metilom, metoksi, fluoro, amino, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3, ili pirolidinilom.
[0021] Prvenstveno, R5, R6, i R5i R6zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju bilo koju izabranu iz grupe koja se sastoji od:
pri čemu, R10je kao što je gore definisano.
[0022] Prvenstveno, R5je -CH2CH2-NH-CH3, -CH2CH2CH2-NH-CH3, ili - CH2CH2-N(CH3)2, i R6je vodonik, ili metil.
[0023] Prvenstveno, X1je CH, CF, ili N, X2je CH, ili N, uz uslov da ni X1, ni X2nisu N.
[0024] Prvenstveno, X3je NH.
[0025] Reprezentativni primeri jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su kao što sledi:
1) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
2) 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
3) (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
4) (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
5) (R)-N-(1-(5-hloro-2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)fenil)pirolidin-3-il)acetamid,
6) 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(dietilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
7) 4-((2-([1,3’-bipirolidin]-1’-il)-4-hlorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
8) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metil-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
9) (S)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
10) 4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 11) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
12) 3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
13) 2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
14) 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
15) 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
16) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
17) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
18) 5-hloro-4-((5-hloro-3-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
19) 5-hloro-4-((6-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
20) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
21) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
22) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
23) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
24) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
25) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
26) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
27) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
28) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
29) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
30) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
31) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
32) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
33) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
34) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-3-hloro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
35) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
36) 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 37) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
38) 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
39) 4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
40) 3-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
41) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 42) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
43) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
44) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
45) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
46) 2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
47) 3-hloro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
48) 5-hloro-2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
49) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 50) 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 51) 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
52) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
53) 2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
54) 3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
55) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
56) (R)-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
57) (R)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
58) (R)-3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
59) (R)-3,5-difluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
60) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
61) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
1
62) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
63) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
64) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
65) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
66) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
67) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
68) (S)-3-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
69) (S)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
70) (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
71) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-metoksifenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
72) (S)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
73) (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
74) (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
75) (R)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
76) 4-((2-(1,4-diazepan-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
77) 5-hloro-4-((4-cijano-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
78) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamid,
79) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamid,
80) (S)-3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
81) (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
82) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
83) 4-((2-(3-aminoazetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
84) 5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
85) N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)azetidin-3-il)acetamid,
86) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
87) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
88) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamid,
89) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
90) 3-hloro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
91) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamid,
92) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
93) 3-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
94) 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
95) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
96) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid,
97) 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid,
98) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
99) 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
100)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid,
101)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid,
102)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
103)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid,
104)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid,
105)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
106)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid,
107)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid,
108)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
109)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid,
110)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid,
111)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
112)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
113)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid,
114)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
115)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid,
116)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
117)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid,
118)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
1
119)5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
120)5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
121)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
122)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
123)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
124)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid,
125)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid,
126)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
127)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
128)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluorotiazol-2-il)benzensulfonamid,
129)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
130)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
131)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
132)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
133)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid,
134)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid,
135)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid,
136)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid,
137)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid,
138)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid,
139)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid,
140)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid,
141)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzensulfonamid,
142)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(oksazol-2-il)benzensulfonamid,
143)N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
144)N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid,
145)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid,
146)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzensulfonamid,
147)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid,
148)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid,
149)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirazin-2-il)benzensulfonamid,
150)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid,
151)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-5-il)benzensulfonamid,
152)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-((2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid,
153)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, i
154)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(3-(metilamino)propil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid.
[0026] Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati u obliku soli, a naročito farmaceutski prihvatljivih soli. Kao soli se bez ograničenja mogu koristiti soli koje se obično koriste u odgovarajućoj oblasti, kao što su kisele adicione soli koje su formirane
1
pomoću farmaceutski prihvatljivih slobodnih kiselina. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" kada se ovde koristi se odnosi na bilo koju organsku ili neorgansku adicionu so jedinjenja predstavljenu hemijskom formulom 1, čija koncentracija je relativno netoksična i neškodljiva za pacijenta i aktivira efektivno i čija neželjena dejstva ne degradiraju korisnu efikasnost gornjeg jedinjenja.
[0027] Kao slobodna kiselina se mogu koristiti organska kiselina i neorganska kiselina. Primeri neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, vinsku kiselinu i slično. Primeri organskih kiselina obuhvataju metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, maleinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, oksalnu kiselinu, benzojevu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, bademovu kiselinu, propionsku kiselinu, limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, glikolnu kiselinu, glukonsku kiselinu, galakturonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, glutarnu kiselinu, glukuronsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, ugljenu kiselinu, vanilinsku kiselinu, jodovodoničnu kiselinu i slično, ali nisu ograničeni na njih.
[0028] Pored toga, farmaceutski prihvatljiva so metala se može dobiti uobičajenim metodom uz korišćenje baze. Na primer, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 se rastvara u rastvoru sa količinom hidroksida alkalnog metala ili hidroksida zemno-alkalnog metala u višku, pa se nerastvorljiva so isfiltrira, te se filtrat upari i osuši da bi se dobila farmaceutski prihvatljiva so metala. U ovom trenutku je posebno poželjno da se dobije natrijumova so, kalijumova so ili kalcijumova so kao so metala.
[0029] Farmaceutski neprihvatljiva so ili solvat jedinjenja hemijske formule 1 se može koristiti kao međuproizvod kada se dobija jedinjenje hemijske formule 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0030] Dalje, jedinjenje hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku obuhvata ne samo njegove farmaceutski prihvatljive soli, već takođe i solvate, kao što su hidrati koji se mogu dobiti od njega, i obuhvata sve moguće stereoizomere, ali nije ograničeno na njih. Solvat i stereoizomer jedinjenja hemijske formule 1 se može dobiti od jedinjenja hemijske formule 1 uz korišćenje uobičajenih metoda poznatih u odgovarajućoj oblasti.
[0031] Pored toga, jedinjenje hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku može biti dobijeno bilo u kristalnom obliku ili nekristalnom obliku, a kada se jedinjenje hemijske formule 1 dobija u kristalnom obliku, onda ono može opcioni biti hidrirano ili solvatirano. U predmetnom pronalasku, jedinjenje hemijske formule 1 ne mora obuhvatiti samo stehiometrijski hidrat, već takođe može obuhvatiti jedinjenje koje sadrži različite količine vode. Solvat jedinjenja hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku obuhvata i stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate.
[0032] Pored toga, kao primer, predmetni pronalazak može proizvesti jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 pomoću reakcione šeme 1 dole.
1
[Reakciona šema 1]
u reakcionoj šemi 1, X1do X4, R1do R6, i n su kao što je prethodno definisano u hemijskoj formuli 1.
[0033] Prema koracima i, ii i iii, odgovarajuća jedinjenja predstavljena hemijskim formulama 1-3 i 1-6 se mogu dobiti kao međuproizvodi. Korak i je prvenstveno reakcija na 50 do 60°C u prisustvu kalijum karbonata, a rastvarač je prvenstveno dimetilformamid. Korak ii se prvenstveno izvodi na 50 do 60°C u prisustvu natrijum hiposulfita, a kao rastvarač se prvenstveno koristi mešoviti rastvarač od etanola i vode (1:1). Korak iii se prvenstveno izvodi na -78°C u prisustvu litijum heksametildisililamida, a rastvarač je prvenstveno tetrahidrofuran.
[0034] Međuproizvod predstavljen hemijskom formulom 1-7 se može dobiti pomoću koraka iv. Gornji korak je korak reakcije jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1-3 sa jedinjenjem predstavljenim hemijskom formulom 1-6. Reakcija se prvenstveno izvodi na 120°C u prisustvu paladijum diacetata, bis(difenilfosfino)binaftila i cezijum karbonata, a rastvarač je prvenstveno dioksan.
[0035] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 se može dobiti pomoću koraka v.
Reakcija se prvenstveno izvodi na 60 do 80°C u prisustvu hlorovodonične kiseline, a rastvarač je prvenstveno metanol. Takođe, u zavisnosti od tipa supstituenta R1do R6, ako je neophodno da se zaštiti u reakciji u koracima i do iv, onda se koraci i do iv mogu izvesti u stanju zaštićenom zaštitnom grupom, koja se onda može ukloniti u koraku v.
[0036] Dalje, predmetnim pronalaskom je realizovana farmaceutska kompozicija za prevenciju ili lečenje bolesti, koja je efektivna za aktivnost blokiranja natrijumovih kanala, koja sadrži jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat kao aktivni sastojak.
[0037] U ovom slučaju, bolest obuhvata akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, postoperativni bol, migrenu, artralgiju, neuropatiju, oštećenje nerva, dijabetičarsku neuropatiju, neuropatsku bolest, epilepsiju, aritmiju, miotoniju, ataksiju, multiplu sklerozu, sindrom iritabilnih creva,
1
urinarnu inkontinenciju, visceralni bol, depresiju, eritralgiju, PEPD (paroksizmalni ekstremni bolni poremećaj) ili slično.
[0038] Kada se ovde koristi, izraz "prevencija" se odnosi na bilo koju radnju za odlaganje ili inhibiciju pojave, širenja ili ponovne pojave gore navedenih bolesti administracijom kompozicije prema predmetnom pronalasku, a "lečenje" se odnosi na bilo koju radnju za poboljšanje ili promenu simptoma gore navedenih bolesti na bolje administracijom kompozicije prema predmetnom pronalasku.
[0039] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti formulisana u tipovima za oralnu ili parenteralnu administraciju prema standardnoj farmaceutskoj praksi. Ove formulacije pored aktivnog sastojka mogu sadržati aditive, kao što su farmaceutski prihvatljivi nosač, adjuvans ili razređivač.
[0040] Podesni nosači obuhvataju, na primer, fiziološki slani rastvor, polietilen glikol, etanol, biljno ulje, i izopropil miristat i slično. Razređivači obuhvataju, na primer, laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin i slično, ali nisu ograničeni na njih. Dalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu rastvarati u uljima, propilen glikolu ili drugim rastvaračima koji se obično koriste za dobijanje rastvora za injekcije. Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisana u melemima ili kremama za topikalnu primenu.
[0041] Poželjna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku može varirati u zavisnosti od stanja i težine pacijenta, ozbiljnosti bolesti, tipa leka i načina i trajanja primene, ali je mogu podesno izabrati stručnjaci iz odgovarajuće oblasti. Međutim, da bi se ostvarili poželjni efekti jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može davati dnevno u dozi od 0.0001 do 100 mg/kg (telesne težine), a prvenstveno od 0.001 do 100 mg/kg (telesne težine). Administracija se može vršiti jednom dnevno ili u podeljenim dozama svakog dana oralnim ili parenteralnim putem.
[0042] U zavisnosti od metoda administracije, farmaceutska kompozicija može sadržati jedinjenje prema predmetnom pronalasku u količini od 0.001 do 99 tež.%, a prvenstveno od 0.01 do 60 tež. %.
[0043] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se može davati sisarima kao što su pacov, miš, domaća životinja, čovek, različitim putem. Administracija se može izvršiti putem svih mogućih metoda, na primer, oralno, rektalno, intravenski, intramuskularno, subkutano, intra-endometrijalno, intracerebroventrikularnom injekcijom.
[POŽELJNI EFEKTI]
[0044] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat se mogu korisno primeniti za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa blokatorom natrijumovih kanala.
1
[DETALJNI OPIS PRIMERA IZVOĐENJA]
[0045] U nastavku će predmetni pronalazak biti detaljnije opisan na osnovu primera. Međutim, ovi primeri su predviđeni samo za ilustrativne svrhe i ne bi trebalo smatrati da je obim predmetnog pronalaska ograničen na ove primere.
Primer 1: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0046]
Korak 1) Dobijanje terc-butil (1-(2-amino-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamata
[0047] 2,4-difluoro-1-nitrobenzen (2.0 g, 12.6 mmol) i terc-butilmetil(pirolidin-3-il)karbamat (2.5 g, 1.0 ekv.) bili su rastvoreni u DMF (20 mL), a onda je tome bio dodat K2CO3(2.6 g, 1.5 ekv.). Uz održavanje unutrašnje temperature na 60 do 70°C, reakciona smeša je bila mešana 2 sata. Kada je reakcioni rastvor postao tamno žut, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, bio je dodat etil acetat (EA)/H2O i mešan je, a onda su slojevi bili izdvojeni. MgSO4je bio dodat izdvojenom organskom sloju, koji je bio mešan, pa je osušen i onda isfiltriran. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio rastvoren u EtOH (10 mL) i destilovanoj vodi (10 mL), kojoj je bio dodat Na2S2O4(13.0 g, 6 ekv.). Uz održavanje unutrašnje temperature na 60 do 70°C, reakciona smeša je bila mešana 2 sata. Kada je žuta boja reakcionog rastvora nestala i on je postao skoro bezbojan, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, bila je dodata destilovana voda (50 mL) i ekstrahovana je dva puta sa EA (100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, pa osušen i onda isfiltriran. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a rezultujući ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom (nheksan/EA = 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 51.1%).
1H NMR (MeOD): 6.73(m, 1H), 6.57(t, 1H), 3.23(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(m, 1H), 1.99(m, 1H)
1
Korak 2) Dobijanje terc-butil tiazol-4-il karbamata
[0048] Tiazol-4-karboksilna kiselina (5.0 g, 38.8 mmol) je bila rastvorena u t-BuOH (100 mL), a onda su joj bili dodati TEA (8.1 mL, 1.5 ekv.) i DPPA (7.1 mL, 1.5 ekv.). Uz održavanje unutrašnje temperature na 90 do 100°C, reakciona smeša je bila mešana 3 dana, a onda je završetak reakcije bio potvrđen pomoću TLC. Proizvod je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, pa mu je bila dodata destilovana voda (50 mL), i ekstrahovan je dva puta sa EA (100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, pa je osušen i onda je isfiltriran. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio dodat maloj količini EA i suspendovan je. Rezultujuća čvrsta materija je bila isfiltrirana da bi se dobilo belo jedinjenje iz naslova (4.0 g, 51.5%).
1H NMR (MeOD): 8.73(s, 1H), 7.24(s, 1H), 1.52(s, 9H)
Korak 3) Dobijanje terc-butil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamata
[0049] Terc-butil tiazol-4-il karbamat (4.0 g, 20.0 mmol) dobijen u koraku 2) je bio dodat u reakcioni sud, pa je unutrašnjost suda bila zamenjena gasovitim azotom. Posle rastvaranja u THF (32 mL), rastvor je bio ohlađen na -78°C korišćenjem suvog leda -acetona. Posle hlađenja, LiHMDS (22.4 mL, 1.5 ekv.) je bio polako dodat, pa je reakciona smeša bila mešana 30 minuta.4-bromo-5-hloro-2-fluorobenzensulfonil hlorid (6.0 g, 1.0 ekv.) je bio rastvoren u THF (10 mL), a onda je polako dodat reakcionom rastvoru. Reakciona smeša je bila mešana preko noći i završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata destilovana voda (50 mL) i ekstrahovana je dva puta sa EA (100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju koji je bio mešan, pa je osušen i onda je isfiltriran. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je bio iskristalizovan sa THF/n-heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.4 g, 59.0%).
1H NMR (MeOD): 9.00(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(s, 1H), 1.35(s, 9H)
Korak 4) Dobijanje terc-butil (1-(2-((4-(N- (terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamata
[0050] Terc-butil (1-(2-amino-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamat (0.5 g, 1.1 mmol) dobijen u koraku 1) i terc-butil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamat (0.9 g, 1.2 ekv.) dobijen u koraku 3) su bili rastvoreni u 1,4-dioksanu (10 mL). Pd(OAc)2(0.03 g, 0.1 ekv), rac-BINAP(0.19 g, 0.2 ekv.) i Cs2CO3(1.5 g, 3.0 ekv.) su bili dodati reakcionom rastvoru. Posle reakcije na 120°C tokom 30 minuta uz korišćenje mikrotalasnog inicijatora, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata destilovana voda (50 mL) i ekstrahovana
2
je dva puta sa EA (100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, pa je isfiltriran i onda je osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom (EA/n-heksan= 1/1). Ova procedura je bila ponovljena dva puta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 88.2%).
1H NMR (MeOD): 8.95(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.14(t, 1H), 6.70(d, 1H), 6.64(t, 1H), 6.07(d, 1H), 3.40(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.16(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.06(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.36(s, 9H)
Korak 5) Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0051] Terc-butil (1-(2-((4-(N- (terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (2.0 g, 2.9 mmol) dobijen u koraku 4) je bio dodat 1.25 M HCl u MeOH(15 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 40 do 50°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Proizvod je bio koncentrovan, pa je metilen hlorid (15 mL) bio dodat dobijenom ostatku, te je mešano 1 sat, i proizvedena čvrsta materija je bila isfiltrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 58.8%).
1H NMR (MeOD): 8.73(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.00(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.67(t, 1H), 6.05(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.31(m, 1H), 1.96(m, 1H)
[0052] U nastavku, jedinjenja iz primera 2 do 9 su bila dobijena na isti način kao što je opisano u Primeru 1, izuzev što su bili upotrebljeni reaktanti koji odgovaraju strukturama jedinjenja koja su trebala da budu proizvedena.
Primer 2: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0053]
[0054] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.79(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.13(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.53(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.27(m, 1H)
Primer 3: Dobijanje (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0055]
[0056] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.99(d, 1H), 3.40(m, 3H), 3.15(m, 2H), 3.07(m, 1H), 2.86(m, 1H), 0.93(m, 3H)
Primer 4: Dobijanje (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0057]
[0058] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.75(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.44(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.67(s ,3H), 2.08(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.41(m, 1H), 0.87(m, 1H)
Primer 5: Dobijanje (R)-N-(1-(5-hloro-2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)fenil)pirolidin-3-il)acetamid hidrohlorida
[0059]
[0060] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.78(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.08(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.92(m, 1H), 6.15(t, 1H), 4.26(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.90(s, 3H)
Primer 6: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(dietilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0061]
[0062] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.78(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(m, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.03(d, 1H), 4.08(m, 1H), 3.52(m, 3H), 3.17(m, 4H), 3.05(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.26(m, 6H)
Primer 7: Dobijanje 4-((2-([1,3’-bipirolidin]-1’-il)-4-hlorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0063]
2
[0064] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.76(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.02(m, 2H), 6.97(m, 1H), 6.07(d, 1H), 3.91(m, 1H), 3.50(m, 5H), 3.22(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.36(m, 1H), 1.97(m, 5H)
Primer 8: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metil-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0065]
[0066] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.76(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.02(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.16(d, 1H), 3.78(m, 1H), 3.45(m, 3H), 3.23(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.34(m, 1H), 2.01(m, 1H)
Primer 9: Dobijanje (S)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0067]
[0068] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.54(d, 1H), 3.88(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.27(m, 3H)
Primer 10: Dobijanje 4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0070] Međuproizvod terc-butil (1-(2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamat je bio dobijen na isti način kao što je opisano u koracima 1 do 4 Primera 1, izuzev što je bio upotrebljen 4-bromobenzensulfonil hlorid umesto 4-bromo-5-hloro-2-fluorobenzensulfonil hlorida u koraku 3 Primera 1.
[0071] Dobijenom međuproizvodu je bio dodat 1.25 M HCl u MeOH (15 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 40 do 50°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Proizvod je bio koncentrovan, a dobijeni ostatak je bio izdvojen i prečišćen pomoću PLC da bi se dobilo 0.05 g ciljnog jedinjenja (prinos: 48%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.57(d, 2H), 7.07(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.66-6.54(m, 4H), 3.42-3.30(m, 4H), 3.14-3.13(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.18-2.16(m, 1H), 1.84-1.40(m, 1H)
[0072] U nastavku, jedinjenja iz Primera 11 do 91 su bila dobijena na isti način kao što je opisano u Primeru 10, izuzev što su bili upotrebljeni reaktanti koji odgovaraju strukturama jedinjenja koja su trebala da budu proizvedena.
Primer 11: Dobijanje 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0073]
[0074] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.05(t, 1H), 6.93(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.54(t, 1H), 6.33(d, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.17-3.11(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.72-1.68(m, 1H)
2
Primer 12: Dobijanje 3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0075]
[0076] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.04(s, 1H), 6.63(t, 1H), 6.75(d, 1H), 6.60(t, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.49-3.35(m, 3H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.31-2.28(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H)
Primer 13: Dobijanje 2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0077]
[0078] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.56(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.84(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.55(t, 1H), 6.40(d, 1H), 6.23(d, 1H), 3.35-3.30(m, 3H), 3.18-3.16(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H)
Primer 14: Dobijanje 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0079]
2
[0080] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.16(d, 1H), 6.92(s, 1H),6.77-6.68(m, 4H), 3.38-3.61(m, 1H), 3.35-3.33(m, 2H), 3.28-3.27(m 1H), 3.09-3.06(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.36-2.35(m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H)
Primer 15: Dobijanje 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0081]
[0082] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.62(s, 1H), 7.41(d, 2H), 6.87(s, 1H), 6.76-6.75(m, 1H), 6.69-6.67(m, 2H), 3.59(s, 1H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.25-3.23(m, 1H), 2.99-2.98(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.29-2.27(m, 1H), 1.99-1.97(m, 1H)
Primer 16: Dobijanje 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0083]
2
[0084] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.16(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.84-6.83(m, 2H), 6.49(d, 1H), 6.35(d, 1H), 3.38-3.34(m, 3H), 3.23-3.21(m, 1H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.18-2.16(m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H)
Primer 17: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0085]
[0086] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.75-6.74(m, 2H), 6.04(d, 1H), 3.45-3.38(m, 3H), 3.19-3.17(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.13-2.12(m, 1H), 1.80-1.79(m, 1H)
Primer 18: Dobijanje 5-hloro-4-((5-hloro-3-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0087]
[0088] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.53(d, 1H), 6.87(d, 1H), 3.44(m, 3H), 3.10(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.36(m, 1H), 1.95(m, 1H)
Primer 19: Dobijanje 5-hloro-4-((6-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0089]
2
[0090] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.90(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.45(m, 3H), 2.99(m, 2H), 2.49(s,3H), 2.11(m, 2H)
Primer 20: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0091]
[0092] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.67(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16(m, 2H), 6.81(d, 1H), 6.21(d, 1H), 3.39(m, 3H), 3.17(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.94(m, 1H)
Primer 21: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0093]
[0094] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.63(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.70(t, 2H), 6.62(t, 2H), 6.03(d, 1H), 3.40(m, 3H), 3.23(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.83(m, 1H)
2
Primer 22: Dobijanje (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0095]
[0096] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.17(t, 1H), 6.89(s, 1H), 6.77-6.75(m, 3H), 6.74-6.73(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 2.88-2.59(m, 4H), 2.32(s, 3H), 1.82-1.70(m, 2H), 1.45-1.44(m, 2H)
Primer 23: Dobijanje (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0097]
[0098] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.61(t, 1H), 7.20(t, 1H), 6.87(d, 1H), 6.85-6.81(m, 2H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 3.34(s, 1H), 2.92-2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.79-1.78(m, 1H), 1.47-1.46(m, 1H)
Primer 24: Dobijanje (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0099]
[0100] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.89-6.77(m, 4H), 3.01-2,97(m, 1H), 2.68-2.41(m, 3H), 2.30(s, 3H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.68-1.66(m, 1H), 1.40-1.35(m, 2H)
Primer 25: Dobijanje (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0101]
[0102] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.64(s, 1H), 7.41(d, 2H), 6.85(d, 1H), 6.75-6.66(m, 3H), 3.26-3.24(m, 1H), 2.88-2.78(m, 4H), 2.55(s, 3H), 1.87-1.86(m, 1H) 1.85-1.83(m, 1H), 1.74-1.72(m, 1H), 1.37-1.35(m, 1H)
Primer 26: Dobijanje (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0103]
1
[0104] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.66(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.89-6.84(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.35(d, 1H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.03-3.01(m, 1H), 2.63-2.61(m, 1H), 2.48-2.44(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.68-1.66(m,
1H), 1.32-1.32(m, 2H)
Primer 27: Dobijanje (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0105]
[0106] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.04(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.63-6.53(m, 4H), 3.24-3.21(m, 3H), 3.14-3.10(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.11-2.08(m, 1H), 1.73-1.70(m, 1H)
Primer 28: Dobijanje (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0107]
[0108] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.62(d, 1H), 6.55-6.53(m, 1H), 6.40(d, 1H), 6.23(d, 1H), 3.34-3.30(m, 2H), 3.28-3.27(m, 1H), 3.18-3.15(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.13-2.10(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H)
Primer 29: Dobijanje (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
2
[0110] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.62(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.32(d, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.17-3.11(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.72-1.69(m, 1H)
Primer 30: Dobijanje (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0111]
[0112] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.65(s, 1H), 7.37(d, 2H), 6.77-6.74(m, 2H), 6.69(d, 1H), 6.56-6.52(m, 1H), 3.41-3.26(m, 3H), 3.26-3.24(m, 1H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.20-2.18(m, 1H), 1.83-1.81(m, 1H)
Primer 31: Dobijanje (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0113]
[0114] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.67(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.62(t, 1H), 5.98(d, 1H), 5.48(s, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.36-2.10(m, 1H), 1.77-1.73(m, 1H)
Primer 32: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0115]
[0116] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.06(t, 1H), 6.83(s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.57(t, 1H), 6.01(d, 1H), 3.50-3.40(m, 3H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H)
Primer 33: Dobijanje 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0117]
[0118] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.72(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.93(m, 1H), 6.68(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.33(d, 1H), 3.79(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.95(m, 1H)
Primer 34: Dobijanje 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-3-hloro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0119]
4
[0120] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.07(t, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(t, 1H), 6.37(d, 1H), 3.71(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.77(m, 1H)
Primer 35: Dobijanje 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0121]
[0122] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.72(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.98(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.06(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.87(m, 1H)
Primer 36: Dobijanje 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0123]
[0124] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.05(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 6.75(d, 2H), 3.34-3.30(m, 2H), 3.18-3.15(m, 2H), 3.00-2.97(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.15-2.12(m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H)
Primer 37: Dobijanje 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0125]
[0126] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.20(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.65(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.03(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.02(m, 1H)
Primer 38: Dobijanje 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0127]
[0128] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.67(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.35(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.12(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.75(m, 1H)
Primer 39: Dobijanje 4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0129]
[0130] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.70(t, 1H), 6.66(m, 2H), 6.50(d, 1H), 6.38(d, 1H), 3.59(m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.93(m, 1H)
Primer 40: Dobijanje 3-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0131]
[0132] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.81(t, 2H), 6.65(m, 2H), 6.39(d, 1H), 3.40(m, 3H), 3.18(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.81(m, 1H)
Primer 41: Dobijanje (R)-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0133]
[0134] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.02(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.60(d, 1H), 6.52-6.49(m, 3H), 3.57-3.53(m, 1H), 3.49-3.46(m, 1H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.10-2.06(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H)
Primer 42: Dobijanje (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0135]
[0136] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.54(t, 1H), 7.01(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.50(d, 1H), 6.32(d, 1H), 6.17(d, 1H), 3.43-3.41(m, 2H), 3.26-3.21(m, 2H), 2.21-1.94(m, 3H)
Primer 43: Dobijanje (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0137]
[0138] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8,69(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.61(d, 1H), 6.53(t, 1H), 6.28(d, 1H), 3.47-3.41(m, 3H), 3.26-3.24(m, 2H), 2.12-1.97(m, 2H)
Primer 44: Dobijanje (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0139]
[0140] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.04(s, 1H), 6.92(t, 1H), 6.57(d, 1H), 6.47(t, 1H), 3.56-3.25(m, 4H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.04-1.99(m, 2H)
Primer 45: Dobijanje (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0141]
[0142] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.55(t, 1H), 5.92(d, 1H), 3.46-3.40(m, 3H), 3.37-3.33(m, 2H), 2.15-1.96(m, 2H)
Primer 46: Dobijanje 2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0143]
[0144] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.08(lm, 2H), 6.88(m, 3H), 6.74(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.16(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.05(m, 1H)
Primer 47: Dobijanje 3-hloro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0145]
[0146] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.67(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.79(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.27(m, 1H), 1.90(m, 1H)
Primer 48: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0147]
[0148] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.65(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.10(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.84(m, 3H), 3.53(m, 3H), 3.25(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.91(m, 1H)
Primer 49: Dobijanje 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0149]
4
[0150] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.55(d, 1H), 6.40(d, 1H), 3.42-3.41(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.26-3.21(m, 2H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.85-1.81(m, 1H)
Primer 50: Dobijanje 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0151]
[0152] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.66(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89-6.86(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.52(d 1H), 3.30-3.25(m, 3H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.10-2.07(m, 1H), 1.73-1.69(m, 1H)
Primer 51: Dobijanje 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0153]
[0154] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.65(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.04(d, 1H), 6.93-6.87(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.64(d, 1H), 3.63-3.60(m, 1H), 3.45-3.43(m, 2H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.96-2.92(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.32-2.28(m, 1H), 1.98-1.95(m, 1H)
Primer 52: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0155]
[0156] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.66(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.12(d, 1H), 3.30(s, 3H), 3.16-3.11(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.15-2.12(m, 1H), 1.79-1.78(m, 1H)
Primer 53: Dobijanje 2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0157]
[0158] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.49(m, 3H), 6.33(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.27(m, 1H), 1.99(m, 1H)
Primer 54: Dobijanje 3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0159]
[0160] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.49(m, 2H), 6.37(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.47(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.83(m, 1H)
Primer 55: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0161]
[0162] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.51(m, 2H), 6.48(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.45(m, 3H), 3.20(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.27(m, 1H), 1.96(m, 1H)
Primer 56: Dobijanje (R)-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0163]
4
[0164] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.59(d, 2H), 7.13(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.78(d, 2H), 6.62(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.87-2.65(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.54(m, 2H)
Primer 57: Dobijanje (R)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0165]
[0166] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.65-6.58(m, 3H), 6.49(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.89-2.77(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.88(m, 2H), 1.46(m, 2H)
Primer 58: Dobijanje (R)-3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0167]
[0168] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.67(d, 2H), 3.78(s, 3H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.70-2.45(m, 3H), 2.33(s, 3H), 1.88(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.44-1.37(m, 3H)
Primer 59: Dobijanje (R)-3,5-difluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0170] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.40(d, 2H), 6.80(t, 2H), 6.63(s, 1H), 6.56(d, 1H), 3.74(s, 3H), 2.90-2.70(m, 4H), 2.53(s, 3H), 1.86-1.28(m, 5H)
Primer 60: Dobijanje (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0171]
[0172] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.69(d, 2H), 6.31(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.99(m, 1H), 2.67-2.49(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.88(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.35-1.28(m, 3H)
Primer 61: Dobijanje 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0173]
4
[0174] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.89-6.79(m, 3H), 2.98-2.92(m, 4H), 2.37(m, 4H), 2.20(s, 3H)
Primer 62: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0175]
[0176] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.91-6.82(m, 2H), 6.40(d, 1H), 2.96(m, 4H), 2.36(m, 4H), 2.15(s, 3H)
Primer 63: Dobijanje (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0177]
[0178] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.62(d, 1H), 7.79(d, 1H), 6.98(m, 2H), 6.52(m, 2H), 6.23(m, 2H), 3.22(m, 3H), 3.14(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.23(s, 6H), 1.78(m, 2H)
Primer 64: Dobijanje (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0179]
4
[0180] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.63(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.17(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.56(d, 1H), 3.25(m, 4H), 2.81(m, 1H), 2.24(s, 6H), 1.85(m, 2H)
Primer 65: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0181]
[0182] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.28(m, 3H), 6.06(s, 1H), 6.06(d, 1H), 3.37(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.37(s, 3H)
Primer 66: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0183]
4
[0184] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.72(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.28(d, 1H), 6.98-6.82(m, 4H), 6.49(d, 1H), 3.39-3.30(m, 4H), 2.97(m, 4H), 2.25(s, 3H)
Primer 67: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0185]
[0186] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.03-6.98(m, 3H), 6.59(d, 1H), 4.09(d, 1H), 2.97(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.22(s, 3H)
Primer 68: Dobijanje (S)-3-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0187]
[0188] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.66(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.28(s, 1H), 7.14(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.64(s, 1H), 3.22(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.23(s, 6H), 2.10(m, 1H), 2.06(m, 1H)
Primer 69: Dobijanje (S)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0189]
4
[0190] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.57(t, 1H), 6.43(d, 1H), 6.30(d, 1H), 3.37(m, 3H),I 3.24(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.44(S, 3H), 2.18(m, 1H), 2.00(m, 1H)
Primer 70: Dobijanje (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0191]
[0192] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.71(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.07(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.45(m, 3H), 3.23(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.83(m, 1H)
Primer 71: Dobijanje (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-metoksifenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0193]
4
[0194] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.58(d, 1H), 7.76(d, 1H), 6.99(m, 2H), 6.37(m, 2H), 6.26(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.21(m, 5H), 2.76(m, 1H), 2.21(s, 6H), 2.05(m, 1H)
Primer 72: Dobijanje (S)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0195]
[0196] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.63(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.04(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.57(m, 2H), 6.50(d, 1H), 6.29(m, 2H), 3.22(m, 4H), 2.75(m, 1H), 2.22(s, 6H), 2.05(m, 1H), 1.78(m, 1H)
Primer 73: Dobijanje (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0197]
[0198] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.64(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.01(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.51(m, 2H), 6.23(m, 2H), 3.24(m, 5H), 2.71(m, 1H), 2.20(s, 6H), 1.77(m, 1H)
Primer 74: Dobijanje (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0199]
[0200] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.64(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.12(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.66(s, 1H), 6.54(d, 1H), 3.23(m, 4H), 2.83(m, 1H), 2.23(s, 6H), 1.90(m, 2H)
Primer 75: Dobijanje (R)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0201]
[0202] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.62(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.50(t, 1H), 6.31(m, 2H), 3.24(m, 3H), 3.15(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.21(s, 6H), 1.77(m, 2H)
Primer 76: Dobijanje 4-((2-(1,4-diazepan-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0203]
[0204] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.82(t, 1H), 6.22(d, 1H), 3.30(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.10(m, 4H), 1.95(m, 2H)
1
Primer 77: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0205]
[0206] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.69(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.24(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.33(d, 1H), 3.42(m, 3H), 3.16(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.85(m, 1H)
Primer 78: Dobijanje (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamida
[0207]
[0208] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.25(široki, 1H), 8.64(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.52(d, 1H), 5.60(d, 1H), 4.50(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.09(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.95(s, 3H), 1.77(m, 1H)
Primer 79: Dobijanje (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamida
[0209]
2
[0210] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.34(s, 1H), 8.69(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.69(s, 1H), 5.59(d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.33(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.06(m, 2H), 2.27(m,
1H), 1.94(s, 3H), 1.75(m, 1H)
Primer 80: Dobijanje (S)-3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0211]
[0212] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.23(m, 3H), 6.95(s, 1H), 6.69(d, 1H), 3.60(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.94(m, 1H
Primer 81: Dobijanje (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0213]
[0214] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.65(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.74s, 1H), 6.24(d, 1H), 3.57(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.93(m, 1H)
Primer 82: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0215]
[0216] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.86(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.40(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.93-3.70 (m, 4H), 3.35(m, 1H), 3.23(s, 3H)
Primer 83: Dobijanje 4-((2-(3-aminoazetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0217]
[0218] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.84(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.40(m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.42(m, 1H)
Primer 84: Dobijanje 5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0219]
4
[0220] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.76(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.40(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.99-3.65 (m, 4H), 3.33(m, 1H), 3.12(s, 6H)
Primer 85: Dobijanje N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)azetidin-3-il)acetamida
[0221]
[0222] 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.56(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.30(m, 1H), 6.29(s, 1H), 3.91-3.55 (m, 4H), 3.35(m, 1H), 2.13(s, 3H)
Primer 86: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0223]
[0224] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.93(s, 1H), 8.74(d, 1H), 7.81(d, 1H), 6.99(t, 1H), 6.50(m, 2H), 6.24(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.32(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.69(m, 1H)
Primer 87: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0225]
[0226] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.79(s, 1H), 8.74(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.66(s, 1H), 6.56(d, 1H), 3.97(t, 1H), 3.31(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.12(m, 2H), 2.04(m, 2H)
Primer 88: Dobijanje (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamida
[0227]
[0228] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.63(s, 1H), 8.70(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.01(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.51(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.17(d, 1H), 5.78(d, 1H), 4.44(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.90(s, 3H), 1.75(m, 1H)
Primer 89: Dobijanje 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0229]
[0230] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.74(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.01(m, 2H), 6.53(m, 3H), 6.18(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.34(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.89(m, 1H)
Primer 90: Dobijanje 3-hloro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0231]
[0232] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.38(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.65(s, 1H), 3.97(s, 1H), 3.33(m, 5H), 3.12(m, 2H), 2.03(m, 2H)
Primer 91: Dobijanje (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamida
[0233]
[0234] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 10.43(široki, 1H), 8.76(s, 1H), 7.71(s 1H), 7.41(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.54(m, 3H), 6.25(s, 1H), 5.90(s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.28(m, 2H), 2.98(m, 3H), 2.15(m, 1H), 2.03-1.74(m, 3H)
Primer 92: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida hidrohlorida
[0235]
Korak 1) Dobijanje terc-butil (2-((2-amino-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata (iii)
[0236] 2,4-difluoro-1-nitrobenzen (i, 2.0 g, 12.6 mmol) i terc-butilmetil(2-(metilamino)etil)karbamat (ii, 2.4 g, 1.0 ekv.) bili su rastvoreni u DMF (20 mL), a onda je tome bio dodat K2CO3(2.6 g, 1.5 ekv.). Uz održavanje unutrašnje temperature na 60 do 70°C, reakciona smeša je bila mešana 2 sata. Kada je reakcioni rastvor postao tamno žut, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, bio je dodat EA/H2O i mešan, a onda su slojevi bili izdvojeni. MgSO4je bio dodat izdvojenom organskom sloju, koji je bio mešan, pa je isfiltriran i onda je osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio rastvoren u MeOH (0.13g, 0.1 ekv.), te je onda bio dodat Pd/C (0.13 g, 0.1 ekv.). Unutrašnjost je bila zamenjena gasom vodonikom, a reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Kada je žuta boja reakcionog rastvora nestala i on je postao skoro bezbojan, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Metalni katalizator je bio isfiltriran kroz celit. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a dobijeni ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom (Hx/EA = 3/1) da bi se dobilo ciljno jedinjenje (iii, 2.5 g, 66.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6.76(d, 1H), 6.64(m, 2H),3.36(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.86(m, 3H), 2.68(s, 3H), 1.45(s, 9H)
Korak 2) Dobijanje terc-butil tiazol-4-il karbamata (v)
[0237] Tiazol-4-karboksilna kiselina (iv, 5.0 g, 38.8 mmol) je bila rastvorena u t-BuOH (100 mL), a onda su joj bili dodati TEA (8.1 mL, 1.5 ekv.) i DPPA (7.1 mL, 1.5 ekv.). Uz održavanje unutrašnje temperature na 90 do 100°C, reakciona smeša je bila mešana 3 dana, a onda je završetak reakcije bio potvrđen pomoću TLC. Reakcija je bila koncentrisana pod smanjenim pritiskom, pa joj je bila dodata H2O (50 mL) i ekstrahovana je dva puta etil acetatom (EA, 100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, isfiltriran i osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio dodat maloj količini EA i suspendovan je. Rezultujuća čvrsta materija je bila isfiltrirana da bi se dobilo belo jedinjenje iz naslova (v, 4.0 g, 51.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.24(s, 1H), 1.52(s, 9H)
Korak 3) Dobijanje terc-butil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamata (vii)
[0238] Terc-butil tiazol-4-il karbamat (v, 4.0 g, 20.0 mmol) je bio dodat u reakcioni sud i unutrašnjost suda je bila zamenjena gasom azotom. Posle rastvaranja u THF (32 mL), rastvor je bio ohlađen na -78°C korišćenjem suvog leda acetona. Posle hlađenja je bio polako dodat LiHMDS (22.4 mL, 1.5 ekv.) i reakciona smeša je bila mešana 30 minuta. Onda je 4-bromo-5-hloro-2-fluorobenzensulfonil hlorid (vi, 6.0 g, 1.0 ekv.) bio rastvoren u THF (10 mL), pa je zatim polako dodat reakcionom rastvoru. Reakciona smeša je bila mešana preko noći, a završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata H2O (50 mL) i ekstrahovana je dva puta etil acetatom (EA, 100 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, isfiltriran i osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio iskristalizovan sa THF/n-heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (vii, 4.4 g, 59.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 9.00(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(s, 1H), 1.35(s, 9H) Korak 4) Dobijanje terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil(metil)karbamata (viii)
[0239] Terc-butil (2-((2-amino-5-fluorofenil)(metil)amino)etil(metil)karbamat (iii, 10.0 g, 33.7 mmol) i tercbutil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamat (vii, 13.0 g, 1.0 ekv.) su bili rastvoreni u 1,4-dioksanu (200 mL). Pd(OAc)2(0.7 g, 0.1 ekv), rac-BINAP (4.11 g, 0.2 ekv.), i Cs2CO3(21.2 g, 2.0 ekv.) su bili dodati reakcionom rastvoru. Uz održavanje unutrašnje temperature na 90 do 100°C, reakciona smeša je bila mešana 5 sati, a onda je završetak reakcije bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata H2O (100 mL) i ekstrahovana je dva puta etil acetatom (EA, 1000 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, pa je isfiltriran i onda je osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom uz korišćenje mobilne faze EA/Hex=1/4 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.0 g, 69.1%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.95(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.95(t, 1H), 6.8(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.27(s, 2H), 3.14(s, 2H), 2.79(s, 3H), 2.70(d, 3H), 1.40(s, 9H), 1.37(s, 9H)
Korak 5) Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida hidrohlorida
[0240] Terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil(metil)karbamatu (vii, 14.0 g, 20.3 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (200 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran, pa je MC (200 mL) bio dodat dobijenom ostatku i mešan je 1 sat. Rezultujuća čvrsta materija je bila isfiltrirana da bi se dobilo ciljno jedinjenje (9.1 g, 85.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 6.90(td, 1H), 6.43(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.65(s, 3H)
Primer 93: Dobijanje 3-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0241]
[0242] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen N,N,N’-trimetiletan-1,2-diamin umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii) i 4-bromo-5-hlorobenzen sulfonil hlorid umesto 4-bromo-5-hloro-2-fluorobenzensulfonil hlorida (vi). Dobijenom međuproizvodu terc-butil ((3-hloro-4-((2-((-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamatu (0.05 g, 0.09 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 48.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.00(m, 2H), 6.82(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 3.20(t, 2H), 2.93(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.55(s, 3H)
Primer 94: Dobijanje 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamida
[0243]
[0244] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen N,N,N’-trimetiletan-1,2-diamin umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil ((5-hloro-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)karbamatu (0.05 g, 0.08 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 49.8%).
1
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.72(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.2(t, 1H), 6.95(m, 2H), 6.80(t, 1H), 6.38(d, 1H), 3.01(t, 2H), 2.68(s, 3H), 2.40(t, 2H), 2.15(s, 3H)
Primer 95: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0245]
[0246] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 55.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.02(d, 1H), 3.35(t, 2H), 3.16(t, 2H), 2.73(s, 3H), 2.70(s, 3H)
Primer 96: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0247]
2
[0248] N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoropirimidin-2-amin (v) je bio dobijen umesto koraka 2 Primera 92. Specifično, 2-hloro-5-fluoropirimidin (iv, 0.48 g, 3.62 mmol), (2,4-dimetoksifenil)metanamin (0.60 g, 1.0 ekv.) i trimetilamin (0.76 mL, 1.5 ekv.) bili su rastvoreni u EtOH (10 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 70 do 80°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Rastvor je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a dobijeni ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom uz korišćenje mobilne faze EA/Hex=1/2 da bi se dobilo 0.32 g (prinos 34%) ciljnog jedinjenja (v).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.20(s, 2H), 7.13(d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.41(d, 1H), 4.44(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.76(s, 3H)
[0249] Ciljno jedinjenje je bilo dobijeno na isti način kao što je opisano u koracima 1, 3, 4 i 5 Primera 92, izuzev što je bio upotrebljen gore dobijeni N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoropirimidin-2-amin umesto terc-butiltiazol-4-ilkarbamata (v) u Primeru 92.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43(m, 2H), 7.99(t, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.88(t, 1H), 6.45(d, 1H), 3.20(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 97: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0250]
[0251] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-1-nitro-4- (trifluorometil)benzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.47(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41(m, 2H), 7.01(t, 1h), 3.45(t, 2H), 3.16(t, 2H), 2.74(s, 3H), 2.69(s, 3H)
Primer 98: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0252]
[0253] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 4-(difluorometoksi)-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-(difluorometoksi)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 55.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.02(s, 2H), 6.94(d, 1H), 6.85(t, 1H), 6.55(d, 1H), 3.25(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 99: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0254]
[0255] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 3-fluoro-4-nitrobenzonitril umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-cijanofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do
4
60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.1%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.75(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07(d, 1H), 3.28(t, 2H), 3.17(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.70(s, 3H)
Primer 100: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0256]
[0257] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 3-fluoro-4-nitrobenzonitril umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-cijanofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43(s, 2H), 8.10(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.17(d, 1H), 3.34-3.32(m, 2H), 3.19-3.16(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 101: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0258]
[0259] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 4-(difluorometoksi)-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(difluorometoksi)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.42(s, 2H), 8.01(d, 1H), 7.33-7.17(m, 3H), 6.71(d, 1H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.13-3.10(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 102: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0260]
[0261] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.42(s, 2H), 8.00(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.52(d, 1H), 3.34-3.32(m, 2H), 3.12-3.10(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 103: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0262]
[0263] N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoropiridin-2-amin (v) je bio dobijen umesto koraka 2 iz Primera 92. Specifično, 5-fluoropiridin-2-amin (iv, 0.55 g, 0.01 mmol) i 2,4-dimetoksibenzaldehid (0.45 g, 0.9 ekv.) su bili rastvoreni u DCM (10 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, natrijum triacetoksiborohidrid (1.0 g, 1 ekv.) je bio dodat tri puta u intervalima od 15 minuta. Posle mešanja smeše preko noći, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata H2O (10 mL) i ekstrahovana je dva puta sa dihlorometanom (10 mL). MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, isfiltriran i osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a onda je rezultujući ostatak bio izdvojen kolonskom hromatografijom uz korišćenje mobilne faze EA/Hex=1/4 da bi se dobilo 0.65 g (prinos 51%) N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoropiridin-2-amina (v).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.90(d, 1H), 7.16(m, 2H), 6.46(d, 1H), 6.41(d, 1H), 6.34(m, 1H), 4.36(s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77(s, 3H)
[0264] Ciljno jedinjenje je bilo dobijeno na isti način kao što je opisano u koracima 1, 3, 4 i 5 Primera 92, izuzev što je bio upotrebljen gore dobijeni N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-fluoropiridin-2-amin umesto terc-butiltiazol-4-ilkarbamata (v) u Primeru 92.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.05(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.26-6.87(m, 4H), 6.42(d, 1H), 3.38-3.25(m, 2H), 3.10-3.09(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.65(s, 3H)
Primer 104: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0265]
[0266] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen piridin-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((5-hloro-2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.01-7.92(m, 2H), 7.29-7.24(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.87(d, 1H), 6.46(d, 1H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 105: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0267]
[0268] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((5-hloro-2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.84(d, 2H), 7.28-7.04(m, 3H), 6.89(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.46(d, 1H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 106: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0269]
[0270] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 3-fluoro-4-nitrobenzonitril umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.05-8.01 (m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.55-7.46(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.14(d, 1H), 3.34-3.32(m, 2H), 3.18-3.17(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 107: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0271]
[0272] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 3-fluoro-4-nitrobenzonitril umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i), i piridin-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-cijanofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 57.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.05(d, 1H), 7.97-7.86(s, 2H), 7.62(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.33-7.19(m, 3H), 7.01-6.97(m, 1H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.19-3.16(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 108: Dobijanje 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0273]
[0274] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 3-fluoro-4-nitrobenzonitril umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i), i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-cijanofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.96(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.28-7.14(m, 3H), 6.77(d, 1H), 3.32-3.30(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 109: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0275]
[0276] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.05(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.43(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7.02(d, 1H), 3.47(t, 2H), 3.17(t, 2H), 2.74(s, 3H), 2.70(s, 3H)
Primer 110: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0277]
[0278] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i piridin-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil-5-fluorofenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.8%).
1
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.02(d, 1H), 7.98(t, 1H), 7.86(t 1H), 7.53(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.99(m, 1H), 3.34(t, 2H), 3.17(t, 2H), 2.74(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 111: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0279]
[0280] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)(metil)amino) etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.6%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.93(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.41 (m , 2H), 7.13(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.77(d, 1H), 3.34(t, 2H), 3.18(t, 2H), 2.75(s, 3H), 2.71(s, 3H)
Primer 112: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0281]
2
[0282] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 61.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06(d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.22(t, 1H), 7.15(m, 2H), 6.70(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.67(s, 6H)
Primer 113: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0283]
[0284] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i piridin-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 61.6%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.03(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.30(t, 3H), 7.23(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.04(m, 1H), 6.73(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.68(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 114: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0285]
[0286] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 61.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.86(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.75(m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.68(s, 3H)
Primer 115: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0287]
[0288] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 4-(difluorometoksi)-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(difluorometil)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C,
4
završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.16(m, 1H), 7.02(d, 1H), 6.94(m, 1H), 6.84(t, 1H), 6.53(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 116: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0289]
[0290] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 4-(difluorometoksi)-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(difluorometoksi)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.85(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.85(t, 1H), 6.75(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.23(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.72(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 117: Dobijanje 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0291]
[0292] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 4-(difluorometoksi)-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i piridin-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(difluorometoksi)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.30(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.84(t, 1H), 6.56(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 118: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0293]
[0294] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-(metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.05(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.80-6.73(m, 2H), 6.35(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.25-3.23(m, 2H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.64(s, 3H)
Primer 119: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0295]
[0296] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.81 (d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.81-6.73(m, 3H), 6.40(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.30-3.28(m, 2H), 3.25-3.24(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 120: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0297]
[0298] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 55.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.36(d, 1H), 3.85(s, 3H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.64(s, 3H)
Primer 121: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0299]
[0300] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)fenil(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 57.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.74(d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.04(d, 1H), 6.70(d, 1H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.12-3.09(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 122: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0301]
[0302] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.42(s, 2H), 7.96(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.36(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.17-3.08(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.65(s, 3H)
Primer 123: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0303]
[0304] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-hlorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 55.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.74(s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 7.04(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.11-3.10(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 124: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0305]
[0306] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((5-hloro-2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il )sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.42(s, 2H), 8.01(d, 1H), 7.27(d, 2H), 7.15-7.13(m, 1H), 6.64(d, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 125: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0307]
[0308] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((5-hloro-2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.27-7.13(m, 4H), 6.63(d, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.11-3.09(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.66(s, 3H)
Primer 126: Dobijanje 5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0309]
[0310] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i) i tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((5-hloro-2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.87(d, 1H), 7.27(d, 2H), 7.15-7.12(m, 2H), 6.75-6.68(m, 2H), 3.26-3.25(m, 2H), 3.13-3.10(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.68(s, 3H)
Primer 127: Dobijanje 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0311]
1
[0312] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-hlorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(5-hlorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.82(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.90(t, 1H), 6.48(d, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.12-3.09(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 128: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluorotiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0313]
[0314] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-fluorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.82(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.48(d, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.12-3.10(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.67(s, 3H)
2
Primer 129: Dobijanje 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0315]
[0316] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-hlorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv) i 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(5-hlorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.84(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.19(m, 3H), 6.75(d, 1H), 3.26(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.69(s, 3H)
Primer 130: Dobijanje 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0317]
[0318] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-hlorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv) i 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2((2-((2-hloro-4-(N-(5-hlorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 58.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.79(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.41(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.26(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.68(s, 3H)
Primer 131: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0319]
[0320] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-fluorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv) i 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil) karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.84(d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.76(d, 1H), 3.27(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.69(s, 3H)
Primer 132: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0321]
4
[0322] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-fluorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv) i 2-fluoro-4-metoksi-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCI u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.79(t, 1H), 7.22(t, 1H), 6.99(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.40(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.34(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.75(s, 3H), 2.67(s, 3H)
Primer 133: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0323]
[0324] Terc-butil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(5-metilizoksazol-3-il)karbamat (vii) je bio dobijen umesto koraka 2 i 3 iz Primera 92. Specifično, 5-metilizoksazol-3-amin (iv, 1.00 g, 10.19 mmol), (4-bromo-5-hloro-2-fluorobenzensulfonil hlorid (vi, 3.14 g, 1.0 ekv.) i piridin (2.4 mL, 3.0 ekv.) bili su rastvoreni u DCM (25 mL). Posle mešanja smeše preko noći, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Bila je dodata H2O (30 mL) i ekstrahovana je dva puta sa dihlorometanom (10 mL). MgSO4je bio dodat reakciji, pa je ekstrahovana dva puta etil acetatom. MgSO4, je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, isfiltriran, a zatim osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a onda je rezultujući ostatak bio izdvojen kolonskom hromatografijom uz korišćenje mobilne faze EA/Hex=1/1 da bi se dobio 1.0 g (prinos 27%) ciljnog jedinjenja (v).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.66(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.44(d, 1H), 5.88(široki, 1H), 2.33(s, 3H)
[0325] Gore dobijeni 4-bromo-5-hloro-2-fluoro-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid (v, 1.00 g, 2.71 mmol), N,N-dimetilaminopiridin (0.06 g, 0.2 ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (1.1 mL, 2.0 ekv.) su bili rastvoreni u tetrahidrofuranu (20 mL). Posle mešanja reakcionog rastvora preko noći na sobnoj temperaturi i završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC.
Reakcionom proizvodu je bila dodata H2O (30 mL), pa je smeša bila ekstrahovana dva puta etil acetatom. MgSO4je bio dodat organskom sloju, koji je bio mešan, isfiltriran, a zatim osušen. Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom, a dobijeni ostatak je bio izdvojen kolonskom hromatografijom uz korišćenje mobilne faze EA/Hex=1/2 da bi se dobilo 0.40 g (prinos 31%) ciljnog jedinjenja (vii).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.19(d, 1H), 7.93(d, 1H), 6.34(s, 1H), 2.49(s, 3H), 1.36(s, 9H)
[0326] Ciljna jedinjenja su bila dobijena na isti način kao što je opisano u koracima 1, 4 i 5 Primera 1, izuzev što je bio upotrebljen gore dobijeni terc-butil ((4-bromo-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(5-metilizoksazol-3-il)karbamat (vii).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.8(d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25(t, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 6.71(d, 1H), 6.07(s, 1H), 2.70(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.32(s, 3H)
Primer 134: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0327]
[0328] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(5-metilizoksazol-3-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 65.6%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.79(d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.98(t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.85(s, 1H), 3.24-3.23(m, 2H), 3.05-3.03(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.22(s, 3H)
Primer 135: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0329]
[0330] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilat umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil 3-((N-(terc-butoksikarbonil)-4-(2-(2-((tercbutoksikarbonil) (metil)amino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonamido)-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 64.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.86(1H), 7.27(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(t, 1H), 6.47(d, 1H), 6.08(d, 1H), 3.15-3.12(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.34(s, 3H)
Primer 136: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0331]
[0332] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilat umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv), i 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil 3-((N-(terc-butoksikarbonil)-4-(2-(2-((tercbutoksikarbonil)(metil)amino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonamido)-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 65.7%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.88(d, 1H), 7.35-7.21(m, 4H), 6.72(d, 1H), 6.08(s, 1H), 3.35-3.33(m, 2H), 3.14-3.11(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.34(s, 3H)
Primer 137: Dobijanje 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0333]
[0334] Međuproizvod (viii) je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen N,N,N’-trimetiletan-1,2-diamin umesto terc-butilmetil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzen sulfonamidu (viii, 0.05 g, 0.08 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 48.3%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.04(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.35(d, 1H), 3.33(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.92(s, 6H), 2.71(s, 3H)
Primer 138: Dobijanje 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0335]
[0336] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 137, izuzev što je bio upotrebljen tiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu 5-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzen sulfonamidu (0.05 g, 0.08 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 48.4%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.83(d, 1H), 7.27(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.04(m, 1H), 6.90(t, 1H), 6.75(d, 1H), 6.40(d, 1H), 3.34(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.83(s, 6H), 2.73(s, 3H)
Primer 139: Dobijanje 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid hidrohlorida
[0337]
[0338] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 137, izuzev što je bio upotrebljen 5-hlorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluorobenzen sulfonamidu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 47.9%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.82(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(t, 1H), 6.41(d, 1H), 3.30(t, 2H), 3.23(t, 2H), 2.84(s, 6H), 2.74(s, 3H)
Primer 140: Dobijanje 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid hidrohlorida
[0339]
[0340] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 137, izuzev što je bio upotrebljen 5-hlorotiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv) i 2-fluoro-1-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu 5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-2-fluorobenzen sulfonamidu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 48.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.84(d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.25(t, 1H), 7.20(t, 2H), 6.40(d, 1H), 3.36(t, 2H), 3.24(t, 2H), 2.86(s, 6H), 2.72(s, 3H)
Primer 141: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0341]
[0342] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 103, izuzev što je bio upotrebljen 5-metiltiazol-2-amin umesto 5-fluoropiridin-2-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil 2-((2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-metiltiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 53.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.83(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.89(t, 1H), 6.82(s, 1H), 6.47(d, 1H), 3.27(t, 2H), 2.11(t, 2H), 2.72(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.24(s, 3H)
Primer 142: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(oksazol-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0343]
[0344] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen oksazol-2-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(oksazol-2-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.03 g, 0.05 mmol) je bio
1
dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.01 g, 47.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.87(d, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.85-6.84(m, 1H), 6.42(d, 1H), 5.48(s, 1H), 3.25-3.24(m, 2H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
Primer 143: Dobijanje N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0345]
[0346] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen 5-(terc-butil) izoksazol-3-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv).
Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(5-tercbutil)izoksazol-3-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.03 g, 0.04 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.01 g, 46.4%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.78(d, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.82-6.79(m, 1H), 6.42(d, 1H), 5.87(s, 1H), 3.30-3.29(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.23(s, 9H)
Primer 144: Dobijanje N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid hidrohlorida
[0347]
2
[0348] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen 5-(terc-butil)izoksazol-3-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv) i 1-fluoro-2-nitrobenzen umesto 2,4-difluoro-1-nitrobenzena (i). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(5-tercbutil)izoksazol-3-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.03 g, 0.04 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.01 g, 46.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.83(d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.70(d, 1H), 5.89(s, 1H), 3.30-3.27(m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.66(s, 6H), 1.23(s, 9H)
Primer 145: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0349]
[0350] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen 1,2,4-tiadiazol-5-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv) i terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.68(t, 1H), 6.08(d, 1H), 3.78(t, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.48(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 2.67(s, 3H), 2.34(m, 1H), 1.99(m, 1H)
Primer 146: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0351]
[0352] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen 1-metil-1H-pirazol-3-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv) i terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.1%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.68(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.13(t, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.86(t, 1H), 6.06(d, 1H), 6.00(s, 1H), 3.78(t, 1H), 3.70(s, 3H), 3.56(dd, 1H), 3.48(m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.39(s.3H), 2.36(m, 1H), 1.98(m, 1H)
Primer 147: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0353]
4
[0354] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen pirimidin-4-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv) i terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamat(ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil ((4-((2-(3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil)(pirimidin-4-il)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.45(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.00(t, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.66(td, 1H), 6.04(d, 1H), 3.78(t, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.47(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 2.65(s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.98(m, 1H)
Primer 148: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0355]
[0356] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamat(ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino) -5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 59.8%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.46(s, 2H), 7.94(d, 1H), 7.11(td, 1H), 6.72(d, 1H), 6.66(td, 1H), 6.04(d, 1H), 3.77(t, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.48(m, 1H), 3.41(dd, 1H), 2.66(s, 3H), 2.33(m, 1H), 1.99(m, 1H)
Primer 149: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirazin-2-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0357]
[0358] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 96, izuzev što je bio upotrebljen 2-hloropirazin umesto 2-hloro-5-fluoropirimidina (iv) i terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((2-hloro-4-(N-(2,4-dimetoksifenil)-N-(pirazin-2-il)sulfamoil)-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 60.9%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.29(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.64(t, 1H), 6.05(d, 1H), 5.45(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.90(m, 1H)
Primer 150: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0359]
[0360] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(5-metilizoksazol-3-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.06 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.1%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.80(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 6.09(d, 1H), 6.07(s, 1H), 3.76(t, 1H), 3.58(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.05(m, 2H)
Primer 151: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-5-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0361]
[0362] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 133, izuzev što je bio upotrebljen pirimidin-5-amin umesto 5-metilizoksazol-3-amina (iv) i terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamat umesto terc-butil metil(pirolidin-3-il)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (1-(2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)(pirimidin-5-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)pirolidin-3-il)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.2%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.87(s, 1H), 8.59(d, 2H), 7.79(d, 1h), 7.12(td, 1H), 6.73(d, 1H), 6.67(td, 1H), 6.07(d, 1H), 3.76(t, 1H), 3.50(m, 2H), 3.54(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.98(m, 1H)
Primer 152: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-((2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0364] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil (2-aminoetil)(metil)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)amino)etil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.07 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 56.9%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.72(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.00(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.49(t, 1H), 6.05(d, 1H), 3.46(t, 2H), 3.17(t, 2H), 2.70(s, 3H)
Primer 153: Dobijanje 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0365]
[0366] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen N,N-dimetiletan-1,2-diamin(3-(metilamino)propil)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata
(ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (2-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(2-(dimetilamino)etil)karbamatu (0.02 g, 0.0003 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.01 g, 70.5%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.73(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.04(d, 1H), 3.53(t, 2H), 3.30(t, 2H), 2.90(s, 6H)
Primer 154: Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(3-(metilamino)propil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid hidrohlorida
[0367]
[0368] Međuproizvod je bio dobijen na isti način kao što je opisano u Primeru 92, izuzev što je bio upotrebljen terc-butil metil(3-(metilamino)propil)karbamat umesto terc-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamata (ii). Dobijenom međuproizvodu terc-butil (3-((2-((4-(N-(tercbutoksikarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-hloro-5-fluorofenil)amino)-5-fluorofenil)(metil)amino)propil)(metil)karbamatu (0.05 g, 0.7 mmol) je bio dodat 1 M HCl u etil acetatu (5 mL). Posle mešanja smeše preko noći uz zagrevanje na 50 do 60°C, završetak reakcije je bio potvrđen pomoću TLC. Reakcioni rastvor je bio isfiltriran da bi se dobilo ciljno jedinjenje (0.02 g, 55.9%).
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.74(s, 1H), 7.78(d, 1h), 7.25(m, 1H), 7.03(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.29(d, 1H), 3.06(d, 2H), 2.80(d, 2H), 2.70(s, 3H), 2.60(s, 3H), 1.81 (d, 2H)
Eksperimentalni primer
[0369] Da bi se izmerile aktivnosti jedinjenja prema pronalasku kao antagonista, bio je izveden eksperiment blokirajućeg efekta na natrijumski jonski kanal 1.7 (Nav1.7) i natrijumski jonski kanal 1.5 (Nav1.5) kao što sledi.
1) Ćelijska kultura
[0370] hNav 1.7 HEK 293 ćelijska linija je bila ćelijska linija u kojoj je humani gen natrijumskog jonskog kanala 1.7 (tip IX alfa podjedinice naponom kontrolisanih natrijumovih kanala) bio stabilno izražen u humanim embrionskim bubrežnim (HEK) 293 ćelijama, a bila je nabavljena od firme Millipore. Medijum za kultivaciju koji je korišćen je bio dobijen dodavanjem 1% 100X NEAA i 10% toplotom inaktiviranog FBS u DMEM F-12, a onda dodavanjem njemu 1% P/S kao antibiotika. G-418 kao restrikcioni enzim je bio dodat u toku subkultivacije. hNav1.7 HEK293 ćelije su bile kultivisane do konfluencije od oko 80% u inkubatoru sa 5% CO2na 37°C u T75 balonu tokom 2 ili 3 dana, i zatim su odvojene od balona tretiranjem sa 0.05% tripsinskim rastvorom. Onda su ćelije bile sakupljene centrifugiranjem i upotrebljene u eksperimentu.
[0371] hNav 1.5 HEK 293 ćelijska linija je bila ćelijska linija u kojoj je humani gen natrijumskog jonskog kanala 1.5 (Homo sapiens-ov natrijumov kanal, naponom kontrolisan, tip V, alfa podjedinica (SCN 5 A)) bio stabilno izražen u humanim embrionskim bubrežnim (HEK) 293 ćelijama, a bila je nabavljena od firme Creacell. Medijum za kultivaciju koji je korišćen je bio dobijen mešanjem 2% 100X Lglutamina i 10% toplotom inaktiviranog FBS u DMEM, a onda dodavanjem njemu 1% P/S kao antibiotika. G-418 kao restrikcioni enzim je bio dodat u toku subkultivacije, pa su hNav1.5 HEK293 ćelije bile kultivisane do konfluencije od oko 80% u inkubatoru sa 5% CO2na 37°C u T75 balonu tokom 2 ili 3 dana, i zatim su odvojene od balona tretiranjem sa 0.05% tripsinskim rastvorom. Onda su ćelije bile sakupljene centrifugiranjem i upotrebljene u eksperimentu.
2) Dobijanje uzoraka jedinjenja
[0372] Jedinjenja dobijena u Primerima prema predmetnom pronalasku bila su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) i korišćena su u eksperimentu. Bili su pripremljeni gotovi rastvori od 90 mM i 10 mM DMSO za svako od jedinjenja i onda su razređeni u ekstracelularnom rastvoru (4 mM KCl, 138 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5.6 mM glukoza, 10 mM HEPES, pH 7.45) u različitim koncentracijama, tako da je finalna koncentracija DMSO bila 0.3% ili manja.
3) Merenje efekta blokiranja natrijumovih jonskih kanala
[0373] Da bi se izmerio efekat blokiranja natrijumovih jonskih kanala, bili su korišćeni lonFlux16 Auto "patch clamp" (metoda nametnutog napona na deliću ćelijske membrane) sistem (Fluxion, Inc.) i ploča za ekskluzivnu upotrebu. Ćelije su bile raspodeljene u ekstracelularnom rastvoru (4 mM KCI, 138 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5.6 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7.45), a onda su stavljene u specifikovani region ploče, i svaki od uzoraka dobijenih jedinjenja je bio razređen u različitim koncentracijama, pa je zatim bio stavljen u specifikovani region ploče. Pošto je bilo završeno stavljanje ćelija, uzoraka jedinjenja i intracelularnog rastvora (100 mM CsF, 45 mM CsCI, 5 mM NaCl, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.2) u ploču, ploča je bila montirana u "patch clamp" sistem, i bilo je mereno da li su jedinjenja inhibirala jonski kanal prema zadatom programu.
1
[0374] Specifično, bilo je pripremljeno osam koncentracija po jedinjenju, i procenat inhibicije je bio određen izračunavanjem procenta inhibicije struje pika, generisane posle tretiranja ćelija svakom koncentracijom jedinjenja tokom 50 sekundi, u odnosu na struju pika generisanu pre tretmana jedinjenjem, a IC50vrednost je bila izračunata korišćenjem Sigma plot programa. Rezultati proračuna su prikazani u Tabelama 2 do 5 dole.
[Tabela 2]
[Tabela 3]
1 1
[Tabela 4]
[Tabela 5]
12

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 dole, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: [hemijska formula 1]
    u hemijskoj formuli 1, R1je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano, R2i R3su svaki nezavisno vodonik, ili halogen, R4je tiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, ili tiadiazolil, pri čemu R4je nesupstituisan ili je supstituisan sa C1-4alkilom ili halogenom, R5je -CH2CH2-N(R7)(R8), ili -CH2CH2CH2-N(R7)(R8), R6je vodonik, ili C1-4alkil; ili R5i R6zajedno obrazuju C3-5alkilen, (C2-4alkilen)-N(R9)-(C2-4alkilen), ili (C2-4alkilen)-O-(C2-4alkilen), pri čemu su C3-5alkilen, ili C2-4alkilen svaki nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva R10, R7, R8, i R9su svaki nezavisno vodonik, ili C1-4alkil, R10je C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, amino, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, NHCO(C1-4alkil), ili pirolidinil, X1je C-R’, ili N, pri čemu R’ je vodonik, ili halogen, X2je CH, ili N, i X3je N-R", pri čemu R" je vodonik, ili C1-4alkil.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje koje je predstavljeno hemijskom formulom 1 predstavljeno hemijskom formulom 1’ dole: [hemijska formula 1']
    pri čemu R1je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano, R2i R3su svaki nezavisno vodonik, ili halogen, R4je tiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, ili tiadiazolil, pri čemu R4je nesupstituisan ili je supstituisan sa C1-4alkilom ili halogenom, R11je vodonik, ili C1-4alkil, R12je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, amino, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, NHCO(C1-4alkil), ili pirolidinil, X1je C-R’, ili N, pri čemu R’ je vodonik, ili halogen, X2je CH, ili N, i X3je N-R", pri čemu R" je vodonik, ili C1-4alkil, X4je veza, NH, N(C1-4alkil), ili O(kiseonik), i n je ceo broj od 1 do 4.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R1je vodonik, metil, metoksi, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, fluoro, hloro, ili cijano.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R2i R3su svaki nezavisno vodonik, fluoro, ili hloro.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu R5i R6zajedno obrazuju C3-5alkilen, (C2-4alkilen)-N(R9)-(C2-4alkilen), ili (C2-4alkilen)-O-(C2-4alkilen), i svaki C3-5alkilen ili C2-4alkilen je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa metilom, metoksi, fluoro, amino, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3, ili pirolidinilom.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu 1 4 R5, R6, i R5i R6zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju bilo koju izabranu iz grupe koja se sastoji od sledećih:
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu R5je -CH2CH2-NH-CH3, -CH2CH2CH2-NH-CH3, ili -CH2CH2-N(CH3)2, i R6je vodonik, ili metil.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu X1je CH, CF, ili N, X2je CH, ili N, uz uslov da ni X1, ni X2nisu N.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu X3je NH.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje bilo koje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 1) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 2) 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 3) (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 4) (R)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 5) (R)-N-(1-(5-hloro-2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)fenil)pirolidin-3-il)acetamid, 6) 5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-(dietilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 7) 4-((2-([1,3’-bipirolidin]-1’-il)-4-hlorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 8) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metil-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 1 9) (S)-5-hloro-4-((4-hloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 10) 4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 11) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 12) 3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 13) 2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 14) 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 15) 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 16) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 17) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 18) 5-hloro-4-((5-hloro-3-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 19) 5-hloro-4-((6-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 20) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 21) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 22) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 23) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 24) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 25) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 26) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 27) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 1 28) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 29) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 30) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 31) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 32) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 33) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 34) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-3-hloro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 35) 4-((2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 36) 4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 37) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 38) 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 39) 4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 40) 3-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 41) (R)-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 42) (R)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 43) (R)-3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 44) (R)-3,5-difluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 45) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 46) 2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 1 47) 3-hloro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 48) 5-hloro-2-fluoro-4-((3-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 49) 2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 50) 3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 51) 3,5-difluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 52) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 53) 2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 54) 3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 55) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 56) (R)-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 57) (R)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 58) (R)-3-hloro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 59) (R)-3,5-difluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 60) (R)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 61) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 62) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 63) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 64) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 65) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 1 66) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 67) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 68) (S)-3-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 69) (S)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 70) (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 71) (S)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-metoksifenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 72) (S)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 73) (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 74) (R)-5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 75) (R)-5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 76) 4-((2-(1,4-diazepan-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 77) 5-hloro-4-((4-cijano-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 78) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamid, 79) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-il)acetamid, 80) (S)-3-hloro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 81) (S)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 82) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 83) 4-((2-(3-aminoazetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-5-hloro-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 84) 5-hloro-4-((2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 1 85) N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)azetidin-3-il)acetamid, 86) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 87) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 88) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamid, 89) 3-hloro-4-((4-fluoro-2-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 90) 3-hloro-4-((2-(3-metoksipirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 91) (R)-N-(1-(2-((2-hloro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)amino)-5-fluorofenil)pirolidin-3-il)acetamid, 92) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 93) 3-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 94) 5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 95) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 96) 5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid, 97) 5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid, 98) 5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 99) 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 100) 5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid, 101)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid, 102)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 103)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid, 11 104)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid, 105)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 106)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid, 107)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid, 108)5-hloro-4-((4-cijano-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 109)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)benzensulfonamid, 110) 5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid, 111)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-4-(trifluorometil)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 112)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 113)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid, 114)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 115)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid, 116)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 117)5-hloro-4-((4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzensulfonamid, 118)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 119)5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 120)5-hloro-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 121)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 122)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 123)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 124)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid, 125)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid, 126)5-hloro-4-((4-hloro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 127)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 128)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-fluorotiazol-2-il)benzensulfonamid, 129)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 130)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-2-fluoro-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 131)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 132)5-hloro-2-fluoro-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4-((4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 133)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid, 134)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid, 135)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid, 136)5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid, 137)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzensulfonamid, 138)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzensulfonamid, 139)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid, 140)5-hloro-N-(5-hlorotiazol-2-il)-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-2-fluorobenzensulfonamid, 141)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(5-metiltiazol-2-il)benzensulfonamid, 142)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(oksazol-2-il)benzensulfonamid, 143)N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 144)N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-5-hloro-2-fluoro-4-((2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)benzensulfonamid, 145)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid, 146)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzensulfonamid, 147)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzensulfonamid, 148)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)benzensulfonamid, 149)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirazin-2-il)benzensulfonamid, 150)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(5-metilizoksazol-3-il)benzensulfonamid, 151)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)fenil)amino)-N-(pirimidin-5-il)benzensulfonamid, 152)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-((2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, 153)5-hloro-4-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-fluorofenil)amino)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid, i 154)5-hloro-2-fluoro-4-((4-fluoro-2-(metil(3-(metilamino)propil)amino)fenil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzensulfonamid.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za primenu u metodu prevencije ili lečenja bolesti povezanih sa blokatorima natrijumovih kanala koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 10 kao aktivni sastojak, pri čemu su bolesti povezane sa blokatorima natrijumovih kanala akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, postoperativni bol, migrena, artralgija, neuropatija, oštećenje nerva, dijabetičarska neuropatija, neuropatska bolest, epilepsija, aritmija, miotonija, ataksija, multipla skleroza, sindrom iritabilnih creva, urinarna inkontinencija, visceralni bol, depresija, eritralgija, ili PEPD (paroksizmalni ekstremni bolni poremećaj). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201235A 2015-11-13 2016-11-11 Blokator natrijumovih kanala RS60927B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150159637 2015-11-13
EP16864614.9A EP3375782B1 (en) 2015-11-13 2016-11-11 Sodium channel blocker
PCT/KR2016/013029 WO2017082688A1 (ko) 2015-11-13 2016-11-11 소디움 채널 차단제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60927B1 true RS60927B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=58695815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201235A RS60927B1 (sr) 2015-11-13 2016-11-11 Blokator natrijumovih kanala

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10227338B2 (sr)
EP (1) EP3375782B1 (sr)
JP (1) JP6559894B2 (sr)
KR (1) KR102245930B1 (sr)
CN (1) CN108349963B (sr)
AU (1) AU2016351526B2 (sr)
BR (1) BR112018009754B1 (sr)
CA (1) CA3003119C (sr)
CL (1) CL2018001281A1 (sr)
CO (1) CO2018005064A2 (sr)
EC (1) ECSP18038014A (sr)
ES (1) ES2821962T3 (sr)
HR (1) HRP20201695T1 (sr)
HU (1) HUE052569T2 (sr)
MA (1) MA43231B1 (sr)
MX (1) MX376469B (sr)
MY (1) MY194015A (sr)
NZ (1) NZ742069A (sr)
PE (1) PE20181301A1 (sr)
PH (1) PH12018500999A1 (sr)
PL (1) PL3375782T3 (sr)
PT (1) PT3375782T (sr)
RS (1) RS60927B1 (sr)
RU (1) RU2705578C1 (sr)
SA (1) SA518391540B1 (sr)
SG (1) SG11201803867TA (sr)
SI (1) SI3375782T1 (sr)
TN (1) TN2018000157A1 (sr)
WO (1) WO2017082688A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017347549A1 (en) * 2016-10-17 2019-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
TW202003490A (zh) * 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020052509A1 (zh) * 2018-09-10 2020-03-19 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
CN112759559B (zh) * 2019-11-06 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PT1369419E (pt) * 2001-03-12 2007-08-16 Ono Pharmaceutical Co Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto
JP2006290791A (ja) * 2005-04-11 2006-10-26 Astellas Pharma Inc アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体
WO2006125616A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Ingenium Pharmaceuticals Ag Pyrimidine-based cdk inhibitors for treating pain
CA2652669A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Benzazepinones as sodium channel blockers
CA2695613A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
JP2008290791A (ja) * 2007-05-22 2008-12-04 Funai Electric Co Ltd 画像形成装置
US8124610B2 (en) * 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
PE20120008A1 (es) * 2009-01-12 2012-01-24 Icagen Inc Derivados de fenoxi bencenosulfonamida
JP2013532184A (ja) * 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
JP6014155B2 (ja) * 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
US9012443B2 (en) 2011-12-07 2015-04-21 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013088315A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
ES2798138T3 (es) * 2012-10-15 2020-12-09 Dae Woong Pharma Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
US20170145003A1 (en) * 2014-02-27 2017-05-25 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel

Also Published As

Publication number Publication date
CA3003119C (en) 2019-10-22
WO2017082688A1 (ko) 2017-05-18
HUE052569T2 (hu) 2021-05-28
JP2018533606A (ja) 2018-11-15
BR112018009754A2 (pt) 2018-11-06
MX2018005940A (es) 2018-08-14
AU2016351526A1 (en) 2018-05-17
PL3375782T3 (pl) 2021-02-22
CO2018005064A2 (es) 2018-06-20
EP3375782B1 (en) 2020-07-29
BR112018009754B1 (pt) 2024-01-23
HRP20201695T1 (hr) 2020-12-25
CA3003119A1 (en) 2017-05-18
US10227338B2 (en) 2019-03-12
NZ742069A (en) 2019-08-30
AU2016351526B2 (en) 2019-02-21
SA518391540B1 (ar) 2021-04-06
BR112018009754A8 (pt) 2019-02-26
SG11201803867TA (en) 2018-06-28
TN2018000157A1 (en) 2019-10-04
CN108349963A (zh) 2018-07-31
US20180346459A1 (en) 2018-12-06
KR20170056461A (ko) 2017-05-23
JP6559894B2 (ja) 2019-08-14
EP3375782A4 (en) 2019-05-15
EP3375782A1 (en) 2018-09-19
ECSP18038014A (es) 2018-05-31
ES2821962T3 (es) 2021-04-28
KR102245930B1 (ko) 2021-04-29
MX376469B (es) 2025-03-07
PT3375782T (pt) 2020-08-05
HK1251229A1 (zh) 2019-01-25
CL2018001281A1 (es) 2018-08-31
RU2705578C1 (ru) 2019-11-08
MA43231B1 (fr) 2020-08-31
MY194015A (en) 2022-11-08
PE20181301A1 (es) 2018-08-09
PH12018500999A1 (en) 2019-01-28
CN108349963B (zh) 2021-03-30
SI3375782T1 (sl) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019302534B2 (en) Pyridazine compounds for inhibiting NaV1.8
AU2015308437C9 (en) Glycosidase inhibitors
CN102639135B (zh) 作为bace抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途
RU2645711C2 (ru) Блокаторы натриевых каналов, способ их получения и их применение
AU2019223333B2 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
TW201716397A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之 二唑胺衍生物及含彼之醫藥組合物
AU2014279116A1 (en) Amino-triazine derivatives and pharmaceutical composition containing said derivatives
JP7287951B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
AU2014234472A1 (en) 3-acetylamino-1-(phenyl-heteroaryl-aminocarbonyl or phenyl-heteroaryl-carbonylamino)benzene derivatives for the treatment of hyperproliferative disorders
AU2017222964A1 (en) Glycosidase inhibitors
RS60927B1 (sr) Blokator natrijumovih kanala
KR20210010443A (ko) Ox2r 화합물
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
CN115867277B (zh) 新型稠合杂环基-碳腙酰二腈化合物及其用途
CA2792918A1 (en) Benzazepine compound
HK1251229B (zh) 钠通道阻断剂
WO2018193297A1 (en) Novel compounds as ror-gamma modulators
CA3227736A1 (en) N-acylhydrazone compounds capable of inhibiting nav 1.7 and/or nav 1.8, processes for the preparation thereof, compositions, uses, methods for treatment using same, and kits